MX2012005532A - Combinacion de farmacos con teobromina y su uso en terapia. - Google Patents

Abstract

Un agente comprende treobromina y otro antitusígeno no opiato, para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia. Preferentemente, la terapia es para la tos.

Description

COMBINACION DE FARMACOS CON TEOBROMINA Y SU USO EN TERAPIA Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una combinación de fármacos, su composición y su uso en terapia para la tos.

Antecedentes de la Invención Toser es un reflejo protector. La tos persistente puede ser angustiante. Hay una sobre cantidad de remedios disponibles pero su eficacia es dudosa.

La solicitud W098/42322 describe el uso de teobromina para el tratamiento de tos, a ser dada oralmente. Usmeni et al., FASEB J expresan el artículo 10.1096, describen que la teobromina inhibe la acción nerviosa sensorial y la tos. Los datos son proporcionados, mostrando efectos que siguen a la dosificación oral en tos inducida por ácido cítrico en cobayo, y en el reto de tos por capsaicina en humanos, y después del baño de cobayos aislados con preparaciones del nervio vago.

Han sido desarrollados un número de fármacos antitusígenos no opiato para terapias de tos. Un número de estos fármacos antitusígenos son antagonistas de NMDA. El dextrometorfan es uno de tales fármacos que ha sido desarrollado específicamente para uso como una terapia para la tos. Sin embargo, su eficacia e idoneidad como un tratamiento para tos ha sido ya puesto en cuestión. En J.

Ref.: 230737 Ramsey et al., British Journal of Clinical Pharmacology, los autores reportan que el éxito aparente del dextrometorfan como un tratamiento clínico para tos es de hecho solo un efecto de placebo, y que no tiene eficacia en tos.

Sumario de la Invención La invención se basa por lo menos en parte en los datos que muestran un efecto antitusígeno sinergístico para teobromina combinada con el fármaco antitusígeno no opiato, dextrometorfan, en un modelo de tos inducida por ácido cítrico. Los datos muestran que cuando se combina la teobromina con dextrometorfan, el efecto es sorpresivamente potente y mayor que la suma de los fármacos individuales, revelando que la combinación tiene un efecto substancialmente mejorado .

Consecuentemente, puede ser dada una dosis considerablemente reducida de ambos fármacos para un efecto equivalente para cada fármaco individual, reduciendo así los efectos laterales y carga del fármaco. Uno de tales efectos del dextromtorfan, y muchos otros antitusígenos no opiato es la sedación. Se ha encontrado sorpresivamente que teobromina contrarresta las propiedades sedativas de los fármacos .

Por lo tanto, de acuerdo a la presente invención, un agente comprende teobromina y otro antitusígeno no opiato, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.

Se cree que esta relación sinergística será exhibida para todos los antitusígenos no opiato. Sin desear unirse a alguna teoría, esto puede ser porque los antitusígenos no opiatos actúan por medio de un mecanismo similar, el cual puede ser antagonismo de NMDA.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el efecto de teobromina, y una combinación de teobromina y dextrometorfan, en tos inducida por ácido cítrico en cobayo.

Descripción Detallada de la Invención Cualquier forma adecuada de teobromina puede ser elegida. Éstas incluyen sales, profármacos y metabolitos activos . La teobromina puede también estar en la forma de cacao o chocolate. Los intervalos de dosis adecuados para teobromina son conocidos en la técnica, aunque el efecto sinergístico de la combinación significa que la dosis efectiva puede ser reducida.

El agente adicional (un fármaco antitusígeno no opiato diferente, es decir no teobromina) puede ser usado en una cantidad que es ya conocida para su uso, aunque la combinación de acuerdo a esta invención significa que una dosis reducida puede ser efectiva. Preferentemente, la dosis del antitusígeno no opiato que es administrada con la teobromina es mayor a 0.1, por ejemplo más de 5, y típicamente hasta 30 mg/kg/día.

El fármaco antitusígeno no opiato es seleccionado preferentemente de dextrometorf n, isoaminila, benzonato, zipeprol, morclofona, prenoxdiazina, dropropizina, piperidiona, pentoxiverina, oxolamina, oxeladina, nepinalona, meprotixol, indantadol, dimemorfan, dibunato, cloperastina, clofedanol, butamirato, bibenzonio, benproperina y fedrilato. El dextrometorfan es el fármaco antitusígeno más preferido, por ejemplo en una dosis de 0.1 a 6 mg/kg/día.

El fármaco antitusígeno no opiato es preferentemente un antagonista NMDA.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier ruta disponible, como la vía oral, inhalada, intranasal, sublingual, intravenosa, rutas rectales y vaginales . La ruta oral es la ruta preferida de administración.

Los compuestos de la invención son preferentemente como combinaciones a ser administradas oralmente, por ejemplo como tabletas, troziscos, pastillas, suspensiones acuosas y orales, polvos o granulos dispersibles . Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención son tabletas y cápsulas. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Más preferentemente, la composición farmacéutica de la combinación es una tableta o cápsula presionada con excipientes convencionales, ejemplos de los cuales son dados posteriormente .

Composiciones de la combinación propuesta para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y las composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones elegantes y sabrosas farmacéuticamente. Las tabletas contienen los ingredientes activos combinados en mezclas con excipientes aceptables farmacéuticamente no tóxicos los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes de enlace, por ejemplo gelatina de almidón, acacia, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser cubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo mismo proporcionar una acción sostenida sobre un periodo más grande. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo pueden ser empleados.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos combinados en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Los excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectación pueden ser un fosfátido que ocurre en forma natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos, por ejemplo monooleato de sorbitan y polioxietileno. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones de aceite pueden ser formuladas por suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, aceite de ricino hidrogenado polioxietileno, ácidos grasos como ácido oleico, o en un aceite mineral tal como parafina líquida o en otros tensioactivos o detergentes. Las suspensiones de aceites pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, como aquellos indicados anteriormente, y agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un antioxidante como ácido ascórbico .

Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan los ingredientes activos combinados en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes adecuados pueden también estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas combinadas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se encuentran en forma natural, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que ocurren naturalmente, por ejemplo fríjol de soya, lecitina, y ésteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietileno . Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y saborizantes .

Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Las formulaciones pueden también contener un emoliente, un conservador, agentes saborizantes y colorantes .

Las suspensiones y emulsiones pueden contener un portador, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico.

En una modalidad preferida, teobromina en combinación con un fármaco antitusígeno es para ser administrada por medio de la ruta oral. Las composiciones combinadas de acuerdo a la invención pueden ser producidas usando técnicas de formulación convencionales. En particular, puede ser usado secado por aspersión para producir micropartículas que comprenden el agente activo dispersado o suspendido dentro de un material que proporciona las propiedades de liberación controlada.

El proceso de molido, por ejemplo molido de chorro, puede también ser usado para formular la composición terapéutica. La fabricación de partículas finas por molido puede ser lograda usando técnicas convencionales. El término "molido" es usado en la presente para referencia a cualquier proceso mecánico el cual aplica suficiente fuerza a las partículas del material activo para romper o moler las partículas en partículas finas. Varios dispositivos y condiciones de molido son adecuados para uso en la producción de las composiciones de la invención. La selección de condiciones de molido apropiadas, por ejemplo, intensidad de molido y duración, para proporcionar el grado requerido de fuerza, estará dentro de la capacidad de la persona experta. El molido de pelota es un método preferido. Alternativamente, puede ser usado un homogenizador de alta presión, en el cual un fluido que contiene las partículas es forzado a través de una válvula en alta presión, produciendo condiciones de alta esfuerzo cortante y turbulencia. Las fuerzas cortantes en las partículas, impactan entre las partículas y las superficies de máquina u otras partículas, y cavitación debido a la aceleración del fluido, puede todos contribuir a la fractura de las partículas. Los homogenizadores adecuados incluyen el homogenizador de alta presión EmulsiFlex, el homogenizador de alta presión Niro Soavi y Microfluidics Microfluidiser . El proceso de molido puede ser usado para proporcionar las micropa'rtículas con diámetros aerodinámicos medios en masa como se especifica anteriormente. Si es higroscópico, el agente activo puede ser molido con un material hidrofóbico, como se establece anteriormente .

Si es requerido, las micropartículas producidas por la etapa de molido pueden entonces ser formuladas con un excipiente adicional. Esto puede ser logrado por un proceso de secado por aspersión, por ejemplo co-secado por aspersión.

En esta modalidad, las partículas son suspendidas en un solvente y co-secadas por dispersión con una solución o suspensión del excipiente adicional. Excipientes adicionales preferidos incluyen polisacáridos . Los excipientes efectivos farmacéuticamente adicionales pueden también ser usados .

Las composiciones de la combinación propuestas para uso inhalado, tópico, intranasal, intravenoso, sublingual, rectal y vaginal pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.

La terapia de acuerdo con la invención puede ser realizada en una forma generalmente conocida, dependiendo de varios factores, como sexo, edad, o condición del paciente, y la existencia o de otra forma de una o mas terapias concomitantes. La población de pacientes puede ser importante .

La presente invención se basa por lo menos en parte al siguiente estudio: Estudio La tos es inducida en cobayos por el uso de ácido cítrico. Un grupo de cobayos es administrado con 10 mg/kg de teobromina, y un segundo grupo es administrado con 10mg/kg de teobromina en combinación con 30 mg/kg de dextrometorfan. Un tercer grupo es usado como un control, recibiendo solamente vehículo. La administración es por medio de la ruta oral.

Los resultados son mostrados en la Figura 1. Los datos muestran que una combinación de teobromina y dextrometorfan tiene eficacia mejorada en terapia para la tos cuando se compara con monoterapia de teobromina (mostrado en la Figura) y monoterapia de dextrometorfan (reportado recientemente para no tener efecto en tos) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un agente, caracterizado porque comprende teobromina y otro antitusígeno no opiato, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.

2. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la terapia es para la tos.

3. Teobromina para la terapia de tos , caracterizada porque el sujeto a ser tratado ha sido administrado también con otro antitusígeno no opiato.

4. El agente de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, ó teobromina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el otro antitusígeno no opiato se selecciona de dextrometorfan, isoaminila, benzonato, zipeprol, morclofona, prenoxdiazina, dropropizina, piperidiona, pentoxiverina, oxolamina, oxeladina, nepinalona, meprotixol, indantadol, dimemorfan, dibunato, cloperastina, clofedanol, butamirato, bibenzonio, benproperina y fedrilato.

5. El agente o treobromina de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el otro antitusígeno no opiato es dextrometorfan.

6. El agente o teobromina de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el otro antitusígeno no opiato es para ser administrado en una dosis de 0.1 a 30 mg/kg/día.

7. El agente o teobromina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el dextrometorfan es para ser administrado en una dosis de 0.1 a 6 mg/kg/día.