MX2011013679A - Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee compuestos de la fórmula (1), (ver fórmula (I)) y sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que tienen la estructura general: Fórmula (I) en donde L, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente unos de otros y como se define aquí; la presente invención también provee compuestos (y sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros e isómeros) de la fórmulas (II-A), (II-Al), (ll-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (lI-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), como se describe aquí; también se proveen composiciones farmacéuticas, métodos de preparación y métodos de uso de dichos compuestos en el tratamiento y profilaxis de una amplia gama de enfermedades y condiciones inmunes, autoinmunes e inflamatorias.

Description

ESTEROIDES DE HETEROARILO f3.2-d NOVEDOSOS COMO AGONISTAS DE RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDE, COMPOSICIONES Y USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados modificados de anillo A novedosos que son agonistas del receptor de glucocorticoide y métodos para su preparación. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención así como a su uso en el tratamiento de estados de enfermedad que implican inflamación y condiciones alérgicas. En algunas modalidades, los compuestos de la invención presentan propiedades "disociadas"; es decir, los efectos metabólicos, que están asociados con efectos colaterales adversos, son disociados de los efectos anti-inflamatorios y anti-alérgicos, proveyendo así agonistas de receptor de glucocorticoide que presentan perfiles terapéuticos deseables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de glucocorticoide es parte de la familia de receptores nucleares. El receptor es un factor de transcripción nuclear que, cuando se une a un ligando, promueve o suprime la transcripción de genes.

Los agonistas de receptor de glucocorticoide ocurren naturalmente o se pueden preparar sintéticamente. Ejemplos de agonistas de receptor de glucocorticoide sintéticos incluyen prednisolona y dexametasona. Los agonistas de receptor de glucocorticoide poseen propiedades anti-inflamatorias valiosas y han encontrado amplio uso en la técnica en el control de una amplia gama de condiciones alérgicas e inflamatorias, tales como asma, artritis reumatoide, eczema, psoriasis y otras (véase, por ejemplo, Barnes, P. "Corticosteroids: The drugs to beat" European Journal of Pharmacology 2006, 533, p. 2-14).

Análogos de glucocorticoides a base de esteroides y a base de agentes no esteroideos son bien conocidos en esta técnica. Por ejemplo, WO 1999/041256 describe agentes anti-inflamatorios selectivos de glucocorticoides de naturaleza no esteroidea. El documento GB 2,018,256, patente de E.U.A. 3,989,686, patente de E.U.A. 4,263,289 y EP 0004 773 describen derivados de esteroides de ácido tiocarboxílico 17. El documento WO 1997/23565 describe derivados de lactona de 17-P-carboxi, carboxitio, y derivado de amida andronstano con propiedades anti-inflamatorias o antialérgicas. El documento WO 2006/043015 reporta que el éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilico) de ácido 6a,9a-difluoro-1 i -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-pro-pioniloxi-androsta-1 ,4-dieno- 7p-carbotioico de la fórmula: posee actividad anti-inflamatoria útil, mientras que tiene poca o ninguna actividad sistémica. Otros derivados se describen en los documentos WO 1997/24368, WO 2000/64882, WO 2003/035668, CN1414008, patente de E.U.A. 3,598,816 y patente de E.U.A. 5,645,404.

La patente de E.U.A. 4,861 ,765, describe derivados de esteroide glucocorticoide de tioéter 21 -sustituido: que se reporta que tienen efecto colateral sistémico reducido y excelentes propiedades anti-inflamatorias. La patente de E.U.A. 5,420, 120, también describe derivados de esteroide de glucocorticoide de tioéter 21-sustituidos similares a aquellos descritos en la patente de E.U.A. 4,861 ,767; se dice que estos compuestos son agentes anti-inflamatorios tópicos efectivos para el tratamiento de trastornos inflamatorios oftálmicos. Otros derivados de tioéter C21 -sustituidos se describen en los documentos WO 1997/24367, US 3,687,942 y S. Wu er a/., Ann. Chim. Acta, vol 268, pp. 255-260 (1992).

El documento DE20211718 describe derivados de esteroide de éter fenílico C21-sustituidos. Y el documento W095/18621 describe esteroides, incluyendo ácido 6alfa,9alfa-fluoro-11beta, 17-dihidroxi-16alfa-metil-pregna-1 ,4-dieno-3-ona-17-carboxílico y compuestos relacionados. De conformidad con la descripción, los esteroides descritos en el documento W095/18621 tienen actividad angiostática y actividad de glucocorticoide reducida. Uno de estos compuestos, ilustrado (en el ejemplo 23) en el documento W095/18621 , tiene la siguiente estructura: Derivados de esteroide modificados de anillo A también son conocidos en la técnica. Véase, v.gr., Ali, Amjad, et al., "Novel N-Aryl pyrazolo [3,2-c]-Based Ligands for the Glucocorticoid Receptor: Receptor Binding and In vivo Activity", J. Med. Chem., 47, 2441 -2452 (1 1/20/2003). S.L. Steelman, "16-Metilated Steroids. IV. 6, 16alpha-Dimetil-delta-hidrocortsone and related compounds", Merck Institute for Therapeutic Research, 30 de noviembre de 1962. Steelman, et al., "Synthesis and structure of steroidal 4-pregneno[3,2-c] pyrazoles. A novel class of potent antiinflammatory steroids/'30 de noviembre de 1962. Clinton, et al., "Steroidal [3,2-c]Pyrazoles", Sterling-Winthrop Research Institute, 10 de febrero de 1959. US3,223,701 ; BE633906; GB1044304(A); US3067193(A); US3148183(A)¡ US3148183(A); y WO2009044200(A1). En la técnica persiste la necesidad de agonistas de receptor de glucocorticoide. La presente invención hace frente a esta necesidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de esteroide novedosos, como se describe aquí, que presentan buena actividad farmacológica (v.gr., glucocorticoide). Dichos compuestos pueden referirse aquí como "compuesto(s) de la invención." En algunas modalidades, los compuestos de la invención presentan actividad farmacológica deseable, tal como actividad anti-inflamatoria y actividad antialergénica. En algunas modalidades, los compuestos de la invención presentan actividad farmacológica deseable, tal como actividad anti-inflamatoria y actividad antialergénica y actividad de efecto colateral reducida típicamente asociada con tratamientos con esteroide a largo plazo estándares. Dicha actividad de efecto colateral típicamente asociada con tratamientos con esteroide a largo plazo estándares incluyen interferencia con metabolismo de carbohidratos, resorción de calcio inadecuada, supresión de corticosteroides endógenos, y/o supresión de la pituitaria, corteza suprarrenal y/o función de la glándula del timo.

En cada una de las diversas modalidades de los compuestos de la invención, todas las variables se seleccionan independientemente unas de otras a menos que se indique específicamente otra cosa.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (I): e incluyen sales, solvatos, ásteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo de anillo se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, N y S; la línea punteada en z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; L es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de r\ i G N N ~ en donde G es N o CH y n es un entero de 0 a 2, con la condición de que cuando n es 0, G es CH, o, alternativamente, -L- es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de -CH2S-, -S-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2-S-CH2-C(0)-NH-, -CH2-OC(0)-NH-, -CH2S(O)-, -CH2S(0)2-, -NR11-, -N(R 1)-C(0)-, -N(R1 )-S(0)-, -N(R 1)-S(0)2-, -NR110-, -CH2N(R11)-, -CH2-N(R 1)-C(O)-, -CH2-N(R 1)-C(0)-N(R11)-, -CH2-N(R11)-C(0)0-, -CH2N(R1 )C(=NH)NR11-, -CH2-N(R )-S(0)-, y -CH2-N(R11)-S(0)2-, R1 se selecciona del grupo que consiste de -CN, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo-, arilo heteroarilfusionado-, arilalquilo heteroarilfusionado-, alquilo cicloalquilfusionado-, arilalquilo cicloalquilfusionado-, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilo benzofusionado-, heteroarilalquilo benzofusionado-, heteroarilo-heteroarilfusionado, heteroarilalquilo heteroarilfusionado-, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilo benzofusionado-, heterocicloalquilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilo heteroarilfusionado- y heterocicloalquenilalquilo heteroarilfusionado-, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R1 y cada porción que contiene dicho heterofusionado de R1 independientemente contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, en donde cada uno del grupo R1 es no sustituido u opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, oxo, óxido, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, haloalcoxi-, hidroxialquilo-, heteroalquilo, cianoalquilo-, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -O-alquilo-arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo-opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo- opcionalmente sustituido, -O-heterocicloalquilo- opcionalmente sustituido, -N(R7)2, -alquiloN(R7)2, -NC(0)R7, -C(0)R7, -C02R7, -S02R7 y -S02N(R7)2, en donde dichos sustituyentes opcionales están presentes de 1 a 4 veces y pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -CN y -N(R11)2; y en donde la porción benzo de cada grupo R1 benzofusionado además es opcionalmente fusionado a otro anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, y en donde la porción alquilo- de dicho arilalquilo-, arilalquilo heteroarilfusionado-, arilalquilo cicloalquilfusionado-, heteroarilalquilo-, heteroarilalquilo benzofusionado-, heteroarilalquilo heteroarilfusionado-, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilalquilo benzofusionado- y heterocicloalquenilalquilo heteroarilfusionado- de R1 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo y espirocicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de -OR8; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, -OH y alquilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar una porción de la fórmula en donde X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de X e Y es opcionalmente independientemente no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, -N(R7)2) y -CN, o X e Y de la fórmula 2 se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, dicho anillo es opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, -N(R7)2 y -CN, o R2 y R3 tomados juntos forman una porción de la fórmula 3: R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno y alquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno y alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilóCN, -alquilo-OH, alcoxi, heteroalquilo, -O-heteroalquilo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo-, naftilo, naftilalquilo-, arilo heteroarilfusionado, arilalquilo heteroarilfusionado-, arilo cicloalquilfusionado, arilalquilo cicloalquilfusionado-, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilo benzofusionado, heteroarilalquilo benzofusionado-, heteroarilo heteroarilfusionado, heteroarilalquilo heteroarilfusionado-, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo heterocicloalquenilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, benzofusionado, heterocicloalquenilo benzofusionado, heterocicloalquilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilo heteroarilfusionado y heterocicloalquenilalquilo heteroarilfusionado-, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con de 1 a 4 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, y -N(R7); cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R8 seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)R9, y -C(O)NHR9; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, -N(R7), y -CN; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.

En otra modalidad, las formulaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la invención, y/o una sal, solvato, éster, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable también se proveen. En otra modalidad, formulaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos inventivos (y/o una sal, solvato, éster, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos) y un vehículo farmacéuticamente aceptable junto con uno o más ingredientes activos adicionales también se contemplan.

En otra modalidad, la presente invención provee métodos de tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, dichos métodos comprendiendo administrar por lo menos un compuesto o composición de la invención a un paciente que necesita el mismo.

En otra modalidad, la presente invención provee métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias en un paciente que necesita el mismo, en donde las propiedades anti-inflamatorias son disociadas de los efectos colaterales sistémicos, que comprenden administrar a dicho paciente un compuesto esferoide disociado de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos usados aquí tienen su significado ordinario y el significado de dichos términos es independiente en cada ocurrencia de los mismos. No obstante y excepto en donde se indique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la especificación y las reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar indistintamente para describir esa la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa como tal o en combinación con otros términos, a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como la porción "alquilo" de "hidroxialquilo", "halogenoalquilo", arilalquilo-, alquilarilo-, "alcoxi", etc.

Como lo apreciarán los expertos en la técnica, se han desarrollado convenciones para representar la estereoconfiguración de compuestos esteroideos. La presente descripción se conforma a dicha convención. Por lo tanto, por ejemplo, las posiciones C8, C14, 10-CH3, y 18-CH3 del núcleo esteroide, cuando se representan aquí como: son para los propósitos de esta descripción y las reivindicaciones anexas se consideran equivalentes a la estereoconfiguración mostrada como sigue: Como se describe aquí, la variable "-L-" (o "L"), cuando está presente en las diversas fórmulas genéricas que representan los compuestos de la invención, se muestra como una porción divalente. Cabe entender que las diversas porciones dentro de las definiciones de L, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, se han de leer de izquierda a derecha como se escribe, de tal manera que el punto de unión del enlace más a la izquierda de L es el resto del compuesto, y el punto de unión del enlace más a la derecha de L como se escribe cabe entender que es R1. Por lo tanto, como un ejemplo no limitante, cuando -L- se escribe como -CH2-S-, los puntos de unión de -L- se entiende que son como sigue: "resto de la molécula"-CH2-S-R1.

"Paciente" incluye tanto humanos como animales.

"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.

"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos el flúor, cloro y bromo.

"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. "Alquilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo como se describe aquí o independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, espirocicloalquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -O-C(O)-alquik), -0-C(0)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo y t-butilo.

"Halogenoalquilo" significa un alquilo como se definió antes, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo es reemplazado por un grupo halo definido antes.

"Heteroalquilo" significa una porción alquilo como se definió antes, que tiene uno o más átomos de carbono, por ejemplo uno, dos o tres átomos de carbono, reemplazado por uno o más heteroátomos, que pueden ser los mismos o diferentes, en donde el punto de unión al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono del radical heteroalquilo. Los heteroátomos adecuados incluyen O, S y N. Ejemplos no limitantes incluyen éteres, tioéteres, aminas, hidroximetilo, 3-hidroxipropilo, 1 ,2-dihidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, y similares.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, son unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo lineal" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquenilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que puede ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.

"Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió antes. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. De manera más general, el sufijo "eno" en alquilo, arilo, heterocicloalquilo, etc., indica una porción divalente, v.gr., -CH2CH2- es etileno, y ¾-©-¾ es para-fenileno.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, son unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo.

"Alquenileno" significa un grupo difuncional obtenido por la remoción de un hidrógeno de un grupo alquenilo que se definió antes. Ejemplos no limitantes de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, y -CH=CHCH2-.

"Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como se definió antes fusionado a un arilo como se definió antes. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.

"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multiciclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decal¡nilo, norbornilo, adamantilo y similares. Ejemplos no limitantes adicionales de cicloalquilo incluyen los siguientes: "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monociclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Un ejemplo no limitante de cicloalquenilo multiciclico adecuado es norbornilenilo, así como porciones insaturadas de los ejemplos mostrados antes para cicloalquilo.

"Heterocicloalquilo" (o heterociclilo) significa un sistema de anillo monociclico o multiciclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxididado al N-óx¡do, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Por lo tanto, el término "óxido," cuando aparece en una definición de una variable en una estructura general descrita aquí, se refiere al N-óxido, S-óxido, o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" también incluye anillos en donde =0 reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono (es decir, heterociclilo incluye anillos que tienen un grupo carbonilo en el anillo). Dichos grupos =0 pueden referirse aquí como "oxo". Ejemplo de dicha porción es pirrolidona: H o "Heterocicloalquenilo" (o "heterociclenilo") significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbón-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es como se definió antes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridino, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridino, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiazol, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilo" también incluye anillos en donde =0 reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono (es decir, heterociclilo incluye anillos que tienen un grupo carbonilo en el anillo). Ejemplo de dicha porción es pirrolidinona: Cabe notar que en sistemas de anillo que contienen heteroátomo de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, y no hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: H no hay -OH directamente unido a carbonos marcados 2 y 5. Cabe notar también que formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.

"Arilcicloalquilo" (o "cicloalquilo arilfusionado") significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados como se define aquí. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo (que puede referirse como "benzofusionado") y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilcicloalquilo opcionalmente puede ser sustituido como se describe aquí. Ejemplos no limitantes de arilcicloalquilos adecuados incluyen ¡ndanilo (un cicloalquilo benzofusionado) y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Arilheterocicloalquilo" (o "heterocicloalquilo arilfusionado") significa un grupo derivado de un arilo y heterocicloalquilo fusionados como se define aquí. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo (que puede ser referido como "benzofusionado") y heterocicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilheterocicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido, y/o contiene el óxido u oxo, como se describe aquí. Ejemplos no limitantes de heterocicloalquilos arilfusionado adecuados incluyen: La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático.

También se entiende que los términos " arilo- arilfusionado", "cicloalquilo- arilfusionado", "cicloalquenilo- arilfusionado", "heterocicloalquilo-arilfusionado", heterocicloalquenilo- arilfusionado", "heteroarilo- arilfusionado", "alquilo cicloalquilfusionado-", "cicloalquilo- cicloalquilfusionado", "cicloalquenilo- cicloalquilfusionado", "heterocicloalquilo- cicloalquilfusionado", "heterocicloalquenilo- cicloalquilfusionado", "heteroarilo- cicloalquilfusionado, "arilo- cicloalquenilfusionado", "cicloalquilo- cicloalquenilfusionado", "cicloalquenilo- cicloalquenilfusionado", "heterocicloalquilo-cicloalquenilfusionado", "heterocicloalquenilo- cicloalquenilfusionado", "heteroarilo- cicloalquenilfusionado", "heteroalquilo cicloalquilfusionado-", "cicloalquilo- heterocicloalquilfusionado", "cicloalquenilo-heterocicloalquilfusionado", "heterocicloalquilo- heterocicloalquilfusionado", "heterocicloalquenilo- heterocicloalquilfusionado", "heteroarilo-heterocicloalquilfusionado", "arilo- heterocicloalquenilfusionado", "cicloalquilo-heterocicloalquenilfusionado", "cicloalquenilo- heterocicloalquenilfusionado", "heterocicloalquilo- heterocicloalquenilfusionado", "heterocicloalquenilo-heterocicloalquenilfusionado", "heteroarilo- heterocicloalquenilfusionado", "arilo heteroarilfusionado-", "cicloalquilo- heteroarilfusionado", "cicloalquenilo-heteroarilfusionado", "heterocicloalquilo- heteroarilfusionado", "heteroarilfusionado- heterocicloalquenilo", y "heteroarilo- heteroarilfusionado" son representados de manera similar por la combinación de los grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, como se describió antes. Cualesquiera de esos grupos pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes de sistema de anillo en cualquier posición disponible como se describe aquí. El punto de unión a la porción progenitora, que puede ser indicada por un es a la porción no fusionada.

"Aralquilo" o "ariloalquilo" significa un grupo arilo-alquilo en el cual el arilo y alquilo son como se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción progenitora es a través del alquilo. El término (y términos similares) pueden ser escritos como "arilalquilo-" para indicar el punto de unión a la porción progenitora.

De manera similar, "heteroarilalquilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquenilalquilo", "heterocicloalquilalquilo", "heterocicloalquenilalquilo", etc., significan un heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, etc., como se describe aquí, unido a una porción progenitora a través de un grupo alquilo. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Dichos grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados, no sustituidos y/o sustituidos como se describe aquí.

De manera similar, "arilalquilo- arilfusionado", cicloalquilalquilo-arilfusionado, etc., significa un grupo arilo arilfusionado, grupo cicloalquilo arilfusionado, etc., enlazado a una porción progenitora a través de un grupo alquilo. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Dichos grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados, no sustituidos y/o sustituidos como se describe aquí.

"Alquilarilo" significa un grupo alquilo-arilo en el cual el alquilo y arilo son como se describió anteriormente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la porción progenitora es a través del arilo. "Éter cicloalquílico" significa un anillo no aromático de 3 a 7 miembros que comprende un átomo de oxígeno y 2 a 7 átomos de carbono. Los átomos de carbono de anillo pueden ser sustituidos, siempre que los sustituyentes adyacentes a la porción oxígeno no incluyen halógeno o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre.

"Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo, como se definió antes, enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo, adamantilpropilo y similares.

"Cicloalquenilalquilo" significa una porción cicloalquenilo, como se definió antes, enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilis adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares.

"Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo, como se definió antes, enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares.

"Heterociclilalquilo" (o "heterocicloalquilalquilo") significa una porción heterociclilo, como se definió antes, enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares.

"Heterociclenilalquilo" significa una porción heterociclenilo, como se definió antes, enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor.

"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo- en el cual el alquinilo y alquilo son como se describió anteriormente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.

"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describió antes. Heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo.

"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es como se definió antes. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior.

Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"Cianoalquilo" significa un grupo CN-alquilo- en el cual alquilo es como se definió antes. Cianoalquilos preferidos contienen alquilo inferior.

Ejemplos no limitantes de grupos cianoalquilo preferidos incluyen cianometilo y 2-cianoetilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se describió antes. La unión a la parte progenitora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.

"Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.

"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter.

"Alquioxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo como se define aquí. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo.

"Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter.

"Aralquiloxi" (o "arilalquiloxi") significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter.

"Arilalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquenilo, como se define aquí. Arilalquenilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el alquenilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo pues ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R27. La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Arilalquinilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquinilo, como se define aquí. Arilalquinilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el alquinilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo can be opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R27. La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre.

"Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre.

"Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo.

"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cual el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo.

"Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(02)-. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo.

"Espriocicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido a una porción progenitora en un solo átomo de carbono. Ejemplos no limitantes de espirocicloalquilo en donde la porción progenitora es un cicloalquilo incluyen espiro [2.5] octano, espiro [2.4] heptano, etc. Ejemplos no limitantes de espriocicloalquilo en donde la porción progenitora es una porción alquilo que se enlaza a sistemas de anillo fusionados (tal como la porción alquilo en heteroarilalquilo- heteroarilfusionado) puede ser opcionalmente sustituida con espirocicloalquilo u otros grupos como se describe aquí. Grupos espirocicloalquilo no limitantes incluyen espirociclopropilo, espriorciclobutilo, espirocicloheptilo y espirociclohexilo.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.

Sustitución en una porción cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo-arilfusionado o similar incluye sustitución en cualquier porción de anillo y/o en la porción alquilo del grupo.

Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, v.gr., R7 en -N(R7)2, o una variable aparece más de una vez en una estructura presentada aquí tal como la fórmula (I), las variables pueden ser las mismas o diferentes.

El compuesto(s) de la invención" (o "compuesto(s) inventivo(s)") se refiere, individualmente y/o colectivamente, a los compuestos inventivos abarcados por las fórmulas generales (l)-(VI) y (VIII), y las diversas modalidades descritas en las mismas o los compuestos individuales abarcados por los mismos. Con referencia al número de porciones (v.gr., sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significa que puede haber tantas porciones como se permita químicamente, y la determinación del número máximo de dichas porciones está bien dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "por lo menos un compuesto de la invención, v.gr., de la fórmula (I)", uno a tres compuestos de la invención, v.gr., de la fórmula (I), se pueden administrar al mismo tiempo.

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más anillos que tienen uno o más sustituyentes del sistema de anillo. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo como se describe aquí o independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxícarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclílo, -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arílo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), YiY2N-, Y^N-alquilo-, Y^NCíO)-, Y^NSOs- y -S02NY1Y2> en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo.

"Sustituyeme del sistema de anillo" también puede significar una sola porción que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichas porciones son anillos tales como anillos de heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicioalquilo y heterocicloalquenilo. Ejemplos no limitantes adicionales incluyen metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La línea como se une generalmente indica una mezcla de o cualquiera de, los posibles isómeros, v.gr., que contienen estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo: H La línea ondulada ' ???' , como se usa aquí, indica un punto de unión al resto del compuesto. Por ejemplo, cada línea ondulada en la siguiente estructura: indica un punto de unión a la estructura de núcleo, como se describe aquí. Las líneas trazadas en los sistemas de anillo, tales como, por indican que la línea indicada (enlace) se puede unir a cualquiera de los átomos de anillo de carbono sustituibles.

"Oxo" se define como un átomo de oxígeno que es unido por doble enlace a un carbono del anillo en un decicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo u otro anillo descrito aquí, v.gr., En esta especificación, en donde hay múltiples átomos de oxígeno y/o azufre en un sistema de anillo, puede no haber ningún oxígeno y/o azufre adyacente presente en dicho sistema de anillo.

Cabe notar que los átomos de carbono para compuestos de la invención pueden ser reemplazados por 1 a 3 átomos de silicio siempre que rodos los requerimientos de valencia sean satisfechos.

Como se conoce bien en la técnica, un enlace trazado a partir de un átomo particular en donde no se ilustra una porción en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo: El término "purificado", "en forma purificada", "aislado" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético (v.gr., de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada", "aislado", o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por el experto en la técnica (v.gr., cromatografía, recristalización y similares), en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descritas aquí o bien conocidas por el experto en la técnica.

Cabe notar también que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se supone que tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como por referencia a libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis, 4a edición (2007), Wiley, New York.

Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profármacos se provee en T. Híguchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (v.gr., un precursor de fármaco) que es transformado in vivo para dar un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (v.gr., por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee en T. Higuchi y W.

Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

Por ejemplo, si un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo(Ci-C8), alcanoilo-oximetilo(C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metilo-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metilo-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxi-carbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Ci-C2)-alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoilo-alquilo(C C2), ?,?-dialquilo-carbamoilo(C1-C2)-alquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C2-C3), y similares.

De manera similar, si un compuesto de la invención contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede ser formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo(CrC6), 1 -(alcanoiloxi(Ci-C6))-etilo, 1 -metilo-1 -(alcanoiloxi(d- C6))et¡lo, alcox¡carboniloximet¡lo(C C6), N-alcoxicarbon¡laminometilo(C i-C6), succinoilo, alcano¡lo(C-i-C6), a-aminoalcanilo (CrC4), ariloacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos que ocurren naturalmente, P(0)(OH)2, -P(0)(0(alquiloCi-C6))2 o glicosilo (el radical resultando de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares.

Los compuestos de la invención contienen un grupo hidroxilo en la posición C-11. Los profármacos 1 1-ceto de cualquiera de los compuestos de la invención se pueden obtener por conversión de la porción de núcleo de partida del hidroxi C-1 1 al compuesto ceto C-1 1 correspondiente, después siguiendo los procedimientos descritos aquí. Ejemplos de profármacos de los compuestos de la invención se muestran en el cuadro 5 más adelante.

Si un compuesto de la invención incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo(CrCio), cicloalquilo(C3-C7) , bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural,— C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo(C C6) o bencilo,— C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo(d-C4) o y Y3 es alquiloíC Ce), carboxialquilo(d-C6), aminoalqu¡lo(Ci-C )o o mono-N— o di-N,N-alquiloaminoalquilo(Ci-C6),— C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N— o di-N,N-alquilaminomorfolino(Ci-C6), piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares.

Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada así como formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos de fase de solución como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20.

Uno o más compuestos de la invención opcionalmente pueden ser convertidos a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sc¡., 93(3), 601-61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del antímicótico fluconazol en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bíngham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después son aislados por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).

"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades anteriormente indicadas y por o tanto producir el efecto terapéutico, mitigador, inhibidor o preventivo deseado.

Los compuestos de la invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de la invención aquí incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se utiliza aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la invención contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas) son preferidas, aunque también son útiles otras sales. Sales de los compuestos de la invención se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.

Sales ácidas de adición ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que generalmente se considera adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handboo of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí por referencia a la misma.

Sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t- butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (v.gr., sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), halogenuros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Todas esas sales ácidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.

Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonita de la porción ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C1-4, o alcoxi de C1- o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquilo- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser además esterificados, por ejemplo, por un alcohol de Ci-2o o derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-diacilglicerol(C6-24) Los compuestos de la invención, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas las formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención.

Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, sí un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto la forma cis- como trans, así como mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención.

Mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados convirtíendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (v.gr., auxiliares quirales tales como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (v.gr., hidrolizando) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (v.gr., biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados mediante el uso de columna de CLAR quiral.

Es también posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como son isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, así como mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.).

Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.

La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a aquellos mencionados aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 5N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.

Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la invención (v.gr., aquellos marcados con 3H y 4C) son útiles en las pruebas de distribución en el tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (v.gr., vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosis reducidos) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención generalmente se pueden preparar por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos de aquí en adelante, utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar de un reactivo no isotópicamente marcado.

Las formas polimórficas de los compuestos de la invención, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de la invención, se incluyen en la presente invención.

El término "composición farmacéutica" también abarca tanto la composición volumétrica como unidades de dosis individuales compuestas de más de un (v.gr., dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritos aquí, junto con cualesquiera excipientes farmacéuticamente inactivos. La composición volumétrica y cada unidad de dosis individual pueden contener cantidades fijas de "más de un agente farmacéuticamente activo" antes mencionado. La composición volumétrica es material que aún no se ha formado en unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como tabletas, pildoras, aerosoles y otras formas adecuadas para inhalación, y similares. De manera similar, el método aquí descrito de tratamiento de un paciente al administrar una composición farmacéutica de la presente invención también abarca la administración de la composición volumétrica antes mencionada y unidades de dosis individuales.

Las siguiente modalidades (indicadas como "en una modalidad" o como "en otra modalidad" o "en otras modalidades" y similares) son independientes unas de otras; diferentes de esas modalidades pueden ser independientemente seleccionadas y combinadas en varias combinaciones. Dichas combinaciones deben considerarse como parte de la invención.

En todas las modalidades mostradas más adelante, en donde porciones para más de una variable son listadas para la misma modalidad, cada variable debe ser considerada como siendo seleccionada independientemente una de otra.

En las diversas modalidades descritas aquí, a menos que se indique otra cosa, las variables de ada una de las fórmulas generales no definidas explícitamente en el contexto de la fórmula respectiva son como se define en la fórmula a la cual se refieren.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (I) como se describió antes e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos e isómeros farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo, en donde dicho heteroátomo de anillo se selecciona del grupo que consiste de O, N y S.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo, en donde dicho heteroátomo de anillo es N.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo, en donde dicho heteroátomo de anillo es O.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo, en donde dicho heteroátomo de anillo es S.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos de anillo, en donde dicho heteroátomo de anillo se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, N y S.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno de anillo.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de dicho heteroátomo de anillo es N y el otro de dicho heteroátomo de anillo es O.

En una modalidad, en la fórmula (I), el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de dicho heteroátomo de anillo es N y el otro de dicho heteroátomo de anillo es S.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (ll-A): e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional, y en donde L, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (ll-A), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (ll-A), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (II-A1 ): e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautomeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional, y en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (II-A1 ), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (II-A1), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (II-A2): (H-A2) e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautomeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional, y en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2), z es un solo enlace. En una modalidad, en la fórmula (II-A2), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (II-A2.1): (II-A2.1 ) e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; R 00 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilfusionado arilo, heteroarilo, heteroarilo benzofusionado- y heteroarilo- heteroarilfusionado, en donde cada uno de dicho grupo R100 es no sustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, -CN, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, arilo, -O-arilo y heteroarilo; y R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I) o, alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2.1), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2.1), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (II-A2.2): e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; R100 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilfusionado arilo, heteroarilo, heteroarilo benzofusionado- y heteroarilo- heteroarilfusionado, en donde cada uno de dicho grupo R100 es no sustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, arilo, -0-arilo y heteroarilo; uno de R21 y R22 es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C2, halogenoalquilo de C1-C2, flúor e hidroxilo; y R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o, alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2.2), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2.2), z es un doble enlace.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2.2), uno de R21 y R22 es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de metilo y -CF3.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (II-A2.3): (II-A2.3) e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; R100 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilfusionado arilo, heteroarilo, heteroarilo benzofusionado- y heteroarilo- heteroarilfusionado, en donde cada uno de dicho R100 group es no sustituido u opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, arilo, -O- arilo y heteroarilo; y R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2.3), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (II-A2.3), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (II-A3): e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; R , R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (II-A3), z es un solo enlace. En una modalidad, en la fórmula (II-A3), z es un doble enlace. En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (II-A4): e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: n es 0 ó 1 ; y z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (II-A4), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (II-A4), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (ll-B): R (ll-B) e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; L, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (ll-B), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (ll-B), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (ll-C): (i'-C) e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; L, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (ll-C), z es un solo enlace. En una modalidad, en la fórmula (ll-C), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (III): L' (III) e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; L, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí. una modalidad, en la fórmula (III), z es un solo enlace. una modalidad, en la fórmula (III), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (IV): "IR3 R5 (IV) e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; L, R , R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (IV), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (IV), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (V): NR, 2R13 e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; R12 y R13 se toman junto con el nitrógeno al cual se muestran unidos para formar a anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, un anillo de heterocicloalquenilo de 3 a 7 miembros, un anillo de heterocicloalquilo benzofusionado- de 3 a 7 miembros, o un anillo de heterocicloalquenilo benzofusionado de 3 a 7 miembros, en donde cada uno de dicho anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, anillo de heterocicloalquenilo de 3 a 7 miembros, anillo de heterocicloaiquilo benzofusionado de 3 a 7 miembros y dicho anillo de heterocicloalquenilo benzofusionado de 3 a 7 miembros es no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, oxo, óxido, alquilo, halogenoalquilo, -alquilo-CN, alcoxi, arilo, arilo halo-sustituido, -O-arilo, -O-alquilo-arilo, heteroarilo, arilalquilo-, arilalcoxi, haloalcoxi, -N(R7)2, -alqu¡loN(R7)2) -NC(0)R7, -C02R7, -SO2R7 y -S02N(R7)2; y R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (V), los anillos representados por -NR1 R12 se seleccionan del grupo que consiste de: En una modalidad, en la fórmula (V), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (V), z es un doble enlace.

En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (VI): e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, tautómeros y/o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es cicloalquilo que es no sustituido u opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, oxo, óxido, alquilo, halogenoalquilo, -alquilo-CN, alcoxi, espirocicloalquilo, arilo, halo-sustituido arilo, -O-arilo, -O-alquilo-arilo, heteroarilo, arilalquilo-, arilalcoxi, haloalcoxi, -N(R7)2, -alquiloN(R7)2, -NC(0)R7, -C02R7, -S02R7 y -S02N(R7)2; Z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno como se define en la fórmula (I), o alternativamente, son como se describe en cada una de las diversas modalidades descritas aquí.

En una modalidad, en la fórmula (Vl).-L-R1 se selecciona del grupo que consiste de: En una modalidad, en la fórmula (VI), z es un solo enlace.

En una modalidad, en la fórmula (VI), z es un doble enlace.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): L es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de (CH2) / en donde G es N o CH y n es un entero de 0 a 2, con la condición de que cuando n es 0, G es CH.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): L se selecciona del grupo que consiste de -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH20-, -CH2-S-CH2-C(0)-NH-, -CH20-, -CH2-OC(0)-NH-, -CH2S(0)-, -CH2S(0)2-, -NR11-, -N(R11)-C(0)-, -N(R11)-S(0)-, -N(R11)-S(0)2-, -NR 0-, -CH2N(R11)-, -CH2-N(R1VC(0)-, -CH2-N(R1 )-C(0)-N(R11)-, -CH2-N(R11)-C(0)0-, -CH2-N(R11)-OC(0)-, -CH2N(R11)C(=NH)NR11-, -CH2-N(R11)-S(0)- y -CH2-N(R11)-S(O)2-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de -CH2S-, -S-, -CH2-, -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, y -NR 1-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es -CH2S-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (MI) y (IV): -L- es -S-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es -CH2-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es -OCH2-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es -CH20-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es, -SCH2-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es, y-NR11-, en donde R11 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es, y-NR11-, en donde R 1 es alquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- B), (ll-C), (III) y (IV): -L- es, y-NR11-, en donde R11 se selecciona del grupo que consiste de metilo y etilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 se selecciona del grupo que consiste de -CN, alquilo (CiCe) y alquinilo (CiC6).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, fenilalquilo-, naftilo, naftilalquilo-, fenilo heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilo-cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo-cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroariol- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, miembros cicloalquilo- de 3 a 7, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenil- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquilo- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo-de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R1 y cada porción que contiene dicho heterofusionado de R1 independientemente contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, en donde cada uno de dicho R1 group es no sustituido u opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, oxo, óxido, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, haloalcoxi-, hidroxialquilo-, heteroalquilo, cianoalquilo-, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -O-alquilo-arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo-opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo- opcionalmente sustituido, -O-heterocicloalquilo- opcionalmente sustituido, -N(R7)2, -alquiloN(R7)2, -NC(0)R7, -C(0)R7, -C02R7, -S02R7 y -S02N(R7)2, en donde dichos sustituyentes opcionales están presentes de 1 a 4 veces y pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -CN y -N(R11)2; y en donde la porción benzo de cada uno de dicho grupo R1 benzofusionado es opcionalmente fusionada además a otro anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, y en donde la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo- heteroarilfusionado de 4- a 6 miembros, fenilalquilo- de cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- de cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo-benzofusionado de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4- a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquilo- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R1 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo y espirocicloalquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es alquilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es alquilo (que puede ser no sustituido o además sustituido como se describe aquí), incluyen: alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo (n-propilo y /'-propilo), butilo (n-butilo, /-butilo y í-butilo), pentilo (recto o ramificado), hexilo (recto o ramificado), octilo (recto o ramificado), y similares.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ii-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es alquinilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es alquinilo (que puede ser no sustituido o además sustituido como se describe aquí), incluyen: alquinilo inferior. Ejemplos no limitantes de alquilo inferior incluyen etinilo, propinilo (recto o ramificado), butinilo (recto o ramificado), pentinilo (recto o ramificado), hexinilo (recto o ramificado), octinilo (recto o ramificado), y similares. En una modalidad no limitante, R1 es En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es arilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es arilo (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen fenilo y naftilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es arilalquilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es arilalquilo-(que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción arilo de arilalquilo se selecciona del grupo consiste de fenilo y naftilo, y en donde la porción alquilo de dicho arilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior divalente. Ejemplos no limitantes de alquilo inferior divalente incluyen -metilo-, -etilo-, -propilo- (n-propilo e /-propilo), -butilo- (n-butilo, /-butilo y t-butilo), -pentilo- (recto o ramificado), -hexilo- (recto o ramificado), -octilo-(recto o ramificado), y similares.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es heteroarilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es heteroarilo (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzothienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo y benzotiazolilo. El punto de unión de dicho grupo R1 a -L- es por el reemplazo de cualquier átomo de hidrógeno disponible en un carbono de anillo o heteroátomo de anillo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (I l-A) , (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es heteroarilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es heteroarilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), include: aquellas porciones en donde la porción heteroarilo de dicho heteroarilalquilo- se selecciona de heteroarilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- de dicho heteroarilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R1 a -L- es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (l l-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es cicloalquilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es cicloalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adarnantílo y similares. Ejemplos no limitantes adicionales de cicloalquilo también se describen aquí.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (I l-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es cicloalquilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es cicloalquilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción cicloalquilo de dicho cicloalquilalquilo- se selecciona de un grupo cicloalquilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- del cicloalquilalquilo-se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R1 a -L- es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es cicloalquenilo. Ejemplos no limitantes of R1 , cuando R1 es cicloalquenilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen versiones insaturadas de cualquiera de los siguientes: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen versiones insaturadas de cualquiera de los siguientes: 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. Ejemplos no limitantes adicionales de cicloalquenilo también se describen aquí.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es cicloalquenilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es cicloalquenilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción cicloalquenilo de dicho cicloalquenilalquilo- se selecciona de un grupo cicloalquenilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- del cicloalquenilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R1 a -L- es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es heterocicloalquilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R es heterocicloalquilo-(que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y óxidos y versiones oxo-sustituidas de los mismos.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es heterocicloalquilalquilo. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es heterocicloalquilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción heterocicloalquilo de dicho heterocicloalquilalquilo- se selecciona de un grupo heterocicloalquilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- del heterocicloalquilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R1 a -L- es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R es heterocicloalquenilo. Ejemplos no limitantes de R , cuando R1 es heterocicloalquenilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aqui), incluyen: 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2- imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares y óxidos de los mismos o versiones oxo-sustituido de los mismos En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 es heterocicloalquenilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es heterocicloalquenilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción heterocicloalquenilo del heterocicloalquenilalquilo- se selecciona de un grupo heterocicloalquenilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- del heterocicloalquilalquilo- se selecciona de -alquilo-divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R1 a -L- es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R1 comprende una porción multicíclica en donde una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo (ejemplos no limitantes de los cuales son como se describió antes) es fusionado a otra porción seleccionada del grupo que consiste de arilo, arilalquilo-, heteroarilo, heteroarilalquilo-, cicloalquilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilo y heterocicloalquenilalquilo-(ejemplos no limitantes de dichas porciones son como se describió antes). En dichas porciones, el punto de unión de R está indicado por Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es benzofusionado heteroarilo de 5- a 6 miembros (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen: Ejemplos no limitantes de R1, cuando R1 es heteroarilo de 5- a 6 miembros heteroarilfusionado (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluyen: Ejemplos no limitantes de R , cuando R es arilo heteroarilfusionado (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluyen: En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 se selecciona del grupo que consiste de: "¦ai \* N -NH \j* 9 // ^. JXO. y°O en donde cada uno de dicho grupo R es no sustituido o sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, -CN, -N(R11)2, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, arilo, -O-arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 se selecciona del grupo que consiste de: -CN y alquinilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 se selecciona del grupo que consiste de: En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R se selecciona del grupo que consiste de: En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo-heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquilo- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R1 es opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo y espirocicloalquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo-heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquilo- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R1 es opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C1-C3), y halogenoalquilo (CrC3).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo-heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquilo- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R es opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de espirocicloalquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo-heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquilo- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R es opcionalmente sustituido con 1 sustituyante seleccionado del grupo que consiste de espirociclopropilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo-heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquilo- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R es una porción de la fórmula: N (0-3G <0-3>.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo-heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquiio- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R1 es una porción de la fórmula: otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (IlA1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): la porción alquilo- de dicho fenilalquilo-, naftilalquilo-, fenilalquilo-heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, fenilalquilo- cicloalquilfusionado de 3 a 7 miembros, fenilalquilo- cicloalquenilfusionado de 3 a 7 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heteroarilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, cicloalquilalquilo- de 3 a 7 miembros, cicloalquenilalquiio- de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros benzofusionado y heterocicloalquenilalquilo- de 4 a 6 miembros heteroarilfusionado de 4 a 6 miembros, de R1 es una porción de la fórmula: en donde uno de R y R es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C2, halogenoalquilo de C1-C2, flúor e hidroxilo. En otras modalidades de este tipo, uno de R21 y R22 es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de metilo y -CF3.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 es no sustituido.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 es sustituido con de 1 a 4 sustituyentes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 es sustituido con de 1 a 3 sustituyentes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R es sustituido con de 1 a 2 sustituyentes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 es sustituido con 1 sustituyente.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV): R1 es sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, -N(R1 )2, alquilo, halogenoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilalcoxi opcionalmente sustituido.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (1), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es-OH.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es-OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es H; y R5 es H. En otras modalidades de este tipo, R3 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es-OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es halógeno; y R5 es halógeno. En otras modalidades de este tipo, R3 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es-OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es alquilo; y R5 es alquilo-. En otras modalidades de este tipo, R3 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es-OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es halógeno; y R5 es alquilo. En otras modalidades de este tipo, R3 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es-OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es alquilo; y R5 es halógeno. En otras modalidades de este tipo, R3 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (M-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -OC(O)R9.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es no sustituido.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es sustituido con de 1 a 3 sustituyentes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es sustituido con de 1 a 2 sustituyentes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es sustituido con 1 sustituyente.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno y halogenoalquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es heterocicloalquilo no sustituido o sustituido.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es heterocicloalquenilo no sustituido o sustituido.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R9 es heteroarilo no sustituido o sustituido.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es en donde J se selecciona del grupo que consiste de O, S y N, o los óxidos de los mismos.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2, y CN. En otras modalidades, R2 es: o En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es H; y R5 es H. En otras modalidades, R2 es o ^o Ú- y R3 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es halógeno; y R5 es halógeno. En otras modalidades de este tipo, R2 es o ¾-°¾ y R3 es H .

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 se selecciona del grupo que consiste de ^Ay ¾ A > ¾-¾ y en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es alquilo; y R5 es alquilo. En otras modalidades de este tipo, R2 es y R3 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 se selecciona del grupo que consiste de: o en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es halógeno; y R5 es alquilo. En otras modalidades de este tipo, R2 es o En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo; R4 es alquilo; y R5 es halógeno. En otras modalidades de este tipo, R2 es o En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es una porción seleccionada del grupo que consiste de: en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es o y R >3J es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es o y R j3 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 es hidrógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 es hidroxi.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 es alquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 es etilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R3 es propilo recto o ramificado.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es -OR8, en donde R8 es hidrógeno y R3 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 es -OR8, en donde R8 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 y R3 se toman juntos para formar una porción de la fórmula 2: i-<rN en donde X e Y son cada uno alquilo. En otras modalidades de este tipo, X e Y son cada uno metilo. En otra modalidad de este tipo, X e Y son cada uno etilo. En otra modalidad de este tipo, X es metilo y Y es etilo. En otra modalidad de este tipo, X es hidrógeno e Y se selecciona del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo y cicloalquilo. En otras modalidades de este tipo, X es hidrógeno e Y se selecciona del grupo que consiste de metilo. En otras modalidades de este tipo, X es hidrógeno e Y se selecciona del grupo que consiste de etilo. En otras modalidades de este tipo, X es hidrógeno e Y se selecciona del grupo que consiste de propilo recto o ramificado. En otras modalidades de este tipo, X es hidrógeno e Y se selecciona del grupo que consiste de butilo recto o ramificado. En otras modalidades de este tipo, X es hidrógeno e Y se selecciona del grupo que consiste de halogenoalquilo. En otras modalidades de este tipo, X es hidrógeno e Y se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 y R3 tomados juntos forman una porción de la fórmula: En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 y R3 tomados juntos forman una porción de la fórmula: En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 y R3 tomados juntos forman una porción de la fórmula: En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 y R3 tomados juntos forman una porción seleccionada del grupo que consiste de : ¡s^O l¡ -0 s^-O ls>-0 en donde dicho anillo de cicloalquilo es no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2) y CN.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 y R3 tomados juntos forman una porción de la fórmula: , en donde el grupo fenilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R2 y R3 tomados juntos forman una porción de la fórmula 3: 3 En otras modalidades de este tipo, R 0 es H. En otras modalidades de este tipo, R10 es alquilo. En otra modalidad de este tipo, R10 es metilo. En otras modalidades de este tipo, R10 es etilo. En otras modalidades de este tipo, R10 es propilo recto o ramificado.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (U-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es halógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es fluoro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B). (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es cloro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 es etilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 es propilo recto o ramificado.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 es halógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 es fluoro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 es cloro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es halógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es fluoro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es cloro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es alquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es etilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es hidrógeno y R5 es propilo recto o ramificado.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es halógeno y R5 es hidrógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es halógeno y R5 es halógeno.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es fluoro y R5 es fluoro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es cloro y R5 es cloro.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es halógeno y R5 es alquilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es halógeno y R5 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (M-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es halógeno y R5 es etilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I (M-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III (IV), (V), (VI): R4 es halógeno y R5 es propilo recto o ramificado.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R4 es fluoro o cloro y R5 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, heteroalquilo, -O-heteroalquilo, halogenoalquilo, fenilo, fenilalquilo-, naftilo, naftilalquilo-, arilo heteroarilfusionado, arilalquilo-heteroarilfusionado, arilo cicloalquilfusionado, arilalquilo- cicloalquilfusionado, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilo benzofusionado, heteroarilalquilo-benzofusionado, heteroarilo heteroarilfusionado, heteroarilalquilo-heteroarilfusionado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquenilo benzofusionado, heterocicloalquilalquilo-benzofusionado-, heterocicloalquenilalquilo- benzofusionado, heterocicloalquenilo heteroarilfusionado y heterocicloalquenilalquilo-heteroarilfusionado, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 ,2 ó 3 heteroatomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): Rs se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, heteroalquilo, -O-heteroalquilo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo-, naftilo, naftilalquilo-, arilo heteroarilfusionado, arilalquilo-heteroarilfusionado, arilo cicloalquilfusionado, arilalquilo- cicloalquilfusionado, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilo benzofusionado, heteroarilalquilo-benzofusionado, heteroarilo heteroarilfusionado, heteroarilalquilo-heteroarilfusionado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquenilo benzofusionado, heterocicloalquilalquilo-benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- benzofusionado, heterocicloalquenilo heteroarilfusionado y heterocicloalquenilalquilo-heteroarilfusionado, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, heteroalquilo, -O-heteroalquilo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo-, naftilo, naftilalquilo-, arilo heteroarilfusionado, arilalquilo-heteroarilfusionado, arilo cicloalquilfusionado, arilalquilo- cicloalquilfusionado, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilo benzofusionado, heteroarilalquilo-benzofusionado, heteroarilo heteroarilfusionado, heteroarilalquilo-heteroarilfusionado, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquenilo benzofusionado, heterocicloalquilalquilo-benzofusionado, heterocicloalquenilalquilo- benzofusionado, heterocicloalquenilo heteroarilfusionado y heterocicloalquenilalquilo-heteroarilfusionado, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con 1 grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1). (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo-, naftilo, heteroarilo benzofusionado, arilo heteroarilfusionado, arilalquilo- heteroarilfusionado, heterocicloalquenilo benzofusionado, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilalquilo- benzofusionado, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con 1 grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo-, heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquenilo benzofusionado, heteroarilo, heteroarilalquilo- benzofusionado, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con 1 grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, halogenoalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo benzofusionado de 5 a 6 miembros, heterocicloalquenilo benzofusionado de 5 a 6 miembros, heteroarilalquilo benzofusionado de 5 a 6 miembros-, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropirano y tetrahidrofurano, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con 1 grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1 ), (II-A2), (II- A2.1 ), (??-?-2.2), (??-?-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es alquilo (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es alquilo (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluyen: alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de alquilo inferior (que puede ser no sustituido o sustituido como se describe aquí) incluyen metilo, etilo, propilo (n-propilo y /-propilo), butilo (n-butílo, /-butilo y f-butilo), pentilo (recto o ramificado), hexilo (recto o ramificado), octilo (recto o ramificado), etc.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo-CN y -alquilo-OH (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de la porción alquilo de dicho -alquilo-CN y -alquilo-OH (que puede ser no sustituido o sustituido como se describe aquí) incluyen ejemplos no limitantes de alquilo inferior incluye metilo, etilo, propilo (p-propilo y /-propilo), butilo (n-butilo, /-butilo y f-butilo), pentilo (recto o ramificado), hexilo (recto o ramificado), octilo (recto o ramificado), etc., como se describió antes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es alcoxi (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de la porción alquilo de dicho alcoxi (que puede ser no sustituido o sustituido como se describe aquí) incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo y /-propilo), butilo (n-butilo, /'-butilo y f-butilo), pentilo (recto o ramificado), hexilo (recto o ramificado), octilo (recto o ramificado), etc. , como se describió antes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II- A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es heteroalquilo (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heteroalquilo (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluye: éteres y tioéteres y otros grupos heteroalquilo como se describe aquí.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es -O-heteroalquilo (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de la porción heteroalquilo de dicho -O-heteroalquilo incluye los grupos heteroalquilo descritos antes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1 ), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es halogenoalquilo (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de dichos grupos halogenoalquilo (que pueden ser no sustituidos o sustituidos como se describe aquí) incluyen aquellos grupos alquilo descritos antes en el cual uno o más átomos de hidrógeno disponibles de dicho grupo alquilo es reemplazado con uno o más grupos halógeno, respectivamente. Ejemplos no limitantes adicionales de R6 cuando R6 es halogenoalquilo incluyen -CF3l -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CH2CHF2> -CHFCH2F, -CF2CF3, etc.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es arilo (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de R6 cuando R6 es arilo (que puede ser no sustituido o sustituido como se describe aquí) incluyen fenilo y naftilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es arilalquilo- (que es no sustituido o sustituido como se describe aquí). Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es arilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción arilo de dicho arilalquilo- se selecciona del grupo que consiste de fenilo y naftilo, y en donde la porción alquilo de dicho arilalquilo-(que puede ser no sustituido o sustituido como se describe aquí) se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior divalente. Ejemplos no limitantes de alquilo inferior divalente incluyen -metileno-, -etileno-, -propileno- (recto o ramificado), -butileno- (recto o ramificado), -pentileno- (recto o ramificado), -hexileno- (recto o ramificado), -octileno- (recto o ramificado), etc., como se describió antes.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es heteroarilo. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heteroarilo (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, ¡midazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo y benzotiazolilo. El punto de unión de dicho grupo R1 a -L- es reemplazando cualquier átomo de hidrógeno disponible en un anillo de carbono o heteroátomo de anillo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es heteroarilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heteroarilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen: aquellas porciones en donde la porción heteroarilo de dicho heteroarilalquilo- se selecciona de heteroarilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- de dicho heteroarilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R6 al anillo A es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es cicloalquilo. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es cicloalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. Ejemplos no limitantes adicionales de cicloalquilo también se describen aquí.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es cicloalquilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es cicloalquilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluye aquellas porciones en donde la porción cicloalquilo de dicho cicloalquilalquilo- se selecciona de un grupo cicloalquilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- de dicho cicloalquilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R6 al anillo A es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es cicloalquenilo. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es cicloalquenilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluye versiones insaturadas de cualquiera de los siguientes: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen versiones insaturadas de cualquiera de los siguientes: 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. Ejemplos no limitantes adicionales de cicloalquenilo también se describen aquí.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es cicloalquenilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R6 cuando R6 es cicloalquenilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluye aquellas porciones en donde la porción cicloalquenilo de dicho cicloalquenilalquilo- se selecciona de un grupo cicloalquenilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- de dicho cicloalquenilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R6 al anillo A es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R es heterocicloalquilo. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heterocicloalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluye piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y óxidos y versiones oo-sustituidas de los mismos.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es heterocicloalquilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heterocicloalquilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción heterocicloalquilo de dicho heterocicloalquilalquilo- se selecciona de un grupo heterocicloalquilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- de dicho heterocicloalquilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R6 al anillo A es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es heterocicloalquenilo. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heterocicloalquenilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen: 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-d¡hidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1)heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares y óxidos de los mismos o versiones oxo-sustituidas de los mismos.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 es heterocicloalquenilalquilo-. Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heterocicloalquenilalquilo- (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente como se describe aquí), incluyen aquellas porciones en donde la porción heterocicloalquenilo del heterocicloalquenilalquilo- se selecciona del grupo heterocicloalquenilo como se describe aquí, y en donde dicha porción alquilo- de dicho heterocicloalquilalquilo- se selecciona de -alquilo- divalente, como se describe aquí. El punto de unión de dicho R6 al anillo A es a través del grupo alquilo-.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI), R6 comprende una porción multicíclica en donde una porción arilo (v.gr., benzo), heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo (cada una de esas porciones puede ser no sustituida o sustituida como se describe aquí) (ejemplos no limitantes de porciones multicíclicas son como se describió antes) es fusionada a otra porción seleccionada del grupo que consiste de arilo, arilalquilo-, heteroarilo, heteroarilalquilo-, cicloalquilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilo y heterocicloalquenilalquilo- (ejemplos no limitantes de dichas porciones son como se describió antes). En dichas porciones, el punto de unión de R6 al anillo A está indicado por Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heteroarilo benzofusionado de 5 a 6 miembros (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluyen: Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es heteroarilo de 5 a 6 miembros heteroarilfusionado (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluyen: Ejemplos no limitantes de R6, cuando R6 es arilo heteroarilfusionado (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluyen: Ejemplos no limitantes adicionales de R6, cuando R6 es heteroarilo (que puede ser no sustituido o sustituido adicionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi y -N(R7) como se describe aquí), incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo y benzotiazolilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, halogenoalquilo, fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo y alcoxi; piridilo no sustituido; piridilo sustituido con 1 grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo y alcoxi; oxanilo; oxanilo sustituido con 1 grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo y alcoxi; y heteroarilo benzofusionado no sustituido y sustituido seleccionado del grupo que consiste de en donde dichos sustituyentes (cuando están presentes) se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo, halogenoalquilo y alcoxi.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (I l-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -(alquilo recto o ramificado (Ci-C4))-CN, -(alquilo recto o ramificado (CrC4))-OH, En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es H.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es -(alquilo recto o ramificado (d-Ce)).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es metilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es f-butilo.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es halogenoalquilo (recto o ramificado).

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es -(alquilo recto o ramificado (C-|-C4))-CN.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es -(alquilo recto o ramificado (CrC4))-OH.

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es F En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II- A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es ??ß .

En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II-A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es En otras modalidades, en cada una de las fórmulas (I), (ll-A), (II-A1 ), (II-A2), (II- A2.1), (ll-A-2.2), (ll-A-2.3), (II-A4), (ll-B), (ll-C), (III), (IV), (V), (VI): R6 es En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura general mostrada en la fórmula (ll-A): (??-?), e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos, o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: -L- es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de -CH2S-, -S-, -CH2-, -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, y-NR11-; R1 se selecciona del grupo que consiste de: ce A 9 R2 se selecciona del grupo que consiste de -OH y o en donde la porción cicloalquilo de dicha porción es no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -N(R7)2 y CN; R3 es H; R4 es H; R5 es H; y R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -(alq recto o ramificado (CrC ))-CN, -(alquilo recto o ramificado (CrC4))-OH, y cada uno de R7 y cada uno de R 1 es como se define en la fórmula (I).

Ejemplos no limitantes de compuestos de la invención incluyen los compuestos de los cuadros 1-5 mostrados en los ejemplos preparativos siguientes e incluyen sales, solvatos, ésteres, profármacos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

EJEMPLOS PREPARATIVOS Generalmente, los compuestos de la invención se pueden preparar por una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por los métodos delineados a continuación. Los ejemplos no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la descripción. Vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica.

Generalmente, los compuestos que tienen la estructura general mostrada en la fórmula A, se pueden preparar por el siguiente procedimiento: ESQUEMA 1 Análogos de tioéter de pirazol de anillo A Paso 1 CH;0, HCI CH2O2 2" A una suspensión de hidrocortisona 1 (1.5 g, 4.15 mmoles) en CH2CI2 (60 mi) se añadió formaldehído (23.7 mi, 37% en peso de solución en agua), HCI conc. (23.7 mi). El sistema de bicapa se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 hr. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo resultante se lavó a chorro a través de una almohadilla corta de tapón de gel de sílice para dar 2.05 g de la mezcla de 2 (mayor) y 2' (menor). Sin purificación adicional, la mezcla se usó para el siguiente paso.

Paso 2 NaH tolueno 3' A una solución agitada de mezcla de 2 y 2' (2.05 g, 5.08 mmoles) y metilformiato (1.5 mi, 25.40 mmoles) en tolueno (11 mi) se añadió 60% de NaH (409 mg, 10.68 mmoles) a 0°C. Después de 10 min a 0°C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 hr. HCI 1 N (ac) se añadió y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (x3). La capa orgánica combinada se extrajo con NaOH 1 N (x3). La solución acuosa se volvió a acidificar con HCI 6 N y subsecuentemente se volvió a extraer con CH2CI2. El solvente se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar .7 g de la mezcla de 3 (mayor) y 3' (menor). Sin purificación adicional, la mezcla se usó para el siguiente paso.

Paso 3 A una solución agitada de la mezcla 3 y 3' (1.7 g, 3.93 mmoles) en HOAc (33 mi) se añadió solución de NaOAc (322.3 mg, 3.93 mmoles) y 4-fluorofenildidrazina-HCI (639 mg, 3.93 mmoles) en HOAc (16 mi) y H2O (8 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 hr. HCI 1 N se añadió seguido por la extracción con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O (x2), NaHCÜ3 saturado (ac), H2O y solución de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 2.05 g del producto de mezcla crudo de 4 (mayor) y 4' (menor). Sin purificación adicional, la mezcla se usó para el siguiente paso.

Paso 4 A una solución agitada de la mezcla de 4 y 4' (16 g, 30.6 mmoles) en THF (90 mi) se añadió ácido fórmico al 50% (500 mi). La mezcla de reacción se calentó a 95-98°C durante 5 hr. Después de enfriarse, ácido fórmico se evaporó bajo vacío. Se añadió agua fría al producto crudo, y sólido amarillo se precipitó y se lavó con H20 fría (x3). El sólido se purificó por cromatografía en columna para dar 4.5 g de 5.

Paso 5 A una solución del pirazol 7 (0.76 g, 1.58 mmoles) en diclorometano se trató con base de Hunig seguido por la adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4-6 horas. La mezcla de reacción se recogió en un embudo de separación, se diluyó con diclorometano y se lavó con 10% de HCI, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente dio el mesilato 7 en buen rendimiento (0.8 g, 91 %, M+1 = 559.3).

Paso 6 Una solución del mesilato 7 (50 mg, 0.0896 mmoles), tiol (24 mg, 0.143 mmoles) y carbonato de potasio (62 mg, 0.449 mmoles) en acetona se calentó a 80°C durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa usando diclorometano y metanol para dar compuesto 8 (0.008 g, 13%, M+1 = 630.3) Procedimiento general para síntesis de furoato: DMAP (0.071 g, .584 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (3 mi) bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C y cloruro de 2-furoilo (0.007 mi, 0.076 mmoles) se añadió gota a gota. El material de partida 9 (.045 g, .073 mmoles) después se recogió en cloruro de metileno (3 mi) y se añadió a la solución, gota a gota. La solución se llevó de 0°C hasta temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró bajo vacio y el material se purificó en CLAR de Gilson usando un gradiente de 45% a 90% de acetonitrilo y agua con 0.1 % de ácido fórmico para dar el compuesto final 10 [1.3 mg, 2%] (M+1 : 709.82).

Usando los procedimientos descritos antes para el compuesto 1- 1 , los compuestos 1 a 133 se prepararon como se describe en el cuadro 1.

CUADRO 1 Compuesto Estructura M+1 Inhibición de # IL-8 (TR) CI5o/Emáx(nM, % de inhibición 0. / s -^ --OH 1 630.3 A/A 0 F ??? HO ^(¦--?? 6 625.3 A/A OC 5 0 F °v- N ?? ^^ -— OH 7 575.3 A/A 10 F ???-\^ -— OH 9 490.3 A/A 0 F 15 Ck s N H( ^ — OH 10 OG 631.3 A/A 0 F Ck 1- ? ^ OH 11 624.3 A/A 5 0 F HO. -V— OH 12 641.4 A/A 10 F HC .--V— OH 13 612.3 A/A 15 ó H( ^- — OH 14 609.3 A/A ? HO --V— OH 15 606.3 A/A 5 ? ·*.--(-— OH 16 556.3 A/A ó 10 HC OH 17 607.3 A/A Ó ° ~ 0 15 ?( ^-?:— OH 18 597.3 A/A Ó ( o HC ^- — OH 19 596.3 D/D ó o HC 20 3V\ -—•(""OH 547.3 C/C / 5 Q^ J s 21 HC --(:— OH 550.3 *7D / 22 HC --?" "OH 534.3 C/D 10 HO 23 - G— OH 544.3 C/C / 15 -^ H 24 H -^- — OH 533.3 C/B / _ .??? °V-J s 20 25 HO ^ ^ -OH 580.3 *7D / Qx / N HC 26 --A: "-OH 495.3 **/D o yc 5 27 H( ^-?:---?? ' 480.3 **/D N / 0. j3 s N 28 HC --V--OH 551.3 *7D / s^X °VJ 29 HC 535.3 DIO / 15 HC 30 ^- — OH 545.3 C/C / o Q\J ,SO N 20 31 HC — - G---?? 509.3 **/D ° j N HC 32 OH 494.3 **/D o °v-J ?-Q HC 33 ^?G— OH 508.3 C/D C / N / ' HC OH 34 610.3 C/C 10 HC ^?G— OH 35 613.3 C/C 15 Cu 0 HC 3- ^\ --:-- OH 36 597.3 A/A 20 Ó ??? HC 42 614.3 C/B 5 Ó o* O ?( — -v— OH 43 598.3 B/B HC --?G— OH 44 608.3 D/D OC Ó 15 ° -^ N HC -- — OH 45 572.3 B/A ó °V-J N HC 5V""^ OH 20 46 557.3 C/B ó o rQ HC ^:— OH 47 571.3 C/A 5 & HC ^ —O 48 586.3 C/D NC 10 HC ^l—OH 49 589.3 **/D OC NCr1 o H< ^ — OH 50 573.3 C/B OG NC HC ^- — OH 51 583.3 **/D NC r' -' H HC ^?----?? 52 572.3 D/D ce NC 5 HO --v— OH 53 619.3 **/D cd NC 10 0. N— HOs^\ OH 54 534.3 D/D NC N-N O. b NN^ / 1 ^?G·-·?? 15 55 537.3 *7D N""^— ^ NC H ^- — OH 56 590.3 **/D 20 NC H 57 556.3 C/D NC 5 HC > ^\^- ---OH 58 584.3 *7D NC o S^N 10 ? HC 59 548.3 C/C NCr1 n SO H ^ — OH 60 533.3 C/D 15 cc NC HC X--OH 61 547.3 C/B NC HO --OH 62 592.3 **/D d 5 HC - ----OH 63 589.3 **/D s- > V s 10 H .--(-- ~OH 64 593.3 **/D H OH 65 577.3 **/D 15 n 66 536.3 *7D -A 141 HC — OH 72 605.3 B/A Ou Ó Qjj / N —OH 73 564.3 A/A HC ^- — OH 74 614.3 C/B OC Ó -J H H< ^- — OH 75 603.3 *7D ? HC 3 ^^ ^- — OH 76 626.3 *7D HC / ' ^ — OH 77 623.3 *7D 5 & S^ X ^ HC 3 — - OH 78 627.3 **/D O NG ó- 10 H( „-V~OH 79 611.3 *7D -J N 15 80 570.3 **/D HC ^- — OH 81 620.3 **/D 20 eO 0. N HC / ' ^ — OH 86 639.4 C/B eO N~ ¾¾\ s- ? - s HC ^ — OH 87 643.4 C/C eO n Q S-O N HO^ l T7.OH 88 586.3 C/C MeO H< 89 OG 636.3 **/D Me 0O ??? ?— <% ¾¾\ - ? - "0? 94 629.3 ?/? 5 0 F ?( ^ :— ?? 95 623.3 ?/? 10 F HO ^ — ?? 96 716.4 C/A ¦ G 15 F ??^ ? ?G-?? 97 589.3 ?/? 20 F N^N HC 98 OG 625.3 A/A F _ N HO 99 o 709.8 A/A 0 F N-N 7/ »> S— O. / H 0s \ .^A— OH 00 579.3 A/A F H( 3" ^ ^(---OH 101 603.3 A/A 0 F HO, Y^\-^ — OH 102 645.4 A/A 5 0 F 0 ^ HC — OH 103 660.4 A/A 10 ? F O 1 N H ,^ — OH 104 598.3 A/A OC 15 0 F H 0s \ ,-?- - OH 110 607.3 A/A F 20 597.3 AJA 611.3 AJA 614.3 AJA 608.3 AJA 20 HO 115 591.3 A/A F HC 116 607.3 A/A OG ó o P-C¾ HC ^--— OH 117 589.3 A/A Ó H H OH 118 579.3 A/A Ó H ' .^- — OH 119 593.3 A/A Y" i52 i9 r"s =o 124 HO 613 A/A Y Ó 5* =o 125 HO 612 B/A Ó V r° LOH 126 H 563 A/A Ó =o 127 H< 615 A/A Ó 602 A/A 618 A/A 596 A/A 577 A/A 132 562 A/A 133 644 B/A Generalmente, los compuestos que tienen la estructura general mostrada en la fórmula B se pueden preparar por el siguiente procedimiento: ESQUEMA 2 Amidas C-20 de pirazoles modificados de anillo A A una solución del compuesto 6 (0.28 g, .58 mmoles) en THF (3 mi) y metanol (1 mL), se añadió, gota a gota, una solución calentada (~50°C) de Nal04 en agua (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacio para dar el producto 7 (0.24 g, 90%).

Paso 2 F A una solución de pirazol 7 (0.050 g, 0.107 mmoles) en diclorometano (5 mi) y DMF (1 mL) se añadió amina (0.017 g, 0.117 mmoles), EDC (0.030 g, 0.160 mmoles), HOBT (0.021 g, 0.160 mmoles), y trietilamina (0.037 mi, 0.267 mmoles), respectivamente. La solución se calentó a 55°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20% de 20% de metanol en solución de diclorometano en diclorometano para dar el producto 8 como un sólido blanco (8 mg, 12%).

Procedimiento de acoplamiento alterno: A una solución agitada de 9 (122 mg, 0.261 mmoles) en DMF (3.70 mi) se añadió amina (57.6 mg, 0.339 mmoles), EDC (75 mg, 0.391 mmoles), HOBT (52.8 mg, 0.391 mmoles), y trietilamina (109 µ?, 0.783 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mezcla de reacción se vació en solución saturada (ac) de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos (1/1 ) para dar el producto deseado, 2-1 (75.6 mg, 50%) como una espuma blanca.

Usando los procedimientos descritos antes para el compuesto 2- 1 , los compuestos 1 a 25 se prepararon como se describe en el cuadro 2.

CUADRO 2 Compuesto Estructura M+1 Inhibición de # IL-8 (TR) CI5o/Emáx(nM, % de inhibición 1 600.3 A/A F HO 2 5* 599.3 A/A F 5 0 3 556.3 A/A F V-NH HO^-L .OH 4 582.3 A/A F V-NH 15 5 504.3 A/A 0 F -NH HO^J .QH 6 570.3 A/A 20 0 F ' ??^? ?? 7 620.3 A/A 5 $ F ' 8 619.3 A/A 10 F < -NH ?? ^ ?? 9 571.3 A/A 15 F o. / V-NH ???^ ?? 10 596.3 AJA F 20 V-NH HO^VJ QH 11 572.3 A/A 5 0 F o.

HO^- 12 J OH 611.3 A/A 10 0 F ' o V- ?NH? 13 570.3 A/A 15 0 F ' N 14 637 A/A 20 •XXJ F i62 i63 i64 Generalmente, los compuestos de la fórmula C se pueden preparar por el siguiente procedimiento.

ESQUEMA 3 Análogos de tioéter C21 de isoxazol de anillo A Paso 1 A una solución agitada de [086152-105-29] (5 g, 10.5 mmoles) en ácido acético (33 mi) se añadió a solución de hidroxilamina-HCI (802 mg, 11.5 moles) y acetato de sodio-3H20 (1.44 g, 10.6 mmoles) en H20 (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua destilada (150 mi) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con H20 y solución de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró mediante evaporador giratorio. La espuma amarillo claro resultante 12 se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2 A una solución agitada de 12 (4.5 g, 9.50 mmoles) en THF (47 mi) se añadió ácido fórmico al 50% (475 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 2 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. El ácido fórmico se evaporó mediante evaporador giratorio y el residuo se redisolvió en MeOH (47 mi) y se añadió NaOH 1 N (-10 mi). Después de agitarse 3 min a temperatura ambiente, la solución se acidificó con HCI 1 N (-20 mi) y se diluyó con diclorometano (200 mi). La solución acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con H2O y solución de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró mediante evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexanos (1/1 ) para dar compuesto 13 (1.5 g, 41 %) Paso 3 A una solución agitada de 13 (920 mg, 2.37 mmoles) en diclorometano (34 mi) se añadió diisopropilamina (DIPEA, 1.24 mi, 7.11 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 28.9 mg, 0.24 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.276 mi, 3.55 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr y después se vació en solución (ac) de HCI 1 N enfriada con hielo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con HCI 1 N, NaHCO3, H2O y solución de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró mediante evaporador giratorio. La espuma amarillo claro resultante 14 se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 4 A una solución agitada de 14 (107 mg, 0.23 mmoles) en acetona anhidra (4 mi) se añadió 2-mercaptobenzotiazol (57.3 mg, 0.35 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (158 mg, 1.15 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró mediante evaporador giratorio y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexanos (1/5) para dar compuesto 3-1 (98 mg, 79%).

Usando los procedimientos descritos antes para el compuesto 3-1 , los compuestos 1 a 6 se prepararon como se describe en el cuadro 3.

CUADRO 3 Generalmente, los compuestos de la fórmula D se pueden preparar por el siguiente procedimiento: R ESQUEMA 4 Análogos de amida C-20 de isoxazlol de anillo A A una solución agitada de 12 (1.14 g, 2.94 mmoles) en THF (15 mi) se añadió una solución de ácido peryódico (891 mg, 3.91 mmoles) en H20 (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente (THF) se evaporó y el producto crudo se redisolvió en diclorometano (100 mi). La solución acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con H20 y solución de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró mediante evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 10% de MeOH en diclorometano para dar compuesto 16 (0.91 g, 83%).

Paso 2 A una solución agitada de 16 (240 mg, 0.64 mmoles) en THF anhidro (5 mi) se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDI, 125 mg, 0.77 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La solución se usó in situ para el siguiente paso. A una suspensión agitada de 2-aminotiazol[5,4-b]piridina (388 mg, 2.56 mmoles) en THF anhidro (5 mi) se añadió gota a gota n-BuLi (1.6 M en hexanos, 1.6 mi, 2.56 mmoles) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 hr. Una solución en THF recién generada anteriormente se añadió lentamente en la mezcla de reacción a -78°C y la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con HCI 1 N, NaHC03, H20 y solución de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró mediante evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1/1) para dar 4-1 (0.167 g, 52%, [M+1] = 507.3) Inhibición de IL-8 (TR) CI5o/Emáx(nM, % de inhibición): 23% H Hela-GRE luciferasa(TA) CI5o/Emáx(nM, % de inhibición): 0% Generalmente, los compuestos de la fórmula E se pueden preparar por el siguiente procedimiento: ESQUEMA 5 Análogos de tioéster C20-furoato C17 de pirazol de anillo A A una solución agitada de 9 (472 mg, 1.01 mmoles) en DMF (1.6 mi) se añadió carbodiimidazol (CDI, 328 mg, 2.02 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. NaSH anhidro (226 mg, 4.04 mmoles) después se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de HCI 2M (ac) y hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua fría, se secó en horno de vacío para dar 476 mg (98 %) de 18.

Paso 2 Paso 1 : A una solución agitada de 18 (48.8 mg, 0.10 mmoles) en 2-butanona (505 µ?) se añadió 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 1 2 mg, 0.01 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 10 min, tripropilamina (59.2 µ?, 0.30 mmoles) se añadió y la solución resultante se enfrió a -5°C. Cloruro de 2-furoilo neto (14.7 µ?, 0.15 mmoles) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -5°C ~ 0°C.

Paso 2: Una solución de N-metilpiperazina (6.6 µ?, 0.06 mmoles) en H20 (500 µ?) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a -5°C ~ 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -5°C ~ 0°C.

Paso 3: Una solución de 2-(4-(bromometil)fenil)piridina (29.7 mg, 0.12 mmoles) en 2-butanona (500 µ?) se añadió a 0°C. La mezcla en solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N ac, H2O, NaHC03 sat, H20 y solución de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró mediante evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (1/1 EtOAc/Hexanos) para dar 38 mg (51 % para el paso 3 in-situ) de 5-1.

Usando procedimientos descritos antes para el compuesto 5-1 , los compuestos 1 a 4 se prepararon como se describe en el cuadro 4.

CUADRO 4 Compuesto Estructura M+1 Inhibición de # IL-8 (TR) CISo/Emáx(nM, % de inhibición 1 744.4 A/A F 2 '?? ? ^ o 718.4 A/A F 3 708.4 A/A 0 F 4 737.4 A/A F Generalmente, los compuestos de la fórmula F se pueden preparar por el siguiente procedimiento: R ESQUEMA 6 Análogos de piperazina C21 de pirazol de anillo A A una solución agitada de piperazina (560.9 mg, 6.50 mmoles) en CHCI3 (16 mi) se añadió 2-clorobenzoxazol (500 mg, 3.25 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. CHCI3 se removió y el sólido blanco resultante se disolvió en agua. Después de agitación en agua durante 30 min, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El sólido blanco (20, 439 mg, 67%) se usó para el siguiente paso sin purificación.

Paso 2 F A una solución agitada de 7 (200 mg, 0.358 mmoles) en DMF (3.60 mi) se añadió piperazina 20 (182 mg, 0.511 mmoles) y Et3N (160.7 µ?, 1. 5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70-80°C durante 16 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en solución (ac) saturada de NaHC03 y se xtrajo co EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para dar el producto deseado, 6-1 (98 mg, 41%).

Usando los procedimientos descritos antes para el compuesto 6-1 , los compuestos 1 a 5 se prepararon como se describe en el cuadro 5.

CUADRO 5 Compuesto Estructura M+1 Inhibición de # IL-8 (TR) CI50/Emáx(nM, % de inhibición .9o 1 666.4 A/A O 2 587.3 **/D F o O N 3 626.3 A/A ? / G?) V 4 627.3 A/A 5 $ F ' rOCF3 G?) 5 707.3 A/A 10 $ F ' 15 ESQUEMA 7 Análogos de triazoléter C21 de isoxazol de anillo A Paso 1 Mesilato 7 se preparó como se describió antes para el esquema 1. A una solución agitada de 7 (1.25 g, 2.23 mmoles) en DMF (27 mi) se añadió azida de sodio (290 mg, 4.46 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 45°C. Después de 3 hr, CCD indicó el consumo total de los reactivos. La reacción se enfrió a T.A. y se vació en solución (ac) de NaHC03 fría, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo crudo resultante se diluyó con agua fría. El sólido amarillento pálido precipitado se filtró y se lavó con agua, y se secó en horno de vacío para dar 998 mg de azida 7a.

Paso 2 F A una solución agitada de 7a (104.5 mg, 0.206 mmoles) en DMF (1 mi) se añadió alquino (19.6 µ?, 0.206 mmoles) a temperatura ambiente. Se añadió solución de ascorbato de sodio 1 M en agua (41.2 µ?, 0.0412 mmoles), seguido por la adición de solución de CuS04-5H20 1 M (20.6 µ?, 0.0206 mmoles). La mezcla heterogénea se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche, punto en el cual se hizo clara, y el análisis de CCD indicó que la reacción terminó. La mezcla de reacción resultante se diluyó con H20, se trató con dos gotas de solución (ac) de H202 al 30% y 1 mi de EDTA (ac) saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi x2). La capa orgánica combinada se lavó con H20, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar 67 mg (48%) del compuesto del título 7-1. MH+ 676 Usando los procedimientos descritos antes para 7-1 , los compuestos 1 a 3 se prepararon como se muestra en el cuadro 6: CUADRO 6 Compuesto Estructura M+1 Inhibición de # IL-8 (TR) CI50/Emáx(nM, % de inhibición N'Nv /==\ — N =o H ^•OH 1 609 A/A F F =0 H( 2 622 A/A ¦CC F =o HO ^OH 3 651 A/A F R F J ESQUEMA 8 Análogos de pirazoliléter C21 de isoxazol de anillo A A una solución del mesilato de partida 7 (50 mg, 0.089 mmoles) en acetona (2 mi) se añadió pirazol (1 1 mg, 0.134 mmoles) y carbonato de cesio (52 mg, 0.134 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 12 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con MeOH y CH2CI2. El filtrado resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CCD preparativa (50% de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título, 8-1 (13 mg, 28%). MH+ 531 Usando los procedimientos descritos antes para compuestos 1 a 4 se prepararon como se describe en el cuadro 7.

CUADRO 7 Compuesto Estructura Inhibición de # IL-8 (TR) CI50/Emáx(nM, % de inhibición 607 A/A 609 A/A 603 A/A Pruebas Prueba de unión a receptor de qlucocorticoide Kits de Prueba de competidor de receptor de glucocorticoide se pueden obtener bajo licencia de Invitrogen (producto #P2893) y el protocolo seguido. La prueba es una prueba de unión por competencia, usada para medir la afinidad del compuesto de prueba para el receptor de glucocorticoide humano. La afinidad se mide con base en la capacidad de los compuestos de prueba para desplazar un glucocorticoide fluorescente. La presencia de competidores efectivos evita la formación de un glucocorticoide fluorescentemente marcado para unirse al complejo de receptor de glucocorticoide dando por resultado una disminución del valor de polarización. El cambio en el valor de polarización en presencia de los compuestos de prueba se usa para determinar la afinidad relativa de los compuestos de prueba para el receptor de glucocorticoide.

Prueba de trans-represión de glucocorticoide Células de línea celular epitelial de pulmón NCI-H292 se disociaron de un matraz de abastecimiento usando 0.05% de tripsina/O.53mM de EDTA. Las células se suspendieron en medio completo y se contaron. Las células se colocaron en placas de fondo plano de 96 pozos a 20 K células/pozo en 0.2 ml/pozo. Las placas se incubaron durante 24-48 horas hasta que las células eran entre 75-90% confluentes. El medio fue aspirado y reemplazado por medio que contenia varias concentraciones de esteroides o antagonistas. Después de 1 hora de incubación a 37°, FNTa (concentración final de 10 ng/ml en 0.2 mi) se añadió y las células se incubaron durante la noche. Los pozos de control con y sin FNT se incubaron en cada placa, así como pozos con FNT además de una concentración máxima (10 µ?) de dexametasona. El medio de cultivo de células se muestreó y la producción de citosina de IL-6 e IL-8 se midió usando el inmunoensayo MSD Multi-Spot.

Compuestos ilustrativos de la invención que se probaron en la prueba presentaron valores de Cl50 de acuerdo con los siguientes intervalos: A aproximadamente 0.06 nM a aproximadamente 20 nM B aproximadamente 21 nM a aproximadamente 65 n C aproximadamente 66 nM a aproximadamente 400 nM D aproximadamente 401 nM a aproximadamente 1000 nM E > aproximadamente 1000 nM Los compuestos de la invención que se probaron en esta prueba presentaron un % de inhibición EMÁX de acuerdo con los siguientes intervalos: A > aproximadamente 80% B aproximadamente 70% a aproximadamente 80% C aproximadamente 60% a aproximadamente 70% D < aproximadamente 60% Los valores anteriores se reportan en los cuadros 1-5 anteriores como valores de CI50 /% de inhibición de E ÁX- " indica que el valor no se midió.

Prueba de transactivación de GRE Células HeLa fueron establemente transfectadas con un elemento de respuesta de glucocorticoide humano acoplado con un gen reportero de luciferasa.

Las células se colocaron en placas Packard View Plates de 96 pozos (lados negros/fondo claro) a 20 K células/0.2 mi de medio completo.

Las placas se incubaron durante la noche a 37°/5% de C02. El medio fue aspirado y reemplazado por 150 µ? de medio que contenía 5% de FBS tratado con carbón y las células se incubaron durante la noche nuevamente. Los compuestos de prueba se prepararon en 5% de medio FBS tratado con carbón. El medio fue aspirado de placas y reemplazado por 100 µ? de compuestos de prueba o controles. Las placas fueron regresadas a la incubadora durante exactamente 24 horas. Para medir la luciferasa inducida, 100 µ? de sustrato de prueba de luciferasa Steady-Glo (Promega) se añadió a cada pozo. Las placas se sellaron y se mezclaron en un agitador de placas durante 5 minutos. Se añadieron sellos opacos de fondo de placa y las placas se dejaron reposar durante 60 minutos. La luminiscencia se midió en un instrumento Top-Count (Perkin-Elmer).

Todos los compuestos probados en esta prueba presentaron valores de EMÁX de 0% a 100% o superiores. Algunos de los compuestos que se probaron presentaron valores de EMÁX de 0% a aproximadamente 30%. Algunos de los compuestos que se probaron presentaron valores de EMÁX de 30% a aproximadamente 70%. Algunos de los compuestos que se probaron presentaron valores de EMÁX mayores que aproximadamente 70%. Por ejemplo, el compuesto 60 (cuadro 1) presenta un valor de EMÁX de 15%, el compuesto 74 (cuadro 1 ) presentó un valor de EMÁX de 56%, el compuesto 1 (cuadro 7) presentó un valor de EMÁX de 69%, el compuesto 1 (cuadro 1) presentó un valor de EMÁX de 71 %, el compuesto 71 (cuadro 1 ) presentó un valor de EMÁX de 85% y el compuesto 131 (cuadro 1 ) presentó un valor de EMÁX de 83%. Los glucocorticoides no disociados dexametasona y propionato de fluticasona presentaron valores de EMÁX en esta prueba de 100% y 99% respectivamente.

Composiciones y métodos Los compuestos de la invención son benéficos, entre otros, su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoide y para producir una respuesta por medio de ese receptor. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en donde los agonistas de glucocorticoide son útiles. Dichos usos incluyen, pero no se limitan al tratamiento de cualesquiera enfermedades, condiciones o trastornos para los cuales se cree que los esteroides (u otros agonistas de glucocorticoides) son útiles, incluyendo una amplia gama de enfermedades y condiciones inmunes, autoinmunes y/o inflamatorias. El uso ex vivo, v.gr., como instrumentos de prueba, también se contempla. En algunas modalidades, los compuestos de la invención poseen la ventaja de tener poca o nada de actividad sistémica. Por lo tanto, en algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser más seguros que los glucocorticoides conocidos que tienen perfiles de efectos colaterales pobres.

Ejemplos no limitantes de enfermedades o condiciones inflamatorias, inmunes, autoinmunes y otras enfermedades o condiciones en las cuales los compuestos de la invención son útiles incluyen enfermedades de la piel tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad; condiciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), rinitis (incluyendo fiebre del heno), rinitis alérgica, rinosinusitis, sinusitis, pólipos nasales, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis; condiciones intestinales inflamatorias tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Chron; y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. El tratamiento de inflamación asociada con CNS o trastornos del sistema nervioso periférico también se contempla. Ejemplos no limitantes incluyen trauma del CNS (v.gr., trauma cerebral). También se contempla el tratamiento de esclerosis múltiple. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones de los ojos, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen tratamiento de conjuntiva y conjuntivitis alérgica y no alérgica.

Los expertos en la técnica apreciarán que, en algunas modalidades, los compuestos y composiciones de la invención son útiles para tratamiento y profilaxis de condiciones y/o síntomas de las mismas descritas aquí.

En otra modalidad, la presente invención provee el uso (y/o preparación) de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster, profármaco, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de pacientes para las diversas enfermedades, condiciones y/o trastornos descritos aquí, incluyendo enfermedades y/o condiciones inmunes, autoinmunes y/o inflamatorias.

En otra modalidad, los compuestos de la invención se pueden usar en tratamiento agudo de una amplia gama de enfermedades y condiciones inmunes, autoinmunes e inflamatorias, tales como aquellas listadas anteriormente. En algunas modalidades, los compuestos de la invención presentan perfiles de efectos colaterales disminuidos con respecto a uno o más efectos colaterales asociados con tratamientos esferoidales a largo plazo estándares. Efectos colaterales asociados con tratamientos esferoidales estándares incluyen, por ejemplo, interferencia con el metabolismo de los carbohidratos, resorción de calcio, supresión de corticosteroides endógenos y supresión de la glándula pituitaria, corteza suprarrenal y timo. En dichas modalidades, los compuestos de la invención son útiles para tratamiento a largo plazo (asi como tratamiento a corto y mediano plazo) de una amplia gama de enfermedades y condiciones inmunes, autoinmunes e inflamatorias crónicas.

En otra modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de sepsis neonatal, ALS, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, infecciones inducidas por virus de las vías aéreas superiores e inferiores, meningitis viral y enfermedades amenazantes de la vida tales como meningeoencefalitis crónica, enfermedad enteroviral neonatal, polio y miocarditis. Los compuestos y composiciones de la presente invención también se pueden usar profilácticamente para prevenir exacerbaciones de síntomas asociados con dichas enfermedades.

En otra modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de trastornos relacionados con virus. En una modalidad, el trastorno viral está asociado con el resfriado común. Los compuestos y composiciones de la presente invención también se pueden utilizar para prevenir la exacerbación de trastornos de las vías aéreas superiores e inferiores. Con respecto a los trastornos de vías aéreas superiores, por ejemplo, la congestión u bloqueo nasal asociado con rinitis alérgica, sinusitis, sinusitis inducida por hongos, sinusitis basada en bacterias, poliposis y similares. Ejemplos con respecto a trastornos de las vías aéreas inferiores incluyen administración de composiciones de la presente invención para prevenir la necesidad de usar medicamentos de rescate para trastornos de las vías aéreas inferiores, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma alérgica y enfisema. Los compuestos y composiciones de la presente invención también puede ser útil para el tratamiento y prevención de los síntomas nasales (mala ventilación/congestión, rinorrea, comezón nasal, estornudo) y no nasales (comezón/ardor de los ojos, ojos llorosos/con lágrimas, enrojecimiento de los ojos, comezón en los oídos/paladar) estacionales y perennes.

En otra modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de un paciente con una enfermedad o condición inmune, autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal, solvato, éster, profármaco, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también provee el uso de un compuesto de la invención, (o una sal, solvato, éster, profármaco, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del mismo), para el tratamiento de pacientes con enfermedades y condiciones inmunes, autoínmunes y/o inflamatorias.

En otra modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de enfermedades de los pasajes de vías aéreas y pulmones que responden a corticosteroides. Dichas enfermedades incluyen aquellas enfermedades alérgicas, no alérgicas y/o inflamatorias de los pasajes de vías aéreas superiores e inferiores o de los pulmones que son tratables mediante la administración de corticosteroides. Las enfermedades que responden a corticosteroides típicas incluyen rinitis alérgica y no alérgica, pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades proliferativas e inflamatorias no malignas de los pasajes de vías aéreas y pulmones. En otra modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de rinitis alérgica y no alérgica así como enfermedad proliferativa y/o inflamatoria no maligna de los pasajes de vías aéreas y pulmones. Condiciones alérgicas o inflamatorias ilustrativas de los pasajes de vías aéreas superiores e inferiores que pueden ser tratadas o aliviadas de conformidad con varias modalidades de la presente invención incluyen síntomas nasales asociados con rinitis alérgica, tales como rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica intermitente, rinitis alérgica persistente y/o rinitis alérgica perenne así como congestión en pacientes con rinitis alérgica estacional moderada a severa. Otras condiciones que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen enfermedades que responden a corticosteroides, pólipos nasales, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinovirus, rinosinusitis incluyendo rinosinusitis aguda y rinosinusitis crónica, congestión, síntomas nasal totales (mala ventilación/congestión, rinorrea, comezón nasal, estornudo) y síntomas no nasales (comezón/ardor de los ojos, ojos llorosos/con lágrimas, enrojecimiento de los ojos, comezón en los oídos/paladar) y bloqueo nasal asociado con sinusitis, sinusitis inducida por hongos, sinusitis basada en bacterias.

El término "rinitis alérgica", como se usa aquí, significa cualquier reacción alérgica de la mucosa nasal e incluye fiebre del heno (rinitis alérgica estacional) y rinitis perenne (rinitis alérgica no estacional) que se caracterizan por estornudo estacional o perenne, rinorrea, congestión nasal, pruritis y comezón en los ojos, enrojecimiento de los ojos y lagrimeo.

El término "rinitis no alérgica", como se usa aquí, significa rinitis no alérgica eosinofílica que se encuentra en pacientes con pruebas de la piel negativas y aquellas que tienen numerosos eosinófilos en sus secreciones nasales.

El término "asma", como se usa aquí, incluye cualquier condición asmática marcada por ataques recurrentes de disnea paroxísmal (es decir, " enfermedad de pasajes de vías aéreas obstructiva reversible") con silbidos debido a contracción espasmódica de los bronquios (llamada "broncoespasmos"). Las condiciones asmáticas que se pueden tratar o incluso prevenir de conformidad con estas invención incluyen asma alérgica y alergia bronquial caracterizada por manifestaciones en personas sensibilizadas provocadas por una variedad de factores incluyendo ejercicio, especialmente ejercicio vigoroso ("broncoespasmos producidos por ejercicio"), partículas irritantes (polen, polvo, algodón, caspa de gatos) así como asma leve a moderada, asma crónica, asma crónica severa, asma severa e inestable, asma nocturna y estrés psicológico. La invención es particularmente útil en la prevención del inicio de asma en mamíferos v.gr., humanos afectados por enfermedad obstructiva reversible de los pasajes de vías aéreas inferiores y pulmones así como broncoespasmos inducidos por ejercicio.

El término "enfermedad proliferativa y/o inflamatoria no maligna", como se usa aquí, en referencia al sistema pulmonar significa uno o más de (1) alveolitis, tal como alérgica alveolitis extrínseca y toxicidad de fármacos tales como los causados por, v.gr., agentes citotóxicos y/o alquilantes; (2) vasculitis tales como granulomatosis de Wegener, granulomatosis alérgica, hemangiomatosis pulmonar y fibrosis pulmonar idiopática, pneumonía eosinofílica crónica, granuloma eosinofílico y sarcoidosis.

Los compuestos de la invención se pueden formular para administración en cualquier forma conocida por los expertos en la técnica y la invención de los mismos también proveen dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato, éster, profármaco, tautómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables del mismo) juntos, si se desea, en mezcla con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, en una modalidad, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes.

Los compuestos de la invención se pueden formular, por ejemplo, para administración oral, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal. La administración local incluye, pero no se limita a, insuflación, inhalación y dérmica. Ejemplos de varios tipos de preparación para administración local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para suministro por parches transdérmicos, polvos, aspersiones, aerosoles, cápsulas o cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador o gotas (v.gr., gotas para los ojos o para la nariz), soluciones o suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y tabletas o comprimidos masticables o succionables o de disolución rápida (v.gr., para el tratamiento de úlceras añosas) o preparaciones de liposoma o microencapsulación. Las composiciones para administración tópica, v.gr., a los pulmones, incluyen composiciones en polvo seco y composiciones en aspersión.

Las composiciones en polvo seco para suministro tópico a los pulmones se puede presentar, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla de polvo para inhalación de un compuesto (o compuestos) de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho generalmente puede contener entre 20 microgramos a 10 miligramos de un compuesto (o compuestos) de la invención. Otras cantidades de dichos compuestos también se incluyen dentro del alcance de la invención y se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica, tales como un farmacéutico o un médico. Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden administrar sin excipientes. El empaque de la formulación puede ser adecuado para suministro de dosis unitaria o de dosis múltiple. En el caso de suministro de dosis múltiple, la formulación se puede pre-medir (v.gr., como en Diskus, véase GB 2242134 o Diskhaler, véase GB2178965, 2129691 y 2169265) o medir durante el uso (v.gr., como en Turbuhaler, véase EP69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase GB2064336).

Las composiciones de aspersión se pueden formular, por ejemplo, como soluciones acuosas o como suspensiones o como aerosoles suministrados desde envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser ya sea una suspensión o una solución y generalmente contienen un compuesto de la invención y un propelente adecuado tal como un fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contiene hidrógeno u otros propelentes adecuados o mezclas de cualquiera de los anteriores. La composición en aerosol opcionalmente puede contener excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como agentes tensoactivos, v.gr., ácido oleico o lecitina y cosolventes, v.gr., etanol. Una formulación de ejemplo es libre de excipiente y consiste esencialmente de (v.gr., consiste de) un compuesto de la invención (opcionalmente junto con otro ingrediente activo) y un propelente seleccionado de 1 ,1 ,1,2-tetrafuloroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafuloro-n-propano y mezclas de los mismos. Otra formulación de ejemplo comprende compuesto en partículas de la invención, un propelente seleccionado de 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos y un agente de suspensión que es soluble en el propelente, v.gr., un ácido oligoláctico o derivado del mismo, como se describe, por ejemplo, en el documento W094/21229. Un propelente preferido es 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano. Las formulaciones presurizadas generalmente serán retenidas en una lata (v.gr., una lata de aluminio) cerrada con una válvula (v.gr., una válvula medidora) y ajustadas en un accionador provisto de una pieza de boca.

También se contemplan medicamentos para administración por inhalación. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, dichos medicamentos deseablemente tienen tamaño de partícula controlado. Los tamaños de particular óptimos para inhalación en el sistema bronquial también son conocidos por los expertos en la técnica y típicamente varían de 1 -10 mieras, preferiblemente 2-5 mieras. Las partículas que tienen un tamaño por arriba de 20 mieras generalmente no son preferidas para alcanzar vías aéreas pequeñas. Para lograr estos u otros tamaños de partícula deseados de un compuesto de la invención como es producido pueden ser reducidos en tamaño por medios convencionales, v.gr., por microencapsulación. La fracción deseada puede ser separada por cualesquiera medios adecuados tales como por clasificación por aire o por tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Las partículas cristalinas se pueden preparar, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende mezclar en una celda de flujo continuo, en presencia de radiación ultrasónica, una solución en flujo de un compuesto de la invención en un solvente líquido con un antisolvente líquido en flujo para dicho compuesto (v.gr., como se describe en el documento PCT/GB99/04368). Alternativamente, las partículas cristalinas se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende admitir una corriente de solución de la sustancia en un solvente líquido y una corriente de antisolvente líquido para la sustancia tangencialmente en una cámara de mezclado cilindrica que tiene un puerto de salida axial tal que las corrientes son por lo tanto íntimamente mezcladas a través de la formulación de un remolino que causa precipitación de partículas cristalinas de la sustancia (v.gr., como se describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB00/04327). Cuando se utiliza un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el compuesto inhalado de la invención. Cuando el excipiente es lactosa, típicamente estará presente como lactosa triturada, en donde no más de aproximadamente 85% de partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 mieras y no menos de aproximadamente 15% tendrán un MMD de menos de 15 mieras.

También se contemplan formulaciones para administración tópica a la nariz. Dichas formulaciones incluyen formulaciones en aerosol presurizadas y formulaciones acuosas administradas a la nariz por bomba presurizada.

Las formulaciones acuosas para administración a los pulmones o a la nariz se pueden proveer de excipientes convencionales tales como agentes reguladores de pH, agentes modificadores de tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también se pueden administrar a la nariz por nebulización u otros medios conocidos en la técnica.

Otros ejemplos no limitantes de modos de administración que se contemplan incluyen: pomadas, cremas y geles, que se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de espesante y/o agente gelificante y/o solventes adecuados. Dichas bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina liquida o un aceite vegetal tal como aceite de araquis o aceite de ricino, o un solvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que se pueden usar de conformidad con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monostearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.

También se contemplan lociones. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes.

Los polvos para aplicación externa se pueden formar con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservadores.

Si es apropiado, las formulaciones de la invención pueden ser reguladas en su pH mediante la adición de agentes reguladores de pH adecuados.

La proporción del compuesto activo de la invención en composiciones de conformidad con la invención depende del tipo preciso de la formulación que se ha de preparar pero generalmente estará dentro del intervalo de 0.001 a 50% en peso. Generalmente, sin embargo para la mayoría de los tipos de preparaciones, la proporción usada estará dentro del intervalo de 0.005 a 1 % y preferiblemente de 0.01 a 0.5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación, la proporción usada usualmente estará dentro del intervalo de 0.1 a 50%.

Se contemplan formulaciones en aerosol. En algunas modalidades, las formulaciones en aerosol están preferiblemente dispuestas de modo que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contenga 1 microgramo a 2000 microgramos, v.gr., 20 microgramos a 2000 microgramos, alternativamente de aproximadamente 20 microgramos a aproximadamente 1500 microgramos de un compuesto de la invención. La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Preferiblemente, el compuesto de la invención se suministra una vez o dos veces al día. La dosis diaria global con un aerosol típicamente estará dentro del intervalo de 10 microgramos a 10 miligramos, v.gr., de 100 microgramos a 10 miligramos, alternativamente, de 200 microgramos a 2000 microgramos, alternativamente de aproximadamente 1500 microgramos.

Las preparaciones tópicas se pueden administrar mediante una o más aplicaciones por día al área afectada; sobre áreas de la piel se pueden usar ventajosamente vendajes oclusivos. El suministro continuo o prolongado se puede lograr, v.gr., por medio de un sistema de depósito adhesivo. Para administración interna, los compuestos de conformidad con la invención se pueden formular, por ejemplo, de una manera convencional para administración oral, parenteral o rectal. Las formulaciones para administración oral incluyen jarabes, elixires, polvos, gránulos, tabletas y cápsulas que típicamente contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, llenadores, lubricantes, desintegrantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, conservadores, sales reguladoras de pH, agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes según sea apropiado. Las formas de dosis unitaria, sin embargo, son preferidas, como se describe aquí.

Las formas de preparación preferidas para administración interna son formas de dosis unitarias, es decir, tabletas y cápsulas. Dichas formas de dosis unitarias contienen de 0.1 mg a 20 mg, preferiblemente de 2.5 a 10 mg de los compuestos de la invención.

Los compuestos de conformidad con la invención se pueden dar, en general, por administración interna en casos en donde la terapia adreno-cortical sistémica es indicada.

En términos generales, las preparaciones para administración interna pueden contener de 0.05 a 10% del ingrediente activo, dependiendo del tipo de preparación en cuestión. La dosis diaria puede variar de 0.1 mg a 60 mg, v.gr., 5-30 mg, dependiendo de la condición que está siendo tratada y la duración del tratamiento deseado.

Las formulaciones de liberación lenta o revestidas con capa entérica pueden ser ventajosas, particularmente para el tratamiento de trastornos intestinales inflamatorios.

En algunas modalidades, la administración se puede lograr utilizando dispositivos de inhalación. Ejemplos no limitantes de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, nebulizadores, dispositivos de aspersión por bomba medida, inhaladores de niebla suave e inhaladores de dosificación medida presurizados. Un inhalador de una sola dosis medida presurizada se puede adaptar para vías de inhalación oral o nasal simplemente cambiando entre un accionador que está diseñado para suministro nasal y un accionador diseñado para suministro oral.

Las soluciones se pueden administrar intranasalmente al insertar un dispositivo apropiado (tal como una botella de aspersión nasal y accionador usado para suministrar aspersión nasal NASONEX®) en cada nostrilo. El fármaco activo, que incluiría por lo menos un compuesto de la invención, es después expulsado del dispositivo de aspersión nasal. La eficacia se puede evaluar generalmente de una manera doble ciego por una reducción en síntomas nasales y no nasales (v.gr., estornudo, comezón, congestión y descarga). Otras mediciones objetivas (v.gr., flujo pico nasal y resistencia) se pueden usar como índices de soporte de eficacia. Se puede usar cualquier aspersión de bomba adecuada, tal como aspersiones de bomba usadas para NASONEX ® como lo vende Schering-Plough o AFRIN ® como lo vende Schering-Plough.

Los inhaladores de dosis medida presurizados ("MDI") que contienen propelentes, por ejemplo, propelentes de clorofluorocarbono, por ejemplo, CFC-1 1 , CFC-12, propelentes de hidrofluorocarbono, por ejemplo, HFC-134A, HFC-227 o combinaciones de los mismos, para producir un a cantidad precisa de un aerosol del medicamento contenido con el dispositivo, que se administra inhalando el aerosol nasalmente, tratando la mucosa nasal y/o las cavidades de los senos nasales.

Una formulación de MDI adecuada incluirá un propelente tal como 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano; un excipiente, incluyendo pero sin limitarse a alcoholes, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 840, PEG-400, mentol, lauroglicol, VERTREL®_245, TRANSCUTOL®, LABRAFAC® Hydro WL 1219, perfluorociclobutano, aceite de eucalipto, ácidos grasos de cadena corta y combinaciones de los mismos; un esferoide y opcionalmente un agente tensoactivo. Los MDIs se pueden preparar mediante procedimientos convencionales tales como llenado en frío o llenado bajo presión.

Un inhalador de "niebla suave" es un dispositivo de suministro de aerosol medido de dosis múltiples, típicamente usado para suministrar medicamentes en solución de base acuosa a los pulmones por inhalación oral. La pluma de aerosol que crean es de velocidad lenta y dura aproximadamente 6 veces la de un pMDI típico (v.gr., típicamente 1-2 seg. vs. milisegundos). Un ejemplo de dicho dispositivo sería RESPIMAT® de Boehringer Ingelheim (Bl) que actualmente se usa para suministrar bromuro de ipatropio a los pulmones.

En algunas modalidades, las formulaciones de medicamento de ia presente invención también se pueden administrar utilizando un dispositivo nebulizador. Los dispositivos de nebulizador comerciales típicos producen dispersiones de gotas en corrientes de gas por uno de dos métodos. Los nebulizadores de chorro usan un suministro de aire comprimido para llevar liquido a un tubo y a través de un orificio por acción de venturi e introducirlo en una corriente de gas en flujo como gotas suspendidas en la misma, después de lo cual el fluido se hace impactar en uno o más deflectores estacionarios para remover gotas excesivamente grandes. Los nebulizadores ultrasónicos usan un transductor eléctricamente impulsado para someter un fluido a oscilaciones de alta frecuencia, produciendo una nube de gotas que pueden entrar en una corriente de gas en movimiento; estos dispositivos son menos preferidos para suministrar suspensiones. Por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mi de la solución de furoato de mometasona se puede poner en un contenedor de nebulizador de plástico y el paciente inhalaría durante 1-30 minutos. La dosis total colocada en dicho contenedor la pueden determinar los expertos en la técnica. Un ejemplo no limitante estaría en el intervalo de 5 a aproximadamente 100 mcg.

También se contemplan nebulizadores portátiles que atomizan un líquido con un suministro de aire de bulbo oprímible, pero el equipo más ampliamente usado incorpora un compresor eléctricamente impulsado o conecta a un cilindro de gas comprimido. Aunque los diversos dispositivos que están comercialmente disponibles varían considerablemente en su eficiencia de suministro para un medicamento dado debido a que sus salidas respectivas de gotas respirables están lejos de ser idénticas, cualquiera se puede usar para suministrar los medicamentos de la presente invención cuando un médico especifica una cantidad exacta de formulación de medicamento que ha de ser cargada a cada dispositivo particular.

Como se indica aquí, en algunas modalidades, la presente invención provee composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de la invención (opcionalmente junto con uno o más ingredientes activos adicionales), formulado para administración de aspersión nasal. Las formulaciones de aspersión nasal adecuadas pueden incluir, entre otros, agua, auxiliares y/o uno o más de los excipientes, tales como: agentes de suspensión, v.gr., celulosa microcristalína, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil-metilcelulosa; humectantes, v.gr., glicerina y propílenglicol; ácidos, bases o sustancias reguladoras de pH para ajusfar el pH, v.gr., ácido cítrico, citrato de sodio, ácido fosfórico, fosfato de sodio, así como mezclas de reguladores de pH citrato y fosfato; agentes tensoactivos, v.gr., polisorbato 80; y conservadores antimicrobianos, v.gr., cloruro de benzalconio, alcohol feniletílico y sorbato de potasio.

Dependiendo de la aplicación pretendida, puede ser deseable incorporar hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, muy típicamente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 por ciento en peso, de un agente modificador de reologia adicional, tal como un polímero u otro material. Los materiales útiles incluyen, sin limitación a los mismos, carboximetilcelulosa de sodio, algina, carragenanos, carbómeros, galactomananos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicoles, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetil quitina de sodio, carboximetil dextrano de sodio, carboximetil almidón de sodio y goma de xantano. Combinaciones de cualesquiera dos o más de los anteriores también son útiles.

Mezclas de celulosa microcristalina y una carboxialquilcelulosa de metal alcalino están comercialmente disponibles, un ejemplo no limitante de las cuales incluye uno vendido por FMC Corporation, Philadelphia, Pa. U.S.A. como AVICEL® RC-591. Este material contiene aproximadamente 89 por ciento en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente 11 por ciento en peso de carboximetilcelulosa de sodio y se conoce para usarse como un agente de suspensión en la preparación de varias suspensiones y emulsiones farmacéuticas. Las composiciones de la presente invención pueden contener por lo menos de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10 por ciento en peso, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 por ciento en peso de la mezcla de compuestos de celulosa/ carboxialquilcelulosa.

Una mezcla estrechamente relacionada está disponible de la misma fuente como AVICEL® RC-581 , que tiene la misma composición química volumétrica que RC-591 y este material también es útil en la invención. Las celulosa microcristalina y carboxialquilcelulosa de metal alcalino están comercialmente disponibles por separado y se pueden mezclar en proporciones deseadas para usarse en la invención, y la cantidad de celulosa puede ser entre aproximadamente 85 y aproximadamente 95 por ciento en peso de la mezcla tanto para mezclas separadas como mezclas co-procesadas.

Cuando las composiciones de la invención están diseñadas para aplicarse a membranas mucosas sensibles, puede ser deseable ajustar el pH a un valor relativamente neutro, usando un ácido o base, a menos que el pH natural ya sea adecuado. En general, valores de pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 son preferidos para compatibilidad de tejido; los valores exactos escogidos también deben promover estabilidad química y física de la composición. En algunos casos, los agentes reguladores de pH se deberán incluir para ayudar con el mantenimiento de valore se pH seleccionados; reguladores de pH típicos son bien conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación a los mismos, sistemas de sales de fosfato, citrato y borato.

Las composiciones pueden contener cualquiera de un número de componentes opcionales, tales como humectantes, conservadores, antioxidantes, agentes quelatadores y sustancias aromáticas. Los humectantes, que son materiales higroscópicos tales como glicerina, un polietileno u otro glicol, un polisacárido y similares actúan para inhibir pérdida de agua de la composición y pueden añadir cualidades de humectación. Las sustancias aromáticas útiles incluyen alcanfor, mentol, eucalipto y similares, sabores y fragancias. Los conservadores típicamente se incorporan para establecer y mantener una libertad de organismos patógenos; componentes representativos incluyen alcohol bencílico, metitparabeno, propílparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol fenetílico (que también es un aditivo de fragancia), acetato fenilmercúrico y cloruro de benzalconio.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención para usarse en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos también se contemplan. Ejemplos no limitantes de dichos agentes terapéuticamente activos adicionales incluyen, por ejemplo, agonistas de beta2 adrenoreceptor, anti-histamínicos, agentes anti-alérgicos, agentes anticolinérgicos y antagonistas de receptor de quimiocina. Agentes adicionales también se describen más adelante. Dichas combinaciones se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente (con un compuesto de la invención siendo administrado ya sea antes o después de los otros ingredientes activos) en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Para administración simultánea, la invención por lo tanto provee, en otra modalidad, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato, profármaco, éster, tautómero o isómero fisiológicamente aceptable del mismo) junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos por ejemplo, un agonista de beta2 adrenoreceptor, un antihistamínico o un agente antialérgico. La selección de los agentes activos adicionales se hace sobre la base del uso destinado.

Composiciones que comprenden agonistas de beta2 adrenoreceptor de acción larga (algunas veces referidos como LABAs) se contemplan como estando dentro del alcance de la invención. También se contempla el uso de LABAs capaz de proveer un efecto terapéutico durante 24 horas. En otra modalidad no limitante, la presente invención provee composiciones farmacéuticas adecuadas para administrarse una vez al día que comprende un compuesto de la invención (o una sal, solvato, éster, profármaco, tautómero o isómero del mismo) en combinación con un agonista de beta2 adrenoreceptor de acción larga.

Ejemplos no limitantes de agonistas de beta2-adrenoreceptor incluyen salmeterol (v.gr., como racemato o un solo enantiómero tal como el enantióm ero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, indacaterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal de xinafoato de salmeterol, la sal de sulfato o base libre de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. Los agonistas de beta2 adrenoreceptor de acción larga, tales como salmeterol o fomoterol o indacaterol, son preferidos. Los agonistas de beta2 adrenoreceptor de acción larga preferidos incluyen aquellos descritos en WO 266422A.

Agentes activos adicionales incluyen antihistamínicos. Ejemplos no limitantes de antihistamínicos útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen metapirileno, loratadina, acrivastina, astemizol, cetirizina, mizolastina, fexofenadina, azelastina, levocabastina, olopatadina, levocetirízina y desloratadina.

Agentes activos adicionales incluyen antagonistas de receptor de histamina H-i. Ejemplos de antagonistas de receptor de histamina Hi (aquí también antihistamínicos) incluyen, pero no se limitan a, Astemizol, Azatadina, Azelastina, Acrivastina, Bromfemiramina, Clorfeniramina, Clemastina, Ciclizina, Carebastina, Ciproheptadina, Carbinoxamina, Desloratadina, Doxilamina, Difenhidramina, Cetirizina, Dimenhidrinato, Dimetindeno, Ebastina, Epinastina, Efletirizina, Fexofenadina, Hidroxizina, Ketotifén, Loratadina, Levocabastina, Levocetirizina, Mizolastina, Mequitazina, Mianserina, Noberastina, Meclizina, Norastemizol, Picumast, Pirilamina, Prometazina, Terfenadina, Tripelenamina, Temelastina, Trimeprazina, Triprolidina y mezclas de cualesquiera dos o más de los anteriores. Los antagonistas de receptor de histamina Hi preferidos son desloratadina, loratadina, fexofenadina y ceterazina.

Desloratadina también se denomina descarboetoxiloratidina y DCL. DCL es un antihistamínico nio sedante, cuyo nombre técnico es 8-cloro-6,1 1-dihidro-1 1-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2]piridina. Este compuesto se describe en Quercia, et al., Hosp. Formul., 28: 137-53 (1993), en la patente de E.U.A. 4,659,716 y en WO 96/20708. El uso de desloratadina para el tratamiento de congestión se describe en la patente de E.U.A. No. 6,432,972. DCL es un antagonista de la proteína receptora de histamina Hi. Los receptores de Hi son aquellos que median la respuesta antagonizada por antihistaminicos convencionales. Los receptores de Hi están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel y el músculo liso bronquial del hombre y otros mamíferos. La cantidad de DCL que se puede utilizar en una forma de dosis unitaria (es decir, individual) de las presentes composiciones puede variar de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 45 mg, también de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 20 mg, también de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg. Las cantidades de dosis preferidas incluyen 2.5 mg, 5.0 mg, 10.0 mg y 20.0 mg. La loratadina es un antihistamínico no sedante cuyo nombre técnico es 1 1-(4-piperidilideno)-5H-benzo-[5, 6]-ciclohepta-[1 ,2-b]-piridina. El compuesto se describe en la patente de E.U.A. No. 4,282,233. La loratadina es un tricíclico potente y fármaco antihistamínico de liberación lenta, con un antagonista selectivo de actividad de receptores de Hi periféricos.

Se reporta que la fexofenadina es un antihistamínico no sedante, cuyo nombre técnico es ácido 4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenilmetil)-1 -piperidinil)butil]-a,a-dimetil-bencenacético. Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato, también conocido como clorhidrato de fexofenadina. La cantidad de fexofenadina que se puede utilizar en una forma de dosis unitaria de la presente composición puede variar de aproximadamente 40 a 200 mg, también de aproximadamente 60 a aproximadamente 180 miligramos, también aproximadamente 120 miligramos.

Se reporta que el clorhidrato de cetirizina es un antagonista de receptor de H-i. El nombre químico es ácido (±)-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1 -p¡perazinil]etoxi]acético, diclorhidrato. El clorhidrato de cetirizina es un compuesto racémico con una fórmula empírica de C21H25CIN2O3 HCI. El clorhidrato de cetirizina es un polvo cristalino blanco y es soluble en agua. El clorhidrato de cetirizina está disponible de Pfizer Inc., New York, NY, bajo el nombre comercial ZYRTEC®. La cantidad de cetirizina que se puede utilizar en una forma de dosis unitaria de la presente composición puede variar de aproximadamente 0 a 40 mg, también de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miligramos. El levo-isómero de cetirizina también se puede combinar con pleconaril en las formulaciones de la presente invención. Otra forma de cetirizina para usarse en la presente invención es dinitrato de cetirizina.

Agentes activos adicionales incluyen expectorantes. Ejemplos de expectorantes adecuados para usarse son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, ambroxol, guaiafenesina, hidrato de terpina y quaicolsulfonato de potasio. Ambroxol es un metabolito de bromhexina, químicamente identificado como trans-4(2-amino-3,5-dibromobenzilo, amina) clorhidrato de ciciohexano, que se ha usado ampliamente durante más de dos décadas como un agente expectorante o factor de agente tensoactivo pulmonar estimulante. El compuesto se describe en la patente de E.U.A. No. 3,536,712. Guaiafenesina es un expectorante, cuyo nombre técnico es 3-(2-metoxifenoxi)-1 ,2-propanodiol. El compuesto se describe en la patente de E.U.A. No. 4,390,732. Hidrato de terpina es un expectorante, cuyo nombre técnico es 4-hidroxi-a,a,4-trimetilciclohexano-metanol. El guaicolsulfonato de potasio es un expectorante, cuyo nombre técnico ácido 3-Hidroxi-4-metoxibencensulfónico mezclado con 4-hidroxi-3-metoxibencensulfonato de mono-potasio.

Los agentes activos adicionales incluyen descongestionantes. Ejemplos de descongestionantes adecuados para usarse incluyen tanto descongestionantes orales como nasales. Ejemplos de descongestionantes nasales útiles en la presente invención incluyen, sin ser limitados a, los descongestionantes nasales de amina simpaticomiméticos. Aquellos aprobados actualmente para uso tópico en lo Estados Unidos incluyen, sin limitación, levmetanfetamina (también conocida como 1-desoxiefedrina), efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, clorhidrato de nafazolina, oximetazolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de fenilefrina y propilhexedrina. Los descongestionantes orales para usarse en la presente invención incluyen, sin limitación, fenilpropanolamina, fenilefrina y pseudoefedrina así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La pseudoefedrina y sus sales ácidas de adición, v.gr., las de HCI o H2S04, son reconocidas por los expertos en la técnica como un agente terapéutico simpaticomimético que es seguro y efectivo para tratar congestión nasal. Comúnmente se administran oralmente en forma concomitante con un antihistamínico para tratamiento de congestión nasal asociado con rinitis alérgica. Cuando se usa en la presente invención como un descongestionante nasal, es preferido usar pseudoefedrina en cantidades de equivalente a aproximadamente 120 mg de sulfato de pseudoefedrina dosificado de una a 4 veces al día. Sin embargo, se pueden usar cantidades menores de sulfato de pseudoefedrina.

Los agentes activos adicionales incluyen antagonistas de receptor de histamina H3. Ejemplos de antagonistas de receptor de histamina H3 para usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tioperamida, impromidina, burimamida, clobenpropit, impentamina, mifetidina, S-soprom¡d¡na, R-sopromidina, 3-(imidazol-4-il)-propilguanidina (SKF-91486), 3-(4-clorofenil)metil-5-2-(1 H-imidazol-4-il)etil 1 ,2,3-oxadiazol (GR-175737), 4-(1 -ciclohex¡lpentanoil-4-piper¡d¡l)1 H-imidazol (GT-2016), 2-{2-4(5)-¡midazol¡letilt¡o}-5-n¡tropiridina (UCL- 199) clozapina, SCH497079 y SCH539858. Ejemplos adicionales se describen y se reivindican en la patente de E.U.A. No. 6,720,328 y publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos No. 20040097483A1 , ambas cedidas a Schering Corp. y ambas de las cuales son incorporadas aquí por referencia. Otras composiciones preferidas pueden incluir tanto antagonistas de receptores de Hi y H3 como se describe la patente de E.U.A. 5,869,479, también cedida a Schering Corp. , que se incorpora aquí por referencia. Otros compuestos se pueden evaluar fácilmente para determinar la actividad en receptores de H3 por métodos conocidos, incluyendo la prueba de membrana cerebral de cobayo y la prueba de contracción de íleo neuronal de cobayo, ambos de los cuales se describen en la patente de E.U.A. No. 5,352,707. Otra prueba útil utiliza membranas de cerebro de rata y la describe West et al. , "Identification of Two H3 -Histamine Receptor Subtypes," Molecular Pharmacology, Vol. 38, páginas 610-613 (1990).

Agentes activos adicionales incluyen agentes anticolinérgicos. Ejemplos de agentes anticolinérgicos para usarse la presente invención incluyen, pero no se limitan a, Tiotropio, Oxitropio, Ipratropio, Metantelina, Propantelina, Diciclomina, Escopolamina, Metescopolamina, Telenzepina, Benztropina, QNX-hemioxalato, clorhidrato de Hexahidro-sila-difenidol y Pirenzepine. En una modalidad, dichas composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un agente anti-colinérgico (y opcionalmente otros agentes activos) se administran ya sea oralmente o nasalmente en cantidades que son conocidas o determinadas por, los expertos en la técnica.

Agentes activos adicionales incluyen antibióticos. Ejemplos no limitantes incluyen macrólidos, cefalosporina y antibacterianos. Ejemplos específicos de antibióticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Tetraciclina, Clortetraciclina, Bacitracina, Neomicina, Polimixin, Gramicidin, Oxitetraciclina, Cloranfenicol, Florfenicol, Gentamicina, Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Tulatromicina, Cefuroxima, Ceftibutén, Ceftiofur, Cefadroxilo, Amoxicilina, Penicilinas, Amoxicilina con ácido clavulánico u otro inhibidor de beta-lactamasa adecuado, Sulfonamidas, Sulfacetamida, Sulfametizol, Sulfisoxazol; Nitrofu razona y propionato de sodio. Las cantidades terapéuticas de composiciones que se pueden administrar son conocidas por un experto en la técnica.

Agentes activos adicionales incluyen agonistas de receptor de P2Y2. Ejemplos no limitantes de agonistas de receptor de P2Y2 para usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diquafosol-tetrasodio. El diquafosol-tetrasodio es un agonista de receptor de P2Y2 que activa receptores sobre la superficie ocular y revestimiento interno del párpado para estimular la liberación de agua, sal, mucina y lípidos - los componentes clave de lágrimas naturales. La mucina se produce en células especializadas y actúa para lubricar superficies. Los lípidos en los ojos son sustancias oleosas que forman la capa más externa de la película lacrimal y son responsables de la prevención de exceso de evaporación de fluido lacrimal. En pruebas preclínicas, se reportó que el diquafosol incrementó las secreciones de componentes de lágrimas naturales. Diquafosol está disponible de Inspire. Los agonistas de receptor de P2Y2 son una clase de compuestos que están siendo desarrollados para el tratamiento de una variedad de condiciones en las cuales el aclaramiento mucociliar (MCC) es alterado, incluyendo bronquitis crónica y fibrosis cística (CF). Otros agentes mucolíticos pueden incluir N-Acetilcisteína y compuesto de ligando endógeno UTP. Estas composiciones se pueden administrar por vías conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo oral y nasal.

Agentes activos adicionales incluyen antagonistas y/o inhibidores de leucotrieno4. Ejemplos no limitantes de antagonistas y/o inhibidores de leucotrieno4 adecuados para usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a Zileuton, Docebenona, Piripost, ICI-D2318, MK-591 , MK-886, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etinil)feníl)-3-(2-(2-hidroxi-2 -propil)fenil)tio)metil)ciclopropano-acetato de sodio (también referido aquí por conveniencia como "compuesto LAcetate"); ácido 1-(((R)-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)-metil)ciclopropanoacético (también referido aquí por conveniencia como "compuesto LAcid"), Pranlukast, Zafirlukast y Montelukast y el compuesto ácido [2-[[2-(4-ter-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil] acético (también referido aquí por conveniencia como "compuesto FK01 1" o "FR150011"). Se prefieren montelukast, pranlukast, zafirlukast, compuestos "FK011", "LAcetate" y "LAcid". Las composiciones que contienen estos constituyentes se pueden administrar ya sea oralmente o nasalmente como se expone más adelante en cantidades que son conocidas por un experto en la técnica.

Agentes activos adicionales incluyen antagonistas de leucotrieno D4. Ejemplos no limitantes de antagonistas de leucotrieno D4 adecuados incluyen montelukast, que es un antagonista de leucotrieno D4 capaz de antagonizar los receptores para los leucotrienos de cisteinilo. El nombre técnico de Montelukast es ácido [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacético. Este compuesto se describe en EP 480,717. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de Montelukast es la sal de monosodio, también conocida como Montelukast-sodio. La cantidad de Montelukast que se puede utilizar en una forma de dosis unitaria de la presente invención puede variar de aproximadamente unom a 100 miligramos, también de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 miligramos, preferiblemente aproximadamente 10 miligramos.

Ejemplos no limitantes adicionales de antagonistas de leucotrieno D4 adecuados incluyen el compuesto ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclo-propanoacético, descrito en el documento WO 97/28797 y la patente de E.U.A. No. 5,270,324. Una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto es la sal de sodio, también conocida como 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-{2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)-metilciclopropanoacetato de sodio.

Ejemplos no limitantes adicionales de antagonistas de leucotrieno D4 adecuados incluyen el compuesto ácido 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)-tio)metil)ciclopropanoacético, descrito en el documento WO 97/28797 y la patente de E.U.A. No. 5,472,964. Una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto es la sal de sodio, también conocida como 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)-tio)metil)ciclopropanoacetato de sodio.

Ejemplos no limitantes adicionales de antagonistas de leucotrieno D4 adecuados incluyen el compuesto pranlukast, descrito en los documentos WO 97/28797 y EP 173,516. El nombre técnico para este compuesto es N-[4-oxo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4H-1 -benzopiran-8-il]-p-(4-fenilbutoxijbenzamida. La cantidad de Pranlukast que se puede utilizar en una forma de dosis unitaria puede variar de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, preferiblemente de aproximadamente 112 a aproximadamente 675 mg; también de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 450 mg; también de aproximadamente 225 a aproximadamente 300 mg.

Ejemplos no limitantes adicionales de antagonistas de leucotrieno D4 adecuados incluyen el compuesto, descrito en los documentos WO 97/28797 y EP 199,543. El nombre técnico para este compuesto es ciclopentil-3-[2-metoxi-4-[(o-tolilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metilindol-5-carbamato.

Ejemplos no limitantes adicionales de antagonistas de leucotrieno D4 adecuados incluyen el compuesto ácido [2-[[2-(4-ter-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético, descrito en la patente de E.U.A. No. 5,296,495 y patente japonesa JP 08325265 A. Un nombre alternativo para este compuesto es ácido 2-[[[2-[4-(1 ,1-dimetiletil)-2-tiazolil]-5-benzofuranil]oxi]metil]-bencenacético. El número de código para este compuesto es FK011 o FR15001 1.

Agentes activos adicionales incluyen sales de zinc farmacéuticamente aceptables, incluyendo aquellas sales solubles en agua que se reporta que tienen efectos benéficos contra el resfriado común. Típicamente dichas preparaciones comprenden una solución acuosa o salina con una concentración de zinc iónico por debajo de la que causa irritación a las membranas mucosas. Generalmente, el zinc iónico en dichas soluciones está presente sustancialmente como zinc no quelatado y está en forma de solución iónica libre. Las soluciones iónicas de zinc para usarse en la presente invención típicamente contendrán sustancialmente iones de zinc no quelatado en una concentración de aproximadamente 0.004 a aproximadamente 0.12% (p/vol). Preferiblemente, el compuesto de zinc sustancialmente no quelatado puede comprender una sal de ácido mineral de zinc seleccionada del grupo que consiste de sulfato de zinc, cloruro de zinc y acetato de zinc. Estas composiciones se pueden administrar ya sea por vía oral o nasal en cantidades que son conocidas o fácilmente determinadas por los expertos en la técnica.

Agentes activos adicionales Incluyen análogos de clnasa SYK. Los análogos de cinasa SYK son una clase de moléculas que funcionan bloqueando la cinasa SYK. El compuesto R112, disponible de Rigel Pharmaceuticals, Inc. es un ejemplo de un análogo de cinasa SYK. Un estudio reciente mostró una mejora relativa para R112 mayor que 20% sobre el placebo (una diferencia absoluta de 9% sobre el placebo) y hasta 38% de mejora para R112 a partir de mediciones de linea basal (antes del inicio del fármaco) de síntomas asociados con congestión nasal crónica (v.gr., nariz tapada) sobre un placebo.

Agentes activos adicionales incluyen inhibidores de 5-lipoxigenasa. Como se usa aquí, el término "inhibidor de 5-lipoxigenasa" (también referido como "inhibidor de 5-LO") incluye cualquier agente, o compuesto que inhibe, restringe, retarda o de otra manera interactúa con la acción enzimática de 5-lipoxigenasa. Ejemplos de inhibidores de 5-llpoxigenasa incluyen, pero no se limitan a, zileuton, docebenona, piripost y similares. Como se usa aquí, el término asociado "antagonista de proteína activadora de 5-lipoxigenasa" o "antagonista de FLAP" incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o de otra manera interactúa con la acción o actividad de proteína activadora de 5-lipoxigenasa, ejemplos de la cual incluyen, pero no se limitan a, "antagonistas de FLAP" MK-591 y MK-886.

Agentes activos adicionales incluyen aquellos que se sabe que alivian malestar orofaríngeo, incluyendo, por ejemplo, dolor de garganta, resfriado o dolor por úlceras de la boca y dolor de las encías. Dichos agentes activos incluyen anestésicos tópicos tales como fenol, hexilresorcinol, alcohol salicílico, alcohol bencílico, diclonina, dibucaína, benzocaína, buticaina, cloruro de cetilpiridinio, diperidona, aceite de clavo, mentol, alcanfor, eugenol y otros. Los medicamentos de la invención diseñados para aplicarse a la piel pueden incluir de manera similar un agente terapéutico para aliviar el malestar de la piel incluyendo, pero sin limitarse a, lidocaína, benzocaína, tetracaína, dibucaína, pramoxina, difenhidramina y alcohol bencílico.

Agentes activos adicionales útiles en combinación con compuesto(s) de la invención incluyen salicilatos, tales como aspirina, NSAIDs (agentes anti-inflamatorios no esteroideos tales como indometacina, sulindac, mefenamic, meclofenámico, tolfenámico, tolmetin, ketorolac, dicofenac, ¡buprofén, naproxén, fenoprofén, ketoprofén, flurbirofin o oxaprozin), Los inhibidores de FNT tales como etanercept o infliximab, antagonistas de receptor de IL-1 , fármacos citotóxicos o inmunosupresores tales como metotrexato, leflunomide, azatiorpina o ciclosporina, un compuesto de oro, hidroxicloroquina o sulfasalazina, penicilamina, darbufelona e inhibidores de p38 cinasa, cromoglicato de sodio, nedocromil-sodio, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2, agonistas de adenosina 2a; agentes anti-infecciosos tales como antibióticos, antivirales; compuestos anticolinérgicos, tales como ipratropio (v.gr., como el bromuro), tiotropio (v.gr., como el bromuro), glicopirronio (v.gr., como el bromuro), atropina y oxitropio, o sales u otras formas de cualquiera de los anteriores.

Agentes activos adicionales adecuados para usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención incluyen aquellos útiles para contrarrestar uno o más efectos colaterales asociados con el uso de esteroides. Ejemplos no limitantes incluyen uno o más inhibidores de resorción de hueso mediada por osteoclastos. Los inhibidores de resorción de hueso mediada por osteoclastos adecuados incluyen bisfosfonatos (también llamados difosfonatos), tales como Pamidronato (APD, Aredia®), Risedronato (Actonel®), Neridronato, Olpadronato, Alendronato (Fosamax®), Ibandronato (Boniva®), Risedronato (Actonel®) y Zoledronato (Zometa®).

Agentes activos adicionales adecuados para usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención se describen en el documento WO03/035668, que se incorpora aquí por referencia.

Agentes activos adicionales adecuados para usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención incluyen antagonistas de receptor de quimiocina. Ejemplos no limitantes de antagonistas de receptor de quimiocina adecuados incluyen CXCR1 y/o antagonistas de CXCR2. Ejemplos no limitantes incluyen SCH527123. Véase, v.gr., Chapman, et al., "A novel, orally active CXCR1/2 receptor antagonist, SCH 527123, inhibits neutrophil recruitment, mucus productrion and goblet cell hyperplasia in animal models of pulmonar/ inflammation", jpet.106.119040v1 , 11 de mayo de 2007.

Las combinaciones referidas aquí se pueden presentar convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió antes junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan modalidades adicionales de la presente invención. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.

Los expertos en la técnica apreciarán que se podrían hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concento inventivo de las mismas. Por lo tanto, cabe entender que esta invención no se limita a las modalidades particular descritas, sino que pretende cubrir las modificaciones que están dentro de la esencia y alcance de la invención, como lo definen las reivindicaciones anexas.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, o una sal, solvato, éster, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la fórmula (I): (I) en donde: el anillo A es un anillo de hetroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo de anillo se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, N y S; la línea punteada en z representa un solo enlace o un doble enlace opcional; L es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de (CH2) N I G i, en donde G es N o CH y n es un entero de 0 a 2, con la condición de que cuando n es 0, G es CH, o, alternativamente, -L- es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de -CH2S-, -S-, -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2-S-CH2-C(0)-NH-, -CH2-OC(0)-NH-, -CH2S(0)-, -CH2S(0)2-, -NR11-, -N(R11)-C(0)-, -N(R 1)-S(0)-, -N(R11)-S(0)2-, -NR1 0-, -CH2N(R11)-, -CH2-N(R1 )-C(0)-, -CH2-N(R11)-C(0)-N(R11)-, -CH2-N(R11)-C(0)0-, -CH2N(R11)C(=NH)NR11-, -CH2-N(R11)-S(0)-, y -CH2-N(R11)-S(O)2-, R1 se selecciona del grupo que consiste de -CN, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo-, arilo heteroarilfusionado-, arilalquilo heteroarilfusionado-, alquilo cicloalquilfusionado-, arilalquilo cicloalquilfusionado-, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilo benzofusionado-, heteroarilalquilo benzofusionado-, heteroarilo- heteroarilfusionado, heteroarilalquilo heteroarilfusionado-, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilo benzofusionado-, heterocicloalquilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilo heteroarilfusionado- y heterocicloalquenilalquilo heteroarilfusionado-, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R y cada porción que contiene dicho heterofusionado de R1 independientemente contiene 1 ,2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, en donde cada uno del grupo R1 es no sustituido u opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -CN, oxo, óxido, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, haloalcoxi-, hidroxialquilo-, heteroalquilo, cianoalquilo-, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -O-alquilo-arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo-opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo- opcionalmente sustituido, -O-heterocicloalquilo- opcionalmente sustituido, -N(R7)2, -alquiloN(R7)2, -NC(0)R7, -C(0)R7, -C02R7, -S02R7 y -S02N(R7)2, en donde dichos sustituyentes opcionales están presentes de 1 a 4 veces y pueden ser los mismos o diferentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, -CN y -N(R1 1 )2¡ y en donde la porción benzo de cada grupo R benzofusionado además es opcionalmente fusionado a otro anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, y en donde la porción alquilo- de dicho arilalquilo-, arilalquilo heteroarilfusionado-, arilalquilo cicloalquilfusionado-, heteroarilalquilo-, heteroarilalquilo benzofusionado-, heteroarilalquilo heteroarilfusionado-, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilalquilo benzofusionado- y heterocicloalquenilalquilo heteroarilfusionado- de R1 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo y espirocicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de -OR8; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, -OH y alquilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar una porción de la fórmula 2: en donde X e Y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de X e Y es opcionalmente independientemente no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, -N(R7)2) y -CN, o X e Y de la fórmula 2 se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, dicho anillo es opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, -N(R7)2 y -CN, o R2 y R3 tomados juntos forman una porción de la fórmula 3: 3 R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno y alquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno y alquilo; R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, -alquilo-CN, -alquilo-OH, alcoxi, heteroalquilo, -O-heteroalquilo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo-, naftilo, naftilalquilo-, arilo heteroarilfusionado, arilalquilo heteroarilfusionado-, arilo cicloalquilfusionado, arilalquilo cicloalquilfusionado-, heteroarilo, heteroarilalquilo-, heteroarilo benzofusionado, heteroarilalquilo benzofusionado-, heteroarilo heteroarilfusionado, heteroarilalquilo heteroarilfusionado-, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo-, cicloalquenilalquilo-, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo heterocicloalquenilo, heterocicloalquilalquilo-, heterocicloalquenilalquilo-, benzofusionado, heterocicloalquenilo benzofusionado, heterocicloalquilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilalquilo benzofusionado-, heterocicloalquenilo heteroarilfusionado y heterocicloalquenilalquilo heteroarilfusionado-, en donde cada porción que contiene anillo hetero de R6 contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo que consiste de cualquier combinación de N, O y S, y en donde cada uno de dicho R6 (cuando es distinto de H) es no sustituido o sustituido con de 1 a 4 grupos independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, y -N(R7); cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, arilo y heteroarilo, o dos grupos R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R8 seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(0)R9, y -C(0)NHR9; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, halogenoalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, -N(R7), y -CN; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal, solvato, éster, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, dicho compuesto siendo seleccionado del grupo que consiste de: F 232 ?33 ??? ??? ??? ??? HO "OH 20 HO. "OH ?43 ?44 ??? ??? ??? ??? ??? 250 HO, - OH ?54 ?55 ??? ??? MeO 15 20 MeO 260 261 262 ?63 HO. -OH ?65 ?66 ??? ??? ??? 270 271 272 ?73 ?74 ?75 ?76 ?77 282 ?83 ?84 5 10 15 20 F ?86 ?87

3.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

4.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un propelente, opcionalmente en combinación con un agente tensoactivo o cosolvente.

5. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un propelente, formulada para uso tópico.

6. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 5, formulada para uso dermatológico.

7. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un propelente, formulada para inhalación.

8. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un propelente, formulada para inyección.

9.- La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un propelente, formulada para uso oral.

10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque comprende por lo menos un agente terapéuticamente activo adicional.

11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho por lo menos un agente terapéuticamente activo adicional se selecciona de un agonista de beta2 adrenoreceptor, un antagonista de receptor de antihistamina Hi, un antagonista de receptor de antihistamina H2, un antagonista de receptor de antihistamina H3, un agente anti-alérgico, un agente anticolinérgico, un expectorante, un decongestionante, un antibiótico, un agonista de receptor de P2Y2, un antagonista de leucotrieno4, un antagonista de leucotrieno D4, una sal de zinc farmacéuticamente aceptable, un análogo de cinasa SYK, un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un agente de alivio de malestar orofaríngeo, un anti-inflamatorio no esteroideo, un inhibidor de TNF, un antagoista de receptor de IL-1 , un fármaco citotóxico o inmunosupresor, un inhibidor de cinasa p38, un inhibidor de PDE4, un inhibidor de ¡NOS, un antagonista de integrina beta-2, un agonista de adenosina 2a, un agente anti-infeccioso, un agente antiviral, un antagonista de receptor de quimiocina, y un inhibidor de resorción de hueso mediada por osteoclastos.

12. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición inmune, autoinmune o inflamatoria en un paciente que necesita el mismo.

13. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condiciones de la piel en un paciente que necesita el mismo.

14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad o condición de la piel se selecciona de eczema, posriasis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad.

15. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición inflamatoria de la nariz, garganta o pulmones en un paciente que necesita el mismo.

16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde dicha condición se selecciona de asma, reacciones asmáticas inducidas por alérgenos, rinitis, fiebre del heno, rinitis alérgica, rinosinusitis, sinusitis, pólipos nasales, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, y fibrosis.

17. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de condiciones intestinales inflamatorias en un paciente que necesita el mismo.

18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde dicha condición se selecciona de colitis ulcerativa y enfermedad de Chron.

19. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad autoinmune en un paciente que necesita el mismo.

20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicha condición es artritis reumatoide.

21. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de esclerosis múltiple en un paciente que necesita el mismo.

22. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones de los ojos en un paciente que necesita el mismo.

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicha enfermedad o condiciones se seleccionan de conjuntivitis alérgica y no alérgica.