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ES2476792T3 - Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende levodopa, carbidopa y entacapona o sales de las mismas - Google Patents

Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende levodopa, carbidopa y entacapona o sales de las mismas Download PDF

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ES2476792T3
ES2476792T3 ES09786997.8T ES09786997T ES2476792T3 ES 2476792 T3 ES2476792 T3 ES 2476792T3 ES 09786997 T ES09786997 T ES 09786997T ES 2476792 T3 ES2476792 T3 ES 2476792T3
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Spain
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levodopa
entacapone
carbidopa
salts
tablet
Prior art date
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Active
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ES09786997.8T
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Yatendra Kumar Gupta
Girish Kumar Jain
Munish Talwar
Manoj Mashalkar
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Wockhardt Ltd
Original Assignee
Wockhardt Ltd
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Publication date
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Abstract

Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que consiste en una mezcla de a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en forma de liberación sostenida en la que la liberación sostenida se logra recubriendo o mezclando levodopa y carbidopa con uno o más polímeros de control de la velocidad farmacéuticamente aceptables, y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, en donde la composición comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

Composici�n farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende levodopa, carbidopa y entacapona o sales de las mismas. 5
Campo de la invención
Se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b)
10 carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes farmac�uticamente aceptables. La invención también se refiere a un procedimiento de preparación de tales composiciones.
15 Antecedentes de la invención
La entacapona, un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT), se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adyuvante de la terapia con levodopa/carbidopa. El nombre químico de entacapona es (E)-2-ciano3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamida. Su fórmula empírica es C14H15N3O5 y su fórmula estructural
20 es:
La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilaci�n de amino�cidos aromáticos, es un compuesto cristalino, de color 25 blanco, ligeramente soluble en agua. Químicamente se designa como ácido (-)-L-(a-hidrazino-(a-metil-1-(3,4dihidroxibenceno)propanoico. Su fórmula empírica es C10H14N2O4 y su fórmula estructural es:
La levodopa, un amino�cido aromático, es un compuesto cristalino, de color blanco, ligeramente soluble en agua. Químicamente se designa como ácido (-)-L-a-amino-1-(3,4-dihidroxibenceno)propanoico. Su fórmula empírica es 30 C9H11NO4, y su fórmula estructural es:
Las patentes estadounidenses n.os 6.500.867 y 6.797.732 dan a conocer composiciones de comprimido sólido oral 35 que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o hidratos o sales farmac�uticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmac�uticamente aceptable.
Los documentos US 7.094.427 y US 20040166159 dan a conocer una composición que comprende componente de liberación inmediata y de liberación sostenida. 40 El documento US 20080051459 da a conocer un método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que
comprende administrar una cantidad farmac�uticamente eficaz de una composición que comprende levodopa.
El documento US 20070275060 da a conocer un comprimido de liberación sostenida que comprende una composición de liberación sostenida que comprende levodopa; y una composición de liberación inmediata o rápida que comprende carbidopa.
El documento WO07/073702 da a conocer un comprimido de múltiples capas que proporciona tres perfiles de liberación diferentes.
El documento 20060173074 da a conocer un método para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas en un mamífero.
La entacapona est� disponible como composición de liberación inmediata con el nombre comercial Comtan�. La concentración comercializada es de 200 mg.
La combinación triple de levodopa, carbidopa y entacapona est� disponible como composición de liberación inmediata en diferentes concentraciones. Por ejemplo Stalevo� 50 (que contiene 12,5 mg de carbidopa, 50 mg de levodopa y 200 mg de entacapona), Stalevo� 75 (que contiene 18,75 mg de carbidopa, 75 mg de levodopa y 200 mg de entacapona), Stalevo�100 (que contiene 25 mg de carbidopa, 100 mg de levodopa y 200 mg de entacapona), Stalevo� 125 (31,2575 mg de carbidopa, 125 mg de levodopa y 200 mg de entacapona), Stalevo� 150 (que contiene 37,5 mg de carbidopa, 150 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) y Stalevo�200 (que contiene 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa y 200 mg de entacapona).
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad que avanza lentamente, en la que los síntomas empeoran con el tiempo. Por tanto, los síntomas cambiarán y evolucionarán. El patrón de los síntomas puede variar para cada persona. A lo largo de varios años, sin embargo, algunas personas pueden observar cambios en la manera en la que su medicaci�n controla sus síntomas. Estos cambios se conocen comúnmente como fluctuaciones motoras. Con el tiempo, los síntomas comienzan a reaparecer antes de que sea el momento de tomar la siguiente dosis de levodopa. Este cambio en los síntomas se denomina “desaparición prematura del efecto de una dosis” (wearing-off). Cuando la desaparición prematura del efecto de una dosis se vuelve más evidente, la cantidad de tiempo para obtener una buena respuesta a levodopa (conocido como periodo “de respuesta”) se acorta y el tiempo para obtener una mala respuesta a levodopa (conocido como periodo de “ausencia de respuesta”) puede alargarse.
En las fases tempranas de la enfermedad, el cerebro puede almacenar suficiente dopamina. Esto permite una liberación más uniforme de dopamina en el cerebro. También proporciona un control más constante de los síntomas. Sin embargo, al empeorar la enfermedad de Parkinson, el cerebro tiene menos células que pueden captar levodopa y almacenarla como dopamina para su liberación cuando los niveles son bajos. Debido a esta capacidad reducida para almacenar dopamina en el cerebro, pueden volver a aparecer síntomas tras periodos de tiempo más cortos (por ejemplo “desaparición prematura del efecto de una dosis”). Si a alguien con una capacidad reducida para almacenar dopamina se le administra demasiada levodopa, esto puede conducir a efectos secundarios (por ejemplo discinesia).
Puede ser posible controlar mejor estos síntomas cambiando o ajustando el tratamiento. Al aparecer estas fluctuaciones motoras, pueden producirse otros efectos secundarios no deseados. Estos incluyen movimientos involuntarios, conocidos como discinesia (por ejemplo movimientos de torsión/giro) o diston�a (por ejemplo calambres musculares prolongados). Los pacientes tratados para la enfermedad de Parkinson pueden desarrollar frecuentemente fluctuaciones motoras caracterizadas por esfumaci�n de la respuesta, acinesia y discinesia a dosis máxima, con terapia con levodopa (“desaparición prematura del efecto de una dosis”) en las que el paciente padece oscilaciones impredecibles de movilidad a inmovilidad. Más del 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan fluctuaciones de la respuesta motora (el fenómeno de “desaparición prematura del efecto de una dosis”) tras tratamiento con terapia con levodopa. Los síntomas de la desaparición prematura del efecto de una dosis incluyen bradicinesia, diston�a, temblores, disminución de la destreza manual, parestesia, dolor muscular, debilidad de la voz.
Se cree que el efecto de “desaparición prematura del efecto de una dosis” puede minimizarse en pacientes con un régimen de tratamiento, que proporciona propiedades de disolución menos rápida y que proporciona un perfil de nivel en plasma de levodopa más uniforme. Cuando se administra junto con levodopa, la entacapona aumenta la biodisponibilidad de levodopa facilitando su paso a través de la barrera hematoencef�lica. Por tanto, la entacapona est� aprobada como adyuvante a la terapia con levodopa en enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la dosificación de la formulación de carbidopa, levodopa y entacapona disponible actualmente, es decir, Stalevo�, se administra ocho veces al día. La dosificación frecuente de estas formulaciones est� asociada con concentraciones de entacapona en plasma más fluctuantes. Además, este régimen no est� muy aceptado por los pacientes.
Adem�s, se ha observado que es muy incómodo para el paciente tomar un comprimido de Sinemet CR y Comtan simultáneamente varias veces al día, lo que conduce al incumplimiento por parte del paciente especialmente en pacientes de Parkinson. Además, la bibliografía también sugiere que cuando los tres componentes est�n presentes juntos, entacapona, carbidopa y levodopa frente a frente, esto conduce a la disminución de la biodisponibilidad de entacapona y levodopa. Por tanto, la formulación comercializada Stalevo contiene una parte sustancial de carbidopa separada de levodopa y carbidopa. Adicionalmente, la bibliografía también indica la desestabilizaci�n de la formulación de combinación triple en presencia de celulosa microcristalina.
Por tanto, existe una necesidad de una composición de entacapona y/o combinación triple que comprende levodopa, carbidopa y entacapona aceptada por el paciente que se disuelva lentamente y proporcione un perfil de nivel en plasma más uniforme en pacientes con régimen de tratamiento de entacapona o levodopa/entacapona/carbidopa.
Sumario de la invención
En un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes farmac�uticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes farmac�uticamente aceptables, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes farmac�uticamente aceptables, en la reducción de los fenómenos de “desaparición prematura del efecto de una dosis” (“wearing off”) en pacientes con Parkinson.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, en el que dicho procedimiento comprende: a) recubrir o mezclar levodopa, carbidopa con pol�meros de control de la velocidad farmac�uticamente aceptables; b) entacapona con uno o más excipientes farmac�uticamente aceptables; c) mezclar la combinación de las etapas a) y b) y convertirla en una forma farmacéutica adecuada.
Las realizaciones de la composición farmacéutica pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, los excipientes farmac�uticamente aceptables pueden incluir uno o más de cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, disgregantes y similares.
Los detalles de una o más realizaciones de las invenciones se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de las invenciones resultarán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
Descripci�n detallada de la invención
Mientras los inventores trabajaban en las composiciones de levodopa, entacapona y carbidopa se dieron cuenta de que cuando la levodopa o la carbidopa se formula en una forma de liberación sostenida, permite la liberación continua de levodopa o carbidopa a lo largo de un periodo prolongado. La composición de liberación sostenida mantiene liberación sostenida de levodopa y carbidopa conduciendo as� a niveles de levodopa y carbidopa en plasma constantes no fluctuantes. Esto conduce además a la reducción de los fenómenos de “desaparición prematura del efecto de una dosis”, que se observan en pacientes con Parkinson debido a los niveles en plasma fluctuantes.
Los inventores también han encontrado inesperadamente que Sinemet CR y Comtan pueden combinarse entre s� en una combinación fija de dosis oral unitaria única sin afectar a la biodisponibilidad de ninguno de los principios activos en presencia del otro. Incluso también puede usarse celulosa microcristalina en la combinación de dosis fija sin tener ningún efecto de desestabilizaci�n sobre la composición de dosis fija. Esta combinación de dosis fija conduce además a aumentar la aceptación por los pacientes.
El término “liberación sostenida” tal como se usa en el presente documento se refiere a la liberación específica de fármaco a lo largo de un periodo de tiempo especificado, que puede prolongarse desde 4 h hasta 24 h o más.
La liberación sostenida en la composición farmacéutica puede lograrse mediante uno o más recubrimientos o inclusiones en matriz usando pol�meros hidrófilos o hidrófobos o mediante unión a resinas de intercambio iónico. Además, la liberación sostenida también puede lograrse mediante tecnología de liberación oral osm�tica.
Un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata comercializados como Comtan� y levodopa y carbidopa en comparación con un comprimido de Sinemet�CR administrados en el intervalo de 3-4 horas.
“Bioequivalencia” se establece mediante un intervalo de confianza (IC) del 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para Cm�x como para AUC según las directrices reguladoras de la USFDA, o un IC del 90% para AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para Cm�x de entre 0,70 y 1,43 según las directrices reguladoras de la EMEA europea.
El término “intervalo de confianza” tal como se usa en el presente documento se refiere a un significado evidente conocido por el experto habitual en la técnica. El intervalo de confianza se refiere a un intervalo estadístico con una probabilidad especificada de que un parámetro dado se encuentre dentro del intervalo.
El término “covarianza” tal como se usa en el presente documento se refiere a un significado evidente conocido por el experto habitual en la técnica. Es una medida estadística de la varianza de dos variables al azar que se observan
o se miden en el mismo periodo de tiempo medio. Esta medida es igual al producto de las desviaciones de los valores correspondientes de las dos variables de sus respectivas medias.
La composición farmacéutica de liberación sostenida puede incluir uno o más de comprimido, comprimido de dos capas, comprimido de tres capas, comprimido en comprimido, cápsula, polvo, disco, comprimido oblongo, gránulos, microgr�nulos, gránulos en cápsula, minicomprimidos, minicomprimidos en cápsula, microgr�nulos en cápsula, sobre y similares.
Levodopa, carbidopa o entacapona pueden estar presentes en forma de polvo, gránulos, microgr�nulos, perlas, microcomprimidos, minicomprimidos y cristales.
La cantidad de entacapona en estas composiciones farmacéuticas varía desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg. La cantidad de levodopa en estas composiciones farmacéuticas varía desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg. La cantidad de carbidopa en estas composiciones farmacéuticas varía desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg.
Pol�meros hidrófilos o hidrófobos de control de la velocidad adecuados comprenden uno o más de poli(acetato de vinilo), acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, etilcelulosa, un ácido graso, un éster de ácido graso, un alcohol alqu�lico, una cera, goma laca, colofonia, ze�na (prolamina de maíz), povidona, Kollidon SR, un poli(met)acrilato, celulosa microcristalina o poli(óxido de etileno), sales de poli(ácido ur�nico), �teres de celulosa, goma xantana, goma tragacanto, goma karaya, goma guar, goma arábiga, goma gellan, goma de semilla de algarroba, sales de metales alcalinos de ácido alg�nico o ácido p�ctico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pol�meros carboxivin�licos, gelatina polimerizada, goma laca, copol�mero de ácido metacr�lico tipo C NF, butirato-ftalato de celulosa, hidrogenoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa , acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), acetatoftalato de celulosa (CAP), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de dioxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa (CMEC), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), y pol�meros y copol�meros de ácido acr�lico como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo con copol�meros de ésteres de ácido acr�lico y metacr�lico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) y similares. Puede usarse el pol�mero desde el 0,1-50% en peso de la composición.
La composición farmacéutica de liberación sostenida puede comprender uno o más excipientes farmac�uticamente aceptables. Los excipientes farmac�uticamente aceptables pueden incluir diluyentes, aglutinantes, disgregantes, tensioactivos, lubricantes, deslizantes y similares.
Un aglutinante adecuado puede ser uno o más de povidona, almidón, ácido esteárico, gomas, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Puede usarse el aglutinante desde el 0,1% hasta el 40% en peso de la composición.
Un diluyente adecuado puede ser uno o más de, celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolín, almidón seco, azúcar en polvo y similares. Puede usarse el diluyente desde el 1 hasta el 50% en peso de la composición.
Un disgregante adecuado puede ser uno o más de almidón, croscarmelosa sádica, crospovidona, glicolato sádico de
almid�n y similares. Puede usarse el disgregante desde el 2-20% en peso de la composición.
Un lubricante adecuado puede ser uno o más de estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, behenato de glicerilo y similares. Puede 5 usarse el lubricante desde el 0,1-5% en peso de la composición.
Un deslizante adecuado puede ser uno o más de di�xido de silicio coloidal, talco o almidón de maíz y similares. Puede usarse el deslizante desde el 0,1-5% en peso de la composición.
10 La composición farmacéutica puede prepararse mezclando entacapona con excipientes farmac�uticamente aceptables para formar una combinación de entacapona. Pueden mezclarse levodopa y carbidopa con uno o más pol�meros y excipientes farmac�uticamente aceptables para formar la combinación de levodopa – carbidopa. Pueden mezclarse la combinación de entacapona y la combinación de levodopa – carbidopa con otros excipientes farmac�uticamente aceptables y convertirse en una forma farmacéutica adecuada.
15 La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que se proporcionan simplemente para ser a modo de ejemplo de la invención y no limitan el alcance de la invención. Determinadas modificaciones y equivalentes ser�n evidentes para los expertos en la técnica y se pretende que est�n incluidos dentro del alcance de la invención.
Ejemplos
La composición de los lotes se proporciona en las tablas 1 a 23. Las siguientes formulaciones son representativas de las composiciones preferidas de la invención. La preparación del ejemplo se detalla a continuación. 25 Ejemplo-I
Tabla-1: Composición farmacéutica de la invención
30 [Tabla 1]
Componentes
% p/p
Parte/capa IR de entacapona
Entacapona
38,41
Manitol
6,73
Glicolato sádico de almidón
3,85
Almid�n de maíz
9,42
Croscarmelosa sádica
4,62
Povidona
1,51
Agua purificada
c.s
Componentes extragranulares
Estearato de magnesio
0,77
Parte/capa CR de levodopa y carbidopa
Levodopa
19,22
Carbidopa
5,19
Celulosa microcristalina
4,62
Povidona
3,46
Agua purificada
c.s
Componentes extragranulares
Polivinilpirrolidona
1,73
Estearato de magnesio
0,38
Procedimiento:
35 Parte/capa de entacapona:
Se molieron conjuntamente entacapona y manitol y se tamizaron. Se tamizaron conjuntamente por separado almidón de maíz, croscarmelosa sádica y glicolato sádico de almidón. Se colocaron los materiales en un granulador y se mezclaron. Se disolvió povidona en agua purificada y se granul� con el material mezclado. Se secó el contenido
40 granulado. Se tamizó estearato de magnesio y se mezcl� con los gránulos secos.
Parte/capa de levodopa y carbidopa:
Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina y se mezclaron. 45 Se disolvió povidona en agua purificada y se granul� con el contenido mezclado anterior. Se secó el contenido granulado. Se tamizó estearato de magnesio con polivinilpirrolidona y se mezcl� con los gránulos secos.
Compresi�n
5 Se comprimieron tanto la parte/capa de entacapona como la parte/capa de levodopa y carbidopa dando lugar a comprimidos de dos capas o dando lugar a comprimido dentro de comprimido (tablet in tablet), rodeando la entacapona el comprimido incrustado de levodopa-carbidopa.
Tabla-2: Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo I. 10 [Tabla 2]
Tiempo (h)
% de fármaco liberado
Levodopa
Carbidopa
0,5
45 45
1
58 58
2,5
94 92
4
96 95
[Tabla 3]
Tiempo (min)
% de fármaco liberado (entacapona)
10
51
20
70
30
79
45
85
La tabla 2 proporciona los datos de disolución de la parte de levodopa y carbidopa de la composición preparada según la fórmula facilitada en la tabla 1. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de
20 entacapona, se us� un aparato de tipo 2 (50 rpm) de la USP en el que se usaron como medio 900 ml de tampón fosfato a pH 5,5 a 37�C � 0,5�C. Además, para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de levodopa y carbidopa, se us� un aparato de tipo 2 (50 rpm) de la USP en el que se usaron como medio 900 ml de HCl 0,1 N a 37�C � 0,5�C.
25 La tabla 3 proporciona los datos de disolución de la parte de entacapona de la composición preparada según la fórmula facilitada en la tabla 1.
Ejemplo-II
30 Composición farmacéutica de la invención
[Tabla 4]
Componentes
% p/p
Parte/capa IR de entacapona
Entacapona
28,57
Manitol
5,00
Glicolato sádico de almidón
2,86
Almid�n de maíz
7,00
Croscarmelosa sádica
3,43
Povidona
1,14
Agua purificada
c.s
Componentes extragranulares
Estearato de magnesio
0,57
Parte/capa CR de levodopa y carbidopa
Levodopa
28,57
Carbidopa
7,71
Celulosa microcristalina
6,86
Povidona
5,14
Agua purificada
c.s
Componentes extragranulares
PVP
2,57
Estearato de magnesio
0,57
Procedimiento: Parte/capa de entacapona: 5 Se molieron conjuntamente entacapona y manitol y se tamizaron. Se tamizaron conjuntamente por separado almidón de maíz, croscarmelosa sádica y glicolato sádico de almidón. Se colocaron los materiales en un granulador y se mezclaron. Se disolvió povidona en agua purificada y se granul� con el material mezclado. Se secó el contenido granulado. Se tamizó estearato de magnesio y se mezcl� con los gránulos secos.
10 Parte/capa de levodopa y carbidopa: Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina y se mezclaron. Se disolvió povidona en agua purificada y se granul� con el contenido mezclado anterior. Se secó el contenido
15 granulado. Se tamizó estearato de magnesio con polivinilpirrolidona y se mezcl� con los gránulos secos. Compresión Se comprimieron tanto la parte/capa de entacapona como la parte/capa de levodopa y carbidopa dando lugar a
20 comprimidos de dos capas o dando lugar a comprimido dentro de comprimido, rodeando la entacapona el comprimido incrustado de levodopa-carbidopa. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo II. 25 [Tabla 5]
Tiempo (h)
% de fármaco liberado
Levodopa
Carbidopa
0,5
43 43
1
58 58
2,5
88 89
4
98 98
[Tabla 6]
Tiempo (min)
% de fármaco liberado (entacapona)
10
59
20
76
30
82
45
87
30 La tabla 5 proporciona los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula facilitada en la tabla 4. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de entacapona, se us� un aparato de tipo 2 (50 rpm) de la USP en el que se usaron como medio 900 ml de tampón fosfato a pH 5,5 a 37�C � 0,5�C. Además, para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de levodopa y carbidopa, se us� un aparato de tipo 2 (50
35 rpm) de la USP en el que se usaron como medio 900 ml de HCl 0,1 N a 37�C � 0,5�C.
La tabla 6 proporciona los datos de disolución de la parte de entacapona de la composición preparada según la fórmula facilitada en la tabla 4.
40 Ejemplo-III
Composici�n farmacéutica de la invención
[Tabla 7] 45 Procedimiento:
Componentes
% p/p
Parte/capa IR de entacapona
Entacapona
36,36
Manitol
21,27
Povidona
3,27
Crospovidona
4,36
Estearato de magnesio
0,54
Componentes extragranulares
Talco
0,90
Estearato de magnesio
0,54
Parte/capa CR de levodopa y carbidopa
Levodopa
18,18
Carbidopa
4,90
Celulosa microcristalina
4,36
Povidona
3,27
Agua purificada
c.s
Componentes extragranulares
PVP
0,16
Estearato de magnesio
0,03
Parte/capa de entacapona:
5 Se molieron conjuntamente entacapona y manitol y se tamizaron. Se tamizaron conjuntamente por separado povidona, crospovidona y manitol. Se mezclaron los materiales para formar una masa. Se tamizó estearato de magnesio y se mezcl� con la masa anterior. Esto se compact� y se aplast�. Se tamizaron por separado estearato de magnesio y talco y se mezclaron con el material aplastado.
10 Parte/capa de levodopa y carbidopa:
Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina y se mezclaron. Se disolvió povidona en agua purificada y se granul� con el contenido mezclado anterior. Se secó el contenido granulado. Se tamizó 15 estearato de magnesio con polivinilpirrolidona y se mezcl� con los gránulos secos.
Compresi�n
Se comprimieron tanto la parte/capa de entacapona como la parte/capa de levodopa y carbidopa dando lugar a 20 comprimidos de dos capas o dando lugar a comprimido dentro de comprimido, rodeando la entacapona el comprimido incrustado de levodopa-carbidopa.
Ejemplo-IV
25 Composición farmacéutica de la invención
[Tabla 8]
Componentes
% p/p
Parte/capa IR de entacapona
Entacapona
27,39
Manitol
21,27
Povidona
2,47
Crospovidona
3,29
Estearato de magnesio
0,41
Componentes extragranulares
Talco
0,68
Estearato de magnesio
0,41
Parte/capa CR de levodopa y carbidopa
Levodopa
27,39
Carbidopa
7,39
Celulosa microcristalina
6,58
Povidona
4,93
Agua purificada
c.s
Componentes extragranulares
PVP
2,46
Estearato de magnesio
0,54
30 Procedimiento:
Parte/capa de entacapona:
Se molieron conjuntamente entacapona y manitol y se tamizaron. Se tamizaron conjuntamente por separado
35 povidona, crospovidona y manitol. Se mezclaron los materiales para formar una masa. Se tamizó estearato de
magnesio y se mezcl� con la masa anterior. Esto se compact� y se aplast�. Se tamizaron por separado estearato de magnesio y talco y se mezclaron con el material aplastado.
Parte/capa de levodopa y carbidopa:
5 Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa y celulosa microcristalina y se mezclaron. Se disolvió povidona en agua purificada y se granul� con el contenido mezclado anterior. Se secó el contenido granulado. Se tamizó estearato de magnesio con polivinilpirrolidona y se mezcl� con los gránulos secos.
10 Compresión
Se comprimieron tanto la parte/capa de entacapona como la parte/capa de levodopa y carbidopa dando lugar a comprimidos de dos capas o dando lugar a comprimido dentro de comprimido, rodeando la entacapona el comprimido incrustado de levodopa-carbidopa.
15 Ejemplo-V
Composici�n farmacéutica de la invención
20 [Tabla 9]
Componentes
% p/p
Comprimido de núcleo LC-ER interno
Levodopa
30,77
Carbidopa
8,31
Hidroxipropilcelulosa
4,62
Manitol
1,54
Povidona K90
0,46
Alcohol isoprop�lico
0,00
Diclorometano
0,00
Estearato de magnesio
0,46
Peso de comprimido de núcleo ER interno
Gr�nulos IR de entacapona externos
Entacapona
30,77
Manitol 25
5,38
Glicolato sádico de almidón
3,08
Croscarmelosa sádica
3,69
Almid�n de maíz
7,54
Povidona K30
1,23
Agua
0,00
Glicolato sádico de almidón
1,54
Estearato de magnesio
0,62
Peso de gránulos IR de entacapona externos
Peso del comprimido total
Procedimiento: Comprimido de núcleo LC-ER interno
25 Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa, hidroxipropilcelulosa y manitol y se mezclaron. Se disolvió povidona K90 en alcohol isoprop�lico y diclorometano. Se granul� la masa de la etapa 1 usando la disolución de la etapa 2 y se secaron los gránulos. Se a�adi� estearato de magnesio a los gránulos preparados y se comprimieron los gránulos lubricados para obtener comprimidos de núcleo.
30 Gránulos IR de entacapona externos
Se molieron conjuntamente entacapona y manitol. Se tamizaron conjuntamente glicolato sádico de almidón, croscarmelosa sádica y almidón de maíz. Se disolvió povidona K30 en agua purificada y se us� para granular la masa de la etapa 1. Se secaron los gránulos. Se tamizó glicolato sádico de almidón a través de una malla adecuada
35 y se a�adi� a los gránulos anteriores. Se a�adi� estearato de magnesio a la mezcla anterior.
Compresi�n
Se comprimieron comprimido dentro de comprimido de comprimidos de núcleo LC-ER internos y gránulos IR de 40 entacapona externos usando una máquina de compresión adecuada.
[Tabla 10]
[Tabla 11]
LEVODOPA
CARBIDOPA
Tiempo
Sinemet CR Ejemplo-1 Sinemet CR Ejemplo-1
0
0
0
0
0
15
20 15 23 16
30
37 40 38 40
45
52 57 52 58
60
66 70 65 70
75
77 79 75 79
90
85 86 81 86
120
95 96 90 95
150
100 102 94 101
180
102 103 97 103
Para entacapona
Tiempo
Comtan Ejemplo-V
0
0
0
5
17 17
10
47 39
20
88 72
30
98 82
45
101 90
La tabla 11 proporciona los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula facilitada en la tabla 9. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de entacapona, se us� un aparato de tipo 2 (50 rpm) de la USP en el que se usaron como medio 900 ml de tampón fosfato a pH 5,5 a 37�C � 0,5�C. Además, para la
10 determinación de la velocidad de liberación de fármaco de levodopa y carbidopa, se us� un aparato de tipo 2 (50 rpm) de la USP en el que se usaron como medio 900 ml de HCl 0,1 N a 37�C � 0,5�C.
Datos biológicos (estudio con alimentación)
15 Para entacapona
[Tabla 12]
Par�metros de PK
% de razón (T/R) I.C. del 90% Intra-CV (%)
L�mite inferior
Límite superior
Cm�x
105,42 75,03 148,11 56,28
AUCt
106,92 91,78 124,56 23,89
AUCinf
106,14 91,39 123,27 23,89
20 Para carbidopa [Tabla 13]
Par�metros de PK
% de razón (T/R) I.C. del 90% Intra-CV (%)
L�mite inferior
Límite superior
Cm�x
142,51 120,86 168,05 25,84
AUCt
142,04 120,91 166,86 25,23
AUCinf
141,54 120,78 165,87 24,84
25 Para levodopa [Tabla 14]
Par�metros de PK
% de razón (T/R) I.C. del 90% Intra-CV (%)
L�mite inferior
Límite superior
Cm�x
125,57 109,25 144,32 21,73
AUCt
112,57 97,92 129,41 21,76
AUCinf
112,58 97,88 129,49 21,84
5 La tabla 12 proporciona el perfil biológico de IR de entacapona, la tabla 13 proporciona el perfil biológico de ER de carbidopa; la tabla 14 proporciona el perfil biológico de ER de levodopa. Ejemplo-VI 10 [Tabla 15]
Componentes
% p/p
Comprimido de núcleo LC-ER interno
Levodopa
30,30
Carbidopa
8,18
Hidroxipropilcelulosa
4,55
Manitol
1,97
Copol�mero de ácido metacr�lico
1,52
Alcohol isoprop�lico
--
Diclorometano
--
Estearato de magnesio
0,45
Gr�nulos IR de entacapona externos
Entacapona
30,30
Manitol 25
5,30
Glicolato sádico de almidón
3,03
Croscarmelosa sádica
3,64
Almid�n de maíz
7,42
Povidona K30
1,21
Agua
--
Glicolato sádico de almidón
1,52
Estearato de magnesio
0,61
Peso del comprimido total
Procedimiento:
15 Comprimido de núcleo LC-ER interno
Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa, hidroxipropilcelulosa y manitol y se mezclaron. Se disolvió copol�mero de ácido metacr�lico en alcohol isoprop�lico y diclorometano. Se granul� la masa de la etapa 1 usando la disolución de la etapa 2 y se secaron los gránulos. Se a�adi� estearato de magnesio a la masa de la etapa 3 y se
20 mezcl�. Se granul� la masa de la etapa 4 y se granul� usando troqueles adecuados para obtener comprimidos de núcleo.
Gr�nulos IR de entacapona externos
25 Se mezclaron entacapona y manitol y se molieron. Se tamizaron conjuntamente glicolato sádico de almidón, croscarmelosa sádica y almidón de maíz y se mezclaron. Se disolvió povidona K30 en agua purificada. Se granul� la masa de la etapa 7 usando la disolución de la etapa 8 y se secaron los gránulos. Se a�adi� glicolato sádico de almidón a la masa de la etapa 9 y se mezcl�. Se a�adi� estearato de magnesio a la masa de la etapa 10 y se mezcl�.
30 Compresión
Se prepar� una forma farmacéutica de comprimido dentro de comprimido usando comprimidos de núcleo LC-ER internos y gránulos IR de entacapona externos usando una máquina de compresión adecuada.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Composici�n farmacéutica de dosis oral unitaria única que consiste en una mezcla de a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en forma de liberación sostenida en la que la liberación sostenida se logra recubriendo o mezclando levodopa y carbidopa con uno o más pol�meros de control de la velocidad farmac�uticamente aceptables, y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, en donde la composición comprende opcionalmente uno o más excipientes farmac�uticamente aceptables.
  2. 2.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero.
  3. 3.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en la reducción de los fenómenos de “desaparición prematura del efecto de una dosis” en pacientes con Parkinson.
  4. 4.
    Procedimiento para preparar una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en forma de liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, en donde dicho procedimiento comprende: a) recubrir o mezclar levodopa, carbidopa con pol�meros de control de la velocidad farmac�uticamente aceptables; b) entacapona con uno o más excipientes farmac�uticamente aceptables; c) mezclar la combinación de las etapas a) y b) y convertirla en una forma farmacéutica adecuada.
  5. 5.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende uno o más de comprimido, comprimido de dos capas, comprimido de tres capas, cápsula, polvo, disco, comprimido oblongo, gránulos, microgr�nulos, gránulos en cápsula, minicomprimidos, minicomprimidos en cápsula, microgr�nulos en cápsula y sobre.
  6. 6.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los pol�meros de control de la velocidad farmac�uticamente aceptables comprenden uno o más de poli(acetato de vinilo), acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, etilcelulosa, un ácido graso, un éster de ácido graso, un alcohol alqu�lico, una cera, goma laca, colofonia, ze�na (prolamina de maíz), povidona, Kollidon SR, un poli(met)acrilato, celulosa microcristalina o poli(óxido de etileno), sales de poli(ácido ur�nico), �teres de celulosa, goma xantana, goma tragacanto, goma karaya, goma guar, goma arábiga, goma gellan, goma de semilla de algarroba, sales de metales alcalinos de ácido alg�nico o ácido p�ctico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pol�meros carboxivin�licos, gelatina polimerizada, goma laca, copol�mero de ácido metacr�lico tipo C NF, butirato-ftalato de celulosa, hidrogenoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa , acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de dioxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa (CMEC), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), y pol�meros y copol�meros de ácido acr�lico como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo con copol�meros de ésteres de ácido acr�lico y metacr�lico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS).
  7. 7.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 1, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata ni diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa en comparación con un comprimido de liberación controlada de levodopa y carbidopa administrado en el intervalo de 3-4 horas.
  8. 8.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 2, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata ni diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa en comparación con un comprimido de liberación controlada de levodopa y carbidopa administrado en el intervalo de 3-4 horas.
  9. 9.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 3, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata ni diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa en comparación con un comprimido de liberación controlada de levodopa y carbidopa administrado en el intervalo de 3-4 horas.
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