MX2012003362A - Composicion de liberación sostenida de ranolazina. - Google Patents
Composicion de liberación sostenida de ranolazina.Info
- Publication number
- MX2012003362A MX2012003362A MX2012003362A MX2012003362A MX2012003362A MX 2012003362 A MX2012003362 A MX 2012003362A MX 2012003362 A MX2012003362 A MX 2012003362A MX 2012003362 A MX2012003362 A MX 2012003362A MX 2012003362 A MX2012003362 A MX 2012003362A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- ranolazine
- pharmaceutically acceptable
- sustained release
- dosage form
- release pharmaceutical
- Prior art date
Links
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical group COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- -1 2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229940099099 ranexa Drugs 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKWZKFFSCSJQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound OC(CC1N(CCNC1)CC(=O)N)COC1=C(C=CC=C1)OC LQKWZKFFSCSJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se relaciona con forma de dosis de liberación sostenida de ranolazina o su(s) sal(es), polimorfo(s), solvato(s), hidrato(s), enantiómero(s) farmacéuticamente aceptables, que comprende una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s).
Description
COMPOSICIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE RANOLAZINA
i
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una forma de dosis de liberación sostenida de Ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo ( s ) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero ( s ) farmacéuticamente aceptable ( s ) , que comprenden una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno o más excipiente ('s ) f rmacéuticamente aceptable ( s ) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La patente estadounidense No. 4,567,264, divulga la ranolazina (±) -N-- (2, 6-dimetilfenilo) -4- [2-hidroxi-3-¡ (2 metoxifenoxi) -propilo] -1-piperazineacetamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo arritmias, angina variante e inducida por ejercicio, e infarto al miocardio.
La patente estadounidense No. 5,472,707, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia, divuljga una formulación oral de alta dosis que emplea ranolazina liquida superenfriada como una solución de relleno para una cápsula de gelatina dura o gel suave.
Un problema con las formulaciones de dosis oral convencionales, es que no están adecuadas de manera idealj a
j la ranolazina y sus sales farmacéuticamente aceptables,
i debido a que la solubilidad de la ranolazina ¡es relativamente alta al bajo pH que se da en el estómago.
aún, la ranolazina tiene también una vida media de plasma
I
relativamente corta. La propiedad de alta solubilidad ácída de la ranolazina, resulta en la rápida absorción j y
j remoción del fármaco, provocando fluctuaciones grandes e indeseables en la concentración plasmática de ranolazina y una corta duración de la acción, necesitando, por lo tanto, administración oral frecuente para un tratamiento adecuado.
i
Por lo tanto, existe una necesidad de un méto'do ra la administración de la ranolazina en una forma de dosis oral una o dos veces al dia que proporciones concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas de ranolazina, para el tratamiento de la angina en humanos .
Actualmente, la ranolazina es comercializada como
I
tabletas de liberación modificada en una dosis de 500 mg! y 1 gm bajo la marca Ranexa®. |
La patente estadounidense No. 5,506,229, que jse
revascularización al músculo cardiaco o esquelético o al tejido cerebral, y para su uso en trasplantes. Se divulgan las formulaciones parenterales y orales convencionales, incluyendo las formulaciones de liberación controlada. En particular, el Ejemplo 7D de la patente estadounidense No.
5,506,229 describe una formulación de liberación controlada en forma de cápsula que comprende microesferas 'de ranolazina y celulosa microcristalina recubierta con polímeros de control de liberación.
La patente estadounidense No. 6,303,607, divulga una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que incluye al menos 50% por peso de ranolazina y una mezcla de al menos un aglomerante dependiente de pH y al menos un aglomerante dependiente de pH, y en donde la caída del nivel plasmático de ranolazina no excede 3:1 durante ;un
I
periodo de 24 horas. ¡
La patente estadounidense No. 20060177502A1, divulga una formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende: menos de 50% de ranolazina; un aglomerante dependiente de pH; un aglomerante independiente de pH; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Sin embargo, hay medios alternos mediante los cuales podemos diseñar una forma de dosis de liberación sostenida de ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo (S) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamerate aceptable (s) .
Sorprendentemente, se ha descubierto que la forma i de dosis de liberación sostenida de la ranolazina puéde prepararse usando la combinación de al menos dos
I
aglomerantes dependientes de pH que es bioequivalente a ¡la formulación comercializada y proporciona los niveles plasmáticos apropiados de ranolazina que son necesarios para el tratamiento de angina y otras enfermedades cardiovasculares.
í i
OBJETO DE LA INVENCIÓN
j
El objeto de la presente invención es una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que comprenjde una cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina j o su(s) sal (es), polimorfo (s ) , solvato(s), hidrato (sj), enantiómero ( s ) farmacéuticamente aceptable ( s ) , una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno o más excipiente (s ) farmacéuticamente aceptable (s) . ¡
Otro objeto de la invención es una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que comprende una i cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina o su(js) sal (es), polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (sj), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptables, una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) en donde la ranolazina es al menos un 50% del peso del núcleo.
Otro objeto de la invención es una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo ( s ) , solvato(s), hidrato (s1), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptable (s) , una
i combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) caracterizada porque la composición farmacéutica de liberación sostenida de la invención, es bioequivalente a la formulación comercializada.
Otro objeto de la invención es un proceso para la preparación de la ranolazina de forma de dosis ide liberación sostenida, en donde el proceso comprende los pasos de i) mezclar la ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) , con una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH, opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) ; ii) granular la mezcla seca con el liquido de granulación; iii) secar la masa húmeda para obtener los gránulos; iv) mezclar los gránulos con otro(s) excipientes (s) ; y v) comprimir ljos gránulos para formar la dosis oral sólida.
Otro objeto de la invención es una forma de dosjis farmacéutica de liberación sostenida que comprende ujna cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero ( s ) farmacéuticamente aceptable ( s ) , ujna combinación de al menos dos polímeros dependientes de pHj y opcionalmente uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) en donde alrededor de un 20% a alrededor de un 40% de dicha ranolazina se libera después de 2 horas; de alrededor de un 45% a alrededor de un 65% de dicha ranolazina se libera después de 8 horas; no menos ¡de
j alrededor de un 70% de dicha ranolazina se libera despu'és de 24 horas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La "Ranolazina" es (±) -N- (2, ß-dimetilfenilo) -|4 [2-hidroxi-3 (2-metoxifenoxi) propilo] -1-piperazina- ¡ acetamida, o sus enantiómeros (R) - ( + ) -N- (2,¡6 dimetilfenilo) -4- [2-hidroxi-3- (2-metoxifenoxi) -propilo] -lí piperazina-acetamida, y (S) - (-) -N- (2, 6-dimetifenilo) - - [2 hidroxi3- (2-metoxifenoxi) -propilo] -1-piperazina-acetamida ' y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas. ¡
Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de la ranolazina, :en donde la ranolazina se modifica al reaccionarla con un ácido o una base, según sea necesario, para formar un p¡ar iónicamente enlazado. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o la sal de amonio cuaternaria del compuesto principal formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como la clorhídrica, bromhídrica, sulfúrica, sulfámica, fosfórica, nítrica, y otras conocidas por las personas con conocimientos ordinarios en la materia. Las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como amino ácidas, acéticas, propionicas, succínicas, glicólicas, esteáricas, lácticas, málicas, tartáricas, cítricas, ascórbicas, pamoicas, maléicas, hidroximaléicas, feniloacéticas , benzoicas, salicílicas, sulfanílicas , fumáricas, oxálicas, isetiónicas, y otras conocidas por las personas con conocimientos ordinarios en la materia.
El término "liberación sostenida" como se usa aquí en relación con la forma de dosis, significa que no es de liberación inmediata y que abarca la liberación controlada, liberación prolongada, liberación programada, liberación retardada, liberación extendida y liberación
i i demorada. La liberación sostenida se puede usar de manera intercambiable con liberación prolongada, liberación programada, liberación extendida, liberación controlada' y otras formas de dosis similares.
La "forma de dosis" de acuerdo con la preseríte invención, incluye, pero no está limitada a, tabletas, comprimidos, perlas, gránulos, cápsulas, microcápsulas, y tabletas en cápsulas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa que la cantidad de agente activo, que detiene o reduce el progreso de la condición siendo tratado o que, de otra manera, cura completa o parcialmente o actúa paliativamente sobre la condición. Un experto en la materia puede determinar fácilmente tal cantidad mediante experimentación de rutina y sin una carga excesiva.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un transportador comprendido de un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable.
"Opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente, puede o no suceder, y que la descripción incluye ejemplos en donde el evento o circunstancia suceden y ejemplos en los que no suceden. Por ejemplo, "opcionalmente excipientes farmacéuticos" indica que una formulación asi descrita puede o no incluir excipientes farmacéuticos diferentes a los que se ha dicho específicamente que están presentes, y que la formulación así descrita incluye ejemplos en los que los excipientes opcionales están presentes, y ejemplos en los que no.
La invención se relaciona con la forma de dos.is de liberación sostenida de ranolazina o su(s) sal (es1), polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptable (s) , que comprende una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes 'de pH, y opcionalmente, uno o más excipientes ('s ) farmacéuticamente aceptable ( s) .
La ranolazina es relativamente insoluble en soluciones acuosas que tienen un pH por arriba de alrededor de 6.5, mientras que la solubilidad empieza a incrementarse dramáticamente por debajo de alrededor de pH 6, por lo tanto, es muy difícil preparar una forma de dosis de liberación sostenida de ranolazina, en donde el fármaco sea liberado a través del tracto gastrointestinal (TGI).
Para proporcionar una forma de dosis :de liberación sostenida de ranolazina, en donde el fármaco sea liberado a través del TGI, se elige una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH para controlar la tasa de disolución de la ranolazina, para que la forma 'de dosis libere la ranolazina lentamente y continuamente, 1 a medida que pasa a través del estómago y el tracto gastrointestinal. La capacidad de control de disolución del (los) aglomerante ( s ) dependiente ( s ) de pH, es particularmente importante en una formulación de liberación sostenida de ranolazina, debido a que una formulación ¡de liberación sostenida que contenga suficiente ranolazina, puede provocar efectos laterales adversos si la ranolazina se libera muy rápidamente ("descarga rápida de la dosis" o "dose dumping") .
De conformidad, los aglomerantes apropiados para su uso en esta invención, son los materiales que incluyen, pero no están limitados a carbopol, un gran número de derivados de ácido itálico tales como ftalato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de polivinilpirrolidona, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolimeros de ácido metacrilico y ésteres metacrilicos o de ácido acrilico. Los aglomerantes particularmente preferidos para su uso en esta invención, son los copolimeros comercialmente disponibles
i de ácido metacrilico y un éster metacrilico o de ácido acrilico, por ejemplo, los polímeros de Eudragit, particularmente, los de Eudragit serie L, tales como Eudragit L30D y Eudragit L100/55, vendidos por la Compañía Rohm and Haas. Eudragit L100-55 y Eudragit L30D (una dispersión de 30% de polvo de Eudragit L en agua) y ácido algínico. Preferentemente, el ácido algínico tomará ¡la forma de una sal de metal alcalino tal como alginato sódico o alginato potásico o alginato de amonio, y preferentemente alginato sódico. Preferentemente, la combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH de acuerdo con la presente invención, es alginato sódico y Eudragit.
La selección apropiada de la combinación de aglomerantes dependientes de pH en la forma de dosis, ayuda a sostener la liberación de la Ranolazina a través del TGI. La neutralización parcial del aglomerante facilita 'la
! conversión del aglomerante a una película tipo látex que ¡se forma alrededor de los gránulos individuales de ranolazina. De conformidad, el tipo y cantidad del aglomerante dependiente de pH y la cantidad de la composición de neutralización parcial, se eligen para controlar de manera cercana la tasa de disolución de la ranolazina de la formulación.
j
La cantidad de activo presente en la forma ¡de dosis de acuerdo con la presente invención, está en el rango de 45 a 100%, y más preferentemente de 70 a 80%.
El (los) excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) incluyen, pero no están limitados a, diluyentes, lubricantes, desintegrantes, glidantes | y agentes superficiales activos.
La cantidad de excipiente usada dependerá de cuánto agente activo se va a usar. Un excipiente puede desempeñar más de una función.
Los rellenadores o diluyentes que se pueden usar incluyen, pero no están limitados a, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosja, lactitol, manitol, sucrosa, almidón, lactosa, xilitojl, sorbitol, talco, celulosa microcristalina, carbonato jde calcio, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sulfato ¡de calcio, y similares.
j
Los lubricantes se pueden seleccionar de, pero |no están limitados a, aquellos convencionalmente conocidos' jen la materia, tales como Mg, Al o Ca, o estearato de z'n, polietilenglicol, behenato de glicerilo, aceite mineral, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, aceite vegetjal hidrogenado y talco. j
Los glidantes incluyen, pero no están limitados a, dióxido de silicón, trisilicato de magnesio, celulosa jen polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásicjo, silicato de calcio, silicato de magnesio,
de silicón, hidrogel de silicón y
conocidos para una persona con conocimientos ordinarios en la materia.
Las presentes composiciones pueden contener opcionalmente desintegrantes, que incluyen, pero no están limitadas a: almidones, arcillas, alginatos, gomajs, polímeros reticulados, ej . , pirrolidona o crospovidona ¡de polivinilo reticulada, ej . , POLIPLASDONA XL, carboximetilcelulosa de sodio reticulada o sodio
i croscarmelosa, ej . , AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa de calcio reticulada y goma guar.
Las presentes composiciones pueden contener opcionalmente un agente superficial activo. El agente preferido es copolimeros compuestos de una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno (poli (óxido 'de propileno) ) y polioxietileno (poli (óxido de etileno) ) que es bien conocida como poloxamer. Sin embargo, se pueden usar también otros agentes tales como sulfosuccinato sódico de dioctilo (DSS) , trietanolamina, lauril sulfato de sodio (SOS) , polioxietileno sorbitán y derivados de poloxalcql, sales cuaternarias de amonio u otros agentes superficiales activos farmacéuticamente aceptables, conocidos para una persona con conocimientos ordinarios en la materia.
La composición farmacéutica de la invención se puede formar mediante varios métodos conocidos en la materia, tales como granulación seca, granulación húmeda, granulación por fusión, compresión directa, compresión doble, extrusión, esferonización por extrusión, estratificación y similares.
La forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con la siguiente invención, se fabri;ca preferentemente según el siguiente procedimiento: i i) mezclando el agente activo,
aglomerante (s) dependiente (s) de pH, uno
excipiente (s ) farmacéuticamente aceptable ( s ) .
ii) sometiendo la mezcla a granulación. iii) secando y tamizando la mezcla granulada para obtener gránulos.
iv) mezclando los gránulos obtenidos en el paso anterior con excipiente (s) extragranular (es ) .
v) comprimiendo la mezcla del paso (iv) paira formar la forma de dosis oral.
Las formas de dosis farmacéuticas de la invención pueden ser recubiertas. El recubrimiento puede ser un recubrimiento funcional o no funcional. El recubrimiento preferido para esta invención está comprendido por un producto de recubrimiento de película comercial diseñado para recubrimiento de película acuosa que contiene la resina soluble al agua, que forma la película, dicho producto está comercialmente disponible bajo la marca Opadry hite (Colorcon, West Point, Pa . ) .
Estos recubrimientos comprenden uno o más excipientes seleccionados del grupo que comprende agentes de recubrimiento, opacificantes, rellenadores, agentas
I
pulidores, agentes colorantes, agentes antiadherentes : y similares.
Los ejemplos dados más adelante son modalidades ilustrativas de la invención, y son meramente ejemplares, Una persona con conocimientos en la materia puede hacer variaciones y modificaciones sin apartarse del espíritu, y alcance de la invención. Todas estas modificaciones J y variaciones la invención .
Ejeiaplo 1
Proceso de fabricación breve
1. Cribado: Cribar ranolazina, MCC, lactosa, alginato sódico y Eudragit a través de una malla especifica y mezclar. 1
2. Granulación: Granular la mezcla seca del paso anterior con solución acuosa de NaOH para obtener i gránulos de la consistencia deseada.
3. Secado: Secar los gránulos en una secadora rápida .
4. Tamaño y lubricación: Pasar los gránulos secos a través de una malla particular; Cribar el dióxido de silicona coloidal y mezclar con los gránulos secos;
i
Cribar el estearato de magnesio mediante mallas apropiadas y lubricar con la mezcla.
5. Compresión: Comprimir la mezcla lubricada del paso anterior usando las herramientas apropiadas.
6. Recubrimiento: Recubrir con película las tabletas comprimidas. ¡
Ejemplo 2:
No. Sr. Ingredientes ¾ peso/ eso
Núcleo
1 Ranolaz ina 75.75
2 Microce lulos a 4.8
cristalina
3 Lactosa 3.15
4 Carbopol 5
5 Eudragit 9.85
e Hidróxido de aodio 0.205
7 Agua purificada q.3
e Dióxido de 0.45
ailicona coloidal
9 Es eara o de 0.75
magnealo
Recubrímiento
Recubrimien o de q. a
película
Proceso de fabricación breve
1. Cribado: Cribar ranolazina, MCC, lactosa, alginato sódico y Eudragit a través de una malla especifica y mezclar.
2. Granulación: Granular la mezcla seca del paso anterior con solución acuosa de NaOH para obtener gránulos de la consistencia deseada.
3. Secado: Secar los gránulos en una secadora rápida.
4. Tamaño y lubricación: Pasar los gránulos secos a través de una malla particular; Cribar el dióxido de silicona coloidal y mezclar con los gránulos secos;
Cribar el estearato de magnesio mediante mallas apropiadas
i y lubricar con la mezcla. '
5. Compresión: Comprimir la mezcla lubricada del paso anterior usando las herramientas apropiadas. j
6. Recubrimiento: Recubrir con película las tabletas comprimidas.
Detalles de disolución in vitro
La forma de dosis de la invención tiene una tasa
i de liberación in vitro prolongada. La prueba in vitro usada para medir la tasa de liberación del agente activo de una formulación es: una solución de 900 mi de 0. IN de HC1 se colocó en un aparato capaz de agitación. El aparato contenía una paleta y giraba a una velocidad de 50 rpm. La formulación de la tableta se colocó en el aparato y la disolución fue medida periódicamente. Los estudios in vitro de la disolución del Ejemplo 1 son los siguientes:
Estudio de Bio-equivalencia in vivo
Un estudio abierto, no controlado, balanceado, aleatorio, de dos tratamientos, de dos secuencias, de dos periodos de una sola dosis, encrucijado, ;de biodisponibilidad oral relativa de la tableta de lOOmg (T) de liberación sostenida de ranolazina de Lupin Limited, fue comparado con el de Ranexa lOOOmg (R) en 12 sujetos humanos adultos masculinos saludables bajo condiciones de ayuno y alimentación .
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos comparativos de la presente invención vs Ranexa (1000 mg) (estudio de alimentación) ^
AUC (0-t) AUC (0-8) Cmax
ng.hr/mL ag.hr L ng mi.
T/R 112. 99 93. 78 100. 60
Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos comparativos de presente invención vs Ranexa (1000 mg) (estudio de ayuno)
Claims (8)
1. Una forma de dosis farmacéutica ¡de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina o su(s) sal(es!), polimorfo ( s ) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero ( s ) farmacéuticamente aceptables, una combinación de dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable ( s ) .
2. Una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, caracterizada porque los aglomerantes dependientes de pH se seleccionan del grupo que comprende carbopol, derivados de ácido ftálico, copolimeros de ácido metacrilico y éster^s de ácido metacrilico o acrílico.
3. Una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamenjte aceptables son seleccionados del grupo que comprende diluyentes, lubricantes, surfactantes y glidantes.
4. Una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis se selecciona dél grupo que comprende gránulos, cápsulas, tabletas, comprimidos, minitabletas , microcápsulas , tabletas en cápsulas, gránulos en cápsulas, y comprimidos en cápsulas;.
5. Una forma de dosis farmacéutica ¡de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina o su(s) sal(esj), polimorfo ( s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptables, una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno! o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) en donde la ranolazina es al menos alrededor de un 50% del peso del núcleo. 1
6. Una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptables, una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno¦ o más excipiente (s ) farmacéuticamente aceptable Os) caracterizada porque la composición farmacéutica cié liberación sostenida de la invención es bioequivalente a la ¦ formulación comercializada.
7. Un proceso para la preparación de ranolazina con forma de dosis de liberación sostenida, en donde el proceso comprende los pasos de i) mezclar la ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptable (s) , con una combinación de al menos dos aglomerantes dependientes !de pH, opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable ( s) ; ii) granular la mezcla seca con el liquido ¡de granulación; iii) secar la masa húmeda para obtener los gránulos; iv) mezclar los gránulos con otro(js) excipientes ( s ) ; y v) comprimir los gránulos para formar la dosis oral sólida.
8. Una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ranolazina o su(s) sal (es), polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptables, una combinación de al menps dos aglomerantes dependientes de pH y opcionalmente uno o más excipiente ( s) farmacéuticamente aceptable (s) , en donde alrededor de un 20% a alrededor de un 40% de dicha ranolazina se libera después de 2 horas; de alrededor de un 45% a alrededor de un 65% de dicha ranolazina se libera después de 8 horas; no menos de alrededor de un 70% de i dicha ranolazina se libera después de 24 horas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2250MU2009 | 2009-09-25 | ||
| PCT/IN2010/000628 WO2011036677A2 (en) | 2009-09-25 | 2010-09-16 | Sustained release composition of ranolazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012003362A true MX2012003362A (es) | 2012-06-27 |
Family
ID=43632873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012003362A MX2012003362A (es) | 2009-09-25 | 2010-09-16 | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120177729A1 (es) |
| EP (1) | EP2480234B1 (es) |
| BR (1) | BR112012006433A2 (es) |
| MX (1) | MX2012003362A (es) |
| WO (1) | WO2011036677A2 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
| WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
| EP4057998A1 (fr) * | 2019-11-13 | 2022-09-21 | Ethypharm | Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique à administration orale et à délivrance colonique |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| NZ247044A (en) | 1989-06-23 | 1997-04-24 | Syntex Usa Inc Substituted For | Use of ranolazine and related piperazine derivatives to treat tissue affected by muscle and neuronal damage, including transplant tissue |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| US5985323A (en) * | 1998-03-23 | 1999-11-16 | Fmc Corporation | Microcrystalline cellulose/alginate wet granulation excipient/binder |
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| CN1227004C (zh) * | 2000-02-18 | 2005-11-16 | Cv治疗公司 | 治疗充血性心力衰竭的部分脂肪酸氧化抑制剂 |
| KR20070093988A (ko) * | 2005-01-06 | 2007-09-19 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 라놀라진 함유 서방성 약제학적 제형물 |
| JP2008533044A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | ホン コン ナイトリック オキサイド リミテッド | 内皮機能不全、アンギナおよび糖尿病のための組合せ治療 |
| EP2139480A1 (en) * | 2007-04-12 | 2010-01-06 | CV Therapeutics Inc. | Ranolazine for enhancing insulin secretion |
| CN101066254A (zh) * | 2007-06-07 | 2007-11-07 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释微丸 |
-
2010
- 2010-09-16 MX MX2012003362A patent/MX2012003362A/es active IP Right Grant
- 2010-09-16 US US13/497,450 patent/US20120177729A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-16 BR BR112012006433A patent/BR112012006433A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-16 WO PCT/IN2010/000628 patent/WO2011036677A2/en not_active Ceased
- 2010-09-16 EP EP10803516.3A patent/EP2480234B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112012006433A2 (pt) | 2016-04-19 |
| WO2011036677A3 (en) | 2011-05-26 |
| US20120177729A1 (en) | 2012-07-12 |
| EP2480234A2 (en) | 2012-08-01 |
| EP2480234B1 (en) | 2020-02-26 |
| WO2011036677A2 (en) | 2011-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1443917B1 (en) | Tamsulosin tablets | |
| JP5816091B2 (ja) | ナトリウムオキシベートの即時放出投薬形態 | |
| KR101699912B1 (ko) | 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제 | |
| JP4108980B2 (ja) | 持続放出ラノラジン製剤 | |
| AU2011222856B2 (en) | Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating Parkinson's disease | |
| US9089485B2 (en) | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability | |
| JP2006096757A (ja) | 持続放出型ラノラジン製剤 | |
| SK163998A3 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2008069159A5 (es) | ||
| PT1351668E (pt) | Formas de dosagem farmacêutica de libertação sustida com perfis de dissolução dependentes de ph minimizado | |
| US20070104785A1 (en) | Tablets of linezolid form iii and processes for their preparation | |
| ES2476792T3 (es) | Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende levodopa, carbidopa y entacapona o sales de las mismas | |
| WO2014167440A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or salts thereof | |
| EP2515880B1 (en) | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine | |
| WO2010023690A2 (en) | Prolonged release formulation of amisulpride | |
| MX2012003362A (es) | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. | |
| EP2391353A1 (en) | Pharmaceutical compositions of trimetazidine | |
| US20220249479A1 (en) | Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment | |
| WO2018163199A1 (en) | "sustained release compositions of ranolazine" | |
| US20080026053A1 (en) | Capsule containing granular pharmaceutical compositions | |
| US20110195117A1 (en) | Controlled release compositions of ropinirole | |
| US11331283B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cinacalcet hydrochloride and one or more binders | |
| WO2015150948A1 (en) | Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |