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MX2011010372A - Derivados de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol. - Google Patents

Derivados de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol.

Info

Publication number
MX2011010372A
MX2011010372A MX2011010372A MX2011010372A MX2011010372A MX 2011010372 A MX2011010372 A MX 2011010372A MX 2011010372 A MX2011010372 A MX 2011010372A MX 2011010372 A MX2011010372 A MX 2011010372A MX 2011010372 A MX2011010372 A MX 2011010372A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
substituents selected
mmol
alkyl
compound
Prior art date
Application number
MX2011010372A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Kurz
Fernandez Joaquin Pastor
Gonzalez Sonia Martinez
Original Assignee
Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio filed Critical Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio
Publication of MX2011010372A publication Critical patent/MX2011010372A/es

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Abstract

Se proprocionan compuestos de fórmula I, (ver fórmula (I)) en donde R1, R2 y R3 tienen los significados dados en la descripción, y ésteres, amidas, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en donde se desea y/o necesita la inhibición de una proteína o lípido cinasa (por ejemplo PI3-K, particularmente PI3-K clase I), y particularmente en el tratamiento de cáncer.

Description

DERIVADOS DE ??????0G2,1-??? .3,4????????0? CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, compuestos que son útiles como inhibidores de las proteína y lípido cinasas (tales como inhibidores de la familia fosfoinositido 3?? cinasa (PI3-cinasa), particularmente del subtipo clase I). Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades como el cáncer. La invención se refiere también al uso de dichos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y las vías de síntesis para su producción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (PK) es el sello distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y los proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican para PK. Las actividades mejoradas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como la hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células vasculares lisas asociadas con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis y glomerulonefritis estenosis post-quirúrgica y reestenosis. Las PK también están implicadas en procedimientos inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general al mal funcionamiento o desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
Las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K) son una familia de lípidos y serina/treonina cinasas que catalizan la fosforilación de la membrana lipídica fosfatidilinositol (Pl) en el de 3'-OH del anillo de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-d ¡fosfato (PIP2) y fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que actúan como sitios de reclutamiento de varias proteínas de señalización intracelular, que a su vez forman complejos de señalización para transmitir señales extracelulares a la cara citoplásmica de la membrana plasmática. Estos subtipos de 3'-fosfoinositido funcionan como segundos mensajeros en las vías intracelulares de transduccion de señales (véase, por ejemplo Trends Biochem. Sci. 22 87,267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101 (8), 2.365-80 (2001 ) de Leslie et al (2001 ), Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001 ) por Katso et al, y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002) por Toker et al).
Múltiples isoformas de PI3K clasificadas por sus subunidades catalíticas, su regulación por las correspondientes subunidades reguladoras, los patrones de expresión y funciones de señalización especificas (p1 10 a, ß, d, ?) realizan esta reacción enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1 ),. 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck Katso er a/., 2001 , anterior).
Las isoformas estrechamente relacionados p1 10a y ß se expresan en todos lados, mientras que d y ? más específicamente se expresan en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (véase, por ejemplo Trends Biochem. Sci. 22 (7),. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al). Su expresión también puede ser regulada de manera inducible en función del tipo de tejido celular, y los estímulos, asi como el contexto de la enfermedad. La capacidad de inducción de la expresión de proteínas incluye la síntesis de proteínas, así como la estabilización de la proteína que está en parte regulada por la asociación con subunidades reguladoras.
Ocho PI3K de mamíferos han sido identificadas hasta el momento, incluyendo cuatro PI3K clase I. La clase la incluye ??3?a, ??3?ß y PI3K5. Todas las enzimas de la clase la son complejos heterodiméricos que comprenden una subunidad catalítica (?1 10a, ?110ß o ?1 10d) asociada a un dominio SH2 que contiene la subunidad p85 del adaptador. Las PI3K clase la se activan a través de la señalización de la tirosina cinasa y están involucradas en la proliferación y la supervivencia celular. La PI3K y ??3?ß también han estado implicadas en la tumorogénesis en una variedad de cánceres humanos. Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de la PI3Ka y ??3?ß son útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer.
La ??3??, el único miembro de las PI3K clase Ib, consiste en una subunidad catalítica ?1 10?, que está asociada con una subunidad p110 reguladora. La PI3Ky está regulada por receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) a través de asociación con subunidades Py de proteínas G heterotriméricas. La ??3?? se expresa principalmente en células hematopoyéticas y los cardiomiocitos y está involucrada en la inflamación y la función de los mastocitos. Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de la ??3?? son útiles para tratar una variedad de enfermedades inflamatorias, alergias y enfermedades cardiovasculares.
Estas observaciones muestran que la desregulación de la fosfoinositol-3-cinasa y los componentes en la dirección 5' y en la dirección 3' de esta vía de señalización es una de las desregulaciones más comunes asociadas con el cáncer humano y las enfermedades proliferativas (véase, por ejemplo Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey et al, Nature Rev. Drug Discovery 4:.988-1004 (2005).
El listado o la discusión de un documento aparentemente publicado anteriormente en esta especificación no necesariamente debe ser tomada como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la técnica o que es conocimiento general común.
La solicitud de patente internacional WO 2007/064797 revela diferentes compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, no se menciona en el documento a los ¡midazotiadiazoles.
Las solicitudes de patente de E.U.A. 2007/0049591 y 2007/0093490, y la solicitud de patente internacional WO 2004/058769 divulgan varios compuestos que pueden ser útiles como inhibidores de la cinasa. Además, la solicitud de patente internacional WO 2007/0136736 revela diferentes compuestos que pueden ser útiles como inhibidores de Lck. Sin embargo, todos estos documentos sólo mencionan compuestos en los que la estructura del anillo central es un sistema de 6,5-anillos.
La solicitud de patente internacional WO 2004/1 11060 revela varios imidazotiadiazoles que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. Sin embargo, este documento se refiere principalmente a imidazo [2,1-b] -1 ,3,4-Tiadiazoles sustituidos en 6-arilo, sustituidos en la posición 2 con un grupo de enlace azufre (o derivados oxidados de los mismos). Además, la solicitud de patente internacional WO 03/051890 también revela varios imidazotiadiazoles, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. Sin embargo, este documento se refiere principalmente a imidazo [2,1-b] -1 ,3,4-Tiadiazoles sustituidos en 6-arilo, sustituidos en la posición 2 con un grupo sulfamida.
El artículo de la revista European Journal of Medicinal Chemistry (2003), 38 (7-8), 781-786 por Terzioglu et al describe varios compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, este documento sólo describe compuestos que contienen una porción carbohidrazida.
El articulo de la revista italiana Arzneimittel-Forschung (2000), 50 (6), 550-553 por Andreani eí al describe varios compuestos incluyendo ¡midazotiadiazoles específicos. Sin embargo, no se menciona en este articulo de la revista que los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles como inhibidores de la proteína cinasa.
La solicitud de patente internacional WO 97/1 1075 divulga varios compuestos ¡midazotiadiazoles como herbicidas. Sin embargo, no existe descripción de que tales compuestos pueden ser útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer.
La solicitud de patente europea EP 662 477 y artículo de la revista Journal of the Indian Chemical Society (1979), 56 (7), 716 - 17 por Joshi et al, ambos describen varios compuestos heterobicíclicos, incluyendo compuestos imidazolotiadiazol específicos, que pueden ser activos como fungicidas. Sin embargo, no existe descripción en cualquiera de estos documentos de que los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles como inhibidores de la proteína cinasa.
El artículo de la revista italiana Fármaco, Edizione Scientifica (1985), 40 (3), 190-9 por Abignente et al y la solicitud de patente europea EP 41215, ambos revelan varios imidazolotiadiazoles, que pueden haber sido probados por sus propiedades medicinales con fines de investigación.
Va os imidazolotiadiazoles también se han descrito en la revista de la Indian Chemical Society (1982), 59 (10), 1 170-3 como fungicidas y/o bactericidas potenciales.
La solicitud de patente internacional WO 2009/040552 divulga varios compuestos ¡midazotiadiazoles para uso como inhibidores de cinasa.
Sin embargo, este documento no se relaciona principalmente con los imidazolotiadiazoles sustituidos directamente en la posición 2 - y 5- con un grupo aromático.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, en donde: R1 representa: (i) arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A1; (ii) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A2; R2 representa hidrógeno o alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A3 y A4, respectivamente; cada uno de A1, A2, A3 y A4 representa de forma independiente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: (¡) Q1; (ii) alquilo o heterocicloalquilo de C-i-12, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S, = N (R10a) y Q2¡ (iii) arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Q3; cada uno de Q , Q2 y Q3 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: halo, -CN, -N02, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R 0a, -C(=Y)-OR10a -C(=Y)N(R10a)R1 a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR 0a, -OC(=Y)N(R10a)R1 a -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR1 a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R1 a -N(R 2a)C(=Y)OR11a, -N(R 2a)C(=Y)N(R10a)R 1a, -NR 2aS(O)2R10a -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R 0a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR 0a -SC(=Y)N(R10a)R1 a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2OR10a, alquilo de d. 12, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S, = N (R20) y E1), arilo o heteroarilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E2); cada R10a, R11a y R12a representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno, alquilo de Ci.i2, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S = N (R20) y E3), arilo o heteroarilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E4), o cualquier par relevante de R10a, R 1a y R12a puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, relación 1 ,2-) o de los átomos están separados dos átomos, es decir, en una relación 1 ,3-) se unen para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno necesario al cual pueden estar unidos) un anillo de 4 a 20 miembros (por ejemplo, 4 a 12), que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, por ejemplo, (a) un heteroátomo(s) seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo, enlaces triples o, preferentemente dobles), y dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S, = N (R20) y E5; cada E , E2, E3, E4 y E5 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: (¡) Q4; (ii) alquilo o heterocicloalquilo de Ci.^, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, y Q5; (iii) arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Q6; cada uno de Q4, Q5 y Q6 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: halo, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(0)2OR2°, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R2 )C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(0)2R20, -NR22S(O)2N(R 0)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)N(R20)R21, -S(0)2R20, -SR20, -S(0)R20, -S(0)2OR2°, alquilo de C1-12, heterocicloalquilo (los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y J1), arilo o heteroarilo (los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J2); cada Y representa independientemente, en cada ocasión en la que se usa en la presente, = O, S = o = NR23; cada R20, R2 , R22 y R23 representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno, alquilo de 01-6, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J3 y = O), arilo o heteroarilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J4), o cualquier par relevante de R20, R21 y R22 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, relación 1 ,2-) o a átomos que están separados dos átomos, es decir, en una relación 1 ,3-) ser unidos para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno necesario al cual pueden estar unidos) un anillo de 4 - 20 miembros (por ejemplo, 4 a 12), que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, por ejemplo, (a) un heteroátomo(s) seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo, enlaces triples o, preferentemente dobles), y el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J5 y = O; cada J1, J2, J3, J4 y J5 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: (¡) Q7; (ii) alquilo o heterocicloalquilo de Ci-6, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, y Q8; (iii) arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Q9; cada uno de Q7, Q8 y Q9 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: -CN o, más preferiblemente, halo, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(0)2R5°, -S(0)2R5°, -SR50, -S(0)R50 o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; cada Ya representa independientemente, en cada ocasión en la que se usa en la presente, = O, S = o = NR53; cada R50, R51, R52 y R53 representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno o alquilo de C -6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -OR60 y -N(R61)R62; o cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede (por ejemplo, cuando están unidos a los mismos átomos o adyacentes) ser enlazados para formar, un anillo de 3 - 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que pueden estar ya presentes, heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más insaturaciones (enlaces triples o preferentemente dobles), y el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de = O y alquilo de Ci.3; R60, R61 y R62 representan independientemente hidrógeno o alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R2 representa H, entonces: (i) cuando R1 representa 4-clorofenilo, entonces R3 no representa fenilo o 4-clorofenilo no sustituido; (II) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, entonces R3 no representa fenilo o 4-clorofenilo no sustituido; los compuestos, ésteres, amidas, solvatos y sales se denominarán en adelante como "los compuestos de la invención".
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Estas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo por reacción de una forma de ácido libre o de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiada, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (por ejemplo, en vacío, secado por congelación o por filtración). Las sales también pueden ser preparadas mediante el intercambio de un contra-ión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contra ion, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
En "éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo", se incluyen sales de este tipo de éster o amida, y solvatos de este tipo de éster, amida o sal. Por ejemplo, se pueden mencionar ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables como los que se definen en la presente, así como solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
Los ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención también se incluyen dentro del alcance de la invención. Los ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden tener un grupo apropiado, por ejemplo, un grupo ácido, convertido al éster o amida correspondiente. Por ejemplo, los ésteres farmacéuticamente aceptables (de los ácidos carboxílicos) que se pueden mencionar incluyen alquilo de Ci-6, arilo de C5-i0 y/o arilo de C5.10 alquilo de Ci-6 ésteres opcionalmente sustituidos. Las amidas farmacéuticamente aceptables (de los ácidos carboxílicos) que se pueden mencionar incluyen esas de la fórmula -C(0)N(R21)R22, en la que R21 y R22 representan independientemente opcionalmente alquilo de Ci_6 sustituido, arilo de C-i-6 - arilo de C5-1o o arilo de C5-io-alquileno de C-i-6. Preferiblemente, los grupos alquilo de Ci-e que se pueden mencionar en el contexto de tales ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables no son cíclicos, por ejemplo, lineales y/o ramificados.
Preferiblemente, los ésteres y amidas específicos de los compuestos de la invención que se pueden mencionar incluyen ésteres y amidas de los compuestos de la invención.
Compuestos adicionales de la invención que se pueden mencionar incluyen derivados de carbamato, carboxamido o ureido, por ejemplo, tales derivados de los actuales grupos funcionales amino.
Por lo tanto, para los fines de ésta invención los profármacos de los compuestos de la invención también se incluyen dentro del alcance de la invención.
El término "profármaco" de un compuesto relevante de la invención incluye cualquier compuesto que, tras la administración oral o parenteral, es metabolizado in vivo de forma que el compuesto en una cantidad detectable experimentalmente, y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo, dentro de un intervalo de dosificación de entre 6 y 24 horas (es decir, de una a cuatro veces al día)). Para evitar dudas, el término "parenteral" incluye la administración de todas las formas de administración que no sea la administración oral.
Los profármacos de los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones son disociadas, in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Las modificaciones típicamente se logran al sintetizar el compuesto parental con un sustituyente profármaco. Los profármacos incluyen los compuestos de la invención en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto de la invención se une a cualquier grupo que puede estar disociado, in vivo para regenerar el grupo hidroxilo libre, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo, respectivamente.
Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres y carbamatos de grupos funcionales hidroxilo, grupos carboxilo ésteres de grupos funcionales, derivados de N-acilo y N-bases de Mannich. La información general sobre profármacos se puede encontrar por ejemplo en Bundegaard, "Design of Prodrugs" p. I-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
Los compuestos de la invención pueden contener enlaces dobles y por lo tanto puede existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) de cada doble enlace individual. Los isómeros de posición también pueden ser abarcados por los compuestos de la invención. Todos estos isómeros (por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, las forma cis y trans, están contempladas) y sus mezclas están incluidas dentro del alcance de la invención (por ejemplo, isómeros de posición simple y mezclas de isómeros de posición pueden estar incluidas en el alcance de la invención).
Los compuestos de la invención también pueden presentar tautomerismo. Todas las formas tautoméricas (o tautómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a los isómeros estructurales de las diferentes energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, como isomerizaciones ceto-enol e imina enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Los compuestos de la invención pueden contener también uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden presentar óptica y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los varios estereoisómeros pueden ser aislados por la separación de una mezcla racémica u otra de los compuestos utilizando cristalización convencional, por ejemplo fraccionada o técnicas de HPLC. Por otra parte los isómeros ópticos deseados se pueden formar por la reacción de los materiales de partida adecuados ópticamente activos en condiciones que no provocarán la racemización o epimerización (es decir, un método de "combinación quiral'), por la reacción del material de partida apropiado con un 'auxiliar quiral' que puede posteriormente ser removido en una fase adecuada, por derivatización (es decir, una resolución, incluyendo una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de la separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales como cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral adecuado o un catalizador quiral, todo bajo las condiciones conocidas por los expertos.
Todos los estereoisómeros (incluyendo pero no limitados a, diastereoisómeros, enantiómeros y atropisómeros) y mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas) se incluyen dentro del alcance de la invención.
En las estructuras indicadas en la presente, donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular, no se especifica, todos los estereoisómeros se contemplan y se incluyen como los compuestos de la invención. Donde se especifica la estereoquímica mediante una cuña sólida o línea discontinua representa una configuración particular, ese estereoisómero está así especificado y definido.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como las no solvatadas.
La presente invención también abarca compuestos marcados con isótopos de la presente invención, que son idénticos a los mencionados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza (o el más abundante en la naturaleza). Todos los isótopos de un átomo o elemento en particular como se especifica en la presente están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención. Isótopos de ejemplo que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, como el 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 170, 180, 32P, 33P, 35g ?ß 36Q| 123| y i25f Q¡ERTOS compuestos marcados con isótopos de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles para los ensayos de compuestos y de distribución de sustrato en los tejidos. Los isótopos tritiados (3H) y carbono-14 (14 C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, el aumento de la vida media in vivo o reducción de las necesidades de dosificación) y por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como 150, 13N, 1C y 18F son útiles para la tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato del receptor. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Esquema 1 y/o en los Ejemplos siguientes, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
A menos que se indique lo contrario, los términos grupo alquilo de Ci-q y alquileno de d-q, (donde q es el límite superior del intervalo) definidos en la presente pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser de cadena ramificada, saturado o no saturado (que forma, por ejemplo, un grupo alquenilo o alquinilo).
Los grupos cicloalquilo de C3-q (donde q es el límite superior del intervalo) que pueden ser mencionados pueden ser grupos alquilo monocíclicos o bicíclicos, grupos cicloalquilos que pueden ser puenteados (formando asi, por ejemplo, los sistemas fusionados como el anillo de tres grupos cicloalquilo fusionados). Tales grupos cicloalquilo pueden ser saturados o insaturados que contienen uno o más enlaces dobles o triples (por ejemplo, la formación de un grupo cicloalquenilo o cicloalquinilo). Los sustituyentes pueden ser unidos en cualquier punto en el grupo cicloalquilo. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) grupos cicloalquilo también puede ser una parte cíclica. Para evitar dudas, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, que pueden asociarse a través de un único átomo de carbono común a ambos anillos, formando asi un espiro-ciclo.
El término "halo", cuando se utiliza aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos heterocicloalquilo que se pueden mencionar incluyen grupos heterocicloalquilo no aromáticos monocíclicos y biciclicos en el que al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillos es distinto del carbono (es decir, un heteroátomo), y en el que el número total de átomos en el sistema de anillos es entre cinco y diez. Tales grupos heterocicloalquilo pueden estar puenteados. Además, estos grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados o insaturados y contener uno o más dobles y/ o triples enlaces, formando, por ejemplo, un grupo heterocicloalquenilo de C2-q (donde q es el límite superior del intervalo) o un grupo heterocicloalquinilo de C7-q. Los grupos heterocicloalquilo de C2-q que se pueden mencionar incluyen 7-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 6-azabiciclo [3.1.1] heptanilo, 6-azabiciclo [3.2.1]-octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1 ] octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluido el 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluido el 1 ,3-dioxolanilo), dioxanilio (incluido el 1 ,3- y 1 ,4 dioxanilo dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1 ,4-ditianilo), ditiolanilo (incluido el 1 ,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo [2.2.1] heptanilo, 6-oxabiciclo-[3.2.1] octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo , tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluido el 1 ,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Los sustituyentes en los grupos heterocicloalquilo pueden, en su caso, estar ubicados en cualquier átomo en el sistema de anillos incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos, incluyendo (en su caso) un heteroátomo (por ejemplo, un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar también en la forma N- o S - oxidada (es decir, los heteroátomos pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes = O, en su caso). Como se ha dicho aquí otros átomos de carbono de los grupos heterocicloalquilo mencionados en la presente también pueden ser sustituido por uno o más sustituyentes = O. Para evitar dudas, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, que pueden asociarse a través de un único átomo de carbono común a ambos anillos (formando así un espiro-ciclo).
Para evitar dudas, el término "bicíclico" (por ejemplo, cuando se emplea en el contexto de los grupos heterocicloalquilo) se refiere a los grupos en los que se forma el segundo anillo de un sistema de dos anillos entre dos átomos adyacentes del primer anillo. El término "puenteado" (por ejemplo, cuando se emplea en el contexto de los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo) se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos adyacentes no están enlazados ya sea por una cadena de alquileno o heteroalquileno (según corresponda).
Los grupos arilo que pueden mencionarse incluyen grupos arilo de C6-io. Estos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tienen entre 6 y 10 átomos de carbono, en el que al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo de Ce-io incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. El punto de unión de los grupos arilo puede ser a través de cualquier átomo del sistema de anillos. Sin embargo, cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, están enlazados con el resto de la molécula a través de un anillo aromático. Para evitar dudas, los sustituyentes opcionales incluyen esos que se definen en la presente, y también se incluyen sustituyentes = O que pueden unirse a cualquier anillo no aromático de un grupo arilo policíclico (por ejemplo, bicíclico) (sin embargo, en una modalidad, los sustituyentes =O no están incluidos). Para evitar dudas, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, cuando se unen a un anillo no aromático de un grupo arilo, unido a través de un único átomo de carbono común a ambos anillos (formando así un espiro-ciclo).
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroarilo" cuando se utiliza en la presente se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más heteroátomo(s) (por ejemplo, uno a cuatro heteroátomos), preferiblemente seleccionados de N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen los que tienen entre 5 y 10 miembros y pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, siempre que al menos uno de los anillos sea aromático (formando así, por ejemplo, un grupo heteroaromático mono-, bi-o tricíclico). Sin embargo, cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, están enlazados con el resto de la molécula a través de un anillo aromático. Los grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (incluido el 1 ,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo (incluido el 2,1 ,3-benzotiadiazolilo), benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluido el 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3 benzoselenadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazo [1 ,2-a] piridilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, ¡sobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluido el 1 ,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1 ,5-naftiridinilo y 1 ,8-naftiridinilo), oxadiazolilo) (incluido el 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7, 8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluido el 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo y 1 ,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, tiocromanilo, tiofenetilo, tienilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes en los grupos heteroarilo pueden, en su caso, estar ubicados en cualquier átomo en el sistema de anillos incluyendo un heteroátomo. Para evitar dudas, los sustituyentes opcionales incluyen los que se definen en la presente, y también se incluyen sustituyentes = O que pueden unirse a cualquier anillo no aromático de un grupo heteroarilo policíclico (por ejemplo, bicíclico) (sin embargo, en una modalidad, los sustituyentes =0 no están incluidos). Para evitar dudas, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, los cuales pueden, cuando se unen a un anillo no aromático de un grupo heteroarilo, unirse a través de un único átomo de carbono común a ambos anillos, formando así un espiro-ciclo). El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos, incluyendo (en su caso) un heteroátomo (por ejemplo, un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heteroarilo pueden estar también en la forma N- o S- oxidada.
Puede ser que se especifique que el grupo heteroarilo es monocíclíco o bicíclico. En el caso en el que se especifique que el heteroarilo es bicíclico, entonces puede ser consistir en un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo heteroarilo monocíclico) fusionado con otro anillo de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo arilo o heteroarilo monocíclíco).
Los heteroátomos que se pueden citar, incluyen fósforo, silicio, boro y, preferiblemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Para evitar dudas, en los casos en que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de la invención pueda ser la misma, la identidad real de los sustituyentes respectivos no es de ninguna manera interdependiente. Por ejemplo, en la situación en la que hay más de un sustituyente A1 presente, entonces los sustituyentes A1 pueden ser iguales o diferentes. Además, en el caso donde hay presentes dos sustituyentes A1, en el que uno representa -OR10a y el otro representa -C(O)-R 0a, entonces esos grupos R 0a no son considerados como interdependientes.
Para evitar dudas, en el caso en el que los sustituyentes cíclicos (por ejemplo, los grupos cicloalquílo o heterocicloalquilo) están presentes en los grupos (tales como grupos alquilo), entonces esos sustituyentes cíclicos pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, formando así por ejemplo, un grupo espiro-cíclico.
Todas las características individuales (por ejemplo, las características preferidas) aquí mencionadas pueden ser tomadas de forma aislada o en combinación con cualquier otra función (incluida la característica preferida) mencionada en la presente (por lo tanto, las características preferidas se pueden tomar en conjunto con otras características preferidas, o independientemente de ellas).
El experto en la técnica podrá apreciar que los compuestos de la invención que son objeto de esta invención incluyen aquellos que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen aquellos que son lo suficientemente robustos para sobrevivir al aislamiento de, por ejemplo una mezcla de reacción en un grado útil de pureza.
Para evitar dudas, cuando un término como "R10a a R12a" es empleado en la presente, este será entendido por el experto como R10a, R11a y R12a, inclusive. Del mismo modo, un término como "A1 a A4" cuando se emplea en la presente, se entenderá por el experto en el sentido de A1, A2, A3 y A4, inclusive.
En una modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la invención tal como se ha definido, pero en los que R2 representa hidrógeno. En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la invención tal como se ha definido, pero en los que R2 representa alquilo de C "3 (por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de fluoro (por ejemplo, sobre todo aquellos en los que R2 representa metilo no sustituido).
Los compuestos de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que, por ejemplo, especialmente para la modalidad en la que R2 representa hidrógeno: cuando R1 representa arito sustituido, que es preferiblemente fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A1; y/o R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A2; R3 representa arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo), y/o cuando R3 representa un grupo heteroarilo, entonces representa preferentemente: (i) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A4; (ii) un grupo heteroarilo monocíclico de 6 miembros en el que el heteroátomo se selecciona de oxigeno y azufre, y el grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A4; (iii) un grupo heteroarilo monocíclico de 6 miembros en el que hay dos o más átomos de nitrógeno presentes, el grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A4; (iv) un grupo heteroarilo bicíclico (por ejemplo, un anillo de 8 -, 9 - o 10 miembros), en la que el punto de unión al biciclo necesario de la fórmula I es a través de un anillo que contiene un heteroátomo, y dicho anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A4; (v) un grupo heteroarilo bicíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A4; Compuestos adicionales de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que cada uno de los grupos aromáticos representados por R y R3 está sustituido por un sustituyente definido en la presente.
Los compuestos preferidos de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que: el punto de unión de los grupos heteroarilo que R1 y R3 pueden representar es a través de un anillo heterocíclico (por ejemplo, anillo heteroaromático) de ese grupo heteroarilo (por ejemplo, cuando el anillo heteroarilo es bicíclico es en el que hay un anillo benceno fusionado a un anillo heterocíclico, entonces el punto de unión es a través del anillo heterocíclico, en lugar del anillo de benceno, por ejemplo, un grupo indolilo está preferentemente enlazado a través de la posición 2- o 3-); cuando cualquier par relevante de R10a, R1 a y R12a y/o R20, R21 y R22 están enlazados entre sí, entonces se pueden enlazar cuando esos sustituyentes están unidos al mismo átomo (es decir, el mismo átomo de nitrógeno al que están necesariamente unidos); cuando cualquiera de R y R3 representan un grupo heteroarilo, entonces puede ser un: (i) anillo monocíclico de 5 - o 6 miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos (por ejemplo, entre uno y tres, de preferencia uno o dos), en el que los heteroátomos se seleccionan preferiblemente de oxígeno, azufre y, especialmente, el nitrógeno, y que anillo está opcionalmente sustituido como se define en la presente; (ii) un grupo heteroarilo bicíclico de 8 -, 9 - ó 10 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos (por ejemplo, entre uno y tres, de preferencia uno o dos), y en el que el biciclo se compone de un anillo de 5 o 6 miembros fusionado con otro anillo de 5 o 6 miembros. Preferentemente, se compone de un anillo de benceno fusionado a un grupo heteroarilo monociclico como se define en la presente (por ejemplo, un anillo de 5 o 6 miembros tal como se definió antes).
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que los grupos aromáticos definidos por R1 y/o R3 están sustituidos (o por lo menos uno de esos grupos está sustituido). Preferiblemente, cuando dichos grupos están sustituidos, están sustituidos con uno o dos sustituyentes como se define en la presente. Es preferible que dichos sustituyentes se encuentren ubicados en la posición para y/o meta en relación con el punto de unión con el biciclo necesario (imidazolotiadiazol) bicicleta del compuesto de fórmula I (por ejemplo, cuando R1 y/o R3 representa fenilo, entonces preferiblemente los sustituyentes están ubicados en las posiciones 3 y/o 4; cuando R1 y/o R3 representa 3-piridilo sustituido, entonces se prefiere que esos sustituyentes estén sustituidos en la posición 5 y/o 6; cuando R y/o R3 representa 5-pirimidinilo sustituido, el sustituyente está situado preferiblemente en la posición 2). De preferencia, hay al menos un sustituyente presente en el grupo R1 y/o R3 (en particular, hay por lo menos un sustituyente presente en ambos grupos), que se encuentra en la posición meta o, preferiblemente, la posición para.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: A1 , A2, A3 y A4 representan, independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, Q1 o alquilo de d-6 (por ejemplo d-3) sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Q2; cada uno de Q1 , Q2 y Q3 representan, independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente halo, -CN, -N02, -N(R 0a)R 1a, -OR10a, -C(=Y)-R 0a, -C(=Y)-OR 0a, -C(=Y)N(R 0a)R 1a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R 2a)C(=Y)OR1 a, -NR 2aS(O)2R10a, -S(O)2N(R 0a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a o alquilo de C-M2 (por ejemplo de C^) (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre = O y, preferiblemente, E1)¡ cada R10a, R11a y R 2a representan, independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno o alquilo de C1.-12 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre = O y, preferiblemente, E3), o cualquier par pertinentes de R10a, R11a y R 2a (por ejemplo R10a y R1 a) pueden estar enlazados para formar (por ejemplo, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno necesario para que se unan) un anillo de 4 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces (por ejemplo, uno o dos), y el anillo puede contener otros dos o, preferiblemente, un heteroátomo (preferentemente seleccionados de nitrógeno y, sobre todo de oxígeno), y que el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E5 y = O; E1 , E2, E3, E4 y E5 (por ejemplo E1, E2 y E3) representan, independientemente, en cada ocasión cuando se usan en la presente, Q4 o alquilo de Ci-6 (por ejemplo, de C1.3) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre = O y, preferiblemente, Q5 (más preferiblemente tales grupos E1 a E5 representan Q4); Cada Q4, Q5 y Q6 (por ejemplo, Q4) representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente halo, -CN, -NO2, -N(R 0)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21 , -N(R22)C(=Y)OR21, -NR22S(0)2R20, -S(O)2N(R20)R21, -S(0)2R2°, -SR20, -S(0)R20, o alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro; cada Y representa independientemente, en cada ocasión en la que se usa en la presente, = O; cada R20, R2 , R22 y R23 representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno o alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J3 y = O; o cualquier par de R20, R21, y R22 (por ejemplo, R20 y R21) pueden estar enlazados entre sí para formar (por ejemplo, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno necesario al cual están unidos) a anillo de 4 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces (por ejemplo, uno o dos), y que el anillo puede contener otros dos o, preferiblemente, un heteroátomo (preferentemente seleccionados de nitrógeno y, sobre todo de oxígeno), y que el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre J5 = O; cada J1, J2, J3, J4 y J5 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: (i) Q7, o (¡i) alquilo de Ci-6 (por ejemplo, de Ci-3) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de = O y Q8 (más preferiblemente, cada uno, J1, J2, J3, J4 y J5 (por ejemplo, cada J1 y J2) representa independientemente Q7); cada Q7, Q8 y Q9 (por ejemplo, Q7) de forma independiente representa -N(R50)R51, -OR50 o, preferentemente, halo (por ejemplo fluoro) o alquilo de Ci-3 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; cada Ya representa independientemente = O; cada sustituyente R50, R5 , R52 y R53 independientemente representa, en cada ocasión en la que se usa en la presente, hidrógeno o alquilo de C1-6 (por ejemplo, de Ci-3) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro; R6o R6i y R62 representan independientemente metilo o hidrógeno.
Los grupos arilo y heteroarilo preferidos que R1 y R3 pueden representar de forma independiente incluyen fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, y/o benzodioxanilo. Grupos particularmente preferidos que R1 y R3 pueden representar de forma independiente incluyen fenilo opcionalmente sustituido, piridilo (por ejemplo, 3-piridilo) y pirimidinilo (por ejemplo, 5-pirimidinilo).
Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo o heteroarilo que R y R3 pueden representar incluyen (según corresponda): = O (por ejemplo en el caso de cicloalquilo o, preferentemente, los grupos heterocicloalquilo); -CN; halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo); alquilo de d.4, que el grupo alquilo puede ser cíclico, parte cíclico, insaturado o, preferiblemente, lineal o ramificado (por ejemplo, alquilo de Ci.4 (tal como, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo o, preferiblemente, n-butilo o metilo), todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -ORz1, -N(Rz4)Rz5 (formando así por ejemplo, un grupo -CH2-CH2-OH o -CH2-CH2-N(CH3)2) y, preferiblemente, halo (por ejemplo, fluoro; formando así, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo o, de preferencia, trifluorometilo); arilo (por ejemplo, fenilo), en su caso (por ejemplo, cuando un sustituyente en un grupo alquilo, formando de esta manera por ejemplo, un grupo bencilo); -ORz1; -C(0)R22; -C(0)ORz3; -N(Rz4)Rz5; -S(0)2Rzb; -S(0)2N(R27)Rz8; -N(Rz9)Rz10¡ donde Rz1 a Rz1° representan independientemente, en cada ocasión en la que se usa en la presente, H o alquilo de Ci-4 (por ejemplo, etilo, n-propilo, t-butilo o, preferiblemente, n-butilo, metilo o isopropilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo (por ejemplo, fluoro), -N(Rz11)C(0)ORz12 y -C(0)N(Rz13)Rz14, en el que Rz11 a Rz14 independientemente representan H o alquilo de Ci-4 (por ejemplo, metilo o t-butilo), o Rz 3 y Rz14 están unidos entre si para formar un anillo de 5 o 6 miembros (que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, formando así por ejemplo, un grupo morfolinilo).
Los compuestos preferidos de la invención incluyen esos en los cuales: R1 representa arilo (por ejemplo, fenilio) sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A1, o, heteroarilo (por ejemplo, piridilo, tal como 3-piridilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A2; cuando R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, entonces representa preferiblemente un grupo heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo monociclico preferiblemente de 5 o 6 miembros), preferiblemente con dos o, preferiblemente, un heteroátomo(s) (preferiblemente seleccionado de oxígeno, azufre o, especialmente, nitrógeno); R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa arilo (por ejemplo, fenilo,) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A3, o, heteroariio (por ejemplo, piridilo, tal como el 3-piridilo, y pirimidinilo tal como 5-pirimidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A4; cuando R3 representa heteroariio opcionalmente sustituido, entonces representa preferiblemente un grupo heteroariio monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo heteroariio monocíclico preferiblemente de 5 o 6 miembros), de preferencia que contenga uno o dos heteroátomos (preferentemente seleccionados de oxígeno, azufre o, especialmente, nitrógeno); ambos de R1 y R3 representan preferiblemente grupos aromáticos sustituidos (arilo o heteroariio) como se define en la presente; cuando R2 representa hidrógeno, entonces es preferible que R1 represente un heteroariio opcionalmente sustituido como se define en la presente; A1, A2, A3 y A4 representan, independientemente, Q ; cada uno de Q1, Q2 y Q3 (por ejemplo, Q1) representa independientemente halo (por ejemplo, fluoro), -CN, -OR10a, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a o -S(O)2R10a; cada R10A, R1 A and R 2A (por ejemplo, R10A) representa independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-3 (por ejemplo, metilo o etilo), opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E3¡ cada E1, E2, E3, E4 y E5 (por ejemplo, E3) representa independientemente Q4¡ cada Q4, Q5 y Q6 (por ejemplo, Q4) de forma independiente representan -N(R20)R21 , -C(=Y)N(R20)R21 or -N(R22)C(=Y)OR21 ; cada Y representa independientemente = S o, preferiblemente, =0; R20, R21 y R22 (por ejemplo R20 y R21 ) representan independientemente hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de C- (por ejemplo, metilo o t-butilo), o R20 y R21 , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se enlazan para formar un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (por ejemplo, nitrógeno o, de preferencia oxígeno), formando así, por ejemplo, un grupo morfolinilo; R22 representa hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R1 representa arilo (por ejemplo, fenilo ) sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A1 , o, heteroarilo (por ejemplo, un grupo heteroarilo de 5 miembros tal como pirazolilo (por ejemplo, 4-pirazol¡lo), un anillo fusionado biciclico de 9 ó 10 miembros tal como indolilo (por ejemplo 5- indolilo o 2-OXO-1 , 2-dihidroindolilo) o, preferiblemente un grupo heteroarilo de 6 miembros por ejemplo, piridilo, tal como 3-piridilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A2; cuando R1 representa heteroarilo bicíclico, entonces está enlazado al imidazotiadiazol necesario de los compuestos de la invención (véase la fórmula I anterior) a través de un anillo aromático (por ejemplo, un anillo de benceno); R2 representa hidrógeno o metilo (preferiblemente hidrógeno); R3 representa arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A3, o, heteroarilo (por ejemplo, piridazinilo o, preferiblemente, piridilo, tal como 3-piridilo, y pirimidinilo tal como 5-pirimidinilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A4; cuando R3 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, entonces representa preferiblemente un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 o, preferiblemente, de 6 miembros), de preferencia que contenga uno o dos heteroátomos (preferentemente seleccionados de oxigeno, azufre o, especialmente, nitrógeno); ambos de R1 y R3 representan preferiblemente grupos aromáticos sustituidos (arilo o heteroarilo) como se define en la presente; cuando R2 representa hidrógeno, entonces es preferible que R represente un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define en la presente; A1, A2, A3 y A4 representan, independientemente, Q1 o (por ejemplo A1, A2, A3 o A4) pueden alternativamente representar alquilo de Ci-6 (por ejemplo C-i-3) (por ejemplo, metilo o etilo) o heterocicloalquilo (por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, que pueden estar enlazados a través de un único átomo de carbono común al grupo heterocicloalquilo y el anillo cíclico no aromático de un grupo arilo o heteroarilo al que está unido el grupo heterocicloalquilo), los cuales están opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Q2; cada uno de Q , Q2 y Q3 (por ejemplo, Q1) representa independientemente alquilo de d.6 (por ejemplo, de C1.3) (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro), un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E1, que contiene preferiblemente uno o dos heteroátomos), -SR10a, -S(O)R 0a, -NR 2aS(O)2R 0a, -C(=Y)-N(R 0a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -N(R a)C(=Y)R a o, más preferiblemente, halo (por ejemplo cloro o, preferiblemente fluoro), -CN, -OR 0a, -N(R10a)R 1a, -C(=Y)OR10a o -S(O)2R10a¡ Q2 representa halo (por ejemplo, fluoro) o NR12aS(O)2R 0a (por ejemplo, cuando en un grupo alquilo) o alquilo de C1-6 (por ejemplo, de C1.3) (por ejemplo, metilo, dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro) o -C(=Y)OR10a (por ejemplo, cuando en un heteroátomo, por ejemplo, de un grupo heterocicloalquilo); cada R 0a, R1 a y R 2a (por ejemplo R10a) representa independientemente hidrógeno, alquilo de C1.3 (por ejemplo, metilo o etilo) o heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, tal como 4-piperidinilo), estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E3 (preferiblemente cada R 0a, R11a y R12a representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E3, en el que E3 puede ser fluoro u otro sustituyente como se define en la presente como -N(R20)R21); o R10a (por ejemplo, como parte del grupo -NR12aS(O)2R10a antes mencionado) puede representar arilo o heteroarilo (preferiblemente arilo, tal como fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E4, o R10a y R11 a (por ejemplo en el caso de -S(O)2N(R10a)R11a) pueden estar enlazados para formar un anillo de 5 preferentemente de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (por ejemplo, nitrógeno o, preferentemente, oxigeno), formando asi, por ejemplo, un grupo morfolinilo (el anillo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes E5 (pero, por ejemplo, en el caso de un anillo formado por el enlace de un grupo -S(O)2N(R10a)R1 a, está preferiblemente no sustituido); R1 a representa alquilo de C1-3 o, preferiblemente hidrógeno; cada E1, E2, E3, E4 y E5 (por ejemplo, E3) representa, independientemente, alquilo de Ci-6 (por ejemplo, de C1-3), heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O y, preferiblemente, Q5) o E1 a E5 (por ejemplo, E3) de forma independiente (y de preferencia) representan Q4 (en el que E4 es preferentemente halo (por ejemplo fluoro)); cada Q4, Q5 y Q6 (por ejemplo Q4) representa independientemente halo (por ejemplo fluoro), -C(=Y)-OR20 o, más preferiblemente, -N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21 o -N(R22)C(=Y)OR21; cada Y representa independientemente = S o, preferiblemente, = O; R20, R2 y R22 (por ejemplo R20 y R2 ) representan independientemente hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de Ci-4 (por ejemplo, metilo o t-butilo), o R20 y R2 cuando están enlazados al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (por ejemplo, nitrógeno o, de preferencia oxigeno), formando así, por ejemplo, un grupo morfolinilo; R22 representa hidrógeno.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R1 representa arilo o, preferiblemente, heteroarilo (por ejemplo, 3-piridilo) sustituido (por ejemplo, en la posición meta al punto de unión al imidazotiadiazol, es decir, en el caso de 3-piridilo, en la posición 5) con -NR12aS(O)2 10a, y opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno a tres, cuando R1 representa piridilo) sustituyentes seleccionados de A1 o A2 (según proceda); R12a representa alquilo de C1"3 o, preferiblemente hidrógeno; R10a (por ejemplo, como parte del grupo -NR12aS(O)2R10a antes mencionado) representa arilo o heteroarilo (preferiblemente arilo, tal como fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E4 (de preferencia cuando representa fenilo, entonces ese grupo está preferiblemente sustituido por ejemplo, con dos sustituyentes E4 ubicados en la posición orto y para, en el que cada E4 representa preferiblemente fluoro); cuando R1 representa piridilo (por ejemplo, 3-piridilo) sustituido en la posición 5 con -NR1 aS(O)2R 0a, entonces las posiciones 2 y 4 preferiblemente son no sustituidas y la posición 6 está opcionalmente (pero preferiblemente) sustituida por A2; cuando R1 representa fenilo sustituido en la posición 3 con -NR12aS(O)2R10a, entonces, las posiciones 2, 5 y 6 son preferentemente no sustituidas y la posición 4 está opcionalmente (pero preferiblemente) sustituida por A1; A1 y A2 representan independientemente Q1; Q1 representa -OR10a (en el que R10a es preferentemente alquilo de C-1-3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro, preferiblemente R10a, en este caso representa metilo no sustituido); E4 representa Q4; Q4 representa halo (especialmente fluoro); R2 representa hidrógeno o alquilo de C-i-3 (por ejemplo metilo) (preferiblemente hidrógeno); R3 representa un grupo heteroarilo monocíclico de 6 miembros (en el que hay uno o dos heteroatomos preferentemente seleccionados de nitrógeno, formando así por ejemplo, un grupo piridazinilo (por ejemplo, 4-piridazinil), de preferencia no sustituido), que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes A4, pero que está preferiblemente no sustituido.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los de los ejemplos descritos más adelante.
Los compuestos de la invención pueden formarse de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe más adelante.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, cuyo procedimiento comprende: (I) la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II, II en donde L1 representa un grupo saliente adecuado, tales como yodo, bromo, cloro o un grupo sulfonato (por ejemplo, -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3 o -OS(0)2PhMe) (más preferiblemente L1 representa yodo), y R1 y R2 son como se han definido, con un compuesto de fórmula III, L2-R3 III donde L2 representa un grupo adecuado, tal como -B(OH)2, -B(ORwx)2 o -Sn(Rw )3, en el que cada Rwx representa independientemente un grupo alquilo de Ci-6, o, en el caso de -B(ORwx)2, los respectivos grupos de Rwx pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cíclico de 4 a 6 miembros (tal como un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo), y R3 es como se definió anteriormente (más preferiblemente L2 representa -B(ORw )2). Esta reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en la presencia de un sistema de catalizador adecuado, como un metal (o una sal o complejo del mismo), tal como Cul, Pd/C, PdCI2, Pd(OAc)2> Pd(Ph3P)2CI2, Pd(Ph3P)4 (es decir, paladio tetrakistrifenilfosfina), Pd2(dba)3 o NiCI2 y un ligando tal como t-Bu3P, (C6H )3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-rer-butilfosfino)-1 , 1 '-bifenil, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-bi-naftil, 1 ,1 '-bis(difenil-fosfino-ferroceno), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, xantfos, o una mezcla de los mismos, junto con una base adecuada tal como, Na2C03, K3P04, Cs2C03, NaOH, KOH, K2C03, CsF, Et3N, ( -Pr)2NEt, f-BuONa o f-BuOK (o sus mezclas) en un disolvente adecuado tal como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, éter dimetilico de etilenglicol, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano, dimetoxietano (DME) o mezclas de los mismos (preferiblemente se emplea un disolvente polar aprótico, por ejemplo, dioxano o DME). La reacción también puede llevarse a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente o por encima (por ejemplo, a una temperatura tan alta como la temperatura de reflujo del sistema de disolvente). La reacción también puede llevarse a cabo bajo condiciones de irradiación de microondas reacción, por ejemplo, a temperatura elevada (por ejemplo, por encima de 100 °C, tal como a aproximadamente 135 a 140 °C). Grupos L2 alternativos que se pueden mencionar incluyen grupos de metales alcalinos (por ejemplo, litio) y los grupos halo, que se pueden convertir en un haluro de magnesio (por ejemplo, un reactivo de Grignard), en el que el magnesio puede sufrir la reacción de 'trans-metalación', con lo que es intercambiado, con por ejemplo, zinc; (ii) la reacción de un compuesto de fórmula IV, IV en donde L3 representa un grupo saliente adecuado, tal uno definido anteriormente con respecto a L1 (por ejemplo, yodo), y R2 son como se han definido, con un compuesto de fórmula V, V en donde L4 representa un grupo saliente adecuado, tal como uno definido con respecto a L2 (por ejemplo, un ácido bórico), y R1 es como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción tales como las descritas anteriormente en relación con la etapa (i) anterior. Por otra parte, las etapas (i) y (ii) se pueden realizar en el mismo recipiente, es decir, las porciones L y L3 pueden ser sustituidas por R3 y R1 en el mismo recipiente; (iii) para los compuestos de fórmula I en los que hay presente un sustituyente Q1 a Q6 (es decir, sustituyente presente Q , Q2, Q3, Q4, Q5 y/o Q6), en los que estos grupos representan -OR10a o -OR20, en su caso, en los que R 0a y R20 no representan hidrógeno (y aún más preferiblemente representan alquilo opcionalmente sustituido como se define en la presente, por ejemplo, alquilo de C-i.i2 o d-6 opcionalmente sustituido como se define en la presente), la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que hay presente un Q1 a Q6, lo que representa -OR10a o -OR20, (según corresponda), en el que R 0a y R20 representan hidrógeno, con un compuesto de la fórmula VI, Rx- L5 VI en donde L5 representa un grupo saliente adecuado, tal como uno definido anteriormente con respecto a la definición de L1 (por ejemplo, cloro o, preferiblemente, bromo), y Rx representa R 0a o R20 (en su caso), siempre que no representen hidrógeno (y, preferiblemente, representan alquilo de 0^12 o Ci-6 opcionalmente sustituido como se define en la presente), bajo condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica, la reacción puede llevarse a cabo aproximadamente a temperatura ambiente o por encima (por ejemplo, hasta 40 -180 °C), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinpiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undec -7-eno, hidróxido de sodio, N-etildiisopropilamina, N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino) piridina, potasio bis (trimetilsilil)-amida de sodio bis (trimetilsilil) amida, ter-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio, litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina o mezclas de los mismos) y un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano, trietilamina, agua o sus mezclas).
Los compuestos de fórmula II en los que L1 representa halo, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VII, en donde R y R2 son como se definieron antes, con una fuente de iones haluro, por ejemplo un electrófilo que proporciona una fuente de iones de yoduro que incluye yodo, diyodoetano, diyodotetracloroetano o, preferiblemente, N-yodosuccinimida, una fuente de iones bromuro que incluye N-bromosuccinimida y bromo, y una fuente de iones cloruro que incluye N-clorosuccinimida, cloro y monocloruro de yodo.
Otros compuestos de fórmula II también se pueden preparar en condiciones normales, por ejemplo, como las aquí descritas. Por ejemplo, para la síntesis de compuestos de fórmula II en la que L1 representa un grupo sulfonato, la reacción de un compuesto que corresponde a un compuesto de fórmula II, pero en la que L representa -OH con un haluro de sulfonilo adecuado, bajo condiciones de reacción estándar, como en la presencia de una base (por ejemplo, como se ha descrito en relación con la preparación de compuestos de fórmula I (la etapa (iii) del procedimiento).
Los compuestos de fórmula Vil (por ejemplo, aquellos en los que R2 representa hidrógeno o metilo) pueden ser preparados por reacción de un compuesto de fórmula VII, en donde R es como se definió antes, con un compuesto de fórmula IX, CI-CH2-C(O)-R2a IX en donde R2a representa hidrógeno o alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo (por ejemplo, fluoro) (más preferiblemente R2a representa hidrógeno o metilo), en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula IX puede estar ya presente en el agua, y por lo tanto, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua como disolvente, opcionalmente en presencia de otros disolventes, tales como alcohol (por ejemplo, n-butanol), por ejemplo, a temperatura ambiente o, preferentemente, a temperatura elevada, como a reflujo.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula X, L X en donde L es como se definió antes, con un compuesto de fórmula V como se definió antes, por ejemplo, bajo condiciones de reacción como las descritos anteriormente en relación con la preparación de compuestos de fórmula I (la etapa (ii) del procedimiento).
Los compuestos de fórmula X en los que L representa halo, se puede preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XI, NK "2 XI en presencia de una fuente de iones haluro (por ejemplo, en el caso de los iones de bromuro, bromo), tales como los descritos anteriormente en relación con la preparación de compuestos de fórmula II, por ejemplo, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol), opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como una base inorgánica débil por ejemplo, de bicarbonato de sodio.
Los compuestos de las fórmulas III, V, VI, IX y XI (así como ciertos otros compuestos intermedios) están ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura, o se pueden obtener ya sea por analogía con los procedimientos descritos en la presente, o por procedimientos convencionales de síntesis, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materias primas disponibles con los reactivos y las condiciones de reacción apropiadas. Además, el experto en la técnica podrá apreciar que en las reacciones para introducir la porción "R1" de los compuestos de la fórmula I se describen reacciones similares que se pueden realizar para introducir la porción "R3" (o "R2") en los compuestos de fórmula I, y viceversa. Además, los procedimientos para preparar compuestos de fórmula I pueden estar descritos en la literatura, por ejemplo en: Werber.G. et al.; J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827; Andanappa K. Gadad et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651- 5659; Paul Heinz et al. Monatshefte für Chemie, 1977, 108, 665-680; M.A. El-Sherbeny et al. Boíl. Chim. Farm. 1997, 136, 253-256; Nicolaou, K. C; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872; Asunción Marín et al. Fármaco 1992, 47 (1), 63-75; Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575; Nicolaou, K. C; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122; Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 6319-6337; Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 4757-4759; Nicolaou, K. C; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; J. Kobe et al., Tetrahedron, 1968, 24, 239; P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407; F.D. Bellamy y K. Ou, Tetrahedron Lett., 985, 25, 839; M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122; A.F. Abdel-Magid y C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; M. Schlosser et al. Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley & Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, y las referencias citadas en la misma; L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett , 2006, 47, 1941 ; M. Plotkin ef al. Tetrahedron Lett , 2000, 41, 2269; Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991; O. C. Dermer, Chem. Rev. , 1934, 14, 385; N. Defacqz, et al, Tetrahedron Lett , 2003, 44, 91 1 1 ; S.J. Gregson er a/., J. Med. Chem., 2004, 47, 1 161 ; A. M. Abdel Magib, et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849; A.F. Abdel-Magid y C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; T. Ikemoto y M. Wakimasu, Heterocycles, 2001 , 55, 99; E. Abignente et al., II Fármaco, 1990, 45, 1075; T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999; S. Y. Han y Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447; J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem. , 2003, 5, 400; o Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741.
Otras etapas de transformación específicas (incluidas las que puedEn ser empleadas con el fin de formar los compuestos de fórmula I) que se pueden mencionar incluyen: (i) reducciones, por ejemplo de un ácido carboxílico (o éster) ya sea a un aldehido o un alcohol, con condiciones adecuadas de reducción (por ejemplo, -C(O)OH (o un éster del mismo), se puede convertir en un grupo C-(O)H o -CH2-OH, con DIBAL y LiAIH4, respectivamente (o similares agentes quimioselectivos de reducción)); (i¡) reducciones de un grupo aldehido (-C(O)H) a un grupo alcohol (-CH2OH), con las condiciones adecuadas de reducción, tales como las mencionadas en el punto (i) aterior; (iii) oxidaciones, por ejemplo, de una porción que contiene un grupo alcohol (por ejemplo, -CH2OH) a un aldehido (por ejemplo, -C(O)H) o de una porción -S- a una porción S-(O)- o -S(0)2- (o la reacción de reducción inversa), por ejemplo, en la presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo, Mn02 o MCPBA o similares; (iv) aminación reductiva de un aldehido y una amina, bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo, en un procedimiento en "un-recipiente" en presencia de un agente reductor apropiado, tal como un agente reductor quimioselectivo tal como cianoborohidruro de sodio o, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio, o similares. Por otra parte, este tipo de reacciones se pueden realizar en dos etapas, por ejemplo, una etapa de condensación (en presencia de, por ejemplo un agente deshidratante tal como trimetil ortoformiato o MgS04 o tamices moleculares, etc), seguida de una etapa de reducción (por ejemplo, la reacción en presencia de un agente reductor tal como un quimioselectivo mencionado anteriormente o NaBH4, AIH4, o similares), por ejemplo, la conversión de -NH2 y -N(H)-isopropilo por condensación en presencia de acetona ((H3C-C(0)-CH3), seguido por la reducción en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio (es decir, en general una aminación reductora); (v) formación de una amida o sulfonamida, por ejemplo por reacción de un cloruro de sulfonilo con una amina o por una reacción de acoplamiento de amida, es decir, la formación de una amida de un ácido carboxílico (o éster del mismo), por ejemplo, -C(0)OH (o un éster del mismo), se puede convertir en el grupo -C(O)N(R10a)R11a (en el que R10a y R11a son como se definió antes, y puede ser estar enlazados entre sí, por ejemplo, como se definió antes), y que la reacción puede (por ejemplo, -COOH) ser realizada en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1 ,1'-carbonildiimidazol, ?,?-diciclohexilcarbodümida, o similares) o, en el caso de un éster (por ejemplo, -C(0)OCH3 o -C(0)OCH2CH3), ser realizaa en presencia de por ejemplo trimetilaluminio, o, alternativamente, el grupo C(0)OH primero puede ser activado al haluro de acilo correspondiente (por ejemplo, -C(0)CI, por tratamiento con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, o similares), y, en todos los casos, el compuesto relevante se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HN(R10a)R1 a (en el que R 0a y R11a son como se definieron antes), en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, base adecuada y/o en atmósfera inerte); (vi) conversión de una amida primaria a un grupo funcional nitrilo, por ejemplo, bajo condiciones de reacción de deshidratación, por ejemplo, en la presencia de POCI3, o similares; (v¡¡) reacciones de sustitución nucleófila (por ejemplo, sustitución aromática nucleófila), donde cualquier nucleófilo sustituye a un grupo saliente, por ejemplo, una amina puede reemplazar a un grupo saliente -S(0)CH3¡ (viii) transformación de un grupo metoxi a un grupo hidroxi, por la reacción en presencia de un reactivo apropiado, tal como el complejo de fluoruro de boro- sulfuro de dimetilo o BBr3 (por ejemplo, en la presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano); (ix) reacciones de alquilación, acilación o sulfonilación, que pueden ser realizadas en presencia de una base y un disolvente (como los que se han descrito anteriormente); (x) etapas de desprotección especificas, tal como la desprotección de un grupo protector N-Boc por la reacción en presencia de un ácido, o un grupo hidroxi protegido como un éter de sililo (por ejemplo, un grupo protector de ter-butil-dimetilsililon) se puede desproteger por reacción con una fuente de iones de flúor, por ejemplo, mediante el empleo del reactivo de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
Los sustituyentes R1, R2 y R3 (o sustituyentes en los mismos, por ejemplo, definidos por A1, A2, A3, A4, or, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8 y/o Q9) en los compuestos finales de la invención o de productos intermedios relevantes pueden ser modificados una o varias veces, durante o después de los procedimientos antes descritos a través de métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones, halogenaciones o nitraciones. Estas reacciones pueden resultar en la formación de un compuesto final simétrico o asimétrico de la invención o intermedio. Los grupos precursores se pueden cambiar a otro grupo, o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de reacción. Por ejemplo, en los casos en que hay un -CO2H presente, el experto dará cuenta de que en cualquier etapa de la síntesis (por ejemplo, la etapa final), el grupo éster relevante puede ser hidrolizado para formar un grupo funcional ácido carboxilico.
Los compuestos de la invención que llevan un grupo funcional carboxiéster pueden convertirse en una gran variedad de derivados de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica de convertir los grupos carboxiéster en carboxamidas, carboxamidas N-sustituidas, carboxamidas N, N-disustituidas, ácidos carboxílicos, y similares. Las condiciones operativas son esas ampliamente conocidas en la técnica y pueden comprender, por ejemplo, en la conversión de un grupo carboxiéster en un grupo carboxamida, la reacción con amoniaco o hidróxido de amonio en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol inferior, dimetilformamida o una mezcla de los mismos, preferentemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido de amonio en una mezcla de metanol/dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente 50 X a aproximadamente 100 °C. Condiciones operativas análogas se aplican en la preparación de carboxamidas N-sustituidas o N, N-disustituidas en donde una amina adecuada primaria o secundaria se utiliza en lugar de amoniaco o de hidróxido de amonio. Del mismo modo, los grupos carboxiéster se pueden convertir en derivados de ácidos carboxílicos a través de condiciones de hidrólisis acida o básica, ampliamente conocidas en la técnica. Además, los derivados amino de los compuestos de la invención pueden ser fácilmente convertidos en el correspondiente carbamato, carboxamido o derivados ureido.
Los compuestos de la invención pueden ser aislados de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales (por ejemplo, recristalizaciones).
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos antes descritos y en adelante, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos mediante grupos protectores.
La protección y desprotección de los grupos funcionales pueden tener lugar antes o después de una reacción en los esquemas antes mencionados.
Los grupos protectores pueden ser eliminados de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica y como se describe más adelante. Por ejemplo, los compuestos protegidos/intermedios descritos en este documento se pueden convertir químicamente a los compuestos sin protección usando técnicas estándar de desprotección.
El tipo de química involucrada, dictará la necesidad y el tipo de protección de los grupos, así como la secuencia para llevar a cabo la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe en detalle en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, TW Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
Usos Médicos y Farmacéuticos Los compuestos de la invención se indican como productos farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la invención, para su uso como producto farmacéutico.
Para evitar dudas, aunque los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica, como tal, ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") de los compuestos de la invención pueden existir o ser preparados que no pueden poseer ese tipo de actividad, pero pueden ser administrados vía oral o parenteral y posteriormente ser metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención. Tales compuestos (que pueden poseer algún tipo de actividad farmacológica, siempre que dicha actividad sea sensiblemente inferior a la de los compuestos "activos" en los que son metabolizados) pueden por lo tanto, ser descritos como "profármacos" de los compuestos de la invención.
Un "profármaco de un compuesto de la invención" es como se definió antes, incluidos los compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad detectable experimentalmente, en un plazo determinado (por ejemplo, alrededor de 1 hora), tras la administración oral o parenteral. Todos los profármacos de los compuestos de la invención están incluidos en el alcance de la invención.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden tener actividad farmacológica mínima o nula, como tal, pero pueden ser administrados vía oral o parenteral, y posteriormente se metabolizan en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que poseen actividad farmacológica como tal. Tales compuestos (que también incluyen compuestos que pueden poseer algún tipo de actividad farmacológica, pero que la actividad es sensiblemente inferior a la de los compuestos "activos" de la invención en los que se metabolizan), también pueden ser descrito como "profármacos".
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica y/o se metabolizan en el organismo tras la administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica.
Los compuestos de la invención puede inhibir las proteínas o lípidos cinasas, tales como una cinasa PI3 (especialmente PI3K de clase I), por ejemplo, como puede ser demostrado en las pruebas descritas a continuación (por ejemplo, la prueba de la inhibición de PI3Ka que se describe a continuación) y/o en las pruebas conocidas por el experto. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos en un individuo en el que la inhibición de dicha proteína o lipido cinasas (por ejemplo, PI3K, en particular PI3K Clase I) es deseada y/o necesaria.
El término "inhibir" puede referirse a cualquier reducción medible y/o la prevención de la actividad de la cinasa catalítica (por ejemplo, PI3K, en especial PI3K clase I). La reducción y/o prevención de la actividad de la cinasa puede medirse comparando la actividad de cinasa en una muestra que contiene un compuesto de la invención y una muestra equivalente de la cinasa (por ejemplo PI3K, particularmente PI3Kla de clase I) en ausencia de un compuesto de la invención, como sería evidente para los expertos en la técnica. El cambio medible puede ser objetivo (por ejemplo. Medibles por alguna prueba o marcador, por ejemplo, en un ensayo o prueba in vitro o in vivo, como se describe adelante, o de lo contrario otro ensayo o prueba adecuada conocida por los expertos en la técnica) o subjetivos (por ejemplo, el sujeto da una indicación de, o siente un efecto).
Los compuestos de la invención pueden encontrarse exhibiendo 50% de inhibición de una proteína o lípido cinasa (por ejemplo, PI3K, como PI3K clase I) a una concentración de 100 µ? o menor (por ejemplo, a una concentración inferior a 50 µ?, o incluso por debajo 10 µ?, tal como por debajo de 1 µ?), cuando se probó en un ensayo (u otra prueba), por ejemplo, como se describe más adelante, o de lo contrario otro ensayo adecuado o la prueba conocida por el experto.
Por lo tanto se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de un trastorno en el cual se sabe que una proteína o lípido cinasa (por ejemplo, PI3K, como PI3K de clase I) que desempeña un papel y que se caracterizan por o asociada con una actividad general elevada de esa cinasa (debido, por ejemplo, al aumento de la cantidad de la cinasa o el aumento de la actividad catalítica de la cinasa). Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de una enfermedad/trastorno derivado de un crecimiento anormal de células, la función o el comportamiento asociado a la proteína o lípido cinása (por ejemplo, PI3K, como PI3K de clase I). Tales condiciones/trastornos incluyen cáncer, trastornos inmunes, enfermedades cardiovasculares, infecciones virales (o enfermedad viral), inflamación, trastornos de la función del metabolismo/endocrino y trastornos neurológicos.
Los trastornos/condiciones que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento incluyen por lo tanto, cáncer (como los linfomas, tumores sólidos o cáncer como se describe más adelante), enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias (como asma, alergia y la enfermedad de Chrohn), inmunosupresión (como el rechazo de los trasplantes y enfermedades autoinmunes), los trastornos comunes relacionados con el trasplante de órganos, las enfermedades relacionadas con el SIDA y otras enfermedades asociadas. Otras enfermedades asociadas que se pueden mencionar (en particular debido al papel clave de las cinasas en la regulación de la proliferación celular) se incluyen otros trastornos de proliferación celular y/o enfermedades no malignas, tales como la hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, trastornos de los huesos, aterosclerosis, proliferación de células vasculares lisas asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis y glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgica. Otros estados de enfermedad que pueden mencionarse son las enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quistica, enfermedades relacionadas con las hormonas, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades destructivas del hueso, enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mieloide crónica, enfermedad hepática, condiciones inmunes patológicas que implican la activación de células T y alteraciones en el CNS (por sus siglas en inglés).
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer. Más específicamente, los compuestos de la invención por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cáncer, incluyendo pero no limitado a: carcinoma, tal como el cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, piel, carcinoma de células escamosas, testículos, tracto genitourinario, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilliary, seminona, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y vías biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfáticos, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluida la leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mieloide aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica, tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, keratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Además, las proteínas o lípido cinasas (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K clase I) también pueden estar implicadas en la multiplicación de virus y parásitos. También pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Por lo tanto, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades virales, afecciones parasitarias, así como los trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de la invención se indican tanto en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las condiciones antes mencionadas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, cáncer u otra enfermedad, como se menciona en la presente) que se asocia con la inhibición de la proteína o lípido cinasa (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K clase I) que se desea y/o es necesarios (por ejemplo, un método de tratamiento de una enfermedad/trastorno derivado de un crecimiento anormal de células, función o comportamiento asociados con las proteína o lípido cinasas, por ejemplo, PI3K, tal como PI3K clase I), el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, tal como se ha definido, pero sin salvedades, a un paciente que sufre, o que es susceptible a dicha condición.
"Los pacientes" incluyen pacientes mamíferos (incluyendo humanos). Por lo tanto, el método de tratamiento mencionado anteriormente pueden incluir el tratamiento de un cuerpo humano o animal.
El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (por ejemplo, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (por ejemplo, el sujeto da una indicación de, o siente un efecto).
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por cualquier vía parenteral o por inhalación otros, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser administrado solos, pero se administran preferiblemente por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo tabletas, cápsulas o elixires para la administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, etc. El tipo de formulación farmacéutica puede ser seleccionado debidamente con respecto a la vía de administración y la práctica farmacéutica estándar. Tales vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser químicamente inertes a los compuestos activos y pueden no tener efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso.
Estas formulaciones pueden ser preparadas de acuerdo con la norma y/o la práctica farmacéutica aceptada. De lo contrario, la preparación de formulaciones adecuadas se puede lograr sin inventiva por el experto usando técnicas de rutina y/o de acuerdo con la norma y/o la práctica farmacéutica aceptada.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, por lo tanto proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, tal como se ha definido, en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo de por ejemplo la potencia, y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, ingrediente activo), las formulaciones farmacéuticas que pueden mencionarse son aquellas en que el ingrediente activo está presente en al menos 1 % (o al menos 10%, al menos 30% o al menos 50%) en peso. Es decir, la relación de ingrediente activo a los otros componentes (por ejemplo, la adición de un adyuvante, diluyente y portador) de la composición farmacéutica es de al menos 1 :99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.
La cantidad de compuesto de la invención en la formulación dependerá de la gravedad de la enfermedad, y en el paciente, a tratar, así como el compuesto(s) que es/son empleados, sino que podrá definirse por el experto no por inventiva.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica, tal como se ha definido, dicho procedimiento comprende poner en asociación un compuesto de la invención, tal como se ha definido, o un éster amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otros agentes terapéuticos que son inhibidores de las proteínas cinasas (PI3K por ejemplo, tal como la PI3K clase I) y/o útiles en el tratamiento de un cáncer y/o una enfermedad proliferativa. Los compuestos de la invención también se puede combinar con otras terapias.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de la invención, tal como se ha definido, pero sin salvedades, y (B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer y/o una enfermedad proliferativa, En donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Tales productos de combinación se proporcionan para la administración de un compuesto de la invención en conjunto con el otro agente terapéutico, y por lo tanto podrían presentarse como formulaciones separadas, en donde al menos una de esas formulaciones comprende un compuesto de la invención, y comprende al menos otro agente terapéutico, o se pueden presentar (es decir, formular) como una preparación combinada (es decir, presentada como una formulación única que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
De este modo, se proporciona además: (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, tal como se ha definido, pero sin salvedades, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (2) un kit de piezas que comprende los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, tal como se ha definido, pero sin salvedades, en combinación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa en combinación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, dichos componentes (a) y (b) están provistos cada uno en una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el otro.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un producto de combinación que se ha definido anteriormente, dicho procedimiento comprende poner en asociación un compuesto de la invención, tal como se ha definido, pero sin salvedades, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y al menos un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Por "poner en asociación", queremos decir que los dos componentes se vuelven adecuados para la administración en relación con los demás.
Así, en relación con el procedimiento para la preparación de un kit de piezas que se han definido, al poner los dos componentes "en asociación con" unos a otros, se incluye que los dos componentes del kit de partes pueden ser: (i) proporcionados como formulaciones separadas (es decir, independientemente uno del otro), que posteriormente se juntan para su uso en relación con el otro en la terapia de combinación, o (ii) envasados y presentados juntos como componentes separados de un "paquete de combinación" para su uso conjunto en relación con el otro en la terapia de combinación.
Dependiendo del trastorno, y el paciente a ser tratado, así como la vía de administración, los compuestos de la invención pueden ser administradas en diferentes dosis terapéuticamente efectivas a un paciente que lo necesita. Sin embargo, la dosis administrada a un mamífero, especialmente un ser humano, en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica en el mamífero en un plazo razonable. Un experto en la técnica reconocerá que la selección de la dosis exacta y la composición y el régimen de suministro más adecuado también se verá influida, entre otras cosas, por las propiedades farmacológicas de la formulación, la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trata, y la condición física y la agudeza mental del destinatario, así como la potencia del compuesto específico, la edad, condición, el peso corporal, el sexo y la respuesta del paciente a ser tratado, y la fase/severidad de la enfermedad.
La administración puede ser continua o intermitente (por ejemplo, por inyección de bolo). La dosis también puede ser determinada por el tiempo y la frecuencia de administración. En el caso de la administración oral o parenteral, la dosis puede variar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la invención.
En cualquier caso, el médico especialista, u otra persona experte, será capaz de determinar rutinariamente la dosis real, que será la más adecuada para un paciente individual. Las dosis mencionadas son ejemplares del caso promedio, pero puede, por supuesto, haber casos individuales que ameriten mayores o menores niveles de dosificación, y tales casos están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención puede tener la ventaja de que son inhibidores eficaces de las proteínas cinasas (por ejemplo PI3K, tal como como PI3K Clase I).
Los compuestos de la invención también puede tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, menos tóxicos que, de acción más prolongada que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser absorbidos más fácilmente que, y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilídad oral y/o menor eliminación) que, y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas, química o más útiles que, los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para su uso en las indicaciones anteriores u otras.
Ejemplos/pruebas biológicas Ensayo de actividad de PI3K La actividad cinasa se midió mediante el uso del ensayo ADP Hunter™ Plus comercial dispone de DiscoveRx (# 33-016), que es un ensayo homogéneo para medir la acumulación de ADP, un producto universal de la actividad de la cinasa. La enzima, PI3K (?110a/?85a), fue adquirida de Carna Biosciences (# 07CBS-0402A). El ensayo se realizó siguiendo las recomendaciones del fabricante con ligeras modificaciones: Principalmente el amortiguador de cinasa se sustituyó por HEPES 50 mM, pH 7.5, MgC 3 mM, NaCI 100 mM, EGTA 1 mM, CHAPS al 0.04%, TCEP 2 mM y 0.01 mg/ml de BGG. La PI3K fue ensayada en un experimento de valoración para determinar la concentración de proteína óptima para el ensayo de inhibición. Para calcular el IC50 de los compuestos ETP, diluciones seriadas 1 :5 de los compuestos fueron agregadas a la enzima a una concentración fija (2.5 µg/ml. La enzima se pre-incubó con el inhibidor y sustrato PIP2 30 µ? (P9763, Sigma) durante 5 minutos y luego se añadió ATP a una concentración final de 50 µ?. La reacción se llevó a cabo durante 1 hora a 25 °C. El reactivo A y B se añadieron secuencialmente a los pozos y las placas fueron incubadas durante 30 min a 37 °C. Los recuentos de fluorescencia se leyeron en un instrumento Víctor (Perkin Elmer) con los valores recomendados (544 y 580 nm como longitud de onda de excitación y emisión, respectivamente). Los valores se normalizaron en contra de la actividad de control incluida para cada enzima (es decir, 100% de actividad de la cinasa PI3, sin el compuesto). Estos valores fueron graficados contra la concentración del inhibidor y se ajustaron a una curva sigmoidea de dosis-respuesta utilizando el software Graphad.
EJEMPLOS Los nombres de los compuestos dados anteriormente se generaron con MDL ISIS/Draw 2.5 SP 2, Autonom 2000.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Condiciones Experimentales Generales 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina fue sintetizada siguiendo el procedimiento descrito en WO2008/138834.
Los análisis HPLC-MS se llevaron a cabo en un Agilent 1 100 Series usando ESI+ (o API 2000) para la ionización y diferentes marcas de columnas RP-C-i8 para la separación. Los análisis de compuestos finales se llevaron a cabo utilizando una columna de Gemini NX C18 (100 x 2.0 mm, 5 um) con un caudal de 0.8 mL/min y un gradiente de 5% - 100% de B en 8 minutos (B = ACN + ácido fórmico 0.1 %; A = H20 + ácido fórmico 0.1%) o como se reporta. El peso molecular calculado es el promedio isotópico, y la "masa encontrada" se refiere al isótopo más abundante detectado por LC-MS.
Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance II 300 (300 MHz) y son internamente referenciados a los picos del disolvente residual. Los datos espectrales de 1H RMN se presentan en la forma convencional: desplazamiento químico (d ppm), multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, CV = heptapleto, m = multiplete, br = amplio), constante de acoplamiento (Hz), integración.
Abreviaturas En lo sucesivo, el término "DCM" significa diclorometano, "CHCI3" significa cloroformo, "MeOH" significa metanol, "EtOH" significa etanol, "EtOAc" significa acetato de etilo, "THF" significa tetrahidrofurano, "ACN" significa acetonitrilo, "DMF" significa dimetilformamida, "DME" significa dimetoxietano, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "Et20" significa éter dietílico, "Hex" significa hexano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "BA/BE" significa ácido borónico/éster" Pd(Ph3P)2Cl2H significa diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)", Pd(dppf)CI2.DCM" significa dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), complejo de diclorometano, "NIS" significa N-yodosuccinimda, "Na2S04" significa sulfato disódico, "MgS04" significa sulfato de magnesio, "K2CO3" significa carbonato dipotásico, "Na2CC>3 "significa carbonato disódico, "NaHC03n significa bicarbonato de sodio, "Sat." significa saturado, "aq." significa acuoso "HPLC" se refiere a la cromatografía líquida de alto rendimiento, "tR" significa el tiempo de retención, "MS" se refiere a la espectrometría de masas, "TLC" significa cromatografía en capa fina, "Rf" significa factor de retraso, "g" significa gramo(s), "mmoles" se refiere a milimol(es), "eq" significa equivalente(s), "mi" significa mililitro(s), "min" significa minuto(s), "h" significa hora(s), "RT" se refiere a la temperatura ambiente.
Intermediario A 2-Bromo-6-metil-imidazor2 , 1 -blf 1 , 3.41tiadiazol 5-bromo-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1 g, 5.55 mmoles, 1 eq) y cloroacetona (1.327 mL, 16.665 mmoles, 3 eq) en agua (24 mL) fue agitado a temperatura de reflujo durante la noche. Se añadió más cloroacetona (1.106 mL, 13.887 mmoles, 2.5 eq), y el calentamiento continuó durante el fin de semana. La mezcla de reacción fue enfriada a RT, vertida en NaHC03 (sol. sat., 43 mL) y extraída con DCM. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04), filtrados y concentrados para dar un residuo marrón oscuro que fue purificado por cromatografía instantánea (Si02, DCM) obteniendo el producto deseado (sólido blanco, 0.613 g, 50%).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.7 mL/min): tR= 4.81 min, [M+H]+ m/z 217.9; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47 (s, 1 H), 2.32 (s, 3H).
Intermediario B 2-(3.4-dimetoxifenil)-6-metilimidazor2,1-biri.3,41tiadiazol A una mezcla de 2-bromo-6-metil-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.550 g, 2.522 mmoles, 1 eq), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0.551 g, 3.026 mmoles, 1.2 eq) y Pd(dppf)CI2.DCM (0.209 g. 0.252 mmoles, 0.1 eq) en DME (3 mL) se añadió K2C03 (1 mL, sat.ac). La mezcla fue calentada en el horno de microondas (130 °C, 1 h), enfriada a RT, diluida con DCM, lavada con agua, secada (Na2S04) y concentrada. El residuo (sólido amarillo, 0.720 g) fue purificado por cromatografía instantánea automatizada (Si02, DCM/0-40% MeOH) para dar el producto deseado (sólido amarillo, 0.347 g, 50 %).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50 °C): tR= 3.77 min, [M+H]+ m/z 276.1.
Intermediario C 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-yodo-6-metil-imidazo[2, 1 -b1M .3.41tiadiazol 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilim¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.346 g, 1.257 mmoles) fue disuelto en DCM (4.2 mL), y se añadió NIS (0.283 mg, 1.257 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a RT durante la noche, templada con tiosulfato sat.ac. y extraído con DCM. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con NH4CI sat. ac, secadas (MgSO4), filtradas y concentradas. El residuo fue suspendido en Et2O, y el sólido fue filtrado, lavado con Et2O y secado al vacío obteniendo el producto deseado (sólido marrón (0.295 g, 58 %).
TLC (ciclohexano/EtOAc 1 :1) Rf 0.46; HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50 °C): \R= 4.53 min, [M+H]+ m/z 402.0; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 7.37 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.3, 1 H), 6.86 (d, J = 8.3, 1H), 3.91 (d, J = 14.3, 6H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 1 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-metil- imidazor2.1 -bin .3.41tiadiazol A una suspensión de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-6-metil-imidazo[2,1-í)][1 ,3,4]tiadiazol (0.035 g, 0.087 mmoles, 1 eq) en dioxano (1.8 mL), se añadió ácido 3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilborónico (0.047 g, 0.217 mmoles, 2.5 eq), Pd(Ph3P)2CI2 (0.006 g, 0.0087 mmoles, 0.1 eq), carbonato de potasio (0.06 g, 0.435 mmoles, 5 eq) y agua (0.8 mL). La mezcla de reacción fue sometida a irradiación de MW (120°C, 35 min, 200 W), enfriada a RT y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (0-0.5% MeOH en DCM). Las fracciones del producto produjeron un residuo aceitoso que fue purificado posteriormente por trituración con Et2O proporcionando un sólido amarillo pálido (0.02 g) y por HPLC preparativa para dar el producto puro (0.010 g, 25%).
HPLC-MS: (50-100% B en 8 min, 0.6 mL/min): tR= 2.41 min, [M+H]+ m/z 448.1.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 8.03 (dd, J = 8.3, 7.7, 1 H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 3.4, 2.0, 2H), 6.94 (d, J = 8.2, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
EJEMPLO 2 5-r2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazor2,1-bin,3.4ltiadiazol-5-in- piridina-2-carbonitrilo Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.125 g, 0.312 mmoles, 1 eq), pinacol éster del ácido 2-cianopiridina-5-borónico (0.095 g, 0.414 mmoles, 1.33 eq), Pd(dppf)CI2.DCM (0.008 g, 0.009 mmoles, 0.03 eq) y carbonato de cesio (0.305 g, 0.935 mmoles, 3 eq) en DME (4 mL) y agua (0.1 ml_) fue calentada en el horno de microondas (45 min, 130 °C), enfriada a RT, diluida con agua, extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04), filtradas y concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (0-100% DCM en hexano, luego 0-3% MeOH en DCM). Las fracciones del producto fueron concentradas para dar un sólido que fue purificado posteriormente por HPLC preparativa obteniendo el producto puro (0.002 g, 2% rendimiento).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min): tR= 5.52 min, [M+H]+ m/z 378.1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 9.16 (d, J = 1.5, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.2, 1 H), 7.82 - 7.67 (m, 1 H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4, 0H), 3.91 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 5-r2-(3.4-Dimetoxi-fenil -6-metil-imidazof2,1-b1f1.3.41tiadiazol-5-¡n-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 2-(3,4-d¡metoxi-fenil)-5-yodo-6-met¡l-¡midazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.125 g, 0.312 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-3-tr¡fluorometil-piridin-2-¡lamina (0.1 19 g, 0.414 mmoles, 1.33 eq), Pd(dppf)CI2.DCM (0.008 g, 0.009 mmoles, 0.03 eq) y carbonato de cesio (0.305 g, 0.935 mmoles, 3 eq) en DME (4 mL) y agua (0.1 mL) fue calentada en el horno de microondas (45 min, 130 °C), enfriada a RT, diluida con agua, extraída con EtOAc y lavada con salmuera. Las capas orgánicas fueron secadas (MgSO4), filtradas y concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexano). Las fracciones del producto fueron concentradas y trituradas con Et2O, el sólido fue filtrado y secado para dar el producto deseado (sólido, 0.070 g, 52 %).
HPLC-MS: (50-100% B en 8 min, 0.8 mL/min): \R= 1.1 1 min, [M+HJ+ m/z 436.0. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 8.62 (d, J = 1.6, 1 H), 8.22 (d, J = 1.6, 0H), 7.44 (d, J = 2.2, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.2, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 1 H).
EJEMPLO 4 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b1[1,3,41tiadiazol Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiad¡azol (0.070 g, 0.174 mmoles), ácido pir¡dina-3-borónico (0.026 g, 0.209 mmoles), Pd(dppf)CI2.DCM (0.014 g. 0.017 mmoles) y carbonato de potasio (0.5 mL, sat.ac) en DME (1.7 mL) fue calentada en el horno de microondas a 150 °C por 2 h. Ya que la conversión fue incompleta, fueron añadidos otros 1.2 eq de ácido piridina-3-borónico y 0.1 eq de Pd(dppf)CI2.DCM, y la mezcla fue sometida a otras 7 horas de irradiación de microondas a 150 °C. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con DCM, lavada con agua, secada (Na2S04) y concentradas. Un sólido amarillo (0.055 g) fue obtenido que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (ciclohexano/0-60% EtOAc) para dar el producto deseado (sólido blanco, 0.042 g, 39 %).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): \R= 4.09 min, [M+H]+ m/z 353.1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 9.00 (d, J = 2.2, 1 H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.8, 1 H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.0, 1 H), 3.90 (d, J = 5.0, 7H), 2.50 (s, 3H).
EJEMPLO 5 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6-metoxi-piridin-3-il)-6-metil-imidazof2,1- bin .3.41tiadiazol Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-6-met¡l-im¡dazo[2, 1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.10 g, 0.249 mmoles), ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico (0.046 g, 0.299mmoles), Pd(dppf)CI2.DCM (0.021 g. 0.025 mmoles) y carbonato de potasio (0.7 mL, sat.aq) en DME (2.5 mL) fue calentada en un tubo sellado a 130 °C por 5h. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con DCM, lavada con agua, secada (Na2S04) y concentrada. Un sólido amarillo (0.120 g) fue obtenido que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (DCM/0-40% MeOH) para dar un sólido marrón (0.080 g). Una segunda cromatografía (Si02, ciclohexano/0-60% EtOAc) dio el produto puro (sólido blanco, 0.056 g, 59%).
TLC (Si02, ciclohexano/EtOAc 1 :2) R,= 0.19; HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mUmin, 50 °C): tR= 5.58 min, [M+H]+ m/z 383.1. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 8.48 (d, J = 2.1 , 1 H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.4, 1 H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 17.3, 8.7, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 9H), 2.52 - 2.31 (m, 3H).
EJEMPLO 6 2,5-Bis-(3l4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazof2,1-b1f1,3,41tiadia2ol Una mezcla de 2-(3,4-d¡metox¡-fenil)-5-yodo-6-metil-im¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.070 g, 0.174 mmoles), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0.038 g, 0.209 mmoles), Pd(dppf)CI2.DCM (0.014 g. 0.017 mmoles) y carbonato de potasio (0.5 mL, sat.ac) en DME (1.7 mL) fue calentada en el horno de microondas a 150 °C por 2h. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con DCM, lavada con agua, secada (Na2S04) y concentrada. Un sólido amarillo (0.054 g) fue obtenido que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (ciclohexano/0-60% EtOAc) para dar el producto deseado (sólido blanco, 0.030 g, 42 %).
TLC (Si02, ciclohexano/EtOAc 1 :2) Rf= 0.20; HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): tR= 5.47 min, [M+H]+ m/z 412.1 ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 7.32 (dd, J = 7.9, 5.6, 3H), 6.91 (dd, J = 23.2, 8.3, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 13H), 2.47 (s, 3H).
EJEMPLO 7 5 2-(3.4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazor2.1-biri.3.41tiadiazol-5-il1- pirimidin-2-ilamina Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.041 g, 0.102 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)p¡rim¡din-2-am¡na (0.056 g, 0.255 mmoles, 2.5 eq), Pd(Ph3P)2CI2 (0.007 g, 0.0102 mmoles, 0.1 eq) y carbonato de potasio (0.07 g, 0.51 mmoles, 5 eq) en agua (0.3 mL) y dioxano (2.2 mL) fue sometida a irradiación de MW (120°C, 35 min, 200W). Los disolventes fueron evaporados, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de gel de sílice (0-3% MeOH en DCM) y HPLC preparativa (RP-C18, ACN/agua) para dar el producto deseado (0.012 g).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mUmin, 50 °C): t*= 4.08 min, [M+H]+ m/z 369.1 EJEMPLO 8 5-r2-(3,4-Dimetoxi-fenin-6-metil-imidazor2,1-bir ,3,41t¡adiazol-5-il1-piridin- 2-ol Una solución de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(6-metoxi-pirid¡n-3-il)-6-metil-im¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]t¡adiazol (0.028 g, 0.073 mmoles, 1 eq) en 25% HCI (0.75 mL) fue sometida a irradiación de microondas (95 °C, 2 h, 200 W). La mezcla de reacción fue enfriada a RT, neutralizada con NaHC03 (sat. sol) y extraída con EtOAc y subsiguientemente con CH2CI2/MeOH (9:1). La fase orgánica fue secada ( gSO4), filtrada y concentrada. El crudo (0.007 g) fue purificado por HPLC preparativa (RP-C18, ACN / agua) obteniendo el producto deseado (sólido amarillento, 0.005 g, 19 %).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mIJmin, 50 °C): t«= 3.94 min, [M+H]+ m/z 369.1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 12.94 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 9.5, 2.5, 1 H), 7.72 (d, J = 2.2, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.0, 1 H), 7.30 (d, J = 2.0, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4, 1H), 6.69 (d, J = 9.5, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Intermediario D 2-Metoxi-4-(6-metilimidazo[2,1-bin,3,41tiadiazol-2-il)fenol A una solución de 2-bromo-6-metil-imidazo[2,1-¿)][1 ,3,4]tiadiazol (1.53 g, 7.02 mmoles, 1 eq) en dioxano (30 mL), se añadió 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1.76 g, 7.02 mmoles, 1 eq) seguido por 2M ac. Na2CO3 (15 mL, 30 mmoles, 4.3 eq). La suspensión fue desgasada (N2, 15 min) y equipada con un balón de argón. Se añadió rápidamente Pd(Ph3P)2CI2 (1.23 g, 1.75 mmoles, 0.25 eq), y el matraz de reacción fue colocado en un baño pre-calentado (1 15°C). Después de agitación a temperatura de reflujo por 2h la mezcla de reacción fue enfriada a RT y concentradas. El residuo fue tomado en agua y extraído con DCM; la fase orgánica fue lavada con agua, secada y concentrada para dar 2-metoxi-4-(6-metilimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)fenol como un producto crudo (sólido marrón, 3 g) que fue usado en la siguiente etapa sin más purificación.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min + 2 min 100% B, flujo 0.5 mL/min, 50°C): tR= 3.27 min, [M+H]+ m/z 262.0 Intermediario E 4-(5-vodo-6-metilimidazof2.1-bl[1.3.41tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol El material crudo de la etapa previa fue disuelto en DMF seco (25 ml_), y se añadió NIS (1.7 g, 7.7 mmoles, 1.1 eq). La mezcla de reacción fue agitada a RT por 15 h y luego concentrada. El residuo fue dividido entre DCM y agua que contenía algo de tiosulfato de sodio ac. La fase orgánica fue separada, secada (MgS04) y concentrada produciendo un aceite negro que fue triturado con Et20. El sólido fue filtrado y secado al vacio obteniendo el producto deseado como un sólido marrón claro (0.73 g).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min + 2 min 100% B, flujo 0.5 mL/min, 50°C): tR= 3.99 min (50 % pureza), [M+H]+ m/z 387.9.
Intermediario F 4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-blf1 ,3,41tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol Una mezcla de 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-yodo-2-metil-imidazo[1 ,2 bjpiridazina (material crudo de la etapa previa, 0.72 g, 1.8 mmoles, 1.0 eq), 5 (4l4,5,5-tetrametil-[1 !3,2]d¡oxaborolan-2-il)-3-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-ilamina (0.70g, 2.42 mmoles, 1.3 eq), Pd(dppf)CI2.DCM (0.31 g, 0.37 mmoles, 0.20 eq) y Cs2C03 (1.80 g, 5.59 mmoles, 3.0 eq) en DME (20 mL) y agua (4 mL) fue desgasada (Ar), mantenida bajo Ar y calentada en un matraz de fondo redondo de dos bocas equipado con un condensador a reflujo (3h, 115 °C). Una vez completada la conversión, la mezcla de reacción fue enfriada a RT, y el pH fue ajustado a 7 por la adición de solución acuosa saturada de NH4CI. Los disolventes fueron evaporados, y el residuo fue tomado en agua y extraído con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO4), filtradas y concentradas al vacio. El crudo (0.9 g) fue absorbido sobre sílice y purificado por cromatografía en columna (Si02, DCM/MeOH) produciendo el producto deseado (sólido marrón, 0.143 g, 0.34 mmoles, 5 % rendimiento, 3 etapas). Una pequeña cantidad fue purificada posteriormente por HPLC preparativa (RP-C18, ACN/agua) y trituración con Et2O.
HPLC-MS: (10-95% B en 4 min, 0.5 mL/min + 2min 100%B, 0.8mL/min): tR= 3.99 min, [M+H]+ m/z 422.1 ; 1HRMN (300 MHz, MeOD) d/ppm 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8.42 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.73 -7.65 (m, 1 H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 3H).
EJEMPLO 9 2-(4-(5-(6-amino-5-(tr¡fluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo-f211 biri,3,41tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)et¡lcarbamato A una solución de 4-(5-(6-am¡no-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-£)][1 ,3l4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0.030 g, 0.07 mmoles, 1 eq) en DMF seco (0.8 mL), fueron añadidos ter-butil 2-bromoetilcarbamato (0.020 g, 0.09 mmoles, 1.25 eq) y K2C03 (0.01 g, 0.09 mmoles, 1.25 eq). La mezcla fue agitad< a 105°C por 2 h y enfriada a RT. El disolvente fue evaporado, y el residuo seco fue tomado en DCM, lavado con agua (2x 1 mL), secado (Mg S04), filtrado y concentrado a sequedad. La purificación por HPLC preparativa (RP-C18, ACN/agua) dio el producto deseado (0.006 g, 15 %).
HPLC-MS: (50-100% B en 8 min, 0.8 mL/min): tR= 1.75 min, [M+H]+ m/z 565; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 8.42 (d, J = 1.7, 1 H), 7.95 (d, J = 1.8, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 2.5, 1 H), 7.32 (t, J = 4.5, 1 H), 5.19 (s, 2H), 5.01 (s, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 3H), 2.19 -2.07 (m, 8H), 1.98 (s, 3H).
EJEMPLO 10 2-(4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazor2,1- biri,3,41tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida A una solución de 4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-£»][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0.042 g, 0.1 mmoles, 1 eq) en DMF seco (1 mL), fueron añadidos 2-cloro-A/,/V-dimetilacetam¡da (0.016 g, 0.13 mmoles, 1.25 eq) y K2C03 (0.018g, 0.13 mmoles, 1.25 eq). La mezcla fue agitada a 105°C por 1 h y enfriada a RT. El disolvente fue evaporado, y el residuo seco fue tomado en DCM, lavado con agua (2x 1 mL), secado (Mg S04), filtrado y concentrado a sequedad. La purificación por HPLC preparativa (RP-C18, ACN/agua) y trituración con Et20 dio el producto deseado.
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min): \R= 4.68 min, [M+H]+ m/z 507.1 ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (d, J = 1.7, 1 H), 7.95 (d, J = 1.8, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 2.1 , 1 H), 7.29 (d, J = 2.1 , 1 H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.57 (d, J = 9.2, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.37 (d, J = 0.6, 3H).
EJEMPLO 11 5-(2-(4-(2-morfolinetoxi)-3-metoxifenil)-6-metilimidazor2,1 - b1f1.3.41tiadiazol-5-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina A una solución de 4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo^.l-bHI .S^ltiadiazol^-i ^-metoxifenol (0.042 g, 0.1 mmoles, 1 eq) en DMF seco (1 mL), fueron añadidos clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0.024 g, 0.13 mmoles, 1.25 eq), ¡Pr2EtN (0.021 mL, 0.13 mmoles, 1.3 eq) y K2C03 (0.018g, 0.13 mmoles, 1.25 eq). La mezcla fue agitada a 105°C por 1 h y enfriada a RT. El disolvente fue evaporado, y el residuo seco fue tomado en DCM, lavado con agua (2x 1mL), secado (Mg S04), filtrado y concentrado a sequedad. La purificación por cromatografía de fase inversa (RP-C18, ACN/agua) usando un cartucho pre-empacado y, subsiguientemente, HPLC preparativa dio el producto deseado.
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.6 mUmin): tR= 3.3 min, [M+H]+ m/z 534.1 ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d/ppm 8.44 (d, J = 1.7, 1 H), 7.98 (d, J = 1.8, 1 H), 7.49 (d, J = 0.8, 1 H), 7.41 (d, J = 2.0, 1 H), 7.31 (d, J = 2.1 , 1 H), 5.07 (s, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 6H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 9.0, 2.7, 7H).
Intermediario G 2-Bromo¡midazof2.1-blf1 ,3,41tiadiazol A una suspensión de 5-bromo-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (60 g, 0.33 mol) en H2O (1.5 L), se añadió una solución de cloroacetaldehído (50% peso en agua, 64.5 mL, 0.50 moles), y la mezcla fue agitada a temperatura de reflujo por 5h. se añadió una segunda porción de cloroacetaldehído (20.6 mL, 0.5 eq), y continuó la agitación durante la noche. El material de partida fue consumido por completo, y la mezcla de reacción fue enfriada a RT. El sólido fue removido por filtración y lavado con agua. El licor madre fue neutralizado con una solución sat. ac. de NaHC03 y extraído con DCM (2x 1 L). Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera (2x 600mL), secadas y evaporadas al vacío. El residuo marrón obtenido fue triturado con una mezcla de MeOH y MTBE (1 :1 , 70mL) para producir el producto deseado como un sólido amarillo pálido. Los licores madre fueron purificados por cromatografía (SiO2, DCM) para producir poco más de producto.
Rendimiento combinado: 9.4 g (14 %).
MS (ESI+): m/z=204 [M+H]+; 1H-RMN(CDCI3): 7.36 (d, 1 H); 7.56 (d, 1 H).
Intermediario H 2-bromo-5-vodoimidazo[2,1-b1f1 ,3,41tiadiazol NIS (3.83 g, 16.2 mmoles, 1.1 eq) se añadió a una solución de 2-bromo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (3.0 g, 14.7 mmoles, 1 eq) en DMF seco (50 mL). La mezcla fue agitada a RT por 4h y luego vertida en Na2S203 ac. (10%) y diluida con EtOAc. La fase orgánica fue lavada con agua, secada y concentrada para dar el producto deseado (sólido marrón pálido; 4.34 g, rendimiento 89%).
H (300 MHz, CDCI3): d/ppm 7.29 (1 H, s).
Intermediario I Ter-butil éster del ácido 4-[2-Metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-[1 ,3.2ldioxaborolan-2-il)-fenoxi1-piperidina-1 -carboxilico A una solución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0.8 g, 3.2 mmoles, 1 eq), 1-boc-4-hidroxipiperidina (0.97 g, 4.8 mmoles, 1.5 eq) y trifenilfosfina (1.26 g, 4.8 mmoles, 1.5 eq) en THF anhidro (8 mL) se añadió DIAD (0.94 mL, 4.8 mmoles, 1.5 eq) por goteo a 0°C. La solución fue agitada a RT por 45 h. El disolvente fue removed, y el residuo aceitoso resultante anaranjado claro fue tratado con 20% AcOEt/c-hexano para dar cristales blancos (PPh3O) que fueron filtrados y lavado con la misma mezcla. El filtrado fue evaporado para dar un residuo aceitoso que fue tratado con c-hexano y unas pocas gotas de AcOEt para dar un precipitado blanco que fue removido por filtración y un residuo aceitoso que fue solidificado por reposo. El producto crudo (1.93 g que contenia algo de c-hexano) fue usado tal cual en la etapa subsiguiente. El resto fue purificado por cromatografía en columna (columna Isolute Flash Si II, 25 g de gel de sílice, 0-8% AcOEt en c-hexano) para dar el producto puro deseado (0.991 g).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 ml_ + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): \R= 5.10 min, [M+H]+ m/z 334.3.
Intermediario J Ter-butil éster del ácido 4-[4-(5-vodo-imidazo[2,1-b1f ,3,41tiadiazol-2-il)-2-metoxi-fenoxi1-piperidina-1-carboxílico A una suspensión de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.262 g, 0.794 mmoles, 1 eq) en 1 ,4-dioxano (13 mL), fueron añadidos ter-butil éster del ácido 4-[2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-piperidina-1-carboxílico (0.413 g, 0.953 mmoles, 1.2 eq), Cs2C03 (0.517 g, 1.588 mmoles, 2 eq), d¡clorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.056 g, 0.079 mmoles, 0.1 eq) y agua (6 mi). La mezcla resultante fue calentada a 115°C durante la noche. Fueron removidos los disolventes y el crudo fue purificado en una columna Isolute Flash Si II (25 g gel de sílice, 10%-21 % EtOAc en c-hexano) para dar el producto deseado (0.21 g).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.98 min, [M+HJ+ m/z 557.1.
Intermediario K Ter-butil éster del ácido 4-{4-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazof2 -b1[1 ,3,41tiadiazol-2-i^ Una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-[4-(5-yodo-imidazo[2,1 -b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxi-fenoxi]-piperidina-1 -carboxílico (94 mg, 0.169 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (73 mg, 0.253 mmoles, 1.5 eq), 1 ,4-dioxano (5 mi), K2CO3 (70 mg, 0.507 mmoles, 3 eq), H20 (2 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (12 mg, 0.0169 mmoles, 0.1 eq) fue calentada bajo irradiación de microondas (120°C, 30 min). Los disolventes fueron removidos y el residuo fue dividido entre H20 y EtOAc. La capa orgánica fue secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado en una columna Isolute Flash Si II (10-25% EtOAc en c-hexano y 20% MeOH en DCM) y por HPLC-prep para dar el producto deseado (7 mg) como un sólido amarillo. La fase acuosa fue extraída después con MeOH/DCM 1 :9, las capas orgánicas fueron secadas, filtradas y evaporadas. El residuo fue triturado con MeOH/DMSO, filtrado y lavado con CH3CN para dar el producto deseado (18 mg, rendimiento total: 25%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): { = 2.95 min, [M+H]+ m/z 591.2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.86 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.73 (s, 2H), 4.67 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1 .92 (m, 2H), 1 .57 (m, 2H), 1 .41 (s, 9H).
EJEMPLO 12 5-(2-f3-Metoxi-4-(piperidin^-iloxi)-fenil1-imida2or2,1-biri,3,41tiadiazol-5- il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina Ter-butil éster del ácido 4-{4-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo[2, 1 -b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-2-metoxi-fenox¡}-piperidina-1 -carboxílico (23 mg; 0.039 mmoles; 1 eq) fue suspendido en DCM anhidro (3 mi) y se añadió HCI 4M en 1 ,4-dioxano (0.097 mi, 0.39 mmoles, 10 eq). La mezcla de reacción fue agitada a RT durante la noche. Los disolventes fueron removidos y el residuo fue co-evaporado con DCM (x3). El residuo fue triturado en CH3CN y filtrado para dar el producto deseado como sal de HCI (19 mg, 92%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t*= 3.25 min, [M+H]+ m/z 491.2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.10 (s, 2H), 8.88 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Intermediario L Ter-butil éster del ácido 4-f2-Metoxi-4-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-im¡dazor2,1-b1[1 ,3,4lt¡ad¡azol-2-ill-fenoxi)-p¡peridina-1-carboxilico Una mezcla de ter-butil éster del ácido 4-[4-(5-yodo-¡midazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxi-fenoxi]-piperidina-1-carboxílico (94 mg, 0.169 mmoles, 1 eq), ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico (39 mg, 0.253 mmoles, 1.5 eq), EtOH (5 mi), Et3N (0.070 mi, 0.507 mmoles, 3 eq) y Pd(PPh3)2CI2 (12 mg, 0.0169 mmoles, 0.1 eq) fue calentada bajo irradiación de microondas (120°C, 30 min). Los disolventes fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue tratado con Et20. El filtrado fue evaporado y el residuo fue purificado por HPLC para dar el producto deseado (12 mg; 13%) como un aceite incoloro.
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t«= 3.30 min, [M+H]+ m/z 538.3; 1H RMN (300 MHz, CD3COCD3) d 8.87 (m, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 4.71 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 13 2-r3-Metox¡^-(piperidin-4-iloxi)-fenin-5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1- bin.3,41tiadiazol Ter-butil éster del ácido 4-{2-Metoxi-4-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-fenoxi}-piperidina-1-carboxílico (1 1 mg; 0.0204 mmoles; 1 eq) fue disuelto en DCM anhidro (1 mi) y se añadió HCI 4M (0.051 mi, 0.204 mmoles, 10 eq). La mezcla de reacción fue agitada a RT por 2 h. El exceso de ácido fue co-evaporado con DCM (x3) para dar el producto deseado (9 mg, 100%) como un sólido blanco.
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 ml_): ÍR= 3.24 min, [M+H]+ m/z 438.2; H RMN (300 MHz, MeOD) d 8.98 (s, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.76 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.17 (m, 4H).
EJEMPLO 14 Ter-butil éster del ácido 4-(4-f5-(2-Amino-pirimidin-5-il)-imidazor2.1- b1f1 ,3,41tiadiazol-2-¡n-2-metoxi-fenox¡)-piperidina-1-carboxílico Una mezcla de ter-butil éster del ácido 4-[4-(5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxi-fenoxi]-piperidina-1-carboxílico (82 mg, 0.147 mmoles, 1 eq), pinacol éster del ácido 2-aminopirimidina-5-borónico (48 mg, 0.22 mmoles, 1.5 eq), 1 ,4-dioxano (4 mL), K2C03 (61 mg, 0.441 mmoles, 3 eq), H20 (1.6 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (10 mg, 0.0147 mmoles, 0.1 eq) fue calentada bajo irradiación de microohdas (120°C, 30 min). Los disolventes fueron removidos y el residuo fue purificado en una columna Isolute Flash Si II (0-3% eOH en DCM). El producto obtenido fue triturado con EtOAc y filtrado. El filtrado fue evaporado y el residuo fue triturado con acetona. El filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (EtOAc) para dar el producto deseado ( 1 mg, 14%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t*= 5.90 min, [M+H]+ m/z 524.2; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.86 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2H), 4.53 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPL0 15 5-(2-r3-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil1-imidazor2,1-biri,3,41tiadiazol-5- il)-pirimidin-2-ilamina Ter-butil éster del ácido 4-{4-[5-(2-Amino-pirim¡din-5-il)-imidazo[2,1 -b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-2-metox^ (9 mg; 0.017 mmoles; 1 eq) fue disuelto en DCM anhidro (1 mL) y se añadió HCI 4M en 1 ,4-dioxano (0.042 mi, 0.17 mmoles, 10 eq). La mezcla de reacción fue agitada a RT durante la noche. El disolvente fue evaporado y el residuo fue co-evaporado con DCM (x3). El residuo fue triturado en CH3CN y filtrado. El sólido aceitoso obtenido fue disuelto en MeOH y evaporado para dar el producto deseado como sal de HCI (6 mg, 77%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): \R= 3.29 min, [M+H]+ m/z 424.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.93 (s, 3H), 7.77 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Intermediario M 2-(3.4-Dimetoxi-fenil)-imidazoí2, 1 -blM .3.41tiad¡azol Una solución de 2-bromo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.5 g, 2.5 mmoles, 1 eq), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0.683 g, 3.7 mmoles, 1.5 eq), dioxano (12.5 mL) y Na2CO3 (2M solución ac. 3.8 mL) fue desgasada por 20 minutes a temperatura ambiente. Pd(Ph3P)2Cl2 se añadió y la reacción fue calentada a 110 °C por 2h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04), filtradas y concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (Si02, ciclohexano / 20-100% acetato de etilo). El producto fue purificado posteriormente por trituración con Et20, filtrado y secado obteniendo el producto deseado (0.080 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d/ppm 8.18 (d, J = 1.4, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.4, 1 H), 7.15 (d, J = 8.3, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
El filtrado fue concentrado, redisuelto en DCM y purificado por cromatografía instantánea (Si02, DCM / 1% MeOH) para obtener el producto deseado (0.65 g, conteniendo poco Ph3PO) que fue usado como tal en la siguiente etapa.
Intermediario N 2-(3.4-Dimetoxi-fenil)-5-vodo-imidazor2,1-bin ,3.41tiadiazol 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (de la etapa previa, 0.65 g, 2.50 mmoles, 1 eq) fue disuelto en DMF (9 ml_), y se añadió NIS (0.41 g, 1.75 mmoles, 0.7 eq). La mezcla fue agitada a RT en una atmósfera de argón. Después de 2 horas el análisis HPLC-MS indicó conversión incompleta; se añadió 0.1 g de NIS, y la mezcla de reacción fue agitada a RT durante la noche. Se añadió 0.08 g más de NIS, y después de otras 2h de agitación a RT la mezcla de reacción fue vertida en 20 mL de tiosulfato de sodio ac. (10 %) y extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (Na2SO ) y concentradas, y el residuo (0.888 g) fue purificado por cromatografía en columna (S1O2, ciclohexano / 20-100% EtOAc) para obtener el producto deseado (sólido blanco, 0.336 g, 36% rendimiento, 2 etapas).
HPLC-MS: (10-95% B en 4 min, 0.5 mL/min + 2min 100%B, 0.7mL/min): tR= 4.42 min, [M+H]+ m/z 387.9; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d/ppm 7.50 (dd, J = 2.2, 8.4, 1 H), 7.42 (d, J = 2.1 , 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
EJEMPLO 16 2,5-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazoF2,1 -blM ,3,41tiadiazol Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-¡m¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]tiad¡azol (0.10 g, 0.3 mmoles, 1 eq), dioxano (5 mL), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0.12 g, 0.6 mmoles, 2.5 eq), Pd(Ph3P)2CI2 (0.018 g, 0.1 eq), K2CÜ3 (0.178 g, 1.3 mmoles, 5 eq) y agua (2 mL) fue calentada en el horno de microondas (120 °C, 30 min). La mezcla de reacción fue concentrada, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (Si02, ciclohexano / 5-100% EtOAc). El producto obtenido fue triturado con MeOH / Et2O para dar el producto deseado (sólido amarillo, 0.026 g, 26 %).
HPLC-MS: (5-100% B en 10 min, 0.6 mL/min, 50 °C): t*= 7.24 min, [M+H]+ m/z 398.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d/ppm 7.74 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.0, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4, 1 H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5, 1 H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
EJEMPLO 17 5-r2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazor2,1-biri,3,41tiadiazol-5-ill-piridina-2- carbonitrilo Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.10 g, 0.3 mmoles, 1 eq), dioxano (5 mL), pinacol éster del ácido 2-cianopiridina-5-borónico (0.155g, 0.64 mmoles, 2.5 eq), Pd(P 3P)2CI2 (0.018 g, 0.1 eq), carbonato de potasio (0.178 g, 1.3 mmoles, 5 eq), y agua (2 mL) fue calentada en el horno de microondas (120 °C, 30 min) y fue dejada enfriar a RT. Se formó un precipitado que fue filtrado (0.048 g) y lavado con una mezcla de Et20 y poco MeOH para obtener el producto deseado (sólido blanco, 0.029 g, 31%).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): t*= 5.37 min, [M+H]+ m/z 364.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.47 - 9.39 (m, 1 H), 8.68 (dd, J = 8.3, 2.3, 1 H), 8.23 - 8.10 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.3, 1 H), 7.51 (d, J = 2.1 , 1 H), 7.17 (d, J = 8.5, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); EJEMPLO 18 2-Amino-5-r2-(3.4-dimetoxí-fenil)-¡midazor2,1-biri,3,41tiadiazol-5-in- nicotinonitrilo Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.1 g, 0.258 mmoles, 1 eq), 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrilo (0.1 1 g, 0.449 mmoles, 1.74 eq), PdCI2(Ph3P)2 (36 mg, 0.052 mmoles, 0.2 eq) y Na2CO3 (2 M solución acuosa, 0.5 mL) en dioxano fue calentada a 1 10 °C por 2.5 h. La reacción fue enfriada a RT y los disolventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue tratado con agua, sonicado y luego filtrado. El sólido fue lavado con agua, Et20, Et20/MeOH (9:1), y secado. El residuo fue purificado en gel de sílice (isolute flash Si II, DCM/MeOH 5 a 10% MeOH y biotage, MeOH/DC , 0% a 10%) para dar el producto deseado (21 mg, 22%).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): tR= 4.68 min, [M+H]+ m/z 379.1 ; 1H RMN (300 Hz, DMSO) d 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
EJEMPL0 19 Ter-butil éster del ácido 4-(5-r2-(3.4-Dimetoxi-fenil)-imidazor2,1- biri .3,41tiadiazol-5-¡n-pirimidin-2-il)-piperazina-1-carboxílico Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.3 g, 0.775 mmoles, 1 eq), PdCI2(Ph3P)2 (0.1 1 g, 0.155 mmoles, 0.2 eq), pinacol éster del ácido 2-(4-boc-piperazin-1-il)pirimidina-5-borónico (0.454 g, 1.16 mmoles, 1.5 eq) y Na2CÜ3 (2M solución acuosa, 1.5 mL) en dioxano (4.5 mL) fue calentada a 110 °C por 2.5 h. La reacción fue enfriada a RT y los disolventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue tratado con agua, sonicado y filtrado. El sólido fue lavado con agua, Et20 y secado para dar el producto deseado (416 mg, 100%).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): t*= 6.48 min, [M+H]+ m/z 524.2; H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.99 (s, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 20 2-(3,4-D¡metoxi-fenil)-5-(2-p¡perazín-1-il-pirimidin-5-il)-imidazof2,1- bin.3.41tiadiazol A una suspensión de ter-butil éster del ácido 4-{5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-5-il]-pinmidin-2-il}-piperazina-1-carboxilico (0.105 g, 0.201 mmoles, 1 eq) en dioxano (1.5 mL) se añadió HCI 4M en dioxano (0.5 mL, 0.2 mmoles, 10 eq) a 0°C. La reacción se dejó calentar a RT y fue agitada durante la noche. Después de 18 h adicionales se añadió HCI (0.5 mL) y la reacción fue agitada por 7 h. Los disolventes fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue tratado con CH3CN. Los sólidos fueron filtrados y lavados con CH3CN para dar el producto deseado como una sal de HCI (72 mg, 77%).
HPLC- S: (5-40% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): \R= 4.68 min, [M+H]+ m/z 424.2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.97 (s, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 2.79 (m, 4H).
EJEMPLO 21 2-(3.4-Dimetoxi-fenil)-5-r2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il1- imidazoí2,1 -blM .3,41tiadiazol A una mezcla de 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-p¡perazin-1-¡l-pirimidin-5-il)-¡midazo[2, 1-b][1 ,3,4]tiadiazol (52 mg, 0.113 mmoles, 1 eq), Et3N (0.032 mL, 0.226 mmoles, 2 eq), formaldehído (0.102 mL, 1.36 mmoles, 12 eq) y ácido acético (0.02 mL, 0.136 mmoles, 1.2 eq) en MeOH (2 mL) se añadió cianoborohidruro de sodio (0.1 g, 1.58 mmoles, 14 eq). La mezcla de reacción fue agitada a RT por 2 h. Los disolventes fueron evaporados a sequedad y el residuo fue disuelto en NaHCO3/EtOAc sat. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y evaporada. El residuo fue purificado por HPLC para dar el producto deseado (6 mg, 12%).
HPLC-MS: (5-40% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): tR= 4.64 min, [M+H]+ m/z 438.2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.98 (s, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
Intermediario O Ter-butil éster del ácido 4-{5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b1f1 ,3,41tiadiazol-5-ill-3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxilico Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.2 g, 0.517 mmoles, 1 eq), PdCI2(Ph3P)2 (73 mg, 0.103 mmoles, 0.2 eq), ter-butil éster del ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazina-1-carboxilico (0.354 g, 0.775 mmoles, 1.5 eq) y Na2C03 (2M solución acuosa, 1 mL) en dioxano (4 mL) fue calentada a 110 °C por 2.5 h. La reacción fue enfriada a RT y los disolventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue tratado con agua, sonicado y filtrado. El sólido fue lavado con agua y purificado por cromatografía en columna (Biotage, cHex/EtOac 10 a 100%) para obtener el producto deseado (170 mg, 56%).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): tR= 7.36 min, [M+H]+ m/z 591.2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.42 (m, 2H), 6.95 (m, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
EJEMPLO 22 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6-piperazin-1-il-5-trifluorometil-piridin-3-il)- imidazor2,1-b1f1 ,3,41tiadiazol A una solución de ter-butil áster del ácido 4-{5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazina-1-carboxílico (0.15 g, 0.254 mmoles, 1 eq) en dioxano (4 mL) se añadió un excesso de HCI 4M en dioxano (20 eq) a 0°C. La reacción se dejó calentar a RT y fue agitada por 6.5h. Los disolventes fueron removidos bajo presión reducida para obtener el producto deseado como uma sal de HCI (146 mg, 100%).
HPLC-MS: (5-40% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): tR= 5.65 min y 5.96 min, [M+H]+ m/z 491.2; 1H RMN (300 Hz, DMSO) d 9.24 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.24 (m, 4H).
EJEMPLO 23 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-r6-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-piridin-3- ill-imidazor2,1-biri .3.4ltiadiazol A una mezcla de 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6-piperazín-1-il-5-trifluorometil-p¡r¡d¡n-3-¡l)-im¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]t¡ad¡azol (105 mg, 0.199 mmoles, 1 eq), Et3N (0.056 mL, 0.399 mmoles, 2 eq), formaldehído (0.180 mL, 2.39 mmoles, 12 eq) y ácido acético (0.02 mL, 0.239 mmoles, 1.2 eq) en MeOH (4 mL) se añadió cianoborohidruro de sódio (0.175 g, 2.79 mmoles, 14 eq). La mezcla de reacción fue agitada a RT por 2 h. Los disolventes fueron evaporados a sequedad y el residuo fue disuelto en NaHCOs/EtOAc sat. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado en gel de sílice (isolute flash Si II, 10g, 96:4 DCM/7N NH3 en MeOH) para dar el producto deseado (50 mg, 50%).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mUmin, 50 °C): t«= 3.47 min, [M+H]+ m/z 505.3; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.92 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
EJEMPLO 24 2-(3.4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-in-imidazor2.1- blf1 ,3,4ltiadiazol Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.25 g, 0.646 mmoles, 1 eq), pinacol éster del ácido 2-(metiltio)pirimidina-5-borónico (0.244 g, 0.968 mmoles, 1.5 eq) y K2C03 (0.357 g, 2.584 mmoles, 4 eq) en 1 ,2-DME/H20 (9/1 , 5 ml_) fue agitado a RT por 10 min. Luego, se añadió PdCI2(dppf) (0.053 g, 0.0646 mmoles, 0.1 eq) y la mezcla de reacción fue calentada a 85°C por 4h. Los disolventes fueron evaporados y se añadió agua al residuo. La suspensión fue extraída con EtOAc (x3) y los orgánicos combinados fueron secados, filtrados y evaporados. El residuo fue purificado en un cartucho Isolute Si II usando MeOH en DCM (0% a 1 %) para dar el producto deseado (47mg). La fase acuosa fue evaporada a sequedad y el residuo fue redisuelto en DCM y filtrado. El filtrado fue evaporado y purificado como se describió antes para dar producto deseado adicional (136 mg). Cantidad total obtenida: 183 mg. Rendimiento total: 73%.
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): t*= 5.46 min, [M+H]+ m/z 386.2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
EJEMPLO 25 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-metanosulfinil-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1 - bin.3.41tiadiazol Se añadió MCPBA (0.043 g, 0.249 mmoles, 1.2 eq) a una solución de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.08 g, 0.207 mmoles, 1 eq) en DCM anhidro (volumen min.) a 0°C bajo Ar. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la RT y fue agitada por 2h. Se añadió más DCM, y la fase orgánica fue lavada con 2N ac. Na2CÜ3 (2x), secada (MgS04), filtrada, concentrada y secada obteniendo el producto deseado como un sólido amarillo pálido (72 mg, 87%).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mUmin, 50 °C): tR= 3.98 min, [M+H]+ m/z 402.1 ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.48 (s, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.46 -7.39 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 9.9 Hz, 7H), 2.99 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 26 N,-{5-r2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-im¡dazor2,1-biri,3,41tiadiazol-5-¡n-p¡rimidin-2- il)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-metanosulfinil-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (66 mg, 0.164 mmoles, 1 eq) fue disuelto en 1 ,4- dioxano (volumen min.) a 75°C. Se añadió ?,?-dimetiletilenediamina (0.053 mi, 0.493 mmoles, 3 eq), y la solución fue calentada a 85°C por 4h. El disolvente fue removido, y el residuo fue triturado en Et20, filtrado y lavado con más disolvente para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (46 mg, 66 %).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mUmin, 50 °C): tR= 2.87 min, [M+H]+ m/z 426.3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.84 (s, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 7H), 3.52 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 7H) ppm.
EJEMPLO 27 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)imidazor2.1-bin .3.41tiadiazol 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.20 g, 0.606 mmoles, 1eq) fue disuelto en dioxano (4 mL), y se añadió ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0.121 g, 0.667 mmoles, 1.1eq) seguido por una solución saturada de K2CO3 (1 mL). La suspensión fue desgasada (N2, 10 min), y se añadió Pd(dppf)CI2.DCM (0.085 g, 0.121 mmoles, 0.2 eq). La mezcla fue calentada en una atmósfera de nitrógeno a 1 10 °C por 2h, se observó por LC-MS cuando se completó la reacción. Se añadió pinacol éster del ácido 3-metoxipiridina-5-borónico (0.284 g, 1.21 mmoles, 2 eq) seguido por Pd(dppf)CI2.DCM (0.085 g, 0.121 mmoles, 0.2 eq) y una solución saturada de K2C03 (1 mL). La mezcla fue agitada en un horno de microondas (120 °C, 30 min), enfriada a RT y concentrada. El residuo fue tomado en AcOEt y n-BuOH y lavado con agua. La fase orgánica fue separada, secada (Na2S04), filtrada y concentrada, y el crudo fue purificado por cromatografía instantánea (SiO2, DC /EtOAc) y, subsiguientemente, por HPLC preparativa (RP-C18, ACN / agua) para dar el producto deseado.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.09 min, [M+H]+ m/z 369.1 ; 1H-RMN (DMSO-de): d = 8.82 (1 H, d, J= 1.5 Hz), 8.21 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.99 (1 H, dd, J= 2.7, 1.5 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.52 (1 H, dd, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (1 H, d, J= 2.1 Hz), 7.12 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s) ppm.
EJEMPLO 28 5-r2-(3-Metoxi-fenil)-imidazor2,1-bin,3,41t¡adiazol-5-in-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina A una mezcla de reacción de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.150 g, 0.455 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (0.477mmoles) y PdCI2(Ph3P)2 (0.064 g) en dioxano (3 mi), se añadió una solution sat.ac. de K2C03 (1 mL). La mezcla fue calentada a 1 10°C por 24 h en un tubo sellado. El disolvente fue evaporado, el residuo precipitado con agua, y después de secado la goma resultante fue lavada con Et^O. El residuo fue suspendido en dioxano (3 mL), y fueron añadidos 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (1.2 eq), PdCI2(Ph3P)2 (0.2 eq) y una solución sat. de K2C03 (1 mL) y calentado a 100°C por 16h. El disolvente fue evaporado a sequedad, y el residuo fue purificado por cromatografía automatizada en DCM/MeOH, 100:0 a 95:5) y luego por HPLC preparativa obteniendo 5 mg de un sólido amarillo claro que fue lavado con MeOH y Et20 para obtener 2 mg del producto deseado.
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mUmin, 50 °C): tR= 5.63 min, [M+H]+ m/z 392.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 1 1.5 Hz, 3H), 7.24 (s, 1 H), 6.74 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 1 H).
EJEMPLO 29 3-r5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-¡n-¡midazor2,1-biri,3,41tiadiazol-2- ill-benzonitrilo A una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.150 g, 0.455 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0.477mmoles) y PdCI2(Ph3P)2 (0.064 g) en dioxano (3 mL), se añadió una solución ac. de Na2C03(2 , 0.9 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 1 10°C por 24h en un tubo sellado. El disolvente fue evaporado, el residuo precipitado con agua, y después de secado la goma resultante fue lavada con Et20. El residuo fue suspendido en dioxano (3 ml_), y fueron añadidos 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (1.05 eq), PdCI2(Ph3P)2 (0.2 eq) y una solución sat. ac. de K2C03 (0.9 ml_). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C por 16h y luego concentrada a sequedad. El residuo fue lavado con agua, seguido por éter etílico. El sólido resultante fue lavado con DCM seguido por MeOH. El filtrado de DCM fue evaporado y purificado por HPLC para producir el producto deseado (0.10 g).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mUmin, 50 °C): tR= 5.15 min, [M+H]+ m/z 387.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.38 - 8.25 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.92 - 7.74 (m, 2H), 6.75 (s, 2H) ppm.
EJEMPLO 30 5-r2-(4-Metox¡-fenin-imidazof2.1-bin.3.4ltiadiazol-5-ill-3-trifluoromet¡l- piridin-2-ilamina A una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1 -b][1 ,3,4]tiadiazol (0.150 g, 0.455 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0.477mmoles) y PdCl2(Ph3P)2 (0.064 g) en dioxano (3 ml_), se añadió una solución ac. de Na2CO3(2 M, 0.9 ml_). La mezcla de reacción fue calentada a 110°C por 24h en un tubo sellado. El disolvente fue evaporado, el residuo precipitado con agua, y después de secado la goma resultante fue lavada con Et20. El residuo fue suspendido en dioxano (3 mL), y fueron añadidos 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-p¡rid¡n-2-ilamina (1.05 eq), PdCI2(Ph3P)2 (0.2 eq) y urna solución sat. de K2C03 (0.9 ml_) y calentado a 100°C por 16h. El disolvente fue evaporado a sequedad. El residuo fue lavado con agua, seguido por éter dietilico. El precipitado resultante fue lavada con DCM seguido por MeOH y purificado por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (0.010 g).
HPLC-MS: (5-100% B en 8 min, 0.8 mL/min, 50 °C): tR= 5.57 min, [M+HJ+ m/z 392.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d= 8.85 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 31 N-(3-f5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazof2,1- b1f1,3,4ltiadiazol-2-il]-fenil)-metanosulfonamida Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (150 mg, 0.455 mmoles, 1 eq), ácido 3-(metilsulfonilamino)fenilborónico (127 mg, 0.591 mmoles, 1.3 eq), PdCI2(PPh3)2 (64 mg, 0.091 mmoles, 0.2 eq) y Na2C03 2 ac (1 mL) en dioxano (3 mL) fue calentada a reflujo por 2h. El dioxano fue evaporado, se añadió agua y la mezcla fue extraída con DCM. Las capas orgánicas fueron secadas, filtradas y evaporadas. El residuo (130 mg) fue usado como tal para el segundo acoplamiento que due realizado bajo las mimas under condiciones (usando 170 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina y 70 mg de PdCl2(PPh3)2). Los disolventes fueron removidos bajo presión reducida, se añadió agua y el sólido fue filtrado y lavado con agua. Con reposo, apareción un sólido en el filtrado acuoso. Fue filtrado y lavado con éter para dar el producto deseado (43 mg, 21%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): \R= 5.57 min, [M+H]+ m/z 458.1 ; H RMN (700 MHz, CDCI3) d 7.24 (s, 3H), 7.1 1 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.93 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
EJEMPLO 32 5-(2-Piridin-3-il-imidazof2,1 -b1f1 ,3141t¡adiazol-5-il)-3-trifluorometil-piridin- 2-ilamina Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (150 mg, 0.455 mmoles, 1 eq), ácido piridina-3-borónico (67 mg, 0.546 mmoles, 1.1 eq), PdCI2(PPh3)2 (80 mg, 0.114 mmoles, 0.25 eq) y Na2C03 2M ac (1 mL) en dioxano (3 mL) fue calentado a reflujo por 2h. El disolvente fue evaporado, se añadió agua y la mezcla fue extraída con Et2O. La capa orgánica fue desechada y la fase acuosa fue re-extraída con CHC /'PrOH 1 :1. Los orgánicos fueron secados, filtrados y evaporados. El residuo fue precipitado en éter con poco DCM y MeOH y filtrado para dar el intermediario deseado (77 mg, 50%). Este intermediario fue usado para el segundo acoplamiento que fue realizado bajo las mismas condiciones (usando 110 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina y 70 mg de PdCl2(PPfi3)2). El disolvente fue removido bajo vacio, se añadió agua y la mezcla fue extraída con CHC /'PrOH 1 :1. Los orgánicos fueron secados, filtrados y evaporados. El residuo fue precipitado en éter con poco DCM y MeOH y filtrado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (DCM/MeOH, 10:0 a 9:1 a 95:5 con 1 %TEA) y por HPLC para obtener el producto deseado (2 mg, 1 %).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t*= 4.28 min, [M+H]+ m/z 363.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.17 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (m, 2H), 7.82 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1 H), 6.76 (s, 2H).
EJEMPLO 33 4-r5-(6-Amino-5-trifluorometil-p¡ridin-3-¡l)-imidazor2,1-biri,3,41tiadiazol-2- ¡?-benzonitrilo Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (150 mg, 0.455 mmoles), ácido 4-cianofenilborónico (70 mg, 0.477 mmoles), PdCI2(Ph3P)2 (64 mg, 0.091 mmoles) en dioxano (3 mL) y K2CO3 sat (1 mL) fue calentada a 1 10°C por 24 h. El disolvente fue evaporado a sequedad, se añadió agua y el precipitado lodoso fue filtrado y lavado con Et20 y MeOH para dar el intermediario deseado (50 mg). Este producto fue suspendido en dioxano, luego fueron añadidos 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (1.2 eq), PdCI2(Ph3P)2 y K2C03 sat. (1 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 100 °C por 16h. El disolvente fue evaporado a sequedad y el residuo fue purificado por cromatografía automatizada (DCM/MeOH-NH3, 100 a 95:5) para obtener un sólido marrón que fue repurificado por HPLC para obtener el producto deseado (5mg, 3%) como un sólido amarillo claro.
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t = 5.24 min, [M+H]+ m/z 387.0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.87 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.4, 2H), 8.09 (d, J = 8.4, 2H), 7.83 (s, 1 H), 6.75 (s, 2H).
Intermediario P N-r3-(5-vodo-imidazor2,1-bin,3.4ltiadiazol-2-il)-benzill-metanosulfonamida Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.25 g, 0.757 mmoles, 1 eq), (3-metanosulfonilaminometilfenil)borónico acid (0.208 g, 0.908 mmoles, 1.2 eq), carbonato de cesio (0.493 g, 1.514 mmoles, 2 eq), Pd(PPh3)2CI2 (0.053 g, 0.075 mmoles, 0.1 eq), 1 ,4-dioxano (6 mL) y agua (6 mL) fue calentada en un tubo de presión a 115°C por 4h. Los disolventes fueron removidos y el lodo obtenido fue dividido entre agua y 10% MeOH en DCM. La capa orgánica fue secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado en una columna Isolute Flash Si II (EtOAc) para dar el producto deseado (77 mg, 23%).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 ml_ + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): \R= 4.04 min, [M+H]+ m/z 435.0.
EJEMPLO 34 N^3-r5-(6-Amino-5 rífluorometil-piridin-3-il)-imidazof2.1 - b1f1 ,3,41tiadiazol-2-¡n-benzil>-metanosulfonamida N-[3-(5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-benzil]-metanosulfonamide (77 mg, 0.177 mmoles, 1 eq) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (3 mL) y fueron añadidos 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (76 mg, 0.265 mmoles, 1.5 eq), K2CO3 (73 mg, 0.531 mmoles, 3 eq), H20 (2 mL) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (12 mg, 0.0177 mmoles, 0.1 eq). La mezcla de reacción fue calentada en un tubo a presión a 105°C durante la noche. Los disolventes fueron removidos y el residuo obtenido fue suspendido en agua y extraído dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas fueron secadas, filtradas y evaporadas. El residuo fue triturado con CH3CN y filtrado. The sólido fue purificado en un cartucho Isolute Si II (DCM/MeOH, 0%-5%). El producto obtenido fue precipitado en CH3CN y filtrado para dar el producto deseado (5 mg, 6%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t«= 4.70 min, [M+H]+ m/z 469.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.88 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H).
Intermediario Q 3-(5-yodo-imidazo[2,1-blf1 ,3,41tiadiazol-2-il)-benzamida Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (150 mg, 0.45 mmoles), ácido 3-aminocarbonilfenilborónico (85 mg, 0.50 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (32 mg, 0.045 mmoles) y Na2C03 (145 mg, 1.4 mmoles) en dioxano (1.5 mL) y agua (0.3 mL) fue calentada a 90 °C por 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida con DCM (35 mL) y NaHC03 sat (20 mL). La capa orgánica fue lavada con NaHC03 sat. (3 x 20 mL) y salmuera (30 mL), secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue triturado con éter dietílico y filtrado para dar el producto deseado (73 mg, 42%).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 3.59 min, [M+H]+ m/z 371.1.
EJEMPLO 35 3-f5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazor2,1-biri,3,41tiadiazol-2- ¡?-benzamida Una mezcla de 3-(5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-¡l)-benzamida (70 mg, 0.18 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3-trifluorometil-p¡rid¡n-2-ilam¡na (75 mg, 0.24 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (20 mg) y Na2C03 (60 mg, 0.567 mmoles) en dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) fue calentada a 100 °C en un tubo sellado por 2 h. La mezcla fue diluida con DCM (20 mL), lavada con NaHC03 sat ac (2 x 20 mL) y salmuera (30 mL), secada durante Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna y por HPLC para dar el producto deseado (2 mg, 3%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): \R= 4.26 min, [M+H]+ m/z 405.2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.84 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.67 (s, 2H).
Intermediario R 2-(1-Etil-1 H-pirazol-4-in-5-vodo-imidazor2,1-blf1 ,3,4ltiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.18 g, 0.546 mmoles, 1 eq), pinacol éster del ácido 1-etil-1 H-pirazol-4- borónico, (0.145 g, 0.655 mmoles, 1.2 eq), Pd(PPh3)2CI2 (0.077 g, 0.109 mmoles, 0.2 eq) y 2M aq Na2C03 (1 mL) en dioxano (3 mL) fue calentada a reflujo por 2h. El disolvente fue evaporado y el residuo fue tratado con agua. La suspensión fue filtrada (evitando tomar el sólido rojizo más pesado) y lavada con agua. El sólido (1 10 mg) fue usado en la siguiente etapa de la síntesis sin más tratamiento.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 3.98 min, [M+HJ+ m/z 345.9.
EJEMPLO 36 5-G2-? -Etil-1 H-p¡razol-4-il)-imidazor2.1 -bin .3.41tiadiazol-5-ill-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 2-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-il)-5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (1 10 mg, 0.319 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (1 19 mg, 0.414 mmoles, 1.3 eq), Pd(PPh3)2CI2 (45 mg, 0.064 mmoles, 0.2 eq) y Na2C03 2M ac (1 mL) en dioxano (3 mL) fue calentada a reflujo por 2h. El disolvente fue evaporado y el residuo fue tratado con agua. La suspensión fue filtrada y lavada con Et20. El sólido fue purificado por cromatografía en columna (DCM/MeOH 9:1 ) para obtener el producto deseado (16 mg, 13%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): tp= 4.62 min, [M+H]+ m/z 380.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.84 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.72 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Intermediario S 5-vodo-2-(4-metil-piridin-3-il)-imidazo[2, 1-blf1 ,3,4ltiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (50 mg, 0.152 mmoles), ácido 4-metilpiridina-3-borónico (23 mg, 0.167 mmoles), PdCI2(dppf) (25 mg, 0.03 mmoles) y K2C03 sat. ac. (0.25 mi) en dioxano (0.5 mL) fue calentada a 1 10°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (Na2S0 ), filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (MeOH/DCM, 0% a 40%) para dar el producto deseado (50 mg, 96%).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 3.75 min, [M+H]+ m/z 343.1.
EJEMPLO 37 5-r2-(4-Metil-piridin-3-il)-imidazor2,1-bir ,314ltiadiazol-5-ill-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-yodo-2-(4-metil-pirid¡n-3-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (18 mg, 0.053 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-tnfluorometil-piridin-2-ilamina (20 mg, 0.068 mmoles, 1.3 eq), Pd(PPh3)2CI2 (9 mg, 0.01 1 mmoles, 0.2 eq) y K2C03 sat ac (0.22 mL) en DME (0.5 mL) fue calentada bajo irradiación de microondas a 120 °C por 30 min. Con el enfriamiento, se añadió DCM y la mezcla fue lavada con agua. La capa orgánica fue secada (IS^SC ), filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (DCM/MeOH 95:5) para obtener el producto deseado (8 mg, 40%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t«= 4.32 min, [M+H]+ m/z 377.1 ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.80 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Intermediario T 5-vodo-2-(1'-(ter-butoxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidrospiro[indol-3,4'-piperidinal-5-il)-imidazo[2,1-b1[1 ,3,4]tiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodo-imidazo[2, 1-b][1 ,3,4]tiadiazol (100 mg, 0.303 mmoles), ácido 1 '-(ter-butoxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidrospiro[indol-3,4'-piperidina]-5-bór¡co (1 15 mg, 0.333 mmoles), PdCI2(dppf) (50 mg, 0.061 mmoles) y una solución saturada de K2C03 (0.37 mL) en DME (1 mL) fue calentada a 90°C por 20 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con H20. La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (0% a 10% MeOH en DCM) para dar el producto deseado (46 mg, 28%) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.72 min, [M+H]+ m/z 552.2. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.67 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.90 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.53 (s, 9H).
EJEMPLO 38 5-f2-(1'-(ter-butoxicarbonil)-2-oxo-1 l2-dihidrospironndol-3,4'-piperid¡na1- 5-il)-imidazor2,1-b1f1 ,3,41tiadiazol-5-¡n-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-yodo-2-(1 '-(ter-butoxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidrospiro[indole-3,4'-piperidina]-5-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (46 mg, 0.082 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (31 mg, 0.106 mmoles), PdCI2(dppf) (13 mg, 0.016 mmoles) y Na2CO3 sat (0.41 mL) en DME (0.82 mL) fue calentada bajo irradiación de microondas a 120°C por 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con H2O. La capa orgánica fue secada (Na2SO ), filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (Isolute/Flash, Sill, 0% a 5% MeOH en DCM) para dar el producto deseado (19.5 mg, 41 %) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (5-100% B en 8 m'in a 0.8 mL): t = 5.77 min, [ +H]+ m/z 586.2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.90 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.72 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
EJEMPLO 39 5-r2-f2-oxo-1.2-dihidrospirorindol-3.4'-p¡peridina1-5-il)-imidazor2,1 - b1f1 ,3,4ltiadiazol-5-¡n-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-[2-(1 '-(ter-butoxicarbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidrospiro[indol-3,4'-piperidina]-5-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (6.4 mg, 0.011 mmoles) y HCI (4N en dioxano, 0.03 mL, 0.11 mmoles) en MeOH (0.2 mL) fue agitado a temperatura ambiente por 16 h. El disolvente fue evaporado bajo vacío y el residuo fue triturado de Et2O para dar el producto deseado como sal de HCI (5 mg, 86%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): \R= 3.01 min, [M+H]+ m/z 486.1 ; H RMN (300 MHz, D2O) d 8.19 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.31 (m, 3H), 6.56 (m, 1 H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
Intermediario U 5-(5-vodo-imidazoí2, 1 -blf 1 ,3,4ltiadiazol-2-il)-1 H-indol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]t¡adiazol (0.150 g, 0.455 mmoles, 1 eq) y ácido 5-indolilborónico (0.088g, 0.546 mmoles, 1.2 eq), Na2C03 2M ac (1 mL) y PdCI2(PPh3)2 (0.064 g, 0.091 mmoles, 0.2 eq) en dioxano (5 mL) fue calentada a 1 10 °C por 2 h. El disolvente fue removido al vacio, redisuelto en DCM/agua (150 mL) y extraído con DCM (2 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (20-70% EtOAc en ciclohexano) para obtener el producto deseado (91 mg, 54%) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.53 min, [M+H]+ m/z 367.0.
EJEMPLO 40 5-G2-? H-lndol-5-il)-imidazor2,1 -blM ,3,41t¡adiazol-5-ill-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-(5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-1 H-indol (0.091 g, 0.247 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (0.107 g, 0.371 mmoles, 1.5 eq), Na2C03 2M ac (1 mL) y PdCI2(PPh3)2 (0.035 g, 0.049 mmoles, 0.2 eq) en dioxano (5 mL) fue calentada a 1 0 °C por 24 h. El disolvente fue removido al vacío, redissuelto en DCM/agua (150 ml_) y extraído con DCM (2 x 80 ml_). La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (0-10% MeOH en DCM y uma segunda columna 0-5% MeOH en DCM) para obtener el producto deseado (12 mg, 12%) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): XR= 5.08 min, [M+H]+ m/z 401 .0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1 1.57 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 H). 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 6.73 (s, 2H), 6.64 (s, 1 H).
Intermediario V 5-vodo-2-(3-metanosulfonil-fenil)-imidazo[2,1 -b1[1 ,3,4ltiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2, 1 -b][1 ,3,4]tiadiazol (0.20 g, 0.606 mmoles, 1 eq), ácido 3-(metílsulfonil)fenilborónico (0.182g, 0.909 mmoles, 1 .5 eq), PdCI2(PPh3)2 (0.085 g, 0.121 mmoles, 0.2 eq) y Na2CO3 2M (1.0 mL) en dioxano (5 mL) fue calentada a 1 10 °C por 24 h. Se añadió más PdCl2(PPh3)2 (0.1 eq) y la mezcla de reacción fue calentada a 1 10 °C por 4 h. El disolvente fue removido, se añadió agua y la mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y evaporada. El residuo fue triturado de MeOH y filtrado para dar el producto deseado (91 mg, 37%) como un sólido anaranjado. Fue usado en la siguiente etapa de la síntesis sin más tratamiento.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 ml_ + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 3.98 min, [M+H]+ m/z 405.9.
EJEMPLO 41 5 2-(3-Metanosulfonil-fenil)-imidazor2.1-biri .3.41tiadiazol-5-in-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-yodo-2-(3-metanosulfonil-fenil)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.091 g, 0.225 mmoles, 1 eq), y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (0.097 g, 0.337 mmoles, 1.5 eq), PdCI2(PPh3)2 (32 mg, 0.045 mmoles, 0.2 eq) y Na2C03 2M (1 ml_) y dioxano (5 ml_). La mezcla de reacción fue calentada a 1 10 °C por 24 h. El disolvente fue evaporado, el residuo fue redisuelto en DCM/agua (150 mL) y extraído con DCM (2 x 80 mL). La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y evaporada. El residuo fue triturado de MeOH y filtrado. The sólido fue purificado por cromatografía en columna (0-5% MeOH en DCM) para dar el producto deseado (20 mg, 20%) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t«= 5.25 min, [M+H]+ m/z 440.0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.74 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
Intermediario W f3-(5-vodo-imidazo[2,1-bl[1 ,3,4ltiadiazol-2-il)-fenill-dimetil-amina Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.150 g, 0.455 mmoles, 1 eq), ácido 3-(N,N-dimetilamino)fenilborónico (0.1 13g, 0.682 mmoles, 1.5 eq), Cs2CO3 (0.296 g, 0.909 mmoles, 2 eq) y Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.027 mmoles, 0.06 eq) fueron disueltos en Dioxano (8 ml_) y agua (2 ml_). La mezcla de reacción fue calentada a 95 °C por 24 h. Cantidades adicionales de ácido 3-(N,N-dimetilamino)fenilborónico (1.5 eq) y Pd(PPh3)4 (0.06 eq) fueron añadidas y la mezcla de reacción fue calentada a 95 °C por 3 días. El disolvente fue removido al vacío, redisuelto en DCM/agua (150 ml_) y extraído con DCM (2 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (20-70% EtOAc en ciclohexano) para obtener el producto deseado (36 mg, 21 %) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): \R= 4.73 min, [ +H]+ m/z 371.1.
EJEMPLO 42 5-r2-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazor2.1-biri.3.41tiadiazol-5-in-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de [3-(5-yodo-imidazo[2,1 -b][1 ,3,4]tiad¡azol-2-¡l)-fenil]-d¡met¡l-amina (0.084 g, 0.226 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-3-tr¡fluorometil-pihd¡n-2-¡lamina (0.098 g, 0.339 mmoles, 1.5 eq), Na2C03 2M ac (1 mL) y PdCI2(PPh3)2 (0.032 g, 0.045 mmoles, 0.2 eq) fue calentada a 110 °C por 24 h. El disolvente fue removido al vacío y el residuo fue redisuelto en DCM/agua (150 mL) y extraído con DCM (2 x 80 mL). La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y evaporada. El residuo fue triturado de MeOH y filtrado. El sólido fue purificado por cromatografía en columna (0-5% MeOH en DCM) para dar el producto deseado (15 mg, 16%) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): tR= 5.97 min, [M+H]+ m/z 405.1 ; H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.1 , 2.0 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2H), 3.00 (s, 6H).
Intermediario X 5-vodo-2-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-bin,3,41tiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (169 mg, 0.512 mmoles, 1 eq), pinacol éster del ácido 2-picolin-5-borónico (137 mg, 0.614 mmoles, 1.2 eq), PdCI2(PPh3)2 (73 mg, 0.102 mmoles, 0.2 eq) y Na2C03 2M ac (1 .5 mL) en dioxano (7 mL) fue calentada a 110 °C por 2 h. El disolvente fue removido bajo presión reducida, redisuelto en dihlorometano y lavado con agua. La capa orgánica fue secada sobre Na2S0 y concentrada. El residuo (226 mg) fue usado en la siguiente etapa de la síntesis sin más purificación.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): t*= 3.79 min, [M+H]+ m/z 342.9.
EJEMPLO 43 5-r2-(6- etil-pir¡din-3-il)-imidazor2,1-biri.3.4ltiadiazol-5-ill-3-tr¡fluorometil- piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-yodo-2-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (226 mg, 0.661 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (228 mg, 0.793 mmoles, 1.2 eq), PdCI2(PPh3)2 (95 mg, 0.132 mmoles, 0.2 eq) y Na2C03 2 ac (1.6 mL) en dioxano (7 mL) fue calentada a 1 10 °C por 90 min. El disolvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue suspendido en agua y filtrado. El sólido fue lavado con éter dietílico, metanol y acetona. El residuo fue purificado por HPLC para obtener el producto deseado (4.7 mg, 2%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t*= 5.23 min, [M+H]+ m/z 377.0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.02 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.25 (dd, J = 8.1 , 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
Intermediario Y 5-vodo-2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil1-imidazo[2,1-blM .3.4ltiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (200 mg, 0.44 mmoles), ácido 4-(4-morfolinilsulfonil)fenilborónico (144 mg, 0.52 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (60 mg, 0.088 mmoles) y Na2CO3 2M ac (1.2 mL) en dioxano (8 mL) fue calentada a 90 °C por 18 h. El disolvente fue removido al vacío y el residuo fue triturado de EtOAc y filtrado. El filtrado fue evaporado y el residuo fue recristalizado de MeOH para dar el producto deseado (89 mg, 31 %) como un sólido marrón.
EJEMPLO 44 5-{2-f4-(Morfolin-4-sulfonil)-fcnill-imidazor2.1-bir ,3,4ltiadiazol-5-il -3- trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-yodo-2-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-im¡dazo[2,1-b][1 ,3,4]t¡ad¡azol (85 mg, 0.18 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-tr¡fluorometil-p¡ridin-2-ilamina (60 mg, 0.27 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (26 mg, 0.037 mmoles) y Na2C03 2M ac (0.5 ml_) en dioxano (4 ml_) fue calentada a 90 °C por 18 h. Con el enfriamiento, los disolventes fueron removidos al vacio y el residuo fue triturado de EtOAc y filtrado. El filtrado fue evaporado y el residuo fue recrista lizado de MeOH, filtrado y lavado con agua. El sólido fue purificado por cromatografía en columna (DCM/MeOH) para obtener el producto deseado (31 mg, 34%) como un sólido amarillo.
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 ml_): \R= 5.12 min, [M+H]+ m/z 51 1.2¡ 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.89 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (s, 1 H), 6.77 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.95 (s, 4H).
Intermediario Z 5-vodo-2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenill-imidazof2,1-blM .3.4ltiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.05 g, 0.152 mmoles), ácido 4-metilpiridina-3-borónico (0.023 g, 0.167 mmoles), PdCI2(dppf) (0.025 g, 0.03 mmoles) y se añadió K2C03 sat (0.25 mi) en dioxano (1.5 mL) se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (DCM/MeOH, 0 a 40%) para dar el producto deseado (31 mg, 22%).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): t*= 4.36 min, [M+H]+ m/z 477.1.
EJEMPLO 45 5-(2-r3-(Morfolin-4-sulfonil)-fenil1-imidazor2,1-bin,3,4ltiadiazol-5-il)-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-yodo-2-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (18 mg, 0.053 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (20 mg, 0.068 mmoles), PdCI2(dppf) (9 mg, 0.011 mmoles) y K2C03 sat (0.22 mL) en DME (0.5 mL) fue calentada bajo irradiación de microondas a 120 °C por 30 min. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con DCM y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (5% MeOH en DCM) para dar el producto deseado (6.2 mg, 19%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t = 5.13 min, [M+H]+ m/z 511.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.75 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 6.65 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.84 (m, 4H).
Intermediario AA N-r3-(5-vodo-imidazor2,1-bir .3.41tiadiazol-2-il)-fen¡n-acetamida Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.127 g, 0.4 mmoles, 1 eq), ácido 3-acetamidobencenborónico (0.091 g, 1.3 equiv, 1.3 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.055 g, 02 eq) y Na2C03 2M ac (1.1 mi) en dioxano (5 mL) fue calentada a 1 10 °C por 3 h. El disolvente fue removido bajo presión reducida, redisuelto en acetato de etilo y lavado con agua. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El residuo (0.167 g) fue usado en la siguiente etapa de la síntesis sin más purificación.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.03 min, [M+HJ+ m/z 385.1.
EJEMPLO 46 N-(3-r5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-8midazor2.1- bin.3.41tiadiazol-2-¡n-fenil)-acetamida Una mezcla de N-[3-(5-yodo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]t¡adiazol-2-¡l)-fenil]-acetamida (0.16 g, 0.416 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-3-tr¡fluorometil-pirid¡n-2-ilamina (0.12 g, 0.416 mmoles, 1 eq), Na2C03 2M ac (0.9 mL) y PdCI2(PPh3)2 (60 mg, 0.083 mmoles, 0.2 eq) en dioxano (5 mL) fue calentada a 110 °C por 90 min. El disolvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue redisuelto en DCM y lavado con agua. La capa orgánica fue secada sobree Na2S04, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (DCM: MeOH, 5 a 15%) y por HPLC para obtener el producto deseado (7 mg, 4%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t = 4.74 min, [M+H]+ m/z 419.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1 H), 8.32 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
Intermediario AB 5-vodo-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b1[1 ,3,41tiadiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (100 mg, 0.303 mmoles, 1 eq), pinacol éster del ácido 3-metoxipiridina-5-borónico (78 mg, 0.333 mmoles, 1 eq), PdCI2(dppf) (25 mg, 0.030 mmoles, 0.1 ) y K2C03 sat (0.6 ml_) en dioxano (4 ml_) fue calentada a 1 10°C por 2 días. Cantidades adicionales de catalizador (0.05 eq) se añadieron y la mezcla de reacción fue calentada bajo irradiación de microondas a 130 °C por 2 h. El disolvente fue removido, el residuo fue diluido con EtOAc, sonicado y descargado a través de um tapón de Celite. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (MeOH en DCM, 0 a 10%) para dar el producto deseado (26 mg, 24%).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 ml_ + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 3.97 min, [M+H]+ m/z 359.0.
EJEMPLO 47 5-r2-(5-Metoxi-piridin-3-in-imidazor2,1-bin,3,4ltiadiazol-5-ill-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-yodo-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (26 mg, 0.073 mmoles, 1.0 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (27 mg, 0.096mmoles, 1.3 eq), PdCI2(dppf) (12 mg, 0.015 mmoles, 0.2 eq), K2C03 sat. (0.5 ml_) en DME (4 mL) fue calentada bajo irradiación de microondas a 120 °C por 30 min. El disolvente fue removido y el residuo fue diluido con DCM y lavado con H20 y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (Isolute Si II; MeOH en DCM, 0 a 3%) para dar el producto deseado (12 mg, 42%).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t«= 4.76 min, [M+H]+ m/z 393.0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
Intermediario AC 5-(5-vodoimidazof2,1-b1[1 ,3,4ltiadiazol-2-il)-2-metoxipiridin-3-amina Dioxano (5 mL) y Na2C03 2M ac (1.5 mL) fueron añadidos a 2-bromo-5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (200 mg) y pinacol éster del ácido (5-amino-6-metoxipiridin-3-il)borónico (200 mg), y la suspensión fue desgasada bajo vacio y llenada con argón (3x). Se añadió rápidamente PdCl2(PPh.3)2 (90 mg), y la mezcla de reacción fue agitada a reflujo por 2h. Se añadió agua, y se formó un precipitado que fue filtrado y lavado con agua seguido por éter y éter/MeOH 10:1 y secado para dar el producto deseado (150 mg) que fue usado sin más purificación en la etapa subsiguiente.
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL 0.8 mL/min, 50°C): iR= 4.12 min, [M+H]+ m/z 373.9.
Intermediario AD 2,4-Difluoro-N-r2-metoxi-5-(5-vodoimidazof2,1-bin .3,4ltiadiazol-2-il)-piridin-3-ill-bencensulfonamida Cloruro de sulfonilo (0.06 mL) se añadió a RT a una solución de 5-(5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxipiridin-3-amina en piridina (1 mL). La mezcla fue agitada bajo Ar durante la noche y adicionales 5h después de adición de 0.05 mL más de cloruro de sulfonilo. Se añadió agua (10 mL), y la mezcla fue extraída con CHCI3/¡PrOH 1 : 1 . La fase orgánica fue separada, secada (MgS04) y concentrada obteniendo un producto crudo que fue tratado con DCM, MeOH y éter. El precipitado que se formó fue separado por filtración, y el filtrado fue purificado por cromatografía de gel de sílice para obtener el producto deseado (102 mg).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.59 min, [M+H]+ m/z 550.0.
EJEMPLO 48 2,4-Difluoro-N-r2-metoxi-5-(5-piridazin-4-il-imidazor2,1-bin.3.41tiadiazol-2- il)-piridin-3-in-bencensulfonamida Dioxano (2 mL) y Na2C03 2M ac (0.5 mL) fueron añadidos a 2,4-difluoro-N-[2-metoxi-5-(5-yodoimidazo[2, 1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]-bencensulfonamida (100 mg) y pinacol éster del ácido piridazin-4-borónico (80 mg), y la suspensión fue desgasada bajo vacío y llenada con argón (2x). El catalizador (30 mg) fue añadido rápidamente, y la mezcla de reacción fue agitada a reflujo por 2h. Se añadió más boronato (50 mg), y la mezcla fue desgasada de nuevo, luego se añadió más catalizador (25 mg) y continuó la agitación a refljo por 4h. Los disolventes fueron evaporados, y el residuo fue agitado en agua por 36h. El precipitado que se formó fue removido por filtración, y el filtrado fue concentrado y tomado en NH4CI ac. Se formó un precipitaod durante la noche y fue filtrado, lavado con agua seguido por éter y secado. El sólido fue purificado por cromatografía instantánea (DCM/MeOH 98:2 a 9:1 , obteniendo 24 mg de producto crudo) y subsiguientemente por HPLC preparativa para dar el producto deseado (5 mg).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t*= 4.57 min, [M+H]+ m/z 502.1 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d= 10.56 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 9.25 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.35 - 8.16 (m, 2H), 8.06 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.20 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3H) ppm.
Intermediario AE 3-(trifluorometil)-5-(imidazof2,1-biri,3,4ltiadiazol-2-il)pirid¡n-2-amina Una solución de 2-bromo-imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol (0.469 g, 2.3 mmoles, 1 eq), 3-(trifluorometil)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1.7g, 3.5 mmoles, 1.5 eq), dioxano (8 mL) y una solución sat. ac. de K2C03 (1 mL) fue desgasada (N2, 5 min) a RT. Se añadió Pd(Ph3P)2Cl2 (0.404 g, 0.250 mmoles, 1 eq), y la mezcla de reacción fue calentada a 1 10 °C bajo N2 por 2h. El disolvente fue evaporado, y el residuo fue tomado en AcOEt y n-BuOH y lavado con agua. La fase orgánica fue separada, secada (Na2SO4), filtrada y concentrada. El residuo fue tratado con MeOH, filtrado y secado para dar el producto deseado (0.244 g, 37%).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): \R= 3.61 min, [M+H]+ m/z 286.0.
Intermediario AF 3-(trifluorometin-5-(5-vodoimidazor2,1-b1f1 ,3,4ltiadiazol-2-il)piridin-2-amina 3-(trifluorometil)-5-(imidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0.244 g, 0.855 mmoles, 1 eq) fue disuelto en DMF (5 mL), y se añadió NIS (0.212 g, 0.941 mmoles, 1.1 eq). La mezcla de reacción fue agitada a RT bajo N2 por 18h y luego vertida en una solución acuosa de tiosulfato de sodio (10 %) y extraída con AcOEt. La fase orgánica fue separada, lavada con agua helada y cloruro de amonio, secada ( a2S04), filtrada y evaporada a sequedad. El residuo fue tratado con Et20, filtrado y secado obteniendo el producto deseado (0.240 g, 68 %).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.27 min, [M+H]+ m/z 41 1.9.
EJEMPLO 49 5-r5-(4-Metanosulfonil-fenil)-im¡dazor2,1-bin,3,4ltiad¡azol-2-ill-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina 3-(trifluorometil)-5-(5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0.100 g, 0.243 mmoles, 1 eq) fue disuelto en dioxano (1.5 mL), luego se añadió 4-(metilsulfonil)fenilborónico acid (0.078 g, 0.389 mmoles, 1.6 eq) seguido por Na2C03 2M ac. (0.5 mL, 4 eq). La suspensión fue desgasada (N2, 15 min) y equipada con un balón de argón. Se añadió rápidamente Pd(Ph3P)2Cl2 (0.043 g, 0.061 mmoles, 0.25 eq), y el matraz de reacción fue colocado en un baño pre-calentado (1 15 °C). Después de agitar a temperatura de reflujo por 3h la mezcla fue enfriada a RT y concentrada. El residuo fue tomado en agua, y el sólido obenido fue filtrado, lavado con Et20 y secado. El producto crudo fue suspendido en CH3CN a 50 °C, filtrado y secado al vacío para obtener el producto deseado (0.061 g, 57 %).
HPLC-MS (10-95% B en 4 min a 0.5 mL + 2 min 100% B, flujo 0.8 mL/min, 50°C): tR= 4.04 min, [M+HJ+ m/z 440.0; 1H-RMN (DMSO-d6+TFA): d = 8.88 (1 H, s), 8.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.06 (2H, d, J= 8.4 Hz), 3.24 (3H, s) ppm.
EJEMPLO 50 5-r5-(6-Fluoro-piridin-3-il)-imidazor2,1-biri,3.41tiadiazol-2-in-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina 3-(trifluorometil)-5-(5-yodoimidazo[2, 1 -b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0.100 g, 0.243 mmoles, 1 eq) fue disuelta en dioxano (1.5 mL), luego se añadió ácido 2-fluoropiridina-5-borónico (0.055 g, 0.389 mmoles, 1.6 eq) seguido por Na2C03 2M ac. (0.5 mL, 4 eq). La suspensión fue desgasada (N2, 15 min) y equipada con un balón de argón. Se añadió rápidamente Pd(Ph3P)2CI2 (0.043 g, 0.061 mmoles, 0.25 eq), y el matraz de reacción fue colocado en un baño pre-calentado (1 15 °C). Después de agitar a temperatura de reflujo por 3h la mezcla fue enfriada a RT y concentrada. El residuo fue suspendido en EtOAc y agua, y la fase de agua transparente fue removida. El resto fue concentrado a sequedad y triturado con Et20, filtrado, lavado con Et20 y secado al vacío para obtener el producto deseado (0.049 g, 53 %).
HPLC- S (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): t*= 5.14 min, [M+H]+ m/z 381.0; 1H-RMN (DMSO-de): d = 8.93 (1 H ,bs), 8.84 (1 H, bs), 8.67-8.58 (1 H, m), 8.24 (1 H, bs), 7.92 (1 H, s), 7.42-7.34 (3H, m) ppm EJEMPLO 51 Metil éster del ácido 4-f2-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)- imidazor2.1 -b1H ,3,41tiadiazol-5-¡n-2-metoxi-benzoico A una suspensión de 3-(trifluorometil)-5-(5-yodoimidazo[2,1-b][1 ,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0.500 g, 1.216 mmoles, 1 eq), ácido 3-metoxi-4-metoxicarbonilfenilborónico (0.306 g, 1.459 mmoles, 1.2 eq), Pd(dppf)CI2.DCM (0.105 g, 0.126 mmoles, 0.1 eq) en DME se añadió una solución sat. ac. de Na2C03 (2 mL). La mezcla de reacción fue calentada en un tubo sellado a 90 °C durante el fin de semana. El sólido fue filtrado, lavado con MeOH y tratado con una mezcla de DCM y MeOH. El sólido fue removido por filtración, y el filtrado fue evaporado a sequedad para dar el producto deseado (0.005 g).
HPLC-MS (5-100% B en 8 min a 0.8 mL): \R= 5.50 min, [M+H]+ m/z 450.1 ; H RMN (300 MHz, DMSO) d= 8.82 (d, J = 1.8, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.71 (d, = 8.2, 1 H), 7.42 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 52 Los compuestos de los Ejemplos fueron ensayados por su actividad de unión a PI3K. Los compuestos de los Ejemplos desplegaron un interval de actividades de unión a PI3K menores que 10 nM a aproximadamente 10 µ (por ejemplo, como se demostró por los ejemplos representativosen el Cuadro 1 siguiente). Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos/invención tuvieron una actividad de unión a PI3K con valores de IC50 menores que 50 nM.
CUADRO 1 Inhibición (%) de la actividad PI3Ka de ejemplos representativos a una concentración de compuesto de 10 uM Ejemplo lnh.(%) a 10 µ? 1 68 2 100 3 97 4 81 5 70 6 85 7 100 9 77 1 1 83 16 97 17 95 27 99 50 97 Por ejemplo, ciertos compuestos de ejemplo de la invneción tuvieron una actividad de unión a PI3K con valores de IC5o menores que 50 nM. El siguiente Cuadro muestra valores de IC50 para los ejemplos representativos.
CUADRO 2 Inhibición de la actividad PI3Ka Expresada como valores de IC50 G???? para los ejemplos representativos Ejemplo IC50 [µ?] ??3?a 5 2.88 15 0.1 15 17 0.063 18 0.033 23 0.447 30 0.454 31 0.028 36 0.095 40 0.676 41 0.050 43 0.062 45 0.437 47 0.021 51 0.018 La actividad biológica en PI3Ka para ciertos ejemplos se representa en el siguiente cuadro por resultados semi-cuantitativos: < 0.1 µ? (***), 0.1-1 µ? (**) y 1-50 µ? (*). 1 9 2 ** 10 * O 3 11 * Q '- K:r> o 4 * 12 5 * ' 9 13 -Y 6 14 7 15 8 16 k 17 25 18 *** ' 26 X O 19 * 27 20 28 Q 21 29 0 22 30 0 23 31 24 32 ??? Estructura Ejemplo Actividad 49 0 50 ** -R 51

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I, en donde: R1 representa: (i) arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A1; o (ii) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A2; R2 representa hidrógeno o alquilo de C1.3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de A3 y A4, respectivamente; cada uno de A1, A2, A3 y A4 representa de forma independiente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: (i) Q1; (ii) alquilo de C1-12 o heterocicloalquilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S, = N(R10a) y Q2; o (iii) arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Q3; cada uno de Q , Q2 y Q3 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: halo, -CN, -NO2, -N(R10a)R1 a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR 0a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR 0a, -OC(=Y)N(R10a)R a, -OS(O)2OR 0a, -OP(=Y)(OR 0a)(OR1 a), -OP(OR10a)(OR11 a), -N(R12a)C(=Y)R1 a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11 a, -NR12aS(O)2R 0a, -NR12aS(O)2N(R10a)R 1a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R 0a, -SC(=Y)OR10a, -SC(=Y)N(R 0a)R11a, -S(O)2R 0a, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2OR10a, alquilo de d. i2, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S, = N (R20) y E1), arilo o heteroarilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E2); cada R10a, R 1a y R12a representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno, alquilo de Ci-i2, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S = N(R20) y E3), arilo o heteroarilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E4); o cualquier par relevante de R10a, R11a y R12a puede estar enlazado para formar un anillo de 4 a 20 miembros (por ejemplo, 4 a 12), que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, por ejemplo, (a) heteroátomo(s) seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo, enlaces triples o, preferentemente dobles), y dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, = S, = N(R20) y E5; cada E , E2, E3, E4 y E5 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: (i) Q4; (¡i) alquilo o heterocicloalquilo de Ci-i2, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, y Q5; o (iii) arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Q ; cada uno de Q4, Q5 y Q6 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: halo, -CN, -N02, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R 0)R21, -OS(0)2OR2°, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R2 )C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR2 S(0)2R2°, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)N(R20)R21, -S(0)2R20, -SR20, -S(0)R20, -S(0)2OR20, alquilo de C1.12, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =O y J1), arilo o heteroarilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J2); cada Y representa independientemente, en cada ocasión en la que se usa en la presente, = O, S = o = NR23; cada R20, R21, R22 y R23 representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno, alquilo de Ci-6, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J3 y = O), arilo o heteroarilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J4), o cualquier par relevante de R20, R2 y R22 puede estar enlazado para formar un anillo de 4 - 20 miembros (por ejemplo, 4 a 12), que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, por ejemplo, (a) heteroátomo(s) seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo, enlaces triples o, preferentemente dobles), y el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J5 y = O; cada J1 , J2, J3, J4 y J5 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: (i) Q7; (ii) alquilo o heterocicloalquilo de Ci-6, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O, y Q8; o (iii) arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Q9; cada uno de Q7, Q8 y Q9 representa independientemente, en cada ocasión cuando se utiliza en la presente: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(0)2R50, -SR50, -S(0)R50 o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; cada Ya representa independientemente, en cada ocasión en la que se usa en la presente, = O, S = o = NR53¡ cada R50, R51, R52 y R53 representa independientemente, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -OR60 y -N(R61)R62; o cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede (por ejemplo, cuando están unidos a los mismos átomos o adyacentes) ser enlazados para formar, un anillo de 3 - 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que pueden estar ya presentes, heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más insaturaciones (enlaces triples o preferentemente dobles), y el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de = O y alquilo de Ci.3; R60, R61 y R62 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R2 representa H, entonces: (I) cuando R representa 4-clorofenilo, entonces R3 no representa fenilo o 4-clorofenilo no sustituido; (II) cuando R1 representa 4-metoxifenilo, entonces R3 no representa fenilo o 4-clorofenilo no sustituido.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R representa fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A1; y/o R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de A2.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque los grupos aromáticos definidos por R1 y/o R3 están sustituidos.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R1 y/o R3 están sustituidos con uno o dos sustituyentes ubicados en la posición para y/o meta.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque A1, A2, A3 y A4 representan, independientemente, Q1 o pueden alternativamente representar alquilo de Ci-6 o heterocicloalquilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Q2 (y preferiblemente, A1, A2, A3 y A4 representan independientemente Q ); cada uno de Q1, Q2 y Q3 representa independientemente alquilo de Ci_6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro), un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E1), -SR10a, -S(O)R10a, -NR1 aS(O)2R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11 a, -N(R12a)C(=Y)R 1a, halo, -CN, -OR10a, -N(R 0a)R11a, -C(=Y)OR10a o -S(O)2R 0a (y preferiblemente, Q1 representa halo (por ejemplo, fluoro), -CN, -OR10a, -N(R10a)R 1a, -C(=Y)OR 0a o -S(O)2R10a; Q2 representa halo, NR 2aS(O)2R10a, alquilo de d-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro) o -C(=Y)OR10a; cada R10a, R11a y R12a representa independientemente hidrógeno, alquilo de C-i-3 o heterocicloalquilo, estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E3 (preferiblemente cada R10a, R11a y R12a representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E3) o R10a (por ejemplo como parte del grupo NR12aS(O)2R 0a) puede representar arilo o heteroarilo; o R10a y R11a (por ejemplo en el caso de -S(O)2N(R 0a)R11a) pueden estar enlazados para formar un anillo de 5 preferentemente de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (este anillo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes E5); R 2a representa alquilo de Ci_3 o hidrógeno; cada E1, E2, E3, E4 y E5 representa independientemente alquilo de C-i-6, heterocicloalquilo (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de = O y Q5) (preferiblemente E1 a E5 representan independientemente Q4); cada Q4, Q5 y Q6 representa independientemente halo, -C(=Y)-OR20, -N(R20)R21 , -C(=Y)N(R20)R21 o -N(R22)C(=Y)OR21 (preferiblemente Q4 representa -N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21 o -N(R22)C(=Y)OR21; cada Y representa independientemente = O; R20 y R21 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C^, o R20 y R21 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional; y/o R22 representa hidrógeno.
6 - Un compuesto de fórmula I como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un producto farmacéutico.
7 - Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula 1 , como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, pero sin las salvedades, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la cual se desea y/o necesita la inhibición de una PI3-K.
9. - El uso de un compuesto de fórmula I, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las salvedades, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual se desea y/o necesita la inhibición de una PI3-K.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o el uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad es cáncer, un trastorno inmune, una enfermedad cardiovascular, una infección viral, inflamación, un trastorno de la función del metabolismo/endocrino, un trastorno neurológico, una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, una enfermedad alérgica, una enfermedad inflamatoria, inmunosupresión, un trastorno común relacionado con el trasplante de órganos, una enfermedad relacionada con el SIDA, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, trastornos de los huesos, aterosclerosis, proliferación de células vasculares lisas asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgica, accidente cerebrovascular, diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedades relacionadas con las hormonas, un trastorno de inmunodeficiencia, una enfermedad destructiva del hueso, una enfermedad infecciosa, una condición asociadas con la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mieloide crónica, enfermedad hepática, condiciones inmunes patológicas que implican la activación de células T, alteraciones en el CNS, y otras enfermedades asociadas. 1 1.- Un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto fórmula I como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las salvedades, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer y/o una enfermedad proliferativa, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se definió en la reivindicación 1 , el procedimiento comprende: (i) la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II, en donde L1 representa un grupo saliente adecuado, y R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula III, L2-R3 en donde L representa un grupo adecuado, y R es como se definió en la reivindicación 1 ; (ii) la reacción de un compuesto de fórmula IV, IV en donde L3 representa un grupo saliente adecuado, y R2 y R3 son como definieron en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula V, R1-L4 V en donde L4 representa un grupo saliente adecuado; (iii) para los compuestos de fórmula I en los que hay presente un sustituyente Q a Q6, en los que estos grupos representan -OR 0a o -OR20, en su caso, en los que R10a y R20 no representan hidrógeno, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que hay presente un Q a Q6, lo que representa -OR10a o -OR20, (según corresponda), en el que R10a y R20 representan hidrógeno, con un compuesto de la fórmula VI, R - L5 VI en donde L5 representa un grupo saliente adecuado y R representa R10a o R20 (en su caso), siempre que no representen hidrógeno. 13.- Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica como la que se reclama en en la reivindicación 7, dicho procedimiento comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 14.- Un procedimiento para la preparación de un producto de combinación como el que se reclama en la reivindicación 12, dicho procedimiento comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pero sin las salvedades, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y al menos un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
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