MX2008013089A

MX2008013089A - Uso de compuestos de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazole-2-sulfonamida para tratar dolor neuropatico.

Info

Publication number: MX2008013089A
Application number: MX2008013089A
Authority: MX
Inventors: Jon Durkin; Kimberley Hewitt; Peter Winocour
Original assignee: Aegera Therapeutics Inc
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2008-12-17
Also published as: US20090170845A1; CA2584745A1; AU2007240082A1; EP2012782A1; BRPI0710133A2; JP2009533359A; NO20084270L; IL194686A0; RU2008144808A; WO2007118318A1; KR20090033833A

Abstract

Se describen en la presente métodos y composiciones para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor neuropático en un sujeto. Los métodos comprenden administrar al sujeto que sufre de dolor neuropático, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, de acuerdo con la Fórmula (I): o una sal del mismo, en donde A, R5 y R6 son como se definió en la presente.

Description

USO DE COMPUESTOS DE IMIDAZO [2 , 1-B] - 1 , 3 , 4 -TIADIAZOL-2 - SULFONAMIDA PARA TRATAR EL DOLOR NEUROPÁTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de compuestos de imidazo [2 , 1-b] -1, 3 , 4 - tiadiazol-2 -sulfonamida como agentes farmacéuticos para tratar el dolor neuropático en mamíferos, particularmente humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor neuropático es el resultado de una lesión o mal funcionamiento en el sistema nervioso periférico o central. Las condiciones del dolor neuropático están caracterizadas por hiperestesia (sensibilidad aumentada a los estímulos naturales) , hiperalgesia (sensibilidad anormal al dolor) , alodinia (dolor de estímulos que no son normalmente dolorosos) y/o dolor quemante espontáneo. En los humanos, los dolores neuropáticos tienden a ser crónicos. El dolor es desencadenado con frecuencia por una lesión, pero esta lesión puede o no involucrar el daño real al sistema nervioso. Los nervios pueden infiltrarse o comprimirse por tumores, estrangularse por tejido cicatrizal o inflamarse por infección o por hospedar una infección viral tal como el virus del Herpes o el virus de la Inmunodeficiencia Humana. El dolor con frecuencia tiene calidades quemantes, lacerantes o de choque eléctrico. La alodinia persistente, el dolor que resulta de un estímulo no doloroso tal como toque ligero, también es una característica común del dolor neuropático. El dolor puede persistir durante meses o años más allá de la curación aparente de cualesquier tejidos dañados. En este entorno, las señales del dolor no representan más una alarma sobre una lesión en curso o inminente, en su lugar, el sistema de alarma mismo está funcionando mal. Los ejemplos incluyen neuralgia postherpética (o postherpes) , distrofia simpática refleja/causalgia (trauma del nervio) , componentes del dolor por cáncer, dolor del miembro fantasma, neuropatía por atrapamiento (por ejemplo, síndrome del túnel del carpo) , y polineuropatía periférica (daño nervioso extendido) . Entre las muchas causas del dolor neuropático, la diabetes es la más común, pero la condición también puede causarse por uso crónico de alcohol, exposición a otras toxinas (incluyendo muchas quimioterapias) , deficiencias vitamínicas y una gran variedad de otras condiciones médicas, no es inusual que la causa de la condición no se diagnostique. El dolor neuropático tradicionalmente se ha tratado utilizando analgésicos narcóticos tales como opioides. La administración de varios derivados opioides tales como morfina puede proporcionar algún grado de alivio pero a dosis que son imprácticas para tratamientos de toda la vida (Bennett, Hosp. Practice Vol . 33, páginas 95 a 114, 1998) . La pregabalina se ha probado recientemente para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética (DN) y la neuralgia postherpética, sin embargo, demuestra una eficacia clínica limitada y requiere múltiples dosificaciones diarias. Otros agentes farmacéuticos utilizados para tratar el dolor neuropático incluyen antidepresivos, anticonvulsivos y anestésicos locales. Aunque muchos de estos agentes proporcionan el alivio sintomático del dolor, su uso a largo plazo es complicado por la eficacia clínica limitada, corta duración de acción y modos no relacionados de acción; con los efectos laterales característicos tales como mareo, somnolencia, ataxia, confusión, pensamiento anormal, visión borrosa, falta de coordinación y el desarrollo de dependencia o adicción. Como un todo, estas clases de agentes han cumplido con un éxito clínico limitado, con la necesidad de desarrollar terapias alternas para el tratamiento, profilaxis o cura del dolor neuropático. Describimos previamente que una familia de las imidazo [2 , 1-jb] -1,3, 4-tiadiazol-2-sulfonamidas demostraron efectos neuroprotectores in vitro, caracterizados por la protección de las neuronas del Ganglio Cervical Superior (SCG) sometidas a abstinencia de NGF, de la muerte apoptótica. Estos compuestos también protegen neuronas cultivadas de múltiples agresiones neurotoxicas, incluyendo el tratamiento con agentes citotóxicos tales como taxanos, derivados de platino y vinca alcaloides. Una selección de estos compuestos, y sus derivados del profármaco de N-acilo, demostraron eficacia en modelos animales de neuropatía periférica, resultando en una recuperación funcional mejorada de los estímulos periféricos nocivos, tales como aquéllos que causan la neuropatía inducida por quimioterapia (CTIN) . La recuperación funcional se midió en términos de la velocidad de conducción del nervio recuperado y movilidad de la marcha mejorada. Los compuestos mostraron un recrecimiento axonal mejorado en el modelo del daño de nervio y una función electrorretinográfica mejorada después de la isquemia retiniana. Debido a sus propiedades de protección de las neuronas cultivadas de las agresiones neurotoxicas tales como la abstinencia del Factor del Crecimiento Neuronal (NGF) , se cree que estos compuestos actúan en la trayectoria de señalización de la supervivencia de la neurotrofina . La terapia de reemplazo de NGF ha demostrado ser un tratamiento clínicamente relevante para la neuropatía periférica diabética y la neuropatía periférica inducida por el VIH, sin embargo, se mostró que está asociada con un nivel inaceptable de hiperalgesia inducida y dolor local en el sitio de la inyección. Claramente, sería útil identificar los compuestos que intentan tratar una neuropatía subyacente sin inducir o exacerbar un estado del dolor neuropático. Esta invención se relaciona con el hallazgo inesperado de que los compuestos de la presente invención son capaces de tratar los estados dolorosos neuropáticos tales como aquéllos inducidos por la diabetes, y mediadores inflamatorios, que resultan en un alivio del dolor de rápido inicio, de larga duración. Además, los compuestos de esta clase parecen prevenir o inhibir el dolor nervioso en un modelo de Neuropatía Diabética, como se indica por la valoración de las mediciones de la velocidad de la conducción del nervio (NCV) tanto motora como sensorial, y la reversión de la pérdida del diámetro y morfología axonal . Los estudios del mecanismo de acción han demostrado recientemente que un enlace molecular común en muchas agresiones neurotóxicas periféricas es la inducción de la fosforilación de JNK en las neuronas, por ejemplo, las neuronas del asta dorsal en el cultivo celular, que resultan en la inducción del estado apoptótico neuronal . Los compuestos de la presente invención son capaces de bloquear esta inducción de la fosforilación de JNK en cultivos celulares neuronales in vitro. Una cantidad creciente de literatura reciente, demuestra que la fosforilación y actividad de JNK sobrerregulada también se observa in vivo en neuronas del PNS en modelos preclínicos de la neuropatía diabética (DN) y en modelos de dolor neuropático (Daulhac et al., 2006; Zhuang et al., 2006; Middlemas, Agthong, & Tomlinson, 2006) . De manera similar, la fosforilación de JNK de las células nerviosas se ha observado recientemente en modelos del dolor inflamatorio (Doya et al., 2005; Liu et al., 2007) . La aplicación espinal de un inhibidor de JNK mostró ser efectiva para invertir estados de dolor en animales (Zhuang et al., 2006; Liu et al., 2007). La fosforilación de JNK aberrante también se ha observado en muestras de biopsia de nervio de pacientes diabéticos (Purves et al., 2001) . Este enlace mecanístico apoya nuestras observaciones del alivio del dolor neuropático en modelos de enfermedad, y además predice que los compuestos de la clase descrita en la presente, encontrarán uso en el tratamiento de múltiples estados de dolor neuropático en la condición humana .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar los tipos de dolor neuropático mencionados anteriormente. Las composiciones y métodos emplean compuestos acilados y no acilados de imidazo [2,1-jb] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-sulfonamida y sus agentes activos. Muchos de los compuestos ya se han descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos poseída comúnmente No. de Serie 10/498,548 y en la solicitud del PCT publicada PCT CA02/01942 y la Solicitud de Patente los Estados Unidos No. de Serie 10/599,675, la solicitud del PCT publicada PCT/CA2004/000873. Las imidazo [2 , 1-b] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-sulfonamidas de la presente invención muestran un inicio y duración de acción inesperada en varios modelos in vivo de dolor neuropatico diabético y neuropatico inflamatorio cuando se administran mediante rutas sistémicas de administración. Además, un subconjunto de estos compuestos demuestra eficacia cuando se proporcionan oralmente, la ruta preferida para el tratamiento crónico. De manera inesperada, estos compuestos no se comportan como los analgésicos típicos tales como los NSAID, opioides o gabapentina, que son solamente activos durante 2-6 horas después de una sola administración. El alivio del dolor proporcionado por los compuestos de la presente invención mostró durar hasta 24 horas después de una sola dosis del compuesto. Además, los compuestos de esta clase atrasan para prevenir o revertir el daño nervioso en un modelo de DN, como se indica por la valoración de las mediciones de la velocidad de conducción del nervio (NCV) , tanto motora como sensorial y la morfología axonal. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático, que comprende: administrar a un sujeto que sufre de dolor neuropático, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos acilados o no acilados de imidazo [2 , l-£>] - 1 , 3 , 4 - tiadiazol- 2 -sulfonamida . De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático, que comprende: administrar a un sujeto que sufre de dolor neuropático, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, de acuerdo con la Fórmula I : una sal del mismo en donde : n es 1 ó 2; m es un entero de 0 a 22; s es un entero de 0 a 6 ; p es un entero de 0 a 1; Y es NH, O o S; A es -SCOz R1^; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de Ci-C6, o 3) C(0)R4; R4 es 1) alquilo de Cx-Cls, 2) arilo, 3) heteroarilo, 4) (CH2)S- (C(0) )p- (OCH2CH2)mOR10; o 5) alquilo de Ci-C6-NR1:LR12 , en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R15; y el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20 R5 es: 1) H, 2) halógeno, 3) alquilo de Ci-C6, 4) fenilo, 5) S-arilo, o 6) S-heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R6 es 1) haloalquilo, 2) adamantilo, 3) arilo, 4) heteroarilo, 5) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o 6) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20; R10 es 1) alquilo de Ci-C6, 2) cicloalquilo de C3-C7, 3) haloalquilo, 4) alquenilo de C2-C6; 5) alquinilo de C2-C6; 6) cicloalquenilo de C5-C7, 7) arilo, 8) heteroarilo, o 9) heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R11 y R12 se seleccionan de manera independiente de: 1) alquilo de Cx - C6 , 2) cicloalquilo de C3-C7, 3) haloalquilo, 4) arilo, 5) heteroarilo, 6) heterociclilo , 7) CO-alquilo de Ci-C6 8) CO-cicloalquilo de C3- c7 9) CO-arilo, 10) CO-heteroarilo, 11) CO-heterociclilo, 12) C (0) Y-alquilo de Ci-C6 13) C (0) Y-cicloalquilo de c3-c7 14) C(0) Y-arilo, 15) C (0) Y-heteroarilo, 16) C (0) Y-heterociclilo, en donde el alquilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustxtuyentes R20; R15 es 1) N02, 2) CN, 3) halógeno, 4) alquilo de Ci-C6 5) cicloalquilo de 6) haloalquilo, 7) arilo, 8) heteroarilo, 9) heterociclilo, 10) OR10, 11) S(0)nR10, 12) NR1XR12 , 13) COR10 , 14) C02R14, 15) CONR^R12 , o 16) S (0) nNR1:LR12 , e heteroarilo están sustituidos sustituyentes R10; R20 es 1) N02, 2) CN, 3) N3/ 4) B(OH)2, 5) adamantilo, 6) halógeno, 7) alquilo de Ci-C6, 8) cicloalquilo de C3-C7, 9) arilo, 10) heteroarilo, 11) heterociclilo, 12) fenil heterociclilo fusionado, 13) haloalquilo, 14) OR10, 15) SR10, 16) S(0)nR10, 17) NR11 R12, 18) COR10, en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático, que comprende : un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, de acuerdo con la Fórmula I : I o una sal del mismo; en donde A, R5 y R6 son como se definió anteriormente. En consecuencia, en otra modalidad se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático, que comprende: administrar a un sujeto que sufre de dolor neuropático, en combinación, un compuesto de Fórmula I, y otro agente, en una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para causar la reducción del dolor. En consecuencia, en otra modalidad se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático, que comprende: administrar a un sujeto que sufre de dolor neuropático, en combinación, una composición como se describió anteriormente, y otro agente, en una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para causar la reducción del dolor. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una composición farmacéutica, como se describió anteriormente, para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático en un sujeto. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una composición farmacéutica, como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático en un sujeto. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica, como se describió anteriormente, y otro agente, para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático en un suj eto . De acuerdo con otra modalidad, se proporciona el uso de, en combinación, un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica como se describió anteriormente, y otro agente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se entenderán mejor con referencia a la descripción con asociación a las siguientes Figuras, en donde : La Figura 1 es una gráfica que ilustra el impacto del compuesto 150 en la velocidad de conducción del nervio sensorial (SNCV) en ratas diabéticas después de dos meses de tratamiento, con la terapia iniciada después de que las deficiencias en la velocidad de conducción ya eran evidentes ; La Figura 2 es una gráfica que ilustra el impacto del compuesto 150 en la velocidad de conducción del nervio motor (MNCV) en ratas diabéticas después de dos meses de tratamiento, con la terapia iniciada después de que las deficiencias en la velocidad de conducción ya eran evidentes ; La Figura 3 es una gráfica que ilustra un análisis morfométrico de los axones mielinados del nervio safeno externo. Nótese que D se refiere a los animales tratados con el vehículo, B a los animales tratados con el compuesto 150, DI indica ratas diabéticas, y C indica controles que corresponden con la edad no diabéticos; la Figura 3a ilustra el área media del axón; la Figura 3b ilustra el histograma de frecuencia por tamaño; La Figura 4 es una gráfica que ilustra un análisis morfométrico de los axones mielinados del nervio safeno externo de calibre mayor (más de 9 mieras cuadradas). Figura 4A: área media del axón y Figura 4B: histograma de frecuencia clasificado por tamaño. Nótese que D se refiere a los animales tratados con el vehículo, B a los animales tratados con el compuesto 150, DI indica ratas diabéticas, y C indica controles que corresponden con la edad no diabéticos; La Figura 5 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 150 en la Alodinia Táctil en ratas Diabéticas después de 1, 5 y 10 tratamientos; La Figura 6 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 157 en la Alodinia Táctil en ratas Diabéticas antes del tratamiento, y después de 1, 13 y 14 tratamientos diarios ; La Figura 7 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 158 en la Alodinia Táctil en ratas Diabéticas antes del tratamiento, y después de 1 , 13 y 14 tratamientos diarios ; La Figura 8 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 155 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de una sola administración subcutánea; La Figura 9 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 157 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de la administración subcutánea; La Figura 10 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 157 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de la administración oral; La Figura 11 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 154 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de la administración subcutánea; La Figura 12 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 158 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de la administración subcutánea; La Figura 13 ilustra el efecto del compuesto 160 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de la administración subcutánea; La Figura 14 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 157 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de la 5a administración oral del fármaco, proporcionado oralmente una vez al día durante cinco días consecutivos; La Figura 15 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 158 en la alodinia táctil en ratas diabéticas 6 horas después de la 5a administración oral del fármaco, proporcionado oralmente una vez al día durante cinco días consecutivos; La Figura 16 es una gráfica que ilustra el efecto del compuesto 150 en la hiperalgesia táctil en el modelo del dolor con CFA después de la administración subcutánea; La Figura 17 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 155 en la hiperalgesia táctil en el modelo del dolor con CFA después de la administración subcutánea; La Figura 18 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 157 en la hiperalgesia táctil en el modelo del dolor con CFA después de la administración subcutánea; La Figura 19 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 158 en la hiperalgesia táctil en el modelo del dolor con CFA después de la administración subcutánea; La Figura 20 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 157 en la hiperalgesia táctil en el modelo del dolor con CFA después de la administración oral; y La Figura 21 es una gráfica que ilustra el efecto del Compuesto 157 en la hiperalgesia táctil 6 horas después de la 5a administración oral del fármaco, proporcionado oralmente una vez al día durante cinco días consecutivos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones A menos que se especifique de otra manera, se aplican las siguientes definiciones: Las formas singulares "un", "una" y "el, la", incluyen las referencias en plural correspondientes a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Como se utiliza en la presente, el término "que comprende" , pretende significar que la lista de elementos después de la palabra "que comprende", se requieren o son obligatorios, pero que otros elementos son opcionales y pueden o no estar presentes. Como se utiliza en la presente, el término "que consiste de" pretende significar que incluye y está limitado a lo que sigue a la frase "que consiste de". Así, la frase "que consiste de" , indica que los elementos listados son requeridos u obligatorios y que ningún otro elemento puede estar presente. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" , pretende incluir tanto grupos hidrocarbono alif ticos saturados de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, Ci-C6 como en el alquilo de Ci-C6 se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en un arreglo lineal o ramificado, y Ci-C4 como en el alquilo de Ci-C4 se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3 ó 4 carbonos en un arreglo lineal o ramificado. Los ejemplos de alquilo de Ci-C6 y alquilo de C1-C4 como se definió anteriormente, incluyen de manera no exclusiva, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo y hexilo. También incluido en esta definición está Ci-18 como en el alquilo de Ci-i8, que se define como que incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos de carbono en un arreglo lineal o ramificado. Como se utiliza en la presente, el término, "alquenilo" pretende significar grupos hidrocarbono de cadena lineal o ramificada no saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono en los mismos, y en los cuales al menos dos de los átomos de carbono están unidos uno con el otro por un enlace doble, y que tienen una regioquímica E o Z y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, C2-C6 como en el alquenilo de C2-C6 se define como que incluye grupos que tienen 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en un arreglo lineal o ramificado, al menos dos de los átomos de carbono están unidos mediante un enlace doble. Los ejemplos de alquenilo de C2-C6 incluyen etenilo (vinilo) , 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" pretende significar grupos hidrocarbono de cadena lineal no saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono en los mismos, y en los cuales al menos dos átomos de carbono están unidos por un enlace triple. Por ejemplo, C2-C4 como en el alquinilo de C2-C4 se define como que incluye grupos que tienen 2, 3 ó 4 átomos de carbono en una cadena, al menos dos de los átomos de carbono están unidos mediante un enlace triple. Los ejemplos de tales alquinilos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" pretende significar un grupo hidrocarbono alifático saturado monocíclico, que tiene el número especificado de átomos de carbono en el mismo, por ejemplo, C3-C7 como en el cicloalquilo de C3-C7 se define como que incluye grupos que tienen 3, 4, 5, 6 ó 7 carbonos en un arreglo raonocíclico. Los ejemplos de cicloalquilo de C3-C7 como se definió anteriormente incluyen, de manera no exclusiva, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" pretende significar un grupo hidrocarbono alifático monocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono en el mismo, por ejemplo, C3-C7 como en el cicloalquenilo de C3-C7 se define como que incluye grupos que tienen 3, 4, 5, 6 ó 7 carbonos en un arreglo monocíclico. Los ejemplos de cicloalquenilo de C3-C7 como se definió anteriormente incluyen, de manera no exclusiva, ciclopentenilo y ciclohexenilo . Como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno", pretende significar flúor, cloro, bromo y yodo . Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" , pretende significar un alquilo como se definió anteriormente, en el cual cada átomo de hidrógeno puede ser reemplazado de manera sucesiva por un átomo de halógeno. Los ejemplos de haloalquilos incluyen, de manera no exclusiva, CH2F, CHF2 y CF3. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" , pretende significar cualquier anillo de carbono aromático monocíclico o bicíclico que contiene 6 ó 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales sustituyentes arilo incluyen, de manera no exclusiva, fenilo y naftilo. Como se utiliza en la presente, el término "bifenilo" pretende significar dos grupos fenilo unidos en cualquiera de los sitios disponibles en el anillo de fenilo. Por ejemplo: Como se utiliza en la presente, el término "aril-cicloalquilo de C3-C7 fusionado", pretende significar un grupo arilo, como se definió en la presente, que está fusionado con un grupo cicloalquilo, como se definió en la presente. El aril-cicloalquilo de C3-C7 puede estar conectado a otro grupo en una posición adecuada en el anillo de cicloalquilo o el anillo aromático. Por ejemplo: Las líneas con flecha dibujadas del sistema anular, indican que el sistema puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados. Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-cicloalquilo de C3-C7 fusionado", pretende significar un grupo heteroarilo, como se definió en la presente, que está fusionado con un grupo cicloalquilo, como se definió en la presente. El heteroaril-cicloalquilo de C3-C7 fusionado puede conectarse a otro grupo en una posición adecuada en el anillo de cicloalquilo o el anillo heteroaromático . Como se utiliza en la presente, el término "aril-heterociclilo fusionado" , pretende significar un grupo heterociclilo , como se definió en la presente, que está fusionado con un grupo arilo, como se definió en la presente. El aril-heterociclilo fusionado puede estar conectado a otro grupo en una posición adecuada en el anillo de arilo o el anillo de heterociclilo. Los ejemplos de aril-heterociclilos fusionados incluyen, de manera no exclusiva benzo[d] [l,3]dioxol, 2,3-dihidrobenzo [£>] [l,4]dioxina y 3 , 4 -dihidro- 2H-benzo [£>] [1, 4] dioxepina. Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-heterociclilo fusionado", pretende significar un grupo heteroarilo, como se definió en la presente, que está fusionado con un grupo heterociclilo, como se definió en la presente. El heteroaril-heterociclilo fusionado puede estar conectado a otro grupo en una posición adecuada en el anillo de heteroarilo o el anillo de heterociclilo.

Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" pretende significar un sistema anular monocíclico o bic clico de hasta diez átomos, en donde al menos un anillo es aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El sustituyente heteroarilo puede estar unido vía un átomo de carbono del anillo o uno de los heteroátomos . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, de manera no exclusiva tienilo, bencimidazolilo, benzo [b] tienilo, furilo, benzofuranilo, piranilo, isobenzofuranilo , cromenilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, isotiazolilo, isocromanilo, cromanilo, isoxazolilo, furazanilo, indolinilo e isoindolinilo . Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" , "heterocíclico" o "heterociclilo" pretende significar un sistema anular no aromático de 5 , 6 ó 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los ejemplos de heterociclos incluyen, de manera no exclusiva, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, pirrolinilo, piperacinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo , pirazolidinilo y pirazolinilo . Como se utiliza en la presente, el término "dolor neuropático" pretende significar el dolor causado por el trauma del nervio periférico, neuropatía por atrapamiento, transacción del nervio, incluyendo cirugía, causalgia, amputación y dolor al pisar, neuroma, y dolor postcoracotomía, mononeuropatías tales como diabética, del nervio maligno/invasión del plexo, irradiación isquémica, enfermedad del tejido conectivo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa; polineuropatías tales como diabética, alcohólica, nutricional, amiloide, enfermedad de Fabry, química (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos ) , idiopática y neuropatía por SIDA; ganglios de la raíz y de la raíz dorsal, disco prolapsado/compresión, neuralgia postherpética o del trigémino, aracnoiditis , avulsión de la raíz, compresión del tumor y rizotomía quirúrgica; mediante lesión de la médula espinal tal como trauma, transacción, semisección, sección del tracto de Lissauer, fístula, esclerosis múltiple, compresión del tumor, malformación arteriovenosa, Discrafismo, deficiencia del Vitamina B12, hematomielia, mielitis sifilítica y mielotomía Comisural; lesión del tallo cerebral tal como síndrome de Wallenberg, esclerosis múltiple, tuberculoma, tumor y fístula; lesión del tálamo, tal como infarto, tumor, lesiones quirúrgicas en el núcleo principal sensorial y hemorragia; lesión corrical/subcorrical , tal como infarto, trauma, tumor y malformación arteriovenosa; como se define en el Manejo del Dolor por Rochelle Wagner y Robert R. Myers . Otros tipos de neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor postapoplejía, dolor asociado con la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como neuropatía idippática o postraumática y mononeuritis , dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropatico asociado con el cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesión de la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociado con una condición crónica y debilitante. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" pretende significar .0, S o N. Como se utiliza en la presente, el término "sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes" o su término equivalente "sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente" , pretende significar que el evento de circunstancias descritas posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancias ocurren, y casos en los cuales no. La definición pretende significar de cero a cinco sustituyentes . Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende significar la cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para reducir o eliminar el dolor neuropático mediante el tratamiento y/o profilaxis. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" pretende significar humanos y mamíferos no humanos tales como primates, gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos, ratas, ratones y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" pretende significar, de manera no exclusiva, cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mej orador del sabor, tensoactivo, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente, emulsificante o agente de encapsulación, tales como liposoma, ciclodextrinas , sistemas de suministro polimérico encapsulantes o matriz de polietilenglicol , que son aceptables para utilizarse en el sujeto, de manera preferida, humanos. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar tanto sales de adición de ácido como de base. Como se utiliza en la presente, el término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" , pretende significar aquellas sales que mantienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido masónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable", pretende significar aquellas sales que mantienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen, de manera no exclusiva, las sales de sodio, potasio, litio, amoniaco, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y lo similar. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, de manera no exclusiva, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2 -dimetilaminoetanol , 2-dietilaminoetanol , diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y lo similar. Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales y pueden por lo tanto, dar lugar a enantiómeros , diastereómeros y otras formas estereoisoméricas y pueden definirse en términos de estereoquímica absoluta, tal como (R) o (S) o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos de tales posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S) , o (D) y (L) pueden prepararse utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC en fase inversa. Las mezclas racémicas pueden prepararse y separarse posteriormente en los isómeros ópticos individuales o estos isómeros ópticos pueden prepararse mediante síntesis quiral . Los enantiómeros pueden resolverse mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse a continuación mediante cristalización, cromatografía gaseosa-líquida o líquida, la reacción selectiva de un enantiomero con un reactivo específico del enantiomero. Se apreciará también por aquellos con experiencia en la técnica que en donde el enantiomero deseado se convierte en otra entidad química mediante una técnica de separación, un paso adicional se requiere entonces para formar la forma enantiomérica deseada. Los enantiómeros específicos de manera alterna pueden sintetizarse mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos o convirtiendo un enantiomero a otro mediante transformación asimétrica. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma Zwitteriónica y la presente invención incluye las formas Zwitteriónicas de estos compuestos y mezclas de los mismos.

I. Compuestos Los compuestos de la presente invención pueden representarse mediante la Fórmula I . Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando la química o adaptaciones de la misma, que se describe en la WO 03/051,890 Al; y la WO 2004/111,061 A, el contenido de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Un subconjunto de compuestos de Fórmula I incluyen los compuestos de Fórmula la: la o una sal del mismo, en donde R1, R2, R5 y R6 son como se definió aquí anteriormente. En un subconjunto de Fórmula la, R1 y R2 se seleccionan de manera individual del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo y butilo. En un ejemplo, R1 y R2 son ambos H . En un subconjunto alterno de Fórmula la, R2 es H y R1 es C(0)R4, en donde R4 se describió aquí anteriormente. En un subconjunto de Fórmula la, R5 es H, alquilo de Ci-C6 o fenilo. En un ejemplo R5 es H. En un subconjunto de Fórmula la, R6 es 1) haloalquilo, 2) adamantilo, 3) arilo, 4) heteroarilo, 5) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o 6) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20. En un subconjunto de R6 descrito inmediatamente antes, R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R20. En un ejemplo, R6 se selecciona del grupo que consiste de: ?? ?? En un subconjunto alterno de Fórmula la, R6 es heteroarilo, fenilo-cicloalquilo sustituido con dos o más grupos metilo, fusionado, o fenilo-heterociclilo sustituido con ciclohexano, fusionado. En un ejemplo, R6 se selecciona del grupo que consiste de: Los ejemplos específicos de los compuestos de Fórmula la incluyen: ?? No. Estructura 12 13 14 15 16 42 44 ?? ?? 50 52 53 54 55 ?? ?? 60 No. Estructura 111 112 113 114 115 « 7/ . / s No. Estructura 130 131 132 133 ? Otros ejemplos específicos incluyen compuestos de Fórmula la: Ja R1 R2 R5 R6 CH3C(0) - H H -Ph CH3CH2CH2C(0) - H H -Ph ter-BuOC(O) - H H -Ph Boc (H)NCH2C(0) - H H -Ph TFA.H2NCH2C(0) - H H -Ph Ac (H)NCH2C(0) - H H -Ph H H -Ph r 75 Otros compuestos de imidazo tiadiazol que pueden ser útiles en la práctica de los métodos de la presente invención incluyen: Nombre del compuesto Estructura imidazo [2, 1-b] -1,3,4- tiadiazol-2-sulfonamida - fenilimidazo [2 , 1-b] - 1,3, 4-tiadiazol-2- sulfonamida 6- (1, 1-dimetiletil) - imidazo [2, 1-b] -1,3,4- tiadiazol-2-sulfonamida 0 S N Nombre del compuesto Estructura 6- (2-furanil) imidazo [2,1-b] -1, 3 , 4-tiadiazol-2-sulfonamida 5 -bromo- 6- (2-furanil) -imidazo [2, 1-b] -1,3,4-tiadiazol- 2 - sulfonamida éster etílico del ácido 2- (aminosulfonil) -6-fenilimidazo [2 , 1-b] -1,3,4-tiadiazol-5-carboxílico 6- [ (4-OXO-3 (4H) -quinazolinil) ] metilimidazo [2, 1-b] -11,3,4-tiadiazol- i ; 2 -sulfonamida 6- (5- (4-nitrofenil) -2-furanil) imidazo [2 , 1-b] -1,3, 4-tiadiazol-2- sulfonamida Nombre del compuesto Estructura 5 -bromo- 6- (5- (4-nitrofenil) -2-furanil) imidazo [2 , 1-b] - 1,3, 4-tiadiazol-2-sulfonamida 5-bromo-6- (2-oxo-2H-l-benzopiran- (3-il) imidazo- [2 , 1-b] -1,3 , 4-tiadiazol-2-sulfonamida 2. Composiciones Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus profármacos, pueden administrarse en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, y puede llevarse a cabo vía los modos aceptados de la práctica farmacéutica Galénica. Las composiciones farmacéuticas de la invención con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención, con el portador, diluyente o excipiente y a continuación puede formularse en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, raicroesferas y aerosoles. Las rutas de administración típicas para tales composiciones f rmacéuticas incluyen, de manera no exclusiva, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral (inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión) , sublingual, ocular, rectal, vaginal e intranasal . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en las mismas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un sujeto. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, en donde, por ejemplo, una tableta puede ser una unidad de dosificación única, y un recipiente de un compuesto de la presente invención en forma de aerosol puede mantener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes para aquellos con experiencia en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. , (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). La composición a ser administrada en cualquier evento, contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del dolor neuropático como se describió anteriormente. Una composición farmacéutica de la presente invención puede estar en la forma de un sólido o líquido. En un aspecto, los portadores son particulados, de manera que las composiciones están, por ejemplo, en forma de tableta o polvo. El portador puede ser líquido, con las composiciones siendo, por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, que es útil en, por ejemplo, la administración por inhalación. Para la administración oral, la composición farmacéutica está típicamente en forma de sólido o líquido, en donde las formas semisólidas, semilíquidas , de suspensión y gel están incluidas dentro de las formas consideradas en la presente como sólidas o líquidas. Como una composición sólida para la administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en un polvo, gránulo, tableta comprimida, pildora, cápsula, goma de mascar, oblea o forma similar. Tal composición sólida contendrá típicamente uno o más diluyentes inertes o portadores comestibles. Además, uno o más de lo siguiente puede estar presente: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y lo similar; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o sabor a naranja y un agente colorante. Cuando la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilenglicol o aceite tal como aceite de soya o vegetal . La composición farmacéutica puede estar en la forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para la administración oral o para el suministro mediante inyección, como dos ejemplos. Cuando se pretende para la administración oral, una composición puede contener, además de los presentes compuestos, uno o más de un agente edulcorante, conservadores, tinte/colorante y mej orador del sabor. En una composición pretendida para administrarse mediante inyección, uno o más de un tensoactivo, conservador, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, amortiguador, estabilizante y agente isotónico puede incluirse.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, ya sea que sean soluciones, suspensiones y otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, típicamente suero fisiológico, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como el solvente o el medio de suspensión, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamin tetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales con múltiples dosis hechos de vidrio o plástico. Una composición farmacéutica inyectable típicamente es estéril. Una composición farmacéutica líquida de la presente invención utilizada para la administración parenteral u oral, debe contener una cantidad de un compuesto de la presente invención, de manera que se obtendrá una dosificación adecuada. Típicamente, esta cantidad es de al menos 0.01%.. de un compuesto de la presente invención en la composición. Cuando se pretende para la administración oral, esta cantidad puede variar para que esté entre 0.1 y aproximadamente 70% del peso de la composición. Para uso parenteral, las composiciones y preparaciones de acuerdo con la presente invención se preparan de manera que la unidad de dosificación parenteral tiene al menos 0.01% en peso del compuesto de la presente invención . La composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para la administración tópica, caso en el cual el portador puede comprender de manera adecuada una solución, emulsión, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de lo siguiente: petrolato, lanolina, polietilenglicoles , cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsificantes y estabilizantes. Los agentes espesantes pueden estar presentes en una composición farmacéutica para la administración tópica. Si está pretendida para la administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de iontoforesis . Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la presente invención de al menos 0.1% en peso/volumen (peso por unidad de volumen) . La composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para la administración rectal en la forma de, por ejemplo, un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para la administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritante adecuado. Tales bases incluyen, de manera no exclusiva, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol . La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir varios materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una capa de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la capa de recubrimiento son típicamente inertes, y pueden seleccionarse de, por ejemplo, azúcar, laca y otros agentes de recubrimiento entérico. De manera alterna, los ingredientes activos pueden encerrarse en una cápsula de gelatina . La composición farmacéutica de la presente invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de la presente invención y por lo tanto ayuda en el suministro del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar en esta capacidad incluyen, de manera no exclusiva, un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.

La composición farmacéutica de la presente invención puede consistir de unidades de dosificación que pueden administrarse como un aerosol . El término aerosol se utiliza para denotar una variedad de sistemas que varían de aquellos de naturaleza coloidal a sistemas que consisten de envases presurizados . El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bombeo adecuado que distribuye los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en sistemas de una sola fase, bifásicos o trifásicos con el fin de suministrar los ingredientes activos. El suministro del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, válvulas, subrecipiente y lo similar, que juntos pueden formar un equipo. Alguien con experiencia en la técnica, sin experimentación indebida, puede determinar los aerosoles específicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante la metodología bien conocida en el campo farmacéutico. Por ejemplo, una composición farmacéutica pretendida para ser administrada mediante inyección puede prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con agua estéril, destilada para formar una solución. Puede agregarse un tensoactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensoactivos son compuestos que interactúan de manera no covalente con el compuesto de la presente invención, para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso. Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva, que variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la longitud de la acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y hora de administración; la velocidad de excreción; la combinación del fármaco; la severidad del dolor neuropático, y el sujeto que se somete a la terapia. 3. Utilidad Se ha descubierto ahora que los compuestos acilados y no acilados de imidazo [2, 1-j ] -1, 3, 4-tiadiazol-2-sulfonamida proporcionan el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático. Así, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente encuentran uso como agentes terapéuticos para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático en mamíferos, particularmente humanos. Como se discutió anteriormente, los compuestos descritos en la presente son adecuados para utilizarse en una variedad de sistemas de suministro del fármaco. Los niveles de la dosis de inyección para tratar las condiciones relacionadas con el dolor, pueden variar de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg mediante una ruta intravenosa. Un régimen de inyección intramuscular puede suministrar la cantidad en una a tres dosis diarias. Un bolo de precarga de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más, también puede administrarse para alcanzar niveles en estado estacionario adecuados. No se espera que la dosis total máxima exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg. Para el tratamiento de condiciones a largo plazo, tales como el dolor neuropático crónico, el régimen para el tratamiento puede extenderse durante muchos meses o años, de manera que la dosificación oral es típica para la conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, una a cinco y especialmente dos a cuatro y típicamente tres dosis orales por día, pueden ser regímenes representativos. Utilizando estos regímenes de dosificación, cada dosis puede proporcionar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg del compuesto, con las dosis típicas que proporcionan cada una de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg. Los compuestos pueden administrarse como el único agente activo o pueden administrarse en combinación con agentes analgésicos activos, tales como agentes analgésicos opioides, incluyendo morfina, tramadol, buprenorfina, petidina, oxicodona, hidrocodona y diamorfina, paracetamol, gabapentina, aspirina y los NSAID. También útiles en la terapia de combinación con los compuestos de la presente invención, son los agentes de la clase de los antidepresivos tales como, amitriptilina, desipramina, maprotilina, paroxetina, nortriptilina y venlafaxina; anticonvulsivos tales como carbamazepina, valproato, gabapentina y clonazepam y anestésicos locales tales como mexiletina y lidocaína. Para la profilaxis del dolor neuropático, las composiciones mencionadas anteriormente también pueden administrarse al sujeto.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente, y no pretenden ser limitantes.

Síntesis del Compuesto 1: 6-Fenilimidazo [2, 1-b] -1,3, 4-tiadiazol-2-sulfonamida La 2-bromoacetofenona (4.00 g, 20.0 mmoles) y la 2-amino-l, 3 , 4-tiadiazol-5-sulfonamida (3.60 g, 20.0 mmoles) se sometieron a reflujo en etanol (150 mL) durante 60 horas. La solución resultante se enfrió en hielo, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol para proporcionar el compuesto 1 como un sólido cristalino blanco (2.50 g, 44%) . *H RMN (200 MHz , DMSO-d6) d 8.89 (s, 1H) , 8.72 (s amplio, 2H) , 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H) .

Síntesis del Compuesto 148: Sal monosódica de la 6-fenilimidazo [2 , 1-jb] -1, 3 , 4-tiadiazol-2 -sulfonamida El Compuesto 1 (200 mg, 0.71 mmoles) se agregó a una solución de hidróxido de sodio (28 mg, 0.71 mmoles) en MeOH/H20 4:1 (5 mL) . La solución, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 148 como un sólido blanco (235 mg, 99%) . XK RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.32 (m, 3H) .

Farmacocinética El compuesto puede suministrarse mediante varias rutas incluyendo, por ejemplo, IV, SC, intramuscular o oral. Varias rutas de suministro y formulaciones son posibles. Por ejemplo, una formulación acuosa soluble involucra la disolución de la sal monosódica de un compuesto de la presente invención en HPCD al 20%, amortiguada con frecuencia con amortiguador de bicarbonato de sodio. Esta formulación soluble es adecuada para la administración SC, IV, IM y oral del fármaco, proporcionando una concentración en plasma aceptable del fármaco. De manera alterna, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en su forma original/no ionizada como un sólido o disueltos en un solvente o una mezcla de excipientes apropiada. En cualquier caso, es la base libre la que es la especie activa y se cuantifica in vivo. Por ejemplo, el compuesto 1 representa la base libre o la forma original, mientras el compuesto 148 es la sal monosódica del compuesto 1. El compuesto 148 puede formularse en HPCD al 20% y suministrarse SC a un animal, pero una vez que el compuesto 148 disociado de HPCD al 20% se neutraliza en el plasma y circula in vivo como la base libre, el compuesto 1. De manera similar, el suministro del compuesto 148 en HPCD al 20% oralmente, resultará en la neutralización del compuesto 148 por los ácidos del estómago, y por lo tanto, el compuesto 1 se absorbe por el sujeto. Mediante los métodos similares a aquéllos descritos por el compuesto 148 anterior, las siguientes bases libres pueden convertirse a sus sales monosódicas correspondientes.

Base Libre (# de Compuesto) Sal de Na (# de Compuesto) 1 148 12 154 21 155 24 156 30 157 49 158 52 159 53 160 81 150 Los compuestos de la presente invención demostraron una farmacocinética aceptable cuando se administraron mediante varias rutas. Los compuestos de la invención revirtieron las deficiencias en la velocidad de conducción, la atrofia axonal atenuada, alivian el dolor neuropático en ratas diabéticas tratadas con STZ, y evitan la hiperalgesia mediada por CFA. Hemos mostrado previamente que los compuestos de la presente invención alivian la muerte celular neuronal in vi tro de la abstinencia de NGF o la exposición a fármacos para quimioterapia. In vivo, los compuestos pueden atenuar la neuropatía inducida por la quimioterapia e inducida por cisplatino, paclitaxel y oxaliplatino . Los datos presentados aquí demuestran que el tratamiento con el Compuesto 150 en ratas diabéticas puede aliviar los cambios neuropáticos en la velocidad de conducción nerviosa (NCV) y la atrofia axonal con el tratamiento crónico (2 meses) . Además, los Compuestos 155, 157, 154, 158 y 160 pueden revertir el dolor neuropático en ratas diabéticas cuando se proporcionan mediante rutas de suministro subcutáneo y/u oral. Una característica única de los efectos analgésicos es que el efecto farmacodinámico de los compuestos toma aproximadamente 3-6 horas para manifestarse y puede durar hasta 24 horas después de una sola administración (ejemplificado por los Compuestos 150 y 158) , y con la administración repetida, estos efectos pueden durar 24-48 horas. Esto es un perfil muy diferente de las terapias convencionales, e donde la actividad farmacodinámica del fármaco usualmente corresponde con la farmacocinética en plasma, resultando en una eficacia de corta duración y la necesidad de una dosificación frecuente. Con el fin de expandir y verificar los efectos analgésicos de esta clase de compuestos, también se probaron en un modelo del Adyuvante de Freund Completo (CFA) de la hiperalgesia en ratas. Los Compuestos 150, 155, 157 y 158 fueron activos después del suministro subcutáneo y/u oral, reestablecimiento de manera activa la sensibilidad al dolor a lo normal en las ratas. Estos resultados se resumen en siguiente .

No . de DOSIS RUTA RÉGIMEN CFA DN Compuesto 150 10 mg/kg se agudo único +ve (10 +ve (10 mg/kg) mg/kg) 155 1-10 mg/kg se agudo único +ve (3-10 +ve (<10 mg/kg) mg/kg) 157 1-10 mg/kg se agudo único +ve (1-3 <10 mg/kg) mg/kg) 10-40 mg/kg Póagudo único +ve (20-40 +ve (10-20 mg/kg) mg/kg) 5-20 mg/kg pe5d carga +ve (5-10 +ve (5-10 mg/kg) mg/kg) 154 10 mg/kg se agudo único +ve 158 10 mg/kg se agudo único +ve (<10 +ve (<10 mg/kg) mg/kg) -20 mg/kg pe5d carga +ve (5-10 mg/kg) 160 10 mg/kg se agudo único +ve 10 mg/kg La capacidad de estos compuestos para inhibir la trayectoria de J K y atenuar su activación representa un mecanismo novedoso para tratar la capacidad de respuesta al dolor anormal en condiciones neuropáticas . El Compuesto 150 representa un compuesto único que tiene impacto en el estado de la enfermedad subyacente de la neuropatía diabética experimental (deficiencia en la velocidad de conducción y atrofia axonal) , y la clase como un todo, representa un enfoque novedoso para tratar los estados de dolor neuropático o inflamatorio.

El Efecto del Compuesto 150 en la Neuropatía Diabética -Velocidad y Degeneración de la Conducción Nerviosa Los efectos del Compuesto 150 en la conducción nerviosa (tanto motora como sensorial) y la atrofia axonal se examinaron en ratas diabéticas . Un paradigma intervencional inverso con anonimato se aplicó para evaluar dos moléculas pequeñas relacionadas en la neuropatía periférica diabética experimental establecida en ratas de 2 meses de duración proporcionada durante 2 meses posteriores, evaluando de manera específica la conducción motora y sensorial y el calibre del axón del nervio safeno externo .

Métodos : Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho (200-300 g) criadas en jaulas de plástico cubiertas con aserrín en una sala con un horario de luz/oscuridad normal y se alimentaron con alimento para rata estándar, para este experimento. El protocolo se revisó y aprobó por el Comité de Cuidado Animal de la Universidad de Calgary que se adhiere a los lineamientos del Consejo Canadiense de Cuidado Animal (CCAC) . La diabetes se indujo mediante una sola inyección intraperitoneal de estreptozotocina (STZ) en amortiguador de citrato (65 mg/kg) con controles que corresponden con la edad que proporcionan el amortiguador sin STZ. Los animales se utilizaron para el estudio si los niveles de glucosa en ayuno de 5-7 días más tarde eran >16.0 mmoles/L (tiras One Touch FasTake, Johnson and Johnson) . Los tratamientos se aplicaron después de 2 meses de hiperglucemia durante 2 meses. Los registros de la conducción motora (1-3) se hicieron antes de la intervención, a continuación después de uno y dos meses de diabetes. La conducción sensorial utilizó el enfoque de Parry y Kozu que involucra la estimulación de las ramas digitales del nervio ciático y el registro del nervio ciático al nivel de la fosa poplítea con una temperatura del nervio cercana mantenida a 37 °C (4) .

En el punto final (4 meses de diabetes, 2 meses de tratamiento) , las ratas se sometieron a eutanasia y los nervios sáfenos externos se recolectaron para los estudios morfométricos . Los nervios del nervio safeno externo se fijaron en gluraraldehído amortiguador con cacodilato, se deshidrataron con alcoholes, se fijaron en tetróxido de osmio, a continuación se incluyeron en epon para generar secciones de una miera, como en el trabajo previo (5,6) . Las secciones se fotografiaron bajo inmersión en aceite (1000X) para tomar la muestra de todo el nervio safeno externo. Las imágenes se analizaron utilizando la imagen Scion fuera de línea para medir el área del axón para 100 axones mielinados para cada fascículo del nervio safeno externo. Los datos consistieron de 80 axones seleccionados de manera arbitraria y aleatoria de 9 mieras cuadradas de área ("axones grandes") y 20 axones más pequeños que 9 mieras cuadradas ("axones pequeños") de área. Las áreas superficiales generadas por la técnica del análisis de la imagen Scion calibrada representan las áreas reales del axón y no se corrigieron a una forma circular postulada, como ocurre en algunos programas . Las áreas axonales medias del nervio safeno externo se convirtieron mediante un programa que genera estimados del área axonal circular a partir de la circunferencia del axón, un enfoque que genera áreas medias del nervio safeno externo más grandes (1,7,8).

Para los nervios sáfenos externos con más de un fascículo, cada fascículo se sometió a un análisis separado y un área media del axón se calculó para la rata a partir de los fascículos. Todas las medidas se llevaron a cabo con el experimentador con anonimato al grupo de tratamiento . Para análisis estadísticos, estudiamos los valores medios con los errores estándar de las medias y comparamos los valores en los grupos intervencionales con una ANOVA de una vía o con ANOVA con medidas repetidas y pruebas t de Student post hoc.

Resultados (i) SNCV: Dentro de las Comparaciones (Grupos Diabéticos Únicamente) ·. El grupo diabético tratado con el Vehículo tuvo una reducción significativa en la SNCV de la Línea basal a 2 meses posteriores (p = 0.005). Los grupos tratados con el Compuesto 150 no cambiaron de manera significativa de la línea basal. Así, mientras que los animales diabéticos empeoraron, los animales tratados con el fármaco tuvieron una SNCV estable durante el mismo periodo de tiempo. Comparaciones Entre los Grupos (Diabéticos vs Normales) Los animales diabéticos tratados con el Compuesto 150 (5 días por semana), no fueron significativamente diferentes de los normales tratados con el Compuesto 150 después de 2 meses de tratamiento (p > 0.05), demostrando que el Compuesto 150, dosificado 5 días por semana, revirtió los efectos de la diabetes en la SNCV en ratas diabéticas. El Compuesto 150, dosificado 2 días por semana, no confiere una protección similar puesto que las ratas diabéticas fueron significativamente diferentes de los animales normales tratados con el vehículo o el compuesto 150. Comparaciones Entre los Grupos (Diabéticos ÚNICAMENTE) : En la línea basal, Todos los grupos diabéticos fueron equivalentes. A los 2 meses: los Animales que reciben el compuesto 150 (5 días/semana), fueron significativamente mejores que los diabéticos tratados con el vehículo (p = 0.04). El Compuesto 150 proporcionado dos veces a la semana, no proporcionó una protección similar. Resultados como se ilustra en la Figura 1. (ii) MNCV: Dentro de las Comparaciones (Grupos Diabéticos únicamente) : No hubo un cambio en el grupo del control diabético con el tiempo. El Compuesto 150 (5 días por semana) causó una mejora significativa en la MNCV de la línea basal a 2 meses en los animales diabéticos (p = 0.007) . El Compuesto 150 (2 días por semana) tuvo efectos idénticos que el fármaco proporcionado 5 días por semana en las ratas diabéticas (p = 0.005 y 0.001, respectivamente) .

Comparaciones Entre los Grupos (Diabéticos vs Normales) : El Compuesto 150 (5 días por semana) no reestablece la MNCV a la normal en las ratas diabéticas (en comparación con los animales tratados de manera similar con el Compuesto 150) . El Compuesto 150 (2 días por semana) no reestablece la MNCV a la normal (en comparación con los normales tratados con el Vehículo y los normales tratados con el Compuesto 150 de 5 días por semana. Comparaciones Entre los Grupos (Diabéticos ÚNICAMENTE) : Línea Basal : Todos los grupos diabéticos fueron equivalentes. 2 meses: Los animales que reciben el Compuesto 150 (5 días por semana y 2X/semana) , fueron significativamente mejores que los diabéticos tratados con el vehículo, respectivamente; p = 0.007 y 0.002) . Los resultados se ilustran en la Figura 2. (iii) orfometría del axón mielinado del nervio safeno externo : Los estudios morfométricos se confinaron a los no diabéticos y diabéticos a los que se les proporcionó el Compuesto 150 (5 de 7 días) o el vehículo para analizar los cambios en aquellos con cambios electrofisiológicos más robustos . Para el área media de todos los axones medidos en los 4 grupos, la ANOVA no fue significativa, pero los análisis separados (prueba t de Student con dos colas) que compara únicamente los diabéticos a los que se les proporcionó el vehículo vs aquéllos a los que se les proporcionó el Compuesto 150, identificaron una elevación en el área axonal media con el agente activo (p = 0.016) . Únicamente se observó una tendencia no significativa hacia un área media más pequeña cuando se comparan los no diabéticos y los diabéticos a los que se les proporcionó el vehículo. La comparación del área axonal media en únicamente los axones mielinados "grandes" (mayores que un área de 9 mieras cuadradas) se llevo a cabo a continuación. La ANOVA entre los cuatro grupos no fue significativa. Como en el análisis anterior, sin embargo, las comparaciones separadas (prueba t de Student con dos colas) entre los diabéticos que reciben el vehículo vs el Compuesto 150, notaron un incremento significativo en el área axonal media con el agente activo (p - 0.012) . Como en lo anterior, hubo sólo una tendencia no significativa hacia el área media más pequeña cuando se comparan los no diabéticos y los diabéticos a los que se les proporcionó el vehículo . Los resultados se proporcionan en las Figuras 3 y 4.

Discusión Se utilizó un modelo experimental de la neuropatía diabética del Tipo I. Las ratas expuestas a 2 meses de diabetes experimental tratadas posteriormente durante 2 meses con el Compuesto 150 5/7 días a la semana, exhibieron beneficios en la velocidad de la conducción del nervio motor y sensorial en comparación con aquéllas tratadas con el vehículo solo. Los axones mielinados del nervio safeno externo en las ratas tratadas con el Compuesto 150 5/7 días tuvieron áreas mayores que aquéllos a los que se les proporcionó el vehículo solo. Los hallazgos identifican un impacto del Compuesto 150 en tres índices de diabetes experimental. La polineuropatía diabética humana (DPN) , asociada con la pérdida sensorial, dolor y riesgo aumentado de amputación del pie, es común (50% de sujetos diabéticos) e incapacitante. No está disponible un tratamiento para detener o revertir la enfermedad. La implicación sensorial es la forma más inicial y prominente de la enfermedad en los humanos, pero una debilidad motora posterior también puede desarrollarse. Existen varios modelos experimentales para probar las formas novedosas de la terapia, pero el más común estudiado y reportado es aquél asociado con la estreptozotocina (STZ) en ratas. La STZ es una toxina de las células beta que está asociada con el inicio abrupto de la hiperglucemia en 3-5 días y se utiliza como un modelo de la enfermedad humana del Tipo I . A las ratas a las que se les proporcionó la STZ sobreviven a través de 12 meses y más allá sin el requisito de insulina. Sin insulina, el modelo permite un análisis más rápido del desarrollo de la DPN sin el problema de confundir de manera potencial las propiedades neurotróficas de la insulina. Hay gran cantidad de literatura en los enfoques intervencionales para utilizar este modelo en el desarrollo de agentes terapéuticos humanos. Varias advertencias han surgido al utilizar el modelo, que pueden mejorar su valor para predecir la terapia humana futura. Aunque muchos estudios muestran que la conducción motora se hace más lenta, una característica electrofisiológica distintiva de la enfermedad, tal lentitud aparece de manera muy inicial en el modelo y es maleable para un gran número de enfoques reportados. También puede no reflejar la implicación sensorial directa en la diabetes. Los enfoques intervencionales más rigurosos enfatizan: (i) registros de la conducción motora y sensorial (nervio caudal, o más recientemente nervios digitales ciáticos) , bajo un control de la temperatura estricto del nervio cercano; (ii) un paradigma "inverso", de manera que la intervención se aplica después de que la diabetes , y las características de la DPN ya se han establecido; (iii) un modelo de duración suficiente (de una duración final mayor de 8 semanas) para reflejar mejor la traducción de la información del modelo a la enfermedad humana, en donde la DPN se desarrolla durante décadas (iv) agregar índices adicionales de DPN como puntos finales en el estudio (por ejemplo, morfometría del nervio del nervio safeno externo, innervación de la fibra epidérmica, alodinia táctil) . Mientras que el modelo de la rata con STZ de la diabetes no demuestra una falla manifiesto de los axones en los nervios ciático del nervio safeno externo o una pérdida de las neuronas sensoriales en los ganglios, hay una atrofia de los axones del nervio del nervio safeno externo (si la duración de la diabetes es de al menos 2-3 meses) , y una pérdida de los axones epidérmicos de la piel. Hemos sugerido que en general, el modelo de STZ en la rata es valioso para modelar las características iniciales de la DPN humana que no incluyen la pérdida catastrófica de neuronas. Por lo tanto, el modelo ilustra un proceso patofisiológico único: la retracción de las fibras terminales primero en los órganos objetivo (por ejemplo, piel) con la atrofia retrógrada de los axones, cambios concurrentes en la excitabilidad (velocidad de conducción) , desregulación de la expresión del gen en las neuronas sensoriales de las proteínas estructurales y otras destinadas para los axones (con la sobrerregulación de algunas moléculas supervivientes y de la lesión) , y únicamente mucho más tarde, la falla de las neuronas o los axones. En las ratas con STZ, la falla no ocurre hasta los 12 meses de la diabetes.

La hiperglucemia se asoció con las características electrofisiológicas robustas de la DPN a los 2 meses, haciendo más lenta la velocidad de conducción motora y sensorial. Como se discutió anteriormente, el adelgazamiento de la mielina del * nervio del nervio safeno externo y la falla franca del axón no son características de este modelo. La atrofia del axón, sin embargo, puede observarse en algunos estudios de esta duración utilizando este modelo, pero es generalmente leve. La atrofia representa una disminución en el área o diámetro medio axonal . En este estudio, las áreas del axón del nervio safeno externo tendieron hacia valores menores en los diabéticos tratados con el vehículo en comparación con los no diabéticos, pero la diferencia no alcanza una significancia estadística. El Compuesto 150 iniciado a los 2 meses de la DPN establecida, revirtió la lentitud de la velocidad de la conducción motora y sensorial . Ninguna de las intervenciones normalizaron la lentitud y ninguna tendencia hacia mejora se observó después de sólo un mes de tratamiento. Ninguno de los agentes exhibió evidencia de neurotoxicidad. El Compuesto 150 mostró las mejoras más robustas y se eligió para el trabajo morfométrico . Una comparación directa de los diabéticos tratados con el vehículo vs el agente, indicó un área axonal incrementada en los diabéticos que reciben el Compuesto 150. Al evaluar los nuevos compuestos potenciales destinados para la posible traducción a los estudios del DPN humana, los ensayos clínicos más recientes se han basado en los datos preclínicos de la conducción nerviosa. Ha habido un gran número de intervenciones en el modelo de la rata con STZ que identifican una elevación en la velocidad de la conducción motora. Varias, sin embargo, pueden criticarse como que evalúan la diabetes . experimental a un plazo muy corto, como que aplican la intervención desde el principio de la hiperglucemia (paradigma de prevención) o que se basan únicamente en los resultados de la conducción motora. En el trabajo actual, el enfoque revirtió las anormalidades electrofisiologicas establecidas y hubo cambios concurrentes en los axones motores y sensoriales. La identificación de una elevación en el calibre axonal en la cohorte tratada con el Compuesto 150, aunque leve (y con sólo una tendencia hacia la atrofia en el grupo diabético) , es importante debido a que una atrofia leve puede demostrarse en este modelo de duración similar y su reversión con otros enfoques (por ejemplo, insulina intratecal) , puede compararse con la mejora electrofisiológica también. La atrofia refleja más probablemente una disminución de la síntesis neuronal, exportación e inserción de los neurofilamentos en los segmentos axonales (5) . Aunque la atrofia axonal puede generar la lentitud de la conducción en los axones, su desarrollo en la diabetes, representa probablemente una faceta diferente, estructural de la enfermedad. La conducción lenta se desarrolla rápidamente en la diabetes con STZ antes que la atrofia o la declinación en la exportación del neurofilamento pueda identificarse. Más probablemente, refleja un cambio inducido metabólico en la excitabilidad del axón como se describió por Sima y colegas (12). Así, los resultados mencionados anteriormente identifican tres impactos separados de los compuestos en la DNP experimental: conducción motora, conducción sensorial y calibre del axón.

Tratamiento del Dolor Neuropático Asociado con la Neuropatía Diabética Los efectos de los compuestos 150, 155, 157 y 158 en las respuestas del dolor neuropático caracterizado por alodinia táctil en ratas diabéticas se examinaron. Un paradigma intervencional inverso con anonimato se aplicó para evaluar los compuestos, con la terapia iniciada cuando un estado del dolor aberrante estaba claramente establecido. Los efectos de un régimen de dosificación único repetido (5 o dos días por semana), se valoraron como se describió.

Métodos : Las ratas (Sprague Dawley hembra; 250-270 g) se volvieron diabéticas con el', agente comercialmente disponible estreptozotocina y se compararon con controles que corresponden con la edad tratados con el vehículo, mantenidos hasta durante 6 semanas o más . Los parámetros fisiológicos estándar (peso corporal y glucosa en sangre) se registraron antes, durante y después del estudio para valorar el estado metabólico de los animales. Estudio 1: Tanto los grupos normales como diabéticos se dividieron en dos grupos de 12 y recibieron el vehículo o el Compuesto 150 en HPCD al 20% (10 mg/kg, se) 5 días por semana, durante dos semanas. Los índices estándar de la función del nervio sensorial (umbral de la respuesta táctil) , se midieron en la línea basal, antes de los tratamientos con el fármaco, 48 horas después de la 5a dosis, y nuevamente antes de sacrificarlos (después de la 10a dosis) junto con los parámetros fisiológicos estándar del peso corporal y la glucosa en plasma. Estudio 2: Como en el Estudio 1, excepto que los animales se trataron con el compuesto 157 ó 158 en HPCD al 20% (10 mg/kg, se) durante 14 días consecutivos. Estudio 3: Después de 1 mes de diabetes, las ratas se trataron de manera subcutánea con una sola administración de 150, 155, 157, :154, 158 ó 160 en HPCD al 20%, como se indicó; oralmente mediante administración con sonda con una sola administración de 157, o durante 5 días consecutivos mediante sonda oral con 157 y 158 para valorar los efectos acumulativos. El efecto de los compuestos se valoró 6 horas después de la administración única o final. Los métodos detallados para realizar las tareas del comportamiento pueden encontrarse en Journal of Neuroscience Methods (1994), 53: 55-63 y Methods in Molecular Medicine, Volumen 99: Pain Research: methods and protocols, editado por Z.D. Luo, Humana Press Inc., Totowa, NJ.

Resultados : Estudio 1: Los animales se probaron para la alodinia táctil antes de y después de 1, 5 y 10 inyecciones con el vehículo o el Compuesto 150. Los resultados se muestran en la Figura 5. Los animales diabéticos demostraron una marcada alodinia en la línea basal (Figura 5) , con umbrales de respuesta bajos a los filamentos de von Frey aplicados a la superficie plantar de las patas traseras. Seis horas después del tratamiento inicial con el Compuesto 150, la alodinia táctil se revirtió en los animales diabéticos. Este efecto persistió a través del resto del experimento, (Figura 5) .

Conclusiones: El compuesto 150 tuvo un marcado efecto en el dolor neuropático inducido por la diabetes, indicado por la reversión de la alodinia. El fármaco tuvo un perfil muy diferente que un analgésico típico y probablemente tiene un mecanismo bastante único para afectar el dolor. Los analgésicos más directos tienen un inicio rápido y un corto periodo de acción. Después de una inyección inicial a las ratas diabéticas, el Compuesto 150 tardó cuatro a seis horas en tener un impacto en el dolor y éste persistió durante al menos 24 horas. La dosificación múltiple tenía a los animales diabéticos con respuesta consistentes dentro del intervalo normal a la estimulación táctil .

Estudio 2: Los Compuestos 157 (Figura 6) y 158 (Figura 7) demostraron un rápido efecto en la alodinia táctil en ratas diabéticas, que inició de 3-6 horas después del tratamiento inicial, con el efecto de 157 que persistió durante 24 horas después de una sola administración. Como el compuesto 150 en el Estudio 1, con una dosificación repetida, este efecto fue evidente durante al menos 24 horas después de la dosificación para 157 y 158 (el último punto de medición valorado en el estudio) (Figuras 6-7) . Conclusiones: Ambos Compuestos 157 y 158 revirtieron un estado de dolor neuropático establecido en ratas diabéticas . Estos compuestos parecen ofrecer una ventaja con respecto a la reportada para la Gabapentina, puesto que con una dosificación repetida hay un efecto de larga duración en el dolor neuropático, lo que sugiere una mejor eficacia con un requisito de dosificación menos frecuente .

Estudio 3 : Los efectos de administraciones únicas se observaron para los Compuestos 150, 155, 157 (proporcionados tanto se como po) , y 154, 158 y 160 cuando se examinaron 6 horas después de una sola administración a ratas diabéticas (Figura 8-13, respectivamente). Cuando 157 y 158 se dosificaron durante 5 días consecutivos mediante una ruta oral, se observó una eficacia equivalente (Figuras 14-15) , confirmando la actividad oral para los compuestos. Notablemente, aunque 157 fue eficaz como una sola dosis a 10-20 mg/kg, po, con la dosificación repetida el intervalo de la dosis requerida para la eficacia se redujo a 5-10 mg/kg, po. Conclusiones: Una característica común de esta clase de compuestos es su capacidad para revertir el dolor neuropático, como se mide por la alodinia táctil en ratas diabéticas. Son oralmente activos y tienen un efecto antialodínico prolongado después de una dosificación acumulada .

Efecto de los Compuestos en el dolor mediado por CFA Se utilizó el Adyuvante Completo de Freund (CFA) para inducir una respuesta inflamatoria, que resulta en hiperalgesia . Este modelo se eligió como un segundo paradigma experimental para obtener evidencia directa para la actividad de los compuestos contra estados de dolor, debido a su relación con la inducción de la fosforilación aberrante de JNK, y la evidencia de que esta cascada de señalización parece mediar, al menos en parte, la respuesta al dolor en este modelo (Doya et al., 2005) .

Métodos: A ratas Sprague Dawley hembra se les proporcionó ya sea el vehículo o el Compuesto 150 (10 mg/kg, se) , 155 (1-10 mg/kg, se), 157 (1-10 mg/kg, se; 10-40 mg/kg, po) o 158 (10 mg/kg, se) 6 horas antes de la prueba del dolor (los compuestos 150, 155, 157 y 158 se disolvieron en HPCD al 20% a 1-10 mg/mL) . El Compuesto 157 también se probó bajo condiciones de dosificación repetida, en donde se proporcionó a 5-20 mg/kg, po durante cinco días consecutivos. Bajo todas las condiciones de tratamiento, una sola inyección de CFA (50 uL) se proporcionó en la superficie plantar de la pata trasera derecha, 1 hora antes de la prueba del dolor (es decir, 5 horas después de la administración final del compuesto) . Inmediatamente después de la inyección de CFA, los animales se colocaron en cámaras de prueba con un fondo de malla de alambre para que se habituaran. Se utilizaron filamentos de von Frey estándar para valorar los umbrales de la respuesta táctil. La pata izquierda, no inyectada sirvió como un control. Las fibras de aplicaron de la manera descrita por Dixon (1980) utilizando el método ascendente-descendente . El umbral de retiro del 50% (en gramos) se determinó para cada pata .

Resultados : Los Compuestos 150, 155, 157 y 158 atenuaron todos la hiperalgesia táctil inducida por CFA cuando se proporcionaron de manera subcutánea a dosis <10 mg/kg (Figuras 16-19) . El Compuesto 157 también se probó oralmente en este modelo, y fue eficaz en un intervalo de dosis de 20-40 mg/kg, demostrando una vez más la actividad oral (Figure 20) . Sin embargo, si se aplicó un paradigma de dosis repetida con los animales que reciben una dosificación diaria durante 5 días consecutivos, el intervalo de la dosis requerida se redujo a 5-10 mg/kg, po (Figura 21) .

Conclusiones: Esta clase de compuestos muestra una eficacia robusta en un segundo modelo del dolor, utilizando el CFA para inducir la hiperalgesia táctil. Como en el modelo con STZ, el suministro repetido del fármaco resultó en un requisito de dosificación menor.

Resumen General : Los compuestos ejemplificados en la presente son capaces de tener un impacto en múltiples facetas de la neuropatía inducida por la diabetes. En los animales que tienen deficiencias establecidas en la velocidad de conducción y dolor neuropático, estos compuestos fueron capaces de evitar la declinación adicional (SNCV) , o realmente revirtieron (MNCV) las deficiencias de la conducción, mientras que atenúan la alodinia táctil. Además, la atrofia neuronal también tuvo un impacto favorable por el tratamiento, sugiriendo que estos compuestos no sólo están enmascarando la sintomatología de la neuropatía, sino que pueden fomentar de manera favorable la salud y función nerviosa. Los efectos analgésicos de los compuestos, traducidos a un segundo modelo de dolor inflamatorio, demostraron que probablemente tienen un impacto en el mecanismo común que acciona los diferentes estados de dolor. Creemos que este es un mecanismo novedoso que resulta de una reducción inducida por el fármaco en niveles aberrantes de la JNK fosforilada. Finalmente, otra ventaja de estos compuestos es la duración de la acción, con efectos observados hasta por 24 horas, y en algunos casos, 48 horas después de la dosificación repetida. Esto puede sugerir que la dosificación frecuente podría ser tan pequeña como una vez al día, o incluso una vez cada tercer día. Esto ofrece una clara ventaja con respecto a los productos farmacéuticos actuales, tales como los opioides y moduladores el canal, que requieren tiempos de dosificación múltiple por día, y con efectos laterales significativos para muchos pacientes.

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Otras Modalidades De la descripción anterior, será evidente para alguien con experiencia en la técnica que pueden hacerse variaciones y modificaciones a la invención descrita en la presente, para adaptarla a varios usos y condiciones. Tales modalidades están también dentro del alcance de la presente invención. Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento o profilaxis del dolor neuropático, que comprende: administrar a un sujeto que sufre de dolor neuropático, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, de acuerdo con la Fórmula la: la o una sal del mismo, en donde : n es 1 ó 2; Y es NH , O O S ; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de QL-CS, R5 es: 1) H, 2 ) halógeno , 3) alquilo de 0?-06 en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R6 es 1) adamantilo, 2) arilo, 3) heteroarilo, 4) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o 5) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20; R10 es 1) alquilo de Ci-C¡ 2) cicloalquilo de ^3 -C7 , 3) haloalquilo, 4) alquenilo de C2 -C6; ' 5) alquinilo de C2 -C6; 6) cicloalquenilo de C5-C 7) arilo, 8) heteroarilo, o 9) heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20;
R11 y R12 se seleccionan de manera independiente de: 1) alquilo de Ci-C6( 2) cicloalquilo de C3-C7í 3) haloalquilo, 4) arilo, 5) heteroarilo, 6) heterociclilo, 7) CO-alquilo de Ci-C6 8) CO-cicloalquilo de C3-C7 9) CO-arilo, 10) CO-heteroarilo, 11) CO-heterociclilo, 12) C (0) Y-alquilo de Ci-Ce 13) C (0) Y-cicloalquilo de C3-C7 14) C (0) Y-arilo, 15) C (0) Y-heteroarilo, o 16) C (0) Y-heterociclilo, en donde el alquilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R15 es 1) N02, 2) CN, 3) halógeno, 4) alquilo de Ci-C6, 5) cicloalquilo de C3 -C 6) haloalquilo, 7) arilo, 8) heteroarilo, 9) heterociclilo, 10) OR10, 11) S(0)nR10, 12) NR1:LR12 , 13) COR10, 14) C02R14, 15) CONR^R12, o 16) S (0) nNRi:LR1 , en donde el arilo y sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R10; R20 es 1) N02, 2) CN, 3) N3, 4) B(0H)2, 5) adamantilo, 6) halógeno, 7) alquilo de C!-C6, 8) cicloalquilo de C3-C7, 9) arilo, 10) heteroarilo, 11) heterociclilo, 12) fenil-heterociclilo fusionado, 13) haloalquilo, 14) OR10, 15) SR10, 16) S(0)nR10, 17) NRX1R12 , o 18) COR10, en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15. 2. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.
3. El método según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se seleccionan de manera individual del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo y butilo.
4. El método según la reivindicación 3, en donde R1 y R2 son ambos H.
5. El método según la reivindicación 1, en donde R5 es H.
6. El método según la reivindicación 1, en donde R6 es, 1) adamantilo, 2) arilo, 3) heteroarilo, 4) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o 5) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20.
7. El método según la reivindicación 6, en donde R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R20.
8. El método según la reivindicación 7, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de: 10 25 ???
9. El método según la reivindicación 8, en donde R6 es heteroarilo, fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con dos o más grupos metilo, o fenil-heterociclilo fusionado sustituido con ciclohexano.
10. El método según la reivindicación 9, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de:
11. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: los compuestos nos. 12, 154, 21, 155, 24, 156, 30, 157, 49, 158, 52, 159, 53, 160, 81 y 150.
12. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra de manera subcutánea, intramuscular, intravenosa u oral.
13. El método según la reivindicación 1, en donde el sujeto es un humano.
14. El método según la reivindicación 1, en donde el dolor neuropático es causado por el trauma del nervio periférico, neuropatía por atrapamiento, transacción del nervio, incluyendo cirugía, causalgia, amputación y dolor al pisar, neuroma, y dolor postcoracotomía, mononeuropatías tales como diabética, del nervio maligno/invasión del plexo, irradiación isquémica, enfermedad del tejido conectivo, polineuropatías tales como diabética, alcohólica, nutricional, amiloide, enfermedad de Fabry, química (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos) , idiopática y neuropatía por SIDA; ganglios de la raíz y de la raíz dorsal, disco prolapsado/compresión, neuralgia postherpética o del trigémino, aracnoiditis , avulsión de la raíz, compresión del tumor y rizotomía quirúrgica; mediante lesión de la médula espinal tal como trauma, transacción, semisección, sección del tracto de Lissauer, fístula, esclerosis múltiple, compresión del tumor, malformación arteriovenosa, Discrafismo, deficiencia del Vitamina B12, hematomielia, mielitis sifilítica y mielotomía Comisural; lesión del tallo cerebral tal como síndrome de Wallenberg, tuberculoma, tumor y fístula; lesión del tálamo, tal como infarto, tumor, lesiones quirúrgicas en el núcleo principal sensorial y hemorragia; lesión corrical/subcorrical , tal como infarto, trauma, tumor y malformación arteriovenosa; neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor postapoplejía, dolor asociado con la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como neuropatía idiopática o postraumática y mononeuritis , dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con el cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesión de la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociado con una condición crónica y debilitante.
15. método según la reivindicación en donde el dolor neuropático es causado por neuropatía diabética .
16. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I reduce la alodinia táctil .
17. Una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático, que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula la la o una sal del mismo, en donde : n es 1 ó 2; Y es NH , 0 o S; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de: 1) H 2) alquilo de Ci-C6, 1) H, 2) halógeno, 3) alquilo de Cx-C6 en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R6 es 1) adamantilo, 2) arilo, 3) heteroarilo, 4) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o 5) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20; R10 es 1) alquilo de Ci-C6, 2) cicloalquilo de C3-C7, 3) haloalquilo, 4) alquenilo de C2-C6; 5) alquinilo de C2-C6; 6) cicloalquenilo de C5-C 7) arilo, 8) heteroarilo, o 9) heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R11 y R12 se seleccionan de manera independiente de: 1) alquilo de Ci-C6, 2) cicloalquilo de C3- c7, 3) haloalquilo, 4) arilo, 5) heteroarilo, 6) heterociclilo, 7) CO-alquilo de Ci-C6 8) CO-cicloalquilo de c3-c7 9) CO-arilo, 10) CO-heteroarilo, 11) CO-heterociclilo, 12) C (0) Y-alquilo de Ci -c6 13) C (0) Y-cicloalquilo de C3-C7 14) C(0) Y-arilo, 15) C (0) Y-heteroarilo, 0 16) C (0) Y-heterociclilo, en donde el alquilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R15 es 1) N02, 2) CN, 3) halógeno, 4) alquilo de Cx-Cs, 5) cicloalquilo de C3-C 6) haloalquilo, 7) arilo, 8) heteroarilo, 9) heterociclilo, 10) OR10, 11) S(0)nR10, 12) NR11R12 , 13) COR10 , 14) C02R14, 15) CONR^R1 , o 16) S (0) nNR1:LR12 , en donde el arilo y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R10; R20 es 1) N02, 2) CN, 3) N3, 4) B(OH)2, 5) adamantilo, 6) halógeno, 7) alquilo de Ci-C6, 8) cicloalquilo de C3-C7, 9) arilo, 10) heteroarilo, 11) heterociclilo, 12) fenil-heterociclilo fusionado, 13) haloalquilo, 14) OR10, 15) SR10, 16) S(0)nR10, 17) NR11R12 , o 18) COR10 , en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15.
18. El uso de un compuesto de Fórmula la la o una sal del mismo, en donde : n es 1 ó 2; Y es NH, O O S; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de Ci-C6, R5 es: 1) H, 2) halógeno, 3) alquilo de Ci-C6 en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R6 es 1) adamantilo, 2) arilo, 3) heteroarilo, 4) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o .5) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20; R10 es 1) alquilo de Ci-C6, 2) cicloalquilo de C3-C7, 3) haloalquilo, 4) alquenilo de C2-C6; 5) alquinilo de C2-C6; 6) cicloalquenilo de C5-C 7) arilo, 8) heteroarilo, o 9) heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R11 y R12 se seleccionan de manera independiente de: 1) alquilo de Ci-C6, 2) cicloalquilo de C3-C7, 3) haloalquilo, 4) arilo, 5) heteroarilo, 6) heterociclilo, 7) CO-alquilo de Ci-C6 8) CO-cicloalquilo de c3-c7 9) CO-arilo, 10) CO-heteroarilo, 11) CO-heterociclilo, 12) C(O) Y-alquilo de Ci -c6 13) C (0) Y-cicloalquilo de C3-C7 14) C(O) Y-arilo, 15) C (0) Y-heteroarilo, o 16) C (0) Y-heterociclilo, en donde el alquilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R15 es 1 ) N02 , 2) CN, 3) halógeno, 4) alquilo de Ci-C6, 5) cicloalquilo de C3-C 6) haloalquilo, 7) arilo, 8) heteroarilo, 9) heterociclilo, 10) OR10, 11) S(0)nR10, 12) NR1:LR12 , 13) COR10 , 14) C02R14 , 15) CONR^R12 , o 16) S (0) nNR11R12 , en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R10; R20 es 1) N02, 2) CN, 3) N3, 4) B(OH)2, 5) adamantilo, 6) halógeno, 7) alquilo de C!-C6, 8) cicloalquilo de C3-C 9) arilo, 10) heteroarilo, 11) heterociclilo, 12) fenil-heterociclilo 13) haloalquilo, 14) OR10, 15) SR10, 16) S(0)nR10, 17) NR^R12 , O 18) COR10 , en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático en un sujeto.
19. El uso de un compuesto de Fórmula la la o una sal del mismo, en donde : n es 1 ó 2 ; Y es NH, O o S; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente 1) H, 2) alquilo de Ci-C6, R5 es: 1) H, 2) halógeno, 3) alquilo de Ci-C6 en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R6 es 1) adamantilo, 2) arilo, 3) heteroarilo, 4) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o 5) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20; R10 es 1) alquilo de Ci-C6, 2) cicloalquilo de C3-C7, 3) haloalquilo, 4) alquenilo de C2-C6; 5) alquinilo de C2-C6; 6) cicloalquenilo de C5-C7, 7) arilo, 8) heteroarilo, o 9) heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R11 y R12 se seleccionan de manera independiente de: 1) alquilo de Ci-C6, 2) cicloalquilo de C3-c7, 3) haloalquilo, 4) arilo, 5) heteroarilo , 6) heterociclilo, 7) CO-alquilo de Ci-C6 8) CO-cicloalquilo de c3-c7 9) CO-arilo, 10) CO-heteroarilo, 11) CO-heterociclilo, 12) C (0) Y-alquilo de d -c6 13) C (0) Y-cicloalquilo de C3-C7 14) C(0) Y-arilo, 15) C (O) Y-heteroarilo , o 16) C (0) Y-heterociclilo, en donde el alquilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, y el arilo, heteroarilo, heterociclilo y bifenilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R20; R15 es 1) N02, 2) CN, 3) halógeno, 4) alquilo de Ci-C6, 5) cicloalquilo de C3-C 6) haloalquilo, 7) arilo, 8) heteroarilo, 9) heterociclilo , 10) OR10, 11) S(0)nR10, 12) NR11R12 , 13) COR10 , 14) C02R14 , 15) CONR^R12, o 16) S (0) nNRi:LR12 , en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R10 ; R20 es 1) N02, 2) CN, 3) N3, 4) B(0H)2( 5) adamantilo, 6) halógeno, 7) alquilo de Ci-C6, 8) cicloalquilo de C3-C7, 9) arilo, 10) heteroarilo, 11) heterociclilo, 12) fenil-heterociclilo fusionado, 13) haloalquilo, 14) OR10, 15) SR10, 16) S(0)nR10, 17) NR^R12, o 18) COR10, en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo, el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del dolor neuropático en un suj eto .
20. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.
21. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde R1 y R2 se seleccionan de manera individual del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo y butilo.
22. El uso según la reivindicación 21, en donde R1 y R2 son ambos H.
23. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde R5 es H.
24. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde R5 es 1) arilo, 2) heteroarilo, 3) fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con alquilo, o 4) fenil-heterociclilo fusionado sustituido opcionalmente con cicloalquilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R20.
25. El uso según la reivindicación 24, en donde R5 es fenilo sustituido opcionalmente con sustituyentes R20.
26. El uso según la reivindicación R5 se selecciona del grupo que consiste de: ?? ??? ???
27. El uso según la reivindicación 24, en donde R6 es heteroarilo, fenil-cicloalquilo fusionado sustituido con dos o más grupos metilo, o fenil-heterociclilo fusionado sustituido con ciclohexano. 28. El uso según la reivindicación 27, en donde
R6 se selecciona del grupo que consiste de:
29. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: los compuestos nos. 12, 154, 21, 155, 24, 156, 30, 157, 49, 158, 52, 159, 53, 160, 81 y 150.
30. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde el compuesto se administra subcutánea, intramuscular, intravenosa u oralmente .
31. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde el sujeto es un humano.
32. El método según la reivindicación 18 ó 19, en donde el dolor neuropático causado por el trauma del nervio periférico, neuropatía por atrapamiento, transacción del nervio, incluyendo cirugía, causalgia, amputación y dolor al pisar, neuroma, y dolor postcoracotomía, mononeuropatías tales como diabética, del nervio maligno/invasión del plexo, irradiación isquémica, enfermedad del tejido conectivo, polineuropatías tales como diabética, alcohólica, nutricional, amiloide, enfermedad de Fabry, química (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos ) , idiopática y neuropatía por SIDA; ganglios de la raíz y de la raíz dorsal, disco prolapsado/compresión, neuralgia postherpética o del trigémino, aracnoiditis , avulsión de la raíz, compresión del tumor y rizotomía quirúrgica; mediante lesión de la médula espinal tal como trauma, transacción, semisección, sección del tracto de Lissauer, fístula, esclerosis múltiple, compresión del tumor, malformación arteriovenosa, Discrafismo, deficiencia del Vitamina B12, hematomielia, mielitis sifilítica y mielotomía Comisural; lesión del tallo cerebral tal como síndrome de allenberg, tuberculoma, tumor y fístula; lesión del tálamo, tal como infarto, tumor, lesiones quirúrgicas en el núcleo principal sensorial y hemorragia; lesión corrical/subcorrical , tal como infarto, trauma, tumor y malformación arteriovenosa; neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor postapoplejía, dolor asociado con la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías tales como neuropatía idiopática o postraumática y mononeuritis , dolor neuropático asociado con el VIH, dolor neuropático asociado con el cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel del carpo, dolor asociado con lesión de la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociado con una condición crónica y debilitante.
33. El uso según la reivindicación 32, en donde el dolor neuropático es causado por neuropatía diabética.
34. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en donde el compuesto de Fórmula I reduce la alodinia táctil.