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MX2012004620A - Sistema integrado de captura y analisis de datos de salud. - Google Patents

Sistema integrado de captura y analisis de datos de salud.

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Publication number
MX2012004620A
MX2012004620A MX2012004620A MX2012004620A MX2012004620A MX 2012004620 A MX2012004620 A MX 2012004620A MX 2012004620 A MX2012004620 A MX 2012004620A MX 2012004620 A MX2012004620 A MX 2012004620A MX 2012004620 A MX2012004620 A MX 2012004620A
Authority
MX
Mexico
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individuals
disease
analysis
affected
population
Prior art date
Application number
MX2012004620A
Other languages
English (en)
Inventor
Elizabeth A Holmes
Ian Gibbons
Seth G Michelson
Daniel L Young
Original Assignee
Theranos Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Theranos Inc filed Critical Theranos Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a un sistema integrado de supervisión y monitoreo de asuntos sanitarios que proporciona muestras, modelaje, análisis e intervenciones recomendadas en tiempo real. El sistema puede usarse para monitorear infecciones y enfermedades crónicas. Cuando se está frente a una epidemia por causa de un agente de enfermedad infecciosa, por ejemplo, el virus de la influenza, el sistema puede identificar casos activos a través de muestras proactivas en locaciones de alto riesgo, tales como escuelas o áreas comerciales con mucha gente. El sistema puede notificar a entidades apropiadas, por ejemplo, gobiernos locales, regionales y nacionales, cuando se ha detectado un evento, permitiendo con ello el manejo proactivo de una posible epidemia. El sistema igualmente predice la mejor respuesta para el despliegue de recursos escasos.

Description

SISTEMA. INTEGRADO DE CAPTURA Y ANÁLISIS DE DATOS DE SALUD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una epidemia de enfermedades infecciosas apta de esparcirse a través de una región grande, por ejemplo/ un continente o todo el mundo, puede altamente costosa a! las sociedades. Tales incidencias incluyen pandemia de influenza, viruela, tuberculosis, virus de deficiencia inmune humana (VIH) y Síndrome respiratorio agudo severo (SARS) . El banco mundial estimó en 2008 que una pandemia de influenza podría costar $3 trillones y dar como resultado una caída de casi el 5% en el producto doméstico bruto (GDP) mundial. El Banco Mundial estimó además que más de 70 millones de gentes podrían morir en el mundo en una pandemia severa. Otros han estimado que una pandemia de influenza podría provocar una recesión económica en los Estados Unidos de América, costando al país por lo menos $500 billones de dólares $675 billones de dólares a corto plazo. En 2003, SARS disrumpió el viaje, comercio y el lugar de trabajo en la región de Pacifico de Asia y costó a la región aproximadamente $40 billones de dólares. La pandemia de SARS duró seis meses, matando por lo menos 1000 de las 8,000 gentes infectadas en 25 países. La ciudad de Toronto, CA fue cerrada al tráfico aéreo por varias semanas y sufrió pérdida financiera significativa.
En 2009, la temporada de influenza de primavera costó billones dé dólares aunque solamente duró solo unas pocas semanas. La temporada de influenza de invierno de 2009-2010 es anticipada que inicie a finales de agosto y podría correr a través de abril de 2010. Aún si vacunas de trabajo están disponibles, su suministro se espera que sea limitado y no se puede esperar que detengan la influenza por varios meses. Las pérdidas económicas pueden ser minimizadas si la influenza puede ser contenida por medio de selección proactiva que permite la administración anti-viral efectiva y cuarentenas apuntadas estrechamente.
La pérdida económica debido a "comportamientos de evasión" es aún mayor que el costo de tratar victimas de influenza. El costo incluye reducir el viaje aéreo, evitando viajar a destinos infectados y reduciendo el consumo de servicios, tales como tránsito en masa, comidas, compras, etc. De acuerdo con el Banco Mundial, si una epidemia de influenza se aproxima a las proporciones de mortalidad de 2.5% similares a la influenza de 1918-19, los comportamientos de evasión costarían a una región cinco veces más que las pérdidas de mortandad o ausentismo en el trabajo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hay una necesidad apremiante por una infraestructura para mitigar el esparcimiento de enfermedades infecciosas tales como influenza cuando se presenta. La presente invención satisface esta necesidad por medio de un sistema integrado que provee toma de muestras en tiempo real, modelado, análisis y/o intervenciones recomendadas. El sistema puede identificar casos activos en un brote por medio de toma de muestras pro-activa en sitios de alto riesgo, tales como escuelas o áreas comerciales pobladas y puede permitir la toma de muestras y cuarentena de casos circundantes para ayudar a erradicar el brote. El sistema puede también sugerir una respuesta apropiada para despliegue de recursos escasos y predecir el impacto de tal mitigación tanto en términos de reducción de mortandad y morbidez e impacto económico. Además, los sistemas de la presente invención pueden ayudar al gobierno a proveer información exacta, más confiable y oportuna que puede reducir comportamiento de evasión innecesario y ahorrar billones de dólares.
En un aspecto, la presente invención provee un sistema para el modelado de un avance de una enfermedad en una ' población, que comprende: un componente de base de datos estático que comprende datos estáticos concernientes con la enfermedad y/o la población; un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población y sujetos individuales; y un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estadístico y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la enfermedad dentro de la población. La enfermedad puede ser una enfermedad infecciosa o una enfermedad crónica.
En algunas modalidades, el agente de enfermedad infecciosa o un analito del mismo comprende un adenoviírus, Bordella pertussis, Chlamydia pneumoiea , Chlamydia trachomatis, toxina de colera, toxina ß de cólera, Campylobacter jejuni, citomegalovirus, toxina de difteria, NA de Epstein-Barr , EA de Epstein-Barr , VCA de Epstein-Barr , Helicobacter Pylori, núcleo de virus de hepatitis B (HBV) , envolvente de virus de hepatitis B (HBV) , superficie de virus de hepatitis B (HBV) (Ay) , núcleo de virus de hepatitis C (HCV) , virus de hepatitis C (HCV) NS3, virus de hepatitis C (HCV) NS4, virus de hepatitis C (HCV) NS5, hepatitis A, hepatitis D, virus de hepatitis E (HEV) orf2 3 D, virus de hepatitis E (HEV) orf2 6 KD, virus de hepatitis E (HEV) orf3 3KD, virus de inmunodeficiencia humana (HIV)-l p24, virus de inmunodeficiencia humana (HIV) -1 gp41, virus de inmunodeficiencia humana (HIV)-l gpl20, virus de papiloma humano (HPV) , virus de herpes simplex HSV-1/2, virus de herpes simplex HSV-1 gD, virus de herpes simplex HSV-2 gG, virus de leucemia de célula T humana (HTLV)-l/2, Influenza A, Influenza A H3N2, - Influenza B, Leishmania donovani , enfermedad de Lyme, paperas, M. pneumoniae, M. tuberculosis, parainfluenza 1, parainfluenza 2, parainfluenza 3, virus de polio, virus sincitial respiratorio (RSV) , Rubella, rubéola, estreptolisina 0, toxina de tétanos, T. pallidum 15 kd, T. pallidum p47, T. cruzi, toxoplasma o varicela Zóster.
En otras modalidades, la enfermedad es < una enfermedad infecciosa que comprende un microrganismo, un microbio, un virus, una bacteria, un archaeum, un protozooario, un protista, un hongo ó una planta microscópica. El virus puede comprender influenza o VIH. La bacteria puede comprender mycobacterium tuberculosis. El protozooario puede comprender malaria.
En todavía otras modalidades, la enfermedad es¡ una enfermedad o condición crónica que comprende diabetes, prediabetes, resistencia a insulina, alteración metabólica, obesidad o enfermedad cardiovascular.
El componente de base de datos estático de la invención puede incluir información acerca' de los individuos en la población. La información acerca de los individuos en la población puede incluir uno o más de edad, raza, sexo, ubicación, factores genéticos, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) , historia de familia, historia de enfermedad o historia terapéutica.
El componente de base de datos estático puede también comprender información acerca de la enfermedad. La información acerca de la enfermedad puede incluir uno o, más de virulencia, capacidad contagiosa, modo de transmisión, disponibilidad de tratamiento, disponibilidad de vacuna, proporción de muerte, tiempo de recuperación, costo de tratamiento, infectividad, velocidad de esparcimiento, velocidad de mutación y brotes pasados. ¡' En algunas modalidades, los datos en el componente de base de datos dinámico son actualizados en tiempo real'. En algunas modalidades, los datos en el componente de base de datos dinámico comprende una indicación del estado de la enfermedad de los individuos en la población. La indicación del estado de enfermedad de un individuo puede ser determinada al medir un biomarcador, un parámetro fisiológico o una combinación de los mismos.
Cuando la enfermedad monitoreada por la invención es influenza, los biomarcadores pueden incluir hemaglutinina y/o neuraminidasa . La hemaglutinina puede ser seleccionada del grupo que consiste de Hl, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, Hll, H12, H13, H14, H15 y H16, y la neuraminidasa puede ser seleccionada del grupo que consiste de NI, N2, N3, 4 y N5. En algunas modalidades, la hemaglutinina comprende Hl y la neuraminidasa comprende NI. En algunas modalidades, la hemaglutinina comprende H5 y la neuraminidasa comprende NI.
El biomarcador medido por la invención puede ser un anticuerpo huésped. Por ejemplo, el biomarcador puede ser un anticuerpo de IgM, un anticuerpo, de IgG o un anticuerpo de IgA contra un marcador de enfermedad.
En algunas modalidades, el biomarcador comprende un marcador de inflamación. Tal marcador de inflamación puede ser una citocina o una proteina C-reactiva. El marcador de inflamación puede también ser IL-?ß, IL-6, IL-8, IL-10 ó TNFa .
. En algunas modalidades, el biomarcador es medido en una muestra de fluido corporal del individuo. Fluidos corporales ejemplares incluyen sin limitación sangre, plasma, suero, esputo, orina, heces, semen, moco, linfo, saliva o lavado nasal .
En algunas modalidades, el parámetro fisiológico medido por la invención comprende uno o más de peso corporal, temperatura, ritmo cardiaco, presión sanguínea, movilidad, hidratación, ECG o uso de alcohol.
El biomarcador o parámetro fisiológico puede ser determinado utilizando un dispositivo de punto de cuidado. Los dispositivos de punto de cuidado pueden ser desplegados de acuerdo con instrucciones determinadas por el componente de modelado por computadora. El dispositivo de punto de cuidado puede efectuar sin limitación uno o más de análisis de cartucho, PCR en tiempo real, pruebas de antigeno rápidas, cultivo viral e inmunoanálisis . El dispositivo de punto de cuidado puede medir más de un biomarcador con más de 30% mejor exactitud y/o precisión que los métodos estándar. En algunas modalidades, el sistema comprende una pluralidad de dispositivos de punto de cuidado. Los dispositivos de punto de cuidado pueden ser colocados en uno o más de una escuela, un lugar de trabajo, un centro de compras, un centro comunitario, una institución religiosa, un hospital, una clínica- de salud, una unidad móvil o una casa.
El dispositivo de punto de cuidado puede comprender un intrum portátil. Por ejemplo, el dispositivo de punto de cuidado puede incluir un cartucho portátil. En algunas modalidades, el cartucho está configurado para aceptar reactivos para medir los biomarcadores . Los biomarcadores pueden ser medidos de acuerdo con un protocolo comunicado del componente de modelado por computadora. En algunas modalidades, el cartucho está configurado para medir un conjunto de biomarcadores de una pluralidad de muestras de fluido corporal.
El dispositivo de punto de cuidado de la invención puede incluir una interfase de usuario gráfica configurada para la entrada de datos.
En algunas modalidades, el dispositivo de punto de cuidado está configurado para comunicar las mediciones de biomarcador o de parámetros fisiológicos al componente de modelado por computadora. La comunicación puede incluir comunicación inalámbrica, comunicación cableada o una combinación de las mismas. La comunicación inalámbrica comprende sin limitación WiFi, Bluetooth, Zigbee, celular, satélite y/o WAN. La comunicación puede también ser efectuada en una comunicación de internet segura. En algunas modalidades, el dispositivo de punto de cuidado está configurado para efectuar comunicaciones bidireccionales con el componente de modelado' por computadora.
En algunas modalidades del sistema de la invención, los resultados de modelado son actualizados en tiempo real cuando los datos dinámicos actualizados se hacen disponibles, por ejemplo, después que el componente de modelado por computadora recibe información actualizada de un dispositivo de punto de cuidado. .
El componente de modelado por computadora puede estar configurado para presentar los resultados de modelado a uno o más de profesionales del cuidado de la salud, agencias gubernamentales y sujetos humanos individuales. El componente de modelado por computadora puede también estar configurado para predecir uno o más cursos de acción en base a los resultados de modelado. El uno o más cursos de acción son clasificados de acuerdo con un parámetro de clasificación, incluyendo sin limitación clasificación por consideraciones financieras, número de individuos afectados, calidad de vida ajustada al año (QALY) y/o calidad de vida ajustada al año (QALY) por costo unitario económico.
El uno o más cursos de acción comprenden ' una estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad. La estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad puede incluir uno o más de cuarentena doméstica, cuarentena individual', cuarentena geográfica, distanciamiento social, hospitalización, cierre de escuela, cierre del lugar de trabajo, restricciones de viaje, cierre del tránsito público, tratamiento terapéutico o intervención, tratamiento profiláctico o intervención, vacunación, provisión de ropas protectoras, provisión de mascarillas y pruebas de punto de cuidado adicionales. La estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad puede incluir uno o más de consejería en individuos en riesgo o afectados para modificación de la conducta, mediciones de biomarcador y/o fisiológicas repetidas y recompensa para el individuo. Todavía además, la estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad puede incluir uno o más de recomendaciones de triaje del paciente, manejo de recursos, índice de eficacia para cada estrategia, costos de cada estrategia, retorno de inversión para cada estrategia. La estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad puede ser uño o más de profilaxis apuntada, profilaxis de manta, profilaxis de antibiótico apuntado, profilaxis de antibiótico de manta, profilaxis anti-viral apuntada, profilaxis anti-viral de manta, vacunación apuntada y vacunación de manta. La profilaxis o vacunación apuntada puede ser apuntar; la profilaxis o vacunación a niños entre 1-4 años de edad, niños entre 5-14 años de edad, mujeres embarazadas, adultos jóvenes entre 15-30 años de edad, trabajadores de respuesta medi^ de primera linea, individuos identificado en alto riesgo1 de mortandad o individuos geriátricos.
En algunas modalidades de la invención, el componente de modelado por computadora está configurado para estimar una estrategia de vigilancia en base a los resultados de modelado. La estrategia de vigilancia puede incluir determinar el estado de enfermedad de un individuo o grupo de individuos utilizando un dispositivo de punto dé cuidado. La' estrategia de vigilancia puede ser actualizada cuando un individuo enfermo es detectado. En algunas modalidades, la estrategia actualizada comprende uno o más de pruebas de una casa que comprende el individuo enfermo, pruebas de una escuela que comprende el individuo enfermo y pruebas de un lugar de trabajo que comprende el individuo enfermo. La estrategia actualizada puede además ser una o más de cuarentena, profilaxis u hospitalización.
En algunas modalidades, el componente de modelado por computadora comprende una interfase gráfica para mostrar resultados de modelado a un usuario.
El componente de modelado por computadora puede incluir una pluralidad de ecuaciones diferenciales ordinarias no lineales y/o una pluralidad de parámetros. En algunas modalidades, el componente de modelado por computadora comprende una máquina de aprendizaje que actualiza' la pluralidad de parámetros cuando los datos estáticos y/o datos dinámicos son actualizados.
El modelo de los datos puede estar configurado ípara incluir una pluralidad de estados. En algunas modalidades, la pluralidad de estados comprende uno o más de: individuos susceptibles, individuos expuestos prematuramente, individuos expuestos tardíamente, individuos infectados prematuramente, individuos infectados tardíamente, individuos ¦ recuperados, individuos que murieron debido a la infección y/o complicaciones asociadas, individuos a'sintomáticos, individuos a los que se les da tratamiento terapéutico, individuos a los que se les da tratamiento terapéutico y en cuarentena, individuos tratados profilácticamente, individuos vacunados, individuos protegidos debido a vacunación, individuos infectados prematuramente que son hospitalizados, individuos infectados tardíamente que son hospitalizados, individuos susceptibles que son puestos en cuarentena en casa, individuos expuestos prematuramente que son puestos en cuarentena en casa, individuos expuestos tardíamente que son puestos en cuarentena en casa, individuos infectados prematuramente que son puestos en cuarentena en casa, individuos infectados tardíamente que son puestos en cuarentena en casa, individuos asintomáticos que son puestos en cuarentena en casa, individuos susceptibles puestos en cuarentena en toda la vecindad, individuos expuestos prematuramente puestos en cuarentena en toda la vecindad, individuos expuestos tardíamente puestos en cuarentena en 1, toda la vecindad, individuos infectados prematuramente puestos en cuarentena en toda la vecindad, individuos infectados tardíamente puestos en cuarentena en toda la vecindad, individuos asintomáticos puestos en cuarentena en toda la vecindad, cantidad de dosis de fármaco terapéuticas disponibles, cantidad de antivirales y/o antibióticos disponibles a la población objetivo, individuos en cuarentena en casa que son vacunados, individuos en cuarentena en ¡casa que están protegidos debido a vacunación, individuos en cuarentena en casa que se recuperaron, individuos susceptibles marcados previamente por políticas de mitigJción para acción, individuos expuestos prematuramente afectados por políticas para acción de mitigación, individuos expuestos tardíamente afectados por políticas de acción por mitigación, í individuos asintomáticos afectados por políticas de acción por mitigación, individuos infectados prematuramente afectados por políticas de acción de mitigación, individuos infectados , tardíamente afectados por políticas 'de acción de mitigación, individuos profiláctico-tratados afectados por políticas de acción de mitigación, (individuos vacunados í afectados por políticas de acción de mitigación, individuos protegidos afectados por políticas de acción de. mitigación, individuos recuperados afectados por políticas de acción de mitigación, individuos susceptibles afectados por tratamiento terapéutico, individuos expuestos prematuramente afectados por tratamiento terapéutico, individuos expuestos tardíamente afectados para tratamiento terapéutico, individuos asintomáticos afectados para tratamiento terapéutico, individuos ' infectados prematuramente afectados para tratamiento terapéutico, individuos infectados tardíamente afectados · para tratamiento terapéutico, individuos susceptibles afectados para vigilancia, individuos expuestos prematuramente afectados para vigilancia, individuos expuestos tardíamente afectados para vigilancia, individuos asintomáticos afectados para vigilancia, individuos infectados prematuramente afectados para vigilancia, individuos infectados tardíamente afectados para vigilancia, individuos profilácticos afectados para vigilancia, individuos vacunados afectados para vigilancia, individuos protegidos afectados para vigilancia, individuos susceptibles en cuarentena en vecindad entera afectados por políticas de acción de mitigación, individuos expuestos prematuramente en vecindad entera cuarentena afectados por políticas de acción de mitigación, individuos expuestos tardíamente en cuarentena en vecindad entera afectados por políticas de acción de mitigación, individuos asintomáticos en cuarentena en vecindad entera afectados por políticas de acción de mitigación, individuos infectados prematuramente en cuarentena en toda la vecindad afectados por políticas de acción de mitigación, individuos infectados tardíamente en cuarentena en vecindad entera afectados por políticas de acción de mitigación, individuos tratados profilácticamente en cuarentena en toda la vecindad afectados por políticas de acción de mitigación, número acumulativo de dosis terapéuticas administradas, número acumulativo de antivirales y/o antibióticos administrados, número acumulativo de individuos asintomáticos . en cuarentena en casa, número acumulativo de individuos sintomáticos en cuarentena en casa, í número acumulativo de individuos infectados totales, número acumulativo de individuos infectados que rio están! en cuarentena, número acumulativo de individuos infectados: con alguna acción tomada, número acumulativo de individuos hospitalizados y número acumulativo de muertes.
En otro aspecto, la presente invención provee un sistema para controlar el esparcimiento de influenza en¡ una población, que comprende: un componente de base de datos estático que comprende datos estáticos relacionados con la influenza y/o la población; un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de* la población; y un componente de modelado por computadora1; que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia dej; la comprende: un componente de base de datos estático 1 que comprende datos estáticos relacionados con el VIH y/o la población; un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población; un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia del VIH dentro de la población.
En todavía otro aspecto, la presente invención provee un sistema para controlar el esparcimiento de hepatitis en una población, que comprende: un componente de base de datos estático que comprende datos estáticos relacionados con la hepatitis y/o la población; un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población; y un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia de la hepatitis en la población.
En un aspecto, la presente invención provee un sistema para controlar el esparcimiento de diabetes en,! una población, que comprende: un componente de base de datos estático que comprende datos estáticos relacionados con la diabetes y/o la población; un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de! la población; y un componente de modelado por computadora! que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia de diabetes en la población. 1 INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia a la misma extensión como si cada publicación, patente o solicitud de patente individual fuera indicada especifica e individualmente para ; ser incorporada por referencia. ''; BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los nuevos elementos de la invención son resumidos con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de los elementos y ventajas de la presente invención se obtendrá por referencia a la siguiente descripción detallada que resume- modalidades ilustrativas;, en la cuales los principios de la invención son utilizados y las figuras adjuntas de las cuales: La Figura 1 ilustra una representación de modelo simplificada. i La Figura 2 ilustra una representación de modelo tomando en cuenta varios estados y transiciones entre estados .
La Figura 3 ilustra un análisis por un antigeno de H1N1 utilizando complejos de emparedado en cuatro configuraciones diferentes.
La Figura 4A ilustra un análisis para anticu rpos anti-virus de huésped. La figura ilustra un análisis de recuperación de proyección para anticuerpos anti-HINl huéspedes. Se muestra una versión utilizando una configuración a-Hl / -Nl. La Figura 4B ilustra análisis directos para anticuerpos a-?1?1 que ilustran complejos de emparedado.
La Figura 5 ilustra un dispositivo ejemplar; que puede ser usado en la presente invención. Los dispositivos ejemplares comprenden unidades de análisis, unidades de reactivos y otros componentes modulares.
La Figura 6 ilustra dos vistas laterales en corte del dispositivo ejemplar que puede ser usado en la presente invención. El dispositivo ejemplar comprende cavidades eh el alojamiento del dispositivo formadas para acomodar una unidad de análisis, una unidad de reactivo y una punta de toma de muestras.
La Figura 7A demuestra una unidad de análisis ejemplar que comprende una punta pequeña o formación tubular. La Figura 7B demuestra un ejemplo de una punta de muefetra 1 como se describe en la presente. ! i Las Figuras 8A y 8B ilustran dos ejemplos de' una 'unidad de reactivo que comprende una copa.
La Figura 9 ilustra una película delgada, por ejemplo, contaminación, dentro de la punta cuando un es expelido y otro líquido aspirado. ¡ i La Figura 10 demuestra un ejemplo de un sistemaj que comprende un dispositivo y un dispositivo de transferencia de fluido. j.
La Figura 11 ilustra un sistema ejemplar de la invención que comprende un bloque de calentamiento para el control de temperatura y un detector. ' t La Figura 12 demuestra un sistema ejemplar en dónde un paciente administra sangre a un dispositivo y luego el dispositivo es insertado a un lector. j La Figura 13 ilustra el flujo de proceso1 de construir un sistema para determinar la condición médica de un paciente.
Las Figuras 14A a 14E demuestran un ejemplo de un método de separación de plasma en donde una muestra de s jngre entera ha sido aspirada a una punta de muestra y un reactivo magnético es mezclado y suspendido con la muestra, luego un campo magnético es aplicado a la muestra de sangre entera y mezcla de reactivo magnético. La muestra de plasma de sa gre i separada puede luego ser distribuida a una cavidad '¡ del dispositivo .
La Figura 15 muestra un método ejemplar de un análisis de control como se describe en la presente que comprende una cantidad conocida de analito testigo.
La Figura 16 ilustra una modalidad ejemplar de una interfase de usuario de blindaje de salud.
La Figura 17 ilustra otra modalidad ejemplar de¡ una interfase de uso de blindaje de salud.
La Figura 18 ilustra la simulación del brote de La Gloria de 2009 con y sin políticas de mitigación' de blindaje de salud.
La Figura 19 ilustra visualización de predicción de riesgo de diabetes.
La Figura 20A ilustra la detección de partículas virales de H1N1 utilizando un dispositivo de punto1 de cuidado. La Figura 20B ilustra la detección de partículas virales de H1N1 utilizando un dispositivo de punto de cuidado en muestras clínicas.
La Figura 21 ilustra la detección de anticuerpos huésped utilizando un dispositivo de punto de cuidado.
La Figura 22A ilustra la detección de anticuerpos huésped utilizando un dispositivo de punto de cuidado. La Figura 22B ilustra el intervalo dinámico de detección de anticuerpo huésped utilizando . un dispositivo de punto de cuidado.
La Figura 23 ilustra la detección de citocina humana IL-6 utilizando un dispositivo de punto de cuidado.
La Figura 24 ilustra la detección de proteina C y proteina C-reactiva (CRP) utilizando un dispositivo de punto de cuidado en un paciente que sufre quimioterapia.
La Figura 25 ilustra la detección de péptido 1 semejante a glucagón (GLP-1) utilizando un dispositivo de punto de cuidado.
La Figura 26 ilustra la detección de péptido C, un precursor de insulina, utilizando un dispositivo de punto de cuidado .
La Figura 27 ilustra la detección de péptido C utilizando un dispositivo de punto de cuidado de cartucho en comparación con un sistema de detección de. referencia (Lineo) .
La Figura 28A ilustra la medición de GLP-1 en tres sujetos humanos después de alimentación. La Figura 28B ilustra la medición del péptido C en el curso del mismo experimento.
La Figura 29 ilustra una curva de calibración; que correlaciona una unidad de análisis y una unidad de reactivos para llevar a cabo un análisis en cuanto a VEGFR2.
La Figura 30 ilustra la concentración de CRP graficada contra la señal de análisis (conteo de fotones) y los datos ajustados a una función polinomial de 5 términos para generar una función de calibración.
La Figura 31 muestra que un ajuste fue obtenido entre un modelo y los valores de los parámetros Smax, C0.5 y D como se describe en la presente.
La Figura 32 muestra datos de acuerdo con la dilución usada para obtener la concentración final en una punta de análisis.
La Figura 33 ilustra la respuesta de análisis normalizada (B/Bmax) es graficada contra el logaritmo de la concentración normalizada (C/C0.5) para diluciones relativas: 1:1 (linea continua), 5:1 (linea discontinua) y 25:1 (linea de puntos) .
Las Figuras 34 y 35 ilustran un ejemplo similar como la Figura 33 a diferentes concentraciones normalizadas.
La Figura 36A muestra una proyección en IL-6 en individuos sépticos. La Figura 36B muestra una declinación en proteina C en individuos sépticos.
La Figura 37 muestra un incremento en 11-6 y TNF-a (panel derecho) en un individuo a medida que la carga de influenza HlNl se incrementó en el paciente (panel izquierdo) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención provee" una captura de datos de salud integrado, análisis y solución de mitigación pandémica, denominada en la presente como Blindaje de Salud (HS) . HS puede ser usado para infección provocada por el virus de influenza y otros agentes patógenos propensos a esparcimiento endémico o pandémico. Los brotes de influenza cuestan billones de dólares y no pueden ser en la actualidad contenidos por completo mediante vacunación. Las pérdidas económicas pueden ser minimizadas si la influenza puede ser contenida por medio de solución proactiva que permite la administración de agentes anti-virales efectivos y cuarentenas apuntadas estrechamente. En base a modelos epidémicos, la activación del HS de la invención · puede reducir el esparcimiento del virus, por ejemplo, por lo menos 50%, por medio de toma de muestras proactiva y contención'. El HS puede también reducir el comportamiento de evasión innecesario al rastrear el esparcimiento de virus en tiempo real. En donde se desee, los resultados de prueba pueden ser relevados inalámbricamente a un servidor que pone en operación los elementos de programación de HS . Asi, < las entidades apropiadas (por ejemplo, gobiernos locales, I regionales y nacionales) pueden ser notificados con alertas cuando un evento es detectado, permitiendo mediante esto el manejo proactivo de un brote posible. ¦ En modalidades adicionales, la infraestructura de blindaje de salud provee parques industriales y comerciales estratégicos como "zonas de seguridad", que permiten , que actividades económicamente importantes continúen. Como resultado, menos trabajadores serán infectados con el virus y las escuelas y empresas serán menos disrumpidos. Las estrategias de mitigación pandémicas mantendrán la productividad para impulsar el crecimiento económico e impedir acciones impulsadas por el pánico.
El sistema puede comprender un conjunto, de tecnología de toma de muestras y modelado integrado incrustado en una infraestructura de informática en tiempo real. La habilidad para tomar muestras, modelar y aprender de datos a medida que es adquirida longitudinalmente, permite el desarrollo de una estrategia óptima para el cuidado y manejo de enfermedad tanto en una base individual como poblacional. Aplicaciones sobre pedido pueden ser integradas Jipara numerosas enfermedades y- áreas terapéuticas. La infraestructura de HS puede también ser usada para proteger una región de un espectro amplio de amenazas más allá de enfermedad infecciosa, incluyendo enfermedad crónica y amenazadas de bioterrorismo.
I . Infraestructura de Blindaje de Salud El Blindaje de Salud provee un sistema para contener el esparcimiento de enfermedades infecciosas por medio de intervenciones integradas, automatizadas y toma de muestras en tiempo real, modelado, análisis e intervenciones recomendadas. Por ejemplo, el HS puede identificar casos activos en un brote (por medio de toma de muestras pro-activa en locaciones de alto riesgo, tales como escuelas o áreas comerciales pobladas) y dirigir la toma de muestras y medidas defensivas, por ejemplo, cuarentena, de casos circundantes para mitigar o erradicar el brote. Los algoritmos de HS caracterizan el esparcimiento de la epidemia similarmente al caso de un . incendio forestal, en donde la política' de mitigación de los modelos de THS tienen como objetivo erradicar "puntos calientes" antes de que un "incendio" pueda tomar y esparcirse y/o pueda crear un rompefuegos alrededor de un punto caliente de enfermedad.
En algunas modalidades, el HS comprende dos componentes tecnológicos - un sistema de campo (FS) y un sistema operativo (OS) - que puede ser adaptado para manejo de enfermedades crónicas para mejorar los resultados de salud y disminuir los costos del cuidado de salud. (a) Sistema de Campo (FS) Los componentes del sistema de campo del HS pueden ser desplegados en varios puntos de cuidado, incluyendo, sin limitación una clínica, un sitio comunitario (por ejemplo, escuela, centro comunitario), un hospital, la oficina del médico o la casa del individuo. El FS puede también usar cualquier número de plataformas para monitorear ¡ la enfermedad, por ejemplo, inmunoanálisis, análisis de PCR, PCR en tiempo real, deposición de microorganismos, etc. El FS también incluye equipo médico estándar, por ejemplo, básculas para determinar el peso, dispositivos de presión sanguínea, termómetros para medir la temperatura, reglas para medir la altura, etc. En algunas modalidades, los dispositivos de FS comprenden cartuchos de un solo uso portátiles sobre pedido, como se describe en la presente. El FS recolecta los datos relevantes en el campo y transmite los datos al OS.
En algunas modalidades, el .sistema de campo comprende un dispositivo de medición destinado a ser desplegado en un área a ser monitoreada. En algunas modalidades, el FS analiza muestras de fluido corporal,, por ejemplo, sangre de un piquete del dedo, en tiempo realL El sistema analiza los fluidos corporales en cuanto a evidencia de infección o enfermedad al detectar, por ejemplo, marcadores de un patógeno, ácidos nucleicos, proteínas, glicoproteínas , lípidos o una combinación de los mismos indicadores de una condición de enfermedad. En algunas modalidades, el FS mide simultáneamente múltiples marcadores incluyendo uno o más de antígenos seleccionados o el patógeno, anticuerpos dirigidos al patógeno, proteínas intracelulares o proteínas de superficie celular} o glicoproteínas, y citocinas indicadoras de la respuesta d|e un sujeto infectado a un patógeno dado, (por ejemplo, una 'cepa viral u otro microorganismo) . El sistema puede también recolectar información del medio ambiente, demográfica, personal y fisiológica (por ejemplo, temperatura, presión sanguínea) . En tales modalidades, tal información es recolectada por medio de una interfase de pantalla de contacto gráfica. El contenido individualizado puede ser analizado por un sistema remoto para facilitar estrategias de mitigación en tiempo real.
En algunas modalidades, el FS incluye cartuchos que efectúan análisis en los fluidos corporales. Los dispositivos incluyen sin limitación dispositivos de riesgo no significativos y los análisis pueden ser validados bajo directrices apropiadas, por ejemplo, aquellas provistas por la Administración de Fármacos Federal de los Estados Unidos de América (FDA) y/o Conferencia Internacional en cuanto la Armonización (ICH). Los cartuchos usados por la presiente invención son descritos en la - solicitud de patente estadounidense No. 11/389,409 intitulada "POINT-OF-CARE-FLUIDIC SYSTEMS AND USES THEREOF", solicitud de patente estadounidense No. 11/746,535 intitulada "REAL-TIME DETEGTION OF INFLUENZA VIRUS" y solicitud de patente estadounidense; No. 12/244,723 intitulada "MODULAR POINT-OF-CARE DEVICES, SYSTEMS, AND USES THEREOF" y son descritos en detalle adicional posteriormente en la presente. Los sistemas de medición pueden ser auto-contenidos y se requieren pocos, si los hay, materiales extra para ponerlos en operación. En algunas modalidades, el único requerimiento para un sistema de FS es una fuente de energía para los instrumentos. En otras modalidades, la fuente de energía es provista con el FS en forma de una batería, generador, fuente de energía solar u otra fuente de. energía portátil. Los cartuchos pueden ser pre-cargados con los análisis deseados y requieren poca o ninguna preparación antes del uso. Por ejemplo, algunos o todos los componentes de análisis pueden ser almacenados en un refrigerador (por ejemplo a aproximadamente 4°C) antes del despliegue .
La plataforma de FS puede poner en operación cualquier análisis apropiado que es. efectuado actualmente en la infraestructura de laboratorio convencional. Los nuevos análisis pueden ser rápidamente transferidos y plenamente validados. En algunas modalidades, los análisis que son completamente nuevos al sistema de HS pueden ser hechos sobre pedido y validados dentro de menos de aproximadamente tres meses, dos meses, un mes, 3 semanas, 2 semanas o menos de aproximadamente 1 semana. En algunas modalidades, los análisis puestos en operación en los sistemas de HS ;l son validados bajo las directrices de la ICH de FDA.
Los sistemas de campo pueden ser colocados en cualquier punto de cuidado deseado, por ejemplo, un área sospechosa o que se sabe que está en riesgo de infección o enfermedad. Las pruebas de punto de cuidado (POCT) son definidas por un sistema de pruebas cerca del paciente. Puntos de cuidado ejemplares incluyen pero no están limitados a la casa, clínica, escuelas o .centros comerciales. En algunas modalidades, el FS es desplegado en unidades móviles. Así, se debe entender que expertos médicos no son necesariamente requeridos para las pruebas. Para permitir esto, el FS puede ser diseñado para ser simple de usar y provee todas las instrucciones para uso en una interfase de usuario simple con una pantalla de contacto. En algunas modalidades, los sistemas están diseñados por individuos no literatos en computadora para probarlos por sí mismos en sus propias casas. En tal instalación, los datos pueden ser enviados a un sistema remoto, por ejemplo, el sistema operativo como se describe posteriormente en la presente, en donde funcionarios ü otros que monitorean los análisis pueden aprender de los resultados de prueba positivos. En algunas modalidades, las pruebas y carga de datos/análisis son efectuados en tiempo real de tal manera que medidas de contención puedan ser iniciadas inmediatamente.
En algunas modalidades, los sistemas son desplegados en locaciones públicas. Si se desea, empleados de salud pública estándar pueden ser entrenados para hacer las pruebas. En algunas modalidades, los sistemas están diseñados de tal manera que el tiempo de entrenamiento total es minimizado en un sitio dado. Por ejemplo, el despliegue actual demuestra que el entrenamiento debe requerir no más de media hora por sitio, aunque entrenamiento complementario y avanzado puede ser efectuado como sea apropiado. En algunas ? modalidades, los individuos entrenados pueden a su ' vez entrenar a otros en el uso de los sistemas. El FS puede ser usado exitosamente en la casa por pacientes que no tienen entrenamiento médico - ya que las pruebas están diseñadas para ser plenamente automatizadas y utiliza una ' interfase de pantalla de contacto gráfica en el instrumento para hiacer avanzar a los usuarios a través del proceso de prueba. En algunas modalidades, las únicas etapas requeridas para un usuario son: 1) colocar una muestra en el cartucho, ' por ejemplo, esputo o una herida del dedo puede ser efectuada por el usuario mismo utilizando una lanceta de 'un solo . uso desechable justo como es usado en el manejo de diabetes para el monitoreo de glucosa; y 2) insertar el cartucho al instrumento adjunto, como se describe en más detalle posteriormente en la presente.
Dispositivos de cartucho sobre pedido no limitantes i, para uso con el FS de la invención son descritos en la solicitud de patente estadounidense No. 11/389,409 intitulada "POINT-OF-CARE-FLUIDIC SYSTEMS AND USES THEREOF" , solicjitud de patente estadounidense No. 11/746,535 intitulada "REAL-TIME DETECTION OF INFLUENZA VIRUS", y solicitud. de pattente estadounidense No. 12/244,723 intitulada "MODULAR POINT!^OF-CARE DEVICES, SYSTEMS, AND USES THEREOF". Tales dispositivos son además detallados posteriormente en la presente. (b) Sistema Operativo (OS) de red frecuentemente comprenden múltiples saltos, · por ejemplo, un dispositivo de FS se puede conectar a una reci de área local inalámbrica (WLAN) que es conectada de manera segura a la World Wide Web por medio de lineas terrestres de banda amplia. ¡ l En algunas modalidades, el sistema operativo incluye uno o más servidores como son conocidos en el están disponibles comercialmente . Tales servidores proveer equilibrio de carga, manejo de tareas y capacidad de respaldo en el caso de falla de uno o más de servidores u otros componentes del sistema, para mejorar la disponibilidad i del OS. Un servidor puede también ser implementado en una! red distribuida de almacenamiento y unidades de procesador, como es conocido en el arte, en donde el procesamiento de datos de acuerdo con la presente invención reside en estaciones de trabajo tales como computadoras. Un servidor del componente de OS puede incluir una base de datos y procesador del sistema. Una base de datos puede residir dentro del servidor o puede residir en otro sistema de servidor que es accesible al servidor. Ya que la información en una base de datos puede contener información sensible, un sistema de seguridad puede ser implementado que impide a los usuarios no autorizados ganar acceso a la base de datos.
En algunas modalidades, el sistema operativo comprende un motor de datos que importa datos de una fuente deseada para proveer instrucciones en cuanto a la mitigación epidémica o pandémica. El OS puede traducir los datos fuente a un formato estándar para ser analizados. En algunas modalidades, el motor de datos es de auto-aprendizaje y modela dinámicamente una pluralidad de conjuntos de datos integrados en tiempo real. Este procedimiento de modelado de, OS provee varios beneficios. Por ejemplo, los modelos pueden ser entrenados para efectuar una variedad de cálculos, incluyendo pero no limitado a: 1) predecir resultados para individuos y poblaciones; 2) cuantificar el efecto socioeconómico de las intervenciones recomendadas. En algunas modalidades, el OS se hace disponible a usuarios remotos vía una interfase remota. Por ejemplo, los usuarios pueden acceder al OS por medio de un portal web en linea seguro o los semejantes.
El portal de elementos de programación de OS incorpora modelado automático en un sistema que está aprendiendo constantemente de cada nuevo punto de datos que es transmitido al portal de. elementos de programación.
Mediante esto, el sistema se vuelve incrementadamente más predictivo con el paso del tiempo. En algunas modalidades, se usan procedimientos de modelado de Monte Cario. Los procedimientos de Monte Cario dependen de la toma de muestras aleatoria repetida para calcular resultados. La simulación de Monte Cario considera la toma de muestras aleatoria de funciones de distribución de probabilidad como entradas de modelo para producir cientos o miles de resultados posibles en lugar de unos pocos- escenarios discretos. Los resultados proveen probabilidades de que diferentes resultados se presenten. En algunas modalidades, la solución y reajuste/refinación de conjuntos de parámetros de modelo es obtenida al usar técnicas de búsqueda inversa y técnicas de estimación de parámetros integrados. Véase, por ejemplo, Sheela, 1979 -COMPUTER METHODS IN APPLIED MECHANICS AND ENGINEERING 19 (1979) 99-106; Moles, et al. 2003 - Genome Res. 2003 13: 2467-2474; Rodríguez-Fernandez, et al. BMC Bioinformatics 2006, 7:483-500; Barthelmann, et al. 2000 -Advances in Computational athematics 12: 273-288. « Hay una literatura rica que rodea al modelado y simulación de datos epidemiológicos. La base del modelo de McKendrick es un proceso estocástico (proceso Birth) que produce una serie de ecuaciones diferenciales que pueden ser parametrizadas , exploradas e inevitablemente optimizadas con respecto al control- y esparcimiento de la enfermedad. Un análisis razonablemente directo del proceso es dado por Chiang, C.L. 1978. An Introduction to Stochastic Processes and Their Applications. Robert E. Kreiger Publishing Co, Inc. Huntington, NY. p 517. Una vez que el proceso es establecido en un espacio estocástico y expresiones parametrizadas apropiadamente, explícitas, para momentos de población y/o probabilidades de extinción pueden ser derivadas. Si el proceso es directo, estas expresiones pueden ser modeladas y estimadas ya sea en forma cerrada o numéricamente.
Si las poblaciones son lo suficientemente grandes que la variación estocástica es pequeña en comparación con los tamaños de población globales y dinámica del sistema se puede modelar el esparcimiento y crecimiento de un estado de enfermedad utilizando sistemas de ecuaciones diferenciales. Por ejemplo, un modelo de SIR simple (susceptible, infectado, removido) de SARS fue explorado por Choi and Pak, J Epidemiol Community Health. 2003 Oct; 57 (10) : 831-5. Modelos más complejos que toman en cuenta por exposición, el modelo de SEIR, han sido explorados por d'Onofrio, Matnematical Biosciences 179 (2002) 57-72, especialmente con respecto a la optimización de estrategias de, vacunación. Para influenza en particular, Stilianakis, et al., J Infect Dis. 1998 Apr; 177 (4 ): 863-73, buscó en aspectos particulares de resistencia al fármaco en el crecimiento y esparcimiento de enfermedad. Otros aspectos de modelado de enfermedad incluyen esparcimiento y cinética de difusión (FitzGibbon, et al., MATHEMATICAL BIOSCIENCES 128:131-155 (1995)), estabilidad matemática y numérica (Dwyer, et al., The American Naturalist, 150(6): 685-707; Inaba, J. Matemáticas. Biol. (1990) 28:411-434) .
La simulación es una herramienta valiosa en la solución de estos sistemas complejos. Hay muchos modelos' que se prestan por si mismos a la solución por simulación. Véase, por ejemplo, Longini, et al., 1984, Int J. Epidemiology . 13:496-501; O'Neill, 2002. A Tutorial Introduction* to Bayesian Inference for Stochastic Models Using Markov Chain Monte Cario Methods. Math Biosci. 180:103-114; Gibson, G.J. 1997. Investigating mechanisms of Spatiotemporal Epidemic Spread Using Stochastic Models. Am Phytopathological Society. 87:139-146. En particular, véase Timpka, et al. (2005) AMIA 2005 Symposium Proceedings. 729-733, con respecto a simulación de influenza. En algunas modalidades, el modelo de crecimiento epidémico y esparcimiento y las estrategias de selección y contención incumbentes están incrustadas en un •modelo económico de salud de efectividad en costo. Véase, por ejemplo, Brandeau, et al. Journal of Health Economice 22 (2003) 575-598.
Una representación de modelo ejemplar simplificado de acuerdo con la invención es mostrada en la Figura 1. El modelo puede ser configurado para describir el esparcimiento, vigilancia y mitigación con su efectividad de costo concurrente para el manejo de política epidémica/pandémica. Brevemente, una población en riesgo es segmentada en varios estados o condiciones (representados por los circuios en la figura) , con componentes de flujo entre cada estado modificados por una variedad de parámetros configurables , incluyendo, pero no limitado a la velocidad de infección, los medios y granularidad del mecanismo de vigilancia y la decisión de política en mano. Para ayudar al político en el proceso de decisión, tanto los costos fuera del bolsillo ¡como sociales, por ejemplo QALY pueden ser calculados por el modelo y mostrados al político.
El modelo ilustrado en la Figura 1 comprende un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias no lineales determinísticas . Cada nodo (o estado) representa una población de individuos que tienen características ' Í ' fenotípicas y de enfermedad similares, tales como su estado de infección. Varios estados pueden también representar individuos en diferentes locaciones, tales como escuelas, lugares de trabajo, durante la hospitalización-, cuarentena aislado o aislamiento en casa. Una pluralidad de grupos de edad, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o más grupos de edad, . son representados por estructura modular, permitiendo asi la especificación de características específicas de la edad. En algunas modalidades, el modelo toma la edad en cuenta en grupos continuos en contraposición a grupos discretos. Las flechas mostradas * que unen los nodos en la figura indican el flujo de un estado a otro. Como se describe en la presente, los parámetros de modelo vienen de una variedad de fuentes, por ejemplo, reportes de literatura, datos del paciente> brotes previos y pueden ser estimados en base a datos como se desee. Las proyecciones modelo capturan un intervalo de posibilidades en base a las incertidumbres cuantificadas . ? medida que las predicciones modelo son implementadas , ' los parámetros pueden ser ajustados continuamente en tiempo real de acuerdo con los resultados reales en el campo. Por ejemplo, la efectividad de varias políticas de mitigación puede ser redeterminada y ajustadas dados los resultados del mundo real aplicados a las poblaciones actuales afectadas específicas.
Aquellos experimentados en el arte apreciarán- que el modelo mostrado en la Figura 1 puede ser expandido para tomar en cuenta cualquier número de estados y parámetros relevantes. La Figura 2 muestra una representación de modelo más grande. Cada circulo representa una clase de individuo y cada flecha representa una transición de un estado a otro. Las transiciones de un estado a otro pueden tomar en cuenta cambios de causas naturales o de intervenciones, por ejemplo tratamiento terapéutico. El modelo puede también tomar en cuenta transiciones que no involucran estado de enfermedad, por ejemplo, cambio de interacción social con varios grupos. Por ejemplo, un individuo en cuarentena puede efectuar la transición de implicación con la comunidad a implicación con un número limitado de individuos, por ejemplo, el contacto es limitado a los trabajadores del cuidado de la salud u otros cuidadores de la salud. Los parámetros modelo al principio de una epidemia pueden ser derivados de datos del brote de enfermedad previo aplicable más cercano con la demografía más cercana y tipo de ubicación (por ejemplo, una ciudad, un área rural) . El modelo puede ser refinado continuamente mediante la aplicación de datos reunidos dentro de la epidemia presente para volverse progresivamente mejores.
Cerca de la parte superior de la Figura 2, un flujo de izquierda a derecha es resaltado por la flecha P¿, Si, Eli, E2i, Ili, I2i, Ri y D±. Estos estados representan un modelo de esparcimiento de enfermedad que comprende estados de individuos profilácticamente tratados, por ejemplo, con anti-virales (Pi), individuos susceptibles (Si), individuos expuestos prematuramente (El±) , individuos expuestos tardíamente (E2i) , individuos infectados sintomáticos prematuramente (12¿) , individuos infectados sintomáticos tardíos {I2±) , recuperados—y así potencialmente inmunes— (Pi) , y los que murieron (Di) . Un individuo puede efectuar una transición del estado E2± al estado A , que representa la sub-población infecciosa asintomática en la comunidad en mano. Un individuo puede también efectuar la transición al estado V¿, que representa vacunación. El estado vacunado, un individuo puede efectuar transición ya sea a un estado despejado e inmune C_¿, o al estado inefectivo y expuesto, El±. Al tomar en cuenta cualquier número de individuos, i,, el modelo puede capturar una representación de población de esparcimiento epidémico. Los criterios de retardo, E2i y ?2±, acomodan el esparcimiento de la enfermedad dependiente del tiempo. El segmento por encima del modelo de esparcimiento de enfermedad representa el impacto de una política de tratamiento y sus efectos sobre el bienestar de la población y esparcimiento de enfermedad, mientras que el segmento por debajo del esparcimiento específico de la enfermedad representa una estrategia de mitigación de cuarentena. El modelo integra una estrategia de vigilancia activa, definida por el usuario y estrategia de mitigación definida por el usuario con una matriz de efectividad de costo para ayudar en la toma de decisiones. En algunas modalidades, el modelo toma en cuenta mitigación de enfermedad sub-óptima. Por ejemplo, aún cuando un punto caliente de enfermedad en desarrollo ha sido localizado, pueden haber retardos logisticos en obtener agentes terapéuticos al área e implementar la cuarentena. Estos retardos pueden permitir avance adicional de la epidemia sin mitigación. El modelo puede tomar en cuenta' tal mitigación sub-óptima.
Las ecuaciones modelo forman un sistema de ecuación diferencia ordinaria (ODE) con coeficiente de flujo apropiadamente parametrizado como se define por las flechas en la Figura 2. La forma básica del modelo es dada por el vector ODE: dX/dt = f(X,t) en donde X es un vector dimensionalizado y la función f( X,t) es representada por una matriz de parámetros de mezcla e interacciones funcionales como se define en la Figura. En el modelo en la figura, hay más de 80 dimensiones al vector dimensionalizado. El experimentado en el arte apreciará que el formato y componentes de la matriz para la función f son derivables de la Figura 2 y la explicación en la presente.
Los conjuntos de ecuaciones representados anteriormente son duplicados para cada uno de una variedad de grupos de edad, como se describe en' la presente. Considérese un I ejemplo con siete grupos de edad. En el ejemplo, el modelo conglomerado de siete conjuntos es replicado para cada región geopolítica en una región geográfica dada. El modelo puede luego ser generalizado para tomar en cuenta un esparcimiento más amplio de la enfermedad en una región más grande. Por ejemplo, al parametrizar las matrices de mezcla y tablas de recurso/costo, se pueden tomar cuenta estrategias de vigilancia y mitigación de viaje interregional y nacional.
Una variedad de estados modelados por el OS y presentados en las Figuras 1 y 2 son mostrados en la Tabla 1 : Tabla 1 : Descripción y nomenclatura para los estados usados para describir el brote El modelo de la invención puede estar configurado para tomar en cuenta muchas características de los individuos, poblaciones y enfermedad que son monitoreadosi. En algunas modalidades, la fuerza de infección es tomada en cuenta en el modelo. La fuerza de infección, también denominada la velocidad de transmisión, se refiere a la velocidad a la cual- los individuos infecciosos existentes transmiten la enfermedad a individuos susceptibles.;1 En algunas modalidades, se da a cada individuo infeccioso dos atributos: un grupo de edad j, en base a la edad del individuo y un grupo de mezcla k, en base al patrón de mezcla en la sociedad. Los patrones de mezcla incluyen sin limitaciones libremente con otros en la sociedad, por ejemplo, en la escuela o trabajo, mezcla reducida de tomar días de descanso del trabajo debido a enfermedad, etc. La fuerza de infección ejercida sobre el grupo de edad de población i por todas las poblaciones de grupos de edad j puede ser calculada como sigue: en donde, ß es velocidad de transmisión (por día por individuo infeccioso por individuo susceptible) T es un parámetro que define la aleatoriedad de mezcla entre diferentes grupos de edad: si ? = 1 las interacciones son perfectamente surtida, si T = 0, las interacciones son perfectamente aleatorias Pi es la susceptibilidad relativa de individuos en el grupo de edad i <Pi es la capacidad de infección relativa, de individuos infecciosos del grupo de edad j Ak±j es un factor de ponderación que toma en cuenta las diferencias en la extensión relativa de interacciones que provocan potencialmente transmisión entre individuos del grupo de edad i y aquellos de los grupos de edad j y grupos de mezcla k Ikj es el número de individuos infecciosos del grupo de edad j _?*7 es el número total de individuos del grupo de edad j y grupo de mezcla k en la población Nt es el número total de individuos de grupos de todas las edades en la población En la ecuación de fuerza de infección, los pesos de interacción Ak±j son calculado en base a 1. el tiempo gastado por un individuo del grupo de edad i en compañía de individuos de grupo de edad j y el grupo de mezcla k en diferentes sitios tales como trabajo, escuela, casa, etc. 2. el número de individuos de grupos de edad j y grupo de mezcla k que se ponen en contacto que provoca potencialmente transmisión con un individuo del grupo de edad i De los parámetros anteriores, p3, (¾, Akij, N*^, pueden cambiar dinámicamente con el tiempo como resultado de la . evolución de la epidemia, imposición de políticas de mitigación o ambos.
El modelo de OS puede incluir un número de políticas de mitigación que dirigen la política de toma de decisiones médica cuando son enfrentadas con un brote. Estas políticas pueden ser modeladas para cada instalación particular, por ejemplo, locación geográfica y enfermedad o agente infeccioso, para tomar ventaja mejor de los recursos disponibles. Cada política puede ser impuesta con una eficacia/cumplimiento relista que puede ser estimado de los datos históricos. El modelo puede predecir los resultados de implementar varias políticas de mitigación, proporcionando mediante esto a los individuos apropiados con una respuesta sugerida. Políticas de mitigación no limitantes ejemplares son enlistadas en la Tabla 2: Tabla 2 : Políticas de Mitigación Representadas en el Modelo Además de las políticas de mitigación, el modelo de OS puede incorporar resultados obtenidos en el campo cuando se efectúa la vigilancia con una variedad de diferentes tecnologías. Estas incluyen los sistemas de cartucho descritos en la presente, prueba de antígeno rápido, inmunofluorescencia, inmunoanálisis, PCR en tiempo real, prueba de cultivo viral, medidas fisiológicas, orina y trabajo de sangre, etc. El modelo incluye la representación de la sensibilidad y especificidad de cada prueba para muestras tanto de individuos asintomáticos como individuos sintomáticos. Además, el tiempo de parada para las diferentes pruebas puede ser incluido en el modelo.
Dependiendo de cada sistema particular, varias formas de estrategias de vigilancia pueden ser incluidas en el modelo. En una modalidad, la vigilancia comprende las pruebas de individuos que reportan. para pruebas voluntariamente. La vigilancia puede también ser efectuada por grupos de población que incluyen pero no están limitados a los siguientes: • Niños entre 1-4 años de edad • Niños entre 5-14 años de edad • Mujeres embarazadas • Jóvenes adultos entre 15-30 años de edad • Trabajadores de respuesta médica de primera linea • Individuos identificados a alto riesgo de mortalidad ¦ • Geriátricos • Individuos de edad media entre 30-60 años de édad Cada uno de estos grupos de población pueden ser probados utilizando cualquiera de los métodos de prueba o combinaciones de los mismos. Diferentes proporciones de individuos asintomáticos e individuos sintomáticos que se reportan para pruebas voluntariamente pueden también ;: ser tomados en cuenta en el modelo.
En otra modalidad, la vigilancia incluye las pruebas en base a la implementación de cualquier política de vigilancia como es definida por el usuario final. El catálogo de políticas de vigilancia capturadas por el modelo incluye sin limitación las siguientes: · Vigilancia doméstica: pruebas de toda la casa en base al caso confirmado por índice • Vigilancia de escuela: pruebas de niños de escuela en base al caso confirmado por índice • Vigilancia del lugar de trabajo: pruebas de empleados en base al caso confirmado por índice Para casos confirmados identificados como resultado de las pruebas de vigilancia, se puede tomar una acción apropiada de cuarentena, profilaxis u hospitalización.
En algunas modalidades, el HS permite que un análisis automatizado sea efectuado utilizando estas metodologías para la selección, parametrización y/o exploración de un modelo epidémico apropiado para implementar la estrategia de selección y contención óptima. El modelo puede ser modificado de acuerdo con un modelo de economía de salud de efectividad en el costo. En algunas modalidades, el modelo está configurado para predecir esparcimiento dé un patógeno infeccioso en una . población humana heterogénea.. Los modelos pueden tomar en cuenta factores demográficos regionales ' y factores de riesgo individuales. Como¡ se describe en más detalle posteriormente en la presente, en una modalidad, el modelo permite la evaluación de políticas de mitigación del cuidado de la salud, incluyendo sin limitación: a) estrategias de vigilancia/prueba; b) hospitalización, aislamiento en casa y políticas de cuarentena; c) políticas de vacunación profiláctica y tratamiento, por ejemplo, terapia anti-viral; y d) medidas de distandamiento social tales como cierre . de escuelas y lugares de trabajo.
Además de la dinámica del brote infeccioso, el modelo puede proveer la determinación de costo también como evaluación de los años de vida de calidad ajustada (QALY) ahorrados al comparar procedimientos de mitigación alternativos. El modelo puede estar configurado para tomar en cuenta medidas de costo no económicas. El modelo puede estar configurado para ajusfar el costo con errores diferentes, en base al costo económico, costos temporales u otros factores, con el fin de minimizar el costo de los errores hechos por un modelo. Por ejemplo, el modelo puede asignar un alto costo a la mala diagnosis de un individuo infectado de tal manera que las estrategias de mitigación no son puestas en su lugar. El modelo podría luego ajustarse para favorecer la evasión de tales factores. Similarmente, una mala diagnosis por condición crónica puede tener un costo menor ya que individuo puede ser probado otra vez antes de que enfermedad haya avanzado bastante En el caso de epidemia, las predicciones pueden no solamente relacionarse con el caso individual, sino a poblaciones de gente en diferentes regiones. En base a conjuntos grandes de datos demográficos, el sistema analítico de HS puede ser configurado para predecir él riesgo y costos optimizados tanto para la administración de tratamiento como de análisis. Por ejemplo, las locaciones con riesgo esperado más bajo pueden ser muestreadas menos que las locaciones con mayor riesgo esperado.
El OS tiene acciones integradas que son disparadas cuando ciertos eventos son detectados. Por ejemplo^ se pueden enviar alertas a funcionarios gubernamentales cuando un individuo infectado es detectado. Se pueden ajusfar reglas para notificar a un clínico automáticamente por teléfono, correo electrónico o facsímile cuando se detecta un caso. El individuo detectado y contactos, por ejemplo, miembros de la familia, colaboradores o cualquiera que haya tenido contacto con el individuo en los pasados pocos días, semanas, meses o años, pueden también ser notificados. Las reglas que disparan la acción pueden ser confeccionadas antes del despliegue o durante un período de monitoreo dependiendo de las necesidades de la situación.
Los modelos de OS también efectúan verificaciones de higiene y dispersa sobre los datos recibidos del FS. En algunas modalidades, se toman acciones cuando se identifica variabilidad o ruido en los datos. En algunas modalidades, un análisis para un individuo es repetido cuando se detectan valores dispersos.
En algunas modalidades, los modelos de OS pueden predecir resultados para individuos y poblaciones. En algunas modalidades, los modelos hacen coincidir predicciones - tal como respuesta a infección, régimen de tratamiento óptimo para un individuo o población y esparcimiento proyectado: del virus - con datos históricos reales, por ejemplo, datos de la temporada de influenza de primavera. En algunas modalidades, los modelos consideran la eficacia de estrategias ; de intervención propuestas para individuos y poblaciones, incluyendo el uso de terapias anti-virales pre-vaciadas, terapias anti-virales reactivas, cuarentena, hospitalización, cierres apuntados y establecimiento de "zonas seguras" en hoteles clave, restaurantes, escuelas, plantas de manufactura y otras locaciones. Los modelos pueden también cuantificar el efecto socioeconómico (gastos fuera del bolsillo, vidas salvadas, días perdidos de productividad, etc.) que las intervenciones recomendadas habrían tenido al tiempo de cada caso .
En algunas modalidades, los sistemas de campo y OS son también confeccionados para proveer soluciones para varias instalaciones en donde los sistemas pueden mejorar! los resultados y reducir el costo de cuidado. Por ejemplo, el FS y OS pueden proveer soluciones de monitoreo de salud para compañías farmacéuticas y de biotecnología y para consumidores .
II. Despliegue del Blindaje de Salud En algunas modalidades, el Blindaje de Salud comprende una plataforma de diagnóstico/registro de salud del paciente/registro médico electrónico plenamente integrado. Los dispositivos del sistema de campo desplegados pueden estar configurados para ser portátiles y así pueden ser desplegados en una variedad de puntos de cuidado, incluyendo sin limitación una clínica, un sitio de la comunidad (por ejemplo, escuela, centro comunitario), un hospital, la oficina del médico o la casa del individuo. Como se describe en la presente, los dispositivos de FS portátiles pueden estar configurados para conectarse inalámbricamente a una red, requiriendo solamente un cable opcional para energía. En algunas modalidades, la conexión de red se hace a un portal web en donde datos de análisis son enviados en tiempo real. Los sistemas de FS pueden ser desplegados en medios ambientes urbanos cerca de centros de cuidado y los mismos dispositivos pueden ser desplegados en instalaciones remotas, por ejemplo, aún en donde los pacientes viven a largas distancias de la clínica médica más cercana.
El desempeño del análisis de FS variará de análisis a análisis pero todas las pruebas son desarrolladas con el objetivo de alta exactitud, por ejemplo, vía alta especificidad y sensibilidad. En algunas modalidades, la especificidad es mayor de aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o mayor de aproximadamente 99%. En algunas modalidades, la especificidad se aproxima a 100%. En algunas modalidades, la sensibilidad es mayor de aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, ¡96%, 97%, 98% o mayor de aproximadamente 99%. En algunas modalidades, la sensibilidad se aproxima a 100%. El desempeño exacto de un análisis puede depender de .una diversidad de factores, incluyendo pero no limitado al desempeño del marcador que es detectado, la habilidad del usuario y desempeño de análisis inherente en el dispositivo. En algunas modalidades, los sistemas de FS están diseñados para ser altamente compatibles con el usuario y requieren mínima habilidad para operar efectivamente. El tiempo requerido para el desempeño del análisis también variará en base al caso de uso para despliegue. Cada sistema es plenamente confeccionable para obtener mejor los objetivos de despliegue de tal manera que todas las especificaciones son ajustadas de conformidad. En algunas modalidades, los análisis se ponen en operación en cuestión de minutos, por ejemplo, menos de aproximadamente 30 minutos, 25 minutos, 20 minutos,' 15 minutos, 10 minutos, 9 minutos, 8 minutos, 7 minutos, 6 minutos, 5 minutos, 4 minutos, 3 minutos, 2 minutos o menos de aproximadamente 1 minuto. En algunas modalidades, el HS supera a los análisis de pruebas de laboratorio centralizados actuales a través de amplios intervalos de prueba.
Los análisis de la presente invención pueden examinar ventajosamente un conjunto de marcadores. En algunas modalidades, los análisis medirán tanto anticuerpos comp la carga viral para proveer una evaluación mejorada del status de un sujeto individual. Los análisis pueden también estar diseñados para medir otros marcadores de infección y respuesta a infección, por ejemplo, niveles de producción de citocina y por consiguiente proveerán información adicional alrededor de la severidad de la enfermedad, sugerirán tratamientos individualizados y pueden también indicar cuando pruebas confirmatorias son apropiadas para una selección inicial negativa.
El sistema puede también estar configurado- para detectar infección con cepas mutantes u otras cepas · que todavía no están caracterizadas. Antes de que aquellas cepas sean identificadas, proyecciones en marcadores inflamatorios pueden indicar que un individuo está infectado ,con una cepa que todavía no ha sido identificada, permitiendo mediante esto una contención rápida potencial e identificación del hecho de que el virus está mutando. Medidas defensivas (tales como inversiones en vacunaciones) pueden luego ser actualizadas de conformidad.
La tecnología de HS es configurable para ser simple de usar y elimina las múltiples etapas para el análisis de toma de muestras de datos que de otra manera se presentarían bajo las situaciones existentes (por ejemplo, recolección de muestras, embalaje, análisis remoto, toma de decisiones) . Como resultado, el HS puede proveer mayor exactitud y decisión más rápida al proveer datos de campo en tiempo real a un sitio de monitoreo central, por ejemplo, aquel de' una agencia gubernamental. El sistema provee mediante esto la oportunidad de soporte y dirección del cuidado de la salud óptimos. Por ejemplo, los sistemas de FS pueden estar ubicados en sitios amigables de la comunidad, tales como farmacias, escuelas, clínicas o centros de recreación, de tal manera que los ciudadanos podrían fácilmente ser probados y/o tratados en una base deseable, por ejemplo, para monitorear enfermedades infecciosas tales como influenza. Además, debido a que el dispositivo puede ser portátil, los trabajadores de la comunidad pueden visitar a los ancianos y otros incapaces de viajar o hacer visitas a casa cuando se sospecha de infección, por ejemplo, por influenza. En algunas modalidades, los datos recolectados son analizados tanto en base a la circunstancia individual y de población.. Estos datos de análisis recolectados por los dispositivos de FS desplegados se pueden hacer disponibles a los proveedores, funcionarios gubernamentales, hospitales o los semejantes.
Cuando es desplegado en una región de interés, por ejemplo, una escuela, centro comunitario, centro comercial, local, regional o nacionalmente, el HS puede ser usado para desarrollar sistemas de seguridad para el monitoreo de eventos adversos potenciales y pandemias del cuidado de la salud. El dispositivo de FS puede también ser usado en estrategias de alta selección en donde un gran número de individuos, por ejemplo, cualquiera en riesgo o sospechosp de estar en riesgo, puede ser probado en una base de rutina de manera preventiva o en reacción a un brote. Los datos recolectados por el FS son acumulados en el OS, que luego agrega y maneja los datos colectivos. En algunas modalidades, el sistema requiere solamente un a muestra pequeña de fluido corporal, por ejemplo, un piquete de dedo de sangre, saliva o esputo, cuestiones de seguridad pico que surgen de la extracción de sangre son extensamente reducidos o eliminadas. En algunas modalidades, los datos en tiempo real son usados para ayudar a seleccionar los análisis de biomarcador óptimos para una situación dada. En algunas modalidades, el conjunto de analitos es escogido prospectivamente como un sub-conjunto de un menú de análisis grande. Asi, el conjunto de análisis ideal apropiado para la etapa prematura de una epidemia (que podría enfatizar la detección de antígeno) puede ser cambiada más tarde en la epidemia, por ejemplo, para buscar anticuerpos que proveen información en cuanto a la etapa probable de inmunidad de la comunidad que puede ser relevante al manejo de epidemias subsecuentes.
Cuando se monitorea enfermedad infecciosa, la estrategia de despliegue de Blindaje de Salud puede proveer selección y toma de muestras para la población en riesgo derivada del número mínimo de brotes iniciales esperados. En algunas modalidades,' el sistema asume el mismo intervalo de casos que han ocurrido para proveer datos empíricos del mundo real para modelado de esparcimiento de la enfermedad.
Un caso índice puede infectar potencialmente cualquier número de individuos secundarios. El número de individuos secundarios puede depender de cualquier número de factores del caso índice, incluyendo pero no limitado a edad, movilidad, situación de vida, medio ambiente de trabajo, socialización y ubicación geográfica. El HS puede modelar estos factores y otros para estimar el esparcimiento potencial de un brote dado. En un ejemplo no limitante, los datos del mundo real sugieren que un caso índice típico es probable de infectar 50 otros - individuos. Un patrón de infección ejemplar puede comprender 4 ó 5 miembros de la familia y 45 ó 46 colaboradores, amigos y otra gente con quienes la persona infectada se ha puesto en contacto. En el modelo de respuesta rápida de HS, cada caso índice requeriría 25 a 50 selecciones secundarias (sin consideración del grupo de edad) para impedir que la gente en contacto con el caso índice se vuelva infectada y esparza el virus. Dependiendo de las características del caso índice y agente infeccioso, 5,· 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 selecciones secundarias podrían ser requeridas. En algunas modalidades, más de 100 selecciones secundarias pueden ser necesarias para un caso índice.
En algunas modalidades, el HS está equipado con una cantidad inicial de cartuchos de dispositivo de FS, . por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100 veces el número esperado de casos índice. En algunas modalidades, el sistema provee aproximadamente 50 veces los cartuchos por número esperado de casos índice. Cada cartucho puede ser usado para probar una muestra de fluido corporal, como se describe en la presente. La abundancia de cartuchos provee una contención proactiva sobre demanda para la mitigación pandémica. Una vez que la infraestructura es activada, el HS provee embarque sobre demanda adicionales como se requiera. · Este esquema provee selección y toma de muestras suficiente para cubrir la población en riesgo que rodea los casos índice.
Los individuos pueden ser provistos con un dispositivo cuando se procura una prescripción de fármacos mediante cualquiera de los métodos comunes, por ejemplo, en una farmacia. Se le puede dar al individuo un dispositivb en una escuela, un lugar de trabajo u otra área de interés.; Los dispositivos pueden también ser distribuidos manualmente:! por trabajadores del cuidado de la salud. Cuando el dispositivo es distribuido a un individuo, la información de contacto1: del individuo, incluyendo sin limitación, teléfono celular, dirección de correo electrónico, dirección de mensaje de texto u otros medios de comunicación inalámbrica, pueden en aquel tiempo ser introducidos a las bases de datos , del componente de OS y asociados con el individuo en' el mismo. El sistema de OS puede incluir un guión u otro programa::: que puede detectar cuando una señal generada de un dispositivo de detección todavía no ha sido enviada al sistema de OS, , por ejemplo a un tiempo dado y el sistema de OS puede luego enviar una alerta que notifica al individuo para probar un muestra de fluido corporal.
Debido de la portabilidad y tamaño de 1 los componentes de FS del Blindaje de Salud, el HS se puede volver parte del estilo de vida diario para manejar enfermedad y peligros de salud potenciales. En algunas i modalidades, los sistemas son colocados en casas y en locaciones fácilmente disponibles. La recolección de datojs en ? íl tiempo real y análisis de datos proveen un sistema de cuidado de la salud pro-activo rápido para responder a br tes repentinos. i Los sistemas de HS pueden predecir las medidafe de vigilancia óptimas para manejo de enfermedad. El sistema de HS puede identificar brotes tan tempranamente como posible para rastrear y contener el esparcimiento para permitir estrategias de mitigación apropiadas, rápidas sean puestas en el lugar. El modelo para una instalación dada puede; ser f optimizado para tomar en cuenta varios factores para proveer estrategia de vigilancia y mitigación óptimas. Un fafetor incluye dar prioridad a pruebas en base a factores de ri'esgo i y síntomas, incluyendo dar prioridad a pruebas de infantes, ? niños, mujeres embarazadas, personal médico, individuos de alto riesgo y geriátricos. Otro factor, incluye probar contactos cercanos de casos índice, tales como apuntamiento de pruebas en casa, escuelas y lugares de trabajo en donde hay casos confirmados o sospechados. Además, el sistema puede determinar el impacto de pruebas de diagnóstico alternativas en base a varios factores especificidad, parada (esto resultados de un análisis) . análisis efectuados comprenden uno o más de análisis1 de cartucho, PCR en tiempo real, pruebas de antígeno rápiidas, cultivos virales e inmunoanálisis . En algunas modalidades;, se puede usar un análisis menos caro para un gran número de análisis secundarios para minimizar los gastos. En base a estos datos, un número más pequeño de análisis más caros, ii J. pero más sensibles y específicos pueden ser usados para probar individuos seleccionados.
Cuando individuos infectados sospechosos son detectados por el HS, ya sea si el individuo es sintomático o asintomático, se pueden efectuar análisis en el campo con el FS y los resultados y ubicación del sujeto pueden . ser relevados al OS, por ejemplo, en un servidor central a un sitio de monitoreo central. En el sitio de monitoreo, los resultados pueden ser mostrados y alertas registradas si es apropiado de tal manera que los esfuerzos de contención, incluyendo despliegue adicional y pruebas de componentes de FS, pueden ser iniciados. En algunas modalidades, el modelo contenido en los elementos de programación sugerirá automáticamente en donde la enfermedad es probable de esparcirse y en donde los recursos serán necesarios de ser desplegados para contener la enfermedad y monitorear en el campo adicional. El sistema se puede poner en contacto con individuos involucrados en la. vigilancia, por ejemplo, gobierno o trabajadores del cuidado de la salud, por ejemplo, por teléfono, radiolocalizador, facsímil, correo electrónico, mensaje de texto u otra forma de comunicación rápida. En algunas modalidades, los datos y análisis provistos por el HS son provistos a funcionarios y profesionales del cuidado de la salud, no a usuarios individuales. Esto ayuda a asegurar que la toma de decisiones médica se haga apropiadamente. í Una ventaja del Blindaje de Salud como se describe en la presente es que los resultados de análisis de f los sistemas de campo pueden ser comunicados sustancialmente de manera inmediata a cualquier tercera parte que se puede beneficiar de obtener los resultados. Por ejemplo, una* vez que los resultados de una medida tomada por un dispositivo de FS son comunicados al OS, se puede determinar : una concentración de analito en el componente de sistema operativo y transmitido a un individuo o a personal médico que puede necesitar tomar acción adicional. Esto podría incluir identificación de un caso índice. La etapa'! de comunicación a una tercera parte puede ser efectuada inalámbricamente como se describe en la presente y; al transmitir los datos a un dispositivo portátil de la tercera parte, la tercera parte puede ser notificada de ' los resultados de análisis virtualmente en cualquier tiempo y en cualquier lugar. Así, en un escenario sensible al tiempoi el paciente puede ser contactado inmediatamente en cualquier parte si se puede requerir acción médica urgente. ? Los sistemas de la invención pueden estar diseñados para interconectarse con cualquier combinación de sistemas de Registro de Salud Electrónicos diferentes (EHR) y cualesquier otras bases de datos relevantes. Además, el sistema p,uede estar configurado para traducir automáticamente datos que existen actualmente en diferentes formatos a un formato estándar. Una vez que el sistema importa y traduce los datos, puede centralizar la información en uno o más depósitos y hacer pasar los datos importados a través de modelos predictivos. De esta manera, el sistema puede compilar y tomar ventaja de múltiples fuentes de datos para modelar mejor el brote y predecir respuestas de contención apropiadas. Aquellos modelos aprenden de cada nuevo punto de datos, volviéndose incrementadamente predictivos con el paso del tiempo. En algunas modalidades, los modelos reconocen patrones que predicen como es probable que una enfermedad dada del individuo avance.
Un programa piloto puede ser usado para ayudar a retinar los parámetros del sistema. En algunas modalidades, se desarrolla una estrategia de selección y contención inicial. Luego el HS es desplegado para dirigir aquel modelo en una región de interés, por ejemplo, un pueblo, vecindad, hospital o área comercial. Con este piloto la robustez de las suposiciones subyacentes al esfuerzo de modelado puede ser probado y la estrategia de contención puede ser ajustada finamente. En algunas modalidades, el ajuste fino es efectuado automáticamente por los algoritmos de aprendizaje del OB . Por ejemplo, los elementos de programación de modelado contienen tecnologías de reconocimiento de patrón que permiten que los algoritmos pronostiquen el esparcimiento de la enfermedad para ser refinados continuamente con cada nuevo punto de datos enviado al portal de los elementos de elementos de programación. Como tal, el sistema se vuelve incrementadamente predictivo con el paso del tiempo. En algunas modalidades, estas refinaciones continúan aún después que el sistema es desplegado después de las etapas piloto.
Después que un sistema es desarrollado utilizando datos históricos, muestras archivadas y aún la fase piloto, los sistemas pueden ser colocados en sitios estratégicos para empezar a impedir el esparcimiento de cualquier brote. Debido a que cada instrumento puede procesar diferentes cartuchos que pueden ser hechos a la medida para una enfermedad de interés dada, por ejemplo, con una cepa especifica de influenza que presenta preocupación, los mismos sistemas pueden ser usados para contener e impedir el esparcimiento de un virus aún si muta. En algunas modalidades, los cartuchos contienen pruebas a base de proteina que miden la inflamación y respuesta a la infección permitiendo a los funcionarios reconocer infección severa aún si el virus muta y pruebas especificas para nuevas cepas virales pueden inmediatamente ser desarrolladas y desplegadas a través de la infraestructura e instrumentos existentes. Además, los mismos instrumentos desplegados para monitorear enfermedad infecciosa están disponibles para luego monitorear otras cuestiones relacionadas con la salud tales como diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular y preocupaciones de oncología, por ejemplo, terapia de cáncer. Diferentes cartuchos y modelos adicionales para los elementos de programación pueden ser hechos sobre pedido ¡alrededor de sistemas de HS ya en el lugar. Datos de validación para cada aplicación pueden ser efectuados antes del despliegue y ajustados prospectivamente mediante aprendizaje de los datos entrantes .
El no cumplimiento con el tratamiento recomendado puede minar la eficacia de la estrategia de contención de la presente invención. Como tal, en algunas modalidades, el sistema de la presente invención puede ser usado para monitorear el cumplimiento del paciente y notificar el paciente u otro personal médico de tal no cumplimiento. Por ejemplo, un paciente que toma un agente farmacéutico como parte del plan de tratamiento médico puede tomar una muestra de fluido corporal que es analizada como se describe en la presente, pero una concentración del metabolito, por ejemplo, detectada por el sistema puede estar a un nivel elevado en comparación con un perfil conocido que indicará múltiples dosis del agente farmacéutico han sido tomadas. El paciente o personal médico puede ser notificado de tal no cumplimiento vía cualquier método discutido en la presente, incluyendo sin limitación notificación vía un dispositivo portátil tal ¡como } un PDA o telefono celular o por medio de una tercera p^rte tal como un trabajador del cuidado de la salud que también-recibe comunicación del no cumplimiento. Tal perfil conocido puede estar ubicado o almacenado en un dispositivo externo descrito en la presente.
En una modalidad, el sistema puede ser usado para identificar sub-poblaciones de pacientes que son beneficiados o dañados por una terapia. De esta manera, fármacos con toxicidad potencial pueden ser administrados a solamente aquellos que se beneficiarán.
En términos de eventos adversos farmacéuticos-relacionados, los sistemas de Blindaje de Salud pueden1 ser colocados en la residencia de un individuo. En algunas modalidades, el HS es usado para monitorear la seguridad y eficacia de tratamientos por condiciones agudas, por ejemplo, debilitamiento o enfermedad amenazante de la vida o por condiciones crónicas. Los componentes de FS pueden también ser colocados en locaciones centrales tales como farmacias de tal manera que los individuos pueden ser probados cuando llenan prescripciones.
Estudios de casos han sido efectuados para diabetes, infección y oncología considerando las necesidades de los sistemas de manejo de enfermedad gubernamentales también como corporaciones del cuidado de la salud. Uno de tales estudios fue apuntado en un modelo para impedir e invertir diabetes. Los datos modelados demostraron ahorros de costo significativos asociados con la eliminación de la infraestructura centralizada para sangre y análisis de datos de información de salud y en lugar de esto utilizando los sistemas de la presente invención con sistemas de FS colocados en varios puntos de cuidado, incluyendo el medio ambiente de casa. El sistema proporcionó ahorros en parte por limitación de costos de embalaje, reducción de costos de personal asociados con la puesta en operación de análisis, reducción de costos asociados con positivos falsos, reducción de tiempo asociado con espera de resultados. En varios medios ambientes de modelado, el sistema de HS reduciría los costos asociados con pruebas convencionales por más de un 50% estimado, además del valor de tiempo ahorrado en adquirir los datos relevantes. 5. Monitoreo de Brotes de Influenza En un aspecto, los sistemas de la invención son desplegados para monitorear y contener brotes de enfermedad. El HS es particularmente benéfico en el ajuste de influenza debido a que las estrategias de contención que dependen inicialmente en programas de vacunación en masa pueden no ser suficientemente efectivos para contener un brote. Las- cepas del virus de influenza A son clasificadas de acuerdo con dos proteínas encontradas sobre la superficie del virus: hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) . Todos los virus de influenza A contienen estas dos proteínas de superficie, pero las estructuras de estas proteínas difieren entre cepas de virus debido a la rápida mutación genética en el genoma viral. Hay 16 subtipos H y 9 subtipos N conocidos en aves, pero solamente un subconjunto, por ejemplo, H l, 2 y 3, y N 1 y 2, son encontrados comúnmente en humanos. La patogenicidad de una cepa varía entre subtipos. Por ejemplo, la cepa H5N1, denominada comúnmente como "influenza aviar" o "influenza de aves", afecta más comúnmente a aves pero un brote reciente de la cepa en humanos en Asia mató hasta el 60% de aquellos infectados.
Aunque las vacunas de influenza pueden ayudar a impedir el esparcimiento, los subtipos cambiantes y mutaciones de la influenza hace a la vacunación solamente una solución parcial. Por ejemplo, el virus de influenza HlNl, denominado comúnmente como la influenza porcina, es responsable para por la pandemia de 2009. Como H5N1, HlNl puede ser virulento en humanos. El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos de América mantiene información alrededor de la pandemia de HlNl de 2009 en www.cdc.gov/HlNlFLU/. El CDC está preocupado de que el nuevo virus de influenza de HlNl podría dar como resultado una temporada de influenza particularmente severa en 2009, por ejemplo, por medio de enfermedad esparcida, visitas al médico, hospitalizaciones y muertes. La primera vacuna de HlNl no estará disponible antes de mediados de octubre a las primeras y suministro de vacuna no sterán suficientes para tratar aún las poblaciones más en riesgo hasta más tarde en el verano. Como resultado, la mejor manera para impedir una epidemia amplia y pánico del público será controlar el virus para impedir su esparcimiento, particularmente a aquellos que están en riesgo más alto.
Algunos gobiernos han tratado métodos de contención de influenza que fueron efectivos con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , incluyendo seleccionar por fiebre o síntomas respiratorios. Sin embargo, éstos métodos no son suficientemente apuntados para contener H1N1. Un problema es que las victimas de influenza pueden ser contagiosos por lo menos un día antes de la fiebre u otros síntomas se presenten. En algunas modalidades, el Blindaje de Salud de la invención prueba sistemáticamente no solamente aquellos que son sintomáticos sino también miembros de la familia y asociados de trabajo cercanos. Así, los individuos infectados pueden ser tratados y aislados antes de que tengan la oportunidad de esparcir la infección ampliamente, reduciendo el impacto real y psicológico de influenza.
El esparcimiento y la proporción de muertes de influenza en el otoño de 2009 sería mitigado al impedir que los pacientes inunden las' salas de emergencia para pruebas y tratamiento. Potencialmente cientos de millones de dólares pueden ser ahorrados al reducir las visitas a la sala de emergencia y hospitales costosos, mediante el uso apropiado de medicación o al reducir el esparcimiento del virus en hospitales. Los modelos de HS de la invención pueden identificar estrategias de intervención óptimas y sincronización para administración de medicación apropiada, tal como Tamiflu. Estas etapas pueden reducir las visitas al hospital y sala de emergencia y permitir que la gente reanude el trabajo más rápidamente. Eliminar tales visitas a la sala de emergencia innecesarias puede ayudar a impedir el esparcimiento del virus y reducir la hospitalización y gastos de. salas de emergencia.
La influenza, por ejemplo, H1N1 y H5N1, puede ser detectada de un fluido corporal, por ejemplo, un piquete de dedo de sangre, esputo, saliva, o una combinación de los mismos, utilizando instrumentos de punto de cuidado de FS. Estos instrumentos pueden ser colocados en locaciones apropiadas (por ejemplo, casa, escuelas, restaurantes, unidades de cuidado primario, instalaciones de ganado, etc.) y pueden ser desplegadas en muchos casos sin infraestructura de soporte local diferente de una fuente de energía. Las pruebas se pueden hacer rápidamente, por ejemplo, en menos de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ó 60 minutos. En algunas modalidades, los resultados del FS son reportados de respuesta a un sitio de monitoreo central de OS en tiempo real. Los análisis a base de sangre o saliva pueden detectar influenza mediante vatios métodos, incluyendo inmunodetección mediante1 anticuerpos sensibles de epitopos específicos del vi ejemplo, hemaglutinina y/o neuraminidasa. Los distinguir entre los varios tipos de cepas de influenza identificados, por ejemplo influenza A, influenza B, HÍ5N1, H1N1, etc. Los análisis pueden detectar partículas individuales de una cepa de virus particular, aún en un fondo = f .
I1 de cepas diferentes o variantes genéticas. Los análisis pueden detectar biomarcadores, proteínas virales, protejínas de recubrimiento y los semejantes. j En algunas modalidades, los aná'lisis miden marcadores inflamatorios y marcadores de respuesta por ejemplo, citocinas, que permiten que los clíríicos identifiquen la severidad de infección, la extensión dé la fase aguda y/o reacciones inflamatorias del sujeto, testo puede ayudar por ejemplo, en determinar tratamiento apropiado para un individuo. La medir la respuesta a la infección permite la caracterización Hay actualmente más 100 citocinas/quimiocinas cuya regulación coordinada o discordante es de interés clínico. Citocinas ejemplares que pueden ser usadas en los sistemas y métodos de la invención incluyen, pero no están' limitadas a, BDNF, CREB pS133, CREB Total, DR-5, EGF, E A-78, Eotaxina, proteína de enlace de ácido graso, FGF-básico, factor estimulador de colonia de granulocito (G-CSF) , GCP-2, factor estimulante de colonia de granulocito-macrófago GM-CSF (GM-CSF) , oncógeno-qUeratinocitos crecimiento-relacionados (GRO-KC) , HGF, ICAM-1, IFN-alfa, IFN-gamma, las interleucinas IL-10, IL-11, IL-12, IL-12 p40, IL-12 p40/p70, IL-12 p70, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-lalpha, IL-lbeta, IL-lra, IL-Ira/IL-1F3, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7,, IL-8, IL-9, proteína interferón-inducible (10 IP-10), JE/MCP-1, queratinocitos (KC) , KC/GROa, LIF, Linfotacina, M-CSF, proteína-1 quimioatrayente de monocito (MCP-1), MCP-1 ( CAF) , MCP-3, CP-5, DC, IG, macrófago inflamatorio (MIP-1 alffa) , IP-1 beta, IP-1 gamma, MIP-2, IP-3 beta, OSM, PDGF-BB, célula T expresada y secretada normal regulada después de la activación (RANTES) , Rb (pT821) , Rb (total), Rb pSpT249/252, Tau (pS214), Tau (pS396) , Tau (total), factor de tejido, factor-alfa de necrosis de tumor (TNF-alfa) , TNF-beta, TNF-RI, TNF-RII , VCA -1, y VEGF. En algunas modalidades, la citocina es IL-12p70, IL-10, IL-1 alfa, IL-3, IL-12 p40, IL-Ira, IL-12, IL-6, IL-4, IL-18, IL-10, IL-5, eotaxin, IL-16, MIG, IL-8, IL-17, IL-7, IL-15, IL-13, IL-2R (soluble), IL-2, LIF/HILDA, IL-1 beta, Fas/CD95/Apo-l , y MCP-1.
Marcadores de inflamación que pueden ser usados con los sistemas y métodos de la invención incluyen ICAM-1, RANTES, MIP-2, ???-1-beta, ???-1-alfa, y MMP-3. Marcadores adicionales de inflamación incluyen moléculas de adhesión tales como las integrinas a?ß?, a2ß1, a3ß1, 4ß1, a5ß1, adß?, a7ß1, a8ß1, a9ß1, a?ß7, a4ß7, a6ß4, ?ß2, a]_,ß2, a?ß2, a?ß3, ?ß5, a?ß6, a?ß8, a?ß2, a??ß3, a!?^ß7, integrina beta--2, integrina beta-3, integrina beta--2, integrina beta--4, integrina beta-5, integrina beta--6, integrina beta--7, integrina beta-8 , integrina alfa--i, integrina alfa--2, integrina alfa-3, integrina alfa--4, integrina alfa--5, integrina alfa-6, integrina alfa -7, integrina alfa--8, integrina alfa-9, integrina alfa -D, integrina alfa--L, integrina alfa-M, integrina alfa -v, integrina alfa--?,' integrina alfa-IIb, integrina alphalELb; moléculas integrina-asociadas tales como Beta IG-H3, Melusina, CD47, MEPE, CD151, Osteopontina, IBSP/Sialoproteina II, RAGE, IGSF8; selectinas tales como E-selectina, P-selectina, L-selectina; y ligandos tales como CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, PSGL-1, vitronectic, receptor de vitronectina, fibronectina, vitronectina, colágeno, laminina, ICAM-1, ICAM-3, BL-CAM, LFA-2, VCA -1, NCAM, y PECAM. Marcadores adicionales de inflamación incluyen citocinas tales como IFN-a, IFN-ß, IFN-e, - , - T, y -?, IFN-?, IFN-?, IL29, IL28A e IL28B, IL-1, IL-?a y ß, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13/ IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18,. IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23,. IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30 y TCCR/WSX-1. Marcadores adicionales de inflamación incluyen receptores de citocina tales como cadena beta común, IL-3 R alfa, IL-3 R beta, GM-CSF R, IL-5 R alfa, cadena gamma común/IL-2 R gamma, IL-2 R alfa, IL-9 R, IL-2 R beta, IL-4 R, IL-21 R, IL-15 R alfa, IL-7 R alfa/CD127, IL-lra/IL-lF3, ÍL-l R8, IL-1 RI, IL-1 R9, IL-1 RII, IL-18 R alfa/IL-1 R5, tlL-1 R3/IL-1 R AcP, IL-18 R beta/IL-1 R7 , IL-1 R4/ST2 SIGIRR, jlL-1 R6/IL-1 R rp2, IL-11 R alfa, IL-31 RA, CNTF R alfa, Leptina R, G-CSF R, LIF R alfa, IL-6 R, OSM R beta, IFN-alfa/beta; Rl, IFN-alfa/beta R2, IFN-gamma Rl, IFÑ-gamma R2, IL-10 R alfa, IL-10 R beta, IL-20 R alfa, IL-20 R beta, IL-22 R, IL-17 R, IL-17 RD, IL-17 RQ, IL-17B R, IL-13 R alfa 2, IL-23 R, IL-12 R beta 1, IL-12 R beta 2, TCCR/WSX-1, e IL-13 R alfa 1. Marcadores adicionales de inflamación incluyen quimiocinas tales como CCL-1, CCL-2, CCL-3, CCL-4, CCL-5, CCL-6, CCL-7, CCL-8, CCL-9, CCL-10, CCL-11, CCL-12, CCL -13, CCL-14, CCL-15, CCL-16, CCL-17, CCL-18, CCL-19, CCL-20, CCL-21, CCL-22, CCL-23, CCL-24, CCL-25, CCL-26, CCL-27, CCL-28, MCK-2, MIP-2, CINC-1, CINC-2, KC, CINC-3, LIX, GRO, Timo Quimiocina-1, CXCL-1, CXCL-2, CXCL-3, CXCL-4, CXCL-5, CXCL-6, CXCL-7, CXCL-8, CXCL-9, CXCL-10, CXCL-11, CXCL-12, CXCL-13, CXCL-14, CXCL-15, CXCL-16, CXCL-17, XCL1, XCL2 , y quemerina. Marcadores adicionales de inflamación incluyen receptores de quimiocina tales como CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR3 , CXCR6, CXCR4 , CXCR1, CXCR5, CXCR2, Chem R23. Marcadores adicionales de inflamación incluyen factores de necrosis de tumor (TNF) , tales como TNFa, ligando 4-1BB/TNFSF9, LIGHT/TNFSF14 , APRIL/TNFSF13 , Linfotoxina, BAFF/TNFSF13B, Linfotoxina beta/TNFSF3, ligando CD27/TNFSF7, ligando de OX40/TNFSF4, ligando de CD30/TNFSF8 , TL1A/TNFSF15, ligando de CD40/TNFSF5, TNF-alfa/TNFSFlA, EDA, TNF-beta/T FSFlB, EDA-A2, TRAIL/TNFSF10 , ligando Fas/TNFSF6, TRANCE/TN SF11 , GITR Ligando/TNFSF18 , y T EAK/TNFSF12. Marcadores adicionales de inflamación incluyen receptores de la superfamilia de TNF tales como 4-1BB/TNFRSF9, NGF R/TNFRSF16 , BAFF R/TNFRSF13C, osteoprotegerina/TNFRSFllB, BCMA/TNFRSF17, OX40/TNFRSF4 , CD27 /TNFRSF7 , RANK/TNFRSF11A, CD30/TNFRSF8, RELT/TNFRSF19L, CD40/TNFRSF5, TACI /TNFRSF13B, DcR3/TNFRSF6B, TNF RI/TNFRSF1A, DcTRAIL R1/TNFRSF23, TNF RII/TNFRSF1B, DcTRAIL R2/TNFRSF22, TRAIL R1/TNFRSF10A, DR3/TNFRSF25, TRAIL R2 /TNFRSF10B, DR6/TNFRSF21, TRAIL R3/TNFRSF10C, EDAR, TRAIL R4 /TNFRSF10D, Fas/TNFRSF6, TROY/TNFRSF19, GITR/TNFRSF18 , TWEAK R/TNFRSF12 , HVEM/TNFRSF14 , y XEDAR. Marcadores adicionales de inflamación incluyen reguladores de la superfamilia de TNF tales como FADD, TRAF-2, RIP1, TRAF-3, TRADD, TRAF-4, TRAF-1 , y TRAF-6.
Marcadores adicionales de inflamación incluyen reactivos de fase aguda y proteínas de fase aguda. Marcadores adicionales de inflamación incluyen ligando de la superfamilia de TGF-beta tales como Activina, Activina A, Activina B, Activina AB, Activina C, BMP (proteínas morfogenéticas de hueso) , BMP-2, BMP-7, BMP-3, BMP-8, BMP-3b/GDF-10, BMP-9, BMP-4, BMP-10, BMP-5, BMP-15/GDF-9B, BMP-6, Decapentaplegic, factores de crecimiento/diferenciación (GDF) , GDF-1 , GDF-8, GDF-3, GDF-9 GDF-5 , GDF-11, GDF-6, GDF-15, GDF-7 , ligandos de la familia de GDNF, Artemina, Neurturina, GDNF, Persefina, TGF-beta, TGF-beta, TGF-beta 3, TGF-beta 1, TGF-beta 5, LAP (TGF-beta 1) , TGF-beta bpl latente, TGF-beta 1 latente, TGF-beta bp2 latente, TGF-beta 1.2, TGF-beta bp4 latente, TGF-beta 2, Lefty, MIS/AMH, Lefty-1, Nodal, Lefty-A, Activina RIA/ALK-2, GFR alfa-l/GDNF R alfa-1, Activina COSTILLA/ALK-4 , GFR alfa-2/GDNF R alfa-2, Activina RIIA, GFR alfa-3/GDNF R alfa-3, Activina RIIB, GFR alfa-4 /GDNF R alfa-4, ALK-1, MIS RII, ALK-7, Ret, BMPR-IA/ALK-3, TGF-beta RI/ALK-5, BMPR-IB/ALK-6, TGF-beta RII, BMPR-II, TGF-beta Rllb, Endoglina/CD105, y TGF-beta RUI. Marcadores adicionales de inflamación incluyen moduladores de la superfamilia de TGF-beta tales como Amnionless, NCAM-1/CD56, BAMBI/NMA, Noggin, ???-1/PCP, NOMO, Caronte, PRDC, Cerberus 1, SKI, Cordina, Smadl, semejante a cordina-1, Smad2, semejante a Chordina-2, Smad3, COCO, Smad , CRIM1, Smad5, Cripto, Smad7, Crossveinless-2 , Smad8, críptico, SOST, DAN, TGF-beta latente bpl, Decorina, TGF-beta latente bp2, FLRG, TGF-beta látente bp4, Folistatina, T EFFl/Tomoregulin-1, semejante a · folistatina-1 , TMEFF2, GASP-1/ FIKKNRP, TSG, GASP-2/ FIKKN, TSK, Gremlin y Vasqrin. Marcadores adicionales de inflamación incluyen ligandos de EGF tales como Anfiregulina, LRIG3, Betacelulina, Neuregulina-1/NRG1, EGF, Neuregulina-3/NRG3 , Epigen, TGF-alfa, Epiregulina, TMEFFl/Tomoregulina-1, HB-EGF, TMEFF2, y LRIG1. Marcadores adicionales de inflamación incluyen la familia del receptor de EGF R/ErbB, tales como EGF R, ErbB3, ErbB2 y ErbB4. Marcadores adicionales de inflamación incluyen fibrinógeno. Marcadores adicionales de inflamación incluyen SAA. Marcadores adicionales de inflamación incluyen marcadores gliales, tales como alfa .1-antitripsina, proteína C-reactiva (CRP) , a2-macroglobulina, proteína de ácido fibrilar glial (GFAP) , Mac-1 y F4/80. Marcadores adicionales de inflamación incluyen mieloperoxidasa . Marcadores adicionales de inflamación incluyen marcadores de complemento tales como C3d, Clq, C5, C4d, C4 bp y C5a-C9. Marcadores adicionales de inflamación incluyen glicoproteínas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) , tales como HLA-DR y HLA-A,D,C. Marcadores adicionales de inflamación incluyen marcadores microgliales, tales como receptor de CR3, MHC I, MHC II, CD 31, CDlla, CDllb, CDllc, CD68, CD4;5RO, CD45RD, CD18, CD59, CR , CD45, CD64 y CD44. Marcadores adicionales de inflamación incluyen receptor de alfa.2 macroglobulina, factor de crecimiento de fibroblasto, Fe gamma RI, Fe gamma RII, CD8, LCA (CD45) , CD18, CD59, App J, ? clusterina, inhibidor de activador de plasminógeno tipo 2, CD44, receptor del factor estimulante de colonia de macrófago, MRP14, 27E10, conjugados de 4-hidroxinonenal-' proteína, ???, NF B, cPLA 2, COX-2, metaloproteinasas de matriz, peroxidación de lipido de membrana y actividad de ATPasa. HSPC228, EMP1, CDC42, TLE3, SPRY2 , p40BBP, HSPC060 y NAB2 o una regulación descendente de la expresión de HSPAIA, HSPA1B, MAPRE2 y OAS1, TACE/ADA 17, glicoproteina de alf'a-1- ácido, angiopoyetina-1 , MIF, angiopoyetina-2 , CD14, beta- defensina 2, M P-2, ECF-L/CHI3L3, M P-7, EGF, MMP-9, EMAP-II, MSP, EN-RAGE, óxido nítrico, endotelina-1 , osteoactivina/GPNMB, FPR1, PDGF, FPRL1, Pentraxina 3/TSG-14, FPRL2, Gas6, PLUNC, GM-CSF, RAGE, S100A10, S100A8, S100A9, HIF-1 alfa, sustancia P, TFPI, TGF-beta 1, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4, TLR4 , LBP, TREM-1, Leucotrieno A4 , Hidrolasa TSG-6, Lipocalina-1, uPA, M-CSF, y VEGF.
Los datos fisiológicos para cada individuo pueden también ser medidos y comunicados de los instrumentos de .FS o puntos de cuidado al OS. Tales datos pueden incluir sin limitación temperatura, ritmo cardiaco/pulso, presión sanguínea, señales oximétricas, peso, retención de agua, señales pletismográficas, velocidad respiratoria, contenido de grasa, contenido de agua, perfusión de sangre, movilidad, postura, impedancia bioeléctrica, electrocardiograma (ECG) o respuesta de piel galvánica.
En algunas modalidades, los análisis son usados para detectar anticuerpos huéspedes contra un patógeno o marcador particular. Un problema potencial cuando se miden tales anticuerpos es la interferencia que se puede presentar en individuos que han tenido vacunaciones de influenza en el pasado. En tales situaciones, los altos títulos de anticuerpo de influenza en la sangre pueden interferir con el análisis. El virus de influenza se réplica principalmente en los pulmones y por consiguiente puede ser detectado por ejemplo en el esputo, lavado nasal y saliva. Por consiguiente, una muestra a base de saliva puede también ser procesada en el punto de cuidado para verificación. El antígeno de hemaglutinina (antígeno H) sobre la superficie de partículas de influenza se cree que es instrumental en la. entrada del virus á las células objetivo. La hemaglutinina se puede enlazar glóbulos rojos sanguíneos y en condiciones apropiadas provoca que las células se aglutinen. Así, los glóbulos rojos sanguíneos en la sangre pueden actuar como agentes de concentración para el virus. Este fenómeno puede ser aprovechado en análisis por el virus puesto que los glóbulos rojos sanguíneos pueden ser concentrados antes de que una muestra de sangre sea analizada. Además,; los glóbulos rojos sanguíneos pueden ser recolectados (y concentrados) sobre una superficie apropiada en un cartucho de análisis, presentando mediante esto grandes cantidades de virus para análisis y detección.
Dos medidas de evaluación clave de cualquier prueba de inserción o · diagnóstico médica son su sensibilidad y especificidad, que miden que tan bien la prueba se desempeña para detectar exactamente todos los individuos afectados sin excepción y sin incluir falsamente individuos que no tienden la enfermedad objetivo (valor predicho) .
Un resultado positivo verdadero (TP) es en donde la prueba es positiva y la condición está presente. Un resultado positivo falso (FP) es en donde la prueba es positiva pero la condición no está presente. Un resultado negativo verdadero (TN) es en donde la prueba es negativa y la condición no está presente. Un resultado negativo falso (FN) es en donde la prueba es negativa pero la condición no está presente. En este contexto: sensibilidad = TP/ (TP + FN) ; especificidad = TN/(FP + TN) ; y valor predictivo de un positivo = TP/ (TP + FP) .
La sensibilidad es una medida de la capacidad de la prueba para detectar correctamente la enfermedad objetivo en un individuo que es probado. Una prueba que tiene escasa sensibilidad produce una alta proporción de negativos falsos, esto es, individuos que tienen la enfermedad pero son I identificados falsamente por estar libres de aquella i enfermedad particular. El peligro potencial de1 un negativo falso es que el individuo enfermo seguirá sin diagnosticar y í sin tratar por un período de tiempo, durante el cual la enfermedad puede avanzar a una etapa posterior en donde , los tratamientos, si los hay, pueden ser menos efectivos. Un ejemplo de una prueba que tiene baja sensibilidad es ; una prueba de sangre a base de proteína para VIH. Este tipo de prueba exhibe escasa sensibilidad debido a que falla en detectar la presencia del virus hasta que la enfermedad está bien establecida y el virus ha invadido la corriente sanguínea en números sustanciales. En contraste, un ejemplo de una prueba que tiene alta sensibilidad es detección de la carga viral utilizando la reacción en cadena de polimerasa (PCR) . La alta sensibilidad es obtenida debido a que este tipo de prueba puede detectar cantidades muy pequeñas 1 del virus. La alta sensibilidad es particularmente importante i cuando las consecuencias de fallar una diagnosis son altas.
La especificidad, por otra parte, es una medida de la capacidad de la prueba para identificar exactamente pacientes que están libres del estado de enfermedad. Una prueba que tiene escasa especificidad produce una alta proporción de positivos falsos, esto es, individuos quej son identificados falsamente por tener la enfermedad. ¡¡ Una deficiencia de los positivos falsos es que forzan a los i pacientes a sufrir tratamientos médicos innecesarios con sus riesgos concurrentes, esfuerzos emocionales y financieros y que podrían tener efectos adversos sobre la salud del paciente. La especificidad es importante cuando el costo o riesgo asociado con procedimientos de diagnóstico adicionales o intervención médica adicionales muy altos.
En algunas modalidades, el HS efectúa múltiples análisis para mejorar la sensibilidad y/o especificidad del análisis. Por ejemplo, la sensibilidad y especificidad de monitoreo de la enfermedad pueden ser mejoradas. En algunas modalidades, múltiples muestras corporales son analizadas para un individuo. Por ejemplo, pruebas a base de saliva y sangre (piquete de dedo) se pueden poner en operación simultáneamente para personas que han sido previamente vacunados por la influenza. Las' pruebas de múltiples muestras puede incrementar la probabilidad de identificar la infección. Además, puede ser importante controlar negativos falsos para maximizar la contención. En algunas modalidades, la presente invención trata los negativos falsos al incluir pruebas tanto para marcadores de inflamación como de infección en cada cartucho de prueba. En donde la prueba de influenza es negativa pero estos otros marcadores son fuertemente sugerentes de influenza, pruebas confirmatorias pueden ser incluidas para aquel subconjunto específico de pacientes. Una variedad de paneles de marcador ejemplares, también denominados como menús de prueba, son revelados en la presente para varias configuraciones de enfermedad. El experimentado en el arte apreciará que el uso de múltiples análisis y/o parámetros fisiológicos para mejorar la sensibilidad y/o especificidad no está limitado a estas modalidades ejemplares sino que más bien puede ser una técnica efectiva cuando se monitorean muchas enfermedades y alteraciones .
En algunas modalidades, la capacidad de detección descentralizada de HS provista por las unidades de FS p:uede proveer la identificación prematura de personas con un caso confirmado de influenza, esto es, un "caso índice" y lluego poner en hilera todos los contactos cercanos que aquellos individuos así identificados. Dada que tal red de contactos, que contiene esparcimiento epidémico idealmente requiere rápido despliegue, identificación y acción inmediata y en una población expuesta y/o asintomáticamente infectada. El HS provee un sistema para llevar a cabo estas operaciones e impedir el esparcimiento de enfermedad.
El sistema de Blindaje de Salud puede ser desplegado para la vigilancia y contención de un brote de influenza. El HS puede ser desplegado en una variedad de instalaciones, por ejemplo, a nivel local, ' regionajl o nacional. El OS para una instalación dada puede usar modélado in silico para simular varias estrategias de despliegue para contener mejor la influenza u otra condición y puede ser optimizado para cada instalación. En algunas modalidades, el modelo comprende un modelo epidemiológico 'que incluye una variedad de parámetros apropiados para modelar el brote esperado y/o contenido. En algunas modalidades, el sistema usa simulaciones de. Monte Cario para 'probar un espectro de estrategias de selección y contención que a su vez, serán analizadas en cuanto a proporciones de costo/beneficio, etc. Por ejemplo, el sistema puede proyectar donde y como desplegar recursos limitados, por ejemplo, personal médico, tratamientos terapéuticos y vacunas. El modelo de OS puede ser pre-cargado con información especifica de la población e individual, para la instalación a ser monitoreada. Estos factores incluyen pero no están limitados a tiempo de incubación, conectividad de la población susceptible, manera de infección, virulencia del virus, proporciones de muertes y proporciones de hospitalización, incidencia de enfermedad, modo de transmisión, velocidad de infección, resultados de intervención terapéutica, eficacia de vacuna y resistencia a o efectividad de terapia anti-virales, por ejemplo, Tamiflu. Parámetros para los individuos que son monit.oreados incluyen sin limitación edad, sexo, contactos sociales (arreglos de vida, familia, colaboradores, etc.), historia previa? de enfermedad, salud general (por ejemplo, otras condiciones pre-existentes ) , etc. Los parámetros del modelo pueden" ser actualizados continuamente una vez el sistema es desplegado.
Los instrumentos de FS son desplegados para operar en conjunción con el OS configurado. En algunas modalidades, los datos del FS son provistos a un OS por medio de un portal de elementos de programación. El OS remoto puede luego efectuar los cálculos deseados. En general, los sistemas de FS son desplegados a puntos calientes seleccionados. En algunas modalidades, el modelo de OS es usado para dirigir el despliegue óptimo de los instrumentos de FS . Locaciones óptimas y de punto caliente incluyen sin limitación áreas en donde la gente se reúne, por ejemplo, áreas de compras, escuelas y lugares de trabajo. Las locaciones en donde la gente enferma se reúne también son apuntadas, incluyendo sin limitación clínicas, farmacias y hospitales. En algunas modalidades, los dispositivos de FS son desplegados en casas, como se describe en la presente.
Una vez desplegados, los sistemas de FS son usados para probar los sujetos. En algunas modalidades, esto incluye pruebas para antígenos de enfermedad, por ejemplo, proteínas de recubrimiento viral. Los analitos también incluyen proteínas huésped como marcadores de enfermedad, por ejemplo, marcadores inmune incluyendo citocinas y marcadores inflamatorios que indican una infección en marcha. En la detección de agentes de enfermedad infecciosos y evaluación del status y prognosis de pacientes, puede ser deseable ser aptos de medir múltiples analitos simultáneamente. Por ejemplo, esto incrementa la probabilidad de detectar enfermedad ya que cualquier analito individual puede no ser encontrado a niveles anormales. Mediciones de múltiples analitos también reducen el ruido y puede hacer al sistema más exacto en el monitoreo de enfermedad.
La siguiente tabla presenta un menú ejemplar para detección de virus H1N1, también conocido como influenza porcina : Tabla 3 En la tabla, "Ab:Ag" representa el complejo formado entre un anticuerpo (Ab) y un antigeno (Ag) . Por ejemplo, "IgG anti-Hl :H1" representa un complejo entre los anticuerpos anti-Hl de IgG huésped y los antigenos de Hl de hemaglutinina de influenza. Ya que diferentes cepas de influenza son monitoreadas, el menú será ajustado de conformidad. í Por ejemplo, un menú para monitorear virus de H1N5 comprenderla la detección del antigeno de N5 y anticuerpos anti-N5.
La detección de anticuerpos IgM versus IgG o IgA puede ser usada para determinar si un individuo tuvo una exposición previa a las partículas de influenza de interés. Los anticuerpos de IgM son elaborados rápidamente en los días enseguida de la infección en la primera exposición a un inmunógeno . Cuando individuales previamente expuestos encuentran un segundo agente infeccioso que tiene carácter antigénico similar o idéntico, anticuerpos IgG e IgA son producidos muy rápidamente. Esta respuesta secundaria es comúnmente mucho más fuerte y más específica que la respuesta de IgM original. En las infecciones primarias y en infecciones muy severas, el virus activo es más probable que esté presente en la sangre y sea detectable directamente. En infecciones secundarias, en donde el anticuerpo está presente, estará en general en exceso sobre el antígeno y el antígeno puede ser enmascarado a los métodos - de inmunoanálisis . En algunas modalidades, el complejo formado por el antígeno y anticuerpo es detectado utilizando, un inmunoanálisis de emparedado en el cual un reactivo es dirigido al antígeno y el otro a IgG. Una vez que un sujeto produce anticuerpos de IgG e IgA, tales pueden ser encontrados en la sangre después que la infección se ha resuelto.
Como se muestra en la Tabla 3, el menú puede también incluir una o más citocinas como marcador de respuesta inmune y/o inflamación. Las citocinas de interés incluyen sin limitación IL-?ß, IL-6, IL-8, IL-10 y TNFOÍ. Citocinas tales como estas pueden ser producidas en grandes cantidades durante la parte prematura de una infección viral. En algunos casos, el nivel de estos marcadores se elevará y caerá rápidamente. Información valiosa en cuanto al status del paciente y prognosis puede ser obtenida al hacer mediciones seriales de una o más citocinas. Por ejemplo, fiebres de origen viral y bacteriano pueden ser distinguidas al medir cambios en niveles de citocina. Un estudio reciente encontró que la "velocidad de CRP" (CRPv) , definida como la proporción entre la proteina C-reactiva de sangre en la admisión a una Sala de Emergencia y el número de horas desde el inicio de la fiebre, puede diferenciar entre enfermedad febril bacteriana aguda y enfermedad febril no bacteriana. Paran et al., C-reactive protein velocity to distinguish febrile bacterial infections from non-bacterial febrile illnesses in the emergency department, Crit Care. 2009; 13 (2) : R50. El estudio también encontró que los niveles en sangre de otras proteínas de fase aguda, tales como IL-1, IL-6, y TNF-OÍ, se correlacionan con CRPv.
Los niveles de detección de marcadores de influenza son mostrados en la Tabla 4 : Tabla 4 : Umbral o niveles de acción para bio-marcadores influenza Los marcadores ejemplares en las Tablas 3 y .4 corresponden a un menú para detección de HlNl. Los niveles de umbral para detectar un cierto marcador son mostrados en la-Tabla 4. Cuando las mediciones se hacen en un curso de tiempo, las veces de incremento en un marcador, por ejemplo, citocinas o proteina C-reactiva pueden ser detectadas. Aquí, un cambio 10 x se considera indicador de un evento. Cuando datos de curso de tiempo para un individuo no éjstán disponibles, las veces de cambio pueden ser determinadas al comparar con un umbral de referencia. Por ejemplo, el nivel detectado de un marcador dado puede ser comparado con el nivel medio del marcador en la población saludable^ en general. Se apreciará que diferentes cepas de influenza, por ejemplo, H5N1, H3N2, etc, pueden ser detectadas utilizando métodos analíticos apropiados.
Un cursó de acción recomendado de OS para influenza cuando se detecta un marcador dado es mostrado en la Tabla 5.
Tabla 5: Matriz de acción de influenza porcina sospechada Como antes, el ejemplo en la Tabla 5 resalta la influenza porcina H1N1. Se apreciará que diferentes cepas de influenza, por ejemplo, H5N1, H3N2, etc, pueden . ser detectadas utilizando métodos analíticos apropiados. Además, la acción dependerá de una diversidad de factores, incluyendo pero no limitado a virulencia esperada, transmisión, costo de tratamiento, etc. Por ejemplo, una cuarentena puede ser requerida para una cepa virulenta pero no para un brote menos severo. El curso de acción recomendado para resistencia a fármaco puede depender del fármaco. En la configuración de influenza, la resistencia a oseltamivir (Tamiflu®) puede ser especialmente importante. Oseltamivir es un fármaco antiviral oralmente activo que actúa como inhibidor de neuraminidasa . El fármaco frena el esparcimiento del virus de influenza (flu) entre células en el cuerpo al impedir que el nuevo virus corte químicamente amarres con su célula huésped. Puede ser usado tanto para influenza A como influenza B.1! La resistencia puede ser determinada mediante un número de métodos, por ejemplo, un análisis funcional (cultivo) o identificación de un marcador genético. Zanamivir es también usado para tratar infección de influenza.
Cepas específicas de virus de influenza pueden ser detectadas utilizando un formato de análisis de emparedado. Un número de configuraciones de análisis pueden ser usados. La Figura 3 ilustra análisis para el antígeno H1N1 que ilustra complejos de emparedado en cuatro tipos de análisis diferentes. El experimentado en el arte entenderá que un arreglo similar puede ser usado para detectar otras cepas de virus, por ejemplo, H5N1, H2N3, etc. Se muestran 1 los productos de reacción final para cuatro configuraciones de análisis para la medición del virus de H1N1 (que tiene varias copias de cada una sobre la partícula viral) . Los análisis involucran: 1) agregar la muestra, por ejemplo, sangre, suero, saliva o lavado nasal, a una superficie de captura que tiene un anticuerpo a uno de los antígenos de superficie viral (Hl, NI); 2) agregar el anticuerpo enzima-marcado a un de los antígenos de superficie; y 3) lavado de la superficie para remover las partículas virales sin enlazar. Las diferentes configuraciones de análisis pueden detectar varias partículas. Las configuraciones a-Hl / a-Nl y -Nl / a-Hl medirán virus H1N1, la configuración a-Hl / a-Hl detecta cualquier virus que tiene antígeno de Hl y la configuración a-Nl / a-Nl detecta cualquier virus que tiene el antígeno NI. Un sistema de cartucho para detectar los análisis es descrito en la solicitud de patente estadounidense 11/746, "535, presentada el 9 de mayo de 2007 e intitulada "REAL-TIME DETECTION OF INFLUENZA VIRUS".
Análisis de emparedado pueden también ser usados para detectar anticuerpos huésped a cepas de influenza, por ejemplo, anticuerpos humanos a influenza porcina H1N1. Una primera modalidad de tal análisis es mostrada en la Figura 4A. En la figura, la fase de captura de análisis tiene un anticuerpo al antigeno viral anexado a una fase sólida ii La partícula viral (antígeno) puede ser capturada por la fase sólida y un reactivo de detección, por ejemplo, anticuerpo marcado con fosfatasa alcalina a antígeno viral, puede ser usada para detectar los anticuerpos huéspedes. Este análisis está configurado como un análisis de antígeno. El anticuerpo es detectado al proyectar el antígeno viral a la muestra, por ejemplo, fluido corporal tal como sangre o plasma y comparar la respuesta de análisis con y sin antígeno agregádo. Anticuerpos anti-virales pueden ser medidos al agregar (proyectar) una cantidad fija conocida de virus o antígeno viral a la muestra del paciente. Enseguida de la incubación, la muestra proyectada es usada en un análisis para el antígeno viral. Si están presentes anticuerpos, el análisis exhibirá reducción en el antígeno medido ( recuperación de baja proyección) . La dilución de muestra o el nivel ' del antígeno proyectado puede ser titulado para dar un valor cuantitativo para el anticuerpo. Cuando el anticuerpo al antígeno viral está presente, hay poca o ninguna señal generada en ausencia del antígeno agregado. Hay una respuesta reducida (o cero) cuando el antígeno es agregado en comparación con la respuesta a las muestras testigo antígeno-negativas gue fueron proyectadas con antígeno. En otras palabras, la "recuperación de proyección" de antígeno es baja o cero. La cantidad de anticuerpo puede ser deducida de la recuperación de proyección si es más de cero. El anticuerpo en la muestra puede también ser titulado al usar proyecciones de antigeno incrementadas hasta que se obtiene una respuesta de análisis. Aquel de habilidad en el arte apreciará que los análisis pueden ser adaptados para detectar anticuerpo huésped a otras cepas de virus, por ejemplo, H5N1. El método puede también ser adaptado para detectar anticuerpos huésped a cualquier antigeno apropiado, por ejemplo, a otros ataques microbianos .
Otra configuración para detectar . anticuerpos huésped a partículas virales de influenza es mostrado esquemáticamente en la figura 4b. Este es un método de detección directo. En esta modalidad, la fase de captura de análisis tiene antígeno viral anexado a una fase sólida y usa un reactivo de detección que consiste¦ de anticuerpo marcado con fosfatasa alcalina a inmonuglobulina humana. Como se describe en la presente, el ideotipo de los anticuerpos huésped puede determinar si el huésped es naibe al antígeno f6 (anticuerpos igm son encontrados) o ha tenido exposición previa (anticuerpos igg o iga son encontrados) . Mediante el uso de anticuerpos específicos a especies de inmunoglobulina (por ejemplo, igm, igg, iga, etc.), el tipo de anticuerpo puede ser determinado. El análisis involucra: 1) incubar la muestra con una superficie de captura a la cual es enlajado el virus y/o antigeno viral; 2) lavar la superficie para remover el igg sin enlazar, luego 3) incubación con ; una inmonuglobulina anti-humana enzima-marcada especifica ya! sea para igg o igm; 4) lavado para remover el anticuerpo enzima-marcado sin enlazar y 5) incubación con sustrato. La figura 4b muestra es status de mérito después de la cuarta etapa.
Los sistemas de FS son usados para monitorear los granitos y otros para monitoreo individual (presión sanguínea, temperatura, peso, etc.) con el paso del tiempo. En algunas modalidades, se efectúan pruebas en un individuo en un horario establecido, por ejemplo, uno o más análisis podrían ser efectuados por lo menos cada 1 hora, 2 horas copiar datos, 2 días, 3 días, copiar datos, 2 semanas, 3 semanas copiar datos, 4 meses, 5 meses copiar datos o por lo menos cada año. La, frecuencia de pruebas puede variar entre individuos y entre diferentes enfermedades. Por ejemplo, aquellos considerados estar en riesgo, por ejemplo, niños de escuela, los de edad adulta, trabajadores del cuidado de la salud y médicos, pueden ser probados más frecuentemente. En algunas modalidades, el OS dirige la frecuencia de análisis. Por ejemplo,, el OS puede identificar aquellos en riesgo en pruebas de horario más frecuente. Las pruebas pueden también ser programadas en tiempo real o tiempo semi-real. Por ejemplo, una vez que se identifica un caso índice, otros individuos en contacto social con el caso índice podrían ser probados inmediatamente y más frecuentemente después de esto. En algunas modalidades, la frecuencia de prueba' es incrementada en un- punto caliente con riesgo incrementado . En algunas modalidades, la frecuencia de pruebas es reducida a medida que el riesgo es abatido, ahorrando mediante esto recursos.
Como se indica, una variedad de dispositivos, de campo pueden ser usados por los sistemas y métodos dé la invención. El OS puede dirigir un despliegue óptimo de!1 los dispositivos de FS . En algunas modalidades, los tipos de análisis son ajustados con el paso del tiempo a medida quje la nasa cambia, por ejemplo,- para monitorear diferente analitos. En algunas modalidades, el tipo o tipos de muestra ! son ajustados con el paso del tiempo a medida que la amenaza cambia. Además, ácido nucléico viral ha sido detectadc? en sangre utilizando técnicas de per por ejemplo, per en tiempo i; real. En algunas modalidades, cartuchos, tipo multi-muestras como se define en la presente son usados. Estos cartuchos permiten el procesamiento y análisis de muestras de un número limitado de analitos en más de un tipo de , muestra por ejemplo, utilizando uno o más de sangre, glóbulos rojos sanguíneos concentrados, esputo, saliva, lavado nasal u otro fluido corporal. En algunas modalidades, cartuchos de miilti-analitos como se describe en la presente son usados. Estos cartuchos pueden efectuar análisis de muchos analitos en un solo tipo de muestra. Ambos tipos de cartuchos pueden1 ser usados en una instalación dada como se considere óptimo en una instalación dada.
Los sistemas de FS desplegados son usados para probar los tipos de muestras seleccionados utilizando los análisis seleccionados y los resultados son reportados de regreso al sistema de OS como se describe en la presente. En la evaluación de individuos fue posible infección de influenza, es ventajoso hacer un serie de mediciones con respecto al tiempo. En base a mediciones prematuras, el analito ideal establecido puede ser cambiado para optimizar la información reunida por el sistema de análisis. El uso de tales mediciones longitudinales permite el cálculo de tendencias en niveles de analitos que indican tendencias en los procesos de enfermedad. En algunas modalidades, las mediciones longitudinales de la invención toman en cuenta los datos dinámicos de individuos particulares junto con información poblacional reunida en epidemias previas. En algunas modalidades, los modelos también ajustan datos de cortes de sujetos expuestos a una epidemia actual.
El OS monitorea los datos entrantes en cuanto a incidencia de infección y provee la determinación y recomendaciones de contención cuando se encuentra una infección. Cuando se observa una infección, las partes apropiadas son notificadas, por ejemplo individuo, contactos sociales del mismo, trabajadores del cuidado de la salud y funcionarios gubernamentales. En algunas modalidades,; el cuerpo de acción recomendado por el OS es usado para contener el esparcimiento del virus. En algunas modalidades, el curso de acción incluye proveer tratamiento terapéutico a un individuo infectado. En algunas modalidades, el tratamiento profiláctico es administrado a aguellos en contacto con el individuo infectado. Esto podría incluir vacunación. En algunas modalidades, dependiendo de la severidad del brpte, los individuos pueden ser puestos en cuarentena. Aquellos que tienen contacto con el individuo infectado pueden ser puestos cuarentena también.
El FS y OS continúan monitoreando de principio a fin y actualizan continuamente la base de datos del OS con la información entrante. En algunas modalidades, el OS ajusta el curso de acción recomendado en respuesta a mediciones, del mundo real. De esta manera, el blindaje de salud de la presente intención provee respuesta dinámica al brote detectado. Una vez que un brote ha sido contenido los componentes de FS del sistema pueden ser reubicados a puntos calientes alternativos, etc. 6. Monitoreo de enfermedad infecciosa.
Se apreciará que los sistemas de la invención como se definen anteriormente pueden ser empleados para monitorear la incidencia de un número de enfermedades infecciosas, además de influenza. Por ejemplo, el hs puede ser desplegado para monitorear e impedir el esparcimiento de enfermedades infecciosas en áreas en donde los recursos son limitados, por ejemplo áreas rurales o remotas o países en desarrollo. En algunas modalidades, el hs es usado para monitorear síndrome de deficiencia inmune adquirida (sida) , tuberculosis (tb) y/o malaria. El sida es una enfermedad del sistema inmune humano provocado por el virus de inmunodeficiencia humana (vih) . El vih es remitido por medio de contacto directo de una membrana mucosa o la corriente sanguínea spn un fluido corporal que contiene vih, tal como sangre, semen, fluido vaginal, fluido preseminal y leche de pecho. La enfermedad también es para sida debido a compartir- jeringas infectadas o usadas para inyectar fármacos ilícitos. El sida reduce progresivamente la efectividad del sistema inmune y deja a los individuos susceptibles a infecciones oportunistas y tumores. Este debilitamiento del sistema inmune exacerba los riesgos de tb y malaria. La tuberculosis es una enfermedad infecciosa, común y frecuentemente mortal provocada por linfobacterias , por ejemplo microbacterium tuberculosis. La tuberculosis reside principalmente en los pulmones y es esparcida por medio; del aire, cuando los individuos infectados tosen, estornudan o escupen. La malaria es una enfermedad infecciosa transportada por vector provocada por parásitos protozoarios y es esparcida por el piquete de un mosquito anofeles hembra infeccioso. El sida, td y malaria matan cada uno más de 1 millón de personas al año. La mayoría en países en desarrollo. Tratamientos están disponibles para estos agentes infecciosos, pero el costo del tratamiento varia ampliamente-. Los tratamientos de td y malaria son relativamente no caros pero los tratamientos de sida pueden ser costosos. La resistencia al fármaco puede ser una cuestión para todos estos patógenos.
En algunas modalidades, el sistema de hs es desplegado para monitorear y limitar el esparcimiento de enfermedades infecciosas incluyendo sida, td y malaria. En algunas modalidades, esta configuración del blindaje de salud es desplegada en países en desarrollo. La infraestructura general puede ser de manera similar a aquella descrita anteriormente para influenza. Los datos introducidos al modelo pueden incluir datos farmacogenéticos y datos farmacodinámicos (PK/PD) para varios fármacos y combinación de fármacos administrados para las enfermedades. Análisis para resistencia a fármacos pueden también ser incluidos en sistemas de FS . El sistema puede también reunir información acerca del cumplimiento de la terapia de fármaco de los individuos. Mediante esto, el sistema puéde estimar el régimen tratamiento óptimo para cada individuo. Dado el perfil del individuo, una persona puede ser tratada con un régimen de fármaco indicado en curar el avance de enfermedad. Otro individuo se le puede asignar un tratamiento qué es óptimo para obtener cura rápida, pero tendrá una proporción de cumplimiento más alta (por ejemplo, menos tratamiento,' por ejemplo menos pildoras al día) y finalmente obtener mejores resultados a largo plazo para aquel individuo.
Los sistemas de FS pueden estar ubicados en puntos calientes en desarrollo. Los puntos calientes pueden incluir, por ejemplo, áreas con mayor cantidad de mosquitos infecciosos o áreas en donde los individuos tienen menos habilidad para protegerse por si mismos de piquetes de mosquitos. En algunas modalidades, zonas de pruebas centrales pueden ser construidas dentro de los puntos calientes. En algunas modalidades, los individuos tienen acceso a energía pueden tener muestras de sangre tomadas y donar o analizadas en una instalación del laboratorio central que tiene los recursos necesarios. Estos laboratorios pueden estar ubicados en o cerca de los puntos calientes. En algunas .modalidades, los laboratorios centrales están contenidos en unidades móviles que pueden ser movidas a la ubicación de los individuos .
Los sistemas de HS de la invención pueden estar configurados para proveer estrategias y recomendaciones para controlar el crecimiento de la enfermedad. Los individuos y _ organizaciones en un punto caliente o área monitoreada pueden ser educados acerca de la enfermedad por ejemplo causa, tratamientos y métodos para evitar el esparcimiento. En algunas modalidades, los modelos de OS 'sugieren medidas protectoras activas. Por ejemplo, si el sistema identifica un punto caliente emergente para tb, redes de mosquitos extra, acusaciones para insectos, insecticidas o anti-insecticidas pueden ser desplegados a aquella área. Vacunaciones o tratamientos profilácticos pueden también ser administrados. En algunas modalidades, el modelo predice áreas en donde es más probable que la infección se esparza, permitiendo asi una vacunación prematura o preventiva en aquellas áreas para impedir la enfermedad. Individuos o grupos de individuos infectados pueden ser colocados para supervisión o en cuarentena. En algunas modalidades, los individuos están en cuarentena dentro de su casa, un hospital u otra instalación de cuidado. Adicionalmente, los contactos de un individuo infectado, por ejemplo amigos, familia o colegas pueden ser puestos en cuarentena ?· colocados bajo monitoreo o vigilancia estrecha. En algunas modalidades, el sistema de hs identifica portadores, esto es, individuos que portan la enfermedad pero no son sintomáticos. Por ejemplo, aproximadamente 80% de la población de Africa prueba positiva para tuberculosis. En algunas modalidades, se emprenden etapas para reducir el esparcimiento por portadores. Por ejemplo, los portadores pueden ser tratados, educados acerca de métodos para reducir el esparcimiento, por ejemplo, evitar intercambio de fluidos corporales o métodos higiénicos o ponerse en cuarentena como sea apropiado. El sistema de OS puede proveer valores estimativos de los beneficios globales y análisis de costo/beneficio de varias acciones a ser tomadas.
Los análisis de los sistemas de efs pueden estar diseñados para medir analitos específicos a la enfermedad o enfermedad que es monitoreada. Ejemplos no limitantes de analitos cuando se monitorea sida, td y malaria incluyen virus de vih, arm viral de vih, anticuerpo de igm a vih, anticuerpo de igg a vih, cd4, td8 y/o tratamiento con fármacos. Ejemplos no limitantes de analitos medidos cuando se monitorea td incluyen antígenos de td, anticuerpos antit-d, anticuerpos nicobacterio e inteferon gama que se pueden elevar ' después de la infección. Ejemplos no limitantes de analitos medidos cuando se monitorea malaria incluyen antígenos de malarias y anticuerpos anti-malaria . Varias acciones que pueden ser emprendidas cuando se detectan analitos de sida incluyen acciones en escalas de la tabla 6.
Tabla 6. Matriz de analitos de acción para sida.
Analito o indicación analítica Arn viral Bajo contenido de célula p auxiliar Baja proporción de cd4/cd8 Anticuerpos de igm a virus Anticuerpos de igg a virus Anticuerpo protector Anticuerpo a tnb Anticuerpo a virus de herpes Resistencia viral a fármacos Resistencia viral a combinaciones de fármacos Nivel de fármaco no óptimo Incremento en nivel de arn viral Disminución de gd4 Disminución de gd4/cd8 Interpretación Infección actual Infección reciente Infección establecida Sujeto para investigación Riesgo de ceguera Riesgo de herpes severo Mutación de virus Brote viral Acción Tratar Iniciar tratamiento Tatar Monitorear/tratar Cambiar de fármaco Cambiar de combinación Ajustar Tratar agresivamente Acción de la comunidad Aconsejar a contactos Aconsejar a contactos Rastrear contactos Ninguna ninguna Aconsejar a contactos Copiar datos En algunas modalidades, los sistemas de la invención son usados para monitorear enfermedades infecciosas incurables crónicas. Tales enfermedades son esparcidas por contacto con sangre infectada y otros fluidos corporales. El sida es actualmente incurable pero los individuos con vih pueden algunas veces vivir décadas por medio del uso de tratamientos antivirales. La transmisión puede ser reducida por más del 80% por medio del uso apropiado de condones, restricción de socios sexuales y abstinencia. Hepatitis b y c son enfermedades del hígado crónicas provocadas por infección con virus de hepatitis b y c, respectivamente. El blindaje de salud de la presente invención puede ser usado para monitorear el estado de salud de aquellos con hepatitis, de manera similar a otra enfermedad infecciosa como se describe en la presente. Por ejemplo, métodos de contención en puntos calientes pueden ser implementados , por ejemplo educación y distribución de condones pueden ser utilizados para evitar el contacto de hepatitis c por contacto sexual.
A nivel individual, se puede asignar a los individuos infectados educación apropiada y terapia o intervenciones si la condición empeora. Por ejemplo, baños al hígado en las etapas tardías de hepatitis se pueden empeorar por el abuso de alcohol. Los individuos infectados pueden ser-educados acerca de tales efectos adversos del alcohol. Ejemplos no limitantes de analitos medidos cuando se monitorea hepatitis incluyen antígenos virales de hepatitis b antígenos virales de hepatitis c, adn viral de hepatitis b, adn viral de hepatitis c, anticuerpos de antígeno de superficie anti-hepatitis b, anticuerpos de antígeno de superficie anti-hepatitis c, anticuerpos de proteína de núcleo anti-hepatitis b, anticuerpos de antígeno de proteína de núcleo anti-hepatitis c. Ejemplos no limitantes de analitos medidos cuando se monitorea la función del hígado incluyen aspartato transaminasa (ast) o analina transaminasa (ant) . La proporción de ans/alt es algunas veces útil en la diferencias ciertas causas de daños al hígado cuando las enzimas del hígado son elevadas. Por ejemplo, una proporción mayor de 2.0 es más probable que esté asociada con hepatitis por alcohol mientras que una proporción menor de 1.0 es, más probable que esté asociada con hepatitis viral.
Aquellos de habilidad en el arte apreciarán qué el sistema de blindaje de Salud puede ser configurado y adaptado para el monitoreo y contención de cualquier número de agentes infecciosos utilizando procedimientos similares como se describen en la presente. La presente invención incluye el monitoreo de los siguientes agentes infecciosos no limitantes y analitos de los mismos: adenovirus, Bordella, clamidia pneumoiea, Chlamydia trachomatis, toxina de cólera, toxina beta de cólera , Campylobacter jejuni, citomegalovirus, toxina de difteria, NA de Epstein-Barr , EA de Epstein-Barr , VCA de Epstein-Barr, Helicobacter pylori, centro de virus de hepatitis B (HBB) , envolvente de virus de hepatitis B (HBB) , Superficie de virus de hepatitis B (HBB) (Ay) , núcleo de virus de hepatitis C (HCB) , virus de hepatitis C ( HCB) NS3, virus de hepatitis C (HCB) NS4, virus de hepatitis C (HCB) NS5, hepatitis A, hepatitis D, virus de hepatitis E (HEB) orf2 3 KD, el virus de hepatitis E (HEB) orf2 6 KD, virus de hepatitis E( HEB) 0RF3 3KD, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) -1 p24, virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-l gp41, I virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-l gpl20, virus' del papiloma humano (HPV) , virus de herpes simple HSV-1/2 , virus de herpes simple HSV-1 gD, virus de herpes simple HSV-2 gG, virus de leucemia de célula T humana (HTLV) -1 / 2, Influenza A, Influenza A H3N2, influenza B, Leishmania donovani, paperas, enfermedad de Lyme, . pneumoniae, tuberculosis, parainfluenza 1, Parainfluenza 2, Parainfluenza 3, virus de polio, virus sincitial respiratorio (VSR) , Rubella, Rubéola, estreptolisina O, la toxina . del tétanos,. T. pallidum 15 kd, T. pallidum p47, el T. cruz , Toxoplasma, y varicela zoster. 7. onitoreo de Enfermedad Crónica y Eficacia de los tratamientos Además de monitorear enfermedades infecciosas, el blindaje de Salud hace que posible entender la trayectoria de enfermedad del individuo y su respuesta a la terapia. Dado tanto la varianza genética inherente embebida en la especie humana y variabilidad del medio ambiente de un individuo, la ? habilidad para monitorear y rastrear los factores fisiopatológicos más informativos en un proceso de enfermedad permite determinar si una terapia es efectiva. Tal monitoreo puede ayudar a asegurarse que los dólares de cuidado de la salud son gastados en tratamientos y fármacos que funcionan. Con sistemas de laboratorio tradicionales, hasta el 50% de individuos fallan en cumplir con las prescripciones ¡para pruebas de laboratorio y tantas como 60% de prescripciones terapéuticas no tienen los efectos propuestos. El hs provee mayor cumplimiento vía despliegue en casa y mayor efectividad de los fármacos por el monitoreo en tiempo real de; la eficacia. Debido a que el HS de cuidado, ayuda a facilitar el de pruebas de laboratorio.
En algunas modalidades, las tecnologías integradas de la invención son usadas para manejar las enfermedades crónicas como insuficiencia cardiaca congestiva, i; Tal monitoreo puede ayudar a mejorar la calidad de vida y e itar hospitalizaciones costosas por medio de una acc;ión-preventiva. Para individuos diabéticos, los sistemas pu'eden proveer consejería automatizada que ayuda a- coordina!r y gestionar cambio de estilo de vida e invierte el avance de la enfermedad e impide (y predice) complicaciones. Al mejorar los resultados y permitir intervenciones prematuras,,; se pueden obtener ahorros del cuidado de la si'alud i significativos. En algunas modalidades, los mismos sistjemas pueden ser usados para monitorear las interacciones éntre fármacos para pacientes de enfermedades crónicas que tfoman múltiples terapias. Esta habilidad no solamente impide i, reacciones de fármacos adversas y reduce los costos! de complicaciones asociadas, sino que también potencialmente fármacos que salvan vidas pueden ser usados más ampliamente en poblaciones con enfermedad crónica.
Diabetes melitus (diabetes) es una condición en la cual el cuerpo ya sea falla en producir apropiadamente o responder a la insulina, una hormona producida en el páncreas que permite ue las células absorban glucosa con el fin de convertirla en energía. En diabetes, el cuerpo ya sea falla en responder apropiadamente a insulina, no elabora suficiente insulina, o ambos. Esto provoca que la glucosa se acumule en la sangre, conduciendo a Complicaciones agudas incluyen diabética o coma hiperosmolar no cetósico puede ocurrir sji la enfermedad no es monitoreada apropiadamente. Complicaciones a j largo plazo serias incluyen enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal crónica, daño retinal y ceguera, vatios i tipos de daño de nervios, y daños microvasculares , que puede provocar disfunción eréctil y escasa cicatrización; de heridas. La escasa cicatrización de heridas, particularmente de los pies, puede conducir a gangrena, y, posiblemente, amputación. En diabetes tipo 1 de diabetes, o diabetes juvenil, el cuerpo falla en producir insulina. Actualmente 1 casi todas las personas con diabetes tipo 1 deben tomar inyecciones de insulina. La diabetes tipo 2, también cono'cida como diabetes de inicio adulto o diabetes de inicio tardío, resulta de la resistencia a insulina, una condición en la cual las células fallan en usar insulina apropiadamente,' algunas veces combinado con deficiencia de insulina relativa. ' Aproximadamente 90% de los estadounidenses que ; son diagnosticados con diabetes tienen diabetes tipo 2. Mu!;chas gente destinada a desarrollar diabetes tipo 2 gasta muchos años en un estado de pre-diabetes, una condición que se presenta cuando los niveles de glucosa en la sangre de la persona son más altos que lo normal pero no lo suficientemente alto para una diagnosis diabetes tipo 2. Con respecto a 2009 hay 57 millones de estadounidenses que tienen pre-diabetes.
La pre-diabetes ha sido denominada "la epidemia del cuidado de la salud mas grande de Estados Unidos". Handelsman, Yehuda, MD. Un médico de diagnóstico: La prediabetes. Poder de la prevención, Vol. 1, Número 2, 2009. Las dietas con alto contenido de azúcar y alto contenido de grasa están provocando inicio prematuro de obesidad y diabetes, especialmente en países ricos. La gente joven consume una dieta alta en azúcar y grasa y se vuelve obesa, lo que puede a su vez avanzar a enfermedades y alteraciones serias, incluyendo pero no limitado a prediabetes, diabetes, enfermedad cardiaca. En muchos ambientes, el fácil acceso a bebidas carbonatadas que contienen altos niveles de azúcar y a alimentos rápidos de alto contenido de grasa promueve este proceso.
El sistema HS de la invención puede ser usado para ayudar en la respuesta al esparcimiento de diabetes.: En algunas modalidades, el sistema es usado para identificar individuos en alto riesgo. En algunas modalidades, el sistema puede identificar locaciones, locaciones geográficas, comunidades, sistemas escolares o escuelas, en donde el riesgo de avance de la enfermedad es más alto. En un ejemplo no limitante, considérese que el HS es desplegado en una escuela. El sistema de FS seria desplegado a la escuela de una manera similar a aquella descrita anteriormente para enfermedades infecciosas. En algunas modalidades, los empleados de escuela, por ejemplo, la enfermera de la escuela, podría administrar análisis a todos los estudiantes o un subconjunto de los estudiantes, por ejemplo, estudiantes en riesgo. La pruebas podrían ser efectuadas a intervalos regulares, por ejemplo, por lo menos una vez al año escolar,' por lo menos una vez al semestre, por lo menos una vez al trimestre, por lo menos una vez al mensualmente, por lo menos cada tres semanas, al menos cada dos semanas, o por lo menos semanalmente . En algunas modalidades, subconjuntos de estudiantes podrían ser probados a diferentes intervalos. Por ejemplo, todo el cuerpo de estudiantes podría ser probado a una primera frecuencia, y un subconjunto del cuerpo de estudiantes, por ejemplo, aquellos identificados en riesgo de varios factores, por ejemplo, obesidad o resultado de pruebas previas, podrían ser monitoreados a una segunda frecuencia. En un ejemplo no limitante, la primera frecuencia podría, ser por lo menos una vez al año escolar y la segunda frecuencia podría ser por lo menos una vez al semestre, por lo menos una vez al trimestre, o por lo menos una vez mensualmente . Cualquier esquema similar, en donde aquellos en riesgo' son probados más frecuentemente pueden ser usados.
Los sistemas de FS desplegados en las escuelas pueden ser usados para monitorear una variedad de analitos • que son indicadores de riesgo o enfermedad, por ejemplo, niveles de hormonas y niveles de glucosa. En algunas modalidades, tales analitos son medidos en sangre. Ejemplos no limitantes de analitos apropiados que pueden ser medidos por los sistemas del FS son glucosa, hemoglobina Ale, insulina, glucagón, péptido 1 semejante a glucagón (GLP-1) , el péptido-C precursor de insulina, leptina, adiponectina HDL, el colesterol, HDL colesterol, LDL colesterol y triglicéridos . Otros datos fisiológicos, como por ejemplo, masa corporal, pueden también ser introducidos al sistema para que el componente de S del HS calcule riesgos individuales y de grupo. El sistema puede también monitorear la terapia del fármaco, a introducir un régimen al perfil de salud del individuo, o al detectar directamente niveles del fármaco con el FS . En algunas modalidades, el sistema monitorea el avance de cualquiera, o todas estas, variables en el paso del tiempo. ¡ Cuando el HS identifica a un individuo, por ejemplo, un estudiante, o una población,., por1 ejemplo, un cuerpo de estudiantes, que tienen o están en riesgo de desarrollar prediabetes o diabetes, el sistema puede recomendar un curso de acción. En el caso de una población, el sistema puede emitir una advertencia y / o recomendar acción si la incidencia de población o riesgo se incrementa por encima de un nivel de umbral. En algunas modalidades, el curso de acción comprende aconsejar a individuos, cuidadores de la salud u otros individuos que pueden influenciar el estilo de vida del individuo para mitigar la enfermedad o riesgo de la misma. Por ejemplo, los padres. o funcionarios de escuela pueden ser notificados. El sistema puede también recomendar terapias o intervenciones, incluyendo ejercicio, pérdida de peso, hábitos de alimentos alterados, etc., para una población, una recomendación podría incluir medidas de control de población, incluyendo, sin limitación de la remoción de bebidas no alcohólicas azucaradas, de las instalaciones de la escuela, menús de la cafetería más saludables, y de la educación física mejorada.
La susceptibilidad a diabetes tipo II no es solamente es debida a elecciones de estilo de vida escaso, sino que es afectada por otros factores, por ejemplo, factores genéticos. En los Estados Unidos de América, tal variación, por ejemplo en la población estadounidense nativa y aquellos con ancestros indígenas significativos, tales como la población hispánica, están potencialmente en riesgo elevado. Los factores ambientales son también ¦ factores potenciales. El modelo de OS puede ser extendido para tomar en cuenta factores adicionales, incluyendo, sin limitación factores genéticos y factores ambientales. Por ejemplo, el modelo puede estar configurado para incluir tomas de muestras adaptables en base a medidas de riesgo sin análisis. Tales medidas de riesgo incluyen, sin limitación peso corporal, historial médico, presión sanguínea, historia familiar, nivel de actividad, variabilidad genética, y uso de alcohol. El modelo puede también estar configurado a la toma de muestra adaptable en base a los datos de análisis del FS en conjunción con datos geográficos, de familia, demográficos, empleo, proveedor del cuidado de la salud, y otros datos. Similarmente, el sistema puede modelar tratamiento terapéutico adaptable en base a los resultados para el individuo y para una población que el sistema de análisis determina que son similares para las variables que indican mejor el riesgo. ' El sistema puede también incorporar visualización que ayuda al médico a explicar y aclarar al usuario sus factores de riesgo, y acciones apropiadas para mitigar el riesgo, por ejemplo, tratamientos terapéuticos y / o profilácticos y / o intervenciones, pérdida de peso, cambios de dieta, ejercicio y otros cambios de estilo de vida. Tal visualización podría incluir, por ejemplo, un árbol de decisión o mapa de calor. En algunas modalidades, la visualización muestra el riesgo acumulativo de factores aditivos. Un uso ejemplar de un árbol de decisión para diabetes es presentado en el Ejemplo 4. Cada uno de stos procedimientos puede ser aplicados al modelo para diabetes y otras enfermedades crónicas o infecciosas.
En otra modalidad, las capacidades de monitoreo de puntos de cuidado y en tiempo real del HS pueden ser usadas para mejorar la eficiencia de pruebas clínicas. Los impactos de ahorro de tiempo del blindaje de Salud han sido cuantificados próximos a las pruebas convencionales y analíticas de datos mediante compañías farmacéuticas. Estudios de modelado muestran que el HS puede reducir el proceso de pruebas clínicas por potencialmente un número de años y ahorrar $ 1000 millones de dólares por programa. Además, los datos generados pueden proveer mejor éxito y resultados para los fármacos monitoreados al definir poblaciones de pacientes e identificar eventos adversos posibles de una manera predictiva.
En una modalidad separada, se provee un método para monitorear más de un parámetro farmacológico útil para determinar la eficacia y / o toxicidad de un agente terapéutico. Por ejemplo, un agente terapéutico puede incluir cualquier sustancia que tiene utilidad y / o potencial terapéutico. Tales sustancias incluyen, pero no están limitadas a los compuestos biológicos o químicos, tales como moléculas orgánicas o inorgánicas simples o complejas, péptidos, proteínas (por ejemplo, anticuerpos) o unos poli nucleótidos (por ejemplo, anti-sentido) . Un vasto arregló de compuestos se puede sintetizar, por ejemplo polímeros, tales como poli péptidos y poli nucleótidos, y compuestos orgánicos sintéticos en base a varias estructuras diferentes, y éstos también pueden ser incluidos como agentes terapéuticos. Además, varias fuentes naturales pueden proveer compuestos para uso terapéutico, tales como extractos de plantas o animales, y los semejantes. Se debe entender, que aunque no siempre se afirma explícitamente que el agente es usado solo o en combinación con otro agente, que tiene la misma o diferente actividad biológica como los agentes identificados por la selección de la invención. Los agentes y métodos también están destinados para ser combinados con otras terapias. Por ejemplo, fármacos de moléculas pequeñas son frecuentemente medidos mediante espectrometría de masa que pueden ser imprecisos.), los análisis de ELISA (basado en anticuerpos pueden ser mucho más exactos y precisos.
Parámetros fisiológicos de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación parámetros TALES como temperatura, ritmo / pulso cardíaco, presión sanguínea y velocidad respiratoria. Parámetros farmacodinámicos incluyen concentraciones de biomarcador.es, tales como proteínas, ácidos nucleicos, células, y marcadores celulares. Los Biomarcadores podrían ser indicadores de enfermedad o podrían ser el resultado de la acción de un fármaco. Parámetros Farmacocinética (PK) de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación concentración del fármaco y concentración de metabolito del fármaco. La Identificación y cuantificación de los parámetros de Pe en tiempo real de un volumen de muestra es extremadamente deseable para la seguridad y eficacia apropiada de fármacos. Si las concentraciones de fármaco y metabolito están fuera de un intervalo deseado y / o metabolitos inesperados son generados debido a una reacción inesperada al fármaco, una acción inmediata puede ser necesaria para asegurar la seguridad del paciente. Similarmente, si cualquiera de las parámetros farmacodinámicos (PD) cae fuera del intervalo deseado durante un régimen de tratamiento, acción inmediata puede tener que ser tomada también.
El tener la posibilidad de monitorear la proporción de cambio de una concentración de analito o parámetros PD o PK en un período de tiempo en un solo sujeto, o efectuar análisis de tendencia sobre la concentración, o los parámetros de PD o PK, si son concentraciones de fármacos o sus metabolitos, puede ayudar a impedir situaciones potencialmente peligrosas. Por ejemplo, si glucosa fuera el analito de interés, la concentración de glucosa en una muestra en un tiempo dado, también como la proporción de cambio de la concentración de glucosa en un periodo dato podría ser altamente útil para predecir y evitar, por ejemplo, eventos hipo glucémicos. Tales análisis de tendencias tienen implicaciones beneficiosas amplias en el régimen de dosificación de fármacos. Cuando múltiples fármacos y sus metabolitos son concernientes, la habilidad de apuntar una tendencia y tomar medidas proactivas es frecuentemente deseable.
Una diversidad de otras enfermedades y condiciones pueden ser monitoreados utilizando el sistema de, HS y métodos descritos la presente. Por ejemplo, el sistema puede ser usado para monitorear y controlar la diseminación de un microorganismo, virus o Chlamydiaceae . Microorganismos ejemplares incluyen pero no están limitados a bacterias, virus, hongos y protozoarios . Analitos que pueden ser detectados por el método presente también se incluyen patógenos transportados por sangre seleccionados del grupo no limitante, que consiste de: Staphylococcus epidermis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) , Staphylococcus aureus, Staphylococcus hominis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus capitis, warneri aureus, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus simulans, Streptococcus pneumoniae y Candida albicans.
Otros microorganismos que pueden ser detectados por el método presente también abarcan una variedad de enfermedades transmitidas sexualmente seleccionadas de los siguientes: la gonorrea (Neisseria gorrhoeae) , sífilis (Treponena . pallidum) , clamidia (Clamyda tracomitis) , uretritis no gonocócal (Ureaplasm urealyticum) , infección de levaduras (Candida albicans), chancro (Haemophilus ducreyi) , tricomoniasis (Trichomonas vaginalis), herpes genital (HSV tipo I y II), el VIH I, II VIH y hepatitis A, B, C, G, también como hepatitis provocada por TT. ¡: Microorganismos adicionales que pueden f ser detectados por los métodos presentes abarcar una diversidad de patógenos respiratorios incluyendo pero no limitado a Pséudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MSRA) , Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus parainfluenzae , Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Serratia marcescens, Haemophilus parahaemolyticus, Enterococcus cloacae, Candida albicans, Moraxiella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterococcus faecium, oxytoca Klebsella, fluorscens Pséudomonas, Neiseria meningitidis, Streptococcus pyogehes, Pneumocystis carinii, Klebsella pneumoniae Legionella pneumophila , Mycoplasma pneumoniae, y Mycobacte'rium i tuberculosis.
Cualquier número de biomarcadores pueden ser detectados en un blindaje de Salud desplegado. En listados A continuación están marcadores ejemplares de acuerdo con la presente invención: teofilina, CRP, CK- B, PSA, mioglobina, CA125, progesterona, TxB2, 6-ceto-PGF-l-alfa y teofilina, estradiol, hormona luteinizante, triglicéridos, triptasa, colesterol de lipoproteinas de baja densidad, colesterol lipoproteinas de alta densidad, colesterol, IGFR.
Marcadores de hígado ejemplares incluyen, sin limitación, LDH, (LD5) , (ALT), arginasa 1 (tipo hígado), alfa-fetoproteína (AFP) , fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, Lactato, deshidrogenasa y bilirrubina.
Marcadores de riñon ejemplares incluyen, sin limitación receptor de TNF-a, cistatina C, prostaglandina D urinaria tipo Lipocalina, sintatasa (LPGDS) , receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, policistina 2, policistina 1, Fibrocystina, Uromodulina, alanina, aminopeptidasa, N-acetil- BD-glucosaminidasa, albúmina, y proteínas de enlace de retinol (RBP) .
Marcadores del corazón ejemplares incluyen, sin limitación troponina I (Tnl), troponina T (TnT) , CK, CK-MB, mioglobina, proteína de enlace de ácidos grasos (FABP), CRP, dímero D, proteína S-100, el BNP, NT- proBNP, . la PAPP-A, mieloperoxidasa (MPO) , isoenzima BB glucógeno fosforilasa (GPBB) , inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI), fibrinógeno, albúmina modificada por isquemia (IMA) , cardiotrofina-1, y MLC-I (cadena ligera de I de miosina ) .
Marcadores pancreáticos ejemplares incluyen, ¡' sin limitación amilasa, proteina pancreatitis-asociada a la (PAP-1) , y las proteínas Regenerateina (REG) .
Marcadores de tejido muscular ejemplares incluyen, sin limitación miostatina.
Marcadores de sangre ejemplares incluyen, sin limitación Erythopoeitina (OEP) .
Los marcadores de hueso ejemplares incluyen sin limitación, N-telopéptido reticulados de colágeno tipo I de hueso (NTx) telopéptido reticulado carboxiterminal del colágeno del hueso, lisil-piridonolina (desoxipiridonolina) , Pyridonolina, fosfatase ácida resistente a tartrato, propéptido procolágeno tipo IC, propéptido procolágeno tipo IN, osteocalcina (gla-proteína hueso) , fosfatasa alcalina, la catepsina K, COMP (proteína de matriz DE cartílago Oligimeric) , Osteocrina, osteoprotegerina (OPG) , RANKL, sRANK, TRAP 5 (TRACP 5), Factor 1 específicos de osteoblastos (OSF-1, Pleiotrofina) , moléculas de adhesión celular solubles de, sTfR, sCD4, sCD8, sCD44, y factor específico 2 de osteoblastos (OSF-2, periostina) .
En algunas modalidades, los marcadores de acuerdo con la presente invención son específicos a la enfermedad, marcadores de cáncer ejemplares incluyen, sin limitación! PSA (antígeno específico de prostáta total ) , creatiriina, fosfatasa ácida prostética, complejos de PSA, gen-1 próstata-especifico, CA 12-5, antigeno carcinoembrionico (CEA) , alfa feto proteina (AFP) , hCG (gonadotropina coriónica humana) , inhibina, CAA de ovario C1824, CA 27.29, CA 15-3, CAA de pecho C1924, HER-2, pancreático, CA 19-9, CAA pancreático, enolasa neurona especifica, angiostatina DcR3 (receptor 3 señu'elo soluble), endostatina, Ep-CAM (MK-1) , cadena Kappa ligera de inmunoglobulina, cadena lambda ligera inmunoglobulina libre, Herstatina, cromogranina A, adrenomedulina, integrina, receptor del factor de crecimiento epidérmico, cinasa de tirosina de factor de crecimiento epidérmico receptor , péptido 20N-terminal de Pro-adrenomedulina, factor de crecimiento endotelial vascular, del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular, receptor de factor células de tallo, c-kit/KDR, KDR, y Midkina.
Condiciones de enfermedades infecciosas ejemplares incluyen, sin limitación: viremia, bacteriemia, sepsis, y marcadores: PMN elastasa, complejo de PMN elastasa / al-PI, Proteina D surfactante (SP-D) , antigeno HBVc, antigeno HBVs, Anti-HBVc, anti-VIH, antigeno celular T-supresor, proporción de células antigeno T, antigeno celular T auxiliar, anti-HCV, pirógenos, antigeno p24, muramil-dipéptido .
Marcadores de diabetes ejemplares incluyen, sin limitación C péptido, hemoglobina Ale, albúmina glucada productos finales de glicosilación avanzada (AGE), 1,5-anhidroglucitol polipéptido inhibidor gástrico, glucosa, hemoglobina, ANGPTL3 y 4.
Marcadores de inflamación ejemplares incluyen, sin limitación, el TNF-alfa, IL-6, IL-1 beta, factor reumatoide (RF) , anticuerpo antinuclear (ANA) , marcadores de fase aguda incluyendo la proteína C reactiva (CRP) , proteína de las célula Clara (uteroglobina) .
Marcadores de alergia ejemplares incluyen, sin limitación IgE total e IgE específica.
Marcadores de autismo ejemplares incluyen, sin limitación ceruloplasmina, Metalothioneina , zinc, cobre, B6, B12, glutatión, fosfatasa alcalina, y activación de fosfatasa apo-alcalina .
Marcadores de alteración de coagulación ejemplares incluyen, sin limitación b-tromboglobulina, factor 4 de plaquetas, factor de von Willebrand.
En algunas modalidades un marcador puede ser específico de terapia. Los Inhibidores de COX incluyen, sin limitación TxB2 (Cox-1), 6-ceto-PGF-l-alfa (Cox 2), 11-dehidro-TxB-la (Cox-1) .
Otros marcadores de la presente invención incluyen, sin limitación leptina, receptor de leptina, y procalcitonina, proteína S100 cerebro, sustancia P, 8-iso-PGF-2a.
Marcadores geriátricos ejemplares incluyen, sin limitación, enolasa neurona-especifica, GFAP y S100B.
Marcadores ejemplares de estado nutricional incluyen, sin limitación prealbúmina, albúmina, proteina de enlace de retinol (RBP) , transíerrina, proteina estimulante de acilación (ASP) , adiponectina, proteina Agouti relacionada (AGRP) , proteina 4 semejante a angiopoyetina (ANGPTL4 , la FIAF) , C péptido, AFABP (proteina de enlace de ácido graso de adipocito, FABP4), proteina estimulación de acilación (ASP), EFABP (proteina de enlace de acido graso epidérmico, FAB'P5) , glicentina, glucagón, péptido-1 semejante a glucagón, el péptido-2 semejante a glucagón, la grelina, insulina-, leptina receptor de la leptina, , el PYY, RELMs, resistiría, AMD y sTfR (receptor de transferrina soluble) .
Marcadores ejemplares de metabolismo de lipidos incluyen, sin limitación Apo-lipoproteinas (varios), Apo-Al, Apo-B, Apo-C-CII, Apo-D, Apo-E.
Marcadores status de coagulación ejemplares incluyen, sin limitación Factor I: fibrinógeno, Factor II: protrombina, Factor III: factor de tejido, factor IV: calcio, el factor V: proacelerina, Factor VI, Factor VII: proconvertina, Factor VIII:, factor Anti-hemolitico, Factor IX: factor de christmas , Factor X: factor Stuart-Prower , factor XI: antecedente de tromboplastina de Plasma, factor XII: factor de Hageman, factor XIII: factor estabilizante' de fibrina, Precalicreíná, quininógenina de alto peso molecular, proteina C, proteina S, dimero D, activador de plasminógeno de tejido, plasminógeno, a2-antiplasmina, inhibidor 1 de activador de plasminógeno (PAI1) .
Anticuerpos monoclonales ejemplares incluyen aquellos para EGFR, ErbB2, y IGF1R.
Inhibidores de quinasa de tirosina ejemplares incluyen, sin limitación Abl, kit, PDGFR, Src, ErbB2, ErbB 4, EGFR, EphB, VEGFR1 4, PDGFRB, FLT3, FGFR, PKC, Met, Tie2:, la Royal Air Forcé, y TrkA.
Inhibidores de serina/Treolina quinasa ejemplares incluyen, sin limitación AKT, Aurora A / B / B, CDK, CDK (PAN), CDK1-2, VEGFR2, PDGFRB, CDK4 / 6, MEK1-2, mTOR, y PKC-beta .
Objetivos de GPCR incluyen, sin limitación, receptores de histamina receptores de serotonina, receptores de angiotensina, adrenoreceptores , receptores de acetilco'lina muscarinicos , receptores GnRH, receptores de dopamina, receptores de prostaglandina, y receptores de ADP.
Debido a que el HS comprende una serie de tecnologías integradas que pueden ser adaptadas rápidamente para efectuar análisis adicionales, el sistema ofrece un empaque de tecnología confeccionable distintos de otros sistemas usualmente disponibles. Por ejemplo, sistemas que se enfocan en una tecnología / aplicación especifica tendrán dificultad ampliamente para mejorar resultados y reducir gastos del cuidado de la salud a través de todas las enfermedades . 8. Sistemas de cartuchos de sistema de campo.
(A) dispositivos de sistema de campo.
Dispositivos de los cartuchos confeccionados para su uso con la invención "Point-of-Care-fluidicos SISTEMAS del FS son descritos en la solicitud de patente estadounidense N ° 11/389, 409, presentada el 24 de marzo 2006 e intitulada Y SUS APLICACIONES," solicitud de patente estadounidense N ° 11/746, 535, presentada el 09 de mayo 2007 e intitulada "Detección en tiempo real del virus de Influenza"1, y solicitud de patente estadounidense N ° 12/244, 723, presentada el 02 de octubre 2008 e intitulada "modular PUNTO DE ATENCIÓN dispositivos, sistemas , Y SUS APLICACIONES. "Detalles adicionales son provistos en la presente.
En una modalidad, un dispositivo de FS para su uso con la invención comprende un dispositivo para la detección automátizada de un analito en una muestra de fluido corporal que comprende un arreglo de unidades . de análisis direccionables configuradas para poner en operación una reacción química que produce una señal detectable indicadora de la señal dé presencia o ausencia del analito. En algunas modalidades, el dispositivo comprende además un arreglo de unidades de reactivos direccionables, cada uno de los cuales es direccionada para corresponder a una o más unidades de análisis direccionables en el dispositivo, de tal manera; que las unidades de reactivos individuales pueden ser calibradas en referencia a la unidad (s) de análisis correspondiente antes de que los análisis sean ensamblados en el dispositivo. En algunas modalidades, por lo menos una de las unidades de análisis y por lo menos una de las unidades de reactivos son movibles entre si dentro del dispositivo, de tal manera que los reactivos para poner en operación la reacción química, son traídos automáticamente en contacto con la muestra de fluido corporal en la unidad de análisis. El arreglo de unidades de análisis o unidades de reactivos pueden ser direccionados de acuerdo con la reacción química a ser puesta en operación por la unidad de análisis configurada.
En una modalidad, el dispositivo es autocontenido y comprende todos los reactivos, en fase líquida y en ¡fase sólida, requeridos para efectuar una pluralidad de análisis en paralelo. En donde se desee,- el dispositivo está configurado para efectuar por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50', 100, 200, 500, 1000 o más análisis. Uno o más análisis testigo pueden también ser incorporados a dispositivo a ser efectuado en paralelo, si se desea.
Los análisis pueden ser inmunoanalisis cuantitativos y puede llevarse a cabo en un período de tiempo corto. Otro tipo de análisis puede ser efectuado con un dispositivo de la invención, incluyendo pero no limitado a, mediciones de secuencias de ácidos nucleicos y mediciones de metabolitos, tales como colesterol y enzimas tales como alanina aminotransferasa . En algunas modalidades, el análisis es consumado en no más de una hora, preferiblemente menos de 30, 15, 10, ó 5 minutos. En otras modalidades, el análisis es efectuado en menos de 5 minutos. La duración de la detección de análisis puede ser ajustada de acuerdo con el tipo de · análisis que se llevará a cabo con un dispositivo de la invención. Por ejemplo, si se necesita una sensibilidad más alta, un análisis puede ser incubado por más de una hora o hasta más de un dia. En algunos ejemplos, análisis , que requieren una larga duración pueden ser más prácticos en otras aplicaciones de POC, tales como el uso en casa, que en una insolación de POC clínica.
Cualesquier fluidos corporales sospechosos de contener un analito de interés pueden ser usados en conjunción con el sistema o dispositivos de la invención. fluidos corporales Comúnmente empleados incluyen pero no están limitados a sangre, suero, saliva, orina, fluido gástrico y digestivo, lágrimas, heces fecales, semen, fluido vaginal, fluidos intersticiales derivados de tejido tumoroso y fluido cerebroespinal.
Un fluido corporal puede ser extraído de un paciente y provisto al dispositivo de una variedad de maneras, incluyendo pero no limitado a, lanceta, inyección, o piqueteado. Como se usa en la presente, los términos sujeto y paciente son usados intercambiablemente en la presente, y se refieren a un vertebrado, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. Los mamíferos incluyen, pero no están limitados a, murinos, simios, humanos, animales de granja, animales deportivos, y mascotas. En una modalidad, una lanceta perfora la piel y una muestra es recolectada utilizando, por ejemplo, la gravedad, acción capilar, aspiración, o fuerza de vacío. La lanceta puede ser parte del dispositivo, o parte de un sistema o un componente autónomo. En donde se necesita, la lanceta puede ser activada mediante una variedad de mecanismo de activación mecánico, eléctrico, electromecánicos, o cualquier otro mecanismo de activación conocido o cualquier combinación de tales métodos. En otra modalidad, n donde no se requiere ningún mecanismo activo, un paciente puede simplemente proveer un fluido corporal al dispositivo, como por ejemplo, como podría ocurrir con una muestra de saliva. El fluido recolectado puede ser colocado en la unidad de recolección de muestras dentro del dispositivo. En todavía otra modalidad, el dispositivo comprende por lo menos una micro aguja que perfora la piel.
El volumen de fluido corporal a ser usado con el dispositivo es en general menor que aproximadamente 500 microlitros, comúnmente entre alrededor de 1 a 100 microlitros. En donde se desee, una muestra de 1 a 50 microlitros, 1 a 40 microlitros, 1 a 30 microlitros, 1 a 10 microlitros o aún 1 a 3 microlitros pueden ser usadas para detectar un analito usando el dispositivo.
En una modalidad, el volumen de fluido, corporal usado para detectar un analito utilizando los dispositivos y sistemas presentes es una gota de fluido. Por ejemplo, una gota de sangre de un dedo perforado puede proveer una muestra de fluido corporal que puede ser analizada con un dispositivo, sistema o método descrito en la pre'sente.
Una muestra de fluido corporal puede ser recolectada de un sujeto y administrada un dispositivo de la invención como se describe posteriormente en la presente.
En una modalidad, el arreglo de la unidades de análisis y de reactivos están configurados para hacer un conjunto de componentes de mezclar y hacer coincidir. Las unidades de análisis pueden comprender al menos una superficie de captura apta de reaccionar con un analito de la muestra de fluido corporal. La unidad de análisis puede ser una punta tubular con una superficie de captura dentro de la punta. Ejemplos de puntas de la invención son descritos en la presente. Una unidad de reactivos comúnmente almacena reactivos líquidos o sólidos necesarios para llevar a cabo un análisis que detecte un analito dado. Cada unidad de análisis reactivo individual puede ser configurada para función de análisis de forma independiente. Para ensamblar un dispositivo, las unidades pueden ser ensamblados de una manera justo a tiempo para uso en cartuchos integrados.
Componentes separados, tanto en fase liquida como en fase sólida, pueden ser elaborados y luego probados en cuanto a desempeño y almacenados. En una modalidad, el montaje del dispositivo sé lleva a cabo de manera sobredemanda en una locación de manufactura. El dispositivo puede ser modular e incluir componentes tales como una incluir un alojamiento o caja que es genérico para todos los ¦ análisis, las unidades de análisis, tales como puntas, y unidades de reactivos, tales como una variedad de recipientes frangibles o operables . por instrumentos que encapsulan reactivos líquidos. En algunos modalidades, el dispositivo es ensamblado y luego probado para definir y / o verificar la calibración (la relación de la respuesta del sistema a cualesquier niveles de analito) . Dispositivos de análisis pueden ser ensamblados a partir de una biblioteca de elementos pre-manufacturados y calibrados sobre' demanda. En algunas modalidades, las rutas fluidas dentro de un dispositivo pueden ser simple y evitar cualquier probabilidad de atrapar burbujas y proveer una manera eficiente para lavar los reactivos marcados en exceso en análisis con exceso de reactivos tales como ELISA.
Un alojamiento para un dispositivo de FS de la invención puede ser fabricado de poliestireno u otro plástico moldeable o maquinable y puede tener sitios definidos ¡para unidades de análisis y unidades de reactivos. En una modalidad, el alojamiento tiene medios para fosas de inmunoabsorcion o unidades de análisis para remover el liquido en exceso. Los medios para inmunoabsorcion puede ser una membrana porosa, tal como acetato de celulosa, o un pieza de material fibroso tal como papel filtro.
En algunas modalidades, por lo menos uno de los componentes del dispositivo puede estar construido de materiales poliméricos. Ejemplos no limitantes de materiales poliméricos incluyen poliestireno, policarbonato, polipropileno, polydimethysiloxanes (PDMS), poliuretano, polivinil cloruro (PVC), polisulfona, polimetilmetacrilato (PMMA) , acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS) , y el vidrio.
El dispositivo o los subcomponentes del dispositivo pueden ser fabricados mediante una variedad de métodos incluyendo, sin limitación, estampado, moldeo por inyección, repujado, vaciado, moldeo por soplado, maquinado, soldadura, soldadura ultrasónica, y la pegado térmico. En una- modalidad, un dispositivo es manufacturado por moldeo por inyección, pegado térmico, y soldadura ultrasónica. Los subcomponentes del dispositivo se pueden fijar entre si por pegado térmico, soldadura ultrasónica, ajuste por fricción (ajuste por tensión) , · adhesivos o, en el caso de ciertos sustratos, por ejemplo, vidrio, o rígidos sustratos poliméricos semirrígidos y no rígidos, una adhesión natural de los dos componentes.
Un dispositivo ejemplar como se describe en la presente es ilustrada en la Figura 5. El dispositivo 100 veces es también denominado en la presente como un cartucho 100. El dispositivo 100 comprende un alojamiento 130 con sitios para acomodar unidades análisis 121' y unidades de reactivos 103, 122, 124, 125. En la modalidad ejemplar de la figura 5, unidades de análisis 121 ocupan una hilera central de alojamiento 130 del dispositivo 100. Las unidades análisis 121 pueden incluir opcionalmente al menos una unidad de calibración 126. En un ejemplo, las unidades de análisis 121 son similares a puntas de pipeta y son denominadas como puntas de análisis 121 y unidades de calibración 126 son denomina nadas puntas de calibración 126 en la presente, sin embargo, las unidades de análisis 121 puede ser de cualquier forma y tamaño como son acomodadas ampliamente por un dispositivo 100 como se describe en la presente. Las unidades de análisis 121 y de unidades calibración 126 son unidades de análisis ejemplares 121 y son descritas con más detalle en la presente. Las unidades de análisis 121 en la Figura 5 puede comprender una superficie de captura y son aptas, como; por ejemplo, de efectuar una reacción química, tales icorao análisis de ácidos nucleicos e inmunoanalisis . Las unidades análisis de 121 se pueden ensambladas en la alojamiento de acuerdo con las instrucciones o análisis que un usuario desea efectuar sobre una muestra.
Como se muestra en la Figura 5, el alojamiento del dispositivo 100 puede comprender una unidad de recolección de muestras 110 configurado para contener una muestra. Una muestra, tal como una muestra de sangre, puede ser colocada en la unidad de recolección de muestra 110. Una punta de muestra 111 (por ejemplo, una punta de pipeta que se acopla a un dispositivo de transferencia de fluido como se describe en más detalle en la presente) puede distribuir la muestra otra porción de alojamiento 130. Cuando un análisis se va a efectuar la punta de muestra 111 puede distribuir la muestra a las unidades de reactivos de pretratamiento o unidades de pretratamiento 103, 104, 105, 106, 107, o unidades de análisis 121. Unidades de pretratamiento ejemplares 103, 104, 105, 106, 107 incluyen pero no están limitadas a: unidades mezcladoras 107, unidades de diluyente o unidades dilución 103, 104, y, si la muestra es una muestra de sangre, unidades de remoción o recuperación de plasma 105, 106. Las unidades de pretratamiento 103, 104, 105, 106, 107 pueden ser del mismo tipo de unidad o diferentes tipos de unidades. Otras unidades de pretratamiento 103, 104, 105, 106, 107 como sean necesarias para llevar a cabo una reacción química puede ser incorporada en el dispositivo 100, como sería obvio para un el experimentado en el arte con conocimiento de ¡esta relevación. Las unidades 103, 104, 105, 106, 107 pueden contener diversas cantidades de reactivos o diluyejntes flexibles a lo que se necesite para llevar a cabo el análisis del cartucho actual 100.
Frecuentemente, el análisis unidades 121 pueden ser manufacturados separadamente del alojamiento 130 y luego insertadas al alojamiento 130 con métodos de recoger y colocar. Las unidades de análisis 121 se pueden ajustar al estrechamiento 130 o pueden ajustar holgadamente al alojamiento 130. En algunas modalidades, el alojamiento 130 es manufacturado de tal manera que contiene las 103 unidades de reactivos, 122, 124, 125 y / o unidades de análisis 121 estrechamente en su lugar, por ejemplo durante el endolaje o manipulación de un cartucho. Las unidades Reactivos 103, 122, 124, 125 son mostradas en la Figura 5 que contienen un reactivo conjugado 122 (por ejemplo, para uso con, un inmunoanalisis) , un reactivo de lavado 125 (por ejemplo, ¡para lavar el conjugado de las superficies de captura) , y un sustrato 124 (por ejemplo, un sustrato de enzima) . Otras modalidades del dispositivo 100 y los componentes en el ejemplo de la Figura 5 son descritas en la presente. Unidades ji de reactivo 103, 122, 124, 125 pueden ser manufacturadas y llenadas separadamente del alojamiento 130 y luego colocadas en el alojamiento' 130. De esta manera, un cartucho 100 puede ser construido de manera modular, incrementando por consiguiente la flexibilidad del cartucho 100 para ser usado para una variedad de análisis. Los reactivos en una unidad de reactivo 103, 122, 124, 125 pueden ser escogidos de acuerdo' con el análisis q ser puesto en operación. Reactivos y análisis ejemplares son descritos en la presente.
. Un dispositivo, tal como el ejemplo mostrado en la Figura 5, puede también comprender otros elementos como sean necesarios para llevar a cabo una reacción química. Por ejemplo, si las unidades de análisis 121 son puntas de análisis 121 como se describe en la presente, el dispositivo puede comprender cojinetes de contacto de punta 112 para remover muestra o reactivo en exceso de una punta de análisis 121 o una punta de muestra 111 después de la transferencia de fluido, por ejemplo, por un sistema como se describe en la presente. El alojamiento 130 puede también comprender unidades o áreas 101, 102 entre las unidad del dispositivo 100 para la colocar una punta o unidad usada, por ejemplo, con el fin de evitar contaminación cruzada de una punta de muestra 111 o unidad de análisis 121. En la Figura 5, el dispositivo 100 que comprende una punta de muestra 111 para transferir una muestra entre las unidades del dispositivo 100. El dispositivo 100 como se ilustra en la Figura 5 también comprende una punta de pretratamiento 113 para transferir una muestra que ha sido pretratada en una' unidad del dispositivo 100 a otras unidades de un dispositivo 100 para efectuar una reacción química. Por ejemplo, la muestra de la punta 111 puede ser usada para extraer una muestra de sangre de la unidad de recolección de muestras 110 y transferir la muestra de sangre a unidades de pretratamiento 103, 104, ' 105, 106, 107 como se describe. Los, glóbulos rojos sanguíneos pueden ser removidos de la muestra de sangre en las unidades de pretratamiento 103, 104, 105, 106, 107 y el punta pretratamiento 113 puede entonces luego ser usada para recolectar el plasma sanguíneo de las unidades de pretratamientol03, 104, 105, 106, 107 y transferir el plasma sanguíneo a otra unidad de pre-tratamiento (por ejemplo, una unidad de diluyente) 103, 104, 105, 106, 107 y / o por lo menos á una unidad de análisis 121. En una modalidad, una punta de muestra 111 es la unidad de recolección de muestra 110. En otra modalidad, la unidad de recolección de la muestra 110 es similar a una cavidad y está configurado para contener una muestra es recibida por 1 usuario.
Unidades de análisis 121 y las unidades de reactivos 103, 122, 124, 125 como se muestra en la Figura 5 pueden ser direccionables para indicar la ubicación de, las unidades en el cartucho 100. Por ejemplo, una columna del cartucho 100, como se muestra en la Figura 5 puede contener una unidad de análisis 121 para llevar a cabo un análisis configurado para detectar proteína C-reactiva, y la columna puede contener unidades de reactivos correspondientes 103, 122, 124, 125 para que análisis en la misma columna, en donde las unidades son direccionadas para corresponder entre si. Por ejemplo, la dirección puede ser introducida y almacenada en un sistema de computadoras, y el cartucho 100 se le puede dar una etiqueta, tal como un código de barras. Cuando el código de barras del cartucho 100 es escaneada para uso, el sistema de computo puede enviar las direcciones de las unidades a un sistema, tales como aquellos descritos en la presente, para transferir los fluidos y poner en operación una reacción de acuerdo con las direcciones introducidas a la computadora. Las direcciones pueden ser parte de un protocolo enviado para poner en operación el sistema. Las direcciones pueden estar en cualquier configuración y pueden ser alteradas si es necesario para cambiar el protocolo de llevar acabo un análisis, que a su vez puede ofrecer un cambio en el protocolo de análisis o etapas a un usuario del cartucho que comúnmente no estaban disponibles en los dispositivos de POC del arte previo. En algunas modalidades, el alojamiento 130 y unidades están configurados en un arreglo de unidades de 6 por 8 como se muestra en la Figura 5. La disposición física de las unidades pueden ser de cualquier formato, por ejemplo, arreglos rectangulares o disposiciones físicas aleatorias. Un cartucho 100 puede comprender cualquier número de unidades, por ejemplo entre 1 y aproximadamente 500. En algunas modalidades, un cartucho 100 tiene entre 5-100 unidades. Como un ejemplo, como se muestra en la Figura 5, el cartucho 100 tiene 48 unidades.
Dos vistas en corte lateral del dispositivo ejemplar 200 de la Figura 5 se ilustran en las Figuras 6A y 6B. Una cavidad puede ser formada en un alojamiento 220 de un dispositivo para acomodar unidades de análisis (por ejemplo, puntas de análisis) 201 en una orientación vertical (alojamiento horizontal) con sus protuberancias hacia la parte superior del dispositivo 200. Como se muestra en la Figura 6, una cavidad puede ser también formada para dar acomodo a una unidad de reactivo 210, 212 o una unidad oculta de recolección de muestras 202. Puede haber elementos en el alojamiento 220 para capturar las unidades precisamente y mantenerlas de manera segura. Tales elementos pueden también ser diseñados para operar con un mecanismo para hacer mover las puntas, tales como punta de recoger y caer. En otra modalidad, la unidad de recolección de muestra comprende un elemento doblable o rodible que sirve para proteger un tubo ' de recolección pequeño durante el embalaje y para tener un. dispositivo de émbolo en su lugar dentro de un capilar. Como se muestra en la Figura 6A hay dos modalidades ejemplares de unidades de reactivos 210, 212 como se describe en la presente. El fondo del alojamiento 220 puede estar configurado para recolectar líquidos o desperdicios, por ejemplo, reactivos de lavado después del su uso que- con transferidos de regreso a través de un agujero en el alojamiento 220 al fondo. El alojamiento 220 puede comprender un cojinete absorbente para recolectar fluidos de desperdicio. Las unidades de análisis 201 y unidades de muestra 202 pueden ser colocadas para ajustar a través de una cavidad el alojamiento 220 del dispositivo 200 y extenderse más allá de una estructura de soporte interna. Las unidades de reactivo 210, 212 ajustan a presión al alojamiento como se muestra en la Figura 6 y no se extienden más allá de la estructura de soporte interna. El alojamiento 220 y las áreas en las cuales las unidades de análisis 201 y unidades de reactivos 210, 212 pueden ser mantenidos y colocados se puede adaptar a una variedad de patrones.
En algunas modalidades, cada punta prevé un solo análisis y puede ser apareada con o corresponder con un reactivo apropiado, tales como reactivos requeridos para poner en operación el análisis designado. Algunas puntas proveen unidades de análisis testigo ' tienen cantidades conocidas de analito enlazados a sus superficies de captura, ya sea en el proceso de manufactura o durante la ejecución de un análisis. En caso de una unidad de análisis testigo, la unidad está configurada para llevar a cabo un análisis testigo para la comparación. La unidad de análisis testigo puede comprender, por ejemplo, una superficie de captura y analito que están en estado sólido o liquido.
En muchas modalidades, el dispositivo mantiene todos los reactivos y líquidos requeridos por el análisis. Por ejemplo, para un análisis ELISA luminogenico los reactivos dentro del dispositivo puede incluir un diluyente de muestra, las superficies de captura (por ejemplo, tres anticuerpos de captura), un conjugado detector (por ejemplo, tres anticuerpos enzima-marcados) , una solución de lavado, y una sustrato enzima. Reactivos adicionales pueden ser provistos como sea necesario.
En algunas modalidades, los reactivos pueden ser incorporados en un dispositivo para proveer pretratamiento de muestras. Ejémplos de reactivos de pretratamiento incluyen, sin limitación, reactivos de lisis de células blancas, reactivos de lisis de glóbulos rojos reactivos de remoción de células, reactivos para analitos liberar factores de enlace en la muestra, enzimas y detergentes. Los reactivos de pretratamiento pueden ser también agregados a un diluyente contenido dentro del dispositivo.
Una unidad de reactivo individual puede configurar una muestra para recibir una unidad de análisis movible. En algunas modalidades, la unidad de análisis individual comprende un elemento cilindrico hueco de extremos abiertos que comprende una superficie de captura y una cubeta de reacción. Unidad de análisis cilindrica puede ser determinada como punta análisis en la presente. En algunas modalidades, la unidad de análisis individual está configurada para llevar a cabo un inmunoanalisis . Una unidad de análisis comprende una punta pequeña o formación tubular es en la Figura 7A. En algunas instancias, la punta 301 está configurada para proveer una superficie de captura cilindrica interior 311 y una protuberacion321 apta de acoplarse con el alojamiento del dispositivo. En algunos instancia, la protuberancia .321 y la punta 301 está configurada para acoplarse con un mecanismo para hacer mover punta 301, . tal como un sistema como se describe en la presente o por ejemplo, un dispositivo de transferencia de fluido. Una punta de análisis 301, mostrada en la Figura 7A puede comprender una abertura 331 en el fondo de la punta. La abertura 331 puede ser utilizado para transferir fluidos o reactivos hacia adentro y hacia afuera de una unidad de análisis 301. En. una j1 modalidad, una unidad de análisis 301 como se describe es o similar a una punta de pipeta con la mejora que la unidad de análisis de 301 comprende una superficie de captura 311 configurado para detectar un analito en una muestra.
La punta 301 puede ser manufacturada mediante un proceso de moldeo por inyección. En una modalidad, la punta 301 es fabricada de un poliestireno afinado para su uso con análisis de quimioluminiscencia . Como se muestra en la Figura 7A, una punta ejemplar 301 comprende una protuberancia (tal como la mitad superior mas grande de la punta 301) , que se puede acoplar con un alojamiento y que se puede acoplar, por ejemplo, con elementos ahusados de un dispositivo; de transferencia de fluido y / o dispositivos de pipeteo para formar un sello frenético a la presión. También mostrada en la figura 7A, la- punta ejemplar 301 comprende una parte más cilindrica pequeña. En muchas modalidades, una superficie de captura de análisis está contenida en la parte cilindrica más pequeña. La superficie de captura de análisis puede estar en cualquier parte dentro de la punta 301 o sobrev el exterior de la punta 301. La superficie de la punta 301 puede ser de muchas geometrías incluyendo, pero no limitado a, tubular cúbico, o piramidal. En los análisis aparte de quimioluminiscencia y fluorescencia basada en la punta 301 puede servir como un medio conveniente para presentar el producto de análisis a los elementos ópticos del análisis.
La figura 7B demuestra una unidad de recolección de muestras ejemplar 302 que comprende una punta de muestra :302. La punta de muestra 302 como se muestra en la figura 7B puede también estar separada de una unidad de recolección de muestra 302 y usada para transferir la muestra de las unidades de recolección de muestras a otras unidades en un dispositivo como se describe en la presente. La punta de muestra como se muestra en la figura 7B comprende una protuberancia 300x2 como sé describe en la presente para acoplar la punta 302 con un alojamiento de un dispositivo y un dispositivo de transferencia de fluidos. La punta de muestra 302 también comprende una abertura 332 para permitir la transferencia de fluidos o muestras hacia adentro y hacia afuera de la punta de muestra. En algunas modalidades, la punta de muestra 302 es de la misma forma como una punta de análisis. 301. En otras modalidades (tales como aquellas mostradas en las figuras 7A y 7B) , la punta de muestra 30.2 es de una forma diferente que la punta de análisis 301.
En una modalidad, una función de la punta es permitir que las muestras y reactivos líquidos sean traídos en contacto con la superficie de captura de la unidad de análisis. El movimiento puede ocurrir mediante una variedad de medios incluyendo, pero no limitado a acción capilar, aspiración y bombeo controlado. El tamaño pequeño de las puntas permite el control rápido de la temperatura referida para una reacción química. La transferencia de calor y/o mantenimiento se puede llevar a cabo al simplemente colocar la punta en un bloque o cámara de temperatura controlada.
En algunas modalidades, la punta es apta de contener aproximadamente 1 a 40 microlitros de fluido. En una modalidad adicional, la punta exacta puede contener de 5 a 26 microlitros del fluido. En una modalidad, la punta contiene 20 microlitros del fluido. En algunas instancias, la punta puede contener un microlitro de fluido o menos. En otras instancias, la punta puede contener hasta 100 microlitros i En donde se desee, el extremo de la punta puede; ser aplicado sobre un material absorbente (por ejemplo incorporado a un cartucho desechable) antes de la introducción del cliente componente de análisis para evitar contaminación con una cantidad pequeña de muestra y/o reactivo.
Debido a fuerzas físicas, cualquier líquido extraído a una punta sujeto puede ser mantenido en cualquier sitio deseado con riesgo mínimo de que el líquido se drene, aun cuando es mantenido en una orientación vertical. La unidad de análisis (por ejemplo, una punta de análisis) puede ser cubierta con reactivos de captura de análisis antes del uso, utilizando fluidos similares como en el análisis (por ejemplo, capilar controlada o aspiración mecánica) .
Una superficie de captura (también denominada en la presente como sitio de reacción) puede ser formada mediante un anticuerpo de enlace u otros reactivos de captura enlazados covalentemente o mediante absorción a la unidad de análisis. La superficie puede luego ser secada y mantenida en condición seca hasta que es usada en un análisis.
En una modalidad, hay un sitio de reacción para cada analito a ser medido.
En una modalidad, la unidad de análisis puede ser movida en comunicación fluida con la unidad de reactivos y/o una unidad de recolección de muestras, de tal manera que un reactivo o muestra puede interactuar con un sitio de reacción en donde sondas enlazadas pueden detectar un analito de interés en la muestra de fluido corporal. Un sitio de reacción puede luego proveer una señal indicadora de la presencia o concentración de analito de interés, que puede luego ser detectado en un modelo de detección descrito en la presente.
En algunas modalidades, la ubicación y consideración de un sitio de reacción es un elemento importante en un dispositivo de análisis. La mayoría, si no es que todos, los dispositivos de inmunoanálisis deséchateles han sido configurados con superficies de captura como parte integral del dispositivo.
En una modalidad, una unidad de análisis de plástico moldeado está ya sea disponible comercialmente o puede ser fabricada mediante moldeo por inyección con formas o tamaños precios. Por ejemplo, la dimensión característica puede ser un diámetro de 0.05-3 mm o puede ser de una longitud de 3 a 30 mm. Las unidades pueden ser cubiertas con reactivos de captura utilizando un método similar a aquellos usados para recubrir placas de microtítulo, pero con la ventaja de que pueden ser procesados en bulto al colocarlos en un recipiente grande, agregando reactivos de recubrimiento y procesamiento utilizando tamices, portadores y los semejantes para recuperar las piezas y lavarlas como ; sea necesario .
La unidad de análisis puede ofrecer un soporte rígido sobre el cual un relativo puede ser inmovilizado. La unidad de análisis es también escogida para proveer características apropiadas con respecto a interacciones luz. Por ejemplo, la unidad de análisis puede ser fabricada de un material, tal como vidrio funcionalizado, copiar fórmula, silicio modificado o cualquiera de una amplia variedad de geles ' o polímeros tales como (poli) tetrafluoroetileno, (poli) viniliden difluoruro, poliestireno, porlicarbonato, polipropileno, pma, abs o combinaciones de los mismos. En una modalidad, una unidad de análisis comprende poliestireno, otros materiales pueden ser usados de acuerdo con la presente invención. Un dispositivo de reacción puede ser ventajoso. Además, en el caso en donde hay una ventana ópticamente transmisora que permite que la luz llegue a un detector óptico, la superficie puede ser ventajosamente opaca y/o preferiblemente dispersante de la luz.
Un reactivo inmovilizado en la superficie de captura puede ser cualquier cosa útil para detectar un analito de interés en una muestra de fluido corporal. Por ejemplo, tales reactivos incluyen, significación, sondas de acido nucléico, anticuerpos, receptores de membrana celular, anticuerpos monoclonales y antisueros reactivos con un analito especifico. Varios reactivos disponibles comercialmente tales como un huésped de anticuerpos policlonales y monoclonales desarrollados específicamente para analitos específicos pueden ser usados.
El experimentado en el arte apreciará que hay muchas maneras para inmovilizar varios activos sobre uso fuerte en donde la reacción puede tomar lugar. La inmovilización puede ser covalente o no covalente, vía una porción de enlazador o sujetarlos a una porción inmovilizada. Porciones de enlace ejemplares no limitantes para anexar ya sea acido nucléicos o moléculas proteináceas tales como anticuerpos a un soporte solido incluyen estructobirina o enlace de ambilina/morfina, enlaces de carbonato, enlaces de ester, amina, tioester, tiourea (N) -Funcionalizada, maleimida funcionalizada, amida, bisulfura, amida, enlaces de hidrasuna entre otros. Además, una porción de ciurilo puede ser anexada a un ácido nucléico directo a un sustrato tal como vidrio utilizando métodos conocidos en el arte. La inmovilización de superficie puede también ser obtenida vía un sujetador de poli-l-licina, que provee un acomodamiento de carga-carga a la superficie.
Las unidades de análisis pueden ser secadas en seguida de la última etapa de incorporar una superficie de captura. Por ejemplo, el secado puede ser efectuado mediante exposición masiva a una atmósfera o vía el uso de un múltiple de vacio y/o aplicación de aire secolidio por medio de un múltiple .
En muchas modalidades, una unidad de análisis está diseñada para permitir que la unidad sea manufacturada en un proceso de manufactura rápido de alto volúmen. Por ejemplo, las cuentas pueden ser montadas en arreglos a gran escala para recubrimiento por lotes de la superficie de captura¡ a o sobre la punta. En otro ejemplo, las puntas pueden ser colocadas en una banda móvil o mesa giratoria para procesamiento serial. En · todavía otro ejemplo, un arreglo de puntas pueden ser conectadas a múltiples de vacio y/o presión para el procesamiénto simple.
En una modalidad, una unidad de análisis puede ser acoplada operativamente por un dispositivo de transferencia de fluido. El dispositivo de transferencia de fluidos se puede poner en operación bajo control automático sin interacción humana. En unidades de análisis que comprenden puntas, el control de la altura instalada de una punta de líquido desechable depende de . la anexión de interferencia a usada de la punta al surtidor líquido. Un dispositivo de transferencia de fluidos se puede acoplar con la punta. En algunas instancias, la longitud de inmersión de una punta en líquido a ser transferido deber ser conocida para inicializar el contacto del líquido con el exterior de la punta que puede ser incontrolado. Con el fin aislar o adherir una punta al dispositivo de transferencia de fluido^ un obstáculo vivo puede ser mostrado en el fondo del conectpr a usado que se acopla con la boquilla del surtidor. Un sello al aire que puede hacer mediante una junta que está a la mitad del usamiento o en el fondo plano de la boquilla. Al separar la posición del sello de la altura controlada de la punta ambos pueden ser ajustado separadamente. El dispositivo de transferencia de fluido pueden permitir que muchos análisis sean efectuados en paralelo.
Las unidades dé reactivo de un distintivo pueden almacenar activos que son requeridos para llevar a cabo una reacción dada para detectar un analito de interés dado. Reactivos líquidos pueden ser surtidos en cápsulas pequeñas que pueden ser manufacturadas de una variedad de materiales incluyendo, sin imitación plástico tal como poliestireno, poliestileno opolipropileno . En algunas modalidades, las unidades de reactivo son copas cilindricas. Dos ejemplos de una unidad de reactivo 401, 402 que comprende una copa son mostrados en las figuras 8 A y 8 B. En donde se desee, las unidades 401, 402 ajustan la presión a la cavidades a un alojamiento de un dispositivo. Las unidades 401, 402 pueden ser selladas sobre la superficie abierta para evitar el derrame del reactivo 411, 412 a bordo. En algunas modalidades, el sello es un plástico aluminizado y puede ser sellado a la copa mediante pegado térmico. Una unidad puede ser de cualquier forma como sea necesario para contener un reactivo. Por ejemplo, una unidad de reactivo de forma cilindrica 401 es mostrada . en la figura 8 A y la unidad de reactivo contiene un reactivo liquido 411. Una unidad de reactivo de forma diferente 402 es ilustrada en la figura 8B también contiene un reactivo liquido 412. Ambas ejemplares 401, 402 comprenden ligeras modificaciones opcionales cerca de la superficie superior que permiten que las unidades 401, 402 encajen a presión a un alojamiento de un dispositivo como se describe en la presente.
En muchas modalidades de la invención, las unidades de reactivo son modulares. La unidad de reactivo puede estar diseñada para permitir que la unidad sea manufacturada en un proceso de manufactura rápido de alto volumen. Por ejemplo, muchas unidades de reactivo pueden ser llenadas y selladas en un proceso a gran escala simultáneamente. Las unidades de reactivo pueden ser llenadas de acuerdo con el tipo de análisis o análisis a ser puestos en operación por el dispositivo. Por ejemplo, si un usuario desea diferentes análisis que otro usuario, las unidades de reactivo pueden ser manufacturadas de acuerdo con la preferencia de cada usuario, sin la necesidad de manufactura de todo el dispositivo. En otro ejemplo, las unidades de reactivo pueden ser colocadas en una banda móvil o tabla giratoria para procesamiento serial.
En otra modalidad, las unidades de reactivo son acomodadas directamente en cavidades en el alojamiento de un dispositivo. En esta modalidad, se puede hacer un sello sobre las áreas de alojamiento que rodean las unidades.
Los reactivos de acuerdo con la presente invención incluyen sin limitación soluciones reguladoras del pH de lavado, sustratos de enzima, soluciones reguladoras del pH de dilución, conjugados, conjugados enzima-marcados, amplificadores de ADN, diluyentes de muestra, soluciones de lavado, reactivos de pre-tratamiento de muestra que incluyen aditivos tales como detergentes, polímeros, agentes quelantes, reactivos de enlace de albúmina, inhibidores de enzima, enzimas, anticoagulantes, agentes aglutinantes de glóbulos rojos sanguíneos, anticuerpos u otros materiales necesarios para llevar a cabo un análisis en un dispositivo. Un conjugado enzima-marcado puede ser ya sea un anticuerpo policlonal o anticuerpo monoclonal marcado con una enzima que puede producir una señal detectable después de reacción con un sustrato apropiado. Ejemplos no limitantes de tales enzimas son fosfatasa alcalina y peroxidasa de rábano. En algunas modalidades, los reactivos comprenden reactivos de inmunoanálisis . En general, los reactivos, especialmente aquellos que son relativamente inestables cuando son mezclados con líquido, son confinados separadamente en una región definida (por ejemplo, una unidad de reactivo) dentro del dispositivo. 1 En algunas modalidades, una unidad de reactivo contiene aproximadamente 5 microlitrós a aproximadamente 1 mililitro de liquido. En algunas modalidades, la unidad puede contener aproximadamente 20-200 microlitrós de liquido. En una modalidad adicional, la unidad de reactivo contiene 100 microlitrós de fluido. En una modalidad, una unidad de reactivo contiene aproximadamente 40 microlitrós de fluido. El volumen de liquido en una unidad de reactivo puede variar dependiendo del tipo de análisis que se lleva a cabo o la muestra de fluido corporal provista. En una modalidad, los volúmenes de los reactivos no tienen que ser predeterminado, pero deben ser más que un minimo conocido. En algunas modalidades, los reactivos son almacenados inicialmente secos y disueltos después del inicio del análisis que se lleva a cabo en el dispositivo.
En una modalidad, las unidades de reactivo pueden ser llenadas utilizando un sifón, un embudo, una pipeta, una jeringa, una aguja o una combinación de los mismos. Las unidades de reactivo pueden ser llenadas con liquido utilizando un canal de relleno y un canal de extracción de vacio. Las unidades de reactivo pueden ser llenadas individualmente o como parte de un proceso de manufactura global .
En una modalidad, una unidad de reactivo individual comprende un reactivo diferente como medio de aislamiento de reactivos entre si. Las unidades de reactivo pueden también ser usadas para contener una solución de lavado o un sustrato. Además, las unidades de reactivo pueden ser usadas para contener un sustrato luminogénico . En otra modalidad, una pluralidad de reactivos están contenidos dentro de una unidad de reactivos.
En algunas instancias, el montaje del dispositivo permite la capacidad de pre-calibración de unidades de análisis y las unidades de reactivo antes del ensamble desechables del dispositivo sujeto.
En un aspecto, un sistema de FS de la invención comprende un dispositivo que comprende unidades de análisis y unidades de reactivo que comprenden reactivos (tanto reactivos en fase liquida como en fase sólida) . En algunas modalidades, por lo -menos uno del dispositivo entero, una unidad de análisis, una unidad de reactivo o una combinación de los mismos, es desechable. En un sistema de la invención, la detección de un analito con un dispositivo se pone en operación por un instrumento. En la mayoría de las modalidades, el instrumento, dispositivo y método ofrecen un sistema de detección automatizado. El sistema de detección automatizado puede ser automatizado en base a un protocolo definido o un protocolo provisto al sistema por el usuario.
En un aspecto, un sistema para la detección automatizada un analito en una muestra de fluido corp;oral comprende un dispositivo o cartucho y detección o detector para detectar la indicadora de la presencia o ausencia del analito.
En una modalidad, el usuario aplica una muestra (por ejemplo, una muestra de sangre medida o sin medir;) al dispositivo e inserta el dispositivo al instrumento. Todas las etapas subsecuentes son automáticas, programadas ya;" sea por instrumento (cableado) , el usuario, un usuario o sistema remoto o modificación de la operación del instrumento de acuerdo con un identificador (por ejemplo, un códigó de barras o RFID en el dispositivo) .
Ejemplos de diferentes funciones que se pueden llevar a cabo utilizando un sistema de la invención incluyen, pero no están limitados a, dilución de una muestra, remoción de partes de una muestra (por ejemplo, glóbulos r¡ojos sanguíneos (RBC) ) , hacer reaccionar una muestra en una unidad de análisis, agregar reactivos líquidos a la muestra y unidad de análisis, lavar los reactivos de la muestra y unidad de análisis y contener líquidos durante y enseguida del uso! del dispositivo. . Los reactivos pueden estar a bordo ¡ del i dispositivo en una unidad de reactivo o en una unidad · de reactivo para ser ensamblada al dispositivo. ¡ i, Un sistema automatizado puede detectar un analito particular en una muestra biológica (por ejemplo, sarlgre) mediante un análisis inmunosorbente enzima-enlazado (ELI¡SA) . El sistema es propenso a multiplexión y es particularmente apropiado para detectar un analito de interés presente en un volumen pequeño de muestra de sangre entera (por ejemplo-, 20 microlitros o menos) . El sistema puede también detectar analitos en diferentes diluciones de una sola muestra, permitiendo que diferentes sensibilidades sean probadas en el mismo dispositivo, cuando se desee. Todos los reactivos, suministros y desperdicios pueden estar contenidos en el dispositivo del sistema.
En el uso, una muestra de un sujeto es aplicada al dispositivo ensamblado y el dispositivo es insertado a un instrumento. En una modalidad, un instrumento puede comenzar el procesamiento de la muestra mediante alguna combinación de remoción de glóbulos rojos sanguíneos (muestra de sangre) , dilución de la muestra y movimiento de la muestra a la unidad de análisis. En una modalidad con análisis multiplexado, una pluralidad de unidades de análisis son usadas y una porción de la muestra es movida a unidades de análisis individuales en secuencia o en paralelo. Los análisis pueden luego ser efectuados por una secuencia controlada de incubaciones y aplicaciones de reactivos a las superficies de captura.
Un dispositivo de transferencia de fluido ejemplar consiste de cualquier componente apto de efectuar movimientos del fluido precisos y exactos. Ejemplos de componentes incluyen, pero no están limitados a, bombas para aspirar y expulsar volúmenes de fluido conocidos exactamente de cavidades o unidades del dispositivo, por lo menos una etapa de traslación para mejorar la precisión y exactitud de movimiento dentro del sistema. El sistema también comprende un detector para detectar una señal generada por un generador de señales (tal como una enzima en contacto con su sustrato) en una unidad de análisis. Los detectores incluyen PMT, diodo, CCD y los semejantes. En el caso de análisis a base de absorbancia o fluorescencia, se usa una fuente de luz. Para análisis a base de luminiscencia, no se necesita la fuente de luz en el instrumento del sistema y se puede emplear un PMT o un detector de fotodiodo de Avalanche. En donde se desee, el instrumento tiene regulación de temperatura para proveer un medio ambiente de temperatura regulada para incubación de análisis. En una modalidad de la invención, el instrumento controla la temperatura del dispositivo. En una modalidad adicional, la temperatura está en el intervalo de aproximadamente 30-40°C. En algunas modalidades, el control de temperatura por el sistema puede comprender enfriamiento activo. En algunas instancias, el intervalo de temperatura es aproximadamente 0-100° Celsius. Por ejemplo, para análisis de ácido nucleico, se pueden obtener temperaturas de hasta 100° Celsius. En una modalidad, el intervalo de . temperatura es de aproximadamente 15-50° Celsius. Una unidad de control de temperatura del sistema puede comprender un dispositivo termoeléctrico, tal como un dispositivo Peltier.
Cartuchos, dispositivos y sistemas como se describe en la presente pueden ofrecer muchos elementos que no están disponibles en los sistemas de POC existentes o sistemas de análisis integrados. Por ejemplo, muchos cartuchos de POC dependen de un sistema o bucle de fluido cerrado para manejar pequeños volúmenes de liquido de manera eficiente. Los cartuchos y dispositivos fluidos descritos en la presente pueden tener movimiento de fluido abierto entre unidades del cartucho. Por ejemplo, un reactivo puede ser almacenado en una unidad, una muestra en una unidad de recolección de muestras, un diluyente en una unidad de diluyente y la superficie de captura puede estar en una unidad de análisis, en donde en una etapa de cartucho, ninguna de las unidades están en comunicación fluida con cualquiera de las otras unidades. Utilizando un dispositivo o sistema de transferencia de fluido como se describe en la presente, las unidades de análisis no tienen que estar en comunicación fluida entre si. Esto puede ser ventajoso en algunas instalaciones debido a que cada química de análisis no interactúa física o químicamente con otros para evitar interferencia debido a diafonía de análisis. Las unidades pueden ser movibles entre sí con el fin de traer algunas unidades en comunicación fluida. Por ejemplo, un dispositivo de transferencia de fluido puede comprender una cabeza que se acopla con una unidad de análisis y hace mover la unidad de análisis en comunicación fluida con una unidad de reactivo.
Los dispositivos y sistemas de la presente pueden proveer un medio efectivo para la detección de alto rendimiento y en tiempo real de analitos presentes en un fluido corporal de un sujeto. Los métodos de detección pueden ser usados en una amplia variedad de circunstancias incluyendo identificación y cuantificación de analitos que están asociados con procesos biológicos especifico, condiciones fisiológicas, alteraciones o etapas de alteraciones. Como tal, los sistemas tienen un amplio espectro de utilidad en, por ejemplo, selección de fármaco, diagnosis de enfermedad, clasificación filogenética, identificación parental y forense, inicio y recurrencia de enfermedad, respuesta individual a tratamiento versus bases poblacionales y monitoreo de terapia. Los dispositivos y sistemas presentes son también particularmente útiles para la etapa preclinica y clínica avanzada de desarrollo de terapéuticos, mejorando el cumplimiento del paciente, monitoreo de ADR asociados con un fármaco prescrito, desarrollo de medicina individualizada, suministro por terceras partes de pruebas de sangre de laboratorio central a casa o en una base de prescripción y monitoreo de agentes terapéuticos enseguida de la aprobación regulatoria o durante pruebas clínicas. Los dispositivos y sistemas pueden proveer un sistema flexible para medicina personalizada. Utilizando el mismo sistema, un dispositivo puede ser cambiado o intercambiado junto con un protocolo o instrucciones a un procesador programable de los sistemas para efectuar una amplia variedad de análisis como se describe. Los sistemas y dispositivos en la presente ofrecen muchos elementos de una instalación de laboratorio en un instrumento automatizado de tamaño de escritorio o más pequeño. Debido a estos elementos, los dispositivos son particularmente apropiados para despliegue como dispositivos de FS para los sistemas de HS de la invención.
En algunas modalidades, un individuo a ser monitoreado por el HS es provisto con una pluralidad de dispositivos a ser usados para detectar una variedad de analitos. Un individuo puede por ejemplo usar diferentes dispositivos fluidos en diferentes días de la semana. En algunas modalidades, los elementos de programación en el dispositivo externo que asocian el identificador con un protocolo pueden incluir un proceso para comparar el día actual con el día en que el dispositivo de fluido va a ser usado en base a un a prueba clínica por ejemplo. En otra modalidad, se provee al individuo con diferentes unidades de reactivo y unidades de análisis que pueden encajar en un alojamiento de un dispositivo intercambiablemente. En todavía otra modalidad, como se describe, el individuo no necesita un nuevo dispositivo para cada día de prueba, sino que mas bien, el sistema puede ser programado o reprogramado al bajar nuevas instrucciones de, por ejemplo un dispositivo externo tal como un servidor. Si por ejemplo, los dos días de la semana no son idénticos, el dispositivo externo puede enviar inalámbricamente notificación al individuo utilizando cualquiera de los métodos descritos en la presente o conocidos en el arte para notificarles del dispositivo apropiado y/o instrucciones apropiadas para el sistema. Este ejemplo es solamente ilustrativo y puede fácilmente ser extendido a, por ejemplo, notificar un sujeto que un dispositivo de. fluido no está siendo usado en la hora del día correcta. Utilizando estos métodos, los dispositivos de FS pueden ser rápidamente ajustados a medida que la enfermedad es monitoreada. Por ejemplo, el OS puede dirigir al FS para inmediatamente analizar individuos en contacto con un caso índice.
En una . modalidad, un cartucho como se ilustra en la Figura 5 comprende una variedad de unidades de análisis y unidades de reactivo. Las unidades de análisis pueden comprender una superficie de captura de acuerdo con un analito a ser detectado. Las unidades de análisis pueden luego ser ensambladas con el resto del dispositivo de manera justo a tiempo. En muchos dispositivos de POC del arte previo, la superficie de captura es integral al dispositivo y si la superficie de captura es incorrecta o no es formada apropiadamente, todo el dispositivo puede funcionar inapropiadamente . Utilizando un dispositivo como se describe en la presente, la superficie de captura y/o unidad de análisis puede ser controlada en calidad individualmente y confeccionada independientemente de las unidades de reactivo en el alojamiento del dispositivo.
Las unidades de reactivo pueden ser llenadas con una variedad de reactivos de una manera justo a tiempo similar. Esto provee flexibilidad del dispositivo por ser confeccionable . Además,, las unidades de reactivo pueden ser llenadas con volúmenes diferentes de reactivos sin afectar la estabilidad del dispositivo o las reacciones químicas que se van a llevar a cabo dentro del dispositivo. Acoplado con un sistema como se describe con un dispositivo de transferencia de fluido, los dispositivos y unidades descritos en la presente ofrecen flexibilidad en los métodos y protocolos de los análisis a ser llevados a cabo. Por ejemplo, un lote de dispositivos similares que contienen los mismos reactivos puede ser dado a una comunidad que es monitoreada por el HS . Después de un período de monitoreo, el OS identifica que el análisis podría ser optimizado al cambiar la dilución, de la muestra y la cantidad de reactivo provisto a la unidad de análisis. Como se estipula en la presente, el análisis puede ser cambiado u optimizado al solamente cambiar las instrucciones a un procesador programable del dispositivo de transferencia de fluido. Por ejemplo, el lote de cartuchos en el fondo del paciente tiene diluyente en exceso cargado sobre el cartucho. El nuevo protocolo demanda cuatro veces tanto diluyente como el protocolo previo. Debido a los métodos y sistemas provisto en la presente, el protocolo puede ser cambiado en el servidor de OS central y enviado a todos los sistemas para ejecutar los métodos con los dispositivos sin tener que proveer nuevos dispositivos al fondo del paciente. En otras palabras, el dispositivo y sistema de POC como se describen en la presente pueden ofrecer mucho de la flexibilidad de una práctica de laboratorio estándar en donde reactivos en exceso y f ecuentemente muestra en exceso están frecuentemente disponibles. Tal flexibilidad puede ser obtenida sin comprometer las ventajas del escenario de pruebas de POC o la capacidad para analizar volúmenes de muestra pequeños.
En algunas instancias, en donde las unidades de cartucho están separadas, los dispositivos y sistemas proveen flexibilidad en construcción de los sistemas descritos en la presente. Por ejemplo, un cartucho puede estar configurado para llevar a cabo 8 análisis utilizando un arreglo de unidades de análisis y un arreglo de unidades de reactivo. Debido a los elementos del cartucho como se describe en la presente, el mismo alojamiento o un alojamiento del mismo diseño puede ser usado para la manufactura de un cartucho: con hasta 8 análisis diferentes que el cartucho previo. Esta flexibilidad es difícil de obtener en muchos otros diseños del dispositivo de POC debido a los sistemas cerrados y los canales de fluido y por consiguiente, los dispositivos pueden no ser modulares o tan fáciles de ensamblar como se describe.
Actualmente, existe la necesidad de detectar más de un analito en donde los analitos están presentes en un intervalo de concentración ampliamente variable, por ejemplo, un analito está en el intervalo de concentración de pg/ml y otro está en el intervalo de concentración úe- xq/ l. En un ejemplo no limitante, un antígeno viral puede ser detectado en el intervalo de pg/ml mientras que un anticuerpo huésped a aquel antígeno es detectado en el intervalo de pg/ml. Véase Tabla 4. El sistema como se describe en la presente tiene la habilidad para . analizar simultáneamente analitos que están presentes en la misma muestra en un intervalo de concentración amplio. Otra ventaja es ser apto de detectar concentraciones de diferentes analitos presentes en un intervalo de concentración amplio es la habilidad de relacionar las proporciones de la concentración de estos analitos con la seguridad y eficacia de múltiples fármacos administrados a un paciente. Por ejemplo, interacciones de fármaco-fármaco inesperadas pueden ser una causa común de reacciones de fármaco adversas. Una técnica de medición concurrente en tiempo real para medir diferentes analitos ayudaría a evitar la consecuencia potencialmente desastrosa de interacciones de fármaco-fármaco adversas. Esto puede ser útil cuando se despliegan rápidamente fármacos para controlar un brote.
Al ser aptos de . monitorear la proporción de cambio de una concentración de analito y/o concentración de marcadores farmacodinámicos (PD) o farmacocinéticos (PK) en un período de tiempo en un solo sujeto o efectuar análisis de tendencia sobre la concentración o marcadores de PD o PK, ya sea que sean concentraciones de fármacos o sus metabolitos, puede ayudar a impedir situaciones potencialmente peligrosas. Por ejemplo, si el HS es usado para monitorear diabetes y glucosa fuera el analito de interés, la concentración de glucosa en una muestra a un tiempo dado, también como la proporción de cambio de la concentración de glucosa en un período de tiempo dado podría ser altamente útil para predecir y evitar, por ejemplo, eventos hipoglicémicos . Tal análisis de tendencia tiene implicaciones benéficas amplias en el régimen de dosificación de fármaco. Cuando múltiples fármacos y sus metabolitos son concernientes, la habilidad para apuntar una tendencia y tomar medidas proactivas es f ecuentemente deseable.
Así, los datos generados con el uso de los dispositivos y sistemas fluidos » presentes pueden ser utilizados para efectuar un análisis de tendencia sobre la concentración de un analito en un sujeto.
Frecuentemente, múltiples análisis en el mismo cartucho pueden requerir diferentes diluciones o pre-tratamientos . El intervalo de dilución puede ser sustancial entre análisis. Muchos dispositivos de POC actuales ofrecen un intervalo de dilución limitado y por consiguiente un número limitado de análisis pueden ser potencialmente llevados a cabo en el dispositivo de POC. Sin embargo, un sistema y/o cartucho como se describe en la presente puede ofrecer un gran intervalo de diluciones, por ejemplo, 1:2-1:10,000 debido a la habilidad del sistema para diluir serialmente una muestra. Por consiguiente, un gran número de análisis potenciales pueden ser efectuados, en un solo cartucho o una pluralidad de cartuchos sin modificar el detector o instrumento de lectura para los análisis.
En un ejemplo, un sistema como se provee en la presente está configurado para llevar a cabo múltiples análisis de detección de analitos objetivo diferentes (por ejemplo, cinco o más) . Con el fin de traer la concentración de analito esperada dentro del intervalo de detección de un inmunoanálisis como se describe en la presente y usado comúnmente en el campo de POC, una muestra debe ser diluida, por ejemplo, 3:1, 8:1, 10:1, 100:1 y 2200:1, para llevar a cabo cada uno de los cinco análisis. Debido a que el dispositivo de transferencia de fluido es apto de contener y t hacer mover el fluido dentro del dispositivo, diluciones seriales pueden ser efectuadas con un sistema como se describe en la presente para obtener estas cinco diluciones diferentes y detectar todos los cinco analitos objetivo diferentes. Como se describe anteriormente, el protocolo para efectuar los análisis es también apto de ser ajustado sin modificar el dispositivo o el sistema.
En una instalación de laboratorio con pipeteo tradicional, volúmenes comúnmente más grandes de muestra son usados que en un equipo de POC. Por ejemplo, un laboratorio puede analizar una muestra de sangre extraída del brazo de un paciente en un volumen en el intervalo de mililitros. En un equipo de POC, muchos dispositivos y usuarios demandan que el proceso sea rápido, fácil y/o mínimamente invasivo, por consiguiente, pequeñas muestras (del orden de un volumen en el intervalo de microlitros) tal como el obtenido por un piquete de dedo) son analizados comúnmente por un dispositivo de POC. Debido a la diferencia en muestra, los dispositivos de POC actuales pueden perder flexibilidad en llevar a cabo un análisis que es ofrecido en una instalación de laboratorio. Por ejemplo, para llevar a cabo múltiples análisis de una muestra, un cierto volumen mínimo puede ser requerido para cada análisis para permitir la detección exacta de un analito, por consiguiente, poniendo algunos limites en un dispositivo en un equipo de POC .
En otro ejemplo, un sistema y/o dispositivo de transferencia de fluido como se describe en la presente provee mucha flexibilidad. Por ejemplo, el dispositivo de transferencia de fluido puede ser automatizado para hacer mover una unidad de análisis, una punta de análisis o una pipeta vacia de una unidad del dispositivo a una unidad separada del dispositivo, no en comunicación fluida entre si. En algunas instancias, esto puede evitar contaminación cruzada de las unidades de un dispositivo como se describe. En otras instancias, permite la flexibilidad de hacer mover varios fluidos dentro de un dispositivo como se describe en contacto entre si de acuerdo con un protocolo o instrucciones. Por ejemplo, un cartucho que comprende 8 conjuntos de reactivos diferentes en 8 unidades de reactivo diferentes puede ser direccionado y acoplado por un dispositivo de transferencia de fluido en cualquier orden o combinación como se instruye por el protocolo. Por consiguiente, muchas secuencias diferentes se pueden llevar a cabo para cualquier reacción química llevada a cabo en el dispositivo. Sin cambiar el volumen de los reactivos en el cartucho o el tipo de reactivos en el cartucho, el protocolo de análisis puede ser diferente o modificado sin la necesidad de un segundo cartucho o un segundo sistema.
Por ejemplo, un trabajador de FS ordena un cartucho, con un tipo especifico de superficie de captura y reactivos específicos para llevar a cabo un análisis para detectar un analito (por ejemplo, proteína C-reactiva (CRP) ) en una muestra. El protocolo que el trabajador de FS originalmente planeó puede requerir 2 etapas de lavado y 3 etapas de dilución. Después que el trabajador de FS ha recibido el sistema y dispositivo, aquellos en el sitio de OS responsables de los dispositivos de FS desplegados determinan que el protocolo debe tener 5 etapas de lavado y solo 1 etapa de dilución. Los dispositivos y sistemas en la presente pueden permitir la flexibilidad por este cambio en protocolo sin tener que reconfigurar el dispositivo o el sistema. En este ejemplo, solamente un nuevo protocolo o conjuntó de instrucciones se necesitan ser enviados del componente de OS al procesador programable del sistema de FS o el dispositivo de transferencia de fluido.
En otro ejemplo, un sistema como se provee en la presente está configurado para llevar a cabo cinco análisis de detección de analito objetivo diferentes, en donde cada análisis necesita ser incubado a una temperatura diferente. En muchos dispositivos de POC del arte previo, la incubación de múltiples análisis a diferentes temperaturas es una tarea difícil debido a que los múltiples análisis no. son modulares y las superficies de captura no pueden ser movidas en relación con el dispositivo de calentamiento. En un sistema como se describe en la presente, en donde una unidad de análisis individual está configurada para llevar a cabo¡ una reacción química, una unidad de análisis individual puede ser colocada en una unidad de calentamiento individual. En algunas modalidades, un sistema comprende una pluralidad de unidades de calentamiento. En algunas instancias, un sistema comprende por lo menos tantas unidades de calentamiento como unidades de análisis. Por consiguiente, una pluralidad de análisis puede se puede llevar a cabo como una pluralidad de temperaturas .
Los sistemas y dispositivos como se describen en la presente pueden también proveer una variedad de medidas de control de calidad no disponible previamente con muchos dispositivos de POC del arte previo. Por ejemplo, debido a la modularidad del dispositivo, las unidades de análisis y unidades de reactivos pueden ser controladas en calidad separadamente entre sí y/o separadamente del alojamiento y/o separadamente de un sistema o dispositivo de transferencia de fluido. Métodos y sistemas de control de calidad ejemplares ofrecidos por los sistemas y dispositivos en la presente son descritos .
Un sistema de FS como se describe para uso con la invención puede llevar a cabo una variedad de análisis, sin consideración del analito que es detectado de una muestra de fluido corporal. Un protocolo dependiente de la identidad del dispositivo puede ser transferido del componente de OS externo en donde puede ser almacenado a un conjunto de lector para permitir que el conjunto de lector lleve a cabo el protocolo especifico en el dispositivo. En algunas modalidades, el dispositivo tiene un identificador (ID) que es detectado o leído por un detector de identificador descrito en la presente. El detector de identificador se puede comunicar con un conjunto de comunicación vía un controlador que transmite el identificador a un dispositivo externo. En donde se desee, el dispositivo externo envía un protocolo almacenado en el dispositivo externo al conjunto de comunicación en base al identificador . El protocolo a ser llevado a cabo en el sistema puede comprender instrucciones al controlador del sistema para efectuar el protocolo, incluyendo pero no limitado a un análisis particular a ser llevado a cabo y un método de detección a ser efectuado. Una vez que el análisis es efectuado por el sistema, una señal indicadora de un analito en la muestra de fluido corporal es generada y detectada por un conjunto de detección del sistema. La señal detectada puede' luego ser comunicada al conjunto de comunicaciones, en donde puede ser transmitida al dispositivo externo para procesamiento, incluyendo sin limitación, cálculo de la concentración del analito en la muestra.
En algunas modalidades, el identificador puede ser un identificador de código de barras con una serie de lineas o bloques blancos y negros o reflejantes, que pueden ser leídos por un detector de identificador tal como un lector de código de barras, que son bien conocidos o una etiqueta de identificación de radiofrecuencia (RFID) con un detector apropiado. Otros identificadores podrían ser una serie de' valores alfanuméricos , colores, protuberancias elevadas o cualquier otro identificador que puede estar ubicado sobre el dispositivo y ser detectado o leído por un detector de identificador . El detector de identificador puede también ser un LED que emite luz que puede interactuar con un identificador que refleja luz y es medida por el detector de identificador para determinar la identidad de un dispositivo. En algunas modalidades, el identificador puede comprender un dispositivo de almacenamiento o dispositivo de memoria y puede transmitir información a un detector de identificación. En algunas modalidades, se puede usar una combinación de técnicas. En algunas modalidades, el detector es calibrado mediante el uso de una fuente óptica, tal como un LED.
En un ejemplo, una muestra de fluido corporal puede ser provista al dispositivo y el dispositivo puede ser insertado a un sistema. En algunas modalidades, el dispositivo es insertado parcialmente de manera manual y luego un interruptor mecánico en el conjunto del lector coloca apropiadamente de manera automática el dispositivo al interior el sistema. Cualquier otro mecanismo conocido en el arte para insertar un disco o cartucho a un sistema puede( ser usado. En algunas modalidades, la inserción manual puede ser requerida .
En algunas modalidades, un método para seleccionar automáticamente un protocolo se puede poner en operación en un sistema que comprende proveer un dispositivo que comprende un detector de identificador y un identificador ; detectar el identificador ; transferir el identificador al componente de OS externo de los sistemas de la invención; y seleccionar un protocolo a ser puesto en operación en el sistema de una pluralidad de protocolos en el componente de OS externo asociado con el identificador . i En una modalidad, un sistema de FS de la invención para detección automatizada de una pluralidad de analitos en una muestra de fluido corporal comprende: un dispositivo de fluido (tales como aquellos descritos en la presente) que comprende: una unidad de recolección de muestras configurada para contener la muestra de fluido corporal; un arreglo de unidades de análisis, en donde una unidad de análisis individual del arreglo de unidades de análisis está configurada para llevar a cabo una reacción · química que produce una señal indicadora de un analito individual de la pluralidad de analitos que son detectados; y un arreglo de unidades de reactivo, en donde una unidad de reactivo individual del arreglo de unidades de reactivo contiene un reactivo. El sistema comprende además un dispositivo de transferencia de fluido que comprende una pluralidad de cabezas, en donde una cabeza individual de la pluralidad de cabezas está configurada para acoplarse con la unidad de análisis individual y en donde el dispositivo de transferencia de fluido comprende un procesador programable configurado para dirigir la transferencia del fluido de la , muestra de fluido corporal de la unidad de recolección de muestras y el reactivo de la unidad de reactivos individual a la unidad de análisis individual. Por ejemplo, una unidad de análisis individual comprende un reactivo y está configurado para llevar a cabo una reacción química con aquel reactivo.
En algunas instancias, la configuración del procesador para dirigir la transferencia de fluido efectúa un grado de dilución de la muestra de fluido corporal en el arreglo de unidades de análisis para traer señales indicadoras de la pluralidad de analitos que son detectados dentro de un intervalo detectable, de tal manera que la pluralidad de analitos son detectables con el sistema. En un ejemplo, la muestra de fluido corporal comprende por lo menos dos analitos que están presentes a concentraciones que difieren por al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 50 ó 100 órdenes de magnitud. En un ejemplo, la muestra de fluido corporal es una sola gota de sangre. En una modalidad, las concentraciones de por lo menos dos analitos presentes en una muestra difiere por hasta 10 órdenes de magnitud (por ejemplo, un primer analito está presente a 0.1 pg/ml y el segundo analito está presente a 500 pg/ml) . En otro ejemplo, algunos analitos de proteina son encontrados a concentraciones mayores de 100 mg/ml, lo que puede extender el intervalo de interés a aproximadamente doce órdenes de magnitud.
Un grado de dilución de la muestra de fluido-corporal puede traer las señales indicadoras de los por lo menos dos analitos dentro del intervalo detectable . En muchas instancias, un sistema comprende además un detector, tal como un fotomultiplicador (P T). Con un fotomultiplicador, por ejemplo, un intervalo detectable del detector puede ser aproximadamente 10 a aproximadamente 10 millones de conteos por segundo. Cada conteo corresponde a un solo fotón. En algunas instancias, los PMT no son 100% eficientes y la proporción de conteo observada puede ser ligeramente más baja que, pero todavía cercana al número real de fotones que llegan al detector por tiempo unitario. En algunas instancias, los conteos son medidos en aproximadamente diez intervalos de aproximadamente un segundo y los resultados son promediados. En algunas modalidades, los intervalos para análisis son 1000 - 1,000,000 de conteos por segundo cuando se usa un PMT como detector. En algunas instancias, velocidades de conteo tan bajas como 100 por segundo y velocidades de conteo tan altas como 10,000,000 son mensurables. El intervalo de respuesta lineal de los PMT (por ejemplo, el intervalo en donde la velocidad de conteo es directamente proporcional al número de fotones por tiempo unitario) puede ser aproximadamente 1000-3,000,000 de conteos por segundo. En un ejemplo, un análisis tiene una señal detectable en el extremo inferior de aproximadamente 200-1000 conteos por segundo y en el extremo alto de aproximadamente 10,000-2,000,000 de conteos por segundo. En algunas instancias para biomarcadores de proteína, la velocidad de conteo es directamente proporcional a fosfatasa alcalina enlazada a la superficie de captura y también directamente proporcional a la concentración del analito. Otros detectores ejemplares incluyen fotodiodos de avalancha, arreglos de fotodiodo de avalancha, arreglos de CCD, arreglos de , CCD sobre-enfriados. Muchos otros detectores tienen una salida que es digital y en general proporcional a los fotones que llegan al detector. El intervalo detectable para detectores ejemplares puede ser apropiado al detector que es usado.
Una cabeza individual de un dispositivo de transferencia de fluido puede estar configurada para adherirse a la unidad de análisis individual. El dispositivo de transferencia de fluido puede ser una pipeta, tal como una pipeta de desplazamiento de aire. El dispositivo; de transferencia de fluido puede ser' automatizado. Por ejemplo, un dispositivo de transferencia de fluido puede comprender además un motor en comunicación con un procesador programable y el motor puede hacer mover la pluralidad de cabezas en base a un protocolo del procesador programable. Como se describe, una unidad de análisis individual puede ser una punta de pipeta, por ejemplo, una punta de pipeta con una superficie de captura o sitio de reacción.
Frecuentemente, en un dispositivo de POC, tales como los sistemas y dispositivos descritos en la presente, el factor de dilución debe ser estimado y razonablemente preciso. Por ejemplo, en los medios ambientes en donde usuarios no expertos ponen en o parece el sistema hay necesidad de maneras para asegurar la dilución exacta de una muestra .
Como se describe en la presente, un dispositivo de transferencia de fluido puede efectuar un grado de dilución de una muestra para proveer resultados de análisis exactos. Por ejemplo, un dispositivo de transferencia de fluidos programable puede tener multicabezas para diluir o diluir serialmente muestras, también como proveer mezcla de una muestra y diluyente. Un dispositivo de transferencia de ? fluido puede también proveer movimiento de fluido1 en dispositivos de POC.
Como se describe, los sistemas y dispositivos en la presente pueden habilitar muchos elementos de la flexibilidad de la instalación de laboratorio en un medio ambiente de toe. Por ejemplo, las muestras pueden ser recolectadas y manipuladas automáticamente en un dispositivo o sistema tamaño tablero de mesa o más pequeño. Una cuestión común en los dispositivos de POC es obtener diferentes intervalos de dilución cuando se llevan a cabo una pluralidad de análisis, en donde los' análisis pueden tener una sensibilidad o especificidad significativamente diferente. Por ejemplo, pueden haber dos analitos en una muestra, pero un analito tiene una alta concentración en la muestra y el otro analito tiene una concentración muy baja. Como se provee, los dispositivos como se describe en la presente, pueden diluir la muestra a niveles significativamente diferentes con el fin de detectar ambos analitos. Por ejemplo, si el analito está en una alta concentración, una muestra puede ser diluida serialmente a un intervalo de detección apropiado y provista a una superficie de captura para detección. En el mismo sistema o distintivo, una muestra con un analito en una baja concentración puede no necesitar ser diluido. De esta manera, el intervalo de análisis de los dispositivos y sistemas de POC provistos en la presente puede ser expandido de muchos de los dispositivos de POC actuales.
Un dispositivo de transferencia de fluido puede ser parte de un sistema que es un instrumento de banco. El dispositivo de transferencia de fluido puede comprender una pluralidad de cabezas. Cualquier número de cabezas como sean necesarias para detectar una pluralidad de analitos en una muestra es contemplado para un dispositivo de transferencia de fluidos de invención. En un ejemplo, un dispositivo de transferencia de fluidos tiene aproximadamente 8 cabezas montadas en una linea y separadas por una distancia. En una modalidad, las cabezas tienen una boquilla a usada que se i acopla mediante ajuste a presión con una variedad de puntas, tales como unidad de análisis o unidades de recolección de muestras como se describen en la presente. Las puntas pueden tener un elemento que . les permite ser removidas automáticamente por el instrumento y dispuestas en un alojamiento de un dispositivo como se describe después del uso. En una modalidad, las puntas de análisis son claras y transparentes y pueden ser similares a una cubeta dentro de la cual un análisis se lleva a cabo que puede ser detectado por un detector óptico tal como un tubo fotomultiplicador .
En un ejemplo, el procesador programable de un sistema de FS puede comprender instrucciones o comandos y puede poner en operación un dispositivo de transferencia de fluidos de acuerdo con las instrucciones para transferir muestras liquidas ya sea al extraer (por ejemplo extraer liquido en) o extender (para expulsar liquido) un pistón a un espacio de aire cerrado. Tanto el volumen de aire movido como la velocidad de movimiento pueden ser controlados precisamente, por ejemplo, por el procesador programable.
La mezcla de muestras (o reactivos) con diluyentes (u otros reactivos) puede ser tenida al aspirar los componentes a ser mezclados a un tubo común y luego aspirar repetidamente una fracción significativa del volumen del liquido combinado hacia arriba y hacia abajo por una punta.
La distribución de reactivos secos a un tubo puede ser efectuado de manera similar. La incubación de muestras liquidas y reactivos con una superficie de captura sobre la cual está enlazado un reactivo de captura (por ejemplo un anticuerpo) puede ser obtenida al extraer el liquido apropiado a la punta y mantenerlo ahí por un tiempo predeterminado. La remoción de muestras y reactivos puede ser obtenida al expulsar el liquido a un deposito o sobre un cojinete absorbente en un dispositivo como se describe. Otro reactivo puede luego ser extraído a la punta de acuerdo con las instrucciones o protocolo del procesador programable.
En un ejemplo como se muestra en la figura 9, el liquido 1111 previamente en una punta 1101 puede dejar una película delgada 1113 dentro de la punta 1101 cuando es expulsada. Por consiguiente, un sistema puede usar la acción de la porción delantera (por ejemplo, la más superior) del siguiente líquido 1112 para retirar el liquido previamente presente 1111 de la punta 1101. La porción del líquido subsecuente contaminada con el líquido previamente presente 1113 puede ser mantenido sobre la parte superior de la punta 1101 en donde no continua interactuando con la superficie de captura 1102. La superficie de captura 1102 puede- estar eh un área definida de la punta 1101, de tal manera que el líquido previo 1111. no reacciona con la superficie de captura 1102, por ejemplo, como se muestra en la figura 9, la superficie de captura 1102 ocupa una porción de la parte cilindrica definida de la punta 1101 que no se extiende completamente a la protuberancia de la punta. En muchas instancias, el tiempo de incubación es corto (por ejemplo 10 minutos) y la separación de la zona del líquido contaminada es relativamente grande (copiar datos) de tal manera que la decisión de los componentes activos de la porción contaminada del líquido 1113 no ocurre lo suficientemente rápido reaccionando con la superficie de captura 1102 durante la incubación. Para muchos análisis de alta sensibilidad, hay el requerimiento de remover un reactivo o lavar la superficie de captura (por ejemplo, un anticuerpo detector que es marcado con el generador de señal de análisis) . En un ejemplo, un dispositivo de transferencia de fluidos de un sistema descrito en la presente puede proveer lavado al agregar ciclos de remoción y aspiración adicionales de transferencia de fluido, por ejemplo utilizando un reactivo de lavado. En un ejemplo, cuatro etapas de lavado demostraron que el anticuerpo detector sin enlazar en contacto con la superficie de captura es reducido por un factor mejor de 10 a las 6 veces. Cualquier anticuerpo detector no enlazado específicamente a la superficie de captura (altamente iniciable) puede ser removido durante este proceso de lavado.
La extensión del intervalo de un análisis se puede llevar a cabo mediante dilución de la muestra. El sistema de análisis de POC que utilizan cartuchos¦ desechables que contienen el diluyente ahí frecuentemente hay un límite practico a la extensión de dilución. Por ejemplo, si una muestra de sangre pequeña es obtenida mediante piquete de dedo (por ejemplo, aproximadamente 20 microlitros) va a ser diluido y el volumen máximo de diluyente puede ser colocado en un tubo de 250 microlitro, el límite de dilución máximo de toda la muestra es de aproximadamente 10 veces. En un ejemplo en la presente, el sistema puede aspirar un volumen más pequeño de la muestra (por ejemplo aproximadamente 2 mi) haciendo el factor de dilución máximo aproximadamente 100 veces. Para muchos análisis, tales factores de dilución son aceptables pero para un análisis tales factores de dilución son aceptables pero para otros análisis semejantes a aqued de crp (como se describe en los ejemplos en la presente) í hay f necesidad de diluir la muestra mucho más. Los análisis de elisa a base de separación pueden tener una limitación intrínseca en la capacidad de la superficie de . captura para enlazar en el analito (por ejemplo, equivalente a aproximadamente unos 400 nanogramos /mi) en la muestra diluida para un analito de proteína típico. Algunos analitos, están presentes en la sangre a "cientos de microgramos/ml . Aun cuando son diluidos por 100 veces, la concentración de analito puede estar fuera del intervalo de calibración. En una modalidad ejemplar de un sistema, dispositivo de transferencia de fluido en la presente, múltiples divisiones pueden ser obtenidas al efectuar múltiples transferencias de fluido del diluyente a una unidad de análisis individual o unidad de recolección de muestras. Por ejemplo, si la concentración de un- analito es muy alta en una muestra como se describe anteriormente, la muestra puede ser diluida múltiples veces hasta que la concentración del analito está dentro del intervalo de detección aceptable. Los sistemas y métodos en la presente pueden proveer estimaciones exactas de las divisiones con el fin de calcular la concentración original del analito.
En una modalidad, un sistema de FS como se describe en la presente puede hacer mover una muestra del líquido y hacer mover una unidad de análisis. El sistema puede contener un bloque de calentamiento y un detector. Con el fin de hacer mover una muestra liquida, el sistema puede proveer acción de aspiración, jeringa o tipo pipeta. En una modalidad ejemplar, el dispositivo de transferencia de fluido para hacer mover una muestra de liquido es un sistema de pipeta y cabeza de pipeta. El número de dispositivos de pipeta requeridos por el sistema puede ser ajustado de acuerdo con el tipo de analito a ser detectado y el número de análisis que se llevan a cabo. Las acciones efectuadas por el sistema de pipeta pueden ser automatizadas o ponerse en operación manualmente por un usuario .
La figura 10 demuestra un ejemplo de un dispositivo de transferencia de fluido 520 y sistema 500 como se describe en la presente. El sistema de dispositivo de transferencia de fluido puede hacer mover 8 volúmenes diferentes o idénticos de líquidos simultáneamente utilizando las 8 cabezas diferentes 522. Por ejemplo, el cartucho (o dispositivo como se describe en la presente) 510 comprende 8 unidades de análisis 501. Unidades de análisis individuales 501 están configuradas de acuerdo con el tipo de análisis a ser puesto en operación dentro de la unidad 501. Unidades de análisis individuales 501 pueden requerir un cierto volumen de muestra. Una cabeza individual 522 puede ser usada para distribuir una cantidad apropiada de muestra a una unidad de análisis individual 501. En este ejemplo, cada cabeza 522 corresponde a una unidad de análisis individual direccio ada 501. : El mecanismo del dispositivo de transferencia de fluido 520 puede también ser . usado para distribuir reactivos de las unidades de reactivo. Diferentes tipos de reactivos incluyen una solución de conjugado, una solución de lavado y una solución de sustrato. En un sistema automatizado, la grada 530 sobre la cual el dispositivo 510 se asienta puede ser movida para hacer mover el dispositivo 510 en relación con la colocación de las unidades de análisis 501 y cabeza 522 y de acuerdo con las etapas necesarias para consumar un análisis como se muestra en la figúralo. Alternativamente, las cabezas 522 y puntas 501 o el dispositivo de transferencia de fluido 520 pueden ser movidos en relación con la posición del dispositivo 510.
En algunas modalidades, un reactivo es provisto en forma seca y rehidratado y/o disuelto durante el análisis. Formas secas incluyen materiales bioutilizados y películas recubiertas y adheridas a las superficies. Un sistema de FS puede comprender un portador o acoplador para hacer mover las unidades de análisis o puntas. Un acoplador puede comprender un conjunto de vacío o un conjunto diseñado para encajar a presión a una protuberancia de la punta de la 'unidad de análisis. Por ejemplo, medios para hacer mover las puntas pueden ser movidos de manera similar a las cabezas del dispositivo de transmisión de fluido. El dispositivo también ser movido sobre una grada de acuerdo con la posición del acoplador o portador.
En una modalidad, un instrumento para hacer mover las puntas es el mismo como el instrumento para hacer mover un volumen de muestra, tal como un dispositivo; de transferencia de fluidos como se describe en la presente." Por ejemplo, una punta de recolección de muestras puede ser ajustada sobre una cabeza de pipeta de acuerdo con la protuberancia en la punta de recolección. La punta, de recolección puede luego ser utilizada para distribuir liquido en todo el dispositivo y sistema. Después que el liquido ha sido distribuido, la punta de recolección puede ser desechada y la cabeza de pipeta puede ser ajustada sobre una unidad de análisis de acuerdo con la protuberancia en la unidad de análisis. La punta de la unidad de análisis puede luego ser movida de la unidad de reactivos a unidad de reactivos y los reactivos pueden ser reactivos a la unidad de análisis de acuerdo con la acción tipo aspiración o tipo pipeta provista por la cabeza de pipeta. La cabeza de pipeta puede también efectuar mezcla con una punta de recolección, unidad de análisis o unidad de reactivo mediante reacción de tipo aspiración a tipo jeringa.
Un sistema de FS puede comprender un bloque de calentamiento para calentar el análisis o unidad de análisis y/o para controlar la temperatura del análisis. Se puede usar calor en la etapa de incubación de una reacción de análisis para promover la reacción y acortar la duración necesaria para la etapa de incubación. Un sistema puede comprender un bloque de calentamiento configurado para recibir una unidad de análisis. El bloque de calentamiento puede una estar configurado para recibir una cantidad de unidades de análisis de un dispositivo como se describe en la presente. Por ejemplo si 8 análisis se desean llevar a cabo en un dispositivo, el bloque de calentamiento puede estar configurado para recibir 8 unidades de análisis. En algunas modalidades, las unidades de análisis pueden ser movidas en contacto térmico con un bloque de calentamiento utilizando los medios para hacer mover las unidades de análisis. El calentamiento puede ser efectuado mediante medios de calentamiento conocidos en el arte Un sistema de FS ejemplar 600 como se describe en la presente es demostrado en la figura 11. El sistema '600 comprende una grada de traslación 630 sobre la cual un dispositivo 610 (o cartucho en este ejemplo) es colocado ya sea manual o automáticamente o una combinación de ambos. El sistema 600 también comprende bloque de calentamiento 640 que puede estar alineado con las unidades de análisis 611 " del dispositivo 610. Como se muestra en la figura 11 el dispositivo 610 comprende una serie de 8 unidades de análisis 611 y múltiples unidades de reactivo correspondiente 612 y el bloque de calentamiento 640 también comprende un área 641 para que por lo menos 8 unidades sean calentadas simultáneamente. Cada una de las áreas de calentamiento 641 puede proveer la misma temperatura a cada una unidad de análisis individual 611 de acuerdo con el tipo de análisis que se lleva a cabo o el tipo de analito que es detectado:. El sistema 611 también comprende un conductor (tal como un tubo fotomultiplicador ) 650 para detección de una señal de ; una unidad de análisis 611 representativa de la dirección de análisis en una muestra significativa.
En una modalidad, se provee un sensor para ubicar la unidad de análisis en relación con el detector cuando se detecta un análisis.
En una modalidad, el lector es un conjunto de lector que aloja un conjunto de detección para detectar una señal producida por al menos un análisis en el dispositivo. El conjunto de detección puede estar por encima del dispositivo o en una orientación diferente en relación al dispositivo en base por ejemplo al tipo de análisis que es efectuado y el mecanismo de detección que es usado. El conjunto de detección puede ser movido en comunicación con la unidad de análisis o la unidad de análisis puede ser movida en comunicación con el conjunto de detección.
En muchas instancias, se provee un detector óptico y es usado como el dispositivo de detección. Ejemplos no limitantes incluyen un fotodiodo, tubo fotomultiplicador (pmt), detector de conteo de fotones, fotodiodo.de avalancha o dispositivo de carga acoplada (tcd) . En algunas modalidades, se puede usar un diodo de terminal. En algunas modalidades, se puede usar un diodo de terminal. En algunas modalidades un diodo, de terminal puede ser acoplado a un amplificador para crear un dispositivo de detección con sensibilidad comparable con un pmt . Algunos análisis pueden generar luminiscencia como se describe en la presente. En algunas modalidades, se detecta quimioluminiscencia . En algunas modalidades, se detecta quimioluminiscencia. En algunas modalidades, un conjunto de detección podría incluir una pluralidad de cables de fibra óptica conectados como un as a un detector de ccb o a un arreglo de pmt. El as de fibras ópticas podría ser construido de fibras discretas o de muchas fibras pequeñas fusionadas conjuntamente para formar un haz solido. Tales haces sólidos están disponibles comercialmente y son interconectados fácilmente a detectores de CCD.
Un detector puede también comprender una fuente de luz, tal como una bombilla o diodo emisor de luz (led) . La fuente de luz puede iluminar un análisis con el fin de detectar los resultados, por ejemplo, el análisis puede ser un análisis de fluorescencia o una de absorción como son usados comúnmente con análisis de ácido nucléico. El detector puede también comprender el dispositivo óptico para alimentar la fuente de luz al análisis, tal como una lente o fibra óptica.
En algunas modalidades, el sistema de detección puede comprender detectores o sensores no ópticos para detectar un parámetro particular de un sujeto. Tales sensores pueden incluir temperatura, conductividad, señales potenciométricas y señas anterométricas, para componentes que son oxidados o reducidos por ejemplo copiar fórmula, copiar fórmula o compuestos orgánicos oxidables/reducibles.
Un dispositivo y/o sistema pueden después de la manufactura, ser embarcados' al usuario final, de manera conjunta o individualmente. El dispositivo o sistema de invención puede ser empacado con un manual de usuario o instrucciones para uso. En una modalidad, el sistema de invención es genérico a los tipos de análisis llevados a cabo en dispositivos diferentes. Debido a que los componentes del dispositivo pueden ser modulares, el usuario puede solo necesitar un sistema y una variedad de dispositivos o unidad de análisis o unidades de reactivo para llevar a cabo una multitud de análisis en un medio ambiente de punto de cuidado. En este contexto, un sistema puede ser usado repetidamente con múltiples dispositivos y puede ser necesario tener sensores tanto en el dispositivo como en el sistema para detectar tales cambios durante el embalaje, por ejemplo. Durante el embalaje, los cambios de presión o temperatura pueden impactar el desempeño de un número de componentes del sistema presente- y como tal, un detector ubicado ya sea en uno u otro del dispositivo o sistema puede relevar estos cambios por ejemplo al dispositivo externo, de tal manera que se pueden efectuar ajustes durante la calibración o durante el procesamiento de datos en el dispositivo externo. Por ejemplo, si la temperatura de un dispositivo de fluido es cambiada a un cierto nivel durante el embalaje, un sensor ubicado en el dispositivo podría detectar este cambio y transportar esta información al -sistema cuando el dispositivo es insertado al sistema por el usuario. Puede haber un dispositivo de detección adicional en el sistema para llevar a cabo estas tareas o tal dispositivo puede estar incorporado a otro componente del sistema. En algunas modalidades, la información puede ser transmitida ya sea a uno u otro del sistema o dispositivo externo. Como tal, el componente de OS de la invención o una computadora personal en una instalación local. La transmisión puede comprender conexiones cableadas y/o inalámbricas. Asimismo, un sensor en el sistema puede detectar cambios similares. En algunas modalidades, puede ser deseable tener un sensor en el empaque de embalaje también, ya sea en lugar de los componentes del sistema o además de los mismos. Por ejemplo, condiciones adversas que volverían a un cartucho o sistema de análisis inválido que pueden ser detectadas pueden incluir exposición a una temperatura más alta que la máxima tolerable o brecha de la intimidad de cartucho tal como penetración de humedad.
En una modalidad, el sistema comprende un conjunto de comunicación apto de transmitir y recibir información inalámbricamente de un dispositivo externo, por ejemplo, el componente de OS de la presente invención. Tal comunicación inalámbrica puede usar, sin limitación, tecnología de Wifi, Bluetooth, Zigbee, satélite, celular o- RTM. Varios métodos de comunicación pueden ser usados, tales como una conexión cableada de marcación con un módem con un módem, un enlace directo tal como un TI, ISDN o línea de cable. En algunas modalidades, una conexión inalámbrica es establecida utilizando redes inalámbricas ejemplar tales como celular, satélite o redes de radiolocalizador, GPRS o un sistema de transporte de datos local tal como Ethernet o token ring en una red de área local. En algunas modalidades, la información es encriptada antes de que sea transmitida. En algunas modalidades, el conjunto de comunicación puede contener un componente de comunicación infrarrojo inalámbrico para enviar y que recibir información. El sistema puede incluir tarjetas gráficas integradas para facilitar la exhibición de información.
En algunas modalidades el conjunto de comunicación puede tener una memoria o dispositivo de almacenamiento, por ejemplo RAM localizada, en la cual la información recolectada puede ser almacenada. Un dispositivo de almacenamiento puede ser requerido si la información no puede ser transmitida a un tiempo dado debido púr ejemplo a una incapacidad temporal para conectarse inalámbricamente a una red. La información puede ser asociada con el identificador del dispositivo en el dispositivo de almacenamiento. En algunas modalidades el conjunto de comunicación puede reintentar enviar la información almacenada después una cierta cantidad de tiempo.
En algunas modalidades, un dispositivo externo, por ejemplo, el componente de portal de OS de la invención^ se comunica con el conjunto de comunicación dentro del conjunto del lector. Un dispositivo externo se puede comunicar alámbrica o físicamente con el sistema de FS, pero también se puede comunicar con una tercera parte, incluyendo sin limitación un individuo, personal médico, médicos, personal de laboratorio u otros en la industria del cuidado de la salud. * Un método y sistema ejemplar es demostrado en la Figura 12. En el ejemplo de la Figura 12, un paciente proporciona una muestra de sangre a un dispositivo como se describe en la presente y luego' el dispositivo es insertado a un lector, en donde el lector puede ser un sistema de escritorio apto de leer un analito en la muestra de sangre. El lector puede ser un sistema como se describe en la presente. El lector puede ser un sistema de banco o sis/tema de escritorio y puede ser apto de leer una pluralidad de dispositivos diferentes como se describe en la presente. El lector o sistema es apto de llevar a cabo una reacción química y detectar o leer los resultados de la reacción química. En el ejemplo de la Figura 12, un lector es automatizado de acuerdo con un protocolo enviado, desde un dispositivo externo (por ejemplo, un servidor, que comprende una interfase de usuario) . Un lector puede también enviar los resultados de la detección de la reacción química al servidor e interfase de usuario. En un sistema ejemplar, el usuario (por ejemplo, personal médico tal como un médico o investigador) puede observar y analizar los resultados también como decidir o desarrollar el protocolo usado para automatizar el sistema. Los resultados pueden también ser almacenados localmente (en el lector) o en el sistema- de servidor. El servidor puede también alojar registro del paciente, un diario del paciente y bases de datos de población de pacientes.
La Figura 13 ilustra el flujo de proceso de construir un sistema para determinar la condición médica de un individuo de acuerdo con una modalidad del sistema de HS descrito en la presente. El paciente introduce datos personales y/o medidas de un dispositivo, lector y/o sistema como se describe en la presente en una base de datos como puede estar presente en un servidor, por ejemplo, el componente de OS. El sistema de FS puede estar configurado para mostrar los datos personales en una pantalla de la estación del paciente. En algunas modalidades, la pantalla de la estación de FS es interactiva y el individuo puede modificar los datos introducidos. La base de datos de OS contiene datos de otros individuos que son monitoreados por el Blindaje de Salud. La base de datos de HS puede también incluir datos de los otros individuos recolectadas históricamente de instituciones públicas o privadas. En algunas modalidades, los datos de otros individuos son datos internos de un estudio clínico.
La Figura 13 también ilustra el flujo de datos de datos de recolección del lector que incluye los datos del sujeto a un servidor que es conectado en una red pública. El servidor puede manipular los datos o puede solo proveer los datos a una estación de usuario. Los datos del paciente pueden también ser introducidos al servidor separadamente de los datos pertenecientes a una condición médica que es almacenada en una base de datos. La Figura 13 también demuestra una pantalla de estación de usuario y el flujo de información al personal médico o un usuario. Por ejemplo, utilizando el flujo de proceso ejemplar de la Figura 13, un paciente en casa puede introducir una muestra de fluido corporal a un cartucho de la invención como se describe en la presente y colocarlo en un sistema o lector como se describe en la presente. El paciente puede observar los datos desde el sistema en una pantalla de la estación del paciente y/o modificar o introducir nuevos datos al flujo de proceso. Los datos del paciente pueden luego viajar en una red pública, tal como internet, por ejemplo, en un formato encriptado, a un servidor que comprende una interfase de red y un procesador, en donde el servidor está ubicado en un concentrador de cómputo central o en un centro de pruebas clínicas. El servidor puede usar datos de condición médica para manipular y entender los datos del usuario y ' luego enviar los resultados en una red pública como se describe a una estación de usuario. El estación de usuario puede estar en una oficina médica o laboratorio y tener una pantalla de estación de usuario para mostraron los resultados del análisis y manipulación de los datos del paciente al personal médico. En este ejemplo, el personal médico puede recibir resultados y análisis de una muestra de un paciente de< una prueba que el paciente administró en un sitio alterno tal como la casa del paciente. Otras modalidades y ejemplo de sistemas y componentes de sistemas son descritos en la presente.
El componente de OS del sistema de HS puede almacenar protocolos para ser ejecutados en un sistema de FS.
El protocolo puede ser transmitido al conjunto de comunicación de un sistema de FS después que el OS ha recibido un identificador que indica cual dispositivo ha sido insertado en el sistema de FS . En algunas modalidades un protocolo puede ser dependiente de un identificador del dispositivo. En algunas modalidades, el componente de OS almacena más de un protocolo para cada dispositivo de campo. En otras modalidades, la información del paciente en el dispositivo externo incluye más de un protocolo. En algunas instancias, . el componente de OS almacena algoritmos matemáticos para procesar un conteo de fotones enviado desde un conjunto de comunicación y en algunas modalidades para calcular la concentración de analito en un muestra de fluido corporal .
El tener los componentes de FS y OS de sistema integrados en una conexión de red provee una diversidad de ventajas. Por ejemplo, la información puede ser transmitida del sistema operativo de regreso no solamente al conjunto de lector de FS, sino a otras partes u otros dispositivos externos, por ejemplo sin limitación, un PDA o teléfono celular. -Tal comunicación se puede llevar a cabo vía una red inalámbrica como se revela en la presente. En algunas modalidades una concentración de analito calculada u otra información del paciente puede ser enviada a, por ejemplo pero no limitado a, personal médico o el paciente. En un ejemplo no limitante, una notificación de cuarentena puede ser enviada tanto al individuo infectado como al personal médico que puede poner en lugar la cuarentena.
En algunas modalidades, los datos generados con el uso de los dispositivos y sistemas presentes pueden ser utilizados para efectuar un análisis de tendencia en la concentración de un analito de interés.
Otra ventaja como se describe en la presente es que los resultados de análisis pueden ser comunicados sustancialmente de manera inmediata a cualquier tercera parte que se puede beneficiar de obtener los resultados. Por ejemplo, una vez que la concentración de analito es determinada en el componente de sistema operativo, puede ser transmitida a un paciente o personal médico que puede necesitar tomar acción adicional. Esto podría incluir' identificación de un caso índice. La etapa de comunicación a una tercera parte puede ser efectuada inalámbricamente como se describe en la presente y al transmitir los datos a un dispositivo portátil de la tercera parte, la tercera parte puede ser notificada de los resultados de análisis virtualmente en cualquier tiempo y en cualquier lugar. Así, en un escenario sensible al tiempo, el paciente puede ser contactado inmediatamente en cualquier parte si se puede requerir acción médica urgente.
Al detectar un dispositivo en base a un identificador asociado con un dispositivo de fluido después que es insertado en el sistema de FS, el sistema permite que los protocolos específicos del dispositivo de fluido sean descargados de un dispositivo externo, por ejemplo, el componente de OS y ponerse en operación. En algunas modalidades, el componente de OS puede almacenar una pluralidad de protocolos asociados con el sistema o asociado con un individuo particular o grupo de individuos. Por ejemplo, cuando el identificador es transmitido al componente de OS, los elementos de programación en el componente de OS, tales como una base de datos, pueden usar el identificador para identificar protocolos almacenados en la base de datos asociada con el identificador . Si solamente un protocolo está asociado con el identificador, por ejemplo, la base de datos puede seleccionar el protocolo y elementos de programación en el dispositivo externo puede luego transmitir el protocolo al conjunto de comunicación del sistema. La habilidad para usar protocolos asociados específicamente con un dispositivo permite que cualquier componente de un dispositivo de la invención sea usado con un solo sistema y así virtualmente cualquier analito de interés puede ser detectado con un solo sistema.
En algunas modalidades, múltiples protocolos pueden estar asociados con un solo identificador . Por ejemplo, si es benéfico detectar del mismo individuo un analito una vez a la semana y otro analito dos veces a la semana, los protocolos en el dispositivo externo asociados con el identificador pueden también cada uno estar asociados con un dia diferente de la semana, de tal manera que cuando el 'identificador es detectado, los elementos de programación en el dispositivo externo pueden seleccionar un protocolo especifico que está asociado con el dia de la semana. Tales pruebas optimizadas pueden reducir el costo del sistema de HS al solamente efectuar análisis de acuerdo con un horario optimizado.
En algunas modalidades, un individuo es provisto con una pluralidad de dispositivos para usar para detectar una variedad de analitos. El individuo puede usar por ejemplo diferentes dispositivos en diferentes días de la semana. En algunas modalidades los elementos de programación en el sistema operativo que asocian el identificador con un protocolo pueden incluir un proceso para comparar el dia actual con el dia en que el dispositivo va a ser usado en base a una prueba clínica por ejemplo. Si, por ejemplo, los dos días de la semana no son idénticos, el sistema operativo puede enviar inalámbricamente notificación al sujeto utilizando cualquiera de los métodos descritos en la presente o conocidos en el arte para notificarles que un dispositivo incorrecto está en el sistema y también del dispositivo correcto para usar aquel día. Este ejemplo es solamente ilustrativo y puede fácilmente ser extendido a, por ejemplo, notificar a un sujeto que un dispositivo no está siendo usado en la hora del día correcta. ; El sistema puede también usar un método de red para determinar la condición médica de un sujeto. Un sistema de comunicar información puede o puede no incluir un lector para leer datos del sujeto. Por ejemplo, si se adquieren datds de biomarcador por un dispositivo de punto de cuidado de microfluido, los valores asignados a diferentes biomarcadores individuales pueden ser leídos por el dispositivo mismo o un dispositivo separado. Otro ejemplo de un lector sería un sistema de código de barras para escanear en datos del sujeto que han sido introducidos en un registro médico electrónico o una tabla del médico. Un ejemplo adicional de un lector consistiría de una base de datos del registro del paciente electrónica de la cual los datos del sujeto pueden ser obtenidos directamente vía la red de comunicaciones. De esta manera, la eficacia de fármacos particulares puede ser determinada en tiempo real, ayudando mediante esto a determinar si una estrategia de mitigación diferente debe ser puesta en su lugar. (b) Métodos del Sistema de Campo Los dispositivos de FS descritos en la presente proveen un medio efectivo para la detección en tiempo real de analitos presentes en el fluido corporal de un sujeto. Así, en una modalidad, la presente invención hace uso de un método para detectar un analito en un muestra de fluido corporal, que comprende proveer una muestra de sangre a un dispositivo de FS, permitir que la muestra reaccione dentro de por lo menos una unidad de análisis del dispositivo y detectar la señal detectable generada del analito en la muestra de sangre.
La Figura 5 demuestra una modalidad ejemplar de un dispositivo de FS que comprende por lo menos una' unidad de análisis y por lo menos una unidad de reactivo. Las unidades de análisis (por ejemplo, designadas como puntas de muestra o puntas de calibrador en la Figura 5) pueden contener una superficie de captura y las unidades de reactivo pueden contener ítems tales como conjugados, lavados y sustratos. El dispositivo e emplificado en la Figura 5 también comprende una punta de recolección de muestra de sangre entera, una punta de recolección de muestra de plasma, una cavidad de entrada de sangre, una cavidad de perlas o una cavidad de separación de plasma, un cojinete sin contacto de punta o de inmunoabsorción, una cavidad de dilución, una cavidad de muestra de plasma diluida o cavidad de diluyente de plasma, áreas de desecho de puntas de recolección.
En una modalidad, un método comprende efectuar un análisis inmunosorbente enzima-enlazado (ELISA) . En un ejemplo, se provee una muestra a la unidad de recolección de muestras de un dispositivo como se describe en la presente. El dispositivo es luego insertado a un sistema de lector, en donde el sistema de lector detecta el tipo de cartucho o dispositivo que es insertado. El sistema de lector se puede luego comunicar con un dispositivo externo, por ejemplo el componente de OS del sistema de HS, para recibir un conjjünto de instrucciones o protocolo que permiten que el sistema de lector efectúe el análisis o análisis deseados del cartucho. El protocolo puede ser enviado al procesador programable de un dispositivo de transferencia de fluido del sistema de lector. En un ejemplo, el dispositivo de transferencia de ¦fluido se acopla con una punta de muestra del cartucho y recolecta un cierto volumen de la muestra de la unidad de recolección de muestras y la lleva a' una unidad de pre-tratamiento en donde los glóbulos rojos sanguíneos son removidos. El plasma de la muestra puede luego ser aspirado a una punta de plasma o cualquier punta de análisis mediante el dispositivo de transferencia de fluido dispositivo de acuerdo con el protocolo. La punta que contiene el plasma puede luego recolectar un diluyente para diluir la muestra como '! sea necesario para los análisis a ser ejecutados. Muchas diluciones diferentes se pueden llevar a cabo al usar diluciones seriales de la muestra. Por ejemplo, cada punta de análisis o unidad de análisis puede contener una muestra de una dilución diferente. Después que la muestra es aspirada a una unidad de análisis por el- dispositivo de transferencia de fluido, la unidad de análisis puede luego ser incubada con la muestra para permitir que cualquier analito objetivo presente se anexe a la superficie de captura. Las incubaciones como se describen en este ejemplo pueden ser en el sistema o temperatura ambiente por cualquier periodo de tiempo, por ejemplo 10 minutos o pueden estar en un dispositivo de calentamiento de los sistemas descritos en la presente. La unidad de análisis se puede acoplar con una unidad de reactivo direccionada con un reactivo correspondiente con el análisis a ser ejecutado en cada unidad de análisis individual que tiene una superficie de captura para aquel análisis. En este ejemplo, el primer reactivo es una solución de detector de un ELISA, por ejemplo, que comprende un anticuerpo detector tal como un anticuerpo anti-proteina marcado diferente de aquel de la superficie de captura. La solución de detector es luego aspirada de la unidad de análisis y luego una solución de lavado puede ser aspirada a la unidad de análisis para remover cualquier solución de detector en exceso. Múltiples etapas de lavado pueden ser usadas. El reactivo final a ser agregado es un sustrato enzimático que provoca que la solución de detector enlazada sea quimioluminiscente . En algunas modalidades, los resultados del análisis son leídos por un detector del sistema mientras que la punta todavía contiene el producto de análisis. En otras modalidades, el sustrato enzimáticó es expulsado de la unidad de análisis y los resultados 1 del análisis son leídos por un detector del sistema. En cada etapa como se describe, incubaciones se pueden presentar como sea necesario como se describe ' en la presente. En este ejemplo, todo el proceso después de poner el cartucho en el sistema es automatizado y llevado a cabo por un protocolo o conjunto de instrucciones al sistema programable.
Un método ejemplar procede con la administración de una muestra de sangre a la cavidad de entrada de sangre. La muestra puede luego ser recolectada por una punta de recolección e insertada a la cavidad de separación de plasma. Alternativamente, la sangre puede ser depositada directamente en una cavidad que contiene un separador de sangre. Por ejemplo, la separación de plasma se puede llevar a cabo mediante una variedad de métodos como se describen en la presente. En este ejemplo, la separación de plasma procede utilizando perlas magnetizables y anticuerpos para remover los componentes de la sangre que no son plasma. El plasma puede luego ser transportado por una punta de recolección de plasma para no contaminar la muestra con la punta de recolección de sangre entera. En este ejemplo, la punta de recolección de plasma puede captar una cantidad predeterminada de diluyente y diluir la muestra de plasma. La muestra de plasma diluida es luego distribuida a las unidades de análisis (puntas de muestra) para enlazarse a una superficie de captura. Las unidades de análisis pueden ser incubadas para permitir que una reacción de captura se lleve a cabo. La unidad de análisis puede luego ser usada para recolectar un conjugado para enlazar con la reacción en la unidad de análisis. El conjugado puede comprender una entidad que permite la detección de un . analito de interés por un detector, tal como un detector óptico. Una vez que el conjugado ha sido agregado a la unidad de análisis, la reacción puede ser incubada. En un método ejemplar que utiliza el dispositivo ejemplar de la Figura 5, una unidad de reactivo que contiene un lavado para el conjugado es luego accedida por la unidad de análisis (punta de muestra) para remover cualquier conjugado en exceso que puede interferir con la detección de analito. Después del lavado del conjugado en exceso, un sustrato puede ser agregado a la unidad de análisis para detección. Además, en el ejemplo dé la Figura 5 y este método, una unidad de análisis de la punta de calibrador puede ser usada para llevar a cabo todos los métodos descritos en este párrafo excepto la recolección y distribución de la muestra. La detección y mediciones utilizando la unidad de análisis de punta de calibrador pueden ser usadas para calibrar la detección y mediciones del analito de la muestra. Otros procesos y métodos similares a aquellos usados en este ejemplo son descritos posteriormente en la presente.
Cualesquier fluidos corporales sospechosos : de contener un analito de interés pueden ser usados en conjunción con el sistema o dispositivos de la invención. Por ejemplo, la cavidad de entrada o unidad de recolección de muestra en el ejemplo de la Figura 5 puede colectar de contener cualquier tipo de fluidos corporales empleados comúnmente que incluyen, pero no están limitados a sangre, suero, saliva, orina, fluido gástrico y digestivo, lágrimas, heces fecales, semen, fluido vaginal, fluidos intersticiales derivados de líquidos de tejido tumoroso extraídos de muestras de tejido y fluido cerebroespinal. En una modalidad, el fluido corporal es sangre y puede ser obtenida mediante un piquete de dedo. En una modalidad, la muestra de fluido corporal es una muestra de plasma sanguíneo. En otra modalidad, la muestra de fluido corporal es una muestra de sangre sin modificar.
Un fluido corporal puede ser extraído de un paciente y distribuido al dispositivo de una variedad de maneras incluyendo pero no limitado a, lanceta, inyección o pipeteado. En una modalidad, una lanceta perfora la piel y administra la muestra al dispositivo utilizando por ejemplo gravedad, acción capilar, aspiración o fuerza de vacío. La lanceta puede estar a bordo del dispositivo o ser parte de un conjunto de lector o un componente autónomo. En donde se necesite, la lanceta puede ser activada mediante una variedad de mecanismos de activación mecánicos, eléctricos, electromecánicos o cualquier otro mecanismo de activación conocido o cualquier combinación de tales métodos. En otra modalidad en donde no se requiere ningún mecanismo activo, el individuo puede simplemente proveer el fluido corporal al dispositivo, como podría ocurrir, por ejemplo, con una muestra de saliva. El fluido recolectado puede ser colocado en una cavidad de recolección o unidad del dispositivo. En algunas modalidades, hay una lanceta activada por el usuario y capilar de recolección de muestra dentro del dispositivo.
El volumen de fluido corporal a ser usado con el método o dispositivo descrito en la presente es en general menor de aproximadamente 500 microlitros, puede además ser de entre aproximadamente 1 a 100 microlitros. En donde se desee, una muestra de 1 a 50 microlitros, 1 a 40 microlitros, 1 a 30 microlitros, 1 a 10 microlitros o aún 1 a 3 microlitros puede ser usada para detectar un analito utilizando el dispositivo de fluido presente. En una modalidad, la muestra es 20 microlitros. Un ligero exceso de muestra puede ser recolectado con respecto a aquel requerido para el análisis, por ejemplo, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95% o 100% extra. En algunas modalidades, más de 100% de volumen de muestra extra es recolectado. Por ejemplo, cuando el volumen de muestra requerido para el análisis es, por ejemplo de 15 uL, el sistema puede usar un volumen en el intervalo de 16 - 50 uL.
En una modalidad, el volumen de fluido corporal usado para detectar un analito en el campo es una gota de fluido. Por ejemplo, una gota de sangre de un dedo picado puede proveer la muestra de fluido corporal a ser analizada de acuerdo con la invención.
En algunas modalidades, los fluidos corporales son usados directamente para detectar los analitos presentes en el fluido corporal sin procesamiento adicional. En donde se deseé, sin embargo, los fluidos corporales pueden ser pre-tratados antes de efectuar el análisis con un dispositivo. La elección de pre-tratamientos dependerá del tipo de fluido corporal usado y/o la naturaleza del analito bajo investigación. Por ejemplo, en donde el analito está presente a bajo nivel en una muestra de fluido corporal, la muestra puede ser concentrada vía cualesquier medios convencionales para enriquecer el analito. Métodos de concentración de un analito incluyen pero no están limitados' a sec'ado, evaporación, centrifugación, sedimentación, precipitación y amplificación. En donde el analito es un ácido nucleico, puede ser extraído utilizando varias enzimas liticas o soluciones químicas o utilizando resinas de enlace de ácido nucleico siguiendo las instrucciones adjuntas provistas por los fabricantes. Para muestras de sangre o plasma, la muestra puede ser mezclada con un anticoagulante tal como EDTA o heparina. Estos agentes pueden convencionalmente ser agregados en forma seca. En donde el analito es una molécula presente sobre o dentro de una célula, la extracción puede ser efectuada utilizando agentes de lisis en los que, se incluyen pero no limitados a anticoagulantes tales como EDTA o heparina, un detergente desnaturalizante tal como SDS o detergente no desnaturalizante tal como Thesit®, desoxicolato de sodio, tritón X-100 y tween-20.
En una modalidad, el usuario recolecta una muestra de fluido corporal con una jeringa. La muestra puede entrar a la jeringa a través de un tubo capilar. En una modalidad que mide un analito en una muestra de sangre, el sujeto efectúa un piquete de dedo y toca el extremo externo del capilar de vidrio a la sangre, de tal manera que la sangre es extraída mediante acción capilar y llena el capilar con un volumen. En algunas instancias, el volumen de muestra es conocido. En algunas modalidades, el volumen de muestra está en el intervalo de aproximadamente 5 - 20 microlitros u otros intervalos de volumen como se .describe en la presente.
En otra modalidad, se provee un método y sistema para obtener una muestra de plasma sustancialmente libre de glóbulos rojos sanguíneos de una muestra de sangre. Cuando se lleva a cabo un análisis, los analitos están frecuentemente contenidos en el plasma sanguíneo y los glóbulos rojos sanguíneos pueden interferir con una reacción.
Frecuentemente, cuando se mide una muestra de sangre, los analitos de interés están en el suero o plasma. Por propósitos clínicos, la concentración reportada final de múltiples pruebas de sangre. frecuentemente necesita relacionarse con la concentración del suero en la sangre o plasma en la sangre en una muestra diluida. En muchos casos, el suero en la sangre o plasma en la sangre es el medio de prueba de elección en el laboratorio. Dos operaciones pueden ser necesarias antes de ejecutar un análisis, dilución y remoción de glóbulos rojos sanguíneos. Las muestras de sangre varían significativamente en la proporción del volumen de muestra ocupado por los glóbulos rojos sanguíneos (el hematócrito que varía de aproximadamente 20 - 60%) . Además, en un medio ambiente de punto de cuidado cuando los sistemas de análisis se ponen en operación por personal no experto, por ejemplo, un dispositivo desplegado en la casa de un individuo que es monitoreado por el Blindaje de Salud, el volumen de muestra obtenida puede .no ser aquel que está destinado. Si un cambio en volumen no es reconocido, puede conducir a error en las concentraciones de analito reportadas.
En una modalidad relacionada pero separada, la presente invención usa un método para recuperar plasma de una muestra de sangre que comprende mezclar la muestra de sangre en presencia de partículas magnetizables en una unidad de recolección de muestras, en donde las partículas I ¡i magnetizables comprenden una superficie de captura» de anticuerpo para enlace a las porciones sin plasma de la muestra de sangre y aplicar un campo magnético por encima de un área de recolección de plasma a la muestra de sangre mezclada para efectuar la suspensión de las porciones sin plasma de la muestra de sangre encima del área de recolección de plasma, recuperando mediante esto el plasma de una muestra de sangre.
Con el fin de procesar muestras de sangre,, el dispositivo o sistema de la invención puede incluir un reactivo magnético u objeto que se enlaza a los glóbulos rojos sanguíneos y permite la remoción magnética de glóbulos rojos sanguíneos del plasma. El reactivo puede ser provisto en forma liofilizada, pero también puede estar presente como una dispersión líquida. Un reactivo que consiste de partículas magnetizables (por ejemplo, de aproximadamente 1 miera de tamaño) puede ser recubierto con un anticuerpo a un antígeno de glóbulos rojos sanguíneos o alguna molécula de adaptador. En algunas modalidades, el reactivo también contiene anticuerpos sin enlazar a los antígenos de superficie de glóbulos rojos sanguíneos, que pueden estar sin marcar o marcados con una porción de adaptador (tal como biotina, digoxigenina o fluoresceína) . En una modalidad que analiza una muestra de sangre, los glóbulos rojos sanguíneos en una muestra diluida se co-aglutinan con las partículas magnetizables ayudadas por un anticuerpo de fase de solución. Alternativamente, una lectina que reconoce un carbohidrato de la superficie de glóbulos rojos sanguíneos¦ puede ser usada como agente de co-aglutinación. Algunas veces, se usan combinaciones de agentes de aglutinación de glóbulos rojos sanguíneos. Alternativamente, el dispositivo de la invención puede comprender un filtro de sangre, tal como un cojinete de fibra de vidrio, para ayudar en la separación de los glóbulos rojos sanguíneos de una muestra.
Cuando la sangre es mezclada con un reactivo magnético, puede ocurrir una co-aglutinación en la cual muchas, sino todas, de los glóbulos rojos sanguíneos forman un aglutinado mezclado con las partículas magnetizables. El proceso de disolución y mezcla de reactivo es impulsado por la aspiración repetida utilizando una punta o punta de recolección de la invención o una punta semejante a pipeta. Después que la masa magnetizable se ha formado, la masa puede ser separada del plasma de sangre mediante el uso de un imán para mantener la masa en su lugar a medida que el plasma se permite que salga de la punta. En una modalidad, el plasma sale de la punta por gravedad en una orientación vertical, mientras que el imán mantiene la masa en lugar. En otra modalidad, el plasma sale de la punta mediante vacío o medios de presión, mientras que la masa es mantenida dentro de la punta. El plasma puede ser depositado en un canal, otra punta de recolección o unidad de análisis como se describe en la presente .
Un ejemplo de un método de separación de plasma de la invención es demostrado en las figuras 14A a 14E. En la Figura 14A, una muestra de sangre entera 901 aspirado ha sido a una punta de muestra 910 como se describe en la presente, por ejemplo, en la cantidad de aproximadamente 20 microlitros. El muestra de sangre entera 901 es luego depositada a una cavidad de separación 920 (por ejemplo, una cavidad que contiene perlas o partícula magnéticos) de un dispositivo ejemplar. La Figura 14B ilustra un método de suspensión y mezcla de un reactivo magnético en la muestra de sangre entera 902 en una cavidad de separación (por ejemplo, partículas de perlas magnéticas y moléculas de enlace libres) . La figura 14C demuestra una suspensión de 10 microlitros 930 que puede ser usado para impedir la pérdida de la punta 910. La muestra de sangre entera y reactivo magnético mezclado 902 son incubados por varios segundos (por ejemplo, 60 a 180 segundos) para permitir que ocurra una reacción de aglutinación.
La Figura 14D muestra la aplicación de un campo magnético 940 a la mezcla de. células de sangre entera y reactivo magnético 902. El campo magnético 940 'puede ser aplicado por un collarín magnético 942 que es incorporado con un sistema o con cualesquier medios magnéticos conocidos en la arte. El campo magnético 940 atrae cualesquier partículas que se han adherido al reactivo magnético. De esta manera, el plasma 903, que no se adhiere con el reactivo magnético, puede ser separado, de las porciones sin plasma de una muestra de sangre entera.
La Figura 14E demuestra un método para distribuir una muestra de plasma sanguíneo 903, como es separado por el reactivo magnético descrito en la presente, a una cavidad o unidad de dispositivo 950 como se describe en la presente. La muestra de plasma sanguíneo 903 puede también ser distribuida a una punta de recolección o unidad de análisis, también como cualquier otra' clase de dispositivo de análisis como es obvio para el experimentado en el arte-. En la Figura 14E, se muestra el campo magnético 940 se mueve con la punta 910 distribuyendo la muestra de plasma sanguíneo 903. En este ejemplo, 5 a 8 microlitros de plasma han sido removidos de una muestra de sangre entera de 20 microlitros. 1 a 99¡% de una muestra de sangre entera puede ser separado en plasma utilizando un método descrito en la presente. En una modalidad, 25 a 60% del volumen de la muestra de sangre entera es plasma que puede ser separado.
Otras etapas ejemplares de un método como se describe en la presente pueden ser consumadas. Con el fin de hacer mover la muestra de plasma sanguíneo a otro cavidad o unidad, una punta de recolección de plasma capilar (que e puede operación por un sistema robótico o cualquier otro sistema de la invención) recolecta la muestra de plasma sanguíneo mediante fuerza capilar y aspiración. Otra etapa puede comprender distribuir la muestra de plasma en un diluyente, y la muestra puede luego ser diluida por el diluyente. La muestra de plasma sanguíneo diluido puede luego ser recolectada por la punta de recolección en un volumen predeterminado. La muestra de plasma sanguíneo diluido puede luego ser mezclada y distribuida a una cavidad o unidad dé un dispositivo para ser distribuido a una o una pluralidad de unidades de análisis de un dispositivo de la invención. La muestra puede también ser distribuida a cualquier otro tipo de dispositivo, tal como una placa de microtitulo, como sería obvio para el experimentado en el arte.
' El proceso ejemplar demostrado en las figuras 14A a 14E puede ser utilizado con otros dispositivos y sistemas, tales como cualquiera de los dispositivos de FS descritos en la presente. Por ejemplo, una punta de transferencia de fluido puede contener la masa aglutinada y el plasma podría ser depositado en una placa de microtitulo. Otros dispositivos y sistemas como sería obvio para los expertos en el arte podría ser utilizado para ejecutar la separación de plasma ejemplar como se 'revela en la presente.
La muestra de fluido corporal puede también ser diluida de una variedad de otras maneras, tales como usando de un dispositivo de recolección de muestras apto de dilución. EL alojamiento del dispositivo de recolección de muestras puede comprender un tubo. En el tubo, dos sellos móviles pueden contener un volumen de un diluyente. En una modalidad preferible, el volumen del diluyente es predeterminado, por ejemplo, aproximadamente en el intervalo de 50 microlitros a 1 mililitro, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente de 100 microlitros a 500 microlitros .
En una modalidad, los dispositivos FS de la invención son usados en un método para la detección automatizada de una pluralidad de analitos en una muestra de fluido corporal que comprende: proveer la muestra de fluido corporal a un dispositivo de fluido, en donde el dispositivo de fluido comprende: una unidad de recolección de muestras configurado para contener la muestra de fluido corporal; un arreglo de unidades de análisis, en donde una unidad de análisis individual de dicho arreglo de unidades de análisis está configurado para ejecutar una reacción química · que produce una señal indicadora de un analito individual de pluralidad de analitos que son detectados, y un arreglo de unidades de reactivos, en donde una unidad de reactivo individual de dicho arreglo de unidades de reactivos contiene f un reactivo. El método puede también comprender acoplar la unidad de análisis individual utilizando' un dispositivo de transferencia de fluido. Continuando con el método, i la muestra de fluido corporal puede ser transferido de la unidad de recolección de muestras a la unidad de análisis individual utilizando el dispositivo de transferencia de fluido y el reactivo de la unidad de reactivo individual puede ser transferida a la unidad de análisis individual, haciendo reaccionar mediante esto el reactivo con las muestra de fluido corporal para producir la señal indicadora del analito individual de la pluralidad de analitos que son detectados. En algunas modalidades, el dispositivo de transferencia de fluido comprende una pluralidad de cabeza, en donde una cabeza individual de la pluralidad de cabezas está configurada para acoplarse con la unidad de análisis individual, y en donde dispositivo de transferencia de fluido comprende un procesador programable configurado para dirigir la transferencia de fluido de la muestra de fluido corporal de 1.a unidad de recolección de muestras y el reactivo de la unidad de reactivo individual a la unidad de análisis individual .
En algunas instancias, se proveen instrucciones al procesador programable, por ejemplo, por un usuario, un individuo, o el fabricante. Las instrucciones pueden ser provistas desde un dispositivo externo, tal como, un dispositivo electrónico personal o, preferiblemente, del componente de OS del sistema de blindaje de Salud. Las instrucciones pueden dirigir la etapa de transferir la muestra de fluido corporal a la unidad de análisis individual. Por ejemplo, la etapa de transferir de la mue,stra de fluido corporal puede efectuar un grado de dilución de la muestra de fluido corporal en la unidad de análisis individual para traer la señal indicadora del analito individual de la pluralidad de analitos que son detectados dentro de un intervalo detectable. En algunos ejemplos, el grado de dilución de la muestra de fluido corporal trae la señal indicadora de por lo menos dos analitos individuales dentro de un intervalo detectable tal como se describe en la presente .
Técnicas de reconocimiento de patrones puede ser usada para determinar si la detección de un analito o una pluralidad de analitos mediante un método como se describe en la presente están dentro o fuera de un cierto intervalo. Por ejemplo, señales detectables fuera del intervalo reportable pueden ser. rechazadas. En cierto intervalo puede ser establecido durante la calibración de un dispositivo de fluidos de reactivo y unidades de análisis. Por ejemplo, el intervalo es establecido cuando un dispositivo es ensamblado de manera justo a tiempo.
En algunas instancias, si la señal detectable de un analito tal como es detectada con un factor de dilución .mas bajo o el grado de dilución excede a un factor de dilución más alto, el resultado dilución mas bajo puede ser identificado como insuficiente para calcular un resultado cuantitativo. En la mayoría de las instancias, las concentraciones de un analito en una muestra, tal como son derivadas de señales de muestras con diferentes grados de dilución se vuelven más bajos a medida que el grado de dilución se vuelve mayor. Si esto sucede, un resultado del análisis puede ser verificado. Los dispositivos de FS descritos en la presente proveen la flexibilidad de reglas de control de calidad tales como aquellas descritas que muchos dispositivos de POC no pueden ofrecer. Los dispositivos de FS descritos proveen muchos de los elementos de control de calidad, como esperaría en una instalación de laboratorio.
En una modalidad, una muestra es diluida en una proporción que es satisfactoria tanto para alta sensibilidad y como para análisis de baja sensibilidad. Por ejemplo, una proporción de dilución de muestra a diluyente puede estar en el intervalo de .aproximadamente 1:10.000 - 1:1. El dispositivo puede permitir que una muestra que sea diluida en sitios o extensiones separadas. El dispositivo puede también permitir a la muestra sea sometida a diluciones seriales. La combinación del uso de dilución serial con el amplio intervalo dinámico de detección de luminiscencia con un PMT provee cuantificación de analitos en un intervalo, de aproximadamente mil millones de veces. Por ejemplo, para biomarcadores de proteínas, el intervalo puede ser, de aproximadamente 1 microgramo / mi a 1000 microgramo / mi.1 En modalidades, una muestra que contiene un analito para detección puede ser movida desde un primer sitio a un segundo sitio mediante acción tipo aspiración, jeringa o pipeta. La muestra puede ser extraída a la punta de reacción mediante acción capilar o presión atmosférica reducida. En algunas modalidades, la muestra es movida a muchos sitios, incluyendo un arreglo de unidades de análisis de un dispositivo de la invención y diferentes cavidades en el alojamiento de un dispositivo de la invención. El proceso de hacer mover la muestra puede ser automatizado por un sistema de "la invención, como se describe en la presente.
Las unidades de análisis y / o puntas de recolección que contienen la muestra pueden, también ser movidas desde un primer sitio a un segundo sitio. El proceso de hacer mover una unidad · de análisis o una punta de recolección puede ser automatizado y llevado a cabo por un protocolo definido por el usuario.
En una modalidad, las unidades de análisis son movidas para recolectar reactivo de una unidad de reactivo de la invención. En muchas modalidades, el movimiento de una unidad de análisis es automatizado. Se puede usar acción tipo aspiración, la jeringa, pipeta para recolectar el reactivo de una unidad de reactivo a una unidad de análisis.
Una vez que una muestra ha sido agregada a una unidad de análisis que comprende una superficie de captura, toda la unidad puede ser incubada por un periodo de tiempo para permitir una reacción entre la muestra y la superficie de captura de la unidad de análisis. La cantidad de tiempo necesario para incubar la reacción es frecuentemente dependiente del tipo de análisis que se ejecuta. El proceso puede ser automatizado por un sistema de invención. En una modalidad, el tiempo de incubación es de entre 30 segundos y 60 minutos. En otra modalidad, el tiempo de incubación es de 10 minutos.
Una unidad de análisis puede también ser incubada a una temperatura elevada. En una modalidad, la unidad de análisis es incubada a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a 70 grados Celsius. La unidad de análisis puede ser insertada a un bloque de calentamiento para elevar la temperatura de la unidad de análisis y / o el contenido de la unidad de análisis.
En una modalidad de un método FS de la invención, un conjugado es agregado a la unidad de análisis después que una muestra ha sido agregada a la unidad. El conjugado puede contener una molécula para marcación de un analito capturado por una superficie de captura en la unidad de análisis. Ejemplos de conjugados y superficie de captura se descritos posteriormente en la presente. El conjugado puede ser un reactivo contenido dentro de una unidad de reactivo. El conjugado puede ser distribuido a la unidad de análisis mediante acción tipo aspiración, jeringa o pipeta. Una' vez que un conjugado ha sido distribuido a una unidad de análisis, la unidad de análisis puede ser incubada para permitir que el conjugado reaccione con un analito dentro de la unidad de análisis. El tiempo de incubación puede ser determinado por el tipo de análisis o el analito a ser detectado. La temperatura de incubación puede ser cualquier temperatura apropiada para la reacción.
En otra modalidad, un método de calibración de un dispositivo, para la detección automática de un analito en una muestra de fluido corporal es usado con el dispositivo FS de la invención. El dispositivo puede comprender un arreglo de unidades de análisis direccionables configuradas para ejecutar una reacción química que produce una señal detectable indicadora de la presencia o ausencia del analito, y un arreglo de unidades de reactivos direccionables, cada una de las cuales es direccionada para corresponder a una o más unidades de análisis direccionables en el dispositivo, de tal manera que las unidades de reactivos individuales son calibradas en referencia a la(s) unidad de análisis correspondiente incorporada (s) en un dispositivo de análisis completo. El dispositivo multiplexado final puede luego ser ensamblado utilizando los componentes calibrados, haciendo que el dispositivo, y un método y sistema que utilizan el dispositivo, componentes modulares. En algunas modalidades, la calibración para análisis multiplexados es efectuada como antes, utilizando todos los análisis de simultáneamente en un dispositivo de análisis multiplexado .
La calibración puede ser pre-establecida al medir el desempeño de los reactivos de los análisis, tales como conjugados, antes de que las unidades de análisis y unidad de reactivo sean ensamblados en un dispositivo de la invención. Información de calibración y algoritmos pueden ser almacenados en un servidor enlazado inalámbricamente al sistema de análisis. La calibración puede ser efectuada por adelantado o retrospectivamente por análisis efectuados en sistemas de replica en un sitio separado o al usar información obtenida cuando el sistema de análisis es usado.
En un aspecto, un material testigo puede ser usado en un dispositivo o sistema para medir o verificar la extensión de dilución de una muestra de fluido corporal. Por ejemplo, otra cuestión de los análisis base de fase sólida tales como ELISA es que un análisis utiliza un reactivo en fase sólida que es difícil controlar en calidad sin destrucción de su función. Los sistemas y métodos en la presente proveen métodos para determinar la dilución obtenida en un sistema POC utilizando un dispositivo desechable 1 con mezcla y / o dilución automatizada.
En una modalidad, un método provee análisis retrospectivo,' por ejemplo, mediante el uso del componente OS para analizar los datos en tiempo real antes de reportar resultados. Por ejemplo, un análisis puede ser efectuado y un análisis testigo puede ser ejecutado en paralelo al análisis. El análisis testigo provee una medición de. una dilución esperada de la muestra. En algunos ejemplos, el análisis testigo puede verificar la dilución de la muestra y, asi, dilución de la muestra para el análisis o pluralidad de análisis ejecutados dentro del sistema pueda ser considerada exacto .
Un método para medir un volumen de una muestra liquida puede comprender: hacer reaccionar una cantidad conocida de un analito testigo en una muestra liquida con un reactivo para producir una señal detectable indicadora del analito testigo, y comparar la intensidad de la señal detectable con una intensidad esperada de dicha señal detectable, en donde la intensidad esperada de la señal es indicadora de un volumen esperado de la muestra liquida, y en donde dicha comparación provee una medición del volumen muestra liquida que es medida. En muchas instancias, el analito testigo no está presente en la muestra liquida en una cantidad detectable.
En una modalidad, el método puede comprender además verificar el volumen de la muestra liquida cuando la medición del volumen de la muestra está dentro de aproximadamente 50% del volumen esperado de la muestra liquida.
Por ejemplo, un método utilizo un dispositivo FS descrito en la presente puede comprender además: hacer reaccionar una muestra de fluido corporal que contiene un analito objetivo con un reactivo para producir una señal detectable indicativo del analito objetivo, y medir la cantidad del analito objetivo en la muestra de fluido corporal utilizando la intensidad de la señal detectable indicadora del analito objetivo y la medición del volumen de la muestra liquida. La muestra liquida y la muestra de fluido corporal pueden ser la misma muestra. En algunas modalidades, el analito testigo no reacciona con el analito objetivo en la muestra de fluido corporal, proporcionando por consiguiente no interacción por la detección del analito objetivo.
En algunas instancias, la muestra liquida (a ser utilizado - como testigo) y la muestra de fluido corporal; son muestras liquidas diferentes que contienen el analito de interés. Por ejemplo, un liquido testigo, tal como una solución testigo que contiene un nivel de analito testigo conocido. Este tipo de testigo verifica que la química de análisis está operando apropiadamente.
Un analito testigo usado para verificar la dilución correcta de una muestra puede ser, sin limitación, albúmina fluoresceína-marcada, IgG fluoresceína marcada, anti-fluoresceina, anti-digoxigenina, albúmina digoxigenina-marcada, IgG digoxigenina-marcada, proteínas biotiniladas , IgG no-humana. Otros analitos testigo ejemplares pueden? ser obvios para el experimentados en el arte. En una modalidad, el analito testigo no se presente en una muestra de fluido corporal humana. En algunas modalidades, el analito testigo es agregado como líquido o en forma seca a la muestra.
En un sistema POC como se describe en la presente configurado para detectar una pluralidad de analitos dentro de una muestra, el sistema puede tener capacidades para diluir y mezclar líquidos. En muchas instancias, un sistema automatizado o usuario puede usar un análisis testigo para medir la dilución realmente obtenida y tomar en cuenta aquella dilución en la calibración del sistema. Por ejemplo, un analito testigo puede nunca ser encontrado en la muestra de interés y secado a una unidad de reactivo. La cantidad del analito testigo seco puede ser conocida y mezclada con1; una muestra en la unidad de reactivo. La concentración de analito puede ser medida para indicar el volumen · de muestra y cualquier dilución efectuada sobre la muestra.
Ejemplos de analitos testigo para un inmunoanalisis incluyen, pero no están limitados a: fluoresceína proteína marcada, la proteína biotinilada, inmunoglobuiina fluoresceína marcada, Alexa-marcada, rodamina-marcada, Tjexas Rojo-marcada. Por ejemplo, la marcación puede ser obtenida al tener por lo menos dos haptenos enlazados por molécula de proteina. En algunas modalidades, 1-20 haptenos son enlazados por molécula de proteina. En una modalidad adicional, '4-10 haptenos son enlazados por molécula de proteína. Muchas proteínas tienen grandes números de grupos amino libres a los cuales los haptenos pueden ser anexados. En muchas instancias, -proteínas haptenos modificadas son estables y solubles. También, haptenos tales como fluoresceína y Rojo Texas son suficientemente grandes y rígidos que se pueden elaborar anticuerpos con alta afinidad (por ejemplo,¡í un haptenos es lo suficientemente grande para llenar el sitio de enlace de anticuerpo) . En algunas modalidades, los haptenos pueden ser anexados a proteínas usando reactivos, tales como isionosinato de fluoresceína, y NHS éster de ácido carboxílico fluoresceína para crear analitos testigo los cuales la parte reconocida por el sistema de análisis es el hapteno.
En algunas modalidades, el método utiliza analito testigo seco. En algunos ejemplos, el analito testigo seco evita la dilución de la muestra y puede hacer el analito testigo más estable. El analito testigo seco puede ser formulado de tal manera que se disuelve rápida y/o completamente en la exposición a una muestra líquida. En algunas modalidades, un analito testigo puede ser un analito para el cual anticuerpos con alta afinidad. En algunas instancias, un analito. testigo puede ser un analito que no tiene reacción cruzada con ningún componente de mué'stra endógeno. Adicionalmente, por ejemplo, el analito puede; ser no caro y/o fácil de fabricar. En algunas modalidades,' el analito testigo es estable durante la vida del dispositivo o sistema descrito en la presente. Portadores ejemplares usados para crear analitos con haptenos enlazados covalentemente incluyen proteínas tales como, pero no limitados a: albúmina, IgG y caseína. Portadores poliméricos ejemplares usados ,para crear los nuevos analitos con haptenos enlazados covalentemente incluyen pero no están limitados a: dextrana, poli-vinilpirolidona . Excipientes ejemplares usados para formular y estabilizar analitos testigo incluyen pero no están limitados a: sacarosa, sales y soluciones reguladoras del pH (tales como fosfato de sodio y tris-cloruro) .
Un analito testigo y método como se describe en la presente pueden ser usado de una variedad de maneras incluyendo los ejemplos descritos en la presente. ; Por ejemplo, un método puede medir el volumen de una muestra;. En algunas modalidades, el método mide la dilución o un factor de dilución o un grado de dilución de una muestra. En algunas instancias, el método provee una concentración del analito testigo en una muestra. En un sistema o dispositivo desqrito en la presente para detectar una pluralidad de analitos, mediciones de un método en la presente que utiliza un analito testigo pueden ser usadas para verificar o describir mediciones de analitos objetivo. Por ejemplo, un dispositivo de transferencia de fluido con múltiples cabezas puede ser usado para distribuir liquido a una pluralidad de unidades de análisis, incluyendo una unidad de control. En algunas instancias, se puede suponer que la cantidad de liquido distribuida a la pluralidad de unidades es la misma o similar entre las unidades individuales. En algunas modalidades, el método descrito en la presente con un analito testigo puede ser usado para verificar que el volumen correcto de muestra ha sido recolectado o utilizado dentro del dispositivo o sistema. En otra modalidad, el método verifica que el volumen correcto de diluyente ha sido provisto a la muestra. También, el factor de dilución o grado de dilución puede también ser verificado. En todavía otra modalidad, un método con un analito testigo verifica que el volumen correcto de muestra diluida ha sido distribuido a la pluralidad de unidades.
La Figura 15 demuestra un método ejemplar de un análisis de control como se describe en la presente que comprende una cantidad conocida de analito testigo. Una unidad 1010 antes del montaje a un cartucho puede ser llenada con una solución 1001 que comprende una masa conocida de analito testigo 1002. El líquido de la solución puede ser secado para dejar el analito testigo 1002 en la unidad 1010. La unidad 1010 puede luego ser insertada a un dispositivo y transportada para uso. Cuando la unidad 1010 es usada y recibe una muestra de diluyente 1003, la muestra 1003 puede ser administrada en un volumen esperado y mezclada con el analito testigo seco 1002 dentro de la unidad 1010 para crear una solución testigo 1004 con una concentración esperada. La solución testigo 1004 puede ser opcionalmente diluida. En una modalidad, el analito testigo 1002 puede ser detectado de la misma manera como el analito objetivo en el dispositivo. La concentración de analito testigo en la solución testigo 1004 es medida. La medición de la concentración puede ser usada para calcular el volumen de la muestra 1003 agregada para crear la solución testigo 1004. De esta manera, el usuario puede comparar el volumen medido de la muestra 1003 con el volumen esperado de la muestra 1003.
En un ejemplo, glóbulos rojos sanguíneos pueden ser removidos de una muestra de sangre. Sin embargo, si algunos glóbulos rojos sanguíneos permanecen o glóbulos rojos sanguíneos no son removidos de una muestra de sangre, un método con un analito testigo puede ser usado para corregir los efectos de los glóbulos rojos sanguíneos en la muestra de sangre. Debido a que el hematócrito puede variar significativamente (por ejemplo, de 20 - 60% del volumen total de una muestra) , la cantidad de un analito en un volumen fijo o esperado (v) de sangre puede ser función del hematócrito (H expresado en la presente como una fracción decimal). Por ejemplo, la cantidad de analito- con una concentración C en plasma es C*v*(l-H). Asi la cantidad para una muestra con hematócrito 0.3 es 1.4 veces aquella para una muestra con hematócrito 0.5. En una modalidad ejemplar, sangre sin diluir puede ser distribuida al dispositivo como se describe en la presente y los glóbulos rojos sanguíneos pueden ser removidos. La concentración del analito testigo en la fracción de plasma puede luego ser medida para estimar el volumen del plasma de muestra y determinar el hematócrito.
En algunas modalidades, el conjugado sin enlazar puede necesitar ser lavado de un sitio de reacción para impedir que los conjugados sin enlazar produzcan detección inexacta. La etapa limitante de muchos inmunoanálisis es la etapa de lavado. La solución intermedia de transporte mínimo y alta sensibilidad es dependiente de la remoción de lavado del conjugado sin enlazar. La etapa de lavado puede ser limitada severamente en un formato de placa de microtítulo debido a la dificultad de remover el líquido de lavado de una cavidad (por ejemplo, por medios automáticos) . Un dispositivo de la unidad de análisis puede tener una diversidad de ventajas en que la manera en que los líquidos son manipulados. Una ventaja puede ser una mejora en la proporción de señal a ruido del análisis.
La remoción del conjugado puede ser difícil si los conjugados se pegan a los bordes de las unidades de análisis del dispositivo si, por ejemplo, no hay un exceso de solución de lavado. Un lavado del conjugado puede ocurrir ya sea al impulsar la solución de lavado desde arriba o atraer la solución de lavado hacia arriba y expulsar el liquido similar a la carga de la muestra. El lavado puede ser repetido tantas veces como se necesario.
. Cuando se usa una solución reguladora del pH de lavado en un análisis, el dispositivo puede almacenar la solución reguladora del pH de lavado en unidades de reactivo y la unidad de análisis puede ser traída en comunicación fluida con el lavado. En una modalidad, el reactivo de lavado es apto de remover el reactivo sin enlazar de las unidades de análisis por aproximadamente 99, 99.9 ó 99.999% por lavado. En general, una alta eficiencia de lavado que da como resultado un alto grado de reducción de señales de fondo indeseables es preferida. La eficiencia de lavado es definida comúnmente por la proporción de señal de un análisis dacio a la cantidad total de señal generada por un análisis sin etapa de lavado y puede ser determinada fácilmente mediante experimentación de rutina. Puede ser en general preferido incrementar el volumen de la solución de lavado y tiempo de incubación pero sin sacrificar las señales de un análisis dado. En algunas modalidades, el lavado es efectuado con aproximadamente 50 ul a aproximadamente 5000 ul de solución reguladora del pH de lavado, preferiblemente entre alrededor de 50 ul a alrededor de 500 ul de solución reguladora del pH de lavado, por aproximadamente 10 a aproximadamente [ 300 segundos .
Adicionalmente, puede ser ventajoso usar varios ciclos de volúmenes pequeños de solución de lavado que están separados por periodos de tiempo en donde no se usa solución de lavado. Esta secuencia permite el lavado difusivo, en donde los anticuerpos márcadós se difunden' con el paso del tiempo a la solución de lavado global de las partes protegidas de la unidad de análisis tales como los bordes o superficies en donde en enlazado holgadamente y puede luego ser removido cuando la solución de lavado es movida del sitio de reacción.
En muchas modalidades, la última etapa es distribuir un sustrato enzimático para detectar el conjugado mediante medios ópticos o eléctricos. Ejemplos de sustratos son descritos posteriormente en la presente.
Por ejemplo, el reactivo en la unidad de reactivo individual de un dispositivo en la presente puede ser un sustrato de enzima para un inmunoanálisis . En otra modalidad, la etapa de transferir el reactivo de sustrato de la unidad de reactivo individual puede ser repetida después de la reacción en el sitio de captura. Por ejemplo, el sustrato enzimático es transferido a un sitio de reacción e incubado. Después de medir la señal de análisis producida, el sustrato usado puede ser removido y reemplazado con sustrato nuevo y la señal de análisis volverse a medir.. Una señal indicadora del analito individuo que es detectado utilizando un sistema como se describe en la presente tanto de la primera y la segunda aplicación del sustrato. El segundo sustrato es usualmente el mismo como el sustrato original. En una modalidad, el segundo sustrato es transferido a un sitio de reacción de una segunda unidad de reactivo de un dispositivo en la presente. En otra modalidad, el segundo sustrato' es transferido a un sitio de reacción de la misma unidad de reactivo como el sustrato original. La transferencia de un segundo sustrato crea mediante esto una segunda reacción para producir una segunda señal indicadora del analito individual. La intensidad de la señal original y la segunda intensidad de la segunda señal pueden ser comparadas para calcular la intensidad , final de la señal indicadora del analito individual y si el análisis fue llevado a cabo apropiadamente .
En una modalidad, las intensidades de las múltiples señales pueden ser usadas para control de calidad del análisis. Por ejemplo, si las señales difieren por 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% o más, los resultados de análisis pueden ser desechados.
En una modalidad, un método como se describe en la presente comprende re-cargar la muestra y/o detector-conjugado (anticuerpo enzima-marcado) y/o el sustrato de enzima y muestra para rectificar o confirmar una señal de análisis o usar como testigo interno. Por ejemplo, ' la reutilización de una punta de análisis o unidad como se describe en la presente puede ser provista para verificar la función y/o para agregar muestra adicional o materiales de control para obtener una segunda señal.
En algunas instancias, un método para re-cargar un sustrato a una unidad de enzima es. habilitado por la habilidad del sistema como se describe en la presente para automáticamente transferir muestras liquidas y reactivos a las unidades de análisis. Algunos análisis no requieren que el sistema alimente un resultado inmediatamente o en un horario, por consiguiente, un método de control como se describe ofrece la oportunidad de mejorar posiblemente la conflabilidad de los resultados. Una respuesta observada enseguida de iteraciones de agregar un sustrato de enzima puede ser usado para verificar la respuesta inicial o calcular la recuperación proyectada.
Experimentos han mostrado que al agregar una segunda alícuota de sustrato de enzima a una unidad de análisis, la reproducibilidad de los resultados puede ser mantenida. En algunas modalidades, un método de control provee análisis de réplica utilizando una unidad de análisis que da una respuesta significativamente más baja que aquella esperada .
Con cualquiera de los métodos de control descritos en la presente, hay numerosos errores posibles que pueden' ser tomados en cuenta o postulados de excluir un método de control. Los errores de análisis ejemplares incluyen pero no están limitados a, manufactura inapropiada de una unidad de análisis o dispositivo, aspiración inapropiada de una muestra y/o uno o más reactivos, una unidad de análisis no está colocada apropiadamente en relación con el fotomultiplicador durante la detección, y una unidad de análisis faltante en el dispositivo o sistema.
En algunas modalidades, un método para monitorear automáticamente el cumplimiento del . individuo con un tratamiento médico utilizando los dispositivos o sistemas presentes es provisto utilizando los dispositivos de FS . El método comprende las etapas de permitir que una muestra de fluido corporal reaccione con reactivos de análisis en un dispositivo para producir una señal detectable indicadora de la presencia de un analito en la muestra; detectar la señal con el dispositivo; comparar la señal con un perfil conocido asociado con el tratamiento médico para determinar si el individuo está cumpliendo o no cumpliendo con dicho tratamiento médico; y notificar al individuo o individuos asociados, por ejemplo, agentes del cuidado de la salud local de dicho cumplimiento o no cumplimiento. Esto puede ,: ser importante para los sistemas de HS de la invención¦ debido a que las políticas de mitigación no serán tan efectivas si los tratamientos recomendados no son seguidos. En algunas modalidades, los eventos de no cumplimiento son reportados a los sistemas de OS. El modelo puede ser actualizado para tomar en cuenta el no cumplimiento. Los funcionarios que monitorean los resultados del modelo de OS también se pueden poner en contacto con los funcionarios locales para tomar acción .
En otra modalidad, el sistema y métodos de la invención pueden identificar tendencias en niveles, de biomarcador e información diaria en paciente con el paso del tiempo que puede ser usada para ajusfar la dosis del fármaco a un nivel óptimo para pacientes particulares (por ejemplo, adaptable a la variación de dosis) .
En algunas modalidades el no cumplimiento puede incluir tomar una dosis inapropiada de un agente farmacéutico incluyendo sin limitación múltiples dosis o ninguna dosis, y puede incluir mezclar inapropiadamente agentes farmacéuticos. En modalidades preferidas un paciente es notificado sustancialmente de inmediato después que la señal es comparada con un perfil conocido.
Un individuo monitoréado por el Blindaje de Salud puede olvidar tomar una muestra de fluido corporal para análisis como se describe en la presente. En algunas modalidades un método para alertar a un individuo para prpbar una muestra de fluido corporal utilizando un dispositivo como se describe en la presente comprende proveer un protocolo a ser ejecutado en el dispositivo, el protocolo comunicado del componente de OS, asociado con 4 dicho individuo y que comprende la hora y fecha para probar la muestra de fluido corporal; y notificar al individuo para probar dicho fluido corporal en dicha fecha y hora si dicha muestra no ha sido probada. En algunas modalidades, un individuo puede ser notificado como se describe en la presente, por ejemplo en una conexión inalámbrica. El cumplimiento con regímenes terapéuticos puede ser. mejorado mediante el uso de indicaciones en una pantalla y obtener respuestas de pacientes (por ejemplo, por medio de una pantalla de contacto) .
En una modalidad, el sistema incluye una manera conveniente para empacar los elementos de FS requeridos para múltiples análisis complejos de forma segura para embalaje. Por ejemplo, los elementos de análisis ajustan por chasquido a un alojamiento. (c) Análisis de Sistema de Campo Una variedad de análisis pueden ser efectuados en un dispositivo de fluido descrito en la presente para detectar un analito de interés en una muestra. Una amplia diversidad de marcadores están disponibles en el arte que pueden ser usados para llevar a cabo los análisis presentes. En algunas modalidades, los marcadores son detectables mediante medios espectroscópicos, fotóquimicos, bioquímicos, electroquímicos, inmunoquímicos u otros medios químicos. Por ejemplo, marcadores de ácido nucleico útiles incluyen los radioisótopos 32P, 35S, C14, H3, 1125 y 1131, tintes fluorescentes, reactivos electrón-denso y enzimas. Una amplia variedad de marcadores apropiados para la marcación de componentes biológicos son conocidos y son reportados extensamente tanto en. la literatura científica como literatura de patente y son en general aplicables a la presente . invención para la marcación de componentes biológicos. Marcadores apropiados incluyen radionucleótidos , enzimas, sustratos, co-factores, inhibidores, porciones fluorescentes, porciones quimioluminiscentes , marcadores bioluminiscentes, marcadores colorimétricos . o marcadores redox. Reactivos que definen especificidad de análisis incluyen opcionalmente, por ejemplo anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, proteínas, sondas de ácido nucleico u otros polímeros tales como matrices de afinidad, carbohidratos o lípidos. La detección puede proceder mediante cualquiera de una variedad de métodos conocidos, incluyendo marcadores espectrofotométricos o rastreo óptico de' marcadores radioactivos, fluorescentes o luminiscentes u otros métodos que rastrean una molécula en base al tamaño, carga o afinidad. Una porción detectable puede ser de cualquier material que tiene una propiedad física o química detectable. Tales marcadores detectables han sido bien desarrollados en el campo de electroforesis de gel, cromatografía en columna, sustratos sólidos, técnicas espectroscópicas y los semejantes y en general, marcadores útiles en tales métodos pueden ser aplicados a la presente invención. Así, un marcador incluye sin limitación cualquier composición detectable por medios espectroscópicos, fotoquímicos , bioquímicos, inmunoquímicos , a base de sonda de ácido nucleico, eléctricos, térmicos ópticos u otros medios químicos .
En algunas modalidades, el marcador es acoplado directa o indirectamente a una molécula a ser detectada tal como un producto, sustrato o enzima, de acuerdo con métodos bien conocidos en el arte. Como se indica anteriormente, una amplia variedad de marcadores son usados, la elección del marcador depende de la sensibilidad- requerida, facilidad de conjugación del compuesto, requerimientos de estabilidad, instrumentación disponible y estipulaciones de desecho. Los marcadores no radioactivos son frecuentemente anexados por medios indirectos. En general, un receptor específico al analito es enlazado a una porción que genera señal. Algunas veces el receptor de analito es enlazado a una molécula adaptadora (tal como biotina o avidina) y el conjunto de reactivos de análisis incluye una porción de enlace (tal como un reactivo biotinilado o avidina) que se enlaza al adaptador y al analito. El analito se enlaza a un receptor especifico en el sitio de reacción. Un reactivo marcado puede formar un complejo de emparedado en el cual el analito está en el centro. El reactivo puede también competir con el analito por receptores en el sitio de reacción o enlazarse a receptores vacantes en el sitio de reacción no ocupados por el analito. El marcador es ya sea inherentemente detectable o enlazado a un sistema de señal, tal como una enzima detectable, fun compuesto fluorescente, un compuesto quimioluminiscente o una entidad quimioluminogénica tal como una enzima con un sustrato luminogénico . Un número de ligandos y anti-ligandos pueden ser usados. En donde el ligando tiene un anti-ligando natural, puede ser usado en conjunción con anti-ligandos marcados. Pares de ligando-anti-ligandos ejemplares incluyen sin limitación biotina - avidina, tiroxina - anti-t4, digoxigenina - anti-digoxina y cortisol - anti-cortisol, Alternativamente, cualquier compuesto hapténico o antigénico puede ser usado en combinación con un anticuerpo.
En algunas modalidades, el marcador puede también ser conjugado directamente a compuestos que general señal, por ejemplo, mediante conjugación con una enzima o fluoróforo. Enzimas de interés como marcadores serán principalmente hidrolasas, particularmente fosfatasas, esterasas y glicosidasas u oxidoreductasas , particularmente peroxidasas. Compuestos fluorescentes que incluyen fluoresceina y sus derivados, rodamina y sus derivados, grupos dansilo y umbeliferona . Compuestos quimioluminiscentes incluyen dioxetanos, ésteres de acridinio, luciferina y 2,3-dihidroftalazindionás, tales como luminol.
Métodos para detectar marcadores son bien conocidos para aquellos de habilidad en el arte. Asi, por ejemplo, en donde el marcador es radioactivo, medios para detección incluyen conteos de centelleo o películas fotográficas tales como en autoradiografia . En donde el marcador es fluorescente, puede ser detectado al excitar el fluorocromo con luz de una longitud de onda apropiada y detectar la fluorescencia resultantes mediante por ejemplo microscopía, inspección visual, vía película fotográfica, mediante el uso de detectores electrónicos tales como cámaras digitales, dispositivos carga-acoplados (CCD) o fotomultiplicadores y fototubos u otro dispositivo de detección. Similarmente, marcadores enzimáticos son detectados al proveer sustratos apropiados para la enzima y detectar el producto de reacción resultante. Finalmente, marcadores colorimétricos simples son frecuentemente detectados simplemente al observar el color, esto es, la absorbancia, asociada con el marcador. Por ejemplo, el oro conjugado frecuentemente aparece rpsa, mientras que otras perlas conjugadas se parecen al color de la perla.
En algunas modalidades, la señal detectable puede ser provista por fuentes de luminiscencia. La luminiscencia es el término comúnmente usado para referirse a la emisión de luz de una sustancia por cualquier razón diferente a una elevación en su temperatura. En general, los átomos o moléculas emiten fotones de energía electromagnética (por ejemplo, luz) cuando se mueven de un estado excitado a un estado de energía más baja (usualmente el estado basal) . Si la causa de excitación es un fotón, el proceso de luminiscencia es denominado como fotoluminiscencia. Si la causa de excitación es un fotón, el proceso de luminiscencia puede ser denominado como electroluminiscencia. Más específicamente, la electroluminiscencia resulta de la inyección directa y remoción de electrones para formar un par de electrón-agujero y subsecuente recombinación del par de electrón-agujero para emitir un fotón. La luminiscencia que resulta de una reacción química es usualmente denominada como quimioluminiscencia . La luminiscencia producida por un organismo viviente es usualmente denominada como bioluminiscencia . Si la fotoluminiscencia es el resultado de una transición espín-permitida (esto es, una transición de singulete-singulete, transición de triplete-triplete) , el proceso de fotoluminiscencia es usualmente denominado como fluorescencia. Comúnmente, las emisiones de- fluorescencia no persisten después que la causa de excitación es removida como resultado de estados excitados de corta vida que se pueden relajar rápidamente por medio de tales transiciones espin-permitidas. Si la fotoluminiscencia es el resultado de una transición espín-prohibida (por ejemplo, una transición de triplete-singulete) , el proceso de fotoluminiscencia es denominado usualmente como fosforescencia. Comúnmente, las emisiones de fosforescencia persisten mucho tiempo después de que la causa de excitación es removida como resultado de estados excitados de larga vida que se pueden relajar solamente por medio de tales transiciones espín-prohibidas . Un marcador luminiscente puede tener cualquiera de las propiedades descritas anteriormente.
Fuentes quimioluminiscentes apropiadas incluyen un compuesto que se vuelve excitado electrónicamente por una reacción química y puede luego emitir luz que sirve como la señal detectable o dona energía a un aceptor fluorescente. Un diverso número de familias de compuestos han sido encontrados que proveen quimioluminiscencia bajo una variedad de condiciones. Una familia de compuestos es 2, 3-dihidro-l, 4-ftalazindiona. Un compuesto usado frecuentemente es luminol, que es un compuesto 5-amino. Otros miembros de la familia i' incluyen 5-amino-6, 7 , 8-trimetoxi- y el ángulo dimetilamino [ca] benz .· Estos compuestos pueden se pueden hacer luminiscer con peróxido de hidrógeno alcalino o hipoclorito de calcio y base. Otra familia de compuestos son los 2,4,5-trifenilimidazoles, con lofina como el nombre común para el producto padre. Los análogos quimioluminiscentes incluyen sustituyentes para-dimetilamino y -metoxi. La quimioluminiscencia puede también ser obtenida con oxalatos, usualmente ésterés oxalil activos, por ejemplo, p-nitrofenilo y un peróxido tal como peróxido de hidrógeno, bajo condiciones básicas. Otros compuestos quimioluminiscentes útiles que son también conocidos incluyen ésteres de -N-alquil acridinio y dioxetanos. Alternativamente, se pueden usar luciferinas en conjunción con luciferasa o lucigeninas para proveer bioluminiscencia .
El término analitos como se usa en la presente incluye sin limitación fármacos, profármacps, agentes farmacéuticos, metabolitos de fármaco, biomarcadores tales como proteínas expresadas y marcadores celulares, anticuerpos, proteínas de suero, colesterol y otros metabolitos, . polisacáridos, ácidos nucleicos, analitos biológicos, biomarcadores, genes, proteínas u hormonas o cualquier combinación de los mismos. Los analitos pueden ser combinaciones de polipéptidos , glicoproteírias, polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos.
De particular interés son biomarcadores asociados con una enfermedad particular o con una etapa de enfermedad especifica. Tales analitos incluyen pero no están limitados a aquellos asociados con enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, obesidad, hipertensión, diabetes, enfermedades degenerativas neuronales y/o musculares, enfermedades cardiacas, alteraciones endocrinas, alteraciones metabólicas, inflamación, enfermedades cardiovasculares, sepsis, angiogénesis , cánceres, enfermedad de Alzheimer, complicaciones atléticas y cualquier combinaciones de las mismas .
También de interés son biomarcadores que están presentes en abundancia variable en uno o más de los tejidos corporales incluyendo corazón, hígado, próstata, pulmón, riñon, médula ósea, sangre, piel, vejiga, cerebro, músculos, nervios, y tejidos seleccionados que son afectados por varias. enfermedades, tales como diferentes tipos de cáncer (maligno o no metastático) , enfermedades autoinmunes, enfermedádes inflamatorias o degenerativas.
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Timpka, T., M. Morin, J. Jenvald, H. Eriksson y E.A. Gursky. 2005. Towards a Simulation Environment for Modeling Local Influenza Outbreaks. AMIA 2005 Symposium Proc. 729-733 EJEMPLOS Ejemplo 1. Sistema de Monitoreo de Salud de Influenza Nacional En este ejemplo, el sistema de Blindaje de Salud es confeccionado para la agencia de control de enfermedad nacional y desplegado como un blindaje de salud nacional. El objetivo del programa es confeccionar un sistema para la contención y manejo pro-activo de enfermedades tales como influenza que pueden provocar epidemia. El sistema ¡está diseñado para identificar, rastrear y contener el esparcimiento del brote de influenza y cepas "mutantes" significativas (tales como aquellas con resistencia a fármacos antivirales o aquellas con más virulencia) en: las etapas más tempranas de infección, mejorando mediante esto la prevención y respuesta de enfermedad. Las entradas a los esfuerzos de modelado del sistema operativo (OS) son usados para determinar una toma de muestra y estrategia de contención óptimas para influenza.
Un segundo objetivo del sistema presente es mejorar resultados y reducir los costos del cuidado de la salud al manejar mejor e impedir el avance de enfermedades crónicas, empezando con diabetes. La habilidad para mejorar los resultados y reducir espectacularmente los costos del cuidado de la salud al impedir e invertir diabetes sola puede reducir los gastos de salud anuales por billones de dólares. Los sistemas de HS desplegados para influenza y diabetes pueden también ser confeccionados para aplicar prevención y mejor manejo de otras enfermedades crónicas tales como insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) .
Los componentes del Sistema de Campo son desplegados nacionalmente, con despliegue inicial enfocado en locaciones geográficas y/o poblaciones consideradas estar en riesgo. Los sistemas de FS son desplegados en parte como análisis automatizado robóticamente ejecutados en laboratorios centrales. Los sistemas tienen controles a bordo automatizados para mejorar la conflabilidad de los resultados. Los Sistema de Campo Móvil son también desplegados en múltiples puntos de cuidado, incluyendo hospitales, clínicas, oficinas de médicos y locaciones públicas tales como escuelas, farmacias, aeropuertos, etc. Los componentes de FS son también desplegados para uso en casa familiar en áreas rurales en donde existe infraestructura limitada de cuidado de la salud, permitiendo que los individuos en aquellas áreas sean probados remotamente y como sea necesario se comuniquen con expertos de salud inalámbricamente sin tener que viajar a una clínica u hospital.
Para el monitoreo de influenza H1N1 ("influenza porcina") , el FS mide antígenos y anticuerpos a HlNl en muestras de sangre y saliva. Las muestras de sangre y saliva son probadas en dos cartuchos separados. Las pruebas de sangre son multiplexadas con pruebas para una combinación de citocinas que miden la respuesta del cuerpo a la infección.
Para HlNl, los cartuchos de FS son confeccionados para ejecutar seis análisis y dos testigos, incluyendo análisis para anticuerpo y antígeno de HlNl y cuatro citocinas que miden la respuesta del cuerpo a la infección. i Los análisis multiplex son ejecutados en menos de 90 minutos o menos de 30 minutos dependiendo de la configuración específica de FS. Los cartuchos para sangre y saliva son procesados separada o conjuntamente dependiendo de la configuración de FS especifica. A medida que nuevas cepas de virus emergen, análisis adicionales son agregados a los paneles existentes. Por ejemplo, los análisis de H1N1 son multiplexados adicionalmente con análisis para anticuerpos de H5N1 (influenza aviar o de aves) . Sistemas de lector de alto volumen son provistos además de los lectores de muestra individuales. Los lectores de alto volumen son configurables para ejecutar decenas de muestras simultáneamente.
Los resultados de prueba son transferidos al sistema operativo del gobierno centralizado en redes de alta velocidad seguras en tiempo real junto con otros datos ' del paciente clínicamente relevantes recolectados por medio de las pantallas de contacto del instrumento o por medio de los elementos de programación del portal web de OS que extraen la información de registros del paciente. Los conjuntos de datos integrados se hacen pasar a través de algoritmos de reconocimiento de patrón para determinar el status < de enfermedad individual y para verificar otras anormalidades . El sistema analítico integrado tiene controles integrados en el mismo para verificar e identificar fuentes de variabilidad en los datos. Las acciones tomadas cuando variabilidad o ruido en los datos son identificados están integrados en la capacidad de alerta del sistema en base a reglas confeccionadas establecidas para la organización gubernamental antes del despliegue. Las reglas especifican cuando y como notificar a un médico, paciente y/o contactos del paciente automáticamente por teléfono, correo electrónico o comunicaciones electrónicas similares cuando un evento accionable es detectado.
En la implementación de una estrategia de contención para influenza, los parámetros del sistema son ajustados para controlar contra negativos falsos. La estrategia de despliegue es ponderada contra aquella incertidumbre . El modelado de Monte Cario es usado para estimar la robustez de la estrategia al cuantificar la incertidumbre.
La Tabla 7 a continuación detalla la configuración y plan piloto para implementar el desarrollamiento de la fase de monitoreo de influenza. Las tareas en¦ la tabla pueden ser consumadas en paralelo para acomodar una linea de tiempo más rápida.
Tabla 7 : Desarrollo de la fase de monitoreo de influenza Dos escenarios de despliegue para este programa son como sigue: Escenario A: Programa piloto pegueño para desplegar el Blindaje de Salud con muchas mediciones en varias locaciones (100,000 mediciones de análisis en gente y/o animales monitoreados a través de 5-7 centros/locaciones de alto riesgo en un área confinada) . El programa dura seis meses. Etapas: a. Confección del Blindaje de Salud según requerimientos del gobierno b. Programa piloto ejecutado con 100,000 mediciones y 100 lectores c. Entrenamiento de 5-7 centros/locaciones de alto riesgo d. Modelado y simulación para identificar la estrategia de contención y prevención más efectiva en términos de resultados y costos de salud e. Modelado y simulación para identificar las alertas más efectivas y acciones recomendadas a ser tomadas en base a los varios resultados de prueba.
Escenario B: Equipar una región contenida y locaciones de alto riesgo de los alrededores para contención y prevención del esparcimiento de influenza mientras que se mejora el tratamiento de aquellos infectados. Demostrar que el Blindaje de. Salud contiene efectivamente el brote de influenza e impide el esparcimiento de un virus por medio de un programa extenso en y alrededor del área local utilizando un número más grande de mediciones y ubicaciones que las requeridas por el escenario A (500,000 mediciones en gente y/o animales a través de 25-30 centros/locaciones de alto riesgo). El programa dura seis meses. Etapas: a. Confección del Blindaje de Salud según requerimientos del gobierno b. Programa piloto con 500,000 mediciones y 500 lectores c. Entrenamiento de 25-30 centros en y alrededor de la región contenida d. Modelado y simulación para identificar la estrategia de contención y prevención más efectiva en términos de resultados y costos de salud e. Modelado y simulación para identificar ,. las alertas más efectivas y acciones recomendadas a ser tomadas en base a los varios resultados de prueba f. Activar lectores para funcionar para contención de enfermedad por cualquier brote de influenza y el manejo de otras enfermedades crónicas.
Un componente de elementos de programación integrado es desarrollado para los sistemas de FS y sistemas de OS, la inferíase de usuario del cual es mostrado en las Figuras 16 y 17. El componente de elementos de, programación integrado consiste de dos aplicaciones. Una aplicación mostrada en la Figura 16 es usada principalmente en centros de triaje regionales y locales para recolectar datos de paciente individual y hacer recomendaciones especificas para el tratamiento en base a información recolectada del paciente y datos de análisis recolectados por el FS . Hay un componente de oficina central en donde los datos son cargados para suministrar el modelo de OS con datos nacionales y regionales que describen el estado actual, de' la epidemia. Estos datos actualizados periódicamente son usados para refinar el modelo para mejorar la exactitud de predicción. Se generan reportes de los datos recolectados y acciones son tomadas en centros locales.
La aplicación ilustrada en la Figura 17 es usada en la oficina central o nacional. Esta aplicación es la interfase de usuario para ejecutar el modelo y producir reportes generados como salidas del modelo. Es aquí que el usuario se puede acoplar con escenarios "que pasaría si" para determinar acciones y mitigaciones apropiadas a la epidemia.
La habilidad para detectar y contener proactivamente el esparcimiento de cepas de influenza mutantes provee una capacidad de protección que salva vidas y económica que no se ha cumplido utilizando metodología existente. Estos beneficios son especialmente importantes en locaciones descentralizadas y remotas en donde el cuidadp de la salud óptimo no está disponible fácilmente. La estrategia de manejo de salud proactiva para enfermedades crónicas se estima para reducir los costos del cuidado de la salud actuales por un tercio a la mitad de los gastos de hoy en día y asegurar que todos los individuos obtengan un alto nivel consistente y uniforme del cuidado de la salud.
Ejemplo 2. Simulación del brote de La Gloria con y sin Políticas de Mitigación La Figura 18 ilustra los resultados del mundo real vs simulados de un brote de influenza en La Gloria, México que ocurrió entre febrero y mayo de 2009. La Gloria es un pueblo de aproximadamente 3,000 en el estado mexicano de Veracruz. Cientos de personas del pueblo fueron diagnosticadas con problemas respiratorios, incluyendo pruebas positivas para influenza porcina (H1N1) y la variante de influenza más común H2N3. La Figura 18 muestra una comparación de los datos de brote- reales (circuios) en comparación, con un modelo sin mitigación de HS (linea continua) . El modelo sin mitigación está . de acuerdo estrechamente con los datos reales. Un modelo con vigilancia de HS y políticas de mitigación es mostrado con líneas discontinuas. El modelo es determinado mediante ajuste iterativo del brote actual al modelo de la Figura 2 hasta^ que se obtiene un ajuste óptimo. Con el HS en su lugar, tanto la severidad como rapidez del brote son proyectados a ser reducido espectacularmente. La mejora proyectada está basada en los parámetros del modelo tal como se determina para el brote sin mitigar y utilizando el modelo para predecir el resultado suponiendo vigilancia utilizando el sistema de HS y aislamiento en casa de aquellos que se encuentran infectados.
Parámetros de model críticos: número de reproducción básico R0 = 2.2 tiempo de generación medio en días Tg = 2.0 fracción del tiempo de generación que está latente (no infeccioso) fL = 1/3; Para el brote sin mitigar ninguna vigilancia fue efectuada I ninguna acción fue tomada sobre la población infectada.
Para la mitigación ilustrada 60% de los sintomáticos (sospechosos infectados) reportados para pruebas voluntarias Sujetos con resultado positivo -(en base a sensibilidad de análisis de 0.8 (80%) fueron puestos en cuarentena en casa.
Ejemplo 3. Prevención e Inversión de Diabetes Para diabetes y sus complicaciones (por ejemplo, enfermedad renal y cardiovascular) , la relación de costo-beneficio del Blindaje de Salud es cuantificada tanto por medio de programas del gobierno como programas privados. Los programas están diseñados para reducir espectacularmente el costo de Diabetes Mellitus tipo 2 (T2DM) al prevenir, retardar e invertir el avance de la enfermedad por medio de terapia de modificación del estilo de vida individualizada y administrada remotamente utilizando el sistema de HS .
T2DM y la obesidad frecuentemente asociada (acuñada la "epidemia de diobesidad") conducen a complicaciones cardiovasculares, metabólicas, oculares, neurológicas y renales¦ frecuentes también como morbidez cardiovascular incrementada y mortalidad. T2DM da como resultado una carga económica pesada en el sistema del cuidado de la salud. En los Estados Unidos de América, trece por ciento de adultos tienen diabetes y 1.6 millones de nuevos casos son diagnosticados cada año. El costo estimado total de diabetes en 2007 en los. Estados Unidos de América fue de $174 billones y 284,000 muertes en 2007 fueron atribuidas a diabetes. Véase American Diabetes Association, Diabetes Care 31, 596 (1 de marzo de 2008) .
Los Servicios de las Fuerzas Armadas de los Estados Unidos de América no son inmunes de la epidemia de diobesidad. Por ejemplo, hay 140,000 pacientes diabéticos cuidados por la USAF. En promedio, la diabetes es responsable por $6, 649 en gastos en exceso por año por persona con diabetes. Asi, si solo el 20% de aquellos con diabetes tienen su enfermedad retardada o invertida, los ahorros llegan a $186,172,000 dólares anualmente. En solo cinco años se anticipa que los ahorros lleguen a $1 billón de dólares. Los costos de retardar el inicio de complicaciones micro- y macro-vasculares costosas se espera que produzcan aún un beneficio más grande. Id.
Hay evidencia en que las intervenciones del estilo de vida reducen el riesgo de desarrollar diabetes por hasta 58%. J. Tuomilehto et al., N Engl J Med 344, 1343 (3 de mayo de 2001); W. C. Knowler et al., N Engl J Med 346, 393 (7 de febrero de 2002). Estudios de población epidemiológicos grandes han demostrado que la resistencia a insulina y la presencia de parámetros de síndrome metabólico identifican sujetos en riesgo más alto de desarrollar T2DM y eventos cardiovasculares y cerebrales. P. W. Wilson, R. B. D'Agostino, H. Parise, L. Sullivan, J. B. Meigs, Circulation 112, 3066 (Nov 15, 2005); C. Lorenzo, M . Okoloise, K. Williams, M. P. Stern, S. M . Haffner, Diabetes Care 26, 3153 (Nov, 2003) . El estudio de salud cardiovascular demostró que 9 de 10 nuevos casos de diabetes en sujetos de 65 años y mayores son atribuibles a 5 factores de estilo de vida cuya mejora puede reducir espectacularmente el riesgo de diabetes por hasta 89%. D. Mozaffarian et al., Arch Intern Med 169, 798 (27 de abril de 2009) . Estos factores incluyen actividad física, dieta, fumar, uso de alcohol y adiposidad. En Programa de Prevención de Diabetes (DPP) , se estima que la intervención del estilo de vida retarde el desarrollo de T2DM por 11 años y que reduzca la incidencia absoluta de diabetes por 20%. P. Lindgren et al., Int J Technol Assess Health Care 23, 177 (Spring, 2007) . - Así, una' estrategia inmediata promisoria para mejorar la salud nacional incluye intervención prematura con individuos en algo riesgo de desarrollar T2DM. La población pre-diabética, como es definida por niveles de glucosa en ayunas sin menoscabo (IFG) y/o tolerancia a la glucosa menoscabada (IGT), está aún en mayor riesgo de desarrollar T2DM que sus contrapartes normoglicémicas . Sin embargo,; la proporción y tiempo de conversión son difíciles de predecir a nivel de sujetos individuales. Para integrar en estos hallazgos epidemiológicos significativos, el Blindaje; de Salud provee un nuevo paradigma de diagnóstico y tratamiento que se puede enfocar en el sujeto individual utilizando recolección dinámica y análisis de medidas fisiológicas. Este procedimiento detecta y predice más temprano el riesgo del sujeto y trayectoria hacia el desarrollo de T2DM y eventos cardiovasculares, metabólicos, oculares, neurológicos y renales subsecuentes. Al mismo tiempo, el Blindaje de Salud entrega a cada paciente herramientas y estrategias individualizadas para hacer los cambios de estilo de vida necesarios.. El HS refuerza los mensajes de salud relevantes enviados a usuarios al proveer información fisiológicamente relevante acerca del efecto de estos cambios de estilo de vida en cada individuo/base familiar.
El manejo de sujetos con T2D es efectuado por un equipo de cuidado de la salud extenso (HCT) incluyendo médicos, practicantes de enfermería, asistentes de médicos, enfermeras, dietistas, farmacéuticos y profesionales de salud mental. Adicionalmente, los individuos con diabetes asumen un papel activo en su cuidado y reciban una educación de auto-manejo de diabetes extensa para actuar en el mismo. El Blindaje de Salud ayuda en aquella educación y manejo por medio del punto de pruebas de cuidado flexible (POCT) y tecnología de retroalimentacion.
Para diabetes y sus complicaciones, 6 pruebas 1 son ejecutadas por cada punto de tiempo con un tiempo de operación de menos de 30 minutos. Cartuchos adicionales son provistos para enfermedad renal y cardiovascular, cada uno con 6 pruebas adicionales, que son procesadas en 15 minutos o menos para detectar el riesgo de inicio de un evento cardiovascular o falla renal y determinar la necesidad de una vista al hospital. Esto permite que los pacientes i s ean tratados antes de que su enfermedad avance al punto1' que necesita visitar sales de emergencia costosas.
POCT es definido como un sistema de pruebas cerca del paciente y ha estado disponible por muchos años, dependiendo de dispositivos de banco y dispositivos portátiles. POCT como herramientas de diagnóstico y auxiliares de decisión clínicos son ahora parte integral de la administración de cuidado de salud en cuidado ambulatorio, cuidado primario, cuidado de emergencia y salas de operación. Un ejemplo competente es el monitoreo de glucosa en sangre durante diabetes mellitus gestacional que reduce la proporción de complicaciones a la madre y el bebé.
El Blindaje de Salud extiende los recursos de POCT a la población pre-diabética al administrar, por ejemplo: 1. Un sistema de Punto de Cuidado que determina serial y convenientemente, en tiempo real, una variedad de marcadores de la sangre circulantes que cuantifican mejor,, de manera dinámica, resistencia a insulina, sindrome metabólico, inflamación y riesgo cardiovascular. El dispositivo es también usado como interfase al sistema de Cuidado de Salud Móvil (ítem 3 a continuación) . 2. Un motor de aprendizaje matemático/estadístico que, prematuramente, caracteriza y cuantifica el riesgo de un sujeto dado por desarrollar T2DM y complicaciones asociadas. El producto de trabajo del motor de aprendizaje será el conjunto de marcadores biológicos que predicen mejor el inicio de diabetes y el modelo que incorpora aquel poder predictivo. Este tipo de análisis es desarrollado comúnmente durante un ejercicio de construcción de modelo estadístico alrededor de curvas de supervivencia competentes como se definen por un Kaplan-Meier estadístico y en el contexto de un análisis de peligros proporcionales de Cox. El motor de aprendizaje descrito en la presente toma ventaja de este paisaje de probabilidad al tomar muestras a frecuencias suficientemente altas para establecer los patrones de marcador más informativos en la mayoría del subconjunto de marcadores parsimoniosos y de ahí deriva un espacio de peligro/riesgo dinámico para cada sujeto individual en un cohorte. Los co-variados complementarios que son tomados en cuenta en el modelo incluyen edad, estado de fumar, uso de alcohol, índice de masa corporal (BMI), hábitos dietéticos, niveles de ejercicio, niveles de glucosa, presión sanguínea y niveles de lípidos. A medida que datos adicionales se hacen disponibles a los modelos, el sistema mejora los patrones de probabilidad para aprender más completamente acerca de cada cohorte dé sujetos y ajustarse por sí mismo apropiadamente. 3. Un Sistema dé Cuidado de la Salud Móvil que usa los datos integrados, algoritmos y modelos descritos anteriormente en concierto con interacciones con el sujeto para ayudar con modificación del comportamiento e incrementar la adherencia a la dieta, ejercicio y terapia. Al Interconectarse con una vía ya sea una pantalla de contacto de dispositivo o un dispositivo móvil red-integrado tal como un teléfono celular o PDA, el sistema efectúa lo siguiente: • Determina la situación y estado de ánimo detrás de la pregunta del sujeto • Obtener indicadores clave al hacer preguntas • Transmitir contenido verdaderamente individualizado y contexto-específico a la pantalla de contacto del dispositivo o al dispositivo móvil/teléfonos para ayudar a los usuarios a modificar el comportamiento.
El contenido individualizado es determinado al aplicar técnicas de inteligencia artificial tales como inferencia a base de reglas a los datos medidos del sujeto del dispositivo, también como otros datos provistos," las respuestas a las preguntas planteadas al .sujeto y si está disponible, la ubicación geográfica de la llamada de origen tal como es provista por el GPS a bordo.
Al integrar y analizar los datos de respuesta, el motor de aprendizaje proveerá retroalimentación especifica del sujeto al seleccionar de una biblioteca un item particular que es relevante al estado de ánimo, circunstancia y ubicación del sujeto. Los ítems presentados incluyen consejo nutricional, consejo de ejercicio, consejo de estilo de vida general, consejería psicológica, selección de restaurantes en la vecindad del sujeto, también como ítems de menú recomendados en aquel restaurante, cupones electrónicos para comida y productos de estilo de vida, recolección de datos nutricionales o de ejercicios y refuerzo/alentamiento en avance hacia obtener objetivos de salud.
El uso de estas herramientas y los datos enviados de regreso a los médicos ayudan al HCT a ofrecer a cada sujeto individual modificaciones de estilo de vida terapéuticas confeccionadas prematuramente que impiden el desarrollo de T2DM y sus complicaciones mortales.
Ejemplo 4. Visualización y Modelo de Predicción de Riesgo de Diabetes En un estudio de 187 personas no conocidos por ser diabéticos, los sujetos fueron sometidos a una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTT) . Cuando se efectúa una OGTT, el individuo ayuna por hasta catorce horas antemano y solamente ingiere agua. Al inicio de la prueba, se le da al individuo una prueba de azúcar en sangre para determinar un número de referencia. Luego, una solución de azúcar es dada oralmente. La sangre es luego .vuelta a probar en un curso de tiempo. Para diabetes, los números importantes vendrán dos horas en la prueba. Para un individuo hipoglucémico, el azúcar en la sangre pueden no caer por hasta seis horas.
Más información está disponible en diabetes-diagnosis . suitelOl . com/article . cfm/the_glucose_tolerance_test #ixzzOSWaqWbQr Una serie de mediciones de glucosa y la hormona GLP-1 fueron hechas empezando con un nivel de glucosa en ayunas luego a varios puntos en el tiempo enseguida de la ingestión de glucosa. Las variables medidas incluían: • GLP activa y GLP total a 5 minutos antes y 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos después del consumo de solución de glucosa.
• Datos de perfil básicos: edad, altura, peso, género, % de grasa corporal.
• Concentración de creatinina.
Marcadores genéticos: identificación de variaciones de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) para 12 locaciones de SNP diferentes.
· Diagnosis de glucotolerancia en ayunas y post-prueba (glucosa en ayunas normal o - deteriorada; glucotolerancia normal o deteriorada o diabetes Mellitus) La prueba de tolerancia a glucosa muestra que muchos sujetos tienen ya sea diabetes o tolerancia a glucosa deteriorada (IGT) . El resto tiene tolerancia a glucosa normal (NGT) . Los resultados de GLP-1 junto con información demográfica (edad, sexo, altura) y determinaciones de las 12 SNP son evaluados mediante reparto recursivo utilizando Árboles de Clasificación y Regresión (CART) y generaron el árbol de división recursivo mostrado en la Figura 19. El árbol está diseñado para correlacionarse con y/o predecir tolerancia a glucosa. CART es descrito por Breiman, Friedman, Olshen y Stone en Classification and Regression Trees, Chapman & Hall/CRC; Ia edición (1 de enero de 1984). Esta técnica y técnicas similares desarrollan un modelo por medio de dividir recursivamente los datos de acuerdo con indicadores que separarán más exactamente los datos. Por ejemplo, en este ejemplo, el problema es clasificar el estado de glucotolerancia del paciente. Entre los muchos predictores, la variable "edad" con el criterio de prueba de 66.5 años (esto es, ¿es una persona 67 años de edad o mayor?) da la división con los menos errores de clasificación en el modelo que describe el estudio. Para cada sub-población resultante en cada división, la siguiente divisióm más efectiva es identificada. Al usar solamente parte de los datos para ajustar el modelo y resto para pruebas, el algoritmo evita el sobreajuste de los datos de "entrenamiento" .
El análisis reveló que en la población estudiada, cinco factores produjeron una categorización óptima de los sujetos: (1) edad; (2) niveles de GLP-1 (activos) determinados a 120 minutos enseguida de la administración de glucosa; (3) altura; (4) grasa corporal (calculada de la altura y peso); y (5), un SNP: rsl0305420.
La visualización tiene múltiples propósitos. Por ejemplo, el médico puede usar el árbol para explicar a un paciente sus factores de riesgo por diabetes. Por ejemplo, contar los nodos de hoja (terminal) de izquierda a derecha, el doctor puede explicar al paciente que está actualmente en el nodo de hoja #4 ( " IGT (2/11/1)"), y que a medida que su edad, terminará ya sea en el nodo de hoja #1 o #2, dependiendo de su altura. Para un paciente más corto, 'esto puede indicar un riesgo muy severo de desarrollar diabetes y se les puede recomendar que tomen una intervención terapéutica, tal como cambios del estilo de vida y/o tratamiento terapéutico.
El árbol puede también ser usado para investigar diferentes poblaciones en riesgo por diabetes. Cada uno de los criterios divididos indica un tipo de riesgo diferente y un mecanismo diferente para separar la población más grande en sub-poblaciones . Como resultado, el efecto de cada criterio de división podría ser examinado en cuanto a una relación causal. Además, los pacientes que son mal clasificados como diabéticos son clasificados como tal debido a factores de riesgo significativos que podrían contribuir a su enfermedad. Como resultado, sería valioso estudiar este grupo para determinar que otros factores pueden mitigar su riesgo. Para el desarrollo de estudio longitudinal a largo plazo, el árbol puede ser usado para investigar el avance de la enfermedad. Al seleccionar pacientes cuya condición es todavía NGT o IGT, pero que están en riesgo elevado (por ejemplo, mal clasificados como IGT o DM, respectivamente) , el investigador puede seguirlos en el tiempo para ver cuales miembros de la sub-población empeoran y cuales no, con el fin de entender los efectos y causas de factores de riesgo de glucotolerancia deteriorada. Similarmente, el árbol puede ser usado para análisis comparativos para sub-poblaciones de pacientes.
Pesos (o conteos de población) pueden ser asignados para una muestra más grande de una población con el fin de determinar el riesgo que puede variar debido a diferentes estrategias de tomas de muestras. Para tales modelos de división recursivos, el riesgo puede ser determinado en diferentes regiones geográficas y se pueden calcular parámetros de SIR con tales árboles o con ensambles de CART (árboles de clasificación y regresión) y otros métodos, tales como métodos de centro y otros métodos que involucran medidas de similaridad, modelos lineales generalizados, métodos Bayesianos no paramétricos y paramétricos y más.
Ejemplo 5. Matrices de confusión costo-matriz ajustadas El modelo de la invención puede ser ajustado por el costo asociado con diferentes errores, en base al costo económico, costos temporales u otros factores, con el fin de minimizar el costo de los errores hechos por un modelo. Este ejemplo presenta un análisis de costo utilizando los datos presentados en el ejemplo anteriormente. Los resultados son mostrados en la Tabla 8.
Tabla 8 En la tabla, la categoría de paciente predicho es comparada con la diagnosis en base a OGTT. La tabla fue construida sin consideración a los costos de errores.
Una matriz similar de predicciones es presentada a continuación cuando el modelo es desarrollado incorporando una ponderación basada en los costos de mala clasificación recomendados por un experto en el campo. Aquí, la regla afirma que es más costoso- predecir NGT cuando DM es el estado correcto para el paciente. El razonamiento es que ciertos tipos de error son bastante peores que otros, tales como el costo eventual de enviar un paciente diabético a casa con una cuenta limpia de salud, versus el costo de pruebas de seguimiento por un paciente clasificado como diabético.
Tabla 9 Ejemplos de tales pesos son dados a continuación en la Tabla 10 utilizando los costos impuestos para generar la Tabla 9. Si se predice que un paciente diabético es NGT, se determina una penalidad de 100, mientras que una predicción de que un paciente de IGT es diabético es determinada á una penalidad mucho más baja de 10: el costo de pruebas secundarias y cambios de estilo de vida no serian tan significativos como el costo del cuidado médico para el diabético. Estos costos pueden ser cambiados con el de optimizar el modelo de predicción para otros contextos.
Tabla 10 Ejemplo 6. Predicción del Inicio de Infección y Sepsis y Habilitación de Tratamiento Prematuro Para infección, un enfoque de los programas de Blindaje de Salud en poblaciones civiles y militares ha sido apuntada en mejorar los resultados en poblaciones heridas/quemadas/seriamente enfermas y cuantificar el impacto de intervención/tratamiento prematuro (~36-24 horas) en la supervivencia de aquellas personas.
Por medio de una toma de muestras más frecuente hecha posible por el requerimiento de pequeño volumen) y un motor de modelado analítico integrado inalámbricamente, los Sistemas de Blindaje de Salud pueden ser usados para anticipar el inicio de sepsis hasta 36 horas antes de la diagnosis clínica.
En este ejemplo, pacientes hospitalizados que sufren quimioterapia por leucemia mieloide aguda 1 son monitoreados en cuanto a los marcadores inflamatorios IL-6, IL-?ß, y proteina-C, una proteina involved en control de coagulación. En pacientes que se vuelven sépticos (N=4), una combinación de eventos ocurridos que no ocurren en pacientes que no avanzan a sepsis (N=ll) . Los eventos incluyen: 1) proyección de temperatura a >=38°C; 2) IL-6 elevado a > 5 ng/ml durante una proyección rápida (que ocurre en un intervalo de <12 horas) ; 3) declinación de proteina-C á <1 ug/ml; y 4) IL-?ß elevada a > 100 pg/ml. Los eventos individuales son indicadores de presencia de sepsis. 11-6 se proyecta a más de aproximadamente 10,000 pg/ml en todos los sujetos que se volvieron sépticos (Figura 36A) . La proteina-C declina a un mínimo de aproximadamente 1.3 pg/ml en todos los sujetos que se vuelven sépticos (Figura 36B) .
Sin embargo, la proyección de fiebre no es predictiva de sepsis. La información combinada (temperatura, IL-6, proteína-C e IL-?ß) es efectiva en la predicción de sepsis.
La combinación de eventos fue: SI la temperatura > 38 OR decline en proteína-C > 30%, Y subsecuentemente IL-6 fue > 5 ng/ml OR IL-?ß fue > 100 pg/ml, el paciente avanzó a sepsis. '¦ La Tabla 11 muestra el tiempo que transcurre desde una indicación, de avance a sepsis tal como' es definida anteriormente para diagnosticar a aquellos pacientes 1 que avanzaron a sepsis. La combinación de eventos provee una ventana significativa antes de la diagnosis en cual terapia puede ser iniciada.
Tabla 11 La sepsis es un estado inflamatorio del cuerpo entero que comprende una infección de sangre. La sepsis puede conducir a choque séptico, que es mortal en aproximadamente 50% de los casos. La sepsis y choque séptico representan un problema desafiante en la medicina de cuidado critico y son una causa principal de mortalidad en la unidad de intensivo. En los' Estados Unidos de América, la sepsis se desarrolla en 750,000 sujetos y los resultados de choque séptico en aproximadamente 215,000 muertes por año. El costo incrementado de infecciones de la corriente sanguínea (BSI) se ha calculado que cierre a $20,000. . Kilgore,' S. Brossette, Am J Infect Control 36, S172 el (diciembre de 2008) . Pacientes con BSI adquirida en la unidad de cuidado intensivo (ICU) tienen una duración media significativamente incrementada de estancia de ICU (15.5 vs . 12 días) y costos medianos de cuidado de hospital ($85, 137 vs . $67, 879) en comparación con pacientes sin BSI ICU-adquirida . Id.
El inicio de la terapia reduce prematuramente la mortalidad relacionada con choque séptico. El conjunto de herramientas flexible, conveniente e inteligente provisto por el HS permite cuidar mejor y más temprano a un costo más bajo. Un elemento sobresaliente del sistema es la facilidad de usar y la participación directa y activa de los pacientes individuales y el HCT . Una mejora del 25% en el número de vidas salvadas se correlaciona con una disminución de 25% en el costo de cuidado de aquellos pacientes que de otra manera habrían muerto. Además de aquellos ahorros en el costo hay una disminución en el costo de cuidado de aquellos, que sobreviven pero requieren tratamiento caro tardado con el cual el sistema de HS puede ser tratado más rápidamente y así llevar menos costo en el centro de salud. La reducción de costo total asociada con HS en el manejo de infección se estima que es mayor del 50% o más de $7.5 billones de dólares por año en los Estados Unidos de América.
El HS puede identificar una firma predictiva del inicio de infección y sepsis en pacientes. Una firma similar puede ser usada en detectar la presencia de infección y la respuesta del cuerpo a la infección en personas infectadas por varias cepas de influenza de tal manera que los tratamientos pueden asimismo ser confeccionados y hechos más temprano.
Ejemplo 7. Vigilancia de Influenza: Análisis de Detección de En ermedad Detección de partícula viral. La Figura 20A muestra la detección de un antígeno de Hl en respuesta a partículas de H1:N1. Los análisis para el antígeno de Hl son efectuados como se describe en la publicación de patente PCT WO/2009/046227, presentada el 2 de octubre de 2008 intitulada "MODULAR POINT-OF-CARE DEVICES AND USES THEREOF" . Muestras que contienen concentraciones conocidas de antígeno de ,???? son mezcladas con el anticuerpo detector y la mezcla es incubada por 30 minutos. En cavidades de placas de microtítulo de 384 cavidades recubiertas con anticuerpo de captura. Las cavidades son lavadas mediante aspiración repetida de la solución reguladora del pH y luego se agrega el sustrato de enzima. Después de 10 minutos, la placa de microtítulo es leída en un luminómetro M5. El anticuerpo de captura es un anticuerpo anti-Hl monoclonal sujetado a un sustrato. El anticuerpo detector es un anticuerpo anti-Hl policonal con APasa. El analito es una preparación de partículas que muestra ambos antígenos de Hl y NI. Cantidades variables de analito proyectadas a la solución reguladora del pH son mostradas en la Figura 20 en el eje X.
Análisis por H1N1 en muestra nasal. Una muestra nasal obtenida utilizando un cotonete es extraída utilizando •los reactivos y protocolo de un kit disponible comercialmente kit (Quickvue) . Una solución reguladora del pH y el extracto nasal con y sin antígeno de H1N1 agregado son analizados (cuatro mediciones de réplica/muestra) de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente con los siguientes resultados : Tabla 12 Analito Conteos agregado promedio CV de Analito de señal ng/ml señal % Solución reguladora del pH de 0 análisis 61 1 14 Extracto de cotonete nasal 0 324 72 Solución reguladora del pH de 500 análisis 29602 5 Extracto de cotonete nasal 500 18595 7 La respuesta del análisis a muestras sin antígeno agregado es esencialmente negativa y se observa una distinción clara entre muestras con antígeno agregado y ningún antigeno agregado.
En un ejemplo similar utilizando muestras clínicas, dos análisis son ejecutados en cada cartucho multiplexado con "puntas" por duplicado para análisis para Hl . Los resultados son mostrados en la Figura 20B. En la figura, "puntas 1, 2" da una señal promedio (conteos) para un par de anticuerpos y las "puntas 3, 4" dan un conteo para un par de análisis diferente. Muestras de cotonete nasal de ocho muestras de influenza A-negativas y 11 muestras positivas por influenza de 2009 (H1N1) son analizadas utilizando el método de PCR. Se encuentra buena discriminación entre muestras positivas y negativas para las muestras presentadas utilizando los datos de ambos análisis utilizando la línea de puntos como discriminador (corte) . Utilizando este umbral, hay ocho negativos verdaderos, dos negativos falsos, nueve positivos verdaderos y ningún positivo falso. La sensibilidad ( TP / TP + FN ) es el 81% y la especificidad ( TN / TN + FP ) es 100%. La discriminación utilizando ya sea el análisis solo es menos efectiva que combinar los resultados de ambos análisis.
Anticuerpos Huésped. Anticuerpos huésped contra partículas de influenza pueden ser detectados de acuerdo con la invención. La presencia de tales anticuerpos puede indicar que un individuo- tiene probabilidad disminuida de infección activa que conduce a la enfermedad. La Figura 21 muestra un análisis diseñado para detectar anticuerpos huésped en un cartucho de FS. En este ejemplo, el reactivo de captura es un antigeno subrogado que comprende un anti-idiotipo " del anticuerpo a ser medido enlazado a la fase sólida. El reactivo de detección es un anticuerpo IgG anti-humano marcado con fosfatasa alcalina. El anticuerpo monoclonal humanizado purificado (analito) es agregado en concentraciones conocidas a suero humano como se muestra en el eje X. Cavidades de placas de microtitulo recubiertas con anticuerpo al antigeno viral Hl son incubadas con muestra diluida (sangre humana, plasma o suero) mezclada con anticuerpo marcado con fosfatasa alcalina a Hl por 30 minutos a temperatura ambiente. Las cavidades son lavadas con solución reguladora del pH y expuestas al sustrato de fosfatasa alcalina quimioluminog,énico por 10 minutos antes de la lectura de la velocidad de producción de fotones con un luminómetro 5 (Molecular Devices) . Los anticuerpos de influenza pueden ser medidos mediante el mismo método utilizando el antigeno de influenza enlazado a la fase sólida.
En otro conjunto de experimentos, anticuérpos huésped a H1N1 son detectados directamente. Las superficies de captura son recubiertas con antigeno viral. Una muestra de suero anticuerpo positiva es diluida 10 veces e incubada con la superficie de captura por 10 minutos, seguido- por incubación por IgG anti-humana APasa-marcada por 10 min tos .
Después del lavado de la superficie de captura, es agrega un sustrato de enzima y la señal de análisis (producción de fotones) es medida después de 10 minutos. Los resultados son mostrados en la Figura 22A. Como se ve en la figura, la señal se incrementa con la carga de antigeno sobre la superficie y llega a un nivel de meseta a aproximadamente 1000 ng/ml de antigeno .
La Figura 22B muestra los resultados de un análisis efectuado como antes utilizando una muestra anticuerpo-positiva diluida a diferentes extensiones. Como se ve en la figura, la respuesta de análisis es titulada a un nivel máximo a aproximadamente una dilución de 10 veces. Como un testigo específico, mediciones son "efectuadas en paralelo a 0 y 500 ng/ml de concentración de recubrimiento de antígeno viral de recubrimiento. Esencialmente no hay respuesta a cualquier dilución de muestra sin antígeno presente.
Marcadores Inflamatorios. Las proyecciones en marcadores inflamatorios, por ejemplo, marcadores inmunes tales como citocinas, pueden indicar que un individuo está infectado con una cepa de influenza que no es identificada por los análisis de antígeno actuales o está sufriendo otro proceso agudo que requiere soporte médico. La Figura 23 muestra los resultados de un análisis para la citocina humana IL-6 utilizando un dispositivo de cartucho de FS de acuerdo con la invención. En este ejemplo, el reactivo de captura es un anticuerpo monoclonal a IL-6 humana y el reactivo de detección es un anticuerpo IL-6 anti-humano policlonal marcado con fosfatasa alcalina. Se agrega- IL-6 purificada a plasma humano que contiene inicialmente en esencia ningún IL-6 en cantidades variables como se muestra en el eje X de la Figura 23. Las muestras de plasma son analizadas en el sistema de FS con los resultados mostrados.
En otro ejemplo, un sujeto humano hospitalizado sospechoso de tener influenza porcina es monitoreado con el sistema de HS. Dos tipos de cartucho diferentes son usados en muestras nasales seriales recolectadas del sujeto. Un tipo de cartucho tiene tres análisis multiplexados diferentes para el antigeno de H1N1 (utilizando diferente pares de anticuerpos) , el otro tipo tiene análisis para los marcadores inflamatorios 11-6 y TNF-OÍ. Como se ve en la Figura 37, el nivel de antigeno (tal como es medido por la velocidad de conteo de los análisis) se incrementa por varias veces durante días 6-10 del periodo de monitoreo. En el mismo intervalo de tiempo, ambos niveles de citocina se proyecta, indicando mediante esto un proceso inflamatorio agudo.
Ejemplo 8. Análisis de Marcador de Sepsis La sepsis es una condición médica seria caracterizada por un estado inflamatorio de todo el cuerpo y en presencia de una infección conocida o sospechada. La sepsis puede conducir a choque séptico, síndrome de disfunción de órganos múltiples y muerte. La proteína C es un anticoagulante fisiológico principal. La enzima clave de la ruta de proteína C, proteína C activada, provee actividad antitrombótica fisiológica y exhibe tanto actividades antiinflamatorias como anti-apoptóticas . Drotrecogina alfa (activada) es proteína C activada recombinante usada en el tratamiento de sepsis severa y choque séptico. La proteína C-reactiva (CRP) es una proteína encontrada en la sangre, los niveles de la cual se elevan en inflamación aguda. CRP es usada principalmente como marcador de inflamación y puede ser usada para medir el avance de enfermedad o eficacia de tratamiento .
La Figura 24 muestra los resultados de monitoreo de sepsis con el paso del tiempo. Los reactivos para proteína-C y proteína C-reactiva (CRP) fueron ensamblados en cartuchos de Sistema de Campo multiplexados . El sistema de análisis fue usado para medir estos analitos en muestras de sangre obtenidas de un paciente humano que sufre quimioterapia. Los resultados son graficados a continuación contra el tiempo desde el comienzo de la terapia. El paciente fue diagnosticado como séptico a aproximadamente el día 6 y se le dio cuidado intensivo. Después de hacer una recuperación y ser liberado de la ICU, el paciente otra vez se vuelve séptico a aproximadamente el día 18. La declinación en reconocimiento precedida por proteina-C de sepsis ! por aproximadamente un día. La severidad de la respuesta inflamatoria a sepsis es indicada por el incremento masivo en CRP.
Ejemplo 9. Vigilancia de Diabetes: Análisis de GLP-1 y Péptido C La Figura 25 muestra un análisis efectuado utilizando un sistema de cartucho de FS de acuerdo con la invención para GLP-1, una hormona involucrada en regular el metabolismo de glucosa. En este ejemplo, el reactivo de captura es un anticuerpo monoclonal a GLP-1 y el reactivo de detección es un anticuerpo GLP-1 anti-humano monoclonal marcado con fosfatasa alcalina. Las muestras son plasma humano libre de GLP-1 proyectadas con varias concentraciones de GLP-1, como se indica en el eje Y en la Figura 25.
La Figura 26 muestra un análisis para el péptido C, un péptido que es elaborado cuando la proinsulina es dividida en insulina y péptido C. Hay una proporción de 1:1 entre la cantidad de insulina y péptido C creado. En este ejemplo, el reactivo de captura es un anticuerpo monoclonal al péptido C y el reactivo de detección es un anticuerpo de péptido C anti-humano monoclonal marcado con fosfatasa alcalina. Las muestras comprenden péptido C proyectado a la solución reguladora del pH a varias concentraciones, como se indica en el eje X en la Figura 26.
La Figura 27 ilustra una correlación que utiliza un sistema de cartucho de FS de .acuerdo con la invención ¡para medir el péptido C en comparación' con los resultados obtenidos al medir el péptido C con un método de referencia. En este ejemplo, muestras de plasma son analizadas utilizando un sistema de cartucho de FS y un método de referencia (Lineo) . Los .resultados de los dos análisis son comparados y se correlacionan bien en todo el intervalo reportable del análisis.
Las concentraciones de GLP-1 y péptido C cambian en la sangre en respuesta a la ingestión calórica. La Figura 28 presenta los resultados de un estudio clínico de respuesta de estos analitos a un ataque de alimentos. En el estudio, sujetos humanos son monitoreados por aproximadamente un día. Tres sujetos consumen una comida enseguida del punto en el tiempo 0. Muestras de sangre son recolectadas en tubos de recolección complementados con inhibidores de proteólisis de GLP-1 a los puntos en el tiempo indicados en la gráfica. El plasma de estas muestras es analizada en el sistema en cartuchos de análisis multiplexados configurados para medir GLP-1 (Figura 28A) y péptido C (Figura 28B) simultáneamente. Como se muestra en la Figura 28, los sujetos exhiben respuestas muy diferentes con respecto tanto a la cinética como magnitud de las respuestas hormonales tanto de GLP-1 como péptido C.
Ejemplo 10. Ahorros en el Costo durante Pruebas Clínicas Las demandas de una prueba clínica son excepcionalmente desafiantes debido al costo tremendo de análisis y los requerimientos regulatorios estrictos. La retroalimentación de nuestras experiencias de pruebas clínicas, en donde muchas de las prácticas son aún más rigurosas en la práctica clínica real (por ejemplo, costos más altos para pruebas equivalentes) sugiere ahorros de costo mayores utilizando el Blindaje de Salud de acuerdo con la invención .
Los ahorros a los que se hace referencia son acumulados en una serie de etapas, que incluye: 1) Recolección de muestras. 2) Embalaje de muestras. 3) Análisis de muestras. 4) Recolección de datos. 5) Integración de datos. 6) Transmisión de resultados. 7) Pruebas de seguimiento y que pasan a través del ciclo otra vez.
Las etapas 1 a 4 son todas efectuadas por el sistema de HS, eliminando mediante esto muchas fases de error humano potenciales. Reducciones de costo adicionales son realizadas por medio de la infraestructura reducida, Los costos de reactivos en la escala de los Sistemas de Blindaje de Salud con volumen y volúmenes más altos de una prueba dada son producidos, los costos de reactivos disminuyen significativamente. Los costos presentados a continuación están basados en los costos conocidos del sistema de HS y costos típicos de pruebas convencionales.
Ejemplo 11. Comunicaciones de Datos Este ejemplo muestra la eficiencia y conflabilidad de comunicaciones de datos de un sistema de Blindaje de Salud desplegado. Como se describe en la presente, el sistema de Blindaje de Salud de la invención comprende dos componentes, los sistemas de campo (FS) y sistema operativo (OS) . Las unidades de FS son desplegadas en el campo y se pueden comunicar con el sistema de OS localizado centralmente utilizando comunicación inalámbrica, entre otras. Los canales de comunicación pueden proveer comunicaciones bidireccionales . Por ejemplo, protocolos de análisis pueden ser enviados del OS a los instrumentos de FS y los resultados de análisis enviados de los instrumentos de FS al OS para (1) interpretación utilizando algoritmos de calibración y (2) rutina de valores de analito y análisis adicional para designar personas que incluyen equipo de compañía del fármaco, doctores, pacientes. Para evaluar la conflabilidad del sistema de comunicación, los instrumentos de FS son desplegados a varias locaciones y transmisión de datos de los instrumentos de FS a un servidor de OS fueron registrados. Los instrumentos fueron ubicados en cuatro países diferentes y en laboratorios y casas de pacientes. Varios cientos de muestras son analizadas con 100% de comunicación exitosa de resultados. En algunos casos, el instrumento no se comunica en el primer intento (éxito global de 92%), pero comunicación ocurre después que el instrumento trató de comunicarse otra vez. Los intentos continúan hasta que la comunicación es exitosa .
Tabla 13. E iciencia y Conflabilidad de Comunicaciones de Datos Prueba Tipo de sitio y Muestra Datos Intentos de Reinten % de éxito ubicación s transmitidos comunicación tos por analizad GSM' b tes primera vez Hogares (N = 121 22) + laboratorio 1 #1,USA 3.5E+08 471 22 95.3 Laboratorio #2, 38 2 Reino Unido 4.6E+07 158 3 98.1 Laboratorio #3, 435 3 Reino Unido 3.8E+09 29,274 2,449 91.6 Laboratorio #4, 79 4 Reino Unido 3.5E+08 344 1 99.7 Laboratorios #5- 32 5 7 NL, IT 3.7E+07 120 3 97.5 Todas 705 4.5E+09 30,367 2,478 91.8 Ejemplo 12. Análisis de VEGFR2 En este ejemplo, un dispositivo de cartucho del sistema de campo es usado para efectuar un análisis por VEGFR2 soluble humano. El ejemplo demuestra un tipo de análisis que puede ser efectuado en el punto de cuidado para monitoreo de terapia de cáncer. Una nueva clase significativa de fármacos anti-cáncer son inhibidores de angiogénesis que interfieren con la acción de VEGF sobre VEGFR2 de superficie celular. Los análisis por VEGF y su receptor VEGFR2 son por consiguiente de interés. La superficie de captura de una unidad de análisis es recubierta con reactivo de captura como sigue. La superficie interna de la unidad de análisis fabricada de poliestireno moldeado por inyección es expuesta a una sucesión de reactivos de recubrimiento mediante aspiración y expulsión neumática. Veinte microlitros de cada uno de los reactivos de recubrimiento son extraídos a las unidades de análisis e incubados a temperatura ambiente por 10 minutos. Los reactivos de recubrimiento usados en este ejemplo son, como se usa en sucesión, Neutravidina (20 ug/ml) en solución reguladora del pH de carbonato-bicarbonato (pH 9) , "anticuerpo de captura" biotinilado (un anticuerpo monoclonal dirigido a VEGFR2 a 20 ug/ml) en solución salina de pH regulado de Tris, (pH 8), y un reactivo de "fijación" que contiene 3% de albúmina de suero bovino en solución salina de pH regulado con Tris. Después de la sucesión de recubrimientos, las unidades de análisis son secadas mediante exposición a aire seco y almacenadas desecadas. Las unidades de análisis y otros reactivos son ensamblados en un alojamiento y usados para el análisis de muestras en el instrumento del sistema. 1 Sistema global para comunicaciones móviles Las muestras para análisis son distribuidas a la unidad de análisis diluidas en una solución de solución reguladora del pH Tris 50 mM (pH 8) que contiene albúmina de suero bovino y sacarosa isotónica por 20 minutos. En una unidad de reactivo que comprende un conjugado, una solución de anticuerpo monoclonal marcado con fosfatasa alcalina í (intestino bovino) dirigida a VEGFR2 (enlace a un distinto al anticuerpo de la superficie de captura) ng/ml en .un reactivo estabilizador de Biostab es provisto a la unidad de análisis por 10 minutos. Después que se permite que el conjugado se enlace con el complejo del analito enlazado a una superficie de captura, la unidad de análisis es lavada con una solución contenida en una unidad de reactivo (solución reguladora del pH de lavado disponible comercialmente de- Assay Designs) . La unidad de análisis es lavada 5 veces. Luego la unidad de análisis es movida para recolectar y mezclar con otro reactivo contenido en un reactivo diferente, una solución de un sustrato luminogénico disponible comercialmente para fosfatasa alcalina =:(KPL Phosphaglo) , e incubada por 10 minutos. La reacción ! del análisis en la unidad de análisis es detectada por un conjunto de detector de la invención. ¦i La Figura 29 demuestra la respuesta de análisijs de VEGFR2 utilizando el método del ejemplo. La escala del eje X es la concentración de VEGFR2 (pg/ml); la escala y es luminiscencia relativa (conteos) . La curva es usada .para calibrar la unidad de análisis modular y unidades; de reactivo.
Ejemplo 13. Detección en Analito en Plasma Perlas magnetizables son perlas magnéticas BioMag de 1.3 pm de diámetro de Bangs Laboratories. Las perlas son recubiertas (por el fabricante) con. IgG anti-conejo . ¦ Las perlas son dispersadas a 14 mg/ml en sacarosa de pH regulado con tris (o alternativamente,, solución salina de pH regulado de tris) que contiene 3% de albúmina de suero bovino e IgG de glóbulos rojos sanguíneos anti-humano.de conejo, de CedarLane a >= 1.15 mg/ml. Alícuotas (10 uL) de esta dispersión fueron dispersadas en tubos cónicos y liofilizadas (congeladas en N2 líquido y liofilizadas por aproximadamente 24 horas a -70°C) antes de la inserción a una ranura en el alojamiento del cartucho. El anticuerpo de conejo se enlaza tanto a los glóbulos rojos sanguíneos como a las perlas recubiertas con IgG anti-conejo y forma un co-aglutinado de perlas y glóbulos rojos sanguíneos.
La pelotilla de perla magnetizable liofilizada es re-suspendida al agregar 20 uL de sangre entera luego aspiración y surtido ocho veces (durante 1.5 minutos) a un tubo cónico.
La sangre es separada al colocar la punta (en una orientación vertical) en un campo magnético fuerte, orientado horizontalmente . Comúnmente, 8 uL de plasma esencialmente libres de glóbulos rojos sanguíneos sin ninguna hemolisis observable es recuperada de una muestra de sangre de 20 ul (rendimiento de plasma del 70%) . La recuperación de analitos (en comparación con el plasma no expuesto a la separación magnética) es cercano al 100% para proteina-C, VEGF, P1GF, insulina, GIP y G1P-1.
Ejemplo 14. Proteina C-reactiva La dilución serial de una muestra para análisis de un analito se puede llevar a cabo en un sistema como se describe en la presente. La proteina C-reactiva (CRP) es un marcador de fase aguda. Los niveles normales están en el intervalo alto de ng/ml a intervalo bajo de ug/ml. En cualquier proceso de enfermedad aguda, el hígado humano produce CRP y los niveles en la sangre se pueden incrementar a cientos de ug/ml. CRP ha presentado cuestiones para sistemas analíticos de POC del arte previo debido al amplio intervalo dinámico de analito a ser medido (> 105 veces) .· Un sistema de cartucho de FS como se describe en la presente que comprende un dispositivo de transferencia de fluido y un cartucho o dispositivo con arreglos de análisis y unidades de reactivo es desarrollado. Puntas de análisis que tienen anti-CRP monoclonal enlazado a su superficie interna son montadas en el cartucho junto con una solución de detector-anticuerpo (anti-CRP monoclonal marcado ; con fosfatasa alcalina CRP (que tiene una especificidad de epitope diferente que aquella sobre las puntas), un solución de lavado y un sustrato de fosfatasa alcalina quimioluminogénico ( PhosphaGLO™) de KPL.
Para analizar CRP, los cartuchos son cargados con soluciones pre-diluidas de CRP usadas sin dilución adicional. Los cartuchos son procesados por un dispositivo de FS . Sucesivamente la solución de CRP (10 uL) , anticuerpo detector (12 uL). son extraídos a las puntas incubadas por 10 minutos a 34 °C y luego desechadas. Las puntas son lavadas por cuatro aspiraciones de 20 uL de solución de lavado antes que 15 uL de sustrato sean aspirados a las puntas. Después de 10 minutos a 37 °C, la emisión de luz es medida mediante por el instrumento para 5 segundos. La concen ración de CRP es graficada contra la señal de análisis (conteo de fotones) y los datos son ajustados a una función polinomial de 5 términos como se muestra a continuación para generar una función de calibración como se muestra en la Figura 30.
Un experimento es ejecutado utilizando diluciones seriales de una muestra que contiene analito altamente concentrado para obtener una respuesta de análisis no ambigua en . un sistema y dispositivo como se describe en la presente. Soluciones de CRP (20 uL) son cargadas a los cartuchos y diluida serialmente por el instrumento (a diluciones de 1:50, 250, 750 y 1500· veces respectivamente) . Las soluciones diluidas son procesadas como antes. Cuando la concentración de CRP diluida excede el extremo superior del intervalo de calibración de análisis (300 ng/ml) , se observa una respuesta hacia abajo (como se muestra a continuación; datos de dos instrumentos) .
La respuesta como se muestra en la Figura 31 puede ser modelada utilizando una modificación de la isoterma de enlace de Scatchard (S/Smax>= C/ (C ¦+ C0.5). La modificación supone que la respuesta del análisis es linealmente proporcional a la concentración del anticuerpo detector, como es el caso en este ejemplo (datos no mostrados) . Cualquier transporte de CRP en la muestra diluida al siguiente reactivo (anticuerpo detector) reaccionará rápidamente con el reactivo volviéndolo incapaz de enlace al antigeno enlazado al anticuerpo en fase sólida. La reducción en concentración efectiva es reducida en proporción al transporte de CRP y puede ser tomada en cuenta con factor (D - C*f ) /D.
Por consiguiente, S = Smax* (C/ (C + C0.5))*(D -C*f)/D, en donde S es la señal de análisis, Smax es la señal máxima (correspondiente a cero transporte) , C es la concentración del analito, C0.5 es la concentración de la señal máxima media (ningún transporte) , D es la concentración de anticuerpo de detector y f es el transporte fraccional.
Los valores usados para ajusfar los datos, son derivados al optimizar cada uno de los cuatro parámetros a continuación utilizando la técnica de minimización de diferencias de mínimos cuadrados entre los datos y el ajuste de modelo. Como se puede ver en la Figura 31, se obtiene un ajuste excelente y los valores de los parámetros Smax, C0.5 y D (véase Tabla 14) están cercanos a los valores que pueden ser estimados de la señal máxima alcanzada, la C0.5 observada y la concentración de anticuerpo detector conocida. Este modelo estimó la extensión de transporte como 0.034% (decimal 3.83 x 10"4) .
Tabla 14: Mejores parámetros de ajuste para modelar la respuesta de análisis de CRP bifásica Luego los datos pueden ser observados de acuerdo con la dilución usada para obtener la concentración final en cada punta de análisis y para cada nivel de dilución las respuestas se ajustan a la misma respuesta que muestra que ias diluciones son exactas y precisas como se muestra en la Figura 32.
El modelo como se describe en la presente puede ser usado para calcular respuestas para cualquier dilución dada y establecer algoritmos para asegurar que la concentración de analito es solamente calculada de las puntas dentro del intervalo de calibración. Medios gráficos de representar los datos son mostrados en la Figura 33, en donde la de análisis normalizada (B/Bmax) es graficada la concentración normalizada logarítmica (C/C0.5) (para diluciones relativas: 1:1 (línea continua), 5:1 (línea discontinua) y 25:1 (línea de puntos). Las Figuras 34 y 35 ilustran un ejemplo similar como la Figura 33 a diferentes concentraciones normalizadas. Algoritmos de reconocimiento de patrón simples pueden ser usados para identificar datos para muestras de alta concentración. Por ejemplo, para la mayoría de la dosis-respuesta, la señal disminuye con la dilución. Cuando la señal para cualquier dilución igual o que excede aquella de la siguiente dilución más alta, el resultado de dilución más bajo es rechazado. En otro ejemplo, concentraciones derivadas al usar la función de calibración mostrada anteriormente, deben corresponder dentro de alguna imprecisión del sistema con las diluciones conocidas. Si la concentración calculada para una baja dilución es más ijbaja que la que correspondería con aquella para dilucionesj más s altas, el resultado de dilución más bajo puede ser rechazado.
Cuando la dosis-respuesta de análisis se aproxima a un máximo, la pendiente de la señal contra la concentración (AC/AS) se incrementa. Para análisis en los cuales la variación relativa en señal (AS/S) es esencialmente constante (por ejemplo algunas instancias del sistema como se describe) esto se traduce a una variación más alta en el resultado de concentración calculado a concentraciones más altas. Como se estipula en la presente, la dilución o dilución serial de la muestra puede proveer una precisión de concentración deseada (por ejemplo <10% CV) a niveles de señal significativamente mayores (por ejemplo, > 10 veces) más altos -que la señal de blanco (analito cero) poro no cercanos a la señal máxima (por ejemplo < 0.3*Max. señal). La dilución serial permite que la señal de análisis sea movida a este intervalo para cualquier concentración de muestra relevante.
Al hacer varios valores estimativos de la concentración de analito de diluciones diferentes, se puede obtener un valor promedio. Un valor promedio puede también ser obtenido al hacer mediciones replicadas a un solo nivel de dilución. En algunas instancias, un procedimiento de dilución serial tal como es ofrecido por los métodos, sistemas y dispositivos descritos en la presente puede frecuentemente eliminar errores debidos a la no linealidad de dilución debido a efectos de matriz (por ejemplo) de la muestra .
En tanto que modalidades preferidas de la presente invención han sido mostradas y descritas en la presente, será obvio para aquellos experimentados en el arte que tales modalidades son provistas a manera de ejemplo solamente. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se presentarán ahora a aquellos experimentados en el arte sin desviarse de la' invención. Se debe, entender que varias alternativas a las modalidades de la invención descritas en la presente pueden ser empleadas al llevar a la práctica la invención. Se pretende que las reivindicaciones siguientes definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean cubiertos por las mismas.

Claims (70)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema para modelado de avance de una enfermedad en una población, caracterizado porque comprende: (a) un componente de base de datos estático que comprende datos estáticos concernientes con la enfermedad y/o la población; (b) un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población y sujetos individuales; y (c) un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la enfermedad dentro de la población .
2. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad infecciosa o una enfermedad crónica.
3. El sistema de la reivindicación 2, caracterizado porque el agente de enfermedad infecciosa o un analito del mismo comprende un adenovirus, Bordella pertussis, Chlamydia pneumoiea , Chlamydia trachomatis, toxina de cólera, toxina de cólera ß, Campylobacter jejuni, citomegalovirus , toxina de difteria, NA de Epstein-Barr, EA de Epstein-Barr, VCA de ¡i Epstein-Barr, Helicobacter Pylori, núcleo de virus! de hepatitis B (HBV) , envolvente de virus de hepatitis B (HBV) , superficie de virus de hepatitis B (HBV) ' (Ay) , núcleo de virus de hepatitis C (HCV) , virus de hepatitis C (HCV) NS3, virus de hepatitis C (HCV) NS , virus de hepatitis C (HCV)' NS5, hepatitis A, hepatitis D, virus de hepatitis E (HEV) orf2 3 KD, virus de hepatitis E (HEV) orf2 6 KD, virus de hepatitis E (HEV) orf3 3KD, virus de inmunodeficiencia humana (HIV) -1 p24, virus de inmunodeficiencia humana (HIV)-l gp41, virus de inmunodeficiencia humana (HIV)-l gpl20, virus de papiloma humano (HPV) , virus de herpes simplex HSV-1/2, virus de herpes simplex HSV-1 gD, virus de herpes simplex HSV-2 gG, virus de leucemia de célula T humana (HTLV)-l/2, influenza A, influenza A H3N2, influenza B, Leishmania donovani , enfermedad de Lyme, paperas, M. pneumoniae, M. tuberculosis, parainfluenza 1, parainfluenza 2, parainfluenza 3, virus de polio, virus sincitial respiratorio (RSV) , Rubella, rubéola, estreptolisina O, toxina de tétanos, T. pallidum 15 kd, T. pallidum p47, T. cruzi, toxoplasma o varicela Zóster.
4. El sistema de la reivindicación 3, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad infecciosa que comprende un microorganismo, un microbio, un virus, una bacteria, un archaeum, un protozooario, un protista, un hongo o una planta microscópica.
5. El sistema de la reivindicación 4, caracterizado porque el virus comprende influenza o VIH.
6. El sistema de la reivindicación -4, caracterizado porque la bacteria comprende mycobacterium tuberculosis.
7. El sistema de la reivindicación 4, caracterizado porque el protozooario comprende malaria.
8. El sistema de la reivindicación 7, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad o condición crónica que comprende diabetes, prediabetes, resistencia a insulina, alteración metabólica, obesidad o enfermedad cardiovascular.^
9. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque el componente de base de datos 'estático comprende información acerca de los individuos en la población.
10. El sistema de la reivindicación 9, caracterizado porque la información acerca de los individuos en la población comprende uno o más de edad, raza, sexo, ubicación, factores genéticos, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) , historia de familia, historia de enfermedad o historia terapéutica.
11. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque el componente de base de datos estático comprende información acerca de la enfermedad.
12. El sistema de la reivindicación 11, caracterizado porque la información acerca de la enfermedad comprende uno o más de virulencia, capacidad contagiosa, modo de transmisión, disponibilidad del tratamiento, disponibilidad de vacuna, proporción de muerte, tiempo de recuperación, costo de tratamiento, infectividad, velocidad de esparcimiento, velocidad de mutación y brote del pasado.
13. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque los datos en el componente de base de datos dinámica son actualizados en tiempo real.
14. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque los datos en el componente de base de datos dinámico . comprende una indicación del estado de la enfermedad de los individuos en la población.
15. El sistema de la reivindicación 14, caracterizado porque la indicación del estado de enfermedad de un individuo es determinada al medir un biomarcádor, parámetro fisiológico, o combinación de los mismos.
16. El sistema de la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es influenza y el biomarcador comprende hemaglutinina y/o neuraminidasa.
17. El sistema de la reivindicación . 16, caracterizado porque la hemaglutinina es seleccionada del grupo que consiste de Hl, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, Hll, H12, H13, H14, H15 y H16, y la neuraminidasa es seleccionada del grupo que consiste de NI, N2, N3, N4 y N5.
18. · El sistema de la reivindicación 17, caracterizado porque la hemaglutinina comprende Hl y la neuraminidasa comprende NI.
19. El sistema de la reivindicación 17, caracterizado porque la hemaglutinina comprende H5 y la neuraminidasa comprende NI.
20. El sistema de la reivindicación 15, caracterizado porque el biomarcador comprende un anticuerpo huésped.
21. El sistema de la reivindicación 20, caracterizado porque el biomarcador comprende un anticuerpo IgM, un anticuerpo IgG o un anticuerpo IgA contra un marcador de enfermedad.
22. El sistema de la reivindicación 15, caracterizado porque el biomarcador comprende un marcador de inflamación.
23. El sistema de la reivindicación 22, caracterizado porque el marcador de inflamación comprende una citocina o proteina C-reactiva.
24. El sistema de la reivindicación 23,· caracterizado porque el marcador de inflamación IL- 1ß, IL-6, IL-8, IL-10 o TNF . l
25. El sistema de la reivindicación : 15, caracterizado porque el biomarcador es medido en una muestra de fluido corporal del individuo.
26. El sistema de la reivindicación 25, caracterizado porque el fluido corporal comprende sangre, plasma, suero, esputo, orina, heces, semen, moco, linfo, saliva o lavado nasal.
' 27. El sistema de la reivindicación 15, caracterizado porque el parámetro fisiológico comprende uno o más de peso corporal, temperatura, ritmo cardiaco, presión • sanguínea, movilidad, hidratación, ECG o uso de alcohol.
28. El sistema de la reivindicación 15, caracterizado porque el biomarcador o parámetro fisiológico es determinado utilizando un dispositivo de punto de cuidado.
29. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado efectúa uno o más de análisis de cartucho, PCR en tiempo real, pruebas de antígeno rápidas, cultivo viral e inmunoanálisis .
30. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el sistema comprende una pluralidad de dispositivos de punto de cuidado.
31. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado es colocado en uno o más de una escuela, un lugar de trabajo, un centro de compras, un centro comunitario, una institución religiosa, un hospital, una clínica de salud, una unidad móvil o una casa.
32. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado comprende un instrumento portátil.
33. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado comprende un cartucho portátil.
34. El sistema de la reivindicación , 33, caracterizado porque el cartucho está configurado para aceptar reactivos para medir los biomarcadores.
'35. El sistema de la reivindicación 33, caracterizado porque el cartucho está configurado para medir los biomarcadores en base a un protocolo comunicado del componente de modelado por computadora.
36. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el cartucho está configurado para medir un conjunto de biomarcadores de una pluralidad de muestras de fluido corporal.
37. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado mide más de un biomarcador con más de 30% mejor exactitud y/o precisión que los métodos estándar.
38. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado comprende una inferíase de usuario gráfica configurada para la entrada de datos.
39. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado está configurado para comunicar las mediciones del biomarcador o parámetro fisiológico al componente de modelado , por computadora.
40. El sistema de la reivindicación 39, caracterizado porque la comunicación es comunicación inalámbrica, comunicación cableada o una combinación de las mismas .
41. El sistema de la reivindicación 40, caracterizado porque la comunicación inalámbrica comprende WiFi, Bluetooth, Zigbee, celular, satélite y/o WWA .
42. El sistema de la reivindicación 39, caracterizado porque la comunicación comprende una comunicación de internet segura.
43. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado está configurado para efectuar dos comunicaciones alámbricas con el componente de modelado por computadora.
44. El sistema de la reivindicación 28, caracterizado porque el dispositivo de punto de cuidado es desplegado de acuerdo con instrucciones determinadas por el componente de modelado por computadora.
45. El sistema de. la reivindicación 1, caracterizado porque los resultados de modelado son actualizados en tiempo real cuando los datos dinámicos actualizados se hacen disponibles.
46. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque el componente de modelado por computadora está configurado para presentar los resultados de modelado a uno o más de profesionales del cuidado de la salud, agencias gubernamentales y sujetos humanos individuales .
47. El sistema de la reivindicación . 1, caracterizado porque el componente de modelado · por computadora está configurado para predecir uno o más cursos de acción en base a los resultados de modelado.
48. El sistema de la reivindicación 47, caracterizado porque el uno o más cursos de acción son clasificados de acuerdo con un parámetro de clasificación.
49. El sistema de la reivindicación 48, caracterizado porque el parámetro de clasificación comprende consideraciones financieras, número de individuos afectados, año de vida ajustado a la calidad (QALY) , y/o año de vida ajustado a la calidad (QALY) por unidad de costo económico.
50. El sistema de la reivindicación 47, caracterizado porque el uno o más cursos de acción comprenden una estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad.
51. El sistema de la reivindicación 50, caracterizado porque la estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad comprende uno o más de cuarentena en casa, cuarentena individual, cuarentena geográfica, distanciamiento social, hospitalización, cierre de escuela, cierre del lugar de trabajo, restricciones de viaje, cierre de tránsito público, tratamiento terapéutico o intervención, tratamiento profiláctico o intervención, vacunación, provisión de ropas protectoras, provisiones- de mascarillas y pruebas de punto de cuidado adicionales.
52. El sistema de la reivindicación 50, caracterizado porque la estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad comprende uno o más de aconsejar a individuos en riesgo o afectados para la modificación de conducta, mediciones de biomarcador y/o fisiológicas repetidas y recompensa para el individuo.
53. El sistema de la reivindicación 50, caracterizado porque la estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad comprende uno o más de recomendaciones de triaje del paciente, manejo de recursos, índice de eficacia por cada estrategia, costos de cada estrategia, retorno en inversión por cada estrategia.
54. El sistema de la reivindicación 50, caracterizado porque la estrategia para controlar el esparcimiento de la enfermedad comprende uno o más de profilaxis apuntada, profilaxis de manta, profilaxis antibiótico apuntada, profilaxis de antibiótico de manta, profilaxis anti-viral apuntada, profilaxis anti-viral de manta, vacunación apuntada y vacunación de manta.
55. El sistema de la reivindicación 54, caracterizado porque la profilaxis apuntada o vacunación comprende apuntamiento de la profilaxis o vacunación a niños de entre 1-4 años de edad, niños de entre 5-14 años de edad, mujeres embarazadas, adultos jóvenes de entre 15-30 años de edad, trabajadores de respuesta médica de primera linea, individuos identificados en alto riesgo de mortandad o individuos geriátricos.
56. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado, porque el componente de modelado por computadora está configurado para estimar una estrategia de vigilancia en base a los resultados de modelado.
57. El sistema de la reivindicación 56, caracterizado porque la estrategia de vigilancia comprende determinar el status de enfermedad de un individuo o grupo de individuos utilizando un dispositivo de punto de cuidado.
58. El sistema de la reivindicación 56, caracterizado porque la estrategia de vigilancia es actualizada cuando se detecta un individuo enfermo.
59. El sistema de la reivindicación 58, caracterizado porque la estrategia actualizada comprende una o más de pruebas de una casa que comprende el individuo enfermo, probar una escuela que comprende el individuo enfermo y probar un lugar de trabajo que comprende el individuo enfermo.
60. El sistema de la reivindicación 58, caracterizado porque la estrategia actualizada comprende una ? 314 o más de cuarentena, profilaxis u hospitalización.
61. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque el componente de modelado por computadora comprende una interfase gráfica para mostrar resultados de modelado al usuario.
62. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque el componente de modelado por computadora comprende una pluralidad de ecuaciones diferenciales ordinarias no lineales.
63. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque el modelo de los datos comprende una' pluralidad de parámetros.
64. El sistema de la reivindicación 63, caracterizado porque . el componente de modelado por computadora comprende una máquina de aprendizaje que actualiza la pluralidad de parámetros cuando los . datos estáticos y/o datos dinámicos son actualizados.
65. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque el modelo de los datos comprende una pluralidad de estados.
66. El sistema de la reivindicación 65, caracterizado porque la pluralidad de estados comprenden una o más de: individuos susceptibles, individuos expuestos prematuramente, individuos expuestos tardíamente, individuos infectados prematuramente, individuos infectados tardíamente, individuos recuperados, individuos que murieron debido á la infección y/o complicaciones asociadas, individuos asintomáticos, individuos a los que se les da tratamiento terapéutico, individuos a los que se les da tratamiento terapéutico y en cuarentena, individuos tratados profilácticamente, individuos vacunados, individuos protegidos debido a vacunación, individuos infectados prematuramente que . están hospitalizados, individuos infectados tardíamente que están hospitalizados, individuos susceptibles que están en cuarentena en casa, individuos expuestos prematuramente que están en cuarentena en casa, individuos expuestos tardíamente que están en cuarentena en casa, individuos infectados prematuramente que están en cuarentena en casa, individuos infectados tardíamente . que están en cuarentena en casa, individuos asintomáticos que están en cuarentena en casa, individuos susceptibles en cuarentena en todo el vecindario, individuos expuestos prematuramente en cuarentena en todo el vecindario, individuos expuestos tardíamente en cuarentena en todo el vecindario, individuos infectados prematuramente en cuarentena en todo el vecindario, individuos infectados tardíamente en cuarentena en todo el vecindario, individuos asintomáticos en cuarentena en todo el vecindario, cantidad de dosis de fármacos terapéuticos disponibles, cantidad de antivirales y/o antibióticos disponibles a la población objetivo, individuos en cuarentena en casa que están vacunados, individuos en cuarentena en casa que están protegidos debido a vacunación, individuos en cuarentena en casa que se recuperaron, individuos susceptibles afectados por políticas de acción de mitigación, individuos expuestos prematuramente afectados por políticas de acción ·. de mitigación, individuos expuestos tardíamente afectados por-políticas de acción de mitigación, individuos asintomáticos afectados por políticas de acción de mitigación, individuos infectados prematuramente afectados por políticas de acción de mitigación, individuos infectados tardíamente afectados por políticas de acción de mitigación, individuos tratados profilácticamente afectados por políticas de acción · de mitigación, individuos vacunados afectados por políticas de acción de mitigación, individuos protegidos afectados por políticas de acción de mitigación, individuos recuperados afectados por políticas de acción de mitigación, individuos susceptibles afectados por tratamiento terapéutico, individuos expuestos prematuramente afectados para tratamiento terapéutico, individuos expuestos tardíamente afectados para tratamiento terapéutico, individuos asintomáticos afectados para tratamiento terapéutico, individuos infectados prematuramente afectados para tratamiento terapéutico, individuos infectados tardíamente afectados para tratamiento terapéutico, individuos susceptibles afectados para vigilancia, individuos expuestos prematuramente afectados para vigilancia, individuos expuestos tardíamente afectados para vigilancia, individuos asintomáticos afectados para vigilancia, individuos infectados prematuramente afectados para vigilancia, individuos infectados tardíamente afectados para vigilancia, individuos profilácticos afectados para vigilancia, individuos vacunados afectados para vigilancia, individuos protegidos afectados para vigilancia, individuos susceptibles a cuarentena en todo el vecindario afectados por- políticas de acción de mitigación, individuos expuestos prematuramente en cuarentena en todo el vecindario afectados por políticas de acción de mitigación, individuos expuestos tardíamente en cuarentena en todo el vecindario afectados por políticas de acción de mitigación, individuos asintomáticos en cuarentena en todo el vecindario afectados por políticas de acción de mitigación, individuos infectados prematuramente en cuarentena en todo el vecindario afectados por políticas de acción de mitigación, individuos infectados tardíamente en cuarentena en todo el vecindario afectados por políticas de acción de mitigación, individuos tratados profilácticamente en cuarentena en todo el vecindario afectados por políticas de acción de mitigación, número acumulativo de dosis terapéuticas administradas, número acumulativo de antivirales y/o antibióticos administrados, número acumulativo de individuos asintomáticos en cuarentena en casa, número acumulativo de individuos sintomáticos en cuarentena en casa, número acumulativo de individuos infectados totales, número acumulativo de individuos infectados que no están en cuarentena, número acumulativo de individuos infectados, con alguna acción tomada, número acumulativo de individuos hospitalizados y un número de muertes acumulativa.
67. Un sistema para controlar el esparcimiento de influenza en una población, caracterizado porque comprende: (a) un componente de base de datos estáticoi' que comprende datos estáticos concernientes con la influenza y/o la población; ' (b) un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población; y (c) un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia de la influenza dentro de la población. <
68. Un sistema para controlar el esparcimiento de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en una población, caracterizado porque comprende: (a) un componente de base de datos estático que comprende datos estáticos concernientes con el VIH y/o la población; (b) un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población; y (c) un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia de VIH en la población.
69. Un sistema para controlar el esparcimiento de hepatitis en una población, caracterizado porque: comprende: (a) un componente de base de datos estático¡ que comprende datos estáticos concernientes con la hepatitis y/o la población; (b) un componente de base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población; y (c) un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia de la hepatitis en la población.
70. Un sistema para controlar el esparcimiento de diabetes en una población, caracterizado porque comprende: (a) un componente de base de datos estático que comprende datos estáticos concernientes con la diabetes y/o la población; (b) un componente dé base de datos dinámico que comprende datos dinámicos acerca de la población; y (c) un componente de modelado por computadora que está configurado para modelar los datos en el componente de base de datos estático y el componente de base de datos dinámico, modelando mediante esto la incidencia de la diabetes en la población.
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