CN105837557A - 一种用于治疗ii型糖尿病的阿格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗II型糖尿病的阿格列汀的制备方法，1)将1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基嘧啶‑2,4,6‑(1H,3H,5H)‑三酮与二价钯盐、N‑氯代琥珀酰亚胺进行接触反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得6‑氯‑1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基嘧啶‑2,4‑(1H,3H)‑二酮；2)步骤1)的产物、(R)‑3‑叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)‑叔丁基‑1‑(3‑(2‑异氰苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸酯；3)将步骤2)得到的产物溶解在乙醇中与苯甲酸在65‑70℃进行反应，然后冷却至‑5～5℃析晶，过滤干燥即得。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于治疗II型糖尿病的阿格列汀的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前，糖尿病的治疗主要是饮食控制配合降糖药物(对II型糖尿病)或者胰岛素补充相结合治疗糖尿病。据美国《新苏格兰医学杂志》发布的《中国糖尿病患病率》报告显示，中国糖尿病患者高达10％，即每10个成年人中就有一名为糖尿病患者。而潜在糖尿病患病率更是高达15.5％。统计数据显示，内地城市II型糖尿病患者及其并发症的直接医疗成本占全国医疗卫生总费用4％，约为190亿元人民币，且这一数据还在持续攀升，其中大多数糖尿病患者为II型糖尿病。II型糖尿病患者不能正常地分泌或应答调节血糖的胰岛素。长时间高血糖会增加患者发生严重综合症的风险，包括心脏病、失明、神经和肾损伤。
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为苯甲酸(R)-2-((6-(-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈，具体结构如下式，该化合物是日本武田制药研发的一种高度选择的DPP-4活性抑制剂，该抑制剂正是通过提高机体内GLP-1的血浆浓度来促进胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌从而发挥降糖疗效，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和降血糖等不良反应。
目前，阿格列汀的合成路线很多，但都存在问题，影响其工业化生产。例如CN1926128A公开了一种阿格列汀的制备方法，该方法以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化，然后在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈两步收率均在50-70％左右。然后在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得到阿格列汀游离碱，阿格列汀游离碱与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。尽管该方法能够成功制备阿格列汀，但是该方法中烷基化、甲基化多步用到了氢化钠，体系条件要求极其严格，并且氢化钠的使用会破坏原料的稳定性，部分原料嘧啶环破坏，降低了收率，总收率只有20％左右。不适合大规模的工业生产。
CN102361557A公开了一种阿格列汀的制备方法，该方法采用1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲为原料与丙二酸二乙酯进行成环反应，条件温和，收率中等，避免了用氢化钠进行亲核条件苛刻收率较低等缺陷。然而在后续氯化过程中，由于该方法采用常规的磷酰氯、三氯氧磷等敏感试剂，对水分、空气等要求十分苛刻，收率也较低，并且该方法产生大量三废，不利于环境保护。
因此，本领域仍然亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备阿格列汀的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备阿格列汀的方法中条件苛刻、产品收率低的缺陷，提供一种适合工业化规模生产并且收率高、条件温和的制备阿格列汀的方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，将二价钯盐和N-氯代琥珀酰亚胺组合作为氯化试剂，特别适合杂环羟基的氯代，条件温和并且大大提高了杂环羟基的氯代反应收率。作为关键中间体氯化物(6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮)收率达到96以上，并且可以直接用于后续反应，从而提高了阿格列汀制备的整体收率。
为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗II型糖尿病的阿格列汀的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮与二价钯盐、N-氯代琥珀酰亚胺进行接触反应，反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮；
2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯；
3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65-70℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀。
在本发明中，尽管二价钯盐与N-氯代琥珀酰亚胺进行组合即可实现温和条件下氯化，为了进一步提高氯化的收率，优选情况下，在步骤1)中，1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H，3H，5H)-三酮与二价钯盐、N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.05～0.15：1.2～2。进一步优选情况下，在步骤1)中，1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H，3H，5H)-三酮与二价钯盐、N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.1～0.15：1.5～1.8。
为了进一步提高氯化的效率，优选情况下，在步骤1)中，所述接触反应的温度为65～85℃；进一步优选为80～85℃。对于步骤1)的接触反应的溶剂并没有特别的限定，例如1,4-二氧六环等。
优选情况下，所述二价钯盐为氯化钯、醋酸钯或硫酸钯。优选情况下，所述二价钯盐为氯化钯。
在步骤2)中，优选情况下，6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮粗与(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾的摩尔比为1:1～1.2：2.2～3。
在步骤3)中，苯甲酸与(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的量并没有特别的限定，苯甲酸的量使得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯充分苯甲酸化即可，例如，苯甲酸与(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的摩尔比为1.2：1。
优选情况下，所述步骤1)在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
具体地，本发明的合成路线如下：
采用本发明提供的制备阿格列汀的方法，操作步骤更加简单，条件温和，特别是关键氯化步骤，降低了对嘧啶环的破坏，收率大大提高，并且解决了现有技术反应慢的缺陷，阿格列汀的收率大大提高。
对于本发明所取得的技术效果，发明人猜测这是由于钯具有未填满的4d轨道，易与烯醇式双键配位以及活化羟基，弱化双键，使得氯原子更容易进攻羟基碳原子，同时也使得活化后的羟基更易离去，从而在比较温和条件下即可完成氯化。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种制备阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮25.7g(100mmol)与氯化钯2.7g(15mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺24.0g(180mmol)在200ml1,4-二氧六环中进行接触反应1.5小时，接触反应在80℃进行。在反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮27.3g，收率为98.9％，纯度98.63％。
2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮13.8g(50mmol)、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.0g(55mmol)、碳酸钾17.3g(125mmol)在DMF中65℃进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯21.6g，收率为98.2％，纯度99.20％。
3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在70℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为95.6％，纯度99.79％(HPLC面积归一法)。
实施例2
一种制备阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮25.7g(100mmol)与氯化钯1.8g(10mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺21.4g(160mmol)在200ml1,4-二氧六环中进行接触反应1.5小时，接触反应在80℃进行。在反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(27.0g，收率为98.1％，纯度97.94％)。
2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮13.8g(50mmol)、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶12.0g(60mmol)、碳酸钾15.2g(110mmol)在DMF中65℃进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯21.5g，收率为98.1％，纯度98.79％。
3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为95.2％，纯度99.82％(HPLC面积归一法)。
实施例3
一种制备阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮25.7g(100mmol)与醋酸钯2.7g(15mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺20.0g(150mmol)在200ml1,4-二氧六环中进行接触反应2.5小时，接触反应在85℃进行。在反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(27.0g，收率为97.9％，纯度98.23％)。
2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮13.8g(50mmol)、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.0g(55mmol)、碳酸钾20.7g(150mmol)在DMF中70℃进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯21.4g，收率为97.5％，纯度98.85％。
3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在70℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为96.7％，纯度99.78％(HPLC面积归一法)。
实施例4
一种制备阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮25.7g(100mmol)与硫酸钯0.9g(5mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺26.7g(200mmol)在200ml1,4-二氧六环中进行接触反应4.5小时，接触反应在75℃进行。在反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(25.0g，收率为90.7％，纯度97.29％)。
2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮13.8g(50mmol)、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.0g(55mmol)、碳酸钾17.3g(125mmol)在DMF中60℃进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯20.2g，收率为91.7％，纯度97.36％。
3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为95.0％，纯度99.91％(HPLC面积归一法)。
实施例5
一种制备阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮25.7g(100mmol)与氯化钯0.9g(5mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺16.0g(120mmol)在200ml1,4-二氧六环中进行接触反应2小时，接触反应在65℃进行。在反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(25.2g，收率为91.4％，纯度98.11％)。
2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮13.8g(50mmol)、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶10.0g(50mmol)、碳酸钾20.7g(150mmol)在DMF中65℃进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩，正己烷洗涤，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯20.4g，收率为92.7％，纯度98.50％。
3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀，收率为94.8％，纯度99.76％(HPLC面积归一法)。
实施例6
如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，氯化钯的用量为0.2g(1mmol)，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮19.9g，收率为72.4％，纯度97.11％(HPLC面积归一法)。
实施例7
如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，N-氯代琥珀酰亚胺的用量为40.1g(300mmol)，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮26.7g，收率为96.7％，纯度95.79％(HPLC面积归一法)。
对比例1
如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，不使用氯化钯，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮10.1g，收率为36.7％，纯度89.21％(HPLC面积归一法)。
对比例2
如实施例1中的阿格列汀的制备方法，所不同的是，步骤1)中，将N-氯代琥珀酰亚胺换成等摩尔量的磷酰氯，得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮14.8g，收率为53.7％，纯度84.91％(HPLC面积归一法)。
对比例3
如CN102361557A实施例1中的阿格列汀的制备方法，将POCl3(210ml)中的1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮25.7g(100mmol)回流1-3小时，将该溶剂浓缩并用二氯甲烷(700ml)和水(700ml)分开。用浓盐水洗有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮19.4g，收率为70.4％，纯度86.47％(HPLC面积归一法)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (9)
1.一种用于治疗II型糖尿病的阿格列汀的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)将1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮与二价钯盐、N-氯代琥珀酰亚胺进行接触反应，反应结束后，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮；
2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯；
3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65-70℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H，3H，5H)-三酮与二价钯盐、N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.05～0.15：1.2～2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-(1H，3H，5H)-三酮与二价钯盐、N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.1～0.15：1.5～1.8。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述接触反应的温度为65～85℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述接触反应的温度为80～85℃。
6.根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于，所述二价钯盐为氯化钯、醋酸钯或硫酸钯。
7.根据权利要求6中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述二价钯盐为氯化钯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮与(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾的摩尔比为1:1～1.2：2.2～3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的接触反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
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