MX2012004990A - Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados novedosos de imidazo[1,2-b]piridazina que son inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 (PDE1O) y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos en los cuales la enzima PDE1O se encuentra involucrada; la invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, al uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOf1 ,2-b1PIRlDAZINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA FOSFODIESTERASA 10 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados novedosos de imidazo[1 ,2-b]piridazina que son inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 (PDE10) y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos en los cuales la enzima PDE 10 se encuentra involucrada. La invención también se dirige a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, al uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos psiquiátricos y metabólicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas (PDEs) son una familia de enzimas codificadas por 21 genes y subdivididas en 1 1 familias distintas de acuerdo con las propiedades estructurales y funcionales. Estas enzimas inactivan metabólicamente de modo amplio los segundos mensajeros intracelulares, la adenosina monofosfato 3',5'-ciclica (AMPc) y la guanosina monofosfato 3', 5'-cíclica (G Pc). Estos dos mensajeros regulan una amplia variedad de procesos biológicos, que incluyen la producción y acción del mediador pro-inflamatorio, la función de canales iónicos, la contracción muscular, aprendizaje, diferenciación, apoptosis, lipogénesis, glucogenólisis, y gluconeogénesis. Estos mensajeros realizan dichas acciones mediante la activación de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa G (PKG), que a su vez fosforila una amplia variedad de sustratos que incluyen los factores de transcripción y los canales iónicos que regulan innumerables respuestas fisiológicas. En las neuronas, esto incluye la activación de las quinasas dependientes de AMPc y GMPc y la posterior fosforilación de las proteínas involucradas en la regulación aguda de la transmisión sináptica asi como también en la diferenciación neuronal y supervivencia. Las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc son estrictamente reguladas por la velocidad de biosintesis mediante las ciclasas y por la velocidad de degradación por las PDEs. Las PDEs son hidrolasas que inactivan AMPc y GMPc mediante la hidrólisis catalítica del enlace 3 -éster, formando el 5 -monofosfato inactivo (Esquema A).

ESQUEMA A AMPc X = NH2, Y = H 5'-AMP/GMP GMPc X = 0, Y = NH2 Sobre la base de la especrfidad de sustrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: i) las PDEs específicas de AMPc, que incluyen PDE4, 7 y 8; ¡i) las enzimas PDE5 selectivas de GMPc y 9; y iii) el sustrato dual PDEs, PDE1 , 2 y 3, así como también PDE10 y 1 1.

Adicionalmente, las PDEs se expresan diferencialmente a través de todo el organismo, incluyendo el sistema nervioso central. Por lo tanto, las diferentes isozimas PDE pueden cumplir diferentes funciones fisiológicas. Los compuestos que inhiben selectivamente las familias o isozimas PDE pueden manifestar actividad terapéutica particular, pocos efectos secundarios, o ambos.

El descubrimiento de la fosfodiesterasa 10A (PDE10A) se informó en 1999. De todas las 1 1 familias conocidas de PDE, PDE10 posee la distribución más restringida con alta expresión solamente en el cerebro y los testículos.

En el cerebro, el ARNm de PDE10A y la proteína se expresan altamente en una mayoría de las neuronas espinosas medias estriadas (MSNs). Esta distribución única de PDE 10A en el cerebro, junto con su caracterización farmacológica creciente, indica un uso potencial de los inhibidores de PDE10A para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos como la esquizofrenia.

En los ganglios básales, las MSNs constituyen el sitio principal para la recepción y la integración de la entrada dopaminérgica del mesencéfalo y glutamatérgica cortical, y forma vías dominantes de salida que ayudan a discriminar y a actuar en patrones cognitivos y motores relevantes e irrelevantes.

Las MSNs son neuronas de proyección GABAérgicas distribuidas de modo uniforme entre dos vías distintas. Las MSNs nigroestriadas (en la vía directa) expresan el receptor de dopamina Di y neuropéptidos dinorfina y substancia P; MSNs estriadopalidales (en la vía indirecta) expresan los receptores de dopamina D2 y neuropéptido encefalina. Los receptores de dopamina D-i están acoplados positivamente a la producción de AMPc, mientras que los receptores de dopamina D2 están acoplados negativamente a la producción de AMPc. Estas vías afectan la concentración de dopamina extracelular y modulan las respuestas motoras y del comportamiento.

Inhibidores de PDE10 y esquizofrenia Debido a la localización predominante de PDE10 en MSNs, la mayor parte de la investigación sobre los inhibidores de PDE10 se ha focalizado en los modelos preclínicos de psicosis.

Sobre la base de los estudios realizados en ratones knockout, los efectos de la inhibición de PDE10 en la expresión génica en el cuerpo estriado se han comparado con los efectos inducidos por un agonista Di y un antagonista D2.

La esquizofrenia es una enfermedad mental severa y crónica que afecta aproximadamente al 1 % de la población. Los síntomas clínicos son evidentes relativamente temprano en vida, generalmente emergiendo durante la adolescencia o la edad adulta temprana. Los síntomas de la esquizofrenia se dividen generalmente en aquellos descritos como positivos, incluyendo alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados y aquellos referidos como negativos, que incluyen aislamiento social, afecto disminuido, pobreza del habla y la incapacidad de experimentar placer. Además, los pacientes esquizofrénicos sufren de los déficits cognitivos, tal como memoria y atención deterioradas. La etiología de la enfermedad es todavía desconocida, pero las acciones aberrantes del neurotransmisor se han presumido ser la base de los síntomas de la esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica es una de las más frecuente considerada, que propone que la hiperactividad de la transmisión de la dopamina es la responsable de los síntomas positivos observados en pacientes esquizofrénicos.

La eficacia de los antipsicóticos actualmente comercializados correlaciona su capacidad para inhibir los receptores de dopamina D2. La administración aguda y crónica de los antipsicóticos tal como haloperidol posee sus efectos característicos sobre la expresión génica en el cuerpo estriado. La inhibición de PDE10A también se ha observado que produce alteraciones en la expresión génica en el cuerpo estriado similares a aquellas ejercidas por el haloperidol.

Los antipsicóticos atipicos, tal como clozapina, olanzapina, risperidona y paliperidona exhiben un perfil inferior de efectos adversos extrapiramidales y disquinesia tardía asociada con el bloqueo del receptor D2 prolongado y agudo. Sin embargo, aún existe una necesidad de desarrollar nuevos antipsicóticos con menores efectos colaterales y utilizando enfoques además del bloqueo del receptor de dopamina D2.

Los datos in vivo sugieren que los inhibidores de PDE10 pueden producir catalepsia, pero de modo diferente a los observados con los antipsicóticos actuales, tal como haloperidol, atribuido a la activación de las vías directas e indirectas de las neuronas en el cuerpo estriado.

Los inhibidores de PDE10 pueden poseer un perfil farmacológico similar a aquel de los antipsicóticos atipicos, pero sin los efectos secundarios no relacionados con el objetivo que se observan frecuentemente con los antipsicóticos disponibles actualmente. A pesar de que se observan efectos secundarios similares a EPS a relativamente bajas dosis, son relativamente leves.

Dado que los inhibidores de PDE10 se pueden utilizar para elevar los niveles de AMPc y lo GMPc dentro de las células que expresan la enzima PDE10, por ejemplo las neuronas que comprenden los ganglios básales, los inhibidores de PDE10 se pueden utilizar en el tratamiento de esquizofrenia y adicionalmente, una variedad de afecciones que involucran los ganglios básales, tales como las afecciones descritas en la presente, por ejemplo, obesidad, diabetes no insulino dependiente, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y dolor.

El documento WO 2004/087710 (Pharmacia and Upjohn Cornpany) revela A— (1— etilpropil)— 7— (6— metoxi— 2— metil— 3— piridinil)— 2,6-dimetil— pirrol[1 ,2-£>]piridazin-4-amina y 7-(6-metoxi-2-metil-3-piridinil)-2,6-dimetil— /— (1-metilpropil)— pirrol[ ,2-b]p¡r¡dazin-4-amina como antagonistas del receptor CRF, el documento WO 2006/102194 (Eli Lilly y Cornpany) revela imidazo[1 ,2-b]piridazinas que portan un anillo aromático de 5 miembros en la posición 3 y un sustituyente alquilo lineal en la posición 8 como antagonistas del receptor CRF1. El receptor CRF ha sido validado como un blanco posible para la depresión, ansiedad, trastornos cerebrovasculares, síndrome de intestino irritable e insuficiencia cardiaca congestiva, pero no esquizofrenia.

Existe aún una gran necesidad de terapias antipsicóticas con perfil farmacológico similar a aquel de los antipsicóticos atipicos, con baja propensión de síntomas extrapiramidales.

El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que son inhibidores de PDE10. Los compuestos presentes son compuestos centralmente activos, potentes que exhiben eficacia en los modelos de desafio de comportamiento preclínico en los cuales los antipsicóticos útiles clínicos conocidos exhiben respuestas positivas similares, tales como en la reversión de la estereotipia inducida por la apomorfina y la hiperlocomoción inducida por (PCP) fenciclidina en roedores. Adicionalmente, los compuestos representativos invierten los efectos de la hiperlocomoción ejercidos por SCH23390, un antagonista del receptor D1. Por lo tanto, los compuestos presentes pueden actuar como agentes moduladores de la dopamina, inhibiendo los estados de hiperactividad dopaminérgicos (D2) e invirtiendo los estados de hipoactividad dopaminérgicos (D2).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que presentan actividad inhibitoria de PDE10, dichos compuestos presentan la Fórmula (I) (l) las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1 es piridinilo; piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, Iquilo de d-4 , trifluorometilo o alquiloxi de C-,^,; tetrahidropiranilo; o NR6R7; R2 es hidrógeno, alquilo de Ci_4 , trifluorometilo, cicloalquilo de C3_8, o alquiloxi de C-i_4¡ R3 es hidrógeno, cloro, alquilo de C-i_4, trifluorometilo, o cicloalquilo de C3-8; Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo; R4 es hidrógeno, alquilo de C^, trifluorometilalquilo de Co-^, hidroxialquilo de Ci_4, difluorociclopropilmetilo, ciclopropildifluoroetilo, cicloalquilo de C3_8, alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_5, alquiloxi de Ci_4, trifluorometilalquiloxi de C0- , cicloalquilo de C3_8alquiloxi de Ci_4 , cicloalquilo de C3_8alquilo de C^, alquiloxi de Cn_6alqu¡loxi de C-i_4 , tetrahidropiranilo, piridinilmetilo, NR6aR7aalquilo de C1-4 o NR6aR7a; R5 es hidrógeno o alquilo de Ci_4 , R6, R6a, R7 y R7a son cada uno de modo independiente hidrógeno, o alquilo de C-|_4, o tomados en conjunto con N puede ser un radical de la Fórmula (a), (b) o (c) (a) (b) (c) ; en donde cada R8, si se encuentra presente, de modo independiente uno de otro es alquilo de R9 es hidrógeno o alquiloxi de Ci_4; R10 es hidrógeno o alquilo de Ci_4¡ m es O, 1 , 2, 3, 4 ó 5; n es 2, 3, 4, 5 ó 6; o es 1 ó 2; y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable o excipiente.

De modo adicional, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para usarse como un medicamento.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos.

De modo adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con un agente farmacéutico adicional para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos.

Adicionalmente, la invención se refiere a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, que se caracteriza en que un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla de modo íntimo con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I).

La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por Chemical Abstracts Service (CAS) utilizando el software Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Name product versión 10.01 ; Build 15494, 1 Dec 2006). En el caso de las formas tautoméricas, se generó el nombre de las formas tautoméricas representadas de la estructura. Sin embargo, debería quedar claro que las formas tautoméricas no representadas también se encuentran incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Definiciones El término "halógeno" o "halo" tal como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, con flúor o cloro como preferidos.

El término "alquilo de C0-4", "alquilo de C^" o "alquilo de d_5" tal como se emplean en la presente solos o como parte de otro grupo, a menos que se establezca lo contrario, se refiere a un radical hidrocarburo recto o ramificado saturado, que posee, a menos que se establezca lo contrario, de 0 a , 1 a 4 ó 1 a 5 átomos de carbono, que se unen al resto de la molécula mediante un enlace simple, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, 1-pentilo, -metiletilo, 1 , -dimetiletilo, 2-metilpropilo, y 3-metilbutilo.

El término "cicloalquilo de C3-.8" tal como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo a menos que se establezca lo contrario, es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (por ejemplo, gato, perro, primate o ser humano), más preferentemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario o médico u otro especialista, que incluye el alivio o reversión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

Tal como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Tal como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" pretende referirse a todos los procesos, en donde puede existir una disminución, interrupción, suspensión o detención del progreso de una enfermedad, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas.

A menos que se establezca lo contrario, los sustituyentes heterocíclicos en R1 tales como tetrahidropiranilo y piridinilo se pueden unir al resto de la molécula de la fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible. Por lo tanto, por ejemplo, cuando Het es piridinilo, este puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o píridin- -ilo, a menos que se especifique lo contrario.

Los sustituyentes cubiertos por el término Het se pueden unir al resto de la molécula de la fórmula (I) a través de cualquier heteroátomo o carbono del anillo disponible tal como sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Het tal como se utiliza en la presente, es preferentemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros aromático preferentemente unido al sistema de anillo imidazo[1 ,2-b]piridazina a través de un átomo de carbono disponible del anillo. Cuando Het es piridina y R5 es metilo, el sustituyente R5 se coloca en Het preferentemente en la posición meta o para en relación con la posición de la unión al núcleo imídazo[1 ,2-b]pindazina.

En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde R1 se selecciona de piridinilo; piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C^, trifluorometilo o alquiloxi de d-^; tetrahidropiranilo; y NR6R7; en donde R6 y R7 tomados en conjunto con el nitrógeno puede ser un radical de la Fórmula (a), (b) o (c) tal como se definió previamente; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, metoxi y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, trifluorometilo y ciclopropilo; Het se selecciona del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo y R -R10, m, n y o son tal como se definieron previamente; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En una modalidad más preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde R se selecciona de piridinilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1- , trifluorometilo o alquiloxi de C^; morfolinilo; y NR6R7¡ en donde R6 y R7 tomados en conjunto con el nitrógeno puede ser un radical de la Fórmula (a) o (c) en donde n es 3 y o es 1 ; Het se selecciona de piridinilo y pirazolilo; R4 es hidrógeno, alquilo de C-i_4 , trifluorometilalquilo de Co-4, hidroxialquilo de C1-4, difluorociclopropilmetilo, ciclopropildifluoroetilo, cicloalquilo de Cs-e, alquiloxi de Ci_4alquilo de C1-.5, alquiloxi de Ci_4, trifluorometilalquiloxi de Co- , cicloalquilo de C3_8alquiloxi de Ci_4 , alquiloxi de d-ealquiloxi de C^, tetrahidropiranilo, piridinilmetilo, NR6aR7aalquilo de C ^ o NR6aR7a; en donde R6, R6a, R7 y R7a son cada uno de modo independiente hidrógeno o alquilo de C-i_4, o tomados en conjunto con el nitrógeno puede ser un radical de la Fórmula (a), (b) o (c), en donde n es 3, R9 es hidrógeno o alquiloxi de Ci_4, m es 0, ó es 1 y R 0 es hidrógeno; y las variables remanentes R2-R5 son tal como se definieron previamente; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, en donde R1 se selecciona de piridinilo, morfolinilo y pirrolidinilo; R4 se selecciona de hidrógeno; metilo; etilo; isopropilo; isobutilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2-h¡droxi-2-metilpropilo; (2,2-difluorociclopropil)metilo¡ 2,2-difluor-2-c¡clopropiletilo; ciclopropilo; 2-metoxietilo; 2-metoxipropilo; (2S)-2-metoxipropilo; 2-isopropoxietilo; 2-etoxietilo; etoximetilo; 1-etox¡-1-met¡letilo; 1-metoxi-1-metiletilo; 2-metoxi- , -dimetiletilo; 3-metoxi-3-metilbutilo, 3-metoxipropilo; 2-metoxi-2-metil-propilo; ¡sopropoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; cicloprop'ilmetoxi; 2-metoxietox¡; 2-metox¡-2-metil-propox¡; tetrahidro-2H-piran-4-ilo¡ (p¡ridin-3-il)metilo; 2-(pirrolidin— 1— il)etilo; isopropilamino; morfolin— 4-ilo; pirrolidin— 1— ilo; piperazin- 1— ¡lo; (3f?)-3-metox¡pirrolidin-1-ilo; y (3S)-3-metox¡pirrol¡din-1-¡lo; R5 es hidrógeno o metilo; y Rz, R3 y Het son tal como se definieron previamente; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En todavía otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo, en donde R1 se selecciona de morfolinilo y piridinilo; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, y ciclopropilo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, y ciclopropilo; Het es piridinilo o pirazolilo; R4 se selecciona de etilo; isopropilo; isobutilo; 2,2,2-trifluoretilo; 2— hidroxi-2— metilpropilo; 2,2— difluor— 2— ciclopropiletilo; ciclopropilo; 2-metoxietilo; (2S)-2-metoxipropilo; 2-etoxietilo; etoximetilo; 1-etox¡-1- metiletilo; 1-metoxi-1-met¡letilo; 2-metoxi-1 ,1-dimetiletilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxi-2-metil-propilo; 2-metox'ietoxi; 2-metoxi-2-metil-propoxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; morfol¡n-4-ilo; piperazin- 1- ilo; y (3R)-3-metoxipirrolidin-1-ilo; y R5 es hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En todavía otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo, en donde R1 se selecciona de morfolinilo y piridinilo; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, y ciclopropilo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, y ciclopropilo; Het es piridinilo o pirazolilo; R4 se selecciona de etilo; isopropilo; isobutilo; 2,2,2— trifluoroetilo; 2- hidroxi-2-metilpropilo; 2,2— difluor— 2— ciclopropiletilo; ciclopropilo; 2-metoxietilo; (2S)-2-metoxipropilo; 2-etoxietilo; etoximetilo; 1-etoxi-1-metiletilo; 1-metoxi-1-metiletilo; 2-metoxi-1 ,1-dimetiletilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxi-2-metil-propilo; 2-metoxietoxi; 2-metoxi-2-metil-propoxi; tetrahidro-2H-piran- -ilo; morfolin- -ilo; piperazin-1-ilo; y (3R)-3— metoxipirrolidín— 1— ilo; y R5 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En todavía otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo, en donde R se selecciona de morfolinilo y piridinilo; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, y ciclopropilo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, y ciclopropilo; Het es piridinilo o pirazolilo; R4 se selecciona de 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; 2-metox¡-2-metilpropilo; 2-metoxi-1 ,1-dimetiletilo; 1-etoxi-1 -metiletilo; 1-metoxi-1-metiletilo; 2-metoxietoxi; etoximetilo; 2-metoxi-2-metilpropoxi; morfolin— 4-ilo; 2-etoxietilo, tetrahidro-2H-piran— -ilo; etilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; piperazin-1-ilo; isopropilo; ciclopropilo; (3R)-3-metoxipirrolidin-1-ilo; e isobutilo; y R5 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Más preferentemente, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo, en donde R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, piridin-3-ilo y píridín— 4— ilo; y Het se selecciona de piridin— 3— ilo, piridin—— ilo y 7H-pirazol-4-ilo; y R2-R5 son tal como se definieron previamente; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En todavía una modalidad más preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo, en donde R1 es morfolin-4-???; Het es piridin— 3— ilo o piridin—— ¡lo; y R2-R5 son tal como se definieron previamente; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En la modalidad más preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R es morfolin-4-ilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; Het es piridin-3-ilo; R4 es 2-metoxietilo; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Una modalidad adicional se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), en donde R3 es hidrógeno y el resto de las variables son tal como se definieron previamente, y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos y los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), que posee la fórmula (G-a) o (l'-b) (l'-a) (l'-b) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se definieron previamente.

En una modalidad adicional, R1 es morfolin- -ilo.

En una modalidad adicional, R1 es piridin-4-ilo.

En una modalidad adicional, R1 es piridin— 3— ilo.

En una modalidad adicional, R3 es hidrógeno.

En una modalidad adicional, R2 es metilo y R3 es hidrógeno.

En una modalidad adicional, Het es 3-piridinilo o 4-piridinilo. En una modalidad adicional, Het es H— pirazol— 4— ilo.

En una modalidad adicional, R4 se selecciona de etilo; isopropilo; isobutilo; 2,2,2— trifluoroetilo; 2-hidroxi-2-metilpropilo; 2,2-difluor-2-ciclopropiletilo; ciclopropilo; 2-metoxietilo; (2S)-2-metoxipropilo; 2-etoxietilo; etoximetilo; 1— etoxi— — metiletilo; 1-metoxi-1-metiletilo; 2-metoxi-1 , 1-dimetiletilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxipropilo; 2-metox¡-2-metil-propilo; 2-metoxietox¡; 2-metoxi-2-metil-propox¡; tetrahidro-2H-piran— -ilo; morfolin-4-ilo; piperazin— — ilo; y (3f?)— 3— metoxipirrolidin— 1— ilo.

En una modalidad adicional, R4 se selecciona de etilo; isopropilo; ¡sobutilo; 2-hidroxi-2-metilpropilo; ciclopropilo; 2-metoxietilo; 2-etoxietilo; etoximetilo; 1-etoxi-1-metilet¡lo; 1-metoxi-1-me1¡let¡lo; 2-metoxi-1 , 1-dimetiletilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxi-2-metilpropilo; 2-metoxietoxi; 2-metoxi-2-metil-propoxi; tetrahidro-2/-/-piran- -ilo; morfolin- -ilo; piperazin-1-ilo; y (3 )-3— metoxipirrolidin— 1— ¡lo.

En una modalidad adicional, R4 se selecciona de etilo; 2-hidroxi-2-metilpropilo; 2-metoxietilo; 2-metoxi-2-metilpropilo; 2-metoxietoxi; 2-metoxi-2-metil-propoxi; y morfolin— 4-ilo.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (G-a) de (l'-b) en donde R1 es moríolin— 4-ilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; Het es piridin— 3— ilo; R4 es 2-metoxietilo; y R5 es hidrógeno.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (l'-c) (l'-c) en donde R , R2, R3 son tal como se definieron previamente, R4a se selecciona del grupo que consta de R4a se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C^, trifluorometilalquilo de Co-^, hidroxialquilo de C 1-4 , difluorociclopropilmetilo, ciclopropildifluoroetilo, cicloalquilo de C3_8, alquiloxi de C^alquilo de d-s, tetrahidropiranilo y piridinilmetilo.

En una modalidad adicional, R4a se selecciona de hidrógeno; isobutilo; 2,2,2— trifluoretilo; (2,2-difluorociclopropil)metilo; 2,2— difluor— 2-ciclopropiletilo; 2-metoxietilo; (2S)-2-metoxipropilo; 2-metoxi-2-metil-propilo; tetrahidro— 2H— piran— 4— ilo; y (piridin— 3— il)metilo.

En otra modalidad, R4a se selecciona de isobutilo; 2,2,2-trifluoretilo; 2,2— difluor— 2— ciclopropiletilo; 2-metoxietilo; (2S)-2-metoxipropilo; y 2-metoxi-2-metil-propilo.

Los compuestos particularmente preferidos se pueden seleccionar del grupo de: 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 1), 3-[6-(3-metoxipropil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 2), 3-[6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 3), 3-[6-(2-metoxi-1 , 1-dimetiletil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfol¡nil)-imidazo[1 ,2-b)piridazina (compuesto 4), 3-|6-(1-etox¡-1-metiletil)-3-pirid¡nil]-2-metil-8-(4-morfolinil)- ¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 5), 3-[6-(1-metoxi-1-metilet¡l)-3-pir¡din¡l]-2-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 6), 3-[6-(2-metox¡-2-metilpropil)-3-piridinil]-2-met¡l-8-(4-p¡rid¡nil)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 7), 3-[6-(2-metoxietox¡)-5-metil-3-piridin¡l]-2-metil-8-(4-p¡r¡d¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 8), 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-p¡rid¡n¡l]-2-metil-8-(3-p¡rid¡nil)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 9), 2-ciclopropil-3-[6-(2-metoxiet¡l)-3-p¡r¡d¡nil]-8-(4-pirid¡n¡l)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 10), 3-[6-(2-metox¡et¡l)-3-pir¡d¡nil]-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 1 1), 2- metox¡-3-[6-(2-metoxietil)-3-p¡r¡d¡nil]-8-(4-morfol¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 12), 6-c¡cloprop¡l-3-[6-(2-metoxietil)-3-p¡r¡din¡l]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 13), 6-ciclopropil-3-[6-(2-metoxiet¡l)-3-piridin¡l]-2-metil-8-(4-piridin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 14), 2-ciclopropil-3-[6-(2-metoxiet¡l)-3-pir¡d¡n¡l]-6-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 15), 3- [6-(2-metoxietoxi)-3-pir¡dinil]-2-met¡l-8-(4-morfolin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 16), 3-[6-(etox¡metil)-3-p¡r¡dinil]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 17), 3-[6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-moríol¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 18), 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfolinil)-3-pirid¡nil]-¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 19), 3-[6-(2-metox¡et¡l)-3-p¡r¡dinil]-2-metil-8-(4-piridinil)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 20), 3-[6-(2-metox¡etox¡)-3-piridinil]-2-met¡l-8-(4-pir¡dinil)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 21 ), 2- ciclopropil-3-[6-(2-metoxiet¡l)-3-pirid¡nil]-8-(4-morfol¡nil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 22), 3- [6-(2-metox¡etil)-3-p¡ridin¡l]-2,6-d¡met¡l-8-(4-morfolin¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 23), 3-[6-(2-metoxiet¡l)-3-pir¡din¡l]-2,6-d¡metil-8-(4-p¡r¡dinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 24), 3-[6-(2-etox¡etil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 25), 3-[2-(2-metox¡et¡l)-4-pirid¡n¡l]-2-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 26), 2- met¡l-8-(4-morfolinil)-3-[6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-3-pirid¡nil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 27), 3- (6-et¡l-3-pir¡d¡n¡l)-2-met¡l-8-(4-morfol¡n¡l)-¡m¡dazo[ 1 ,2- b]piridazina (compuesto 28), 3-[6-(3-metoxi-3-metilbutil)-3-pir'idinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 29), 2-metil-8-(4-morfol¡nil)-3-[6-(1-piperaz¡nil)-3-p¡ridinil]-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 30), 2-metil-3-[6-(4-morfol¡nil)-3-piridin¡l]-8-(4-pir¡dinil)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 31 ), 2- met¡l-3-[6-(1-metilet'il)-3-pindin¡l)-8-(4-morfol¡nil)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 32), 3-(6-cicloprop¡l-3-pir¡dinil)-2-met¡l-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 33), 3- [6-[(3f?)-3-metoxi-1-p¡rrol¡d¡n¡l]-3-p¡r¡d¡n¡l]-2-met¡l-8-(4-moríolinil)-imidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 34), 2- metil-3-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazo -il]-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[ 1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 35), 3- [1-(2-metox¡etil)-7/-/-pirazol-4-¡l]-2-met¡l-8-(4-moríolin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 36), 3-[1-(2-metox¡-2-metilpropil)-7/-/-pirazol-4-¡l]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]pir¡daz'ina (compuesto 37), 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxi-2-metilprop¡l)-7H-pirazol-4-il]-8-(4-moríolinil)-imidazo[ ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 38), 2-met¡l-3-(6-met¡l-3-pir¡dinil)-8-(4-moríolin¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 39), 6-c¡cloprop¡l-3-[6-(2-metoxi-2-met¡lprop¡l)-3-pir¡d¡n¡l]-2-metil-8-(4-p¡r¡d¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 40), 6-ciclopropil-3-[6-(2-metox¡etoxi)-3-pir¡d¡nil]-2-metil-8-(4-morfolin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 41), 6-cicloprop¡l-3-[5-(2-metoxietoxi)-3-p¡ridinil]-2-met¡l-8-(4-moríol¡nil)-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 42), 6-c¡cloprop¡l-3-[6-(2-metox¡-2-metilprop¡l)-3-p¡r¡din¡l]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 43), 2-c¡clopropil-3-[6-(2-metox¡etox¡)-3-p¡r¡d¡nil]-8-(4-p¡rid¡n¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 44), 2-cicloprop¡l-3-[6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-p¡r¡d¡nil]-8-(4-morfol¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 45), 2- c¡clopropil-3-[6-(4-morfol¡nil)-3-p¡rid¡nil]-8-(4-pir¡d¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 46), 3-[6-(2-metoxi-2-met¡lprop¡l)-3-pir¡d¡n¡l]-2,6-d¡metil-8-(4-morfolin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 47), 3- [6-(2-metoxi-2-met¡lpropil)-3-pirid¡n¡l]-2,6-d¡met¡l-8-(4-p¡ridinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 48), 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-p¡r¡d¡nil]-2,6-d¡metil-8-(4-p¡r¡d¡nil)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 49), 2- cicloprop¡l-3-[6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-p¡r¡din¡l]-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 50), 3- [6-(2-metox¡-2-metilprop¡l)-3-pir¡din¡l]-8-(4-moríolinil)- ¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 51 ), 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-pirid¡nil]-8-(4-morfol¡nil)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 52), 2-c¡clopropil-3-[6-(2-metox¡-2-metilpropil)-3-pirid¡n¡l]-6-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 53), 5- [2-ciclopropil-8-(4-morfolinil)¡midazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-a,a-dimetil-2-p¡r¡dinaetanol (compuesto 54), 2- ciclopropil-3-[6-(2-metox¡-2-met¡lprop¡l)-3-pir¡d¡n¡l]-6-met¡l-8-(4-p¡r¡d¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 55), 2-c¡clopropil-3-[6-(2-metoxietil)-3-pir¡din¡l]-6-metil-8-(4-p¡r¡d¡nil)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 56), 3- [6-(2-metoxietil)-3-pirid¡nil]-8-(4-p¡ridin¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 57), 6- c¡cloprop¡l-2-metil-3-[6-(4-morfolin¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l]-8-(4-pir¡d¡nil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 58), 6-c¡cloprop¡l-3-[6-(2-metoxietoxi)-3-p¡ridin¡l]-2-met¡l-8-(4-pirid¡nil)-imidazo[ ,2-b]pir¡dazina (compuesto 59), 3— [6— (2— metoxi— 2— metilpropil)— 3— piridinil]— 8— (4— piridinil)— im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 60), 3-[6-(4-mortolinil)-3-pir¡dinil]-8-(4-p¡ridinil)-im¡dazo[1 ,2-bjpiridazina (compuesto 61), 2-metil-8-(4-mor ol¡n¡l)-3-[6-(2,2,2-trifluoretox¡)-3-pir¡d¡nil]-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 62), 2— metil— 8-(4— morfolinil)-3-[6— (trifluorometil)-3— piridinil]— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 63), 3- [6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-6-(tr¡fluoromet¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 64), 3-[6-(ciclopropilmetoxi)-3-piridinil)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 65), 2-metil-3-[6-(1-metiletoxi)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 66), 2- met¡l-3-[2-(1-met¡letoxi)^-p¡rid¡nil]-8-(4-moríolinil)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 67), 2.6-dimetil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-moríol¡nil)-3-piridin¡l]-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 68), 3- [6-(2-metoxietoxi)-3-pir¡d¡n¡l]-2,6-d¡met¡l-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 69), 2.6-dimet¡l-3-[6-(4-morfol¡n¡l)-3-piridinil]-8-(4-pir¡d¡nil)-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 70), 2-ciclopropil-6-metil-3-[6-(4-morfol¡nil)-3-pir¡d¡nil]-8-(4-piridinil)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 71), 2-ciclopropil-3-[6-(2-metox¡etox¡)-3-piridinil]-6-met¡l-8-(4-p¡r¡d¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 72), 2-cicloprop¡l-3-[6-(2-metoxietoxi)-3-pirid¡n¡l]-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1,2-b]piridazina (compuesto 73), 2-cicloprop¡l-3-[6-(2-metoxietox¡)-3-pir¡d¡n¡l]-6-met¡l-8-(4- morfol¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 74), 2-ciclopropil-6-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfolinil)-3— piridinil]-imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 75), 2-metil-3-[6-[2-(1-metiletox¡)etil]-3-p¡r¡dinil]-8-(4-morfol¡nil)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 76), 2-metil-8-(4-morfol¡nil)-3-[6-[2-(1-pirrolidinil)etil]-3-piridinil]-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 77), 6-c'icloprop'il-2-met¡l-8-(4-morfol¡nil)-3-[6-(tetrah'idro-2H-p¡ran-4-il)-3-piridinil]-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 78), 2-ciclopropil-6-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(tetrahidro-2H-piran-4— ¡I)— 3-piridinil]— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 79), 2- c¡clopropil-6-met¡l-8-(4-pir¡dinil)-3-[6-(tetrahidro-2/-/-piran-4-¡l)-3-pirid¡n'il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 80), 6-cicloprop¡l-2-met¡l-8-(4-pirid¡nil)-3-[6-(tetrah¡dro-2/^-p¡ran-4-¡l)-3-pirid¡nil]-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 8 ), 8-(4-morfol¡n¡l)-3-[6-(tetrahidro-2H-piran^l-il)-3-p¡r'idinil]-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 82), 3- (6-etil-3-pir¡din¡l)-2-metil-8-(4-piridin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 83), 2-ciclopropil-3-(6-et¡l-3-piridinil)-6-metil-8-(4-morfolin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 84), 2-c¡clopropil-3-[6-(2-metox¡et¡l)-3-p¡r¡d¡nil]-8-(4-morfolin¡l)-6-(trifluorometil)-im¡dazo[ ,2-b]piridazina (compuesto 85), 6— ciclopropil— 3— (6— etil— 3— piridinil)— 2— metil— 8— (4— piridinil)— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 86), 2— ciclopropil— 3— (6— etil— 3— piridinil)— 8— (4— piridinil)— imidazo[1 ,2— b]piridazina (compuesto 87), 3— (6— «til— 3— iridinil)— 2,6— dimetil— 8— (4— piridinil)— imidazo[ ,2— b]piridazina (compuesto 88), 2— metil— 8-(4-morfolinil)-3— [6— (1-pirrolidinil)-3-piridinil]— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 89), A/-(1-metiletil)-5-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-2-piridinamina (compuesto 90), 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[2-(4-morfolinil)-4-piridinil]-im¡dazo(1 ,2-b]piridazina (compuesto 91 ), 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[2-( 1-pirrolidinil)-4-piridinil]-imidazo[ 1 ,2-b]piridazina (compuesto 92), A/-(1-metiletilM-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-bjpiridazin— 3— il]— 2— piridinamina (compuesto 93), 6-ciclopropil-2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 94), 2-ciclopropil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfol¡nil)-3-piridinil)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 95), 2,6— dimetil— 3— [6— (1—piperazinil)— 3— piridinil]— 8— (4— piridinil)— im¡dazo[1 ,2-b)piridazina (compuesto 96), 2— metil— 3— [6— (1—piperazinil)— 3— piridinil]— 8— (4— piridinil)— ¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 97), 2— ciclopropil— 8— (4— morfolinil)-3— [6— (1— piperazin'il)— 3— piridinil]-¡midazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 98), 6-c¡cloprop¡l-2-metil-3-[6-(1-p¡perazin¡l)-3-pirid¡nil]-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 99), 2-c¡cloprop¡l-6-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(1-piperazinil)-3-p¡rid¡n¡l]-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 100), 2-ciclopropil-6-metil-3-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-8-(4-pir¡dinil)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 101), 2— ciclopropil— 3— [6— (1— piperazinil)— 3— piridinil]— 8— (4— piridinil)— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 102), 2— metil— 8— (4— morfolinil)— 3— [2— (1— piperazinil)-4— piridinil]— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 103), 2— metil— 3— [6— (2— metilpropil)— 3— piridinil]— 8— (4— morfolinil)— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 104), 2-metil-3-[2-(2-metilpropil)-4-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 105), 2- c¡clopropil-3-(6-etil-3-piridinil)-8-(4-morfolinil)-imidazo[ ,2-b]piridazina (compuesto 106), 6— ciclopropil— 3— (6— etil—3-piridinil)— 2— metil— 8— (4— morfolinil)— ¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 107), 3— (6— etil— 3— piridinil)— 2,6— dimetil— 8— (4— morfolinil)— imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 108), 3-(6-etil-3-pir¡dinil)-8-(4-mor ol¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 109), 3-(6-cicloprop¡l-3-p¡r¡dinit)-2,6-dimet¡l-8-(4-morfolin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 1 10), 3-(6-c¡cloprop¡l-3-pir¡d¡n¡l)-2-metil-8-(4-pir¡d¡nil)-¡midazo[ 1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 1 1 ), 3-(6-ciclopropil-3-pir¡din¡l)-8-(4-morfol¡nil)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 1 12), 3-[6-[(3S)-3-metox¡-1-p¡rrolidin¡l]-3-p¡ridinil)-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 1 13), 3-[1-(2-metoxietil)-7/-/-p¡razol-4-il]-2-metil-8-(4-p¡r¡d¡nil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 1 14), 2-metil-8-(4-morfol¡nil)-3-[1-(3-p¡ridinilmet¡l)-'íH-p¡razo -¡l]-¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 1 15), 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-( 1H-pirazol-4-¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 1 16), 2- metil-8-(4-mor orin¡l)-3-[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)- 7H-p¡razol-4-il]-imidazo[1 ,2-b)pir¡dazina (compuesto 1 17), 3- 1-[(2,2-difluoroc¡clopropil)met¡l]-7/-/-p¡razol-4-¡l}-2-metil-8-morfolin- -¡lim¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 18), 2- c¡clopropil-3-[ 1 -(2-metox¡et¡l)- 1 H-pirazol-4-il]-8-(4-mor ol¡n¡l)-¡m¡dazo| 1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 1 19), 3- [ 1 -(2-metox¡etil)- 1 H-pirazol^4-il]-2-( 1 -metilet il)-8-(4- morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 120), 3-[1-(2-metoxietil)-7H-pirazol-4-il]-2-(1-metiletil)-8-(4-piridin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 121 ), 3-[1-(2-metoxietil)-' H-pirazol-4-il]-8-(4-piridinil)-2-(trifluoromet¡l)-imidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 122), 3-[1-(2-metoxi-2-metilprop¡l)-7H-p¡razol- -il]-2-met¡l-8-(4-pirid¡nil)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 123), 2-metil-3-[1-(2-met¡lprop¡l)-7H-p¡razol-4-il]-8-(4-piridin¡l)-imidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 124), 6-ciclopropil-3-[ 1 -(2-metox¡et¡l)- 7 H-p¡razol-4-¡l]-2-metil-8- (4-morfolin¡l)-imidazo(1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 125), 6-ciclopropil-3-[1-(2-metoxietil)-7/-/-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-p¡r¡dinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 126), 2- etil-3-[1-(2-metox¡etil)-7H-pirazol-4-¡l]-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 127), 3- [1-(2-cic!opropil-2.2-difluoroetil)-7H-p¡razol-4-il]-2-metíl-8-(4-morfolin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 128), 3-[1-(2-metox¡etil)-7H-pirazo -¡l]-2-metil-8-(4-p¡r¡din¡l)-6 (trifluorometil)-im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 129), 3-[1-(2-metoxietil)-7H-p¡razol-4-il]-2-metil-8-(4-moríol¡nil)-6-(tr¡fluormetil)-imidazo[ 1 ,2-b]piridazina (compuesto 130), 3-I1-[(2S)-2-metox¡propil]-7H-p¡razol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 131 ), 2- et¡l-3-[1-(2-metoxiet¡l)-7H-pirazo -il]-8-(4-p¡ridinil)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 132), 3- [ 1 - (2-metoxietil)- 7 H-pi razol-4-il]-2 ,6-d imetil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 133), 3-[1-(2-metoxietil)-7H-pirazol- -il]-2,6-dimetil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 134), 2- metil-8-(4-piridinil)-3-[ 1 -(2 ,2 ,2-trifluoroetil)- 1 H-pirazol— 4— il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 135), 3- [1-(2-metoxietil)-7H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(1-pirrolidinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 136), 2-metil-8-(4-moríolinil)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 137), 2-ciclopropil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-'/H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 138), 3-[1-(2-metoxietil)-7H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 139), 2-metoxi-3-[ 1 -(2-metoxietil)- 7 H-pirazol-4-il]-8-(4-morf olinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 140), 2-ciclopropil-8-(4-piridinil)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirazol— -il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 141 ), 2-ciclopropil-3-[ 1 -(2-metoxietil)- H-pirazol-4-il]-8-(4-piridinil)— imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 142), 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxi-2-metilpropil)-7/-/-pirazol-4-il]- 8-(4-pirid¡nil)-¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 143), 8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfol¡nil)-3-pir¡din¡l]-imidazo[ 1 ,2-b]piridazina (compuesto 144), 3-[6-(2-metox¡et¡l)-3-p¡r¡dinil]-8-(4-morfol¡nil)-2-(triíluoromet¡l)-¡m¡dazo(1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 145), 6-cloro-2-metil-8-(4-morfolin¡l)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirazol- -il]-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 146), 6-cloro-3-[1-(2-metoxiet¡l)-7H-p'irazol-4-¡l]-2-met¡l-8-(4-p¡ridinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 147), 2-cicloprop¡l-3-[1-(2-metilpropil)-7H-pirazol-4-il]-8-(4-p¡ridin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 148), y 3-[5-(2-metoxietoxi)-3-p¡ridin¡l]-2-metil-8-(4-pirid¡nil)-imidazo[1 2-b]p¡ridazina (compuesto 149), y las formas estereoisoméricas, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

Los compuestos particularmente preferidos son los compuestos 1 a 38, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otros compuestos particularmente preferidos incluyen Clorhidrato de 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 1 a), aleato de 3-[6-(2-metox¡etil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 1 b), Monohidrato de 3-[6-(2-metoxiet¡l)-3-piridinil]-2-metil-8-(4- morfolinil)-¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 1c), Clorhidrato de 3-[6-(2-metox¡etox¡)-3-pir¡d¡n¡l]-2-met¡l-8-(4-p¡rid¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 21 a), Clorhidrato de 2-ciclopropil-3-[6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-pirid¡nil]-8-(4-morfol¡nil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 45a), 3-[6-(2-metoxi-2-met¡lpropil)-3-pir'idinil]-2,6-d¡metil-8-(4-p¡rid¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 48), 2- c¡cloprop¡l-3-[6-(2-metox¡-2-metilprop¡l)-3-pirid¡nil]-8-(4-pir¡din¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 50), 5-[2-ciclopropil-8-(4-morfolinil)imidazo[ 1 ,2-b]piridazin-3-il]-a,a-dimet¡l-2-p¡ridinaetanol (compuesto 54), 3- [6-(4-morfol¡nil)-3-pir¡din¡l]-8-(4-p¡r¡d¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 61 ), 2,6-d¡metil-8-(4-morfol¡nil)-3-[6-(4-morfolin¡l)-3-p¡r¡din¡l]-¡midazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 68), 2-ciclopropil-6-met¡l-3-[6-(4-morfol¡n¡l)-3-p¡ridinil]-8-(4-p¡ridinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 71 ), 2- ciclopropil-3-[6-(2-metox¡etox¡)-3-p¡rid¡n¡l]-6-met¡l-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 72), 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[2-(4-morfolin¡IH-piridinil]-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 91 ), 3- {1-[(2,2-difluorociclopropil)met¡l]-1H-pirazol-4-il}-2-metil-8-morfol¡n-4-¡lim¡dazo[1 ,2-¿j]pir¡dazina (compuesto 1 18), 2- metil-3-[1-(2-metilpropil)-7H-pirazol- -¡l]-8-(4-p¡r¡d¡n¡l)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 124), 6-ciclopropil-3-[1-(2-metoxietil)-7/-/-pirazol- -¡l]-2-met¡l-8-(4-morfol¡n¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 125), 2-etil-3-[1-(2-metox¡etil)-7/-/-pirazo -il]-8-(4-moríolinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 127), 3- [1-[(2S)-2-metoxipropil]-7H-pirazo -¡l]-2-metil-8-(4-morfolin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 131 ), 3-[ 1 -(2-metoxietil)- 1 H-p¡razo -¡l]-2 ,6-d imet ¡I— 8— (4-morfol¡n¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 133), 3-[1-(2-metox¡etil)-7H-p¡razol-4-il]-2,6-dimetil-8-(4-p¡rid¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 134), 2-metil-8-(4-p¡ridinil)-3-[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7H-pirazol-4-il]-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 135), 2-c¡cloprop¡l-3-[1 -(2-metoxietil)- -/H-p¡razo -il]-8-(4-piridinil)— imidazo[1 ,2— b]piridazina (compuesto 142), 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxi-2-metilpropil)-7/-/-pirazol-4-il]-8-(4-piridinil)— imidazo(1 ,2— bjpiridazina (compuesto 143), 6-cloro-3-[1-(2-metoxietil)-7H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-piridinil)— im¡dazo[1 ,2— b]piridazina (compuesto 147), y 2-ciclopropil-3-[1-(2-metilpropil)-7/-/-pirazo -il]-8-(4-piridinil)— imidazo[ ,2-b]piridazina (compuesto 148), y las formas estereoisoméricas, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de los ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar, por ejemplo, en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables se definen que comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales se puede obtener mediante el tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.

Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de base libre mediante el tratamiento con una base apropiada.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus formas de sales de base no tóxicas terapéuticamente activas mediante el tratamiento con bases inorgánicas y orgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina, e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.

Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas de de ácidos libres mediante el tratamiento con un ácido apropiado.

El término solvato comprende las formas de adición de solvente asi como sus sales, cuyos compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los ejemplos de dichas formas de adición de solvente son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

El término "formas estereoquimicamente isoméricas" o "formas estereoisoméricas" tal como se utiliza anteriormente en la presente define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de la Fórmula (I) puede poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquimicamente isoméricas posibles, dichas mezclas que contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. La invención también abarca cada una de las formas isoméricas individuales de los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales y solvatos, sustancialmente libres, es decir asociadas con menos de 10%, preferentemente menos de 5%, en particular menos de 2% y más preferentemente menos de 1 %, de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de la Fórmula (I) es por ejemplo especificado como (R), esto significa que el compuesto se encuentra sustancialmente libre del isómero (S). Los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans.

De acuerdo con las convenciones de nomenclatura de CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida se encuentran presentes en un compuesto, se asigna un descritor R o S descritor (en base a la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descritores relativos [R*, R*] o [R*, S*], donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*, R* indica centros con la misma quiralidad y [R*, S*] indica centros de quiralidad diferentes. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en el compuesto posee una configuración S y el segundo centro es R, el descritor estéreo seria especificado como S-[ft*,S*].

En la estructura de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, que ocurren naturalmente o se producen de modo sintético, con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos radiomarcados de la Fórmula (I) puede comprender un isótopo radioactivo seleccionado del grupo de 3H, 1C, 8F, 22l, 123l, 25l, 13 , 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, 1 C y 8F.

PREPARACIÓN Los compuestos de acuerdo con la invención generalmente se pueden preparar mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por los expertos. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis.

Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiomeros que se pueden separar uno de otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de la Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes con un ácido quiral adecuado.

Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante la cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de allí mediante álcalis. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuesto de la Fórmula (I) involucra la cromatografía liquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquimicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquimicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente.

A. Preparación de los compuestos finales Un compuesto de la Fórmula (I) en donde R , R2, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R3 es hidrógeno y Het es piridinilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (la) (la) en donde R1, R2, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol o etanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, etanol, acetato de etilo o dicloromelano o mezclas de los mismos, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 40°C y 100°C.

Un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 , R2, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R3 es alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-8 y Het es piridinilo se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (la) en donde R1 , R2, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, con un derivado de ácido borónico de la Fórmula R3B(OH)2 en donde R3 es alquilo de C^ o cicloalquilo de Cz-&, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina adecuado, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua o tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

De modo alternativo, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la Fórmula (II) en donde R1, R2 y R3 son tal como se describieron anteriormente y halo representa un bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de la Fórmula (ni) donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la Fórmula (II) en donde R , R2 y R3 son tal como se describieron anteriormente y halo representa un bromo o yodo, con un derivado de boronato de la Fórmula (IV) donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmu la (I) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la Fórmula (V) con una halopiridina de la Fórm donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y halo es bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina adecuado, tal como butild¡-1-adamantilfosfina, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como /V,A/-dimetilformamida o N-metilpirrolidina, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un compuesto de la Fórmula (II) en donde R , R2 y R3 son tal como se describieron anteriormente, excepto cuando simultáneamente R1 es NR5R7, R2 es trifluorometilo y R3 es cloro, y halo representa a bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) en donde R , R2 y R3 son tal como se describieron anteriormente, con /V-bromo-o N— iodosuccinimida, en un solvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como ácido acético, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como temperatura conveniente, típicamente en un rango entre -10°C y 40°C.

Un compuesto de la Fórmula (V) en donde R y R2 son tal como se describieron anteriormente y R3 es hidrógeno, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (Va) (Va) en donde R y R2 son tal como se describieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol o etanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, etanol, acetato de etilo o diclorometano o sus mezclas, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 40°C y 100°C.

Un compuesto de la Fórmula (V) en donde R1 y R2 son tal como se describieron anteriormente, y R3 es alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3--8 se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (Va) en donde R y R2 son tal como se describieron anteriormente con un derivado de ácido borónico de la Fórmula R3B(OH)2 donde R3 es alquilo de C^ o cicloalquilo de C3_e, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II), en presencia de un ligando de fosfina adecuado, tal como 2-diciclohexilíosf¡no-2',6'- dimetoxibifenilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua o tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un compuesto de la Fórmula (V) en donde R1 es piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-4 , trifluorometilo o alquiloxi de C^, R2 es hidrógeno, alquilo de Ci_4 , trifluorometilo o cicloalquilo de C3--8 y R3 es cloro o trifluorometilo, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (VII) (vl]) donde R2 es tal como se describió anteriormente, R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro, bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de la Fórmula R1B(OH)2 en donde R1 es piridinilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C-i_4, trifluorometilo o alquiloxi de C^, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un compuesto de la Fórmula (V) en donde R1 es NR6R7, R2 es tal como sed escribió anteriormente, R3 es cloro o trifluorometilo y R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (Vil) donde R2 es tal como se describió anteriormente, R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro, bromo o yodo con un compuesto de la Fórmula R6R7NH en donde R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente, en un solvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula (V) en donde R es tetrahidropiranilo, R2 es tal como se describió anteriormente y R3 es cloro o trifluorometilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII) (VIH) en donde R2 es tal como se describió anteriormente y R3 es cloro o trifluorometilo, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol o etanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, etanol, acetato de etilo o diclorometano o mezclas de los mismos, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 40°C y 100°C.

Un compuesto de la Fórmula (VIII) donde R2 es tal como se describió anteriormente y R3 es cloro o trifluorometilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII) donde R2 es tal como se describió anteriormente, R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro, bromo o yodo con pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2/-/-piran-4-borónico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

El pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico se puede obtener mediante procedimientos similares a aquellos descritos en, Qiu, Y. et al. WO 2004075846 A2.

Un compuesto de la Fórmula (Vlla) (V]]a) donde R2 es hidrógeno, alquilo de C-i_4 , trifluorometilo o cicloalquilo de C3_8 y R3 es cloro o trifluorometilo se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la Fórmula (VII) en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C^, trifluorometilo o cicloalquilo de C3_8, R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro o bromo con yoduro de sodio, en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como ácido yodhidrico en un solvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un compuesto de la Fórmula (VII) donde R2 es hidrógeno, alquilo de C1-Jt, trifluorometilo o cicloalquilo de C3_8, R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro o bromo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX) (IX) en donde R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro o bromo, con un compuesto de la Fórmula (X) en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C-i_4 , trifluorometilo o cicloalquilo de C3_e y halo1 representa cloro o bromo, puro o en un solvente inerte adecuado, tal como etanol, isopropanol o 1 ,2-dimetoxietano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción. compuesto de la Fórmula (IX) donde R3 es cloro trifluorometilo y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar una aminopiridazina de la Fórmula (XI) (X I) con bromo, en presencia de una base adecuada, tal como hidrógeno carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 25°C.

Un compuesto de la Fórmula (IX) donde R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro, se puede obtener a partir de una aminopiridazina de la Fórmula (XI) mediante los procedimientos similares a aquellos descritos en Dewdney, N. et al. WO 2009077334 A1.

Un compuesto de la Fórmula (X) en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C^, trifluorometilo o cicloalquilo de C3_8 y halo representa cloro o bromo, se puede obtener en el mercado o se puede preparar mediante procedimientos similares a aquellos descritos en Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55.

Un compuesto de la Fórmula (XI) donde R3 es cloro se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (XI) donde R3 es trifluorometilo se puede obtener mediante procedimientos similares a aquellos descritos en De Bruyn, M. F. L. et al. WO 2007048779 A1 .

Un compuesto de la Fórmula (V) en donde R1 es NR6R7, R2 es alquiloxi de C-i_4 y R3 es cloro o trifluorometilo y R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la Fórmula (XI I) en donde R1 es NR6R7, R3 es cloro o trifluorometilo y R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente, con un reactivo de la Fórmula (X) en donde R2 es alquiloxi de Ci_4 y halo1 representa cloro o bromo, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula (XII) en donde R1 es NR6R7 , R3 es cloro o trifluorometilo y R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX) donde R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa cloro o bromo con un compuesto derivado de la fórmula R6R7NH en donde R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente, en un solvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula (IX) se pueden obtener tal como se describió anteriormente.

Un compuesto de la Fórmula (II) en donde R1 es NR6R7, R2 trifluorometilo, R3 es cloro o trifluorometilo, y halo representa un yodo, puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIII) en donde R3 es cloro o trifluorometilo con un compuesto de la Fórmula R6R7NH, donde R6 y R7 son tal como se describieron anteriormente en presencia de una base adecuada, tal como A/,/V-diisopropiletilamina, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un compuesto de la Fórmula (XIII), donde R3 es cloro o trifluorometilo se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII) donde R2 es trifluorometilo, R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa un bromo, con /V-yodosuccinimida, en un solvente inerte adecuado, tal como diclorometano, en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como ácido trifluoracético, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 60°C.

Un compuesto de la Fórmula (VII) donde R2 es trifluorometilo, R3 es cloro o trifluorometilo y halo representa un bromo, se puede obtener tal como se describió anteriormente.

Un compuesto de la Fórmula (Ib) en donde R , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es Alq -oxietilo y Alq1 es alquilo de Ci_4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV) (XIV) donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente con un alcohol de la Fórmula Alq1-OH en donde Alq1 es alquilo de C1-4 en presencia de una base adecuada, tal como la sal de sodio o potasio del alcohol correspondiente, en un solvente adecuado, tal como el correspondiente alcohol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

De modo alternativo, un compuesto de la Fórmula (Ib) en donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es Alq1-oxietilo y Alq es alquilo de Cn -4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV), donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente con un alcohol de la Fórmula Alq1-OH en donde Alq1 es alquilo de C1-4 , en presencia de un ácido adecuado, tal como hidrógenosulfato de potasio, en un solvente adecuado, tal como el alcohol correspondiente, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un alcohol de la Fórmula Alq -OH en donde Alq1 es alquilo de C1-4 se puede obtener en el mercado o alternativamente se puede obtener mediante procedimientos similares a aquellos descritos en Morel, P. US 2008102028 A1.

Un compuesto de la Fórmula (XIV) donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) en donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, con un compuesto de la Fórmula (XVI) (XVI) en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

El pinacol éster del ácido vinilborónico, de la Fórmula (XVI), se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (XV) donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) en donde R , R2 y R3 son tal como se describieron anteriormente y halo es bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de la Fórmula (XVII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula (II) se pueden obtener tal como se describió anteriormente.

Un derivado de ácido borónico de la Fórmula (XVII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede obtener en el mercado o alternativamente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XVIII) (X VI I I) donde R5 es tal como se describió anteriormente y halo representa un bromo o yodo, con borato de triisopropilo, en presencia de una base adecuada, tal como n-butilitio en presencia de una diamina adecuada tal como ?/,?/,?/',/?"-tetrametilendiamina, en un solvente inerte adecuado tal como éter dietilico, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -78°C y 25°C.

Una halopiridina de la Fórmula (XVIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente y halo es bromo o yodo, se puede obtener en el mercado.

Alternativamente, un compuesto de la Fórmula (XV) donde R , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) en donde R , R2 y R3 son tal como se describieron anteriormente con una halopiridina de la Fórmula (XVIII), donde R5 es tal como se describió anteriormente y halo representa un bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina adecuado, tal como butildi-1-adamantilfosfina, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como ?/,/V-dimetilformamida, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula (V) se pueden obtener tal como se describió anteriormente.

Los compuestos de la Fórmula (le) en donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es NR6aR7aetilo y R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV) donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente con un reactivo de la Fórmula R6aR7aNH donde R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente en presencia de una base adecuada, tal como fe/ -butóxido de sodio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un reactivo de la Fórmula R6R7NH o R6aR7aNH, en donde R6, R6a, R7 y R7a son tal como se describieron anteriormente, se puede obtener en el mercado.

Los compuestos de la Fórmula (I) donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es etilo y Het es piridiniio, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV) en donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol o etanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, etanol, acetato de etilo o diclorometano o mezclas de los mismos, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 40°C y 100°C.

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es tetrahidropiranilo y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIX) (XIX) donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado tal como metanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, etanol, acetato de etilo o diclorometano o mezclas de los mismos, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 40°C y 100°C.

Un compuesto de la Fórmula (XIX) en donde R , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) en donde R , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, con pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

El pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2H-piran- -borónico se puede obtener tal como se describió anteriormente.

Un compuesto de la Fórmula (Id) en donde R1, R2, R3, R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es a radical de la Fórmula (a), n es tal como se describió anteriormente y Alq2 es alquilo de C^, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XX) (XX) donde R1, R2, R3, R5 y n son tal como se describieron anteriormente con un reactivo de la Fórmula Alq2-W en donde Alq2 es alquilo de Ci_4 y W representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, en presencia de una base, tal como /er-butóxido, en presencia de un éter en corona adecuado, tal como 18-corona-6, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango de 25°C a 80°C.

Un reactivo de la Fórmula Alq -W donde Alq2 es alquilo de Ci_4 y W representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo se puede obtener en el mercado.

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R , R2, R3, R5 son tal como se describieron anteriormente y R4 es NR6sR7a y los compuestos de la fórmula (XX), tal como se definieron previamente, también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) en donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente y el átomo de cloro se encuentra en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de la Fórmula R6aR7aNH, donde R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente, puro o en un solvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

De modo alternativo, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R , R2, R3, R5 son tal como se describieron anteriormente y RA es NR6aR7a, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente con un reactivo de la Fórmula R6aR7aNH, donde R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina adecuado, tal como racémico-2,2'-bis(d¡íenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo y en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un reactivo de la Fórmula R6aR7aNH, donde R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente, se puede obtener en el mercado.

Los compuestos de la Fórmula (le) (le) en donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es Alq3oxi y Alq3 es alquilo de C1-4 , trifluorometilalquilo de C0_4, cicloalquilo de C3_ 8alquilo de Ci_4 , o alquiloxi de Ci_4alquilo de C1-.5, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente y el átomo de cloro se encuentra en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de la Fórmula Alq3-OH, donde Alq3 es alquilo de d_4 , trifluorometilalquilo de C0-4 , cicloalquilo de C3_8alquilo de Ci_4 , o alquiloxi de C^alquilo de C-i_5 en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte adecuado tal como N/,A/-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un reactivo de la Fórmula Alq3-OH en donde alquilo de Ci_4 , trifluorometilalquilo de C0- , cicloalquilo de C3_8alquilo de Ci_4 o alquiloxi de Ci_4alqu¡lo de C^s se puede obtener en el mercado o se puede preparar mediante procedimientos similares a los descritos en Morel, P. US 2008102028 A1 .

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R4 es alquilo de y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente y el átomo de cloro se encentra en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo con un reactivo de Grignard de la Fórmula R4Mghalo, donde R4 es alquilo de Ci_6 y halo representa un cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1 ,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloron¡quel (II) o acetilacetonato de hierro (II I), en un solvente inerte adecuado, tal como un tetrahidrofurano o N-metilpirrolidinona, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 15°C.

Un reactivo de Grignard de la Fórmula R4Mghalo donde R4 es alquilo de C1-6 y halo es cloro, bromo o yodo, se puede obtener en el mercado.

De modo alternativo, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente y R4 es alquilo de o cicloalquilo de C3_e y Het es piridinilo también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente con un derivado de ácido borónico de la Fórmula R4B(OH)2, donde R4 es alquilo de C-i_4 o cicloalquilo de C3_8, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina adecuado, tal como 2-diciclohexilfosfino— 2',6'-dimetoxibifenilo, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un derivado de ácido borónico de la Fórmula R4B(OH)2 donde R4 es alquilo de C^ o cicloalquilo de C3_8 se puede obtener en el mercado.

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1 , R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente y R4 es alquilo de d_4 , alquiloxi de C^ 4alquilo de C1-5 o trifluorometilalquilo de C0-4 y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV) donde R1, R2, R3 y R5 son tal como se describieron anteriormente y el átomo de cloro se encuentra en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo con un reactivo de órganozinc de la Fórmula Zn(R4)2 donde R4 representa un alquilo de C1-4 , alquiloxi de Ci_4alquilo de C-1-.5 o trifluorometilalquilo de C0- , en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilíosfina)paladio (0), en un solvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un reactivo de la Fórmula Zn(R4)2 en donde R4 representa alquilo de Ci_4 , alquiloxi de C^alquilo de C1-5 o trifluorometilalquilo de C0- se puede obtener en el mercado. De modo alternativo, un reactivo de la Fórmula Zn(R4)2 en donde R4 representa alquilo de C-i_4, alquiloxi de C-i_4alquilo de Ci_5 o trifluorometilalquilo de Co-^, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula R4-halo en donde R4 representa alquilo de C^, alquiloxi de Ci_4alquilo de C-i_5 o trifluorometilalquilo de C0-4 y halo representa yodo, con zinc en presencia de ,2-dibromoetano y clorotrimetilsilano, en un solvente inerte adecuado, tal como A/./V-dimetilformamida, bajo condiciones de reacción adecuadas tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 100°C.

Un reactivo de R4-halo en donde R4 representa alquilo de Ci_4 , alquiloxi de Ci_^alquilo de C1-.5 o trifluorometilalquilo de C0-4 y halo representa yodo se puede obtener en el mercado o se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula halo-R4 en donde R4 representa alquilo de C^, alquiloxi de C^alquilo de Ci_5 o trifluorometilalquilo de C0_4 y halo representa un cloro o bromo con yoduro de sodio en un solvente inerte adecuado, tal como acetona, bajo condiciones de reacción adecuadas tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C.

Un compuesto de la Fórmula halo-R4 en donde R4 representa alquilo de C^, alquiloxi de d^alquilo de C1-5 o trifluorometilalquilo de Co^ y halo representa un cloro o bromo, se puede obtener en el mercado.

Un ácido borónico de la Fórmula (III) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, se puede obtener en el mercado. De modo alternativo, un ácido borónico de la Fórmula (III) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de la Fórmula (VI), en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y halo es bromo o yodo, con borato de triisopropilo, en presencia de una base adecuada, tal como n-butilitio, en un solvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -78°C y - 0°C.

Un derivado borónico de la Fórmula (IV) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, se puede obtener en el mercado. De modo alternativo, un compuesto de la Fórmula (IV) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, también se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de la Fórmula (VI), en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y halo representa un bromo o yodo, con b¡s(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1 , 1 -bis(ditenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en presencia de una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como A/./V-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Una halopiridina de la Fórmula (VI) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y halo representa un bromo o yodo, se puede obtener en el mercado. De modo alternativo, una halopiridina de la Fórmula (VI) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo representa un bromo y R4 es alquilo de C-i_5 o cicloalquilo de C3-8 se puede preparar haciendo reaccionar una di-halopiridina de la Fórmula (XXI) donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo1 representa un bromo y halo2 representan un bromo o yodo en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de la Fórmula R4B(OH)2 donde R4 representa un alquilo de C^ o cicloalquilo de C3_8, en presencia de un calalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en un solvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un derivado de ácido borónico de la Fórmula R4B(OH)2 donde R4 es alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3_8 se puede obtener en el mercado.

De modo alternativo, una halopiridina de la Fórmula (VI) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo representa un bromo un R4 es alquilo de Ci_4, alquiloxi de C^alquilo de Ci_5 o trifluorometilalquilo de Co-4 se puede preparar haciendo reaccionar una di-halopiridina de la Fórmula (XXI) donde R5 es tal como se describió anteriormente y halo1 y halo2 representa de modo independiente un bromo o yodo y halo2 se encuentra en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de órganozinc de la Fórmula Zn(R4)2 donde R4 representa un alquilo de d_4, alquiloxi de C^alquilo de C-i_5 o trifluorometilalquilo de C0-4 , en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en un solvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un reactivo de la Fórmula Zn(R4)2 en donde R4 representa alquilo de C^, alquiloxi de C^alquilo de C-i_5 o trifluorometilalquilo de C0-4 se puede obtener tal como se describió anteriormente.

Los compuestos de la Fórmula (Vía) ( í a) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, Alq4 representa un alquilo de Ci_4 y Alq5 representa un alquilo de C^, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (Vlb) (Vlb) en donde R5 es tal como se describió anteriormente y Alq4 representa un alquilo de Ci_4 , con un reactivo de la Fórmula Alq52S04 donde Alq5 representa un alquilo de Ci_ , en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 40°C o con un reactivo de la Fórmula Alq5-W en donde Alq5 representa un alquilo de Ci_4 y W representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de a base, tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de sodio, en presencia de un éter corona adecuado, tal como 18- corona-6, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango de 0°C a 40°C.

Los reactivos de la Fórmula Alq52S04 y Alq5-W en donde Alq5 representa un alquilo de y W representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilíenilsulíoniloxi, se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (Vlc) (Vlc) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar a metilpiridina de la Fórmula (Vid) (Vid) en donde R5 es tal como se describió anteriormente y el grupo metilo se encuentra en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo con N,N-dimetilformamida en presencia de una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio, en un solvente inerte adecuado, tal como tetrahidroíurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -78°C y -1 0°C, seguido de tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente adecuado, tal como metanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 40°C.

Un compuesto de la Fórmula (Vle) (Vle) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una metilpiridina de la Fórmula (Vid), en donde R5 es tal como se describió anteriormente y el grupo metilo se encuentra en la posición orío con respecto al nitrógeno del piridinilo con acetona en presencia de una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio, en un solvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -78°C y -10°C.

Una metilpiridina de la Fórmula (Vid) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (Vlf) (vio en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una di-halopiridina de la Fórmula (XXI) donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo1 representa un bromo y halo2 representa un bromo en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo, con acetona, en presencia de una base adecuada, tal como n-butilitio, en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -78°C y 25°C.

Una di-halopiridina de la Fórmula (XXI) donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo1 es un bromo y halo2 representa bromo puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (Vlg) ( lg) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXII) (XX ll) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, con borohidruro de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como diclorometano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 40°C.

Un compuesto de la Fórmula (XXII) en donde R5 es tal como se describió anteriormente y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXIII) (XX]]]) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, con hidruro de diisobutilaluminio, en un solvente inerte adecuado, tal como diclorometano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 40°C.

Un compuesto de la Fórmula (XXIII) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXIV) (XXIV) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, con un reactivo alquilante adecuado tal como yodometano, en presencia de a base, tal como ter- butóxido de sodio, en presencia de un éter corona adecuado, tal como 18-corona-6, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 0°C y 40°C.

Un compuesto de la Fórmula (XXIV) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede obtener en el mercado o de modo alternativo, también se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXV) (XXV) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, con cianuro de potasio, en presencia de una sal inorgánica adecuada, tal como yoduro de potasio, en un solvente adecuado, tal como una mezcla de etanol y agua y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente en un rango de 25°C a 100°C.

Un compuesto de la Fórmula (XXV) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede obtener en el mercado o de modo alternativo, también se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (XXVI) (XXV I) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, con cloruro de tionilo, en un solvente adecuado, tal como diclorometano y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango de -10°C a 25°C.

Un compuesto de la Fórmula (XXVI) en donde R5 es tal como se describió anteriormente se puede obtener en el mercado.

Los compuestos de la Fórmula (Vlh) (Vlh) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una amino piridina de la Fórmula (XXVII) (XXV]]) donde R5 es tal como se describió anteriormente, con nitrito de sodio en presencia de una sal inorgánica adecuada, tal como bromuro de cobre (I) y un ácido inorgánico adecuado, tal como ácido bromhidrico, en un solvente inerte adecuado, tal como agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre -10°C y 25°C.

Una aminopiridina de la Fórmula (XXVII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar a nitropiridina de la Fórmula (XXVIII) (XXVUJ) donde R5 es tal como se describió anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol o etanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C.

Una nitropiridina de la Fórmula (XXVIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una halonitropiridina de la Fórmula (XXIX) (XXIX) donde R5 es tal como se describió anteriormente y halo representa un cloro, bromo o yodo, con pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2/-/-piran-4-borónico en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Una halonitropiridina de la Fórmula (XXIX) donde R5 es tal como se describió anteriormente y halo representa un cloro, bromo o yodo se puede obtener en el mercado.

El pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2/-/-piran— 4-borónico se puede obtener tal como se describió anteriormente.

Los compuestos de la Fórmula (Vli) (Vli) en donde R5 es tal como se describió anteriormente y Alq6 es alquilo de Ci_4 , alquiloxi de C^alquilo de C^s o cicloalquilo de C3_8alquilo de C^ y halo es un bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar una di-halopiridina de la Fórmula (XVIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo representa un bromo o yodo y el átomo de cloro se encuentra en la posición orío con respecto al nitrógeno del piridinilo con un reactivo de la Fórmula Alq6-OH, donde Alq6 es alquilo de CM, alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_5 o cicloalquilo de C3_8alquilo de Ci_4 en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Una di-halo piridina de la Fórmula (XVIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo representa un bromo o yodo, se puede obtener en el mercado.

Un reactivo de la Fórmula Alq6-OH en donde Alq6 es alquilo de C-M, alquiloxi de C^alquilo de d-5 o cicloalquilo de C3_8alquilo de Ci_4, se puede obtener en el mercado o de modo alternativo se puede obtener mediante procedimientos similares a aquellos descritos en Morel, P. US 2008102028 A1.

Los compuestos de la Fórmula (Vlj) ( lj) en donde R5, R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente y halo representa bromo o yodo, también se puede preparar haciendo reaccionar a di-halo piridina de la Fórmula (XVIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, y halo representa un bromo o yodo y el átomo de cloro se encuentra en la posición orto con respecto al nitrógeno del piridinilo con un compuesto de la Fórmula R6aR7aNH, en donde R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente, puro o en un solvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un reactivo de la Fórmula R6aR7aNH, en donde R6a y R7a son tal como se describieron anteriormente, se puede obtener en el mercado.

Una di-halo piridina de la Fórmula (XVIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, halo representa un bromo o yodo, se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (I) en donde R , R2, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, R3 es hidrógeno, Het es pirazolilo y R4 se une al átomo de nitrógeno del pirazol se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (If) 00 en donde R1, R2, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paládio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol o etanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 25°C y 40°C o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como 10% de paladio sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como metanol, etanol, acetato de etilo o diclorometano o mezclas de los mismos, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el rango entre 40°C y 100°C.

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, Het es pirazolilo y R4 se encuentra unido al átomo de nitrógeno del pirazol se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) donde R1 , R2 y R3 son tal como se describieron anteriormente y halo representa un bromo o yodo, con un boronato de la Fórmula (XXX) (XXX) donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un compuesto de la Fórmula (XXX) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y R4 se encuentra unido al átomo de nitrógeno del pirazol, se puede obtener en el mercado o de modo alternativo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXXI) (XXX)) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, con un reactivo de la Fórmula R -W en donde R4 es tal como se describió anteriormente y W representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi en presencia de una base tal como carbonato de cesio o diisopropiletilamina, en un solvente adecuado, tal como A/./V-dimetilformamida o acetonitrilo y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula R -W en donde R4 es tal como se describió anteriormente y W representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, se pueden obtener en el mercado. Los compuestos de la Fórmula R -W en donde R4 es tal como se describió anteriormente y W representa un grupo saliente, tal como un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula R4-OH con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de metilsulfonilo, cloruro de triíluorometilsulfonilo, o cloruro de metilfenilsulfonilo en presencia de una base adecuada, tal como piridina o diisopropiletilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango de -10°C a 25°C.

Los compuestos de la Fórmula R -OH en donde R4 es tal como se describió anteriormente, se puede obtener en el mercado.

Los compuestos de la Fórmula (XXX) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y R4 se une al átomo de nitrógeno del pirazol, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXXII) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente, con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en presencia de una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como /V,A/-d¡metilformam¡da o sulfóxido de dimetilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Los compuestos de la Fórmula (XXXII) en donde R4 y R5 son tal como se describieron anteriormente y R4 se une al átomo de nitrógeno del pirazol, se puede preparar haciendo reaccionar a 4-yodo- 7H-pirazol de la Fórmula (XXXIII) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, con un reactivo de la Fórmula R4-W en donde Rá es tal como se describió anteriormente y W representa un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulíoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio o diisopropiletilamina, en un solvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un período de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un 4-yodo-1H-pirazol de la Fórmula (XXXIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede obtener en el mercado.

Los compuestos de la Fórmula R4-W en donde R4 es tal como se describió anteriormente y W representa un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, se puede obtener en el mercado.

De modo alternativo, los compuestos de la Fórmula R4-W en donde R4 es tal como se describió anteriormente y W representa un grupo saliente tal como un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulíoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula R4-OH con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de metilsulfonilo, cloruro de trifluorometilsulfonilo, o cloruro de metilfeniisutfonilo en presencia de una base adecuada tal como piridina o diisopropiletilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura conveniente, típicamente en el rango de -10°C a 25°C.

Los compuestos de la Fórmula R4-OH en donde R4 es tal como se describió anteriormente, se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (XXXIIa) (XXXI IA) en donde R5 es tal como se describió anteriormente y Alq7 representa grupos alquilo de C^ o cicloalquilo de C3_8 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXXIIb).

(XXXI Ib) en donde R5 es tal como se describió anteriormente y Alq7 representa grupos alquilo de C-1-4 o cicloalquilo de C3_8 con trifloruro de (dietilamino)azufre en un solvente inerte adecuado, tal como diclorometano, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como temperaturas convenientes, típicamente en el rango de 0°C a 25°C.

Un compuesto de la Fórmula (XXXIIb), en donde Alq7 representa un grupo alquilo de Ci_ o cicloalquilo de C3_8 se puede preparar haciendo reaccionar un 4-yodo-7H-pirazol de la Fórmula (XXXIII) con una alta bromocetona de la Fórmula (XXXV) en donde Alq7 representa un grupo alquilo de C^ o uno cicloalquilo de C3-.8, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Una alfa bromocetona de la Fórmula (XXXV) en donde Alq7 es alquilo de C-,_4 o cicloalquilo de C3_8, se puede obtener en el mercado o de modo alternativo se puede obtener mediante procedimientos similares a aquellos descritos en Carverley, M.J. Tetrahedron, 1987, 43(20), 4609-19.

Un compuesto de la Fórmula (XXXIIc) (XXXI le) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, Alq8 representa alquilo de Ci_4 y Alq9 representa alquilo de Ci_4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXXVI) (XXXVI) donde R5 es tal como se descriDio anieriormenie y Alq8 representa alquilo de C-i-4 con un reactivo de la Fórmula Alq9-W en donde Alq9 es alquilo de C^, y W representa un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como temperatura conveniente, típicamente en el rango de 0°C a 40°C.

Un reactivo de la Fórmula Alq9-W en donde Alq9 es alquilo de d_4 y W representa un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi, se puede obtener en el mercado.

Un compuesto de la Fórmula (XXXVI) en donde R5 es tal como se describió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un 4-yodo-7H-pirazol de la Fórmula (XXXIII) donde R5 es tal como se describió anteriormente, con un reactivo de la Fórmula W-Alq8-OH, en donde W representa un grupo saliente tal como, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi y Alq8 representan un alquilo de Ci_4 , en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada, mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción.

Un reactivo de la Fórmula W-Alq8-OH en donde W representa un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, o metilfenilsulfoniloxi y Alq8 representa alquilo de Ci-^ o cicloalquilo de C3-8, se puede obtener en el mercado.

A fin de obtener las formas de sales de adición de ácido de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo las formas de sal de HCI a menos que se describa lo contrario, se pueden utilizar varios procedimientos conocidos por los expertos en el arte. En un procedimiento típico, por ejemplo la base libre se puede disolver en isopropanol, diisopropiléter, éter dietílico y/o diclorometano y posteriormente, 1 a 2 equivalentes del ácido apropiado, por ejemplo una solución 6N de HCI en 2-propanol o una solución 2N de HCI en éter dietílico, se puede agregar gota a gota. La mezcla típicamente se agita durante 10 min o más posteriormente de lo cual el product se puede filtrar. La sal de HCI usualmente se seca in vacuo.

Se apreciará por los expertos en el arte que en el proceso descrito anteriormente los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar bloquearse por los grupos protectores. En el caso de los grupos funcionales de los compuestos intermediarios fueron bloqueados por los grupos protectores, posteriormente de una etapa de reacción se pueden desproteger.

Farmacología Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la actividad de la enzima PDE 10, en particular la actividad de la enzima PDE 10A y por lo tanto eleva los niveles de AMPc o GMPc dentro de las células que expresan PDE 10. En consecuencia, la inhibición de la actividad de la enzima PDE10 puede ser útil en el tratamiento de las enfermedades causadas por cantidades deficientes de AMPc o GMPc en las células. Los inhibidores de PDE10 también pueden ser de utilidad en los casos en que el aumento de la cantidad de AMPc o GMPc por encima de los niveles normales resulta en un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE10 se pueden utilizar para tratar trastornos del sistema nervioso central y periférico, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastroenterológicas, enfermedades metabólicas o endocrinológicas y enfermedades urológicas.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invención para usarse como una medicina, asi como también para el uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento. La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invención para usarse en el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento de, una afección en un mamífero, que incluye un ser humano, el tratamiento o prevención del cual se encuentra afectado o facilitado por la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 10. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento de, una afección en un mamífero, que incluye un ser humano, el tratamiento o prevención del cual se encuentra afectado o facilitado por la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 10.

La présenle invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para usarse en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción de riesgo de varios trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos asociados con la disfunción de la fosfodiesterasa 10 en un mamífero, incluyendo un ser humano, el tratamiento o prevención del cual se encuentra afectado o facilitado por la inhibición de la fosfodiesterasa 10.

También, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar o reducir el riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de la fosfodiesterasa 10 en un mamífero, incluyendo un ser humano, el tratamiento o prevención del cual se encuentra afectado o facilitado por la inhibición de la fosfodiesterasa 10.

Cuando se dice que la invención se refiere al uso de un compuesto o composición de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento por ejemplo el tratamiento de un mamífero, se entiendo que dicho uso se debe interpretar en ciertas jurisdicciones como un método de por ejemplo tratamiento de un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho por ejemplo tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención.

En particular, las indicaciones que se pueden tratar con los inhibidores de PDE10, solo o en combinación con otras drogas, incluyen, pero no se limitan a, aquellas enfermedades mediadas en parte por los ganglios básales, corteza prefrontal e hipocampo.

Estas indicaciones incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos seleccionados de trastornos psicóticos y afecciones; trastornos de ansiedad; trastornos del movimiento; abuso de drogas; trastornos del humor; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden un síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; dolor y trastornos metabólicos.

En particular, los trastornos psicóticos y afecciones asociadas con la disfunción de PDE10 incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, tal como tipo delirante o depresivo; trastornos delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias tal como psicosis inducida por alcohol, anfetamina, marihuana, cocaína, halucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastornos de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide.

En particular, los trastornos de ansiedad incluyen trastorno de pánico; agorafobia; fobia especifica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.

En particular, los trastornos de movimientos incluyen la enfermedad de Huntington y disquinesia; enfermedad de Parkinson; síndrome de piernas inquietas y temblor esencial. Adicionalmente, el síndrome de Tourette y otros trastornos de tic se pueden incluir.

En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso alcohol; dependencia al alcohol; abstinencia al alcohol; abstinencia delirante del alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol; dependencia de anfetaminas; abstinencia de aníetamina; dependencia de cocaína; abstinencia de cocaína; dependencia de nicotina; abstinencia de nicotina; dependencia de opioide y abstinencia de opioide.

En particular, los trastornos del humor y los episodios del humor incluyen depresión, manía y trastornos bipolares. Preferentemente, el trastorno del humor se selecciona del grupo de trastornos bipolares (I y II); trastorno ciclotimico; depresión; trastorno distímico; trastorno depresivo mayor y trastorno del humor inducido por sustancia.

En particular, los trastornos neurodegenerativos incluyen la enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Huntington; demencia tal como por ejemplo Enfermedad de Alzheimer; demencia multi-infarto; demencia relacionada con el SIDA o demencia fronto-temporal. La afección o trastorno neurodegenerativo comprende la neurodegeneración de las neuronas espinosas estriadas medias.

En particular, los trastornos o afecciones que comprenden como un síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición incluyen demencia, tal como la Enfermedad de Alzheimer; demencia multi-infarto; demencia alcohólica o demencia relacionada con las drogas; demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral; demencia asociada con la Enfermedad de Huntington; demencia asociada con la Enfermedad de Parkinson; demencia relacionada con el SIDA; otras enfermedades incluyen delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retardo mental; un trastorno del aprendizaje; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); y deterioro cognitivo relacionado con la edad.

En particular, el dolor incluye estados crónicos y agudos, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático y dolor post-traumático.

En particular, los trastornos metabólicos incluyen diabetes, en particular diabetes tipo 1 o tipo 2, y trastornos relacionados tales como obesidad. Los trastornos relacionados adicionales incluyen el síndrome X, tolerancia a la glucosa alterada, glucosa en ayunas alterada, diabetes gestacional, diabetes de inicio en la madurez en el joven (MODY), diabetes autoinmune latente en el adulto (LADA), dislipidemia diabética asociada, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, y resistencia a la insulina.

Adicionalmente, el crecimiento de algunas células cancerosas es inhibido por AMPc y GMPc, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, tal como carcinoma renal y cáncer de mama.

Preferentemente, el trastorno psicótico se selecciona del grupo de esquizofrenia, trastornos delirantes, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias.

Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado del grupo de trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide, esquzotipico.

Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I & II), trastorno ciclotimico, depresión, trastorno distimico, trastorno depresivo mayor y trastorno del humor inducido por sustancias.

Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debido a la enfermedad de VIH, demencia debido a la enfermedad de Huntington, demencia debido a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.

Preferentemente los trastornos tratados por los compuestos de la presente invención se seleccionan de esquizofrenia; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de ansiedad generalizada; enfermedad de Huntington; disquinesia; enfermedad de Parkinson; depresión; trastorno bipolares; demencia tal como enfermedad de Alzheimer; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; abuso de drogas; dolor; diabetes y obesidad.

Preferentemente, los trastornos tratados por los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, incluyendo sus síntomas positivos y negativos, y déficits cognitivos, tal como deterioro de la atención o memoria.

De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de la ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención, enfermedad de Alzheimer y diabetes son de particular importancia.

En la actualidad, la cuarta edición de Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) of the American Psychiatric Association proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos descritos en la presente. El experto en el arte reconocerá que las nomenclaturas alternativas, nosologías, y sistemas de clasificación para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente existen, y que estos evolucionan con progresos médicos y científicos.

Por lo tanto, la invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, para usarse en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para usarse en tratar cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se proporciona un método para el tratamiento de los animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente, y un método para prevenir en los animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Dichos métodos comprenden la administración, es decir la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para la prevención y/o tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención a un paciente que necesita del mismo.

Los inhibidores PDE10 descritos en la presente se pueden utilizar solos, en combinación o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de la psicosis, tales como esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo y/o pérdida de memoria, por ejemplo a-7 agonistas nicotinicos, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueadores de canales de calcio, moduladores muscarinicos m1 y m2, moduladores del receptor de adenosina, ampaquinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de cannabinoides, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo donepezilo, rivastigmina, y galantamina). En dichas combinaciones, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoría, o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para los cuales los compuestos de la Fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos en conjunto es segura o más efectiva que el fármaco solo.

Un experto en el arte reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de PDE10 de la presente invención es la cantidad suficiente para inhibir la enzima PDE 10 y que esta cantidad varia ínter alia, dependiendo del tipo de enfermedad , la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y la condición del paciente. En general, una cantidad del inhibidor de PDE 10 a ser administrado como un agente terapéutico para tratar las enfermedades en las cuales la inhibición de la enzima PDE10 es benéfica, tal como los trastornos descritos en la presente, se determinará caso por caso mediante un médico clínico.

En general, una dosis adecuada es una que resulta en una concentración del inhibidor de PDE10 en el sitio de tratamiento en el rango de 0.5 nM a 200 µ?, y más usualmente 5 nM a 50 µ?. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, un paciente que necesita el tratamiento probablemente se administrarán entre 0.001 mg/kg a 15 mg/kg de peso corporal, en particular desde 0.01 mg/kg hasta 2.50 mg/kg de peso corporal, en particular, desde 0.01 hasta 1.5 mg/kg de peso corporal, en particular desde 0.1 mg/kg gasta 0.50 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también se refiere en la presente como el ingrediente activo, el cual se requiere para lograr un efecto terapéutico, por supuesto variará sobre la base de caso por caso, variará con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y la condición del receptor, y el trastorno particular o enfermedad que se está tratando. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen entre una y cuatro tomas por día. En estos métodos de tratamiento los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la admisión. Tal como se describió anteriormente en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes fácilmente disponibles y bien conocidos.

Composiciones Farmacéuticas La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las cuales la inhibición de la enzima PDE10 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente. Mientras que es posible administrarse solo el ingrediente activo, es preferible que se presente como una composición farmacéutica. En consecuencia, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoisomérica isomérica del mismo. El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivo a los receptores del mismo.

Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos se puede formular en varias formas farmacéuticas para los propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para la administración sistemática de fármacos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales como aquellos descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18,h ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el ingrediente activo se combina en una mezcla intima con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, dicho portador o diluyente puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en formas de dosificación unitarias, en particular, para la administración oral, tópica (por ejemplo mediante un spray nasal, gotas para los ojos o mediante una crema, gel, shampoo o similares), rectal o percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación, tal como un spray nasal. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales se puede emplear tale como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones orales liquidas tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de administración, se prefiere la administración oral, y los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral unitarias más ventajosa en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, al menos en una gran parte, no obstante otros ingredientes, por ejemplo, surfactantes para ayudar la solubilidad, se pueden incluir. Las soluciones inyectables, por ejemplo se pueden preparar en las cuales el transportador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Las suspensiones inyectables, también se pueden preparar en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares se pueden emplear. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se convierten, poco antes de utilizarse, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no introducen un efecto nocivo significante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ayudar la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un tratamiento de unción dorsal puntual (spot-on), como un ungüento.

Es especialmente ventajoso para formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como se utiliza en la presente se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en conjunto con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son los comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, pildoras, sobrecitos de polvo, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, cucharaditas, cucharadas, y sus múltiples segregaciones.

Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos administrabas por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos auxiliares para la administración oral son especialmente ventajosas.

A fin de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la Fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodexlrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2— hidroxipropil— ß— ciclodexlrina o sulfobutil- -ciclodextrina. También co-solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.

La frecuencia y dosificación exactas de administración depende del compuesto particular de la Fórmula (I) utilizado, la afección particular tratada, la severidad de la afección tratada, la edad, peso, sexo, magnitud del trastorno y afección física general del paciente particular asi como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en el arte. Además, es evidente que dicha cantidad diariamente efectiva se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0.05 a 99% en peso, preferentemente de 0.1 a 70% en peso, más preferentemente de 0.1 a 50% en peso del ingrediente activo, y, de 1 a 99.95% en peso, preferentemente de 30 a 99.9% en peso, más preferentemente de 50 a 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición.

La cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo de la enfermedad tratada, las especies de mamíferos, y el modo particular de administración. Sin embargo, como una guía general, las dosis unitarias para los compuestos de la presente invención pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida se encuentra entre 1 mg hasta aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria más preferida se encuentra entre 1 mg hasta aproximadamente 300 mg. Incluso una dosis unitaria más preferida se encuentra entre 1 mg hasta aproximadamente 100 mg. Dicha unidad de dosis se puede administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferentemente 1 ó 2 veces por día, de modo que la dosificación total para un adulto de 70 kg se encuentra en el rango de 0.001 hasta aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administración. Una dosificación preferida es 0.01 hasta aproximadamente 1 .5 mg por kg de peso del sujeto por administración, y dicha terapia se puede extender durante una cantidad de semanas o meses, y en algunos casos, años. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado; la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del individuo que se está tratando, el tiempo y la vía de administración; la tasa de excreción; otras drogas que se han administrado previamente; y la severidad de la enfermedad particular que está recibiendo la terapia, como es bien entendido por los expertos en el área.

Una dosificación típica puede ser 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de un comprimido ó 1 mg hasta aproximadamente 300 mg ingeridos de una vez al día, o, múltiples veces por día, o una cápsula de liberación en el tiempo o comprimido tomado una vez al día y que contiene un contenido proporcionalmente superior del ingrediente activo. El efecto de liberación en el tiempo se puede obtener mediante materiales de cápsula que se disuelven a diferentes valores de pH, mediantes cápsulas que liberan lentamente mediante presión osmótica, o mediante cualquier otro medio conocido de liberación controlada.

Puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos rangos en algunos casos como será evidente para los expertos en el arte. Además, se notará que el clínico o médico tratante sabrá cómo y cuándo comenzar, interrumpir, ajustar, o terminar la terapia en conjunto con la respuesta del paciente individual.

Tal como se mencionó anteriormente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más fármacos para usarse como un medicamento o para usarse en el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para los cuales los compuestos de la Fórmula (I) o también los otros fármacos pueden tener utilidad. El uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento, asi como también el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de la Fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad también se encuentran contemplados. La presente invención también se refiere a una combinación de un compuesto de acuerdo con la presente invención y un agente farmacéutico adicional. La presente invención también se refiere a dicha combinación para usarse como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado, o secuencial en el tratamiento o la prevención de una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, el tratamiento o la prevención de la cual es afectado o facilitado por el efecto de los inhibidores de PDE10, en particular los inhibidores de PDE 10A. Los fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una preparación simple en conjunto con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, o pueden estar presentes en una preparación separada en conjunto con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Química Se ilustran varios métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención en los siguientes Ejemplos. A menos que se establezca lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.

En lo sucesivo, el término "LCMS" significa espectrometría de masa/cromatografía liquida, "HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento, "min." significa minutos, "h." significa horas, "T, significa tiempo de retención (en minutos), "[M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, "p.f." significa punto de fusión.

Se realizaron reacciones asistidas por microondas en un reactor de modo simple: Reactor Optimizador de microondas Emrys™ (Personal Chemistry A.B., currently Biotage).

La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre gel de sílice 60 F254 placas (Merck) utilizando solventes de grado reactivo. La cromatografía abierta en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice, tamaño de partícula 60 Á, malla = 230-400 (Merck) bajo técnicas estándar. La cromatografía en columna flash se llevó a cabo utilizando cartuchos listos para conectar de Merck, sobre gel de sílice irregular, tamaño de partícula 15-40 µ?? (columnas flash desechables de fase normal) en un SPOT o sistema FLASH de Armen Instrument.

La HPLC de fase reversa se llevó a cabo en una columna C18 XBridge 30 x 100 5 pm.

Los espectros 1 H RMN se registraron en un Bruker DPX-400 o en un Bruker AV-500 espectrómetro con secuencias de pulso estándar, operando a 400 MHz y 500 MHz respectivamente. Los cambios químicos (d) se reportaron en partes por millón (ppm) campo bajo de tetrametilsilano (TMS), el cual se utilizó como estándar interno.

Los valores de puntos de fusión son valores picos, y se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con este método analítico. Para una cantidad de compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler F P62 o en un aparato Mettler FP81 HT-FP90. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura máxima fue de 300°C. El punto de fusión se leyó de una pantalla digital.

Análisis LCMS Procedimiento General para instrumentos HP 1 00-MS (TOF, SQD o MSP) Las mediciones HPLC se llevaron a cabo utilizando un sistema HP 1 100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un inyector automático (autosampler), un horno de columna, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electrospray o una fuente de ionización dual ESCI (electrospray combinado con ionización química a presión atmosférica). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La fuente de temperatura se mantuvo a 140°C o 100°C. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software MassLynx-Openlynx o el software Chemsation-Agilent Data Browser.

Procedimiento General para el instrumento Acquity-SQD Las mediciones mediante cromatografía liquida de ultra rendimiento (Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC por sus siglas en inglés) se realizaron utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende un organizador de muestras, una bomba binaria con desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos. El detector MS se configuró con una fuente de ionización dual ESCI (electrospray combinado con ionización química a presión atmosférica). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La fuente de temperatura se mantuvo a 140°C. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software MassLynx-Openlynx.

Procedimiento MS para LC Método 1 : Los espectros de masa de alta resolución (Tiempo de Fuga, detector TOF) se adquirieron solamente en el modo de ionización positiva o en los modos positivo/negativo mediante escaneo de 100 a 750 urnas. El voltaje de aguja capilar fue 2.5 kV para el modo positivo y 2.9 kV para el modo de ionización negativo. El cono de voltaje fue 20 V para ambos modos de ionización tanto positivos como negativos. Leucine-Enkephaline fue la sustancia estándar utilizada para la calibración de masa patrón (lock).

Procedimiento MS para los Métodos LC 2, 4, 5, y 6.

Los espectros de masa de baja resolución (cuadripolo simple, detector SQD) se adquirieron solamente en el modo de ionización positivo o en los modos positivo/negativo mediante escaneo de 100 a 1000 urnas. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kV. Para el modo de ionización positivo el cono de voltaje fue 20 V, 25 V o 20 V/50 V. Para el modo de ionización negativo el cono de voltaje fue 30 V.

Procedimiento MS para el Método LC 3 Los espectros de masa de baja resolución (cuadripolo simple, detector MSD) se adquirieron en modos positivos/negativos mediante escaneos de 100 a 1000 urnas. El voltaje de aguja capilar fue de 1 .0 kV y el voltaje del fragmentador fue 70V para ambos modos de ionización tanto positivo como negativo.

Método 1 Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la fase reversa HPLC en una columna Sunfire-C18 (2.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1 .0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 95% A (0.5 g/L de solución de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% B (acetonitrilo o acetonitrilo/metanol 1/1 ), a 100% B y equilibrada a condiciones iniciales hasta corrida de 7 ó 9 minutos. Volumen de inyección 2 Método 2 Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la fase reversa HPLC en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1.0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 95% A (0.5 g/L de solución de acetato de amonio + 5% acetonitrilo), 5% B (acetonitrilo o mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1 ), a 100% B y equilibrada a condiciones iniciales hasta corrida de 7 ó 9 minutos. Volumen de inyección 2 µ?.

Método 3 Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la fase reversa HPLC en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 .0 ml/min, a 60 °C. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 95% A (0.5 g/L solución de acetato de amonio + 5% acetonitrilo), 5% B (acetonitrilo), a 100% B en 5.0 minutos, mantenido hasta 5.15 minutos y equilibrada a condiciones iniciales en 5.3 minutos hasta 7.0 minutos. Volumen de inyección 2 µ?.

Método 4 Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la fase reversa UPLC en una columna BEH-C18 (1.7 µ??, 2.1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 0.8 ml/min, a 60°C. Las condiciones de gradiente utilizadas son. 95% A (0.5 g/L solución de acetato de amonio + 5% acetonitrilo), 5% B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1), a 20% A, 80% B, posteriormente a 00% B y equilibrada a condiciones iniciales hasta corrida de 5 ó 7 minutos. Volumen de inyección 0.5 µ?_.

Método 5 Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la fase reversa UPLC en una columna BEH-C 18 (1.7 µ??, 2.1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1.0 ml/min, a 50°C. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 95% A (0.5 g/L solución de acetato de amonio + 5% acetonitrilo), 5% B (acetonitrilo), a 40% A, 60% B, posteriormente a 5% A, 95% B y equilibrada a condiciones iniciales hasta corrida de 5, 7, ó 9 minutos. Volumen de inyección 0.5 µ? Método 6 Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la fase reversa UPLC en una columna BEH-C18 (1.7 µ??, 2.1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 0.8 ml/min, a 50°C. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 95% A (solución de ácido fórmico, 0.1 %), 5% B (metanol), a 40% A, 60% B, posteriormente a 5% A, 95% B y equilibrada a condiciones iniciales hasta corrida de 7.0 minutos. Volumen de inyección 0.5 µ?.

A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 : 4-Bromo-6-cloro-piridazin-3-ilamina Se agregó bromo (7.9 mi, 154.3 mmol) a una suspensión agitada de 6-cloro-piridazin-3-ilamina (20 g, 154.3 mmol) e hidrógeno carbonato de sodio (25.9 g, 308.8 mol) en metanol (500 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, posteriormente se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio, agua y una solución saturada de carbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar el intermediario 1 (24.59 g, 64%) en forma de un sólido de color marrón que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: 208 [M+H]+; T,: 0.59 min (método 5).

EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 2: 6-Cloro- -morfolin-4-»l-piridazin-3- iiamina Se agregó morfolina (8.37 mi, 95.9 mmol) a una solución agitada del intermediario 1 (2 g, 9.6 mmol) en acetonitrilo (5 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h., posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S0 ), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice, metanol en diclorometano 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recolectaron y concentraron ¡n vacuo para proporcionar el intermediario 2 (1 .98 g, 92%) en forma de un sólido de color marrón pálido. LCMS: 215 [M+H]+; Tr: 0,56 min (método 5).

EJEMPLO A3 Preparación del intermediario 3: Mezcla de 6,8-dicloro-2-metil- imidazof 1 ,2-fo1piridazina y 8-bromo-6-cloro-2-metil-imidazof1 ,2- frlpiridazina Una mezcla del intermediario 1 (28.57 g, 137.1 mmol) y cloroacetona (76.4 mi, 959.4 mmol) se agitó a 90°C durante 16 h. en un tubo sellado protegido de la luz. Posteriormente de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó éter dietilico y el sólido formado se filtró y se lavó con éter dietilico adicional. Se suspendió el sólido en una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. Los productos en bruto se purificaron mediante cromatografía en columna abierta (sílice; diclorometano). Las fracciones deseadas se recolectaron y concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 3 (19.5 g, 66%) en forma de un sólido de color blanco, en una mezcla 70/30 de 6,8-dicloro-2-met¡l- ¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina y 8-bromo-6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2- bjpiridazina. C7H5CI2N3 necesita 201 ; Hallado 202 [?+? ; Tr; 1.25 min y C7H5BrCIN3 necesita 247; Hallado 248 [M+H]+; Tr: 1 .33 min (método 5).

EJEMPLO A4 Preparación del intermediario 4: 8-Bromo-6-cloro-2-ciclopropil- imidazof 1 ,2-frjpiridazina Una mezcla del intermediario 1 (5 g, 24 mmol) y 2-bromo-1-ciclopropil-etanona (15.25 g, 93.6 mmol) (obtenida mediante un procedimiento similar a aquellos descritos en Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses 1976, 55) se agitó a 80°C durante 16 h. El producto en bruto se suspendió en diclorometano y se lavó con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano en heptano 40/60 a 100/0). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 4 (4.95 g, 76%) en forma de un sólido de color negro. C9H7BrCIN3 necesita 271 ; Hallado 272 [M+Hf . Tf: 2.05 min (método 5).

EJEMPLO A5 Preparación del intermediario 5: Mezcla de 6,8-dicloro-imidazo[1 ,2- tolpiridazina y 8-bromo-6-cloro-imidazo[1 ,2- )1piridazina Una solución 50% en peso de cloroacetaldehido en agua (5.79 mi, 44.5 mmol) se agregó gota a gota a una solución del intermedia rio 1 (2.34 g, 1.2 mmol) en etanol (50 mi). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Posteriormente de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo/agua y se agregó acetato de etilo. La mezcla se tornó básica mediante la adición de una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. Los productos en bruto se purificaron mediante cromatografía en columna abierta (sílice; solución 7M de amoníaco en metanol en diclorometano 2/98). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 5 (1 .5 g, 66%) en forma de una mezcla 68/32 de 6,8— dicloro- imidazo[1 ,2-£>]piridazina y 8-bromo-6-cloro-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina.

EJEMPLO A6 Preparación del intermediario 6: 6-Cloro-8-vodo-2-metil-imidazo[1 ,2- olpiridazina Se agregó ácido yodhidrico (0.1 mi, 0.74 mmol) a una solución del intermediario 3 (una mezcla 70/30 de 6,8-dicloro-2-metil-imidazo[1 ,2-¿>]pir¡dazina y 8-bromo-6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazina) (1 g, 4.95 mmol) y solución de yoduro de sodio (2.23 g, 45.1 mmol) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla se agitó a 160°C durante 30 min. en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas y posteriormente se vertió en una solución de bicarbonato de sodio al 10% p/p. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de tiosulfito de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 6 (1 .25 g, 86%) en forma de un sólido de color marrón claro. LCMS: 294 [M+Hf ; Tr: 1 .52 min (método 5).

EJEMPLO A7 Preparación del intermediario 7: 6-Cloro-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazofl ,2-blpiridazina Se agregó morfolina (6.48 mi, 74.2 mmol) a una solución agitada del intermediario 3 (una mezcla 70/30 de 6,8-dicloro-2-metil-imidazo[ 1 ,2-bjpiridazina y 8-bromo-6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-o]piridazina) (12.5 g, 58.0 mmol) y A/./V-diisopropiletilamina (16.2 mi, 92.8 mmol) en acetonitrilo (40 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. y posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporaron los solventes in vacuo. El producto en bruto se trituró con éter dietilico para proporcionar el intermediario 7 (15.4 g, 99%) en forma de un sólido de color marrón pálido. LCMS: 253 [M+H]+¡ Tr: 1 .62 min (método 5).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A7.

EJEMPLO A8 Preparación del intermediario 8: 6-Cloro-2-ciclopropil-8-morfolin-4-il- imidazoM ,2-fr|piridazina A partir del intermediario 4. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 30/70) proporcionó el intermediario 8 en forma de un sólido de color blanco (81 %). LCMS: 279 [M+H]4; R,: 2.60 min (método 4).

EJEMPLO A9 Preparación del intermediario 9: 6-Cloro-8-morfolin-4— il-imidazo[1 ,2- frlpiridazina A partir del intermediario 5 (una mezcla 68/32 de 6,8-dicloro-¡m¡dazo[1 ,2-£>]piridazina y 8-bromo-6-cloro-imidazo[1 ,2- ]piridazina). La cromatografía en columna abierta (sílice, diclorometano) proporcionó e intermediario 9 en forma de un sólido de color amarillo pálido (66%).

EJEMPLO A10 Preparación del intermediario 10: 6-Cloro-2-metoxi-8-morfolin-4— il- imidazof 1 ,2-p]piridazina Una mezcla del intermediario 2 (0.7 g, 3.26 mmol) y bromoacetato de metilo (0.93 mi, 9.78 mmol) en metanol (2.5 mi) se agitó a 130°C durante 15 min bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se extrajo con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 10 (0.314 g, 29%).

EJEMPLO A11 Preparación del intermediario 11 : 6-Cloro-2-metil-8-piridin-4-il- imidazoH ,2-b1piridazina Se agregó tetrakis(tr¡fenilfosf¡na)paladio (0) (0.1 14 g, 0.10 mmol) a una solución agitada del intermediario 3 (una mezcla 70/30 de 6,8-dicloro-2-rnetil-imidazo[1 ,2-b)piridazina y 8-bromo-6-cloro-2-metil-imidazo[1 ,2-bjpiridazina) (0.4 g, 2.0 mmol) y el ácido 4-piridinborónico (0.243 g, 2.0 mmol) en una mezcla de 1 .4-dioxano (2 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (2 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno y posteriormente se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se diluyó con diclorometano y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante la cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 1 1 (0.26 g, 41 %). LC S: 288 [M+H]+¡ Tr: 2.17 min (método 4).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A1 .

EJEMPLO A12 Preparación del intermediario 12: 6-Cloro-2-ciclopropil-8-piridin- -¡l- A partir del intermediario 4. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 30/70) proporcionó el intermediario 12 en forma de un sólido de color amarillo pálido (52%). LCMS: 271 [M+H]+; Tr: 2.11 min (método 5).

EJEMPLO A13 Preparación del intermediario 13: 6-Cloro-2-metil-8-piridin-3-il- A partir del intermediario 6 y el ácido 3-piridinborónico. Condiciones: 140°C durante 15 min bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 4/96) proporcionó el intermediario 13 en forma de un sólido de color marrón pálido (100%).

EJEMPLO A14 Preparación del intermediario 14: 2-Metil-8-morfolin-4— il-imidazof1 ,2- p]pir¡dazina Se agregó 10% de paladio sobre carbón (0.421 g) a una suspensión del intermediario 7 (1 g, 3.96 mmol) y formiato de amonio (0.75 g, 1 1 .9 mmol) en metanol (25 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. y a temperatura ambiente durante otras 16 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró in vacuo. El producto en bruto se suspendió en diclorometano y se lavó con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes de evaporaron in vacuo para proporcionar el intermediario 14 (0.78 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS. 219 [M+H]+; Tr: 0.98 min (método 5).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A14.

EJEMPLO A15 Preparación del intermediario 15: 2-Metoxi-8-morfolin-4-il-imidazo[1 ,2- folpiridazina A partir del intermediario 10. La cromatografía en columna flash (solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 3/97) proporcionó el intermediario 15 en forma de un sólido de color marrón pálido (65%).

EJEMPLO A16 Preparación del intermediario 16: 2-Ciclopropil-8-morfolin-4-il- imidazo[ ,2-folpiridazina Se agregó 10% de paladio sobre carbón (0.391 g) a una mezcla del intermediario 8 (4.1 g, 14.7 mmol) y trietilamina (4.1 mi, 29.4 mmol) en una mezcla de metanol (100 mi) y tetrahidrofurano (100 mi). La mezcla se hidrogenó (presión atmosférica) a temperatura ambiente durante 8 h y posteriormente se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomea. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el intermediario 16 (3.1 g, 94%). LCMS: 219 [M+H]+; Tr: 0.98 min (método 5).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A16.

EJEMPLO A17 Preparación del intermediario 17: 8-Morfolin-4— il-imidazo[1 ,2- frlpiridazina A partir del intermediario 9. La precipitación a partir del éter de diisopropilo proporcionó el intermediario 17 en forma de un sólido de color rosa pálido (76%).

EJEMPLO A18 Preparación del intermediario 18: 2-Ciclopropil-8-piridin-4-il- imidazof 1 ,2-to1piridazina A partir del intermediario 12 La cromatografía en columna flash (sílice, acetato de etilo en heptano 0/100 a 50/50) proporcionó el intermediario 18 en forma de un sólido de color blanco (50%). LCMS: 237 [M+H ; Tr: 1.83 min (método 5).

EJEMPLO A19 Preparación del intermediario 19: 2-Metil-8-piridin-3-il-imidazof1 .2- blpiridazina A partir del intermediario 13. La cromatografía en columna flash (sílice, solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) proporcionó el intermediario 19 en forma de un sólido de color marrón pálido (43%). LCMS: 21 1 [M+Hl/; Tr: 1.14 min (método 5).

EJEMPLO A20 Preparación del intermediario 20: 2-Metil-8-piridin-4-il-imidazof1 ,2- folpiridazina Se agregó 10% de paladio sobre carbón (1 .22 g) a una suspensión del intermediario 11 (4 g, 16.35 mmol) en una mezcla de metanol (400 mi) y diclorometano (30 mi). La mezcla se hidrogenó (275.79 KPa (40 psi)) a 50°C durante 6 h. y posteriormente se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomea. El filtrado se concentró ¡n vacuo para proporcionar el intermediario 20 (3 g, 86%) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: 21 1 [M+H]+; Tr: 2.1 1 min (método 1 ).

EJEMPLO A21 Preparación del intermediario 21 : 2,6-Dimetil-8-morfolin-4— il- imidazoM ,2-frlpiridazina Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.457 g, 0.396 mmol) a una solución agitada del intermediario 7 (1 g, 3.96 mmol) y ácido metilborónico (1.18 g, 19.79 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (12 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (4 mi). La mezcla se agitó a 175°C durante 45 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo una irradiación de microondas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomea y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 50/50). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 21 (0.364 g, 40%). LCMS: 233 [M+H]+; Tr: 1.98 min (método 2).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A21.

EJEMPLO A22 Preparación del intermediario 22: 2,6-Dimetil-8-piridin-4-il-imidazof1 ,2- frlpiridazina A partir del intermediario 11. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 1.5/98.5) proporcionó el intermediario 22 en forma de un sólido de color amarillo claro (65%). LCMS: 225 [M+H]+; Tr: 2.00 min (método 2).

EJEMPLO A23 Preparación del intermediario 23: 6-Ciclopropil-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazof 1 ,2-frlpiridazina Se agregó acetato de paladio (II) (0.066 g, 0.297 mmol) se agregó a una solución agitada del intermediario 7 (0.5 g, 1.98 mmol), ácido ciclopropilborónico (0.255 g, 2.97 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.244 g, 0.594 mmol) y fosfato de potasio (0.84 g, 3.96 mmol) en tolueno (10 mi). La mezcla se agitó a 150°C durante 45 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 23 (0.434 g, 85%). LCMS: 259 [M+H]+; Tr: 2.22 min (método 5).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A23.

EJEMPLO A24 Preparación del intermediario 24: 6-Ciclopropil-2-metil-8-piridin-4-il- imidazof 1 ,2-blpiridazina A partir del intermediario 11. La cromatografía en columna flash (solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 4/96) proporcionó el intermediario 24 en forma de un sólido de color amarillo claro (87%). LCMS: 251 [M+Hf ; T,: 2.20 min (método 5).

EJEMPLO A25 Preparación del intermediario 25: 2-Ciclopropil-6-metil-8-morfolin—— il- imidazof ,2-fr|piridazina A partir del intermediario 8 y el ácido metilborónico. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 30/70) proporcionó el intermediario 25 en forma de un sólido de color amarillo pálido (75%).

EJEMPLO A26 Preparación del intermediario 26: 3-Yodo-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazoM ,2-p]pirídazina Se agregó /V-Yodosuccinimida (1 .08 g, 4.8 mmol) a una solución agitada del intermediario 14 (1 g, 4.58 mmol) en una mezcla de diclorometano (50 mi) y ácido acético (2 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y posteriormente se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio y una solución al 10% de tiosulfito de sodio. La capa orgánica se filtró sobre algodón hidrófilo y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice, diclorometano en heptano 70/30 primero, posteriormente acetato de etilo en heptano 10/90 a 30/70). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron para proporcionar el intermediario 26 (4.68 g, 83%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: 345 [M+H]+; Tr: 2.59 min (método 1 ).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A26.

EJEMPLO A27 Preparación del intermediario 27: 2-Ciclopropil-3-yodo-8-morfolin— 4- il-imidazof1 ,2-fr|piridazina A partir del intermediario 16. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 20/80) proporcionó el intermediario 27 en forma de un sólido de color marrón pálido (95%). LCMS: 371 [M+Hf ; Tr: 3.15 min (método 5).

EJEMPLO A28 Preparación del intermediario 28: 3-Yodo-2,6-dimetil-8-morfolin-4-il- imidazofl ,2-foTpiridazina A partir del intermediario 21. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) proporcionó el intermediario 28 en forma de un sólido de color blanco (77%). LCMS: 359 [ +H)+; Tr: 2.84 min (método 2).

EJEMPLO A29 Preparación del intermediario 29: 3-Yodo-2-metil-8-piridin-4-il- imidazofl ,2-bjpiridazina A partir del intermediario 20. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 30/70) proporcionó el intermediario 29 en forma de un sólido de color amarillo pálido (96%). LCMS: 351 [M+Hf ; Tr: 2.43 min (método 2).

EJEMPLO A30 Preparación del intermediario 30: 3-Yodo-2,6-dimetil-8-piridin-4- imidazoM ,2- >1piridazina A partir del intermediario 22. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 30/70 a 70/30) proporcionó el intermediario 30 en forma de un sólido de color amarillo pálido (72%). LCMS: 351 [M+H]+; T,: 2.71 min (método 2).

EJEMPLO A31 Preparación del intermediario 31 : 6-Cloro-3-yodo-2-metil-8-morfoíin- 1-il-imidazof ,2-fr|piridazina Se agregó /V-Yodosuccinimida (0.95 g, 4.36 mmol) a una solución agitada de una mezcla 70/30 del intermediario 3 (0.95 g, 3.36 mmol) en una mezcla de diclorometano (9 mi) y ácido acético (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. y posteriormente se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar 1 .33 g del producto en bruto. Una porción de este producto en bruto (0.5 g) se disolvió en acetonitrilo (8 mi) y se agregaron morfolina (0.140 mi, 1 .6 mmol) y A/./V-diisopropiletilamina (0.393 mi, 2.29 mmol). La mezcla se agitó a 150°C durante 10 min en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar el intermediario 31 (0.53 g, 69%).

EJEMPLO A32 Preparación del intermediario 32: 3-Bromo-2-metil-8-morflin-4-¡l- Se agregó /V-Bromosuccinimida (0.273 g, 1.53 mmol) a una solución agitada del intermediario 14 (0.335 g, 1.53 mmol) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h., posteriormente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice, solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 4/96). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo y el producto en bruto se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna flash (sílice, acetato de etilo en heptano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 32 (0.1 g, 21 2 %).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A32.

EJEMPLO A33 Preparación del intermediario 33: 3-Bromo-2-metil-8-piridin~4-il- imidazof1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 20. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 4/96) proporcionó el intermediario 33 en forma de un sólido de color marrón pálido (73%).

EJEMPLO A34 Preparación del intermediario 34: 3-Bromo-6-cloro-2-ciclopropil— 8- morfolin-4— il-imidazo[1 ,2-fr|piridazina A partir del intermediario 8. La cromatografía en columna flash (sílice, diclorometano) proporcionó el intermediario 34 en forma de un sólido de color blanco (59%). LCMS: 357 [M+Hf ; Tr: 3.16 min (método 4).

EJEMPLO A35 Preparación del intermediario 35: 3-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-8- morfolin-4—il-imidazof1 ,2-6lpiridazina Se agregó tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio (0) (0.403 g, 0.35 mmol) a una solución agitada del intermediario 26 (4 g, 1 1.6 mmol) y ácido 2-cloropiridin-5-borónico (2.01 g, 12.79 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (40 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (20 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno y posteriormente se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se precipitó del metanol para proporcionar el intermediario 35 (0.364 g, 40%). LCMS. 330 [M+H]4; Tr: 1.90 min (método 5).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A35.

EJEMPLO A36 Preparación del intermediario 36: 3-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-metil-8- morfolin-4-¡l-imidazof1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 26 y el ácido 2-cloropiridin-4-borónico. La precipitación del metanol proporcionó el intermediario 36 en forma de un sólido de color marrón pálido (95 %).

EJEMPLO A37 Preparación del intermediario 37: 3-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-8- piridin-4-il-imidazo[1 ,2-frlpiridazina A partir del intermediario 29. Condiciones: 150 °C durante 15 min. bajo irradiación de microondas. La precipitación del metanol proporcionó el intermediario 37 en forma de un sólido de color marrón pálido (71 %).

EJEMPLO A38 Preparación del intermediario 38: 2- etil-8-morfolin-4-il-3-(6-vinil- piridin-3-il)-imidazof1 ,2-b]piridazina Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.099 g, 0.086 mmol) a una solución agitada del intermediario 35 (0.945 g, 2.86 mmol) y pinacol éster del ácido vinilborónico (0.58 mi, 3.44 mmol) en una mezcla de 1 .4-dioxano (20 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (4 mi). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se filtró sobre algodón y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó medíanle cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 4/96). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 38 (0.1 59 g, 74%). LCMS: 322 [M+H]+; Tr: 3.66 min (método 6).

El siguiente intermediario se preparó a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A38.

EJEMPLO A39 Preparación del intermediario 39: 2— Metil— 8— piridin— 4— il— 3— (6— inil— piridin-3-il)-im¡dazo[1 ,2-fe1piridazina A partir del intermediario 37. Condiciones: 150 °C durante 15 min. bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 50/50) proporcionó el intermediario 39 en forma de un sólido de color amarillo (100%). LCMS: 314 [M+H]+; Tt: 1 .67 min (método 5).

EJEMPLO A40 Preparación del intermediario 40: 2-Metil-8-morfolin— 4— il— 3— (2— inil— piridin-4— il)-imidazo[1 ,2-bTpiridazina A partir del intermediario 36. Condiciones: 150 °C durante 15 min. bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 40/60) proporcionó el intermediario 40 en forma de un sólido de color blanco (90%). LCMS: 322 [M+H]+; Tr: 1.83 min (método 5).

EJEMPLO A41 Preparación del intermediario 41 : 3-f6-(3,6-Dihidro-2/y-piran-4-il)- piridin-3-in-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1 l2-b1piridazina Se agregó tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio (0) (0.037 g, 0.032 mmol) a una solución agitada del intermediario 35 (0.35 g, 1 .06 mmol) y pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2 -/-piran-^4-borónico (0.267 mi, 1.24 mmol) (obtenido mediante procedimientos similares a aquellos descritos en, Qiu, Y. et al. WO 2004/075846-A2 publicado en 20040910) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (5 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (2 mi). La mezcla se agitó a 85 °C durante 5 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno, posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó ( gS04), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 0/100). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 41 (0.159 g, 62%).

EJEMPLO A42 Preparación del intermediario 42: 1-Bromo-3-metoxi-3-metil-butano Se agregó trifenilfosfina (12.3 g, 47.0 mmol) a una solución agitada de 3-metoxi-3-metil-butan-1-ol (4 mi, 31 .3 mmol) y tetrabromuro de carbono (15.6 g, 47.0 mmol) en diclorometano (300 mi) at 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. y posteriormente se agregó una solución de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se trituró con éter dietílico, se filtró y purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; éter de petróleo en diclorometano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 42 (2.1 g, 37%).

EJEMPLO A43 Preparación del intermediario 43: 1-Yodo-3-metoxi-3-metil-butano Se agregó yoduro de sodio (2.9 g, 19.3 mmol) una solución agitada del intermediario 42 (1 .4 g, 7.7 mmol) en acetona seca (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h. y posteriormente se filtró. El filtrado se concentró cuidadosamente in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron ¡n vacuo para proporcionar el intermediario 43 (1.7 g, 81 %).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A43.

EJEMPLO A44 Preparación del intermediario 44: 1-Yodo-3-metoxi-propano A partir de 1-bromo-3-metoxi-propano. La cromatografía columna flash (sílice, diclorometano) proporcionó el intermediario 44 forma de un aceite incoloro (84%).

EJEMPLO A45 Preparación del intermediario 45: 5-Bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-3-metil- piridina Se agregó gota a gota 2-metoxi-etanol (1.18 mi, 14.95 mmol) a una suspensión agitada de una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.558 g, 13.95 mmol) en dimetiisulíóxido (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y posteriormente se agregó 2,5-dibromo-3-metilpiridina (2.5 g, 9.96 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. y posteriormente se diluyó con heptano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano en heptanos 70/30). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 45 (2.23 g, 91 %).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A45.

EJEMPLO A46 Preparación del intermediario 46: 5-Bromo-2-(2-metoxi-2-metil- propoxQ-piridina A partir de 2-metoxi-2-metil-propan-1-ol (obtenido mediante procedimientos similares a aquellos descritos en, Morel, P. US 2008102028-A1 publicado en 20080501) y 5-bromo-2-cloro-piridina. La cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano en heptano 50/50 a 70/30) proporcionó el intermediario 46 en forma de un jarabe claro (75%).

EJEMPLO A47 Preparación del intermediario 47: 5-Bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-piridina A partir del 2-metoxi-etanol y 5-bromo- 2-cloro-piridina. La cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano en heptano 30/70 a 70/30) proporcionó el intermediario 47 en forma de un aceite incoloro (75%). LCMS: 232 [M+H]+; Tf: 2.50 min (método 1 ).

EJEMPLO A48 Preparación del intermediario 48: 5-Bromo-2-(1-etoxi-1-metil-etiD- piridina Una solución de 2-(5-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol (0.80 g, 3.70 mmol) (obtenido mediante procedimientos similares a aquellos descritos en, Wang, X. et al. Tetrahedron Lett., 2000, 4335) en tetrahidrofurano (8 mi) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.440 mg, 1 1 .1 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. y posteriormente se agregó gota a gota yodoetano ( 1 .27 mi, 15.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. , posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 48 (0.7 g, 77%). LCMS: 244 [M+Hf ; T,: 2.93 min (método 5).

El siguiente intermediario se preparó a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A48.

EJEMPLO A49 Preparación del intermediario 49: 5-Bromo-2-(1-metoxi-1-metil-etil)- piridina A partir del 2-(5-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol (obtenido mediante procedimientos similares a aquellos descritos en, Wang, X. et al.; Tetrahedron Lett. , 2000, 4335) y dimetilsulfato. La cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano en heptano 0/100 a 50/50) proporcionó el intermediario 49 en forma de un aceite incoloro (69%). LCMS; 230 [M+H ; Tr: 1 .81 min (método 5).

EJEMPLO A50 Preparación del intermediario 50: (5-Bromo-piridin-2-il)-acetonitrilo Se agregaron cianuro de potasio (0.489 g, 7.41 mmol) y yoduro de potasio (0.013 g, 0.079 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-clorometil-piridina (0.9 g, 3.70 mmol) (obtenido mediante procedimientos similares a aquellos descritos en, van den Heuvel, M. et al.; J. Org. Chem., 2004, 250) en una mezcla de etanol (6 mi) y agua (2 mi). La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 h., posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 50 (0.498 g, 68%).

EJEMPLO A51 Preparación del intermediario 51 : 2-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-metil- propionitrilo Se agregó yodometano (1.14 mi, 18.27 mmol) a una mezcla agitada del intermediario 50 (0.45 g, 2.28 mmol), /er-butóxido de potasio (0.64 g, 5.71 mmol) y 18-corona-6 (0.091 g, 0.34 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. , posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron ¡n vacuo para proporcionar el intermediario 51 (0.503 g, 98%).

EJEMPLO A52 Preparación del intermediario 52: 2-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-metil- propionaldehido Se agregó una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (2.46 mi, 2.46 mmol) a una solución agitada del intermediario 51 (0.503 g, 2.23 mmol) en diclorometano (5 mi) a -78 °C bajo nitrógeno. La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y posteriormente se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agregó una solución adicional 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1 mi, 1 .0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h., posteriormente se agregó una solución de ácido sulfúrico 0.5 M a -78 °C, posteriormente de lo cual la reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano en heptano 50/50 a 100/0). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 52 (0.2 g, 40%).

EJEMPLO A53 Preparación del intermediario 53: 2-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-metil- propan-1-ol Se agregó borohidruro de sodio (0.043 g, 1.14 mmol) a una solución agitada del intermediario 52 (0.2 mg, 0 88 mmol) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. y posteriormente se agregó una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 53 (0.2 g, 40%).

EJEMPLO A54 Preparación del intermediario 54: 5-Bromo-2-(2-metoxi-1 ,1-dimetil- etit)— piridina Se agregó yodometano (0.16 mi, 2.61 mmol) a una mezcla agitada del intermediario 53 (0,20 g, 0,87 mmol), íer-butóxido de potasio (0.146 mg, 1 .30 mmol) y 18-corona-6 (0.34 mg, 0.13 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. , posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 54 (0.088 mg, 41 EJEMPLO A55 Preparación del intermediario 55: 5-Bromo-2-vinil-piridina Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1 .82 g, 1 .53 mmol) a una suspensión agitada de 2,5-dibromopiridina (15 g, 63.3 mmol) y 4,4 ,5,5-tetrametil-2-vinil-1 ,3,2-dioxaborolano (11.8 mi, 69.6 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (120 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (36 mi). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; diclorometano en heptano 20/80 a 80/20). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 55 (6.23 g, 53%). LCMS: 184 [M+H]+; Tr: 2.47 min (método 3).

EJEMPLO A56 Preparación del intermediario 56: 5-Bromo-2-(2-metoxietil)-piridina Se agregó metóxido de sodio (5.48 g, 101.6 mmol) a una solución del intermediario 55 (6.23 g, 33.8 mmol) en metanol seco (120 mi). La mezcla se agitó a 90 °C durante 36 h. y posteriormente se agregó metóxido de sodio adicional (1.82 g, 33.8 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 7 h. y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; heptano en diclorometano 70/30 a 0/100). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 56 (3.78 g, 52%). LCMS: 216 [M+H]+; Tr: 1.21 min (método 5).

EJEMPLO A57 Preparación del intermediario 57: 1-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-metil- propan-2-ol Se agregó gota a gota una solución 2.5 M de n-butillitio en pentano (8.37 mi, 20.9 mmol) a una solución agitada de /V./V-diisopropilamina (3.45 mi, 24.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mi) at -78°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, se enfrió hasta -78 °C. y posteriormente se agregó gota a gota a una solución de 5-bromo-2-picolina (3.0 g, 17.4 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min. y posteriormente se agregó gota a gota acetona (3.85 mi, 52.3 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min. y posteriormente se agregó una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/ 00 a 20/80). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 57 (1 .75 g, 43%) en forma de un aceite incoloro.

EJEMPLO A58 Preparación del intermediario 58: 5-Bromo-2-(2-metoxi-2-metil- propiQ-piridina Se agregó en porciones una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (2.36 g, 58.9 mmol) a una solución agitada del intermediario 57 (2.36 g, 58.9 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. y posteriormente se agregó yodometano (3.67 mi, 58.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Y posteriormente se agregó una suspensión adicional al 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (2.36 g, 58.9 mmol) y yodometano (3.67 mi, 58.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. y posteriormente los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron ¡n vacuo para proporcionar el intermediario 58 (6.90 g, 53%).

EJEMPLO A59 Preparación del intermediario 59: 5-Bromo-2-(3-metoxi-propil)-piridina Se agregó 1 ,2-dibromoetano (0.237 mi, 2.75 mmol) a una suspensión agitada de zinc (3.6 g, 55.0 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida seca (40 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 30 min. bajo nitrógeno y posteriormente se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Se agregó clorotrimetilsilano (0.09 mi, 0.69 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó gota a gota una solución del intermediario 44 (5.5 g, 27.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 2.5 h. El exceso de zinc se dejó asentar durante 1 h y el liquido sobrenadante se transfirió mediante una cánula a una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2 17 g, 9.17 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0.212 g, 0.18 mmol). La mezcla se agitó a 55 °C durante 4 h. bajo nitrógeno, posteriormente los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se dividió entre diclorometano y una solución saturadas de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice, acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 59 (1.4 g, 66%).

EJEMPLO A60 Preparación del intermediario 60: 5-Bromo-2-etoximetil-piridina Se agregó una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.073 g, 3.19 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-(hidroximetil)piridina (0.5 g, 2.66 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. y posteriormente se agregó yodoetano (0.498 g, 3.19 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 18 h., posteriormente se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio en agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar el intermediario 60 (0.520 g, 90%) en forma de un aceite incoloro.

EJEMPLO A61 Preparación del intermediario 61 : 2-(2-Metoxi-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- Se agregó [ 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.061 g, 0.083 mmol) a una suspensión agitada del intermediario 56 (0.6 g, 2.77 mmol), 4,4,4,,4,,5,5,5',5'-octametil-2,2,-bi-1 ,3,2-<lioxaborolano (0.846 g, 3.33 mmol) y acetato de potasio (0.817 g, 8.33 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (9 mi) y ?/,/V-dimetilformamida (1 .2 mi). La mezcla se agitó a 1 50 °C durante 40 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, y el filtrado se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar el intermediario 61 (1 .1 g, 64%, 43% de pureza) utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: 264 [M+H ; Tr: 1 .55 min (método 5).

Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a A61.

EJEMPLO A62 Preparación del intermediario 62: 2-(2-Metoxi-2-metil-propoxi)-5- (4,4,5,5-tetrametil-f 1 ,3121dioxaborolan-2-il)-piridina A partir del intermediario 46 en dimetilsulfóxido como solvente, 80 °C, 4h. La extracción con heptano proporcionó el intermediario 62 en forma de un aceite incoloro (97%).

EJEMPLO A63 Preparación del intermediario 63: 2-(2-Metoxi-etox¡)-5-(4,4,5,5- A partir del intermediario 47 en dimetilsulfóxido como solvente, 80 °C, 4h. La extracción con heptano proporcionó el intermediario 63 en forma de un aceite incoloro (93%).

EJEMPLO A64 Preparación del intermediario 64: 2-Etoximetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,21dioxaborolan-2-il)-piridina A partir del intermediario 60 en dimetilsulfóxido como solvente, 80 °C, 4h. La extracción con heptano proporcionó el intermediario 64 en forma de un aceite incoloro (84%).

EJEMPLO A65 Preparación del intermediario 65: 1-(4-Yodo-pirazol-1-il)-2-metil- propan-2-ol Una mezcla de 4-yodopirazol (3 g, 15.47 mmol), 1-cloro-2-metil-2-propanol y carbonato de cesio (8.06 g, 24.75 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se agitó a 160 °C durante 40 min en un tubo sellado, bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 40/60). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 65 (3.98 g, 97%) en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO A66 Preparación del intermediario 66: 4-Yodo-1-(2-metoxi-2-metií-propil)- fH-pirazol Se agregó en porciones una dispersión al 60% dispersión de hidruro de sodio en aceites minerales (1.85 g, 46.23 mmol) a una solución agitada del intermediario 65 (4.1 g, 15.41 mmol) en tetrahidrofurano (70 mi) at 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se agregó sulfato de dimetilo (3.67 mi, 66.26 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h adicionales, y posteriormente se dividió entre diclorometano y una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio solución. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 66 (3.32 g, 74%) en forma de un aceite incoloro.

EJEMPLO A67 Preparación del intermediario 67: 1-(2-Metoxi-2-metil-propil)-4— (4,4,5,5-tetrametil-f1 ,3,21dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol Se agregó [ 1 ,r-bis(difenilfosfino)]dicloropaladio(ll) (0.026g, 0.36 mmol) a una solución agitada del intermediario 66 (1 .18 g, 4.21 mmol), bis(pinacolato)diboro (1 .28 g, 5.06 mmol) y acetato de potasio (1 .24 g, 12.64 mmol) en dimetilsulíóxido (15 mi). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno. Posteriormente de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua y heptano y posteriormente se filtró sobre algodón para remover la suspensión de color negro resultante. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con heptano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar el intermediario 67 (0.96 g, 81 %) el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

EJEMPLO A68 Preparación del intermediario 68: 1-(2-Metoxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- n ,3,21dioxaborolan-2-il H-pirazol Una mezcla de 4-(4,4 ,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-7/-/-pirazol (1 g, 5.15 mmol), éter metílico de 2-bromoetilo (0.63 mi, 6.7 mmol) y carbonato de cesio (2.52 g, 7.73 mmol) en A/./V-dimetilformamida (7 mi) se agitó a 150 °C durante 30 min. bajo irradiación de microondas. La mezcla se dividió entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 30/70). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 68 (0.88 g, 68%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

EJEMPLO A69 Preparación del intermediario 69: 6-cloro-2-ciclopropil-3-f1-(2-metoxi-2-metilpropil)-iH-pirazoi-4-in-8-(4-morfolinilHrnidazof1 ,2-blpirida2ina Se agregó tetrakis(tr¡fenilfosfina)palad¡o(0) (0.068 g, 0.059 mmol) a una solución agitada del intermediario 34 (0.30 g, 0.84 mmol) y el intermediario 67 (0.446 g, 1 .59 mmol) a una mezcla de 1 ,4-dioxano (20 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (6 mi). La mezcla se agitó a 150 °C durante 15 min, en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice: solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron y el producto en bruto se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 10/90 a 50/50). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 69 (0.216 g, 59%). LCMS: 431 [M+H]+ ; T,: 4.30 min (método 1 ). El presente compuesto es también un compuesto final (compuesto 150).

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 : 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinin-2-metil-8- (4— morfolinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina Se agregó acetato de paladio (II) (0.066 g, 0.294 mmol) a una solución agitada del intermediario 14 (1.5 g, 5.89 mmol), intermediario A56 (1.91 g, 8.83 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (0.21 1 g, 0.59 mmol) y fosfato de potasio (3.75 g, 17.7 mmol) en A/,A/-dimetilformamida (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. y posteriormente a 120 °C durante 24 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con éter dietilico y se lavó con una solución de hidróxido de potasio al 1 %. La Capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo. El producto en bruto se trituró a partir de éter de diisopropilo para proporcionar el compuesto 1 (1.74 g, 84%) en forma de un sólido de color blanco.

H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.54 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3 39 (s, 3 H), 3.83 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.88 - 4.04 (m, 8 H), 6.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

Para el compuesto 1 , se obtuvieron la sal de clorhidrato ( . HCI) (pf = 164.8 X con descomposición); la sal maleato (.C4H4O4) (pf = 1 13.8X) y el monohidrato ( H20) (DSC: deshidratación a aproximadamente 88 °C seguido de fusión a 131 .9 °C), siguiendo los procedimientos descritos a continuación.

Para la formación de la sal de clorhidrato (compuesto 1a): A una solución agitada del compuesto 1 (0.5 g, 1 .41 mmol) en 2-butanona (7.50 mi) se agregó cloruro de hidrógeno (1 N, 1 .27 mi, 1 .27 mmol). La mezcla se concentró in vacuo hasta secarse a 50 X, posteriormente se agregó 2-butanona (7.50 mi). Se observó la formación de un sólido de color blanco y la suspensión se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y se secó durante la noche a 50 X para proporcionar la sal de clorhidrato (0 397 g, 72%) en forma de un sólido de color blanco.

Para la formación de la sal de maleato (compuesto 1 b): A una mezcla del compuesto (1.00 g, 2.83 mmol) y ácido (Z)-2-butendioico (344.85 mg, 2.97 mmol), se agregó 1-metox¡-2-propanol ( 1 5.00 mi) y la mezcla se calentó hasta 40 X posteriormente se enfrió hasta 0 X y se agitó durante la noche a 0 X . Se observó precipitación, con formación de sólidos muy finos, proporcionando a la mezcla de reacción una apariencia casi lechosa. Una pequeña cantidad de estos sólidos se separaron y se utilizaron posteriormente como material de siembra (véase a continuación). La mezcla se calentó hasta 50 °C. El solvente se evaporó parcialmente hasta un volumen de 10 mi y la mezcla de reacción se sembró con los sólidos originales a 45 °C. Se continuó la agitación a 45 °C durante 4 horas, posteriormente a 40 °C durante 2 horas y se continuó a 20 °C durante la noche. El sólido resultante se filtró, se lavó una vez con una cantidad muy pequeña de éter monometilico de propilenglicol (PGME) y una vez con éter metil ter-butilico (MTBE) y se secó durante la noche a 45 °C, para proporcionar la sal maleato (850 mg, 64%) en forma de un sólido de color blanco a levemente amarillo.

Para la formación del hidrato (compuesto 1 c), se utilizaron dos procedimientos diferentes: a) se agregó agua (2 mi) al compuesto sólido (20 mg) y se dejó hasta formar una suspensión a 70 °C durante 30 minutos. El calor se suspendió y la mezcla se solución se dejó continuar hasta formar una suspensión a temperatura ambiente durante 3 días. b) se agregó agua (4 mi) al compuesto sólido (200 mg) y se dejó hasta formar una suspensión a temperatura ambiente durante 5 días.

El producto posteriormente se filtró y se secó para proporcionar el hidrato en forma de un sólido.

Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a B1.

EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2: 3-[6-(3-metoxipropil)-3-piridinin-2- metil-8-(4-morfolinilHmidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 14 y el intermediario 59. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 40/60) y la precipitación del metanol proporcionó el compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco (55%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.99 - 2.17 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.93 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.48 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 8 H), 6.10 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3: 3-f6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3- piridinin-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 14 y el intermediario 58. La cromatografía en columna flash (sílice; metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) proporcionó el compuesto 3 en forma de un sólido de color blanco (56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.96 (s, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.80 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.97 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 4 H), 6.37 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4: 3-f6-(2-metoxi-1 ,1-dimetiletil)-3- piridinin-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazof1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 14 y el intermediario 54. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 100/0) proporcionó el compuesto 4 en forma de un sólido de color blanco (74%).

H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .41 (s, 6 H), 2.55 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 8 H), 6.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.84 (dd, =2.1 , 0.7 Hz, 1 H).

EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5: 3-f6-(1-etoxi-1-metiletil)-3-piridinin-2- metil-8-(4-morfolinil)-imidazof1 ,2-blpiridazina A partir del intermediario 14 y el intermediario 48. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 100/0) y la precipitación del éter dietílico proporcionó el compuesto 5 en forma de un sólido de color blanco (92%).

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .16 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1 .53 (s, 6 H), 2.46 (s, 3 H), 3.32 (q, =6.9 Hz, 2 H), 3.80 (br. t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.98 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.38 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.05 - 8.17 (m, 2 H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 6: 3-f6-(1-metoxi-1-metiletil)-3-pirid>nil1-2- metil-8-( -morfolinil)-imidazo[1 ,2-blpiridazina A partir del intermediario 14 y el intermediario 49. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 100/0) y la precipitación del éter dietílico proporcionó el compuesto 6 en forma de un sólido de color blanco (92%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-^e) d ppm 1.53 (s, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 3.80 (br. t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.98 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.39 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 8.81 (d, J=1 .7 Hz, 1 H).

EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 7: 3-f6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3- piridinin-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1,2-bTpiridazina A partir del intermediario 20 y el intermediario 58. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98), HPLC de fase reversa (solución 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo 80/20 a 0/100) y la precipitación del éter dietilico proporcionó el compuesto 7 en forma de un sólido de color blanco (54%).

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (s, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.78 - 8.86 (m, 3 H).

EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8: 3-[6-(2-metoxietoxi)-5-metil-3-piridinin- 2-metil-8-( -piridinil)-imidazo[1 ,2-blpiridazina A partir del intermediario 20 y el intermediario 45. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) y la precipitación del éter dietilico proporcionó el compuesto 8 en forma de un sólido de color amarillo (79%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.73 (br. t, J=4.6 Hz, 2 H), 4.50 (br. t, J=4.9 Hz, 2 H), 7.68 (d, J-4.9 Hz, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, .7=6.4 Hz, 2 H), 8.63 (d, =4.9 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=6.1 Hz, 2 H).

EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 9: 3-f6-(2-metoxietoxi)-3-piridinill-2-metil- 8-(3-piridinil)-imidazo[1,2-b1piridazina A partir del intermediario 19 y el intermediario 47. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98), HPLC de fase reversa (solución 0.1 % de formiato de amonio/hidróxido de amonio regulador de pH de pH 9 y acetonitrilo 20/80 a 0/100) y la precipitación del éter dietilico proporcionó el compuesto 9 en forma de un sólido de color amarillo pálido (73%).

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.54 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.71 (br. t, J=4.6 Hz, 2 H), 4.47 (br. t, J=4.6 Hz, 2 H), 7.4 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.72 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 9.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO B10 Preparación del compuesto 10: 2-ciclopropil-3-[6-(2-metoxietil)-3- piridinin-8-(4-piridinil)-imidazo[1,2-blpiridazina A partir del intermediario 18 y el intermediario 56. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 30/70 a 100/0) y la precipitación del éter de diisopropilo proporcionó el compuesto 10 en forma de un sólido de color amarillo pálido (31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1 .19 - 1 .28 (m, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 3.17 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.86 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 7,26 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.14 (dd, 8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.14 - 8.19 (m, =6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 9.03 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

EJEMPLO B11 Preparación del compuesto 11 : 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinin-8-( - morfolinil)-imidazo[1 ,2-bTpiridazina A partir del intermediario 17 y el intermediario 56. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 3/97) y la filtración a través del cartucho Isolute SCX-2 seguido de elución con una solución 7 M de amoníaco en metanol proporcionó el compuesto 11 en forma de un sólido de color blanco (83%).

H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.79 (br. t, =4.9 Hz, 4 H), 4.00 (dd, =4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.42 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

EJEMPLO B12 Preparación del compuesto 12: 2-metoxi-3-[6-(2-metoxietil)-3- piridin¡n-8-<4— morfolintQ-imidazof 1 ,2-blpiridazina A partir del intermediario 15 y el intermediario 56. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 3/97) y la precipitación del éter diisopropilico proporcionó el compuesto 12 en forma de un sólido de color blanco (83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.98 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.80 (dd, J=5.1 , 4.4 Hz, 4 H), 3.92 (dd, J=5 1 , 4.4 Hz, 4 H), 4.06 (s, 3 H), 6.48 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 9.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B13 Preparación del compuesto 13: 6-ciclopropil-3-[6-(2-metoxietil)-3- piridinin-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazof1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 23 y el intermediario 56. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 100/0) proporcionó el compuesto 13 en forma de un sólido de color blanco (85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.93 - 0.96 (m, 4 H), 1 .88 -1 .97 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.87 - 3.92 (m, 4 H), 3.92 - 3.98 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H).

EJEMPLO B14 Preparación del compuesto 14: 6-ciclopropil-3-f6-(2-metoxietil)-3- piridinil]-2-metil-8-(4— piridinil)-imidazof1 ,2-bTpiridazina A partir del intermediario 24 y el intermediario 56. La cromatografía en columna flash (sílice; metanol y acetato de etilo en heptano 0/30/70 a 2/98/0) y la precipitación del éter diisopropilico proporcionó el compuesto 14 en forma de un sólido de color amarillo pálido (85%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.03 - 1.15 (m, 4 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.87 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.6 (s, 1 H), 7.39 (d, =8.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.91 (d, J=M Hz, 1 H).

EJEMPLO B15 Preparación del compuesto 15: 2-ciclopropil-3-[6-(2-metoxietil)-3- piridinin-6-metil-8-(4-morfolinil)-imidazof1 ,2-bTpiridazina A partir del intermediario 25) y el intermediario 56. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 50/50) proporcionó el compuesto 15 en forma de un sólido de color blanco (47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 1 .03 - 1 .13 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.90 (br. s., 8 H), 5.96 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 9.02 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B16 Preparación del compuesto 16: 3-f6-(2-metoxietoxi)-3-piridinil1-2- metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-blpiridazina Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.034 g, 0.009 mmol) a una solución agitada del intermediario 26 (0.2 g, 0.58 mmol) y el intermediario 63 (0.243 g, 0.87 mmol), en una mezcla de 1 ,4-dioxano (5 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (3 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno y posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se filtró sobre algodón, y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 16 (0.151 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.51 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.78 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.86 - 4.06 (m, 8 H), 4.55 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 2 H), 6.08 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los precursores indicados de acurdo con un protocolo análogo a B16.

EJEMPLO B17 Preparación del compuesto 17: 3-[6-(etoximetil)-3-piridinil1-2-metil-8- (4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 26 y el intermediario 64.

Condiciones: 150°C, 15 min, irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) proporcionó el compuesto 17 en forma de un sólido de color blanco (75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.60 (q, J=7. Hz, 2 H), 3.79 (dd, J=5.1 , 4.4 Hz, 4 H), 3.98 (br. t, J=4.6 Hz, 4 H), 4.60 (s, 2 H), 6.37 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, =8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

EJEMPLO B18 Preparación del compuesto 18: 3-[6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-3- piridinil1-2-metil-8H4-morfo)inilHrn»dazof1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 26 y el intermediario 62.

Condiciones: 140°C, 20 min, irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 50/50) proporcionó el compuesto 18 en forma de un sólido de color blanco (82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.32 (s, 6 H), 2.51 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.90 - 4.01 (m, 8 H), 4.30 (s, 2 H), 6.08 (d, 1 H), 6.98 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H).

EJEMPLO B19 Preparación del compuesto 19: 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-f6-( — morfol¡nil)-3-piridinin-imidazof1 ,2-b1pir¡dazina A partir del intermediario 26 y la 1 -[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirid¡n-2-il]morfolina disponible en el mercado. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptanos 0/100 a 40/60) y la cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo y diclorometano en heptano de 0/0/100 a 20/80/0) proporcionó el compuesto 19 en forma de un sólido de color blanco (69%). 1 H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.51 (s, 3 H), 3.58 (dd, J=5.1 , 4.6 Hz, 4 H), 3.85 (dd, J=5.1 , 4.6 Hz, 4 H), 3.95 (br. s., 8 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, =8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B20 Preparación del compuesto 20: 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinin-2-metii- 8-(4-piridinil)-imidazof1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 33 y el intermediario 61.

Condiciones: 150°C, 5 min, irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en díclorometano 0/100 a 4/96) y la precipitación del éter diisopropílico proporcionó el compuesto 20 en forma de un sólido de color blanco (45%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.66 (s, 3 H), 3.16 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.86 (t, -6.7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.40 (d, =4.9 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B21 Preparación del compuesto 21 : 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-piridinin-2- metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-blpiridazina A partir del intermediario 33 y el intermediario 63.

Condiciones: 150°C, 15 min, irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 0/100 a 100/0) y la precipitación del éter dietílico proporcionó el compuesto 21 en forma de un sólido de color blanco (44%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.55 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.72 (br t, J=4.6 Hz, 2 H), 4.48 (br t, J=4.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.09 (dd, =8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=4.6, 1 .7 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J=4.6, 1 .7 Hz, 2 H).

EJEMPLO B21a Preparación del compuesto 21a: Sal clorhidrato de 3-[6-(2-metoxietoxi)- 3-piridinin-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazof1 ,2-blpiridazina Se agregó ácido clorhídrico (38.16 mi, solución 2M en éter dietilico) a una solución del compuesto 21 (19.7 g, 54.51 mmol) en una mezcla de éter dietilico (220 mi) y diclorometano (600 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h y posteriormente se concentró ¡n vacuo. Posteriormente se agregó éter dietilico, y se filtró el sólido, se lavó con éter dietilico y se secó durante la noche in vacuo, para proporcionar el compuesto 21a (20.94 g, 91 %) en forma de un sólido de color naranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 4.42 - 4.51 (m, 2 H), 7.7 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.88 - 8.98 (m, 2 H), 9.09 - 9.17 (m, 2 H).

EJEMPLO B22 Preparación del compuesto 22: 2-ciclopropil-3-f6-(2-metoxietil)-3- piridinin-8-( -morfolinilHmidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 27 y el intermediario 61.

Condiciones: 150°C, 15 mm, irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 7/93) y HPLC de fase reversa (solución 0.1 % de formiato de amonio/hidróxido de amonio regulador de pH de pH 9 y acetonitrilo 80/20 a 0/100) proporcionó el compuesto 22 en forma de un sólido de color blanco (14%). 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.92 - 1.01 (m, 2 H), 1 .06 - 1 .13 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.83 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.88 - 4.05 (m, 8 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B23 Preparación del compuesto 23: 3-f6-(2-metoxietil)-3-piridinin-2,6- dimetil-8-(4-morfolinilHrnidazori ,2-blpiridazina A partir del intermediario 28 y el intermediario 61.

Condiciones: 150°C, 15 min, irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) y HPLC de fase reversa (solución 0.1 % de formiato de amonio/hidróxido de amonio regulador de pH pH 9 y acetonitrilo 80/20 a 0/100) proporcionó el compuesto 23 en forma de un sólido de color blanco (14%).

H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.41 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.88 - 3.97 (m, 8 H), 5.99 (s, 1 H), 7.34 (d , J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, .7=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B24 Preparación del compuesto 24: 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinin-2,6- dimetil-8-(4-p'iridinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 30 y el intermediario 61.

Condiciones: 150°C, 15 min, irradiación de microondas. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) y cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 5/95) y la precipitación del éter diisopropilico proporcionó el compuesto 24 en forma de un sólido de color amarillo (29%).

H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.62 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.87 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd, =8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.81 (d, =6.1 Hz, 2 H), 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1 H).

EJEMPLO B25 Preparación del compuesto 25: 3-[6-(2-etoxietit)-3-piridinin-2-metil-8- (4-morfolinil)-imidazof1 ,2-blpiridazina Se agregó en porciones una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.2 g, 5 mmol) a una solución agitada del intermediario 38 (0.2 g, 0.62 mmol) en etanol (8 mi). La mezcla se agitó a 00°C durante 16h. en un tubo sellado y posteriormente se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 1/99). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 25 (0.042 g, 18%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3,02 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.46 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 6 H), 3.97 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.37 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.74 (d, = 1.7 Hz, 1 H).

El siguiente compuesto se preparó a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo a B25.

EJEMPLO B26 Preparación del compuesto 26: 3-f2-(2-metoxietil)-4-piridinin-2-metil 8-(4-mor olinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 40 y metóxido de sodio. La cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 100/0) proporcionó el compuesto 26 en forma de un sólido de color blanco (69%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.58 (s, 3 H), 3.15 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.83 (t, =6.8 Hz, 2 H), 3.88 - 4.03 (m, 8 H), 6.13 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO B27 Preparación del compuesto 27: 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-piridinin-imidazof1 ,2-blpiridazina Se agregó 10% de paladio sobre carbón (0.069 g) a una suspensión del intermediario 41 (0.245 g, 0.65 mmol) y íormiato de amonio (0.122 g, 1 .95 mmol) en metanol (10 mi). La mezcla se agitó a 85°C durante 4 h. y posteriormente 10% más de paladio sobre carbón (0.69 g) y formiato de amonio (0.122 g, 1 .95 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a 90°C durante 16h. adicionales y posteriormente se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró in vacuo. El producto en bruto se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó ( a2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en eptano 30/70 a 100/0). Las fracciones deseadas se recolectaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto 27 (0.21 g, 86%) en forma de un sólido de color blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .83 - 2.06 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 3.87 - 4.03 (m, 8 H), 4.07 -4.19 (m, 2 H), 6.10 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

EJEMPLO B28 Preparación del compuesto 28: 3-(6-etil-3-piridinil)-2-metit-8-(4- morfolinil)-imidazof1 ,2-blpiridazina Se agregó 10% de paladio sobre carbón (0.405 g) a una suspensión del intermediario 38 (2.45 g, 7.62 mmol) en una mezcla de metanol (90 mi) y acetato de etilo (90 mi). La mezcla se hidrogenó (presión atmosférica) a temperatura ambiente durante 16 h. y posteriormente se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo. El producto en bruto se precipitó de éter dietilico para proporcionar el compuesto 28 (0.675 g, 27%) en forma de un sólido de color blanco.

H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1 .28 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.82 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.79 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.97 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 6.36 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, =8.1 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8. 1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d , =5.8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J= 1 .7 Hz, 1 H).

EJEMPLO B29 Preparación del compuesto 29: 3-f6-(3-metoxi-3-metilbutil)-3- piridinin-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazof1 ,2-b1piridazina Se agregó 1 ,2-dibromoetano (0.016 mi, 0.19 mmol) a una suspensión agitada de zinc (0.337 g, 5.17 mmol) en /V,/V-d¡metilformamida seca (8 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 30 min. bajo nitrógeno y posteriormente se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó clorotrimetilsilano (0.006 mi, 0.048 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó gota a gota una solución del intermediario 43 (0.7 g, 2.58 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 h. El exceso de zinc se dejó asentar durante 1 h y el liquido sobrenadante se transfirió mediante una cánula a un segundo matraz cargado con el intermediario 35 (0.21 g, 0.64 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.015 g, 0.013 mmol). La mezcla se agitó a 55°C durante 16 h. bajo nitrógeno, y posteriormente se agregó una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; metanol en diclorometano 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 29 (0.071 g, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .26 (s, 6 H), 1.86 - 2.07 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.79 - 2.99 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.80 - 4.1 1 (m, 8 H) , 6.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=B.1 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.1 , 1 .6 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.78 (br. s , 1 H).

EJEMPLO B30 Preparación del compuesto 30: 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(1 - piperaz¡nil)-3-p¡ridinin-imidazof1 ,2-b1piridazina Se agregó piperazina (4.68 g, 54.4 mmol) a una solución agitada del intermediario 35 (2.7 g, 6.80 mmol) en acetonitrilo (24 mi). La mezcla se agitó a 120°C durante 1 d. en un tubo sellado y posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, solución 7 M de amoníaco en metanol en diclorometano 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo y el producto en bruto se precipitó de éter diisopropilico para proporcionar el compuesto 30 (1 .64 g, 39%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .75 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 3.01 (br, t, J=5.1 Hz, 4 H), 3.59 (dd, J=5.3, 4.9 Hz, 4 H), 3.83 - 4.07 (m, 8 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

El siguiente compuesto se preparó a partir de los precursores indicados de acuerdo con un protocolo análogo al que se utilizó en B30.

EJEMPLO B31 Preparación del compuesto 31 : 2-metil-3-[6-(4-morfoliriil -3-piridin»n- 8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 37 y morfolina. La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98) y la precipitación del éter dietilico proporcionó el compuesto 31 en forma de un sólido de color naranja (80%). P. f. > 300°C (descomposición). 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.53 (s, 3 H), 3.55 (dd, J=5.2, 4.6 Hz, 4 H), 3.74 (br. t, J=4.6 Hz, 4 H), 7.2 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=6.4 Hz, 2 H).

EJEMPLO B32 Preparación del compuesto 32: 2-metil-3-f6-(1-metiletil)-3-piridin¡n-8- (4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina Se agregó una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (0.758, 1.52) a una solución agitada del intermediario 35 (0.25 g, 0.76 mmol) y [1 ,3-bis(difenilfosfino)propan]dicloroníquel (II) (0.021 g, 0.038 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a 0°C. La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante 1 h. y posteriormente se agitó durante 2h adicionales. Una solución al 10% de cloruro de amonio se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 2/98). Las fracciones menos puras se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna flash (sílice, acetato de etilo en heptano 20/80 a 60/40). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 32 (0.1 16 g, 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.54 (s, 3 H), 3.13 (spt, J=6.9 Hz, 1 H), 3.85 - 4.07 (m, 8 H), 6.09 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, =8.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

EJEMPLO B33 Preparación del compuesto 33: 3-(6-ciclopropil-3-piridinil)-2-metil-8- (4-morfolinil)-imidazo[1,2-b1piridazina Se agregó acetato de paladio (II) (0.031 g, 0.14 mmol) a una solución agitada del intermediario 35 (0.3 g, 0.91 mmol), ácido ciclopropilborónico (0.1 17 g, 1 .37 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.244 g, 0.594 mmol) y fosfato de potasio (0.11 g, 0.27 mmol) en tolueno (5 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 d. en un tubo sellado bajo nitrógeno y posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 20/80 a 00/0). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo y el producto en bruto se trituró con éter diisopropilico para proporcionar el compuesto 33 (0.091 g, 30%) en forma de un sólido de color blanco.

H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1 .06 -1 .12 (m, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 3.90 - 4.00 (m, 8 H), 6.08 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 4 H), 7.89 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, =5.5 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B34 Preparación del compuesto 34: 3-f6-[(3R)-3-metoxi-1-pirrolidiniri-3- pir¡din¡n-2-met¡l-8-(4-morfolinilHmidazof1 ,2-b1p¡ridazina Una mezcla del intermediario 35 (0.2 g, 0.61 mmol), (R)-(+)-3-pirrolidinol (0.21 g, 2.43 mmol) y diisopropiletilamina (0.158 mi, 0.91 mmol) se agitó a 120°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se extrajo con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y los solventes se evaporaron ¡n vacuo. El producto en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) y se agregaron /er-butóxido de sodio (0.34 g, 3.03 mmol), 18-corona-6 (0.024 g, 0.091 mmol) y yodometano (0.378 mi, 6.06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h., posteriormente se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; diclorometano). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 34 (0.091 g, 30%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.08 - 2.24 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.59 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 2 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.90 -3.98 (m, 8 H), 4.08 - 4.14 (m, 1 H), 6.04 (d, =5.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO B35 Preparación del compuesto 35: 2-metil-3-[1-(2-metilpropil)- H-pirazol- 4-in-8-(4-morfolinil)-imidazof1 ,2-b1piridazina Se agregó tetrakis(trifen¡líosf¡na)paladio(0) (0.017 g, 0.015 mmol) a una solución agitada del intermediario 26 (0.2 g, 0.58 mmol) y 1-¡sobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-7/-/-pirazol (0.18 g, 0.73 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (8 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (2 mi). La mezcla se agitó a 140°C durante 20 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno, bajo irradiación de microondas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO i), se filtró y los solventes se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en diclorometano 0/100 hasta 40/60). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 35 (0.14 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.30 (spt, J=6.7 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 3.89 - 3.97 (m, 8 H), 4.01 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H).

Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los precursores indicados de acurdo con un protocolo análogo al aquel de B35.

EJEMPLO B36 Preparación del compuesto 36: 3-f1-(2-metoxiet>l)-íH-pirazol-4-il1-2- metil-8-(4— morfolinil)-imidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 32 y el intermediario 68). La cromatografía en columna flash (sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol en diclorometano 0/100 a 4/96) y la precipitación del éter diisopropilico proporcionó el compuesto 36 en forma de un sólido de color blanco (57%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.61 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.82 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.94 (br. s, 8 H), 4.39 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.06 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H).

EJEMPLO B37 Preparación del compuesto 37: 3-f1-(2-metoxi-2-mettlpropil)-ÍH- pirazol-4-il1-2-metil-8-(4-morfolinilHmidazo[1 ,2-b1piridazina A partir del intermediario 26 y el intermediario 67. La cromatografia en columna flash (sílice; acetato de etilo y diclorometano en heptano 0/100/0 a 0/0/100 a 80/0/20), filtración a través del cartucho Isolute SCX-2 y la precipitación del éter dietilico proporcionó el compuesto 37 en forma de un sólido de color blanco (29%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .12 (s, 6 H), 2.50 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.78 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.96 (br t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.23 (s, 2 H), 6.31 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.16 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H).

EJEMPLO B38 Preparación del compuesto 38: 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxi-2- metilpropin-íH-pirazol- -in-SH^morfoliniO-imidazofl ^-bTpiridazina Se agregó 10% de paladio sobre carbón activado (0.284 g) a una mezcla del intermediario 69 (0.125 g, 0.29 mmol) y trietilamina (0.08 mi, 0.58 mmol) en una mezcla de metanol (6 mi) y tetrahidrofurano (6 mi). La mezcla se hidrogenó (presión atmosférica) a temperatura ambiente durante 24 h. y posteriormente se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró in vacuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (sílice; acetato de etilo en heptano 30/70 a 100/0). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 38 (0.1 16 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H), 0.95 - 1.02 (m, 2 H), 1 .12 (s, 6 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.71 - 3.83 (m, 4 H), 3.85 - 3.98 (m, 4 H), 4,23 (s, 2 H), 6.30 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H).

Los compuestos adicionales se prepararon a partir de los intermediarios correspondientes de acuerdo con los procedimientos similares a aquellos descritos para la síntesis de los Ejemplos correspondientes descritos previamente. Los intermediarios correspondientes se prepararon mediante procedimientos similares a aquellos descritos previamente en la Parte Experimental o en la Sección de Síntesis. El compuesto 45 se aisló como la sal de ácido clorhídrico correspondiente (.HCI). La asignación de la configuración en los compuestos 34, 1 13 y 131 deriva del reactivo utilizado en la síntesis de los compuestos.

CUADRO 1 Compuestos y puntos de fusión de los mismos de acuerdo con la fórmula (I) preparados de acuerdo con los métodos anteriores. (Pese.

CUADRO 2 Datos fisico-quimicos para algunos compuestos (nd = no determinado).

Los datos LCMS: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, Tr significa tiempo de retención (en minutos), método se refiere al método utilizado para LCMS.

D. EJEMPLOS FARMACOLOGICOS Los compuestos proporcionados en la presente invención son inhibidores de PDE10, en particular, de PDE10A. El comportamiento de los inhibidores de PDE10 de acuerdo con la Fórmula (I) in vitro y la utilización del modelo in vivo de estereotipia inducido por apomorfina se muestra en el Cuadro 3. La selectividad in vitro hacia PDE 10A, la ocupación, y los resultados que utilizan la hiperlocomoción inducida por PCP, los modelos de respuesta de evitación condicionada, la hiperlocomoción inducida por SCH-23390 en ratones y la prueba de reconocimiento del objetivo en ratas de los compuestos seleccionadas se muestran en los cuadros 4 a 7.

Ensayo in vitro de PDE 10A La PDE10A recombinante de rata (rPDE10A2) se expresó en las células Sf9 que utilizan un constructo de baculovirus de rPDEl OA recombinante. Las células se recolectaron posteriormente de 48 h de infección y la proteina de rPDEl OA se purificó mediante la cromatografía de quelatos metálicos sobre Ni-sefarosa 6FF Los compuestos analizados se disolvieron y diluyeron en 100% de DMSO hasta una concentración de 100 veces de la concentración final en el ensayo. Las diluciones de los compuestos (0.4 µ?) se agregaron en placas de 384 pocilios a 20 µ? de regulador de pH de incubación (50 mM de Tris pH 7.8, 8.3 mM de MgCI2, 1 .7 mM de EGTA). 10 µ? de enzima rPDEl OA en regulador de pH de incubación se agregó y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de substrato hasta una concentración final de 60 nM de AMPc y 0.008 pCi de 3H-AMPc. La reacción se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente de la incubación, la reacción se detuvo con 20 µ? de solución de parada que consta de 17.8 mg/ml de perlas PDE SPA (ensayo de proximidad por centelleo). Posteriormente de la sedimentación de las perlas durante 30 minutos se midió la radiactividad en un contador de centelleo Perkin Elmer Topcount y los resultados se expresaron como cpm. Para los valores blancos se omitió la enzima de la reacción y se reemplazó mediante regulador de pH de incubación. Los valores de control se obtuvieron mediante la adición de una concentración del 1 % de DMSO en lugar del compuesto. Se aplicó el mismo principio de ensayo para la medición de la afinidad del compuesto para los otros miembros de la familia PDE con modificaciones apropiadas en el regulador de pH de incubación, concentración de sustrato, tiempo de incubación y solución de parada. Una visión general de los diferentes protocolos se presenta en el cuadro A. Una mejor curva del ajuste se adapta por una suma mínima del método de cuadrados al gráfico de % de valor de control sustraído con el valor blanco versus la concentración del compuesto y la mitad del valor de la concentración inhibitoria máxima (IC50) se deriva de esta curva.

CUADRO A Condiciones de ensayo para la Medición de la actividad de la Fosfodiesterasa por SPA A* 50 mM de Tris pH 7.8; 1.7 mM de EGTA, 8.3 mM MgCI2 B* 50 mM de Tris pH 7.8; 8.3 mM de MgCI2 C* 50 mM de Tris pH 7.8, 5 mM de MnCI2 1 * 17.8 mg/ml de cuentas PDE 2* 17.8 mg/ml de cuentas PDE + 200 mM de ZnCI2 Los compuestos de la invención son en general selectivos para PDE 10 en comparación con otros PDEs y existen algunos que también poseen afinidad por PDE1 B1 , 4D3 y 5A3. El Cuadro 4 proporciona los datos de algunos compuestos de acuerdo con la invención.

Estereotipia inducida por la Apomorfina en Ratas (APO) La estereotipia inducida por la apomorfina (1.0 mg/kg, i.v.) (olfateo compulsivo, lamido, masticado) se registró cada 5 min durante la primera hora posteriormente de la inyección de apomorfina, posteriormente de 1 hora de intervalo pre-tratamiento con el compuesto de ensayo. El sistema de calificación fue: (3) pronunciado, (2) moderado, (1 ) leve, y (0) ausente. Los criterios de inhibición inducida por drogas de la estereotipia: menos de 6 calificaciones de 3 (0.16% de positivos falsos), menos de 6 calificaciones de 2 (0.0% positivos falsos), o menos de 7 calificaciones de > 1 (0.81 % de positivos falsos).

Ocupación de PDE10 Los experimentos de dosis simple o respuesta a la dosis se llevaron a cabo para medir la ocupación de PDE10 1 hora después de la administración subcutánea (s.c.) u oral (p.o.). Las ratas Wistar macho (200 g) se trataron mediante la administración s.c. o p.o. de diversos inhibidores de PDE 10. El radio ligando de PDE10 [3H]-MP-10 (10 pCi/animal) se inyectó por vía intravenosa (i.v.) 30 minutos antes de sacrificarlos. Los cerebros se removieron inmediatamente del cráneo y se congelaron rápidamente. Veinte secciones de cerebro de espesor en pm se cortaron utilizando un micrótomo criostático, descongelados se montaron en el portaobjetos del microscopio y se cargaron en un reproductor de imágenes ß para cuantificar la ocupación de PDE 10 en el cuerpo estriado.

Hiperlocomoción inducida por PCP en ratas Aparato La actividad motora [actividad horizontal (locomoción) y actividad vertical (erguirse)] se registró en ratas machos Wiga (peso corporal: 175-275 g; se albergaron durante la noche en grupos de 7 ratas) utilizando monitores de actividad basados en microprocesadores (MED Associates; longitud x ancho x alto: 43.2 x 43.2 x 41.5 cm) durante un período de 30 min. La resolución del sistema se fijó a 100 msec. La distancia total se definió como la distancia recorrida, medida mediante los cambios en la cantidad o ubicación de los haces xy interrumpidos (localizada en dos arreglos de 32 haces de luz infrarrojos (1.25 cm de manera apartada) perpendicular entre sí en un plano horizontal 2.0 cm por encima del piso). La actividad vertical se definió como la cantidad de periodos de cortes continuos reportados por un arreglo infrarrojo de 32 haces de luz en un plano horizontal 13 cm por encima del piso. La intensidad de la luz dentro de los metros de actividad (medido en el centro al nivel del piso) se encuentra en el rango entre 10 y 130 LUX.

Hiperlocomoción inducida por PCP en Ratas Las ratas Wiga macho (200 a 260 g) se pretrataron con el compuesto de ensayo o solvente (10 ml/kg, s.c.) y se colocaron en cajas individuales. Posteriormente de un intervalo predefinido (60 min.), las ratas se expusieron a PCP (1 .25 mg/kg, i.v.) y la actividad motora se midió durante un periodo de 30 min partiendo inmediatamente después de la exposición a PCP. Los siguientes criterios todos o ninguno se adoptaron durante los efectos inducidos por drogas: (1) inhibición (< 1 1000 cuentas; 2.9% positivos falsos en 102 ratas control), (2) bloqueo (< 500 cuentas; 0.0% positivos falsos). Los resultados de este ensayo se muestran en el cuadro 5 a continuación.

Ensayo de respuesta de evitación Condicionada (CAR) Aparato El aparato consistió en una caja interna rodeada por una caja externa. La caja interna estaba compuesta de cuatro paredes de material transparente, sintético (longitud x ancho x altura: 30 x 30 x 30 cm), la parte superior abierta, y un piso de la rejilla hecho de 15 pares de barras de hierro (2 mm de diámetro; 6 mm distancia entre las barras). Las barras irregulares y uniformes se conectaron con una fuente de corriente alternativa (1 .0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor), que se pudo interrumpir mediante un interruptor. La caja externa estaba compuesta del mismo material (longitud x ancho x altura: 40 x 40 x 36 cm), también con la parte superior abierta, con una distancia de 5 cm entre la caja interna y la externa en todos los lados. Para disminuir la cantidad de estimulo ambiental, se realizaron tres paredes de la caja externa no trasparentes. La pared delantera se dejó transparente para permitir la inspección necesaria del animal durante el ensayo. El borde superior de la caja externa e interna sirvió como un objetivo para las ratas en el cual saltaron con las patas delanteras y traseras, respectivamente.

Condicionamiento de Evitación y Selección de Animales Desde su llegada al laboratorio el día del experimento, las ratas Wiga Wistar (230 ± 30 g) se alojaron en cajas individuales provistas de material de lecho. Las ratas recibieron 5 sesiones de entrenamiento a intervalos de tiempo de 15-min durante un periodo de 1-h en el cual, las ratas se condicionaron para evitar un shock eléctrico: la rata se colocó sobre el piso de rejilla no electrificado y la rejilla se electrificó 10 s más tarde durante no más de 30 s, si la rata no saltaba de la caja. Solamente las ratas que mostraron respuestas de evitación correctas en las 3 últimas sesiones de entrenamiento se incluyeron para experimentos adicionales, y recibieron el compuesto de ensayo o el solvente inmediatamente después de la última sesión de entrenamiento.

Sesiones Experimentales Las ratas se ensayaron 3 veces, es decir a 60, 90 y 120 min después de la inyección del compuesto de ensayo o el solvente. Se registró la latencia a la evitación. La respuesta de evitación mediana obtenida durante las tres sesiones experimentales para cada rata se utilizó para cálculos adicionales. Una latencia de evitación mediana > 8 s se seleccionó como un criterio todo o ninguno para la inhibición inducida por fármacos de evitación (ocurriendo en solamente el 1.5 % de las ratas de control pretratadas con solvente; n = 66). Los resultados de este ensayo se muestran en el cuadro 5 a continuación.

Hiperlocomoción inducida por SCH-23390 en Ratones La hiperlocomoción inducida por SCH-23390 (0.08 mg/kg, i.v.) se evaluó durante un período de tiempo de 30-min partiendo inmediatamente después de la exposición con SCH-23390 en los ratones macho NMRI pretratados 0.5 h antes con el compuesto de ensayo o el solvente. La actividad promedio en los ratones control tratados con solvente fue 540 ± 559 cuentas (promedio ± SD; n = 103). El criterio para la reversión inducida por fármacos de la hiperlocomoción inducida por SCH-23390: distancia total: > 2500 cuentas (2.9% positivos falsos en controles).

Ensayo de Reconocimiento de Objetos Métodos Animales Se utilizaron 60 ratas hembras hooded-Lister (Charles River, UK) como sujetos para estos estudios y pesaron 248g ± 20 g. Las ratas se dejaron al menos un periodo de 7 días de aclimatización a la unidad animal previo al comienzo de la experimentación. Las ratas se alojaron en grupo de 5 bajo las condiciones de laboratorio estándares bajo un ciclo de luz:oscuridad de 12 h, luces a las 0700 h. Todas las pruebas se llevaron a cabo en la fase de luz. Se proporcionaron comida y agua libremente. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con the Animáis Scientific Procedures Act, U. K. 1986 y se aprobaron por el jurado de revisión ética de la Universidad de Bradford.

Tratamiento 40 mg del compuesto de ensayo se disolvió en 5 mi de 40% de solución de hidroxipropilo ß-ciclodextrina (HPBC). La solución se sónico hasta que se disolvió completamente. Se agregaron 2 mi de agua estéril y el pH se midió y ajustó con solución de NaOH (0.1 N) hasta obtener pH ~4. Finalmente, se agregó agua estéril hasta un volumen final de 10 mi. Esta solución de stock posteriormente se diluyó en 20% de HPBC hasta obtener las concentraciones finales.

Se disolvieron 100 mg de PQ10 en una solución 40% de HPBC y 8 mg de ácido tartárico. La solución se sónico hasta que se disolvió completamente. Se agregaron 5 mi de agua estéril y el pH se midió y ajustó con solución de NaOH (0.1 N) hasta obtener pH ~4. Finalmente, se agregó agua estéril hasta un volumen final de 10 mi.

Se administró el compuesto de ensayo en dosis de 0.3 y 1 .0 mg/kg mediante la vía oral 30 min previo al ensayo.

PQ 10 se administró a una dosis de 1 .0 mg/kg mediante la vía oral 30 min previo al ensayo.

Memoria de reconocimiento del objeto Ciertos ensayos pre clínicos permitieron la observación de los déficits cognitivos relativamente sutiles en la rata que se asemejan a los síntomas cognitivos en los sujetos con esquizofrenia. Los déficits cognitivos observados se ven en comportamientos tales como memoria episódica, que se pueden medir mediante tareas de reconocimiento tales como el paradigma del reconocimiento del nuevo objeto (ÑOR). Una tarea de memoria de reconocimiento permite la comparación entre el estímulo presentado y la información previamente almacenada. Ennaceur, A Delacour, J (1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats Behav Brain Res 31: 47-59 describió el ensayo ÑOR en ratas, el cual se basa en la exploración diferencial de los objetos conocidos y nuevos. El ensayo ÑOR es un paradigma no reconocido, etilógicamente relevante basado en el comportamiento espontáneo exploratorio de las ratas que miden la memoria episódica. Cada sección consiste de dos ensayos. En el primer ensayo, las ratas se exponen a dos objetivos idénticos en un campo abierto. Durante el segundo ensayo, las ratas se exponen a dos objetos diferentes, un objeto conocido del primer ensayo y un nuevo objeto. El reconocimiento del objeto en las ratas se puede medir como la diferencia en el tiempo consumido en la exploración del objeto conocido y el nuevo. Las ratas han demostrado pasar más tiempo explorando el nuevo objeto. Se hallo que las ratas son capaces de discriminar entre el objeto conocido y el nuevo objeto cuando el intervalo entre ensayos es entre 3 minutos y 1-3 horas, pero no cuando es superior a 24 horas, a pesar que este efecto puede ser dependiente del sexo en la rata. La duración de cada ensayo también es importante como una preferencia para el nuevo objeto solamente perdura durante los primeros 1 ó 2 minutos, posteriormente de dicho tiempo la preferencia disminuye tal como ambos objetos se tornan conocidos y se exploran igualmente.

Procedimiento Asignación de grupos de Tratamiento Las ratas se asignaron al azar a los 8 grupos de tratamiento Habituación Las ratas se habituaron a la caja de ensayo vacía y al ambiente de habitación de ensayo comportamental durante 1 h en el día 1. Previo al ensayo comportamental en el día 2 las ratas se habituaron durante 3 min más.

Ensayo Comportamental Posteriormente de los 3 min del período de habituación, se les proporcionó a las ratas dos ensayos de 3 min (T1 y T2) los cuales se separaron por 1 min de intervalo entre los ensayos en el ambiente familiar {home cage) durante el cual se cargaron los objetos.

T1=Ensavo 1 , el ensayo de adquisición En este ensayo, los animales se dejaron explorar dos objetos idénticos (A1 y A2) durante 3 min.

T2=Ensayo 2, el ensayo de retención En este ensayo, los animales exploraron un objeto conocido (A) de T1 y un nuevo objeto (B) durante 3 min. El objeto conocido presentado durante 12 fue un duplicado del objeto presentado en T1 a fin de evitar cualquier huella olfatoria.

Exploración del objeto La exploración del objeto se definió mediante el lamido, olfateo o tocando el objeto con las patas delanteras mientras lo olfateaban, pero no reclinándose en contra, dando vuelta alrededor, colocándose o sentándose sobre el objeto por parte de los animales. El tiempo o los tiempos de exploración de cada objeto (A1 , A2, A y B) en cada ensayo se registraron utilizando dos cronómetros y posteriormente se calcularon los factores.

Tiempo de exploración total de ambos objetos en el ensayo(s) de adquisición.

Tiempo de exploración total de ambos objetos en el ensayo(s) de retención.

Habituación de la actividad exploratoria. La actividad locomotora (LMA) incluyó el tiempo de exploración, como medida por los números de líneas cruzadas, para ambos ensayos. índice de discriminación (DI), el cual se calculó tal como se muestra a continuación: Tiempo consumido explorando el objeto nuevo - Tiempo consumido explorando el objeto conocido Tiempo total consumido en la exploración de los objetos El comportamiento en todos los ensayos se registró en video para la calificación en ciego (blind scoring) posterior.

Criterios de exclusión Si un animal no pudo explorar uno o ambos de los objetos en el ensayo de adquisición, ese animal no se incluyó en el análisis final, es decir si el tiempo de exploración fue 0 segundos en cualquier objeto en la adquisición ese animal fue excluido.

Análisis estadístico Todos los datos se expresaron como promedio ± SEM, (n = 3 a 10 por grupo) y se analizaron mediante ANOVA de dos vías (los factores son: fármaco y tiempo de exploración de los dos objetos) o ANOVA de una vía (LMA y DI) con análisis adicional mediante una prueba t de Student post-hoc (tiempo consumido explorando los objetos en los ensayos de adquisición y retención) o prueba t de Dunnett (LMA y DI). Cuando se utilizó la prueba t de Student para analizar el tiempo consumido explorando los objetos, el significado se basó sobre la diferencia en el tiempo consumido explorando el objeto nuevo o conocido, no con respecto al vehículo. Para el índice de discriminación se utilizaron las pruebas t de Dunnett para comparar los valores contra el grupo tratado con vehículo/PCP, y contra el grupo Veh/Veh, tal como sea apropiado. Los resultados demostraron que PCP sub-crónica (2 mg/kg ip dos veces al día durante 7 días seguido de un período libre de fármacos) produjo un déficit cognitivo selectivo en la fase de retención de la tarea ÑOR en ratas hembras.

Los efectos del tratamiento agudo con el compuesto 1 (0.3-1 .0 mg/kg) o el comparador PQ10, fueron selectivos para la fase de retención de la tarea ÑOR.

CUADRO 3 Datos farmacológicos para compuestos de acuerdo con la invención plCso corresponde al -log IC50 expresado en mol/L.

ED50 es la dosis a la cual el 50% de los animales probados muestran el efecto. n.t. significa no probados. n.d. significa el compuesto encontrado no activo a 2.5 o a 10 mg/kg (el último siendo indicado como (a)), tomado como el valor umbral, y que no se probó adicionalmente. * significa que el compuesto no fue soluble y fue probado oralmente como una suspensión. < significa que el compuesto fue encontrado activo en el 60% de animales al nivel de dosis indicado; > significa que en el 30% de los animales el compuesto se encontró activo en el nivel de dosis indicado.

CUADRO 4 Selectividad ¡n vitro de compuestos de acuerdo con la invención (expresada como plCgg) CUADRO 5 Datos farmacológicos para compuestos de acuerdo con la invención en la prueba de ocupación Oc. significa ocupación; ED50 significa dosis efectiva; SD significa dosis única; DR significa respuesta a la dosis; se significa administración subcutánea; po significa per os, administración oral; * los datos entre corchetes significa el % de ocupación en la dosis más alta probada.

CUADRO 6 Datos farmacológicos para los compuestos de acuerdo con la invención en las pruebas PCP, CAR y SCH-23390.

CUADRO 7 Efectos del compuesto 1 en la memoria de corto plazo.

Día 1 : La capacidad del tratamiento agudo con el compuesto 1 (0.3-1.0 mg/kg, p.o) o PQ10 (1 mg/kg, p.o) para invertir el efecto de PCP sub-crónico (2 mg/kg, i.p dos veces al día durante siete días) en el o en los tiempos de exploración durante el ensayo de retención (T2) de un objeto conocido y un objeto nuevo en el ensayo de retención de 3 min en ratas hembras.

Los datos se expresan como la media ± s.e.m (n=3-10 por grupo) y se analizaron mediante ANOVA y prueba t de Student post-hoc. *P<0.05-**P<0.01 ; diferencia significante entre el tiempo consumido mediante la exploración del objeto conocido (A) y el nuevo (B). La diferencia en el tiempo de exploración del objeto conocido y el nuevo se analiza mediante la prueba t de Student.

E. EJEMPLOS DE COMPOSICION PROFETICOS "Ingrediente activo" tal como se utiliza a través de los presentes ejemplos se refiere a un compuesto final de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estéreoquímicamente isoméricas del mismo.

Los ejemplos típicos de las recetas para la formulación de la invención son los siguientes: 1. Comprimidos Ingrediente activo 5 a 50 mg Di-fosfato de calcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de papa ad 200 mg En este ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular mediante la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados. 2. Suspensión Una suspensión acuosa se prepara para la administración oral de modo que cada 1 mililitro contiene 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua ad 1 mi. 3. Inyectable Una composición parenteral se prepara mediante agitación 1.5% en peso del ingrediente activo de la invención en 10% en volumen de propilenglocol en agua. 4. Ungüento Ingrediente activo 5 a 1000 Alcohol de esterarilo 3 g Lanolina 5 9 Vaselina 15 g Agua ad 100 g En este ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular, mediante la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.

Variaciones razonables no deben ser consideradas como un apartamiento del alcance de la invención. Será obvio para los expertos en el arte que la invención asi descrita se puede variar de muchas maneras.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I) (I) o una forma estereoisomérica del mismo, en donde R1 es piridinilo; piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci_4 , trifluorometilo o alquiloxi de C-i_4 ¡ tetrahidropiranilo; o NR6R7; R2 es hidrógeno, alquilo de C^, trifluorometilo, cicloalquilo de C3_s, o alquiloxi de Ci_4¡ R3 es hidrógeno, cloro, alquilo de Ci_4 , trifluorometilo, o cicloalquilo de C^; Het es un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo; R4 es hidrógeno, alquilo de d_4 , trifluorometilalquilo de Co-4 , hidroxialquilo de Ci_4 , difluorociclopropilmetilo, ciclopropildifluoroetilo, cicloalquilo de C3_8, alquiloxi de C^alquilo de Ci_5, alquiloxi de C-i_4 , trifluorometilalquiloxi de C0-4 , cicloalquilo de C3_8alquiloxi de C^, cicloalquilo de C3_8alquilo de Ci_4 , alquiloxi de C^alquiloxi de C^, tetrahidropiranilo, piridinilmetilo, NR6aR7aalquilo de C-i_4 o NR6aR7a; R5 es hidrógeno o alquilo de C^; R6, R6a, R7 y R7a son cada uno de modo independiente hidrógeno o alquilo de C^, o en conjunto con N puede ser un radical de la Fórmula (a), (b) o (c) (a) (b) (c) ; en donde cada R8, si se encuentra presente, independientemente entre sí es alquilo de Ci-^; R9 es hidrógeno o alquiloxi de Ci_4; R10 es hidrógeno o alquilo de Ci_4 ¡ m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; n es 2, 3, 4, 5 ó 6; o es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica del mismo, caracterizado además porque R1 se selecciona de piridinilo; piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci_4 , trifluorometilo o alquiloxi de C^; tetrahidropiranilo; y NR6R7; en donde R6 y R7 tomados en conjunto con el nitrógeno puede ser un radical de la Fórmula (a), (b) o (c) tal como se define en la reivindicación 1 ; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, metoxi y trifluorometilo ; R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, trifluorometilo y ciclopropilo; y Het se selecciona del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una forma estereoisomérica del mismo, caracterizado además porque R1 se selecciona de piridinilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci_4 , trifluorometilo o alquiloxi de Ci_4; morfolinilo; y NR6R7, en donde R6 y R7 tomados en conjunto con el nitrógeno pueden ser un radical de la Fórmula (a) o (c) en donde n es 3 y o es 1; Het se selecciona de piridinilo y pirazolilo; R4 es hidrógeno, alquilo de C^, trifluorometilalquilo de Co-4 , hidroxialquilo de d-4 , difluorociclopropilmetilo, ciclopropildifluoroetilo, cicloalquilo de C3_8, alquiloxi de Ci-^alquilo de d-s, alquiloxi de d-4 , trifluorometilalquiloxi de Co-4 , cicloalquilo de C3_8alquiloxi de Ci_4, alquiloxi de d_6alquiloxi de d-4 , tetrahidropiranilo, piridinilmetilo, NR6aR7aalquilo ded_4 o NR6aR7a; en donde R6, R6a, R7 y R7a son cada uno de modo independiente hidrógeno o alquilo de d- , o tomados en conjunto con el nitrógeno pueden ser un radical de la Fórmula (a), (b) o (c), en donde n es 3, R9 es hidrógeno o alquiloxi de d-4 , m es 0, o es 1 y R 0 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 4- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una forma estereoisomérica del mismo, caracterizado además porque R se selecciona de morfolinilo y piridinilo; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, y ciclopropilo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, y ciclopropilo; Het es piridinilo o pirazolilo; R4 se selecciona de etilo; isopropilo; isobutilo; 2,2,2— trifluoretilo; 2-hidrox¡-2-metilpropilo; 2,2— difluor—2— ciclopropiletilo; ciclopropilo; 2-metoxietilo; (2S)-2-metoxipropilo; 2-etoxietilo; etoximetilo; 1-etoxi-1-metiletilo; 1-metoxi-1-metiletilo; 2-metox¡-1 ,1- dimetiletilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxi-2-metil-propilo; 2-metoxietoxi; 2-metoxi-2-metil-propoxi; tetrahidro-2H-piran- -ilo; morfolin-4-ilo; piperazin-1-ilo; y (3f?)-3-metoxipirrolidin-1-ilo; y R5 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una forma estereoisomérica del mismo, caracterizado además porque R1 se selecciona de morfolin-4-ilo, piridin-3-ilo y pirtdin—— ilo; y Het se selecciona de piridin— 3— ¡lo, piridin-4-ilo y 1 -— pirazol— 4— ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una forma estereoisomérica del mismo, caracterizado además porque R1 se selecciona de morfolin— -ilo; y Het es piridin-3-ilo o piridin—— ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica del mismo, caracterizado además porque R1 es morfolin-4-ilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; Het es piridin-3-ilo; R4 es 2-metoxietilo; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y las formas estereoisoméricas, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. 8.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)- imidazo[1 ,2-b]pmdaz¡na (compuesto 1), Clorhidrato de 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 1 a), Maleato de 3-[6-(2-metox¡etil)-3-pirid¡nil]-2-metil-8-(4-morfol¡nil)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 1b), Monohidrato de 3-[6-(2-metoxietil)-3-p¡rid¡n¡l]-2-met¡l-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 1 c), 3-|6-(3-metox¡propil)-3-pir¡din¡l]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo(1 ,2-bjpiridazina (compuesto 2), 3-[6-(2-metoxi-2-met¡lpropil)-3-p¡ridinil]-2-met¡l-8-(4-morfol¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 3), 3-[6-(2-metoxi-1 ,1-d¡met¡let¡l)-3-p¡ridin¡l]-2-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-¡m¡dazo(1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 4), 3-[6-(1-etox¡-1-met¡let¡l)-3-p¡r¡din¡l]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 5), 3-[6-(1-metox¡-1-metilet¡l)-3-p¡r¡din¡l]-2-metil-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 6), 3-[6-(2-metox¡-2-metilpropil)-3-p¡ridinil]-2-metil-8-(4-pir¡din¡l)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 7), 3-[6-(2-metox¡etox¡)-5-metil-3-pir¡d¡n¡l]-2-metil-8-(4-piridin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 8), 3-[6-(2-metoxietox¡)-3-pirid¡nil]-2-metil-8-(3-p¡ridinil)-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 9), 2-c¡clopropil-3-[6-(2-metox¡et¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l]-8-(4-piridin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 10), 3-[6-(2-metox¡et¡l)-3-p¡r¡dinil]-8-(4-morfolinil)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 1 1 ), 2-metox¡-3-[6-(2-metox¡etil)-3-p¡r¡dinil]-8-(4-morfolin¡l)-imidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 12), 6-c¡clopropil-3-[6-(2-metox¡etil)-3-pir¡d¡nil]-2-met¡l-8-(4-morfol¡nil)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 13), 6-ciclopropil-3-[6-(2-metox¡et¡l)-3-pir¡din¡l]-2-met¡l-8-(4-p¡r¡d¡nil)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 14), 2-ciclopropil-3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-6-metil-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 15), 3-[6-(2-metox¡etox¡)-3-p¡r¡dinil]-2-metil-8-(4-moríolinil)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 16), 3-[6-(etox¡metil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 17), 3-[6-(2-metox¡-2-metilpropoxi)-3-pir¡d¡n¡l]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 18), 2-metil-8-(4-morfolin¡l)-3-[6-(4-morfol¡n¡l)-3-p¡r¡d¡nil]-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 19), 3-[6-(2-metox¡et¡i)-3-p¡ridinil]-2-met¡l-8-(4-p¡rid¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 20), 3-[6-(2-metox¡etoxi)-3-p¡ridin¡l]-2-met¡l-8-(4-pir¡din¡l)-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 21), Clorhidrato de 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-p¡ridin¡l)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 21 a), 2-c¡cloprop¡l-3-[6-(2-metoxietil)-3-pir¡dinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 22), 3-[6-(2-metox¡etil)-3-pirid¡nil]-2,6-d¡metil-8-(4-morfolin¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 23), 3-[6-(2-metoxiet¡l)-3-pir¡dinil]-2,6-d¡metil-8-(4-pirid¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 24), 3-[6-(2-etox¡etil)-3-pir¡din¡l]-2-met¡l-8-(4-morfol¡nil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 25), 3-[2-(2-metox¡etil)-4-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 26), 2-metil-8-(4-morfolin¡l)-3-[6-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-¡l)-3-pir¡d¡n¡l]-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina (compuesto 27), 3— (6— etil— 3— piridiníl)— 2— metil— 8— (4— morfol¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡rídazina (compuesto 28), 3-[6-(3-metoxi-3-met¡lbutil)-3-p¡r¡d¡n¡l]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 29), 2-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-3-[6-(1-p¡perazinil)-3-pirid¡n¡l]- imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 30), 2-metil-3-[6-(4-morfolinil)-3-pir¡din'il]-8-(4-pirid¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 31 ), 2-metil-3-[6-(1-metiletil)-3-pir¡din¡l]-8-(4-morfol¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 32), 3-(6-ciclopropil-3-p¡rid¡nil)-2-met¡l-8-(4-morfol¡n¡l)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 33), 3-[6-[(3f?)-3-metoxi-1-p¡rrolid¡n¡l]-3-piridinil]-2-met¡l-8-(4-morfolin¡l)-im¡dazo[ ,2-b]piridazina (compuesto 34), 2-met¡l-3-(1-(2-metilpropil)-1H-pirazo -il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 35), 3-[1-(2-metox¡et¡l)-í/-/-p¡razol-4-il]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 36), 3-(1-(2-metox¡-2-metilprop¡l)-7 -/-pirazo -¡l]-2-metil-8-(4-morfol¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-bjpiridazina (compuesto 37), 2-c¡clopropil-3-[1-(2-metox¡-2-met¡lprop¡l)-7H-pirazol-4-¡l]-8-(4-morfol¡nil)-¡midazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 38), Clorhidrato de 2-ciclopropil-3-(6-(2-metoxi-2-met¡lpropil)-3-p¡r¡d¡n¡l]-8-(4-morfol¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 45a), 2-c¡cloprop¡l-3-[6-(2-metoxi-2-met¡lprop¡l)-3-piridin¡l]-8-(4-morfol¡n¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 45), 3-[6-(2-metoxi-2-metilprop¡l)-3-piridinil]-2,6-dimet¡l-8-(4-pirid¡nil)-im¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 48), 2-ciclopropil-3-[6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-pirid¡nil]-8-(4-pírid¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 50), 5-[2-cicloprop¡l-8-(4-morfolinil)im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-3-il]-a,a-d¡metil-2-piridinaetanol (compuesto 54), 3-[6-(4-morfolin¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l]-8-(4-p¡r¡d¡n¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 61), 2,6-dimetil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfolinil)-3-piridin¡l]-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 68), 2-ciclopropil-6-metil-3-[6-(4-morfol¡nil)-3-p¡r¡d¡n¡l]-8-(4- p¡r¡dinil)-¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 71 ), 2-cicloprop¡l-3-[6-(2-metox¡etoxi)-3-p¡r¡dinil]-6-met¡l-8-(4-pir¡din¡l)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 72), 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[2-(4-morfol¡n¡l)-4-piridin¡l]-im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazina (compuesto 91 ), 3-{1-[(2,2-difluorociclopropil)met¡l]-7/-/-pirazol-4-il}-2-met¡l-8-morfolin-4-ilimidazo[ ,2-£>)p¡r¡daz¡na (compuesto 1 18), 2-metil-3-[1-(2-metilpropil)- H-pirazo -¡l]-8-(4-pir¡d¡nil)-imidazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡na (compuesto 124), 6-ciclopropil-3-[1-(2-metoxiet¡l)-7H-p¡razol-4-¡l]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 125), 2-etil-3-[1-(2-metox¡etil)-7/-/-pirazo -¡l]-8-(4-morfolin¡l)-imidazo[1 ,2-b)p¡ridazina (compuesto 127), 3-[1-[(2S)-2-metoxipropil]-7W-pirazol-4-il]-2-met¡l-8-(4-morfol¡nil)-im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na (compuesto 131 ), 3-[1-(2-metoxietil)-7/-/-p¡razol-4-il]-2,6-dimet¡l-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (compuesto 133), 3-[1-(2-metoxietil)-7/-/-pirazol-4-¡l]-2,6-dimet¡l-8-(4-p¡ridinil)-¡m¡dazo[1 ,2-bjpiridazina (compuesto 134), 2-metil-8-(4-pir¡d¡n¡l)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)- H-pirazol^4-¡l]-¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡na (compuesto 135), 2-c¡cloprop¡l-3-[1-(2-metox¡etil)-7/-/-pirazol-4-il]-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 142), 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxi-2-metilpropil)-7 -/-pirazol-4-¡l]-8-(4-p¡rid¡nil)-¡m¡dazo[1 ,2-b)p¡ridazina (compuesto 143), 6-cloro-3-[1-(2-metoxiet¡l)-7/- -pirazol-4-il]-2-met¡l-8-(4-pir¡dinil)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina (compuesto 147), y 2-c¡clopropil-3-[1-(2-met¡lpropil)-7/-/-pirazol-4-¡l]-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (compuesto 148), y las formas estereoisoméricas, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. 9.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usarse como un medicamento. 1 1. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 para usarse en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo que consta de trastornos psicóticos; psicosis inducida por fármacos; trastornos de ansiedad; trastornos del movimiento; trastornos del humor; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición; trastornos de adicción a las drogas; trastornos metabólicos y dolor. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el trastorno psicótico se selecciona del grupo que consta de esquizofrenia, trastorno delirante; trastorno esquizoafectivo; trastorno esquizofreniforme; y trastorno psicótico inducido por sustancias. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con un agente farmacéutico adicional para usarse en el tratamiento o la prevención de una afección tal como se cita en cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 12. 14.- Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 9, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla de modo íntimo con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 15 - Un producto que comprende (a) un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y (b) un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de una afección tal como se cita en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12.