[go: up one dir, main page]

MX2012005284A - Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello. - Google Patents

Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.

Info

Publication number
MX2012005284A
MX2012005284A MX2012005284A MX2012005284A MX2012005284A MX 2012005284 A MX2012005284 A MX 2012005284A MX 2012005284 A MX2012005284 A MX 2012005284A MX 2012005284 A MX2012005284 A MX 2012005284A MX 2012005284 A MX2012005284 A MX 2012005284A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyridin
ylmethyl
lower alkyl
fluoro
pyrrolo
Prior art date
Application number
MX2012005284A
Other languages
English (en)
Inventor
Prabha N Ibrahim
Jiazhong Zhang
Ryan Bremer
Wayne Spevak
Hanna Cho
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43970340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012005284(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of MX2012005284A publication Critical patent/MX2012005284A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Se describen compuestos y sales de los mismos, formulaciones de los mismos, conjugados de los mismos, derivados de los mismos, formas de los mismos y usos de los mismos. En ciertos aspectos y modalidades, los compuestos descritos o sales de los mismos, formulaciones de los mismos, conjugados de los mismos, derivados de los mismos, o formas de los mismos son activos sobre proteína cinasa Fms, o sobre proteína cinasa Fms y Kit, o sobre proteína cinasa Fms y Flt-3. También se describen métodos de uso de los mismos para tratar enfermedades y padecimientos, incluyendo enfermedades y padecimientos asociado con la actividad de proteína cinasa Fms, proteína cinasa Kit, o proteína cinasa Flt-3 incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, hipertrofia renal, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, cáncer pancreático, neurofibromatosis, metástasis de cerebro, y tumores de estroma gastrointestinal.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA LA MODULACIÓN DE CINASAS. E INDICACIONES PARA ELLO CAMPO DE LA INVENCIÓN Se dan a conocer compuestos novedosos y usos de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos dados a conocer son inhibidores de cinasas Fms. En ciertas modalidades, los compuestos dados a conocer son inhibidores de cinasas Fms y Kit. En ciertas modalidades, los compuestos dados a conocer son inhibidores de cinasas Fms y Flt-3.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En ciertos aspectos y modalidades dados a conocer en este documento, se proporcionan compuestos, asi como diversas sales de los mismos, formulaciones de los mismos, conjugados de los mismos, derivados de los mismos, formas de los mismos y usos de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos son de la Fórmula G, Fórmula I, Fórmula II', Fórmula II, Fórmula lia, Fórmula III* o Fórmula III como se describe a continuación. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben la proteína cinasa Fms de manera selectiva en relación con otras proteína cinasas, incluyendo las proteína cinasas Kit y Flt-3. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben tanto a la proteína cinasa Fms como a la proteína cinasa Kit. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben tanto a la proteína cinasa Fms como a la proteína cinasa Flt-3. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben a cada una de proteína cinasa Fms, proteína cinasa Kit y proteina cinasa Flt-3.
También se contemplan, de acuerdo con la presente invención, métodos para el uso de los compuestos para tratar enfermedades y padecimientos asociados con la regulación de la actividad de cualquiera de proteína cinasa Fms, proteina cinasa Kit, y proteína cinasa Flt-3, incluyendo cualquier mutación de estas cinasas. De esta manera, se proporciona el uso de compuestos para métodos terapéuticos que implican la modulación de proteína cinasas. En ciertas modalidades, los compuestos se usan para métodos terapéuticos que implican la modulación de cinasa Fms, cinasas Fms y Kit, cinasas Fms y Flt-3, o cinasas Fms, Kit y Flt-3, incluyendo el tratamiento de una diversidad de indicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteólisis peri-prostética, esclerosis sistémica, trastornos desmielinizantes, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, púrpura trombocitopénica inmune, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, preparación de médula ósea para trasplante autólogo, rechazo de trasplantes, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, cáncer ovárico, gliomas, glioblastomas, neurofibromatosis, metástasis óseas osteolíticas, metástasis cerebrales, tumores de estroma gastrointestinal, y tumores de células gigantes.
En un primer aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula : Fórmula o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: Ar se selecciona del grupo que consiste de: en donde el punto de R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, y -N(H)-S(0)2-R43, siempre y cuando al menos dos de R1, R2, R3y R4 sean -H y uno de R1, R2, R3y R4 sea diferente a hidrógeno, en donde: R40 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R41, R42 y R43 son alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R7 es H, halógeno, o alquilo inferior; R8 es H, halógeno, o alcoxi inferior; R9 es H o halógeno; R10 y R13 son independientemente -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -0-CH3, alquilo inferior sustituido con di-alquilamina, o alquilo inferior sustituido con heterocicloalquilo; R11 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y R12 y R15 son cada uno independientemente alquilo inferior, con la condición de que el compuesto sea diferente a aquel establecido en la Tabla 1.
En algunas modalidades, R1, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R4Z)2, y -N(H)-S(0)2-R43, siempre y cuando al menos dos de R1, R2, R3 y R4 sean -H y R2 sea -F, -Cl o -Br; o R1, R2 y R3 son -H y R4 es -CF3; o R1 y R4 son -H, R2 es -0-CH3, y R3 es -F; o R2 y R4 son -H, R1 es -0-CH3, y R3 es -F; R5 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquiló inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloaíquilo, fenilo, pirazoliío, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazoliío se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloaíquilo, fenilo, pirazoliío, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazoliío se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R7 es -H, -F, -Cl, o -CH3; R8 es -H, -F, -CH3, o -0-CH3; R9 es -H o -Cl; R10 y R13 son independientemente -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -0-CH3, alquilo inferior sustituido con di-alquilamina, o alquilo inferior sustituido con heterocicloalquilo; R11 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y R12 y R 5 son independientemente alquilo inferior.
En algunas modalidades, como se define en este documento.
En algunas modalidades, como se define en este documento.
En algunas modalidades, Ar es En algunas modalidades, Ar es En algunas modalidades, , en donde R9 es como se define en este documento.
En algunas modalidades, R1, R3 y R4 son H y R2 es halógeno. En otras modalidades, R1, R2 y R3 son -H, y R4 es alquilo inferior halo sustituido. En otras modalidades, R1 y R4 son -H y R2 es alcoxi inferior. En algunas modalidades, R3 es halógeno. Todavía en otras modalidades, R2 y R4 son -H, R1 es alcoxi inferior y R3 es halógeno. En ciertos casos, i) R1, R2 y R3 son -H y R4 es CF3; o ii) R y R4 son -H y R2 es -OCH3; o iii) R3 es F; o iv) R2 y R4 son -H, R1 es OCH3 y R3 es F. Las variables R5, R6 y Ar son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula G, R5 es -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo. En ciertos casos, R5 es H.' Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula G, R5 es -H. En algunas modalidades, R5 es -H y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo. En ciertos casos, Re es halo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R6 es -H. En algunas modalidades, R6 es -H y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo. En otras modalidades, Re es halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquilo inferior sustituido con flúor. Todavía en otras modalidades, R es halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, o CN. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R7 es H, halógeno o alquilo inferior. En otras modalidades, R7 es H, -F, -Cl, Br o -CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula G, R8 es H, halógeno o alcoxi inferior. En otras modalidades, R8 es H, -F, -Cl, Br o -OCH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R9 es H o halógeno. En otras modalidades, R9 es -H o -Cl. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; y R5 es -H. En algunas modalidades, R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o cicíopropilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula G, R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; y R6 es -H. En algunas modalidades, R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; R6 es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R1, R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3, y R5 es -H. En algunas modalidades, R1, R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o cicíopropilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I', R1, R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3; y R6 es -H. En algunas modalidades, R1, R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3; RB es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -O-CH3, o fenilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula G, R1 y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; y R5 es -H. En algunas modalidades, R1 y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3l -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R1 y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; y R6 es -H. En algunas modalidades, R1 y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; R6 es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I', R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; y R5 es -H. En algunas modalidades, R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula , R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; y R6 es -H. En algunas modalidades, R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; R6 es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula I: Fórmula I o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: Ar se selecciona del grupo que consiste de: ¾ indica el punto de unión de Ar a -CH2- de la Fórmula I y en donde ¾ s indica el punto de unión de Ar a -NH- de la Fórmula I; R1, R3 y R4 son -H y R2 es -F, -Cl o -Br; o R1, R2 y R3 son -H y R4 es -CF3; o R1 y R4 son -H, R2 es -O-CH3, y R3 es -F; o R2 y R4 son -H, R1 es -0-CH3, y R3 es -F; R5 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alqueniio inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazoiiio, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazoiiio se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; Re se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alqueniio inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazoiiio, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazoiiio se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R7 es -H, -F, -Cl, o -CH3; R8 es -H, -F, -CH3, o -0-CH3; R9 es -H o -Cl; R10 y R13 son independientemente -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -0-CH3, alquilo inferior sustituido con di-alquilamina, o alquilo inferior sustituido con heterocicloalquilo; R11 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y R12 y R15 son independientemente alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R5 es -H. En algunas modalidades, R5 es -H y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R6 es -H. En algunas modalidades, R6 es -H y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; y R5 es -H. En algunas modalidades, R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; y R6 es -H. En algunas modalidades, R1, R3 y R4 son -H; R2 es -F, -Cl o -Br; R6 es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R1, R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3; y R5 es -H. En algunas modalidades, R1, R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R , R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3; y R8 es -H. En algunas modalidades, R1, R2 y R3 son -H; y R4 es -CF3; R6 es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; y R5 es -H. En algunas modalidades, R1 y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R1 y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; y R6 es -H. En algunas modalidades,. R1 y R4 son -H; R2 es -0-CH3; R3 es -F; R6 es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; y R5 es -H. En algunas modalidades, R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; R5 es -H; y R6 es -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -0-CH3, -S(0)2-CH3, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-0-CH3, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, o ciclopropilo.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; y R6 es -H. En algunas modalidades, R2 y R4 son -H; R1 es -0-CH3; R3 es -F; R6 es -H; y R5 es -H, -Cl, -CN, -C=CH, -0-CH3, o fenilo.
En una modalidad de los compuestos de las Fórmulas I y G, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: [5-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi^iridi 3-ilmetil)-amina (P-1497), (6-Cloro-piridin-3-¡lmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-arnina (P-1498), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1499), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmet¡ amina (P-1500), [6-Fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-p¡ridin-2-¡l]-(4-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmeti amina (P-1501 ), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(1 H^ (P-1502), (5-Fluoro-2-metox¡-p¡r¡din-3-ilmet¡l)-[5-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmet¡l)-pirid¡n-2-il]-am (P-1403), [5-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡din-2-il]-(4-trifluoromet¡l-pir¡d¡n-3-iImeti^ (P-1504), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilme amina (P-1505), [6-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi^iridi amina (P-1506), (6-Cloro-piridin-3-¡lmetil)-[6-cloro-5-(1 H-pirrolot2,3-b]pirtdin-3-Umetil)-piridin-2-¡l]-amina (P-1508), [6-Cloro-5-(1 H-pirrolo[213-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-¡l]-(5-fluoro-2-metox¡-pirid¡n-3-ilmet¡l^ amina (P-1509), [6-Cloro-5-(1 H-pirrotof2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pindin-2-¡l]-(4-trifluorometil-piridin amina (P-1510), (5-Fluoro-6-metox¡^iridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidi (P-1513), (6-Cloro^iridin-3-ilmetil)-[5-(1 H^i^ (P-1515), [5-(1 H-Pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-p (P-1516), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H^ (P-1520), [4-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-amina (P-1521 ), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[4-cloro-5-(1 ^ (P-1523), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilme^^ amina (P-1524), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil) iazol-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1525), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti amina (P-1528), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmelil)-pirid'm amina (P-1529), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^^ (P-1531 ), (5-Fluoro-6-metoxi-pirtdin-3-ilmetil)-[6-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1533), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-metil-5-(5-meti^^ amina (P-1535), (5-Fluoro-2-metoxi^i idin-3-ilmetil)-[6-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin^ piridin-2-il]-amina (P-1536), [6-Metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin ¡lmetil)-amina (P-1537), [6-Cloro-5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-¡lm^ ¡lmetil)-amina (P-1540), [6-Cloro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid^ amina (P-1542), [6-Cloro-5-(5-metil-1 H^¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-pir¡d¡n-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-pir¡din ¡lmetil)-am¡na (P-1543), [6-Cloro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡lmetil)-p¡r¡d¡n-2-il]-(4-trifluoromet¡l-pir¡din-3-ilmetil)-amina (P-1544), (5-Fluoro-2-metox¡-pirid¡n-3-¡lmet¡l)-[3-metoxi-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-pir¡din-2-¡l]-amina (P-1547), (5-Fluoro-6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetil)-[3-metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin piridin-2-il]-amina (P-1548), (6-Cloro-piridin-3-ilmet¡l)-[3-metox¡-5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-¡lmet¡l)-pi amina (P-1550), [3-Metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-pi ¡lmetil)-amina (P-1551 ), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti piridin-2-il]-am¡na (P-1555), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[3-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^ amina (P-1557), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-metil-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridi piridin-2-il]-amina (P-1558), [3-Metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-tlmet¡l)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1559), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[3-fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-amina (P-1563), (6-Cloro-piridin-3-ilinetil)-[3-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1565), (5-Fluoro-2-metox¡^ir¡din-3-ilmetil)-[3-fluoro-5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡lme piridin-2-il]-amina (P-1566), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometi ilmetil)-amina (P-1567), [5-(5-Metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorom amina (P-1570), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metH^ amina (P-1579), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-i!metil)-tiazol-2-il]-amin (P-1581 ), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-trifluorometil^iri (P-1582), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-^ amina (P-1584), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-ilrrietil)-piridin-2-il]-amina (P-1586), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-^^ amina (P-1587), [5-(5-Metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilm amina (P-1588), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piridin 3-ilmetil)-amina (P-1590), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-cloro^iridin amina (P-1592), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1593), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1594), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-meto amina (P-1597), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pir'^ ¡lmet¡l)-am¡na (P-1598), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-meto^ il]-amina (P-1599), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-m il]-amina (P-1600), (6-Cloro-piridin-3-¡lmet¡l)-[5-(5-metoxi-1 H^¡TO^ (P-1602), [5-(5-Metox¡-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡lmetil)^¡r¡midin-2-il]-(4-tr¡fluorometil-p¡ridin-3 amina (P-1603), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P-1607), [5-{5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-{4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1608), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-pi ilmetil)-amina (P-1611 ), (6-Cloro-piridin-3-i)metil)-[5-{5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-1612), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil^i amina (P-1613), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piri^^ 3-ilmetil)-amina (P-1623), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-t6-fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1625), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piri 3-ilmetil)-amina (P-1626), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorornetil-piriclin-3-¡lmetil)-am¡na (P-1627), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-^ il]-amina (P-1630), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pinmidin-2-il]-amina (P-1632), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^^ ¡l]-amina (P-1633), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-tnfluorometil-piridin-3-ilmetil)^ amina (P-1634), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm piridin-2-il]-amina (P-1638), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluo^ amina (P-1640), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-piridin-2-il]-amina (P-1641 ), (4-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1642), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluo^ ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1646), (6-Cloro^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti 2-il]-amina (P-1648), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1649), [6-Fluoro-5-(5-tnfluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorom piridin-3-ilmetil)-amina (P-1650), 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H^irrolo[^ b]piridin-5-carbonitrilo (P-1654), 3-{6-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid carbonitrilo (P-1655), 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-pindin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (P-1656), 3-{2-Fluoro-6-[(4-trifluorometil^iridin-3-ilm b]piridin-5-carbonitrilo (P-1657), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-pindin-3-¡lmetil)-amina (P-1661 ), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-cicloprop (P-1663), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-pin^ ¡lmetil)-amina (P-1664), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid^ ilmetil)-amina (P-1665), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-pindin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[^ b]piridin-5-il)-acetamida (P-1670), N-(3-{6-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirro il)-acetamida (P-1672), N-(3-{2-Fluoro-6-[(4-trifluorometil-pindin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamida (P-1673), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-piridin^ b]piridin-5-il)-metanosulfonamida (P-1677), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-pindin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanosulfonamida (P-1680), N-(3-{2-Fluoro-6-[(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilm b]p¡rid¡n-5-il)-metanosulfonam¡da (P-1681 ), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metox¡-pir¡din-3-¡lmetil)-amina (P-1685), (6-Cloro-p¡r¡d¡n-3-¡lmetil)-[6-fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmet¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-amina (P-1687), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metox¡-pirid¡n-3-ilmetil)-amina (P-1688), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡lmetil)-pir¡djn-2-il]-(4-tr¡fluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1689), metiléster del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1693), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-t(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1694), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1696), metilamida del ácido 3-{6-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1697), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-t(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1698), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilrrietilH6-fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-1703), (5-Fluoro-6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetilH6-fluoro-5-[5-(1^iperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-1704), (6-Cloro-Riridin-3-ilmetil)-{6-fluoro-5-[5-(1 -p¡periclin-4-¡l-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-1706), {6-Fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-p¡r¡din-2-il}-(4-trifluorometil-pir¡din-3-ilmetil)-amina (P-1707), [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piri amina (P-1711 ), (6-Cloro-piridin-3-itmetil)-[5-(4-etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1713), [5-(4-Etinil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5^ amina (P-1714), [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorom amina (P-1715), 3-{6-[(6-Cloro^irid¡n-3-ilmetil)-amino]-p¡r¡din-3-H^ (P-1720), 3-{6-[(5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolop carbonitrilo (P-1721 ), 3-{6-[(4-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-am carbonitrilo (P-1722), 3-{6-[(5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-^^ carbonitrilo (P-1726), (6-Bromo-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H^irro^^ (P-2002), (6-Cloro-p¡ridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-i!]-annina (P-2003), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-am (P-2004), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i piridin-2-il]-amina (P-2040), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin amina (P-2041 ), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-i piridin-2-il]-amina (P-2042), (5-Fluoro-6-metoxi-p¡rid¡n-3-ilmet¡l)-[6-fl^ piridin-2-il]-amina (P-2048), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-^ piridin-2-il]-amina (P-2049), (5-Fluoro-2-metox¡^irid¡n-3-¡lmet¡l)-[5-(5-meM il]-amina (P-2061 ), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4 rifluorometil^iridin-3^ ilmet¡l)-amina (P-2062), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil^ amina (P-2063), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-pindin-3-ilmet¡l)-amina (P-2064), [5-(5-Mét¡l-1 H^¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l)-p¡r¡d¡n-2-il]-(4-tr¡fluoromet¡l^ir¡d¡n-3 amina (P-2070), (5-Fluoro-6-metox¡^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-m il]-amina (P-2073), (6-Cloro-piridin-3-ilmettl)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pirimidin-2-il]-amina (P-2078), (6-Cloro-piridin-3-i!metil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ill-amina (P-2088), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin amina (P-2152), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tia amina (P-2153), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-6-fluoro^iridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piri ilmetil)-amina (P-2165), [5-(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il^ amina (P-2170), (5-Fluoro-2-metoxi-pirid¡n-3-ilmetil)-[5-(4-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2171), 5-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)met¡l]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]piridin-2-amina (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metilamino]-3-piridil]metil]-1 H-pirrolo[^ 5-carbonitrilo (P-2204), 6-cloro-N-[(5-fluoro-2-metoxi-3-piridil)metil]-5-[(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)metil]pirid¡n-2-amina (P-2205), 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]-5-[[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metil]piridin-2-amina (P-2206), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, R7 es diferente a hidrógeno. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En un grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, R6 y R7 no son simultáneamente H. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando R7 es halógeno, R6 es diferente a H, halógeno, heteroarilo, CN o alquilo inferior. En ciertos casos, cuando R7 es Cl, R6 es diferente a H, Cl, pirazolilo, CN o CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando R7 es halógeno, Re es diferente a alquilo inferior halo sustituido. En ciertos casos, cuando R7 es Cl, R6 es diferente a CF3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En un grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando R7 es halógeno, R2 es diferente a alquilo inferior sustituido con halógeno o alcoxi inferior. En ciertos casos, cuando R7 es Cl, R2 es diferente a CF3 o -OCH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando R7 es halógeno, R6 es diferente a halógeno, alcoxi inferior, hidrógeno o CN. En ciertos casos, cuando R7 es -F, R6 es diferente a Cl, OCH3, hidrógeno o CN. En otros casos, cuando R7 es ^F, R3 es diferente a F. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En un grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando R7 es hidrógeno, R6 es diferente a halógeno, hidrógeno, alquilo inferior, CN o alcoxi inferior. En ciertos casos, cuando R7 es hidrógeno, R6 es diferente a H, Cl, F, CH3, CN, -OCH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando R9 es halógeno, R6 es diferente a H o halógeno. En ciertos casos, cuando R9 es Cl, R6 es diferente a H o Cl. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y , cuando Ar es , R es diferente a hidrógeno. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando Ar es , R1, R2, R3 y R4 no son simultáneamente hidrógeno. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otro grupo de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I y G, cuando Ar es , R2 es diferente a alquilo inferior halo sustituido, por ejemplo, en una modalidad, R2 es diferente a CF3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
Los compuestos excluidos de la Fórmula G y Fórmula I se listan en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 [6-Ctoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-pirid amina (P-0174), [6-Cloro-5-(5-cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridrn-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0176), {6-Cloro-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmet¡l)-amina (P-0179), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-tr¡fluorometil-piridin ilmet¡l)-amina (P-0186), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ü^ ilmetil)-am¡na (P-0187), [6-Fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmetil)^ amina (P-0188), 3-{2-Cloro-6-[(6-tr¡fluorometil-p¡ridin-3-ilmet¡l)-am¡no]-p¡rid¡n-3-ilmetil}-1 H^ b]piridin-5-carbonitrilo (P-0232), [6-Cloro-5-(5-met¡l-1 H^irrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilm^ ¡lmetil)-amina (P-0233), [6-Cloro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ ¡!metil)-amina (P-0234), [6-Fluoro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)^¡^ (P-0378), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lmetil)-6-fluoro-pirid¡n-2-¡l]-(6-metox¡-piridin-3-ilmet¡l)-amina (P-0379), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin (P-0414), 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmet¡l}-1 H^irrolo[2,3-b]piri carbonitrilo (P-0415), 3-[6-(4-Cloro-benc¡lamino)-2-fluoro-piridin-3-¡^^ (P-0432), Piridin-3-ilmetil-t5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0094), (2-Metoxi^ir¡din-3-ilmetil)-[5-(1 H-p¡rrolot2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-^ (P-0215), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolot2,3-b]piridin-3-ilmeti!)-piridin-2-il]-amina (P-0219), (5-Metoxi-pindin-3-ilmetil)-[5-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-am¡na (P-0222), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-0230), 3-{6-[(6-Trifluorometil^iridin-3-¡lmet¡l)-am carbonitrilo (P-0273), (6- etoxi^¡r¡d¡n-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)^ir¡d (P-0282), 3-{6-[(6-Metox¡-piridin-3-ilmetil)-amino]-p¡rM (P-0284), (2-Metoxi-pirid¡n-3-¡lmetil)-[5-(5-metil-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-p¡r¡din-2-(P-0285), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-¡lmetil)-piridin-2-¡l]-(2-metox¡-pirid¡n-3-¡lmet¡l)-amin (P-0286), 3-{6-[(2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piri (P-0287), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-i!m^ (P-0324), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(6-metoxi^indin-3-ilmetil)-ami (P-0331), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmeti (P-0332), (2-Morfolin-4-il^iridin-3-ilmetil)-[5-(^ (P-0347), (2,6-D¡metoxi-p¡rid¡n-3-ilmeti!)-[5-(1 H^irro^^ (P-0370), (6-C¡clopentilox¡-pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-^ (P-0374), [5-(1 H-P¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^ir¡d¡n-2-¡l]-[2-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)^¡ri amina (P-0376), (5-Cloro-pindin-3-ilmetil)-[5-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-p¡rid¡n-2-¡l]-a^ (P-0400), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-[6-(2,2,2-tnfluoro^^^^ ilmetil]-am¡na (P-0409), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetii)- amina (P-0181 ), [5-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin (P- 0182), [4-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetiI)-tiazol-2-il]-piridin-3-ilrTietil-am¡na (P-0164), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-trifluorometil-piri amina (P-0173), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-3-ilmetil-amina (P-0422), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin amina (P-0429), 2,2-Dimetil-N-(3-{[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}^i propionamida (P-0384), Metil-(3-{[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}^iridin-2-i (P-0385), Dimetil-(3-{[5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}^¡rid (P-0399), [4-Cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(3-fluoro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-0200), [4-Cloro-5-(5-cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]^iridin-3-ilmetil-ami (P-0236), [4-Cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-metoxi^¡ridin-3-ilmetil)-amina (P-0241), [4-Cloro-5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-0242), [4-Cloro-5-(5-cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ amina (P-0247), y [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmet¡l)-tiazol-2-il]-(5-metoxi-piridin-3-ilmetil)^^ (P-0207). [0001 ]En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula ?G: Fórmula II' o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: R16, R17, R 8 y R19 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, y -N(H)-S(0)2-R23, siempre y cuando al menos dos de R1S, R17, R18 y R19 sean -H; 20 R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R2 es alquilo inferior; R22 es alquilo inferior; y R23 es alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula ?G, R6 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo. En ciertos casos, R6 es F, Cl, Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, -CN, -C(0)-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14 o -N(H)-S(0)2-R15. En otros casos, R6 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula II: Fórmula II o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, y -N(H)-S(0)2-R23, siempre y cuando al menos dos de R16, R17, R13 y R19 sean -H; R20 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R21 es alquilo inferior; R22 es alquilo inferior; y R23 es alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y ?G, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, y -N(H)-S(0)2-R23, siempre y cuando al menos dos de R16, R17, R18 y R19 sean -H. En algunas modalidades, R 7 y R19 son H, halógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otras modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y ?G, R16, R 7, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi, siempre y cuando al menos dos de R16, R17, R18 y R19 sean -H. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y II', R16, R17, y R18 son H y R19 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16, R17, y R18 son H y R19 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R2 )2. En algunas modalidades R16, R17, y R18 son H y R19 es alquilo inferior sustituido con flúor o -O-R20. En algunas modalidades R16, R17, y R18 son H y R19 es -CF3 o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y ?G, R16, R17, y R 9 son H y R18 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16, R17, y R19 son H y R18 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R16, R17, y R19 son H y R 8 es -F, -Cl, o -O-R20. En algunas modalidades R16, R17, y R19 son H y R18 es -F, -Cl, o -O-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y II', R16, R18, y R19 son H y R17 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16, R18, y R19 son H y R17 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R16, R18, y R19 son H y R17 es -Cl, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, o -O-R20. En algunas modalidades R16, R18, y R19 son H y R17 es -Cl, -CF3, -0-CH3, o morfolin-4-ilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y II", R17, R18, y R19 son H y R16 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R2', -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R17, R,s, y R19 son H y R16 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R17, R18, y R19 son H y R16 es -F, -CF3, morfolin-4-ilo, -O-CH3, -0-CH2CH3, -0-CH(CH3)2, -0-CH2CF3, -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, o -N(H)-CH3. En algunas modalidades R17, R18, y R19 son H y R16 es -F, -CF3, o -O-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y II', R16 y R17 son H; y R18 y R19 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16 y R17 son H; y R18 y R19 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, o -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R16 y R17 son H; y R18 y R19 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y ?G, R16 y R18 son H; y R17 y R19 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R2\ -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16 y R18 son H; y R17 y R19 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R2 )2. En algunas modalidades R16 y R18 son H; y R 7 y R19 son independientemente -F, -Cl, CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R16 y R18 son H; y R17 y R19 son independientemente -CF3 o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y ? , R16 y R19 son H; y R17 y R18 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R )2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16 y R19 son H; y R17 y R18 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R 6 y R18 son H; y R17 y R 8 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R16 y R19 son H; y R17 y R18 son independientemente -F o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y ?G, R17 y R18 son H; y R16 y R son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R17 y R 8 son H; y R16 y R19 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R17 y R18 son H; y R16 y R 9 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, R17 y R 9 son H; y R16 y R18 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R17 y R19 son H; y R16 y R18 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R17 y R19 son H; y R16 y R18 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R17 y R19 son H; y R16 y R 8 son independientemente -F, -Cl, o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas II y ?G, R18 y R19 son H; y R16 y R17 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R18 y R19 son H; y R16 y R17 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R18 y R19 son H; y R16 y R17 son independientemente -F, -Cl, CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R18 y R19 son H; y R16 y R17 son independientemente -CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula lia: Fórmula lia o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2) y -N(H)-S(0)2-R23, siempre y cuando al menos dos de R16, R17, R18 y R19 sean -H; R20 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R21 es alquilo inferior; R22 es alquilo inferior; y R23 es alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R16, R17, R18 y R19 son cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, y -N(H)-S(0)2-R23, siempre y cuando al menos dos de R16, R17, R18 y R19 sean -H. En algunas modalidades, R17 y R19 son H, halógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi, siempre y cuando al menos dos de R16, R 7, R18 y R19 sean -H. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R16, R17, y R18 son H y R19 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21 , -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16, R17, y R18 son H y R19 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R16, R17, y R18 son H y R19 es alquilo inferior sustituido con flúor o -O-R20. En algunas modalidades R16, R17, y R18 son H y R19 es -CF3 o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R16, R17, y R19 son H y R 8 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21 , -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16, R17, y R19 son H y R18 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R16, R17, y R19 son H y R18 es -F, -Cl, o -O-R20. En algunas modalidades R16, R17, y R19 son H y R18 es -F, -Cl, o -O-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R16, R18, y R19 son H y R17 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21 , -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16, R18, y R19 son H y R17 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R16, R18, y R19 son H y R17 es -Cl, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, o -O-R20. En algunas modalidades R16, R18, y R19 son H y R 7 es -Cl, -CF3, -0-CH3, o morfolin-4-ilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R17, R18, y R19 son H y R16 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21 , -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R17, R18, y R19 son H y R16 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R17, R18, y R19 son H y R16 es -F, -CF3, morfolin-4-ilo, -0-CH3, -0-CH2CH3, -0-CH(CH3)2, -0-CH2CF3, -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, o -N(H)-CH3. En algunas modalidades R 7, R18, y R19 son H y R16 es -F, -CF3, o -O-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Ha, R16 y R17 son H; y R 8 y R19 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16 y R17 son H; y R 8 y R19 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R 2)2. En algunas modalidades R 6 y R17 son H; y R 8 y R19 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Ha, R16 y R18 son H; y R17 y R19 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R 2)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16 y R18 son H; y R17 y R19 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R2 )2. En algunas modalidades R16 y R18 son H; y R17 y R19 son independientemente -F, -Cl, CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R16 y R18 son H; y R17 y R19 son independientemente -CF3 o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R16 y R19 son H; y R17 y R18 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R16 y R19 son H; y R 7 y R18 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R16 y R19 son H; y R17 y R18 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R16 y R19 son H; y R17 y R18 son independientemente -F o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R17 y R18 son H; y R16 y R19 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R 7 y R18 son H; y R16 y R19 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R17 y R18 son H; y R16 y R19 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R17 y R19 son H; y R16 y R18 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R2 )2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R17 y R19 son H; y R16 y R18 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(R22)2. En algunas modalidades R17 y R19 son H; y R16 y R18 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R17 y R19 son H; y R16 y R18 son independientemente -F, -Cl, o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lia, R18 y R19 son H; y R16 y R17 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -N(H)-R22, -N(R22)2, o -N(H)-S(0)2-R23. En algunas modalidades R18 y R19 son H; y R 6 y R17 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R20, -N(H)-R22, o -N(RZ2)2. En algunas modalidades R18 y R19 son H; y R16 y R17 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R 8 y R 9 son H; y R16 y R17 son independientemente -CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En una modalidad de los compuestos de las Fórmulas II y ?G y Ha, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-¡lme^ amina (P-2027), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]pir^ amina (P-2029), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil^ ilmetil)-amina (P-2031 ), (5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2047), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2048), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-f^ piridin-2-il]-amina (P-2049), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2050), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-tl]-amtna (P-2051 ), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-pi amina (P-2052), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2 b]pi^ amina (P-2058), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2 -b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-triflu ilmetil)-amina (P-2062), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi^iridi amina (P-2065), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2 -b]piridin^ amina (P-2067), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-4-ilmetil)-[6-fluo^ piridin-2-il]-amina (P-2071 ), (2,5-Dimetoxi-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridi (P-2086), (3,5-Dimetoxi-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-am (P-2087), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i amina (P-2088), (3-Bromo-piridin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-m amina (P-2089), E6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2090), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-morfolin-4-i ilmetil)-amina (P-2091 ), (3-Cloro-piridin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^i amina (P-2092), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2093), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(3-fluoro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2094), (5-{[6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}-pin il)-metil-amina (P-2095), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin^ piridin-3-ilmetil]-amina (P-2096), (2,6-Dimetoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^i il]-amina (P-2097), (5-Fluoro-2-metanosulfonil-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2098), (5-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2099), (5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-m amina (P-2100), [6-Fluoro-5-(5-met¡l-1 H^¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡^ amina (P-2101 ), (3-Cloro-5-fluoro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-¡l]-amina (P-2102), [6-Fluoro-5-(5-met¡1-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i)]-(2-fluoro-piridin-3-ilmetil)^ amina (P-2103), (3,5-Dimetil-bencil)-[6-f)uoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i (P-2104), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-metoxi-piridin-3-ilme^ amina (P-2105), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(2-meti!-pirimidi amina (P-2106), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metilamino-piridi ilmetil)-amina (P-2107), (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti il]-amina (P-2108), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-il]-(4-metox¡-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2109), (2-Etoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^^ amina (P-2110), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din^^ ilmetil)-amina (P-2111 ), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2112), (2-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡din-2-il]-amina (P-2113), (2-C¡clohex¡loxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridtn-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2114), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmet¡l)-p¡rid¡ri-2-il]-(2-tr¡fluoromet¡l-pir¡din-3-ilmet¡l)-am¡na (P-2115), (2-Cloro-5-fluoro-pir¡din-4-ilmet¡l)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-amina (P-2116), 4-{[6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-¡lmetil)-piridin-2-ilamino]-me carbonitrilo (P-2117), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)^iridin-2-il]-(2-fluoro-piri amina (P-2118), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2119), (2-Cloro^¡nd¡n-4-¡lmet¡l)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)^¡r¡di amina (P-2120), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(2-morfolin-4-il-p ilmetil)-amina (P-2121 ), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡ -pind¡n-2-il]-(2-pirrol¡din ilmetil)-amina (P-2122), (5-Cloro-2-fluoro-p¡ridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2123), (4-Cloro-2-metanosulfonil-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2124), (2 imetilamino-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^ amina (P-2125), (2-Etil-pirimidin-5-ilmetil)-[6-f1uoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirid¡n-2-¡l]-amina (P-2126), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-propil-pirimidin-5-iimetil)^ amina (P-2127), I6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-isopropil-pirimidin-5-ilmetil)-amina (P-2128), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-H^ 5-i1metil]-amina (P-2129), (2-Butil^irimidin-5-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil^ amina (P-2130), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2131), (3-Fluoro-5-metil-bencil)-[6-fluoro-5-(5-meM^ amina (P-2132), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(3-metoxi-5-tr^ bencil)-amina (P-2133), (3-Fluoro-5-metoxi-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pi amina (P-2134), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-benc^ amina (P-2150), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2151 ), 5-Fluoro-3-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-ilamin metil-1 H-piridin-2-ona (P-2156), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi^iridin-3 ilmetil)-amina (P-2165), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-6-tri^^ piridin-3-ilmetil)-amina (P-2166), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-dimetilami trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetil)-amina (P-2167), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2186), (2^[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}-feni!)-amid del ácido etanosulfónico (P-2198), (4-fluoro-3 [6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-m fenil)-amida del ácido etanosulfónico (P-2199), (3-fluoro-5-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-¡lamino]-metil}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico (P-2202), 5- [(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]piridin-2-amina (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-pirid¡l)metilam¡no^ 5-carbonitrilo (P-2204), 6- cloro-N-[(5-fluoro-2-metoxi-3-piridil)metil]-5-[(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]piridin-2-amina (P-2205), 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]-5-[[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b^ il]metil]piridin-2-amina (P-2206), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En un tercer aspecto, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula ??G: Fórmula III' o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: R24, R25, R26 y R27 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -S(0)2-N(H)-R3°, -N(H)-R30, -N(R30)2, y -N(H)-S(0)2-R31, siempre y cuando al menos dos de R24, R25, R26 y R27 sean -H; R28 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior, o cicloalquilo; R29 es alquilo inferior; R30 es alquilo inferior; y R31 es alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula ??G, R6 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula III*. Re es F, Cl, Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, -CN, -C(0)-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14 o -N(H)-S(0)2-R15. En algunas modalidades, R6 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula III: Fórmula III o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -S(0)2-N(H)-R30, -N(H)-R30, -N(R30)2, y -N(H)-S(0)2-R31, siempre y cuando al menos dos de R24, R25, R26 y R27 sean -H; 28 R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R 29 es alquilo inferior; R30 es alquilo inferior; y R31 es alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y III*. R24, R25, R26 y R27 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, y -N(H)-S(0)2-R23, siempre y cuando al menos dos de R24, R25, R26 y R27 sean -H. En algunas modalidades, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y III', R24, R25, y R26 son H y R27 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R24, R25, y R26 son H y R27 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R24, R25, y R26 son H y R27 es alquilo inferior sustituido con flúor o -O-R28. En algunas modalidades R24, R25, y R26 son H y R27 es -CF3 o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y III*, R24, R25, y R27 son H y R26 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -NÍR30^, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R24, R25, y R27 son H y R26 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R24, R25, y R27 son H y R26 es -F, -Cl, o -O-R28. En algunas modalidades R24, R25, y R27 son H y R26 es -F, -Cl, o -O-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y III', R24, R26, y R27 son H y R25 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, - fR30)^ o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R24, R26, y R27 son H y R25 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R24, R2S, y R27 son H y R25 es -Cl, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, o -O-R28. En algunas modalidades R24, R26, y R27 son H y R25 es -Cl, -CF3, -0-CH3, o 4-metil-piperazin-1-ilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y ??G, R25, R26, y R27 son H y R24 es -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R25, R26, y R27 son H y R24 es -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R25, R26, y R27 son H y R24 es -F, -CF3, morfolin-4-ilo, -0-CH3, -0-CH2CH3, -0-CH(CH3)2, -0-CH2CF3, -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, o -N(H)-CH3. En algunas modalidades R25, R26, y R27 son H y R24 es -F, -CF3, -0-CH3, -0-CH2CH3, o -O-ciclopentilo. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y IIP, R24 y R25 son H; y R26 y R27 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R24 y R25 son H; y R26 y R27 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R24 y R25 son H; y R26 y R27 son independientemente -F, -Cl, CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y IIP, R24 y R26 son H; y R25 y R27 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R24 y R26 son H; y R25 y R27 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R24 y R26 son H; y R25 y R27 son independientemente -F, -Cl, CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R24 y R26 son H; y R25 y R27 son independientemente -CF3 o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y IIP, R24 y R27 son H; y R25 y R26 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R , -S(0)2-R , -N(H)-R30, -N(R30)2, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R24 y R27 son H; y R25 y R26 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R24 y R27 son H; y R25 y R26 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R24 y R27 son H; y R25 y R26 son independientemente -F o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y ??G, R25 y R26 son H; y R24 y R27 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2l o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R25 y R26 son H; y R24 y R27 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R25 y R26 son H; y R24 y R27 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y III', R25 y R27 son H; y R24 y R26 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R25 y R27 son H; y R24 y R26 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R25 y R27 son H; y R24 y R26 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R25 y R27 son H; y R24 y R26 son independientemente -F o -0-CH3. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas III y III*. R26 y R27 son H; y R24 y R25 son independientemente -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -N(H)-R30, -N(R30)2, o -N(H)-S(0)2-R31. En algunas modalidades R26 y R27 son H; y R24 y R25 son independientemente -F, -Cl, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilamino, -O-R28, -N(H)-R30, o -N(R30)2. En algunas modalidades R26 y R27 son H; y R24 y R25 son independientemente -F, -Cl, CF3, -O-CH3, o -N(CH3)2. En algunas modalidades R26 y R27 son H; y R24 y R25 son independientemente -CF3, -0-CH3, o -N(CH3)2. Todas las otras variables son como se define en este documento.
En una modalidad de los compuestos de las Fórmulas III y ??G, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (5-Fluoro-piridin-3-ilmet¡l)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmetil)-pirirnidin-2-il]-amina (P-1569), [5-(5- etil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4 rifluorometil-p amina (P-1570), (6-Metoxi-piridin-3-ilmet¡l)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pir¡m¡d¡n-2-il]-arn¡na (P-2057), (5-Fluoro-2-metoxi^ir¡din-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2061 ), (2-Metox¡-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilnnetii)-pirimidin-2-il]-amina (P-2069), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-4-ilmetil)-[5-(5-metiM ^ i!]-am¡na (P-2072), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-^ il]-amina (P-2073), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2^-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-piridin-2-ilmeti (P-2076), [5-(5-Metil-1 H-p¡rrolo[2p3-b]piridin-3-¡lmetil)-p¡rimidin-2-il]-piridin-3-ilmetil-arn¡na (P-2077), (6-Cloro^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 (P-2078), (6- etil-piridin-2-ilmetil)-t5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-pirim¡din-2-il]-amina (P-2079), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡rimidin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-i amina (P-2080), [5-(5-Met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirim¡din-2-il]-(6-m amina (P-2081), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pirimidin-2-il]-(6-pirrolidin-1-il-p¡r¡d¡n-2-¡lmet amina (P-2082), (5-Etil-pirid¡n-2-ilmet¡l)-[5-(5-metil-1 H-pirroloI .S-bjpiridin-S-ilmeti -pirimidin^-ill-amina (P-2083), (3-Metil-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirroto[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-ptr¡rrirdin-2-il]-amina (P-2084), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-moríolin-4-il^^ amina (P-2085), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-itmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-4-ilmetil-amina (P-2138), (2-Metoxi-pirid¡n-3-¡lmet¡l)-[5-(5-me^ (P-2139), [6-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-¡lmet¡l]-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2140), (2-Metil-pirid¡n-4-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pirimidin-2-il]-amina (P-2141 ), (2-Etoxi-pir¡din-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-am¡na (P-21 2), (2-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2148), (2-Ciciopent¡loxi-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2149), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En un cuarto aspecto, se proporcionan compuestos en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-dimetoxi-piridi (P-1496), [6-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1507), [6-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ (P-1511 ), [6-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-i (P-1512), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H^irro^^ (P-1514), (6-Metoxi^indin-3-ilmetil)-[5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin (P-1517), [5-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pinmidin-2-il]-(6-tnfluorometil-piridin-3-ilmetil^ (P-1518), (2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-1519), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amin (P-1522), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ (P-1526), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-i (P-1527), (5-Fluoro^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-am (P-1530), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-metil-5-(5-m^ amina (P-1532), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[6-metil-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti amina (P-1534), [6-Metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-tnfluorometi(-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1538), (2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1539), [6-Cloro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)- amina (P-1541 ), [6-Cloro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin^ amina (P-1545), [6-Cloro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm amina (P-1546), (5-Fluoro-pirid¡n-3-¡lmetil)-[3-metox¡-5-(5-m amina (P-1549), [3-Metoxi-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^ir¡din-2-il]-(6-metoxi-piridin amina (P-1552), [3-Metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metox amina (P-1553), (6-Metox¡-p¡r¡din-3-¡lmetil)-[3-meti^ amina (P-1554), (5-Fluoro-pirtdin-3-itmetil)-[3-met¡l-5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pir¡din-2-il]-amina (P-1556), [3-Metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1560), (2- etoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm amina (P-1561), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirroIo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmet¡l) amina (P-1562), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-rlmettl)-amina (P-1564), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil) amina (P-1568), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-amtna (P-1580), [5-(5- etoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-¡lmeti amina (P-1583), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-meto (P-1585), (2-Metoxi-p¡rid¡n-3-ilmet¡l)-[5-(5-metox¡-1 ^^ (P-1589), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridm^ amina (P-1591 ), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2^-b]pi amina (P-1595), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(2-metoxi-piridi amina (P-1596), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H^^ (P-1601 ), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3 lmetil)-pirim (P-1604), [5-(5-Metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin -ilmetil)-p¡rimidin-2-il]-(6-tr¡fluorometil-piridin-3 amina (P-1605), (2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-arnina (P-1606), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-6-fluoro-pirid¡n-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilme amina (P-1609), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-¡lmetil)-am (P-1614), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1622), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolot2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-piridin-2-i!]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1624), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3- ilmetil)-am¡na (P-1628), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmet¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-(2-metox¡-p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l)-amina (P-1629), (5-Fluoro^ir¡din-3-ilmetil)-t5-(5-fluoro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irim (P-1631 ), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ (P-1635), [5-(5-Fluoro-1 H^irrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilm^^ amina (P-1636), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilm (P-1637), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorom amina (P-1639), (6-Metox¡-p¡ridin-3-ilmetil)-[5-(5-tnfluorometil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmet¡l)-piridin-2-il]-amina (P-1643), (6-Trifluorometil-piridin-3-¡lmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-piridin-2-¡l]-amina (P-1644), (2-Metox¡^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)^^ amina (P-1645), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1647), [6-Fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-p¡rid¡n-3-ilmetil)-amina (P-1651 ), [6-Fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-i)metil)-piridin-2-il]-(6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1652), • [6-Fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3^ ilmetil)-amina (P-1653), 3-{2-Fluoro-6-[(6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-am carbonitrilo (P-1658), 3-{2-Fluoro-6-[(6-tr¡fluorometil^iridin-3-ilmetil)-am¡no]-p¡r¡din-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2 b]piridin-5-carbonitrilo (P-1659), 3-{2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-^ carbonitrilo (P-1660), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(5-fluoro-pi (P-1662), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilrrietil)-amina (P-1666), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-tnfluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1667), [5-(5-Ciclopropil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin^ amina (P-1668), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]^iridin-3-ilmetil}-1 H il)-acetamida (P-1671 ), N-(3 2-Fluoro-6-[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H 5-il)-acetamida (P-1674), N-(3-{2-Fluoro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-pindin-^ b]piridin-5-il)-acetamida (P-1675), N-(3-{2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]^iridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[^ 5-il)-acetamida (P-1676), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-piridin-3-ilm^ il)-metanosulfonamida (P-1678), N-(3-{2-Fluoro-6-[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilm 5-il)-metanosulfonamida (P-1682), N-(3-{2-Fluoro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanosulfonamida (P-1683), N-(3-{2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilm^ 5-¡l)-metanosulfonam¡da (P-1684), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1686), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-¡lmet¡l)-p¡ridin-2-il]-(6-metox¡-piri 3-ilmetil)-amina (P-1690), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡d¡n-2-¡l]-(6-tr¡fluo pirid¡n-3-ilmet¡l)-amina (P-1691 ), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfon¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡lmet¡l)-p¡r¡din-2-il]-(2-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡lmetil)-amina (P-1692), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1695), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1699), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-pir¡d¡n-3-ilmetil} 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1700), metilamida del ácido 3 2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbox!lico (P-1701 ), ter-butiléster del ácido 4-[4-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-pindin-3-ilmetil)-amino]-piridin 3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirazol-1 -il]-piperidin-1 -carboxílico (P-1702), {6-Fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1705), {6-Fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-¡lmetil]-piridin-2-il}-(6-metoxi-pirid¡n-3-¡lmetil)-amina (P-1708), {6-Fluoro-5-[5-{1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin (6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1709), {6-Fluoro-5-t5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil]-piridin-2-il}-(2-metoxi-p¡rid¡n-3-ilmetil)-am¡na (P-1710), [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡r¡din-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1712), [5-(4-Et¡nil-Í H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-pir¡din-2-il]-(6-metoxi-pin (P-1716), [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti^^ amina (P-1717), [5-(4-Et¡nil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-¡lmet¡l)-p¡r¡dÍn-2-il]-(2-metoxi-pir¡din-3-ilmetil)-amina (P-1718), 3-{6-[(5-Fluoro-piridin-3-ilmet¡l)-amino]-p¡r¡d¡n-3-¡lmetil}-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridi (P-1719), 3-{6-[(6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino^ (P-1723), 3-{6-[(6-Tr¡fluorometil^¡r¡d¡n-3-ilmetil)-am carbonitrilo (P-1724), 3-{6-[(2-Metoxi-pindin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-car^ (P-1725), [6-Fluoro-5-(4-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-5-ilmetil)-p¡r¡d¡n-2-il]-(5-fluoro-p¡rid¡n-3-¡lmeti amina (P-1727), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmeti amina (P-1728), (5-Fluoro-2-metoxi^irid¡n-3-¡lmet¡l)-[6-fluoro piridin-2-il]-amina (P-1729), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluo ilmetil)-amina (P-1 30), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m^ ilmetil)-amina (P-1731 ), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorom ilmetil)-amina (P-1 32), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi piridin-2-¡l]-amina (P-1733), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-amina (P-1734), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]pirid¡n-3-¡lm^ amina (P-2001), [5-(5-Cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡midin-2-il]-[(S)-1 -(4-fluoro-fen (P-2005), (3-Cloro-bencil)-[5-(5-fluoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-1 -metil-1 H-p¡razol-3-il]-am¡na (P-2006), (3-Cloro-4-metil-bencil)-[5-(5-cloro-1 H-pira^^ (P-2007), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(3,4-difluoro-benc'^ (P-2008), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet^ amina (P-2009), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet^ (P-2010), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-benci amina (P-2011 ), (4-Cloro-bencil)-[5-(5-cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-meti (P-2012), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)^irimid¡n-2-il]-(3-metil-bencil)-amina (P-2013), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(3-fluoro-4-metil-bencil)-am (P-2014), [2-(3-Cloro-fenil)-etil]-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2015), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2 ,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-3-i!]-(4-fluoro-bencil)-amina (P-2016), [5-(5-Bromo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-piri^ (P-2017), [5-(4-Metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-p¡r¡din-2-il]-(6-trifluorometil^^ amina (P-2018), [5-(5- etil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-tr¡fluorome^ amina (P-2019), [2-(2-Cloro-fenit)-etil]-[5-(5-cloro-1 H-pirrolot2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2020), [5-(5-Cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-ami (P-2021 ), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-pirim¡din-2-il]-[2-(6-metil-pirid¡n-2-il)-etil] (P-2022), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmet¡l)-piridin-2-il]-(6-trifluoromettl-piridin-3-ilmet¡l)-amina (P-2023), [5-(5-Metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilm amina (P-2024), Butil-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2026), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-il^ amina (P-2028), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-m amina (P-2030), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-ami (P-2032), (2-Fluoro-bencil)-[5-(4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^ir¡din-2-il]-amina (P-2033), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i (P-2034), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 ^ (P-2035), (2-Cloro-bencil)-[5-(4-meto><i-1 H-pirrolo[2>3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2036), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-am (P-2037), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(6-metoxi-pirid (P-2038), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(1 -tiazol-2-il-etil)-arnina (P-2039), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilm amina (P-2043), (5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H^^ (P-2044), [6-Fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il^ (P-2045), [1 -(4-Fluoro-fenil)-propil]-[5-(5-fluoro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pinmidin-2-il]-amina (P-2053), t1-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropil]-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2M amina (P-2055), [(S)-1 -(4-Fluoro-fenil)-etil]-[5-(5-fluoro-^ ^ (P-2056), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2074), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-i)]-(2-metil-piridin-4-ilm amina (P-2075), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2135), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-4-ilmetil)-[5-(5-meto^^ il]-amina (P-2136), [3- etoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2143), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-t¡azol-2-¡l]-(6-trifluoromet¡l-p¡rid¡n-3-ilmetil)-amina (P-2144), [5-(5-Met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡1m^ (P-2145), [3-Fluoro-5-(5-met¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-¡lmetil)-p¡r¡d¡n-2-il]-(6-tr¡fluorometil-pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-amina (P-2146), [3-Fluoro-5-{5-metox¡-1 H-pirrolot2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2147), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-amina (P-2154), (6-Metoxi-pindin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-^ (P-2155), 3-{[5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-ilamino]-metil}-5-fluoro-1 -metil-1 H-pir¡d¡n-2-ona (P-2157), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ (P-2158), (2-Metox¡-pirid¡n-3-¡lmet¡l)-[5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-ilmet¡l)-tiazol-2-il]-am (P-2159), (6-Metoxi-piridin-2-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tra (P-2162), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2163), [5-(5-Cloro-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-tiazol-2-¡l]-(2,6-d¡metoxi-p¡r¡din-3-ilm (P-2164), 5-Fluoro-N-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-ilmetil)-p¡r¡din-2-il]-2-metox¡-nicotinamida (P-2168), [5-(5-Cloro-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-3-fl^ ¡lmetil)-am¡na (P-2172), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-3-i^^ (P-2176), N-[6-Fluoro-5-(5-met¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-pir¡d¡n-2-il]-C-fenil-metanosulfonamida (P-2181 ), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En referencia a los compuestos en este documento, a menos que se indique claramente lo contrario, la especificación de un compuesto o grupo de compuestos incluye sales de tal o tales compuestos (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables), formulaciones de tal o tales compuestos (incluyendo formulaciones farmacéuticamente aceptables), conjugados de los mismos, derivados de los mismos, formas de los mismos, profármacos de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos. En referencia a las composiciones, equipos, métodos de uso, etc. de los compuestos como se describe en este documento (es decir, compuestos de la invención), se entenderá (a menos que se indique de otra manera) que un compuesto como se describe en este documento incluye compuestos de las Fórmulas I y G incluyendo todas las sub-modalidades de los mismos, compuestos de las Fórmulas II, ? y lia, incluyendo todas las sub-modalidades de los mismos, compuestos de las Fórmulas III y III* incluyendo todas las sub-modalidades de los mismos, y compuestos como se listan en el cuarto aspecto anteriormente.
En un quinto aspecto, se proporcionan métodos para tratar cualquiera de una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasas Fms y/o Kit y/o Flt-3 en un sujeto animal en necesidad de ello, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En ciertas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
En un sexto aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Fms en un sujeto animal en necesidad de ello, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
En un séptimo aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Kit en un sujeto animal en necesidad de ello, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento, en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
En un octavo aspecto, un compuesto, como se describe en este documento, tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms. En algunas modalidades, el compuesto es selectivo en relación con otras proteína cinasas, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cinasa Fms, sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR.
En un noveno aspecto, un compuesto, como se describe en este documento, tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit. En algunas modalidades, el compuesto es selectivo en relación con otras proteína cinasas, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cinasa Kit, sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteina cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR.
En un décimo aspecto, un compuesto, como se describe en este documento, es un inhibidor dual de Fms/Kit, es decir, será de potencia aproximadamente igual con respecto a la inhibición de cinasa Fms y cinasa Kit. En algunas modalidades el compuesto tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms y tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, en donde la relación de IC50 para cinasa Kit dividida entre la IC50 para cinasa Fms está en el intervalo de 20 a 0.05, también 10 a 0.1 , también 5 a 0.2. En algunas modalidades, el compuesto es selectivo en relación con protelna cinasas diferentes a Kit, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cinasa Fms, sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. En una modalidad, el inhibidor dual de Fms/Kit es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (6- etoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-met¡l-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-i amina (P-1554), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-p amina (P-1562), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2003), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-fluoro-piridin-3-i!m (P-2004), [5-(5-Cloro-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(3,4-d¡fluoro-bencil)-amina (P-2008), [5-(5-Cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetit)-pirimidin-2-il]-(3-metil-bencil)-amina (P-2013), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-tnfluorometil-piridin-3-ilrn amina (P-2019), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3- ilmetil)-amina (P-2031 ), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2032), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-meto^^ (P-2037), (6-Metil-piridin-2-ilmetit)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-arTiina (P-2079), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ amina (P-2081), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-pirrolidin-1 -il^iri amina (P-2082), [6-Fluoro-5-(5-meti H^irrolo[2,3-b]pir^ amina (P-2131), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2146), [3-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo^.S-blpiridin-S-ilmetilJ^iridin^-ill-fe-trifluorometil-piridin-S-ilmetil)-amina (P-2147), (2-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilmetil)-t5-(5-metil-1 H-pirroio[2,3-b]piridin-3-i]metil)-pirimidin-2-it]-amina (P-2148), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ (P-2154), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2163), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pindtn-3-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2172), (2-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}-^^ del ácido etanosulfónico (P-2198), (3-fluoro-5-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}- fenil)-amida del ácido etanosulfónico (P-2202), 5- [(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]piridin-2-amina (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-p¡ridil)metilam 5-carbonitrilo (P-2204), 6- cloro-N-[(5-fluoro-2-metoxi-3^iridil)metil]-5-[(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piri il)metil]piridin-2-amina (P-2205), 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]-5-[[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pi il]metil]piridin-2-amina (P-2206), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En un decimoprimer aspecto, un compuesto, como se describe en este documento, es un inhibidor selectivo de Fms, es decir, inhibirá de manera selectiva la cinasa Fms en relación con la cinasa Kit. En algunas modalidades, el compuesto tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms y, cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, tendrá un relación de IC50 para cinasa Kit, dividida entre la IC50 para cinasa Fms, de >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. En algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con proteína cinasas diferentes a Kit, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cinasa Fms, sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, Flt-3, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. En una modalidad, el inhibidor selectivo de Fms es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilme^ (P-1496), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-iimetil)- amina (P-1622), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-pirid¡n-3^ b]piridin-5-il)-acetamida (P-1669), N-(3-{6-[(6-Cloro^irid¡n-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-p¡ridin-3-¡lmetil}-1 H^irrolo[2,3-b] il)-metanosulfonam¡da (P-1679), [5-(5-Cloro-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-6-fluoro-p¡ridin-2-¡l]-(5-fluoro-p¡ridin-3-ilmet¡l)^ amina (P-2001 ), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-p¡ridi amina (P-2028), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-piridin-2-¡l]-(6-metoxi-p¡ridin-3-tlmetil)-amina (P-2029), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-il^ amina (P-2030), [5-(5-Cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-¡lmetil)-pirimidin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-am (P-2038), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-amina (P-2043), [6-Fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-pir¡din-3-ilmeW (P-2045), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm piridin-2-il]-am¡na (P-2048), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirtó piridin-2-il]-amina (P-2049), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-ilmetil)-pir¡din-2-¡l]-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2052), (6-Metoxi-p¡r¡din-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilrrietil)-p¡rimid¡n-2-il]-am¡na (P-2057), (5-Fluoro-2-metoxi^irid¡n-3-ilmetil)-[5-(5-m il]-amina (P-2061 ), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2062), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(4-trifluorometil-pindin-3-ilmetil)-amina (P-2063), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilme^ ilmetil)-amina (P-2064), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-^^^ amina (P-2067), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2i3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2070), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-[6-fluo^ piridin-2-il]-amina (P-2071 ), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piri il]-amina (P-2073), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ amina (P-2075), (6-Cloro^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2 -b]piridin-3-ilmetil)-pinmidin-2-il]-amin (P-2078), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2088), (2,6-Dimetoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2097), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetit)-piridin-2-il]-(2-fluoro-pindin-3-ilme amina (P-2103), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2118), (2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2139), 3-{[5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-ilamino]-metil}-5-fl 1 H-pir¡din-2-ona (P-2157), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-pM ilmetil)-amina (P-2165), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilm (P-2176), 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-am b]p¡rid¡n-5-carbonitrilo (P-2193), 5- [(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]piridin-2-amina (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metilam 5-carbonitrilo (P-2204), 6- cloro-N-[(5-fluoro-2-metoxi-3^iridil)metil]-5-[(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]piridin-2-amina (P-2205), 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]-5-[[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metil]piridin-2-amina (P-2206), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En un decimosegundo aspecto, un compuesto, como se describe en este documento, es un inhibidor dual de Fms/Flt-3, es decir, será de potencia aproximadamente igual con respecto a la inhibición de cinasa Fms y cinasa Flt-3. En algunas modalidades el compuesto tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms y tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 00 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Flt-3, en donde la relación de IC50 para cinasa Flt-3 dividida entre la IC50 para cinasa Fms está en el intervalo de 20 a 0.05, también 10 a 0.1 , también 5 a 0.2. En algunas modalidades, el compuesto es selectivo en relación con proteína cinasas diferentes a Flt-3, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cinasa Fms, sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. En algunas modalidades, el inhibidor dual de Fms/Flt-3 también inhibe a Kit. En una modalidad, el inhibidor dual de Fms/Flt-3 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (6-Trifluorometil-piridin-3-ilrnet¡l)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-p¡rtdin-2-il]-amina (P-1644), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1646), [5-(5-C¡clopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pindin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1667), (6-Cloro-pirid¡n-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2003), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-fluoro-piridin-3-¡lmetil)-am (P-2004), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-amina (P-2009), [5-(5-Met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil^i amina (P-2019), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-^ amina (P-2029), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-pi amina (P-2030), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-il]-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmetil)-amina (P-2031 ), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-ami (P-2032), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2034), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 H^^ (P-2037), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(6-metoxi-pindin-3-ilmetil)-amina (P-2038), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti piridin-2-il]-amina (P-2040), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pi amina (P-2041), (5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H^^ (P-2044), (5-Cloro^iridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-^ amina (P-2047), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm piridin-2-il]-am¡na (P-2048), (4-C!oro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2050), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^i (P-2057), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piridi ilmetil)-amina (P-2165), 5- [(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]piridin-2-amina (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metilamino]-3-piridil]metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (P-2204), 6- cloro-N-[(5-fluoro-2-metoxi-3^iridil)metil]-5-[(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]piridin-2-amina (P-2205), 6-fluoro-N-[(5 iuoro-6-metoxi-3-piridil)metil]-5-[[5-(trifluorometil)-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-il]metil]piridin-2-amina (P-2206), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En una modalidad, el inhibidor dual de Fms/Flt-3 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (6-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il)-amina (P-1644), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1646), [5-(5-Ciclopropil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridÍn-3-ilmeti -pindin-2-il]-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetil)-amina (P-1667), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(3-fluoro-5-trifluorometil-benci amina (P-2009), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metox¡-1 H^irrolo[2,3^ (P-2034), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2037), (5-Fluoro-6-metoxi^ir¡d¡n-3-ilmet¡l)-[6-fl^ piridin-2-il]-am¡na (P-2040), (5-Fluoro-6-metox¡^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro^^ amina (P-2041 ), (5-Cloro-piridin-2-i!metil)-[6-fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmettl)-piridin-2-il]-am¡na (P-2044), (5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metíl-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)^in amina (P-2047), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-am^ (P-2050), 5-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3- p¡ridil)metil]pir¡d¡n-2-amina (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-p¡rid¡l)metilamino]-3-pir¡dil]met¡l]-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d 5-carbonitr¡lo (P-2204), 6-cloro-N-[(5-fluoro-2-metox¡-3^¡ridil)metil]-5-[(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-il)metil]piridin-2-amina (P-2205), 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-p¡rid¡l)metil]-5-[[5-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-¡l]met¡l]piridin-2-amina (P-2206), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
Además de cualquiera de los aspectos y modalidades referidos en este documento, un compuesto, como se describe en este documento, también inhibe los efectos de una mutación de la cinasa (por ejemplo, mutante de Fms, muíante de Kit, mutante de Flt-3), incluyendo, pero sin limitarse a, una mutación que se relaciona con una condición de enfermedad, tal como un cáncer.
En un decimotercer aspecto, se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, y al menos un portador, excipiente, y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, incluyendo combinaciones de dos cualesquiera o más compuestos, como se describe en este documento. La composición además puede incluir una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente activos, los cuales pueden incluir una pluralidad de compuestos, como se describe en este documento. En ciertas modalidades, la composición puede incluir uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en conjunto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de enfermedad. En un aspecto, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en conjunto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, efectivos para tratar un cáncer y uno o más compuestos diferentes que son efectivos para tratar el mismo cáncer, además en donde los compuestos son sinérgicamente efectivos para tratar el cáncer.
En un decimocuarto aspecto, se proporcionan métodos para modular la actividad de una proteina cinasa Fms y/o Kit y/o Flt-3, incluyendo cualquier mutación de las mismas, al poner en contacto la proteína cinasa con una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento.
En un decimoquinto aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y/o Kit y/o Flt-3, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y/o Kit, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un decimosexto aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un decimoséptimo aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Kit, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Kit, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un decimoctavo aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Flt-3, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Flt-3, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un decimonoveno aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Flt-3, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Flt-3, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un vigésimo aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Kit, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Kit, incluyendo cualquier mutación de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un vigesimoprimer aspecto, la invención proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias o procedimientos médicos diferentes, efectivos para tratar al cáncer. Otras terapias o procedimientos médicos incluyen terapia anti cáncer adecuada (por ejemplo, terapia farmacológica, terapia con vacunas, terapia génica, terapia fotodinámica) o procedimiento médico (por ejemplo, cirugía, tratamiento con radiación, calefacción hipertérmica, trasplante de médula ósea o células madre). En una modalidad, la o las terapias anti cáncer o procedimientos médicos adecuados se seleccionan del tratamiento con un agente quimioterapéutico (por ejemplo, fármaco quimioterapéutico), tratamiento con radiación (por ejemplo, rayos x, rayos y, o haz de electrones, protones, neutrones, o partículas a), calefacción hipertérmica (por ejemplo, microondas, ultrasonido, por radiofrecuencia), Terapia con vacunas (por ejemplo, vacuna de carcinoma hepatocelular gen AFP, vacuna de vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna alogénica de cáncer de mama con secreción de GM-CSF, vacunas peptídicas de células dendríticas), terapia génica (por ejemplo, vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, adenovirus 5-factor de necrosis tumoral alfa), terapia fotodinámica (por ejemplo, ácido aminolevulínico, texaferina de lutecio), cirugía, o trasplante de médula ósea y células madre.
En un vigesimosegundo aspecto, la invención proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos adecuados. En una modalidad, el o los agentes quimioterapéuticos adecuados se seleccionan de un agente alquilante, incluyendo, pero sin limitarse a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfano, carboplatina, carbocuona, carmofur, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucid, fotemustina, hepsulfamo, ifosfamida, improsulfano, irofulveno, lomustina, manosulfano, mecloretamina, melfalano, mitobronitol, nedaplatina, nimustina, oxaliplatina, piposulfano, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatina, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfano, triazicuona, trietilenmelamina, tetranitrato de triplatina, trofosfamida, y uramustina; un antibiótico, incluyendo, pero sin limitarse a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, idarubicina, menogaril, mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina, y zorubicina; un antimetabolito, incluyendo, pero sin limitarse a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tegafur-uracilo, tioguanina, trimetoprim, trimetrexato, y vidarabina; una inmunoterapia, incluyendo, pero sin limitarse a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetano, ipilimumab, y tremelimumab; una hormona o antagonista de hormonas, incluyendo, pero sin limitarse a, anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprólido, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; un taxano, incluyendo, pero sin limitarse a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel, y tesetaxel; un retinoide, incluyendo, pero sin limitarse a, alitretinoina, bexaroteno, fenretinida, isotretinoina, y tretinoina; un alcaloide, incluyendo, pero sin limitarse a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, y vinorelbina; un agente antiangiogénico, incluyendo, pero sin limitarse a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida, y talidomida; un inhibidor de topoisomerasa, incluyendo, pero sin limitarse a, amsacrina, belotecano, edotecarina, etopósido, fosfato de etopósido, exatecano, irinotecano (también metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantrona, rubitecano, tenipósido, topotecano, y 9-aminocamptotec¡na; un inhibidor de cinasas, incluyendo, pero sin limitarse a, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciclib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistaurosporina), y vatalanib; un inhibidor orientado de la transducción de señales incluyendo, pero sin limitarse a bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; un modificador de respuestas biológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, imiquimod, interferón-a, e interleucina-2; y otros quimioterapéuticos, incluyendo, pero sin limitarse a 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentan, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatina-1 , cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersen, sulindaco, testolactona, tlazofurina, inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, deforolimus), inhibidores de PI3K (por ejemplo, BEZ235, GDC-0941 , XL147, XL765), inhibidores de Cdk4 (por ejemplo, PD-332991 ), inhibidores de Akt, inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina) e inhibidores de farnesiltransferasa (por ejemplo, tipifarnib). Preferentemente, el método para tratar un cáncer implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición incluyendo uno cualquiera o más compuestos de las Fórmulas I o , en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferón-a, interleucina-2, o erlotinib.
En un vigesimotercer aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o padecimiento en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, un profármaco de tal compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco, o una formulación farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco. El compuesto puede estar solo o puede ser parte de una composición. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o padecimiento en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, un profármaco de tal compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco, o una formulación farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco en combinación con una o más terapias diferentes, adecuadas para la enfermedad o padecimiento.
En un vigesimocuarto aspecto, la invención proporciona equipos que incluyen un compuesto o composición del mismo, como se describe en este documento. En algunas modalidades, el compuesto o composición se empaca, por ejemplo, en un vial, botella, frasco, el cual además puede empacarse, por ejemplo, dentro de una caja, envoltura, o bolsa; el compuesto o composición se aprueba por la Administración de Alimentos y Fármacos de E. U. o entidad reguladora similar para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano; el compuesto ó composición se aprueba para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, para una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasas Fms y/o Kit; el equipo de la invención incluye instrucciones escritas para su uso y/u otra indicación de que el compuesto o composición son adecuados o están aprobados para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, para una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasas Fms y/o Kit; y el compuesto o composición se empaca en forma de dosis unitaria o dosis única, por ejemplo, pildoras, cápsulas, o similares de dosis única.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más los compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Kit en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano, otros primates, animales para deporte, animales de interés comercial tal como ganado vacuno, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o padecimiento caracterizado por actividad anormal de Kit (por ejemplo, actividad de cinasa). En algunas modalidades los métodos de la invención pueden implicar administrar, al sujeto que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por c-kit, una cantidad efectiva de uno o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la enfermedad mediada por Kit se selecciona del grupo que consiste de malignidades, incluyendo, pero sin limitarse a, tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de mama, carcinoma de células de merkel, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorectal, carcinoma in situ, tumores de estroma gastrointestinal (GISTs), angiogénesis tumoral, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatosis (incluyendo neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, mastocítosis, melanoma, y tumores de mastocitos caninos; enfermedad cardiovascular, incluyendo, pero sin limitarse a, ateroesclerosis, cardiomiopatía, falla cardiaca, hipertensión arterial pulmonar y fibrósis pulmonar; indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero sin limitarse a, alergia, anafilaxia, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome intestinal inflamatorio, rechazo de trasplantes, hipereosinofilia, urticaria y dermatitis; indicaciones gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), esofagitis, y úlceras del tracto gastrointestinal; indicaciones oftálmicas, incluyendo, pero sin limitarse a, uveítis y retinitis; e indicaciones neurológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, migraña.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más los compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano, otros primates, animales para deporte, animales de interés comercial tal como ganado vacuno, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o padecimiento caracterizado por actividad anormal de Fms (por ejemplo, actividad de cinasa). En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden implicar administrar, al sujeto que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por Fms, una cantidad efectiva de uno o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la enfermedad mediada por Fms se selecciona del grupo que consiste de indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, dermatitis, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, . esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil, polimialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histiocitosis de células de Langerhans (LCH), enfermedad de Still, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (SLE), púrpura trombocitopénica inmune (ITP), preparación de médula ósea para trasplante autólogo, rechazo de trasplantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, Enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico (síndrome de activación de macrófagos), reticulohistiocitosis multicéntrica, y ateroesclerosis; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, Diabetes tipo I, Diabetes tipo II, insensibilidad a insulina, hipergiucemia, obesidad, y lipólisis; trastornos de estructura ósea, mineralización y formación y resorción ósea, incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteólisis mediada por infección (por ejemplo, osteomielitis), y osteólisis peri-prostética o mediada por restos de desgaste; enfermedades renales y genitourinarias, incluyendo, pero sin limitarse a, endometriosis, nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes (por ejemplo, nefropatia diabética), e hipertrofia renal; trastornos del sistema nervioso, incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; dolor, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor óseo; malignidades, incluyendo, pero sin limitarse a, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, tumores de células gigantes, (por ejemplo, tumor de células gigantes de hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa (TGCT)), sinovitis villonodular pigmentada (PVNS), angiogénesis tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, metástasis de tumores a otros tejidos, metástasis óseas osteolíticas, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tales como mielofibrosis; vasculitis, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad vascular de la colágena, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre familiar del Mediterráneo, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu; indicaciones oftálmicas, incluyendo, pero sin limitarse a, uveitis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética; trastornos heredados, incluyendo, pero sin limitarse a, querubismo, neurofibromatosis; indicaciones de enfermedades infecciosas, incluyendo, pero sin limitarse a, infecciones asociadas con virus de inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana; trastornos de almacenamiento lisosómico, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick; indicaciones gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitarse a, cirrosis hepática; indicaciones pulmonares, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda (por ejemplo, inducida por ventilador, inducida por fumar o por toxinas); e indicaciones quirúrgicas, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía de derivación (cardiopulmonar), cirugía vascular, e injertos vasculares.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más los compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Kit en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano, otros primates, animales para deporte, animales de interés comercial tal como ganado vacuno, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o padecimiento caracterizado por actividad de Fms y actividad de Kit anormales (por ejemplo, actividad de cinasa). En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden implicar administrar, al sujeto que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Kit, una cantidad efectiva de uno o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, el padecimiento mediado por Fms y Kit se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, dermatitis, alergia, anafilaxia, asma, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil, polimialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histiocitosis de células de Langerhans, enfermedad de Still, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica inmune, preparación de médula ósea para trasplante autólogo, rechazo de trasplantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, Enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico, reticulohistiocitosis multicéntrica, hipereosinofilia, y diabetes tipo I con urticaria, diabetes tipo II, insensibilidad a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipólisis, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteólisis mediada por infección, y osteólisis peri-prostética o mediada por restos de desgaste, endometriosis, nefritis, necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes, e hipertrofia renal, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica, miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor crónico, migraña, mieloma múltiple, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, tumores de mastocitos, tumores de mastocitos caninos, cáncer de pulmón, cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, carcinoma de células de merkel, carcinomas del tracto genital femenino, carcinoma colorectal, carcinoma in situ, tumores de estroma gastrointestinal, angiogénesis tumoral, astrocitoma, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, sarcomas de origen neuroectodérmico, tumor de células gigantes de hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa, sinovitis villonodular pigmentada, melanoma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, neurofibromatosis (incluyendo neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis), mastocitosis, metástasis de tumores a otros tejidos, metástasis óseas osteolíticas, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tales como mielofibrosis, enfermedad vascular de la colágena, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre familiar del Mediterráneo, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, uveítis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética, querubismo, neurofibromatosis, infecciones asociadas con virus de inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, cirrosis hepática, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis, y úlceras del tracto gastrointestinal, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, cirugía de derivación, cirugía vascular, e injertos vasculares, ateroesclerosis, cardiomiopatía, falla cardiaca, e hipertensión arterial pulmonar.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más los compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Flt-3 en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano, otros primates, animales para deporte, animales de interés comercial tal como ganado vacuno, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o padecimiento caracterizado por actividad de Fms y actividad de Flt-3 anormales (por ejemplo, actividad de cinasa). En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden implicar administrar, al sujeto que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y Flt-3, una cantidad efectiva de uno o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, el padecimiento mediado por Fms y Flt-3 es leucemia mieloide aguda.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más de los compuestos descritos en este documento, los métodos de la invención pueden implicar administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como se describe en este documento, a un sujeto en necesidad de ello que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteólisis peri-prostética, esclerosis sistémica, trastornos desmielinizantes, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, púrpura trombocitopénica inmune, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, preparación de médula ósea para trasplante autólogo, rechazo de trasplantes, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, gliomas, glioblastomas, neurofibromatosis, metástasis óseas osteolíticas, metástasis de cerebro, tumores de estroma gastrointestinal, y tumores de células gigantes.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más de los compuestos descritos en este documento, los métodos de la invención pueden implicar administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como se describe en este documento, a un sujeto en necesidad de ello que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide, tumores de estroma gastrointestinal, melanoma, y neurofibromatosis, en donde el compuesto es un inhibidor de Kit, es decir, tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 n cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más de los compuestos descritos en este documento, los métodos de la invención pueden implicar administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como se describe en este documento, a un sujeto en necesidad de ello que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, artritis, reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, e hipertrofia renal, en donde el compuesto es un inhibidor selectivo de Fms, es decir, tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms y, cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, tendrá una relación de IC50 para cinasa Kit dividida entre la IC50 para cinasa Fms de >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100; en algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con proteína cinasas diferentes a Kit, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cinasa Fms sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, Flt-3, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más de los compuestos descritos en este documento, los métodos de la invención pueden implicar administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como se describe en este documento, a un sujeto en necesidad de ello que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson, en donde el compuesto es un inhibidor selectivo de Fms, es decir, tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms y, cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, tendrá una relación de IC50 para cinasa Kit dividida entre la IC50 para cinasa Fms de >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, y en donde el compuesto cruza de manera efectiva la barrera hematoencefálica; en algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con una proteína cinasa diferente a Kit, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la ICS0 para cinasa Fms sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteina cinasa incluye, pero no se limita a, Flt-3, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más de los compuestos descritos en este documento, los métodos de la invención pueden implicar administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como se describe en este documento, a un sujeto en necesidad de ello que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, e hipertrofia renal, en donde el compuesto es un inhibidor selectivo de Fms, es decir, tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms y, cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, tendrá una relación de IC50 para cinasa Kit dividida entre la IC50 para cinasa Fms de >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, y en donde el compuesto no cruza de manera efectiva la barrera hematoencefálica; en algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con una proteína cinasa diferente a Kit, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cinasa Fms sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, Flt-3, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGF o VEGFR.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más de los compuestos descritos en este documento, los métodos de la invención pueden implicar administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como se describe en este documento, a un sujeto en necesidad de ello que adolece o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, metástasis de cerebro, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, artritis reumatoide, y esclerosis múltiple, en donde el compuesto es un inhibidor dual de Fms/Kit, es decir, tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms, y tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, en donde la relación de IC50 para cinasa Kit dividida entre la IC50 para cinasa Fms está en el intervalo de 20 a 0.05, también 10 a 0.1, también 5 a 0.2; en algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con una proteína cinasa diferente a Kit, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable dividida entre la IC50 para cinasa Fms sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con uno o más de los compuestos descritos en este documento, los métodos de la invención pueden implicar administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como se describe en este documento, a un sujeto en necesidad de ello que adolece o está en riesgo de leucemia mieloide aguda, en donde el compuesto es un inhibidor dual de Fms/Flt-3, es decir, tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms, y tendrá una IC50 de menos de 500 n , menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Flt-3, en donde la relación de IC50 para cinasa Flt-3 dividida entre la IC50 para cinasa Fms está en el intervalo de 20 a 0.05, también 10 a 0.1 , también 5 a 0.2; en algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con una proteína cinasa diferente a Flt-3, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable dividida entre la IC50 para cinasa Fms sea >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR.
En un vigesimoquinto aspecto, uno o más compuestos o composiciones, como se describe en este documento, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Kit, seleccionado del grupo que consiste de malignidades, incluyendo, pero sin limitarse a, tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de mama, carcinoma de células de merkel, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorectal, carcinoma in situ, tumores de estroma gastrointestinal, angiogénesis tumoral, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatosis, (incluyendo neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, mastocitosis, melanoma, y tumores de mastocitos caninos; enfermedad cardiovascular, incluyendo, pero sin limitarse a, ateroesclerosis, cardiomiopatía, falla cardiaca, hipertensión arterial pulmonar y fibrosis pulmonar; indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero sin limitarse a, alergia, anafilaxis, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplantes, hipereosinofilia, urticaria y dermatitis; indicaciones gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis y úlceras del tracto gastrointestinal; indicaciones oftálmicas, incluyendo, pero sin limitarse a, uveítis y retinitis; e indicaciones neurológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, migraña. La invención además proporciona uno o más compuestos o composiciones, como se describe en este documento, para su uso para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Kit, como se describe en este documento.
En un vigesimosexto aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Fms seleccionado del grupo que consiste de indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, dermatitis, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil, polimialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histiocitosis de células de Langerhans (LCH), enfermedad de Still, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (SLE), púrpura trombocitopénica inmune (ITP), preparación de médula ósea para trasplante autólogo, rechazo de trasplantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, Enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico (síndrome de activación de macrófagos), reticulohistiocitosis multicéntrica, y ateroesclerosis; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, Diabetes tipo I, Diabetes tipo II, insensibilidad a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipólisis; trastornos de estructura ósea, mineralización y formación y resorción ósea, incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteólisis mediada por infección (por ejemplo, osteomielitis), y osteólisis peri-prostética o mediada por restos de desgaste; enfermedades renales y genitourinarias, incluyendo, pero sin limitarse a, endometriosis, nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética), e hipertrofia renal; trastornos del sistema nervioso, incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; dolor, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor óseo; malignidades, incluyendo, pero sin limitarse a, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, tumores de células gigantes, (por ejemplo, tumor de células gigantes de hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa (TGCT)), sinovitis villonodular pigmentada (PVNS), angiogénesis tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, metástasis de tumores a otros tejidos, metástasis óseas osteolíticas, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tales como mielofibrosis; vasculitis, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad vascular de la colágena, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre familiar del Mediterráneo, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu; indicaciones oftálmicas, incluyendo, pero sin limitarse a, uveítis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética; trastornos heredados, incluyendo, pero sin limitarse a, querubismo, neurofibromatosis; indicaciones de enfermedades infecciosas, incluyendo, pero sin limitarse a, infecciones asociadas con virus de inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana; trastornos de almacenamiento lisosómico, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick; indicaciones gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitarse a, cirrosis hepática; indicaciones pulmonares, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda (por ejemplo, inducida por ventilador, inducida por fumar o por toxinas); e indicaciones quirúrgicas, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía de derivación (cardiopulmonar), cirugía vascular, e injertos vasculares. La invención además proporciona uno o más compuestos o composiciones, como se describe en este documento, para su uso para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms, como se describe en este documento.
En un vigesimoséptimo aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y mediado por Kit, seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, dermatitis, alergia, anafilaxis, asma, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil, polimialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histiocitosis de células de Langerhans, enfermedad de Still, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica inmune, preparación de médula ósea para trasplante autólogo, rechazo de trasplantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, Enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico, reticulohistiocitosis multicéntrica, hipereosinofilia, y diabetes tipo I con urticaria, diabetes tipo II, insensibilidad a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipólisis, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteólisis mediada por infección, y osteólisis peri-prostética o mediada por restos de desgaste, endometriosis, nefritis, necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes, e hipertrofia renal, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica, miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, dolor agudo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor crónico, migraña, mieloma múltiple, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, tumores de mastocitos, tumores de mastocitos caninos, cáncer de pulmón, cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, carcinoma de células de merkel, carcinomas del tracto genital femenino, carcinoma colorectal, carcinoma in situ, tumores de estroma gastrointestinal, angiogénesis tumoral, astrocitoma, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, sarcomas de origen neuroectodérmico, tumor de células gigantes de hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa, sinovitis villonodular pigmentada, melanoma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, neurofibromatosis (incluyendo neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis), mastocitosis, metástasis de tumores a otros tejidos, metástasis óseas osteol ¡ticas, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tales como mielofibrosis, enfermedad vascular de la colágena, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre familiar del Mediterráneo, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, uveítis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética, querubismo, neurofibromatosis, infecciones asociadas con virus de inmuno-deficiencia humana, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, cirrosis hepática, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis, y úlceras del tracto gastrointestinal, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, cirugía de derivación, cirugía vascular, e injertos vasculares, ateroesclerosis, cardiomiopatía, falla cardiaca, e hipertensión arterial pulmonar. La invención además proporciona uno o más compuestos o composiciones, como se describe en este documento, para su uso para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms y mediado por Kit, como se describe en este documento.
En un vigesimoctavo aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteólisis peri-prostética, esclerosis sistémica, trastornos desmielinizantes, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, púrpura trombocitopénica inmune, preparación de médula ósea para trasplante autólogo, rechazo de trasplantes, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, gliomas, glioblastomas, neurofibromatosis, metástasis óseas osteolíticas, metástasis de cerebro, tumores de estroma gastrointestinal, y tumores de células gigantes.
En un vigesimonoveno aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, que son inhibidores de Kit, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, tumores de estroma gastrointestinal, melanoma o neurofibromatosis.
En un trigésimo aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, que son inhibidores selectivos de Fms, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
En un trigésimo primer aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, que son inhibidores selectivos de Fms y que cruzan con efectividad la barrera hematoencefálica, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, o enfermedad de Parkinson.
En un trigésimo segundo aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, que son inhibidores selectivos de Fms y que no cruzan con efectividad la barrera hematoencefálica, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
En un trigésimo tercer aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, que son inhibidores duales de Fms/Kit, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástasis de cerebro, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, artritis reumatoide o esclerosis múltiple.
En un trigésimo cuarto aspecto, uno o más compuestos, como se describe en este documento, que son inhibidores duales de Fms/Flt-3, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de leucemia mieloide aguda.
En un trigésimo quinto aspecto, la invención proporciona un compuesto intermediario de la Fórmula V: Fórmula V o un estereoisómero del mismo, en donde: P2 es un grupo protector amino; Ar se selecciona del grupo que consiste de: en donde el punto de unión de Ar a -NH- de la Fórmula I; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R 2)2, y -N(H)-S(0)2-R43, siempre y cuando al menos dos de R1, R2, R3 y R4 sean -H y uno de R1, R2, R3 y R4 sea diferente a hidrógeno, en donde: R40 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R41, R42 y R43 son alquilo inferior. En algunas modalidades, las variables Ar, R7, R8, R9, R2, R3 y R4 son como se define en este documento.
En un trigésimo sexto aspecto, la invención proporciona un método para preparar compuesto de la Fórmula G: Fórmula G El método incluye poner en contacto un compuesto de la Fórmula IV: Fórmula IV con un compuesto de la Fórmula V: Fórmula V bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula I, en donde: P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector amino; X es H o un halógeno; Ar se selecciona dehgrupo que consiste de: S indica el punto de unión de Ar a -CH2- de la Fórmula I y en donde ¾ ¾ indica el punto de unión de Ar a -NH- de la Fórmula I; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, y -N(H)-S(0)2-R43, siempre y cuando al menos dos de R1, R2, R3 y R4 sean -H y uno de R1, R2, R3 y R4 sea diferente a hidrógeno, en donde: R40 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R41, R42 y R43 son alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R 0, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R1S, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R7 es H, halógeno o alquilo inferior; R8 es H, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R9 es H o halógeno; R 0 y R13 son independientemente -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -0-CH3, alquilo inferior sustituido con di-alquilamina, o alquilo inferior sustituido con heterocicloalquilo; R11 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y R12 y R15 son cada uno independientemente alquilo inferior, con la condición de que el compuesto sea diferente a aquel establecido en la Tabla 1. P1 y P2 son grupos protectores amino, como se describe en este documento. En una modalidad, P2 es t-butoxicarbonilo. En otra modalidad, P1 es fenilsulfonilo. En una modalidad, el contacto se realiza al hacer reaccionar los compuestos de la Fórmula IV con los compuestos de la Fórmula V en presencia de una base fuerte, tal como hidróxido de metal de álcali. Los hidróxidos de metal de álcali ejemplares incluyen NaOH, KOH y LiOH. En otra modalidad, el contacto incluye formar un reactivo de Grignard de los compuestos de la Fórmula IV y además hacer reaccionar el reactivo de Grignard de los compuestos de la Fórmula IV con los compuestos de la Fórmula V. Todavía en otra modalidad, el contacto incluye hacer reaccionar los compuestos de la Fórmula IV con los compuestos de la Fórmula V en presencia de un complejo de paladio. En algunas modalidades, las variables R5 y R6 son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores para los compuestos de la Fórmula I. En algunas modalidades, las variables R1, R2, R3 y R4 son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores para los compuestos de la Fórmula I.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula ?G: El método incluye poner en contacto un compuesto de la Fórmula VI Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII: Fórmula VII bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula ? , en donde P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector amino; X es H o un halógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R 3, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo. R16, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi. En una modalidad, R6 es alquilo inferior. En otra modalidad, R6 es CH3 o CN. En otra modalidad, R6 es metilo, etilo o propilo. P1 y P2 son grupos protectores amino, como se describe en este documento. En una modalidad, P2 es t-butoxicarbonilo. En otra modalidad, P1 es feniisulfonilo. En una modalidad, el contacto se realiza al hacer reaccionar los compuestos de la Fórmula VI con los compuestos de la Fórmula VII en presencia de una base fuerte, tal como hidróxido de metal de álcali. Los hidróxidos de metal de álcali ejemplares incluyen NaOH, KOH y LiOH. En otra modalidad, el contacto incluye formar un reactivo de Grignard de los compuestos de la Fórmula VI y además hacer reaccionar el reactivo de Grignard de los compuestos de la Fórmula VI con los compuestos de la Fórmula VII.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 111': El método incluye poner en contacto un compuesto de la Fórmula VI Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII: Fórmula VIII bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula ? , en donde P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector amino; X es H o un halógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo. R16, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi. En una modalidad, R6 es alquilo inferior. En otra modalidad, Ra es CH3 o CN. En otra modalidad, R6 es metilo, etilo o propilo. P1 y P2 son grupos protectores amino, como se describe en este documento. En una modalidad, P2 es t-butoxicarbonilo. En otra modalidad, P1 es fenilsulfonilo. En una modalidad, el contacto se realiza al hacer reaccionar los compuestos de la Fórmula VI con los compuestos de la Fórmula VIII en presencia de una base fuerte, tal como hidróxido de metal de álcali. Los hidróxidos de metal de álcali ejemplares incluyen NaOH, KOH y LiOH. En otra modalidad, el contacto incluye formar un reactivo de Grignard de los compuestos de la Fórmula VI y además hacer reaccionar el reactivo de Grignard de los compuestos de la Fórmula VI con los compuestos de la Fórmula VII.
Aspectos y modalidades adicionales serán obvios a partir de la siguiente Descripción Detallada de la Invención y a partir de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usan en este documento, las siguientes definiciones se aplican a menos que se indique claramente de otra manera: Todos los átomos designados dentro de una Fórmula descrita en este documento, ya sea dentro de una estructura proporcionada, o dentro de las definiciones de variables relacionadas con la estructura, pretenden incluir cualquier isótopo de los mismos, a menos que se indique claramente lo contrario. Se entenderá que para cualquier átomo dado, los isótopos pueden presentarse esencialmente en proporciones de acuerdo con su presentación natural, o uno o más átomos particulares pueden aumentarse con respecto a uno o más isótopos usando métodos sintéticos conocidos por un experto en la técnica. De esta manera, el hidrógeno incluye, por ejemplo, 1H, 2H, 3H; carbono incluye, por ejemplo, 1C, 12C, 13C, 14C; oxígeno incluye, por ejemplo, 160, 170, 180; nitrógeno incluye, por ejemplo, 13N, 14N, 15N; azufre incluye, por ejemplo, 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; flúor incluye, por ejemplo, 7F, 18F, 19F; cloro incluye, por ejemplo, 35CI, 36CI, 37CI, 38CI, 39CI; y similares.
"Halógeno" o "Halo" se refiere a todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), o yodo (I).
"Alquilo inferior", solo o en combinación, significa un radical derivado de alcano que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) incluyendo un alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado. En muchas modalidades, un alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1-6, 1-4, o 1-2, átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, y similares. Un alquilo inferior puede sustituirse independientemente, como se describe en este documento, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 o 5, también 1 , 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se indica. Además, posibles sustituciones se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo "alquilo inferior halo sustituido" denota un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno, donde preferiblemente el alquilo inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno, también 1 , 2, o 3 átomos de halógeno. Además, posibles sustituciones se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo "alquilo inferior sustituido con flúor" denota un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de flúor, tal como perfluoroalquilo, donde preferiblemente el alquilo inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, también 1 , 2, o 3 átomos de flúor. El alquilo inferior sustituido con flúor ejemplar incluye, pero no se limita a, CF3, CF2CF3, CH2CF3, y similares. Se entenderá que las sustituciones son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Alcoxi inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo inferior, como se define en este documento, unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-heptoxi, y similares, así como isómeros de los mismos.
"Alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) y al menos uno, preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1-2, muy preferiblemente uno, doble enlace carbono a carbono. Los dobles enlaces carbono a carbono pueden contenerse dentro de una cadena lineal o porción ramificada. El grupo alquenilo inferior de cadena lineal o ramificado es químicamente factible y se une en cualquier punto disponible para proporcionar un compuesto estable. Ejemplos de grupos alquenilo inferior incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y similares.
"Alquinilo inferior", solo o en combinación, significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que contiene al menos uno, preferiblemente uno, triple enlace carbono a carbono. El grupo alquinilo inferior de cadena lineal o ramificado es químicamente factible y se une en cualquier punto disponible para proporcionar un compuesto estable. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a sistemas saturados o insaturados, no aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de anillos de carbono de 3-10, también 3-8, más preferiblemente 3-6, miembros de anillo por anillo, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromático que tiene de 5 a 10 átomos en el cual de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por heteroátomos de O, S o N, y se fusionan opcionalmente con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros de anillo. Heterocicloalquilo también pretende incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Heterocicloalquilo también pretende incluir compuestos en los cuales un carbono del anillo puede sustituirse con oxo, es decir, el carbono del anillo es un grupo carbonilo, tales como lactonas y lactamas. El punto de unión del anillo heterocicloalquilo está en un átomo de carbono o nitrógeno de tal modo que un anillo estable se retiene. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, y dihidroindolilo.
"Cicloalquilamino" denota el grupo -NRaRb, donde Ra y Rb se combinan con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, donde el heterocicloalquilo puede contener un heteroátomo adicional dentro del anillo, tal como O, N, o S, y también puede sustituirse además con alquilo inferior. Ejemplos de heterocicloalquilo de 5-7 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, y tiomorfolina. Se entenderá que cuando el cicloalquilamino es un sustituyente en otras porciones, estas son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
Como se usa en este documento "Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o evitan la reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHE ISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and lyer, Tetrahedron 48:2223-231 1 (1992), y Harrison and Harrison ef al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971 -1996). Grupos protectores amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), íer-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (F OC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), tri-isopropilsililo (TIPS), fenilsulfonilo y similares (véase también, Boyle, A. L. (Editor), CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York.Volume 1 , 2000).
Como se usa en este documento, "Grupo de salida" tiene el significado convencionalmente asociado con el mismo en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de desplazarse por un nucleófilo e incluye halo (tales como cloro, bromo, y yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, ?,?-dimetilhidroxilamino, y similares.
Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratando", "terapia", "terapias", y términos similares se refieren a la administración de material, por ejemplo, uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en una cantidad efectiva para evitar, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o padecimiento, es decir, indicación, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
Como se usa en este documento, el término "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Fms y/o Kit" se refiere a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una proteína cinasa Fms, incluyendo cualquier mutación de la misma, una proteína cinasa Kit, incluyendo cualquier mutación de la misma, o tanto una proteína cinasa Fms como Kit, incluyendo cualquier mutaciones de las mismas, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de la proteína cinasa Fms y/o Kit altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. Una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Fms y/o Kit incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la modulación proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con inhibidores de proteína cinasas Fms y/o Kit, incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que adolece o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento.
Como se usa en este documento, los términos "enfermedad o padecimiento mediado por proteina cinasa Fms," "enfermedad o padecimiento mediado por c-fms," y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una proteína cinasa Fms, incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de la proteína cinasa Fms altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasas Fms incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición con Fms proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con el o los inhibidores de Fms, incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que adolece o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento.
Como se usa en este documento, los términos "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Kit," "enfermedad o padecimiento mediado por c-kit," y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una proteína cinasa Kit, incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de la proteína cinasa Kit altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La enfermedad o padecimiento mediado por proteina cinasas Kit incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición con Kit proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con el o los inhibidores de Kit, incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que adolece o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento.
Como se usa en este documento, el término "inhibidor dual de Fms/Kit " se refiere a un compuesto que inhibe las proteína cinasas Fms y Kit, es decir, un compuesto que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms, y que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, en donde la actividad es aproximadamente de igual potencia en cada uno. Los compuestos se consideran aproximadamente de igual potencia si la relación de IC50 para la actividad de cinasa Kit dividida entre la IC50 para la actividad de cinasa Fms está en el intervalo de 20 a 0.05, también 10 a 0.1 , también 5 a 0.2. Tales compuestos son efectivos para tratar una enfermedad o padecimiento que es una enfermedad o padecimiento mediado ya sea por proteína cinasa Fms o mediado por proteína cinasa Kit o ambas. Tales compuestos son preferentemente, pero no necesariamente, selectivos con respecto a otras proteína cinasas, es decir, cuando se compara con otra proteína cinasa, la IC50 para la otra cinasa dividida entre la IC50 para la cinasa Fms es >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferentemente, los compuestos son selectivos en relación con otras proteína cinasas incluyendo, pero sin limitarse a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Aunque se entenderá que un inhibidor dual de Fms/Kit puede usarse para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Fms, la inhibición dual de Fms y Kit proporciona efectos beneficiosos para tratar ciertas enfermedades o padecimientos, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástasis de cerebro, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, artritis reumatoide o esclerosis múltiple.
Como se usa en este documento, el término "inhibidor dual de Fms/Flt-3" se refiere a un compuesto que inhibe las proteína cinasas Fms y Flt-3, es decir, un compuesto que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms, y que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Flt-3, en donde la actividad es aproximadamente de igual potencia en cada uno. Los compuestos se consideran aproximadamente de igual potencia si la relación de IC50 para la actividad de cinasa Flt-3 dividida entre la IC50 para la actividad de cinasa Fms está en el intervalo de 20 a 0.05, también 10 a 0.1 , también 5 a 0.2. Tales compuestos son efectivos para tratar una enfermedad o padecimiento que es una enfermedad o padecimiento mediado ya sea por proteína cinasa Fms o mediado por proteína cinasa Flt-3 o ambas. Tales compuestos son preferentemente, pero no necesariamente, selectivos con respecto a otras proteína cinasas, es decir, cuando se compara con otra proteína cinasa, la IC50 para la otra cinasa dividida entre la IC50 para la cinasa Fms es >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferentemente, los compuestos son selectivos en relación con otras proteína cinasas incluyendo, pero sin limitarse a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Aunque se entenderá que un inhibidor dual de Fms/Flt-3 puede usarse para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Fms, la inhibición dual de Fms y Flt-3 proporciona efectos beneficiosos para tratar ciertas enfermedades o padecimientos, incluyendo, pero sin limitarse a, leucemia mieloide aguda.
Como se usa en este documento, el término "inhibidor selectivo de Fms" se refiere a un compuesto que inhibe de manera selectiva la cinasa Fms en relación con la cinasa Kit, es decir, un compuesto que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Fms y, cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa Kit, tendrá una relación de IC50 para cinasa Kit dividida entre la IC50 para cinasa Fms de >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Tales compuestos son efectivos para tratar una enfermedad o padecimiento que está mediado por proteína cinasa Fms, sin afectar la proteína cinasa Kit. Tales compuestos son preferentemente, pero no necesariamente, selectivos con respecto a otras proteína cinasas, es decir, cuando se compara con otra proteína cinasa, la IC50 para la otra cinasa dividida entre la IC50 para la cinasa Fms es >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferentemente, los compuestos son selectivos en relación con otras proteína cinasas incluyendo, pero sin limitarse a, CSK, cinasa del receptor de Insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Aunque se entenderá que un inhibidor selectivo de Fms puede usarse para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Fms, la selectividad por Fms proporciona efectos beneficiosos para tratar ciertas enfermedades o padecimientos, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, osteoartritis, nefritis, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
Como se usa en este documento, el término "barrera hematoencefálica" se refiere a la barrera física en el sistema circulatorio que evita que muchas sustancias, incluyendo ciertos fármacos de molécula pequeña, entren al sistema nervioso central (CNS). Los fármacos que pretenden interactuar con objetivos moleculares en el CNS deben cruzar la barrera hematoencefálica para alcanzar sus objetivos pretendidos. Por el contrario, los agentes que actúan periféricamente no deben cruzar la barrera hematoencefálica para evitar cualquier efecto secundario relacionado con el CNS. La capacidad de un compuesto para penetrar la barrera hematoencefálica se expresa como la permeabilidad de la barrera hematoencefálica o la relación de la concentraciones en estado estacionario del compuesto en el cerebro y en la sangre. La permeabilidad de la barrera hematoencefálica experimental puede medirse por métodos in vivo. Diversos métodos pueden emplearse para medir la fracción del compuesto transportado de la sangre al tejido cerebral, incluyendo división de sangre cerebral, perfusión cerebral, índice de captación cerebral, y micro diálisis intracerebral. Sin embargo, estos métodos in vivo son laboriosos y de bajo rendimiento en su naturaleza. En la práctica, se usan a menudo métodos computacionales in silico para predecir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica antes de su confirmación in vivo. La mayor parte de los modelos de la barrera hematoencefálica que se han construido hasta ahora se basan en la suposición de que la mayoría de los compuestos se transportan a través de la barrera hematoencefálica por difusión pasiva. De todas las propiedades fisicoquímicas, el área superficial polar (PSA) muestra la mejor correlación con la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para compuestos difundidos de manera pasiva. La evidencia empírica sugiere que los compuestos que tienen un área superficial polar de 100 o mayor típicamente tienen una baja probabilidad de cruzar la barrera hematoencefálica. El área superficial polar se calcula fácilmente a partir de la estructura del compuesto usando un algoritmo publicado (Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717). Aunque se entenderá que un inhibidor selectivo de Fms puede usarse para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Fms, los compuestos que cruzan de manera efectiva la barrera hematoencefálica proporcionan efectos beneficiosos para tratar ciertas enfermedades o padecimientos, incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson, mientras los compuestos que no cruzan de manera efectiva la barrera hematoencefálica proporcionan efectos beneficiosos para tratar ciertas enfermedades o padecimientos, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
Como se usa en este documento, el término "forma sólida" se refiere a una preparación sólida (es decir, una preparación que no es gas ni líquido) de un compuesto farmacéuticamente activo que es adecuado para su administración a un sujeto animal pretendido para propósitos terapéuticos. La forma sólida incluye cualquier complejo, tal como una sal, co-cristal o un complejo amorfo, así como cualquier polimorfo del compuesto. La forma sólida puede ser sustancialmente cristalina, semi-cristalina o sustancialmente amorfa. La forma sólida puede administrarse directamente o usarse en la preparación de una composición adecuada que tiene propiedades farmacéuticas mejoradas. Por ejemplo, la forma sólida puede usarse en una formulación que comprende al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en este documento, el término material "sustancialmente cristalino" abarca material que tiene más de alrededor de 90% de cristalinidad; y material "cristalino" abarca material que tiene más de alrededor de 98% de cristalinidad.
Como se usa en este documento, el término material "sustancialmente amorfo" abarca material que tiene no más de alrededor de 10% de cristalinidad; y material "amorfo" abarca material que tiene no más de alrededor de 2% de cristalinidad.
Como se usa en este documento, el término material "semi-cristalino" abarca material que es mayor a 10% de cristalinidad, pero no más de 90% de cristalinidad; preferiblemente material "semi-cristalino" abarca material que es mayor a 20% de cristalinidad, pero no más de 80% de cristalinidad. En un aspecto de la presente invención, una mezcla de formas sólidas de un compuesto puede prepararse, por ejemplo, una mezcla de formas sólidas amorfas y cristalinas, por ejemplo, para proporcionar una forma sólida "semi-cristalina". Tal forma sólida "semi-cristalina" puede prepararse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo al mezclar una forma sólida amorfa con una forma sólida cristalina en la proporción deseada. En algunos casos, un compuesto mezclado con ácido o base forma un complejo amorfo; un sólido semi-cristalino puede prepararse empleando una cantidad de componente del compuesto en exceso de la estequiometría del compuesto y ácido o base en el complejo amorfo, lo que resulta en consecuencia en una cantidad del complejo amorfo que se basa en la estequiometría de los mismos, con un compuesto en exceso en forma cristalina. La cantidad de compuesto en exceso usado en la preparación del complejo puede ajustarse para proporcionar la relación deseada de complejo amorfo a compuesto cristalino en la mezcla resultante de formas sólidas. Por ejemplo, donde el complejo amorfo de ácido o base y compuesto tiene una estequiometría 1:1 , preparar dicho complejo con una proporción molar 2:1 de compuesto a ácido o base resultará en una forma sólida de 50% de complejo amorfo y 50% de compuesto cristalino. Tal mezcla de formas sólidas puede ser beneficiosa como producto farmacológico, por ejemplo, al proporcionar un componente amorfo que tiene propiedades biofarmacéuticas mejoradas junto con el componente cristalino. El componente amorfo puede estar más fácilmente biodisponible mientras el componente cristalino puede tener una biodisponibilidad retardada. Tal mezcla puede proporcionar exposición rápida y extensa al compuesto activo.
Como se usa en este documento, el término "complejo" se refiere a una combinación de un compuesto farmacéuticamente activo y una especie molecular adicional que forma o produce una nueva especie química en una forma sólida. En algunos casos, el complejo puede ser una sal, es decir, donde la especie molecular adicional proporciona un contraión ácido/base a un grupo ácido/base del compuesto que resulta en una interacción ácido:base que forma una sal típica. Mientras tales formas de sal típicamente son sustancialmente cristalinas, también pueden ser formas parcialmente cristalinas, sustancialmente amorfas, o amorfas. En algunos casos, la especie molecular adicional, en combinación con el compuesto farmacéuticamente activo, forma un co-cristal no salino, es decir, el compuesto y especie molecular no interactúan a manera de una interacción típica ácido:base, pero aún forma una estructura sustancialmente cristalina. Los co-cristales también pueden formarse a partir de una sal del compuesto y una especie molecular adicional. En algunos casos, el complejo es un complejo sustancialmente amorfo, que puede contener interacciones ácido:base de tipo salino que no forman cristales salinos típicos, pero en lugar de ello forma un sólido sustancialmente amorfo, es decir, un sólido cuyo patrón de difracción en polvo de rayos X no exhibe picos agudos (por ejemplo, exhibe un halo amorfo).
Como se usa en este documento, el término "estequiometría" se refiere a la proporción molar de dos o más reactantes que se combinan para formar un complejo, por ejemplo, la proporción molar de ácido o base a compuesto que forma un complejo amorfo. Por ejemplo, una mezcla 1 :1 de ácido o base con un compuesto (es decir, 1 mol de ácido o base por mol de compuesto) que resulta en una forma sólida amorfa tiene una estequiometría 1 :1.
Como se usa en este documento, el término "composición" se refiere a una preparación farmacéutica adecuada para su administración a un sujeto pretendido para propósitos terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo, incluyendo cualquier forma sólida del mismo. La composición puede incluir al menos un componente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una formulación mejorada del compuesto, tal como un portador o excipiente adecuado.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" se refiere a un organismo viviente que se trata con los compuestos como se describe en este documento, incluyendo, pero sin limitarse a, cualquier mamífero, tal como un humano, otros primates, animales para deporte, animales de interés comercial tal como ganado vacuno, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos.
Como se usa en este documento, el término "propiedades biofarmacéuticas" se refiere a la acción farmacocinética de un compuesto o complejo de la presente invención, incluyendo la disolución, absorción y distribución del compuesto en la administración a un sujeto. Como tales, ciertas formas sólidas de los compuestos de la invención, tales como complejos amorfos de los compuestos de la invención, pretenden proporcionar una disolución y absorción mejoradas del compuesto activo, que se refleja típicamente en una Cmax mejorada (es decir, la concentración máxima alcanzada en el plasma después de la administración del fármaco) y AUC mejorada (es decir, área bajo la curva de la concentración plasmática del fármaco vs. tiempo después de la administración del fármaco).
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que pueden ocasionar que un médico razonablemente prudente evite la administración del material a un paciente, tomando en consideración la enfermedad o padecimientos a tratarse y la respectiva ruta de administración. Por ejemplo, se requiere comúnmente que tal material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. "Hidrato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de agua con moléculas o iones del soluto. "Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones del soluto. El solvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico, o una mezcla de ambos. Solvato pretende incluir hidrato. Algunos ejemplos de solventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, y agua. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.
En el presente contexto, el término "terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" indica que ios materiales o cantidad de material es efectiva para prevenir, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o padecimiento médico, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
En el presente contexto, los términos "sinérgicamente efectivo" o "efecto sinérgico" indican que dos o más compuestos que son terapéuticamente efectivos, cuando se usan en combinación, proporcionan efectos terapéuticos mejorados mayores al efecto aditivo que puede esperarse con base en el efecto de cada compuesto usado por sí mismo.
Por "probar" se quiere decir la creación de condiciones experimentales y la acumulación de datos respecto a un resultado particular de las condiciones experimentales. Por ejemplo, pueden probarse enzimas con base en su capacidad para actuar sobre un sustrato detectable. Un compuesto puede probarse con base en su capacidad para unirse a una molécula o moléculas objetivo particulares.
Como se usa en este documento, el término "modular" o "modulan" se refiere a un efecto de alterar una actividad biológica, especialmente una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína cinasa. Por ejemplo, un inhibidor de una biomolécula particular modula la actividad de esa biomolécula, por ejemplo, una enzima, al reducir la actividad de la biomolécula, tal como una enzima. Tal actividad típicamente se indica en cuanto a una concentración inhibitoria (IC50) del compuesto para un inhibidor con respecto, por ejemplo, a una enzima.
En el contexto del uso, prueba, o selección de los compuestos que son o pueden ser moduladores, el término "contactar" significa que se provoca que el o los compuestos estén en suficiente proximidad a una molécula particular, complejo, célula, tejido, organismo, u otro material especificado que pueden ocurrir interacciones potenciales de unión y/o la reacción química entre el compuesto y otro material especificado.
"Dolor" o un "padecimiento doloroso" puede ser dolor agudo y/o crónico, incluyendo, sin limitación, aracnoiditis; artritis (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, gota); dolor de espalda (por ejemplo, ciática, disco roto, espondilolistesis, radiculopatía); dolor por quemadura; dolor por cáncer; dismenorrea; jaquecas (por ejemplo, migraña, jaquecas por grupo, jaquecas por tensión); dolor de cabeza y facial (por ejemplo, neuralgia craniana, neuralgia del trigémino); hiperalgesia; hiperpatía; dolor inflamatorio (por ejemplo, dolor asociado con síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, cistitis, dolor de infección bacteriana, fúngica o viral); formación de tejido queloide o de cicatrización; dolor de labor o parto; dolor muscular (por ejemplo, como resultado de polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión, lesión repetitiva por estrés (por ejemplo, calambre del escritor, síndrome del túnel carpiano, tendonitis, tenosinovitis)); síndromes de dolor miofascial (por ejemplo, fibromialgia); dolor neuropático (por ejemplo, diabética neuropatía, causalgia, neuropatía por atrapamiento, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, síndrome de distrofia del reflejo simpático, extremidad fantasma o dolor pos-amputación, neuralgia posherpética, síndrome de dolor central, o dolor de nervios que resulta de trauma (por ejemplo, lesión de nervios), enfermedad (por ejemplo, diabetes, esclerosis múltiple, Síndrome de Guillan-Barre, miastenia grave, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, o tratamiento de cáncer); dolor asociado con trastornos de piel (por ejemplo, zoster, herpes simple, tumores de piel, quistes, neurofibromatosis); lesiones deportivas (por ejemplo, cortes, torceduras, tirones, contusiones, dislocaciones, fracturas, médula espinal, cabeza); estenosis espinal; dolor quirúrgico; alodinia táctil; trastornos temporomandibulares; enfermedad o lesión vascular (por ejemplo, vasculitis, enfermedad de arterias coronarias, lesión por reperfusión (por ejemplo, después de isquemia, apoplejía, o de infartos de miocardio)); otro dolor específico de órganos o tejidos (por ejemplo, dolor ocular, dolor córneo, dolor óseo, dolor de corazón, dolor visceral (por ejemplo, riñon, vesícula biliar, gastrointestinal), dolor de articulaciones, dolor dental, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, cólico renal, incontinencia urinaria); otro dolor asociado a enfermedad (por ejemplo, anemia de células falciformes, SIDA, herpes zoster, psoriasis, endometriosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, esofagitis, acedía, trastorno por reflujo gastroesofágico, úlceras de estómago y duodenal, dispepsia funcional, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, malaria cerebral, meningitis bacteriana); o dolor debido a rechazo injerto v. huésped o rechazos de aloinjertos.
Objetivos de cinasas e indicaciones Las proteina cinasas juegan papeles clave en propagar señales bioquímicas en diversas rutas biológicas. Más de 500 cinasas se han descrito, y cinasas específicas se han implicado en una amplia variedad de enfermedades o padecimientos (es decir, indicaciones), incluyendo por ejemplo, sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurológica, y otras enfermedades. Como tales, las cinasas representan importantes puntos de control para la intervención terapéutica con pequeñas moléculas. Proteína cinasas objetivo específicas, es decir cinasa Fms y cinasa Kit, contempladas por la presente invención se describen en la técnica, incluyendo, sin limitación, como se describe en la Solicitud de Patente Estadounidense Número de Serie 1 1/473,347 (véase también, publicación PCT WO2007002433), cuya descripción se incorpora por la presente para referencia con respecto a tales objetivos de cinasas, así como lo siguiente: Fms: Cinasa objetivo Fms (es decir, sarcoma felino de McDonough) es un miembro de la familia de genes originalmente aislados de la cepa Susan McDonough de virus de sarcoma felino. Fms es una tirosina cinasa transmembranal de 108.0 kDa codificada por el cromosoma 5q33.2-q33.3 (símbolo: CSF1 R). La estructura del receptor Fms transmembranal comprende dos dominios tipo lg, un dominio tipo lgC2, dos dominios adicionales tipo Ig, un dominio TM, y el dominio TK.
Fms es el receptor para el factor estimulante de colonias de macrofagos (M-CSF), y es crucial para el crecimiento y diferenciación del linaje monocito-macrófago. Con la unión de M-CSF al dominio extracelular de Fms, el receptor se dimeriza y trans-autofosforila residuos citoplásmicos de tirosina.
M-CSF, descrito primero por Robinson y colaboradores (Blood. 1969, 33:396-9), es una citocina que controla la producción, diferenciación, y función de macrofagos. M-CSF estimula la diferenciación de células progenitoras a monocitos maduros, y prolonga la supervivencia de monocitos. Adicionalmente, M-CSF aumenta la citotoxicidad, producción de superóxido, fagocitosis, quimiotaxis, y producción secundaria de citocinas de factores adicionales en monocitos y macrofagos. Ejemplos de tales factores adicionales incluyen factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucina-6 (IL-6), e interleucina-8 (IL-8). M-CSF estimula hematopoyesis, promueve diferenciación y proliferación de células progenitoras de osteoclastos, y tiene profundos efectos sobre el metabolismo de lípidos. Adicionalmente, M-CSF es importante en el embarazo. Fisiológicamente, grandes cantidades de M-CSF se producen en la placenta, y se cree que M-CSF juega un papel esencial en la diferenciación de trofoblastos (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22). Los elevados niveles séricos de M-CSF del embarazo temprano pueden participar en los mecanismos inmunológicos responsables para el mantenimiento del embarazo (Flanagan & Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5).
La expresión y/o activación aberrante de Fms se ha implicado en leucemia mieloide aguda, AML (Ridge et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87:1377-1380). Mutaciones en el codón 301 se cree que conducen a transformación neoplásica por independencia del ligando y actividad constitutiva de tirosina cinasa del receptor. El residuo de tirosina en el codón 969 se ha mostrado implicado en una actividad reguladora negativa, que se interrumpe por sustituciones de aminoácidos. Por consiguiente, las mutaciones en Fms son más prevalentes (20%) en leucemia mielomonocítica crónica y AML tipo M4 (23%), las cuales se caracterizan por diferenciación monocítica.
Un padecimiento relacionado con AML es leucemia mieloide crónica (CML). Durante la crisis blástica mieloide (BC) de CML, no se presentan anormalidades cromosómicas aleatorias adicionales en más de 80% de pacientes. Sin embargo, estas cambios citogenéticos se han reportado precedentes a los signos clínicos de CML-BC por varios meses a años sugiriendo que otros eventos biológicos pueden participar en el proceso de etapas múltiples de la transformación aguda de CML. La producción autócrina de factores de crecimiento se ha mostrado que ocurre en varias malignidades hematológicas y particularmente en AML. Specchia et al [Br J Haematol. 1992 Mar; 80(3):310-6] han demostrado que el gen IL-1 beta se expresa en casi todos los casos de CML en crisis blástica mieloide, y que una alta proporción de casos mostró expresión constitutiva del gen M-CSF. Muchos de los mismos pacientes en el estudio de Specchia et al demostraron coexpresión simultánea de Fms. Después de la exposición de células leucémicas a acetato miristato de forbol (PMA), la liberación de la proteína M-CSF fue documentada en tres de cinco pacientes estudiados; sin embargo, no se detectó interleucína-3 (IL-3), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) significativos en estos pacientes. Esto demuestra que diferentes patrones de secreción de factores de crecimiento existen en AML y CML, y que distintos eventos moleculares probablemente se implican en el control de la proliferación leucémica.
La observación de que la producción de M-CSF, el principal factor de crecimiento de macrófagos, se incrementa en los tejidos durante la inflamación (Le Meur et al, J. Leukocyte Biology. 2002;72:530-537) proporciona un papel para Fms en ciertas enfermedades. Por ejemplo, COPD se caracteriza por limitación de flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación de flujo de aire usualmente es progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos. La inflamación crónica de COPD se observa a través de las vías respiratorias, parénquima, y vasculatura pulmonar. La población de células inflamatorias consiste de neutrófilos, macrófagos, y linfocitos T, junto con eosinófilos en algunos pacientes. Se postula que los macrófagos juegan un papel orquestante en inflamación por COPD al liberar mediadores tales como TNF-a, IL-8 y LTB4, que son capaces de dañar estructuras pulmonares y/o sostener inflamación neutrofílica.
Además, la señalización M-CSF/fms es crítica para la formación de osteoclastos y supervivencia de precursores de osteoclastos. Por ejemplo, la pérdida de estrógenos en la menopausia resulta en M-CSF incrementado y de esta manera en número incrementado de osteoclastos y resorción ósea que conduce a riesgo incrementado de fractura y osteoporosis. Por consiguiente, el bloqueo de esta señal es un objetivo para la inhibición de la resorción ósea (Teitelbaum, Science. 2000,289: 1504; Rohan, Science. 2000;289:1508).
La ateroesclerosis, una enfermedad inflamatoria de las paredes de los vasos, se asocia con morbilidad y mortalidad significativa. Un efecto para la inhibición con Fms en el tratamiento y prevención de ateroesclerosis depende de varias observaciones (Libby, Nature. 2002,420:868-874). Primero, los monocitos residentes en la íntima arterial incrementan la expresión de receptores buscadores e internan lipoproteínas modificadas. Los macrófagos resultantes llevados por lípidos se desarrollan en células de espuma características de la lesión aterosclerótica. Los macrófagos en el ateroma secretan citocinas y factores de crecimiento implicados en la progresión de la lesión. Adicionalmente, los macrófagos se replican dentro de la íntima. A través de Fms, M- CSF activa la transición de monocito a macrófago llevado por lípidos y aumenta la expresión de receptor buscador A. De hecho, las placas ateroscleróticas sobre-expresan M-CSF que es crítica para la progresión aterosclerótica. Los ratones deficientes en M-CSF se ha encontrado que experimentan una ateroesclerosis menos severa que los ratones con M-CSF normal (Rajavashisth, et. al., J. Clin. Invest. 1998;101 :2702-2710; Qiao, et. al., Am. J. Path. 1997;150:1687-1699). Por consiguiente, los inhibidores de Fms afectan la señalización de M-CSF, comprometiendo la progresión de monocito a macrófago célula de espuma, supervivencia y replicación de macrófagos, y señalización de citocinas que participa en la progresión de la lesión.
El papel de M-CSF y Fms en enfisema parece implicar la regulación del metabolismo de elastina a través de control de metaloproteínas de matriz. M-CSF tiene un papel en la modulación de la acumulación y función de macrófagos alveolares (AMs) in vivo (Shibata et al, Blood 2001 , 98: pp. 2845-2852). Los ratones osteopetróticos (Op/Op) no tienen M-CSF detectable y muestran reducciones variables específicas de tejido en números de macrófagos. Por consiguiente, se supuso que AMs puede disminuirse en número y tiene ur a función alterada en ratones Op/Op a causa de la ausencia de M-CSF. Shibata et al encontró que macrófagos de pulmón identificados en secciones de pulmón fueron disminuidos en número en ratones Op/Op de 20 días de edad pero no ratones Op/Op mayores a 4 meses en comparación con hallazgos en controles de carnada de la misma edad. Los números de AMs recuperados por lavado broncoalveolar (BAL) también se redujeron en ratones Op/Op jóvenes pero no adultos en comparación con controles. De manera importante, los AMs de ratones Op/Op liberaron espontáneamente mayores niveles de metaloproteinasas de matriz (MMPs) que los AMs de los controles. Consistente con una liberación incrementada de MMP, los ratones Op/Op tienen deposición anormal de elastina y espontáneamente desarrollan enfisema en ausencia de evidencia molecular o celular de inflamación pulmonar. Por consiguiente, la modulación de actividad metaloelastasa en macrófagos por M-CSF puede controlar la degradación de fibras de elastina en pulmones o vasos sanguíneos.
Las células cancerosas metastásicas ocasionan destrucción de hueso, con fractura asociada, dolor, deformación, e hipercalcemía, debido a producción de factores osteoclasticogénicos que incluyen M-CSF por células tumorales (Clohisy et al, Clin. Orthop. 2000, 373: 104-14). La unión de M-CSF al producto Fms estimula la formación de osteoclastos y la actividad osteoiitica (Kodama et al, J. Exp. Med. 1991 , 173: 269-72; Feng et al, Endocrinology 2002, 143: 4868-74). Por consiguiente, la inhibición de actividad de osteoclastos al nivel de Fms ofrece un objetivo preciso para mejoría de metástasis ósea. Fms también es un objetivo para la mejoría del cáncer de mama metastásico (Lawicki et al., Clin Chim Acta. 2006, Sep, 371(1-2):112-6; Wyckoff et al., Cáncer Res. 2007, Mar 15, 67(6):2649-56).
La nefritis es la inflamación de los ríñones. Puede ocasionarse por ejemplo por una infección bacteriana de los ríñones o exposición a una toxina. Sin embargo, la nefritis más comúnmente se desarrolla a partir de una reacción inmune anormal, que puede ocurrir, por ejemplo, cuando un anticuerpo ataca el riñon en sí o un antígeno unido a células de riñon, o cuando un complejo antígeno-anticuerpo formado en otra parte en el cuerpo ataca a células en el riñon. Algunos tipos de nefritis implican infiltración de tejidos renales por leucocitos y depósitos de anticuerpos. En otros tipos de nefritis, la inflamación puede consistir de dilatación de tejido o cicatrización sin leucocitos o anticuerpos. Adicionalmente, la nefritis puede ocurrir en cualquier parte en los ríñones. Con respecto a los glomérulos, el daño progresivo a los glomérulos ocasiona que la producción de orina falle y los productos metabólicos de desecho se acumulen en la sangre. Cuando el daño a glomérulos es severo, las células inflamatorias y células glomerulares dañadas se acumulan, comprimiendo los capilares dentro del glomérulo e interfiriendo con la filtración. La cicatrización puede desarrollarse, impedir la función renal y reducir la producción de orina. En algunos casos, pueden formarse microtrombos en los pequeños vasos sanguíneos, disminuyendo además la función renal. Menos comúnmente, la nefritis implica los tejidos tubulointersticiales; tal inflamación se llama tubulonefritis intersticial. Cuando la inflamación daña los túbulos y los tejidos tubulointersticiales, los ríñones pueden volverse incapaces de concentrar la orina, eliminar (excretar) productos metabólicos de desecho del cuerpo, o balancear la excreción de sodio y otros electrolitos, tal como potasio. Cuando los túbulos y tejidos tubulointersticiales se dañan, a menudo se desarrolla falla renal. Por consiguiente, la inhibición de Fms ofrece un objetivo para la intervención terapéutica en nefritis debido a la modulación de la respuesta inflamatoria que comprende la etiología de la enfermedad.
La nefritis por Lupus, es decir, la implicación renal en lupus eritematoso sistémico (SLE), es una manifestación de enfermedad común con un pobre pronóstico. Al menos tres mecanismos inmuno-patogénicos potencialmente superpuestos, para nefritis por lupus se soportan por datos experimentales. Primero, complejos inmunes circulantes que consisten principalmente de DNA y anti-DNA se depositan en el riñón. La activación del complemento resultante y quimiotaxis de neutrófilos conduce a un proceso inflamatorio local. Segundo, la formación in situ de complejos de antígeno y anticuerpo de manera similar puede conducir a activación del complemento y lesión mediada por leucocitos. Tercero, los anticuerpos contra objetivos celulares específicos pueden producir lesión renal. Un mecanismo adicional se observa en pacientes SLE con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. La trombosis glomerular puede resultar de la hipercoagulabilidad que acompaña a los anticuerpos dirigidos contra complejos fosfolípido-proteina negativamente cargados (por ejemplo, VDRL falso positivo biológico, anticuerpos anticardiolipina, y anticoagulante de lupus). La nefritis del mesangio por lupus se acompaña por hallazgos diagnósticos normales o con un grado moderado de proteinuria pero típicamente ausencia de hipertensión o sedimento urinario anormal. La glomerulonefritis focal y difusa proliferativa por lupus a menudo se asocia con el peor pronóstico para supervivencia renal y puede acompañarse por síndrome nefrótico, hipertensión significativa y sedimento anormal de orina. La nefritis membranosa por lupus a menudo se presenta con proteinuria, de moderado a alto grado, pero usualmente sedimento urinario normal en ausencia de hipertensión. La nefropatía por lupus del mesangio generalmente se asocia con un excelente pronóstico, mientras que la nefropatía proliferativa por lupus, especialmente variante difusa, a menudo se caracteriza por hipertensión, formaciones de eritrocitos y deterioro significativo de la función renal. El síndrome nefrótico en ausencia de hipertensión, sedimento urinario activo o hipocomplementemia significativa sugieren la variante membranosa de nefropatía por lupus. La nefropatía membranosa generalmente se asocia con un buen pronóstico y relativa conservación de la función renal. Sin embargo, en presencia de proteinuria de intervalo nefrótico persistente, la nefropatía membranosa por lupus puede, de hecho, conducir a pérdida de función renal y enfermedad renal de fase terminal (ESRD). Por consiguiente, la inhibición de Fms ofrece un objetivo para la intervención terapéutica en lupus debido a la modulación de la respuesta inflamatoria que comprende la etiología de la enfermedad.
La acumulación de macrófagos es un rasgo prominente en muchas formas de glomerulonefritis. La proliferación local de macrófagos dentro del riñón se ha descrito en glomerulonefritis humana y experimental y puede tener un importante papel en aumentar la respuesta inflamatoria. Isbel et al (Nefrol Dial Transplant 2001 , 16: 1638-1647) examinó la relación entre proliferación local de macrófagos y expresión renal de M-CSF. La expresión glomerular y tubulointersticial de M-CSF se encontró sobre-regulada en glomerulonefritis humana, siendo más prominente en formas proliferativas de enfermedad. Dado que esto correlaciona con proliferación local de macrófagos, sugiere que la producción renal incrementada de M-CSF juega un importante papel en regular la proliferación local de macrófagos en glomerulonefritis humana. En un modelo de inflamación renal (UUO- obstrucción uretérica unilateral) el tratamiento con anticuerpos anti-Fms redujo la acumulación de macrófagos (Le Meur et.al., J Leukocyte Biology, 2002, 72: 530-537). Por consiguiente, la inhibición de Fms ofrece un objetivo para la intervención terapéutica en glomerulonefritis.
La insensibilidad a insulina y obesidad son rasgos notables de diabetes tipo II y hay una fuerte correlación entre insensibilidad a insulina y acumulación de grasa visceral abdominal (Bjorntrop, Diabetes Metab. Res. Rev., 1999, 15: 427-441 ). La evidencia actual indica que los macrófagos que se acumulan en tejido adiposo liberan TNF-a y otros factores que ocasionan cambios en los adipocitos (hipertrofia, lipólisis, sensibilidad reducida a insulina) y también promueven la insensibilidad a insulina en tejidos circundantes. Por lo tanto, la acumulación de macrófagos en diabetes tipo 2 es importante para progresión de la enfermedad. Por consiguiente, la inhibición de Fms tiene potencial en prevenir el desarrollo de insensibilidad a insulina e hiperglucemia.
De manera similar, la observación de que la producción de M-CSF, el principal factor de crecimiento de macrófagos, se incrementa en los tejidos durante la inflamación destaca un papel para Fms en enfermedades, tales como por ejemplo enfermedades inflamatorias. Más particularmente, dado que elevados niveles de M-CSF se encuentran en el estado de enfermedad, la modulación de la actividad de Fms puede mejorar la enfermedad asociada con niveles incrementados de M-CSF.
Un inhibidor de Fms puede ser útil para tratar indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, dermatitis, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil, polimialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histiocitosis de células de Langerhans (LCH), enfermedad de Still, síndrome inflamatorio intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (SLE), rechazo de trasplantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, Enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico (síndrome de activación de macrófagos), reticulohistiocitosis multicéntrica, y ateroesclerosis; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, Diabetes tipo I, Diabetes tipo II, insensibilidad a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipólisis; trastornos de estructura ósea, mineralización y formación y resorción ósea, incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis, osteodístrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteólisis mediada por infección (por ejemplo, osteomielitis), y osteólisis peri-prostética o mediada por restos de desgaste; enfermedades renales y genitourinarias, incluyendo, pero sin limitarse a, endometriosis, nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética), e hipertrofia renal; trastornos del sistema nervioso central, incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; dolor inflamatorio y crónico, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor óseo; malignidades, incluyendo, pero sin limitarse a, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa (TGCT), sinovitis villonodular pigmentada (PVNS), angiogénesis tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, metástasis de tumores a otros tejidos, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tales como mielofibrosis; vasculitis, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad vascular de la colágena, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre familiar del Mediterráneo, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu; indicaciones oftálmicas, incluyendo, pero sin limitarse a, uveítis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética; trastornos heredados, incluyendo, pero sin limitarse a, querubismo, neurofibromatosis; indicaciones de enfermedades infecciosas, incluyendo, pero sin limitarse a, infecciones asociadas con virus de inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana; trastornos de almacenamiento lisosómico, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick; indicaciones gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitarse a, cirrosis hepática; indicaciones pulmonares, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda (por ejemplo, inducida por ventilador, inducida por fumar o por toxinas); e indicaciones quirúrgicas, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía de derivación (cardiopulmonar), cirugía vascular, e injertos vasculares.
Kit: Cinasa objetivo Kit (es decir, oncogen de sarcoma viral felino Hardy-Zuckerman 4) es una tirosina cinasa transmembranal de 109.9 kDa codificada por el cromosoma 4q12 (símbolo: KIT). Las proteína tirosina cinasas receptoras (RPTKs) regulan cascadas clave de transducción de señales que controlan crecimiento y proliferación celular. El receptor Kit del Factor de Células Madre (SCF) es una RPTK transmembranal tipo III que incluye cinco dominios extracelulares de inmunoglobulina (IG), un solo dominio transmembranal, y un dominio dividido de cinasa citoplásmico separado por un segmento de inserto de cinasa. Kit juega un importante papel en el desarrollo de melanocitos, mastocitos, células germinales, y hematopoyéticas.
El Factor de Células Madre (SCF) es una proteína codificada por el locus S1 , y también se ha llamado ligando de kit (KL) y factor de crecimiento de mastocitos (MGF), con base en las propiedades biológicas usadas para identificarlo (revisado en Tsujimura, Patol Int 1996, 46:933-938; Loveland, et al, J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis, et al., Clin Inmunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; y Lyman, et al., Blood 1998, 91 :1101-1134.). En este documento la abreviatura SCF se refiere al ligando para Kit.
SCF se sintetiza como una proteína transmembranal con un peso molecular de 220 o 248 Daltones, dependiendo de la edición alternativa del mRNA para codificar el exón 6. La proteína mayor puede escindirse proteolíticamente para formar una proteína glucosílada soluble, que se dimeriza de manera no covalente. Las formas soluble y unida a membrana de SCF pueden unirse y activar a Kit. Por ejemplo, en la piel, SCF se expresa predominantemente por fibroblastos, queratinocitos, y células endoteliales, que modulan la actividad de melanocitos y mastocitos que expresan Kit. En médula ósea las células de estroma expresan SCF y regulan la hematopoyesis de células madre que expresan Kit. En el tracto gastrointestinal, las células epiteliales intestinales expresan SCF y afectan las células intersticiales de Cajal y linfocitos intraepiteliales. En los testículos, las células de sertoli y células de la granulosa expresan SCF que regula la espermatogénesis por interacción con Kit en células germinales.
De acuerdo con OMIM, la señalización desde Kit es esencial para el crecimiento de células germinales primordiales in vivo e in vitro. Muchos efectores corriente abajo de la ruta "de señalización de KIT se han identificado en otros tipos de células, pero se desconoce cómo estas moléculas controlan supervivencia y proliferación de células germinales primordiales. La determinación de los efectores de KIT que actúan en células germinales primordiales se ha impedido por la carencia de métodos efectivos para manipular fácilmente la expresión génica en estas células. De Miguel et al. (2002) superaron este problema al probar la eficacia de la transferencia génica mediada por retrovirus para manipular la expresión génica en células germinales de mamífero. Encontraron que las células germinales primordiales pueden infectarse con éxito con una diversidad de tipos de retrovirus. Usaron este método para demostrar un importante papel de la AKT1 en regular el crecimiento de células germinales primordiales (OMIM MIM Número: 164920: 04/17/2006).
La expresión y/o activación aberrante de Kit se ha implicado en una diversidad de estados patológicos. Por ejemplo, la evidencia para una contribución de Kit a la patología neoplásica incluye su asociación con leucemias y tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer testicular, y algunos cánceres del tracto gastrointestinal y sistema nervioso central. Además, Kit se ha implicado en jugar un papel en carcinogénesis de los sarcomas del tracto genital femenino de origen neuroectodérmico, y neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis. Se encontró que los mastocitos se implican en modificar el microambiente tumoral y aumentar el crecimiento de tumores (Yang et al., J Clin Invest. 2003, 1 12:1851 -1861 ; Viskochil, J Clin Invest. 2003, 1 12:1791-1793). Los inihibitors de Kit también pueden usarse para orientarse a melanoma (Smalley et al., Histol Histopathol. 2009, May, 24(5):643-50), tumores de estroma gastrointestinal (Demetri, GD, Semin Oncol. 2001 , Oct, 28(5 Suppl 17):19-26), neurofibromatosis (Yang et al., Cell, 2008, Oct 31 , 135(3):437-48), y esclerosis múltiple (Secor et al., J Exp Med. 2000, Mar 6, 191 (5):813-22).
Un inhibidor de Kit puede ser útil para tratar malignidades, incluyendo, pero sin limitarse a, tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de mama, carcinoma de células de merkel, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorectal, carcinoma in situ, tumores de estroma gastrointestinal (GISTs), angiogénesis tumoral, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatosis (incluyendo neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis), leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mastocitosis, melanoma, y tumores de mastocitos caninos; enfermedad cardiovascular, incluyendo, pero sin limitarse a, ateroesclerosis, cardiomiopatía, falla cardiaca, hipertensión arterial pulmonar y fibrosis pulmonar; indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero sin limitarse a, alergia, anafilaxia, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome intestinal inflamatorio, rechazo de trasplantes, hipereosinofilia, urticaria y dermatitis; indicaciones gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), esofagitis, y úlceras del tracto gastrointestinal; indicaciones oftálmicas, incluyendo, pero sin limitarse a, uveítis y retinitis; e indicaciones neurológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, migraña.
Flt3: Cinasa objetivo Flt3 (es decir, tirosina cinasa 3 similar a Fms ) es una tirosina cinasa transmembranal de 1 12.8 kDa codificada por el cromosoma 13q12 (símbolo: FLT3). De acuerdo con OMIM, Rosnet et al. (Genomics 1991, 9: 380-385) aislaron un miembro novedoso de los receptores clase 3 discutidos anteriormente. Demostraron que este gen de la familia de tirosina cinasas, llamado FLT3, tiene fuertes similitudes de secuencia con otros miembros del grupo. Las. células madre linfohematopoyéticas sirven como depósito para virtualmente todas las células de la sangre pero constituyen sólo aproximadamente 0.01 % de las células de la médula humana o murina. La capacidad para aislar y expandir esta población tiene aplicaciones clínicas en trasplantes de médula ósea para cáncer y enfermedades genéticas. Small et al. (Proc. Nal Acad. Sci. 1994, 91 : 459-463) clonaron el cDNA para tirosina cinasa 1 de células madre, el homólogo humano de Flk2/Flt3 murino, a partir de un genoteca rica en células madre hematopoyéticaCD34+. El cDNA codificaba una proteína de 993 aminoácidos con 85% de identidad y 92% de similitud con el homólogo murino. STK1 , que es idéntica a FLT3, es un miembro de la familia de tirosina cinasas de receptor tipo III que incluye KIT, FMS, y al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. La expresión de STK1 en sangre humana y médula se restringe a las cells CD34+, una población enriquecida en gran medida por células madre/progenitoras. Los oligonucleótidos antisentido dirigidos contra secuencias de STK1 inhibieron la formación de colonias hematopoyéticas, más fuertemente en cultivos de largo plazo de médula ósea. Los datos sugirieron que STK1 puede funcionar como receptor del factor de crecimiento en células madre hematopoyéticas y/o progenitoras (OMIM MIM Number: 136351: 03/03/2005).
Levis et al., declaran que mutaciones internas por duplicación en tándem (ITD) de la tirosina cinasa FLT3 de receptor se han encontrado en 20% a 30% de pacientes con leucemia mieloide aguda (AML). Estas mutaciones activan de manera constitutiva al receptor y parecen asociarse con un mal pronóstico. En su estudio, ensayos citotóxicos de dosis-respuesta se realizaron con AG1295, un inhibidor de tirosina cinasas activo contra FLT3, en células primarias de pacientes con AML, y encontraron que AG1295 era específicamente citotóxico para células AML que llevan mutaciones en FLT3/ITD. Sugieren que estas mutaciones contribuyen al proceso leucémico y que el receptor FLT3 representa un objetivo terapéutico en AML (Levis et al., Blood 2001 , 98:885-887). Un inhibidor de Flt3 puede ser útil para tratar la leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia linfoblástica aguda.
Ensayos de Actividad Cinasa Una serie de diferentes ensayos para actividad de cinasa puede utilizarse para probar los moduladores activos y/o determinar especificidad de un modulador para una cinasa particular o grupo de cinasas. Además de los ensayos mencionados en los Ejemplos en lo siguiente, alguien con experiencia ordinaria en la técnica puede identificar fácilmente otros ensayos que pueden utilizarse y podrá modificar un ensayo para una aplicación particular. Por ejemplo, numerosos artículos concernientes a cinasas describen ensayos que pueden usarse.
Ensayos alternativos adicionales pueden emplear determinaciones de unión. Por ejemplo, esta clase de ensayo puede formatearse en un formato de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET), o usando un formato AlfaScreen (ensayo riomogéneo de proximidad /uminiscente amplificada) al variar los reactivos donador y aceptor que se unen a estreptavidina o el anticuerpo específico de fósforo.
Técnicas Sintéticas Orgánicas Una amplia diversidad de técnicas sintéticas orgánicas existen en el arte para facilitar la construcción de moduladores potenciales. Muchos de estos métodos sintéticos orgánicos se describen en detalle en fuentes de referencia estándar utilizadas por los expertos en la técnica. Un ejemplo de tal referencia es March, 1994, Advanced Orqanic Chemistrv; Reactions, Mechanisms and Structure. New York, McGraw Hill. De esta manera, las técnicas útiles para sintetizar un modulador potencial de la función de cinasa se encuentran fácilmente disponibles para los expertos en la técnica de síntesis química orgánica.
Formas o Derivados de Compuestos Alternativos Los compuestos contemplados en este documento se describen con referencia a fórmulas genéricas y compuestos específicos. Además, los compuestos de la invención pueden existir en una serie de diferentes formas o derivados, todos dentro del alcance de la presente invención. Formas o derivados alternativos, incluyen, por ejemplo, (a) profármacos, y metabolitos activos (b) tautómeros, isómeros (incluyendo estereoisómeros y regioisómeros), y mezclas racémicas (c) sales farmacéuticamente aceptables y (d) formas sólidas, incluyendo diferentes formas cristalinas, sólidos polimórficos o amorfos, incluyendo hidratos y solvatos de los mismos, y otras formas. (a) Profármacos y Metabolitos Además de las presentes fórmulas y compuestos descritos en este documento, la invención también incluye profármacos (generalmente profármacos farmacéuticamente aceptables), derivados metabólicos activos (metabolitos activos), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los profármacos son compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que, cuando se metabolizan bajo condiciones fisiológicas o cuando se convierten por solvólisis, producen el compuesto activo deseado. Los profármacos incluyen, sin limitación, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos, o hidratos del compuesto activo. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una o más propiedades favorables de manejo, administración, y/o metabólicas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante la metabólisis, el grupo éster se escinde para producir el fármaco activo. Los ésteres incluyen, por ejemplo, ésteres de un grupo ácido carboxílico, o derivados S-acilo o O-acilo de grupos tiol, alcohol, o fenol. En este contexto, un ejemplo común es un alquiléster de un ácido carboxílico. Los profármacos también pueden incluir variantes en donde un grupo -NH del compuesto se ha sometido a acilación, tal como la posición 7 del anillo pirrolo[2,3-d]pirimidina o la posición 1 del anillo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina de los compuestos, como se describe en este documento, donde la escisión del grupo acilo proporciona el grupo libre -NH del fármaco activo. Algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto puede someterse a una reacción química posterior para producir el compuesto activo. Los profármacos pueden proceder de forma profármaco a forma activa en una sola etapa o pueden tener una o más formas intermedias que pueden tener por sí mismas actividad o pueden ser inactivas.
Como se describe en The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31 -32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001 ), los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto farmacológico activo correspondiente, que contiene uno o más grupos protectores y se convierten a una forma activa por metabolismo o solvólisis. La forma farmacológica activa y cualesquier productos metabólicos liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la formación de compuesto farmacológico activo implica un proceso o reacción metabólica que es uno de los siguientes tipos: Reacciones Oxidativas: Las reacciones oxidativas se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como oxidación de funcionalidades alcohol, carbonilo, y ácido, hidroxilación de carbonos alifáticos, hidroxilación de átomos de carbono alicíclico, oxidación de átomos de carbono aromático, oxidación de dobles enlaces carbono-carbono, oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, oxidación de silicio, fósforo, arsénico, y azufre, N-desalquilación oxidativa, O-y S-desalqu¡lac¡ón oxidativa, desaminación oxidativa, así como otras reacciones oxidativas.
Reacciones reductoras: Las reacciones reductoras se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como reducción de funcionalidades carbonilo, reducción de funcionalidades alcohol y dobles enlaces carbono-carbono, reducción de grupos funcionales que contienen nitrógeno, y otras reacciones de reducción.
Reacciones sin cambio en el estado de oxidación: Las reacciones sin cambio en el estado de oxidación se ejemplifican sin limitación a reacciones tales como hidrólisis de ésteres y éteres, escisión hidrolítica de enlaces sencillos carbono-nitrógeno, escisión hidrolítica de heterociclos no aromáticos, hidratación y deshidratación en múltiples enlaces, nuevos enlaces atómicos que resultan de reacciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, remoción de molécula de haluro de hidrógeno, y otras reacciones semejantes.
Los profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen una porción de transporte, por ejemplo, que mejora la asimilación y/o suministro localizado a un sitio o sitios de acción. De manera deseable para tal profármaco portador, el enlace entre la porción farmacológica y la porción de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico, el profármaco y cualquier porción de transporte de liberación son aceptablemente no tóxicos. Para profármacos donde la porción de transporte pretende aumentar la asimilación, típicamente la liberación de la porción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una porción que proporciona liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras porciones, tales como ciclodextrinas. (Véase, por ejemplo, Cheng et al., Publ. de Patente Estadounidense No. 20040077595, Solic. No. 10/656,838, incorporada en este documento para referencia). Tales profármacos portadores son a menudo favorables para los fármacos administrados en forma oral. En algunos casos, la porción de transporte proporciona un suministro orientado del fármaco, por ejemplo el fármaco puede conjugarse a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Los profármacos portadores pueden, por ejemplo, usarse para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duración incrementada de efectos farmacológicos, especificidad incrementada de sitio, toxicidad y reacciones adversas reducidas, y/o mejora en formulación farmacológica (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, depresión de una propiedad organoléptica o fisioquimica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede incrementarse por esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos, o de grupos ácido carboxílico con alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos. Wermuth, supra.
Los metabolitos, por ejemplo, metabolitos activos, se superponen con los profármacos como se describe antes, por ejemplo, profármacos bioprecursores. De esta manera, tales metabolitos son compuestos farmacológicamente activos o compuestos que se metabolizan además a compuestos farmacológicamente activos que son derivados resultantes de procesos metabólicos en el cuerpo de un sujeto. De estos, los metabolitos activos son tales compuestos derivados farmacológicamente activos. Para profármacos, el compuesto profarmacológico generalmente es inactivo o de actividad inferior al producto metabólico. Para metabolitos activos, el compuesto original puede ser un compuesto activo o puede ser un profármaco inactivo. Por ejemplo, en algunos compuestos, uno o más grupos alcoxi pueden metabolizarse a grupos hidroxilo mientras se retiene actividad farmacológica y/o pueden esterificarse grupos carboxilo, por ejemplo, glucuronidación. En algunos casos, puede haber más de un metabolito, donde un metabolito o metabolitos intermediarios se metaboliza además para proporcionar un metabolito activo. Por ejemplo, en algunos casos un compuesto derivado que resulta de glucuronidación metabólica puede ser inactivo o de baja actividad, y además puede metabolizarse para proporcionar un metabolito activo.
Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas de rutina conocidas en el arte, y sus actividades determinarse usando pruebas tales como aquellas descritas en este documento. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., 1997, J. Meó. Chem., 40:2011 -2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra. (b) Tautómeros, Estereoisómeros, y Regioisómeros Se entiende que algunos compuestos pueden exhibir táutomerismo. En tales casos, las fórmulas proporcionadas en este documento representan expresamente sólo una de las posibles formas tautoméricas. Por lo tanto debe entenderse que las fórmulas proporcionadas en este documento pretenden representar cualquier forma tautomérica de los compuestos representados y no deben limitarse meramente a la forma tautomérica específica representada por los dibujos de las fórmulas.
Asimismo, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir como estereoisómeros, es decir, que tienen la misma conectividad atómica de átomos enlazados de manera covalente que difieren todavía en la orientación espacial de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser estereoisómeros ópticos, que contienen uno o más centros quirales, y por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros). De esta manera, tales compuestos pueden presentarse como estereoisómeros únicos (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Como otro ejemplo, los estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, tal como orientación c/s- o trans- de sustituyentes en carbonos adyacentes de un doble enlace. Todos los estereoisómeros únicos semejantes, racematos y mezclas de los mismos pretenden estar dentro del alcance de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario, todas las formas estereoisoméricas semejantes se incluyen dentro de las fórmulas proporcionadas en este documento.
En algunas modalidades, un compuesto quiral de la presente invención está en una forma que contiene al menos 80% de un solo isómero (60% de exceso enantiomérico ("e.e ") o exceso diastereomérico ("d.e.")), o al menos 85% (70% de e.e. o d.e.), 90% (80% de e.e. o d.e.), 95% (90% de e.e. o d.e.), 97.5% (95% de e.e. o d.e.), o 99% (98% de e.e. o d.e.). Como se entiende generalmente por los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consiste esencialmente de uno de los dos posibles enantiómeros (es decir, es enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es diastereoméricamente puro y enantioméricamente puro. En algunas modalidades, el compuesto se presenta en forma ópticamente pura, tal forma ópticamente pura preparándose y/o aislándose por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, por técnicas de recristalización, técnicas sintéticas quirales (incluyendo síntesis a partir de materiales de inicio ópticamente puros), y separación cromatográfica usando una columna quiral. (c) Sales farmacéuticamente aceptables A menos que se especifique lo contrario, la especificación de un compuesto en este documento incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. De esta manera, los compuestos descritos en este documento pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, o pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las formas contempladas de sal farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitación, mono, bis, tris, tetrakis, etcétera. Las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico al alterar las características físicas de un compuesto sin evitar que ejerza su efecto fisiológico. Alteraciones útiles en propiedades físicas incluyen reducir el punto de fusión para facilitar la administración a través de mucosas e incrementar la solubilidad para facilitar administrar mayores concentraciones del fármaco. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, uno suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y por consiguiente puede reaccionar con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como aquellas que contienen cloruro, bromuro, yoduro, clorhidrato, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1 ,4 dioato, hexino-1 ,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glucosa-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gamma-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monofosfato ácido, difosfato ácido, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, bencensulfonato (es decir, besilato), etanosulfonato (es decir, esilato), etano-1 ,2-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato (es decir, isetionato), metanosulfonato (es decir, mesilato), naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (es decir, napsilato), propanosulfonato, p-toluensulfonato (es decir, tosilato), xilensulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartrato, y trifluoroacetato. Estas sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido pueden prepararse usando el ácido correspondiente apropiado.
Cuando grupos funcionales ácido, tal como ácido carboxílico o fenol se presentan, las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de base tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, aluminio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, amonio, y mono-, di-, o tri-alquilaminas (por ejemplo, dietilamina), o sales derivadas de aminoácidos tales como L-histidina, L-glicina, L-lisina, y L-arginina. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estas sales farmacéuticamente aceptables de adición de base pueden prepararse usando la base correspondiente apropiada.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un solvente adecuado, tal como una solución acuosa o acuosa-alcohol que contiene el ácido apropiado y entonces aislarse al evaporar la solución. En otro ejemplo, una sal puede prepararse al hacer reaccionar la base y ácido libre en un solvente orgánico. Si el compuesto particular es un ácido, la sal deseada farmacéuticamente aceptable puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica apropiada. (d) Otras formas de compuestos En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por los expertos en la técnica que los compuestos y sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, o pueden formularse como co-cristales, o pueden estar en forma amorfa, o pueden ser cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, parcialmente cristalina, parcialmente amorfa, o mezclas de polimorfos) todas las cuales pretenden estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Mientras que las sales se forman por adición de ácido/base, es decir, una base libre o ácido libre del compuesto de interés forma una reacción ácido/base con una base de adición o ácido de adición correspondiente, respectivamente, que resulta en una interacción de carga iónica, los co-cristales son una nueva especie química que se forma entre compuestos neutros, que resulta en el compuesto y una especie molecular adicional en la misma estructura cristalina.
En algunos casos, los compuestos de la invención forman complejos con un ácido o una base, incluyendo sales de adición de base tal como amonio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; sales de adición de ácido, tal como acetato, acetilsalicilato, besilato, camsilato, citrato, formato, fumarato, glutarato, clorhidrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y tosilato; y aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina. Al combinar el compuesto de la invención con el ácido o base, un complejo amorfo se forma preferiblemente en lugar de un material cristalino tal como una sal típica o co-cristal. En algunos casos, la forma amorfa del complejo se facilita por procesamiento adicional, tal como por secado por aspersión, métodos mecanoquímicos tal como compactación por rodillos, o irradiación de microondas del compuesto original mezclado con el ácido o base. Tales métodos también pueden incluir la adición de sistemas poliméricos iónicos y/o no iónicos, incluyendo, pero sin limitarse a, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS) y copolímero de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit® L100-55), que estabilizan además la naturaleza amorfa del complejo. Tales complejos amorfos proporcionan varias ventajas. Por ejemplo, la disminución de la temperatura de fusión en relación con la base libre facilita el procesamiento adicional, tal como extrusión de fundido en caliente, para mejorar además las propiedades biofarmacéuticas del compuesto. También, el complejo amorfo es fácilmente friable, lo que proporciona compresión mejorada para la carga del sólido en forma de cápsula o tableta.
Adicionalmente, las fórmulas pretenden cubrir formas hidratadas o solvatadas así como no hidratadas o no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, los compuestos indicados incluyen formas hidratadas y no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un solvente adecuado, tal como isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etilacetato, ácido acético, o etanolamina.
Formulaciones y Administración Los métodos y compuestos típicamente se usarán en terapia para sujetos humanos. Sin embargo, también pueden usarse para tratar indicaciones similares o idénticas en otros sujetos animales. Los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por diferentes rutas, incluyendo inyección (es decir, parenteral, incluyendo intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, e intramuscular), oral, transdérmica, a través de mucosas, rectal, o inhalante. Tales formas de dosificación deben permitir al compuesto alcanzar las células objetivo. Otros factores se conocen bien en la técnica, e incluyen consideraciones tales como toxicidad y formas de dosificación que retardan al compuesto o composición para ejercer sus efectos. Técnicas y formulaciones generalmente pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (incorporada por la presente para referencia en este documento).
En algunas modalidades, las composiciones comprenderán portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como rellenos, aglutinantes, desintegrantes, agentes de flujo, lubricantes, agentes de complejo, solubilizantes, y tensoactivos, que pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto por una ruta particular. Ejemplos de portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, lípidos, liposomas, nanopartículas, y similares. Los portadores también incluyen líquidos fisiológicamente compatibles como solventes o para suspensiones, incluyendo, por ejemplo, soluciones estériles de agua para inyección (WFI), solución salina, solución de dextrosa, solución de Hank, solución de Ringer, aceites vegetales, aceites minerales, aceites animales, polietilenglicoles, parafina líquida, y similares. Los excipientes también pueden incluir, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, talco, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, trisilicato de magnesio, celulosa pulverizada, celulosa macrocristalina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica reticulada, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, ácido esteárico, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, siloide, estearowet C, óxido de magnesio, almidón, glicolato de almidón sódico, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite hidrogenado de semilla de algodón, aceite mineral de aceite de semillas de ricino, polietilenglicol (por ejemplo, PEG 4000-8000), polioxietilenglicol, poloxameros, povidona, crospovidona, croscarmelosa sódica, ácido algínico, caseína, copolímero ácido metacrílico divinilbenceno, docusato de sodio, ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-.delta.-ciclodextrina), polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80), cetrimida, TPGS (d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000 succinato), laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, polietilenglicoléteres, di-éster de ácidos grasos de polietilenglicoles, o un éster de polioxialquilensorbitan de ácidos grasos (por ejemplo, polioxietilensorbitanéster Tween®), polioxietilensorbitanésteres de ácidos grasos, sorbitanéster de ácidos grasos, por ejemplo, un sorbitanéster de ácidos grasos de un ácido graso tal como ácido oleico, esteárico o palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltosa, lactosa, lactosa monohidratada o lactosa seca por aspersión, sacarosa, fructosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, acetato de celulosa, maltodextrina, simeticona, polidextrosam, quitosana, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosas), HPC (hidroxipropilcelulosa), hidroxietilcelulosa, y similares.
En algunas modalidades, puede usarse administración oral. Las preparaciones farmacéuticas para su uso oral pueden formularse en formas convencionales orales de dosificación tales como cápsulas, tabletas, y preparaciones líquidas tales como jarabes, elíxires, y gotas concentradas. Los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener, por ejemplo, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, cápsulas suaves, soluciones (por ejemplo, soluciones acuosas, alcohólicas, u oleosas) y similares. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC), y/o polivinilpirrolldona (PVP: povidona); excipientes oleosos, incluyendo aceites vegetales y animales, tales como aceite de girasol, aceite de oliva, o aceite de hígado de bacalao. Las formulaciones de dosificación oral también pueden contener agentes desintegrantes, tal como la polivinilpirrolldona reticulada, agar, o ácido algínico, o una sal de los mismos tal como alginato de sodio; un lubricante, tal como talco o estearato de magnesio; un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa, o aspartame; un agente saborizante natural o artificial, tal como menta piperina, aceite de hierbabuena, o saborizante de cereza; o colorantes o pigmentos, que pueden usarse para la identificación o caracterización de diferentes dosis o combinaciones. También se proporcionan centros de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente, por ejemplo, goma arábiga, talco, poli-vinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse en forma oral incluyen cápsulas rígidas hechas de gelatina ("gelcaps"), así como cápsulas suaves selladas hechas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rígidas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos.
En algunas modalidades, puede usarse inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y/o subcutánea. Los compuestos descritos en este documento para inyección pueden formularse en soluciones líquidas estériles, preferiblemente en reguladores o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank, o solución de Ringer. También pueden prepararse dispersiones en soluciones no acuosas, tales como glicerol, propilenglicol, etanol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y aceites vegetales. Las soluciones también pueden contener un conservador, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida, incluyendo, por ejemplo, formas liofilizadas, y redisolverse o suspenderse antes de su uso.
En algunas modalidades, puede usarse administración a través de mucosas, tópica o transdérmica. En tales formulaciones de los compuestos descritos en este documento, se usan penetrantes apropiados para la barrera que se traspasará. Tales penetrantes generalmente se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración a través de mucosas, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, pueden usarse detergentes para facilitar la permeación. La administración a través de mucosas, por ejemplo, puede ser a través de aspersiones nasales o supositorios (rectal o vaginal). Las composiciones de los compuestos descritos en este documento para administración tópica pueden formularse como aceites, cremas, lociones, ungüentos, y similares por la elección de portadores apropiados conocidos en la técnica. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina (parafina blanca suave), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (más de C12). En algunas modalidades, se seleccionan portadores de tal modo que el ingrediente activo sea soluble. Emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes también pueden incluirse, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Las cremas para aplicación tópica se formulan preferiblemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja auto-emulsionante y agua en cuya mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de solvente (por ejemplo, un aceite), se mezcla. Adicionalmente, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o apósito transdérmico tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo y opcionalmente uno o más portadores o diluyentes conocidos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
En algunas modalidades, los compuestos se administran como inhalantes. Los compuestos descritos en este documento pueden formularse como polvo seco o una solución, suspensión, o aerosol adecuado. Los polvos y soluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua estéril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como ácido, álcali y sales reguladoras. Tales soluciones o suspensiones pueden administrarse al inhalar mediante aspersión, bomba, atomizador, o nebulizador, y similares. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse en combinación con otras terapias inhaladas, por ejemplo corticosteroides tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetonida, budesonida, y furoato de mometasona; beta agonistas tales como albuterol, salmeterol, y formoterol; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratroprio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tales como DNAasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; un oligonucleótido, tal como DNA o RNA de una sola o doble hebra, siRNA; antibióticos tales como tobramicina; antagonistas de receptores muscarínicos; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citocinas; inhibidores de proteasas; cromolin sódico; nedocril sódico; y cromoglicato de sodio.
Las cantidades de diversos compuestos para administrarse pueden determinarse por procedimientos estándar tomando en cuenta factores tales como la actividad del compuesto {in vitro, por ejemplo, la IC50 del compuesto vs. objetivo, o actividad in vivo en modelos animales de eficacia), resultados de farmacocinética en modelos animales (por ejemplo, vida media biológica o biodisponibilidad), la edad, tamaño, y peso del sujeto, y ef trastorno asociado con el sujeto. La importancia de estos y otros factores se conoce bien por los expertos en la técnica. Generalmente, una dosis será en el intervalo de alrededor de 0.01 a 50 mg/kg, también alrededor de 0.1 a 20 mg/kg del sujeto que se trata. Múltiples dosis pueden usarse.
Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse en combinación con otras terapias para tratar la misma enfermedad. Tal uso de combinación incluye la administración de los compuestos y uno o más terapéuticos diferentes en momentos diferentes, o coadministración del compuesto y una o más terapias diferentes. En algunas modalidades, la dosificación puede modificarse para uno o más de los compuestos de la invención u otros terapéuticos usados en combinación, por ejemplo, reducción en la cantidad dosificada en relación con un compuesto o terapia usada sola, por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Se entenderá que el uso en combinación incluye el uso con otras terapias, fármacos, procedimientos médicos, etc., en donde la otra terapia o procedimiento puede administrarse en períodos diferentes (por ejemplo, dentro de un tiempo corto, tal como en el lapso de horas (por ejemplo, 1 , 2, 3, 4-24 horas), o dentro de un tiempo prolongado (por ejemplo, 1-2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1-4 semanas)) a los de un compuesto descrito en este documento, o al mismo tiempo que un compuesto descrito en este documento. El uso en combinación también incluye el uso con una terapia o procedimiento médico que se administra una vez u ocasionalmente, tal como cirugía, junto con un compuesto descrito en este documento administrado dentro de un período corto o período prolongado, antes o después de la otra terapia o procedimiento. En algunas modalidades, la presente invención permite el suministro de un compuesto descrito en este documento y uno o más terapéuticos farmacológicos diferentes suministrados por una ruta diferente de administración o por la misma ruta de administración. El uso en combinación para cualquier ruta de administración incluye el suministro de un compuesto descrito en este documento y uno o más terapéuticos farmacológicos diferentes suministrados por la misma ruta de administración en conjunto en cualquier formulación, incluyendo formulaciones donde los dos compuestos se enlazan químicamente en tal forma que mantienen su actividad terapéutica cuando se administraron. En un aspecto, la otra terapia farmacológica puede co-adminístrarse con un compuesto descrito en este documento. El uso en combinación por la co-administración incluye la administración de co-formulacíones o formulaciones de compuestos unidos químicamente, o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas dentro de un período corto de tiempo entre sí (por ejemplo, en el lapso de 2 horas, 3 horas, hasta 24 horas), administrados por la misma o diferentes rutas. La co-administración de formulaciones separadas incluye co-administración por suministro mediante un dispositivo, por ejemplo el mismo dispositivo inhalante, la misma jeringa, etc., o la administración desde dispositivos separados dentro de un tiempo corto entre sí. Las co-formulaciones de un compuesto descrito en este documento y una o más farmacoterapias adicionales suministradas por la misma ruta incluyen preparación de los materiales en conjunto de tal modo que puedan administrarse por un dispositivo, incluyendo los compuestos separados combinados en una formulación, o compuestos que se modifican de tal modo que se asocian químicamente, y todavía mantienen aún su actividad biológica. Tales compuestos químicamente asociados pueden tener un enlace que se mantiene sustancialmente in vivo, o el enlace puede deteriorarse in vivo, separando los dos componentes activos.
EJEMPLOS Ejemplos relacionados con la presente invención se describen a continuación. En la mayor parte de los casos, pueden usarse técnicas alternativas. Los ejemplos pretenden ser ilustrativos y no son limitantes o restrictivos para el alcance de la invención. En algunos ejemplos, el resultado de la espectrometría de masas indicado para un compuesto puede tener más de un valor debido a la distribución de isótopos de un átomo en la molécula, tal como un compuesto que tiene un sustituyente bromo o cloro. Los compuestos en los siguientes ejemplos se caracterizan por espectroscopia de NM con 1H y 13C así como espectrometría de masas.
A menos que se indique específicamente de otra manera, la enumeración de la Fórmula y enumeración de grupos R usados en los siguientes ejemplos no se relaciona con tal enumeración en otras secciones de esta solicitud. Los reactivos y solventes usados en estos ejemplos pueden sustituirse fácilmente con alternativas apropiadas como se conocen en la técnica y el aislamiento de los productos se alcanza fácilmente por métodos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, extracción, cristalización, y métodos cromatográficos.
La numeración del anillo para la 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en los siguientes Ejemplos es como sigue: La numeración del anillo para la 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en los siguientes Ejemplos es como sigue: Ejemplo 1 : Síntesis de 5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 2. 5-Cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 2 se preparó en una etapa a partir de 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 1 como se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1 Etapa 1 - Preparación de 5-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina (2): A una solución de 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 , 15.00 g, 98.31 mmol) en 300 mi de diclorometano bajo nitrógeno, piridina (7.951 mi, 98.31 mmol) y monocloruro de yodo (1 10 mi, 1.0 M en diclorometano, 110 mmol) se agregaron lentamente durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se extinguió con 100 mi de pentahidrato de tiosulfato de sodio acuoso 1 M. Las capas se separaron, los sólidos se recolectaron de la capa acuosa por filtración y se combinaron con la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, luego se concentraron bajo vacío. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el compuesto deseado. 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina se prepara de manera similar a partir de 5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina.
Ejemplo 2: Síntesis de 5-cloro-3-yodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 4. 5-Cloro-3-yodo-1 -triisopropilsilan¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 4 se preparó en una etapa a partir de 5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 2 como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2 Etapa 1 - Preparación de 5-???G?-3^? ?-1 p?3??G? ??3??3???-1?f?s???[2,3- ]??p ??3 (4): A 5-cloro-3-¡odo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (2, 16.50 g, 59.25 mmol) en 250.0 mi de N,N- dimetilformamida, se agregó hidruro de sodio (3.10 g, 60% en aceite mineral, 77.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, entonces se agregó lentamente cloruro de triisopropisililo (3, 13.00 mi, 61 .36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, entonces se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (4, 10.0 g). 5-fluQro-3-yodo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina se prepara de manera similar a partir de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina. 3-Yodo-5-metoxi-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 5, 3-yodo-5-trifluorometil-1 - triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina 6, y 3-yodo-4-metoxi-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3- bjpiridina 7 se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 2, reemplazando 5-cloro-3-yodo- 1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina 2 con 3-yodo-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 3-yodo-5-trifluorometil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina, y 3-yodo-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, respectivamente. MS (ESI) [ +H+]+ = 431.2 (compuesto 5) y 469.4 (compuesto 6).
Ejemplo 3: Síntesis de 3-yodo-5-metil-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 9. 3-Yodo-5-metil-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 9 se preparó en una etapa a partir de 5-metil-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 8 como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3 Etapa 1 - Preparación de 3-yodo-5-metil-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]pirídina (9): 5- etil-1-tri¡soprop¡ls¡lan¡l-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ndina (8, 1.1 g, 3.8 mmol) y 10 mi de diclorometano se combinaron en un matraz de fondo redondo y se agitaron durante 10 minutos. Una suspensión de N-yodosuccin¡mida (1.0 g, 4.6 mmol) en 5 mi de diclorometano se agregó y agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio (20 mi, 1M en agua) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etilacetato y hexanos. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarilo claro (9, 1.2 g, 75%). MS.(ESI) [M+HT = 415.08.
Ejemplo 4: Síntesis de 3-yodo-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 10. 3-Yodo-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 10 se preparó en una etapa a partir de 5-metil-1-tri¡sopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 8 como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4 Etapa 1 - Preparación de 3-yodo-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10): A una solución de 5-metil-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (8, 1 g, 2.0 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano, yodo (0.43 g, 1.7 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se extinguió con 20 mi de 1 M tiosulfato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexanos. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (10, 20 mg). MS (ESI) [M+H = 258.70.
Ejemplo 5: Síntesis de 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina 12. 1 -Bencenosulfonil-5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 12 se preparó en 1 etapa a partir de 5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 2 y cloruro de bencenosulfonilo 11 como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5 Etapa 1 - Preparación de 1-bencenosulfon¡l-5-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (12): A una solución de 5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (2, 5.00 g, 18.0 mmol) en 80.0 mi de ?,?-dimetilformamida, hidruro de sodio (1.1 g, 60% en aceite mineral, 27.0 mmol) se agregó lentamente. Una solución de cloruro de bencenosulfonilo (11 , 2.40 mi, 18.8 mmol) en 10.0 mi de N.N-dimetilformamida se agregó por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El sólido resultante se lavó con 5% de acetato de etilo en hexano, se aisló por filtración, y se secó para proporcionar el compuesto deseado (12, 5.9 g). 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto. 1-Bencenosulfonil-3-yodo-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 13 se preparó de manera similar a este protocolo, reemplazando 5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 2 con 3-yodo-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 10. 1-Bencenosulfonil-5-fluoro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina se prepara de manera similar a partir de 5-fluoro-3-yodo-1 H- pirrolo[2,3-b]pir¡dina.
Ejemplo 6: Síntesis de 1 -bencenosulfonil-3-yodo-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 16. 1 -Bencenosulfon¡l-3-yodo-5-metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡dina 16 se preparó en dos etapas a partir de 5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 14 como se muestra en el Esquema 6.
Esquema 6 Etapa 1 - Preparación de 3-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15): A una solución de 5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (14, 300 mg, 2.0 mmol) en 30 mi de diclorometano bajo nitrógeno, monocloruro de yodo (3 mi, 1 .0 M en diclorometano, 3.0 mmol) se agregó a -40 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente, luego se extinguió con 10 mi de 1 M tiosulfato de sodio acuoso pentahidratado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua, salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se decoloraron con carbón activado, se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío. El sólido resultante se lavó con 20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto deseado (15, 371 mg). S (ESI) [M+H+]+ = 275.03.
Etapa 2 - Preparación de 1-bencenosulfonil-3-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (16): A una solución de 3-yodo-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15, 4.30 g, 15.7 mmol) en 53.6 mi de ?,?-dimetilformamida bajo nitrógeno, hidruro de sodio (0.690 g, 60% en aceite mineral, 17.2 mmol) se agregó. Después de 10 minutos, cloruro de bencenosulfonilo (11 , 2.20 mi, 17.2 mmol) se agregó y la reacción se enfrió en un baño maría. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 30-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (16, 4.60 g).
Ejemplo 7: Síntesis de 5-yodo-4-metil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 20. 5-Yodo-4-metil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 20 se preparó en dos etapas a partir de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina 17 como se muestra en el Esquema 7.
Esquema 7 Etapa 1 - Preparación de 4-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midina (18): A 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (17, 5.03 g, 32.8 mmol) en 100 mi de tolueno, [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) 1 :1 complejo con diclorometano (0.627 g, 0.328 mmol) se agregó bajo nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, bromuro de metilmagnesio (62.9 mi, 3.00 M en éter, 189 mmol) se agregó lentamente. La reacción se calentó a 55 °C durante la noche, luego se enfrió a -70 a -80 °C y se extinguió al agregar cloruro de amonio por goteo. Luego 1 N ácido clorhídrico se agregó y el pH se ajustó a 7-8 con adición de bicarbonato de sodio saturado. Este se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con cloruro de amonio saturado y salmuera, luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y diclorometano, luego metanol y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido marrón (18). S (ESI) [M+H+]+ = 134.
Etapa 2 - Preparación de 5-yodo-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (19): A 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (18, 0.634 g, 4.76 mmol) en 50 mi de diclorometano, N-yodosuccinimida (1.3 g, 5.7 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se concentró bajo vacío, luego acetato de etilo se agregó y se lavó con 1 N tiosulfato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (19, 0.94 g). MS (ESI) [ +HT = 260.26.
Etapa 3 - Preparación de 5-yodo-4-metil-7-triisopropilsilanil-7H^irrolo[2,3-d]pirm (20): A 5-yodo-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (19, 323.6 mg, 1 .25 mmol) en 8 mi de tetrahidrofurano bajo nitrógeno, hidruro de sodio (57.41 mg, 60% en aceite mineral, 1 .44 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego cloruro de triisopropilsililo (3, 0.304 mi, 1.44 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Ejemplo 8: Síntesis de 5-ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 23. 5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 23 se preparó en una etapa a partir de 5-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 21 como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 8 Etapa 1- Preparación de 5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (23): 5-Yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (21 , 0.343 g, 1 .40 mmol), bromuro de ciclopropilzinc (22, 12.6 mi, 0.500 en tetrahidrofurano, 6.32 mmol) y cloruro de [1 ,3-bis(difenilfosfino)propano]-niquel(ll) (76.2 mg, 0.14 mmol) y 5.37 mi de 1 ,4-dioxano se combinaron en un recipiente de reacción. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche, luego se agregó metanol y la reacción se concentró bajo vacío. Acetato de etilo y agua se agregaron al residuo, luego se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. MS (ESI) [M+H+]+ = 159.0.
Ejemplo 9: Síntesis de intermediario 5-(1-bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-ilamina 29 5-(1-Bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-ilamina 29 se sintetizó en 4 etapas a partir de 2-amino-4-cloro-tiazol-5-carbaldehído 24 como se muestra en el Esquema 9.
Esquema 9 Etapa 1 - Síntesis de ter-butiléster del ácido (4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)-carbámico (26): A 2-amino-4-cloro-tiazol-5-carbaldehído (24, 5.00 g, 0.0308 mol) en 122 mi de tetrahidrofurano, di-ter-butildicarbonato (25, 7.38 g, 0.0338 mol) y 4-dimetilaminop¡ridina (0.35 g, 0.0029 mol) se agregaron. La reacción se agitó a 58 °C durante 2 horas, luego se concentró bajo vacío y se purificó con cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-80% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (26, 7.0 g, 87%).
Etapa 2 - Síntesis de ter-butiléster del ácido 5-[(1-bencenosulfonil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-4-cloro-tiazol-2-i c^^ A una solución de 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (12, 4.40 g, 10.5 mmol) en 30.0 mi de tetrahidrofurano a -45 °C bajo nitrógeno, una solución de cloruro de isopropilmagnesio (5.4 mi, 2.0 M en tetrahidrofurano) se agregó lentamente durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar a -25 °C durante 30 minutos, luego se enfrió a -65 °C, seguido la adición del ter-butiléster frío y desprotonado del ácido (4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)-carbámico, el cual se preparó in situ al agregar cloruro de isopropilmagnesio (5.0 mi, 2.0 M en tetrahidrofurano) a ter-butiléster del ácido (4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)-carbámico (26, 2.51 g, 9.55 mmol) en 23.0 mi de tetrahidrofurano a -78 °C bajo nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en cloruro de amonio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 25-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (27, 3.70 g, 60.3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 554.2.
Etapa 3 - Síntesis de ter-butiléster del ácido [5-(1-bencenosulfonil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-il]-carbámico (28): A ter-butiléster del ácido 5-[(1 -bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)-hidroxi-metil]-4-cloro-tiazol-2-il-carbámico (27, 0.200 g, 0.32 mmol) en 15.0 mi de diclorometano, trietilsilano (0.600 mi, 376 mmol) y ácido trifluoroacético (0.300 mi, 3.89 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se concentró, se vertió en carbonato de potasio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 25-100% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto deseado (28, 0.155 g, 88.7%). MS (ESI) [M+H+]+ = 538.9.
Etapa 4 - Síntesis de 5-(1-Bencenosulfonil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-ilamina (29): A ter-butiléster del ácido [5-(1-bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-4-cloro-tiazol-2-il]-carbámico (28, 4.30 g, 7.97 mmol) en 70.0 mi de diclorometano, una solución de cloruro de hidrógeno (42.0 mi, 4.00 M en 1 ,4-dioxano) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se concentró, y trituró con etil éter y acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado (29, 2.60 g, 74.2%). MS (ESI) [M+H+f = 439.0. 5-(1 -Bencenosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-4-cloro-tiazol-2-ilamina 30 se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 9, sustituyendo 1 -bencenosulfonil-5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 12 con 1-bencenosulfonil-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en la Etapa 2. MS (ESI) [ +H = 404.4.
Ejemplo 10: Síntesis de reactivos aldehido.
Los reactivos aldehido que se usan para elaborar compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes protocolos. 5-Fluoro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbaldehído 33 se preparó en dos etapas a partir de 5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ol 31 como se muestra en el Esquema 10a.
Etapa 1 - Preparación de 5-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-piridin-2-ona (32): A 5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ol (31 , 200 g, 838 mmol) en 3000 mi de acetona se enfrió en un baño de agua helada. Carbonato de cesio (354 g, 1088 mmol) se agregó, luego yodometano (58.1 mi, 929 mmol) se agregó por goteo durante 30 minutos. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo vacío y el material resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se aisló y ajustó a pH 3-4 con 3 N ácido clorhídrico, luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino. (32, 150 g, 593 mmol, 70.8%).
Eíapa 2 - Preparación de 5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dih¡dro-piridin-3-carbaldehido (33): 5-Fluoro-3-yodo-1 -metil-1 H-piridin-2-ona (32, 120.5 g, 476 mmol) se disolvió en 2381 mi de tetrahidrofurano y se enfrió a -40 °C en un baño de hielo seco y acetona. Cloruro de isopropilmagnesio (310 mi, 619 mmol) se agregó por goteo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego 92 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió al agregar 200 mi de 10% de ácido clorhídrico acuoso, luego se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 100% de acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (33, 35 g, 226 mmol, 47.4%). 5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37 se preparó en tres etapas a partir de 3-bromo-5-fluoro-2-metoxi-piridina 34 como se muestra en el Esquema 10b.
Esquema 10b 34 35 36 37 Etapa 1 - Preparación de metiléster del ácido 5-fluoro-2-metoxi-r)icotinico (35): En un bomba calorimétrica Parr de 2 L, 3-bromo-5-fluoro-2-metoxi-piridina (34, 14 g, 68.0 mmol), trietilamina (19.10 mi, 136 mmol) y [1 ,1 '-bis(difenilfosf¡no)ferroceno]-d¡cloropaladio(ll) (1.443 g, 1.767 mmol) se combinaron con 300 mi de metanol y se calentaron a 100 °C bajo 100 psi de monóxido de carbono durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, y se pasó a través de un tapón de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (35, 10 g, 54.0 mmol, 79%).
Etapa 2 - Preparación de (5-fíuoro-2-metoxi-piridin-3-il)-metanol (36): A metiléster del ácido 5-fluoro-2-metoxi-nicotínico (35, 10 g, 54.0 mmol) en 200 mi de tetrahidrofurano, hidruro de litio y aluminio (81 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 81 mmol) se agregó por goteo a -78 °C y se agitó durante varias horas. La reacción se extinguió con adición por goteo de 3 mi de agua, 3 mi de 15% de hidróxido de sodio acuoso, y 10 mi de agua en secuencia, luego 200 mi de metil t-butil éter se agregaron. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (36, 8 g, 50.9 mmol, 94%).
Etapa 3 - Preparación de 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído (37): A (5-fluoro-2-metoxi-pirid¡n-3-il)-metanol (36, 8 g, 50.9 mmol) en 300 mi de acetato de etilo, óxido de manganeso(IV) (39.8 g, 458 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y la almohadilla de celite se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo vacío, luego se pasó a través de un tapón de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (37, 4.5 g, 29.0 mmol, 57.0% de rendimiento). ter-butiléster del ácido (2-Fluoro-bencil)-(5-formil-piridin-2-il)-carbámico 42 se preparó en tres etapas a partir de 5-bromo-piridin-2-ilamina 38 y 2-fluoro-benzaldehído 39 como se muestra en el Esquema 10c.
Esquema 10c Etapa 1 - Preparación de (5-bromo-piridin-2-il)-(2-fluoro-bencil)-amina (40): En un matraz de fondo redondo, 5-bromo-piridin-2-ilamina (38, 4.05 g g, 23.4 mmol) se combinó con 70.0 mi de acetonitrilo, 2-fluoro-benzaldehído (39, 2.45 mi, 23.4 mmol), trietilsilano (20.0 mi, 125 mmol) y ácido trifluoroacétlco (10.0 mi, 130 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se vertió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-60% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (40, 5.0g).
Etapa 2 - Preparación de 6-(2-fluoro-bencilamino)-pirid¡n-3-carbaldehído (41): En un matraz de fondo redondo, (5-bromo-piridin-2-il)-(2-fluoro-bencil)-amina (40, 3.90 g, 13.9 mmol) se combinó con 60.0 mi de tetrahidrofurano a -78 °C bajo nitrógeno y ter-butilitio (5.57 mi, 2.50 M en hexano) se agregó durante 5 minutos. Después de 30 minutos ter-butilitio adicional (17.1 mi, 1.7 M en hexano) se agregó durante 5 minutos. Después de 25 minutos, N,N-dimetilformamida (2.6 mi, 34 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 70 minutos a -78 °C, luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (41 , 3.0 g), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 - Preparación de ter-butiléster del ácido (2-Fluoro-bencil)-(5-formil-piridin-2-H)-carbámico (42): A 6-(2-fluoro-bencilamino)-piridin-3-carbaldehído (41 , 3.00 g, 13.0 mmol) en 57.2 mi de tetrahidrofurano, di-ter-butildicarbonato (25, 4.26 g, 19.5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.16 g, 1 .3 mmol) y trietilamina (3.6 mi, 26 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para dar el compuesto deseado (41 , 3.50 g).
Aldehidos adicionales se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 10c, como se muestra en la siguiente tabla, donde los reactivos de la Etapa 1 , Etapa 2 y Etapa 3 se proporcionan en las columnas 1 , 2, y 3, respectivamente, con el aldehido resultante protegido con Boc proporcionado en la columna 4. Las condiciones de reacción son similares a aquellas descritas para el Esquema 10c, y pueden variar ligeramente para cada etapa, por ejemplo, cualquiera de los solventes, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Por ejemplo, sin limitación, para la etapa 2, la primera adición de t-butilitio se reemplaza con n-butilitio en pentano o por cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano; para la etapa 3, trietilamina se reemplaza con ?,?-düsopropiletilamina, o diclorometano se usa como solvente. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. ter-butiléster del ácido (2-Cloro-bencil)-(6-fluoro-5-formil-pir¡d¡n-2-il)-carbámico 48 se preparó en cuatro etapas a partir de 6-fluoro-piridin-2-ilam¡na 43 y 2-cloro-benzaldehído 44 como se muestra en el Esquema 0d.
Esquema 10d Etapa 1 - Preparación de (2-cloro-bencil)-(6-fluoro-piridin-2-il)-amina (45): A 6-fluoro-piridin-2-ilamina (43, 2.47 g, 22.0 mmol) en 60.0 mi de acetonitrilo, 2-cloro-benzaldehído (44, 3.09 g, 22.0 mmol), trietilsilano (14.0 mi, 87.6 mmol) y ácido trifluoroacético (7.00 mi, 90.9 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas, luego los solventes se removieron bajo vacío, y el residuo se combinó con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H+]+ = 272.1.
Etapa 2 - Preparación de (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(2-cloro-bencil)-amina (46): A (2-cloro-bencil)-(6-fluoro-piridin-2-il)-amina (45, 4.70 g, 19.8 mmol) en 100.0 mi de acetonitrilo, N-bromosuccinimida (3.53 g, 19.8 mmol) en 20.0 mi de acetonitrilo se agregó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se vertió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se lavó con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto deseado (46, 5.0 g).
Etapa 3 - Preparación de 6-(2-cloro-bencilamino)-2-fluoro-piridin-3-carbaldeh¡do (47): A (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(2-cloro-bencil)-amina (46, .85 g, 5.86 mmol) en 25.0 mi de tetrahidrofurano bajo nitrógeno a -78 °C, cloruro de isopropilmagnesio (3.00 mi, 2.00 M en tetrahidrofurano, 6.00 mmol) se agregó durante 10 minutos. Después de 50 minutos, ter-butilitio (7.80 mi, 1.70 M en hexano, 13.3 mmol) se agregó durante 5 minutos. Después de 20 minutos, ?,?-dimetilformamida (1.09 mi, 14.0 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos, luego se llevó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 35% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado (47, 1.45 g). MS (ESI) [M+H*]+ = 265.4.
Etapa 4 - Preparación de ter-butiléster del ácido (2-Cloro-bencil)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbámico (48): A 6-(2-cloro-bencilamino)-2-fluoro-piridin-3-carbalde ído (47, 1 .45 g, 5.48 mmol) en 31.4 mi de tetrahidrofurano, di-ter-butildicarbonato (25, 1.79 g, 8.22 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (78.6 mg, 0.643 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 15-35% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un aceite incoloro (48, 1 .60 g). ter-butiléster del ácido (4-Cloro-bencil)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbámico 52 se preparó de manera similar al protocolo del Esquema 10d, con la primera etapa modificada al hacer reaccionar 2,6-difluoro-piridina 49 y 4-cloro-bencilamina 50 de acuerdo con la siguiente etapa 1 a.
Esquema 10d Etapa 1a Etapa 1 - Preparación de (4-cloro-bencil)-(6-fíuoro-pirid¡n-2-il)-amina (51): A 2,6-difluoro-piridina (49, 3.80 g, 33.0 mmol) en 20.0 mi de N-metilpirrolidona, 4-cloro-bencilamina (50, 5.6 mi, 46.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10.0 mi, 57.4 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a 90 °C durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío, y el material resultante se lavó con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (51 , 5.30 g). 3-metoxi-p¡ridin-2-ilamina 54, para su uso en la etapa 1 del Esquema 10d en la preparación de ter-butiléster del ácido (5-formil-3-metoxi-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico 55 se preparó en una etapa a partir de 3-metoxi-2-nitro-piridina 53 por la siguiente etapa 1b. Esquema 10d Etapa 1b Etapa 1 - Preparación de 3-metoxi-piridin-2-ilamina (54): 3-Metoxi-2-nitro-piridina (53, 7.00 g, 45.4 mmol) en 100 mi de metanol, se desgasificó y paladio (0.7 g, 20%) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un día bajo un globo de hidrógeno. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (54, 5.555 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 125.3.
Aldehidos adicionales se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 10d, como se muestra en la siguiente tabla, donde los reactivos de la Etapa 1 (o 1 a), Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4 se proporcionan en las columnas 1 , 2, 3, y 4, respectivamente, con el aldehido resultante protegido con Boc proporcionado en la columna 5. En la Etapa 1 a un uso se indica en la columna 1 . Las condiciones de reacción son similares a aquellas descritas para el Esquema 10d, y pueden variar ligeramente para cada etapa, por ejemplo, cualquiera de los solventes, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Por ejemplo, sin limitación, para la etapa 1a, no se usa N.N-diisopropiletilamina; para la etapa 3, la adición de cloruro de isopropilmagnesio se reemplaza con n-butilitio en hexano; para la etapa 4, trietilamina se incluye en la reacción y diclorometano se usa como solvente. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con H y 13C asi como espectrometría de masas. ter-butiléster del ácido (5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-¡l )-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico se preparó a partir del producto de la etapa 2 para la primera entrada de la tabla, el cual luego fue protegido con Boc de manera similar al protocolo del Esquema 10d etapa 4. ter-butiléster del ácido (6-Fluoro-5-formil^iridin-2-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico 61 se preparó en cuatro etapas a partir de 6-fluoro-piridin-2-ilamina 43 y 5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-carbaldehído 57 como se muestra en el Esquema 10e.
Esquema 10e Etapa 1 - Preparación de (5-fluoro-6-metox¡-pirid¡n-3-¡lmet¡\)-(6-fluoro^ (58): A 6-fluoro-piridin-2¡lamina (43, 1 .50 g, 13.4 mmol) en 52.9 mi de acetonitrilo, 5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-carbaldehido (57, 2.00 g, 12.9 mmol), trietiisilano (10.6 mi, 66.3 mmol), y ácido trifluoroacético (5.3 mi, 69.0 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a 80 °C durante la noche, luego se concentró bajo vacío, se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 15-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como sólido blanco (58, 3.21 g).
Etapa 2 - Preparación de (5-bromo-6-fíuoro-piridin-2-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)- amina (59): A (5-fluoro-6-metox¡-piridin-3-ilmet¡l)-(6-fluoro-p¡rid¡n-2-il)-am¡na (58, 3.21 g, 12.8 mmol) en 100 mi de acetonitrilo, N-bromosuccinimida (2.30 g, 12.9 mmol) en 30 mi de acetonitrilo se agregó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se vertió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (59, 3.60 g).
Etapa 3 - Preparación de ter-butiléster del ácido (5-bromo-6-fluoro-pirídin-2-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico ( 60): A (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-¡l)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (59, 2.70 g, 8.18 mmol) en 58.7 mi de tetrahidrofurano, di-ter-butildicarbonato (25, 2.2 g, 9.9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.29 g, 2.4 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, luego se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un aceite incoloro (60, 3.0 g).
Etapa 4 - Preparación de ter-butiléster del ácido (6-Fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetH)-carbámico (61): A ter-butiléster del ácido (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-¡l)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico (60, 2.90 g, 6.74 mmol) en 25.0 mi de tetrahidrofurano a -35 °C bajo nitrógeno, cloruro de isopropilmagnesio (3.54 mi, 2.00 M en tetrahidrofurano, 7.08 mmol) se agregó y la reacción se dejó llegar a 0 °C durante una hora. La reacción se enfrió a -45 °C y N,N-dimetilformamida (1 .0 mi, 13.0 mmol) se agregó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (61, 1.80 g).
Aldehidos adicionales se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 10e, como se muestra en la siguiente tabla, donde los reactivos de la Etapa 1 , Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4 se proporcionan en las columnas 1 , 2, 3, y 4, respectivamente, con el aldehido resultante protegido con Boc proporcionado en la columna 5. En algunos casos, el compuesto deseado es el compuesto de bromo protegido con Boc, aislado después de la etapa 3 para su uso en reacciones subsecuentes. Las condiciones de reacción son similares a aquellas descritas para el Esquema 10e, y pueden variar ligeramente para cada etapa, por ejemplo, cualquiera de los solventes, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Por ejemplo, sin limitación, la etapa 2 se realiza bajo nitrógeno; etapa 3 incluye ?,?-diisopropiletilamina. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C asi como espectrometría de masas. ter-butiléster del ácido (6-Fluoro-5-form¡l-p¡r¡din-2-il)-[(S)-1 -(4-fluoro-fen¡l)-etil]-carbámico 62 se preparó a partir de 2,6-difluoro-piridina 49 y (S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etilamina de manera similar al protocolo de la etapa 1a del Esquema 10d, luego las etapas 2-4 del Esquema 10e. La Etapa 3 también incluyó ?,?-diisopropiletilamina, así como una adición subsecuente de di-ter-butildicarbonato y ?,?-diisopropiletilamina. ter-butiléster del ácido (5-Formil-6-metil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico 66 se preparó al hacer reaccionar (5-yodo-6-metil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina 65 de manera similar al protocolo del Esquema 10e, etapas 3 y 4, donde la etapa 3 incluyó N,N- diisopropiletilamina. (5-Yodo-6-metil-pir¡din-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina 65 se preparó en una etapa a partir de 5-yodo-6-metil-piridin-2-ilamina 63 y 6-metoxi-piridin-3-carbaldehído 64 como se muestra en el Esquema 10f.
Esquema 10f Etapa 1 - Preparación de (5-yodo-6-metil-pir¡d¡n-2-¡l)~(6-metoxi-p¡rid¡n-3-ilm (65): 5-Yodo-6-metil-p¡ridin-2-ilam¡na (63, 1.7 g, 7.3 mmol) y 6-metox¡-pir¡din-3-carbaldehido (64, 1.1 g, 8.0 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo con ácido trifluoroacético (2.80 mi, 36.3 mmol), trietilsilano (5.80 mi, 36.3 mmol) y 50 mi de acetonitrilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego calentado a reflujo durante 6 horas. La reacción se concentró bajo vacío, se combinó con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (65, 1.80 g). MS (ESI)[M+H+f = 356.80.
Aldehidos adicionales se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 10f seguido por el Esquema 10e etapas 2 y 3, como se muestra en la siguiente tabla, donde los reactivos de la Etapa 1 (Esquema 10f), Etapa 3 y Etapa 4 se proporcionan en las columnas 1 , 2, y 3, respectivamente, con el aldehido resultante protegido con Boc proporcionado en la columna 5. Las condiciones de reacción son similares a aquellas descritas para los Esquemas 10e y 10f, y pueden variar ligeramente para cada etapa, por ejemplo, cualquiera de los solventes, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. ter-butiléster del ácido (5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-(5-yodo-pirimidin-2-il)-carbámico 67 se preparó de manera similar al Esquema 10f, reemplazando 5-yodo-6-metil-piridin-2-ilamina 63 con 5-yodo-pirimidin-2-ilamina y 6-metoxi-piridin-3-carbaldehido 64 con 5-fluoro-piridin-3-carbaldehído y protegiendo con Boc el nitrógeno, por ejemplo, siguiendo un protocolo similar al Esquema 10e, etapa 3. ter-butiléster del ácido (5-Formil-pirimidin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico 72 se preparó en tres etapas a partir de sal vinamidinio 68 y clorhidrato de guanidina 69 como se muestra en el Esquema 10g.
Esquema 10g Etapa 2 - Preparación de 2-amino-pirimidin-5-carbaldehido (70): La sal vinamidinio (68, 158 g, 413 mmol) y clorhidrato de guanidina (69, 63.3 g, 455 mmol) se disolvieron en 527 mi de acetonitrilo y se enfriaron en un baño de hielo/agua. Hidróxido de sodio (66.1 mi, 50% p/p, 827 mmol) se agregó por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La reacción se dejó calentar a 25 °C y se agitó durante 4 horas, luego se diluyó con agua y se filtró, se derivó de etanol/heptano, luego se trituró con heptano. El sólido resultante se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (70, 37 g, 301 mmol, 72.7% de rendimiento).
Etapa 2 - Preparación de 2-[(6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-amino]^irímidin^ (71): En un matraz de fondo redondo, 2-amino-pirimidin-5-carbalde ído (70, 0.750 g, 6.09 mmol), 6-metoxi-piridin-3-carbalde ído (64, 1.67 g, 12.2 mmol), ácido trifluoroacético (2.5 mi, 32.0 mmol), y trietilsilano (5.00 mi, 31.3 mmol) se combinaron con 10 mi de acetonitrilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró bajo vacío y se combinó con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con 15-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 3 - Preparación de ier-butiléster del ácido (5-Formi^irimidin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico (72): A 2-[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-carbaldehído (71 , 0.462 g, 1.89 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano, ?,?-diisopropiletilamina (0.72 mi, 4.2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.02 g, 0.2 mmol) y di-ter-butildicarbonato (25, 0.45 g, 2.1 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo vacío y el material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Aldehidos adicionales se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 10g, como se muestra en la siguiente tabla, donde los reactivos de la Etapa 1 y Etapa 2 se proporcionan en las columnas 1 y 2, respectivamente, con el aldehido resultante protegido con Boc proporcionado en la columna 3. Las condiciones de reacción son similares a aquellas descritas para el Esquema 10g, y pueden variar ligeramente para cada etapa, por ejemplo, cualquiera de los solventes, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Por ejemplo, sin limitación, para la etapa 2, N,N-diisopropiletilamina no se incluye en la reacción. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. ter-butiléster del ácido (4-Cloro-5-form¡l-tiazol-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbámico 76 se preparó en dos etapas a partir de 2,4-dicloro-tiazol-5-carbaldehído 73 y C-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-metilamina 74 como se muestra en el Esquema 10h.
Esquema 10h Etapa 1 - Preparación de 4-cloro-2-[(6-trifluorometil^iridin-3-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carbaldehido (75): A una solución de C-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metilamina (74, 1.0 g, 5.7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.0 mi, 1 1 mmol) en 100 mi de tetrahidrofurano, 2,4-dicloro-tiazol-5-carbaldehído (73, 1.1 g, 6.2 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano se agregó por goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (75, 1.2 g, 66%). MS (ESI) = [M+H+]+ = 322.1 1 Etapa 2 - Preparación de ter-butiléster del ácido (4-Cloro-5-formil-tiazol-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbámico (76): 4-Cloro-2-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carbaldehído (75, 1.2 g, 3.7 mmol), di-ter-butildicarbonato (25, 0.98 g, 4.5 mol), 4-dimetilaminopiridina (0.09 g, 0.7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.96 g, 7.5 mmol) se combinaron en 170 mi de diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (76, 1 .5 g, 95%).
Aldehidos adicionales se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 10h, como se muestra en la siguiente tabla, donde los reactivos de la Etapa 1 y Etapa 2 se proporcionan en las columnas 1 y 2, respectivamente, con el aldehido resultante protegido con Boc proporcionado en la columna 3. Las condiciones de reacción son similares a aquellas descritas para el Esquema 10h, y pueden variar ligeramente para cada etapa, por ejemplo, cualquiera de los solventes, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1 H y 13C así como espectrometría de masas. ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil^iridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico 83 preparó en seis etapas a partir de 2,6-difluoro-piridina 49 como se muestra en el Esquema 10i.
Esquema 10i Etapa 1 - Preparación de (6-fluoro^iridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-am¡na (78): A 2,6-difluoro-piridina (49, 100 g, 869 mmol) en 500 mi de N-metilpirrolidinona, 4-metoxi- bencilamina (77, 136 mi, 1.043 mol) y N,N-düsopropiletilamina (304 mi, 1.738 mol) se agregaron.
La reacción se agitó a 90 °C durante la noche, luego se vertió en 8 L de agua. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua, luego se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se trituró con heptano y se recolectó por filtración para proporcionar el compuesto deseado (78, 151 g, 650 mmol, 74.8 % de rendimiento).
Etapa 2 - Preparación de (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina (79): A (6-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina (78, 151 g, 650 mmol) en 4 L de acetonitrilo bajo nitrógeno, N-bromosuccinimida (116 g, 650 mmol) se agregó en porciones. Después de reaccionar durante 2 horas, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo, luego se vertió en tiosulfato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua tibia, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se cristalizó a partir de heptano para proporcionar el compuesto deseado (79, 172 g, 553 mmol, 85 % de rendimiento).
Etapa 3 - Preparación de metiléster del ácido 2-fluoro-6-(4-metoxi-bencilamino)-nicotinico (80): A (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-¡l)-(4-metoxi-benc¡l)-amina (79, 85 g, 273 mmol) en 1.5 L de metanol en un matraz Parr de 2 L, trietilamina (77 mi, 546 mmol) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll) (5.80 g, 7.10 mmol) se agregaron. La reacción se calentó a 100 °C bajo 100 psi de monóxido de carbono durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se disolvió en diclorometano y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido de color durazno (80, 70 g, 241 mmol, 88 % de rendimiento).
Etapa 4 - Preparación de [2-fluoro-6-(4-metoxi-bencilamino)-pir¡din-3-il]-metanol (81): A metiléster del ácido 2-fluoro-6-(4-metoxi-bencilamino)-nicotínico (80, 70 g, 241 mmol) en 350 mi de tetrahidrofurano, hidruro de litio y aluminio (362 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 362 mmol) se agregó por goteo mientras se enfriaba. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se extinguió con adición por goteo de 14 mi de agua, 14 mi de 15% de hídróxido de sodio acuoso, y 42 mi de agua, en secuencia. Metil ter-butil éter (500 mi) se agregó y los sólidos se removieron por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío y el sólido resultante se disolvió en diclorometano, se pasó a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con 50-100% de acetato de etilo en heptano. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (81 , 63 g, 240 mmol, 100 % de rendimiento).
Etapa 5 - Preparación de 2-fíuoro-6-(4-metoxi-bencilamino)-piridin-3-carbaldehído (82): A [2-fluoro-6-(4-metoxi-bencilamino)-piridin-3-il]-metanol (81 , 63 g, 240 mmol) en 1.25 L de acetato de etilo, óxido de manganeso(IV) (210 g, 2.416 mol) se agregó. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtró a través de celite y el celite se enjuagó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron bajo vacío y el sólido resultante se trituró con heptano y se recolectó por filtración para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (82, 62 g, 238 mmol, 99% de rendimiento).
Etapa 6 - Preparación de ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piríd¡n-2-il)-(4-metox¡-bencilj-carbámico (83): 2-Fluoro-6-(4-metoxi-bencilamino)-piridin-3-carbaldehído (82, 62 g, 238 mmol), 600 mi de alcohol ter-butílico, di-ter-butildicarbonato (25, 83 mi, 357 mmol) y dimetilaminopiridina (2.91 g, 23.82 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo. La reacción se agitó a 30 °C durante la noche y luego se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (83, 54 g, 150 mmol, 62.9 % de rendimiento). ter-butiléster del ácido (5-Fluoro-2-metoxi^irid¡n-3-ilmetil)-(5-formil-pin in-2-¡l)-carbámico 94 se preparó en cuatro etapas a partir de metiléster del ácido 6-amino-nicotinico 90 y 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37 como se muestra en el Esquema 10k.
Esquema 10k Etapa 1 - Preparación de metiléster del ácido 6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-nicotínico (91): En un matraz de fondo redondo, metiléster del ácido 6-amino-nicotínico (90, 0.678 g, 4.46 mmol) se combinó con 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehido (37, 0.532 g, 3.43 mmol), 10.6 mi de acetonitrilo, ácido trifluoroacético (1.32 mi, 17.1 mmol) y trietilsilano (3.29 mi, 20.6 mol). La" reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado (91 , 832 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 292.4.
Etapa 2 - Preparación de {6-[(5-fluoro-2-meto^iridin-3-ilmetil)-amino^ (92): A metiléster del ácido 6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-nicotínico (91 , 0.825 g, 2.83 mmol) en 1 1 mi de tetrahidrofurano, tetrahidroaluminato de litio (5.66 mi, 1.0 M en tetrahidrofurano, 5.66 mmol) se agregó a -40 °C bajo nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en hidróxido de sodio acuoso 1 M, luego se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Los sólidos se filtraron a través de celite, el celite se lavó con acetato de etilo y tetrahidrofurano. La capa acuosa aislada se extrajo con acetato de etilo y todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (92, 357 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 264.4.
Etapa 3 - Preparación de 6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-carbaldehído (93): A {6-[(5-fluoro-2-metox¡-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-metanol (92, 0.353 g, 1.34 mmol) disuelto en 8 mi de tetrahidrofurano, periodinano de Dess-Maritn (0.626 g, 1.47 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en tiosulfito de sodio saturado acuoso y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. MS (ESI) [M+H+ = 262.3.
Etapa 4 - Preparación de ter-butiléster del ácido (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-(5-formil-piridin-2-il)-carbámico (94): A 6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-carbaldehído (93, 0.310 g, 1.19 mmol) disuelto en 4.72 mi de tetrahidrofurano, 4-dimetilaminopiridina (14.5 mg, 0.119 mmol) se agregó, seguido por di-ter-butildicarbonato (25, 0.285 g, 1.30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (94, 301 mg). ter-butiléster del ácido (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-(5-formil-piridin-2-il)-carbámico se preparó de manera similar al protocolo del Esquema 10k, reemplazando 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37 con 5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-carbaldehído en la etapa 1. 5-(3-Cloro-bencilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-carbaldehído 96 se preparó de manera similar al protocolo del Esquema 10k, etapas 1-2 y Esquema 10i, etapa 3, donde metiléster del ácido 6-amino-nicotínico 90 se reemplazó con metiléster del ácido 5-amino-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico y 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37 se reemplazó con 3-cloro-benzaldehído en la etapa 1. 5-(4-Fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carbaldehído 113 se preparó en nueve etapas a partir de ácido 1 H-pirazol-3,5-d¡Qarboxílico 101 como se muestra en el Esquema 10n.
Esquema 10n Etapa 1 - Preparación de dimetiléster del ácido 1 H-pirazol-3,5-dicarboxílico (102): En un matraz de fondo redondo, ácido 1 H-pirazol-3,5-dicarboxílico, hidratado (101 , 21.1 g, 121 mmol) se combinó con 350 mi de metanol y 10 mi de ácido clorhídrico se agregaron. La reacción se agitó a reflujo durante la noche y el siguiente día a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo vacío y el sólido se lavó con acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto deseado. MS (ESI) [M+hT]* = 185.
Etapa 2 - Preparación de dimetiléster del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilico (104): En un matraz de fondo redondo, dimetiléster del ácido 1H-pirazol-3,5-dicarboxilico (102, 5.0 g, 81.4 mmol) se combinó con 1500 mi de acetona y carbonato de potasio (15 g, 110 mmol). 1 -Clorometil-4-metoxi-benceno (103, 10.0 mi, 73.8 mmol) se agregó y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se separó en dos matraces y continuó agitándose durante 5 horas. Las reacciones se concentraron bajo vacío y los sólidos se lavaron con agua fría y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (104, 20.48 g). 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Etapa 3 - Preparación de 5-metiléster del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (105): En un matraz de fondo redondo, dimetiléster del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico (104, 28.5 g, 93.6 mmol) se combinó con 100 mi de agua y 20 mi de 1 ,4-dioxano. Ácido sulfúrico (5.5 mi, 100 mmol) y 2.0 mi de agua se agregaron y la reacción se agitó durante 2 días a 60-70 °C. La reacción se concentró bajo vacío hasta que un precipitado se formó. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua fría varias veces para proporcionar el compuesto deseado. 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Etapa 4 - Preparación de metiléster del ácido 5-azidocarbonil-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carboxllico (106): En un matraz de fondo redondo, 5-metiléster del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilico (105, 5.48 g, 18.9 mmol) se combinó con 20 mi de tolueno y cloruro de tionilo (6 mi, 80 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, luego se concentró 2x a partir de tolueno y el sólido resultante se secó bajo vacío. Este se disolvió en 30.0 mi de acetona y azida de sodio (3.8 g, 58 mmol) en 10.0 mi de agua se agregaron y se agitó durante 1 minuto. La reacción se vertió en 250 mi de agua helada y se agitó lentamente. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 5 - Preparación de metiléster del ácido 5-benciloxicarbonilamino-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carboxílico (108): En un matraz de fondo redondo, metiléster del ácido 5-azidocarbonil-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazoI-3-carboxílico (106, 5.6 g, 18.0 mmol) se combinó con 30 mi de tolueno y alcohol bencílico (107, 1.91 mi, 18.5 mmol) se agregó y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró bajo vacío y el material resultante se lavó con 2x metanol para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco. 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Etapa 6 - Preparación de metiléster del ácido 5-amino-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carboxilico (109): En un matraz de fondo redondo, metiléster del ácido 5-benciloxicarbonilamino-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carboxllico (108, 2.3 g, 5.8 mmol) se combinó con 30 mi de metanol y 10 mi de tetrahidrofurano bajo nitrógeno y 10% paladio sobre carbono (0.23 g, 13.0 mmol) se agregó. La reacción se agitó bajo hidrógeno a 1 atmósfera durante 2 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (109, 1.4 g).
Etapa 7 - Preparación de metiléster del ácido 5-(4-fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carboxllico (111): En un matraz de fondo redondo, metiléster del ácido 5-amino-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carboxilico (109, 1.4 g, 5.4 mmol) se combinó con 4-fluoro-benzaldehído (110, 0.565 mi, 5.36 mmol), ácido trifluoroacético (2.06 mi, 26.8 mmol), trietilsilano (4.28 mi, 26.8 mmol) y 50 mi de acetonitrilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se concentró bajo vacío, se combinó con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de un mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto deseado (111 , 1 .6 g). 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Etapa 8 - Preparación de [5-(4-fluoro-bencilamino)-2-(4-metox¡-bencil)-2H-pirazol-3-il]- metanol (112): En un matraz de fondo redondo, metiléster del ácido 5-(4-fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carboxílico (111 , 1.6 g, 4.3 mmol) se combinó con 100 mi de tetrahidrofurano y se enfrió a -40 °C. Tetrahidroaluminato de litio (4.8 mi, 1.0 M en tetrahidrofurano, 4.8 mmol) se agregó y la reacción se dejó calentar a 10 °C. La reacción se extinguió con sulfato de sodio decahidratado, luego se agitó durante 2 horas, se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se lavó con acetato de etilo y hexanos y el sólido se secó para proporcionar el compuesto deseado. S (ESI) [M+H+]+ = 342.30 Etapa 9 - Preparación de 5-(4-fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carbaldehído (113): En un matraz de fondo redondo, [5-(4-fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (112, 1.6 g, 4.2 mmol) se combinó con 300 mi de diclorometano y óxido de manganeso(IV) (0.61 g, 7.0 mmol) y se agitó durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo en hexano.
Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (113, 1.4 g). 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Ejemplo 11 : Síntesis de (6-bromo-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-2002. (6-Bromo^¡r¡d¡n-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-^ ^ P- 2002 se preparó en cinco etapas a partir de 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina 1 como se muestra en el Esquema 11.
Esquema 11 Etapa 1 - Preparación de 5-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (114): En un matraz de fondo redondo, 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina (1 , 10.0 g, 65.5 mmol) se combinó con hexametilenotetramina (11.9 g, 85.2 mmol), ácido acético (28.3 mi, 0.498 mol) y 56.7 mi de agua. La reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego 200 mi de agua se agregaron.
Después de 30 minutos, el material sólido se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto deseado (114, 7.0 g).
Etapa 2 - Preparación de 1-bencenosulfonil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (115): A 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (114, 3.60 g, 19.9 mmol) en 100 mi de diclorometano, hidróxido de potasio (50 mi, 9M acuoso, 0.45 mol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (400 mg, 1.0 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (11 , 2.9 mi, 23.0 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (115, 2.3 g).
Etapa 3 - Preparación de (1-bencenosulfonil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-(2, 2,5,5-tetrametil-[ 1 , 2, 5]azadisilolidin- 1 -il) -piridin-3-il]-metanol (118) y ( 6-amino-pirídin-3-iI)-( 1 - bencenosulfonil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-3-il)-metanol ( 119): En un matraz de fondo redondo, 2-am¡no-5-bromopiridina (116, 3.10 g, 17.9 mmol) se combinó con 80.0 mi de tetrahidrofurano bajo nitrógeno a -78 °C y n-butilitio (7.10 mi, 2.50 M en hexano, 17.8 mmol) se agregó lentamente. Después de 30 minutos, 1 ,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (117, 3.90 g, 18.1 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano se agregó lentamente, y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se enfrió a -78 °C y n-butilitio adicional (7.10 mi, 2.50 M en hexano, 17.8 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se enfrió a -78 °C y n-butilitio adicional (7.50 mi, 2.50 M en hexano, 18.8 mmol) se agregó lentamente. Después de 1 hora, 1-bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (115, 1.90 g, 5.92 mmol) en 30 mi de tetrahidrofurano se agregó y la reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas, luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 2-20% de metanol en diclorometano para proporcionar un mezcla 'de compuestos (118, 1 .7 g) y (119, 1 .25 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 554.4 para 118 y [M-H*]* = 415.2 para 119.
Etapa 4 - Preparación de 5-fí-bencenosu/ bn//-5-c/oAO-íH-p/rro/o ^2,3-feyp/n'o'/n-3-//mef// -piridin-2-ilamina (120): A (1 -bencenosulfonil-5-cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-(2,2,5,5-tetrametil-[1 ,2,5]azadisilolidin-1 -il)-piridin-3-il]-metanol y (6-amino-piridin-3-il)-(1 -bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (1 18, 119, 1 .70/1.25 g mix, 2.41 mmol) en 25.0 mi de diclorometano, trietilsilano (3.00 mi, 18.8 mmol) y ácido trifluoroacético (1.50 mi, 19.5 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío, se combinó con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto deseado (120, 0.70 g).
Etapa 5 - Preparación de (6-bromo iridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil) -pir¡din-2-il]-amina (P-2002) : A 5-(1-bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (120, 80.0 mg, 0.200 mmol) en 2.00 mi de etanol y 0.10 mi de ácido acético, 6-bromo-piridin-3-carbaldehido (121 , 100.0 mg, 0.538 mmol) y cianoborohidruro soportado en sílice (0.50 g, 1.21 mmol/g) se agregaron. La reacción se calentó a 1 10 °C durante 25 minutos en horno de microondas. Hidróxido de sodio (2.0 mi, 6.0 M acuoso) se agregó y la reacción se calentó a 100 °C durante 10 minutos en horno de microondas, luego se vertió en cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-2002, 26.6 mg). MS (ESI) [M+HT = 427.7, 429.7. (6-Cloro^¡ridin-3-¡lmetil)-[5-(5-cloro-1 H^¡rrolo[^^ P-2003, y [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina P-2004, se prepararon de manera similar al protocolo del Esquema 1 1 , reemplazando 6-bromo-piridin-3-carbaldehído 121 con 6-cloro-piridin-3-carbaldehído y 6-fluoro-piridin-3-carbaldehido, respectivamente. MS (ESI) [M+H+f = 383.9, 385.9 (P-2003) y 367.9, 368.9 (P-2004).
Ejemplo 12: Síntesis de [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilmetil)-amina P-1496. [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-dimetoxi-piridi P-1496 se preparó en dos etapas a partir de 5-(1 -bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-ilamina 120 y 2,6-dimetoxi-piridin-3-carbaldehído 121 como se muestra en el Esquema 12.
Esquema 12 Etapa 1 - Preparación de [5-(1-Bencenosulfonil-5-cloro-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetii piridin-2-il]-(2, 6-dimetoxi-piridin-3-ilmetil)-amina ( 122): A 5-(1-bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2.3-b]piridin-3-¡lmet¡l)^iridin-2-ilami (120, 60.0 mg, 0.150 mmol) en 2.0 mi de etanol y 0.1 mi de ácido acético, 2,6-dimetoxi-piridin-3-carbaldehído (121 , 120 mg, 0.75 mmol) y cianoborohidruro soportado en sílice (0.40 g, 0.484 mmol) se agregaron. La reacción se calentó a 100 °C durante 18 minutos a 300 Watts en horno de microondas, luego se vertió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacio. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20 % de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (122, 60 mg).
Etapa 2 - Preparación de [5-(5-??G?-1? ?p???[2,3- ]?? ??-3-?^6??)f?G?^ dimetoxi-piridin-3-ilmetil) -amina (P- 1496): A [5-(1 -Bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (122, 60 mg, 0.1 1 mmol) en 10.0 mi de metanol, hidróxido de potasio (0.20 g, 3.6 mmol) se agregó. La reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1496, 26.1 mg). MS (ESI) [M+HT = 410.0.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 12, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Por ejemplo, sin limitación, fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado se usa en lugar de hidróxido de potasio en la etapa 2. Los compuestos se preparan sustituyendo opcionalmente 2,6-dimetoxi- piridin-3-carbaldehído 121 con un aldehido adecuado y sustituyendo opcionalmente 5-(1 - bencenosulfonil-5-cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-ilam¡na 120 con una 1H- pirrolo[2,3-b]piridina adecuada protegida con 1 -bencenosulfonilo. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-arnina (P-1498), (5-Fluoro-6-metoxi-pir¡d¡n-3-¡lmet¡l)-[5-(1 (P-1502), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-iimetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridi (P-1503), [5-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-i (P-1504), y [5-{5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-i amina (P-1505).
La siguiente tabla indica la 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina protegida con 1-bencenosulfonilo (columna 2) y el compuesto aldehido (columna 3) usado en la etapa 1 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
Ejemplo 13: Síntesis de (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina P-1599. (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi- H^^ il]-amina P-1599 se prepara en tres etapas a partir de 1 -bencenosulfonil-3-yodo-5-metoxi-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina 16 y ter-butiléster del ácido (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-(5-formil- pir¡midin-2-il)-carbámico 123 como se muestra en el Esquema 13.
Esquema 13 Etapa 2 Efapa 7 - Preparación de ter-butiléster del ácido {5-[(1-bencenosulfonil-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-pirimidin-2-ty^ (124): A una solución de 1 -bencenosulfon¡l-3-yodo-5-metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina (16, 1 equivalente) en 4.0 mi de tetrahidrofurano, cloruro de isopropilmagneslo (2.0 M en tetrahidrofurano, 1 equivalente) se agrega lentamente a -50 °C. La reacción se dejó calentar a 5 °C durante 70 minutos, luego se enfrió a -45 °C y ter-butiléster del ácido (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-(5-formil-pirimidin-2-H)-carbámico (123, 0.78 equivalente) en 2.0 mi de tetrahidrofurano se agregó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió en cloruro de amonio acuoso y se extrajo con etil éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacio. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 2 - Preparación de [5-(1-bencenosulfonil-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (125): A ter-butiléster del ácido {5-[(1 -bencenosulfonil-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)-h¡droxi-metil]-pirimidin-2-il}-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico (124, 1 equivalente) en 10.0 mi de acetonitrilo, trietilsilano (15.6 equivalentes) y ácido trifluoroacético (16.9 equivalentes) se agregan. La reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas, luego se vertió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado, el cual se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 - Preparación de (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1H-pirrolo[^^ b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-1599): A [5-(1 -bencenosulfon¡l-5-metoxi-1 H-pirrolo metoxi-piridin-3-¡lmetil)-amina (125, 1 equivalente) en 15.0 mi de tetrahidrofurano, fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (2 equivalente) se agrega. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 13, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan usando un aldehido adecuado protegido con Boc en lugar de ter-butiléster del ácido (5-fíuoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-(5-formi^irimidin-2-il)-ca 123 en la etapa 1. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-¡lmet¡l)-[5-(5-me il]-amina (P-1600J, (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-1601j, (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metox¡-1 H-pirrolot2,3-b]piridin-3-iimetil)-pirirnidin-2-il]-arnina (P-1602J, [5-(5-Metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-i amina (P- 603J, (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilnneti (P-1604J, [5-(5-Metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡midin-2-it]-(6-trifluorometi!-piridin-3-ifm amina (P-1605J, (2-Metoxi-p¡ridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimi CP-1606J, 5-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3- piridil)metil]piridin-2-amina (P-2203), y 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)met¡lam 5-carbonitrilo (P-2204).
La siguiente tabla indica el compuesto aldehido (columna 2) usado en la etapa 1 para proporcionar el compuesto deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 4.
Ejemplo 14: Síntesis de (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-metoxi-5-(5-metil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pindin-2-il]-amina P-1547. (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[3-metoxi-5-(5-^ piridin-2-il]-amina P-1547 se prepara en tres etapas a partir de ter-butiléster del ácido (5-formil-3- metoxi^iridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico 55 y 5-metil-1 H-[2,3-b]piridina 126 como se muestra en el Esquema 14.
Esquema 14 Etapa 1 - Preparación de ter-butiléster del ácido {5-[hidroxi-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-3-metoxi-piridin-2-il}-(4-metoxi-bencil)-carbámico ( 127): En un vial, 5-metil-1 H-[2,3-b]p¡rid¡na (126, 1 equivalente) se combinó con ter-butiléster del ácido (5-formil-3-metoxi-piridin-2-i¡)-(4-metoxi-bencil)-carbámico (55, 1.1 equivalentes), 5 mi de metanol, e hidróxido de potasio (3 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego ácido clorhídrico acuoso 1N se agrega y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 2 - Preparación de 3-metoxi-5-(5-metil-1H^irrolo[2,3-b]piríd¡n-3-ilmetil)^M^ 2-ilamina (128): En un matraz de fondo redondo, ter-butiléster del ácido {5-[hidroxi-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-3-metoxi-piridin-2-il}-(4-metoxi-bencil)-carbámico (127, 1 equivalente) se combinó con 100 mi de acetonitrilo, trietilsilano (18 equivalentes), y ácido trifluoroacético (18 equivalentes). La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, luego se concentró bajo vacio. El material resultante se disolvió en 40 mi de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Este se concentró bajo vacio y se combinó con agua y bicarbonato de sodio, luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio, agua, salmuera, luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 3 - Preparación de (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-metoxi-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-amina (P-1547): A 3-metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (128, 1 equivalente) en 2 mi de acetonitrilo, 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído (37, 1 equivalente), trietilsilano (5 equivalentes) y ácido trifluoroacético (6.9 equivalentes) se agregan. La reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas, luego se concentró bajo vacío y se mezcló con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 14, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan usando un aldehido adecuado en lugar de 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37 en la etapa 3. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[3-metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1548), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[3-metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil^ amina (P-1549), (6-Cloro^¡ridin-3-ilmetil)-[3-metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡di amina (P-1550), [3-Metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-pirid¡n-2-il]-(4-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmetil)-amina (P-1551), [3-Metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilm amina (P-1552), y [3-Metoxi-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metox¡-pin amina (P-1553).
La siguiente tabla indica el compuesto aldehido (columna 2) usado en la etapa 3 para proporcionar el compuesto deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona én la columna 1 , y la masa observada está en la columna 4.
Ejemplo 15: Síntesis de [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-Mmetil)-pirimidin-2-M]-[(S)-1 -(4-fluoro-fen¡l)-etil]-amina P-2005. [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p^ P-2005 se preparó en 4 etapas a partir de 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 12 y 2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído 129 como se muestra en el Esquema 15.
Esquema 15 Etapa 1 - Preparación de (1-bencenosulfonil-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-il)-(2-metilsulfanil-pirímidin-5-il)-metanol ( 130): A una solución de 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-yodo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina (12, 8.40 g, 20.1 mmol) en 96.3 mi de tetrahidrofurano a -40 °C bajo nitrógeno, cloruro de isopropilmagnesio (10.1 mi, 2.0 M en tetrahidrofurano, 20.3 mmol) se agregó lentamente. La reacción se dejó calentar a 5 °C durante 60 minutos, luego se enfrió a -40 °C, seguido por adición de 2-metilsulfanil-pirimidin- 5-carbaldehído (129, 2.50 g, 16.2 mmol) en 15.0 mi de tetrahidrofurano. La reacción se dejó calentar a 10 °C durante 2 horas, luego se vertió en cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 40-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (130, 4.0 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 447.2.
Etapa 2 - Preparación de 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-(2-metilsulfanil^irimidin-5-i pirrolo[2, 3-b]piridina (131): A (1 -bencenosulfonil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2-metilsulfanil^irimidin-5-il)-metanol (130, 4.70 g, 10.5 mmol) en 120.0 mi de acetonitrilo, trietilsilano (22.0 mi, 138 mmol) y ácido trifluoroacético (11 .0 mi, 143 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas, luego se concentró bajo vacío y se mezcló con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (131 , 2.90 g).
Etapa 3 - Preparación de 1-bencenosulfonil-5 loro-3-(2-metanosulfonil^irimidin-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (132): A 1 -bencenosulfonil-5-cloro-3-(2-metilsulfanil^irim¡din-5-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (131 , 4.40 g, 10.2 mmol) en 100.0 mi de diclorometano, ácido meta-cloroperoxibenzoico (máx. 77%, 4.90 g, 21.9 mmol) se agregó a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 40 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (132, 3.76 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 463.0.
Etapa 4 - Preparación de [5-(5 loro-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil^irim (4-fluoro-fenil)-etil]-amina (P-2005): En un vial para horno de microondas, 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (132, 12 mg, 0.026 mmol) se mezcló con 600 pL de N-metilpirrolidinona y (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (133, 25.2 mg, 0.18 mmol). La reacción se irradió a 200 °C durante 40 minutos en horno de microondas, luego hidróxido de potasio (500 pL, 4.00 M en agua) se agregó y la reacción se irradió a 90 °C durante 10 minutos en horno de microondas. La reacción se neutralizó con la adición de 120 pL de ácido acético, los solventes se removieron bajo vacío, y el material resultante se disolvió en 400 pL de sulfóxido de dimetilo para purificación por HPLC. El compuesto deseado se purificó en columna Fenomenex C18 (50 mm x 10 mm ID) con fase móvil A de 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, fase móvil B de 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, 20-100% B durante 16 minutos a un flujo volumétrico de 6 ml/min. Las fracciones apropiadas se recolectaron y los solventes se removieron bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado. MS (ESI) [M+H+]+ = 381.9. 1 -Bencenosulfonil-5-fluoro-3-(2-metanosulfon¡l-p¡r¡m¡din-5-ilmet¡l)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 134 y 1-bencenosulfonil-3-(2-metanosulfonil^irimidin-5-ilmetil)-5-metil^ bjpiridina 135 se preparan de manera similar siguiendo el protocolo del Esquema 15, etapas 1 -3, reemplazando 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 12 con 1 -bencenosulfonil-5-fluoro-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina o 1 -bencenosulfonil-3-yodo-5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina respectivamente en la etapa 1. Estos se usan siguiendo el protocolo del Esquema 15 etapa 4 para elaborar compuestos adicionales. En algunos casos para los compuestos 5-fluoro sustituidos, la remoción del grupo protector bencenosulfonilo se hace en una etapa adicional al hacerse reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado en tetrahidrofurano.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 15, etapa 4, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan sustituyendo (S)-1-(4-fluoro-fen¡l)-etilamina 133 con una amina adecuada y sustituyendo opcionalmente 1-bencenosulfonil-5-cloro-3-(2-metanosu¡fonii-pirimidin-5-iimetil)-1H^irrolol^^ 132 con 1 -bencenosulfonil-5-fluoro-3- (2-metanosulfonil-pirimid¡n-5-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 134 o 1-bencenosulfonil-3-(2-metanosulfonil-pirimid¡n-5-¡lmetil)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pirW^ 135. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. (3-Cloro-4-metil-bencil)-[5-(5-cloro- H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-amina (P-2007), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3,4-difluoro-bencil)-amina (P-2008), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-amina (P-2009), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)^irimidin-2-il]-(3-trifluorometoxi-bend (P-2010), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-amina (P-2011), (4-CIoro-bencil)-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-metil-amina (P-2012), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-pir¡midin-2-il]-(3-metil-bencil)-amina (P-2013), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-metil-bencil)-amina (P-2014), [2^3-Cloro-fenil)-etil]-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-amina (P-2015), [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pinmidin-2-il]-am (P-2020), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^¡rimidin-2-il]-[2-(4-fluoro-fen¡ (P-2021), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-pir¡midin-2-il]-[2-(6-metil-p¡ridi (P-2022), Butil-[5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmetil)-pirim¡din-2-¡l]-amina (P-2026), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilrnetil)-pinmidin-2-il]-(1 -tiazol-2-il-etil)-amina (P-2039), [1 -(4-Fluoro-fenil)-propil]-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ami (P-2053), [1 -(4-Fluoro-fenil)-ciclopropil]-[5-(5-fluoro^^ amina (P-2055), [(S)-1 -(4-Fluoro-fenil)-etil]-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-pinmidin-2-il]-amina (P-2056), (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilrnetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2069), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metoxi-piridi (P-2074), [5-(5-Metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-2-ilmetN (P-2076), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-piridin-3-ilmetil-am (P-2077), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-meti ^ (P-2078), (6-Metil^iridin-2-ilmetil)-[5-(5-metil-1 (P-2079), [5-(5-Metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-trifluorom amina (P-2080), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-morfolin-4-il^i amina (P-2081), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilmetil)- amina (P-2082), (5-Etil-piridin-2-ilmetilH5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm (P-2083), (3-Me1il-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-pirimidin-2 (P-2084), [5-(5- etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irim amina (P-2085), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]^iridin-4-ilmetil-ami (P-2138), (2-Metoxi-piridin-3-ilmetit)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2139), [6-(4-Metil^iperazin-1 -il)^iridin-3-ilmeti^ pirimidin-2-il]-amina (P-2140), (2-Metil-piridin-4-ilmetil)-[5-{5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2141), (2-Etoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin^^ (P-2142), (2-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-it]- amina (P-2148), y (2-Ciclopentiloxi^iridin-4-ilmetil)-[5-(5-metil-1 ^^ amina (P-2149).
La siguiente tabla indica la 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y el compuesto amina (columna 3) usado en la etapa 4 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
Ejemplo 16: Síntesis de (5-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- p¡ridin-2-ilam¡no]-metil}-pirimidin-2-il)-metil-am¡na P-2095. (5-{[6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-ilamino]-m il)-metil-amina P-2095 se preparó en tres etapas a partir de 3-yodo-5-metil-1-triisopropilsilanil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina 9 y ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)- carbámico 83 como se muestra en el Esquema 16.
Esquema 16 Etapa 1 - Preparación de ter-butiléster del ácido {6-fluoro-5-[hidroxi-(5-met¡l-1-triisopropilsilanil-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-il)-m (136): A 3-yodo-5-met¡l-1-triisoprop¡lsilanil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (9, 40 g, 97.0 mmol) en 400 ml de tetrahidrofurano bajo nitrógeno a -20 °C, cloruro de isopropilmagnesio (54.8 ml, 2 M en tetrahidrofurano, 110 mmol) se agregó y la reacción se dejó calentar a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a -40 °C y ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico (83, 15.81 g, 43.9 mmol) en tetrahidrofurano se agregó. La reacción se dejó calentar a 0 °C durante una hora, luego se extinguió con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-40% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (136, 21 g, 32.4 mmol, 73.8 % de rendimiento).
Etapa 2 - Preparación de 6-fluoro-5-(5-metil-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iri^ ¡lamina (137): A ter-butiléster del ácido {6-fluoro-5-[hidroxi-(5-metil-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-(4-metoxi-bencil)-carbámico (136, 21 g, 32.4 mmol) en 500 ml de acetonitrilo, trietilsilano (51.7 ml, 324 mmol) y ácido trifluoroacético (24.93 ml, 324 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a 50 °C durante varias horas, los solventes se removieron bajo vacío, y el residuo se recogió en 250 mi de diclorometano y 250 mi de ácido trifluoroacético se agregaron. La mezcla se agitó a reflujo durante varias horas, luego se concentró bajo vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se vertió en carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se separó, se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-5% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (137, 5.2 g, 20.29 mmol, 62.7 % de rendimiento).
Etapa 3 - Preparación de (5-{[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}-pirimidin-2-il)-metil-amina (P-2095): En un vial de 2 mi para horno de microondas, 6-fluoro-5-(5-metíl-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (137, 9.72 mg, 0.04 mmol) y 2-metílamino-pírimidin-5-carbaldehído (138, 1 1.0 mg, 0.08 mmol) se disolvieron en 600 pL de 95:5 etanokácido acético, y cianoborohidruro soportado en sílice (50 mg, 1 mmol/g, 0.05 mmol) se agregó. La reacción se irradió durante 10 minutos a 160 °C en un horno de microondas. El vial se centrifugó para condensar la sílice y el sobrenadante se removió por pipeta a otro vial. La sílice residual se enjuagó con 500 pL de etanol, se centrifugó y el sobrenadante se agregó al primer sobrenadante. Los solventes se removieron bajo vacío y el material resultante se disolvió en 400 pL de sulfóxido de dimetílo para purificación por HPLC. Las muestras se purificaron en columna Fenomenex C18 (50 mm x 10 mm ID) con fase móvil A de 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, fase móvil B de 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, 20-100% B durante 16 minutos a un flujo volumétrico de 6 ml/min. Las fracciones apropiadas se recolectaron y los solventes se removieron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. MS (ESI) [M+H+]+ = 378.3. 5-Fluoro-3-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b^ metil-1 H-piridin-2-ona P-2156 se preparó de manera similar al protocolo del Esquema 16, donde la etapa 3 se reemplazó por la siguiente etapa 3a: Etapa 3a - Preparación de 5-fluoro-3-{[6-fluoro-5-(5-metil'1H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilme piridin-2-ilamino]-metil}-1 -metil- 1 H-piridin-2-ona (P-2156): A 6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (137, 3.99 g, 15.59 mmol) y 5-fluoro-1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbaldehído (33, 2.66 g, 17.15 mmol) en 50 mi de acetonitrilo, trietilsilano (9.96 mi, 62.4 mmol) y ácido trifluoroacético (4.80 mi, 62.4 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a 80 °C durante varias horas, luego se concentró bajo vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se vertió en carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se separó, se concentró bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-5% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío, y el residuo se trituró con metanol para proporcionar el compuesto deseado (P-2156, 3.1 g, 7.84 mmol, 50.3 % de rendimiento).
N 6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-C-fenil-metanosulfonamida P-2181 de manera similar al protocolo del Esquema 16, donde la etapa 3 se reemplazó por la siguiente etapa 3b: Etapa 3b - Preparación de N-[6-fíuoro-5-(5-metil-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡rídin-2-il]-C-fenil-metanosulfonamida (P-2181): En un vial, 6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilrnetil)-piridin-2-ilamina (137, 157 mg, 0.614 mmol) se mezcló con 4 mi de diclorometano y piridina (149 µ?_, 1.84 mmol) y se enfrió a 0 °C en un baño de agua helada. Cloruro de fenil-metanosulfonilo (139, 0.234 g, 1 .23 mmol) se agregó y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Bicarbonato de sodio saturado acuoso se agregó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (P-2181 , 39 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 41 1.1.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 16 (etapa 3a puede sustituirse por la etapa 3) donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan sustituyendo opcionalmente 3-yodo-5-metil-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 9 con una 1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina adecuada en la etapa 1 ; reemplazando opcionalmente ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico 83 con ter-butiléster del ácido (5-formil-pirimid¡n-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico en la etapa 1 ; y reemplazando opcionalmente 2-metilamino-pirimidin-5-carbaldehído 138 con un aldehido adecuado en la etapa 3. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. (5-Fluoro-pir¡din-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2^ (P-1569), [5-(5-Metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piri^^ amina (P-1570), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3^ ilmet¡l)-amina (P-1611), (6-Cloro-p¡ridin-3-ilmet¡l)-[5-(5-cloro-1 H^¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)^¡rimidin-2 (P-1612), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmet^ amina (P-1613), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metoxi-pirid¡n (P-1614), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piri ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1646), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-tr¡fluoromet¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1647), (6-Cloro-piridin-3-¡lmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡din-2-¡l]-amina (P-1648), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1649), [6-Fluoro-5-(5-tr¡fluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1650), [6-Fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirro!o[2,3-b]piridin-3-ilmetiÍ)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1651), [6-Fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H^irro^ piridin-3-ilmetil)-amina (P-1652), [6-Fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(2-metoxH ilmetil)-amina (P-1653), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirroio[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-¡l]-amina (P-2049), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-^ il]-amina (P-2061 ), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilme^ ¡lmetil)-amina (P-2064), (2,5-Dimetoxi-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^ (P-2086), (3,5-Dimetoxi-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metiM (P-2087), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-met^ amina (P-2088), (3-Bromo^iridin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-m^ amina (P-2089), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolot2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2090), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin^ ilmetil)-amina (P-2091), (3-Cloro-piridin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetiI)-piridin-2-il]-amina (P-2092), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3^ amina (P-2093), [6-Fluoro-5-(5-metif-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(3-fluoro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2094), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pi piridin-3-ilmetil]-amina (P-2096), (2,6-Dimetoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilnnetil)-piridin-2-il]-amina (P-2097), (5-Fluoro-2-metanosulfonil-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet^ piridin-2-il]-amina (P-2098), (5-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-¡IJ-amina (P-2099), (5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-[6-fluoro amina (P-2100), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(3-metil-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2101), (3-Cloro-5-fluoro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-me amina (P-2102), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(2-fluoro-piridi amina (P-2103), (3,5-Dimetit-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2 (P-2104), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2105), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]pir^ amina (P-2106), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metilamin ilmetil)-amina (P-2107), (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[6-fluoro^ il]-amina (P-2108), t6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-{4-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2109), (2-Etoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2110), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-isopropoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2111), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirtdin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-ilmetil^ amina (P-2112), (2-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirro!o[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-¡l]-amina (P-2113), (2-Ciclohexiloxi-piridin-3-ilmetil)-[6 luo^ 2-il]-amina (P-2114), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-trifluorometil^ ¡lmetil)-amina (P-2115), (2-Cloro-5-fluoro-piridin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2116), 4 [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il^ carbonitrilo (P-2117), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pindin-2-il]-(2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2118), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridi^ ilmetil)-amina (P-2119), (2-Cloro-pindin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolot2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2120), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]p^ ilmetil)-amina (P-2121), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid ^ ilmetil)-amina (P-2122), (5-Cloro-2-fluoro-pindin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm piridin-2-il]-amina (P-2123), (4-Cloro-2-metanosulfonil-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm piridin-2-il]-amina (P-2124), (2-Dimetilamino-bencil)-[6-fluoro-5-(5-meti!-1 H-pirrolo[2l3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i amina (P-2125), (2-Etil-pirimidin-5-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2126), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-propil-pirimidin-5-ilmetil)-amina (P-2127), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^indin-2-il]-(2-isopropil-pin ilmetil)-amina (P-2128), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-[2-(2-metoxi-etil)-pirimidin-5-¡lmetil]-amina (P-2129), (2-Butil-pirimidin-5-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-^ amina (P-2130), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-metil-piridin amina (P-2131), (3-Fluoro-5-metil-bencil)-[6-fluoro-5-(5-m amina (P-2132), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(3-metoxi-5-trifluorometil-bencil)-amina (P-2133), (3-Fluoro-5-metoxi-bencil)-[6-fluoro-5-(5-^ amina (P-2134), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(3,4,5-trirnetoxi-bencil)-amina (P-2150), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-pirrolidin-1 -il-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2151), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-6-trifluoro piridin-3-ilmetil)-amina (P-2166), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-dimetilamino-6-trifluorometil-piridin-3-ilnnetil)-amina (P-2167), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-rnetoxi-4-tnfluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2186), (2 [6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm del ácido etanosulfónico (P-2198), (4-fluoro-3-{[6-fluoro-5-{5-meti)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-'ilmetil)-piridin-2-ilamino]-rneti)}- fen¡l)-amida del ácido etanosulfónico (P-2199), y (3-fluoro-5-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-metil}- fenil)-amida del ácido etanosulfónico (P-2202).
La siguiente tabla indica la 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y Aldehido protegido con Boc (columna 3) usado en la etapa 1 , y el compuesto aldehido (columna 4) usado en la etapa 3 (o 3a si se indica en la columna 1 ) para proporcionar el compuesto deseado (columna 5). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 6.
Ejemplo 17: Síntesis de [5-(5-cIoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2- il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina P-2001. [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilnnetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)- amina P-2001 se preparó en cinco etapas a partir de 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 1 como se muestra en el Esquema 17.
Esquema 17 Etapa 1 - Preparación de (5-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-dimetil-amina (140): A 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 , 8.00 g, 0.0524 mol) en 250 mi de alcohol isopropilico, clorhidrato de dimetilamina (4.79 g, 0.0587 mol) y formaldehído (1.77 g, 0.0589 mol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, seguido por reflujo durante 4 horas. La reacción se concentró, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto sin purificar (140, 10.0 g, 91%), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de ter-butiléster del ácido 5-cloro-3-dimetilaminometil-pirrolo[2,3- bjpirídin- 1 -carboxilico (141) A (5-cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-dimetil-amina (140, 5.00 g, 23.8 mmol,) en 60.0 mi de ?,?-dimetilformamida, hidruro de sodio (1.05 g, 60% en aceite mineral, 26.2 mmol) se agregó. Después de 10 minutos, di-ter-butildicarbonato (25, 6.24 g, 28.6 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (141 , 5.20 g).
Etapa 3: Preparación de ter-butiléster del ácido 5-cloro-3-clorometH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico (142) A ter-butiléster del ácido 5-cloro-3-dimetilaminometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxllico (141 , 4.20 g, 13.6 mmol) en 100 mi de tolueno, cloroformiato de etilo (1 .48 mi, 15.5 mmol) se agregó bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró bajo vacío y se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto deseado (142, 1 .60 g).
Etapa 4 - Preparación de ter-butiléster del ácido 3-{6-[ter-butoxicarbonil-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-piridin-3-ilmetil}-5-cloro-pirrolo^ (144): A ter-butiléster del ácido (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-carbámico (143, 0.600 g, 1.50 mmol) en 10.0 mi de tetrahidrofurano a -25 °C bajo nitrógeno, cloruro de ¡sopropilmagnesio (0.730 mi, 2.0 M en tetrahidrofurano, 1 .46 mmol) se agregó y la reacción se dejó llegar a 5 °C durante 1 hora. La reacción luego se enfrió a -35 °C, y CuCN 2LiCI (2.0 mi, 0.75 M en tetrahidrofurano, 1.5 mmol) se agregó. Después de 5 minutos, ter-butiléster del ácido 5-cloro-3-clorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -carboxilico (142, 0.300 g, 0.996 mmol) en 4.0 mi de tetrahidrofurano se agregó y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en solución diluida de amoniaco y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (144, 130 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 586.2.
Etapa 5 - Preparación de [5-(5 loro-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluo (5-fluoro-piridin-3-ilmetH)-amina (P-2001): A ter-butiléster del ácido 3-{6-[ter-butoxicarbonil-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-piridin-3-ilmetil}-5-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -carboxíl¡co (144, 0.280 g, 0.478 mmol) en 10.0 mi de diclorometano, ácido trifluoroacético (1.00 mi, 13.0 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Este se combinó con una reacción separada desarrollada de manera similar y se concentró bajo vacío. El material resultante se combinó con carbonato de potasio acuoso y acetato de etilo y se mezcló. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y el solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-2001 , 99 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 386.0.
Preparación de 3-[[2-fluoro-6-[( 5-fluoro-6-meíox/-3-p/r;'d// meí;Vam/no7-3-p/ntí/77mef^ 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-carbonitrilo (P-2204) A 5-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]pirid¡n-2-amina (125 mg, 0.27 mmol) se agregó 2 mi de ?,?-dimetilacetamida. La suspensión mezclada se desgasificó por burbujeo con argón. A esta suspensión se agregó Zinc (5 mg, 0.08 mmol), 1 1 ,1'-Bis(d¡fenilfosfino)ferroceno (6 mg, 0.01 mmol), Cianuro de Zinc (0.01 mi, 0.19 mmol), y Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7 mg, 0.01 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se calentó a 120 °C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y agua (+cloruro de sodio saturado). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó por MgS04. Los compuestos volátiles se removieron bajo vacío. El residuo se suspendió en acetonitrilo y se sometió a ultrasonido durante 45 minutos. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con acetonitrilo. Un sólido marrón se obtuvo (98 mg, 88.8% de rendimiento). LC-MS mostró un pico principal con 98.6 % de pureza. La estructura del producto se confirma por H1-NMR(DMSO-d6). MS (ESI) [M+H]+ = 406.9.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 17, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan reemplazando opcionalmente 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 1 con una 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 5-sustituida adecuada en la etapa 1 y reemplazando opcionalmente ter-butiléster del ácido (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-carbámico 143 con un compuesto de bromo (u otro halógeno adecuado) N-protegido adecuado en la etapa 4. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-pin j¡n-3-ilmet¡l)-am b]piridin-5-carbonitrilo (P-1654), 3-{6-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (P-1655), 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-am b]piridin-5-carbonitrilo (P-1656), 3-{2-Fluoro-6-[(4 rifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pi b]piridin-5-carbonitrilo (P-1657), 3-{2-Fluoro-6-[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H^irrolo[2,3-b]piri carbonitrilo (P-1658), 3-{2-Fluoro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmet¡l}-1 H-pi b]piridin-5-carbonitrilo (P-1659), 3-{2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]p carbonitrilo (P-1660), [6-Fluoro-5-(5-met¡l-1 H^irrolo[2,3-b]p¡r¡^ amina (P-2027), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-p¡rid amina (P-2028), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-¡l]-(6-metoxi-piridin-3-ilm amina (P-2029), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(6-metoxi-pirtí amina (P-2030), [6-Fluoro-5-(5-nnetil-1 H-pirrolot2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-p¡r¡din-3-ilmetil)-amina (P-2031 ), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-amina (P-2032), (5-Fluoro-6-metoxi-pirid¡n-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H^i^ amina (P-2041 ), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-fluoro-p¡ridin-3-ilmetil)-amina (P-2176), 5- [(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]piridin-2-amina (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3^iridil)metilamino]-3-piridil]met¡l]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbon¡trilo (P-2204), 6- cloro-N-[(5-fluoro-2-metoxi-3-piridil)metil]-5-[(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]piridin-2-amina (P-2205), y 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3^iridil)metil]-5-[[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pi il]metil]piridin-2-amina (P-2206).
La siguiente tabla indica el compuesto 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) usado en la etapa 1 y el compuesto sustituido con halógeno (columna 3) usado en la etapa 4 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
Ejemplo 18: Síntesis de (3-cloro-bencil)-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- 1 -metil-1 H-pirazol-3-il]-amina P-2006. (3-Cloro-bencil)-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il]-amina P-2006 se preparó en dos etapas a partir de 5-(3-cloro-bencilamino)-2-metil-2H-pirazol-3- carbaldehido 145 y 5-fluoro-3-yodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 146 como se muestra en el Esquema 18.
Esquema 18 Etapa 1 - Preparación de [5-(3-cloro-bencilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-(5-fluoro-1-triisopropiisilanil-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-il)-me 5-Fluoro-3-yodo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirro)o[2,3-b]pirid'ma (146, 0.33 g, 0.79 mmol) y 1.5 mi de tetrahidrofurano se combinaron en un matraz de fondo redondo y se enfriaron a -20 °C. Cloruro de isopropilmagnesio (400 pL, 2.0 M en tetrahidrofurano, 0.8 mmol) se agregó por goteo y la reacción se agitó y se llevó a -5 °C. La reacción se enfrió a -20 °C y 5-(3-cloro-bencilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-carbaldehído (145, 0.090 g, 0.36 mmol) en tetrahidrofurano se agregó y la reacción se agitó y se llevó a 0 °C. La reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, luego salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5-80% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. MS (ESI) [M+H*]+ = 542.7, 543.95.
Etapa 2 - Preparación de (3-cloro-bencil)-[5-(5-fluoro-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-^ metil-1H-pirazol-3-il]-amina (P-2006): A [5-(3-cloro-bencilamino)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-(5-fluoro-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (147, 0.070 g, 0.13 mmol) en 4 mi de diclorometano, trietilsilano (0.210 mi, 1.31 mmol) y ácido trifluoroacético (0.100 mi, 1 .30 mmol) se agregaron y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo vacío, luego acetato de etilo se agregó, luego se lavó con 1 M carbonato de potasio acuoso, luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2-20% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 18, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los siguientes compuestos se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. 6-cloro-N-[(5-fluoro-2-metox¡-3-piridil)metil]-5-[(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-¡l)metil]piridin-2-amina (P-2205), y 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)metil]-5-[[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metil]piridin-2-amina (P-2206).
Ejemplo 19: Síntesis de [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-p¡razol-3-il]-(4-fluoro-bencil)-amina P-2016. [5-(5-Cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-(4-fluoro-bencil)-amina P-2016 se preparó en tres etapas a partir de 5-(4-fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carbaldeh!do 113 y 5-cloro-3-yodo-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 4 como se muestra en el Esquema 19.
Esquema 19 Etapa 1 - Preparación de (5 loro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]pirtá fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (148): En un matraz de fondo redondo, 5-cloro-3-yodo-1-triisopropils¡lanil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡na (4, 1.7 g, 3.9 mmol) se combinó con 1.3 mi de tetrahidrofurano y se enfrió a -20 °C. Cloruro de isopropilmagnesio (2.0 mi, 2 M en tetrahidrofurano, 4.0 mmol) se agregó por goteo y la reacción se agitó a -5 °C. La reacción se enfrió a -20 °C y 5-(4-fluoro-bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-carbaldehído (113, 0.622 g, 1 .83 mmol) en 2 mi de tetrahidrofurano se agregó y la reacción se agitó a 0 °C. La reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 5-80% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado. MS (ESI) [M+H+]+ = 648.38 y 649.74.
Etapa 2 - Preparación de [5-(5 loro-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-(4-metoxi^ 1H-pirazol-3-il]-(4-fluoro-bencil)-amina (149): En un vial de cuarzo, (5-cloro-1-triisopropilsilanil-1H^irrolo[2,3-b]p^^ bencilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazol-3-il]-metanol (148, 0.328 g, 0.506 mmol) se combinó con 20 mi de diclorometano, trietilsilano (0.4 mi, 2.0 mmol) se agregó, seguido por ácido trifluoroacético (0.2 mi, 2.0 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró bajo vacío y acetato de etilo se agregó. Este se lavó con 1 M carbonato de potasio acuoso y salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2-20% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío, y el sólido se lavó además con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto deseado. 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto.
Etapa 3 - Preparación de [5-(5-cloro-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H^ fluoro-bencil)-amina (P-2016) : En un matraz de fondo redondo, [5-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1-(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-(4-fluoro-bencil)-amina (149, 0.060 g, 0.13 mmol) se disolvió en 5 mi de ácido tnfluoroacético (60 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo vacío y acetato de etilo se agregó. Este se lavó con 1 M carbonato de potasio acuoso y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2-20% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío, y el sólido se lavó además con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto deseado. 1H NMR fue consistente con la estructura del compuesto. MS (ESI) [M+H+]+ = 356.85.
Ejemplo 20: Síntesis de 5-fluoro-N-[6-fluoro-5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-2-metoxi-nicotinamida P-2168. 5-Fluoro-N-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-2-metoxi-nicotinamida P-2168 se preparó en tres etapas a partir de 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37 como se muestra en el Esquema 20.
Esquema 20 Etapa 2 - Preparación de ácido 5-fluoro-2-metoxi-nicotínico (150): En un matraz de fondo redondo, 5-fluoro-2-metoxi-pir¡din-3-carbaldehído (37, 0.500 g, 3.22 mmol) se combinó con clorito de sodio (0.6734 g, 5.957 mmol), 30 mi de 1 ,4-dioxano, 10 mi de agua, y ácido sulfámico (2.39 g, 24.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se vertió en 100 mi de agua y se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (150, 512 mg), usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 - Preparación de cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-nicotinoilo (151): En un matraz de fondo redondo, ácido 5-fluoro-2-metoxi-nicotínico (150, 250 mg, 1.46 mmol) se combinó con cloruro de tionilo (3.00 mi, 41.1 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a sequedad bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 - Preparación de 5-fluoro-N-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3^^ piridin-2-HJ-2-metoxi-nicotinamida (P-2168): En un matraz de reacción, 6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (137, 100 mg, 0.3902 mmol) se combinó con cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-nicotinoilo (151 , 81.37 mg, 0.4292 mmol), 3.00 mi de tetrahidrofurano, y piridina (0.06312 mi, 0.7804 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 1 -5% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-2168, 100 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 409.9.
Ejemplo 21 : Síntesis de [5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina P-2017. [5-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina P-2017 se preparó en dos etapas a partir de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 152 y ter-butiléster del ácido (5-formil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-¡lmetil)-carbámico 153 como se muestra en el Esquema 21.
Esquema 21 Etapa 1 - Preparación ter-butiléster del ácido {5-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metoxi-metil]-piridin-2-¡l}-( 6- etoxi-piridin-3-ilmetil)-carbémico ( 154): A 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (152, 0.622 g, 3.16 mmol) en 50.0 mi de metanol bajo nitrógeno, ter-butiléster del ácido (5-formil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico (153, 1.05 g, 3.06 mmol) e hidróxido de potasio (1.50 g, 26.7 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (154, 0.35 g). ter-butiléster del ácido {5-[(5-Bromo- H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-h¡droxi-met¡l]-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridi carbámico también se formó en este procedimiento y puede aislarse y hacerse reaccionar de manera similar a la siguiente etapa para formar el producto deseado.
Etapa 2 - Preparación de [5-(5-bromo-1Hfirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil) iridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2017): A ter-butiléster del ácido {5-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metoxi-metil]-piridin-2-il}-(6-metoxi-p¡r¡din-3-ilmetil)-carbámico (154, 0.35 g, 0.63 mmol) en 20.0 mi de acetonitrilo, trietilsilano (1.0 mi, 6.3 mmol) y ácido trifluoroacético (0.50 mi, 6.5 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La reacción se concentró bajo vacío y se combinó con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado (P-2017, 165.1 mg). MS (ESI) [M+H*]* = 423.8, 425.8. [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pir¡din-2-il]-(6-metox¡-p¡ridin-3-ilmetil)-amina P-1622 se prepara de manera similar al Esquema 21 , haciendo reaccionar en una sola etapa 1a como sigue.
Etapa 1a - Preparación de [6-f\uoro-5-(5-fluoro-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-iim^ ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1622): En un matraz de fondo redondo, 5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (155, 0.115 g, 0.845 mmol) se combinó con ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico (156, 0.397 g, 1.10 mmol), 2.60 mi de acetonitrilo, ácido trifluoroacético (0.325 mi, 4.22 mmol) y trietilsilano (0.810 mi, 5.07 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1622, 28 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 382.1.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 21 (o única etapa 1 a), donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan opcionalmente usando una 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina adecuada en lugar de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 152 y opcionalmente usando un aldehido adecuado en lugar de ter-butiléster del ácido (5-formil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-carbámico 153 en la etapa 1. Además, cualquiera o los dos, el intermediario metoxi o hidroxi formado en la etapa 1 se hacen reaccionar en la segunda etapa. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. [6-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti amina (P-1506), [6-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irid¡n-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmeti (P-1507), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-il]-amina (P-1508), [6-Cloro-5-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-pir¡d amina (P-1509), [6-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-p¡ridin-2-¡l]-(4-tnfluorometil-p¡ridin-3-ilm amina (P-1510), [6-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-i (P-1511), [6-Cloro-5-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-pir¡din-3-ilmeti (P-1512), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pi amina (P-1528), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-m amina (P-1529), (5-Fluoro-piridin-3-¡lmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piriclin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1530), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-p¡ridin-2-¡l]-amina (P-1531 ), [5-(5-Metox¡-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmetil)-pirid¡n-2-¡l]-(6-trifluorometil-p¡r¡din-3-ilmetil)-amina (P-1583), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-m^ amina (P-1584), (5-Fluoro^¡rid¡n-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H^^ (P-1585), (6-Cloro-piridin-3-ilmet¡l)-[5-(5-rnetoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-piridin^ (P-1586), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-m^^^ amina (P-1587), [5-(5- etox¡-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i]]-(4-trifluorometil-piridin-3-rlmetit)-amina (P-1588), (2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pi (P-1589), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-pirid¡n-2-¡l]-(5-fluoro-6-metox¡-pir¡din- 3-ilmetil)-amina (P-1590), [6-Cloro-5-{5-metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-ilmet¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-(5-fluoro-p¡ridin-3-ilmetil)-amina (P-1591 ), [6-Cloro-5-(5-metox¡-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-ilme1il)-p¡ridin-2-il]-(6-cloro-piridin-3-ilm amina (P-1592), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin- 3-ilmetil)-amina (P-1593), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluoro ilmetil)-amina (P-1594), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^indin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-amina (P-1595), [6-Cloro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxH^ amina (P-1596), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-pi 3-¡lmet¡l)-am¡na (P-1623), [6-F!uoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1624), (6-Cloro^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-fl^^ amina (P-1625), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmet¡l)-amina (P-1626), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-^ ilmetil)-amina (P-1627), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin ilmetil)-amina (P-1628), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolot2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilmeti amina (P-1629), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1638), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluoronnetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1639), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]- amina (P-1640), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)- pir¡din-2-il]-amina (P-1641 ), (4-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifl^ 2-¡l]-amina (P-1642), (6-Metoxi-pir¡din-3-ilmetil)-[5-(5-trifluo^ amina (P-1643), (6-Trifluorometil^¡r¡d¡n-3-¡lmetil)-[5-(5-tr¡fluoromet¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n 2-il]-am¡na (P-1644), (2-Metoxi-pir¡din-3-ilmetíl)-[5-(5-tr¡fl^^ amina (P-1645), [5-(5-Ciclopropil-1 H^irrolo[2^-b]p¡r¡d^ ilmetil)-amina (P-1661 ), [5-(5-C¡cloprop¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmet¡l)-piridin-2-il]-(5-fluoro-pirtdin-3-ilmetil)-amina (P-1662), {6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilrnetil)-piridin-2-tl]-amina (P-1663), [5-(5-Ciclopropil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ ilmetil)-amina (P-1664), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-pir¡din-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1665), [5-(5-Ciclopropil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi^iridin-3-ilm amina (P-1666), [5-(5-C¡clopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluoronnetil-pirid¡n-3-ilmetil)-amina (P-1667), [5-{5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridtn-2-il]-(2-metoxi-p¡ridin-3-ilrnetil)-amina (P-1668), 3-{6-[(5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonttrilo (P-1719), 3-{6-[(6-Cloro-pir¡din-3-¡lmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-4-cárbonitri!o (P-1720), 3-{6-[(5-Fluoro-2-metoxi-pir¡d¡n-3-¡lme carbonitrilo (P-1721 ), 3-{6-[(4-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- carbonitrilo (P-1722), 3-{6-[(6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-4 (P-1723), 3-{6-[(6-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]^'m carbonitrilo (P-1724), 3-{6-[(2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-car^ (P-1725), 3-{6-[(5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H^irrolo[2,3- carbonitrilo (P-1726), [5-(4-Metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-triflu amina (P-2018), [5-(5-Meti!-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilm amina (P-2019), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilm amina (P-2023), (2-Fluoro-bencil)-[5-(4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2033), y [5-(4-Cloro-1 H^irrolo[2 -b]piridin-3-ilmetil)^iridin^ amina (P-2170).
La siguiente tabla indica el compuesto 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y el compuesto aldehido (columna 3) usado en la etapa 1 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5. [5-(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^indin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)- amina P-2170 se hace reaccionar además para proporcionar (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5- (4-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-2171 siguiendo el protocolo de la siguiente etapa 3.
Etapa 3 - Preparación de 5-fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(4-fenil-1H-pirrolo[2,^ b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2171): [5-(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l^ amina (P-2170, 1 equivalente), ácido fenil borónico (157, 1.5 equivalentes) y tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (catalizador) se combinan con 0.33 mi de carbonato de potasio acuoso (1.00 M, 3 equivalentes) y 0.34 mi de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó en un horno de microondas a 120 °C durante 10 minutos, seguido por 30 °C durante 55 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y la capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Ejemplo 22: Síntesis de [5-(4-etin¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-am¡na P-1717. [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-pirtdin-3-ilm amina P-1717 se preparó en tres etapas a partir de 4-etinil-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina 161 y ter-butiléster del ácido (5-formil-piridin-2-il)-di-carbámico 162 como se muestra en el Esquema 22.
Esquema 22 Etapa 1 - Preparación de ter-butiléster del ácido {5-[(4-etinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-piridin-2-il}-di-carbámico (163): En un matraz de fondo redondo, 4-etinil-1 -triisopropilsilanil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡na (161 , 0.321 g, 1.08 mmol) se combinó con ter-butiléster del ácido (5-formil-piridin-2-il)-di-carbámico (162, 0.416 g, 1.29 mmol), 2.1 mi de metanol, e hidróxido de potasio (0.302 g, 5.38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 0.1 N, luego se extrajo 3x con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El' material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (163, 229 mg). MS (ESI) [M-H+]" = 337.2.
Etapa 2 - Preparación de 5-(4-etin¡l-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil^ (164): En un matraz de fondo redondo, ter-butiléster del ácido {5-[(4-etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-piridin-2-il}-di-carbámico (163, 0.225 g, 0.484 mmol) se combinó con ácido trifluoroacético (0.70 mi, 9.1 mmol), tríetilsilano (1.8 mi, 11.0 mmol) y 5.2 mi de acetonitrilo y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (164, 57 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 248.9.
Etapa 3 - Preparación de [5-(4^tinil-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p^ trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1717): En un matraz de fondo redondo, 5-(4-etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (164, 0.055 g, 0.22 mmol) se combinó con 6-trifluorometil-p¡ridin-3-carbaldehído (160, 50.4 mg, 0.288 mmol), 0.682 mi de acetonitrilo, ácido trifluoroacético (0.0853 mi, 1.1 1 mmol), y tríetilsilano (0.212 mi, 1.33 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1717, 9.3 mg). MS (ESI) [M+H*]* = 408.5.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 22, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan reemplazando opcionalmente 6-trifluorometil-piridin-3-carbaldehído 160 con un aldehido adecuado en la etapa 3. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas. [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetii)^iridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piridin amina (P-1711 ), [5-(4-Etinil-1 H-pirroto[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1712), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(4-etinil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilrnetil)-piridin-2-il]-amina (P-1713), [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-pirid¡n-3-ilme amina (P-1714), [5-(4-Etin¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-(4-trifluorometil^iridin-3-i amina (P-1715), [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-piridin-2-i!]-(6-metoxi-piridi (P-17 6), y [5-(4-Etinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil^ (P-1718).
La siguiente tabla indica el compuesto aldehido (columna 2) usado en la etapa 3 para proporcionar el compuesto deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 4.
Ejemplo 23: Síntesis de (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-fluoro-5-[5-(1 -piperidin- -ÍI-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-amina P-1703. (5-Fluoro-2-metoxi-pindin-3-ilmetil)-{6-fluoro-5-[5-(1-pipericlin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-pindin-2-il}-amina P-1703 se preparó en cinco etapas a partir de 1 -bencenosulfonil-5-bromo-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 165 y ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico 83 como se muestra en el Esquema 23.
Esquema 23 Etapa 1 - Preparación de ter-butiléster del ácido {5-[(1-bencenosulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-6-fluoro^ ( 166): A una solución de 1 -bencenosulfonil-5-bromo-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (165, 1.00 g, 2.16 mmol) en 7 mi de tetrahidrofurano a -50 °C bajo nitrógeno, cloruro de isopropilmagnesio (1.18 mi, 2.35 mmol) se agregó lentamente. La reacción se calentó a 5 °C durante 70 minutos, luego se enfrió a -45 °C y ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico (83, 0.678 g, 1 .88 mmol) en 3.0 mi de tetrahidrofurano se agregó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2-3 horas. La reacción se mezcló con ácido cítrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (166, 1.155 g). MS (ESI) [M+H+f = 696.4 y 698.3.
Etapa 2 - Preparación de 5-(1-bencenosulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet^ fluoro-piridin-2-ilamina (167): En un matraz de fondo redondo, ter-butiléster del ácido {5-[(1 -bencenosulfonil-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-¡l)-hidroxi-metil]-6-fluoro^ (166, 1.15 g, 1.65 mmol) se combinó con 50 mi de 1 ,2-d¡cloroetano, ácido trifluoroacético (0.635 mi, 8.24 mmol), y trietilsilano (1.32 mi, 8.24 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, luego se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 10 mi de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se concentró bajo vacío y se combinó con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (167, 403 mg). MS (ESI) [M-H+]" = 460.8 y 462.8.
Etapa 3 - Preparación de [5-(1-bencenosulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]p^ fluoro^iridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilm (168): A 5-(1 -bencenosulfonil-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-pir¡din-2-ilamina (167, 0.342 g, 0.741 mmol) en 10 mi de acetonitrilo, 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído (37, 0.118 g, 0.763 mmol), trietilsilano (0.529 mi, 3.71 mmol) y ácido trifluoroacético (0.286 mi, 3.71 mmol) se agregaron. La reacción se calentó a 80 °C durante 4 horas, luego se concentró bajo vacío y se combinó con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (168, 367 mg). MS (ESI) [M-H*]" = 599.6 y 601.6.
Etapa 4 - Preparación de ter-butiléster del ácido 4-[4-(1-bencenosulfonil-3-{2-fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilm^ piperidin-1 -carboxílico (170) y ter-butiléster del ácido 4-[4-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)-pirazol- 1 -il]-piperidin- 1 -carboxílico (P-1702): En un vial para horno de microondas, [5-(1 -bencenosulfonil-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-6-fluoro-piridin-2-¡l]-(5-fluoro-2-meto^^ (168, 218 mg, 0.363 mmol) y ter-butiléster del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-piperidin-1 -carboxílico (169, 205 mg, 0.545 mmol) se combinaron y 2.22 mi de acetonitrilo y carbonato de potasio (1.11 mi, 1.0 M en agua, 1.11 mmol) se agregaron. Luego [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (27 mg, 0.037 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y se calentó a 160 °C en un horno de microondas durante 5 minutos. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar los compuestos deseados (170, 137 mg) y (P-1702, 66 mg). 170 MS (ESI) [M+H+]+ = 770.7. P-1702 MS (ESI) [M+H+]+ = 631.1.
Etapa 5 - Preparación de (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-fluoro-5-[5-(1-piperi 1H-pimzol-4-il)-1H-pirmlo[2,3-b]piridin-3-ilmetilW (P-1703): En un vial, ter-butiléster del ácido 4-[4-(1-bencenosulfonil-3-{2-fluoro-6-[(5-fluoro-2-metox¡-pirldln-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-il)-pirazol-1-il]-piper¡d¡n-1 -carboxílico (170, 0.137 g, 0.178 mmol) se disolvió en una solución de hidróxido de potasio (0.392 g, 6.99 mmol) en 7.0 mi de metanol y la reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas. Ácido cítrico acuoso 1 M se agregó, luego la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío, ter-butiléster del ácido 4-[4-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirazol-1 -il]-piperidin-1 -carboxílico (P-1702, 56 mg, 0.0888 mmol) se combinó con este y 10 mi de diclorometano y ácido trifluoroacético (0.50 mi, 6.5 mmol) se agregaron, luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato de sodio saturado acuoso se agregó a pH-8, luego se concentró bajo vacío y se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se aisló y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (P-1703, 74 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 631.1.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 23, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan reemplazando opcionalmente 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37, con un aldehido adecuado en la etapa 3. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de N R con 1H y 13C así como espectrometría de masas. (5-Fluoro-6-metoxi-p¡ridin-3-ilmet¡IH6-fluoro^ pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-1704), {6-Fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1705), (6-Cloro-pir¡din-3-ilmetil)-{6-fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-ptrazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-1706), {6-Fluoro-5-[5-(1 ^iperidin-4-il-1 H^irazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil]-pirtó (4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1707), {6-Fluoro-5-[5-( 1 ^iperidin-4-H-1 H-pirazol^ (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1708), {6-Fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-piTO^ (6-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmetil)-amina (P-1709), y {6-Fluoro-5-[5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil^^ (2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1710).
La siguiente tabla indica el compuesto aldehido (columna 2) usado en la etapa 3 para proporcionar el compuesto deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 4.
Ejemplo 24: Síntesis de N-(3-{2-fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamida P-1669.
N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamida P-1669 se prepara en cuatro etapas a partir de ter-butiléster del ácido 5-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilico 171 y ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-carbámico 83 como se muestra en el Esquema 24.
Esquema 24 Etapa 1 - Preparación de ter-butiléster del ácido 5-bromo-3-({6-[ter-butoxicarbonil-(4-metoxi-bencil)-amino]-2-fluoro^iridin-3-il}-hidroxi-m (172): A ter-butiléster del ácido 5-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico (171 , 1 equivalente) en 500 mi de tetrahidrofurano bajo nitrógeno a -20 °C, cloruro de iso-propilmagnesio (1.2 equivalente) se agrega. La reacción se dejó calentar a 0 °C durante 30 minutos, luego se enfrió a -40 °C, seguido la adición de ter-butiléster del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metox¡-bencil)-carbámico (83, 0.8 equivalente). La reacción se dejó calentar a 0 °C durante una hora, luego se extinguió con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 - Preparación de 5-(5-bromo-1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluo ¡lamina (173): A ter-butiléster del ácido 5-bromo-3-({6-[ter-butox¡carbonil-(4-metoxi-bencil)-amino]-2-fluoro-pirid¡n-3-il}-hidroxi-metil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxílico (172, 1 equivalente) en 451 mi de acetonitrilo, trietilsilano (10 equivalentes) y ácido trifluoroacético (10 equivalentes) se agregan. La reacción se agitó a 80 °C durante varias horas, luego se concentró bajo vacío. El material resultante se recogió en 250 mi de diclorometano y 250 mi de ácido trifluoroacético se agregaron, luego se agitó a reflujo durante varias horas. La reacción se concentró bajo vacío y el material resultante se recogió en acetato de etilo y se extrajo con la adición de carbonato de potasio acuoso saturado. La capa orgánica se concentró bajo vacío y el material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-5% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 3 - Preparación de [5-(5-bromo-1 ^irrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡lmetil)-6-fí^ (5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1497): A 5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-6-fluoro-pir¡din-2-ilamina (173, 1 equivalente) y 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehido (37, 1 equivalente), trietilsilano (4 equivalentes) y ácido trifluoroacético (4 equivalentes) se agregan. La reacción se agitó a 80 °C durante varias horas, luego se concentró bajo vacío. El material resultante se recogió en acetato de etilo y se extrajo con adición de carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se concentró bajo vacío, luego se trituró con diclorometano para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 4 - Preparación de N-(3-{2-fíuoro-6-[(5-fíuoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetii)-am piridin-3-ilmetil}-1H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-acetam (P-1669): [5-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1497, 1 equivalente) se disolvió en 25 mi de dioxano en un vial que puede sellarse. Carbonato de cesio (2.1 equivalentes), yoduro de cobre(l) (1.5 equivalentes), acetamida (174, 22 equivalentes) y ?,?'-dimetiletilenodiamina (17 equivalentes) se agregan. El vial se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se agregó a acetato de etilo y salmuera y se extrajo. La capa orgánica se concentró bajo vacío y el material resultante se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se concentraron, y el material se disolvió en tetrahidrofurano para purificación adicional en una columna C18 de fase inversa, eluyendo con 0-100% de metanol (con 10% tetrahidrofurano)/agua. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío. El material resultante se trituró con metil ter-butil éter y se filtró, lavando con metil ter-butil éter, luego heptano. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 24, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan reemplazando opcionalmente 5-fluoro-2-metoxi-p¡ridin-3-carbaldehído 37, con un aldehido adecuado en la etapa 3 y reemplazando opcionalmente acetamida 174 con metanosulfonamida en la etapa 4. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C así como espectrometría de masas.
N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3H^ b]piridin-5-il)-acetamida (P-1670), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-pirid¡n-3-ilmeti^ il)-acetamida (P-1671 ), N-(3-{6-[(6-Cloro-pir¡dín-3-ilmetil)-am il)-acetamida (P-1672), N-(3-{2-Fluoro-6-[(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-pindin-3-ilm b]piridin-5-il)-acetamida (P-1673), N-(3-{2-Fluoro-6-[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmet^ 5-¡l)-acetam¡da (P-1674), N-(3-{2-Fluoro-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-pindin-3-ilm b]piridin-5-il)-acetamida (P-1675), N-(3-{2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b 5-¡l)-acetamida (P-1676), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-p b]piridin-5-il)-metanosulfonamida (P-1677), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-f1uoro-piridin-3-ilmetil)-am il)-metanosulfonamida (P-1678), N-(3-{6-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]^ il)-metanosulfonamida (P-1679), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H b]pirid¡n-5-il)-metanosulfonam¡da (P-1680), N-(3-{2-Fluoro-6-[(4-trifluorometH^ b]piridin-5-il)-metanosulfonamida (P-1681 ), N-(3-{2-Fluoro-6-[(6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-am^ 5-¡l)-metanosulfonamida (P-1682), N-(3-{2-Fluoro-6-[(6-trifluorometil-pindin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilm b]piridin-5-il)-metanosulfonamida (P-1683), y N-(3-{2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]^indin-3-ilmetil}-1 H 5-¡l)-metanosulfonamida (P-1684).
La siguiente tabla indica el compuesto aldehido (columna 2) usado en la etapa 3 y acetamida o metanosulfonamida (columna 3) usado en la etapa 4 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5. [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm metoxi-pirid¡n-3-ilmet¡l)-amina P-1688 se prepara a partir de [5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina P-1497 por la siguiente etapa 4a.
Etapa 4a - Preparación de [6-fluoro-5-(5-metanosulfonil-1H^irrolo[2,3-b]piridin^ piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-amina (P-1688): [5-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi^i 3-ilmetil)-amina (P-1497, 1 equivalente) se disolvió en 5 mi de sulfóxido de dimetilo en un vial que puede sellarse. Yoduro de cobre(l) (0.2 equivalente), L-prolina (0.2 equivalente), metanosulfinato de sodio (175, 1.2 equivalentes), e hidróxido de sodio (0.2 equivalente) se agregan. El vial se selló y se calentó a 100 °C durante la noche, luego yoduro de cobre(l) adicional (0.2 equivalente), L-prolina (0.2 equivalente), metanosulfinato de sodio (1.2 equivalente), e hidróxido de sodio (0.2 equivalente) se agregan, y la reacción se selló y se calentó a 120 °C durante la noche. La reacción se agregó a acetato de etilo y salmuera y se extrajo. La capa orgánica se concentró bajo vacío y el material resultante se disolvió en tetrahidrofurano para purificación en una columna C18 de fase inversa, eluyendo con 0-100% de metanol (con 10% tetrah¡drofurano)/agua. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío. El material resultante se trituró con metil ter-butil éter y se filtró, lavando con metil ter-butil éter, luego heptano. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-pir¡din-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmet¡l}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico P-1696 se prepara a partir de [5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-p¡ridin-3-ilmeti P-1497 por las siguientes etapas 4b y 5.
Etapa 4b - Preparación de metiléster del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-?^ß???)-8™???]f?p ??-3-^ß?}-1? ?GG???ß^ (P-1693): En un bomba calorimétrica Parr de 2 L, [5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1497, 1 equivalente), trietilamina (2 equivalentes), y [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.03 equivalentes) se combinan con 300 mi de metanol. La reacción se calentó a 100 °C bajo 100 psi de mon'óxido de carbono durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Etapa 5 - Preparación de metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ii etil)-amino]^iridin-3 lmetil}-1 -pkrolo[^ (P-1696): Metiléster del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1693, 1 equivalente) se suspendió con metilamina (2N en metanol, 15 equivalentes) en un vial que puede sellarse, se selló y se calentó a 50 °C durante la noche. Metilamina adicional (2N en metanol, 15 equivalentes) se agregó y se calentó a 50 °C durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano para purificación en una columna C18 de fase inversa, eluyendo con 0-100% de metanol (con 10% tetrahidrofurano)/agua. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío. El material resultante se trituró con acetato de etilo/heptano y se filtró, lavando con heptano. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 24, usando las etapas 4a o etapas 4b y etapa 5, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan reemplazando opcionalmente 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-carbaldehído 37, con un aldehido adecuado en la etapa 3. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con ? y l3C así como espectrometría de masas. [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-¡l]-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1685), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin^ ilmetil)-amina (P-1686), (6-Cloro^¡ridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1687), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡^ piridin-3-ilmetil)-amina (P-1689), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-pin^ 3-ilmetil)-amina (P-1690), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1691 ), [6-Fluoro-5-(5-metanosulfonil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-pi 3-ilmetil)-amina (P-1692), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1694), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1695), metilamida del ácido 3-{6-[(6-Cloro-pir¡din-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxíl¡co (P-1697), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1698), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilm pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1699), metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(6-trifluorometil^iridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmeti 1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-carboxílico (P-1700), y metilamida del ácido 3-{2-Fluoro-6-[(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H- pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-carboxílico (P-1701).
La siguiente tabla indica el compuesto aldehido (columna 2) usado en la etapa 3 y, si se usa la etapa 4a o etapa 4b/5 (columna 3), usado en la etapa 4 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
Ejemplo 25: Síntesis de (2-cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din- 3-ilmetil)-pir¡din-2-il]-amina P-2034. (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P- 2034 se preparó en dos etapas a partir de ter-butiléster del ácido (2-Cloro-bencil)-(6-fluoro-5-formil- piridin-2-il)-carbámico 48 y 3-yodo-5-metoxi-1 -triisopropilsilan¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 5 como se muestra en el Esquema 25.
Esquema 25 Etapa 1 - Preparación de ter-butiléster del ácido (2-cloro-bencil)-{6-fluoro-5-[hidroxi-(5- metoxi- 1 -triisopropilsilanil- 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-carbámico (176): A 3-yodo-5-metoxi-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (5, 0.49 g, 1.14 mmol) en 6.8 mi de tetrahidrofurano a -50 °C bajo nitrógeno, cloruro de isopropilmagnesio (0.569 mi, 2.0 M en tetrahidrofurano, 1.14 mmol) se agregó lentamente. La reacción se dejó calentar a 5 °C durante 70 minutos, luego se enfrió a -60 °C y ter-butiléster del ácido (2-Cloro-bencil)-(6-fluoro-5-formil-piridin- 2-¡l)-carbám¡co (48, 0.23 g, 0.63 mmol) en 30.0 mi de tetrahidrofurano se agregó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió en cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (176, 0.400 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 669.4.
Etapa 2 - Preparación de (2 loro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2034): A ter-butiléster del ácido (2-cloro-bencil)-{6-fluoro-5-[hidroxi-(5-metoxi-1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-¡l}-carbámico (176, 400 mg, 0.598 mmol) en 20.0 mi de diclorometano, trietilsilano (2.00 mi, 12.5 mmol) y ácido trifluoroacético (1.00 mi, 13.0 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se vertió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y los solventes se removieron bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (P-2034, 60.7 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 397.1.
Compuestos adicionales se preparan siguiendo el protocolo del Esquema 25, donde las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse empleando solventes alternos, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares, cuando se encuentren fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Los compuestos se preparan usando una 3-yodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina adecuada en lugar de 3-yodo-5-metoxi-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina 5 y aldehido adecuado en lugar de ter-butiléster del ácido (2-Cloro-bencil)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbámico 48 en la etapa 1. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Los compuestos en la siguiente tabla se caracterizaron por espectroscopia de NMR con 1H y 13C asi como espectrometría de masas. (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H-pirrolot2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-p¡ridin-2-il]-amina (P-1499), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro^ amina (P-1500), [6-Fluoro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-ilm amina (P-1501), (5-Fluoro-6-metox¡-p¡ridin-3-¡lmet¡l)-[5-(1 H^ (P-1513), (5-Fluoro-pir¡din-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-1514), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡midin-2-il]-amina (P-1515), [5-(1 H-P¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡rim^ (P-1516), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidi (P-1517), [5-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-tnfluorometil-piri (P-1518), (2-Metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^ir¡midin-2^ (P-1519), (5-Fluoro-2-metox¡^¡rid¡n-3-ilmetil)-[5-(1 H^^ (P-1520), [4-Cloro-5-{1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-¡l]-(5-fluoro-6-metoxi-p¡ridin-3-¡lrnetil)-amina (P-1521), [4-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1522), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[4-cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-am^ (P-1523), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmet¡l)-tiazol-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-il amina (P-1524), [4-Cloro-5-{1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetit)-tiazol-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilnr»etil)-amina (P-1525), [4-Cloro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1526), [4-Cloro-5-(1 H^irrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilm^ (P-1527), (6-Metox¡-p¡rid¡n-3-¡lmetil)-[6-met¡l-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmet¡l)-p¡rid¡n-2-¡l] amina (P-1532), (5-Fluoro-6-metox¡-pirid¡n-3-ilmet¡l)-[6-m piridin-2-il]-annina (P-1533), (5-Fluoro^iridin-3-¡lmetil)-[6-metil-5-(5-m amina (P-1534), (6-Cloro-pirid¡n-3-ilmet¡l)-[6-met¡l-5-(5^ amina (P-1535), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-met¡l-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1536), [6-Metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-¡l]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1537), [6-Metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2 -b]piridín-3-ilmetil)-pir¡din-2-il]-(6-trifluorometi!-piridin-3-¡lmetil)-amina (P-1538), (2-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm amina (P-1539), (6-Metoxi-pÍridin-3-ilmetil)-[3-met¡l-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p amina (P-1554), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-m piridin-2-il]-amina (P-1555), {5-Fluoro-pirid¡n-3-ilmetil)-[3-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il] amina (P-1556), (6-Cloro-piridin-3-¡lmetil)-[3-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1557), (5-F!uoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3^ piridin-2-il]-amina (P-1558), [3-Metil-5-(5-metiI-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-M]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmet¡l)-amina (P-1559), [3-Metil-5-(5-mettl-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pindin-2-il]-(6-trifluorornetil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1560), (2-Metox¡^¡r¡din-3-¡lmet¡l)-[3-met¡l-5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-^ amina (P-1561), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1562), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin^ piridin-2-il]-amina (P-1563), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-ilnrietil)-amina (P-1564), (6-Cloro^iridin-3-ilmetil)-[3-fluoro-5^ amina (P-1565), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[3-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridi piridin-2-il]-amina (P-1566), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1567), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(2-metoxi^iridi amina (P-1568), (5-Fluoro-6HTietoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-m amina (P-1579), (5-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-itmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-1580), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-1581), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilm^ (P-1582), (6-Cloro-p¡rid¡n-3-¡1met¡l)-[6-fluoro-5-(5-meto amina (P-1597), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid^ ilmetil)-amina (P-1598), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro^iridin-2-il]-amina (P-1607), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(4-trifluorometil^irid ilmetil)-amina (P-1608), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-¡lmet¡l)-6-fluoro-pir¡din-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1609), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-piri il]-amina (P-1630), (5-Fluoro^irid¡n-3-ilmetil)-[5-(5-fluoro-1 H^ (P-1631), (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-pirimidin-2-ill-amina (P-1632), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^ il]-amina (P-1633), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-p¡ridi amina (P-1634), [5-(5-Fluoro-1 H-pirroIo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pirimidin-2-il]-(6-metoxi-pirid¡n-3-tlmetil)-am (P-1635), [5-(5-Fluoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilme^^ amina (P-1636), [5-(5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3^]piridin-3-ilmetil^ (P-1637), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fluoro-piridin-3-¡lmetil)-amina (P-1727), (6-Cloro^¡ridin-3-ilmet¡l)-[6-fluoro-5-(4-me^ amina (P-1728), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro piridin-2-il]-amina (P-1729), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-ilmetil)-piridin-2-¡l]-(4-tr¡fluorometil-pirid^ ilmetil)-am¡na (P-1730), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-pindin-2-il]-(6-metoxi-pindiri-3-¡lmetil)-amina (P-1731), [6-Fluoro-5-(4-met¡l-7H^¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-5-¡lmet¡l)-pirid¡n-2-¡l]-(6-tr¡fluoromet¡l-pi ¡lmetil)-amina (P-1732), (5-Fluoro-6-metoxi-p¡rid¡n-3-ilmet¡l)-[6-fluoro piridin-2-il]-amina (P-1733), [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-1734), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)^¡ridin-2-il]-am¡n (P-2035), (2-Cloro-benc¡l)-[5-(4-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-am (P-2036), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-ami (P-2037), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^inmidin-2-il]-(6-metoxi^iridin-3-ilm (P-2038), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilm piridin-2-il]-amina (P-2040), (5-Fluoro-2-metox¡^¡ridin-3-¡lmet¡l)-[6-fluoro-5-(5-metox¡-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet p¡ridin-2-il]-amina (P-2042), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-¡l]-(2-metox¡-pi amina (P-2043), (5-Cloro-p¡ridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2044), [6-Fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il^ (P-2045), (5-Cloro^iridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2 -b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2047), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmeti piridin-2-il]-amina (P-2048), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin piridin-2-il]-amina (P-2049), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2050), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-amina (P-2051), [6-Fluoro-5-(5-met¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)^¡rid¡n-2-¡l]-(2-metox¡-pir¡din-3-ilmet¡l)-amina (P-2052), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirim (P-2057), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirtdin-2-il]-[(S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amina (P-2058), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm il]-amina (P-2061), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorom itmetil)-amina (P-2062), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trtfluorometil-piridin-3-ilm amina (P-2063), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2064), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-i^^ amina (P-2065), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]p^ amina (P-2067), [5-(5-Metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^iridin-2-il]-(4-trifluoromet amina (P-2070), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-met¡l-1 H^¡rrolot2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2071), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-4-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil^ il]-amina (P-2072), (5-Fluoro-6-metoxi-pirid¡n-3-¡lmeti!)-t5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-i!]-amina (P-2073), [5-(5-Cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-6-fluoro-p¡ridin-2-il]-(2-metil-piridin-4-¡lme^ amina (P-2075), (5-Fluoro-2-metoxi-p¡r¡din-4-ilmetil)-[5-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-ilmet¡l)-pirimidin-2-il]-am¡na (P-2135), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-[5-(5-metoxM il]-amina (P-2136), [3-Metoxi-5-(5-metil-1 H^¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-p^ ¡lmetil)-amina (P-2143), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2144), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-t¡azol-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-ami (P-2145), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pirid¡n-2-il]-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2146), [3-Fluoro-5-(5-metox¡-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2147), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-itmetil)- amina (P-2152), (5-Fluoro-2-metox¡-piridin-3-ilme^ amina (P-2153), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2.3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazo)-2-il]-(6-metoxt-pirid¡n-3-ilmetil)-am (P-2154), (6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-{5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-2155), 3-{[5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-ilamino]-metil}-5-fluoro-1-^ 1 H-piridin-2-ona (P-2157), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-{2-metoxi-piridin-3-i!metil)-amin (P-2158), (2-Metoxi^irid¡n-3-ilmetil)-[5-(5-met¡l-1 H^¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-¡lmetil)-t¡azol-2-¡l]-amina (P-2159), (6-Meloxi-piridin-2-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-¡lmetil)-tiazol-2-il]-amina (P-2162), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2163), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-{2,6-dimetox¡-p¡ridin-3-ilmetil)-ami (P-2164), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]p¡ridin-3-¡lmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3 ilmet¡l)-amina (P-2165), y [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-3-fluoro-piridin-2-il]-(6-tr¡fluoromet¡l-pir¡din-3- ilmetil)-amina (P-2172).
La siguiente tabla indica el compuesto 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y el compuesto aldehido (columna 3) usado en la etapa 1 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
Ejemplo 26: Formas y formulaciones de los compuestos Los compuestos dados a conocer en este documento pueden prepararse en formas adicionales, tales como polimorfos, formas salinas y complejos. Tales formas sólidas además pueden mejorar las propiedades biofarmacéuticas, y pueden además formularse para aumentar las propiedades biofarmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la invención forman sales de adición de ácido tales como sales clorhidrato o tosilato, o forman un complejo con ácidos polipróticos, tal como ácido cítrico, preferentemente en donde el complejo es sustancialmente amorfo. Tal complejo amorfo también puede procesarse con la adición de un polímero, tal como HPMCAS, que estabiliza además la forma amorfa. El proceso también puede incluir secado por aspersión del material. El compuesto se disuelve en 400-500 mi de acetona y se agrega con agitación y calor a 1 equivalente de ácido cítrico disuelto en etanol. La solución se seca por aspersión para proporcionar el complejo seco. Material adicional se formula con la adición del complejo compuesto/citrato al polímero en la misma relación de acetona/etanol, por ejemplo, usando HPMCAS o una mezcla de Eudragit® L100-55 y Poloxámero 407. En una muestra, los componentes se combinan en las relaciones de peso de 40-50% de compuesto, 15-25% de ácido cítrico, 25-35% de Eudragit® L100-55 y 1 -10% de Poloxámero 407. En una muestra, los componentes se combinan en las relaciones de peso de 40-50% de compuesto, 5-25% de ácido cítrico, y 30-40% de HPMCAS. La naturaleza amorfa del complejo o formulación del complejo resultante puede determinarse por Difracción en Polvo de Rayos X (XRPD), espectrometría infrarroja, y calorimetría diferencial de barrido. Por ejemplo, usando un difractómetro en polvo de rayos X ShimadzuXRD-6000 usando radiación Cu Ka. El voltaje y amperaje del tubo se ajustan a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los orificios de divergencia y dispersión se ajustan a 1 o y el orificio receptor se ajusta a 0.15 mm. La radiación difractada se detecta por un detector de centelleo de Nal. Se usó una exploración continua T-2T a 3 min (0.4 s/etapa de 0.02°) de 2.5 a 40 °2Q. Se analiza un estándar de silicio para verificar la alineación del instrumento. Los datos se recolectan y analizan usando XRD-6100/7000 v. 5.0. La muestra se prepara para análisis al colocarla en un soporte de aluminio con inserción de silicio. La DSC se usa para demostrar que los complejos carecen de una transición característica y se han fundido completamente antes de cualquier transición cristalina de base libre, lo que soporta además que estos complejos son amorfos.
Ejemplo 27: Propiedades de los compuestos Aunque la actividad inhibitoria de los compuestos sobre cualquiera de las cinasas Fms, Flt-3 y Kit es importante para su actividad para el tratamiento de una enfermedad, los compuestos descritos en este documento muestran propiedades favorables que proporcionan ventajas como fármacos también. En algunos casos, la selectividad de Fms en relación con Kit y otras cinasas proporciona la actividad preferida para tratar ciertas enfermedades, tales como artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, osteoartritis, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, o hipertrofia renal. En algunos casos, la selectividad por Fms de los compuestos en combinación con la incapacidad de los compuestos para cruzar la barrera hematoencefálica proporciona una actividad preferida para tratar ciertas enfermedades, tales como osteoartritis, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, o hipertrofia renal. En algunos casos, la selectividad por Fms de los compuestos en combinación con la capacidad de los compuestos para cruzar con efectividad la barrera hematoencefálica proporciona una actividad preferida para tratar ciertas enfermedades, tales como artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. En algunos casos, la actividad dual Fms/Kit proporciona una actividad preferida para tratar ciertas enfermedades, tales como cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástasis de cerebro, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, artritis reumatoide, o esclerosis múltiple. En algunos casos, la actividad dual Fms/Flt-3 proporciona una actividad preferida para tratar ciertas enfermedades, tal como leucemia mieloide aguda. Además de demostrar una actividad inhibitoria de cinasas contra Fms, Kit, Flt-3 o al menos tanto Fms como Kit, o al menos tanto Fms como Flt-3 en ensayos bioquímicos y basados en células, los compuestos tienen una solubilidad mejorada, propiedades farmacocinéticas mejoradas, y baja inhibición de Cyp. Los compuestos se valoran en los siguientes ensayos o ensayos similares disponibles para u experto en la técnica.
Los ensayos para actividad bioquímico y basada en células se conocen en la técnica, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de E. U. Número 2009/0076046, cuya descripción se incorpora por la presente para referencia dado que se relaciona con tales ensayos. En un ensayo, los valores IC50 de la actividad bioquímica se determinan con respecto a la inhibición de la actividad de cinasa c-Kit, donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptídico se mide como una función de la concentración del compuesto. Los compuestos que se probarán se disuelven en DIVISO a una concentración de 20 mM. Estos se diluyen 30 µ? en 120 pl de DMSO (4 mM) y 1 µ? se agrega a una placa de ensayo. Estos entonces se diluyen de manera seriada 1 :2 (50 pl a 100 µ? de DMSO) para un total de 8 puntos. Las placas se preparan de tal modo que cada reacción de cinasa sea de 20 µ? en regulador 1x de cinasa (25 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCI2, 2 mM MnCI2, 0.01% de Tween-20, 1 m DTT, 0.01 % de BSA), 5% DMSO y 100 µ? ATP. El sustrato es 30 nM biotina-(E4Y)10 (Millipore). La cinasa C-kit (obtenida de Millipore (#14-559) o preparada como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de E. U. Número 2009/0076046, cuya descripción se incorpora por la presente para referencia dado que se relaciona con este ensayo) está a 0.75 ng por muestra. Después de una incubación de la reacción de cinasa durante 1 hora a temperatura ambiente, 5 µ? de cuentas donadoras (Cuentas recubiertas con estreptavidina (Perkin Elmer Life Science) concentración final 10 pg/ml) en regulador de detención (25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01 % BSA) se agregan, la muestra se mezcla e incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de agregar 5 µ? de cuentas aceptoras (cuentas recubiertas con PY20 (Perkin Elmer Life Science) concentración final 10 pg/ml) en regulador de detención. Las muestras se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente y la señal por pozo se lee en un lector Envision. El sustrato fosforilado resulta en la unión del anticuerpo PY20 y la asociación de las cuentas donadoras y aceptoras, de tal modo que la señal se correlaciona con actividad de cinasa. La señal versus concentración de compuesto se usa para determinar la IC50.
En un ensayo, los valores IC50 de la actividad bioquímica se determinan con respecto a la inhibición de la actividad de cinasa Fms, donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptídico se mide como una función de la concentración del compuesto. Los compuestos que se probarán, disueltos en DMSO (1 µ?), se agregan a una placa blanca de 384 pozos (Costar #3705). Soluciones de trabajo de cinasa Fms (Invitrogen #PV3249), biotina-(E4Y)10 sustrato (Upstate Biotech, Cat# 12-440), y ATP (Sigma, Cat#A-3377) se preparan en 25 mM Hepes pH 7.5, 0.5 mM MgCI2, 2 mM MnCI2, 2 mM DTT, 0.01 % BSA, y 0.01% Tween-20. Todos los componentes se agregan a la placa de 384 pozos para una concentración final de 1 ng/pozo de Fms, 30 nM biotina-(E4Y),0 (Upstate Biotechnology) y 100 µ? ATP en un volumen de 20 pL. Cada muestra está a 5% de DMSO. La placa se incuba entonces durante 20 minutos a 30 °C. Justo antes de su uso, las soluciones de trabajo de cuentas donadoras y aceptoras del equipo AlphaScreen PY20 Detection Kit (PerkinElmer, Cat#676601 M) se preparan en 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA, 0.01 % de BSA. Para detener la reacción, la placa se descubre en la oscuridad y se agregan 5 pL de solución Donor Beads (cuentas de Estreptavidina) a cada pozo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos. Cinco microlitros de solución Acceptor Beads (cuantas recubiertas de PY20) entonces se agregan a cada pozo. La concentración final de cada cuenta es 10 pg/ml. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos. La señal de fluorescencia se registra en el lector Envision. El sustrato fosforilado resulta en la unión del anticuerpo PY20 y la asociación de las cuentas donadoras y aceptoras, de tal modo que la señal se correlaciona con actividad de cinasa. La señal versus concentración de compuesto se usa para determinar la IC50.
En un ensayo, los valores de IC50 de la actividad bioquímica se determinan con respecto a la inhibición de la actividad de cinasa Flt-3, donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptídico se mide como una función de la concentración del compuesto. Los compuestos que se probarán, disueltos en DMSO (1 pl), se agregan a una placa blanca de 384 pozos (Costar #3705). Soluciones de trabajo de cinasa Flt-3 (Invitrogen), biotina-(E4Y)10 sustrato (Upstate Biotech, Cat# 12-440), y ATP (Sigma, Cat#A-3377) se preparan en 25 mM Hepes pH 7.5, 5 mM gCI2, 5 mM MnCI2, 1 mM DTT, y 0.01 % de Tween-20. Todos los componentes se agregan a la placa de 384 pozos para una concentración final de 1 ng/pozo de Flt-3, 30 nM biotina-(E4Y)10 y 100 µ? ATP en un volumen de 20 pL. Cada muestra está a 5% de DMSO. La placa se incuba entonces durante 1 hora a temperatura ambiente. Justo antes de su uso, las soluciones de trabajo de cuentas donadoras y aceptoras del equipo AlphaScreen PY20 Detection Kit (PerkinElmer, Cat#676601 M) se preparan en 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA. 0.3% BSA. Para detener la reacción, la placa se descubre en la oscuridad y se agregan 5 pL de solución Donor Beads (cuentas de Estreptavidina) a cada pozo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos. Cinco microlitros de solución Acceptor Beads (cuantas recubiertas de PY20) entonces se agregan a cada pozo. La concentración final de cada cuenta es 10 pg/ml. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos. La señal de fluorescencia se registra en el lector Envision. El sustrato fosforilado resulta en la unión del anticuerpo PY20 y la asociación de las cuentas donadoras y aceptoras, de tal modo que la señal se correlaciona con actividad de cinasa. La señal versus concentración de compuesto se usa para determinar la IC50.
Los compuestos se valoran en una diversidad de ensayos basados en células. Por ejemplo, los ensayos de proliferación en células BCR-FMS/BaF3, BCR-KIT/BaF3, M-NFS-60, M-07e, y BAC1.2F5 se usan para valorar la actividad inhibitoria de Fms o Kit y el ensayo de proliferación en células MV-4-11 se usa para valorar la actividad inhibitoria en Flt-3. Las condiciones de reactivos y del ensayo son como sigue: Células BCR-FMS/BaF3 y BCR-KIT/BaF3: Mantenidas en RPMI que contiene 10% de FBS, 1% de PenStrep, 1 % de NEAA, y 1 % de L-Glutamina, complementado con 1 mg/ml de G418 y 5% de WEHI-CM (o IL-3 recombinante murino).
Las células confluentes se dividen 1 :50 a 1 :100 cada 3-4 días.
Células M-NFS-60 (ATCC #CRL-1838): Mantenidas en RPMI que contiene 10% de FBS, 1 % de Hepes, 1% de NaPyruvate, y 0.45% de Glucosa, complementado con 62 ng/ml de M-CSF murino.
Las células confluentes se dividen 1 :20 cada 3-4 días.
Células M-07e (DSMZ #ACC 104): Mantenidas en IMDM que contiene 10% de FBS, complementado con 200 ng/ml de SCF humano o 75 ng/pL de SCF (R&D Systems 255-SC).
Las células confluentes se dividen 1 :5 a 1 :10 cada 3-4 días.
Células BAC1.2F5: Mantenidas en Alpha-MEM que contiene 10% de Newborn Calf Serum (Invitrogen #26010-074) complementado con 36 ng/ml de M-CSF murino.
Las células confluentes se dividen 1 :4 cada 3-4 días.
Células MV-4-11 : Mantenidas en medio Iscove's Modified Dulbecco's Médium que contiene 10% de FBS.
Las células confluentes se dividen 1 :4 cada 3-4 días.
En el día 1 , las células se cuentan, entonces se centrifugan en un tubo cónico durante'5 minutos a 1000 rpm. El sobrenadante se remueve y las células se re-suspenden como sigue: BCR-FMS/BaF3 y BCR-KIT/BaF3: resuspendidas en medio de crecimiento + 1 mg/ml G418 (sin WEHI/IL-3) a 2 X 105 células/ml.
M-NFS-60: resuspendidas en medio de crecimiento + 62 ng/ml de M-CSF murino a 5 X 105 células/ml.
M-07e: resuspendidas en medio de crecimiento + 200 ng/ml de SCF humano a 5 X 105 células/ml.
BAC1.2F5: resuspendidas en medio de crecimiento + 36 ng/ml de M-CSF murino a 1.4 X 105 células/ml.
MV-4-11 : resuspendidas en medio de crecimiento + 10% de FBS a 5 X 105 células/ml.
Las células se colocan en placas (50 µ?_) en cada pozo de una placa de 96 pozos (Corning 3610) y se incuban a 37 °C en 5% CO2 durante la noche, las células se colocan en placas a una concentración final de células como sigue: BCR-FMS/BaF3 y BCR-KIT/BaF3: 10,000 células por pozo.
M-NFS-60: 25,000 células por pozo.
M-07e: 25,000 células por pozo.
BAC1.2F5: 7,000 células por pozo.
MV-4-1 : 25,000 células por pozo.
En el día 2, el compuesto a una concentración máxima de 5 mM se diluye de manera seriada 1 :3 para un total de 8 puntos de titulación con DMSO como control. Una alícuota de 1 pide cada punto de dilución se agrega a 249 µ?_ de medio de crecimiento y 50 µ?_ se agrega a un pozo que contiene células, proporcionando 10 µ? de compuesto para el punto de máxima concentración. Las células se incuban durante 3 días a 37 °C en 5% de C02.
En el día 5, el sistema ATPIite 1 step Luminescence Assay System (Perkin Elmer # 6016739) se lleva a temperatura ambiente en conjunto con los cultivos celulares. ATPIite se agrega a cada pozo como sigue: BCR-FMS/BaF3 y BCR-KIT/BaF3: 25 pL por pozo.
M-NFS-60: 25 pL por pozo.
M-07e: 40 pL por pozo.
BAC1.2F5: 50 pL por pozo.
MV-4-11 : 40 pL por pozo.
Las células se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos, entonces la luminiscencia se lee en un lector Safire. La luminiscencia medica se correlaciona directamente con el número de células, de tal modo que la lectura, como una función de la concentración del compuesto, se usa para determinar el valor de la IC50.
Además, un ensayo de diferenciación de osteoclastos se usa para valorar la eficacia de los inhibidores de Fms para tratar una enfermedad ósea tal como osteoartritis. En el día 0, el medio Osteoclast Médium BulletKit (Lonza catálogo # PT-8001 , que contiene Medio, FBS, L-Glutamina, PenStrep, RANKL, y M-CSF) se descongela y el FBS, L-glutamina y PenStrep del equipo se agregan a 100 mi de medio Osteoclast Precursor Basal para proporcionar el medio Osteoclast Precursor Growth Médium (OPGM). Este se calienta a 37 °C. Las células precursoras de osteoclastos (Lonza catálogo # 2T-110) congeladas en un criovial se calientan a 37 °C y se transfieren a un tubo cónico de 50 mi. El criovial se enjuaga con OPGM y se agrega por goteo al tubo cónico de células con giros, entonces el volumen se ajusta a 20-30 mi con adición de OPGM. Las células se centrifugan a 200 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente y todo excepto aproximadamente 3 mi del sobrenadante se remueve a un nuevo tubo cónico. Las células se suspenden en el sobrenadante restante y el volumen se ajusta a 10-15 mi con OPGM agregado por goteo con giros. Las células se centrifugan a 200 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente y todo excepto aproximadamente 1 mi del sobrenadante se remueve. Las células se resuspenden en el sobrenadante restante, se cuentan, y el volumen se ajusta con una cantidad apropiada de OPGM para proporcionar aproximadamente 1 x 105 células/ml. Una alícuota de 0.1 mi de células se agrega a cada pozo de una placa de 96 pozos. El compuesto que se probará se prepara en DMSO para colocar en placas a una alta concentración de 2.5 mM, con 8 puntos de diluciones en serie 1 :3. Una alícuota de 1 pL de cada dilución de compuesto se agrega a una placa de polipropileno de 96 pozos de fondo en v y 0.124 mi de OPGM se agregan al compuesto. Entonces 50 pL del compuesto en OPGM se agregan a las células precursoras de osteoclastos en una placa de 96 pozos (lo que proporciona la concentración más alta de prueba de 5 µ?). RANKL (2 pg) del BulletKit se reconstituye en 1 mi de OPGM, entonces se agita por vórtice y se centrifuga brevemente. Una alícuota de 792 pL de RANKL se agrega a 6 mi de OPGM y 50 pL se agregan a pozos de control bajo. Entonces 76.6 pL de M-CSF (10 pg/ml) del BulletKit se agregan a los restantes 5.8 mi de solución OPG /RANKL (4X RANKL/M-CSF/OPGM). Una alícuota de 50 pL de esto se agrega a los pozos restantes, y el resto se almacena a 4 °C para su uso posterior. La placa se incuba a 37 °C durante 6 días, entonces la solución OPGM/RANKL/M-CSF restante se calienta a 37 °C. Los restantes aproximadamente 198 pL se combinan con 6 mi de OPGM. El medio se aspira de los pozos de osteoclastos y 100 pL de RANKL/OPGM se agregan a los controles bajos. El RANKL/OPGM restante se combina con los aproximadamente 18.5 pL de M-CSF restante. El 4X RANKL/M-CSF/OPGM restante del día 0 se diluye a 1X y se combina con la solución recién preparada. Una alícuota de 0.1 mi de esto se agrega a cada pozo de osteoclastos y se incuba a 37 °C durante 1 día. El equipo Acid Phosphatase (Cayman Chemical catálogo # 10008051 ) se calienta a temperatura ambiente. El regulador de ensayo se diluye 5 mi con 45 mi de agua. Para cada placa, dos tabletas de sustrato se disuelven en 4.5 mi del regulador de ensayo, mezclando por vórtice para romper la tableta. La solución de detención se diluye 12 mi con 36 mi de agua. En una campana para cultivo celular, 20 pL de cada sobrenadante de pozo de osteoclasto se transfieren a una placa de 96 pozos. Una alícuota de 30 pL de la solución de sustrato se agrega a cada pozo y se incuba a 37 °C durante 20 minutos, entonces se agregan 100 pL de solución de detención a cada pozo. La absorbencia de cada pozo se lee a 405 nM en unlector de placas Safire. La lectura de absorbancia se gráfica vs. concentración para proporcionar la IC50 para cada compuesto.
La siguiente tabla indica la actividad inhibitoria bioquímica de Fms y Kit y la selectividad (Kit IC50/FmslC5o) y la selectividad y actividad inhibitoria basada en células BCR-FMS/BaF3 y BCR- KIT/BaF3 (Kit IC5o/FmslC5o) para compuestos ejemplares de acuerdo con la invención como se indica: La siguiente tabla indica la actividad inhibitoria bioquímica de Fms y Flt-3 y la actividad inhibitoria basada en células BCR-F S/BaF3 y MV-4-11 para compuestos ejemplares de acuerdo on la invención que son de potencia aproximadamente igual para Fms/Flt-3 como se indica: Los compuestos P-1554, P-2001 , P-2003, P-2004. P-2019, P-2028, P-2029, P-2030, P-2031 , P-2032, P-2037, P-2038, P-2045, P-2048, P-2049, P-2052, P-2057, P-2061 , P-2063, P-2064, P-2070, P-2146, P-2147, P-2157, P-2165, P-2176, y P-2193 demostraron una IC50 por debajo de 0.1 µ? en el ensayo de diferenciación de osteoclastos.
Como una indicación de la solubilidad relativa, se valoró la turbidez de los compuestos en soluciones acuosas. Para valorar posibles propiedades del compuesto en diferentes compartimientos fisiológicos, tal como estómago, intestino y sangre, se usó una serie de reguladores acuosos con pH variable. De esta manera, cada compuesto se diluye en cuatro diferentes reguladores fisiológicamente relevantes y la turbidez de la solución se mide por espectrofotometría. La concentración de compuesto que demuestra turbidez al formar suficiente suspensión insoluble para elevar la densidad óptica promedio por arriba de 0.01 en tres longitudes de onda (490, 535, y 650 nm), se usa para definir el límite de solubilidad del compuesto en ese regulador.
Los compuestos se disuelven a una concentración de 25 mM en dimetilsulfóxido, entonces se diluyen en serie 1 :1 en una placa de 96 pozos, diluyendo 10 veces en dimetilsulfóxido puro, con el pozo final de cada hilera siendo un dimetilsulfóxido solo. En una placa de ensayo, 99 pL de regulador apropiado se agregan a cada pozo, y 1 pL de cada dilución de muestra se agrega al regulador, alcanzando una diversidad de concentraciones totales finales en soluciones acuosas que tienen diferente pH. Los reguladores usados son Fluido Gástrico Simulado (SGF-pH 1.5) 0.5M NaCI, pH 1.5; Fluido Intestinal Simulado (SIF-pH 4.5 y pH 6.8) 0.05M NaH2P04, pH 4.5 y 6.8; y Regulador Hepes (HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCI, pH 7.4. Los compuestos control pireno, estriol y propranolol HCI también se valoran. Las placas se centrifugaron y entonces se mezclaron durante 1 minuto, y la absorbancia se leyó usando un Tecan Safire II para leer longitudes de onda en el intervalo visible (490, 535, y 650 nm) en cuatro ubicaciones por pozo, reflejando el grado de turbidez presente. La densidad óptica promedio para cada longitud de onda en cada pozo se gráfico vs. concentración de compuesto, y la concentración en la que la curva cruza un umbral O.D. de 0.01 para cada longitud de onda se reportó como el resultado del ensayo de turbidez de punto final. El promedio de las tres longitudes de onda se usa para comparar turbidez de compuestos. Se considera que los compuestos tienen baja solubilidad si la concentración umbral es <31.3 µ?, solubilidad moderada si la concentración umbral es 31.3 µ? a 250 µ?, y alta solubilidad si la concentración umbral es >250 µ?.
La siguiente tabla indica la solubilidad relativa (L = baja, M = moderada, H = alta) con base en la concentración del umbral de turbidez a cada pH para compuestos ejemplares de acuerdo con omo se indica: Las enzimas CYP (Citocromo P450) son las principales enzimas del metabolismo de fármacos presentes en el hígado. La inhibición de la actividad enzimática CYP (IC50) para cada uno de CYP1 A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) y CYP3A4(BQ) se determina para los compuestos, donde la inhibición del metabolismo de un sustrato conocido conduce a una disminución en la fluorescencia del producto metabolizado. La fluorescencia del producto se monitorea como una función de la concentración del compuesto.
Los compuestos se disuelven en DMSO a una concentración de 100 mM. Estos se diluyen 1 pL en 82 pL de acetonitrilo. Una alícuota de 11 pL de esta solución entonces se agrega a 204 pL de mezcla de cofactores (1 .3% de sistema de Regeneración de NADPH Solución A, 1.04% de sistema de Regeneración de NADPH Solución B de BD Biosciences, 5% de acetonitrilo y 0.05% de DMSO). Estos entonces se diluyen de manera seriada 1 :1 (160 pl a 160 µ? de mezcla de cofactores) para un total de 10 puntos. Una alícuota de 10 pL de esta mezcla final se distribuye en placas de ensayo de 384 pozos y se incuba durante 10 minutos a 37 °C. Enzima y mezcla de sustratos (10 pL; 0.5 pmol CYP1 A2/5 pM CEC; 1.0 pmol CYP2C9/75 µ? MFC; 0.5 pmol CYP2C19/25 pM CEC; 1.5 pmol CYP2D6/1.5 pM AMMC; 1 .0 pmol CYP3A4/50 µ? BFC; o 1.0 pmol CYP3A4/40 pM BQ) se agrega a estas placas de ensayo. Las placas de ensayo se incuban a 37 °C (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 y 3A4-30 min) y se leen en un lector de placas Tecan Safire 2 (CYP1 A2, 2C19 y 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 y 2D6 409 ex/530 em). La señal versus concentración de compuesto se usa para determinar la IC50. Las enzimas y sustratos para este ensayo se obtienen de BD Biosciences. Aunque otros factores se implican en determinar los efectos de CYP in vivo, los compuestos preferentemente tienen valores de IC50 de >5 µ?, más preferentemente valore de IC50 de > 10 µ?.
La siguiente tabla indica la inhibición de Cyp para compuestos ejemplares de acuerdo con la invención como se indica: Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos (incluyendo cualquier forma sólida o formulaciones de los mismos) se valoran en ratas Sprague Dawley machos o perros Beagle machos. Las ratas se dosificaron diariamente con un compuesto por inyecciones IV mediante catéteres yugulares implantados quirúrgicamente o por alimentación oral (PO). Cada compuesto se preparó como una solución de reserva de 20 mg/ml en dimetilsulfóxido, que además se diluyó para proporcionar la reserva de dosificación a la concentración deseada para las formulaciones IV o PO. Para dosificación IV, la reserva de dosificación se diluyó en una mezcla 1 :1 :8 de Solutol ®:etanol:agua. Para dosificación PO, la reserva de dosificación se diluyó en 1 % de metilcelulosa.
En un formato de cásete (o cada compuesto, forma sólida del mismo o formulación del mismo se hace individualmente), los compuestos se diluyen a 0.5 mg/ml cada uno para dosificación IV y 0.4 mg/ml cada uno para dosificación PO y se dosificaron a 1 mg/kg (2 ml/kg) o 2 mg/kg (5 ml/kg), respectivamente. Para animales dosificados IV, se recolectaron muestras de sangre de vena caudal con anticoagulante de heparina de litio a 5, 15, 30, y 60 minutos y 4, 8, y 24 horas post dosificación cada día. Para animales dosificados PO, se recolectaron muestras de sangre de vena caudal con anticoagulante de heparina de litio a 30 minutos, 1 , 2, 4, 8 y 24 horas post dosificación cada día. Los perros se dosifican diariamente por cápsulas orales en una formulación adecuada a 50 mg/ml. Se recolectaron muestras de sangre de vena cefálica con anticoagulante de heparina de litio a 30 minutos, 1 , 2, 4, 8 y 24 horas post dosificación cada día. Todas las muestras se procesaron a plasma y se congelaron para análisis posterior de cada compuesto por LC/ S/MS. Los niveles plasmáticos como función de tiempo se graficaron para valorar el AUC (ng*hr/ml). Los compuestos de acuerdo con la presente invención preferentemente muestran propiedades farmacocinéticas mejoradas en relación con compuestos previamente descritos, es decir, tienen valores sustancialmente superiores para uno o más de AUC, Cmax y vida media en relación con los compuestos previamente descritos.
Un análisis de penetración del compuesto en el cerebro puede valorarse de manera similar. Cada compuesto se prepara como una solución de reserva de 100 mg/ml en sulfóxido de dimetilo, así como los compuestos control atenolol a 100 mg/ml y antipirina a 50 mg/ml. En formato de cásete, hasta tres compuestos de prueba, en conjunto con atenolol y antipirina, se combinan, 180 pL cada uno, y se agregan a 17.1 mi de 1 % de metilcelulosa. Los compuestos están en una suspensión que se administra en una sola dosis (10 mi por kg de peso corporal) a 2 grupos de ratas CD (8-9 semanas, n=3 por grupo) por sonda gastroesofágica, un grupo adicional de ratas se dosificó con vehículo solamente. Un grupo de ratas tratadas con el compuesto se sacrifica a las 2 horas después de la dosificación, el otro grupo a las 6 horas. Se recolecta plasma en Li-heparina y los cerebros se recolectan, se cortan en los hemisferios derecho e izquierdo, se pesan y congelan instantáneamente. Las muestras de homogenizado de cerebros (30%) y plasma se valoran por diálisis de equilibrio usando un aparato de 96 pozos de diálisis de equilibrio con una membrana de separación de 5K MW (The Nest Group, Inc.) conforme al protocolo del vendedor con las muestras en un lado de la membrana de diálisis y un volumen igual de 1XPBS en el otro lado. El aparato se incuba durante la noche a 37 °C en un rotador de placas (The Nest Group, Inc.). Las concentraciones de los compuestos en ambos lados se analizan por LC/MS/MS para calcular la recuperación del balance de masa. La concentración en el lado del PBS se calcula usando una curva estándar generada para cada compuesto. La concentración de PBS es la concentración del compuesto libre, mientras el lado con la muestra biológica proporciona la concentración en el plasma o cerebro.
Atributos adicionales del complejo pueden usarse para demostrar las propiedades mejoradas, tales como comparación de la tasa de disolución intrínseca de un complejo de citrato sustancialmente amorfo preparado de manera similar o formulación del mismo as en comparación con aquel de una forma cristalina del compuesto o formulación similar del mismo en fluido gástrico simulado (SGF) sin enzima y en fluido intestinal simulado (SIF). Una gránulo de la muestra de prueba se disuelve en el fluido apropiado, y la absorbancia de luz UV como una función del tiempo se mide a 254 nm (SGF) o 310 nm (SIF) y se gráfica.
Ejemplo 28: Sistema de prueba de modelos In vivo Para pruebas in vivo, un sistema de modelo animal adecuado puede seleccionarse para su uso. Por ejemplo, para esclerosis múltiple, el sistema de encefalomielitis alérgica experimental en roedores (EAE) se usa comúnmente. Este sistema se describe, por ejemplo, en Steinman, 1996, Cell 85:299-302 y Secor et al., 2000, J Exp. Med 5:813-821 , los cuales se incorporan en este documento para referencia en su totalidad. Para artritis reumatoide (RA), el modelo en animales pequeños de artritis inducida por colágena tipo II (CIA) de artritis reumatoide (RA) puede usarse para la prueba. Este modelo se describe, por ejemplo, en Wooley, et al. Current Rheumatology Reviews, 2008, 4 : 277-287, que se incorpora en este documento para referencia en su totalidad.
De manera similar, otros sistemas de modelos pueden usarse para evaluar los compuestos descritos en este documento." Numerosos compuestos descritos en este documento, incluyendo los compuestos de las Fórmulas I, G, II, ?G, lia, III, y III' (por ejemplo, P-1496, P-1622, P-1669, P-1679, P-2001 , P-2028, P-2029, P-2030, P-2038, P-2043, P-2045, P-2048, P-2049, P-2052, P-2057, P-2061 , P-2062, P-2063, P-2064, P-2067, P-2070, P-2071 , P-2073, P-2075, P-2078, P-2088, P-2097, P-2103, P-21 18, P-2139, P-2157, P-2165, P-2176, P-2193, P-1554, P-1562, P-2003, P-2004, P- 2008, P-2013, P-2019, P-2031 , P-2032, P-2037, P-2079, P-2081 , P-2082, P-2131 , P-2146, P-2147, P-2148, P-2154, P-2163, P-2172, P-2198, P-2202, P-1644, P-1646, P-1667, P-2003, P-2004, P- 2009, P-2019, P-2029, P-2030, P-2031 , P-2032, P-2034, P-2037, P-2038, P-2040, P-2041 , P-2044, P-2047, P-2048, P-2050, P-2057 y P-2065; los compuestos dados a conocer en los párrafos
[0038],
[0079],
[0094],
[0102],
[0103], y
[0104]; y los compuestos descritos en los Ejemplos), o composiciones de los mismos, hidratos o solvatos de los mismos, se prueban en ratones para el tratamiento de diversas enfermedades y padecimientos como se describe en este documento.
Modelo en ratones de artritis reumatoide inducida por colagenasa. (RA).
Métodos: Inyectiones intradérmicas con colágena-CFA, seguidas por un refuerzo de colágena por inyección intraperitoneal (ip) en el día 21 induce artritis reumatoide en una diversidad de cepas de ratones, especialmente el genotipo DBA/1 usado en este etudio (Brand et al., 2004; Wooley et al., 1981 ). La enfermedad se cuantifica y registra por conteos clínicas usando una escala de of 0-4 por pata. El conteo registra el grado y magnitud de la hinchazón y rubor en cada dedo y articulación y culmina en ausencia del uso de las patas individuales frontal o posterior. Los conteos se acumulan por animal lo que resulta en un conteo máximo de 16, lo que indica que los animales evitan el uso de todas las patas. Los grupos se equilibraron para conteo de enfermedad en el día 21 después de la inmunización inicial cuando el conteo clínico promedio fue de 2.5 para todos los animales. El tratamiento fue durante 21 días con dosificación oral diaria con los siguientes grupos de dosificación: vehículo, y 10 mg/kg, 20 mg/kg y 50 mg/kg de los compuestos de la invención.
Resultados La administración oral de los compuestos de la invención inhibió el desarrollo clínico de la enfermedad en el modelo murino CIA en una forma dependiente de la dosis con respuestas significativas en todas las dosis probadas (10, 20 y 50 mg/kg qd). El análisis histopatológico de las articulaciones mostró inhibición de la inflamación, resorción ósea, daño de cartílagos y formación de cataratas por el tratamiento con los compuestos de la invención. El mecanismo de acción de los compuestos de la invención se confirmó por los conteos reducidos para macrófagos y osteoclastos en las articulaciones.
La administración oral diaria de los inhibidores de cinasa Fms descritos en este documento mostró, en todos los niveles de dosis probados (10, 20 y 50 mg/kg) un rápido beneficio as en comparación con el vehículo control, como se evidencia por los conteos clínicos reducidos, que reflejan menos hinchazón y rubor de las extremidades. Este beneficio clínico se confirmó por conteos histopatológicos reducidos para inflamación, daño al cartílago, formación de cataratas y destrucción ósea. Los conteos para macrófagos y osteoclastos se redujeron en los tejidos de las articulaciones, lo que confirma que el modo de acción de los compuestos descritos en este documento es al inhibir la tirosina cinasa del receptor de Fms, el cual es crucial para la proliferación y diferenciación de estos linajes celulares. Las concentraciones plasmáticas de los grupos dosificados se extrajeron a las 2 h después de que la dosificación mostró una clara respuesta proporcional a la dosis.
Todas las patentes y otras referencias citadas en la especificación son indicativas del nivel de habilidad de los expertos en la técnica a la cual pertenece la invención, y se incorporan para referencia en sus totalidades, incluyendo cualesquier tablas y figuras, en la misma magnitud como si cada referencia se hubiera incorporado para referencia en su totalidad individualmente.
Un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que la presente invención se adapta bien para obtener los fines y ventajas mencionadas, así como aquellas inherentes en ello. Los métodos, variaciones, y composiciones descritas en este documento, como actualmente representativas de las modalidades preferidas, son ejemplares y no pretenden ser limitaciones en el alcance de la invención. Los cambios en ello y otros usos que se les ocurrirán a los expertos en la técnica, que se abarcan dentro del espíritu de la invención, se definen por el alcance de las reivindicaciones.
La invención ilustrativamente descrita en este documento de manera favorable puede practicarse en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describen específicamente en este documento. De esta manera, por ejemplo, en cada caso en este documento cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" puede reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos. De esta manera, para una modalidad de la invención usando uno de los términos, la invención también incluye otra modalidad en donde uno de estos términos se reemplaza con otro de estos términos. En cada modalidad, los términos tienen su significado establecido. De esta manera, por ejemplo, una modalidad puede abarcar un método "que comprende" una serie de etapas, otra modalidad puede abarcar un método "que consiste esencialmente de" las mismas etapas, y una tercera modalidad puede abarcar un método "que consiste de" las mismas etapas. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención que en el uso de tales términos y expresiones se excluya cualesquíer equivalentes de los atributos mostrados y descritos o porciones de los mismos, pero se reconoce que diversas modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. De esta manera, debe entenderse que, aunque la presente invención se ha descrito específicamente por modalidades preferidas y atributos opcionales, la modificación y variación de los conceptos descritos en este documento puede reordenarse por los expertos en la técnica, y que tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.
Además, donde los atributos o aspectos de la invención se describan en cuanto a grupos de Markush u otra agrupación de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en consecuencia en cuanto a cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush u otro grupo.
También, a menos que se indique lo contrario, donde diversos valores numéricos se proporcionan para las modalidades, las modalidades adicionales se describen al tomar cualesquier 2 valores diferentes como los puntos finales de un intervalo. Tales intervalos están también dentro del alcance de la invención descrita.
De esta manera, las modalidades adicionales están dentro del alcance de la invención y dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (52)

REIVINDICACIONES
1.Un compuesto que tiene la estructura química de la Fórmula , Fórmula G o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: Ar se selecciona del grupo que consiste de: ' indica el punto de unión de Ar a -CH2- de la Fórmula I y en donde ¾ ¾ indica el punto de unión de Ar a -NH- de la Fórmula I; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de - H, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, y -N(H)-S(0)2-R43, siempre y cuando al menos dos de R1, R2, R3 y R4 sean -H y uno de R1, R2, R3 y R4 sea diferente a hidrógeno, en donde: R40 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R41, R42 y R43 son alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R1 t, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R7 es H, halógeno o alquilo inferior; R8 es H, halógeno o alcoxi inferior; R9 es H o halógeno; R10 y R13 son independientemente -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -0-CH3, alquilo inferior sustituido con di-alquilamina, o alquilo inferior sustituido con heterocicloalquilo; R11 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y R12 y R15 son cada uno independientemente alquilo inferior, con la condición de que el compuesto sea diferente a aquel establecido en la Tabla 1.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar es
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar es
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar es
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar es
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ar es
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde: i) R1, R3 y R4 son H y R2 es halógeno; o ii) R1, R2 y R3 son -H, y R4 es alquilo inferior halo sustituido; o iii) R1 y R4 son -H y R2 es alcoxi inferior; o ¡v) R3 es halógeno; o v) R2 y R4 son -H, R1 es alcoxi inferior y R3 es halógeno.
8. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 7, en donde: i) R1, R2 and R3 son -H y R4 es CF3; o ii) R y R4 son -H y R2 es -OCH3; o . ¡ii) R3 es F; o iv) R2 y R4 son -H, R1 es OCH3 y R3 es F.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R5 es -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R6 es halo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 7-9, en donde R7 es H, halógeno o alquilo inferior.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde, R7 es H, -F, -Cl, Br o -CH3.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3 y 7-9, en donde R8 es H, halógeno o alcoxi inferior.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde, R8 es H, -F, -Cl, Br o -OCH3.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 4 y 7-9, en donde R9 es H o halógeno.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R9 es -H o -Cl
18. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , en donde: R1, R3 y R4 son -H y R2 es -F, -Cl o -Br; o R1, R2 y R3 son -H y R4 es -CF3; o R1 y R4 son -H, R2 es -O-CH3, y R3 es -F; o R2 y R4 son -H, R1 es -0-CH3, y R3 es -F; R5 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquiló inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R7 es -H, -F, -Cl, o -CH3; R8 es -H, -F, -CH3, o -0-CH3; R9 es -H o -Cl; R 0 y R13 son independientemente -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -0-CH3, alquilo inferior sustituido con di-alquilamina, o alquilo inferior sustituido con heterocicloalquilo; R11 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, y R12 y R15 son cada uno independientemente alquilo inferior.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la Fórmula ? : Fórmula ?G o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: R16, R17, R18 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, y -N(H)-S(0)2-R23, siempre y cuando al menos dos de R16, R17, R18 y R19 sean -H; R20 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R21 es alquilo inferior; R22 es alquilo inferior; y R23 es alquilo inferior.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R6 es F, Cl, Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, -CN, -C(0)-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14 o -N(H)-S(0)2-R15.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, que tiene la Fórmula II: Fórmula II.
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22, en donde R16, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R22)2, y -N(H)-S(0)2-R23.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde R16, R17, R 8 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, que tiene la Fórmula lia: Fórmula lia.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde R16, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R2 )2, y -N(H)-S(0)2-R23.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en donde R 6, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la Fórmula III*: Fórmula III* o una sal, un profármaco, un tautómero o un estereoisómero de los mismos, en donde: R , R , R y R se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R28, -S(0)2-R29, -S(0)2-N(H)-R3°, -N(H)-R30, -N(R30)2, y -N(H)-S(0)2-R31, siempre y cuando al menos dos de R24, R25, R26 y R27 sean -H; R28 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; 29 R es alquilo inferior; R30 es alquilo inferior; y R31 es alquilo inferior.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R13, -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, en donde R6 es F, Cl, Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquenilo inferior, -CN, -C(0)-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14 o -N(H)-S(0)2-R15.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, que tiene la Fórmula III: Fórmula III.
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-31 , en donde 24, R25, R26 y R27 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con metoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R20, -S(0)2-R21, -S(0)2-N(H)-R22, -N(H)-R22, -N(R2 )2, y -N(H)-S(0)2-R23.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde R24, R25, R26 y R27 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior halo sustituido, -OR20, o alquilo inferior sustituido con alcoxi.
34. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2,6-dimetoxi-piridi (P-1496), [6-Fluoro-5-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piri amina (P-1622), N-(3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-ilmetil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetam¡da (P-1669), N-(3 6-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-fluoro-p¡ridin-3-ilmet¡l}-1 H^irrolo[2,3-b]pi ¡l)-metanosulfonamida (P-1679), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-pir¡d¡n-3-i amina (P-2001 ), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡^ amina (P-2028), [6-Fluoro-5-(5-met¡l-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm^ amina (P-2029), [6-Fluoro-5-(5-metox¡-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-¡lmet¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-(6-metoxi-p¡ndin amina (P-2030), [5-(5-Cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilm (P-2038), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-metoxi-piridm amina (P-2043), [6-Fluoro-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡rid¡n-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amin (P-2045), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2048), (5-Fluoro-2-metoxi-p¡r¡din-3-ilmetil)-[6-fl^ piridin-2-il]-amina (P-2049), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmet¡l)-pirid¡n-2-il]-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2052), (6-Metoxi^iridin-3-¡lmetil)-[5-(5-met¡l-1 H^^ (P-2057), (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metiM il]-amina (P-2061 ), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pir¡din-2-il]-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2062), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorométil-piridin-3-ilmet amina (P-2063), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^irimidin-2-il]-(5-fluoro-2-metoxi-pir¡din-3-ilmetil)-amina (P-2064), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i)]-(2-metil-piridin-4-ilmetil)-amina (P-2067), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(4-trifluorometi amina (P-2070), (5-Fluoro-2-metoxi^iridin-4-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilm piridin-2-il]-amina (P-2071 ), (5-Fluoro-6-metoxi^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-m il]-amina (P-2073), [5-(5-Cloro-1 H^¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-¡lmetil)-6-fluoro^¡ridin-2-il]-(2-met¡l^iridin-4-ilmetil^ amina (P-2075), (6-Ctoro-piridin-3-iImetil)-[5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2078), (6-Cloro-piridin-3-¡lmet¡l)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2088), (2,6-Dimetoxi^ir¡din-3-ilmet¡l)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p il]-amina (P-2097), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2 -b]p¡ridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(2-fluoro-p¡r¡din-3-ilmetil)-amina (P-2103), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡r¡din-2-il]-(2-fluoro-piridin-4-¡lrTietil)-amina (P-2118), (2-Metoxi-pir¡din-3-¡lmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2139), 3-{[5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-p¡rim¡din-2-ilarnino]-metil}-5-fluoro-1 -m 1 H-piridin-2-ona (P-2157), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fiuoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2165), [5-(5-Cloro-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-¡lm^^ (P-2176), 3-{2-Fluoro-6-[(5-fluoro-2-metoxi^iridin^^ b]piridin-5-carbonitrilo (P-2193), 5-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metoxi-3- p¡r¡dil)metil]piridin-2-am¡na (P-2203), 3-[[2-fluoro-6-[(5-fluoro-6-metoxi-3-pindil)metilamino]-3-piridil]metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (P-2204), 6-cloro-N-[(5-fluoro-2-metoxi-3-p¡ridil)met¡l]-5-[(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)met¡l]piridin-2-am¡na (P-2205), 6-fluoro-N-[(5-fluoro-6-metox¡-3-p¡r¡dil)metil]-5-[[5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡l]metil]pirid¡n-2-amina (P-2206) y una sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
35. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (6-Metbxi-piridin-3-ilmetii)-[3-metil-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1554), [3-Fluoro-5-(5nrietil-1 H^irrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-ílm amina (P-1562), (6-Cloro-p¡ridin-3-ilmetil)-[5-(5-c!oro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2003), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil^ (P-2004), [5-(5-Cloro-1 H-pirroio[2,3-b]piridin-3-ilmettl)-pirimidin-2-il]-(3,4-difluoro-bencil)-amina (P-2008), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-metil-bencil)-amina (P-2013), t5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilm amina (P-2019), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridtn-2-i!]-(6-trifluorom ilmetil)-amina (P-2031 ), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-2032), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i^ (P-2037), (6-Metil-piridin-2-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-ptrrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirinnidin-2-il]-amina (P-2079), [5-(5-Metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-morfo!i amina (P-2081 ), [5-(5-Metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6^irrolidin-l H amina (P-2082), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[213-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amina (P-2131 ), [3-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometi ilmetil)-amina (P-2146), [3-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorornetil-piridin-3-ilmetil)-am¡na (P-2147), (2-Ciclopentiloxi-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-2148), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2154), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tiazol-2-il]-(6-metoxi^iridin-2-ilmetil)-amina (P-2163), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2172), (2-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilm del ácido etanosulfónico (P-2198), (3-fluoro-5-{[6-fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-meti fenil)-amida del ácido etanosulfónico (P-2202), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
36. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (6-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-[5-(5-trifluorometil-1 H^irrolo[2,3-b]pirid 2-il]-amina (P-1644), (5-Fluoro-6-metoxi^indin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-trifluorometil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-1646), [5-(5-Ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluoromet^ ilmetil)-amina (P-1667), (6-Cloro^iridin-3-ilmetil)-[5-(5-cloro-1 H^irro^ (P-2003), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)^indin-2-il]-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-amin (P-2004), [5-(5-Cloro-1 H^¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡lmetil)^¡rimid¡n-2-il]-(3-fluoro-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-amina (P-2009), [5-(5-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2019), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilm amina (P-2029), [6-Fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pi^ amina (P-2030), [6-Fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridtn-2-il]-{6-trtfluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina (P-2031 ), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 ^ (P-2032), (2-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridi (P-2034), (4-Cloro-bencil)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-i (P-2037), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-metoxi-piridi (P-2038), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pirtó piridin-2-il]-amina (P-2040), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lmetil)-p¡r¡ amina (P-2041), (5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-[6-fluoro-5-(1 (P-2044), (5-Cloro-pir¡din-2-ilmet¡l)-[6-f1uoro-5-(5-metil-1 H^irrolo[2,3-b]pir¡d¡n-3-ilmetil)^¡r¡din-2-¡l]-amina (P-2047), (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-am¡na (P-2048), (4-Cloro-benc¡l)-[6-fluoro-5-(5-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-3-¡lmet¡l)-p¡ridin-2-il]-am¡na (P-2050), (6-Metoxi-pirid¡n-3-ilmetil)-[5-(5-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-ilmetil)-pir¡mid¡n-2-¡l]-^ (P-2057), [5-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-¡lmetil)-am¡na (P-2165), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
37. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-36 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
38. Un equipo que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -36 o una composición de la reivindicación 37.
39. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -36 para su uso como medicamento.
40. Un método para tratar un sujeto que adolece o está en riesgo de enfermedad o padecimiento, el método comprende administrar al sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, e hipertrofia renal, cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástasis de cerebro, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal y leucemia mieloide aguda.
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, artritis reumatoide, osteoartritis, 5 aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, e hipertrofia renal.
42. El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástasis de cerebro, 0 neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, artritis reumatoide, y esclerosis múltiple.
43. El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde la enfermedad o padecimiento es leucemia mieloide aguda.
44. Un método para tratar un sujeto que adolece o está en riesgo de enfermedad o padecimiento, el método comprende administrar al sujeto en necesidad de ello una cantidad I efectiva de un compuesto de la reivindicación 34, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, necrosis tubular, nefropatía 0 diabética, e hipertrofia renal.
45. Un método para tratar un sujeto que adolece o está en riesgo de enfermedad o padecimiento, el método comprende administrar al sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 35, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, mieloma 5 múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástasis de cerebro, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, artritis reumatoide, y esclerosis múltiple.
46. Un método para tratar un sujeto que adolece o está en riesgo de un enfermedad o padecimiento, el método comprende administrar al sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 36, en donde la enfermedad o padecimiento es leucemia mieloide aguda.
47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-36 y otra fármaco, en donde el otro fármaco se selecciona de: i) un agente alquilante seleccionado de adozelesina, altretamina, bizelesina, busulfano, 5 carboplatina, carbocuona, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfamo, ifosfamida, improsulfano, irofulveno, lomustina, meclorethamina, melfalano, oxaliplatina, piposulfano, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, y treosulfano; ii) un antibiótico seleccionado de bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, 10 epirubicina, idarubicina, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pentostatina, y plicamicina; un antimetabolito, incluyendo, pero sin limitarse a, azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, ftorafur, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tioguanina, y , _ trimetrexato; 15 iii) un agente inmunoterapia seleccionado de aiemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, y 90 Y ibritumomab tiuxetano; una hormona o antagonista de hormonas, incluyendo, pero sin limitarse a, anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, 0 idoxifeno, letrozol, leuprólido, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; iv) un taxano seleccionado de DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel y DHA-paclitaxel; v) un retinoide seleccionado de alitretinoina, bexaroteno, fenretinida, isotretinoina, and tretinoina; vi) un alcaloide seleccionado de etopósido, homoharringtonina, tenipósido, vinblastina, 25 vincristina, vindesina, y vinorelbina; vii) un agente antiangiogénico seleccionado de AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxtestradiol, lenalidomida, y talidomida; viii) un inhibidor de topoisomerasa seleccionado de amsacrina, edotecarina, exatecano, irinotecano (también metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), rubitecano, topotecano, y 9-aminocamptotecina; ix) un inhibidor de cinasas seleccionado de erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, AG-013736, A G 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistaurosporina), y vatalanib; x) un inhibidor orientado de transducción de señales seleccionado de bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; xi) un modificador de las respuestas biológicas seleccionado de imiquimod, interferón-a, e interleucina-2; y xii) un agente quimioterapéutico seleccionado de 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentan, aminoglutetimida, anagrélido, asparaginasa, briostatina-1 , cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimerseno, sulindaco, testolactona, tiazofurina, inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, deforolimus), inhibidores de PI3K (por ejemplo, BEZ235, GDC-0941 , XL147, XL765), inhibidores de Cdk4 (por ejemplo, PD-332991 ), inhibidores de Akt, inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina) e inhibidores de farnesiltransferasa (por ejemplo, tipifarnib).
48. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , el método comprende: contactar un compuesto de la Fórmula IV: Fórmula IV con un compuesto de la Fórmula V: Fórmula V bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula I, en donde: P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector amino; X es H o halógeno; Ar se selecciona del grupo que consiste de: ¾ indica el punto de unión de Ar a -CH2- de la Fórmula I y en donde ¾ s indica el punto de unión de Ar a -NH- de la Fórmula I; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con alcoxi, cicloalquilamino, -CN, -O-R40, -S(0)2-R41, -S(0)2-N(H)-R42, -N(H)-R42, -N(R42)2, y -N(H)-S(0)2-R43, siempre y cuando al menos dos de R , R , R y R sean -H y uno de R , R , R y R sea diferente a hidrógeno, en donde: R40 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alquilo inferior sustituido con metoxi, o cicloalquilo; R41, R42 y R43 son alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R10, -C(0)-N(H)-R11, -C(0)-0-R11, -S(0)2-R12, -S(0)2-N(H)-R11, -N(H)-C(0)-R12, y -N(H)-S(0)2-R12, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido con halógeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, fenilo, pirazolilo, -CN, -O-R , -C(0)-N(H)-R14, -C(0)-0-R14, -S(0)2-R15, -S(0)2-N(H)-R14, -N(H)-C(0)-R15, y -N(H)-S(0)2-R15, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con alquilo inferior o heterocicloalquilo; R7 es H, halógeno o alquilo inferior; R8 es H, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R9 es H o halógeno; R10 y R13 son independientemente -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -0-CH3, alquilo inferior sustituido con di-alquilamina, o alquilo inferior sustituido con heterocicloalquilo; R11 y R 4 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y R 2 y R15 son cada uno independientemente alquilo inferior.
49. Un uso de un compuesto de la reivindicación 34 para modular de manera selectiva la actividad de cinasa Fms.
50. Un uso de un compuesto de la reivindicación 35 para modular la actividad de cinasas Fms/Kit.
51. Un uso de un compuesto de la reivindicación 36 para modular la actividad de cinasas Fms/Flt-3.
52. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34-36 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
MX2012005284A 2009-11-06 2010-11-04 Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello. MX2012005284A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25909309P 2009-11-06 2009-11-06
PCT/US2010/055519 WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2010-11-04 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012005284A true MX2012005284A (es) 2012-06-28

Family

ID=43970340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012005284A MX2012005284A (es) 2009-11-06 2010-11-04 Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20110112127A1 (es)
EP (1) EP2496086B1 (es)
JP (2) JP2013510166A (es)
KR (1) KR20120102669A (es)
CN (2) CN106220623A (es)
AR (1) AR078920A1 (es)
AU (1) AU2010315126B2 (es)
BR (1) BR112012012156A2 (es)
CA (1) CA2780190C (es)
CL (1) CL2012001180A1 (es)
CO (1) CO6541546A2 (es)
CR (1) CR20120221A (es)
EA (1) EA201290210A1 (es)
EC (1) ECSP12011868A (es)
ES (1) ES2633317T3 (es)
IL (1) IL219418A0 (es)
MA (1) MA33975B1 (es)
MX (1) MX2012005284A (es)
NZ (2) NZ629615A (es)
PE (1) PE20121327A1 (es)
PH (1) PH12012500900A1 (es)
SG (1) SG10201407129SA (es)
TW (1) TW201121969A (es)
UA (1) UA105813C2 (es)
UY (1) UY33016A (es)
WO (1) WO2011057022A1 (es)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2011008303A (es) 2009-04-03 2011-11-29 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1-sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas.
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
AR085091A1 (es) 2011-01-26 2013-09-11 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anticuerpos anti-kit y sus usos
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP2556827A1 (en) 2011-08-11 2013-02-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of neurodegenerative diseases
CN103242225B (zh) * 2012-02-13 2016-01-06 湖南化工研究院 吡啶甲胺基吡啶类化合物及其制备方法
JPWO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2015-08-03 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
SG11201500489YA (en) 2012-07-25 2015-02-27 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
EP3733184B1 (en) * 2013-03-14 2023-08-30 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Pyrimidine compounds for use in the treatment of cancer
RU2680100C9 (ru) 2013-03-15 2019-04-18 Плексксикон Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
CA2912568A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
CN103724207B (zh) * 2013-12-20 2016-07-06 北京智博高科生物技术有限公司 苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015179190A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (naaa) inhibitors and their use thereof
CN106659782B (zh) * 2014-05-23 2021-11-09 塞尔德克斯医疗公司 一种用于嗜酸性粒细胞或肥大细胞相关病症治疗的抗体
WO2016004305A2 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN107257806B (zh) 2014-12-22 2021-08-10 戊瑞治疗有限公司 用于治疗pvns的抗csf1r抗体
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9745298B2 (en) 2015-05-06 2017-08-29 Plexxikon Inc. Synthesis of a compound that modulates kinases
DK3292123T3 (da) 2015-05-06 2020-08-17 Plexxikon Inc Faste former af en forbindelse, der modulerer kinaser
EP3298001B1 (en) * 2015-05-20 2020-05-13 Eli Lilly and Company Dgat2 inhibitors
WO2016188816A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Ucb Biopharma Sprl Treatment of epilepsy
WO2016205304A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment using substituted diaminopyrimidyl compounds
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA3129180A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2016363632A1 (en) * 2015-12-03 2018-06-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Mesoionic halogenated 3-(acetyl)-1-((1,3-thiazol-5-yl)methyl)-1h-imidazo(1,2-a)pyridin-4-ium-2-olate derivatives and related compounds as insecticides
MX2018006856A (es) 2015-12-07 2018-08-01 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de la quinasa, e indicaciones de los mismos.
CN105566300A (zh) * 2016-01-21 2016-05-11 李宇花 一种新的生物碱类化合物及其制备方法和医药用途
KR102456433B1 (ko) 2016-03-02 2022-10-19 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 에리불린-기반 항체-약물 콘주게이트 및 사용 방법
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
BR112019012262A2 (pt) * 2016-12-16 2019-12-03 Bayer Ag imidazopiridinas mesoiônicas para uso como inseticidas
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
AU2018237047A1 (en) 2017-03-20 2019-10-17 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US20200037600A1 (en) 2017-04-12 2020-02-06 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionic imidazopyridines as insecticides
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN110770235A (zh) 2017-06-16 2020-02-07 巴斯夫欧洲公司 用于防除动物害虫的介离子咪唑鎓化合物和衍生物
BR112019028235B1 (pt) 2017-07-25 2024-04-30 Plexxikon, Inc. Composições e seus métodos de preparação
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI803530B (zh) 2017-10-27 2023-06-01 美商普雷辛肯公司 調節激酶之化合物之調配物
WO2019183145A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US10689357B2 (en) 2018-05-08 2020-06-23 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and use thereof
CN110128422B (zh) * 2019-01-04 2022-03-18 金凯(辽宁)生命科技股份有限公司 5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成方法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
BR112021019957A2 (pt) 2019-04-09 2021-12-07 Plexxikon Inc Azinas condensadas para modulação de ep300 ou cbp e indicações da mesma
EP3975718A1 (en) 2019-05-29 2022-04-06 Basf Se Mesoionic imidazolium compounds and derivatives for combating animal pests
EP3769623A1 (en) 2019-07-22 2021-01-27 Basf Se Mesoionic imidazolium compounds and derivatives for combating animal pests
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202206422A (zh) 2020-04-23 2022-02-16 美商普雷辛肯公司 用於ｃｄ７３調節之化合物及方法及其適應症
AU2021263383A1 (en) 2020-04-29 2022-11-24 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
MX2023002035A (es) 2020-08-18 2023-06-12 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de cinasa janus 1 (jak1).
AU2021329303A1 (en) 2020-08-18 2023-04-06 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
BR112023005445A2 (pt) * 2020-09-25 2023-05-09 Jumbo Drug Bank Co Ltd Compostos de 1h-pirrolo[2,3-c]piridina e aplicação dos mesmos
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
CN114773336B (zh) 2022-04-15 2023-12-22 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种游离态plx5622晶型及其制备方法
CN114736204A (zh) * 2022-05-06 2022-07-12 湖北工业大学 一种培西达替尼结构类似物的制备方法及其抗肿瘤中的应用
CN115073363B (zh) * 2022-06-16 2024-01-26 宁波申泰生物科技有限公司 一种5-氟-2-甲氧基烟醛及其制备方法
CN118546091A (zh) * 2024-05-27 2024-08-27 济南尚博医药股份有限公司 一种5-乙酰基-1h-吡唑-3-羧酸及其制备方法和应用

Family Cites Families (296)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
BR6794063D0 (pt) 1966-10-21 1973-09-18 Minnesota Mining & Mfg Processo para preparar perfluoral-quilsulfonamidas n-substituidas e composicoes herbicidas e fitoreguladoras nelas baseadas
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
EP0432216A1 (en) 1988-09-01 1991-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
JP2527107B2 (ja) 1991-04-16 1996-08-21 日本新薬株式会社 固体分散体の製造方法
JPH06509578A (ja) 1991-07-26 1994-10-27 ユニバーシティ・オブ・ロチェスター 悪性細胞利用による癌治療法
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
EP0687267B1 (en) 1993-03-01 1999-09-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor
ES2134929T3 (es) 1993-03-01 1999-10-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de pirrolo-piridina como ligandos para receptores de dopamina.
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
BR9406128A (pt) 1993-03-01 1996-02-27 Merck Sharp & Dohme Uso de um composto processo para o tratamento e/ou prevençao de distúrbios psicóticos composto composiçao farmacêutica processos para a preparaçao de um composto e de uma composiçao farmacêutica
DK0705279T3 (da) 1993-05-27 2003-06-10 Selectide Corp Topologisk adskilte, kodende fastfase-biblioteker
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE189895T1 (de) 1994-08-10 2000-03-15 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo(2,3-b)pyridine
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
WO1997016533A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 The Regents Of The University Of California Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) * 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
AU3568897A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
WO1997049703A2 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agents
ES2286834T5 (es) 1996-08-12 2011-01-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Medicamentos que comprenden un inhibidor de la rho quinasa.
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
DK0948495T3 (da) 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
JP2001514506A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 トロピックス・インコーポレーテッド プロテアーゼ阻害剤分析
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
WO1999000386A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
WO1999009217A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
CA2301539C (en) 1997-09-11 2003-06-17 Genovations, Inc. Method of making high density arrays
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
NZ505844A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
KR20010033470A (ko) 1997-12-23 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 염증성 질병과 아테롬성경화증의 치료 또는 예방을 위한티오우레아 및 벤즈아미드 화합물, 조성물 및 방법
WO1999051232A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051595A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051596A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2325995A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067931A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510631A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
CA2323638A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
EP1459742B9 (en) 1998-08-17 2012-05-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of asthenopia and pseudomyopia
BR9913654A (pt) 1998-08-28 2001-11-27 Scios Inc Inibidores de p-38alfa quinase
NZ509809A (en) 1998-08-28 2002-11-26 Astrazeneca Ab Thienol[2,3-d]pyrimidinediones which exhibit immunosuppressive activity
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
SK3852001A3 (en) 1998-09-18 2003-03-04 Basf Ag 4-Aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
EP1176141A4 (en) 1999-03-05 2002-08-14 Suntory Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING AN EFFECT ACTIVATING THE NICOTINE ACETYL CHOLINE -g (a) 4-g (b) 2-RECEPTOR
US6792306B2 (en) * 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
ATE266023T1 (de) 1999-03-17 2004-05-15 Astrazeneca Ab Amid-derivate
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
CN1636005A (zh) 1999-06-03 2005-07-06 克诺尔股份有限公司 苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
AU6388900A (en) 1999-07-30 2001-02-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-pyrazolin-5-ones
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
AR029423A1 (es) 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
ES2267605T3 (es) 1999-12-22 2007-03-16 Sugen, Inc. Uso de compuestos de indolinona para la fabricacion de productos farmaceuticos destinados a modular la funcion de la c-kit-tirosina-proteina-quinasa.
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
CA2413510C (en) 2000-06-26 2007-12-11 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives
CZ2003468A3 (cs) 2000-08-31 2004-05-12 Pfizeráproductsáinc Deriváty pyrazolu a jejich použití jako inhibitorů proteinkinázy
US6618625B2 (en) * 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
DE60206889T2 (de) 2001-02-27 2006-07-27 Astrazeneca Ab Pharmazeutische formulierung enthaltend bicalutamid
CN101310771B (zh) 2001-04-11 2012-08-08 千寿制药株式会社 视觉功能障碍改善剂
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
EP1452525A4 (en) 2001-10-30 2005-01-26 Nippon Shinyaku Co Ltd AMIDE DERIVATIVES AND CORRESPONDING MEDICAMENTS
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
JP4291696B2 (ja) 2002-01-22 2009-07-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
DE60331219D1 (de) 2002-03-28 2010-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
AU2003214412A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2003087087A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
CA2491895C (en) 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20140070676A (ko) 2002-09-06 2014-06-10 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040142864A1 (en) 2002-09-16 2004-07-22 Plexxikon, Inc. Crystal structure of PIM-1 kinase
US6766199B2 (en) * 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
CN1744899A (zh) 2002-12-13 2006-03-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
ES2311755T3 (es) 2002-12-13 2009-02-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs.
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
BRPI0407181A (pt) 2003-02-03 2006-02-07 Novartis Ag Formulação farmacêutica
MXPA05008441A (es) 2003-02-14 2005-10-19 Wyeth Corp Derivados de heterociclil-3-sulfonilindazol o azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
EP1599475A2 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
JP4053073B2 (ja) 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20060281803A1 (en) 2003-09-23 2006-12-14 Lindsley Craig W Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
EP1673343A4 (en) 2003-10-08 2008-09-10 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
EP1704236B1 (en) 2003-12-24 2017-11-29 DuPont Nutrition Biosciences ApS Proteins
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2005221140A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
WO2005095400A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
MXPA06011328A (es) 2004-04-02 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidotes de roca y otras proteinas cinasas.
WO2005115363A2 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
CA2566160C (en) 2004-05-27 2011-01-18 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006009797A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1778687A2 (en) 2004-07-27 2007-05-02 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
JP2008508303A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20090196912A1 (en) 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
CA2605738C (en) 2005-04-25 2013-10-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2008507567A (ja) 2005-05-23 2008-03-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 非晶性シナカルセト塩酸塩及びその調製
MX295245B (es) 2005-06-21 2012-01-26 Mitsui Chemicals Inc Derivado de amida e insecticida que contiene el mismo.
WO2007002433A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
EP3048099A3 (en) 2006-11-15 2016-09-21 YM BioSciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
CA2673736A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008138755A2 (en) 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
EP2180883B1 (en) 2007-07-23 2017-01-11 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
JP2009077712A (ja) 2007-09-11 2009-04-16 F Hoffmann La Roche Ag Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対する感受性についての診断試験
KR20100122505A (ko) 2008-02-29 2010-11-22 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 저해물질 화합물 및 이들의 이용 방법
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
WO2009111279A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3, 4-b] pyridine raf inhibitors
US20110003809A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
RU2011141123A (ru) 2009-03-11 2013-04-20 Плексксикон, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RAF-КИНАЗ
WO2010104973A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
MX2011008303A (es) 2009-04-03 2011-11-29 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1-sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas.
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DE102012213092B3 (de) 2012-07-25 2013-08-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Übertragungsvorrichtung und Sensor-System

Also Published As

Publication number Publication date
UY33016A (es) 2011-05-31
BR112012012156A2 (pt) 2015-09-08
CL2012001180A1 (es) 2013-01-25
AU2010315126A1 (en) 2012-05-31
CA2780190A1 (en) 2011-05-12
NZ629615A (en) 2016-01-29
UA105813C2 (uk) 2014-06-25
NZ599866A (en) 2014-09-26
AR078920A1 (es) 2011-12-14
MA33975B1 (fr) 2013-02-01
US9096593B2 (en) 2015-08-04
IL219418A0 (en) 2012-06-28
JP2013510166A (ja) 2013-03-21
US20140045840A1 (en) 2014-02-13
US20110112127A1 (en) 2011-05-12
CR20120221A (es) 2012-07-30
JP2016106090A (ja) 2016-06-16
EP2496086A1 (en) 2012-09-12
JP6173420B2 (ja) 2017-08-02
AU2010315126B2 (en) 2015-06-25
ECSP12011868A (es) 2012-09-28
EP2496086A4 (en) 2013-07-03
KR20120102669A (ko) 2012-09-18
SG10201407129SA (en) 2014-12-30
EP2496086B1 (en) 2017-05-31
PH12012500900A1 (en) 2012-11-12
EA201290210A1 (ru) 2012-10-30
CA2780190C (en) 2020-05-05
ES2633317T3 (es) 2017-09-20
CN106220623A (zh) 2016-12-14
WO2011057022A1 (en) 2011-05-12
PE20121327A1 (es) 2012-10-18
CO6541546A2 (es) 2012-10-16
TW201121969A (en) 2011-07-01
CN102695417A (zh) 2012-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010315126B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5808793B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれらの適応症
ES2664985T3 (es) Compuestos y métodos para modulación de quinasa, e indicaciones de los mismos
US9440969B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2012005827A (es) Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
US12202816B2 (en) Compounds as NADPH oxidase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal