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MX2011010079A - Proceso para la preparacion de alogliptina. - Google Patents

Proceso para la preparacion de alogliptina.

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MX2011010079A
MX2011010079A MX2011010079A MX2011010079A MX2011010079A MX 2011010079 A MX2011010079 A MX 2011010079A MX 2011010079 A MX2011010079 A MX 2011010079A MX 2011010079 A MX2011010079 A MX 2011010079A MX 2011010079 A MX2011010079 A MX 2011010079A
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MX
Mexico
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compound
formula
process according
represented
acid
Prior art date
Application number
MX2011010079A
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English (en)
Inventor
Ehud Marom
Michael Mizhiritskii
Shai Rubnov
Original Assignee
Mapi Pharma Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención se basa en el descubrimiento de un proceso para preparar compuestos pirimidin-diona, especialmente alogliptina y sus derivados, el cual comprende la reacción de un derivado de urea de fórmula (VIII) con un ácido malónico o sus derivados para formar los intermediarios de las fórmulas (VII) o (VII-A), los cuales son posteriormente convertidos a un compuesto de fórmula (II) en la introducción de un grupo saliente X. El compuesto (II) luego reacciona con una amina para formar el compuesto (I), el cual es opcionalmente convertido a sus sales de fórmula (IV).

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ALOGLIPTINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de alogliptina y sus análogos, inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que son útiles para el tratamiento de diabetes tipo 2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes afecta a millones de personas en el mundo y se considera una de las amenazas principales para la salud humana en el siglo 21. En el 2006, la Organización Mundial de la Saluda (WHO) estimó que alrededor de 180 millones de personas en el mundo tienen diabetes, y el número se proyecta al doble para el 2030. Con el tiempo, la diabetes no controlada puede dañar los sistemas corporales, incluyendo el corazón, vasos sanguíneos, ojos, ríñones y nervios. De acuerdo con la WHO, aproximadamente 1.1 millones de personas murieron por la diabetes en el 2005, y se estima que las muertes relacionadas con la diabetes incrementarán por más de 50% en la siguiente década. A nivel mundial, la carga socioeconómica de la diabetes es sustancial.
Existen dos principales tipos de diabetes, designadas tipo 1 y tipo 2, con la diabetes tipo 2 representando alrededor del 90% de todos los casos de diabetes a nivel mundial. La diabetes tipo 1 se caracteriza por la deficiencia de insulina, principalmente causada por la destrucción autoinmune de las células ß isletas pancreáticas, y la diabetes tipo 2 se caracteriza por la secreción anormal de insulina y resistencia concomitante a la insulina. Para prevenir el desarrollo de cetoacidosis, las personas con diabetes tipo 1 deben tomar insulina exógena para sobrevivir. Aunque aquellos con diabetes tipo 2 no son dependientes de la insulina exógena tales como muchos sujetos con diabetes tipo 1, pueden requerir insulina exógena para controlar los niveles de glucosa en sangre.
Como la diabetes ha llegado a ser una preocupación de salud mundial, el interés de investigación en la condición ha incrementado rápidamente. Además de los estudios sobre la prevención, se han realizado muchos estudios con la ayuda del desarrollo de nuevas intervenciones para el tratamiento de diabetes, especialmente diabetes tipo 2. Los medicamentos actualmente disponibles para el tratamiento y manejo de la diabetes tipo 2 incluyen metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas e insulina. Sin embargo, estas terapias están comúnmente asociadas con la falla secundaria y pueden causar hipoglicemia . La resistencia a la insulina e hiperglucemia progresivamente empeorada causada por la función reducida de células ß son los desafios principales en el manejo de la diabetes tipo 2. La evidencia sugiere que los pacientes con resistencia a la insulina no desarrollan hiperglucemia hasta que sus células ß son incapaces de producir suficiente insulina. Nuevos agentes que puedan mejorar la secreción de insulina de células ß isleta en una manera dependiente de la glucosa sostenida, por lo tanto, podrán mantener la promesa para el tratamiento de diabetes tipo 2.
Un procedimiento prometedor se basa en la inhibición de la serina proteasa dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV) , una postprolina dipeptidil aminopeptidasa que pertenece a la familia de peptidasa S9b de enzimas proteoliticas . Se conoce que la DPP IV juega un papel clave en el mantenimiento de homeostasis de glucosa controlando la actividad de incretina del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, también conocido como polipéptido inhibidor gástrico). La inhibición de DPP IV, por lo tanto, se reconoce como un nuevo procedimiento terapéutico para el tratamiento de diabetes tipo 2.
Recientemente, fue desarrollada una serie de inhibidores de DPP IV. Entre estos compuestos altamente potentes, el benzoato de alogliptina (SYR-322) y sus análogos demostraron que fomentan la eficacia antidiabética (EP 1586571 (WO 2005/095381); WO 2008/067465; WO 2007/035379, y US 2004/097510) .
El benzoato de alogliptina se puede preparar como se describe en EP 1586571 (WO 2005/095381) de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 De conformidad con este proceso, 6-Clorouracilo (1) se alquila con 2- (bromometil) benzonitrilo en la presencia de NaH y LiBr en una mezcla de DMF-DMSO para producir el derivado de N-benciluracilo (2) con 54% de rendimiento. El compuesto (2) adicionalmente se alquila con yodometano y NaH en DMF / THF para producir el uracilo 1, 3-disustituido (3) con 72% de rendimiento. El desplazamiento subsecuente del clorouracilo (IV) con diclorhidrato de 3 (R) - aminopiperidina en la presencia ya sea de NaHC03 en metanol caliente o K2C03 en isopropanol acuoso proporciona la alogliptina (4), la cual se aisla como la sal de benzoato correspondiente mediante tratamiento con ácido benzoico en etanol . El rendimiento general de este proceso de tres etapas es ~20-25%. Una de las desventajas del proceso descrito anteriormente es la dificultad para separar y purificar las mezclas de solventes con alto punto de ebullición (por ejemplo, DMF/DMSO) para recirculación. Otra desventaja es el uso de materiales peligrosos tal como hidruro de sodio, el cual requiere solventes anhidros como un medio de reacción.
El intermediario 2- ( ( 6-cloro-3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il)metil) benzonitrilo (3) se obtiene alternativamente mediante alquilación de 6-cloro-3 metiluracilo con 2- (bromometil) benzonitrilo por medio de diisopropiletilamina en NMP caliente (WO 2007/035629) . Aunque este proceso es más tecnológico que el proceso previamente descrito (EP 1586571), el rendimiento general es aún moderado (50-55%) . El problema de la separación de solventes mezclados (tolueno, NMP, diisopropiletilamina) persiste para este proceso también.
En consecuencia, existe una necesidad largamente sentida de un proceso para la preparación de alogliptina y derivados relacionados el cual no solamente supera los problemas en los procesos del arte como se mencionó anteriormente, sino también es seguro, rentable, e industrialmente factible.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento de un proceso para preparar compuestos pirimidin-diona, especialmente alogliptina y sus sales y derivados, el cual comprende la reacción de un derivado de urea de fórmula (VIII) con un ácido malónico o sus derivados para formar los intermediarios de las fórmulas (VII) o (VII-A), los cuales son posteriormente convertidos a un compuesto de fórmula (II) en la introducción de un grupo saliente X. El compuesto (II) luego reacciona con una amina para formar el compuesto (I) , el cual es opcionalmente convertido a sus sales de fórmula (IV) . Una o más etapas en este proceso se pueden conducir en una fase, sin aislamiento o purificación de los intermediarios. El proceso de la invención es seguro, rentable y se puede conducir a escala industrial sin enfrentar los problemas de los procedimientos del arte previo .
Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para producir un derivado de pirimidin-diona representado por la estructura de fórmula (I) : en donde: R1 y R5 son cada uno independientemente H o (C1-C10) alquilo, R2 es CH2Ar; y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros/ el cual puede ser no sustituido o sustituido; el proceso comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un derivado de urea de fórmula (VIII) (VUI) con ácido malónico o sus derivados de las fórmulas R02CCH (R5) C02R o R02CCH(R5)CN, bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (VII) o (VII-A) : (VII-A) en donde R1, R2 y R5 son como se definieron anteriormente, y R es H, (C1-C10) alquilo, fenilo o N-oxisuccinimidilo, en donde cada uno del alquilo y fenilo puede ser sustituido o no sustituido; 2) hacer reaccionar los compuestos (VII) o (VII-A) con un reactivo que introduce o forma el grupo X, bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (II) : (II) en donde X es un grupo saliente; y 3) hacer reaccionar el compuesto (II) con un reactivo de fórmula (III) : HNR3R4 bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de Fórmula (I) : (I) En una modalidad particular, la etapa (1) comprende una reacción entre la urea (VIII) y un éster de ácido malónico de fórmula RO2CCH (R5) CO2R para generar un compuesto de fórmula (VI)). En otra modalidad particular, la etapa (1) comprende una reacción entre la urea (VIII) y un derivado de fórmula RO2CCH (R5) CN, para generar un compuesto de fórmula (VII-A) . Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
Opcionalmente, el proceso adicionalmente comprende la etapa de convertir el producto pirimidin-diona de fórmula (I) a una sal de fórmula (IV) (IV) en donde Y es un contra-ión seleccionado del grupo que consiste de acetato, trifluoroacetato, citrato, clorhidrato, L-lactato, succinato, benzoato y L-tartrato. De conformidad con esta etapa, el compuesto (I) se hace reaccionar con un ácido HY para generar la sal correspondiente. Una sal actualmente preferida es la sal de benzoato. Los ejemplos del ácido HY incluyen, pero no se limitan a, ácido acético (Y=acetato) , ácido trifluoroacético (Y=trifluoroacetato) , ácido cítrico (Y=citrato) , ácido clorhídrico (Y=C1) , ácido L-láctico (Y=L-lactato) , ácido succínico (Y=succinato) , ácido benzoico (Y=benzoato) , y ácido L-tartárico (Y=L-tartrato) . Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
En una modalidad, las etapas de hacer reaccionar el compuesto (II) con una amina de fórmula (III) para generar el compuesto (I) seguido por una reacción con un ácido HY se conducen en una fase sin separación o purificación de cualquiera de los intermediarios.
El grupo X puede ser cualquier grupo saliente, pero generalmente se selecciona de un halógeno (Hal = F, Cl, Br o I), un sulfonato (por ejemplo, tosilato (OTs), mesilato (OMs) y similares), un sulfuro (por ejemplo, SMe, SPh y similares), imidazol (Im), benzotriazol (Bta) , NH2 y similares. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
En una modalidad actualmente preferida, X es Hal y la etapa (2) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) (VII) con un reactivo que contiene halógeno, bajo condiciones suficientes para introducir el grupo X. Los reactivos que contienen halógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo y N-bromosuccinimida, asi como también otros reactivos que contienen halógeno conocidos por una persona de experiencia en el arte. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
El derivado de ácido malónico de fórmula (VII) o (VII-A) puede ser ácido malónico o es un éster de ácido malónico tal como metil, etil, fenil o N-oxisuccinimidil éster, o el derivado de nitrilo correspondiente. amina HNR3R4 es una porción cíclica en la cual y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, el cual puede ser sustituido. En una modalidad, HNR3R4 es una diamina de fórmula (V) : HNR5R-NHR8, en donde R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, NHR8 es un sustituyente de tal anillo, y R8 es H o un grupo protector de nitrógeno. En una modalidad actualmente preferida, HNR3R4 se representa por la estructura: en donde R es H o un grupo protector de nitrógeno, y n es 0, 1 o 2 (por consiguiente definiendo un anillo de 5, 6 o 7 miembros) . Los sustituyentes NHR8 se pueden ubicar en cualquier posición en el anillo. En otra modalidad actualmente preferida, HNR3R4 se representa por la estructura Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
El grupo protector R8 puede ser cualquier grupo protector de nitrógeno conocido por una persona de experiencia en el arte. Tales grupos protectores incluyen grupos protectores lábiles a ácidos, grupos protectores lábiles a bases, o grupos protectores que son removibles bajo condiciones neutras. De conformidad con una modalidad actualmente preferida, R8 es un grupo protector de nitrógeno lábil a ácidos tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc) .
De conformidad con la modalidad en donde HNR3R4 es una diamina de fórmula (V) : HNR6R7-NHR8, la etapa (3) del proceso de la invención comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con diamina de (V) bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (VI) : (VI) en donde R1, R2 y R5, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente.
En una modalidad actualmente preferida, el compuesto de fórmula (VI) se representa por la estructura de fórmula (VI-A) : (VI-A) en donde R1, R2, R5, R8 y n son como se definieron anteriormente .
En otra modalidad actualmente preferida, el compuesto de fórmula (VI) se representa por la estructura de fórmula (VI-B) : (VI-B) en donde R1, R2, R5, R8 y n son como se definieron anteriormente .
En una modalidad, las etapas de hacer reaccionar el compuesto (II) con una diamina de fórmula (V) para generar el compuesto (VI) seguido por reacción con un ácido HY se conducen en una fase sin separación o purificación de cualquiera de los intermediarios. De conformidad con esta modalidad, el proceso de la invención comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una diamina de fórmula (V) bajo condiciones suficientes para formar el compuesto (VI) ; (b) hacer reaccionar el compuesto (VI) con ácido HY para formar una sal como síntesis de una fase sin separación y purificación del compuesto (VI) ; y (c) opcionalmente, si es necesario, remover el grupo protector para formar un compuesto de fórmula (I) . Y es un contra-ión seleccionado del grupo que consiste de acetato, trifluoroacetato, citrato, clorhidrato, L-lactato, succinato, benzoato y L-tartrato.
En una modalidad actualmente preferida de la presente invención, R1 es un (C1-C10) alquilo, preferiblemente metilo. En otra modalidad actualmente preferida R2 es -(CH2)-(2-cianofenilo) . De conformidad con otra modalidad preferida de la presente invención, R5 es H. De conformidad con todavía otra modalidad actualmente preferida, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo representado por la estructura: en donde R es H o un grupo protector de nitrógeno (preferiblemente Boc) , y n es 0, 1 o 2. En una modalidad, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo representado por la estructura: En otra modalidad, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo representado por la estructura: En otra modalidad, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo representado por la estructura: Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
Preferiblemente, la pirimidin-diona de la fórmula (I) es 2- [6- [3 (R) -Aminopiperidin-l-il] -3-metil-2, -dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-l-ilmetil ] benzonitrilo (alogliptina) , o una sal de la misma, especialmente la sal de benzoato (benzoato de alogliptina) .
La presente invención adicionalmente se refiere a ciertos intermediarios formados en el proceso descrito en la presente. Tales intermediarios son nuevos y forman aspectos adicionales de la presente invención.
Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (VII), en donde el compuesto se representa por la estructura: en donde R1 es H o (Ci-Cio) alquilo, R2 = CH2Ar, y R5 = H .
En una modalidad actualmente preferida, compuesto de fórmula (VII) se representa por la estructura En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (VI I-A) , en donde el compuesto se representa por la estructura: (VII-A) en donde R1 es H o (C1-C10) alquilo, R2 = CH2Ar, y R5 = H.
En una modalidad actualmente preferida, el compuesto de fórmula (VII-A) se representa por la estructura En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (VIII) , en donde el compuesto se representa por la estructura: (VIII) En todavía otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (VI), en donde el compuesto se representa por la estructura: En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal de fórmula (IV), en donde tales compuestos se preparan de conformidad con los procesos descritos en la presente.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal de fórmula (IV), en donde los compuestos se preparan de conformidad con los procesos descritos en la presente, para uso en el tratamiento de diabetes, preferiblemente diabetes tipos 2.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar diabetes, preferiblemente diabetes tipo 2, que comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de fórmula (I), o una sal de fórmula (IV), en donde tales compuestos se preparan de conformidad con los procesos descritos en la presente.
En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de fórmula (IV), en donde tales compuestos se preparan de conformidad con los procesos descritos en la presente para la preparación de un medicamento para tratar diabetes, preferiblemente diabetes tipo 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado un proceso (Esquema de reacción 2), mediante el cual el compuesto de fórmula (IV) (por ejemplo, sales de alogliptina tal como benzoato de alogliptina) se puede preparar en una escala de manufactura a partir del compuesto de fórmula (VIII) : Esquema de reacción 2 Etapa 1 El compuesto (VII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (VIII) con ácido malónico o el éster de fórmula R02CCH (R5) C02R. El compuesto (VII-A) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (VIII) con el derivado de nitrilo correspondiente de fórmula RC>2CCH(R5)CN (por ejemplo, ácido cianoacético o su éster) . Estas reacciones se conducen preferiblemente en un solvente y á una temperatura que varía desde temperatura ambiente a reflujo. Preferiblemente, el proceso comprende las siguientes etapas: (1) permitir que el ácido o el éster de malonato o el derivado de nitrilo (por ejemplo, ácido cianoacético o sus ésteres) reaccionen con la urea sustituida (VIII), por ejemplo a una relación molar de aproximadamente 1.0-1.3:1.0-1.2 en un solvente en la presencia o ausencia de un catalizador en un reactor a una temperatura de aproximadamente 60-120°C bajo agitación y reflujo por un período de tiempo de aproximadamente 5-10 h, seguido por enfriamiento; y (2) verter sobre agua con hielo, filtrar, lavar el sólido filtrado con agua, y con un solvente orgánico, por ejemplo, metil-terc-butiléter, y recristalizar para obtener el compuesto (VII) o (VII-A) .
En una modalidad, el derivado de malonato es un derivado de ácido malónico (es decir, R02CCH (R5) C02R en donde R es H) . En otra modalidad, el derivado de malonato es un éster de malonato (es decir, R02CCH (R5) C02R) , tales como metil, etil, fenil ésteres y similares, así como también ésteres activos, tales como succinimidilo, nitrofenilo, pentafluorofenilo y similar. En una modalidad particular, el éster de malonato es dimetil malonato. En otra modalidad particular, el éster de malonato es dietil malonato. En otra modalidad, el derivado de malonato es un derivado de nitrilo (es decir, R02CCH (R5) CN) en donde R es como se definió anteriormente, por ejemplo ácido cianoacético o su éster. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
La reacción adicionalmente puede emplear opcionalmente un catalizador tales como alcóxidos metálicos u otras bases orgánicas, los cuales aceleran esta reacción. El catalizador, si se usa, puede ser, por ejemplo, terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, isopropóxido de sodio y/o n-butóxido de sodio. La cantidad del catalizador puede variar, pero típicamente se usa en una cantidad de aproximadamente 25-30% en peso con base en el peso total del malonato y derivado de urea (VIII) .
La naturaleza del solvente no es limitante. Los solventes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, solventes de éter tales como 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF) y similares; alcoholes tales como etanol y 2-metoxietanol; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida (DMA) ; solventes aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; y solventes polares tales como DIVISO, anhídrido acético, ácido acético, tetrametilurea y similares. En algunas modalidades, el solvente es una mezcla de ácido acético y anhídrido acético, alcohol graso inferior o una mezcla de alcohol graso inferior y benceno, tolueno o xileno. El alcohol graso inferior es por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y/o n-butanol. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
Además, las condiciones de microondas pueden reducir el tiempo de reacción a 0.5-1 h, de modo que estas condiciones se pueden usar de conformidad con modalidades adicionales de la presente invención.
La urea sustituida (VIII) se puede preparar por métodos estándares de síntesis química conocidos en el arte, por ejemplo, de conformidad con los métodos descritos en Science of Synthesis, Vol. 18; Knight, J. G., Ed.; Thieme Verlag: Stuttgart, 2005, 665-758; J. Chem. Rev. 1996, 96, 2035; In Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th ed., Vol. A27; VCH: Weinheim, 1996, 355-365; In Houben-Weyl, 4th ed., Vol. E4; Hagemann, H., Ed.; Thieme Verlag: Stuttgart, 1983, 334- 367; Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 9, pp. 1531-1532, 1997; J. Org. Chem. 2004, 69, 4741; SYNTHESIS, 2007, No. 22, pp 3497-3506; y referencias citadas en la presente. Los contenidos de cada una de estas referencias se incorporan para referencia como se describe completamente en la presente.
El alquil y fenil malonato y ácido malónico son compuestos comerciales, los ésteres activos de ácido malónico se pueden preparar por métodos estándares de síntesis químicas, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos bien conocidos para la preparación de ésteres activos de aminoácido (Ver: Tetrahedron 61 (2005) 10827-10852; Current Organic Chemistry, 2001, 5, 45-87; En: Peptide synthesis and applications / editado por John Howl. (Methods in molecular biology, v.298, 2005); En: Houben- eyl Volumen E22a-d -Synthesis of Peptides and Peptidomimetics) . Los contenidos de cada una de estas referencias se incorporan para referencia como se describe completamente en la presente.
Los productos de la etapa 1, es decir, compuestos (VII) o (VII-A) , asi como también ciertos compuestos de fórmula (VIII) son nuevos y forman aspectos adicionales de la presente invención.
Etapa 2: En la Etapa 2, el compuesto (VII) o (VII-A) se convierte a un compuesto de fórmula (II) poniendo en contacto el compuesto (VII) o (VII-A) con un reactivo que introduce el grupo X, y/o resulta en la formación del grupo X. En una modalidad, X es un halógeno (Hal) , y es preferiblemente un átomo de bromo o un átomo de cloro, pero también pueden ser otros halógenos tales como yodo o fluoro. De conformidad con esta modalidad, el compuesto (II) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (VII) de (VII-A) con un agente de halogenación tal como pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, N-bromosuccinimida, y similares. Preferiblemente, la reacción se conduce en un solvente tal como ácido trifluorometansulfónico, ácido acético, ácido sulfúrico concentrado, N, N-dimetilformamida (D F) , y similares, o usando un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo solo, o mezclas de los mismos con agua como un solvente, preferiblemente a una temperatura que varia desde aproximadamente temperatura ambiente a reflujo.
En otras modalidades, X es un grupo saliente tal como un sulfonato (por ejemplo, OMs, OTs y similares) , un sulfuro (por ejemplo, SMe, SPh) , imidazol (Im) , benzotriazol (Bta) , y similares. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención. Un compuesto de fórmula (II) en donde X = OMs, OTs, SMe, SPh, imidazol (Im) o benzotriazol (Bta) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) en donde X es Hal, o tal compuesto se puede preparar por otro método adecuado conocido por una persona de experiencia en el arte.
En una modalidad actualmente preferida, la reacción se realiza en oxicloruro de fósforo como un solvente a 60°C a reflujo. El pentacloruro de fósforo se puede agregar para la aceleración de la reacción. En este caso, la reacción se puede realizar en un solvente orgánico, preferiblemente, acetonitrilo, opcionalmente en la presencia de un agente de transferencia de fase y un catalizador. Cuando se usa, el catalizador preferiblemente es un compuesto que contiene anión cloruro, más preferiblemente, el agente de transferencia de fase y catalizador es el mismo compuesto, tal como cloruro de benciltrietilamonio o similar.
En otra modalidad, X es H2. De conformidad con esta modalidad, el compuesto (II) se puede preparar a partir del compuesto (VIII) haciendo reaccionar el compuesto (VIII) con ácido cianoacético o su éster, análogamente a un procedimiento conocido (J. of Organic Chemistry (1951), 39:1879-1890), los contenidos de la cual se incorporan para referencia en su totalidad como se describe completamente en la presente. El intermediario (compuesto VII-A) se puede convertir al compuesto (II) en la reacción con una base, por ejemplo, un hidróxido.
Etapa 3; En la Etapa 3, el compuesto (II) se hace reaccionar con una amina HNR3R4 para desplazar el grupo X con un grupo NR3R . En una modalidad, el compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (II) (por ejemplo, X = Hal) con el compuesto (III) en un solvente bajo calentamiento. Como el solvente, se pueden mencionar los solventes de alcohol tal como metanol anhidro o que contiene agua, etanol y similares; solventes de éter tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF) y similares, solventes polares tales como DMSO, DMF, dimetilacetamida (DMA) y similares, o mezclas de los mismos con agua y similares. La reacción sé puede realizar en la presencia de una base, por ejemplo base inorgánica tal como hidróxido de sodio, carbonato ácido de sodio, ceniza de sosa, carbonato de potasio o base orgánica tal como una amina terciaria, incluyendo aminas acíclicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, dimetilfenilamina, diisopropiletilamina, tributilamina) , aminas cíclicas (por ejemplo, N-metilmorfolina) y aminas aromáticas (dimetilanilina, dimetilaminopiridina, piridina) . Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
La amina HNR3R4 es una porción cíclica en la cual R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, el cual puede ser sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino (NH2) , alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo.
En una modalidad, el compuesto (III) es una diamina de fórmula (V) : H R6R7 HR8, en donde R8 es H o un grupo protector de nitrógeno como se describe en la presente o como se conoce de otra manera por una persona de experiencia en el arte. R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, NHR8 es un sustituyente en cualquier posición de tal anillo, y R8 es H o un grupo protector de nitrógeno. En una modalidad actualmente preferida, H R3R4 se representa por la estructura: en donde R es H o un grupo protector de nitrógeno, y n es 0, 1 o 2.
En una modalidad, H R3R4 se representa por la estructura En otra modalidad, HNR3R4 se representa por la estructura En todavía otra modalidad, R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo representado por la estructura: Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (III) o (V) es una diamina cíclica, N-protegido por un grupo protector lábil a ácidos. En una modalidad, el compuesto de fórmula (III) o (V) es éster terc-butílico del ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico .
En una modalidad, el compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (II) (X = OH) con el compuesto (III) bajo condiciones de acoplamiento Mitsunobu (en la presencia de un reactivo de acoplamiento y un agente de activación) en un solvente orgánico, tal como THF mientras se agita por aproximadamente 5-10 h a una temperatura que varia desde temperatura ambiente a 40-50°C.
En otra modalidad, el compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (II) (X = SMe) con el compuesto (III) en un solvente orgánico tal como tolueno a una temperatura que varía desde 80°C a reflujo.
En todavía otra modalidad, el compuesto (I) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (II) (X = NH2) con el compuesto (III) como una base libre o en la forma de sales con ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente, en la forma de una sal de clorhidrato.
Etapa 4: De conformidad con la etapa 4 opcional, el compuesto (IV) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (I) con un ácido HY en un solvente a temperatura ambiente o bajo calentamiento.
Opcionalmente, la etapa 3 y etapa 4 se pueden combinar en una etapa única sin separación y purificación del compuesto (I) . De conformidad con esta modalidad, el compuesto (II) se hace reaccionar con amina (III) seguido por una reacción con un ácido HY, en una etapa sin aislamiento de cualquiera de los intermediarios. Por ejemplo, para la modalidad en donde la amina (III) se representa por la estructura del compuesto (V) , las etapas de hacer reaccionar el compuesto (II) con un compuesto (V) para generar el compuesto (VI) seguido por la reacción con un ácido HY se pueden conducir en una fase sin separación o purificación de cualquiera de los intermediarios. De conformidad con esta modalidad, el proceso de la invención comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una diamina de fórmula (V) bajo condiciones suficientes para formar el compuesto (VI) ; (b) hacer reaccionar el compuesto (VI) con ácido HY para formar una sal como síntesis de una fase sin separación y purificación del compuesto (VI); y (c) opcionalmente, si es necesario, remover el grupo protector para formar un compuesto de fórmula (I) .
Y es un contra-ión seleccionado del grupo que consiste de acetato, trifluoroacetato, citrato, clorhidrato, L-lactato, succinato, benzoato y L-tartrato. El ácido HY correspondiente es ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido L-láctico, ácido succínico, ácido benzoico o ácido L-tartárico. Un ácido actualmente preferido es ácido benzoico.
Algunos ejemplos de los métodos de producción de los compuestos abarcados por la presente invención se muestran en la siguiente sección. Sin embargo, los métodos de producción de los compuestos de la presente invención no se limitan a estos ejemplos. Las modificaciones y modalidades alternativas se pueden proporcionar como se conoce por una persona de experiencia en el arte por diseños tal como introducir, donde sea necesario, un grupo protector en un grupo funcional seguida por desprotección en una etapa subsecuente; someter una grupo funcional a cada etapa como un precursor y convertir el grupo a un grupo funcional deseado en una etapa adecuada; intercambiar el orden de las etapas y métodos de producción respectivos; y similares .
El tratamiento de elaboración en cada etapa se puede aplicar por un método típico, en donde el aislamiento y purificación se realiza como sea necesario seleccionando o combinando métodos convencionales, tales como cristalización, recristalización, destilación, división, cromatografía en gel de sílice, HPLC preparativa y similares.
Definiciones Químicas Un grupo "alquilo" como se usa en la presente se refiere a cualquier hidrocarburo alifático saturado, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, cadena ramificada y cíclicos (cicloalquilo) . En una modalidad, el grupo alquilo tiene 1-10 carbonos designado aquí como Ci-Cio-alquilo. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1-6 carbonos designado aquí como d-C6-alquilo . En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1-4 carbonos designado aquí como Ci-Cj-alquilo . El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos incluyendo, pero no limitado a halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino ( H2) , alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono o multi-cíclico no aromático. En una modalidad, el grupo cicloalquilo tiene 3-10 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo cicloalquilo tiene 5-10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monocíclico ejemplares incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un alquilcicloalquilo es un grupo alquilo como se define en la presente unido a un grupo cicloalquilo como se define en la presente. El grupo cicloalquilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo.
Un grupo "Ar", es decir, un grupo arilo, se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene desde 6-14 átomos de carbono en el anillo. El anillo arilo puede ser un monociclico, biciclico, triciclico y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo son fenilo, naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo, y similares. Un grupo Ar actualmente preferido es fenilo. Un alquilarilo se refiere a un grupo alquileno (por ejemplo, CH2) el cual es sustituido por un grupo arilo. El grupo arilo puede ser no sustituido o sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con uno o más grupos definidos anteriormente para alquilo.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos anteriores, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos. En consecuencia, los compuestos pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las mismas. La presente invención contempla el uso de cualquiera de los racematos (es decir, mezclas que contienen cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros) , mezclas enantioméricamente enriquecidas (es decir, mezclas enriquecidas por un enantiómero) , enantiómeros o diastereómeros puros, o cualquiera de las mezclas de los mismo. Los centros quirales se pueden designar como R o S o R, S o d,D, 1,L o d,l, D, L .
Como se usa en la presente, a menos que se señale de otra manera, el término "grupo protector de nitrógeno" se refiere a un grupo el cual se puede unir a un átomo de nitrógeno para proteger el átomo de nitrógeno de participar en una reacción y el cual se puede remover fácilmente después de la reacción. El grupo protector de nitrógeno puede ser un grupo protector lábil a ácidos, un grupo protector lábil a bases, o un grupo protector que es removible bajo condiciones neutrales. Los grupos N-protectores comunes comprenden grupos acilo tales como acetilo, benzoilo, 2-bromoacetilo, 4-bromobenzoilo, terc-butilacetilo, carboxaldehido, 2-cloroacetilo, 4-clorobenzoilo, a-clorobutirilo, 4-nitrobenzoilo, o-nitrofenoxiacetilo, ftalilo, pivaloilo, propionilo, tricloroacetilo, y trifluoroacetilo; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, y p-toluensulfonilo; grupos carbamato de la fórmula -C(O)0-R en donde R es, por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, 0?2=0?-CH2/ tal como benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butiloxicarbonilo (Boc) , p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, y similares. Un grupo protector de nitrógeno actualmente preferido es terc-butiloxicarbonilo (Boc) . Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a: (Fmoc), p-nitrobencensulfoetoxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, picolinilo, prenilo, o-nitrobenciloxi metilo, 4-metiloxifenoximetilo, guayacolmetilo, siloximetilo, tal como triisopropilsiloximetilo, 2-cianoetiloximetilo, 2-quinolinilmetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y 2- [4-nitrofenil] etilsulfonato, asi como también bencilo, p-metoxi bencilo, tritilo, grupos cbz los cuales son todos fácilmente escindidos vía hidrogenación. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
Otros ejemplos de grupos protectores de nitrógeno se describen por C. B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry, "J.G. . McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Capítulos 3 y 4, respectivamente, y T. W. Greene and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, " 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Capítulos 2 y 3, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia.
SECCIÓN DE DETALLES EXPERIMENTALES: Los compuestos específicos los cuales son representativos de esta invención se prepararon según los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen por vía de ilustración, para ayudar en el entendimiento de la invención y no se deberán construir para limitar en forma alguna la invención descrita en las reivindicaciones las cuales siguen después. Los compuestos actuales también se pueden usar como intermediarios en los ejemplos subsecuentes para producir compuestos adicionales de la presente invención. Un experto en el arte podría conocer cómo variar los rendimientos a través de variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos.
A menos que se señale de otra manera, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron de proveedores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron por métodos estándares conocidos por un experto en el arte de síntesis química. Los grupos sustituyentes, los cuales varían entre ejemplos, son hidrógeno a menos que se señal de otra manera.
EJEMPLO 1 Preparación de (R) -2- ( ( 6- (3-aminopiperidin-l-il) -3-metil-2, 4-dioxo-3, -dihidropirimidin-l (2H) -il)metil) enzonitrilo (alogliptina) vía 6-cloro-l- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, 4 ( 1H, 3H) -diona (Esquema de reacción 3) : Esquema de reacción 3 Preparación de 1- (2-isocianobencil) -3-metilurea Clorhidrato de 2-cianobencilamina (90 g) y dielorómetaño (800 mi) se tomaron en un matraz de fondo redondo (RB) . Se agregó isocianato de metilo (45.6 g) a 5°C. Se agregó trietilamina (81 g) en diclorometano (300 mi) a la misma temperatura y se agitó a temperatura ambiente por 16 g. Se agregó agua (1 L) y se agitó por 30 min. El sólido obtenido se colectó por filtración y se secó en horno a 50°C por 12 h. El rendimiento es 85% y la pureza 99.8%.
Preparación de 1- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H) -triona a) . A una solución agitada de 0.11 mol de etanolato de sodio en 80 mi de etanol absoluto se agregó 0.1 mol de 1- (2-isocianobencil) -3-metilurea y 0.1 mol de manolato de dietilo. La mezcla se sometió a reflujo por 3-5 h. El residuo enfriado se acidificó con ácido clorhídrico 0.1 M (60 mi). El sólido, el cual se separó, se filtró y recristalizó a partir de etanol o cualquier solvente adecuado. El rendimiento es 78-85% y pureza >95%. b) . En una modalidad alterna, 1- (2-isocianobencil) -3-metilurea (30 g) , ácido acético (105 mi) y ácido malónico (18 g) se mezclaron y calentaron a 60°C. Se agregó anhídrido acético (60 mi) a 60°C y el calentamiento se continuó por dos horas a 80°C. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (300 mi) y el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (1x500 mi) y metil-terc-butiléter (100 mi) . El rendimiento es 60% con 93.4% de pureza.
El compuesto así preparado se puede usar para la siguiente etapa sin purificación o se purifica por cristalización o cromatografía de columna.
Preparación de 6-cloro-l- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2 ,4 (1H,3H) -diona a) . 1- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -triona (30 g) se mezcló con oxicloruro de fósforo (300 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente agua (9 mi), se agitó por 10 min y se calentó a reflujo a 110°C por 5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (50% Acetato de etilo/Hexano) . En la terminación de la reacción, el oxicloruro de fósforo se destiló. El compuesto crudo se disolvió en diclorometano (500 mi) y se vertió en agua con hielo (500 mi) por porciones pequeñas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de dos isómeros (derivados de 4-cloro y 6-cloro = 1:1) se aisló y separó por cromatografía de columna usando alúmina neutral y eluyente -25-50% de acetato de etilo y hexano) . Se obtuvo el sólido blancuzco, rendimiento - 37%, pureza 99.8%. La 1H MR corresponde a los datos de literatura (J. Med. Chem. 2007, 50, 2297-2300) . b) . En una modalidad alterna, una solución de l-(2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, 4, 6(1H, 3H, 5H) -triona (18 mmol), oxicloruro de fósforo (85 mi), cloruro de benciltrietilamonio (16.5 g, 72 mmol) y pentacloruro de fósforo (3.8 g, 18 mol) en acetonitrilo (80 mi) se sometió a reflujo por 4-5 h con agitación. Después de la evaporación bajo presión reducida, el residuo aceitoso resultante se mezcló con cloruro de metileno (o cloroformo) y la mezcla se vertió en agua y hielo (50 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se cristalizó a partir de THF-hexanos para producir el compuesto deseado con 70.5% de rendimiento . c) . En una modalidad alternativa, una solución 1- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -triona (13.1 mmol) en POCI3 (30 mi) se sometió a reflujo por 1-3 h. El solvente se concentró y luego se dividió con CH2Cl2 (100 mi) y agua (100 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para producir el compuesto 6-cloro como un sólido (~95%) . El compuesto también se puede precipitar a partir de solución de cloruro de metileno concentrada por hexanos y se utilizó como un crudo para la siguiente etapa o se purificó mediante formación de nuevo en pasta aguada en isopropanol, se filtró, se lavó con isopropanol, y se secó bajo vacio a 55-60°C.
Preparación de (R) -terc-butil l-(3-(2-isocianobencil) -1-metil-2 , 6-dioxo-l ,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)piperidin-3-il carbamato a) . 6-cloro-l- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona (13 g) , dimetilformamida (130 mi), carbonato de potasio (13 g) y terc-butil (R) -piperidin-3-ilcarbamato (10.4 g) se calentaron a 80°C por 7 hrs. La mezcla luego se dejó llegar a temperatura ambiente y se vertió sobre agua con hielo (500 mi) . El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua fría (500 mi) . El sólido asi obtenido se tomó en metil-terc-butiléter (50 mi), se agitó por 10 min., se filtró y se lavó con hexano (50 mi), para producir el compuesto protegido por N-terc-butiloxicarbonilo con ~75% de rendimiento . b) . En una modalidad alterna, un matraz cargado con una barra agitadora, 6-cloro-l- (2-isocianobencil ) -3-metilpirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona (4.10 mmol) , (R)-3-terc-butiloxicarbonilaminopiperidina (4.64 mmol), K2C03 (1.15 g, 8.32 mmol) y D F (12 mL) se agitó a 75°C por 6 h. Luego, se agregó agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para producir el compuesto protegido por N-terc-butiloxicarbonilo con ~93-96% de rendimiento.
Preparación de sales de (R) -2- ( (6- (3- aminopiperidin-l-il) -3-metil-2 ,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il) metil)benzonitrilo a) . Preparación de clorhidrato de (R) -2- ( (6- (3-aminopiperidin-l-il) -3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-l (2H) -il)metil) benzonitrilo El (R) -terc-butil 1- (3- (2-isocianobencil) -1-metil-2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin-4-il ) iperidin-3-il carbamato crudo del procedimiento previo se disolvió en THF y se acidificó con ácido clorhídrico 6 M mientras se mantiene la temperatura por debajo de 15°C. La pasta aguada resultante se enfrió a 0-5°C, se agitó a esta temperatura por 3-5 h y luego se filtró. La torta de filtro se lavó dos veces con isopropanol y se secó en vacío a 45-50°C para proporcionar el clorhidrato como un sólido cristalino blanco. b) . Preparación de trifluoroacetato de (R)-2-((6- (3-aminopiperidin-l-il) -3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) metil) benzonitrilo Se agregó TFA (1 mi) en la solución de cloruro de metileno de (R) -terc-butil 1- (3- (2-isocianobencil) -1-metil-2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin-4-il ) piperidin-3-il carbamato del procedimiento mencionado anteriormente. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 h y luego la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de MeH o isopropanol y la sal deseada se precipitó por adición de diisopropil éter y se secó en vacío a 45-50°C para proporcionar el trifluoroacetato como un polvo blancuzco . c) . Preparación de benzoato de (R) -2- ( ( 6- (3-aminopiperidin-l-il) -3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) metil) benzonitrilo (Alogliptina) El (R) -terc-butil 1- (3- (2-isocianobencil) -1-metil-2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin-4-il) piperidin-3-il carbamato crudo se disolvió en etanol. Se agregó una solución de ácido benzoico en etanol y la mezcla se calentó lentamente a 65-70°C. La solución se agitó a esta temperatura por 1 h y luego se cristalizó por enfriamiento a 0-5°C y agitación por 12 hrs. La solución se filtró, se lavó con alcohol. La torta húmeda luego se acondicionó bajo nitrógeno por 2 horas. La torta se secó por 8 hrs a 40-50°C para proporcionar la sal de ácido benzoico de alogliptina como un sólido cristalino blanco .
EJEMPLO 2: Preparación de (R) -2- ( (6- (3-aminopiperidin-l-il) -3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-l (2H) -il)metil)benzonitrilo (alogliptina) vía 6-amino-l- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, (1H, 3H) -diona (Esquema de reacción 4) metilpirimidin-2, (1H,3H) -diona a) . 1- (2-isocianobencil) -3-metilurea (0.2 mol) y ácido cianoacético (0.22 mol) se disolvieron en anhídrido acético (400 mi), y la mezcla se calentó a 80°C por 2 horas. El anhídrido acético se destiló bajo presión reducida y se agregó agua (200 mi) . La mezcla se enfrió a 0-5°C y se agregó solución de NaOH 2N y la agitación se continuó por 2 horas. Los sólidos obtenidos se filtraron, se lavaron con metanol frío y se secaron bajo vacío. El rendimiento de 6-amino-l- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, (1H, 3H) -diona fue 72%. b) . Bajo atmósfera de nitrógeno, se agregaron 1- (2-isocianobencil ) -3-metilurea (98.4 g) y ácido cianoacético (80.0 g) a N, N-dimetilformamida (836 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y cloruro de metansulfonilo (72.8 ml) se agregó por goteo con agitación a esta temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs, se enfrió con agua, y se agregó por goteo agua-isopropanol [2:1 (relación de volumen) , 1670 ml] . La mezcla se agitó bajo enfriamiento con agua por 1 hr, y los cristales precipitados se colectaron por filtración y se secaron para producir 3- (2-ciano-acetil) -3-metil-l- (2-isocianobencil) -urea con 68% de rendimiento.
A 3- (2-ciano-acetil) -3-metil-l- (2-isocianobencil) -urea (120 g) se agregaron agua (962 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (24.9 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento a 80°C por 1 hr. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, los cristales se colectaron por filtración y se secaron para producir 6-amino-l- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, (1H, 3H) -diona con 76% de rendimiento . c) . 6-amino-l- (2-isocianobencil) -3-metilpirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona (0.1 mol) se mezcló con clorhidrato de éster terc-butilico del ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (0.1 mol) del clorhidrato de amina apropiado y éster terc-butilico del ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico (0.1 mol). La mezcla se calentó a 100°C y el burbujeo continuó por 3 hr. Se agregó agua a la mezcla enfriada y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, y se concentró para producir el compuesto protegido por N-terc-butiloxicarbonilo con ~93-96% de rendimiento . d) . La sal de benzoato de alogliptina se preparó como se describió anteriormente.
Mientras que ciertas modalidades de la invención se han ilustrado y descrito, será claro que la invención no se limita a las modalidades descritas en la presente. Numerosas modificaciones, cambios, variaciones, sustituciones y equivalentes serán evidentes para aquellos expertos en el arte sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se describe por las reivindicaciones las cuales siguen.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para producir un derivado de pirimidin-diona representado por la estructura de fórmula (I) : en donde: R1 y R5 son cada uno independientemente H o (Ci-Cio) alquilo, R2 es CH2Ar, y R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, el cual puede ser no sustituido o sustituido; caracterizado porque el proceso comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un derivado de urea de fórmula (VIII) : (vni) con ácido malónico o sus derivados de las fórmulas R02CCH(R5)C02R o R02CCH(R5)CN, bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (VII) o (VII-A) : (VU-A) en donde R es H, (C1-C10) alquilo, fenilo o N-oxisuccinimidil áster, en donde cada uno del alquilo y fenilo puede ser sustituido o no sustituido; ii) hacer reaccionar los compuestos (VII) o (VII-A) con un reactivo que introduce o forma el grupo X, bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (II) : en donde X es un grupo saliente; y iii) hacer reaccionar el compuesto (II) con un reactivo de fórmula (III): HNR3R4 bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de Fórmula (I) : (i)
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se selecciona de Hal (F, Cl, Br, I), OTs, OMs, SMe, SPh, Im, Bta, y NH2.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de convertir el producto pirimidin-diona de fórmula (I) a una sal de fórmula (IV) (IV) en donde Y es un contra-ión seleccionado del grupo que consiste de acetato, trifluoroacetato, citrato, clorhidrato, L-lactato, succinato, benzoato y L-tartrato.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de conversión comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un ácido HY.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque HNR3R4 de fórmula (III) es una diamina de fórmula (V) : HNR6R7-NHR8, en donde R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, NHR8 es un sustituyente de tal anillo, y R8 es H o un grupo protector de nitrógeno.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque HNR6R7-NHR8 se representa por la estructura: en donde R es H o un grupo protector de nitrógeno, y n es 0, 1 o 2.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque HNR6R7-NHR8 se representa por la estructura :
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el R8 es un grupo protector de nitrógeno, el cual es preferiblemente un grupo protector de nitrógeno lábil a ácidos.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque el R8 es terc-butiloxicarbonilo (Boc) .
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue la etapa (iii) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una diamina de fórmula (V) : H R6R-NHR8, bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula (VI) (VI) en donde R1, R2 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1; R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, NHR8 es un sustituyente de tal anillo; y R8 es un grupo protector de nitrógeno.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) se representa por la estructura de fórmula (VI-A) : (VI-A)
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) se representa por la estructura de fórmula (VI-B) : (VI-B)
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un ácido HY, en donde Y es un contra-ión seleccionado del grupo que consiste de acetato, trifluoroacetato, citrato, clorhidrato, L-lactato, succinato, benzoato y L-tartrato.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una diamina de fórmula (V) bajo condiciones suficiente para formar el compuesto (VI); (b) hacer reaccionar el compuesto (VI) con ácido HY para formar una sal como síntesis de una fase sin separación y purificación del compuesto (VI); y (c) opcionalmente, si es necesario, remover el grupo protector para formar un compuesto de fórmula (I) .
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el grupo protector se remueve en la etapa (b) en el tratamiento con ácido HY, y la etapa (c) no se realiza.
16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es un (Ci-Cio) alquilo.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es metilo.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es - (CH2) - (2-cianofenilo) .
19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo representado por la estructura: en donde R8 es H o un grupo protector de nitrógeno, y n es 0, 1 o 2.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo representado por la estructura:
21. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) o (V) es éster terc-butilico del ácido (R) -piperidin-3-il-carbámico .
22. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es H.
23. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la pirimidin-diona de la fórmula (I) es 2-[6-[3(i?)-Aminopiperidin-l-il] -3-metil-2, -dioxo-l, 2,3,4-tetrahidropirimidin-l-ilmetil]benzonitrilo (alogliptina) , o una sal de la misma.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la sal es una sal de benzoato (benzoato de alogliptina) .
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es Hal y la etapa (ii) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII' con un reactivo que contiene halógeno, bajo condiciones suficientes para introducir o formar el grupo X.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el reactivo que contiene halógeno se selecciona del grupo que consiste de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, y N-bromosuccinimida.
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ácido malónico es un éster de ácido malónico.
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el éster es un éster de metilo, etilo, fenilo no sustituido o sustituido o N-oxisuccinimidilo .
29. Un compuesto de fórmula (VII), caracterizado porque el compuesto se representa por la estructura: cvm en donde R1 es H o (Ci-Cio) alquilo, R2 = CH2Ar, y R5 = H .
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque se representa por la estructura:
31. Un compuesto de fórmula (VI I-A) , caracterizado porque el compuesto se representa por la estructura: en donde R1 es H o (C1-C10) alquilo, R2 = CH2Ar, y R5 = H.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque se representa por la estructura :
33. Un compuesto de fórmula (VIII), caracterizado porque el compuesto se representa por la estructura: (VIII)
34. Un compuesto de fórmula (VI), caracterizado porque el compuesto se representa por la estructura: (VI)
35. Un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque se prepara de conformidad con el proceso de la reivindicación 1.
36. Un compuesto de fórmula (IV), caracterizado porque se prepara de conformidad con el proceso de la reivindicación 3.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35 o 36, caracterizado para uso en el tratamiento de diabetes, preferiblemente diabetes tipo 2.
38. Un método para tratar diabetes, preferiblemente diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de conformidad con la reivindicación 35 o reivindicación 36.
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