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MX2012003476A - Metodos para preparar derivados de pirimidina utiles como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Metodos para preparar derivados de pirimidina utiles como inhibidores de proteina cinasa.

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MX2012003476A
MX2012003476A MX2012003476A MX2012003476A MX2012003476A MX 2012003476 A MX2012003476 A MX 2012003476A MX 2012003476 A MX2012003476 A MX 2012003476A MX 2012003476 A MX2012003476 A MX 2012003476A MX 2012003476 A MX2012003476 A MX 2012003476A
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MX
Mexico
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Application number
MX2012003476A
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Inventor
Jean-Damien Charrier
David Kay
Steven Durrant
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
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    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

La presente invención se relaciona con un método de preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I): fórmula. Una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde las variables de la Fórmula estructural (I) son como es descrito en la descripción y reivindicaciones, comprende la etapa de: a) Ciclar un compuesto representado por la Fórmula estructural A: fórmula Bajo condiciones de ciclación reductoras adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural B: fórmula En donde R10 es LG1 o -X1R1, y -LG1 es un grupo de salida adecuado; y b) Opcionalmente, cuando R10 de la Fórmula estructural (B) es LG1, comprende además la etapa de reemplazar el .LG1 de la Fórmula estructural (B) con -X1R1 para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (I).

Description

METODOS PARA PREPARAR DERIVADOS DE PIRIMIDINA UTILES COMO INHIBIDORES DE PROTEINA CINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto grandemente ayudada en años recientes por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y de otras biomoléculas asociadas con las enfermedades . Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de estudio intensivo es la de las proteínas cinasas.
Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (ver Hardie, G y Hanks , S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se cree que las proteínas cinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas se pueden clasificar en familias por los sustratos que estas fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que generalmente corresponden a cada una de estas familias de cinasa (Ver, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T. , FASEB J. 1995, 9, 576-596; REF.:228498 Knighton y otros, Science 1991, 253, 407-414; Hiles y otros, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y otros, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos y otros, EMBO J 1994, 13, 2352-2361).
En general, las proteínas cinasas median la señalización intracelular afectando una transferencia de fosforilo de un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteína que está involucrado en una vía de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado molecular y pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos eventos de fosforilación al final se desencadenan en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de esos estímulos incluyen las señales de tensión ambiental y química (por ejemplo, choque, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202) , citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a, por sus siglas en inglés) , y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de la colonia de granulocito-macrófago (G -CSF, por sus siglas en inglés) , y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) ) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas, supervivencia y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por la proteína cinasa como se describió anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitarse a, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por lo tanto, ha habido un esfuerzo sustancial en la química médica por encontrar inhibidores de la proteína cinasa que sean efectivos como agentes terapéuticos.
Las cinasas tipo polo (Plk, por sus siglas en inglés) pertenecen a una familia de serina / treonina cinasas que son altamente conservadas a través de las especies, en el intervalo de la levadura al hombre (revisado en Lowery DM y otros, Oncogene 2005 , 24/248-259) . Las cinasas (Plk) tienen múltiples funciones en el ciclo celular, que incluye el control de entrada en y la progresión a través de la mitosis.
La Plkl es la mejor caracterizada de los miembros de la familia de las Plk. La Plkl se expresa ampliamente y es la más abundante en tejidos con un índice mitótico alto. Los niveles de proteína de Plkl aumentan y llegan al pico en la mitosis (Hamanaka, R y otros, J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091) . Los sustratos reportados de Plkl son todas las moléculas que se conocen para regular la entrada y progresión a través de la mitosis, e incluyen CDC25C, ciclina B, p53, APC, BRCA2 y el proteasoma. La Plkl se regula ascendentemente en múltiples tipos de cáncer y los niveles de expresión correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Macmillan, JC y otros, Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740) . La Plkl es un oncogen y puede transformar las células NIH-3T3 (Smith, MR y otros, Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405) . La reducción o inhibición de la Plkl por el AR ip, antisentido, microinyección de anticuerpos, o transfección de un constructo negativo dominante de Plkl en las células, reduce la proliferación y viabilidad de las células tumorales in vitro (Guan, R y otros, Cáncer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X y otros, Proc Nati Acad Sci U S A 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y y otros, World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lañe, HA y otros, J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713) . Las células tumorales que se reducen de la Plkl activan las verificaciones del huso mitótico y los defectos en la formación del huso mitótico, alineamiento cromosómico y separación y citocinesis. Se reportó que la pérdida de viabilidad es el resultado de una inducción de la apoptosis. En contraste, se reportó que las células nprmales mantienen la viabilidad en la reducción de la Plkl. El derribo in vivo de la Plkl por el ARNip o el uso de constructos negativos dominantes conduce a la inhibición o regresión del crecimiento de los tumores en modelos de xenoinjerto.
La Plk2 se expresa fundamentalmente durante la fase Gl del ciclo celular y se localiza en el centrosoma en las células de la interfase. Los ratones knockout Plk2 con desarrollo normal, son fértiles y tienen tasas de supervivencia normales, pero son alrededor de 20% más pequeños que los ratones de tipo silvestre. Las células de los animales knockout progresan a través del ciclo celular más lentamente que en los ratones normales (Ma, S y otros, Mol Cell Biol 2003 , 23, 6936-6943) . La reducción de Plk2 por ARNip o transfección de mutantes inactivos de cinasa en las células bloque la duplicación del centriolo. La regulación descendente de la Plk2 sensibiliza además las células tumorales al taxol y promueve la catástrofe mitótica, en parte por la supresión de la respuesta de p53 (Burns TF y otros, Mol Cell Biol 2003 , 23, 5556-5571) .
La Plk3 se expresa a través del ciclo celular y aumenta de Gl a la mitosis. La expresión se regula ascendentemente en tumores de ovario muy proliferativos y cáncer de mama y se asocia con un peor diagnóstico ( eichert, y otros, Br J Cáncer 2004 , 90, 815-821; Weichert, W y otros, Virchows Arch 2005 , 446, 442-450) . Además de la regulación de la mitosis, se cree que la Plk3 está involucrada en la fragmentación del Golgi durante el ciclo celular y en la respuesta al daño en el ADN. Se reportó que la inhibición de la Plk3 por la expresión negativa dominante promueve la apoptosis independiente de p53 después del daño en el ADN y suprime la formación de colonia por las células tumorales (Li, Z y otros, J" Biol Chem 2005, 280, 16843-16850.
La Plk4 es estructuralmente más diversa de los otros miembros de la familia Plk. La reducción de esta cinasa causa la apoptosis en las células de cáncer (Li, J y otros, Neoplasia 2005, 7, 312-323) . La Plk4 de ratones knockout se detiene a E7.5 con una alta fracción de células en mitosis y cromosomas parcialmente segregados (Hudson, JW y otros, Current Biology 2001, 11, 441-446).
Las moléculas de la familia de la proteína cinasa se han implicado en el crecimiento de la célula tumoral, la proliferación y supervivencia. Consecuentemente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de las proteínas cinasas. La evidencia que implica las cinasas (Plk) como esenciales para la división celular es fuerte. El bloqueo del ciclo celular es una aproximación clínicamente validada para inhibir la proliferación y viabilidad de la célula tumoral.
Un número de inhibidores de la cinasa Plk se ha reportado en la técnica. Ver, por ejemplo, US 2009/0062292, US 2008/0167289, US 2006/004014, US 6,806,272, US 6,861,422, WO2009/040556, WO 2009/042711, y . WO 2006/058876. Considerando el potencial de estos inhibidores de cinasa Plk para el tratamiento de una o más de las enfermedades antes mencionadas, sería deseable desarrollar nuevos métodos de síntesis eficientes para tales inhibidores y para sus derivados .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención generalmente se relaciona con un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde : X1 es un enlace, -O-, -N 7-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-; R1 es -H, Ci-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, C6-io arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por R1 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J1; cada R2, R3, R4, y R5 es independientemente -H, halógeno, ciano, Ci-6 alifático, o C3-i0 cicloalifático, en donde cada uno de los grupos alifático y cicloalifático representados por R2, R3, R4, y R5, respectivamente, está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J2, J3, J4, y J5, respectivamente; opcionalmente, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; opcionalmente, R3 y R4, junto con los átomos de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; opcionalmente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3_7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; R6 es -H, Ci-6 alifático, C3-10 cicloalifático , C6-i0 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los grupos alifático, cicloali ático, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por R6 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J6; R7 es -H, o un grupo C1-6 alifático o C3-8 cicloalifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, o, opcionalmente R7, junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; R8 es -H, Ci-6 alifático, o C3-8 cicloalifático, en donde el grupo alifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, y en donde el grupo cicloalifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB cada J1 es independientemente T o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; cada uno de J2, J3, J4, J5, y J6 es independientemente M, o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M; cada T es independientemente halógeno, oxo, -N02, CN, Q1, -??-?, o -Z2-Q2; cada Z1 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR- , -O-, -S- , -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=NOR) -, y -S02N(R) cada Z2 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR- , -0-, -S- , -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=N0R)-, -S(0)-, y -S(0)2-; cada Q1 es independientemente C3-i0 cicloalifático, C6- 10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada Q1 es independientemente y opcionalraente sustituido con una o más ocurrencias de J ,· cada Q2 es independientemente Ci-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, C6-io arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, o Q1-Q1, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JQ; o cada Q2, junto con R y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada JQ es independientemente M o Cx-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M; cada M es independientemente halógeno, oxo, -N02, CN, -0R' , -SR', -N(R')2, -COR', -C02R' , -C0NR'2, -0C0R' ' , -OCON(R')2, -NRCOR' , -NRC02R' , -NRCON(R')2, -S(0)R'', -S02R' ' , -S02N(R')2, -NRS02R' ' , -NRS02N (R' ) 2 , C3-i0 cicloalifático, heterociclilo de 3-10 miembros , C6-io arilo, o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos cicloalifático, heterociclilo, arilo y heteroarilo representados por M está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R es independientemente -H o Ci-6 alifático, o cada R, junto con Q2 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R' es independientemente -H o C1-6 alifático opcionalmente sustituido con uno o más ocurrencias de JA; o dos grupos R' , junto con el átomo de nitrógeno al cual se une, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R" es independientemente C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o más ocurrencias de JA; cada JA es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(C!-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, y C3-7 ciclo (haloalquilo) ; cada JB es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), y Ci-C alifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA; y q es 0 ó 1.
El método comprende la etapa de : a) ciclar un compuesto representado por la Fórmula estructural A: (A) bajo condiciones de ciclación reductoras adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural B: (B) en donde R10 es LGX o -X1R1, y LGi es un grupo de salida adecuado; y b) opcionalmente, cuando R10 de la Fórmula estructural (B) es LGi, que además comprende la etapa de reemplazar el - LGi con -X1R1 para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (I) .
Los compuestos representados por la Fórmula estructural (I) pueden inhibir las proteínas cinasas, tales como las cinasas Plk (por ejemplo, Plkl, Plk2 , Plk3 y/o Plk4) . Ver, por ejemplo, US 2009/0062292. La presente invención puede proporcionar métodos de síntesis eficientes con rendimientos relativamente altos y/o relativamente menos etapas para preparar tales compuestos que son útiles como inhibidores de las proteínas cinasas, particularmente los inhibidores de Plk.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los métodos de la invención emplean intermedios de oxadiazolo para preparar los compuestos de la Fórmula estructural (I) . Ciertos aspectos de los métodos de la invención se representan más abajo en los esquemas de reacción y ejemplos preparativos que siguen. A menos que se indique de otra forma, todas las variables en los siguientes esquemas de reacción son como las definidas en la presente.
Los métodos de la invención emplean las etapas de: a) ciclar un compuesto representado por la Fórmula estructural (A) bajo condiciones de ciclación reductoras adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural B: en donde R10 es LGi o -X1^, y LGX es un grupo de salida adecuado. Si R10 es LGi en la Fórmula estructural (B) , el método opcionalmente incluye además la etapa de: b) reemplazar -LGi de la Fórmula estructural (B) con -X1(R1) bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (I) .
Cualquier condición de ciclación reductora adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, en WO 2005/121152, WO 2005/068466, y WO 2004/108138, puede emplearse en la invención. En una modalidad, la ciclación reductora se realiza por el uso del polvo de Zn en ácido acético (Zn/AcOH) o por el uso de polvo de Fe en ácido acético (Fe/AcOH) .
Cualquier grupo saliente adecuado conocido en la técnica puede emplearse en la invención para LGi . Un ejemplo adecuado del LGi es halógeno, tal como -Cl, -Br, -o I. Otros ejemplos adecuados de LGi incluyen triflato (-OS02CF3) , tosilato (O- (p- toluenosulfonil ) ) , mesilato ( -OS02 (CH3) ) , alquil sulfonas inferiores, tal como metisulfona (-S02Me) , etc. En una modalidad específica, LGX es -Cl.
La porción -X1!1 de R10 puede introducirse en cualquier punto adecuado durante la síntesis de un compuesto de la Fórmula estructural (I) , por ejemplo, antes o después de la ciclación reductora de la etapa a) . En una modalidad, la introducción de -X^' 1 se realiza después de la ciclación reductora de la etapa a) . En esta modalidad, R10 en las Fórmulas estructurales (A) y (B) es -LG (ver los Compuestos (la) y (Ib) en el Esquema de reacción 1) . Como se muestra en el Esquema de reacción 1, el Compuesto (la) se somete a la ciclación reductora de la etapa a) para formar el Compuesto (Ib) . El grupo saliente -LGi del Compuesto (Ib) se reemplaza después con -X^1 después de la ciclación de la etapa a) .
En otra modalidad, la introducción de -X1!1 se realiza antes de la ciclación reductora de la etapa a) . Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de reacción 1, el grupo saliente -LGi del Compuesto (la) se reemplaza con -X1^ antes de la ciclación reductora de la etapa a) para formar el Compuesto (le) . El Compuesto (le) se somete después a la ciclación reductora de la etapa a) para producir un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) .
Esquema de reacción 1 En aún otra modalidad, el grupo -X R puede introducirse durante la síntesis de los compuestos representados por la Fórmula estructural (A) .
El grupo -X1]^1 puede reemplazar -LGX en una variedad de formas conocidas por una persona con experiencia en la técnica dependiendo de los valores de X1. Por ejemplo, si X1 es -0-, -NR7- o -S-, después HX1^ puede desplazar -LGi en presencia de un ácido o base, solvente y condiciones adecuadas. Las reacciones de desplazamiento adecuadas son conocidas por una persona con experiencia en la técnica y pueden encontrarse en una variedad de recursos, que incluyen "March' s Advanced Organic Chemistry" . Un enlazador de azufre (en donde X1 es -S-) puede oxidarse bajo condiciones de oxidación adecuadas para formar los compuestos en donde X1 es -S(0)- o -S(0)2-. Los compuestos de la Fórmula estructural (I) , en donde X1 es un enlace y R1 se une a X1 a través de un átomo de carbono, pueden formarse bajo condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado. En estas reacciones de acoplamiento cruzado, uno de los materiales de partida es R1 unido a un grupo de acoplamiento cruzado. Este material de partida puede reaccionar con, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula estructural (B) en donde R10 -LGi bajo condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado para formar compuestos de la Fórmula estructural (I) , en donde X1 es un enlace y R1 está unido a X1 a través de un átomo de carbono .
El término "reacción de acoplamiento cruzado", como se usa en la presente, se refiere a una reacción en la cual se forma un enlace carbono-carbono con la ayuda de un catalizador de metal. Usualmente, uno de los átomos de carbono está unido a un grupo funcional (un "grupo de acoplamiento cruzado") mientras que el otro átomo de carbono está unido a un halógeno. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento cruzado incluyen, pero no se limitan a, acoplamientos de Suzuki, acoplamientos de Stille, y acoplamientos de Negishi.
El término "grupo de acoplamiento cruzado", como se usa en la presente, se refiere a un grupo funcional capaz de reaccionar con otro grupo funcional (por ejemplo, halo) en una reacción de acoplamiento cruzado para formar un enlace carbono-carbono ("C-C"). En algunas modalidades, el enlace C-C se forma entre dos grupos aromáticos.
El término "condición de acoplamiento cruzado", como se usa en la presente, se refiere a las condiciones químicas (por ejemplo, temperatura, duración del tiempo de la reacción, volumen requerido de solvente) requerido para permitir que ocurra la reacción de acoplamiento cruzado.
Los ejemplos de grupos de acoplamiento cruzado y sus condiciones respectivas de acoplamiento cruzado incluyen, pero no se limitan a, ácidos borónicos y ésteres borónicos con condiciones de acoplamiento de Suzuki, SnBu3 (Bu: butilo) con condiciones de acoplamiento de Stille, y ZnX (X: halógeno) con condiciones de acoplamiento de Negishi.
Las tres condiciones de acoplamiento incluyen típicamente el uso de un catalizador, un solvente adecuado, y opcionalmente una base. Las condiciones de acoplamiento de Suzuki incluyen el uso de un catalizador de paladio y un solvente adecuado. Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no se limitan a, PdCl2 (PPh3) 2, Pd(Ph3) , y PdCl2(dppf) (en donde cada Ph es fenilo, y dppf es 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno) . Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, K2C03 y Na2C03. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, tolueno, y etanol .
Las condiciones de acoplamiento de Stille incluyen el uso de un catalizador (usualmente de paladio, pero algunas veces níquel) , un solvente adecuado, y otros reactivos opcionales. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, PdCl2 (PPh3) 2, Pd(Ph3)4, y PdCl2(dppf) . Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, tolueno, y dimet ilformamida .
Las condiciones de acoplamiento de Negishi incluyen el uso de un catalizador (paladio o níquel) y un solvente adecuado. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a Pd2(dba)3, Ni (PPh3) 2Cl2, PdCl2 ( Ph3 ) 2 , y Pd(Ph3)4 (donde "dba" es tris (dibencilidenoacetona) dipaladio) . Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, tolueno, y dimetilformamida .
Las condiciones de Suzuki, Stille, y Negishi son conocidas por una persona con experiencia en la técnica y se describen con más detalles en una variedad de referencias, que incluyen "March's Advanced Organic Chemistry" .
Como comprendería una persona con experiencia en la técnica, los grupos de acoplamiento cruzado se forman a partir de precursores del grupo de acoplamiento. Un precursor del grupo de acoplamiento es un reactivo o grupo de reactivos usados para formar un grupo de acoplamiento cruzado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bis (pinacolato) diborano para la formación de ásteres de boronato, trimetilboratos para la formación de ácidos borónicos, Bu3SnCl para la formación de estannanos, y ZnCl2 para la formación de zincatos en reacciones de acoplamiento de Negishi . Los ejemplos de condiciones de formación del grupo de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, la preparación de ésteres borónicos a través de catálisis mediadas por paladio; preparación de ácidos borónicos por hidrolización de ésteres borónicos; preparación de estannanos a través de un proceso de dos etapas: 1) intercambio halógeno metal seguido por 2) transmetalación con Bu3SnCl y la preparación de zincatos a través de un proceso de dos etapas: 1) intercambio halógeno metal seguido por 2) adición de ZnCl2.
En algunas modalidades, X1 es -NR7- . Como se muestra en el Esquema de reacción 2, la reacción de reemplazo entre el grupo -LGi de los Compuestos (la) y (Ib) con -NR1!?7 puede realizarse a través de, por ejemplo, la reacción de los Compuestos (la) y (Ib) con H R1R7, respectivamente, para formar los Compuestos (2c) y (2d) respectivos. ' En una modalidad específica, la introducción de -NR1!?7 se realiza antes de la ciclación reductora de la etapa a) . En esta modalidad, por ejemplo, como se muestra en el Esquema de reacción 2, el Compuesto (la) reacciona con HNR1R7 para formar el Compuesto (2c) . El Compuesto (2c) se somete después adicionalmente a la etapa a) de ciclación para formar el Compuesto (2d) , un compuesto de la Fórmula estructural (I) .
Esquema de reacción 2 (1b) (2d) En otra modalidad específica, X1 es -NR7- ; y la introducción de -NR1R7 se realiza después de la ciclación redúctora de la etapa a) . En esta modalidad, por ejemplo, el Compuesto (la) se somete a la ciclación reductora de la etapa a) para formar el Compuesto (Ib) . El grupo saliente -LGi del Compuesto (Ib) se reemplaza después con -NR1!?7 a través de la reacción del Compuesto (Ib) con HNR1]^7 para formar el Compuesto (2d) , un compuesto de la Fórmula estructural (I) .
Los compuestos de la Fórmula estructural (A) (por ejemplo, el Compuesto (la) ) se puede preparar por cualquier método conocido en la técnica. En una modalidad, un compuesto de la Fórmula estructural (A) se puede preparar a través de la reacción de un compuesto de la Fórmula estructural (D) : (D) con un compuesto de la Fórmula estructural (E) : pío N LG2 bajo condiciones adecuadas, como se muestra en el Esquema de reacción 3. LG2 en la Fórmula estructural (E) es un grupo de salida adecuado.
Cualquier condición adecuada conocida en la técnica puede emplearse para la reacción de los compuestos de la Fórmula estructural (D) y los compuestos de la Fórmula estructural (E) . En el Esquema de reacción 3, las Etapas C (cuando R6 es -H) y H (R6 es distinto de -H) , respectivamente, pueden tener lugar con la ayuda de una base, tal como carbonato potásico, en un sistema solvente orgánico adecuado.
Los solventes adecuados para esta reacción incluyen DCM (dielorómetaño) , THF (tetrahidrofurano) , éter de petróleo, acetona, y mezclas de éstos. En un ejemplo, un compuesto de la Fórmula estructural (D) se suspende en una mezcla de DCM (diclorometano) y THF (tetrahidrofurano) , y a esta suspensión se añade una base, tal como carbonato potásico. Un compuesto de la Fórmula estructural (E) se añade después a la mezcla resultante. En otro ejemplo, una mezcla de un compuesto de las Fórmulas estructurales (D) y (E) se calienta en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un solvente orgánico polar, tal como acetona.
Cualquier grupo saliente adecuado conocido en la técnica puede emplearse en la invención para LG2. Un ejemplo adecuado de LG2 es halógeno, tales como -Cl, -Br, o -I. Otros ejemplos adecuados de LGi incluyen triflato (-OS02CF3), tosilato (0- (p-toluenosulfonil ) ) , mesilato ( -0S02 (CH3) ) , alquil sulfonas inferiores, tal como metisulfona (-S02Me), etc. En una modalidad específica, LG2 es -Cl.
Esquema de reacción 3 Los compuestos de la Fórmula estructural (D) se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, Barrett, y otros, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 2004 , 14(10), 2543-2546. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula estructural (D) se prepararon por la reacción del Compuesto (4a) con una hidrazida (por ejemplo, formohidraz ida , acetohidrazida, isobutirohidrazida , etc.: Etapa A) seguido por la desprotección del grupo protector amina "Proc" del Compuesto (4b) (Etapa B) , como se muestra en el Esquema de reacción 4. El grupo "Proc" en cada uno de los Compuestos (4a) y (4b) es un grupo protector amina adecuado. Cualquier grupo protector amina adecuado conocido en la técnica puede emplearse en la invención. Los ejemplos adecuados incluyen carbobenciloxi (Cbz), p-metoxibenc i 1 carbonilo (Moz o MeOZ) , terc-butiloxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , bencilo (Bn) , p-metoxibenc i lo (PMB) , 3 , 4 -dimetoxibencilo (DMPM) , p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), etc. Cualquier condición adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, aquellas de Barrett, y otros, puede emplearse para la reacción de la hidrazida y las etapas de desprotección. Las condiciones ilustrativas para estas etapas se representan en el Esquema de reacción 4, donde CDI es N, NI - carboni ldi imidazol , DCM es diclorometano , y TFA es ácido teterafluoroacét ico . (4a) (4b) (4c) (4c) (4d: R6 = no-H ) Los compuestos de la Fórmula estructural ( D ) , en donde R6 es distinto de -H, se pueden preparar por la reacción del Compuesto (4c) con un reactivo conocido adecuado en la técnica como una fuente para el grupo R6 no hidrógeno (por ejemplo, R6Br, R6C1, NaBH (OC (O) CH3) 3 (para R6 = ciclopentilo) , etc.) para formar el Compuesto (4d) que tiene R6 no hidrógeno (Etapa G en el Esquema de reacción 5) .
El grupo R6 no hidrógeno generalmente puede introducirse durante la preparación de los compuestos de la Fórmula estructural ( D ) como se discutió anteriormente. Alternativamente, como se muestra en el Esquema de reacción 5, el grupo R6 no hidrógeno puede introducirse después de la ciclación de la etapa a) según se desee por la reacción del Compuesto (5a) con un reactivo adecuado conocido en la técnica como una fuente para el grupo R6 no hidrógeno (por ejemplo, R6Br, R6C1, etc.) para formar el Compuesto (5b) : Esquema de reacción 5 (5a) (5b: R6 = no-HI) En una modalidad, los compuestos representados por la Fórmula estructural (I), en donde X1 es -NR7 - , y R6 es distinto de -H, se preparan por los métodos de la invención. En una modalidad específica, los métodos comprenden las Etapas A-F del Esquema de reacción 6. En aun otra modalidad específica, los métodos comprenden las Etapas A, B, G, H, I y F del Esquema de reacción 7. En aun otra modalidad específica, los métodos comprenden las Etapas A, B, G, H, J y K del Esquema de reacción 8. En los Esquema de reaccións de reacción 6, 7 y 8 más abajo, cada R6 es distinto de -H .
Es uema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 En cada uno de los Esquemas de reacción 6, 7 y 8: Las Etapas A y B son independientemente como las descritas anteriormente en el Esquema de reacción 4 para la síntesis de los compuestos de la Fórmula estructural (D) ; las Etapas C y H son independientemente como las descritas anteriormente en el Esquema de reacción 3; las Etapas D, I y K son independientemente como se describen anteriormente para la ciclación reductora de la etapa a) ; las Etapas G y E son independientemente como las descritas anteriormente para estas en los Esquemas de reacción 4 y 5, respectivamente; las Etapas F y J son independientemente como las descritas anteriormente para la reacción de aminación del Compuesto (Ib) con HNR1!?7 para formar el Compuesto (2d) en el Esquema de reacción 2. En aun otra modalidad específica, LGi y LG2 son independientemente halógeno, tales como -Cl, -Br, o -I, en cada uno de los Esquemas de reacción 6, 7 y 8. En aun otra modalidad específica, LGi y LG2 son ambos -Cl en cada uno de los Esquemas de reacción 6, 7 y 8.
En una modalidad, los métodos de la invención se pueden emplear para preparar los compuestos representados por la Fórmula estructural (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en donde los valores de las variables de la Fórmula estructural (I) son como se describen más abajo.
El primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -O-, -NR7-, -S-, -S(0)-, o -S(0)2-.
Específicamente, X1 es -O-, -NR7-, o -S- . Más específicamente, X1 es -NR7- .
R1 es -H,. C1-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, C6-io arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por R1 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J1. Específicamente, R1 es Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido. Específicamente, R1 es C6-io arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido. Más específicamente, R1 es C6.i0 arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Más específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Más específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido.
Cada R2, R3, R4, y R5 es independientemente -H, halógeno, ciano, Ci-6 alifático, o C3_10 cicloalifático, en donde cada uno de los grupos alifático y cicloalifático representados por R2, R3, R4, y R5, respectivamente, está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J2, J3, J4, y J5, respectivamente Opcionalmente, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB. Opcionalmente, R3 y R4, junto con los átomos de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB. Opcionalmente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB.
Específicamente, cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, R3 y R4, y R4 y R5, respectivamente, junto con el átomo al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido. Específicamente, cada uno de R2, R3, R4, y R5 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido. Específicamente, cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo de C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido. Específicamente, cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo de C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido. Más específicamente, R2. es -H o Ci-3 alquilo; R3 es Ci-3 alquilo; R4 es -H o Ci-3 alquilo y R5 es -H o C1-3 alquilo. Más específicamente, R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo de C3-7 cicloalquilo; R4 es -H o Ci-3 alquilo; y R5 es -H o Ci-3 alquilo. Más específicamente, R2 es -H o Ci-3 alquilo; R3 es Ci-3 alquilo; R4 es -H; y R5 es -H. Más específicamente, R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo de C3-7 cicloalquilo; R4 es -H; y R5 es -H.
R6 es -H, C1-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, C6-io arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por R6 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J6. Específicamente, R6 es -H, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Específicamente, R6 es -H, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido o C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido. Específicamente, R6 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3_7 cicloalquilo opcionalmente sustituido. Específicamente, R6 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido. Más específicamente, R6 es C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido. Aún más específicamente, R6 es ciclopentilo .
R7 es -H, o un grupo Ci-6 alifático o C3-8 cicloalifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, o, opcionalmente R7, junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB. Específicamente, el anillo heterocíclico formado con R1 y R7 es de 5-6 miembros. Específicamente, R7 es -H , o Ci- 6 alifático opcionalmente sustituido. Más específicamente, R7 es -H, o Ci-6 alquilo. Aún más especí icamente, R7 es -H.
R8 es -H, C1-6 alifático, o C3-8 cicloalifático, en donde el grupo alifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, y en donde el grupo cicloalifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de. JB. Específicamente, R8 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalquilo, o C3.7 ciclo (haloalquilo) . Específicamente, R8 es -H o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido. Específicamente, R8 es -H o Ci- 6 alquilo opcionalmente sustituido. Específicamente, R8 es -H, Ci- 6 alquilo o Ci- 6 haloalquilo. Específicamente, R8 es -H o Ci-6 alquilo .
Cada J1 es independientemente T o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T.
Cada uno de J2, J3, J4, J5, y J6 es independientemente M, o C1- 6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M. .
Cada T es independientemente halógeno, oxo, -NO2, CN, Q1, -7 -K, O -Z2-Q2. Específicamente, cada T es halógeno, Ciano, Q* ,-N(R)H, -OH, - C02H, -C( 0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, »-N(R)C( 0)N(R)H, - S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N (R) Q2, -OQ2, -C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, -C(0)N(R) C02Q2, -N (R) C (O) N (R) Q2 , -S02N(R)Q2, N(R)S02Q2, o -N(R) S02N(R)Q2.
Más específicamente, cada T es halógeno, ciano, N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, 0C(0)N(R)Q2, -C(0)N(R) C02Q2, o -N (R) C (0) N (R) Q2.
Cada M es independientemente halógeno, oxo, -N02, CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -COR', -C02R' , -C0NR'2, -0C0R" , -0C0N(R')2, -NRC0R' , -NRC02R' , -NRCON(R')2í -S(0)R", -S02R' ' , -S02N(R')2, -NRS02R' ' , -NRS02N (R' ) 2 , C3-10 cicloalifático, heterociclilo de 3-10 miembros , C6-i0 arilo, o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos cicloalifático, heterociclilo, arilo y heteroarilo representados por M está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JB.
Cada Z1 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos (por ejemplo, hasta cuatro grupos) independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR-, -0-, -S- , -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=N0R)-, y -S02N(R)-. Específicamente, cada Z1 es independientemente - (R) - , -O-, -C02-, -C(0)N(R)-, -0C(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N (R) C (O) N (R) - , -C(0)N(R)C02-, -S02N(R)-, o -N (R) S02N (R) - .
Cada Z2 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR- , -0-, -S- , -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=N0R)-, -S(0)-, y -S(0)2-. específicamente, cada Z2 es independientemente -N (R) - , -O-, -C02-, -0C(0)-, -C{0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -0C(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N (R) C (0) N (R) - , C(0)N(R)C02-, -S(0)2-, -S02N(R)-, -N(R)S02-, o -N (R) S02N (R) - .
Cada Q1 es independientemente C3-i0 cicloalifático, C6- !0 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada Q1 es independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JQ. Específicamente, cada Q1 es C3- cicloalquilo independientemente opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido. Más específicamente, cada Q1 es C3.7 cicloalquilo independientemente opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido.
Cada es independientemente Ci-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, 6-i0 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, o Q1-Q1, cada uno de los cuales es opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JQ; o cada Q2, junto con R y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de J . Específicamente, cada Q2 es Ci-S alquilo independientemente opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, o cada Q2, junto con R y el átomo de nitrógeno al cual se une, opcionalmente e independientemente forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido.
Cada JQ es independientemente M o C1-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M. Específicamente, los valores de JQ para cada uno de C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y grupos heterociclilo de 4-7 miembros representados por Q1 independientemente incluyen halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo) , Ci-C4 alquilo, Ci-C4 haloalquilo; Ci-C4 cianoalquilo, Cx-Cj aminoalquilo, Cx-C4 hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo . Específicamente, los valores de JQ para Ci-6 alifático (por ejemplo, Ci-6 alquilo) representados por Q2 incluyen halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -C0(C:.-C4 alquilo), -C02H, -C02 (Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo). Los valores de JQ para cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por Q2 independientemente incluyen halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, H(C!-C alquilo) , -N(d- C4 alquilo)2, -OCO( Ci-C4 alquilo) , - CO( Ci-C4 alquilo), -C02H, - C02 (C1-C4 alquilo) , -0(C!-C4 alquilo) , C1-C4 alquilo, Ci - C4 haloalquilo; Ci -C cianoalquilo, Ci -C4 aminoalquilo, C! - C4 hidroxialquilo, y C2 - C4 alcoxialquilo .
Cada R es independientemente -H o C1-6 alifático, o cada R, junto con Q2 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB.
Específicamente, el grupo Ci-4 alifático es C1-4 alquilo.
Específicamente, cada R es independientemente -H, -CH3 o - CH2CH3, o cada R, junto con Q2 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB.
Cada R' es independientemente -H o Ci- 6 alifático opcionalmente sustituido con uno o más ocurrencias de JA; o dos grupos R' , junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 4 - 7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB. Específicamente, el grupo Ci- alifático es C1-4 alquilo.
Cada R" es independientemente Ci-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o más ocurrencias de JA.
Específicamente, el grupo Ci-4 alifático es Ci-4 alquilo.
Cada JA es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02 (C1-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, y C3-7 ciclo (haloalquilo) .
Cada JB es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, - H(C!-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02 (C1-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), y C1-C4 alifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA.
En un segundo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I), X1 es un enlace, -0-, -NR7, o -S-; y los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un tercer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -O-, -NR7-, o -S- .
R1 es C1-6 alifático opcionalmente sustituido, C6-io arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un cuarto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: R7 es -H o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un quinto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -0-, -NR7-, o -S- .
R7 es -H o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un sexto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -O-, -NR7-, o -S- .
R1 es Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, C6-io arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido.
R7 es -H o C1-6 alifático opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se - describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un séptimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: R6 es -H, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un octavo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores de X1, R1 y R7, dondequiera que se apliquen, son independientemente como se describen anteriormente en el segundo, tercero, cuarto, quinto o sexto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
R6 es -H, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un noveno conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, R3 y R4, y R4 y R5, respectivamente, junto con el átomo al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un décimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores de X1, R1, R6 y R7, dondequiera que se apliquen, son independientemente como se describen anteriormente en el segundo, tercero, cuarto, quinto, sexto, séptimo u octavo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, halógeno, d-6 alifático opcionalmente sustituido, o C3.7 cicloalifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, R3 y R4, y R4 y R5, respectivamente, junto con el átomo al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un décimo primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, dondequiera que se apliquen, son independientemente como se describen anteriormente en el segundo, tercero, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, o noveno conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
R8 es -H o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido. Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I).
Un décimo segundo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Cada Z1 es independientemente -N(R)-, -0-, -S-, -C02-, -C(0)N(R)-, -OC(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N (R) C (O) N (R) - , C (O)N(R) C02- , -S02N(R)-, o -N (R) S02N (R) - .
Cada Z2 es independientemente -N(R)-, -O-, -S-, -C02-, -OC(O)-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -OC(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N(R)C(0)N(R) -, -C(0)N(R)C02-, -S(0)2-, -S02N(R)-, -N(R)S02-, o -N(R) S02N(R) - .
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un décimo tercer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores de X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, dondequiera que se apliquen, son independientemente como se describen anteriormente en el segundo, tercero, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, o décimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Cada Z1 es independientemente -N(R)-, -O-, -S-, -C02-, -C(0)N(R)-, -0C(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N (R) C (0) N (R) - , C (O)N(R) C02- , -S02N(R)-, o -N (R) S02N (R) - .
Cada Z2 es independientemente -N(R)-, -O-, -S-, -C02-, -OC(O)-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -0C(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N(R)C(0)N(R) -, -C(0)N(R)C02-, -S(0)2-, -S02N(R)-, -N(R)S02-, o -N(R) S02N(R) - .
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un décimo cuarto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: R1 es C1-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2/ -NH(Ci-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo). Alternativamente, R1 es Cs-io arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)C(0)N(R)H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -0C(0)N(R)Q2, -C (O) N (R) C02Q2 , -N (R) C (O) N (R) Q2 , -S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2. Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, 0C(0)N(R)Q2, -C(0)N(R)C02Q2, o -N (R) C (0) N (R) Q2.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un décimo quinto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -O-, -NR7-, o -S- .
R1 es C1-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo) , -N(d-C4 alquilo)2, -OCO(d-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, C02 (Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C alquilo) . Alternativamente, R1 es C6_10 arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-s alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)C(0)N(R)H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -0C(0)N(R)Q2, -C (O) N (R) C02Q2 , -N (R) C (O) N (R) Q2 , S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2. Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)Q2, -0Q2, -C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, OC(0)N(R)Q2, -C(0)N(R)C02Q2, O -N (R) C (0) N (R) Q2.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) - Un décimo sexto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -0-, -NR7-, o -S- .
R1 es C1-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, - H(C!-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2< -000(0?-04 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, C02(Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo). Alternativamente, R1 es C6-io arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y C1-5 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, Ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N (R) C (0) N (R) H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, - OQ2, -SQ2, -C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, -C (O) N (R) C02Q2 , -N (R) C (O) N (R) Q2 , -S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2. Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, 0C(0)N(R)Q2, -C(0)N(R) C02Q2, o -N (R) C (0) N (R) Q2.
R7 es -H, o C1-6 alifático opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I).
Un décimo séptimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -0-, -NR7-, o -S- .
R1 es C1-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH,. -NH2, -??(0?-04 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo),'" -C02H, C02(C!-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo). Alternativamente, R1 es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N (R) C (0) N (R) H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -0C(0)N(R)Q2, -C (O) N (R) C02Q2 , -N (R) C (0) N (R) Q2 , S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2. Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N (R) Q2 , -OQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, 0C(0)N(R)Q2, -C(0)N(R)C02Q2, o -N (R) C (0) N (R) Q2.
R6 es -H, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-7 miembros; opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido. Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un décimo octavo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -O-, -NR7-, o -S- .
R1 es Ci-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(C!-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo). Alternativamente, R1 es C6-io arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-S alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)C(0)N(R)H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, -C (O) N (R) C02Q2 , -N (R) C (O) N (R) Q2 , -S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2. Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, - C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, OC(0)N(R)Q2, -C(0)N(R) C02Q2, o -N (R) C (O) N (R) Q2.
Cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, R3 y R4, y R4 y R5, respectivamente, junto con el átomo al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido.
R6 es -H, C1-s alifático opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido. R8 es -H, o C1-6 alifático opcionalmente sustituido.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) - Un décimo noveno conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es un enlace, -O-, -NR7-, o -S- .
R1 es Ci-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sust ituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C alquilo) , -N(d-C alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo) , -CO(C!-C4 alquilo), -C02H, C02(Ci-C4 alquilo) , y -0(Ci-C4 alquilo) . Alternativamente, R1 es C3-io arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sust ituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y C1-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)C(0)N(R)H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N (R) Q2, -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, -C (O) N (R) C02Q2 , -N (R) C (O) N (R) Q2 , S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q . Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y C1-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, -N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, -C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -0C(0)N(R)Q2, -C(0)N(R)C02Q2, o -N (R) C (0) N (R) Q2.
Cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, R3 y R4, y R4 y R5, respectivamente, junto con el átomo al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalif tico opcionalmente sustituido.
R6 es -H, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o Ci-s alquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un vigésimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores, incluyendo los valores específicos, de X1, R1; R2, R3, R4, 5/ y R6 son independientemente como se describen anteriormente en cualquier conjunto del decimocuarto al decimonoveno conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
R7 es -H.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un vigésimo primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores, incluyendo los valores específicos, de X1, R1, R2, R3, R4, y R5 son independientemente como se describen anteriormente en cualquier conjunto del decimocuarto al decimonoveno conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
R6 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R7 es -H o Ci-6 alquilo. Específicamente, R7 es -H.
Los valores, incluyendo los valores específicos de ,las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un vigésimo segundo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores, incluyendo los valores específicos, de X1, R1, R2, R3, R4, y R5 son independientemente como se describen anteriormente en cualquier conjunto del decimocuarto al decimonoveno conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
R6 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o Ci-s alquilo. Específicamente, R7 es -H.
R8 es -H. o Ci-6 alquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un vigésimo tercer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: R1 es Ci_4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo) , -N(Ci-C4 alquilo)2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo) , y -0(Ci-C4 alquilo) . Alternativamente, R1 es C6-io arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-S alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C (0) N (R) H, -0C(0)N(R)H, -N (R) C (O) N (R) H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H , -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -0C(0)N(R)Q2, -C (O) N (R) C02Q2 , -N (R) C (O) N (R) Q , S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2. Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, -N(R)H, -OH, -C02H, -C (0) N (R) H, -0C(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, -C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, -C(0)N(R)C02Q2, o -N (R) C (O) N (R) Q2.
Cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R6 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o Ci - 6 alquilo.
R8 es -H o C1-6 alquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un vigésimo cuarto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: R1 es Ci-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido . con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH( Ci-C4 alquilo), -N( Ci-C alquilo)2, -OCO( Ci-C4 alquilo), -CO( Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02 ( Ci-C4 alquilo), y -0( Ci-C4 alquilo). Alternativamente, R1 es C6 -io arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q\ -N(R)H( -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R) C(0)N( )H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H , -S(0)2Q2, -N (R) Q2 , -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, -C (0) N (R) C02Q2 , -N (R) C (0) N (R) Q2 , -S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2. Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, 0C(0)N(R)Q2, -C(0)N(R) C02Q2, o -N (R) C (0) N (R) Q2.
R2 es -H o Ci-3 alquilo; R3 es C1-3 alquilo; R4 es -H o Ci-3 alquilo; y R5 es -H o C1-3 alquilo; o ii) R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo C-7 cicloalquilo; R4 es -H o Ci-3 alquilo; y R5 es -H o C1-3 alquilo.
R6 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o C1-6 alquilo.
R8 es -H o Ci-6 alquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un vigésimo quinto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: R1 es C1-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2 , -NH(d-C4 alquilo), -N(C!-C4 alquilo)2, -OCOÍCx^ alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, C02(C;i.-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo). Alternativamente, R1 es C6-io arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-S alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -SH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N (R) C (O) N (R) H, -S02N(R)H, -N (R) S02N (R) H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, N(R)C02Q2, -0C(0)N(R)Q2, -C (0) N (R) C02Q2 , -N (R) C (0) N (R) Q2 , S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q . Específicamente, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, -N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N (R) Q2 , -OQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, OC(0)N(R)Q2, -C(0)N(R)C02Q2, o -N (R) C (O) N (R) Q2.
R2 es -H o C1-3 alquilo; R3 es C1-3 alquilo; R4 es -H; y R5 es -H; o ii) R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo C3-7 cicloalquilo; R4 es -H; y R5 es -H.
R6 es -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o C1-6 alquilo.
R8 es -H o Ci-6 alquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Un vigésimo sexto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-s alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, -N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)Q2, -OQ2, -C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, -C(0)N(R) C02Q2, o -N (R) C (0) N (R) Q2.
R2 es -H o Ci-3 alquilo; R3 es Ci-3 alquilo; R4 es -H; y R5 es -H; o ii) R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo C3-7 cicloalquilo; R4 es -H; y R5 es -H.
R6 es -H, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R7 es -H, o Ci-6 alquilo.
R8 es -H o Ci-6 alquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) · Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un vigésimo séptimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores, incluyendo los valores específicos, de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son independientemente como se describen anteriormente en el vigésimo sexto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
R7 es -H.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural ( = ) · Un vigésimo octavo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: Los valores, incluyendo los valores específicos, de R1, R2, R3, R4, y R5 son independientemente como se describen anteriormente en el vigésimo sexto conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
R6 es C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido R7 es -H.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes, son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un vigésimo noveno conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es -0-, -NR7-, o -S-.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son como se describen anteriormente en cualquier conjunto del primero al vigésimo noveno conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un trigésimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: X1 es -NR7- .
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son como se describen anteriormente en cualquier conjunto del primero al vigésimo noveno conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un trigésimo primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) es como sigue: q es 0 Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son como se describen anteriormente en cualquier conjunto del primero al trigésimo conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
En otra modalidad, los métodos de la invención pueden emplearse para preparar los compuestos representados por la Fórmula estructural (II) o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en donde los valores de las variables de la Fórmula estructural (II) son como se describen más abajo: En un primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (II), los valores, incluyendo los valores específicos de las variables de la Fórmula estructural (II) son independientemente como se describen anteriormente en cualquier conjunto del primero al vigésimo sexto conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un segundo conjunto de variables de la Fórmula estructural (II) es como sigue: R6 es -H, Ci-6 alifático, o C3-7 cicloalifático, en donde cada uno de los grupos Ci-6 alifático y C3-7 cicloalifático está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J6.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables de la Fórmula estructural (II) son independientemente como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un tercer conjunto de variables de la Fórmula estructural (II) es como sigue: R1 es C6_io arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido.
Cada Z1 es independientemente -N(R)-, -O-, -S-, -C02-, -C(0)N(R)-, -OC(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N (R) C (O) N (R) - , C(0)N(R)C02-, -S02N(R)-, o -N (R) S02N (R) - .
Cada Z2 es independientemente -N(R)-, -0-, -S-, -C02-, -0C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -OC(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N(R)C(0)N(R) -, -C(0)N(R)C02-, -S(0)-, -S(0)2-, -S02N(R)-, -N(R)S02-, o -N(R) S02N(R) - .
Cada Q1 es C3-7 cicloalquilo independientemente opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido.
Cada uno de R2 y R3 es independientemente -H, halógeno, ciano, o Ci-6 alifático, u opcionalmente R2 y R3, junto con el (los) átomo (s) de carbono al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalquilo , en donde cada uno de el anillo alifático y cicloalquilo está independientemente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo) , -N(Ci-C alquilo) 2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo).
R6 es -H, Ci-6 alifático o C3-7 cicloalifático, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo) 2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), y -O (Cx-C4 alquilo) .
Cada uno de R7 y R3 es independientemente -H o Ci-6 alquilo .
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son como se describen anteriormente en el prijner conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
En otra modalidad, los métodos de la invención pueden emplearse para preparar los compuestos representados por la Fórmula estructural (III) o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en donde los valores de las variables de la Fórmula estructural (III) son como se describen más abajo: En un primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (III), los valores, incluyendo los valores específicos de las variables de la Fórmula estructural (III) son independientemente como se describen anteriormente en cualquier conjunto del primero al vigésimo sexto conjuntos de variables de la Fórmula estructural (I) .
En un segundo conjunto de variables de la Fórmula estructural (III), los valores, incluyendo los valores específicos de las variables de la Fórmula estructural (III) son independientemente como se describen anteriormente en el segundo o tercer conjunto de las variables de la Fórmula estructural (II) .
Un tercer conjunto de variables de la Fórmula estructural (III) es como sigue: El anillo de fenilo A es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T.
Cada T es halógeno, ciano, Q1, -N (R) H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N (R) C (0) N (R) H, -S02N(R)H, N(R)S02N(R)H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -0Q2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -0C (0) N (R) Q , C(0)N(R)C02Q2, -N(R)C(0)N(R)Q2, -S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N(R) S02N(R)Q2.
Q1 es C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo) , - (C!-C4 alquilo)2, -0C0(C!-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(C!-C4 alquilo), -0(d-C4 alquilo) , CX-CÍ alquilo, d-C4 haloalquilo; Ci-C4 cianoalquilo, Ci-C4 aminoalquilo, Ci-C4 hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo .
Cada Q2 es independientemente Ci-6 alquilo, C^-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 4-7 miembros o cada Q2, junto con R, opcionalmente e independientemente forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido; en donde el Ci-6 alquilo representado por Q2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo); y en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por Q2 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, - H(Ci-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02 (Ci-C4 alquilo), -0(Ci-C alquilo), Ci-C4 alquilo, Ci-C haloalquilo; Ci-C4 cianoalquilo, Ci-C4 aminoalquilo, Ci-C4 hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo .
Cada uno de R2 y R3 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido .
R6 es opcionalmente sustituido -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
Cada uno de R7 y R8 es independientemente -H o Ci-6 alquilo .
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un cuarto conjunto de variables de la Fórmula estructural (III) es como sigue: El anillo fenilo A está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -C (0)N (R) H, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -C02H, -C02Q2, -0C(O)Q2, -N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, y -N (R) C (0) N (R) Q2 ; y además opcionalmente sustituido con uno o uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -0(Ci-C4 alquilo), C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo; C1-C4 cianoalquilo, C1-C4 aminoalquilo, C1-C4 hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo .
Cada Q2 es independientemente Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 4-7 miembros o cada Q2, junto con R, opcionalmente e independientemente forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido; en donde el C1-6 alquilo representado por Q2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo) ; y en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por Q2 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(d-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(C!-C4 alquilo) , -0(Ci-C4 alquilo) , Ci-C4 alquilo, Ci-C4 haloalquilo ; C1-C4 cianoalquilo, Ci~C4 aminoalquilo , Ci~C4 hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo .
Cada uno de R2 y R3 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R6 es opcionalmente sustituido -H, Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido .
Cada uno de R7 y R8 es independientemente -H o C1-6 alquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un quinto conjunto de variables de la Fórmula estructural (III) es como sigue: El anillo fenilo A está sustituido con -OC(0)Q2, C(0)N(R)Q2, o -N(R)C(0)Q2, y además opcionalmente sustituido con uno o uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C alquilo)2, -0(Ci-C4 alquilo), C1-C alquilo, C1-C4 haloalquilo ; C;L-C cianoalquilo, C1.-C4 aminoalquilo, Ci-C4 hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo .
Cada Q2 es independientemente Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 4-7 miembros o cada Q2, junto con R, opcionalmente e independientemente forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido; en donde el Ci-6 alquilo representado por Q2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -C0(C!-C4 alquilo), -C02H, -C02 (Ci-C alquilo), y -0(C!-C4 alquilo); y en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por Q2 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), _-N(Ci-C4 alquilo) 2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), 0(Ci-C alquilo), Ci-C4 alquilo, Ci-C4 haloalquilo; Ci-C4 cianoalquilo, Ci-C4 aminoalquilo, Ci-C4 hidroxialquilo, y C2-C alcoxialquilo .
Cada uno de R2 y R3 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 ' y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido .
R6 es opcionalmente sustituido -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido .
Cada uno de R7 y R8 es independientemente -H o Ci-6 alquilo .
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (I) son como se describen anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula estructural (I) .
Un sexto conjunto de variables de la Fórmula estructural (III) es como sigue: R6 es C5-6 cicloalquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (III) son independientemente como es descrito en el segundo, tercer o cuarto conjunto de variables de la Fórmula estructural (III) .
Un séptimo conjunto de variables de la Fórmula estructural (III) es como sigue: R2 es -H o C-L-3 alquilo, y R3 es Ci-3 alquilo; o R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo C3-6 cicloalquilo .
R6 es C5-6 cicloalquilo.
Los valores, incluyendo los valores específicos de las variables restantes de la Fórmula estructural (III) son independientemente como es descrito en el segundo, tercer o cuarto conjunto de variables de la Fórmula estructural (III) .
En aún otra modalidad, los métodos de la invención pueden emplearse para preparar los compuestos representados por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales, o sales farmacéuticamente aceptables de éstos: 72 74 ?? ?? En aún otra modalidad, los métodos de la invención pueden emplearse para preparar los compuestos representados por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales, o sales farmacéuticamente aceptables de éstos: En aún otra modalidad, los métodos de la invención pueden emplearse para preparar el compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Los ejemplos adicionales de los compuestos que pueden prepararse por los métodos de la invención pueden encontrarse en, por ejemplo, US 2009/0062292.
En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden adicionalmente la etapa de reaccionar un compuesto de la Fórmula estructural (D) : n un compuesto de la Fórmula estructur bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (A) . Los detalles de esta formación de un compuesto de la Fórmula estructural (A) son como se describen anteriormente.
En algunas modalidades, los compuestos preparados por un método de la invención se representan por la Fórmula estructural (II) , o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en donde los valores de las variables de la Fórmula estructural (II) son independientemente como se describen anteriormente en el primer, segundo, o tercer conjunto de variables de la Fórmula estructural (II) . En estas modalidades, el método comprende: a) ciclar un compuesto representado por la Fórmula estructural (Al) : (Al) bajo condiciones de ciclación reductoras adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (Bl) : (B1) en donde: R10 es LGi o -NR1R7 ; y LGi es un grupo de salida adecuado; y b) opcionalmente, cuando R10 de la Fórmula estructural (Bl) es LGi , comprende además la etapa de reemplazar - LGi de la Fórmula estructural (Bl) con -NR1R7 bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (I) . En un aspecto específico de estas modalidades, R10 de la Fórmula estructural (Al) es -LGi , y el método comprende la etapa de reemplazar -LGi de la Fórmula estructural (Al) con -NR1R7 antes de la ciclación de la etapa a) por la reacción del compuesto representado por la Fórmula estructural (Al) con HNR1R7 bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (Al) que tiene -NR1!?7 para R1C . El compuesto representado por la Fórmula estructural (Al) que tiene -NR1R7 para R10 se somete después a la ciclación reductora de la etapa a) para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (B) en donde R10 es - R^7, es decir, un compuesto representado por la Fórmula estructural (II) .
Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos amino o hidroxilo en los reactivos o compuestos intermedios de partida pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos descritos anteriormente puede involucrar, en varias etapas, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry." editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis" , 3ra edición, T. . Greene y P. G. M. Wuts, iley Interscience , y "Protecting Groups", 3ra edición, P. J. Kocienski, Thieme (2005) Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ma Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry" , 5ta Ed. , Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John iley & Sons, Nueva York: 2001, cuyo contenido completo se incorpora por este medio como referencia.
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes , tal como se ilustra generalmente a continuación, o como se ejemplifica por clases, subclases, y especies particulares de los compuestos descritos anteriormente. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa intercambiablemente con la frase "sustituido o insustituido" . En general, el término "sustituido" , precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique de cualquier otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Cuando el término "opcionalmente sustituido" precede una lista, el término se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores en esa lista. Si un radical sustituyente o la estructura no se identifican o se definen como "opcionalmente sustituido" , el radical sustituyente o la estructura es insustituida . Por ejemplo, si X es Ci_C3alquilo opcionalmente sustituido o fenilo; X puede ser C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. De igual modo, si el término "opcionalmente sustituido" sigue una lista, el término se refiere, además, a todos los grupos sustituibles en la lista anterior a menos que se indique de cualquier otra forma. Por ejemplo: si X es Ci-C3alquilo o fenilo en donde X está opcionalmente e independientemente sustituido por Jx, entonces el Ci.C3alquilo y el fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por Jx. Como resulta evidente para alguien con experiencia en la técnica, los grupos tales como H, halógeno, N02, CN, NH2, OH, o OCF3 no serían grupos sustituibles .
La frase "hasta" como se usa en la presente, se refiere a cero o cualquier número entero que es igual o menor que el número que sigue a la frase. Por ejemplo, "hasta 3" significa cualquiera de 0, 1, 2, y 3. Como se describe en la presente, un intervalo de números específicos de átomos incluye cualquier entero en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos pudiera tener 1, 2, 3, ó 4 átomos.
La selección de los sustituyentes y las combinaciones de los sustituyentes consideradas por esta invención son solamente las que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección, y, específicamente, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana. Solamente se contemplan esas selecciones y combinaciones de sustituyentes que resultan en una estructura estable. Tales selecciones y combinaciones serán evidentes para aquellos con habilidades ordinarias en la técnica y pueden determinarse sin una excesiva experimentación.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburos de cadena recta (es decir, no ramificada) , o ramificada, que está completamente saturada o que contiene uno o más unidades de insaturación, pero es no aromática. A menos que se indique de otra forma, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos . Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo, y terc-butilo y acetileno.
El término "alquilo" como se usa en la presente significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado. El término "alquenilo" como se usa en la presente significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles. El término "alquinilo" como se usa en la presente significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces triples. Cada uno de "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo" como se usa en la presente, pueden ser opcionalmente sustituidos como se expone más abajo. En algunas modalidades, el "alquilo" es C!-C6 alquilo o Ci-C4 alquilo. En algunas modalidades, el "alquenilo" es C2-C6 alquenilo o C2-C4 alquenilo. En algunas modalidades, el "alquinilo" es C2-C6 alquinilo o C2-C4 alquinilo.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" o "carbocíclico" ) se refiere a un sistema anular que contiene solamente carbono no aromático el cual puede ser saturado o contener una o más unidades de insaturación, que tiene tres a catorce átomos de carbono del anillo. En algunas modalidades, el número de átomos de carbono es 3 a 10. En otras modalidades, el número de átomos de carbono es 4 a 7. En aún otras modalidades, el número de átomos de carbono es 5 ó 6. El término incluye sistemas anulares carbocíclicos espiro o puenteados, fusionados, monocíclicos, bicíclicos o policíclicos . El término también incluye sistemas anulares policíclicos en los cuales el anillo carbocíclico se puede "fusionar" a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinación de éstos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo carbocíclico. Los sistemas de anillos bicíclicos "fusionados" comprenden dos ciclos que tienen dos átomos adyacentes. El grupo bicíclico puenteado comprende dos anillos que comparten tres o cuatro átomos adyacentes. Los sistemas de anillos espiro bicíclicos comparten un átomo del anillo. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero sin limitarse a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, ciclohexilo, ciclopropenilo, y ciclobutilo.
El término "heterociclo" (o "heterociclilo, " o "heterocíclico, " o "heterociclo no aromático") como se usa en la presente se refiere a un sistema anular no aromático el cual puede ser saturado o contener una o más unidades de insaturación, con tres a catorce átomos del anillo en el cual uno o más carbonos del anillo se reemplaza por un heteroátomo tal como, N, S, u O y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros. En algunas modalidades, anillos heterocíclicos no aromáticos comprenden hasta tres heteroátomos seleccionados de N, S y O dentro del anillo. En otras modalidades, los anillos heterocíclicos no aromáticos comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N, S y 0 dentro del sistema anular. En aún otras modalidades, los anillos heterocíclicos no aromáticos comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N y 0 dentro del sistema anular. El término incluye sistemas anulares heterocíclicos espiro o puenteados, monocíclicos , bicíclicos o policíclicos fusionados. El término también incluye sistemas anulares policíclicos en los cuales el anillo heterocíclico se puede fusionar a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinación de éstos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitarse a, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, triazepanilo, azocanilo, diazocanilo, triazocanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazocanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, tiazocanilo, bencimidazolonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, que incluye, por ejemplo, 3 -morfolino, 4 -morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4 -tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3 -pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4 -pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4 -tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-itnidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolanilo, benzoditianilo, 3- (1-alquil) -bencimidazol-2-onilo, y 1, 3-dihidro-imidazol-2-onilo.
El término "arilo" (o "anillo arilo" o "grupo arilo") usado solo o como parte de una fracción más larga como en "aralquilo" , "aralcoxi" , "ariloxialquilo" , o "heteroarilo" se refiere a sistemas anulares aromáticos carbocíclicos . El término "arilo" puede usarse intercambiablemente con los términos "anillo arilo" o "grupo arilo" . Los grupos de "anillo aromático carbocíclico" tienen solamente átomos del anillo de carbono (típicamente seis a catorce) e incluyen anillos aromáticos monocíclicos tal como fenilo y sistemas anulares aromáticos policíclicos fusionados en los cuales dos o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan unos a otros. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se encuentra incluido dentro del alcance del término "anillo aromático carbocíclico" o "aromático carbocíclico" , como se usa en la presente, un grupo en el cual un anillo aromático se "fusiona" con uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , tal como en un indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o el punto de unión se encuentra en el anillo aromático .
Los términos "heteroarilo" , "heteroaromático" , "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo , "heterociclo aromático" o "grupo heteroaromático" , usado solo o como parte de una fracción más larga como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" , se refieren a grupos de anillo heteroaromático con cinco a catorce miembros, en el cual uno o más átomos de carbono se reemplaza por un heteroátomo tal como, N, S, u O. En algunas modalidades, los anillos heteroarilo comprenden hasta tres heteroátomos seleccionados de N, S y 0 dentro del anillo. En otras modalidades, los anillos heteroarilo comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N, S y 0 dentro del sistema anular. En aún otras modalidades, los anillos heteroarilo comprenden hasta dos heteroátomos seleccionados de N y 0 dentro del sistema anular. Los anillos heteroarilo incluyen anillos heteroaromático monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos en los cuales un a anillo aromático monocíclico se fusiona con uno o más anillos aromáticos distintos. También dentro del alcance del término "heteroarilo", como se usa en la presente, se encuentra un grupo en el cual un anillo aromático se "fusiona" con uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo aromático. Un anillo heteroaromático bicíclico 6,5 como se usa en la presente, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros fusionado a un segundo anillo de cinco miembros, en donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo de seis miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolil o tiadiazoll que incluye, por ejemplo, 2-furanilo, 3-furanilo, N- imidazolilo, 2 - imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3 -pirazolilo, 4-pirazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienil, 3-tienil, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienil, benzofuranilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) , e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, o 4-isoquinolinilo) .
Como se usa en la presente, "ciclo", "cíclico", "grupo cíclico" o "porción cíclica", incluyen sistemas anulares mono-, bi-, y tri -cíclicos incluyendo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se definió previamente.
Como se usa en la presente, un "sistema anular bicíclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10, u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas anulares bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos , arilos bicíclicos, y heteroarilos bicíclicos.
Como se usa en la presente, un "sistema anular bicíclico puenteado" se refiere a un sistema anular heterocicloalifático bicíclico o un sistema anular cicloalifático bicíclico en el cual los anillos están puenteados. Los ejemplos de sistemas anulares bicíclico puenteados incluyen, pero sin limitarse a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.2] octil , biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [3.2.3] nonilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2] octil , 3-aza-biciclo [3.2.1] octilo, y 2, 6-dioxa-triciclo [3.3.1.03 , ] nonilo. Un sistema anular bicíclico puenteado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbon lamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Como se usa en la presente, "puente" se refiere a un enlace o un átomo o una cadena de átomos no ramificada que conecta dos partes diferentes de una molécula. Los dos átomos que están conectados a través de un puente (generalmente pero no siempre, dos átomos de carbono terciario) se denotan como "cabezas de puente" .
Como se usa en la presente, el término "espiro" se refiere a sistemas anulares que tienen un átomo (generalmente un carbono cuaternario) como el único átomo común entre los dos anillos.
El término "átomo del anillo" es un átomo tal como C, N, 0 o S que se encuentra en el anillo de un grupo aromático, grupo cicloalquilo o anillo heterocíclico no aromático.
Un "átomo del anillo sustituible" en un grupo aromático es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno se puede reemplazar con un grupo sustituyente adecuado. De esta manera, el término "átomo del anillo sustituible" no incluye los átomos de carbono o nitrógeno del anillo que se comparten cuando se fusionan dos anillos. Además, "átomo del anillo sustituible" no incluye los átomos de carbono o nitrógeno del anillo cuando la estructura representa que estos ya están unidos a una fracción distinta a hidrógeno.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (que incluye, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) ) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .
Como se usa en la presente, un aralquilo opcionalmente sustituido puede ser sustituido tanto en la porción alquilo como en la porción arilo. A menos que se indique de otra forma, como se usa en la presente, el aralquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido en la porción arilo.
En algunas modalidades, un grupo alifático y un anillo heterocíclico pueden contener independientemente uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de aquellos descritos anteriormente, por ejemplo, en la definición de JA y JB. Otros sustituyentes adecuados incluyen aquellos enumerados como adecuados para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y además incluyen los siguientes: =0, =S, = NHR* , = N(R*)2, = NHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , o =NR* , en donde cada R* es independientemente seleccionado de hidrógeno o un Ci-6 alifático opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH(Ci-4 alifático), N(Ci- alifático)2, halógeno, Ci-4 alifático, OH, 0(Ci-4 alifático), N02, CN, C02H, C02 (C1-4 alifático), 0(halo Ci-4 alifático), o halo(Ci-4 alifático), en donde cada uno de los grupos Ci-4alifático anteriores de R* está insustituido .
En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico incluyen los descritos anteriormente. Los ejemplos de tales sustituyentes adecuados incluyen -OH, -NH2, -NH(Ci-C alquilo), -N(Ci-C alquilo)2/ -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), 0(Ci-C4 alquilo), y Ci-C4 alifático que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2/ -NH(d-C4 alquilo), -N(d-C alquilo)2, -OCO(d-C4 alquilo), -CO(C -C4 alquilo), -C02H, -C02 (Ci-C4 alquilo), 0(Ci-C4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, y C3-7 ciclo (haloalquilo) . Otros sustituyentes adecuados incluyen -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, C(=S)N(R+)2, -C(=NH) -N(R+)2, o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci_6 alifático opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros insustituido con uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, o azufre, o, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el (los) átomo(s) al cual cada grupo R+ está unido, forman un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde el anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2/ NH(Ci-4 alifático), N(Ci-4 alifático)2, halógeno, Ci- alifático, OH, 0(Ci-4 alifático), N02, CN, C02H, C02 (Ci_4 alifático), 0 (halo Ci-4 alifático), o halo(Ci-4 alifático), en donde cada uno de los grupos Ci-4alifáticos anteriores de R+ está insustituido.
En algunas modalidades, un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan de aquellos descritos anteriormente. Los ejemplos específicos incluyen halógeno, -CN, -OH, -NH2 , -NH(d-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo) 2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02 (Ci-C4 alquilo), -0(Cx-C alquilo), y C1-C4 alifático que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(C!-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, C02(Ci-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, y C3-7 ciclo (haloalquilo) . Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -R°; -0R°; -SR°; 1 , 2 -metilenodioxi ; 1,2-etilenodioxi ; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) i-2 (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -NOz; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(0)N(R°)2; -NR°C (S) N (R°) 2 ; -NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R°; NR0NR0C (0) N (R°) 2 ; -NR°NRoC02Ro; -C (O) C (0) R°; -C (O) CH2C (O) R°; C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C (0) N (R°) 2 ; -0C(0)R°; -C(0)N(0R°) R°; -C(N0R°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R°) 2 ; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; o - (CH2) 0-2NHC (0) R°; en donde cada aparición independiente de R° se selecciona de hidrógeno, Ci_6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros insustituido, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el (los) átomo (s) al cual cada grupo R° está unido, forman un anillo heteroarilo o anillo heterociclilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde el anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (d-alifático) , N(Ci- 4alifático) 2 / halógeno, Ci-alifático, OH, O (Ci-alifático) , N02, CN, C02H, C02 (Ci-4alifático) , 0(haloC1-4 alifático), o haloCi-4alifático, CHO, N(C0) (C1-4 alifático), C(0)N(Ci-4 alifático) , en donde cada uno de los grupos Ci-4alifáticos anteriores de R° está insustituido .
Los anillos heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno que son sustituidos en un nitrógeno del anillo y que se unen al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo se dice que son N sustituidos. Por ejemplo, un grupo N alquil piperidinilo se une al resto de la molécula en la posición dos, tres o cuatro del anillo de piperidinilo y se sustituye en el anillo de nitrógeno con un grupo alquilo. Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromáticos tal como pirazinilo que se sustituyen en el nitrógeno del anillo y se unen al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno del anillo se dice que son N-heterociclos N' sustituidos Por ejemplo, un grupo N-acilo N' pirazinilo se une al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno del anillo y es sustituido en el segundo átomo de nitrógeno del anillo con un grupo acilo.
El término " insaturado" , como se usa en la presente, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación .
Como se detalló anteriormente, en algunas modalidades, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción), pueden ser tomados junto con el (los) átomo (s) al cual cada variable está unida para formar un anillo heteroarilo o anillo heterociclilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos ilustrativos que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) se toman junto con el (los) átomo (s) al cual cada variable está unida incluyen, pero sin limitarse a los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) que están unidos al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin- 1- ilo, piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) que están unidos a diferentes átomos y se toman juntos con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de 0R° esas dos apariciones de R° se toman junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos para formar un anillo que contiene oxígeno de 6 miembros apreciará que una variedad de otros anillos pueden formarse cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la presente descripción) se toman junto con el (los) átomo(s) al cual cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriores no tienen como objeto ser limitantes.
Como se usa en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NH2.
El término "hidroxilo'O "hidroxi" o "porción alcohol" se refiere a -OH.
Como se usa en la presente, un "oxo" se refiere a =0.
Como se usa en la presente, el término "alcoxi", o "alquiltio", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente , unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi" por ejemplo, -0-alquilo) o de azufre ("alquiltio" por ejemplo, -S-alquilo) .
Como se usa en la presente, los términos "halógeno", "halo", y " al" significan F, Cl, Br, o I.
Como se usa en la presente, el término "ciano" o "nitrilo" se refieren a -CN o -C=N.
Los términos "alcoxialquilo" , "alcoxialquenilo" , "alcoxialifático" , y "alcoxialcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos alcoxi .
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalifático" , y "haloalcoxi" significa alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye los grupos alquilo perfluorados, tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "cianoalquilo" , "cianoalquenilo" , "cianoalifático" , y "cianoalcoxi" significan alquilo, alquenilo alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos ciano. En algunas modalidades, el cianoalquilo es (NC) -alquilo- .
Los términos "aminoalquilo" , "aminoalquenilo" , "aminoalifático" , y "aminoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos amino, en donde el grupo amino es como se definió anteriormente.
Los términos "hidroxialquilo" , "hidroxialifático" , e "hidroxialcoxi" significan alquilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos -OH.
Los términos "alcoxialquilo", "alcoxialifático" , y "alcoxialcoxi" significan alquilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más grupos alcoxi. Por ejemplo, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como (alquil-0) -alquilo- , en donde el alquilo se definió anteriormente .
El término "grupo de protección" y "grupo protector" como se usa en la presente, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas modalidades, un grupo de protección tiene una o más, o específicamente todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) es selectivamente removible con buen rendimiento por los reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido, regenerado. Como se entendería por un experto en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden también reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos de protección se detallan en Greene, T. W. , Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro) , su contenido completo se incorpora por este medio como referencia. El término "grupo de protección del nitrógeno", como se usa en la presente, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados del nitrógeno en un compuesto multifuncional . Los grupos protectores de nitrógeno preferidos poseen, además, las características ejemplificadas para un grupo protector anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ilustrativos también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., uts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, John iley & Sons, Nueva York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora por este medio como referencia.
Como se usa en la presente, el término "porción desplazable" o "grupo saliente" se refiere a un grupo que se asocia con un grupo alifático o aromático como se define en la presente, y está sujeto a ser desplazado por un ataque nucleofílico mediante un nucleófilo.
A menos que se indique de otra forma, las estructuras representadas en la presente también significan que incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas , cis-trans, conformacionales , y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención, a menos que solamente uno de los isómeros se represente específicamente. Como lo entendería una persona con experiencia en la técnica, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotativo. Por ejemplo, un sustituyente representado Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas , diastereoméricas , cis/trans, conformacionales , y rotacionales de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique de otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente , a menos que se indique de otra forma, las estructuras representadas en la presente también significan que incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Tales compuestos, especialmente los análogos del deuterio, pueden ser también terapéuticamente útiles.
Los términos "un enlace" y "ausente" se usan intercambiablemente para indicar que un grupo está ausente.
Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o sus nombres químicos. Cuando un compuesto se denomina por una estructura química o por un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante en la identidad del compuesto.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden existir en forma libre, o, cuando sea apropiado, como sales. Aquellas sales que son farmacéuticamente aceptables son de particular interés ya que son útiles para administrar los compuestos descritos anteriormente para propósitos médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles en los procesos de fabricación, para propósitos de aislamiento y purificación, y en algunos casos, para usar en formas estereoisoméricas de separación de los compuestos de la invención o productos intermedios de éstos.
Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de un compuesto que son, dentro del alcance de una valoración médica acertada, adecuadas para su uso en humanos y animales inferiores sin efectos secundarios indebidos, tal como, toxicidad, irritación, reacción alérgica y similares, y están acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y otros, describen las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences , 1977 , 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuados. Estas sales se pueden preparar in sifcu durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos.
Cuando el compuesto descrito en la presente invención contenga un grupo básico, o un bioisóstero suficientemente básico, las sales de adición ácidas pueden prepararse por 1) reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislar la sal así formada. En la práctica, las sales de adición ácidas pudieran ser una forma conveniente para usar y el uso de la sal se añade al uso de la forma básica libre.
Los ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros medios usados en la técnica tal como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato , formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares .
Cuando el compuesto descrito en la presente invención contiene un grupo carboxi o un bioisóstero suficientemente ácido, las sales de adición básicas pueden prepararse por 1) reaccionar el compuesto purificado en su forma de ácido con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislar la sal así formada. En la práctica, el uso de la sal de adición básica pudiera ser más conveniente y el uso de la forma sal se añade intrínsecamente al uso de la forma de ácido libre. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio, y potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio) , amonio y N+ (C1-4alquilo) 4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos dispersables , solubles en aceite o agua se pueden obtener por cuaternización.
Las sales de adición básicas incluyen sales de metal y amina farmacéuticamente aceptables. Las sales de metal adecuadas incluyen el sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio, y aluminio. Las sales de sodio y potasio son usualmente preferidas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril sulfonato. Las sales de adición básicas inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases de metal las que incluyen hidruro sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido magnésico, hidróxido de zinc y similares. Las sales de adición básicas amina adecuadas se preparan a partir de aminas que se usan frecuentemente en química medicinal debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico. Amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina , procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil ) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, dehidroabietilamina , N-etilpiperidina, bencilamina , tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, diciclohexilamina y similares.
Otros ácidos y bases, aunque no farmacéuticamente aceptables por sí mismos, se pueden emplear en la preparación de sales útiles para obtener los compuestos descritos en la presente y sus sales de adición básicas o acidas farmacéuticamente aceptables.
Se debe entender que esta invención incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y también mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos descritos en la presente, los métodos de la invención se pueden emplear para preparar solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) y clatratos de estos compuestos.
Como se usa en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" , es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas solventes farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos descritos en la presente descripción. El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares) .
Como se usa en la presente, el término "hidrato" significa un compuesto descrito en la presente descripción o una sal de éste, que incluye, además, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en la presente, el término "clatrato" significa un compuesto descrito en la presente o una sal de éste en la forma de una estructura reticular cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro .
Además de los compuestos descritos en la presente, los métodos de la invención se pueden emplear para preparar profármacos o derivados farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Un "derivado o profármaco f rmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster farmacéuticamente aceptable, sal de un éster u otro derivado o sal del mismo de un compuesto descrito en la presente el cual, después de administrarse a un receptor, es .capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito en la presente o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de éste. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos cuando esos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral sea más fácilmente absorbido en la sangre) o que mejoran la entrega de un compuesto genitor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con las especies genitoras.
Como se usa en la presente, y a menos que se indique de cualquier otra forma, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de cualquier otra forma bajo condiciones biológicas {in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto descrito en la presente. Los profármacos se pueden hacer activos con tal reacción bajo condiciones biológicas, o estos pueden tener actividad en sus formas no reaccionadas. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero sin limitarse a, análogos o derivados de los compuestos de la invención que comprenden fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables , carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen los derivados de los compuestos descritos en la presente que comprenden fracciones -NO, -N02, -0N0, o -0N02. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tal como aquellos descritos por BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5ta ed) .
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado el cual, después de administrarse a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de cualquier otra forma en la presente, o un metabolito o residuo de éste. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin' limitarse a, ásteres y sales de tales ésteres .
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, fosfato ésteres, sales de metales y sulfonato ésteres.
Los compuestos descritos anteriormente son útiles como inhibidores de la proteína cinasa, tales como los inhibidores Plk (Plkl, Plk2 , Plk3, y/o Plk4). Así, estos compuestos^ ueden inhibir la actividad de tales proteína (s) cinasa (s) en un paciente. Generalmente, inhibir tal actividad de la proteína cinasa puede tratar o prevenir una afección seleccionada de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, alergias, asma, y enfermedad de Alzheimer.
Particularmente, los compuestos descritos anteriormente son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal. Tales enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa, y una enfermedad neurodegenerativa. Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, sin limitación, el cáncer.
El término "cáncer" incluye, pero sin limitarse a, los siguientes cánceres: mama; ovario; cerviz; próstata; testículos, tracto genitourinario; esófago; laringe, glioblastoma; neuroblastoma; estómago; piel, queratoacantoma ; pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón; hueso; colon; coloreetal; adenoma; páncreas, adenocarcinoma,-tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma de vejiga; carcinoma de hígado y de las vías biliares; carcinoma de riñon; trastornos mieloides; trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, células vellosas; cavidad bucal y de faringe (oral) , labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central; leucemia mieloide crónica (CIVIL) , y leucemia. El término "cáncer" incluye, pero sin limitarse a, los siguientes cánceres: mieloma, linfoma, o un cáncer seleccionado de gástrico, renal, o y los siguientes cánceres: cabeza y cuello, orofaríngeo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , endometrio, hepatocarcinoma, linfoma de no Hodgkins, y pulmonar.
El término "cáncer" incluye, además, pero sin limitarse a, los siguientes cánceres: Oral epidermoide: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciado, células grandes no diferenciado, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso , mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, tubular adenoma, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorectal; recto, Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de ilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales , adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma , adenoma hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula del retículo) , mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma , osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral) , ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de las células de la granulosa-tecal, tumores de las células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional) , trompas de falopio (carcinoma), mamas; Hematológicos : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno] células vellosas; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevus displásico familiar, lipoma, angioma, dermatofibroma , queloides, soriasis, Glándula tiroides: carcinoma papilar tiroideo, carcinoma folicular tiroideo; carcinoma medular tiroideo, cáncer de tiroides no diferenciado, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer medular tiroideo familiar, feocromocitoma , paraganglioma ; y Glándula adrenal : neuroblastoma . De esta manera, el término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente, incluye una célula aquejada por cualquiera de las afecciones anteriormente identificadas .
Más particularmente, los compuestos descritos anteriormente son útiles para el tratamiento de cáncer, tal como el cáncer colorectal, tiroides, mama, y pulmón; y trastornos mieloproliferativos, tales como policitemia vera, trombocitemia , metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mielógena crónica, leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, y enfermedad sistémica de los mastocitos. Los ejemplos específicos de enfermedades y afecciones donde los compuestos descritos en la presente descripción y sus composiciones son útiles incluyen trastornos hematopoyéticos , en particular, leucemia mielógena aguda (AML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena crónica (CIVIL, por sus siglas en inglés) , leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) , y leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) . Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, sin limitación, la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos descritos anteriormente pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de una afección mediada por la proteína-cinasa, tal como una enfermedad mediada por la Plk. El término "afección mediada por la proteína cinasa" , como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra afección dañina en la cual una proteína cinasa desempeña una función. Tales afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, alergias, asma, y enfermedad de Alzheimer. El término "afección mediada por la Plk" , como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra afección dañina en la cual la Plk desempeña una función. Tales afecciones incluyen, sin limitación, una enfermedad proliferativa e hiperproliferativa, o una enfermedad neurodegenerativa.
Como se usa en la presente, un "paciente" significa un animal, preferentemente un ser humano.
Una "cantidad efectiva" de un compuesto para el tratamiento o prevención de una enfermedad/afección mediada por la proteína cinasa (por ejemplo, una enfermedad/afección mediada por la Plk) es la cantidad efectiva para tratar la enfermedad/afección. Los compuestos descritos anteriormente pueden administrarse por medio del uso de cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse en una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg peso corporal/día.
La cantidad del inhibidor dependerá también del compuesto particular en la composición. La cantidad del compuesto dependerá además del compuesto particular en la composición .
Dependiendo de las afecciones mediadas por la proteína cinasa particular a ser tratada o prevenida, se pueden administrar fármacos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir esa afección, junto con los inhibidores de proteasa descritos en la presente invención. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti -proliferativos pueden combinarse con los inhibidores de la proteína cinasa de esta invención para tratar enfermedades proliferativas .
Esos agentes adicionales se pueden administrar separadamente, como parte de un régimen de dosificación múltiple, del compuesto o composición que contiene el inhibidor de la proteína cinasa. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación sencilla, mezclada junto con el inhibidor de la proteína cinasa en una composición sencilla.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitarse a, Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracil , topotecan, taxol, interferones , y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes con los que los inhibidores de esta invención pueden combinarse además incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon8; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendil , y amantadina; agentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex* y Rebif") , Copaxone1", y mitoxantrona ; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol ; agentes anti- inflamatorios tales como corticosteroides , bloqueadores TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones , corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores MAO, interferones , anti-convulsivos , bloqueadores del canal de iones, riluzol, y agentes anti-Parkinsonianos ; agentes para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular tales como beta-bloqueadores , inhibidores ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades del hígado tales como corticosteroides, colestiramina, interferones , y agentes anti-virales ; agentes para el tratamiento de trastornos de la sangre tales como corticosteroides , agentes anti-leucémicos , y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tal como gamma globulina.
Como inhibidores de las proteínas cinasas, los compuestos descritos anteriormente son además útiles en muestras biológicas. Por ejemplo, los compuestos son útiles para inhibir la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica. El término "muestra biológica", como se usa en la presente, significa una muestra in vitro o ex vivo, que incluye, sin limitación, cultivos de célula o extractos de éstas; el material de la biopsia obtenido de un mamífero o extractos de éste; y sangre, saliva, orina, materia fecal, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de éstos.
La inhibición de la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero sin limitarse a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, y almacenamiento de muestra biológica.
Los compuestos descritos anteriormente son también útiles en el estudio de las proteínas cinasas en el fenómeno biológico y patológico; el estudio de las vías de transducción de señales extracelulares mediadas por esas proteínas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la proteína cinasa. Los ejemplos de esos usos incluyen, pero sin limitarse a, ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y ensayo basados en células.
La actividad de los compuestos como los inhibidores de la proteína cinasa puede ser analizada in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de la cinasa o la actividad de la ATPasa de la proteína cinasa activada. Los ensayos alternos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y se puede medir por radiomarcado del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/cinasa y determinación de la cantidad de enlace radiomarcado, o al correr un experimento de competencia donde los nuevos inhibidores se incuban con la cinasa unida a los radioligandos conocidos. Los ensayos de inhibición de la proteína cinasa se conocen en la técnica. Por ejemplo, las afecciones detalladas para la Plkl, Plk2, Plk3, y Plk4 se exponen en US 2008/0167289 y US 2009/0062292.
En el tratamiento o prevención de una o más afecciones/enfermedades descritas anteriormente, los compuestos descritos anteriormente pueden formularse en formulaciones farmacéuticamente aceptables que opcionalmente comprenden además un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden un compuesto descrito anteriormente en una cantidad efectiva, y además comprenden una un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décimo sexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios portadores usados para formular las composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de éstas. Excepto el caso que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como producir un efecto biológico indeseado o que, de otra forma, actúe de manera nociva con cualquier otro(s) componente (s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención. Como se usa en la presente, la frase "efectos secundarios" abarca los efectos adversos e indeseados de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) . Los efectos secundarios son siempre indeseables, pero los efectos indeseables no necesariamente son adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) puede ser nocivo o incómodo o riesgoso .
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes los cuales no inhiben indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser biocompatibles , por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o carecer de otras reacciones o efectos secundarios indeseados después de la administración a un sujeto. Se pueden emplear técnicas de formulación farmacéuticas estándares.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (tal como albúmina sérica humana), amortiguadores (tal como twin 80, fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico) , mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos (tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de disódico, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro sódico, o sales de zinc), sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímero de bloques polietileno-polioxipropileno, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ásteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; . agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadores de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Los compuestos descritos anteriormente, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de éstos, se pueden administrar a los seres humanos y otros animales de forma oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , en forma tópica (como polvos, ungüentos, o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye, pero sin limitarse a, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial o técnicas de infusión. Específicamente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa .
Cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluya, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas, puede usarse para la administración oral. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen, pero sin limitarse a, lactosa y almidón de maíz. Típicamente, también se añaden agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes de suspensión y emulsificantes . Si se desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes .
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitarse a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, (los compuestos descritos anteriormente) , las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, los aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ácidos grasos de esteres de sorbitán y mezclas de éstos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de emulsificación y suspensión, agentes endulzantes, saborizantes , y perfumantes.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos . En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tales como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o cargas tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores en solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y la mezclas de éstos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, confites, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y capas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Estos pueden contener, opcionalmente , agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se denotó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, confites, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y capas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En esas formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Esas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricante para tableteado y otros ayudantes del tableteado tales como estearato magnésico y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes amortiguadores. Estos pueden contener, opcionalmente , agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas se pueden formular de conformidad con la materia conocida usando agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión, solución o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables .
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través del filtro de retención de bacterias, o por la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Las formas inyectables estériles pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de conformidad con técnicas conocidas en la técnica usando agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones aceitosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que son comúnmente utilizados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluidas emulsiones y suspensiones. Otros tensiaoctivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o reforzadores de biodisponibilidad que son comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables pueden también ser empleados para los propósitos de la formulación.
Para prolongar el efecto de los compuestos activos administrados, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma del compuesto administrada parenteralmente se realiza disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microencapsulación del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicolida . Dependiendo de la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también encerrando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son específicamente supositorios que se pueden preparar por mezclado del compuesto activo con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como la manteca de cacao, polietilenglicol o ceras supositorio que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches. El componente activo se administra bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o amortiguador necesarios como puede ser requerido. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos se contemplan también dentro del alcance de esta invención. Además, también pueden usarse los parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar la entrega controlada de un compuesto al cuerpo. Esas formas de dosificación pueden prepararse al disolver o dispensar el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de absorción pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una tasa de membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel .
Alternativamente, los compuestos descritos anteriormente y las composiciones farmacéuticamente aceptables de éstos pueden administrarse además por inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan de conformidad con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.
Los compuestos descritos anteriormente y las composiciones farmacéuticamente aceptables de éstos pueden formularse en forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos sometidos a tratamiento, con cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una dosis diaria única o una de múltiples dosis diariamente (por ejemplo, aproximadamente 1 a 4 o más veces al día) . Cuando se usan múltiples dosis diariamente, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis. La cantidad del compuesto activo en una forma de dosificación unitaria variará dependiendo de, por ejemplo, el huésped tratado, y el modo particular de administración, por ejemplo, de 0.01 mg/kg peso corporal/día a 100 mg/kg peso corporal/día.
Ej emplificación Ejemplo 1: Preparación de (R) -7-cloro-5-ciclopentil-4-etil-4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-f] pteridina: Método A: terc-butil N- [ (IR) -1- (1, 3 , 4-oxadiazol-2 -il) propil] carbamato Ácido (2R) -2- (terc-butoxicarbonilamino) butanoico (5 g, 24.60 mmol) se disolvió en DCM (500 mi) y se enfrió hasta 0 °C. CDI (4.188 g, 25.83 mmol) se añadió y la reacción se agitó por 60 minutos. Se añadió hidracina fórmica (1.477 g, 24.60 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C por 45 minutos y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con PS-PPh3 (22.88 g, 49.20 mmol) y CBr4 (16.32 g, 49.20 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (25 a 50% EtOAc/Petróleo) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (2,30 g, 41%); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.88 (t, 3H) , 1.27 - 1.39 (2 x s, 9H) , 1.75-1.87 (m, 2H) , 4.71 (dd, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 9.17 (s, 1H) MS ES( + ) 228.
Método B: (IR) -1- (1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) ropan-1-amina terc-Butil N- [ (IR) -1- (1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) propil] carbamato (2.255 g, 9.923 mmol) se disolvió en DCM (17.76 mi) a 0 °C y se añadió TFA (17.76 mi) . La reacción se agitó a 0 °C por 4.5 horas y después se concentró a alto vacío. El residuo se azeotropizó con DCM (X2) . El aceite resultante se disolvió en una mezcla de THF (40ml) y DCM (20ml) y después se trató con MP-carbonato (15 g, 199.9 mmol) . La reacción se agitó suavemente por 1 hora y después se filtró. La resina se agitó con otras porciones de DC (2x25ml) y se filtró. Los filtrados combinados se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (908mg, 72%); 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.86 (3H, t) , 1.61-1.80 (2H, m) , 2.23 (2H, br hump) , 3.98 (1H, m) , 9.15 (1H, s) ; MS ES (+) 128.
Método C: N- [ (IR) -1- (1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) propil] ciclopentanamina (IR) -1- ( 1 , 3 , 4 -oxadiazol - 2 - il ) propan- 1 - amina (610 mg, 4.798 mmol) en THF (6.972 mi) se trató con ciclopentanona (407.6 rag, 428.6 µ? 4.846 mmol) y después ácido acético (288.1 mg, 272.8 µ? , 4.798 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y después se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1.485 g, 7.005 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y después se basificó con NaHC03 acuoso. La mezcla se extrajo con DCM (xlO) , se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (50% EtOAc/petróleo) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (694mg, 74%); 1H NMR (400.0 MHz , CDC13) d 0.81 (3H, t), 1.10-1.87 (10H, m) , 2.85 (1H, m) , 3.95 (1H, t), 8.33 (1H, s); MS ES ( + ) 196.
Método D: 2 - cloro -N-ciclopenti 1 - 5 -ni tro -N- [ ( IR) - 1 - (1,3,4- oxadiazol - 2-il)pro il] pirimidin- 4 - amina 17 N- [ (IR) -1- (1, 3 , 4-oxadiazol-2-il ) ropil] ciclopentanamina (199 mg, 1.019 mmol) en THF anhidro (3.980 mi) se trató con NaHC03 (342.4 mg , 4.076 mmol) y después 2 , 4 - dicloro- 5 -nitro -pirimidina (197.7 mg, 1.019 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se agitó adic ionalmente a 45 °C por 10 horas, se diluyó con EtOAc/ salmuera y se extrajo con EtOAc (x3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (30%EtOAc/petróleo) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (107mg, 30%) ; 1H NMR (400.0 MHz , CDC13) d 1.03 (3H, t), 1.45-2.80 (10H, m) , 3.55 (1H, m) , 4.39 (1H, m) , 8.31 (1H, s), 8.60 (1H, s); MS ES (+) 353.1.
Método E: (R) -7-cloro-5-ciclopentil-4-etil-4, 5-dihidro- [1,2,4] riazolo [4 , 3 - f] teridina 2-cloro-N-ciclopentil-5-nitro-N- [(1R)-1-(1,3,4-oxadiazol - 2 - i 1 ) ropi 1 ] pirimidin-4 - amina (37 mg, 0.1049 mmol) en metanol (1.850 mi) se trató con cinc (116.6 mg, 16.35 µ?, 1.783 mmol) y después se goteó ácido acético (245.7 mg, 232.7 µ? , 4.091 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La reacción se filtró y el cinc residual se lavó con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y re-disolvieron en ácido acético (2 mi) y se agitaron a 70 °C por 1 hora. La reacción se filtró y el precipitado se lavó con metanol . Los filtrados se concentraron hasta secarse a presión reducida, tomados en 10% MeOH/DCM y se pasaron a través de una columna corta de gel de sílice. El residuo se trituró con éter y el compuesto del título se aisló por filtración como un sólido marrón pálido (21 mg, 66%) ; 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.75 (3H, t), 1.50-1.64 (2H, m) , 1.80-2.08 (8H, m) , 4.22-4.33 (1H, m) , 5.28-5.35 (1H, m) , 8.68 (1H, s), 9.35 (1H, s ) ; MS ES (+) 305.7.
Ejemplo 2: Preparación de (R) -7-cloro-4-etil-4, 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -f] pteridina 2-cloro-N-ciclopentil-5-nitro-N- [ (IR) -1- (1,3,4-oxadiazol-2 - il) propil] irimidin-4 -amina Preparado por un método similar al Método D, usando ( IR) -1- ( 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 - il) ropan- 1-amina y 2 , 4 -dicloro-5 -nitro-pirimidina . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (70%); 1H NMR (400.0 MHz , CDC13) d 1.10 (3H, dt), 2.10-2.33 (2H, m) , 5.81 (1H, m) , 8.46 (1H, d) , 8.82 (1H, d) , 9.14 (1H, d) ; MS ES (+) 285.0, ES (-) 283.0.
(R) -7-cloro-4-etil-4, 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3-f] teridina Preparado por un método similar al Método E, usando 2 -cloro-N-ciclopentil -5-nitro-N- [(1R)-1-(1,3,4 -oxadiazol -2 -il) propil] pirimidin-4 -amina . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (70%); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.85-0.90 (3H, m) , 1.92-1.98 (2H, m) , 5.12 (1H, m) , 8.62 (1H, s) , 9.01 (1H, s) , 9.23 (1H, s) ; MS ES (+) 236.9, ES (-) 235.0.
Ejemplo 3: Preparación de ( R) -metil 4- (5-ciclopentil-4-etil-4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [1,5-f] teridin-7 - ilamino) -3 -metoxibenzoato Método F: (J¾) -metil 4 - (4 - ( (1- (1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) propil) (ciclopentil) amino) -5-nitropirimidin-2-ilamino) -3-metoxibenzoato 2-cloro-N-ciclopentil-5-nitro-N- [ (IR) -1- (1,3,4-oxadiazol-2-il) propil] pirimidin-4-amina (61.5 mg, 0.1743 mmol) y metil 4-amino-3-metoxi benzoato (37.9 mg, 0.2092 mmol) en 4-metilpentan-2-ol (600 1) se trataron con DIPEA (33.8 mg, 45.6 mi, 0.2614 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna (50% EtOAc/Petróleo) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón (42 mg, 48%); 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.75-0.89 (3H, m) , 1.15-1.75 (8H, m) , 2.24-2.34 (1H, m) , 2.40-2.51 (1H, m) , 2.61-2.72 (1H, m) , 3.55-3.63 (1H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.89 (3H, s) , 7.44 (1H, s) , 7.55 -7.65 (2H, m) , 7.75-8.03 (1H, br s) , 8.12 (1H, s) , 8.77 (1H, s) ; MS ES(+) 498.1.
Método G: [R) -metil 4- (5-ciclopentil-4-etil-4, 5-dihidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-f] teridin-7 -ilamino) -3 -metoxibenzoato A una solución agitada de {R) -metil 4- (4- ( (1- (1, 3, 4-oxadiazol-2- il) propil ) (ciclopentil ) amino) -5-nitropirimidin-2 -ilamino) -3 -metoxibenzoato (12 mg, 0.02412 mmol) en metanol (1 mi) se añadió cinc (22.1 mg, 0.3377 mmol). Ácido acético glacial (56.49 mg, 53.49 1, 0.9407 mmol) se añadió en forma de gotas y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 90 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se redisolvió en ácido acético glacial (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS04) y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (7 mg, 65%); 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.76-0.80 (3H, t) , 1.20-2.20 (10H, m) , 3.91 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 4.49-4.60 (1H, ra), 5.01-5.10 (1H, m) , 7.48 (1H, s) , 7.63 (1H, s) , 7.80 (1H, s) , 8.17 (1H, s), 8.38-8.51 (2H, m) ; MS ES( + ) 450.2.
Método H: 4- ( (R) -5-ciclopentil-4-etil-4, 5-dihidro- [1,2,4] trlazólo [4 , 3 - f] pteridin-7 - ilamino) -3-metoxi-lV-metilbenzamida A una solución de (R) -7-cloro-5-ciclopentil-4-etil-4 , 5-dihidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-f] pteridina (80mg, 0.263 mmol) en una mezcla etanol/agua (1/4, 5 mi) se añadieron 4 - amino- 3 -metoxi -N-met ilbenzamida (72mg, 0.394 mmol) seguido por una cantidad catalítica de HCl concentrado (0.04ml) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C por 24 horas, y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se basificó con solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó (MgS04) y el residuo se purificó por cromatografía rápida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (92mg, 78% rendimiento); 1H NMR (DMSO D6) 0.75 (3H, t) , 1.43-1.60 (4H, m) , 1.80-2.07 (6H, m) , 2.80 (3H, d) , 3.88 (3H, s) , 4.19 (1H, m) , 5.38 (1H, m) , 7.50 (1H, d) , 7.59 (1H, s) , 7.83 (1H, d) , 8.47 (1H, m) , 8.67 (1H, s) , 9.31 (1H, s), 9.40 (1H, br s); LC/MS M+l (obs.) 449.3.
Todas las referencias proporcionadas en la presente descripción se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. Como se usa en la presente, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea. Ver, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide : A Manual for Authors and Editors, 2da Ed. , Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
Se entiende que aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de ésta, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, la cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, X1 es un enlace, -0-, -NR7-, -S-, -S(0)-, o -S(0)2-; R1 es -H, Ci-6 alifático, C3-i0 cicloalif tico, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los grupos alifático, cicloalifático , arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por R1 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J1; cada R2, R3, R4, y R5 es independientemente -H, halógeno, ciano, Ci-6 alifático, o C3-i0 cicloalifático, en donde cada uno de los grupos alifático y cicloalifático representados por R2, R3, R4, y R5, respectivamente, está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J2, J3, J4, y J5, respectivamente; opcionalmente, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; opcionalmente, R3 y R4, junto con los átomos de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; opcionalmente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; R6 es -H, Ci-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, C6-io arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por R6 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J6; R7 es -H, o un grupo alifático o C3-8 cicloalifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, o, opcionalmente R7, junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; R8 es -H, C1-6 alifático, o C3-8 cicloalifático, en donde el grupo alifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, y en donde el grupo cicloalifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada J1 es independientemente T o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; cada uno de J2, J3, J4, J5, y J6 es independientemente M, o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M; cada T es independientemente halógeno, oxo, -N02, CN, Q1, -Z1-H, o -Z2-Q2; cada Z1 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR- , -O-, -S- , -C(O)-, -C(=NR)-, C(=NOR) -, y -S02N(R) -; cada Z2 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR-, -O-, -S- , -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=NOR) -, -S(O) -, y -S(0)2-; cada Q1 es independientemente C3-i0 cicloalifático, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada Q1 es independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JQ; cada Q2 es independientemente C1-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, C6-io arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, o Q1-Q1, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JQ; o cada Q2, junto con R y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; y cada JQ es independientemente M o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M; cada M es independientemente halógeno, oxo, -N02, CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -COR', -C02R' , -CONR'2, -0C0R" , -0C0N(R')2, -NRCOR' , -NRC02R' , -NRCON(R')2, -S(0)R", -S02R" , -S02N(R')2, -NRS02R' ' , -NRS02N (R' ) 2 , C3-10 cicloalifático, heterociclilo de 3-10 miembros , C6-io arilo, o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos cicloalifático, heterociclilo, arilo y heteroarilo representados por M está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R es independientemente -H o Ci-6 alifático, o cada R, junto con Q2 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R' es independientemente -H o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA; o dos grupos R' , junto con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R" es independientemente Ci-4 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA; cada JA es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -0C0(C!-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, y C3-7 ciclo (haloalquilo) ; cada JB es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Cx-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), y Ci-C4 alifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA; y q es 0 ó 1; caracterizado porque comprende la etapa de: a) ciclar un compuesto representado por la Fórmula estructural (A) : (A) bajo condiciones de ciclación reductoras adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural (B) : en donde R10 es - LGi o -X1R1, y - LGi es un grupo de salida adecuado; y b) opcionalmente, cuando R10 de la Fórmula estructural (B) es LGi , que además comprende la etapa de reemplazar el -LGi con -X1(R1) bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (I) .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es un enlace, -0-, -NR7-, o -S-.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es Ci- 6 alifático opcionalmente sustituido, C6-io arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido.
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R7 es -H, o C1-6 alifático opcionalmente sustituido.
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R6 es -H, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, C3-7 cicloali ático opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
6. El método de conformidad con cualquiera de las-reivindicaciones 1-5, caracterizado porque cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, R3 y R4, y R4 y R5, respectivamente, junto con el átomo al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalifático opcionalmente sustituido.
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque comprende además la etapa de reaccionar un compuesto de la Fórmula estructural (D) : (D) con un compuesto de la Fórmula estructural (E) : en donde LG2 es un grupo de salida adecuado, bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula estructural (A) .
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque LGi y LG2 son ambos independientemente halógeno .
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque LGi y LG2 son ambos -Cl.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque: cada Z1 es independientemente -N(R)-, -0-, -S-, -C02-, -C(0)N(R)-, -0C(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N (R) C (0) N (R) - , C(0)N(R)C02-, -S02N(R)-, o -N (R) S02N (R) - ; y cada Z2 es independientemente -N(R)-, -O-, -S-, -C02-( -0C(0) -, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0) -, -0C(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N(R)C(0)N(R) -, -C(0)N(R)C02-, -S(0)2-, -S02N(R)-, -N(R)S02-, o -N(R)S02N(R) -.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es Ci-4 alquilo sustituido con Q1 y además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, - H(C!-C4 alquilo), -N(C;L-C4 alquilo)2, -0C0(C!-C4 alquilo), -C0(d-C4 alquilo), -C02H, C02(Ci-C4 alquilo) , y -0(Ci-C4 alquilo) .
12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es C6-i0 arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, Q1, -N(R)H, -OH, -C02H, C(0)N(R)H, -0C(0)N(R)H, -N (R) C (O) N (R) H, -S02N(R)H, N(R)S02N(R)H, -S(0)2Q2, -N (R) Q2 , -OQ2, -SQ2, -C02Q2, -OC(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -OC (O) N (R) Q2 , C(0)N(R)C02Q2, -N(R)C(0)N(R)Q2, -S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N(R) S02N(R) Q2.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque R7 es -H, o Ci-6 alquilo.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porqueR6 es -H, C1-s alquilo opcionalmente sustituido, o C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R8 es -H o Ci-6 alquilo .
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque cada uno de R2, R3, R4 y R5 es independientemente -H, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3 , junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido .
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: i) R2 es -H o Ci-3 alquilo; R3 es Ci-3 alquilo; R4 es -H o Ci-3 alquilo; y R5 es -H o C1-3 alquilo; o ii) R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo C3-7 cicloalquilo; R4 es -H o Ci-3 alquilo; y R5 es -H o Ci-3 alquilo.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R4 y R5 son ambos -H.
19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-18, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; y en donde cada T es halógeno, ciano, -N(R)H, -OH, -C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N(R)Q2, -0Q2, -C02Q2, -0C(0)Q2, C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N(R)C02Q2, -0C (0) N (R) Q2 , -C (0)N (R) C02Q , o -N(R)C(0)N(R)Q2.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R7 es -H.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R6 es C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido.
22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque X1 es -O-, -NR7- , o -S-.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porqueX1 es -NR7- .
24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque es 0.
25. Un método de preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, R1 es -H, Ci-6 alifático, C3.10 cicloalifático , C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por R1 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J1; cada uno de R2 y R3 es independientemente -H, halógeno, ciano, Ci-6 alifático, o C3-i0 cicloalifático, en donde cada uno de el alifático y grupo cicloalif ticos representados por R2 y R3, respectivamente, es opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J2 Y j3' respectivamente; opcionalmente, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3-7 cicloalifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; R6 es -H, Ci-6 alifático, o C3-i0 cicloalifático, en donde cada uno de los grupos alifático y cicloalifático representados por R6 está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de J6; R7 es -H o C1-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, o, opcionalmente R7, junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; R8 es -H, Ci-6 alifático, o C3-8 cicloalifático , en donde el grupo alifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA, y en donde el grupo cicloalifático está independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada J1 es independientemente T o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T cada uno de J2, J3, J4, J5, y J6 es independientemente M, o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M; cada T es independientemente halógeno, oxo, -N02, CN, Q\ -Z'-H, O -Z2-Q2; cada Z1 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR- , -O-, -S- , -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=N0R) -, y -S02N(R) cada Z2 es independientemente una unidad que consiste de uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -NR- , -0-, -S- , -C(0)-, -C(=NR)-, -C(=N0R) -, -S(0) -, y -S(0)2-; cada Q1 es independientemente C3-10 cicloalifático, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada Q1 es independientemente y opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de ¿recada Q2 es independientemente Ci-6 alifático, C3-i0 cicloalifático, C6-io arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, o Q1-Q1, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JQ; o cada Q2, junto con R y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; y cada JQ es independientemente M o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de M; cada M es independientemente halógeno, oxo, -N02, CN, -0R' , -SR', -N(R')2, -COR', -C02R' , -C0NR'2, -OCOR" , -OCON(R')2, -NRCOR' , -NRC02R' , -NRCON(R')2, -S(0)R", -SOaR" , -S02N(R')2, -NRS02R' ' , -NRS02N(R' )2, C3-10 cicloalifático, heterociclilo de 3-10 miembros , C6-io arilo, o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos cicloalifático, heterociclilo, arilo y heteroarilo representados por M está opcionalmente e independientemente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R es independientemente -H. o Ci- 6 alifático, o cada R , junto con Q2 y el átomo de nitrógeno al cual se une, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R ' es independientemente -H o Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA; o dos grupos R' , junto con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JB; cada R" es independientemente Ci- 4 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA; y cada JA es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH( Ci-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -OCOfd- Cí alquilo), -CO( Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02 ( Ci-C alquilo), -0( Ci-C4 alquilo), C3-7 cicloalquilo, y C3-7 ciclo (haloalquilo) ; cada JB es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH( Ci-C4 alquilo), -N(Cx-C4 alquilo)2, -OCO(d-C4 alquilo), -CO( Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02 ( Ci-C4 alquilo), -0( Ci-C4 alquilo), y d-d alifático que está opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de JA; caracterizado porque comprende la etapa de: a) ciclar un compuesto representado por la Fórmula estructural (Al) : bajo condiciones de ciclación reductoras adecuada para formar un compuesto representado por la Fórmul estructural (Bl) : (B1) en donde: R10 es LGi o - ^R7; y LGi es un grupo de salida adecuado; y b) opcionalmente, cuando R10 de la Fórmula estructural (Bl) es LGi , comprende además la etapa de reemplazar - LGi de la Fórmula estructural (Bl) con -NR1R7 bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (I) .
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque: R1 es Ce-io arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; cada Z1 es independientemente -N(R)-, -0-, -S-, -C02-, -C(0)N(R)-, -OC(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N (R) C (O) N (R) - , C(0)N(R)C02-, -S02N(R)-, o -N (R) S02N (R) - ; cada Z2 es independientemente -N(R)-, -0-, -S-, -C02-, -0C(0)-, -C(0)N(R)-( -N(R)C(0)-; -0C(0)N(R)-, -N(R)C02-, -N(R)C(0)N(R) -, -C(0)N(R)C02-, -S(0)-f -S(0)2-, -S02N(R)-( -N(R)S02-, o -N (R) S02N (R) - ; Q1 es C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 es independientemente -H, halógeno, ciano, o C1-6 alifático, u opcionalmente R2 y R3, junto con el (los) átomo (s) de carbono al cual se unen, independientemente forman un anillo C3-7 cicloalquilo, en donde cada uno de el anillo alifático y cicloalquilo está independientemente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, - ?(0?-04 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), y -0(C;i-C4 alquilo); R6 es -H, Ci-6 alifático o C3-7 cicloalifático, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -0C0(C!-C4 alquilo), -CO(d-C4 alquilo), -C02H, -C02(C1-C4 alquilo), y -0(Ci-C4 alquilo); y cada uno de R7 y R8 es independientemente -H o Ci-S alquilo .
27. El método de conformidad con la reivindicación 25 ó 26, caracterizado porque R10 de la Fórmula estructural (Al) es -LGi, que además comprende la etapa de reemplazar el -LGi de la Fórmula estructural (Al) con -NRR7 antes de la ciclación de la etapa a) por la reacción del compuesto representado por la Fórmula estructural (Al) con HNR^7 bajo condiciones adecuadas .
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque LGi es -Cl .
29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25-28, caracterizado porque el compuesto producido por el método se representa por la Fórmula estructural (III) : o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde : el anillo fenilo A es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de T y Ci-6 alifático opcionalmente sustituido con una o más ocurrencias de T; cada T es halógeno, ciano, Q1, -N (R) H, -OH, -SH, - C02H, -C(0)N(R)H, -OC(0)N(R)H, -N (R) C (0) N (R) H, -S02N(R)H, -N(R)S02N(R)H, -S(0)2Q2, -N(R)Q2, -0Q2, -SQ2, -C02Q2, -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -N (R) C02Q2, -0C (0) N (R) Q2 , C(0)N(R)C02Q2, -N(R)C(0)N(R)Q2, -S02N(R)Q2, -N(R)S02Q2, o -N (R) S02N (R) Q2 ; Q1 es C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -0C0(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), Ci-C4 alquilo, Cx-C4 haloalquilo; Cx-C4 cianoalquilo, Ci-C aminoalquilo, Ci-C4 hidroxialquilo , y C2-C4 alcoxialquilo ; cada Q2 es independientemente Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclilo de 4-7 miembros o cada Q2, junto con R, opcionalmente e independientemente forma un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido; en donde el Ci-6 alquilo representado por Q2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(d-C alquilo)2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -CO(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci.-C4 alquilo), y -0(Ci-C alquilo); y en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por Q2 está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo) 2, -OCO(Ci-C4 alquilo), -C0(Ci-C4 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C4 alquilo), -0(Ci-C4 alquilo), Ci-C4 alquilo, Ci-C4 haloalquilo; Ci-C4 cianoalquilo, Ci-C4 aminoalquilo, Ci-C hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente -H, halógeno, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo C3_e cicloalquilo opcionalmente sustituido; y 6 es opcionalmente sustituido -H, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, o C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido .
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R6 es C5.6 cicloalquilo.
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque: i) R2 es -H o C1-3 alquilo; ...y R3 es C1-3 alquilo; o ii) R2 y R3 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo de C3-6 cicloalquilo .
32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizado porque el anillo fenilo A está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -C(0)N(R)H, -C(0)N(R)Q2, -N(R)C(0)Q2, -C02H, -C02Q2, -OC(0)Q2( -N(R)C02Q2, -OC(0)N(R)Q2, y -N (R) C (O) N (R) Q2 ; y además opcionalmente sustituido con uno o uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -NH2í -NH(d-C4 alquilo), -N(d-C4 alquilo)2, -0(??-0 alquilo), Ci~C4 alquilo, Ci-C haloalquilo Ci-C cianoalquilo, Ci-C4 aminoalquilo, C;L-C4 hidroxialquilo, y C2-C4 alcoxialquilo .
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el anillo fenilo A está sustituido con -0C(0)Q2, -C(0)N(R)Q2, o -N(R)C(0)Q2, y además opcionalmente sustituido con uno o uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -NH2, -NH(C!-C4 alquilo), -N(Ci-C4 alquilo)2, -0(Ci-C4 alquilo), Ci-C4 alquilo, Ci-C haloalquilo; Ci-C4 cianoalquilo, Ci-C4 aminoalquilo, CJ-CJ hidroxialquilo, y C2-C alcoxialquilo.
34. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto producido por el método se representa por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste: ??? 170 171 ?? ?? i74
35. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto producido por el método se representa por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste: ??
36. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto producido por el método se representa por la siguiente Fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método de preparar un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) : ) una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde las variables de la Fórmula estructural (I) son como es descrito en la descripción y reivindicaciones, comprende la etapa de : a) ciclar un compuesto representado por la Fórmula estructural A: (A) bajo condiciones de ciclación reductoras adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula estructural B: en donde R10 es LGi o -X1^, y -LGi es un grupo de salida adecuado; y b) opcionalmente , cuando R10 de la Fórmula estructural (B) es LGi, comprende además la etapa de reemplazar el -LGi de la Fórmula estructural (B) con -X1R1 para formar el compuesto representado por la Fórmula estructural (I) .
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