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MX2011009394A - Derivados de benzofurano. - Google Patents

Derivados de benzofurano.

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Publication number
MX2011009394A
MX2011009394A MX2011009394A MX2011009394A MX2011009394A MX 2011009394 A MX2011009394 A MX 2011009394A MX 2011009394 A MX2011009394 A MX 2011009394A MX 2011009394 A MX2011009394 A MX 2011009394A MX 2011009394 A MX2011009394 A MX 2011009394A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
optionally substituted
alkyl
compound
ring
Prior art date
Application number
MX2011009394A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuya Tsukamoto
Takeshi Wakabayashi
Taiichi Ohra
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2011009394A publication Critical patent/MX2011009394A/es

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Abstract

La presente invención provee un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I): donde: el Anillo A representa un anillo de piperazina opcionalmente sustituido, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido, o un anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior halogenado o no halogenado; R5 a R7 son iguales o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o acilo; y representa un enlace simple o un enlace doble, en donde R2 y R3 no existen cuando átomos de carbono respectivamente adyacentes a R2: y R3 forman un doble enlace, y no existe el caso donde todos los de R1 a R7 son átomos de hidrógeno y R1 y R2 pueden formar un anillo junto con un átomo de carbono adyacente; o una sal del mismo. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE BENZOFURANO Campo técnico La presente invención hace referencia a los derivados de benzofurano y a un agente farmacéutico que los contiene. Más específicamente, la presente invención hace referencia al compuesto que tiene excelentes actividades farmacológicas tales como una actividad mej oradora de la actividad del factor neurotrófico, una actividad mejoradora del metabolismo de glucosas, una actividad inhibitoria de la muerte celular neuronal, una actividad estimulante de la neurogénesis, una actividad estimulante de la regeneración neuronal, una actividad mejoradora del metabolismo de glucosas, una actividad inhibitoria del beta (ß) -amiloide, una actividad inhibitoria de tau y tau fosforilada, una actividad mejoradora de la función cognitiva y similares, que es efectivo como agentes profilácticos y terapéuticos para trastornos del sistema nervioso central y similares.
Antecedentes de la técnica previa Los trastornos neurodegenerativos son trastornos progresivos que causan daños destructivos tales como la muerte de las células nerviosas. Como trastornos neurodegenerativos principales, se han conocido trastornos del sistema nervioso central tales como Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington y similares, y neuropatías periféricas representadas por la neuropatía diabética. Muchas de estas están relacionadas con la vejez y, de hecho, su comienzo aumenta con la edad, mientras que también existen algunos casos en que comienzan incluso a una edad mediana e incluso a una edad menor.
Como un resultado de estudios de la estructura y función cerebral, los roles de los neurotransmisores y factores neurotróficos y etc., se han dilucidado gradualmente, pero muchos aspectos de las causas de las enfermedades neurodegenerativas aún permacenen desconocidas. Para la enfermedad de Parkinson, su relación con un neurotransmisor específico, a saber dopamina, se ha clarificado, mientras que se ha utilizado L-DOPA que es el precursor de dopamina como un fármaco para reducir los síntomas nerviosos y para recuperar la función. Sin embargo, L-DOPA no suprime el progreso de la neurodegeneración, y el efecto de L-DOPA se pierde en forma gradual con un progreso de la condición patológica, a saber la degeneración y pérdida de la neuronas dopaminérgicas . Asimismo, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno causado por la degeneración y pérdida de una variedad de células nerviosas tales como células neuronales acetilcolinérgicas, células neuronales de tipo monoamina, y similares, y causa el depósito de placa senil o el cambio en las neurofibrillas . Como sus fármacos, se han comercializado inhibidores de colinesterasa o memantina, que es un antagonista de NMDA. No obstante, al igual que L-DOPA para la enfermedad de Parkinson, aún existen terapias sintomáticas para aumentar la temporalidad de los síntomas nerviosos. A este respecto, no se han reportado fármacos que pueden proteger las células neuronales a partir de la toxicidad de los factores que causan la muerte celular que incluyen enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson y que pueden inhibir el progreso de los trastornos neurodegenerativos .
Además, se considera que la muerte celular en los trastornos neurodegenerativos es causada por la toxicidad de los factores que son intrínsecos a las enfermedades respectivas y, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, la ß-amiloide endógena se considera un factor que causa la muerte celular. La ß-amiloide es una proteína constituyente de la placa senil, que es una característica neuropatólogica a ser observado en el cerebro de un paciente que sufre de enfermedad de Alzheimer, y está compuesta por 40 a 43 aminoácidos. Se ha descubierto que la adición de esta ß-amiloide a un sistema de cultivo principal de células nerviosas del hipocampo causa la muerte de las células nerviosas [véase, Documento de No Patente N° 1] y, también, se ha descubierto que la coagulación de ß-amiloide es indispensable para la expresión de su toxicidad y similares [véase, Documento de No Patente N° 2 y 3] . Para el mecanismo de expresión de la toxicidad de ß-amiloide, se ha creído que 1) la ß-amiloide forma un canal iónico para permitir un influjo de iones de calcio, 2) la ß-amiloide acelera la generación de radicales libres, 3) la ß-amiloide activa la tau proteína quinasa I (TPK-I ) /glicógeno sintasa quinasa 3 beta (T3?-3ß) y promueve la fosforilación de tau, 4) la ß-amiloide activa la microglia, a partir de la que se segrega la neurotoxina, y similares. Recientemente, se ha elucidado que los factores neurotróficos tales como IGF-1 (factor de crecimiento de tipo insulina), NGF (factor de crecimiento nervioso), BDNF (factor neurotrofico derivado del cerebro), GDNF (factor neurotrofico derivado de la línea celular glial) y similares inhiben la apoptosis de las células nerviosas causada por la ß-amiloide y la muerte celular (apoptosis) es causada por la disfunción de la cascada de la señal del factor nutricional [véase, Documento de No Patente N° 4]. Con respecto a estos, se ha reportado que IGF-1 (factor de crecimiento de tipo insulina 1) fosforila por señal Akt, también denominada proteína quinasa B (PKB), vía fosfatidilinositol-3' -quinasa (PI3 quinasa: PI3K) , y la Akt activada fosforila un sustrato tipo Bad o glicógeno sintasa quinasa 3b (GSK-3p) y similares para inhibir la muerte de las células neuronales. Como un mecanismo, se torna evidente que la inhibición de GSK-3P basada en la activación de la PI-3 quinasa está involucrada [véase, Documentos de No Patente N° 5 a 7]. Cuando se inhibe la PI-3 quinasa por ß-amiloide y se activa la TPK-I/GSK-3P, se inhibe la piruvato dehidrogenasa (PDH) , afectando asi el sistema de reacción sintética de acetilcolina para reducir el contenido de acetilcolina. Esto está de acuerdo con una observación de que el contenido de acetilcolina se reduce en el cerebro de un paciente que sufre de enfermedad de Alzheimer. Por el contrario, se espera que la activación de la PI-3 quinasa puede lograr no sólo la prevención de la muerte de las células nerviosas sino también un aumento en el contenido de acetilcolina en el cerebro, mejorando asi los síntomas nerviosos. Además, se espera que la inhibición de TPK-I/GSK-3P pueda aumentar el uso de glucosa intracerebral, que se reduce en la enfermedad de Alzheimer [véase, Documentos de No Patente N° 7 y 8] . Además, también se ha reportado la correlación entre el metabolismo de glucosas y la función cognitiva [véase, Documento de No Patente N° 9] y se espera que la mejora del metabolismo de glucosas en el cerebro también pueda mejorar la función cognitiva del cerebro.
Como un compuesto útil para la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o trastornos cerebrales, los compuestos de benzofurano son públicamente conocidos (por ejemplo, véase, Documentos de Patente N° 1 a 7) . Además, también es públicamente conocido el hecho de que ciertos tipos de compuestos de benzofurano tienen una actividad de promover el crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras neuronales (por ejemplo, véase, Documentos de Patente N° 2 y 4) .
Además, también es públicamente conocido el hecho de que los compuestos de benzofurano tienen un uso médico distinto al uso para los trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, véase, Documentos de Patente N° 8 y 9 y Documento de No Patente N° 10) .
El Documento de No Patente N° 10 divulga el siguiente compuesto : Deben referirse las especificaciones de los Documentos de Patente respectivos para las definiciones de los siguientes compuestos divulgados en los Documentos de Patente N° 10-16. El Documento de Patente N° 10 divulga el siguiente compuesto: El Documento de Patente N° 11 divulga el sigui compuesto : El Documento de Patente N° 12 divulga el siguiente compuesto : Documento de Patente N° 13 divulga el siguiente compuesto: (!A) (IB) El Documento de Patente N° 14 divulga el siguiente compuesto: El Documento de Patente N° 15 divulga el siguiente compuesto : El Documento de Patente N° 16 divulga el siguiente compuesto : El Documento de Patente N° 17 divulga el siguiente compuesto : [LISTADO DE DOCUMENTOS] [Documento de Patente] [Documento de Patente 1] WO2000-34262 [Documento de Patente 2] WO2002-28850 [Documento de Patente 3] WO03-074046 [Documento de Patente 4] WO2003-004485 [ Documento de Patente 5] WO2005-000829 [Documento de Patente 6] WO99-05140 [ Documento de Patente 7] WO2003-082878 [ Documento de Patente 8] US 5681954 [Documento de Patente 9] US 4558043 A [Documento de Patente 10] WO2009110520 [Documento de Patente 11] WO2007123269 [Documento de Patente 12] WO 2005103055 [ Documento de Patente 13] WO 2005095401 [ Documento de Patente 14] WO 2004094431 [ Documento de Patente 15] WO 2001009111 [ Documento de Patente 16] EP 648767A [Documento de Patente 1 7] Japanese P, Publication No. 04-•149546 [Documento de No Patente] [Documento de No Patente 1] Science, Vol . 245, páginas 417-420, 1989 [Documento de No Patente 2] Neurobiology of Aging, Vol. 13, páginas 587-590, 1992 [Documento de No Patente 3] Journal of Molecular Biology, Vol. 218, páginas 149-163, 1991 [Documento de No Patente 4] Cell, Vol. 91, páginas 231-241, 1997 [Documento de No Patente 5] J. Neurosci., Vol. 11, páginas 2552-2563, 1991 [Documento de No Patente 6] Science, Vol. 267, páginas 2003-2006, 1995 [Documento de No Patente 7] J. Biol. Chem., Vol. 272, páginas 154-161, 1997 [Documento de No Patente 7] J. Biol. Chem., Vol. 269, páginas 3568-3573, 1994 [Documento de No Patente 8] Endocrinology, Vol. 125, páginas 314-320, 1989 [Documento de No Patente 9] European Journal of Pharmacology, Vol. 490, páginas 97-113, 2004 [Documento de No Patente 10] Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32(9), 3532-50 Breve descripción de la invención Problemas a ser resueltos por la invención El objetivo de la presente invención es proveer los derivados de benzofurano novedosos que tienen excelentes actividades farmacológicas tales como una actividad protectora de las neuronas, una actividad estimulante de la neurogénesis, una actividad estimulante de la regeneración neuronal, una actividad mejoradora de la función cognitiva y también baja toxicidad y transición elevada al sistema nervioso central.
Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente llevaron a cabo diligentemente investigaciones para resolver los problemas descritos con anterioridad, y descubrieron que un derivado de benzofurano representado por la fórmula (I) tiene una actividad neuroprotectora, una actividad estimulante de la actividad de la neurogénesis (regeneración nerviosa) y una actividad mejoradora de la función cognitiva excelentes y además tiene poco fototoxicidad y transición elevada al sistema nervioso central. De este modo, se logró la presente invención.
Lo que significa que, la presente invención hace referencia a: [1] Un compuesto representado por la siguiente Fórmula donde : el Anillo A representa un anillo de piperazina opcionalmente sustituido, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido, o un anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; Ri y R2 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 y R4 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior halogenado o no halogenado; R5 a R7 son iguales o diferentes entre sí, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, grupo hidrocarburo cíclico alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o acilo; y representa un enlace simple o un enlace doble, donde : R2 y R3 no existen cuando átomos de carbono respectivamente contiguos a R2 y R3 forman un enlace doble, y no existe el caso en que todo R1 a R7 sean átomos de hidrógeno; y Ri y R2 pueden formar un anillo junto con un átomo de carbono contiguo; o una sal del mismo, con la condición que: (a) el compuesto donde al menos uno de Ri a R7 es un sustituyente representado por la fórmula: donde : Raí representa un hidroxi, o un amino que puede estar sustituido con alquilo Ci-6; Ra2 representa carbonilo o un metileno opcionalmente sustituido, Ra3 representa un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; Ra4 representa un enlace, o un metileno que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-5, arilalquilo C5-15, y espirocicloalquilo C3-.5; y Ras representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente; (b) el compuesto donde al menos uno de R5 y R6 es un sustituyente representado por la fórmula: donde : X representa un átomo de azufre o un átomo de oxigeno; Rbi representa un sustituyente; y Rb2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno; (c) el compuesto donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la fórmula: donde : Rxi y Rx2 son iguales o diferentes entre si, y representan un sustituyente; el Anillo Ax representa un anillo de piperazina que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo y alcoxialquilo; (d) el compuesto donde el anillo A representa un anillo de homopiperazina, y representa un enlace doble; (e) el compuesto donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la fórmula: donde : Ryi a Ry8 son iguales o diferentes entre resentan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, representa un enlace doble; (f) el compuesto donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la fórmula: donde : Rzi representa alquileno C2- ; RZ2 representa un indol-3-ilo opcionalmente sustituido; (g) los siguientes compuestos: N-{ [4- ( {Ciclohexil [3-metil-5-morfolino-l-benzofuran-2-il]metil} amino) fenil] carbonil}-W-metil^-alanina, [3-Metil-5-morfolino-l-benzofuran-2-il] metanol, Ciclohexil [ 3-meti1-5-morfolino-l-benzofuran-2-il]metanol, etiléster de N- { [4- ( {Ciclohexil [3-metil-5-morfolino-l benzofuran-2-il]metil} amino) fenil] carbonil} -íV-metil-ß-alanina, 2- [4- (6-Amino-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin- 1-il] acetamida, 1- [2- (Metoximetil ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il]piperazina, 1- [ 6-Fluoro-2- (metoximetil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il]piperazina, [6-Fluoro-5- (piperazin-l-il ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran- 2-il]metanol, [5- (Piperazin-l-il) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il]metanol,y (h) 4- (2, 3-dihidro-2, 3, 4, 7-tetrametil-5-benzofuranil ) morfolina se excluyan [en adelante, a menudo abreviado Compuesto ( I ) ] ; [2] El compuesto de acuerdo con el número [1], donde: R5 a R7 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno, un hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o acilo; [3] El compuesto de acuerdo con el número [1] o [2] , donde la fórmula estructural parcial: Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : R8 es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido; el Anillo Bi es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; el Anillo B2 es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; el Anillo B3 es otro anillo de morfolina opcionalmente sustituido; y el Anillo B4 es otro anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; [4] El compuesto de acuerdo con el número [3], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : R3 es: (1) arilo Ce-14 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y alquilamino Ci_6; (iv) alquiltio Ci_6; (v) alquilsulfonilo Ci-ß; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci_6; y (ix) alquilcarbonilo Ci-6; o (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxigeno, distinto a un átomo de carbono, y que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-g, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci-6; [4a] El compuesto de acuerdo con el número [4], donde Ra es : (1) fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-6* (iv) alquiltio CI-T; (v) alquilsulfonilo Ci-6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci-6; y (ix) alquilcarbonilo Ci-ß; o (2) piridilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, o pirazolopirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci-6; [4b] El compuesto de acuerdo con el número [4], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : R8 es: (1) fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-6; (iv) alquiltio Ci-ß; (v) alquilsulfonilo C\-6 ¡ (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci-6; y (ix) alquilcarbonilo Ci_6; (2) piridilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi Ci-6; (3) pirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci-6, y un átomo de halógeno; (4) tiadiazolilo que puede estar sustituido con un fenilo; (5) tiazolilo; (6) pirazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo Ci_6; (7) isoxazolilo; (8) imidazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C2-6; o (9) pirazolopirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo Ci_6; [5] El compuesto de acuerdo con el número [3], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : Re es un fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1) un átomo de halógeno; (2) alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (3) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-6; (4) alquiltio Ci_6; (5) alquilsulfonilo Ci-6; (6) ciano; (7) carbamoilo; (8) alquilsulfinilo Ci_6; y (9) alquilcarbonilo Ci-6; [6] El compuesto de acuerdo con el número [3], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : Re es un fenilo que está sustituido con 1 a 3 alcoxi Ci- 6 '' [7] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [6], donde: representa un enlace doble; [7a] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [7], donde Ri representa alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; [8] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [7], donde: Ri es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R2 es : (1) un átomo de hidrógeno, o (2) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, di-alquilamino Ci-6, (alquil Ci_6) (bencil) amino, mono-alquilamino Ci-6, di-bencilamino, alquil Ci-6 -carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi Ci_6, ciano, carboxi, mono-alquil Ci-6-carbamoilo, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi Ci-6 y fenilo, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, morfolina, 1,1-dióxidotiomorfolina, pirazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo Ci-6/ pirrolidinilo, piperidilo sustituido con oxo o hidroxi, y 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] deca-8-ilo; o Ri y R2 forman un anillo de ciclopentano o un anillo de tetrahidropirano junto con un átomo de carbono contiguo; [9] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [8], donde: Ri es alquilo Ci_6; y R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi; [10] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [9], donde: R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-ß; y R4 es un átomo de hidrógeno; [11] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [10], donde: R3 y R4 son un átomo de hidrógeno; [12] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [11], donde: R5 es un átomo de hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-14 opcionalmente sustituido, o un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distintos a un átomo de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i4 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distintos a un átomo de carbono, o un átomo de halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido, o alquilcarbonilo Ci_6; [13] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [12], donde: R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2- 6, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con dialquilamino Ci- 6, o furilo; í¾6 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-e, fenilo sustituido con alquilo Ci_6, piridilo, o un átomo de halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci-ß que puede estar sustituido con un hidroxi, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con alcoxi C1-6, o alquilcarbonilo C1-6; [14] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [13], donde: R5 es alquilo C1-6 R6 es alquilo Ci_6; y R7 es alquilo C1-6 o alcoxi Ci-6,' [15] El compuesto de acuerdo con el número [3], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : Re es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido; El Anillo Bi es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; El Anillo B2 es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; El Anillo B3 es otro anillo de morfolina opcionalmente sustituido; El Anillo B4 es otro anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; es un enlace simple; R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno distinto a un átomo de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-1 opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico aromático sustituido, o un átomo de halógeno; y R es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o alquilcarbonilo C1-6; [16] El compuesto de acuerdo con el número [3], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : Re es: (1) arilo C6-i4 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci_6 (iv) alquiltio Ci_6 (v) alquilsulfonilo Ci-6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci_6; y (ix) alquilcarbonilo Ci-6/ o (2) un anillo heterociclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxigeno, distinto a un átomo de carbono, y que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6; es un enlace simple; Ri es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R2 es : (1) un átomo de hidrógeno; o (2) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, dialquilamino Ci_6, (alquil Ci_6) (bencil ) amino, mono-alquilamino Ci-6, di-bencilamino, alquil Ci-6 -carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi Ci-6, ciano, carboxi, mono-alquil Cx-6-carbamoilo, alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi Ci_6 y fenilo, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci-6, morfolina, 1, 1-dióxidotiomorfolina, pirazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo Ci-6, pirrolidinilo, piperidinilo sustituido con oxo o hidroxi, y 1, -dioxa-8-azaspiro [4 , 5] deca-8-ilo; o Ri y R2 forman un anillo de ciclopentano o un anillo de tetrahidropirano junto con un átomo de carbono contiguo; R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; y R4 es un átomo de hidrógeno; R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con dialquilamino Ci_ s, o furilo; R¾ es un átomo de hidrógeno, alquilo C3.-6, fenilo sustituido con alquilo Ci-6, piridilo, o un átomo de halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un hidroxi, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6; o alquilcarbonilo Ci-ß; [16a] El compuesto de acuerdo con el número [16], donde R8 es: (1) fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino C1-6; (iv) alquiltio Ci-e; (v) alquilsulfonilo Ci-6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo C1-6 y (ix) alquilcarbonilo C1-6; o (2) pirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo o imidazolilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci-6; [16b] El compuesto de acuerdo con el número [16] , donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : R8 es : (1) fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-6; (iv) alquiltio Ci-6; (v) alquilsulfonilo i-e; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci_6; y (ix) alquilcarbonilo Ci-6; (2) piridilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi Ci-ß; (3) pirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6, y un átomo de halógeno; (4) tiadiazolilo que puede estar sustituido con un fenilo; (5) tiazolilo; (6) pirazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo Ci_6; (7) isoxazolilo; o (8) imidazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo Ci-6; [17] El compuesto de acuerdo con el número [16], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : R8 es un fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1) un átomo de halógeno; (2) alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (3) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci_6; (4) alquiltio Ci-6; (5) alquilsulfonilo Ci-e; (6) ciano; (7) carbamoilo (8) alquilsulfinilo Ci-ß; y (9) alquilcarbonilo Ci-ß; [18] El compuesto de acuerdo con el número [3], donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde: Re es un fenilo que está sustituido con 1 a 3 alcoxi Cí¬ es un enlace simple; Ri es alquilo Ci-6; R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R3 y R4 son un átomo de hidrógeno; R¾ es alquilo C1-6; R6 es alquilo C1-6; y R7 es alquilo Ci_6 o alcoxi Ci_6; [19] 1- (4- etoxifenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il ) piperazina o una sal del mismo; [20] 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2R) -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina o una sal del mismo; [21] 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2S) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina o una sal del mismo; [22] 1- (4-Metoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina o una sal del mismo; [23] 1- (4-Etoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 2 , 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina o una sal del mismo; [24] (- ) - { 5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il ] -2 , , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il Jmetanol o una sal del mismo; [25] (+) -{5- [4- (4-metoxifenil )piperazin-l-il] -2, 4, 6, 7- tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanol o una sal del mismo; [26] Un profármaco del compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [25] [27] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [25] o un profármaco del mismo; [28] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [27], que es un modulador de la señal IGF-1 o un activador de la proteina quinasa B; [29] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [27], que es un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central; [30] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [27], que es un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Alzheimer; [30a] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [27], que es un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, depresión, trastorno de ansiedad, enfermedad maniaco-depresivo, esquizofrenia, trastorno de estrés post-traumático, infarto cerebral, apoplejía cerebral, diabetes o hipertensión; [30b] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [27] que es un agente mej orador de la calidad de vida para la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio, un agente mejorador de la calidad de vida para uso después de un infarto cerebral, un agente reductor de la glucosa sanguínea, un agente mejorador de la resistencia a la insulina o un agente reductor de los triglicéridos sanguíneos; [31] Un método para prevenir o tratar enfermedades del sistema nervioso central, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con el número [27] a un mamífero; [32] Un método para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con el número [27] a un mamífero; [33] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [25] o un profármaco del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central; y [34] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los números [1] a [25] o un profármaco del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Alzheimer .
Además, la presente invención hace referencia a: [l1] Un compuesto representado por la siguiente Fórmula (?') : donde : El Anillo A representa un anillo piperazina opcionalmente sustituido, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido, o un anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; Ri y R2 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 y R4 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior halogenado o no halogenado; R5 a R7 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o acilo; y representa un enlace simple o un enlace doble, donde : R2 y R3 no existen cuando átomos de carbono respectivamente contiguos a R2 y R3 forman un enlace doble, y no todos de R1 a R7 son átomos de hidrógeno; y Ri y R2 pueden formar un anillo junto con un átomo de carbono contiguo (que excluye 4- (2, 3-dihidro-2, 3, 4, 7-tetrametil-5-benzofuranil morfolina) y 6-cloro-4- [4- [2, 3-dihidro-5- ( 4-morfolinil) -7-benzofuranil] -2-hidroxi-4-metil-2- ( trifluorometil ) pentil] -tieno [3, 2-b] piridin-7 ( 4H) -ona) , o una sal del mismo; [2'] El compuesto de acuerdo con el número [1']/ donde la fórmula estructural parcial de la fórmula (I1): es cualquiera de las siguientes fórmulas: Re es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido; El Anillo Bi es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; El Anillo B2 es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; El Anillo B3 es otro anillo de morfolina opcionalmente sustituido; y El Anillo B4 es otro anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; [3'] Un profármaco del compuesto de acuerdo con el número [ 1 ' ] ; [4'] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con el número [l1] o un profármaco del mismo; [5'] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'], que es un modulador de la señal IGF-1 o un activador de la proteina quinasa B; [5a'] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'], que es un agente para estimular el crecimiento y la diferenciación de las células madre, un agente para estimular el crecimiento y la diferenciación de las células precursoras neurales, un agente para estimular la neurogénesis, o un agente para estimular la regeneración nerviosa ; [61] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'], que es un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central; [6a'] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'], que es un agente profiláctico o terapéutico para enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neuropsiquiátrica, trastorno cognitivo leve, trastorno de la memoria leve, trastorno cerebrovascular, demencia cerebrovascular, enfermedad isquémica o enfermedad cerebroisquémica; [7'] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [41], que es un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Alzheimer; [7a'] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'], que es un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, depresión, trastorno de ansiedad, enfermedad maniaco-depresivo, esquizofrenia, trastorno de estrés post-traumático, infarto cerebral, apoplejía cerebral, diabetes o hipertensión; [7b'] La composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'], que es un agente mej orador de la calidad de vida para la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio, un agente mejorador de la calidad de vida para uso después de un infarto cerebral, un agente reductor de la glucosa sanguínea, un agente mejorador de la resistencia a la insulina o un agente reductor de los triglicéridos sanguíneos; [8'] Un método para prevenir o tratar enfermedades del sistema nervioso central, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'] a un mamífero; [9'] Un método para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con el número [4'] a un mamífero; [10'] Uso del compuesto de acuerdo con el número [l1] o un profármaco del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central; y [ll1] Uso del compuesto de acuerdo con el número [1'] o un profármaco del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Alzheimer.
Efectos ventajosos de la invención El compuesto de la presente invención, una sal del mismo o un pro-fármaco del mismo tiene una actividad promotora de la neurogénesis y una actividad promotora de la regeneración de las células nerviosas excelentes, y además tiene poca fototoxicidad y una alta capacidad de transferencia al sistema nervioso central. Por lo tanto, por ejemplo, es útil como un modulador de la señal IGF-1, un activador de la proteína quinasa B, y un agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades del sistema nervioso central (por e . , enfermedad de Alzheimer) .
Modo para llevar a cabo la invención En adelante, se explica la definición de los sustituyentes comprendidos en el Compuesto (I).
En cuanto al "alquilo inferior" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" (i.e., "alquilo inferior opcionalmente sustituido") indicado por Ri, R2, y R5 a R7, se incluyen alquilo C1-6 (por ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) y similares.
En cuanto al "sustituyente" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido", se incluyen (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), (2) alquilendioxi C1-3 (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares), (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo Ci-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (6) alquenilo C2-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (7) carboxi-alquenilo C2-6 (por ejemplo, 2- carboxietenilo, 2-carboxi-2-metiletenilo y similares), (8) alquinilo C2-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo y similares que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (9) cicloalquilo C3-8 que puede estar halogenado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (10) arilo C6-1 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo y similares), (11) alcoxi Ci_8 que puede estar sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, hexiloxi y similares que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (12) alcoxiCi-6_carbonilo-Ci-6 (por ejemplo, etoxicarbonilmetiloxi y similares), (13) hidroxi, (14) ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares) , (15) aralquiloxi C7-i6 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi y similares), (16) mercapto, (17) alquiltio Ci-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio y similares que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (18) ariltio Ce-14 (por ejemplo, feniltio, 1- naftiltio, 2-naftiltio y similares), (19) aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, fenetiltio y similares), (20) amino que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo: metilo, etilo, bencilo y similares), (21) mono-alquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino y similares), (22) mono-arilamino C6_i4 (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino y similares), (23) di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y similares), (24) di-arilamino C6-i4 (por ejemplo, difenilamino y similares), (25) formilo, (26) carboxi, (27) alquil Ci-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo y similares), (28) cicloalquil C3-8-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo y similares) , (29) alcoxi Ci_6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares), (30) aril C6-i4-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo y similares), (31) aralquil C7-16-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo y similares), (32) ariloxi C6_i4-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo y similares) , (33) aralquiloxi C7-i6_carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y similares), (34) un carbonilo heterociclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, furoilo, morfolinacarbonilo, tiomorfolinacarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo y similares), (35) carbamoilo, (36) mono-alquil Ci-6-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y similares), (37) di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo y similares), (38) mono-aril C6-i4-carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo y similares), (39) carbamoilo heterociclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo y similares), (40) alquilsulfonilo Ci-6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares), (41) arilsulfonilo e-u (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo y similares), (42) formilamino, (43) alquil Ci-6_carbonilamino (por ejemplo, acetilamino y similares), (44) aril C6-i4-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino y similares), (45) alcoxi Ci-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino y similares), (46) alquilsulfonilamino Ci-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y similares), (47) arilsulfonilamino C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino y similares), (48) alquil Ci-6- carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi y similares), (49) aril Ci_6-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi y similares), (50) alcoxi Ci-6-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi y similares), (51) mono-alquil Ci-6-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi , etilcarbamoiloxi y similares), (52) dialquil Ci-6-carbamoiloxi (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi , dietilcarbamoiloxi y similares), (53) mono aril C6-14-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi y similares), (54) nicotinoiloxi, (55) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros (por ejemplo: piperidino, pirrolidinilo y similares que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo: metilo, etilo, bencilo y similares)), (56) grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo y similares), (57) sulfo, (58) morfolina, (59) tiomorfolina que puede tener un oxígeno agregado al mismo, (60) pirazolilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo: metilo, etilo, bencilo y similares), (61) imidazolilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo: metilo, etilo, bencilo y similares), (62) monoespirobiciclo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo: metilo, etilo, bencilo y similares), y similares. Puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible, y cuando hay dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente a otro.
De preferencia, el sustituyente descrito con anterioridad es (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), (2) alquilendioxi Ci-3 (por ejemplo, metilendioxi , etilendioxi y similares), (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo Ci-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (6) alquenilo C2-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo), (7) carboxi-alquenilo C2-6 (por ejemplo, 2-carboxietenilo, 2-carboxi-2-metiletenilo y similares), o (8) alquinilo C2-6 q e puede estar halogenado (por ejemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo y similares que puede tener 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) fluoro, cloro, bromo e yodo) .
En cuanto al "alquilo inferior que puede estar halogenado" indicado por R3 y R4, se incluyen alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) que puede estar sustituido con 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) átomos de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo e yodo y similares) . Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, hexilo, 6, 6, 6-trifluorohexilo y similares.
En cuanto al "alquenilo inferior" en el "alquenilo inferior que puede estar sustituido" indicado por R5 a R7, se incluyen, por ejemplo, alquenilo C2-6 (por ejemplo: vinil, alil, isopropenil, butenil, isobutenil, sec-butenilo y similares) y similares.
Como un ejemplo especifico del "sustituyente" en el "alquenilo inferior que puede estar sustituido", pueden mencionarse aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
En cuanto al "alcoxi inferior" en el "alcoxi inferior que puede estar sustituido" indicado por R5 a R7, se incluye alcoxi Ci-6- Específicamente, se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.
Como un ejemplo específico del "sustituyente" en el "alcoxi inferior que puede estar sustituido", pueden mencionarse aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
Los ejemplos del "grupo hidrocarburo cíclico alifático" en el "grupo hidrocarburo cíclico alifático que puede estar sustituido" representado por R5 a R7 incluyen cicloalquilo C3-8 (por ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo) , cicloalquenilo C3-8 (por ej . , ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y 2, -cicloheptadienilo) , y cicloalquinilo C3-10 (por e . , ciclopropinilo, ciclobutinilo, ciclopentinilo, ciclohexinilo, cicloheptinilo, y ciclooctinilo) .
Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo hidrocarburo cíclico alifático que puede estar sustituido" incluyen aquellos similares al "sustituyente" del "alquilo inferior que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
En cuanto al "cicloalquilo" en el "cicloalquilo que puede estar sustituido" indicado por R5 a R7, pueden mencionarse cicloalquilo C3-8 (por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares) y similares.
Como un ejemplo especifico del "sustituyente" en el "cicloalquilo que puede estar sustituido", pueden mencionarse aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
En cuanto al "arilo" en el "arilo que puede estar sustituido" indicado por R5 a R7( pueden mencionarse, por ejemplo, arilo C6-20 de preferencia arilo C6-14. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse fenilo, 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 2,3-xililo, 2,4-xililo, 2,5-xililo, 2,6-xililo, 3,4-xililo, 3,5-xililo, 2 , 3, 4-trimetüfenilo, 2 , 3, 5-trimetilfenilo, 2 , 3 , ß-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3, 4 , 5-trimetilfenilo, 2,3,4,5-tetrametilfenilo, 2, 3, 4, 6-tetrametilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, pentametilfenilo, etilfeniló, n-propilfenilo, isopropilfenilo, n-butilfenilo, sec- butilfenilo, ter-butilfenilo, n-pentilfenilo, neopentilfenilo, n-hexilfenilo, n-octilfenilo, n-decilfenilo, n-dodecilfenilo, n-tetradecilfenilo, naftilo, antrilo, antracenilo y similares. Fenilo es particularmente preferido .
En cuanto al "sustituyente" en el "arilo que puede estar sustituido", pueden mencionarse aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible .
Los ejemplos del "anillo heterociclico" en el "anillo heterociclico que puede estar sustituido" representado por R5 a R7 incluyen un grupo heterociclico aromático y un grupo heterociclico no aromático. En cuanto al "grupo heterociclico aromático" mencionado con anterioridad y al "grupo heterociclico aromático en el "heterociclico aromático que puede estar sustituido" indicado por R5 a R7, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 a 14 miembros, de preferencia de 5 a 10 miembros que comprende, además del átomo de carbono, al menos un heteroátomo (por ejemplo 1 a 4) seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxigeno.
Como un ejemplo especifico, se utilizan un grupo heterociclico monociclico aromático de 5 a 6 miembros tal como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, 1-metil-lH-imidazolilo, pirazolilo, 1-metil-lH-pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2 , -oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, furazanilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares, y un grupo heterociclico policiclico aromático fusionado de 8 a 12 miembros tal como pirazolopirimidinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzisooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1,2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, imidazo [1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-b] piridazinilo, imidazo [1, 2 -a ] pirimidinilo, 1,2, 4-triazolo [4, 3-a] piridilo, 1,2, 4-triazolo [ 4 , 3-b] piridazinilo y similares. Entre estos, particularmente se prefieren furilo y piridilo.
En cuanto al "sustituyente" en el "heterocíclico aromático que puede estar sustituido", pueden mencionarse aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
En cuanto al "grupo heterocíclico no aromático" descrito con anterioridad, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, de preferencia 5 a 10 miembros que comprende, además del átomo de carbono, al menos un heteroátomo (por ejemplo 1 a 4) seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Los ejemplos del mismo incluyen un grupo heterocíclico monocíclico no aromático de 4 a 7 miembros (de preferencia 5 o 6 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre (el átomo de azufre puede estar oxidado) y un átomo de nitrógeno como átomos constituyentes de anillos distinto a un átomo de carbono, y un grupo heterocíclico no aromático condensado. Los ejemplos del grupo heterocíclico no aromático condensado incluyen un grupo formado por la condensación del grupo heterocíclico no aromático 4 a 7 miembros y 1 o 2 anillos seleccionados de un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno (por ej . , pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, piridina y pirimidina) , un anillo heterociclico aromático o no aromático de 5 miembros que contiene un átomo de azufre (por ej . , tiofeno) y un anillo de benceno.
Ejemplos específicos del mismo incluyen: grupo heterocíclico monocíclico no aromático tal como pirrolidinilo (por ej . , 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , piperidinilo (por ej . , piperidino, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinil) , homopiperidinilo (por ej . , homopiperidino, 2-homopiperidinilo, 3-homopiperidinilo, 4-homopiperidinilo) , tetrahidropiridilo (por ej . , 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-l-ilo) , dihidropiridilo (por ej . , 2 , 3-dihidropirid-4-ilo) , morfolinilo (por ej . , morfolina, 2-morfolinilo) , tiomorfolinilo (por ej . , tiomorfolina) , 1,1-dioxidetiomorfolinilo (por ej . , 1, 1-dioxidetiomorfolina) , piperazinilo (por ej . , 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , hexametileneiminilo (por ej . , 1-hexametileniminilo) , oxazolidinilo (por ej . , 2-oxazolidinilo) , tiazolidinilo (por ej . , 3-tiazolidinilo, 2-tiazolidinilo) , imidazolidinilo (por ej . , 2-imidazolidinilo, 3-imidazolidinilo) , oxazolinilo (por ej . , 2-oxazolinilo) , tiazolinilo (por ej . , 2-tiazolinilo) , imidazolinilo (por ej . , 2-imidazolinilo, 3-imidazolinil ) , dioxolilo (por ej . , 1, 3-dioxol-4-ilo) , dioxolanilo (por ej . , 1 , 3-dioxolan-4- ilo) , dihidrooxadiazolilo (por e . , 4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo) , piranilo (por ej . , 2-piranilo, 4-piranilo) , tetrahidropiranilo (por ej . , 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo), tiopiranilo (por ej . , 4-tiopiranilo) , tetrahidrotiopiranilo (por ej . , 2-tetrahidrotiopiranilo, 3-tetrahidrotiopiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo) , 1-oxidetetrahid'rotiopiranilo (por ej . , 1-oxidetetrahidrotiopiran-4-ilo) , 1,1-dioxidetetrahidrotiopiranilo (por ej . , 1,1-dioxidetetrahidrotiopiran-4-ilo) , tetrahidrofurilo (por ej . , tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-il ) , pirazolidinilo (por ej . , 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo) , pirazolinilo (por ej . , 1-pirazolinilo) , tetrahidropirimidinil (por ej . , 1- tetrahidropirimidinilo) , dihidrotriazolilo (por ej., 2 , 3-dihidro-lH-l, 2 , 3-triazol-l-ilo) , tetrahidrotriazolilo (por ej . , 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-1, 2 , 3-triazol-l-ilo) , dihidrooxadiazolilo (por ej., 4,5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo) , tiadinilo (por ej., 1,4-tiadin-2-ilo) , 1 , 1-dióxidotiazinanilo (por ej . , 1,1-dióxido-1 , 2-tiazinan-2-ilo) , dihidropiridazinilo (por ej . , 1 , 6-dihidropiridazin-3-ilo) , tetrahidropiridazinilo (por ej . , 1, 4 , 5, 6-tetrahidropiridazin-3-ilo) , dihidrotioxazinilo (por ej . , 2, 3-dihidro-l, 4, -tioxazin-3-ilo) , y dihidrotiazinilo (por ej . , 3 , 4-dihidro-2H-l , 4-tiazin-5- ilo) ; y grupo heterocíclico no aromático condensado tal como dihidroindolilo (por ej . , 2 , 3-dihidro-lH-indol-l-ilo) , dihidroisoindolilo (por ej . , 2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-ilo, 1.3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo) , dihidrobenzofuranilo (por ej . , 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo) , dihidrobenzodioxinilo (por ej . , 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxinilo) , dihidrobenzodioxepinilo (por ej . , 3, 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-7-ilo) cromenilo (por ej . , 4H-cromen-2-ilo, 2H-cromen-3-ilo, 2H-cromen-7-ilo) , dihidroquinolinilo (por ej . , 1 , 2-dihidroquinolin-4-ilo, 3 , 4-dihidroquinolin-l ( 2H) -il), tetrahidroquinolinilo (por e . , 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo) , dihidroisoquinolinilo (por ej . , 1, 2-dihidroisoquinolin-4-ilo) , tetrahidroisoquinolinilo (por ej . , 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo) , dihidroftalazinilo (por ej . , 3.4-dihidroftalazin-l-ilo, 1, 4-dihidroftalazin-4-ilo) , tetrahidrobenzoazepinilo (por ej . , 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-l-ilo) , benzodioxolilo (por ej . , 1,3-benzodioxol-5-ilo) , y benzotiazina (por ej . , 3,4-dihidro-2H-1, -benzotiazin-2-ilo) .
En cuanto al "sustituyente" en el caso en que el "anillo heterocíclico no aromático" mencionado con anterioridad tiene un sustituyente, pueden mencionarse aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
En cuanto al "amino que puede estar sustituido" indicado por R5 a R7, pueden mencionarse amino, mono-alquilamino C1-6 (por ejemplo: metilamino, etilamino y similares), mono-arilamino C -u (por ejemplo: fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino y similares) , di-alquilamino C1-6 (por ejemplo: dimetilamino, dietilamino y similares), di-arilamino s-u (por ejemplo: difenilamino y similares), acilamino y similares. Como un ejemplo del acilamino, pueden mencionarse formilamino, alquil Ci-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino y similares), aril C6-i4-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino y similares), alcoxi Ci-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino y similares) , alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y similares), arilsulfonilamino Ce-14 (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino y similares) y similares.
En cuanto al "sustituyente" en el "amino que puede estar sustituido", pueden mencionarse aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 2 sustituyentes en una posición sustituible.
En cuanto al "acilo" indicado por R5 a R7, pueden mencionarse, por ejemplo, formilo, carboxi, carbamoilo, alquil Ci-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo y similares), cicloalquil C3-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonil y similares) , alcoxi Ci-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares), aril C6-i4-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo y similares) , aralquil C7_i6-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionil y similares), ariloxi C6-i4_carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo y similares), aralquiloxi C7-i6~ carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y similares), un carbonilo heterociclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, 2-tenoilo, 3-tenoilo, 2-furoilo, 3-furoilo, morfolinacarbonilo, tiomorfolinacarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo y similares) , mono-alquil Ci-6-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y similares), di-alquil Ci-6-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo y similares) , aril C6-i4_carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoil y similares), tiocarbamoilo, carbamoilo heterociclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, 2- piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo y similares) , alquilsulfonilo Ci_6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares), arilsulfonilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo y similares), alquilsulfinilo Ci-6 (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares) , arilsulfinilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo y similares) y similares. Entre estos, particularmente se prefieren acetilo y propionilo.
En la Fórmula ( I ) , representa un enlace simple o un enlace doble. Un enlace simple es preferible para en la Fórmula (I) , donde R2 y R3 no existen cuando átomos de carbono respectivamente contiguos a R2 y R3 forman un enlace doble, y no existe el caso en que todo Ri a R7 sean átomos de hidrógeno. Ri y R2 pueden formar un anillo junto con un átomo de carbono contiguo.
Como para Ri, se prefiere un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido (es más preferible alquilo C1-3) . Entre otros, se prefieren un átomo de hidrógeno; metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ej . , hidroxi, halógeno (por e . , cloro, fluoro) , arilo, anillo heterociclico aromático, y similares).
En otra modalidad, Ri es, de preferencia, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, con más preferencia, alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un hidroxi, y, con más preferencia, Ri es alquilo Ci-6- En aún otra modalidad, Ri es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un hidroxi, y, con más preferencia, alquilo Ci-6.
De preferencia, R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido (con más preferencia alquilo Ci_ 3) ; y entre otros son preferibles un átomo de hidrógeno; metilo; metilo, etilo, y similares que puede estar sustituido con un sustituyente [por ej . , amino que puede estar sustituido con un sustituyente (por ej . , metilo, etilo, bencilo y similares); morfolina; tiomorfolina (por ej . , 1, 1-dióxidotiomorfolina) ; pirazolilo; 2-metil-lH-imidazolilo; 1, 4-dioxa-8-azaspiro [ , 5]decano; pirrolidinilo; dimetiltetrahidrofuranilo; metiltio; piperidina y similares] .
En otra modalidad, R2 es, de preferencia, (1) un átomo de hidrógeno, o (2) alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, di- alquilamino Ci_6, (alquil Ci-6) (bencil ) amino, mono-alquilamino Ci-6, di-bencilamino, alquil Ci-6-carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi Ci_6, ciano, carboxi, mono-alquil Ci-6-carbamoilo, alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi Ci_6 y fenilo, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-S, morfolina, 1,1-dióxidotiomorfolina, pirazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo Ci-6, pirrolidinilo, piperidilo sustituido con un oxo o hidroxi, y 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] deca-8-ilo; y con más preferencia, un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi.
Además, Ri y R2 pueden formar un anillo homociclico o heterociclico de 3 a 8 miembros (con más preferencia 3 a 5 miembros) opcionalmente sustituido con un átomo de carbono contiguo. Entre otros, se prefieren un anillo homociclico o heterociclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, piranilo, piperidilo, y similares.
En otra modalidad, el "anillo homociclico o heterociclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido" es, de preferencia, un anillo de ciclopentano o un anillo de tetrahidropirano .
R3 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 (con más preferencia, alquilo C1-4) que puede estar halogenado. Entre otros, se prefieren un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter- butilo, y similares.
En otra modalidad, R3 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci-6; y, con más preferencia un átomo de hidrógeno. R4 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 (con más preferencia, alquilo C1-4) que puede estar halogenado. Entre otros, se prefieren un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, y similares.
En otra modalidad, R4 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno .
R5 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (con más preferencia alquilo C1-3), alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido (con más preferencia, alquenilo C2-4) , cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, y similares. Entre otros, se prefieren un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isopropenilo, vinilo, ciclopropilo, fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ej . , amino), furilo, piridilo, y similares.
En otra modalidad, R5 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-1 opcionalmente sustituido, o un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono.
En cuanto al "arilo C^-n" , se prefiere un fenilo. En cuanto al "un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono", se prefiere un furilo.
R5 es, con más preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2- , cicloalquilo C3-6, fenilo que está sustituido con dialquilamino C1-6; o furilo. Particularmente, se prefiere alquilo C1-6.
R6 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (de preferencia, alquilo C1-3) , alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido (con más preferencia, alquenilo C2-4) , cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, y similares. Entre otros, se prefieren un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por e . , metilo), 4-tolilo, 4-metoxifenilo, piridilo, y similares.
En otra modalidad, R6 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono, o un átomo de halógeno.
En cuanto al "arilo C6-i4 ", se prefiere fenilo. En cuanto al "anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono", se prefiere piridilo.
R6 es, con más preferencia, un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, fenilo sustituido con alquilo Ci_6, piridilo, o un átomo de halógeno. En particular, se prefiere alquilo Ci_ 6 · R7 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido (con más preferencia alquilo C1-3) , alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (con más preferencia alcoxi C1-3) , o acilo opcionalmente sustituido. Entre otros, se prefieren un átomo de hidrógeno, un hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1-hidroxietilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, acetilo, propionilo, y similares.
En otra modalidad, R7 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, o alquilcarbonilo Ci- Con más preferencia, R7 es un átomo de hidrógeno, un hidroxi, alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con alcoxi Ci-6, o alquilcarbonilo Ci-6.
En particular, se prefieren alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6.
El Anillo A representa un anillo de piperazina opcionalmente sustituido, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido, o un anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido.
En cuanto al sustituyente en el "anillo de piperazina opcionalmente sustituido", "anillo de morfolina opcionalmente sustituido", y "anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido" indicado por el anillo A, se incluyen aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5 (de preferencia 1 a 3) sustituyentes en una posición sustituible.
En cuanto al anillo A, el "anillo de piperazina opcionalmente sustituido" es, de preferencia: [en la fórmula, R8 es arilo que puede estar sustituido o heterociclo aromático que puede estar sustituido; el Anillo Bi es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional] o [en la fórmula, R8 es arilo que puede estar sustituido o heterociclo aromático que puede estar sustituido; el Anillo B2 es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional] .
Además, en cuanto al anillo A, el "anillo de morfolina opcionalmente sustituido" es, de preferencia: [en la fórmula R8 es arilo que puede estar sustituido o heterociclo aromático que puede estar sustituido; el Anillo B3 es un anillo de morfolina que puede estar sustituido en forma adicional] .
Además, en cuanto al anillo A, el "anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido" es, de preferencia : [en la fórmula, Rs es arilo que puede estar sustituido o heterociclo aromático que puede estar sustituido; el Anillo B4 es un anillo de homopiperazina que puede estar sustituido en forma adicional] .
El "arilo que puede estar sustituido (o arilo opcionalmente sustituido)" indicado por Re, incluye aquellos que son iguales al "arilo opcionalmente sustituido" en R5 a R7.
El "anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido" indicado por Re, incluye aquellos que son iguales al "anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido" en R5 a R7.
De preferencia, Re es fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico que contiene azufre opcionalmente sustituido, y similares. Entre otros, se prefieren fenilo que tiene alcoxi Ci-6 (con más preferencia, alcoxi Ci_3) , alquilsulfanilo Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, alquilamida y/o un halógeno como un sustituyente, fenilo o 4-tolilo que tiene alquilo Ci_6 (con más preferencia alquilo C1-3) como un sustituyente, un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros (con más preferencia 5 a 7 miembros) que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico aromático que contiene azufre de 5 a 10 miembros (con más preferencia 5 a 7 miembros) que puede estar sustituido y similares. En particular, se prefieren fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, fluoro) , etilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, hidroxi), isopropilo, ciano, dimetilamino, metoxi que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, fluoro, cloro) , etoxi, fluoro, cloro, bromo, metilsulfañilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, dimetilaminometilo, aminometilo, acetilo y similares), piridilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metoxi) , benzamida, 2 , 3-dihidro-l , -benzodioxina, 4-feniltriazolilo, tiazolilo, tiazol, tiadiazol que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, fenilo), pirimidilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, cloro, fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metoxi)), pirazol-4-ilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metilo) y similares.
En cuanto al "sustituyente" en el "grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros (con más preferencia, 5 a 7 miembros) que puede estar sustituido" o "grupo heterociclico aromático que contiene azufre de 5 a 10 miembros (con más preferencia, 5 a 7 miembros) que puede estar sustituido", se incluyen aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
En otra modalidad, el arilo o los dos sustituyentes en el anillo heterociclico aromático en Rg pueden unirse uno al otro y formar un anillo condensado que puede estar sustituido, junto con el arilo o el anillo heterociclico aromático. En cuanto al "anillo condensado que puede estar sustituido", se incluyen anillo de 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxina, anillo de 2, 3-dihydrobenzofurano que puede estar sustituido con un sustituyente (por e . , alquilo Ci-6 tal como un metilo), anillo de 1, 3-benzodioxol que puede estar sustituido con un sustituyente (por ej . , un átomo de halógeno tal como fluoro) y similares.
En cuanto al "sustituyente" en el anillo ??, anillo B2, anillo B3, y anillo B4, se incluyen aquellos que son iguales al "sustituyente" en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" descrito con anterioridad, y puede haber 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en una posición sustituible.
En otra modalidad, la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es, de preferencia, cualquiera de las siguientes fórmulas: donde : Re es : (1) arilo C6-14 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y alquilamino Ci-6; (iv) alquiltio Ci_6 (v) alquilsulfonilo Ci-6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci-g; y (ix) alquilcarbonilo Ci-6; o (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxigeno, distinto a un átomo de carbono, y que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci-e, alcoxi Ci_6, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci-6.
Como para el "arilo C6-1 " en Re anterior, se prefiere fenilo. En cuanto al "anillo heterociclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxigeno, distinto a un átomo de carbono" en R8 anterior se prefieren, piridilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, o pirazolopirimidinilo.
La fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es, con más preferencia, la siguiente fórmula : donde : Re es: (1) fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino C1-6 ; (iv) alquiltio C1-6 ; (v) alquilsulfonilo Ci_6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci-6 ; y (ix) alquilcarbonilo Ci-6; (2) piridilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi Ci-6; (3) pirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6, y un átomo de halógeno; (4) tiadiazolilo que puede estar sustituido con un fenilo; (5) tiazolilo; (6) pirazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo Ci_6; (7) isoxazolilo; (8) imidazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C2-6; o (9) pirazolopirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-6; y además, con más preferencia, la siguiente fórmula: donde : Re es un fenilo que puede ustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno; (2) alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (3) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-6; (4) alquiltio Ci_6; (5) alquilsulfonilo Ci-6; (6) ciano; (7) carbamoilo; (8) alquilsulfinilo Ci-6/ y (9) alquilcarbonilo Ci-6- De preferencia particular, la fórmula estructural parcial : de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : R8 es un fenilo que está sustituido con 1 a 3 alcoxi Ci- 6· En cuanto al Compuesto (I), el anillo A es, de preferencia, cualquiera de las siguientes fórmulas: donde : Re es fenilo que tiene alcoxi Ci_6 y/o un halógeno como un sustituyente, fenilo que tiene alquilo Ci_6 como un sustituyente, grupo heterociclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, grupo heterociclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene azufre que puede estar sustituido y similares; el anillo ?? es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B2 es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B3 es un anillo de morfolina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B4 es un anillo de homopiperazina que puede estar sustituido en forma adicional, Ri es un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido, R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o, Ri y R2 junto con un átomo de carbono contiguo pueden formar un homociclo o heterociclo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-6 que puede estar halogenado, R es un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-6 que puede estar halogenado, R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci_6 que puede estar sustituido, alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido, o acilo, R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido, o acilo, R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido, o acilo que puede estar sustituido.
Entre estos, se prefieren aquellos donde el anillo A es [en la fórmula, R8 es fenilo que tiene alcoxi C1-3 y/o un halógeno como un sustituyente, fenilo que tiene alquilo C1-3 como un sustituyente, grupo heterociclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, grupo heterociclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene azufre que puede estar sustituido y similares; el anillo Bi es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B2 es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B3 es un anillo de morfolina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B4 es un anillo de homopiperazina que puede estar sustituido en forma adicional], Ri es un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido, R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-3 que puede estar sustituido, o, Ri y R2 junto con un átomo de carbono contiguo pueden formar un homociclo o heterociclo de 3 a 5 miembros que puede estar sustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci-4 que puede estar halogenado, R4 es un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-4 que puede estar halogenado, R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-3 que puede estar sustituido, alquenilo C2-4 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido, o acilo, R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-3 que puede estar sustituido, alquenilo C2-4 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido, o acilo, R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-3 que puede estar sustituido, alcoxi C1-3 que puede estar sustituido, o acilo que puede estar sustituido.
Entre estos, se prefieren aquellos que el anillo A es [en la fórmula, Re es fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, fluoro) , etilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, hidroxi) , isopropilo, ciano, dimetilamino, metoxi que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, fluoro, cloro) , etoxi, fluoro, cloro, bromo, metilsulfañilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, dimetilaminometilo, aminometilo, acetilo y similares) , benzamida, 2 , 3-dihidro-l, -benzodioxina, 4-feniltriazolilo, tiazolilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, fenilo) , tiazol, pirimidilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, cloro, fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metoxi) ) , pirazol-4-ilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metilo) y similares; el anillo Bi es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B2 es un anillo de piperazina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B3 es un anillo de morfolina que puede estar sustituido en forma adicional; el anillo B4 es un anillo de homopiperazina que puede estar sustituido en forma adicional], Ri es un átomo de hidrógeno, o metilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, hidroxi), etilo, R2 es un átomo de hidrógeno, metilo, o metilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metoxi, amino que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo: metilo, bencilo y similares), metilsulfañilo, metilsulfonilo, morfolina, tiomorfolina (por ejemplo: 1,1-dióxidotiomorfolina) , pirazolilo, 2-metil-lH-imidazolilo, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] decano, pirrolidinilo, dimetiltetrahidrofuranilo, metiltio, piperidino y similares), etilo, o Ri y R2 junto con átomo de carbono contiguo forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, piranilo o piperidinilo, R3 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o ter-butilo, R4 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, R5 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isopropenilo, vinilo, ciclopropilo, fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, amino) , furilo, o piridilo, R6 es un átomo de hidrógeno, metilo, fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metilo) , 4-tolilo, 4-metoxifenilo, o piridilo, R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1-hidroxietilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, acetilo, o propionilo.
Entre estos, en particular, se prefieren aquellos donde el Anillo A es [en la fórmula, Ra es fenilo que está sustituido con 1 a 2 grupos metoxi] , Ri y R2 son metilo, R3 y R4 son un átomo de hidrógeno, R5 a R7 son metilo. 0, se prefieren aquellos donde el anillo A es [en la fórmula, Ra es fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (metilo que puede estar sustituido con fluoro, etilo que puede estar sustituido con hidroxi, isopropilo, ciano, dimetilamino, metoxi que puede estar sustituido con fluoro o cloro, etoxi, fluoro, cloro, bromo, metilsulfañilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, dimetilaminometilo, aminometilo, acetilo) , piridilo que puede estar sustituido con metoxi, benzamida, 2,3-dihidro-1, -benzodioxina, triazolilo que puede estar sustituido con fenilo (por ejemplo, 4-feniltriazolilo) , tiazolilo, tiazol, tiadiazol que puede estar sustituido con fenilo, pirimidilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, cloro, fenilo que puede estar sustituido con un sustituyente (por ejemplo, metoxi)), o pirazol-4-ilo que puede estar sustituido con metilo] , Ri es un átomo de hidrógeno, metilo que puede estar sustituido con hidroxi, o etilo, R2 es un átomo de hidrógeno, o metilo que puede estar sustituido con un sustituyente (metoxi, amino, amino que está sustituido con metilo o etilo, amino que está sustituido con bencilo, metilsulfañilo, metilsulfonilo, morfolina, tiomorfolina, pirazolilo, 2-metil-lH-imidazolilo, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5]decano, pirrolidinilo, dimetiltetrahidrofuranilo, piperidino, o metiltio) , o, Ri y R2 junto con átomo de carbono contiguo forman ciclopentilo o piranilo, R3 es un átomo de hidrógeno, metilo o ter-butilo, R4 es un átomo de hidrógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isopropenilo, vinilo, ciclopropilo, fenilo, dimetilaminofenilo o furilo, R6 es un átomo de hidrógeno, metilo, 4-tolilo o piridilo, R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, metilo, 1-hidroxietilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi , o acetilo. 0, se prefieren aquellos donde el anillo A es [en la fórmula, Rs es fenilo que puede estar sustituido con metoxi, o bencilo] , Ri y R2 son metilo, R3 y R4 son un átomo de hidrógeno, R5 y R6 son un átomo de hidrógeno o metilo, R es metilo.
O, se prefieren aquellos donde el anillo A es [en la fórmula, Rs es fenilo que puede estar sustituido con metoxi], Ri y R2 son metilo y similares, R3 y R4 son un átomo de hidrógeno, R5 a R7 son metilo y similares.
En otra modalidad, el Compuesto (I) es, de preferenci el siguiente compuesto: Compuesto (1-1), Compuesto (1-2 Compuesto (1-3), Compuesto (1-4), Compuesto (1-5), Compuesto (1-6) .
[Compuesto 1-1] Compuesto (I), donde Ri es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R2 es : (1) un átomo de hidrógeno, o (2) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, di-alquilamino C1-6, (alquil Ci_6) (bencil ) amino, mono-alquilamino C1-6, di-bencilamino, alquil Ci-6-carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi Ci_6, ciano, carboxi, mono-alquil Ci-6-carbamoilo, alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-6 y fenilo, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, morfolina, 1,1-dióxidotiomorfolina, pirazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo Ci-6, pirrolidinilo, piperidilo sustituido con un oxo o hidroxi, y 1, -dioxa-8-azaspiro [4, 5]deca-8-ilo; o Ri y R2 forman un anillo de ciclopentano o un anillo de tetrahidropirano junto con un átomo de carbono contiguo.
En cuanto al Compuesto (1-1) , se prefieren en particular aquellos donde Ri es alquilo Ci_6; y R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi. Entre otros, Ri y R2 son, de preferencia, alquilo Ci-6, y, en particular, metilo.
[Compuesto (1-2) ] Compuesto (I), donde R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci_6; y R es un átomo de hidrógeno.
En cuanto al Compuesto (1-2) , se prefieren aquellos donde R3 y R son un átomo de hidrógeno.
[Compuesto (1-3) ] Compuesto (I), donde R5 es un átomo de hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-i4 opcionalmente sustituido, o un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono; RÉ es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distintos a un átomo de carbono, o un átomo de halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o alquilcarbonilo Ci-6.
En cuanto al "arilo C6-1 ", se prefiere fenilo. En cuanto al "anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono", se prefieren furilo y piridilo. Se prefiere un furilo para el anillo heterociclico aromático en R5, y se prefiere un piridilo para el anillo heterociclico aromático en R6.
En cuanto al Compuesto (1-3), son más preferibles aquellos donde R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con dialquilamino Ci-6, o furilo; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo sustituido con alquilo C1-6, piridilo, o un átomo de halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con alcoxi C1-6, o alquilcarbonilo Ci-ß; y son aún más preferibles aquellos donde R5 es alquilo C1-6; R6 es alquilo Ci_6; y R7 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
[Compuesto (1-4)] Compuesto (I), donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : R8 es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido; el anillo Bi es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; el anillo B2 es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; el anillo B3 es otro anillo de morfolina opcionalmente sustituido; el anillo B4 es otro anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; es un enlace simple; R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-1 opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterociclico aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono, o un átomo de halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o alquilcarbonilo Ci_6.
[Compuesto (1-5) ] Compuesto (I), donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : Rg es : (1) Arilo C6-1 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci_6; (iv) alquiltio Ci_6; (v) alquilsulfonilo Ci-ß; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci-6; y (ix) alquilcarbonilo Ci_6 o (2) un anillo heterociclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxigeno, distinto a un átomo de carbono, y que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6/ es un enlace simple; Ri es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R2 es : (1) un átomo de hidrógeno; o (2) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, dialquilamino Ci-6, (alquil Cl-6) (bencil ) amino, mono-alquilamino Ci_6 di-bencilamino, alquil Ci-6-carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi Ci_6, ciano, carboxi, mono-alquil Ci-6 -carbamoilo, alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi Ci_6 y fenilo, alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, morfolina, 1, 1-dióxidotiomorfolina, pirazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo Ci-6, pirrolidinilo, piperidinilo sustituido con un oxo o hidroxi, y 1 , 4-dioxa-8-azaspiro [ , 5] deca-8-ilo; o Ri y R2 forman un anillo de ciclopentano o un anillo de tetrahidropirano junto con un átomo de carbono contiguo; R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; y R4 es un átomo de hidrógeno; R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6/ alquenilo C2_ 6, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con dialquilamino Ci_ 6, o furilo; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo sustituido con alquilo C1-6, piridilo, o un átomo de halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un hidroxi, alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con alcoxi C1-6, o alquilcarbonilo C1-6.
R8 es, de preferencia: (1) fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino C1-6; (iv) alquiltio C1-6; (v) alquilsulfonilo Ci_6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci-6; y (ix) alquilcarbonilo Ci-6 o (2) pirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, o pirazolopirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6/ y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6- En cuanto al Compuesto (1-5), la fórmula estructural parcial : de la Fórmula (I) es, de preferencia, la siguiente fórmula : donde : Ra es : (1) fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-6/ (iv) alquiltio Ci-6,* (v) alquilsulfonilo Cis; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci_6; y (ix) alquilcarbonilo Ci-6; (2) piridilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi Ci_6; (3) pirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6, y un átomo de halógeno; (4) tiadiazolilo que puede estar sustituido con un fenilo; (5) tiazolilo; (6) pirazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo Ci-6; (7) isoxazolilo; (8) imidazolilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C2-6; o (9) pirazolopirimidinilo que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos alquilo Ci-6.
La fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es, con más preferencia, la siguiente fórmula : donde : Re es un fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1) un átomo de halógeno; (2) alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (3) alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-6; (4) alquiltio Ci-6; (5) alquilsulfonilo Ci-6; (6) ciano; (7) carbamoilo; (8) alquilsulfinilo Ci-ß; y (9) alquilcarbonilo Ci-6.
[Compuesto (1-6)] Compuesto (I), donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : R8 es un fenilo que está sustituido con 1 a 3 alcoxi Ci- es un enlace simple; Ri es alquilo Ci_6 R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R3 y R4 son un átomo de hidrógeno; R5 es alquilo Ci_6; R6 es alquilo C1-6; y R7 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
En cuanto al Compuesto (1-6), Ri y R2 son, de preferencia, alquilo C1-6, en particular metilo.
Como un ejemplo más especifico del Compuesto (I), se prefieren los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos 1 a 144 o sales de los mismos. En particular, se prefieren los siguientes compuestos: 1- (4- etoxifenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il ) piperazina o una sal del mismo; 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2R) -2, , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] piperazina o una sal del mismo; 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2S) -2, , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina o una sal del mismo; 1- (4-Metoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina o una sal del mismo; 1- ( 4-Etoxifenil ) -4- (7-metoxi-2 ,2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina o una sal del mismo; (-) -{5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il Jmetanol o una sal del mismo; y (+) -{5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanol o una sal del mismo.
En adelante, se describe el método para producir el Compuesto (I). Además, todos los Compuestos (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (7) y (7a) descritos a continuación se incluyen en el Compuesto (I). El Compuesto (I) puede producirse por el uso de un método de síntesis orgánica general u otro método de síntesis orgánica bien conocido (por ejemplo: documento WO2004/016576) . Cada símbolo para los compuestos que se describen en breves figuras de esquemas de reacción tiene el mismo significado definido en el anterior. Los compuestos descritos en el esquema de reacción incluyen formas Salinas de los compuestos, y como un ejemplo de la sal, también pueden mencionarse aquellos que son iguales a la sal del Compuesto (I).
Esquema de reacción 1: (2) (O En el Esquema de reacción 1, L es un grupo saliente, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
De acuerdo con el Esquema de reacción 1, el compuesto (2) se hace reaccionar con el compuesto amino cíclico de 4 a 8 miembros (3) representado por la siguiente fórmula: (en la fórmula, el anillo A es lo definido con anterioridad) , en presencia de una base, si se desea, para producir el Compuesto (I) . Siendo necesario, se utilizan un catalizador tal como cobre, sal de cobre y similares. Además, en miras del método descrito en Chemistry Letters 1983, páginas 927-928, puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel y similares y un ligando (por ejemplo, fosfina, piridinas y similares) .
En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido (en el anillo B) además de L" del Compuesto (2), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (I).
El Compuesto (3) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
La cantidad del Compuesto (3) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (2) .
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci_6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-io que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p- toluensulfoniloxi y similares.
En cuanto a la "base", se incluyen, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N-etildiisopropilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,redimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como métoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (2) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En cuanto al catalizador de cobre, se utilizan cobre, cobre halogenado (Cul, CuBr, CuCl y similares), óxido de cobre (CuO) y similares.
La cantidad de catalizador de cobre a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (2) .
En cuanto al ligando, se prefieren fosfinas. Se utilizan trialquil fosfina, triaril fosfina, trialcoxi fosfina y similares. En cuanto al catalizador de paladio, se utilizan acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis (trifenil fosfina) paladio, bis (dibencilidenacetona)paladio y similares.
La cantidad de fosfina a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (2). La cantidad del catalizador de paladio a utilizar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (2) .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C.
Esquema de reacción (4) (I) En el Esquema de reacción 2, L1 y L2 representan el mismo grupo saliente o uno diferente, E representa un grupo atómico que constituye el anillo A con la excepción de que el átomo de nitrógeno unido al anillo B del Compuesto (I), y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
De acuerdo con el Esquema de reacción 2, el compuesto (4) se hace reaccionar con el compuesto (5) representado por la siguiente fórmula: L'-E-L2 en presencia de una base, si se desea, para producir el Compuesto ( I ) .
En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B para el Compuesto (4), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (I).
El Compuesto (5) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L1 y L2, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci-5 (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares) que puede estar halogenado, arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro, y similares pueden mencionarse. Específicamente, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
La cantidad del Compuesto (5) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (4).
En cuanto a la "base", se incluyen, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (4) . Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en co-presencia de sales de amonio cuaternario o yoduros metálicos con la base .
Como un ejemplo de las "sales de amonio cuaternario", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de tetrabutil amonio y similares.
Como un ejemplo del "yoduro metálico", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de potasio y similares.
La cantidad de sales de amonio cuaternario a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (4).
La cantidad del yoduro metálico a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (4) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1/2- dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150°C.
Esquema de reacción 3 (6) (la) En el Esquema de reacción 3, los símbolos son lo definido con anterioridad.
Compuesto (la) se producen por la reducción del Compuesto (6) con un agente reductor de acuerdo con el Esquema de reacción 3.
En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B para el Compuesto (6), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (la) .
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidruros metálicos tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares. Si se desea, pueden agregarse ácidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio y similares.
La cantidad del agente reductor a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (6).
La cantidad de los ácidos de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (6).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se e emplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C.
Esquema de reacción 4 En el Esquema de reacción 4, los símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (Ib) se produce de acuerdo con reacción de hidrogenación por contacto del Compuesto (7) en presencia de varios catalizadores bajo una atmósfera de hidrógeno de acuerdo con el Esquema de reacción 4.
En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B para el Compuesto (7), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (Ib) .
En cuanto al catalizador a utilizar, se utilizan óxido de platino, carbono activado que se agrega con platino, carbono activado que se agrega con paladio, níquel, óxido de cobre-cromo, rodio, cobalto, rutenio y similares. La cantidad del catalizador a utilizar es de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000% en peso, de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000% en peso en comparación con el Compuesto (7) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, agua, o un solvente mezcla de los mismos, y similares .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80°C.
Esquema de reacción 5 En el Esquema de reacción 5, los símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (Ic) se produce de acuerdo con la desoxilación reductiva del Compuesto (8) por el uso de un agente reductor de acuerdo con el Esquema de reacción 5.
En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B para el Compuesto (8), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (Ic) .
En cuanto a la desoxilación reductiva, se incluyen un método de hidrogenación conocido per se, un método en el que se utiliza un reactivo de órgano silicio (reactivo de alquilsilano y similares) y similares.
El Compuesto (Ic) puede producirse por la reacción del Compuesto (8) con un catalizador metálico bajo una atmósfera de nitrógeno de acuerdo con el método de hidrogenación. Si se desea, puede agregarse un catalizador ácido adecuado.
En cuanto al "catalizador metálico", se utilizan níquel de Raney, óxido de platino, paladio metálico, carbono activado que se agrega con paladio, y similares. La cantidad de cada "catalizador metálico" a utilizar es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000% en peso, de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en peso en comparación del compuesto (8).
En cuanto al "catalizador ácido", se utilizan ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluen sulfónico y similares, ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares. La cantidad de cada "catalizador ácido" a utilizar es de aproximadamente 0,1 a exceso de mol en comparación con 1 mol del compuesto (8) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético y similares, agua, o un solvente mezcla de los mismos, y similares. En general, la presión de hidrógeno es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 atm, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atm. En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 a 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 °C.
Respecto al método para utilizar un reactivo organosilizante (reactivo de alquilsilano) , el compuesto (Ic) puede producirse por la reacción del Compuesto (8) con el reactivo de alquilsilano y ácido.
Los ejemplos del reactivo de alquilsilano incluyen trietilsilano, fenildimetil silano y similares. La cantidad del "reactivo de alquilsilano" a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles en comparación con 1 mol del compuesto (8) .
En cuanto al ácido, se utilizan ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético y similares. La cantidad de los ácidos a utilizar es de aproximadamente 0,1 a exceso de mol en comparación con 1 mol del compuesto (8).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
Esquema de reacción 6 En el Esquema de reacción 6, R8 y R9 son un hidrógeno, o un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (Id) se produce de acuerdo con reacción de hidrogenación por contacto del Compuesto (9) en presencia de varios catalizadores bajo una atmósfera de hidrógeno de acuerdo con el Esquema de reacción 6.
En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B para el Compuesto (9), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (Id) .
En cuanto al catalizador a utilizar, se utilizan óxido de platino, carbono activado que se agrega con platino, carbono activado que se agrega con paladio, níquel, óxido de cobre-cromo, rodio, cobalto, rutenio y similares, cantidad del catalizador a utilizar es de aproximadamente a aproximadamente 1000% en peso, de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000% en peso en comparación con el Compuesto (9) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, agua y similares o un solvente mezcla de los mismo, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80°C.
Esquema de reacción 7 En el Esquema de reacción 7, L es un grupo saliente, R es un anillo de benceno o un anillo heteroarilo que puede estar sustituido, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
De acuerdo con el Esquema de reacción 7, el compuesto (10) se reacciona con benceno y el derivado heterocíclico (11) que está representado por la siguiente fórmula: en presencia de una base, si se desea, para dar el Compuesto (le). Siendo necesario, se utiliza un catalizador tal como cobre, sal de cobre y similares. Además, en miras del método descrito en Chemistry Letters 1983, páginas 927-928, puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel y similares y un ligando (por ejemplo, fosfina, piridinas y similares) .
En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (10), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (le) .
El Compuesto (11) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
La cantidad del Compuesto (11) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (10) .
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci-5 que puede estar halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter^butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares pueden mencionarse.
En cuanto a la "base", se incluyen, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como métoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (10) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En cuanto al catalizador de cobre, se utilizan cobre, cobre halogenado (Cul, CuBr, CuCl y similares) , óxido de cobre (CuO) y similares.
La cantidad de catalizador de cobre a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (10) .
En cuanto al ligando, se prefieren fosfinas. Se utilizan trialquil fosfina, triaril fosfina, trialcoxi fosfina y similares. En cuanto al catalizador de paladio, se utilizan acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis (trifenil fosfina) aladio, bis (dibencilidenacetona) paladio y similares.
La cantidad de fosfina a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (10) . La cantidad del catalizador de paladio a utilizar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (10).
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C.
Esquema de reacción 8 (12) (le) En el Esquema de reacción 8, L1 y L2, que son iguales o diferentes entre si, son un grupo saliente, R10 es un anillo de benceno o un anillo heteroarilo que puede estar sustituido, E1 y E2 son un grupo atómico que constituye el anillo A' con la excepción de que los dos átomos de nitrógeno del Compuesto (le), y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
De acuerdo con el Esquema de reacción 8, el compuesto (12) se hace reaccionar con el compuesto (13) que está representado por la siguiente fórmula en presencia de una 5 base, si se desea, para dar el Compuesto (le) .
R10-NH2 En cuanto al "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (12), se utilizan en la misma cantidad aquellos que son iguales al ^ "sustituyente que puede estar incluido en forma adicional" en el anillo B del Compuesto (le) .
El Compuesto (13) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se. 15 Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L1 y L2, hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci-5 que puede estar halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares) , 20 arilsulfoniloxi C6-io que puede tener un sustituyente y similares pueden mencionarse.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener un sustituyente", arilsulfoniloxi C6-io que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ^ ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , Alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares pueden mencionarse. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares pueden mencionarse.
La cantidad del Compuesto (13) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (12) .
En cuanto a la "base", se incluyen, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (12) . Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en co-presencia de sales de amonio cuaternario o yoduros metálicos con la base .
•Como un ejemplo de las "sales de amonio cuaternario", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de tetrabutil amonio y similares.
Como un ejemplo del "yoduro metálico", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de potasio y similares.
La cantidad de sales de amonio cuaternario a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3, 0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (12).
La cantidad de yoduro metálico a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (12).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150°C.
Además, los sustituyentes de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1 del Compuesto (I) de la presente invención que está representado por la siguiente fórmula y el sustituyente que se une a los átomos que constituyen el anillo A con la excepción del átomo de nitrógeno unido al anillo B: puede convertirse en otros con base en una reacción orgánica general, por ejemplo, una reacción de reducción, una reacción de oxidación, una reacción de sustitución, una reacción de alquilación, una reacción de hidrólisis, una reacción de adición en la que se utiliza un reactivo de alquil litio o reactivo de Grignard, una reacción de aldol, una reacción de acoplamiento en la que se utiliza un catalizador de paladio, como una reacción de acoplamiento de Suzuki y una reacción de aminación de Buch ald, una reacción de condensación deshidratante como esterificación, amidación y similares, una reacción de alquilación reductiva y similares.
El producto puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método generalmente conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (2) se produce de acuerdo con los métodos conocidos per se, por ejemplo el método descrito en el documento JP-A No. 5-140142, u otros métodos que son similares a estos.
Además, el Compuesto (2a) , que está incluido en el Compuesto (2), también se produce de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 9 (18) En el Esquema de reacción 12, el grupo indicado por -CO-Q es ácido carboxilico o derivados reactivos del mismo, L es un grupo saliente, X es un átomo de halógeno, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (16) se produce por la reacción del Compuesto (14) y el Compuesto (15) en presencia de una base, si se desea.
El Compuesto (14) y el Compuesto (15) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci-e (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi ?e-?? que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-i0 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) , halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, iodo y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, p-bromobencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi y similares .
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, idruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad del Compuesto (15) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (14).
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0, 8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (14) . Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en co-presencia de sales de amonio cuaternario con la base.
Como un ejemplo de las "sales de amonio cuaternario", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de tetrabutil amonio y similares.
La cantidad de sales de amonio cuaternario a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (14).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, cetonas tales como acetona, metiletil cetona y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 60°C.
En lugar de la reacción anterior, También puede emplearse la reacción de Mitsunobu [Synthesis, 1981, páginas 1 a 27] .
Para la reacción, el compuesto (14) y el Compuesto (15) donde L es OH se reaccionan en presencia de azodicarboxilatos (por ejemplo, dietilazodicarboxilato y similares) y fosfinas (por ejemplo, trifenil fosfina, tributil fosfina y similares) .
La cantidad del Compuesto (15) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (14).
La cantidad de "azodicarboxilatos" y "fosfinas" a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, respectivamente, en comparación con 1 mol del compuesto (14) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (17) se produce sometiendo el Compuesto (16) a una reacción de ciclación que es conocida en la técnica per se.
En cuanto a la reacción de ciclación, se lleva cabo por uso de ácido.
Para la reacción, Q es, de preferencia, hidroxi, halógeno y similares. De acuerdo con la reacción, el compuesto (16) se reacciona con ácido para obtener el Compuesto (17), según lo deseado.
En cuanto al "ácido", se utilizan ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de estaño (IV), tetracloruro de titanio, dietiléter de trifluoruro de boro y similares, ácidos minerales tales como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico y similares, ycidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluorometansulfónico y similares.
La cantidad del "ácido" a utilizar es de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso, de preferencia, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles en comparación con 1 mol del compuesto (16).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por disulfuro de carbono, nitroalcanos tales como nitrometano y similares, nitroarilos tales como nitrobenceno y similares, carbonos halogenados tales como diclorometano, 1, 2-dicloroetano, 1, 2-diclorobenceno y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, anhídridos ácidos tales como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético y similares o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 96 horas, de preferencia, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente -40 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (18) se produce por la reacción del Compuesto (17) con un reactivo halogenante.
En cuanto al "agente halogenante", se utilizan cloro, bromo, yodo, imidas tales como imida N-clorosuccínica, imida N-bromosuccínica y similares, aductos de halógeno tales como tribromuro de benciltrimetilamonio y similares. La cantidad del reactivo halogenante a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (17) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propionico y similares, nitroalcanos tales como nitrometano y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
La reacción se lleva cabo en presencia de una base, ácido de Lewis o hierro, si se desea.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares. La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles en comparación con 1 mol del compuesto (17).
En cuanto al "ácido de Lewis", pueden mencionarse cloruro de hierro, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares. La cantidad del ácido de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (17).
La cantidad del "hierro" a utilizar es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (17) .
En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -50 a aproximadamente 150°C, de preferencia, de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
El Compuesto (2a) se produce por la reducción del Compuesto (18) con un agente reductor.
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidruros metálicos tales como borohidriro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares. Si se desea, pueden agregarse ácidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio y similares.
La cantidad del agente reductor a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (18) .
La cantidad de los ácidos de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (18).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, y un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 120°C.
Además, cuando un átomo de halógeno está sustituido en la posición-para del grupo hidroxi del Compuesto (14), el compuesto (2a) puede producirse sin llevar a cabo la halogenación .
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
Además, el compuesto (2b) , que está incluido en el Compuesto (2), también se produce de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 10 En el Esquema de reacción 10, L es un grupo saliente, X es un átomo de halógeno, R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo que se obtiene por la eliminación de un metileno de R2, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (20) se produce por la reacción del Compuesto (14) y el Compuesto (19) en presencia de una base, si se desea.
El Compuesto (14) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
El Compuesto (19) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi C6_10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-io q e puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
La cantidad del Compuesto (19) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (14) .
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, bases inorgánicas que incluyen alcóxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, sales básicas tales como hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (14).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, de preferencia, se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares, agua o un solvente mezcla, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 25 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (21) se produce por la reorganización de Claisen del Compuesto (20) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, anilinas tales como N, N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo por el uso de un catalizador ácido.
En cuanto al catalizador ácido, se utilizan ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares .
La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en el caso de ácido de Lewis, en general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (20) .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 300°C, de preferencia, de aproximadamente 150 a aproximadamente 250°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (22) se produce por el cierre del anillo del Compuesto (21) por el uso de un catalizador ácido. En cuanto al catalizador ácido, se utilizan ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares, ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido canfor sulfónico y similares, ácido de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares.
La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 100 moles, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles en comparación con 1 mol del compuesto (21) para los ácidos minerales. La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (21) para los ácidos sulfónicos, por ejemplo.
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal no se limita en particular a medida que la reacción avance. Sin embargo, cuando se utilizan ácidos minerales, de preferencia, es un solvente mezcla de agua y un solvente orgánico que incluye alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, o agua.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -78 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente -20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (2b) se produce por la reacción del Compuesto (22) con un agente halogenante.
En cuanto al "reactivo halogenante", se utilizan cloro, bromo, yodo, imidas tales como imida N-clorosuccínica, imida N-bromosuccínica y similares, aductos de halógeno tales como tribromuro de benciltrimetilamonio y similares. La cantidad del reactivo halogenante a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (22) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propionico y similares, nitroalcanos tales como nitrometano y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, ácido de Lewis o hierro, si se desea.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4 -dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares. La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0 , 8 a aproximadamente 10 moles en comparación con 1 mol del compuesto ( 22 ) .
En cuanto al "ácido de Lewis", pueden mencionarse cloruro de hierro, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares. La cantidad del ácido de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0 , 01 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto ( 22 ) .
La cantidad del "hierro" a utilizar es de aproximadamente 0 , 01 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto ( 22 ) .
En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -50 a aproximadamente 150°C, de preferencia, de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
Además, cuando un átomo de halógeno está sustituido en la posición-para del grupo hidroxi del Compuesto (14), el compuesto (2b) puede producirse sin llevar a cabo la halogenación .
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
Además, el compuesto (2c) , que está incluido en el Compuesto (2), también se produce de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 11 (22b) (2 c) En el Esquema de reacción 11, L y L1 son un grupo saliente, X es un átomo de halógeno, R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo que se obtiene por la eliminación de un metileno de R2, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (20a) se produce por la reacción del Compuesto (14a) y el Compuesto (19) en presencia de una base, si se desea.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci_6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-io que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L1, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci_6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-io q e puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares pueden mencionarse. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi. y similares.
El Compuesto (14a) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
El Compuesto (19) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
La cantidad del Compuesto (19) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (14a).
En cuanto a la "base", pueden mencionarse bases inorgánicas que incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, alcoholatos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, sales básicas tales como hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (14a).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, de preferencia, se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, agua, o un solvente mezcla de los mismos, y similares .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 25 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (21a) se produce por la reorganización de Claisen del Compuesto (20a) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, anilinas tales como N, N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo por el uso de un catalizador ácido.
En cuanto al catalizador ácido, pueden mencionarse ácido de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares.
La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en ^ general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (20a), en el caso de ácido de Lewis, por ejemplo.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 30 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 300°C, de preferencia, de aproximadamente 150 a aproximadamente 250°C.
^ El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes 20 para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (22a) se produce por el cierre del anillo del Compuesto (21a) por el uso de un catalizador ácido. En cuanto al catalizador ácido, se utilizan ácidos minerales 25 tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares, ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido canfor sulfónico y similares, y ácido de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares.
La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 100 moles, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles en comparación con 1 mol del compuesto (21a) para el ácido mineral, por ejemplo. La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (21a) para los ácidos sulfónicos, por ejemplo.
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal no se limita en particular a medida que la reacción avance. Sin embargo, cuando se utilizan ácidos minerales, de preferencia, es un solvente mezcla de agua y un solvente orgánico que incluye alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsul óxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares, o agua.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -78 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente -20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (22b) puede producirse por la reacción del Compuesto (22a) con el Compuesto (23) o el Compuesto (24) en un solvente bajo condición básica, en presencia de un catalizador de metal de transición.
El Compuesto (23) y el Compuesto (24) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
La cantidad del Compuesto (23) o el Compuesto (24) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 3 moles en comparación con 1 mol del compuesto (22a) .
En cuanto a la "base", se utilizan, por ejemplo, sales de carbonato de metales alcalinos o metales alcalino-térreos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), sales de hidrógeno carbonato de metales alcalinos o metales alcalino-térreos (por ejemplo, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio y similares) , hidróxidos de metales alcalinos o metales térreos-alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares), trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-etildiisopropilamina, trietilendiamina, 4-metilmorfolina y similares.
En cuanto al "catalizador de metal de transición", pueden mencionarse catalizador de paladio [por ejemplo, tetrakis ( trifenil fosfina) paladio, 1, 1-bis (difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio y similares] y similares. La cantidad de catalizador de metal de transición a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,2 moles en comparación con 1 mol del compuesto (22a) .
Como un solvente, se utilizan éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, disulfuro de carbono, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, agua o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, la temperatura de reacción es de 0 a 250°C, de preferencia de 50 a 150°C. En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
El tiempo de reacción de esta reacción puede reducirse por el uso de un aparato de reacción en microondas, etc.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (2c) se produce por la reacción del Compuesto (22b) y un reactivo halogenante.
En cuanto al "reactivo halogenante", se utilizan cloro, bromo, yodo, imidas tales como imida N-clorosuccinica, imida N-bromosuccínica y similares, aductos de halógeno tales como tribromuro de benciltrimetilamonio y similares. La cantidad del reactivo halogenante a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (22b) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propionico y similares, nitroalcanos tales como nitrometano y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina, quinolina y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
La reacción se lleva cabo en presencia de una base, ácido de Lewis o hierro, si se desea.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares. La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles en comparación con 1 mol del compuesto (22b) .
En cuanto al "ácido de Lewis", se mencionan cloruro de hierro, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares. La cantidad del ácido de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (22b) .
La cantidad del "hierro" a utilizar es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (22b) .
En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -50 a aproximadamente 150°C, de preferencia, de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristali2ación, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (4) se produce de acuerdo con métodos conocidos per se, o un método similar a los mismos.
El Compuesto (4a), que está incluido en el Compuesto (4), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 12 (29) En el Esquema de reacción 12, el grupo indicado por - CO-Q es ácido carboxílico o derivados reactivos del mismo, P es un grupo de protección de un grupo amino, L es un grupo saliente, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (26) se produce por la reacción del Compuesto (25) y el Compuesto (15) en presencia de una base, si se desea.
El Compuesto (25) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se y los métodos similares a los mismos.
El Compuesto (15) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci_6 (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) , halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, p-bromobencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi y similares pueden mencionarse.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad del Compuesto (15) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (25) .
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (25) . Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en co-presencia de sales de amonio cuaternario con la base.
Como un ejemplo de las "sales de amonio cuaternario", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de tetrabutil amonio y similares.
La cantidad de sales de amonio cuaternario a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (25) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, cetonas tales como acetona, metil etil cetona y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 60 °C.
En lugar de la reacción anterior, puede emplearse la reacción de Mitsunobu [Synthesis, 1981, páginas 1 a 27] .
Para la reacción, el compuesto (25) y el Compuesto (15) donde L es OH se reaccionan en presencia de azodicarboxilatos (por ejemplo, dietilazodicarboxilato y similares) y fosfinas (por ejemplo, trifenil fosfina, tributil fosfina y similares).
La cantidad del Compuesto (15) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (25) .
La cantidad de "azodicarboxilatos" y "fosfinas" a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles, respectivamente, en comparación con 1 mol del compuesto (25) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (27) se produce sometiendo el Compuesto (26) a una reacción de ciclación que es conocida per se en la técnica.
En cuanto a la reacción de ciclación, se lleva cabo por uso de ácido.
Para la reacción, Q es, de preferencia, hidroxi, halógeno y similares. De acuerdo con la reacción, el compuesto (26) se reacciona con ácido para obtener el Compuesto (27) de acuerdo con lo deseado.
En cuanto al "ácido", se utilizan ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, cloruro de estaño (IV), tetracloruro de titanio, dietiléter de trifluoruro de boro y similares, ácidos minerales tales como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico y similares, ycidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluorometansulfónico y similares.
La cantidad del "ácido" a utilizar es de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso, de preferencia, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (26) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por disulfuro de carbono, nitroalcanos tales como nitrometano y similares, nitroarilos tales como nitrobenceno y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, 1 , 2-diclorobenceno y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, anhídridos ácidos tales como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético y similares o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 96 horas, de preferencia, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente -40 a aproximadamente 150 °C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (28) se produce por la reducción del Compuesto (27) con un agente reductor.
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidruros metálicos tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares. Si se desea, pueden agregarse ácidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio y similares.
La cantidad del agente reductor a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (27) .
La cantidad de los ácidos de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (27).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4a) se produce por la eliminación del grupo de protección del compuesto (28).
En cuanto al método para eliminar el grupo de protección, se utilizan métodos conocidos per se en la técnica o los métodos similares a los mismos. Por ejemplo, se utiliza un método de tratamiento con ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil amonio, acetato de paladio y similares o una reacción de reducción.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (29) se produce por la eliminación del grupo de protección del compuesto (27) .
En cuanto al método para eliminar el grupo de protección, se utilizan métodos conocidos per se en la técnica o los métodos similares a los mismos. Por ejemplo, se utiliza un método de tratamiento con ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil amonio, acetato de paladio y similares o una reacción de reducción.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4a) también se produce por la reducción del Compuesto (29) con un agente reductor.
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidruros metálicos tales como borohidriro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi ) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares. Si se desea, pueden agregarse ácidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio y similares.
La cantidad del agente reductor a utilizar es de aproximadamente 0 , 8 a aproximadamente 10 , 0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1 , 0 a aproximadamente 5 , 0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto ( 29 ) .
La cantidad de los ácidos de Le is a utilizar es de aproximadamente 0 , 8 a aproximadamente 10 , 0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1 , 0 a aproximadamente 5 , 0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto ( 29 ) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2 -dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4b), que está incluido en el Compuesto (4), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 13 En el Esquema de reacción 13, L es un grupo saliente, P es un grupo de protección de un grupo amino, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (27) se produce por la reacción del Compuesto (18a) y el Compuesto (30) en presencia de una base, si se desea. Siendo necesario, se utilizan un catalizador tal como cobre, sal de cobre y similares.
Además, en miras del método descrito en Chemistry Letters 1983, páginas 927-928, puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel y similares y un ligando (por ejemplo, fosfina, piridinas y similares) .
El Compuesto (30) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
La cantidad del Compuesto (30) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3, 0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (18a).
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci-« que puede estar halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi C5-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares pueden mencionarse.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como métoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (18a) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En cuanto al catalizador de cobre, se utilizan cobre, cobre halogenado (Cul, CuBr, CuCl y similares) , óxido de cobre (CuO) y similares.
La cantidad de catalizador de cobre a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (18a) .
En cuanto al ligando, se prefieren fosfinas. Se utilizan trialquil fosfina, triaril fosfina, trialcoxi fosfina y similares. En cuanto al catalizador de paladio, se utilizan acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis ( trifenil fosfina ) paladio, bis (dibencilidenacetona) paladio y similares.
La cantidad de fosfina a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (18a). La cantidad del catalizador de paladio a utilizar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (18a) .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 150 °C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (28) se produce por la reducción del Compuesto (27) con un agente reductor.
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidruros metálicos tales como borohidriro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares. Si se desea, pueden agregarse ácidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio y similares.
La cantidad del agente reductor a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (27).
La cantidad de los ácidos de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (27).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede separarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4b) se produce por la eliminación del grupo de protección del compuesto (28) .
En cuanto al método para eliminar el grupo de protección, se utilizan métodos conocidos per se en la técnica o los métodos similares a los mismos. Por ejemplo, se utiliza un método de tratamiento con ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil amonio, acetato de paladio y similares o una reacción de reducción.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (29) se produce por la eliminación del grupo de protección del compuesto (27).
En cuanto al método para eliminar el grupo de protección, se utilizan métodos conocidos per se en la técnica o los métodos similares a los mismos. Por ejemplo, se utiliza un método de tratamiento con ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil amonio, acetato de paladio y similares o una reacción de reducción.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4b) se producen por la reducción del Compuesto (29) con un agente reductor.
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidruros metálicos tales como borohidriro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares. Si se desea, pueden agregarse ácidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio y similares.
La cantidad del agente reductor a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (29) .
La cantidad de los ácidos de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (29) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetofiitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 120 °C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4b), que está incluido en el Compuesto (4), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 14 (2d) (28> Desprotección (4b) En el Esquema de reacción 14, L es un grupo saliente, P es un grupo de protección de un grupo amino, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (28) se produce por la reacción del Compuesto (2d) y el Compuesto (30) en presencia de una base, si se desea. Siendo necesario, se utilizan un catalizador tal como cobre, sal de cobre y similares. Además, en miras del método descrito en Chemistry Letters 1983, páginas 927-928, puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel y similares y un ligando (por ejemplo, fosfina, piridinas y similares) .
El Compuesto (30) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
La cantidad del Compuesto (30) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (2d) .
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Cl-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi, trifluorornetansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi C5_i0 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener un sustituyente", arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), Alcoxi Cl-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares pueden mencionarse. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares pueden mencionarse.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como métoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (2d) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano/ 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En cuanto al catalizador de cobre, se utilizan cobre, cobre halogenado (Cul, CuBr, CuCl y similares), óxido de cobre (CuO) y similares.
La cantidad de catalizador de cobre a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (2d) .
En cuanto al ligando, se prefieren fosfinas. Se utilizan trialquil fosfina, triaril fosfina, trialcoxi fosfina y similares. En cuanto al catalizador de paladio, se utilizan acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis(trifenil fosfina) paladio, bis (dibencilidenacetona) paladio y similares.
La cantidad de fosfina a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (2d) . La cantidad del catalizador de paladio a utilizar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (2d) .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4b) se produce por la eliminación del grupo de protección del compuesto (28) .
En cuanto al método para eliminar el grupo de protección, se utilizan métodos conocidos per se en la técnica o los métodos similares a los mismos. Por ejemplo, se utiliza un método de tratamiento con ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil amonio, acetato de paladio y similares o una reacción de reducción.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
Además, el compuesto (4c), que está incluido en el Compuesto (4), también se produce de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 15 En el Esquema de reacción 15, L es un grupo saliente, P es un grupo de protección de un grupo amino, R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo que se obtiene por la eliminación de un metileno de R2, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (31) se produce por la reacción del Compuesto (25) y el Compuesto (19) en presencia de una base, si se desea.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , Alquilsulfoniloxi Ci-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi y similares.
El Compuesto (25) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con métodos conocidos per se y métodos similares a estos.
El Compuesto (19) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con métodos conocidos per se.
La cantidad del Compuesto (19) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (25) .
En cuanto a la "base", pueden mencionarse bases inorgánicas que incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, alcoholatos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, sales básicas tales como hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (25) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, de preferencia, se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, agua, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 25 a aproximadamente 100°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (32) se produce por la reorganización de Claisen del Compuesto (31) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, anilinas tales como N, -dimetilanilina, N,N-dietilanilina y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares o un solvente mezcla de los mismos .
Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo por el uso de un catalizador ácido.
En cuanto al catalizador ácido, se utilizan ácido de Leiws tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares .
La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (20), cuando se utiliza ácido de Lewis, por ejemplo.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 300°C, de preferencia, de aproximadamente 150 a aproximadamente 250°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (33) se produce por el cierre del anillo del Compuesto (32) por el uso de un catalizador ácido. En cuanto al catalizador ácido, se utilizan ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares, ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido canfor sulfónico y similares, y ácido de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares.
La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 100 moles, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles en comparación con 1 mol del compuesto (32) para el ácido mineral. La cantidad de catalizador ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0, 01 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (32) para el ácido sulfónico, por ejemplo.
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal no se limita en particular a medida que la reacción avance. Sin embargo, cuando se utilizan ácidos minerales, de preferencia, es un solvente mezcla de agua y un solvente orgánico que incluye alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares, o agua.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -78 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente -20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4c) se produce por la eliminación del grupo de protección del compuesto (33) .
En cuanto al método para eliminar el grupo de protección, se utilizan métodos conocidos per se en la técnica o los métodos similares a los mismos. Por ejemplo, se utiliza un método de tratamiento con ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil amonio, acetato de paladio y similares o una reacción de reducción.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (6) se produce de acuerdo con los métodos conocidos per en la técnica, o métodos similares a estos.
El Compuesto (6a), que está incluido en el Compuesto (6), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
En el Esquema de reacción 16, L es un grupo saliente, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (3) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
Compuesto (6a) se produce por la reacción del Compuesto (18) y el Compuesto (3) en presencia de una base, si se desea. Siendo necesario, se utilizan un catalizador tal como cobre, sal de cobre y similares. Además, en miras del método descrito en Chemistry Letters 1983, páginas 927- 928, puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel y similares y un ligando (por ejemplo, fosfina, piridinas y similares) .
La cantidad del Compuesto (3) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (18).
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci_6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi C5-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares pueden mencionarse. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como métoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (18).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloro ormo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En cuanto al catalizador de cobre, se utilizan cobre, cobre halogenado (Cul, CuBr, CuCl y similares) , óxido de cobre (CuO) y similares.
La cantidad de catalizador de cobre a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (18) .
En cuanto al ligando, se prefieren fosfinas. Se utilizan trialquil fosfina, triaril fosfina, trialcoxi fosfina y similares. En cuanto al catalizador de paladio, pueden utilizarse acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis ( trifenil fosfina) paladio, bis (dibencilidenacetona ) paladio y similares.
La cantidad de fosfina a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (18) .
La cantidad del catalizador de paladio a utilizar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (18).
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 150 °C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (6b), que está incluido en el Compuesto (6), también puede producirse de acuerdo con él método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 17 (6b) En el Esquema de reacción 17, L y L2 son el mismo grupo saliente o uno diferente, R12, R13 y R14 son un grupo alquilo inferió o un grupo fenilo, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (35) se produce por la reacción del Compuesto (18b) y el Compuesto (34) en presencia de una base, si se desea.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci_6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi C6-io que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi Ce-?? ue puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de Alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares pueden mencionarse. Como un ejemplo especifico, bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi y similares.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L1, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci_6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi CÉ-IO que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi , m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
El Compuesto (34) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con un método conocido per se.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, etilisopropilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad del Compuesto (34) a utilizar es de aproximadamente 0, 8 a aproximadamente 5, 0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (18b).
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (18b) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, de preferencia, se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares, agua, o un solvente mezcla de los mismos, y similares .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 100°C, de preferencia, de aproximadamente -20 a aproximadamente 50°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (36) se produce por la reacción del Compuesto (35) y el Compuesto (3) que está representado por la siguiente fórmula: en presencia de una base, si se desea. Siendo necesario, se utilizan un catalizador tal como cobre, sal de cobre y similares. Además, en miras del método descrito en Chemistry Letters 1983, páginas 927-928, puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel y similares y un ligando (por ejemplo, fosfina, piridinas y similares) .
El Compuesto (3) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
La cantidad del Compuesto (3) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (35).
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como métoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (35) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En cuanto al catalizador de cobre, se utilizan cobre, cobre halogenado (Cul, CuBr, CuCl y similares) , óxido de cobre (CuO) y similares.
La cantidad de catalizador de cobre a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (35) .
En cuanto al ligando, se prefieren fosfinas. Se utilizan trialquil fosfina, triaril fosfina, trialcoxi fosfina y similares. En cuanto al catalizador de paladio, se utilizan acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis (trifenil fosfina) paladio, bis (dibencilidenacetona ) paladio y similares.
La cantidad de fosfina a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (35) . La cantidad del catalizador de paladio a utilizar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (35) .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede separarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos de separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (6b) se produce por la reacción del Compuesto (36) con ácido o un ion de fluoruro.
En cuanto al "ácido", pueden mencionarse ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluen sulfónico, ácido canfor sulfónico, ácido trifluorometansulfónico y similares, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y similares, y ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, cloruro de aluminio, y similares.
La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 100 moles, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles en comparación con 1 mol del compuesto (36) para los ácidos minerales. La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (36) para los ácidos sulfónicos, por ejemplo. La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (36) para el ácido de Lewis, por ejemplo.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C.
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal no se limita en particular a medida que la reacción avance. Sin embargo, cuando se utilizan ácidos minerales, de preferencia, es un solvente mezcla de agua y un solvente orgánico que incluye alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, o agua.
En cuanto a la fuente del "ion de fluoruro", pueden mencionarse fluoruros de amonio tales como fluoruro de tributilamonio y similares, fluoruros de silicato tales como tris (dimetilamino) sulfonio difluorotrimetil silicato y similares, fluoruros metálicos tales como fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y similares.
La cantidad de la fuente de ion de fluoruro a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 20 ^ moles, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (36) para los fluoruros de amonio. La cantidad de la fuente de ion de fluoruro a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 20 moles, de 0 preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles en comparación con 1 mol del compuesto (36) para los fluoruros de silicato, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 moles, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles en comparación 5 con 1 mol del compuesto (36) para los fluoruros metálicos, por ejemplo.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. En 0 general, la temperatura de reacción es de aproximadamente - 70 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 80°C.
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la ^ reacción. Un solvente tal no se limita en particular a medida que la reacción avance. Sin embargo, cuando se utilizan ácidos minerales, de preferencia, es un solvente mezcla de agua y un solvente orgánico que incluye alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, o agua.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (7) se produce de acuerdo con los métodos conocidos per en la técnica, o métodos similares a estos.
El Compuesto (7a), que está incluido en el Compuesto (7), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 18 En el Esquema de reacción 18, los símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (7a) se produce por la reducción del Compuesto (6b) con un agente reductor.
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidruros metálicos tales como borohidriro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares. Si se desea, pueden agregarse ácidos de Lewis tales como tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio y similares.
La cantidad del agente reductor a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (6b) .
La cantidad de los ácidos de Lewis a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (6b) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (8) se produce de acuerdo con los métodos conocidos per en la técnica, o métodos similares a estos.
El Compuesto (8a), que está incluido en el Compuesto (8), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción. quema de reacción En el Esquema de reacción 19, M es un metal, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto organometálico (37), que está representado por la siguiente fórmula, puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se, por ejemplo el método descrito en el documento Lectures on Experimental Science, editado por The Chemical Society of Japan, 4a ed. Vol . 25, publicado por Maruzen Company, Ltd.
De acuerdo con el Esquema de reacción 19, el compuesto (8a) puede obtenerse por la reducción del compuesto (6a) con el compuesto organometálico (37) .
En cuanto al compuesto organometálico (37), se prefiere un reactivo de Grignard o un reactivo de organo-litio.
La cantidad del Compuesto (37) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 30 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20 moles en comparación con 1 mol del compuesto (6a).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -100 a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (9) se produce de acuerdo con los métodos conocidos per en la técnica, o métodos similares a estos.
El Compuesto (9a), que está incluido en el Compuesto (9), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 20 (39) En el Esquema de reacción 20, R y R son un hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido, M es metal, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto organometálico (38), que está representado por la siguiente fórmula, puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se, por ejemplo el método descrito en el documento Lectures on Experimental Science, editado por The Chemical Society of Japan, 4a ed. Vol . 25, publicado por Maruzen Company, Ltd.
R? De acuerdo con el Esquema de reacción 20, el compuesto (39) puede obtenerse por la reducción del compuesto (6a) con el compuesto organometálico (38).
En cuanto al compuesto organometálico (38), se prefiere un reactivo de Grignard o un reactivo de organo-litio .
La cantidad del Compuesto (38) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 30 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20 moles en comparación con 1 mol del compuesto (6a) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, carbonos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares o un solvente mezcla de los mismos .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -100 a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (9a) se produce por la deshidratación del Compuesto (39) por el uso de ácido.
En cuanto al "ácido", pueden mencionarse ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canfor sulfónico, ácido trifluorometansulfónico y similares, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y similares, y ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, cloruro de aluminio y similares.
La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 100 moles, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 moles en comparación con 1 mol del compuesto (39) para los ácidos minerales. La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (39) para los ácidos sulfónicos, por ejemplo. La cantidad de los ácidos a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (39) para el ácido de Lewis, por ejemplo.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -70 a aproximadamente 300°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 200°C.
Es ventajoso llevar a cabo la reacción sin utilizar solvente alguno o utilizando un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal no se limita en particular a medida que la reacción avance. Sin embargo, cuando se utilizan ácidos minerales, de preferencia, es un solvente mezcla de agua y un solvente orgánico que incluye alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, dietil éter, diisopropil éter y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares, o agua.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (10) se produce de acuerdo con los métodos conocidos per en la técnica, o métodos similares a estos.
El Compuesto (10a), que está incluido en el Compuesto (10), también puede producirse de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 21 (10a) En el Esquema de reacción 21, L es un grupo saliente, P es un grupo de protección, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
El Compuesto (41) se produce por la reacción del Compuesto (2a) y el Compuesto (40) , que se expresa como la siguiente fórmula de acuerdo con el Esquema de reacción 22, en presencia de una base, si se desea. Siendo necesario, se utilizan un catalizador tal como cobre, sal de cobre y similares. Además, en miras del método descrito en Chemistry Letters 1983, páginas 927-928, puede utilizarse un catalizador tal como paladio o níquel y similares y un ligando (por ejemplo, fosfina, piridinas y similares) .
El Compuesto (40) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
La cantidad del Compuesto (40) a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (2a) .
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci_6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, triclorometansulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi C5_io que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-io que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-5 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi y similares.
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como métoxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (2a) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En cuanto al catalizador de cobre, se utilizan cobre, cobre halogenado (Cul, CuBr, CuCl y similares), óxido de cobre (CuO) y similares.
La cantidad de catalizador de cobre a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (18) .
En cuanto al ligando, se prefieren fosfinas. Se utilizan trialquil fosfina, triaril fosfina, trialcoxi fosfina y similares. En cuanto al catalizador de paladio, se utilizan acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakis (trifenil fosfina) paladio, bis (dibencilidenacetona) paladio y similares.
La cantidad de fosfina a utilizar es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (2a) . La cantidad del catalizador de paladio a utilizar es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (2a) .
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (10a) se produce por la eliminación del grupo de protección del compuesto (41) .
En cuanto al método para eliminar el grupo de protección, se utilizan métodos conocidos per se en la técnica o los métodos similares a los mismos. Por ejemplo, se utiliza un método de tratamiento con ácido, base, luz UV, hidrazina, fenil hidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutil amonio, acetato de paladio y similares o una reacción de reducción.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (12) se produce de acuerdo con los métodos conocidos per en la técnica, o métodos similares a estos.
Además, el compuesto (12a), que está incluido en el Compuesto (12), también se produce de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 22 (12a) En el Esquema de reacción 22, L, L1 y L2, que son iguales o diferentes entre sí, son un grupo saliente, E1 y E2 son un grupo atómico que constituye el anillo A' con la excepción de que los dos átomos de nitrógeno del Compuesto (le), que está incluido en los compuestos de la presente invención, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
De acuerdo con el Esquema de reacción 22, el compuesto (4a) se hace reaccionar con el compuesto (42) que está representado por la siguiente fórmula en presencia de una base, si se desea, para dar el Compuesto (43) .
L _E1.L1 El Compuesto (42) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci_6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi CÉ-IO q e puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-io que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi y similares.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L1, hidroxi, pueden mencionarse un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci_6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi Cg-io que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi Ce-?? ue puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares pueden mencionarse. Como un ejemplo específico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
L y L1 pueden ser iguales o diferentes. Sin embargo, de preferencia, son diferentes.
La cantidad del Compuesto (42) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (4a) .
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (4a) . Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en co-presencia de sales de amonio cuaternario o yoduros metálicos con la base .
Como un ejemplo de las "sales de amonio cuaternario", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de tetrabutil amonio y similares.
Como un ejemplo del "yoduro metálico", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de potasio y similares.
La cantidad de sales de amonio cuaternario a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (4a) .
La cantidad del yoduro metálico a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (4a) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (43) se hace reaccionar con el compuesto (44) que está representado por la siguiente fórmula en presencia de una base, si se desea, para dar el Compuesto (12a) .
L-E2-L2 El Compuesto (44) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi Ci-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi C6_10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6_i0 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo específico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L2, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi , etilsulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi C6-io que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-io que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo específico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
L y L2 pueden ser iguales o diferentes. Sin embargo, de preferencia, son diferentes.
La cantidad del Compuesto (44) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (43) .
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (43) . Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en co-presencia de sales de amonio cuaternario o yoduros metálicos con la base .
Como un ejemplo de las "sales de amonio cuaternario", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de tetrabutil amonio y similares.
Como un ejemplo del "yoduro metálico", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de potasio y similares.
La cantidad de sales de amonio cuaternario a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (43).
La cantidad del yoduro metálico a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (43).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150 °C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
Cuando, L1 es idéntico a L2, y E1 es idéntico a E2, el compuesto (4a) se hace reaccionar con el compuesto (42) ( = compuesto (44)) que está representado por la siguiente fórmula en presencia de una base, si se desea, para dar el Compuesto (12a) .
L-EH1 ( L-E2-L2 ) El Compuesto (42) (=compuesto (44)) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L, pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares), alquilsulfoniloxi Ci-ß (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi C6-io que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-io que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
Como un ejemplo del "grupo saliente" indicado por L1 (= L2), pueden mencionarse hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares) , alquilsulfoniloxi C]_6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y similares) , arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente y similares.
Como un ejemplo del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede tener un sustituyente", pueden mencionarse arilsulfoniloxi Ce-?? que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares) , alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) y nitro y similares. Como un ejemplo especifico, pueden mencionarse bencensulfoniloxi, m-nitrobencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares.
L y L1 (= L2) pueden ser iguales o diferentes. Sin embargo, de preferencia, son diferentes.
La cantidad del Compuesto (42) (= compuesto (44)) a utilizar es de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (4a) .
En cuanto a la "base", pueden mencionarse, por ejemplo, sales básicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, N-etildiisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y similares.
La cantidad de base a utilizar es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 moles en comparación con 1 mol del compuesto (4a) . Además, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en co-presencia de sales de amonio cuaternario o yoduros metálicos con la base .
Como un ejemplo de las "sales de amonio cuaternario", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de tetrabutil amonio y similares.
Como un ejemplo de los "yoduros metálicos", pueden mencionarse, por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares.
La cantidad de sales de amonio cuaternario a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (4a) .
La cantidad del yoduro metálico a utilizar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mol en comparación con 1 mol del Compuesto (4a) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
El Compuesto (4a), que está incluido en el Compuesto (4), también se produce de acuerdo con el método descrito en el siguiente Esquema de reacción.
Esquema de reacción 23 iento de diazo En el Esquema de reacción 23, R es un grupo arilo ?ß-?? que puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares), alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) , halógeno y nitro, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
De acuerdo con el Esquema de reacción 23, el compuesto (14) se hace reaccionar con el compuesto (45) que está representado por la siguiente fórmula en presencia de un ácido, si se desea, para dar el Compuesto (22b) .
R2 CHO El Compuesto (14) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
El Compuesto (45) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
La cantidad del Compuesto (45) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 5,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 en comparación con 1 mol del Compuesto (14) .
En cuanto al "ácido", pueden mencionarse ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluen sulfónico, ácido canfor sulfónico, ácido trifluorometansulfónico y similares, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y similares, y ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y similares.
La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 moles en comparación con 1 mol del compuesto (14) para los ácidos minerales. La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 moles en comparación con 1 mol del compuesto (14) para los ácidos orgánicos por ejemplo. La cantidad de los ácidos a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (39) para el ácido de Lewis, por ejemplo.
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, heptano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares) .
Una sal de diazonio, que se prepara a partir del Compuesto (46) representado por la siguiente fórmula y ácidos nitrosos en una solución de ácido, se hace reaccionar con el compuesto (22b) para dar el Compuesto (47) .
R15-NH2 El Compuesto (46) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de acuerdo con los métodos conocidos per se.
La cantidad del Compuesto (46) a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (22b) .
Como los "ácidos nitrosos", pueden utilizarse ácido nitroso, nitrito de sodio, nitrito de potasio, nitrito de etilo, nitrito de amino, nitrito de isoamilo, etc.
La cantidad de los ácidos nitrosos a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (22b) .
Los ejemplos del "ácido" incluyen ácido clorhídrico y ácido bromhídrico. La cantidad del ácido a utilizar es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 moles en comparación con 1 mol del compuesto (22b) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por agua, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente -20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (47) se somete a reducción catalítica bajo atmósfera de hidrógeno mediante el uso de un catalizador metálico para dar el Compuesto (4a). Si se desea, puede agregarse un ácido adecuado.
Como el "catalizador metálico", pueden utilizarse níquel de Raney, óxido de platino, paladio metálico, paladio que tiene carbono activado, etc.
La cantidad del "catalizador metálico" a utilizar es, en general, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000% en peso, de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en peso con respecto al compuesto (47).
Como el "ácido", pueden utilizarse ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido p-toluensulfónico, ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, etc. La cantidad del "catalizador de ácido" a utilizar es de aproximadamente 0,1 a una cantidad en exceso en comparación con 1 mol del compuesto (47) .
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, ácidos orgánicos tales como ácido acético y similares, agua, o un solvente mezcla de los mismos, y similares. En general, la presión de hidrógeno es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 atm, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atm.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, de preferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 120°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80°C.
El Compuesto (4a) también puede producirse por la reducción del Compuesto (47) con un agente reductor.
En cuanto al "agente reductor", se utilizan hidrosulfito de sodio, o hidruros metálicos tales como borohidriro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro de sodio bis ( 2-metoxietoxi ) aluminio, complejo de borano tetrahidrofurano, hidruro de diisobutil aluminio y similares, o metales tales como hierro, zinc, dicloruro de estaño y similares, etc.
La cantidad del "hidrosulfito de sodio" a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (47) .
La cantidad de los "hidruros metálicos" a utilizar es de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10,0 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 moles en comparación con 1 mol del Compuesto (47) .
La cantidad de los "metales" a utilizar es, en general, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 20 moles, de preferencia, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 moles en comparación con 1 mol del compuesto (47) . Si se desea, puede agregarse un ácido.
Los ejemplos del "ácido" incluyen ácidos orgánicos tales como ácido fórmico y ácido acético, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, etc. La cantidad de ácido a utilizar es, en general, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 moles en comparación con 1 mol del compuesto (47).
Es ventajoso llevar a cabo la reacción mediante el uso de un solvente inerte a la reacción. Un solvente tal, si bien no particularmente limitado a medida que la reacción avance, de preferencia se ejemplifica por agua, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y similares, amidas tales como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y similares, o un solvente mezcla de los mismos, y similares.
En general, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 72 horas, de preferencia, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En general, la temperatura de reacción es de aproximadamente - 20 a aproximadamente 200°C, de preferencia, de aproximadamente 20 a aproximadamente 120°C.
El producto puede utilizarse para la próxima reacción como una solución de reacción en su forma actual o como un producto bruto. Sin embargo, puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con un método en general conocido en la técnica, y puede purificarse fácilmente por métodos comunes para separación (por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía y similares).
El Compuesto (I) producido por tal método puede aislarse y purificarse por un método de separación típico tal como recristalización, destilación, cromatografía, etc.
Cuando el Compuesto (I) contiene un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero o un isómero de rotación, también son abarcados por el Compuesto (I) y pueden obtenerse como un producto simple de acuerdo con métodos de síntesis y separación conocidos per se (por ejemplo, concentración, extracción de solventes, cromatografía en columna, recristalización, etc.). Por ejemplo, cuando el Compuesto (I) tiene un isómero óptico, el isómero óptico resuelto a partir de este compuesto también es abarcado por el Compuesto ( I ) .
El isómero óptico puede producirse por un método conocido per se. Específicamente, se utiliza un intermediario sintético ópticamente activo, o el racemato final se somete a resolución óptica de acuerdo con un método convencional para dar un isómero óptico.
El método de resolución óptico puede ser un método conocido per se, tal como un método de recristalización fraccional, un método de columna quiral, un método de diastereómero, etc. 1) Método de recristalización fraccional Un método donde se forma una sal de un racemato con un compuesto ópticamente activo (por ej . , (+ ) -ácido mandélico, (-) - ácido mandélico, (+) -ácido tartárico, (-) -ácido tartárico, (+) -1-fenetilamina, (-) -1-fenetilamina, cinconina, (-) -cinconidina, brucina, etc.), que se separa por un método de recristalización fraccional, y, si se desea, se obtiene un isómero óptico libre por un paso de neutralización . 2) Método de columna quiral Un método donde se aplica un racemato o una sal del mismo a una columna para la separación de un isómero óptico (una columna quiral) para permitir la separación. En el caso de una cromatografía líquida, por ejemplo, se agrega una mezcla de los isómeros ópticos a una columna qüiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation),, CHIRAL series (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) y similares, y se desarrolla con agua, varios amortiguadores (por ejemplo, amortiguador de fosfato, etc.) y solventes orgánicos (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, etc.) solos o mezclados para separar el isómero óptico. En el caso de una cromatografía de gas, por ejemplo, se utiliza una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (fabricada por GL Sciences Inc.) y similares, para permitir la separación . 3) Método de diastereómeros Un método donde se prepara una mezcla racémica en una mezcla diastereomérica por reacción química con un reactivo ópticamente activo, que se forma en una sustancia simple por un método de separación típico (por ejemplo, recristalización fraccional, un método de cromatografía, etc.) y similares, y se somete a un tratamiento químico tal como reacción de hidrólisis y similares para separar un resto de un reactivo ópticamente activo, a través de lo que se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el Compuesto (I) contiene hidroxi, o amino primario o secundario en la molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, MTPA [ácido a-metoxi-cc-(trifluorometil) fenilacético] , (-) -ácido metoxiacético, etc.) y similares se someten a una reacción de condensación para dar diastereómeros en la forma de éster o en la forma de amida, respectivamente. Cuando el Compuesto (I) tiene un grupo de ácido carboxilico, este compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol se someten a una reacción de condensación para diastereómeros en la forma de amida o en la forma de éster, respectivamente. El diastereómero separado se convierte en un isómero óptico del compuesto original por la aplicación a una hidrólisis de ácido o hidrólisis básica.
El Compuesto (I) puede estar en la forma de un cristal.
El cristal del Compuesto (I) puede producirse por la cristalización del Compuesto (I) de acuerdo con un método de cristalización conocido per se.
En la presente, los ejemplos del método de cristalización incluyen un método de cristalización a partir de una solución, un método de cristalización a partir de vapor, un método de cristalización a partir de los fundidos y similares.
El "método de cristalización a partir de una solución" puede ser, típicamente, un método de cambio de un estado no saturado a un estado supersaturado a través de factores variables involucrados en la solubilidad de los compuestos (composición de solvente, pH, temperatura, resistencia iónica, estado de oxirreducción, etc.) o la cantidad de solvente. Específicamente, por ejemplo, pueden mencionarse un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (un método de difusión, un método de electrólisis), un método de crecimiento hidrotérmico, un método flux y similares. Los ejemplos del solvente a utilizar incluyen hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (por ejemplo, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetil sulfóxido, etc.), amidas de ácido (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropilico, etc.), agua y similares. Estos solventes se utilizan solos o en una combinación de dos o más en una relación adecuada (por ej . , 1:1 a 1:100 (una relación de volumen)). Dependiendo de la necesidad, también pueden utilizarse cristales de cristales sembrados.
El "método de cristalización a partir de vapor" puede ser, por ejemplo, un método de vaporización (un método en tubo sellado, un método de corriente de gas), un método de reacción en fase gaseosa, un método de transportación química y similares.
El "método de cristalización a partir de los fundidos" puede ser, por ejemplo, un método de congelamiento normal (un método de Czockralski, un método de gradiente de temperatura y un método de Bridgman, etc.) , un método de fusión de zona (un método de nivelación de zona y un método de zona de flotación, etc.), un método de crecimiento especial (un método VLS y un método de epitaxi en fase liquida, etc.) y similares.
Los ejemplos preferibles del método de cristalización incluyen un método de disolución del Compuesto (I) en un solvente adecuado (por ej., alcoholes tales como metanol, etanol, etc., etc.) a una temperatura de 20 a 120°C, y enfriamiento de la solución resultante a una temperatura no mayor que la temperatura de disolución (por ej . , 0 a 50°C, de preferencia 0 a 20°C) y similares.
Los cristales de la presente invención asi obtenidos pueden aislarse, por ejemplo, por filtración y similares.
Como un método para la interpretación de los cristales obtenidos, en general, se utiliza la interpretación de cristales basada en la difracción de rayos X de polvo. Además, como un método para determinar la posesión de cristales, pueden mencionarse un método mecánico o un método óptico y similares.
Los cristales del Compuesto (I) que se obtienen a partir del método de preparación descrito con anterioridad (en adelante, abreviados como los "cristales de la presente invención") tienen alta pureza, alta calidad, baja propiedad higroscópica y una muy buena estabilidad y no se deterioran incluso cuando se almacenan durante un periodo de tiempo extenso bajo condiciones generales. Además, también tienen excelentes propiedades biológicas (por ejemplo, farmacocinética en un organismo vivo (absorción, distribución, metabolismo, excreción) , expresión de eficiacia farmacológica, etc.), y son extremadamente útiles como un medicamento.
El cristal del Compuesto (I) puede ser un co-cristal aceptable para uso farmacéutico o una sal co-cristalina . El término "co-cristal", de acuerdo con lo utilizado en la presente, significa un material cristalino compuesto por dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, donde cada uno tiene características físicas distintivas tales como estructura, punto de fusión y temperaturas de fusión, higroscopicidad, solubilidad y estabilidad. Un co-cristal o una sal co-cristalina pueden obtenerse de acuerdo con un método de co-cristalización conocido per se.
En la presente especificación, la rotación específica ([a]D) significa, por ejemplo, una rotación específica medida por el uso de un polarímetro (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)) y similares.
En la presente especificación, el punto de fusión significa aquel medido por el uso, por ejemplo, de un aparato de punto de fusión (Stanford Research Systems, Inc., OptiMelt), un microaparato de punto de fusión (Yanako, MP-500VD) o un dispositivo DSC (calorimetría diferencial de barrido) (SEIKO, EXSTAR6000) y similares.
Profármaco El profármaco del Compuesto (I) indica un compuesto que puede convertirse en el Compuesto (I) bajo la condición fisiológica en el organismo, es decir, por una reacción con una enzima, un ácido gástrico, o similares, específicamente, un compuesto que puede convertirse en el Compuesto (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc., y un compuesto que puede convertirse en el Compuesto (I) por hidrólisis con ácido gástrico, etc. El profármaco del Compuesto (I) incluye un compuesto donde un grupo amino del Compuesto (I) se modifica con acilo, alquilo o ácido fosfórico (por ej . , un compuesto donde un grupo amino del Compuesto (I) se modifica con eicosanoilo, alanilo, pentilaminocarbonilo, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilo, tetrahidrofurilo, pirrolidilmetilo, pivaloiloximetilo o ter-butilo, etc.); un compuesto donde un grupo hidroxi del Compuesto (I) se modifica con acilo, alquilo, ácido fosfórico o ácido bórico (por ej . , un compuesto donde un grupo hidroxi del Compuesto (I) se modifica con acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanil o dimetilaminometilcarbonilo, etc.); un compuesto donde un grupo carboxi del Compuesto (I) se modifica a éster o amida (por ej . , un compuesto donde un grupo carboxilo del Compuesto (I) se modifica a etil éster, fenil éster, carboximetil éster, dimetilaminometil éster, pivaloiloximetil éster, etoxicarboniloxietil éster, ftalidil éster, (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metil éster, ciclohexiloxicarboniletil éster o metilamida, etc.); y similares. Estos compuestos pueden producirse a partir del Compuesto (I) por un método conocido per se.
Además, el profármaco del Compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en el Compuesto (I) bajo las condiciones fisiológicas, según lo descrito en "Pharmaceutical Research and Development" , Vol . 7 (Molecular Design) , pp. 163-198 (1990), publicado por Hirokawa Publishing Co.
Sal El Compuesto (I) y un profármaco del mismo pueden formar una sal. En cuanto a la sal del compuesto, no se limita en forma especifica a menos que inhiba la reacción. Una sal del compuesto incluye, por ejemplo, una sal con base inorgánica, una sal de amonio, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido, etc. Los ejemplos adecuados de la sal con base inorgánica incluyen una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio, etc., una sal de metal alcalino-térreo tal como una sal de calcio, una sal de magnesio, y una sal de aluminio y una sal de amonio, etc. Los ejemplos adecuados de la sales con una base orgánica incluyen sales con trimetilámina, trietilamina, piridina, picolina, 2, 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N, ' -dibenciletilendiamina, etc. Los ejemplos adecuados de las sales con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Los ejemplos adecuados de las sales con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.
Los ejemplos adecuados de las sales con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, etc. Los ejemplos adecuados de las sales con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico, etc.
Entre estas, se prefieren sales aceptables para uso farmacéutico. Por ejemplo, si el compuesto tiene un grupo funcional ácido, se prefieren sales inorgánicas tales como una sal de metal alcalino (por ej . , sal de sodio, sal de potasio, etc. ) , una sal de metal alcalino-térreo (por ej . , sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.), una sal de amonio, etc. Si el compuesto tiene un grupo funcional básico, se prefieren sales con un ácido inorgánico tal como ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., o sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.
El Compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato. Los ejemplos de los hidratos incluyen 0,5 hidrato, 1 hidrato, 1,5 hidrato y 2 hidrato, etc.
El Compuesto (I) puede ser un solvato o un no solvato.
Además, cuando R2 en el Compuesto (I) es un alquilo ramificado que puede estar sustituido o un cicloalquilo que puede estar sustituido, el compuesto puede tener una estructura de resonancia.
Cuando el Compuesto (I) se obtiene como una mezcla de sustancias ópticamente activas (es decir, racemato) , puede resolverse en la forma (R) o forma (S) deseada de acuerdo con los métodos para resolución óptica conocidos en la técnica pertinente.
El Compuesto (I) puede estar marcado con un isótopo (por ej., 3H, 14C, 35S, etc.). El Compuesto (I) también puede ser un compuesto deuterado.
Uso terapéutico El Compuesto (I) de la presente invención, una sal del mismo o un profármaco del mismo (en adelante, abreviado "Compuesto (I')") tiene una actividad neuroprotectora, una actividad estimulante de la actividad de la neurogénesis y una actividad mej oradora de la función cognitiva y similares excelentes. Además, el compuesto (?') es seguro dado que tiene baja toxicidad, y es útil como un medicamento dado que tiene una transición elevada al sistema nervioso central. Por consiguiente, el Compuesto (?') puede administrarse, como un agente farmacéutico, a mamíferos (por ej . , ratones, ratas, hamsters, conejos, gatos, perros, vacas, ovejas, monos, humanos, etc.) en su forma actual o como un agente farmacéutico donde el Compuesto (?') se mezcla con vehículos aceptables para uso farmacéutico, etc.
El Compuesto (?') es útil como un agente para controlar la señal IGF-1, un agente para estimular el crecimiento y diferenciación de las células madre, un agente para estimular el crecimiento y la diferenciación de las células precursoras neurales, un agente para activar la proteína quinasa B, un agente para estimular la neurogénesis, o un agente para estimular la regeneración nerviosa. El compuesto de la presente invención es particularmente útil como un agente para controlar la señal IGF-1.
Además, el compuesto (?') es útil para la profilaxis o tratamiento de los trastornos descritos con anterioridad, por ejemplo.
Trastornos del sistema nervioso central (1) Trastornos neuropsiquiátricos (por ej . , depresión, ansiedad, depresión maniaca, esquizofrenia, neurosis de ansiedad, neurosis obsesiva-compulsiva, hiperactividad, etc . ) , (2) Trastornos neurodegenerativos (por ej . , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, degeneración espinocerebral, esclerosis múltiple (MS) , enfermedad de Pick) , (3) Trastornos de la memoria (por ej . , demencia senil, trastorno cognitivo leve, trastorno de la memoria leve) (4) Trastornos cerebrovasculares (por ej., infarto cerebral, apoplejía, demencia cerebrovascular) (5) Trauma de la cabeza, lesión de la médula espinal (6) Trastornos isquémicos (por ej . , angina pectoris, infarto de miocardio, etc.) (7) Trastornos cerebroisquémicos (por ej., infarto cerebral, etc.) (8) Trastornos metabólicos (por ej . , diabetes, hipertensión, etc.) (9) Trastornos neuronales periféricos (por ej . , trastorno neuronal diabético, trastorno por mal funcionamiento del tracto urinario y la vejiga) (10) Trastornos del sistema circulatorio (por ej . , arteriosclerosis) El Compuesto (?') es particularmente útil para la profilaxis o tratamiento de trastornos neurodegenerativos, más específicamente, enfermedad de Alzheimer.
Además, el compuesto (?') puede utilizarse en su forma actual o como una mezcla con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, etc., como un agente mejorador de la calidad de vida para la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio, un agente mejorador de la calidad de vida para uso después de un infarto cerebral, un agente reductor de la glucosa sanguínea, un agente mejorador de la resistencia a la insulina o un agente reductor de los triglicéridos sanguíneos.
Además, como un agente para estimular el crecimiento y diferenciación de las células madre, células iPS, y/o células precursoras neurales, el compuesto de la presente invención es efectivo, por ejemplo, para trastornos neuronales degenerativos (por e . , Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, degeneración espinocerebral, etc.) , trastornos neuropsiquiátricos (por ej . , esquizofrenia, etc.), trauma de la cabeza, lesión de la médula espinal, trastornos cerebrovasculares, demencia cerebrovascular, etc., y se utiliza como un agente para la profilaxis y tratamiento de tales trastornos del sistema nervioso central.
Preparación Cuando el Compuesto (I' ) se utiliza como un agente farmacéutico para los trastornos descritos con anterioridad, puede administrarse en su forma actual o como una mezcla con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, en forma oral o parenteral (por ej . , intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraórgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal, directamente a la lesión) en la forma de comprimidos (inclusive comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos sublinguales, comprimidos de desintegración oral y bucal), pildoras, polvos, gránulos, cápsulas (inclusive cápsulas blandas y microcápsulas) , pastillas, jarabes, formas de dosificación líquida, emulsiones, preparaciones de liberación controlada (por e . , preparaciones de liberación rápida, preparaciones de liberación sostenida, microcápsulas de liberación sostenida), aerosols, películas (por ej . , películas de desintegración oral, películas adhesivas para aplicación a la mucosa de la cavidad oral), inyecciones (por ej . , inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales ) , gotas, absorbentes percutáneos, ungüentos, lociones, parches, supositorios (por e . , supositorios rectales, supositorios vaginales), pellets, preparaciones transnasales, preparaciones pulmonares (inhalantes), gotas oculares y similares. Para la producción de tales preparaciones farmaceúticas, por ejemplo, puede hacerse referencia a cada uno de los números en General Rules for Preparations in the Japanese Pharmacopoeia .
Además, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en una preparación de liberación sostenida que contiene ingredientes activos y compuestos poliméricos biodegradables . La preparación de liberación sostenida puede producirse de acuerdo con el método descrito en JP-A No. 9-263545.
En las preparaciones farmacéuticas de la presente invención, el contenido del Compuesto (?') varía dependiendo del método de administración, el vehículo, las formas de las preparaciones, etc., pero, en general, está en el orden de 0,01 a 100% en peso, de preferencia, 0,1 a 50% en peso, con más preferencia, 0,5 a 20% en peso, en la cantidad del Compuesto (I) relativa al peso total de la preparació .
Como un vehículo aceptable para uso farmacéutico, pueden utilizarse diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas convencionalmente utilizadas como materiales de preparación. Por ejemplo, se utilizan un excipiente, un lubricante, un aglutinante y un desintegrante para preparaciones sólidas; un solvente, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente de la tonicidad, un agente amortiguador y un agente suavizante para las preparaciones líquidas y similares. Siendo necesario, pueden utilizarse aditivos de preparación tales como un agente conservante, un antioxidante, un colorante, un edulcorante y similares.
Los ejemplos preferibles del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano y similares.
Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco^ sílice coloidal y similares.
Los ejemplos preferibles del aglutinante incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.
Los ejemplos preferibles del desintegrante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, almidón carboximetil de sodio y similares.
Los ejemplos preferibles del solvente incluyen solvente de inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y similares.
Los ejemplos preferibles del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, un agente hidrofilico de superficie activa tal como Tween (marca registrada) 80, ciclodextrina (por ejemplo, a-, ß- o ?-ciclodextrina o 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina y similares), colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares. Los ejemplos preferibles del agente de suspensión incluyen agentes de superficie activa tales como trietanolamina de estearilo, lauril sulfato de sodio, ácido lauril aminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, monostearato de glicerilo y similares; polímeros hidrofilico tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Los ejemplos preferibles del agente de tonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares .
Los ejemplos preferibles del agente amortiguador incluyen amortiguadores tales como fosfato, acetato, carbonato, citrato y similares.
Los ejemplos preferibles del agente suavizante incluyen alcohol bencílico y similares.
Los ejemplos preferibles del conservante incluyen paraoxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares .
Los ejemplos preferibles del antioxidante incluyen sal de sulfito, ácido ascórbico y similares.
Una composición farmacéutica puede producirse de acuerdo con un método convencional por la adición del compuesto de la presente invención, en general, en una proporción de 0,1 a 95% (p/p) relativa a la cantidad total de la preparación, si bien sujeta a cambios que dependen de la forma de preparación, método de administración, vehículo y similares.
Fármacos concomitantes El Compuesto (?') puede utilizarse como un agente farmacéutico con otras preparaciones farmacéuticas.
En cuanto a los fármacos que puede utilizarse en forma concomitante con el Compuesto (I' ) (en adelante, abreviados "fármacos concomitantes"), pueden ejemplificarse los siguientes . (1) Agente para la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central Agente terapéutico para la depresión, Agente terapéutico para la ansiedad (por e . , benzodiazepina tal como clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potasio, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.); estabilizador del estado de ánimo (por e . , carbonato de litio, etc.), antagonistas 5-HT2 (por ej . , nefazodona, etc.), agonistas 5-HT1A (por ej . , tandospirona, buspirona, gepiron, etc.), antagonista CRF (por ej . , Pexacerfont, etc.), agonistas ß3 (por ej . , Amibegron, etc.), agonistas de melatonina (por ej . , ramelteon, agomelatina, etc.), antagonistas a2 (por ej . , mirtazapina, setiptilina, etc.), antagonistas N 2 (por ej . , Saredutant, etc.), antagonistas GR (por ej . , Mifepristona, etc.), antagonistas NK-1 (por ej . , Casopitant, Orvepitant, etc.), agente terapéutico para la esquizofrenia (por ej . , clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, aripiprazol, quetiapina, olanzapina, risperidona, etc.), inhibidor de la acetilcolina esterasa (por ej . , donepezil, rivastigmina, galantamina, zanapezil, etc.), antagonistas NMDA (por ej . , memantina, etc.), inhibidor para la producción, secreción, acumulación, coagulación y/o depósito de la proteina ß amiloide [inhibidor de la ß secretasa, inhibidor de la ? secretasa (por ej., LY-450139, E-2012, E-2212), inhibidor de la coagulación de la proteina ß amiloide (por ej . , PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-B No. 11-514333), PPI-558 (JP-B No. 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), vacuna ß amiloide, anticuerpo ß amiloide (por ej . , AAB-001), enzima degradante ß amiloide, etc.], un agente para la restauración de la función cerebral (por e . , aniracetam, nicergolina, etc.), agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson [por ej . , agonistas del receptor de dopamine (por ej . , L-DOPA, bromocriptina , pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, amantadina, etc.), inhibidor de COMT (por ej . , entacapona, etc.)], agente terapéutico para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (por ej., modafinil, etc.), agente terapéutico para esclerosis lateral amiotrófica (por ej . , riluzol, factor neurotrófico, etc.), agente terapéutico para el insomnio (por ej . , etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, indiplon, etc.), agente terapéutico para el hipersomnio (por ej . , modafinil, etc.), agente terapéutico para los trastornos cerebrovasculares (edaravona, tPA, etc.), agente anti-citoquina (agente inhibitorio TNF, agente inhibitorio de la MAP quinasa, etc.), fármacos esteroides (por ej . , dexametasona, hexestrol, acetato de cortisona, etc.), y similares. (2) Agente para la profilaxis o tratamiento de la incontinencia urinaria Agonista del receptor al de adrenalina (por ej . , clorhidrato de efedrina, clorhidrato de midodrina etc.), agonista del receptor ß2 de adrenalina (por e . , Clenbuterol, etc.), sustancia inhibitoria de la captación de norepinefriña, sustancia inhibitoria de la captación de norepinefriña y serotonina (por ej . , duloxetina, etc.), antidepresivo triciclico (por e . , clorhidrato de imipramina, etc.), fármaco anticolinérgico o estimulante de la relajación muscular (por e . , clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina, clorhidrato de celimeverina, etc.), fármaco de la hormona sexual femenina (por ej . , de tipo de unión a estrógenos (premarina) , estriol etc.) y similares. (3) Agente para el tratamiento de la diabetes Preparaciones de insulina [por ej . , preparaciones de insulina animal extraída de páncreas bovinos y porcinos; preparaciones de insulina humana sintetizadas por una técnica de manipulación genética utilizando Escherichia coli o una levadura; insulina zinc; insulina zinc protamina; un fragmento o un derivado de insulina (por ej . , INS-1, etc.)]/ sensibilizadores de insulina (por ej . , clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), inhibidores de la a-glucosidasa (por ej . , voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ej . , fenformina, metformina, buformina, etc.), sulfonilureas (por ej . , tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, etc.) y otras secretagogas de insulina (por e . , repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio, GLP-1, nateglinida, etc.), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (por ej . , vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, NVP-DPP-728, PT-100, P32/98, etc.), agonistas ß3 (por ej . , CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), agonistas de amilina (por ej . , pramlintida, etc.), inhibidores de la fosfatasa fosfotirosina (por ej., ácido vanádico, etc.), inhibidores de gluconeogénesis (por ej . , inhibidores de la glicogen fosforilasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, etc.), agente de activación de la glucoquinasa, inhibidores de SGLT (cotransportador de la sodio-glucosa) (por ej . , T-1095, etc.) y similares. (4) Agente para el tratamiento de complicaciones diabéticas Inhibidores de la aldosa reductasa (por ej . , tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860) , minalrestat (ARI-509) , CT-112, etc.), factores neurotróficos (por ej . , NGF, NT-3, etc.), inhibidores de AGE (por ej . , ALT-945, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT-766) , EXO-226, etc.), secuestrantes de oxigeno activo (por ej . , ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrales (por ej . , tiaprida, etc.) y similares . (5) Agente antihiperlipidémico Compuestos de estatina que inhiben la síntesis de colesterol (por ej . , pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina o sal de los mismos (por ej . , sal de sodio, etc.), etc.), inhibidores de la escualeno sintetasa o compuestos de fibrato que tienen acción reductora de los triglicéridos (por ej . , bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.) y similares. (6) Agente hipotensivo Angiotensina que convierte inhibidores de enzima (por ej., captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (por ej . , losartán, candesartán cilexetil, etc.), antagonistas de calcio (por ej . , manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.), clonidina, y similares. (7) Agente antiobesidad Fármacos antiobesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (por ej . , dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (por ej . , orlistat, etc.), agonistas ß3 (por ej . , CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), péptidos anorécticos (por e . , leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar), etc.), agonistas de colecistoquinina (por ej . , lintitript, FPL-15849, etc.), y similares. (8) Agente diurético Derivados de xantina (por e . , salicilato de teobromina de sodio, salicilato de teobromina calcio, etc.), preparaciones de tiazida (por ej . , etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencil hidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones de antialdosterona (por ej., espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por e . , acetazolamida, etc.), preparaciones de clorobencensulfonamida (por e . , clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida, etc. (9) Agente quimioterapéutico Agentes alquilantes (por ej . , ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (por ej . , metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.), antibióticos antitumorales (por ej . , mitomicina, adriamicina, etc.), agentes antitumorales derivados de plantas (por e . , vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatino, carboplatino, etopósido, etc. Entre estos, derivados de 5-fluorouracilo tales como Furtulon o Neo-Furtulon, y similares . (10) Agente inmunoterapéutico Componentes derivados de microorganismos o bacterias (por ej., derivados de muramil dipéptido, Picibanil, etc.), polisacáridos que tienen actividad inmunopotenciante (por ej . , lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), citoquinas que pueden obtenerse por un método de manipulación genética (por ej . , interferonas, interleuquinas (IL), etc.), factores estimulantes de colonias (por ej . , factor estimulante de la colonia de granulocitos, eritropoyetina, etc.) y similares. Entre estos, IL-1, IL-2, IL-12, y similares. (11) Agente terapéutico reconocido por aliviar la caquexia en modelos animales o práctica clínica Derivados de progesterona (por ej . , acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, vol . 12, pp. 213-225, 1994], productos farmacéuticos de metoclopramida, productos farmacéuticos de tetrahidrocannabinol (las referencias anteriores se aplican a ambos), agentes mejoradores del metabolismo de los lipidos (por ej . , ácido eicosapentanoico) [British Journal of Cáncer, vol. 68, pp. 314-318, 1993], hormonas de crecimiento, IGF-1, y anticuerpos contra los factores inductores de la caquexia tales como TNF-a, LIF, IL-6 y oncostatina M, y similares. (12) Agente antiinflamatorio Esteroides (por ej . , dexametasona, etc.), hialuronato de sodio, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ej . , indometacina, cetoprofeno, loxoprofeno, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) y similares. (13) Otros Inhibidores de la glicosilación (por ej . , ALT-711, etc.), fármacos promotores de la regeneración nerviosa (por ej . , Y-128, VX853, prosaptida, etc.), fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (por ej . , antidepresivos tales como desipramina, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, paroxetina, doxepina, etc.), antiepilépticos (por ej . , lamotrigina, carbamazepina) , fármacos antiarrítmicos (por e . , mexiletina) , ligandos receptores de la acetilcolina (por ej . , ABT-594), antagonistas receptores de la endotelina (por ej . , ABT-627), inhibidores de la captación de monoamina (por ej . , tramadol) , inhibidores de la captación de indoleamina (por ej., fluoxetina, paroxetina) , analgésicos narcóticos (por ej . , morfina) , agonistas del receptor de ácido ?-aminobutirico (GABA) (por ej . , gabapentina) , inhibidores de la captación de GABA (por e . , tiagabina), agonistas del receptor a.2 (por ej . , clonidina) , analgésicos locales (por e . , capsaicina) , inhibidores de la proteína quinasa C (por ej . , LY-333531), fármacos antiansiedad (por ej . , benzodiazepinas ) , inhibidores de la fosfodiesterasa (por ej . , sildenafil) , agonistas del receptor de dopamina (por ej . , apomorfina) , antagonistas del receptor de dopamina (por ej . , haloperidol) , agonistas del receptor de serotonina (por ej . , citrato de tandospirona, sumatriptán) , antagonistas del receptor de serotonina (por ej . , clorhidrato de ciproheptadina, ondansetron) , inhibidores de la captación de serotonina (por ej . , maleato de fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina), hipnóticos (por ej . , triazolam, Zolpidem) , agentes anticolinérgicos, agentes de bloqueo del receptor al (por ej . , tamsulosin, silodosin, naftopidil) , relajantes musculares (por ej . , baclofen, etc.), abridores del canal de potasio (por ej . , nicorandil) , agentes del bloqueo del canal de calcio (por ej . , nifedipina) , agentes para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer (por e . , donepezil, rivastigmina, galantamina) , agentes para tratar la enfermedad de Parkinson (por ej . , L-DOPA) , agentes para prevenir o tratar la esclerosis múltiple (por ej . , interferona ß-la), inhibidores del receptor de histamina Hl (por ej . , clorhidrato de prometazina) , inhibidores de la bomba de protones (por ej . , lansoprazol, omeprazol) , agentes antitrombóticos (por e . , aspirina, cilostazol), antagonistas del receptor de NK-2, agentes para tratar la infección por VIH (saquinavir, zidovudina, lamivudina, nevirapina) , agentes para tratar enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (salmeterol, bromuro de tiotropio, cilomilast) , y similares.
Los agentes anticolinérgicos incluyen, por ejemplo, atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, ciclopentolato, bromuro de butilscopolamina, bromuro de propantelina, bromuro de metilbenactizio, bromuro de mepenzolato, flavoxato, pirenzepina, bromuro de ipratropio, trihexifenidilo, oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una sal del mismo (por ej . , sulfato de atropina, bromuro de hidrógeno de escopolamina, bromuro de hidrógeno de homatropina, clorhidrato de ciclopentolato, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de pirenzepina, clorhidrato de trihexifenidilo, clorhidrato de oxibutinina, tartrato de tolterodina, etc.). Entre estos, se prefieren oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una sal de los mismos (por ej . , clorhidrato de oxibutinina, tartrato de tolterodina, etc.) . Además, pueden utilizarse inhibidores de acetilcolinesterasa (por ej . , distigmina, etc.) y similares.
Los antagonistas del receptor NK-2 incluyen, por ejemplo, un derivado de piperidina tal como GR159897, GR149861, SR48968 ( saredutant ) , SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, DL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281, etc., un derivado de perhidroisoindol tal como RPR-106145, etc., un derivado de quinolina tal como SB-414240, etc., un derivado de pirrolopirimidina tal como ZM-253270, etc., un derivado de pseudopéptido tal como MEN11420 (nepadutant ) , SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291 ) , MEN10376, S16474, etc., y otros tales como GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, o una sal de los mismos, y similares.
Para el uso concomitante del agente de la presente invención, el tiempo de administración del Compuesto (?') y el fármaco concomitante no está restringido, y el Compuesto (?' ) o la composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o composición farmacéutica del mismo puede administrarse a un sujeto de administración en forma simultánea, o puede administrarse en momentos diferentes. La dosis del fármaco concomitante puede determinarse de acuerdo con la dosis clínicamente ajustada, y puede seleccionarse en forma adecuada dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, combinación y similares.
Los ejemplos del modo de administración de la administración combinada no están específicamente limitados si el Compuesto (?') y el fármaco concomitante se combinan al momento de la administración. Los ejemplos del modo de administración incluyen los siguientes: (1) la administración de una preparación simple obtenida por la formulación simultánea del Compuesto (?') o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante, (2) la administración simultánea de dos clases de preparaciones, es decir, el compuesto (?') o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o preparación farmacéutica del mismo, que se han formulado en forma separada, por la misma vía de administración, (3) la administración de dos clases de preparaciones, es decir, el compuesto (?') o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o preparación farmacéutica del mismo, que se han formulado en forma separada, por la misma vía de administración con un intervalo de tiempo, (4) la administración de dos clases de preparaciones, es decir, el compuesto (?') o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o preparación farmacéutica del mismo, que se han formulado en forma separada, por diferentes vías de administración, (5) la administración de dos clases de preparaciones, es decir, el compuesto (?') o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o preparación farmacéutica del mismo, que se han formulado en forma separada, por la diferentes vías de administración con un intervalo de tiempo (por ej . , administración en el orden del Compuesto (?') o preparación farmacéutica del mismo; el fármaco concomitante o preparación farmacéutica del mismo, o vice versa) y similares.
En el aqente de combinación de la presente invención, la relación de mezcla entre el Compuesto (?') y el fármaco concomitante puede seleccionarse en forma adecuada dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, y similares.
Por ejemplo, el contenido del Compuesto (?') en el agente de combinación de la presente invención varia dependiendo de la forma de preparación. Sin embargo, es, en general, de aproximadamente 0,01 a 100% en peso, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a 50% en peso, y, con más preferencia, de aproximadamente 0,5 a 20% en peso relativa a la preparación total.
El contenido de los fármacos concomitantes en el agente de combinación de la presente invención varia dependiendo de la forma de preparación. Sin embargo, es, en general, de aproximadamente 0,01 a 100% en peso, de preferencia, de aproximadamente 0,1 a 50% en peso, y , con más preferencia, de aproximadamente 0,5 a 20% en peso relativa a la preparación total.
El contenido de los aditivos que incluyen vehículos y similares en el agente de combinación de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación. Sin embargo, es, en general, de aproximadamente 1 a 99, 99% en peso, y, de preferencia, de aproximadamente 10 a 90% en peso relativa a la preparación total.
Además, en el caso donde el Compuesto (?') y los fármacos concomitantes se formulan en forma separada, pueden utilizarse en la misma cantidad descrita con anterioridad .
Método de administración Para la administración del Compuesto (?') como un agente farmacéutico a mamíferos como un humano, etc., el método de administración, en general, incluye la administración oral por el uso de un comprimido, una cápsula (que incluye una cápsula blanda, una microcápsula) , un polvo, un gránulo y similares o la administración parenteral que incluye un producto de inyección, un supositorio, un pellet y similares. La administración "parenteral" incluye la administración a una región próxima tal como administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, en el órgano, intranasal, intradérmica, instilación ocular, administración intracerebral, intrarectal, intraluminal e intraperitoneal y similares, o administración directa a la lesión.
La dosis del Compuesto (?') varia dependiendo de la vía de administración, los síntomas, la edad del paciente, etc. Por ejemplo, cuando se administra en forma oral como un agente terapéutica para la enfermedad de Alzheimer a un paciente que sufre de la enfermedad de Alzheimer (peso corporal de 40 a 80 kg) , puede administrarse a una dosis de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia, de 1 a 100 mg/kg de peso corporal por día, con más preferencia, de 1 a 50 mg/kg de peso corporal por día. Esta dosis puede administrarse una vez al día o dividirse en dos o tres porciones al día.
Cuando el agente farmacéutico que comprende el Compuesto (?') es una preparación de liberación sostenida, la dosis del Compuesto (?') se ajusta para lograr la liberación de 1 a 100 mg del Compuesto (I' ) de la preparación administrada durante una semana cuando se aplica, por ejemplo, vía administración parenteral.
La dosis del fármaco concomitante puede ajustarse a cualquier valor a menos que los efectos colaterales sean problemáticos. La dosis diaria del fármaco concomitante varia dependiendo de la severidad del síntoma, la edad, el sexo, el sexo corporan, la diferente sensibilidad del sujeto, el tiempo de administración, el intervalo, la naturaleza, el tipo de preparación, la clase de preparación farmacéutica, la clase de ingrediente efectivo, y similares, y no está restringida en forma particular, y la cantidad de un fármaco es, en el caso de administración oral, por ejemplo, normalmente, de aproximadamente 0,001 a 2000 mg, de preferencia, de aproximadamente 0,01 a 500 mg, con más preferencia, de aproximadamente 0,1 a 100 mg, por 1 kg (peso corporal) de un mamífero y, normalmente, se administra en una a cuatro porciones divididas al día.
Cuando se administran los fármacos concomitantes, puede permitirse que el Compuesto (?') y los fármacos concomitantes se administren en forma simultánea. Sin embargo, también es posible que el Compuesto (?') se administre luego de la administración de los fármacos concomitantes. En forma alternativa, los fármacos concomitantes pueden administrarse una vez administrado el Compuesto (?'). Cuando se administra con un intervalo de tiempo, el intervalo varía dependiendo del ingrediente efectivo a administrar, de la forma de preparación y del método de administración y, por ejemplo, cuando se administran primero los fármacos concomitantes, se ejemplifica un método en el que el Compuesto (?') se administra en el rango de tiempo de 1 minuto a 3 días, de preferencia, de 10 minutos a 1 dia, con más preferencia, de 15 minutos a 1 hora después de la administración del fármaco concomitante. Cuando se administra primero el Compuesto (I')/ se ejemplifica un método en el que los fármacos concomitantes se administran en el rango de tiempo de 1 minuto a 1 dia, de preferencia, de 10 minutos a 6 horas, con más preferencia, de 15 minutos a 1 hora después de la administración del Compuesto (1')· EJEMPLOS Ejemplo de Referencia 1 1,2, 5-trimetil-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il ) oxi ] benceno 3-bromo-2-metilpropeno (29,8 g, 221 mmol) se agregó a una mezcla de DMF (130 mi) que contenía 2, 3, 5-trimetilfenol (25,0 g, 184 mmol) y carbonato de potasio (50,9 g, 368 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 15 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se distribuyó por el uso de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina saturadasaturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 50:1 a 9:1) para dar 33,6 g del compuesto del título (rendimiento: 96%) como un producto oleaginoso.
RMN-1H (CDC13) : 51,84 (3H, s), 2,14 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,39 (2H, s) , 4, 94-4, 99 (1H, m) , 5,09-5,14 (1H, m) , 6,52 (1H, s), 6,61 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 2 2, 3, 5-trimetil-6- ( 2-metilprop-2-en-l-il ) fenol Una mezcla de 1 , 2 , 5-trimetil-3- [ ( 2-metilprop-2-en-l-il) oxi]benceno (33,6 g, 177 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 1 y N, N-dietilanilina (100 mi) se agitó bajo una atmósfera de argón de 220 a 230°C durante 11 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se distribuyó por el uso de acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 40:1 a 9:1) para dar 28,6 g del compuesto del título (rendimiento: 85%) como un producto oleaginoso.
RMN-1H (CDCI3) : 51,77 (3H, s) , 2,13 (3H, s) , 2,22 (6H, s), 3,35 (2H, s), 4, 70-4, 75 (1H, s) , 4, 84-4, 89 (1H, m) , 5, 07 (1H, s) , 6, 61 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 3 2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano Una mezcla de 2, 3, 5-trimetil-6- ( 2-metilprop-2-en-l-il) fenol (13,0 g, 68,3 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 2, monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1,30 g, 6,83 mmol) y tolueno (130 mi) se agitó a reflujo durante 1,5 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se distribuyó por la adición de solución acuosa de hidróxido de sodio 1N . La capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y solución salina saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 49:1 a 24:1) para dar 11,1 g del compuesto del título (rendimiento: 85%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,90 (2H, s), 6,48 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 4 5-bromo-2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano N-bromosuccinimida ( 12 , 5 g, 70 , 0 mmol) se agregó a una solución de acetonitrilo ( 165 mi) que contenía 2 , 2 , 4 , 6 , 7- pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran (11,1 g, 58,3 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 3 bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Luego de agitación durante 5 horas, se agregó agua a la solución de reacción. El precipitado generado se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de acetonitrilo/agua (1/2) . El sólido se secó para dar 13,5 g del compuesto del titulo (rendimiento: 86%) .
R N-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,15 (3H, s) , 2,25 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,97 (2H, s) , 6,48 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 5 l-bromo-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi]benceno El compuesto del titulo como un producto oleaginoso se obtuvo de la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 1 por el uso 3-bromofenol (19,8 g, 114 mmol) y 3-bromo-2-metilpropeno (18,5 g, 137 mmol) . El rendimiento fue del 100%.
RMN-1H (CDCI3) : 61,82 (3H, s), 4,41 (2H, s) , 4,97-5,02 (1H, m) , 5,06-5,11 (1H, m) , 6, 82-6, 88 (1H, m) , 7,04-7,20 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 6 5-bromo-2- ( 2-metilprop-2-en-l-il ) fenol 5,46 g del compuesto del titulo se sintetizaron de la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 2 por el uso de l-bromo-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi]benceno (26,0 g, 114 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 5 (rendimiento: 21%).
RMN-1H (CDC13) : 51,73 (3H, s), 3,33 (2H, s), 4,84-4,87 (1H, m) , 4, 92-4, 96 (1H, m) , 5,28 (1H, s), 6,92-6,97 (1H, m) , 6, 98-7, 04 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 7 6-bromo-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 5, 18 g del compuesto del titulo se sintetizaron de la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 3 por el uso de l-bromo-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il ) oxi ] benceno (5,46 g, 24,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 6 (rendimiento: 95%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,94 (2H, s), 6,87 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,90-7,00 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 8 2, 2-dimetil-6- ( -metilfenil ) -2, 3-dihidro-l-benzofurano Ácido 4-metilfenilbórico (1,35 g, 9,91 mmol), tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (382 mg, 0,331 mmól) , una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (4,5 mi) y etanol (83 mi) se agregaron en forma secuencial a una solución de dimetoxietano (9 mi) que contenia 6-bromo-2 , 2-dimetil-2 , 3- dihidro-l-benzofurano (1,50 g, 6,61 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 7, y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 10 minutos. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con hidrógenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1 a 93/7) para dar 880 mg del compuesto del título (rendimiento: 56%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,50 (6H, s) , 2,38 (3H, s) , 3,04 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 7,03 (1H, dd, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,14-7,25 (3H, m) , 7, 42-7, 48 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 9 5-bromo-2, 2-dimetil-6- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofurano 510 mg del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2, 2-dimetil-6- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofurano (400 mg, 1,68 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 8 (rendimiento: 96%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,50 (6H, s) , 2,40 (3H, s) , 3,03 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,17-7,41 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 10 3- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il ) piridina 490 mg del compuesto del título como un producto oleaginoso se obtuvieron de la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 8 por el uso de 6-bromo-2 , 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (680 mg, 2,99 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 7 y ácido 3-piridinborónico (551 mg, 4,49 mmol) (rendimiento: 73%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,52 (6H, s), 3,06 (2H, s) , 6,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,20-7,25 (1H, m) , 7, 30-7, 37 (1H, m) , 7, 80-7, 86 (1H, m) , 8,56 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 0,9, 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 11 3- (5-bromo-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il)piridina 160 mg del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 3- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il)piridina (489 mg, 2,17 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 10 (rendimiento: 24%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,51 (6H, s) , 3,06 (2H, s) , 6,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz) , 7,20-7,25 (1H, m) , 7, 30-7, 37 (1H, m) , 7,80-7,86 (1H, m) , 8,56 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 0,9, 2,4 Hz) .
Ejemplo de Referencia 12 1, 2-dimetil-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il ) oxi] benceno 49,5 g del compuesto del título como un producto oleaginoso se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 1 por el uso de 2, 3-dimetilfenol (36,0 g, 295 mmol) y 3-bromo-2-metilpropeno (47, 7g, 354 mmol) (rendimiento: 95%) .
RMN-1H (CDC13) : 51, 82-1, 87 (3H, m) , 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,41 (2H, brs), 4, 95-5, 00 (1H, m) , 5,09-5,14 (1H, m) , 6,69 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 6,77 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7, 03 (1H, dd, J = 7,5, 8,1 Hz, 1H) .
Ejemplo de Referencia 13 2, 3-dimetil-6- (2-metilprop-2-en-l-il) fenol 52,0 g del compuesto del título (que contenía solvente) como un producto oleaginoso se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 2 por el uso de 1,2-dimetil-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] benceno (49,5, g, 281 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 12.
R N-1H (CDCI3) : 51,73 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,35 (2H, brs), 4, 87-4, 96 (2H, m) , 5,23 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 14 2,2,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 24, 0 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 3 por el uso de 2, 3-dimetil-6- (2-metilprop-2-en-l-il) fenol (que contenia solvente, 52 g) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 13 (rendimiento en 2 pasos: 48%).
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,11 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,98 (2H, s), 6, 58-6,66 (1H, m) , 6,81-6,89 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 15 5-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 2,34 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2, 2, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (1,91 g, 10,8 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 14 (rendimiento: 85%).
Punto de fusión: 66-69°C (metanol) RMN-1H (CDCI3) : 51,45 (6H, s), 2,16 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2, 97 (2H, s) , 7,16 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 16 Ácido 2- (2, 3-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Hidróxido de sodio (82,0 g, 2,05 mol) se agregó a una solución de metil etil cetona (400 mi) que contenia 2,3-dimetilfenol (50,0 g, 410 mmol) , y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. Luego, una solución de metil etil cetona (200 mi) que contenia ácido 2-bromo-2-metilpropionico (103 g, 615 mmol) se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se distribuyó por la adición de agua y dietil éter, se agregó ácido clorhídrico 6N a la capa acuosa para volverla ácida, y luego se llevó a cabo la extracción por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 a 50/50) para dar 38,3 g del compuesto del título (rendimiento: 45%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,60 (6H, s) , 2,17 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 6, 99 (1H, t, J = 7, 8 Hz) .
Ejemplo de Referencia 17 2,2,6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Dicloruro de oxalilo (21 mi, 221 mmol) y DMF (3 gotas) se agregaron en forma secuencial a una solución de THF (300 mi) que contenía ácido 2- ( 2 , 3-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico (38,3 g, 184 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 16 bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y luego el residuo se disolvió en cloruro de metileno (250 mi) . A esta solución, se añadió cloruro de aluminio (36,2 g, 276 mmol) a -78°C, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y luego se agregó agua al residuo y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 a 5/1) para dar 26,4 g del compuesto del título (rendimiento: 75%).
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,21 (3H, s) , 2,35 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz) .
Ejemplo de Referencia 18 5-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Bromo (10,0 mi, 195 mmol) se agregó a una solución de ácido acético (150 mi) que contenía 2, 2, 6, 7-tetrametil-l- benzofuran-3 (2H) -ona (26,4 g, 139 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 17, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la solución de reacción se vertió en solución acuosa 5% de sulfito de sodio. Los cristales generados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol para dar 32,8 g del compuesto del titulo (rendimiento: 88%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,45 (6H, s) , 2,29 (3H, s) , 2,44 (3H, s) , 7,71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 19 5- (bencilamino) -2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona T-butóxido de sodio (13,9 g, 145 mmol) se agregó a una mezcla de tolueno (100 mi) que contenia 5-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (12,8 g, 48,2 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 18, bencilamina (15,5 g, 145 mmol), acetato de paladio (541 mg, 2,41 mmol) y BINAP (4,50 g, 7,23 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 20 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturadasaturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 50:50) para dar 9,48 g del compuesto del título (rendimiento: 67%) .
RMN-1.H (CDC13) : 51,43 (6H, s) , 2,19 (3H, s) , 2,26 (3H, s), 3,67 (1H, s), 4,32 (2H, s), 6,69 (1H, s) , 7,24-7,42 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 20 5-amino-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Carbono de paladio 5% (contenido acuoso 50%, 9,50 g) se agregó a una solución mixta de tetrahidrofurano (100 mi) y metanol (100 mi) gue contenía 5- (bencilamino) -2 , 2 , 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (9,48 g, 32,1 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 19, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 horas. El acetato de paladio se eliminó por filtración, y luego el solvente se eliminó a presión reducida para dar 6,59 g del compuesto del título (rendimiento: 100%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,43 (6H, s), 2,19 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 3,49 (2H, br s), 6,79 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 21 5-amino-4-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Tribromuro de tetrabutilamonio (31,0 g, 64,2 mmol) se agregó a una solución de tetrahidrofurano (200 mi) que contenía 5-amino-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona(6,59 g, 32,1 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 20 a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A la mezcla, a se agregó una solución saturada acuosa de sulfito de sodio, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 98:2 a 85:15) para dar 6,60 g del compuesto del título (rendimiento: 72%).
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (6H, s) , 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s) , 3, 97 (2H, br s) .
Ejemplo de Referencia 22 5-amino-4-etenil-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 2-etenil-4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (3,79 g, 24,6 mmol), tetrakisfenil fosfina paladio (605 mg, 0,523 mmol), carbonato de sodio (1,36 g, 12,8 mmol), agua (8 mi) y etanol (5 mi) se agregaron a una solución de DME (14 mi) que contenía 5-amino-4-bromo-2 , 2 , 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (2,00 g, 7,04 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 21, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón de 100°C durante 45 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. Esta se secó por el uso sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida , y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo: 98:2 a 85:15) para dar 1,47 g del compuesto del título (rendimiento: 91%).
R N-1H (CDC13) : 61,42 (6H, s) , 2,21 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 3,88 (2H, br s) , 5,65-5,77 (2H, m) , 7,27-7,40 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 23 4-etenil-5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,6,7-tetrametil-l-benzofuran -3 (2H) -ona N, N-bis (2-bromoetil ) -4-metoxianilina (2,45 g, 7,63 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (1,25 g, 1,40 mmol) se agregaron a una solución de D F (36 mi) que contenía 5-amino-4-etenil-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (1,47 g, 6,36 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 22, y la mezcla se agitó a 120°C durante 16 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. Esta se secó por el uso sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo: 100:0 a 90:10) para dar 217 mg del compuesto del título (rendimiento: 8%) .
Punto de fusión: 147-148°C (metanol-hexano) RMN-1H (CDC13) : 61,42 (6H, s), 2,22 (3H, s) , 2,37 (3H, s), 2,98-3,41 (8H, m) , 3,78 (3H, s), 5,64 (1H, dd, J = 11,7, 1,8 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 17,7, 1,8 Hz) , 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 17, 7, 11,7 Hz) .
Ejemplo de Referencia 24 4-etil-5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Carbono de paladio 5% (contenido acuoso 50%, 100 mg) se agregó a una solución de etanol (5 mi) que contenía 4-etenil-5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2,2,6,7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (100 mg, 0,246 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 23, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. El acetato de paladio se eliminó por filtración, y luego el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano- acetato de etilo 100:0 a 95:5) para dar 36,7 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 36%).
Punto de fusión: 133-134°C (hexano) RMN-1H (CDC13) : 51,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,43 (6H, s), 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,04-3,38 (10H, m) , 3,79 (3H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 25 5-amino-4-ciclopropil-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran- 3 (2H) -ona 809 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 22 por el uso de 5-amino-4-bromo-2 , 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (1,50 mg, 5,28 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 21 y ácido ciclopropilborónico (2,28 g, 26,5 mmol) (rendimiento: 62%) .
RMN-1H (CDCI3) : 50, 45-0, 65 (2H, m) , 1, 00-1, 20 (m, 2H) , 1, 60-1,75 (1H, m) , 1,41 (6H, s), 2,19 (3H, s) , 2,22 (3H, s) , 3, 89 (2H, br s) .
Ejemplo de Referencia 26 4-ciclopropil-5- [4- ( 4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 124 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 23 por el uso de 5-amino-4-ciclopropil-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (810 mgr 3,30 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 25 (rendimiento: 9%) .
Punto de fusión: 143-144°C (hexano) RMN-1H (CDC13) : 50, 67-0, 76 (2H, m) , 1,03-1,13 (2H, m) , 1,42 (6H, s), 1, 95-2, 06 (1H, m) , 2,18 (3H, s) , 2,35 (3H, s), 2, 95-3,23 (4H, m) , 3,25-3,40 (2H, m) , 3,50-3, 66 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 27 5-amino-2, 2, 6, 7-tetrametil-4- ( 1-metiletenil) -1-benzofuran-3 (2H) -ona 1,37 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 22 por el uso de 5-amino-4-bromo-2 , 2 , 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (1, 50 g, 5,28 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 21 y 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (l-metiletenil)-l, 3,2-dioxaborolano (5,00 g, 29,8 mmol) (rendimiento: 100%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,41 (6H, s), 2,07 (3H, s) , 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,67 (2H, br s), 4,98-5,03 (1H, m) , 5,43-5, 48 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 28 4-ciclopropil-5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 267 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 23 por el uso de 5-amino-2, 2, 6, 7-tetrametil-4- ( 1-metiletenil ) -1-benzofuran-3 (2H) -ona (1,47 g, 5,30 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 27 (rendimiento: 12%) .
Punto de fusión: 176-178°C (metanol-hexano) RMN-1H (CDC13) : 51,42 (6H, s) , 2,16 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2, 85-3,65 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,85 (1H, s), 5,30 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 6,94 (2H, d, J = 9, 0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 29 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2, 2, 6, 7-tetrametil- 4- (1-metiletil) -l-benzofuran-3 (2H) -ona Tolueno (5 mi) y clorotris ( trifenil fosfina ) rodio (I) (60 mol%) se agregaron a una solución de metanol (5 mi) que contenia 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2, 6,7-tetrametil-4- (1-metiletil) -l-benzofuran-3 (2H) -ona (130 mg, 0,309 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 28, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 40 horas. Se agregó agua a la mezcla, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. Esta se secó por el uso sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 90:10) para dar 97,0 mg del compuesto del título (rendimiento: 74%) .
Punto de fusión: 152-153°C (hexano) RMN-1H (CDC13) : 51,38 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,42 (6H, s), 2,18 (3H, s), 2,37 (3H, s) , 2, 95-3, 40 (8H, m) , 3,70-3,85 (4H, m) , 6,87 (2H, d, J = 9,3 Hz) , 6,98 (2H, d, J = 9, 3 Hz) .
Ejemplo de Referencia 30 5-amino-4- [4- (dimetilamino) fenil]-2,2,6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -one 5,39 g del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 22 por el uso de 5-amino-4-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (6,19 g, 21,8 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 21 y ácido 4- (dimetilamino) fenilbórico (5,40 g, 32,7 mmol) (rendimiento: 76%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,39 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,00 (6H, s), 3,53 (2H, brs), 6,79-6,86 (2H, m) , 7,19-7, 26 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 31 4- [4- (dimetilamino) fenil]-5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 1,50 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 23 por el uso de 5-amino-4- [4- (dimetilamino) fenil] -2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (5,39 g, 16,6 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 30 (rendimiento: 23%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,39 (6H, s), 2,26 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 2,71-3,17 (14H, m) , 3,75 (3H, s), 6,71-6,89 (6H, m) , 7, 05-7, 16 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 32 5-amino-4-furan-3-il-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran- 3 (2H) -ona 1,16 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 22 por el uso de 5-amino-4-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (1,72 g, 6,05 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 21 y ácido furan-3-bórico (1,02 g, 9,08 mmol) (rendimiento: 71%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,40 (6H, s) , 2,23 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 3,67 (2H, brs), 6,56 (1H, dd, J = 0,6, 2,1 Hz) , 7,57 (1H, dd, J = 1,5, 2,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 1,5, 2,1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 33 4-furan-3-il-5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2,2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 530 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 23 por el uso de 5-amino-4-furan-3-il-2 , 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (1,08 g, 3,98 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 32 (rendimiento: 30%).
R N-1H (CDC13) : 51,41 (6H, s), 2,26 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 2, 83-3, 05 (6H, m) , 3,09-3,21 (2H, m) , 3,77 (3H, s) , 6,46 (1H, dd, J = 0,9, 1,8 Hz) , 6,78-6,92 (4H, m) , 7,44 (1H, dd, J = 0,9, 1,5 Hz) , 7,52 (1H, dd, J = 1,5, 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 34 Ácido 2-metil-2- (2, 3, 5-trimetilfenoxi ) propanoico 145 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 16 por el uso de 2, 3, 5-trimetilfenol (138 g, 1,01 mol) (rendimiento: 64%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,59 (6H, s), 2,12 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 6,54 (1H, s) , 6,72 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 35 2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Ácido polifosfórico (1,5 kg) se agregó a ácido 2-metil-2- (2, 3, 5-trimetilfenoxi) propanoico (226 g, 1,02 mol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 34, y la mezcla se agitó a 70°C. Luego de reacción durante 2 horas, la mezcla resultante se vertió en agua helada y se extrajo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida. Se agregó metanol al residuo, y los cristales generados se recolectaron por filtración para dar 164 g del compuesto del titulo (rendimiento: 79%).
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (6H, s), 2,16 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2, 51 (3H, s) , 6, 63 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 36 5-bromo-2, 2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Bromo (12,3 mi, 241 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ácido acético (400 mi) que contenia 2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (40,9 g, 200 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 35, y luego se agitó a temperatura ambiente. Luego de agitación durante 1 hora, la solución de reacción se vertió en solución acuosa 5% de sulfito de sodio. Los cristales generados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol para dar 47,4 g del compuesto del titulo (rendimiento: 84%).
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (6H, s), 2,26 (3H, s) , 2,47 (3H, s) , 2, 66 (3H, s) .
Ejemplo de Referencia 37 2,2,4,6, 7-pentametil-5- [4- ( 4-metilfenil ) piperazin-1-il] -l-benzofuran-3 (2H) -ona 970 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona (2,00 g, 7,06 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36 y 1- ( 4-metilfenil ) piperazina (2,49 g, 14,1 mmol) (rendimiento: 36%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,43 (6H, s) , 2,18 (3H, s) , 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,60 (3H, s) , 3,07-3,21 (4H, m) , 3,25-3,42 (4H, m) , 6, 87-6, 95 (2H, m) , 7,06-7,14 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 38 5- [3- (4-metoxifenil) -4-metilpiperazin-l-il] -2, 2, , 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 2,41 g del compuesto del titulo se sintetizaron como una mezcla de diastereómeros (3:2) en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (2,27 g, 8,02 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36 y 2-(4-metoxifenil) -1-metilpiperazina (3,31 g, 16,0 mmol) (rendimiento: 74%).
RMN-1H (CDC13): 51,30-1, 49 (6H, m) , 2,07-2,14 (4,2H, m) , 2,18 (1,8H, s), 2,26 (1,2H, s), 2,41 (1,8H, s) , 2,44-2,60 (2,8H, m) , 2,63(1, 2H, s) , 2,67-2,89 (2H, m) , 2,91-3,01 (1H, m) , 3,03-3,17 (1H, m) , 3,21-3,43 (1H, m) , 3,52-3,73 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 6,81-6,91 (2H, m) , 7,22-7,34 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 39 5- [3- (3, 4-dimetoxifenil) -4-metilpiperazin-l-il] -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 794 mg del compuesto del título se obtuvieron como una mezcla de diastereómeros (3:2) en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (991 mg, 3,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36 y 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -1-metilpiperazina (1,65 g, 7,00 mmol) (rendimiento: 52%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,35-1,48 (6H, m) , 2,13 (4,2 H, m) , 2,18 (1,8H, s), 2,27 (1,2H, s), 2,42 (1,8H, s) , 2 ,46-2, 61 (4,2H, m) , 2,70-2,89 (2H, m) , 2, 93-3, 02 (1H, m) , 3 ,04-3, 16 (1H, m) , 3, 24-3, 44 (1H, m) , 3,53-3,73 (1H, m) , 3 87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,77-6,84 (1H, m) , 6,85-6,97 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 40 5- [2- (4-metoxifenil)morfolin-4-il] -2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 621 mg del compuesto del título se obtuvieron como una mezcla de diastereómeros (3:2) en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (708 mg, 2,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36 y 2- (4-metoxifenil ) morfolina (966 mg, 5,00 mmol) (rendimiento: 63%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,34-1, 48 (6H, m) , 2,14 (1,2H, s) , 2,20 (1,8H, s), 2,26 (1,2H, s), 2,45 (1,8H, s), 2,56 (1,8H, s), 2, 63-2, 76 (2,2H, m) 2,79-2, 96 (1H, m) , 3,25-3,45 (1H, m) , 3, 45-3, 67 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,89-4,13 (2H, m) , 4, 57-4, 68 (1H, m) , 6,81-6,93 (2H, m) , 7,27-7,35 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 41 5- (2-bencilmorfolin-4-il ) -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 748 mg del compuesto del título se obtuvieron como una mezcla de diastereómeros (3:2) en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (708 mg, 2,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36 y 2-bencilmorfolina (1,22 g, 5,01 mmol) (rendimiento: 79%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,35-1, 48 (6H, m) , 2,08-2,19 (3 H, m) , 2, 24-2, 33 (3H, m) , 2,51 (1,2H, s) , 2,57 (1,8H, s), 2,60-2,73 (3H, m) , 2,89-3,01 (1H, m) , 3, 06-3,26 (1H, m) , 3,36-3,56 (1H, m) , 3,71-3,99 (3H, m) , 7,14-7,33 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 42 5- [ 4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-1-il ] -2,2,4, 6,7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 16,1 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 2, , 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (19,0 g, 67,1 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (38,7 g, 201 mmol) (rendimiento: 61%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,43 (6H, s) , 2,18 (3H, s) , 2,35 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3, 04-3, 29 (6H, m) , 3,31-3,42 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 6,83-6,91 (2H, m) , 6,93-7,01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 43 Ácido (2, 3, 5-trimetilfenoxi ) acético 28,7 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 16 por el uso de 2, 3, 5-trimetilfenol (25,0 g, 184 mmol) (rendimiento: 84%) .
RMN-1H (CDCI3) : 52,16 (3H, s) , 2,24 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,45 (1H, s) , 6,69 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 44 4, 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 20, 7 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 17 por el uso de Ácido ( 2 , 3, 5-trimetilfenoxi ) acético (28,7 g, 148 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 43 (rendimiento: 79%) .
RMN-1H (CDCI3) : 52,17 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,52 (3H, s) , 4, 58 (2H, s) , 6, 64 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 45 5-bromo- , 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3 (2H) -ona N-bromosuccinimida (27,1 g, 152 mmol) se agregó a una solución de cloruro de metileno (200 mi) que contenia 4 , 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona (20,7 g, 117 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 44, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y se agregó agua al residuo. Los cristales generados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de acetato de etilo para dar 24,0 g del compuesto del titulo (rendimiento: 80%).
RMN-1H (CDCI3) : 62,27 (3H, s) , 2,47 (3H, s) , 2,67 (3H, s) , 4, 61 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 46 5-bromo-4, 6, 7-trimetil-2 ' , 31 , 5' , 61 -tetrahidro-3H-espiro [ l-benzofuran-2, 4 ' -piran] -3-ona Ter-butóxido de potasio (2,63 g, 23,5 mmol) se agregó a una solución de THF (60 mi) que contenia 5-bromo- , 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (2,00 g, 7,83 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 45 y bis (2-bromoetil ) éter (2,72 g, 11,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego de agitación durante 15 horas, la solución de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 98:2 a 92:8) para dar 200 mg del compuesto del título (rendimiento: 8%) .
RMN-1H (CDC13) : d?, 44-1, 55 (2H, m) , 2,02-2,18 (2H, m) , 2,30 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,66 (3H, s) , 3,80-3, 94 (2H, m) , 3, 99-4, 10 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 47 5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -4, 6, 7-trimetil-2 ' , 31 , 51 , 6 ' -tetrahidro-3H-espiro [ l-benzofuran-2 , 4 ' -piran] -3-ona 100 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-4 , 6, 7-trimetil-21 , 31 , 5 ' , 61 -tetrahidro-3H-espiro [ l-benzofuran-2 , ' -piran] -3-one (240 mg, 0,738 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 46 y l-(4-metoxifenil) piperazina (426 mg, 2,21 mmol) (rendimiento: 31%).
RMN-1H (CDC13) : 51, 43-1, 53 (2H, m) , 2,02-2,18 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,04-3,42 (8H, m) , 3,79 (3H, s), 3, 82-3,94 (2H, m) , 3,99-4, 09 (2H, m) , 6,83- 6,91 (2H, m) , 6,93-7,01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 48 5-bromo-4, 6, 7-trimetil-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 1 ' -ciclopentan] -3-ona 430 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 45 por el uso de 5-bromo-4 , 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (1,00 g, 3,92 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 45 y 1, -dibromobutano (1,27 g, 5,88 mmol) (rendimiento: 35% ) .
RMN-1H (CDC13) : 51,81-2,14 (8H, m) , 2 , 25 (3H, s), 2 , 4 6 (3H, s), 2,67 (3H, s) .
Ejemplo de Referencia 49 5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -4,6, 7-trimetil-3H-espiro [ l-benzofuran-2 , 11 -ciclopentan] -3-ona 180 mg del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo- , 6, 7-trimetil-3H-espiro [ 1-benzofuran-2, 11 -ciclopentan] -3-ona (400 mg, 1,29 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 48 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (652 mg, 3,39 mmol) (rendimiento: 33%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,81-2,11 (8H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,35 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3, 04-3, 42 (8H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,83-6,91 (2H, m) , 6,93-7,01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 50 1,2, 5-trimetil-3- (prop-2-en-l-iloxi) benceno 61,7 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 1 por el uso de 2, 3, 5-trimetilfenol (50,0 g, 368 mmol) y bromuro de alilo (38,1 mi) (rendimiento: 95%) .
RMN-1H (CDC13) : 52,13 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 4, 48-4, 52 (2H, m) , 5,21-5,30 (1H, m) , 5,38-5,47 (1H, m), 6,00-6,15 (1H, m) , 6,53 (1H, s) , 6,61 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 51 2, 3, 5-trimetil-6-prop-2-en-l-ilfenol 52,0 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 2 por el uso de 1, 2 , 5-trimetil-3-(prop-2-en-l-iloxi ) benceno (61,7 g, 351 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 50 (rendimiento: 84%) .
RMN-1H (CDC13) : 52,14 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 3,41 (2H, dt, J = 5,8, 1,6 Hz) , 4,86 (1H, s), 5,03-5,14 (2H, m) , 5,89-6, 05 (1H, m) , 6,63 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 52 2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano Ácido clorhídrico concentrado (130 mi) se agregó a una solución de etanol (520 mi) que contenía 2 , 3 , 5-trimetil-6-prop-2-en-l-ilfenol (52,0 g, 295 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 51, y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, y luego la mezcla se extrajo por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturadasaturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5) para dar 35,7 g del compuesto del título como un producto oleaginoso (rendimiento: 69%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,49 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 15,1, 7,7 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 15,1, 8,8 Hz) , 4, 85-5, 00 (1H, m) , 6, 50 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 53 5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano 43, 4 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2, 4 , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (35,7 g, 203 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 52 (rendimiento: 84%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 2,17 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J = 15,1, 7,7 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 15,1, 8,8 Hz) , 4,84-4,97 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 54 (2R) -5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano y ( 2S ) -5-bromo-2 , , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (13,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 53 se fraccionó por el uso de cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: CHIRALCEL OD fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: hexano) . La solución de fracción que comprendía una sustancia ópticamente activa que tenía un menor tiempo de retención se concentró para dar 5,76 g de (R) -forma como un sólido (>99,9% ee, Rotación óptica específica [OÍ]d20 = +14,6° (c = 0,52, cloroformo)) . Además, la solución de fracción que comprendía una sustancia ópticamente activa que tenía un mayor tiempo de retención se concentró para dar 6,55 g de (S) -forma como un sólido (>99,9% ee, Rotación óptica específica [a]D20 = -16,5° (c = 0,52, cloroformo)).
Ejemplo de Referencia 55 4- (2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo 16, 1 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (20,0 g, 78,4 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 53 y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (43,7 g, 235 mmol) (rendimiento: 57%) .
RMN-1H (CDC13) : 61,46 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 1,49 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,1, 7,9 Hz), 2,94-3, 09 (4H, m) , 3,20 (1H, dd, J = 15,1, 8,7 Hz), 3,40-3,61 (4H, m) , 4,81-4,94 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 56 1- (2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il)piperazina 4- (2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (16,1 g, 44,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 55 se agregó a una solución de acetato de etilo que contenia cloruro de hidrógeno 2N, y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de 2N hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de sodio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica sobre gel de sílice (acetato de etilo-metanol 90:10) para dar 11,3 g del compuesto del título como un producto oleaginoso (rendimiento: 97%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,08 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,1, 8,0 Hz), 2,91-3,12 (8H, m) , 3,20 (1H, dd, J = 15,1, 8,7 Hz) , 4, 80-4, 94 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 57 4- (2, 2,4,6, 7-pentametil-3-oxo-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo T-butóxido de sodio (13,45 g, 140 mmol) se agregó a una mezcla de tolueno (300 mi) que contenia 4- (2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-3-oxo-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (28,32 g, 100 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36, N-Boc-piperazina (22,35 g, 120 mmol), acetato de paladio (448 mg, 2 mmol) y BINAP (3,74 g, 6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón. Luego de una reacción durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 a 4:1), y se recristalizó a partir de hexano para dar 20,5 g del compuesto del título (rendimiento: 53%).
R N-1H (CDC13) : 51,42 (6H, s) , 1,49 (9H, s) , 2,17 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,55 (3H, s) , 2,91-2,99 (2H, m) , 3,07-3,16 (2H, m) , 3,33-3, 42 (2H, m) , 3,62-3,71 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 58 2,2,4,6, 7-pentametil-5-piperazin-l-il-l-benzofuran-3(2H)-ona 10,32 g del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 56 por el uso de 4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-3-oxo-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (19,43 g, 50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 57 (rendimiento: 72%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,42 (6 H, s), 2,17 (3 H, s), 2,34 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 2,89 - 3,02 (6 H, m) , 3,08 - 3,21 (2 H, m) .
Ejemplo de Referencia 59 5- [ 4- ( 4-metoxi-3-metilfenil ) piperazin-1-i1 ] -2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona T-butóxido de sodio (999 mg, 10,4 mmol) se agregó a una mezcla de tolueno (18 mi) que contenía 2,2,4,6,7-pentametil-5-piperazin-l-il-l-benzofuran-3 (2H) -ona (1,00 g, 3,47 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 58, 4-bromo-2-metilanisol (2,09 g, 10,4 mmol), acetato de paladio (39 mg, 0,174 mmol) y BINAP (325 mg, 0,522 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 15 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturadasaturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 a 85:15) . La cristalización se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo-hexano para dar 320 mg del compuesto del título (rendimiento: 23%) .
Punto de fusión: 129-131°C RMN-1H (CDC13) : 51,43 (6H, s), 2,18 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3, 02-3, 42 (8H, m) , 3,80 (3H, s), 6, 74-6, 84 (2H, m) , 6, 85-6, 89 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 60 4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo 4,88 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 57 por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (9,42 g, 35 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (7,82 g, 42 mmol) (rendimiento: 37%) .
R N-1H (CDCI3) : 51,46 (6 H, s) , 1, 48 - 1, 52 (9 H, m) , 2,07 (3 H, s), 2,14 (3 H, s), 2,20 (3 H, s) , 2,90 (2 H, s) , 2,93 - 3,12 (4 H, m) , 3,39 - 3,50 (2 H, m) , 3,50 - 3,62 (2 H, m) .
Ejemplo de Referencia 61 1- (2, 2, , 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina 0,85 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 56 por el uso de 4- ( 2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (4,87 g, 13,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 60 (rendimiento: 24%) .
RMN-1H (DMSO-d6) : 51,36 (6 H, s), 1,94 (3 H, s), 2,09 (3 H, s), 2,11 (3 H, s), 2,85 (2 H, s), 2,89 - 3,12 (8 H, m) , 6,25 - 7, 61 (1 H, m) .
Ejemplo de Referencia 62 4- (2, 2, , 6, 7-pentametil-3-oxo-2 , 3-dihidro-l-benzofuran- 5-il) -1, 4- diazepan-l-carboxilato de ter-butilo 1, 4-diazepan-l-carboxilato de ter-butilo (2,50 g, 12,5 mmol), acetato de paladio (70,0 mg, 0,312 mmol), BINAP (579 mg, 0,901 mmol) y ter-butóxido de sodio (1,79 g, 18,6 mmol) se agregaron a una solución de tolueno (20 mi) que contenia 5-bromo-2, 2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (1,77 g, 6,25 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36, y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 29 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo por el uso de acetato de etilo. Esta se secó por el uso sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo: 100:0 a 95:5) para dar 340 mg del compuesto del título (rendimiento: 14%).
RMN-1H (CDC13) : 51,42 (6H, s), 1,49 (9H, d, J = 4,2 Hz), 1,70-1, 90 (2H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,29 (3H, s) , 2,52 (3H, s), 3,05-3,25 (4H, m) , 3, 40-3, 75 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia 63 5- (1, 4-diazepan-l-il) -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 456 mg del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 56 por el uso de 4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-3-oxo-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de ter-butilo (600 mg, 1,54 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 62 (rendimiento: 100%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,42 (6H, s), 1, 80-1,92 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,55 (3H, s) , 2, 95-3, 30 (8H, m) , 3,78(3H, s) .
Ejemplo de Referencia 64 5- [4- (4-metoxifenil) -1, 4-diazepan-l-il] -2,2,4,6,7- pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Bis ( tri-ter-butilfosfina) paladio (20,0 mg, 0, 0387 mmol) y ter-butóxido de sodio (500 mg, 5,16 mmol) se agregaron a una solución de o-xileno (20 mi) que contenía 5- (1,4-diazepan-l-il) -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona sintetizada en el Ejemplo de Referencia 63, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón de 120°C durante 12 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo por el uso de acetato de etilo. Esta se secó por el uso sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 90:10) para dar 240 mg del compuesto del título (rendimiento: 45%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,41 (6H, s) , 1,85-2,01 (2H, m) , 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,45 (3H, s) , 3, 00-3,30 (4H, m) , 3,56-3,75 (4H, m) , 3,77 (3H, s), 6,72 (2H, d, J = 9,3 Hz) , 6, 84 (2H, d, J = 9, 3 Hz) .
Ejemplo de Referencia 65 2-bromo-3, 5-dimetilfenol N-bromosuccinimida (178 g, 1,00 mmol) se agregó lentamente a una solución de tolueno (1,0 L) que contenía 3, 5-dimetilfenol (122 g, 1,00 mol) bajo condición de enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y luego el residuo se suspendió en hexano (400 mi) para eliminar los insolubles por filtración. El filtrado se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1) para dar 61,6 g del compuesto del título (rendimiento: 31%).
RMN-1H (CDC13) : d2,23 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 5,51 (1H, s), 6, 60-6,64 (1H, m) , 6, 66-6, 69 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 66 Ácido 2- (2-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico 8,10 g del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 16 por el uso de 2-bromo-3 , 5-dimetilfenol (7,61 g, 37,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 65 (rendimiento: 75%) .
RMN-1H (CDCI3) : d1,64 (6H, s), 2,27 (3H, s) , 2,39 (3H, s), 6,73 (1H, s),6,85 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 67 7-bromo-2, 2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 2,57 g del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 17 por el uso de ácido 2- (2-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico (4,00 g, 13,9 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 66 (rendimiento: 69%) .
R N-1H (CDC13) : 51,49 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,51 (3H, s) , 6, 74 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 68 7-metoxi-2 ,2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Una mezcla de 7-bromo-2, 2, 4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (2,90 g, 10,8 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 67, bromuro de cobre (1,86 g, 13,0 mmol) y metóxido de sodio 28%/solución de metanol (60 mi) se agitó a reflujo durante 15 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1 a 94:6) para dar 1,18 g del compuesto del título (rendimiento: 50%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s) , 3, 92 (3H, s) , 6, 60 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 69 7-hidroxi-2 , 2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona Una mezcla de 7-metoxi-2 , 2 , 4 , 6-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (1,10 g, 4,99 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 68, ácido bromhídrico 48% (20 mi) y ácido acético (4 mi) se agitó a 100°C durante 15 horas. La solución de reacción se vertió en agua de bicarbonato de sodio frío saturado en un baño de hielo y se extrajo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 a 80/20) para dar 980 mg del compuesto del título (rendimiento: 95%).
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,47 (3H, s) , 4, 88 (1H, s) , 6, 58 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 70 7- (metoximetoxi) -2,2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Carbonato de potasio (1,23 g, 8,92 mmol) y clorometilmetiléter (539 mg, 6,69 mmol) se agregaron en forma secuencial a una suspensión de DMF (20 mi) que contenía 7-hidroxi-2 , 2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona (920 mg, 4,46 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 69 a 0°C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla resultante se vertió en agua de bicarbonato de sodio saturado, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 a 85/15) para dar 920 mg del compuesto del título (rendimiento: 82%).
R N-1H (CDC13) : 61,45 (6H, s), 2,34 (3H, s) , 2,49 (3H, s), 3,58 (3H, s), 5,21 (2H, s) , 6,62 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia 71 5-bromo-7- (metoximetoxi ) -2,2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 990 mg del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 7- (metoximetoxi) -2, 2, , 6-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (920 mg, 3,68 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 70 (rendimiento: 82%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,49 (3H, s), 2,64 (3H, s) , 3, 58 (3H, s) , 5, 22 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 72 7- (metoximetoxi ) -5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] 2,2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 800 mg del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-7- (metoximetoxi) -2 , 2 , 4 , 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (990 mg, 3,01 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 71 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (1,73 g, 9,02 mmol) (rendimiento: 60%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,45 (6H, S), 2,39 (3H, s) , 2,58 (3H, s), 3,03-3,28 (6H, m ) , 3, 29-3, 42 (2H, m) , 3,60 (3H, s) , 3,79 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 73 7-hidroxi-5- [4 - ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il ] -2,2,4,6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Ácido clorhídrico concentrado (0,1 mi) se agregó a una solución de etanol (16 mi) que contenía 7- (metoximetoxi ) -5-[4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (800 mg, 1,82 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 72 y la mezcla se agitó a reflujo durante 24 horas. Luego, también se agregó a la misma ácido clorhídrico concentrado (0,1 mi), y la mezcla se agitó a reflujo durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua de bicarbonato de sodio saturado, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se cristalizó por el uso de acetato de etilo y hexano para dar 630 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 87%) .
RMN-1H (CDC13) : 61,45 (6H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,55 (3H, s), 3, 02-3, 42 (8H, m ) , 3,79 (3H, s) , 4,97 (1H, s), 6,82- 6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 74 7-etoxi-5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il ] -2,2,4,6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Yoduro de etilo (88 mg, 0,567 mmol) se agregó a una suspensión de DMF (4 mi) que contenia 7-hidroxi-5- [ 4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (150 mg, 0,378 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 73 y carbonato de potasio (104 mg, 0, 756 mmol) a 0°C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla resultante se vertió en agua y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 a 80/20), y se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para dar 70 mg del compuesto del título (rendimiento: 44%) .
Punto de fusión: 109-112°C RMN-1H (CDC13) : 51,39 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,45 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,58 (3H, s) , 3,03-3,39 (8H, m) , 3,79 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6, 80-6, 90 (2H, m) , 6,91-7,01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 75 5-bromo-7-metoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 190 mg del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 7-metoxi-2, 2, , 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (200 mg, 0,908 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 68 (rendimiento: 70%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (6H, s), 2,44 (3H, s) , 2,63 (3H, s) , 3, 92 (3H, s) .
Ejemplo de Referencia 76 7-metoxi-5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,4,6- tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 90 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (190 mg, 0,635 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 75 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (366 mg, 1,91 mmol) (rendimiento: 35%) .
Punto de fusión: 125-127°C (acetato de etilo-hexano) RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,58 (3H, s), 3,03-3,41 (8H, m) , 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,81- 6,90 (2H, m) , 6,91-7,00 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 77 2-bromo-1, 5-dimetil-3- (prop-2-en-l-iloxi ) benceno 40, 4 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 1 por el uso de 2-bromo-3, 5-dimetilfenol (35,0 g, 174 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 65 y bromuro de alilo (18,1 mi, 209 mmol) (rendimiento: 96%).
RMN-1H (CDCI3) : 52, 27 (3H, s), 2,37 (3H, s) , 4,57 (2H, dt, J = 4,9, 1,7 Hz), 5,26-5,33 (1H, m) , 5,45-5,54 (1H, m) , 6,00-6,14 (1H, m) , 6,53-6,57 (1H, m) , 6,67-6,71 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 78 2-bromo-3, 5-dimetil-6-prop-2-en-l-ilfenol 24,4 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 2 por el uso de 2-bromo-l , 5-dimetil-3- (prop-2-en-l-iloxi ) benceno (40,4 g, 168 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 77 (rendimiento: 60%) .
RMN-1H (CDC13) : 62, 23 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 3,45 (2H, dt, J = 6,0, 1,6 Hz), 4, 92-5, 04 (2H, m) , 5,64 (1H, s) , 5,86-6,00 (1H, m) , 6,67 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 79 7-bromo-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 22,8 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 52 por el uso de 2-bromo-3, 5-dimetil-6-prop-2-en-l-ilfenol (24,1 g, 100 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 78 (rendimiento: 95%) .
R N-1H (CDCI3) : 51,52 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,79 (1H, dd, J = 15,3, 7,6 Hz) , 3,31 (1H, dd, J = 15,3, 8,8 Hz) , 4,96-5,10 (1H, m) , 6,56 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 80 7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano Una mezcla de 7-bromo-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l benzofurano (10,0 g, 41,5 mmol) sintetizado en el Ejempl de Referencia 79, yoduro de cobre (I) (7,88 g, 41,5 mmol) , solución de metóxido de sodio/metanol 28% (41,5 mi) y DMF (20,7 mi) se agitó a 120°C durante 2 horas. Una vez enfriada, se agregó ácido clorhídrico 3N a la solución de reacción a neutralizar, y se diluyó con acetato de etilo. Los insolubles se eliminaron por filtración con Celite, y el filtrado obtenido se lavó con agua y solución salina saturada. La capa orgánica se secó por el uso de sulfato de magnesio, y luego el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 94:6) para dar 5,5 g del compuesto del título como un producto oleaginoso (rendimiento: 69%).
RMN-1H (CDC13) : 51,48 (3H, d, J = 6, 0 Hz) , 2,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 15,2, 7,5 Hz) , 3,20 (1H, dd, J = 15,2, 9,0 Hz) , 3,83 (3H, s) , 4,91-5,03 (1H, m) , 6, 45 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 81 7-etoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 4,74 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 80 por el uso de 7-bromó-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (7,23 g, 30,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 79 y solución de etóxido de sodio/etanol 28% (30 mi) (rendimiento: 77%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,14 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,67 (1H, dd, J = 15,3, 7,3 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 15,3, 8,7 Hz) , 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,88-5,03 (1H, m) , 6,45 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 82 2, 4, 6-trimetil-7- ( 1-metiletoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofurano 1,38 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 80 por el uso de 7-bromo-2 , 4 , 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (2,41 g, 10,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 79 y solución de isopropóxido de sodio/isopropanol 1,67M (30 mi) (rendimiento: 63%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,28 (3H, d, J = 6,2 Hz) , 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 2,15 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 15,0, 7,1 Hz) , 3,20 (1H, dd, J = 15,0, 8,8 Hz), 4,50 (1H, spt, J - 6,2 Hz) , 4,87-5, 02 (1H, m) , 6, 45 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 83 5-bromo-7-metoxi-2 , 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano 6,2 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (5,50 g, 28,6 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 80 (rendimiento: 80%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,48 (3H, d, J = 6, 4 Hz) , 2,24 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,76 (1H, dd, J = 15,3, 7,4 Hz) , 3,28 (1H, dd, J = 15,3, 8,9 Hz) , 3,82 (3H, s) , 4,91-5,04 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 84 5-bromo-7-etoxi-2 , 4 , 6-trimeti1-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 6,1 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 7-etoxi-2 , 4 , 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (4,70 g, 22,8 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 81 (rendimiento: 94%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,24 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,75 (1H, dd, J = 15,3, 7,3 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 15,3, 8,9 Hz) , 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,88-5,03 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 85 5-bromo-2, 4, 6-trimetil-7- ( 1-metiletoxi ) -2, 3-dihidro-l-benzofurano 1,52 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2 , 4 , 6-trimetil-7- ( 1-metiletoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofurano (1,20 g, 5,45 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 82 (rendimiento: 93%) .
RMN-lH (CDC13) : 51,26 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 1,45 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,24 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,75 (1H, dd, J = 15,3, 7,3 Hz) , 3,26 (1H, dd, J = 15,3, 8,9 Hz), 4,48 (1H, spt, J = 6,3 Hz) , 4,87-5,00 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 86 4- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo 3,26 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (3,0 g, 11,1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 83 y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (4,11 g, 22,1 mmol) (rendimiento: 78%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51, 45-1,50 (12H, m) , 2,14 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,3, 7,7 Hz) , 2, 98-3,05 (4H, m) , 3,20 (1H, dd, J = 15,3, 8,9 Hz), 3, 42-3, 57 (4H, m) , 3,81 (3H, s), 4,88-5,01 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 87 4-(7-etoxi-2,4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo 3,86 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-7-etoxi-2 , 4 , 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (4,0 g, 14,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 84 y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (5,21 g, 28,0 mmol) (rendimiento: 71%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,49 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 15,2, 7,5 Hz) , 2, 96-3, 07 (4H, m) , 3,19 (1H, dd, J = 15,2, 8,9 Hz) , 3, 42-3, 58 (4H, m) , 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85-4,99 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 88 1- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina 2,35 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 56 por el uso de 4- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3,26 g, 8,67 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 86 (rendimiento: 98%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,48 (3H, d, J = 6, 0 Hz) , 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,2, 7,7 Hz), 2,88-3,10 (8H, m) , 3,20 (1H, dd, J = 15,2, 9,0 Hz) , 3,81 (3H, s) , 4, 88-5, 00 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 89 1- (7-etoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) iperazina 2,8 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 56 por el uso de 4- (7-etoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3,80 g, 9,74 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 87 (rendimiento: 100%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,34 (3H, t, J = 6, 9 Hz) , 1,46 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,17 (3H, s), 2,22 (3H, s) , 2,68 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 2,91-3,08 (8H, m) , 3,19 (1H, dd, J = 15,1, 8,7 Hz), 4,04 (2H, q, J = 6,9 Hz) , 4, 85-4, 99 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 90 2-bromo-l, 5-dimetil-3- [ ( 2-metilprop-2-en-l-il ) oxi ] benceno 43,4 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 1 por el uso de 2-bromo-3 , 5-dimetilfenol (35,6 g, 176 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 65 (rendimiento: 97%) .
RMN-1H (CDCI3) : d1,86 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,46 (2H, s), 4, 98-5, 02 (1H, m) , 5,15-5,20 (1H, m) , 6,50-6,57 (1H, m) , 6,65-6,72 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 91 2-bromo-3, 5-dimetil-6- ( 2-metilprop-2-en-l-il ) fenol 38,1 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 2 por el uso de 2-bromo-l, 5-dimetil-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] enceno (43,4 g, 170 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 90 (rendimiento: 88%) . ^-1" (CDC13) : 51,96 (3H, s) , 2,12 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,99 (2H, s), 5, 56-5, 67 (1H, m) , 5,90-6,01 (1H, m) , 6, 55 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 92 7-bromo-2, 2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 26,0 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 52 por el uso de 2-bromo-3, 5-dimetil-6- ( 2-metilprop-2-en-l-il) fenol (38,1 g, 149 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 91 (rendimiento: 68%) .
RMN-1H (CDC13) : d1,52 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 2, 98 (2H, s) , 6, 55 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 93 7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 10,3 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 80 por el uso de 7-bromo-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (15,0 g, 58,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 92 (rendimiento: 85%) .
Además, por el uso de 2-metoxi-3, 5-dimetilfenol (7,60 g, 41,7 mmol), también se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el método siguiente. Esto es, a una solución de n-heptano (76 mi) que contenía 2-metoxi-3, 5-dimetilfenol (7,60 g, 41,7 mmol) y aldehido isobutilico (5,71 mi, 62,6 mmol), se agregó gota a gota ácido trifluorometansulfónico (1,85 mi, 20,9 mmol), y la mezcla se agitó a 55°C durante 2,5 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se lavó con agua y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0) y cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0-95:5) para dar 8,70 g del compuesto del título (rendimiento 100%) .
R N-1H (CDC13) : 51,49 (6H, s), 2,12 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,89 (2H, s), 3,82 (3H, s) , 6,44 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 94 5-bromo-7-metoxi-2 , 2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 13,8 g del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (10,3 g, 50,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 93 (rendimiento: 97%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,50 (6H, s), 2,23 (3H, s) , 2,32 (3H, s) , 2,76 (2H, s) , 3, 80 (3H, s) .
Ejemplo de Referencia 95 4- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo 3,97 g del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2 , 2, , 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-1-benzofurano (3,74 g, 13,1 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 94 y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (4,88 g, 26,2 mmol) (rendimiento: 78%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,49 (15H, s), 2,12 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,89 (2H, s), 2, 95-3, 07 (4H, m) , 3,40-3,57 (4H, m) , 3,80 (3H, s) .
Ejemplo de Referencia 96 1- (7-metoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina 2, 48 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 56 por el uso de 4- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (3,97 g, 10,2 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 95 (rendimiento: 84%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,49 (6H, s), 2,15 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,89 (2H, s), 2, 90-2, 97 (4H, m) , 3, 00-3, 10 ( 4H, m) , 3,80 (3H, s) .
Ejemplo de Referencia 97 7-etoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 4,05 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 80 por el uso de 7-bromo-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (5,00 g, 19,6 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 92 y solución de etóxido de sodio/etanol 20% (rendimiento: 94%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,32 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,48 (6H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s) , 2,89 (2H, s) , 4,07 (2H, q, J = 7, 2 Hz) , 6,44 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 98 5-bromo-7-etoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 5,38 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 7-etoxi-2 , 2 , 4 , 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (4,05 g, 18,4 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 97 (rendimiento: 98%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,32 (3H, t, J = 6, 9 Hz) , 1,48 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,95 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 6, 9 Hz) .
Ejemplo de Referencia 99 5- [2- (4-metoxifenil)morfolin-4-il] -2, 2, 6, 7-tetrametil- 1-benzofuran-3 (2H) -ona Por el uso de 5-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (488 mg, 1,72 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 18 y 2- (4-metoxifenil)morfolina (500 mg, 2,59 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar 224 mg del compuesto del titulo (rendimiento 34%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (3H, s) , 1,45 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J = 11,7, 10,2 Hz), 2,83-2, 94 (2H, m) , 2,95-3,16 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,93-4,06 (1H, m) , 4,07-4,18 (1H, m) , 4,66 (1H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo de Referencia 100 1, 4-dimetil-2- [ (2-metilprop-2-en-l-il ) oxi ] benceno 35,3 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 1 por el uso de 2, 5-dimetilfenol (25,0 g, 205 mmol) (rendimiento: 100%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,85 (3H, s), 2,21 (3H, s) , 2,31 (3H, s), 4,41 (2H, s), 4,98 (1H, s) , 5,12 (1H, s), 6,63 (1H, s) , 6,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz) .
Ejemplo de Referencia 101 3, 6-dimetil-2- (2-metilprop-2-en-l-il) fenol 35,3 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 2 por el uso de 1, -dimetil-2- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi]benceno (35,3 g, 205 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 100 (rendimiento: 100%).
RMN-1H (CDC13) : 51,79 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,38 (2H, s), 4, 65-4, 70 (1H, m) , 4, 84-4, 88 (1H, s) , 5,02 (1H, s), 5,12 (1H, s) , 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8, 2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 102 2,2,4, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran 24,3 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 52 por el uso de 3, 6-dimetil-2- (2-metilprop-2-en-l-il) fenol (35,3 g, 205 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 101 (rendimiento: 69%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (6H, s), 2,15 (3H, s) , 2,17 (3H, s), 2,92 (2H, s) , 6,55(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,5 Hz) .
Ejemplo de Referencia 103 5-bromo-2, 2,4, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano 2,56 g del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2, 2, 4, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (2,00 g, 11,3 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 102 (rendimiento: 89%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,47 (6H, s) , 2,12 (3H, s) , 2,21 (3H, s) , 2, 95 (2H, s) , 7,11 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 104 3-ter-butil-5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-ol Una solución de pentano (2,00 mi, 3,08 mmol) que contenia t-butilitio 1,54 M se agregó gota a gota a una solución de THF (4 mi) que contenia 5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (800 mg, 2,03 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 42 bajo una atmósfera de argón a -70°C o menos, y luego la mezcla se calentó a 0°C. La solución de reacción se agitó bajo condición de enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y luego se agregó agua a la misma y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de sodio anhidro. Se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 8:1) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 8:1), y luego, se llevó a cabo cristalización por el uso de hexano para dar 300 mg del compuesto del título (rendimiento: 33%) .
Punto de fusión: 113 a 115°C RMN-1H (CDCI3) d: 1,03 (9H, s) , 1,25 (3H, s) , 1,69 (3H, s), 1,79 (1H, s), 2,03 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,00-3,42 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz) , 6, 97 (2H, d, J=9, 2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 105 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-1-i1 ] -2,2,3,4,6,7-hexametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-ol Una solución de dietiléter (5,60 mi, 6,38 mmol) que contenía metil litio 1, 14 M se agregó gota a gota a una solución de tetrahidrofurano (20 mi) que contenía 5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (2,00 g, 5,06 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 42 bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se cristalizó por el uso de hexano para dar 2,00 g del compuesto del título (rendimiento: 96%) .
Punto de fusión: 139 a 141°C R N-1H (CDCI3) d: 1,31 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,70 (1H, s), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,43 (3H, s) , 3,00-3,40 (8H, m) , 3,78 (3H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 6, 97 (2H, d, J = 9, 2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 106 1- ( -metoxifenil ) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-3-metiliden- 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Ácido clorhídrico 10% (5 mi) se agregó a una suspensión de acetonitrilo (15 mi) que contenía 5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,2,3,4,6, 7-hexametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-ol (1,70 g, 4,14 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 105, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y luego, se agregó al residuo solución acuosa de carbonato de potasio 10% para que la capa acuosa se torne alcalina. Luego, se llevó a cabo la extracción por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se cristalizó por el uso de etanol para dar 1,50 g del compuesto del título (rendimiento: 92%) Punto de fusión: 134 a 136°C RMN-1H (CDC13) d: 1,46 (6H, s), 2,12 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3, 04-3, 42 (8H, m) , 3,79 (3H, s) , 4,82 (1H, s), 5,32 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9, 5 Hz) Ejemplo de Referencia 107 [ (5-bromo-4, 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3-il ) oxi] (ter-butil) dimetilsilano Trietilamina (2,15 g, 21,2 mmol) y trifluorometansulfonato de ter-butildimetilsililo (4,68 g, 17,7 mmol) se agregaron en forma secuencial a una solución de tolueno (100 mi) que contenia 5-bromo-4 , 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (3,00 g, 11,8 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 45, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en agua de bicarbonato de sodio saturado, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1 a 94/6) para dar 4,14 g del compuesto del título (rendimiento: 95%).
RMN-1H (CDC13) : 50, 25 (6H, s) , 1,03 (9H, s) , 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,70 (3H, s) , 7,20 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 108 1- (3-{ [ter-butil (dimetil ) silil] oxi } -4 , 6, 7-trimetil-l- benzofuran-5-il) -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina 600 mg del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de [ (5-bromo-4 , 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3-il)oxi] (ter-butil) dimetilsilano (980 mg, 2,65 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 107 (rendimiento: 47%) .
RMN-1H (CDC13) : 60, 24 (6H, s), 1,02 (9H, s) , 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,64 (3H, s) , 3, 06-3, 44 (8H, m), 3,79 (3H, s), 6,81-6,91 (2H, m) , 6,92-7,02 (2H, m) , 7,16 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 109 5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -4, 6, 7-trimetil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Ácido clorhídrico 1N (5 mi) se agregó a una solución de THF (25 mi) que contenía l-(3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -4, 6, 7-trimetil-l-benzofuran-5-il ) -4- ( -metoxifenil ) piperazina (560 mg, 1,16 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 108, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua de bicarbonato de sodio saturado. El THF en la mezcla de reacción se eliminó a presión reducida, y el residuo se extrajo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 a 85/15) para dar 310 mg del compuesto del título (rendimiento: 73%).
RMN-1H (CDC13) : 52,19 (3H, s) , 2,36 (3H, s) , 2,62 (3H, s), 3, 03-3,42 (8H, m ) , 3,79 (3H, s) , 4,56 (2H, s) , 6,81- 6,91 (2H, m) , 6, 92-7, 02 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 110 Ácido 2- (2, 3, 5-trimetilfenoxi ) propanoico 49,6 g del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 16 por el uso de 2 , 3 , 5-trimetilfenol (36,2 g, 266 mmol) (rendimiento: 90%) .
R N-1H (CDC13) : 51,64 (3H, t, J = 6, 6 Hz), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,25 (3H, s) , 4,75 (1H, q, J = 6,6 Hz) , 6, 44 (1H, s) , 6, 67 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 111 2,4,6, -tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 30,5 g del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 17 por el uso de ácido 2- (2, 3, 5-trimetilfenoxi) propanoico (49,5 g, 238 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 110 (rendimiento: 68%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,50 (3H, d, J = 7,2 Hz) , 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,51 (3H, s), 4,57 (1H, q, J = 7,2 Hz) , 6, 63 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 112 5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 32,3 g del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 45 por el uso de 2, 4, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (28,4 g, 149 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 111 (rendimiento: 81%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,51 (3H, d, J = 6, 9 Hz) , 2,27 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,66 (3H, s), 4,66 (1H, q, J = 6,9 Hz) .
Ejemplo de Referencia 113 [ ( 5-bromo-2 ,4,6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3-il) oxi] (trietil) silano 12,0 g del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 107 por el uso de 5-bromo-2, , 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (10,0 g, 37,2 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 112 y trifluorometansulfonato de trietilsililo (14,8 g, 55,8 mmol) (rendimiento: 84%).
RMN-1H (CDC13) : 50,73-0, 82 (6H, m) , 0, 93-1, 03 (9H, m) , 2,34 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,44 (3H, s) , 2,64 (3H, s) .
Ejemplo de Referencia 114 1- (4-metoxifenil) -4-{2, 4, 6, 7-tetrametil-3-[ (trietilsilil)oxi] -1-benzofuran-5-il }piperazina 810 mg del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de [ ( 5-bromo-2 , 4 , 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3-il) oxi] (trietil) silano (2,00 g, 5,22 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 113 (rendimiento: 31%).
RMN-1H (CDCI3) : 50,71-0, 84 (6H, m) , 0,93-1, 05 (9H, m) , 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s) , 2,34 (3H, s), 2,58 (3H, s) , 3, 09-3,40 (8H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,82-6,91 (2H, m) , 6,94-7, 03 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 115 5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il]-2, 4, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 910 mg del compuesto del titulo se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 109 por el uso de 1- ( 4-metoxifenil ) -4- { 2 , 4 , 6, 7-tetrametil-3-[ (trietilsilil ) oxi] -1-benzofuran-5-il } piperazina (1,38 g, 2,79 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 114 (rendimiento: 86%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,61 (3H, s) , 3,05-3,41 (8H, m) , 3,79 (3H, s), 4,55 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,81-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 116 2-etil-5-[4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2, , 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Ter-butóxido de potasio (74 mg, 0,473 mmol) se agregó a una mezcla de THF (2 mi) que contenia 2-etil-5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il ] -2,4,6, 7-tetrameti1-1-benzofuran-3 (2H) -ona (150 mg, 0,394 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 115 e yodoetano (74 mg, 0,473 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la solución de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 96/4 a 87/13) para dar 60 mg del compuesto del título (rendimiento: 37%).
RMN-1H (CDCI3) : 50,83 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,38 (3H, s), 1,75-1,91 (2H, m) , 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s) , 2,60 (3H, s), 3, 03-3, 43 (8H, m), 3,79 (3H, s), 6,82-6,91 (2H, m) , 6, 93-7, 01 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 117 Ácido 2- (3, 5-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Un producto purificado en bruto del compuesto del titulo (25,5 g) se obtuvo en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 16 por el uso de 3, 5-dimetil enol (12, 3 g, 100 mmol) .
RMN-1H (CDC13) : 51,59 (6H, s), 2,27 (6H, s) , 6,56 (2H, s) , 6, 72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 118 2,2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona 11,8 g del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 35 por el uso del producto purificado en bruto de ácido 2- (3, 5-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico (25,5 g) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 117 (rendimiento en 2 pasos: 62%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,43 (6H, s) , 2,37 (3H, s) , 2,55 (3H, s) , 6, 63 (1H, s) , 6, 67 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 5-bromo-2, 2,4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona Bromo (8,7 ml, 169 mmol) se agregó a una mezcla de acetonitrilo (200 ml) que contenía 2 , 2, 4 , 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (30,7 g, 161 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 118 y acetato de sodio (14,5 g, 177 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la solución de reacción se vertió en 5% sodium sulfite aqueous solution, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 50:1-9/1), y se llevó a cabo la cristalización por el uso de metanol para dar 26,2 g del compuesto del título (rendimiento: 61%).
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (6H, s), 2,48 (3H, s) , 2,68 (3H, s), 6,84 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 120 5-bromo-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofUrano Hidruro de litio aluminio (2,33 mg, 61,5 mmol) se agregó a una suspensión de THF (70 ml) que contenía cloruro de aluminio (8,20 g, 6,15 mmol) bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Luego, una solución de THF (30 mi) que contenia 5-bromo-2, 2, 4 , 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (6,63 g, 24,6 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 119 se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a reflujo durante 2,5 horas. La solución de reacción se congeló, y luego, se agregó agua gota a gota a la misma. También se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 0, 5N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se sometió a extracción por el uso de un solvente mixto de acetato de etilo-dietiléter (1:1). El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1). Se llevó a cabo la cristalización por el uso de metanol-acetato de etilo para dar 5,29 g del compuesto del título (rendimiento: 84%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,27 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2, 95 (2H, s) , 6, 51 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 121 1- ( 5-bromo-2 ,2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-1-benzofuran-7-il ) etanona Cloruro de aluminio (3,56 g, 26,7 mmol) se agregó a una mezcla de clorobenceno (40 mi) que contenia 5-bromo-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (4,55 g, 17,8 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 120 y cloruro de acetilo (4,20 g, 53,4 mmol) a -40°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura. Luego de agitación durante 1 hora, la solución de reacción se vertió en agua, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con agua de bicarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1-95/5) para dar 440 mg del compuesto del título (rendimiento: 8%) .
RMN-1H (CDC13) : d1,48 (6H, s), 2,29 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 2, 53 (3H, s) , 2, 97 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 122 (2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il)metanol Ácido m-cloroperbenzoico 70% (1,95 g, 7,89 mmol) se agregó a una solución de tolueno (18 mi) que contenía 2, 3, 5-trimetil-6- (2-metilprop-2-en-l-il) fenol (1,00 g, 5,26 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 2, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla resultante se vertió en agua, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio 5%, agua de bicarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, se llevó a cabo la concentración a presión reducida, y el residuo se disolvió en tolueno (10 mi). A esta solución, se agregó trifluoroácido acético (0,2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la solución de reacción se vertió en agua de bicarbonato de sodio saturado, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-85/15) para dar 420 mg del compuesto del título (rendimiento: 39%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (3H, s), 1,88 (1H, dd, J = 6,6, 7,2 Hz), 2,08 (3H, s) , 2,15 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,80 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,13 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 3,61 (1H, dd, J = 7,2, 11,7 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 6,6, 11,7 Hz) , 6, 51 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 123 ( 5-bromo-2 , ,6, -tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2- il ) metanol 720 mg del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de (2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-iljmetanol (860 mg, 0,908 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 122 (rendimiento: 61%) .
RMN-1H (CDC13) : d1,43 (3H, s), 1,84 (1H, dd, J = 6,0, 7,2 Hz), 2,16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 2,86 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,22 (1H, d, J = 15,6 Hz) , 3,60 (1H, dd, J = 7,2, 11,7 Hz) , 3,68 (1H, dd, J = 6,0, 11,7 Hz) .
Ejemplo de Referencia 124 2- (metoximetil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano Hidruro de sodio 60% (60 mg, 1,46 mmol) se agregó a una solución de THF (3 mi) que contenía ( 2 , 4 , 6 , 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metanol (200 mg, 0,970 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 122 bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Luego, se agregó yoduro de etilo (413 mg, 2,19 mmol) a la misma, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 15 horas. La solución de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 98:2-92:8) para dar 140 mg del compuesto del título (rendimiento: 66%).
RMN-1H (CDC13) : 51,40 (3H, s) , 2,18 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,92 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,20 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,34 (2H, s) , 6, 20-6, 24 (1H, m) , 7,45-7,49 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 125 5-bromo-2- (metoximetil) -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-1-benzofurano 120 mg del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2- (metoximetil ) -2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (140 mg, 0,635 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 124 (rendimiento: 63%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,45 (3H, s) , 2,15 (3H, s) , 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,19 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,41 (3H, s), 3,44 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 126 2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l- benzofurano Carbonato de calcio (1,37 g, 13,7 mmol) y dicloroyodato de benciltrimetilamonio (4,04 g, 11,6 mmol) se agregaron en forma secuencial a una solución de tolueno (20 ml)/metanol (10 mi) que contenia 2, 3, 5-trimetil-6- ( 2-metilprop-2-en-l-il) fenol (1,00 g, 5,26 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 2 bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y se agregaron al residuo agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio 10% y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0-95:5) para dar 3,05 g del compuesto del título (rendimiento: 92%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,66 (3H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,20 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,40 (1H, d, J = 10,2 Hz) , 3,43 (1H, d, J = 10,2 Hz) , 6, 51 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 127 2- [ (2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il)metil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona Ftalamida de potasio (702 mg, 3,79 mmol) se agregó a una solución de DMF (10 mi) que contenia 2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (1,00 g, 3,16 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 126, y la mezcla se agitó a 140°C durante 15 horas. Luego, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron a la misma agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-75:25) para dar 730 mg del compuesto del título (rendimiento: 69%) RMN-1H (CDC13) : 51,54 (3H, s) , 2,03 (3H, s) , 2,10 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,24 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,89 (1H, d, J = 14,1 Hz) , 3,95 (1H, d, J = 14,1 Hz), 6,36 (1H, s), 7, 64-7, 73 (2H, m) , 7,76-7,87 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 128 2- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metil ] -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona 530 mg del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2- [ (2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2- il)metil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (730 mg, 2,18 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 127 (rendimiento: 59%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,55 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,97 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,31 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 3,93 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,65-7,74 (2H, m) , 7,75-7,85 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 129 1- ( 5-bromo-2 , ,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran- 2-il ) metanamina Monohidrato de hidrazina (87 mg, 1,73 mmol) se agregó a una solución de etanol (13 mi) que contenia 2-[(5-bromo-2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metil ] -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona (530 mg, 1,28 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 129, y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó a la misma ácido clorhídrico 6N (10 mi), seguido por agitación a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N para tornarla débilmente básica, seguido por extracción por el uso de diisopropil éter. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 80:20-0:100) para dar 250 mg del compuesto del título (rendimiento: 69%) .
RMN-lH (CDC13) : 51,31 (2H, brs), 1,42 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 2,34 (3H, s), 2,81 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,877 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,881 (1H, d, J = 13,5 Hz) , 3, 13 (1H, d, J = 15, 6 Hz) .
Ejemplo de Referencia 130 1- ( 5-bromo-2 ,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) -N, -dimetilmetanamina Solución acuosa de formalina 37% (0,5 mi) se agregó a una solución de metanol (6 mi) que contenía l-(5-bromo-2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metanamina (250 mg, 0,880 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 129, ácido acético (140 mg, 2,33 mmol) y sodium cianoborohidruro (98 mg, 1,56 mol) bajo condición de enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Acetato de etilo y agua de bicarbonato de sodio saturado se agregaron a la solución de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 97:3-88:12) para dar 220 mg del compuesto del título (rendimiento: 80%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,42 (3H, s), 2,13 (3H, s) , 2,26 (3H, s), 2,32 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,50 (2H, s), 2,84 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,19 (1H, d, J = 15,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 131 N-metil-l-fenil-N- [(2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-i1) metil] metanamina N-metilbencilamina (766 mg, 3,16 mmol) y carbonato de potasio (1,09 g, 7,90 mmol) se agregaron a una solución de DMA (5 mi) que contenía 2- (yodometil) -2, 4 , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (1,00 g, 3,16 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 126, y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron a la misma agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1-93:7) para dar 730 mg del compuesto del título (rendimiento: 75%).
RMN-1H (CDCI3) : d1,44 (3H, s) , 2,04 (3H, s) , 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,59 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,63 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,75 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,07 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,47 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 132 N-bencil-1- (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) -N-metilmetanamina 380 mg del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de N-metil-l-fenil-N- [ (2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-1-benzofuran-2-il ) metil ] metanamina (730 mg, 2,36 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 131 (rendimiento: 41%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,42 (3H, s), 2,11 (3H, s) , 2,26 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,63 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,80 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,17 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5 Hz) , 3,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,17-7,33 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 133 5-bromo-2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano 2, 01 g del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (2,00 g, 6,33 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 126 (rendimiento: 80%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,66 (3H, s), 2,15 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,27 (1H, d, J = 15, 6 Hz) , 3, 42 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 134 5-bromo-2 , 4,6, 7-tetrametil-2- [ (metilsulfanil)metil]- 2, 3-dihidro-l-benzofurano Tiometóxido de sodio (213 mg, 3,03 mmol) se agregó a una solución de DMA (3 mi) que contenia 5-bromo-2-(yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (270 mg, 0, 683 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 133, y la mezcla se agitó a 140°C durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron a la misma agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0-90:10) para dar 130 mg del compuesto del título (rendimiento: 68%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,53 (3H, s), 2,14 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,79 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,83 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,94 (1H, d, J = 15,6 Hz) , 3,26 (1H, d, J = 15, 6 Hz) .
Ejemplo de Referencia 135 , N-dibencil-1- ( 5-bromo-2 , 4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro- 1-benzofuran-2-il ) metanamina 330 mg del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 131 por el uso de 5-bromo-2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (2,00 g, 6,33 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 133 y dibencilamina (750 mg, 3,81 mmol) (rendimiento: 56%) .
R N-1H (CDCI3) : d?, 66 (3H, s), 2,15 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,27 (1H, d, J = 15,6 Hz) , 3, 2 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 136 4- [ (5-bromo-2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metil] morfolina 220 mg del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 131 por el uso de 5-bromo-2- (yodometil) -2, 4, 6, -tetrametil-2, 3-di idro-l-benzofurano (270 mg, 0,683 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 133 y morfolina (298 mg, 3,42 mmol) (rendimiento: 91%).
R N-1H (CDC13) : 51,42 (3H, s) , 2,11 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2, 46-2, 69 (6H, m) , 2,84 (1H, d , J = 15,3 Hz), 3,19 (1H, d , J = 15,3 Hz) , 3,59-3,72 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia 137 1- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metil] piperidina Piperidina (323 mg, 3,80 mmol) y carbonato de potasio (525 mg, 3,80 mmol) se agregaron a una solución de DMA (3 mi) que contenia 5-bromo-2- (yodometil ) -2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (300 mg, 0,759 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 133, y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 10 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron a la misma agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-85:15) para dar 170 mg del compuesto del título (rendimiento: 64%) . '¦ RMN-1H (CDCI3) : 51,31-1,44 (5H, m) , 1, 45-1, 56 (4H, m) , 2, 12 (3H, s), 2,26 (3H, s) , 2,34 (3H, s) , 2 , 39-2 , 61 ( 6H , m) , 2,82 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,17 (1H, d, J = 15,0 Hz) Ejemplo de Referencia 138 1,1-dióxido de 4- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metil ] tiomorfolina 180 mg del compuesto del titulo se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 131 por el uso de 5-bromo-2- ( yodometil ) -2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (500 mg, 1,27 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 133 y 1, 1-dióxidotiomorfolina (516 mg, 3,82 mmol) (rendimiento: 35%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,43 (3H, s), 2,11 (3H, s) , 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 14,4 Hz), 2,74 (1H, d, J = 14,4 Hz), 2,82-3,30 (10H, m) .
Ejemplo de Referencia 139 1- [ (5-bromo-2, , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metil] -lH-pirazol Hidruro de sodio 60% (91 mg, 2,27 mmol) se agregó a una solución de DMF (2 mi) que contenia pirazol (155 mg, 2,27 mmol) bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Luego, se agregó a la misma una solución de DMF (1,5 mi) que contenia 5-bromo-2-(yodometil) -2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (300 mg, 0,759 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 133, y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas y a 120°C durante 2 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se distribuyó por el uso de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-85:15) para dar 185 mg del compuesto del título (rendimiento: 71%) .
RMN-1H (CDC13) : 61,40 (3H, s) , 2,18 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,92 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,20 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,34 (2H, s) , 6, 20-6, 24 (1H, m) , 7,45-7,49 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 140 1- [ (5-bromo-2, , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metil] -2-metil-lH-imidazol 120 mg del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 139 por el uso de 5-bromo-2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (300 mg, 0,759 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 133 y 2-metilimidazol (186 mg, 2,27 mmol) (rendimiento: 45%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,40 (3H, s) , 2,17 (3H, s) , 2,25 (3H, s), 2,35 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 2,98 (1H, d, J = 16,2Hz), 3,04 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,96 (1H, d, J = 14,7 Hz) , 4,07 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,89-6,95 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 141 8- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metil] -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano 1, 4-dioxa-8-azaspi.ro [4.5]decano (725 mg, 5,06 mmol) y carbonato de potasio (699 mg, 5,06 nvmol) se agregaron a una solución de DMA (3 mi) que contenia 5-bromo-2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (400 mg, 1,01 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 133, y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 200°C durante 10 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron a la misma agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-80:20) para dar 310 mg del compuesto del título (rendimiento: 75%) .
R N-1H (CDCI3) : 51,42 (3H, s), 1, 63-1, 73 (4H, m) , 2,12 (3H, s), 2,26 (3H, s) , 2,33 (3H, s) , 2,53-2,77 (6H, m) , 2,83 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 3,17 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 3,93 (4H, s) .
Ejemplo de Referencia 142 1- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2 -i1 ) metil ] pirrolidina 270 mg del compuesto del título se obtuvieron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 141 por el uso de 5-bromo-2- (yodometil) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (400 mg, 1,01 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 133 y pirrolidina (359 mg, 5,05 mmol) (rendimiento: 79%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,45 (3H, s), 1, 67-1, 80 (4H, m) , 2,15 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2, 46-2, 74 (6H, m) , 2,85 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 3,24 (1H, d, J = 15,3 Hz) .
Ejemplo de Referencia 143 N-bencil-2, 2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina 13,3 g del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (26,9 g, 0,10 mol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 4 y bencilamina (21,8 mi, 0,20 mol) (rendimiento: 45%) .
RMN-1H (CDCI3) : d1,46 (6H, s), 2,12 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,88 (1H, brs), 2,93 (2H, s) , 3,93 (2H, s) , 7, 25-7, 7 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 144 2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina 9,0 g del compuesto del título se sintetizaron en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 20 por el uso de N-bencil-2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (13,0 g, 44,1 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 143 (rendimiento: 100%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,44 (6H, s), 2,00-2,11 (6H, m) , 2,12 (3H, s), 2,93 (2H, s) , 3,22 (2H, brs) .
Ejemplo de Referencia 145 2,2'-[(2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) imino] dietanol 2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (6,15 g, 30,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 144 se disolvió en 2-cloroetanol (40,5 mi) . N-etildiisopropilamina (15,6 mi, 90 mmol) de yoduro de potasio (4,98 g, 30,0 mmol) se agregaron a la misma, y la mezcla se agitó a 120°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió y luego se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua y solución salina saturada. La capa orgánica se secó por el uso de sulfato de sodio, y luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 30:70) para dar 6,94 g del compuesto del título (rendimiento: 79%).
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,14-3,27 (4H, m) , 3,46-3,63 (4H, m) , 3,86 (2H, brs) .
Ejemplo de Referencia 146 N, N-bis (2-cloroetil) -2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina Cloruro de metansulfonilo (6,4 mi, 81,9 mmol) se agregó lentamente a una solución de piridina (60 mi) que contenía 2, 21 - [ (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) imino] dietanol (6,0 g, 20,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 145 bajo condición de enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio se agregó a la solución de reacción, y luego, se llevó a cabo la extracción por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 3N, solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y solución salina saturada, y se secó por el uso de sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1) para dar 5,1 g del compuesto del título como un producto oleaginoso (rendimiento: 81%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,48 (6H, s), 2,08 (3H, s) , 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,33-3,55 (8H, m) .
Ejemplo de Referencia 147 Clorhidrato de 1- ( 2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina El licor madre luego de la cristalización obtenido en el Ejemplo de Referencia 61 se concentró, y el residuo se trató con solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 2N para dar 2,52 g del compuesto del título como un polvo amorfo (rendimiento: 62,3%) .
RMN-1H (D SO-d6) : 51,36 (6 H, s), 2,10 (3 H, s), 2,11 (3 H, s), 2,86 (2 H, s), 3, 02 - 3,27 (8 H, m) , 9,14 (2 H, brs) .
Ejemplo de Referencia 148 N-bencil-2, 2, , 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina 28,6 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 19 por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 7-tetrametil-2, 3- dihidro-l-benzofurano (26,0 g, 102 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 103 y bencilamina (16,4 g, 153 mmol) (rendimiento: 100%) .
RMN-1H (CDC13) : d1,46 (6H, s) , 2,01 (3H, s) , 2,14 (3H, s), 2,93 (2H, s), 3,36 (1H, s), 4,27 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7, 25-7, 5 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 149 2,2,4, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina 19,0 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un sólido amorfo en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 20 por el uso de N-bencil-2 , 2 , 4 , 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (28,6 g, 102 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 148 (rendimiento: 97%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,45 (6H, s), 2,02 (3H, s) , 2,10 (3H, s) , 2, 91 (2H, s) , 6, 34 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 150 6-bromo-2 ,2,4, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina 1,14 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un sólido amorfo en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2 , 2, 4 , 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (2,00 g, 10,5 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 149 (rendimiento: 40%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3, 58-4, 00 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 151 2, 2 ' - [ ( 6-bromo-2, 2, 4, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) imino] dietanol 970 mg del compuesto del titulo se obtuvieron como un sólido amorfo en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 145 por el uso de 6-bromo-2 , 2 , 4 , 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (1,14 g, 4,22 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 150 (rendimiento: 64%) .
RMN-1H (CDCI3) : d1,47 (6H, s) , 2,22 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,88 (2H, s), 3,01 (2H, s) , 3,15-3,38 (4H, m) , 3,55-3,70 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia 152 6-bromo-N, N-bis (2-cloroetil) -2, 2,4, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina 492 mg del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 146 por el uso de 2 , 2 ' - [ ( 6-bromo-2,2,4, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) imino] dietanol (970 mg, 2,71 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 151 (rendimiento: 46%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (6H, s), 2,21 (6H, s), 2,87 (2H, s) , 3, 26-3, 59 (8H, m) .
Ejemplo de Referencia 153 l-cloro-2-metil-3- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi] benceno 3-bromo-2-metilpropeno (8,5 mi, 84,2 mmol) se agregó a una mezcla de D F (200 mi) que contenia 3-cloro-2-metilfenol (10,0 g, 70,1 mmol) y carbonato de potasio (19,4 g, 140 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se distribuyó por el uso de acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10:1) para dar 13,7 g del compuesto del título como un sólido amorfo (rendimiento: 99%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,84 (3H, s) , 2,31 (3H, s) , 4, 42 (2H, s), 4,97-5,02 (lH,m) 5,08-5,12 (1H, m) , 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 8,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 154 3-cloro-2-metil-6- (2-metilprop-2-en-l-il) fenol Una solución de N, -dietilanilina (12, 1 mi) que contenía l-cloro-2-metil-3- [ ( 2-metilprop-2-en-l-il ) oxi ] benceno (3,00 mg, 15,3 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 153 se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 220°C durante 20 minutos. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó en serie con ácido clorhídrico 1N, agua de bicarbonato de sodio saturado y solución salina saturada. Esta se secó por el uso sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó a presión reducida. Luego, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10:1) para dar 2,89 g del compuesto del título como un sólido amarillo (rendimiento: 96%).
RMN-1H (CDC13) : 51,72 (3H, s), 2,28 (3H, s) , 3,34 (2H, s), 4, 89-4, 93 (1H, m) , 4,95-4,99 (1H, m) , 5,42 (1H, s) , 6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 155 2,2, 7-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano 7,89 g del compuesto del título se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 3 por el uso de 3-cloro-2-metil-6- ( 2-metilprop-2-en-l-il ) fenol (10,0 g, 50,8 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 154 (rendimiento: 79%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,97 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 6,87 (1H, d, J = 7,6 Hz) .
Ejemplo de Referencia 156 2, 2, 7-trimetil-6- (4-metilfenil) -2 , 3-dihidro-l-benzofurano Fosfato de tripotasio (28,1 g, 132 mmol) se agregó a una solución de tolueno (200 mi) que contenía 2,2,7-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (10,0 g, 5,08 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 155, dicloruro de bis ( trifenilfosfina ) níquel (II) (0,998 g, 1,53 mmol), trifenilfosfina (0,800 g, 3,05 mmol) y borato de 4-metilfenilo (8,99 g, 66,1 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se filtró por el uso de Celite. Se agregó agua al filtrado obtenido, y se sometió a extracción por el uso de acetato de etilo. El extracto se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó a presión reducida. Luego, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 20:1) para dar 12,1 g del compuesto del título como un sólido café (rendimiento : 94%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,51 (6H, s) , 2,11 (3H, s) , 2,39 (3H, s), 3,06 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,2 Hz) , 7,00 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,19-7,23 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia 157 5-bromo-2, 2, 7-trimetil-6- ( 4-metilfenil ) -2, 3-dihidro-l-benzofurano 8,25 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2, 2, 7-trimetil-6- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofurano (10,0 g, 30,9 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 156 y N-bromosuccinimida (10,6 g, 59, 4 mmol) (rendimiento: 63%).
RMN-1H (CDC13) : 51,50 (6H, s), 1,92 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 3,05 (2H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 7,23-7,26 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 158 2- [ (benciloxi )metil]-2, , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 740 mg del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 124 por el uso de (2,4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metanol (730 mg, 3,54 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 122 y bromuro de bencilo (908 mg, 5,31 mmol) (rendimiento: 71%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,49 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,79 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,12 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,50 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 12,3 Hz) , 6,48 (1H, s), 7,21-7,39 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 159 2- [ (benciloxi) metil] -5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano 520 mg del compuesto del titulo se obtuvieron como un producto oleaginoso en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2- [ (benciloxi)metil] -2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (740 mg, 2,50 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 158 y N-bromosuccinimida (488 mg, 2,75 mmol) (rendimiento: 55%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (3H, s) , 2,15 (3H, s) , 2,25 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,86 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,21 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,51 (2H, s), 4,57 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,62 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,23-7,40 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 160 4-bromo-2, 3, 5-trimetilfenol 15,1 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un sólido blanco en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 4 por el uso de 2 , 3, 5-trimetilfenol (10,0 g, 73,4 mmol) y N-bromosuccinimida (13,7 g, 77,1 mmol) (rendimiento: 96%) .
RMN-1H (CDC13) : 52, 20 (3H, s) , 2,33 (3H, s) , 2,39 (3H, s) , 4, 62 (1H, s) , 6,58 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 161 2-bromo-l, 3, 4-trimetil-5- [ (2-metilprop-2-en-l-il) oxi ] enceno 18,3 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un sólido amorfo en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 1 por el uso de 4-bromo-2, 3, 5-trimetilfenol (15,1 g, 70,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 160 y 3-cloro-2-metilpropeno (10,3 mi, 105 mmol) (rendimiento: 97%).
RMN-1H (CDCI3) : 51,84 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,40 (3H, s), 4,38 (2H, s), 4, 93-5, 02 (1H, m) , 5,07-5, 15 (1H, m) , 6, 62 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 162 4-bromo-2 , 3 , 5-trimetil-6- ( 2-metilprop-2-en-l-il ) fenol 1,81 g del compuesto del titulo se obtuvieron como un sólido amorfo en la misma forma descrita para el Ejemplo de Referencia 2 por el uso de 2-bromo-l, 3, -trimetil-5- [ ( 2 -metilprop-2-en-l-il) oxi]benceno (5,00 g, 18,6 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 161 (rendimiento: 36%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,79 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,42 (2H, s) , 4,61-4,67 (1H, m) , 4,84-4, 90 (1H, m) , 4, 98 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 163 5-bromo-2- [ (metoximetoxi)metil] -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano Etildiisopropilamina (1,26 g, 9,74 mmol) y clorometilmetiléter (627 mg, 7,79 mmol) se agregaron en serie a una solución de THF (15 mi) que contenia (5-bromo-2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metanol (1,85 g, 6,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 123 bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. También se agregaron en serie etildiisopropilamina (1,26 g, 9,74 mmol) y clorometilmetiléter (523 mg, 6,49 mmol) a la solución de reacción bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La solución de reacción se vertió en agua de bicarbonato de sodio saturado, y el THF se eliminó a presión reducida, seguido por extracción por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 96:4 - 80:20) para dar 1,62 g del compuesto del título como un producto oleaginoso (rendimiento: 76%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (3H, s), 2,15 (3H, s) , 2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,20 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,56 (3H, s), 3,59 (2H, s) , 4,64 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 6,3 Hz) .
Ejemplo de Referencia 164 Clorhidrato de 7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina Una solución de agua (100 mi) que contenía nitrito de sodio (61,8 g, 895 mmol) se agregó gota a gota a una suspensión de ácido clorhídrico 6N (1,74 L) que contenía p-nitroanilino (129 g, 933 mmol) bajo condición de enfriamiento con hielo, con la temperatura interna manteniéndose a 10°C o menos. La solución de reacción se agitó bajo condición de enfriamiento con hielo durante 1 hora, y luego, una solución de ácido acético (1,74 L) que contenía 7-metoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (bruto, calculado en 746 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 93 se agregó gota a gota a la misma. La mezcla obtenida se agitó a 45°C durante 4 horas.
Una vez enfriada a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con solución acuosa de ácido acético 50% (500 mi), agua (500 mi) y metanol frío (500 mi) para dar 1- ( 7-metoxi-2 , 2 , 4 , 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -2- ( 4-nitrofenil) diazeno como un cristal húmedo. Hidrosulfito de sodio (519 g, 2,98 mol) se agregó a una suspensión de metanol (1,74 L) /agua (580 mi) que contenia el cristal húmedo obtenido (calculado en 746 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el precipitado se filtró. Solución salina saturada se agregó al filtrado, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo (1,5 L, 1 L) . La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada (1 L) y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 85:15-70:30) . El producto bruto obtenido se disolvió en acetato de etilo (1,74 L), y ácido clorhídrico/acetato de etilo 4N (100 mi) se agregó a la misma para conversión en una sal de clorhidrato. El sólido blanco obtenido se recolectó por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 87,7 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 46%) .
RMN-1H (DMSO-de) : d 1,43 (6H, s), 2,18 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,96 (2H, s), 3,72 (3H, s), 9,66 (3H, brs).
Ejemplo 1 1- (2, 4-Dimetoxifenil) -4- (2,2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina A la solución de mezcla de tolueno (10 mi) de 5-bromo-2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (400 mg, 1,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4, se agregaron 1- (2, 4-dimetoxifenil) piperazina (495 mg, 2,23 mmol), acetato de paladio (17 mg, 0,0745 mmol) y BINAP (139 mg, 0,224 mmol), t-butóxido de sodio (286 mg, 2,98 mmol) y se agitó durante 15 horas a reflujo. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-85:15) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título 340 mg (rendimiento 56%). El punto de fusión fue de 154 a 156°C.
R N-1H (CDC13) : d1,46 (6H, s), 2,09 (3H, s) , 2,21 (3H, S), 2,26 (3H, s), 2,91 (2H, s), 2,97-3,14 (4H, m) , 3,15-3, 36 (4H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,86 (3H, s) , 6,44 (1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,7 Hz) , 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 2 1- [2, 2-Dimetil-6- ( 4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina Por el uso de 5-bromo-2, 2-dimetil-6- ( 4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofurano (250 mg, 0, 788 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 9 y 1- ( 4-rnetoxifenil ) piperazina (455 mg, 2,36 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del titulo 55 mg (rendimiento 16%) . El punto de fusión fue de 187 a 190°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : d1,50 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,86-3,00 (8H, m) , 3,04 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,78-6,91 (4H, m) , 6,94 (1H, s) , 7,12-7,19 (2H, m) , 7,48-7,54 (2H, m) .
Ejemplo 3 1- (2, 2-Dimetil-6-piridin-3-il-2, 3-dihidro-l-benzofuran- 5-il) -4- (4-metoxifenil) piperazina Por el uso de 3- (5-bromo-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il ) piridina (160 mg, 0,526 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 11 y l-(4-metoxifenil ) piperazina (303 mg, 1,58 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 46%) . El punto de fusión fue de 177 a 180°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : d1,50 (6H, s) , 2,35 (3H, s), 2,86-3,00 (8H, m) , 3,04 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,78-6,91 (4H, m) , 6,94 (1H, s) , 7,12-7,19 (2H, m) , 7,48-7,54 (2H, m) .
Ejemplo 4 1- (4-Metoxifenil) -4- (2, 2, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 5-bromo-2, 2, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro- 1-benzofurano (300 mg, 1,18 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 15 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (678 mg, 3,53 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 250 mg (rendimiento 58% ) . El punto de fusión fue de 180 a 182°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 81 , 46 (6H, s) , 2,13 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2, 90-3,35 (10H, m) , 3,78 (3H, s), 6,78-6,90 (3H, m) , 6, 91-7, 00 (2H, m) .
Ejemplo 5 4- {5- [4- (4-Metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 2, 6,7- tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-4-il } -N, N-dimetilanilina A la suspensión THF (15 mi) de hidruro de litio aluminio (342 mg, 9,00 mmol), cloruro de aluminio (1,20 g, 9, 00 mmol) se agregó bajo enf iamiento con hielo, y luego la mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregó con la solución THF (25 mi) de 4- [4- (dimetilamino) fenil] -5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,2,6, 7-tetrametil- 1-benzofuran-3 (2H) -ona (1,50 g, 3,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 31, seguido por más agitación durante 2,5 horas a reflujo. Una vez enfriada la solución de mezcla sobre hielo, se agregó agua gota a gota a la misma y también se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los residuos no disueltos se eliminaron por filtración. El filtrado se extrajo con la mezcla solvente de acetato de etilo-éter (1:1) . Luego del lavado con la salmuera saturada, la solución de extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 96:4-85:15) y se cristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del título 1,01 g (rendimiento 69%). El punto de fusión fue de 177 a 179°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : d?, 41 (6H, s) , 2,16 (3H, s) , 2,29 (3H, s), 2, 68-2, 90 (6H, m) , 2,91-3,10 (10H, m) , 3,75 (3H, s) , 6, 68-6,88 (6H, m) , 7,03-7,13 (2H, m) .
Ejemplo 6 1- (4-Furan-3-il-2, 2, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -4- (4-metoxifenil)piperazina Por el uso de 4-furan-3-il-5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,2,6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (460 mg, 1,03 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 33, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del titulo 250 mg (rendimiento 56%). El punto de fusión fue de 192 a 195°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,41 (6H, s) , 2,26 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 2, 83-3, 05 (6H, m) , 3,09-3,21 (2H, m) , 3,77 (3H, s) , 6,46 (1H, dd, J = 0,9, 1,8 Hz) , 6,78-6,92 (4H, m) , 7,44 (1H, dd, J = 0,9, 1,5 Hz) , 7,52 (1H, dd, J = 1,5, 1,8 Hz).
Ejemplo 7 1- (4-Ciclopropil-2, 2,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina Por el uso de 4-ciclopropil-5_ [4- (4-metoxifenil ) piperazin-1-i1 ] -2,2,6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (80,0 mg, 0,190 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 26, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 49,6 mg (rendimiento 64%) . El punto de fusión fue de 121 a 122°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 60, 60-0, 70 (2H, m) , 0, 84-0, 94 (2H, m) , 1,44 (6H, s), 1, 83-1, 98 (1H, m) , 2,09 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,03 (2H, s), 3,06-3,31 (6H, m) , 3,38-3,53 (2H, m) , 3,78 (3H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo 8 1- (4-Etenil-2, 2, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina Por el uso de 4-etenil-5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-1-il] -2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (70,0 mg, 0,172 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 23, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 49,4 mg (rendimiento 73%) . El punto de fusión fue de 135 a 136°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,12 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 3,06 (2H, s), 3,11-3,18 (4H, m) , 3,21-3,30 (4H, m) , 3,78 (3H, s), 5, 24-5, 37 (2H, m) , 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,05-7,17 (1H, m) .
Ejemplo 9 1- (4-Etil-2, 2, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- ( 4-metoxifenil) piperazina Por el uso de 4-etil-5- [ 4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-1-il] -2, 2, 6, -tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (72,1 mg, 0,176 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 24, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 34,4 mg (rendimiento 50%) . El punto de fusión fue de 150 a 151°C (metanol-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 61,11 (3H, t, J = 7,8 Hz) , 1,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,61 (2H, q, J = 7,8 Hz) , 2,95 (2H, s), 3,00-3,17 (4H, m) , 3,20-3,30 (2H, m) , 3,34-3,45 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 6,97 (2H, d, J = 9, 0 Hz) .
Ejemplo 10 1- (4-Metoxifenil) -4- [2, 2, 6, 7-tetrametil-4- ( 1-metiletenil ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina Por el uso de 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] - 2,2,6, 7-tetrametil-4- ( 1-metiletenil ) -l-benzofuran-3 (2H) -ona (60,0 mg, 0,142 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 28, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 20,0 mg (rendimiento 35%) . El punto de fusión fue de 174 a 175°C (metanol-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : d1,45 (6H, s), 2,03 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,88 (2H, s) , 3,05-3,12 (4H, m) , 3,19-3,26 (4H, m) , 3,78 (3H, s), 4,77 (1H, s), 5,13 (1H, s) , 6, 85 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo 11 1- (4-Metoxifenil) -4- [2,2,6, 7-tetrametil-4- (1-metiletil ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] piperazina Por el uso de 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] - 2,2,6, 7-tetrametil-4- ( 1-metiletil ) -1-benzofuran-3 (2H) -ona (60,0 mg, 0,142 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 29, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 27,0 mg (rendimiento 47%) . El punto de fusión fue de 192 a 194°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,22 (6H, d, J = 5,7 Hz), 1,45 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,25 (3H, s) , 3,04-3,25 (8H, m) , 3,26-3,40 (2H, m) , 3, 58-3,76 (2H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9, 0 Hz).
Ejemplo 12 1- (4- etilfenil) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 2, 2 , 4 , 6, 7-pentametil-5- [ 4- ( 4- metilfenil) piperazin-l-il ] -1-benzofuran-3 (2H) -ona (870 mg, 2,29 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 37, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 12%) . El punto de fusión fue de 152 a 155°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : d1,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s) , 2,91 (2H, s) , 3,11-3,34 (8H, m) , 6,86-6,95 (2H, m) , 7,04-7,13 (2H, m) .
Ejemplo 13 2- (4- etoxifenil) -l-metil-4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 5- [3- ( 4-metoxifenil ) -4-metilpiperazin-l-il] -2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (200 mg, 0,490 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 36, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del titulo 184 mg (rendimiento 94%) como una mezcla diastereomérica (3:2).
RMN-1H (CDCI3) : 51,36-1,51 (6H, m) , 2,02 (1,2H, s) , 2,05-2,19 (7,8H, m) , 2,22 (1,2H, s), 2,31 (1,8H, s) , 2,43-2,59 (1H, m) , 2,71-3,00 (5H, m) , 3,04-3,17 (1H, m);, 3,24-3,37 (1H, m), 3,53-3, 67 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,77-6,91 (2H, m) , 7, 19-7, 38 (2H, m) .
Ejemplo 14 2- (3, 4-Dimetoxifenil) -l-metil-4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 5- [3- (3, 4-dimetoxifenil ) -4-metilpiperazin-l-il] -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran- 3(2H)-ona (215 mg, 0,490 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 39, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del titulo 195 mg (rendimiento 92%) como una mezcla diastereomérica (3:2) .
R N-1H (CDC13) : 61, 38-1, 50 (6H, m) , 2,02 (1,2H, s) , 2,06-2,18 (7,8H, m) , 2,23 (1,2H, s), 2,31 (1,8H, s), 2,45-2,59 (1H, m) , 2,72-3,01 (5H, m) , 3,03-3,13 (1H, m) , 3,25-3,37 (1H, m) , 3,51-3,68 (1H, m) , 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,75-6, 85 (1H, m) , 6, 85-6, 96 (2H, m) .
Ejemplo 15 2- (4-Metoxifenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il ) morfolina Por el uso de 5- [2- (4-metoxifenil)morfolin-4-il] - 2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (150 mg, 0,380 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 40, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del titulo 137 mg (rendimiento 93%) como una mezcla diastereomérica (3:2).
RMN-1H (CDCI3) : 61,36-1,51 (6H, m) , 2,04 (1,2H, s) , 2,07-2,21 (4,8H, m) , 2,25 (1,8H, s), 2,34 (1,8H, s) , 2,67-2,81 (1H, m) , 2,82-2,98 (3H, m) , 3,23-3,37 (1H, m) , 3,42-3,59 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,87-4,12 (2H, m) , 4,55-4,66 (1H, m) , 6,79-6, 96 (2H, m) , 7,28-7,35 (2H, m) .
Ejemplo 16 2-Bencil-4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) morfolina Por el uso de 5- (2-bencilmorfolin-4-il ) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (150 mg, 0,395 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 41, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del título 97,1 mg (rendimiento 67%) como una mezcla diastereomérica (3:2).
RMN-1H (CDCI3) : 61,39-1,48 (6H, m) , 2,01-2,07 (3H, m) , 2,09 (1,8H, s), 2,14-2,21 (4,2H, m) , 2,59-2,77 (3H, m) , 2, 82-2, 99 (3H, m) , 3,06-3,18 (1H, m) , 3,34-3,53 (1H, m) , 3,72-3, 98 (3H, m) , 7,15-7,31 (5H, ni) .
Ejemplo 17 1- (4-Metoxifenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (2,00 g, 5,07 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 42, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 1,60 g (rendimiento 83%) .
Esto es, a la suspensión THF (20 mi) de hidruro de litio aluminio (577 mg, 15,2 mmol), cloruro de aluminio (2,03 g, 15,2 mmol) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregó con la solución THF (25 mi) de 5- [4- (4-metoxifenil ) pipera zin-l-il] -2,2,4,6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona (2,00 g, 5,07 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas a reflujo. Luego del enfriamiento de la solución de reacción con hielo, se agregaron en serie a a la misma agua y solución acuosa de hidróxido de sodio 0, 5 N. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se llevó a cabo la extracción por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 90:10-75:25) y se cristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del título 1,60 g como un cristal incoloro (rendimiento 83%) . El punto de fusión fue de 152 a 155°C.
Además, también se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el método descrito a continuación por el uso de 5-bromo-2, 2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (344, 1 g, 1,28 mol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (164 g, 853 mmol). Es decir, se agregaron 1- (4-metoxifenil)piperazina (51,5 g, 268 mmol), acetato de paladio (3,01 g, 13,4 mmol), BINAP (12,5 g, 20,1 mmol) y ter-butóxido de sodio (38,6 g, 402 mmol) a una solución de tolueno (775 mi) que contenía 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (108 g, 402 mmol) , y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 7 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua (775 mi) a la solución de reacción para distribución. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada (515 mi) y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 98:2) y luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0-94:6) para dar un producto purificado en bruto del compuesto del título como un sólido amarillo (68,0 g) . En forma similar, un producto purificado en bruto del compuesto del título (136,6 g) se obtuvo en la misma forma descrita a partir de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3- dihidro-l-benzofurano (213 g, 791 mmol) y l-(4-metoxifenil ) piperazina (101,5 g, 528 mmol) . Los productos purificados en bruto obtenidos se unieron y suspendieron en etanol (2,3 L) . Esta suspensión se agitó a 65°C durante 30 minutos. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agitó en forma adicional durante 1 hora, y se recolectaron cristales por filtración para dar un cristal bruto del compuesto del titulo (181 g) . En forma similar, un cristal bruto del compuesto del titulo se obtuvo en la misma forma descrita a partir de 5-bromo-2 , 2 , , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (23,1 g, 85,8 mmol) y l-(4-metoxifenil ) piperazina (11,0 g, 57,2 mmol) . Los cristales brutos obtenidos se unieron y se recristalizaron a partir de acetona (2,82 L) /agua (940 mi) para dar 176 g del compuesto del titulo como un cristal incoloro (rendimiento: 54%) . El punto de fusión fue de 152 a 155°C.
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3, 06-3,34 (8H, m) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 18 1- (4-Metoxifenil) -4- (4, 6, 7-trimetil-2 ' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piran] -5-il ) piperazina Por el uso de 5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] - 4,6, 7-trimetil-2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piran] -3-ona (125 mg, 0,286 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 47, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del título 60 mg (rendimiento 50%) . El punto de fusión fue de 153 a 155°C (acetato de etilo-hexano) .
R N-1H (CDCI3) : 51,74-1, 97 (4H, m) , 2,11 (3H, m) , 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,92 (2H, s) , 3, 07-3,33 (8H, m) , 3,71-3, 82 (5H, m) , 3, 88-3, 99 (2H, m) , 6, 82-6,90 (2H, m) , 6, 92-7, 00 (2H, m) .
Ejemplo 19 1- (4-Metoxifenil) -4- (4, 6, 7-trimetil-3H-espiro [ 1-benzofuran-2, 1' -ciclopentan] -5-il) iperazina Por el uso de 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -4, 6, 7-trimetil-3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 1' -ciclopentan] -3-ona (180 mg, 0, 428 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 49, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del título 120 mg (rendimiento 69%) . El punto de fusión fue de 137 a 139°C (acetato de etilo-hexano) .
R N-1H (CDCI3) : 51, 62-1, 80 (4H, m) , 1,81-1,96 (2H, m) , 2,01-2,13 (5H, m) , 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,06 (2H, s), 3, 07-3,34 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,82-6, 90 (2H, m) , 6,92-7,00 (2H, m) Ejemplo 20 1- (4- etoxifenil) -4- [2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina Por el uso de 5-bromo-2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (4,02 g, 15,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 53 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (6,08 g, 31,6 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 2,25 g (rendimiento 39%).
RMN-1H (CDC13) : 61,47 (3H, d, J = 6, 1 Hz), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,71 (1H, dd, J = 15,1, 7,6 Hz), 3, 09-3,33 (9H, m) , 3,78(3H, s), 4,82-4, 95 (1H, m) , 6, 83-6, 89 (2H, m) , 6, 93-7,00 (2H, m) .
Ejemplo 21 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2R)-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] piperazina A la solución tolueno (10 mi) de (2R) -5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (800 mg, 3,14 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 54, se agregaron l-(4-metoxifenil ) piperazina (1,81 g, 9,41 mmol), acetato de paladio (35 mg, 0,157 mmol), BINAP (293 mg, 0,471 mmol) y ter-butóxido de sodio (602 mg, 6,27 mmol) y se irradiaron con microondas. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 160°C. A la solución de mezcla, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 85:15). Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de hexano-acetato de etilo para obtener el compuesto del título 354 mg (rendimiento 31%) . El punto de fusión fue de 127 a 128°C (hexano-acetato de etilo). [a]D20= +13,1° (c = 0,51, cloroformo).
Ejemplo 22 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2S)-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina Por el uso de (2S) -5-bromo-2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (800 mg, 3,14 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 54 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (1,81 g, 9,41 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título 652 mg (rendimiento 57%) . El punto de fusión fue de 127 a 128°C (hexano-acetato de etilo). [a]D20 = -13,6° (c = 0,51, cloroformo).
Ejemplo 23 1- (4-Metoxi-3-metilfenil) -4- (2,4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina A la solución tolueno (3,1 mi) de 1- (2, 4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (400 mg, 1,54 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 56, se agregaron 4-bromo-l-metoxi-2-metilbenceno (464 mg, 2,31 mmol), acetato de paladio (17 mg, 0,077 mmol), BINAP (143 mg, 0,231 mmol) y ter-butóxido de sodio (296 mg, 3,08 mmol) y se irradiaron con microondas. La mezcla se hizo reaccionar durante 15 minutos a 150°C. A la solución de mezcla, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 85:15) . El sólido resultante se recristalizó a partir de etanol para obtener el compuesto del título 114 mg (rendimiento 19%) . El punto de fusión fue de 141 a 142°C (etanol) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 2,10 (3H, s), 2,22 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 15,1, 7,9 Hz), 3,07-3,33 (9H, m) , 3,80 (3H, s), 4,82-4,95 (1H, m) , 6,75-6,89 (3H, m) .
Ejemplo 24 1- (4-Fluorofenil) -4- (2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzo uran-5-il ) piperazina (400 mg, 1,54 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 56 y 1-fluoro-4-yodobenceno (1,54 g, 6,92 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título 119 mg (rendimiento 16%) . El punto de fusión fue de 137 a 138°C (etanol) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (3H, d, J = 6, 0 Hz), 2,10 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 15,4, 7,9 Hz), 3,08-3,35 (9H, m) , 4,82-4,95 (1H, m) , 6,89-7,05 (4H, m) Ejemplo 25 1- (4-Metilfenil) -4- (2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (2, , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (700 mg, 2,69 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 56 y 4-yodotolueno (1,76 g, 8,08 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título 310 mg (rendimiento 33%) . El punto de fusión fue de 150 a 151°C (etanol) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (3H, d, J = 6, 0 Hz) , 2,10 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 15,1, 7,9 Hz), 3, 09-3,35 (9H, m) , 4, 82-4, 95 (1H, m) , 6,88-6,95 (2H, m) , 7,07-7,13 (2H, m) .
Ejemplo 26 1- (4-Bromofenil) -4- (2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- ( 2 , , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (2,60 g, 10,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 56 y 1 , 4-dibromobenceno (7,08 g, 30 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 2,3 g (rendimiento 55%) . El punto de fusión fue de 202 a 204°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 2,71 (1H, dd, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,10-3,36 (9H, m) , 4, 80-4, 96 (1H, m) , 6,77-6, 92 (2H, m) , 7, 29-7,41 (2H, m) .
Ejemplo 27 1- [4- (Metilsulfanil) fenil] -4- (2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (130 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 56 y 4-bromotioanisol (203 mg, 1,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título 78 mg (rendimiento 41%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 2,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,45 (3H, s) , 2,70 (1H, dd, J = 15,3, 7,8 Hz), 3,14-3,33 (9H, m) , 4, 82-4,95 (1H, m) , 6, 89-6, 96 (2H, m) , 7,23-7,30 (2H, m) .
Ejemplo 28 1- [4- ( etilsulfonil) fenil] -4- (2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina A la mezcla de una solución de acetato de etilo-DMF (1:1, 2,0 mi) de 1- [4- (metilsulfañil ) fenil] -4- (2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (60 mg, 0,157 mmol) sintetizada en el Ejemplo 27, ácido m-cloroperbenzoico (70%, 85 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora. La solución de mezcla se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó con solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, solución acuosa de tiosulfato de sodio, y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de etanol para obtener el compuesto del título 24 mg (rendimiento 37%) . El punto de fusión fue de 228 a 233°C (etanol) .
RMN-1H (CDC13) : 61,47 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,10 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 15,1, 7,9 Hz), 3,02 (3H, s), 3,15-3,55 (9H, m) , 4, 83-4, 95 (1H, m) , 6, 95-7, 02 (2H, m) , 7,75-7,82 (2H, m) .
Ejemplo 29 4- [4- (2, 4, 6, 7-Tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-1-i1 ] benzonitrilo Por el uso de 1- (2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (130 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 56 y 4-bromobenzonitrilo (182 mg, 1,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del titulo 71 mg (rendimiento 39%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,10 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,11-3,52 (9H, m) , 4,81-4,96 (1H, m) , 6, 86-6,96 (2H, m) , 7, 46-7,56 (2H, m) .
Ejemplo 30 4- [4- (2, 4, 6, 7-Tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-1-i1] benzamida La mezcla de 4- [4- (2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l- benzofuran-5-il ) piperazin-l-il] enzonitrilo (70 mg, 0,194 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 29 e hidróxido de potasio (33 mg, 0,582 mmol) se agitó en ter-butanol (2,0 mi) a 80°C durante 20 horas. Luego de la adición de agua, los sólidos obtenidos se filtraron y lavaron con etanol para obtener el compuesto del titulo 35 mg (rendimiento 48%) . El punto de fusión fue de 240 a 245°C (etanol) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 2,71 (1H, dd, J = 15,1, 7,9 Hz), 3,12-3,50 (9H, m) , 4,81-4,96 (1H, m) , 5,69 (2H, br s) , 6, 90-6,99 (2H, m) , 7,71-7,78 (2H, m) .
Ejemplo 31 1- (4-Metoxi-3-metilfenil) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 5- [4- (4-metoxi-3-metilfenil)piperazin-l-il] -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (220 mg, 0,538 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 58, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del titulo 80 mg (rendimiento 38%) . El punto de fusión fue de 137 a 141°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,91 (2H, s) , 3,05-3,34 (8H, m) , 3,80 (3H, s), 6, 74-6, 84 (2H, m) , 6, 85-6, 89 (1H, m) .
Ejemplo 32 1- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (311 mg, 1,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y 4-bromo-2-fluoroanisol (0,194 mi, 1,5 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 145 mg (rendimiento 36%) . El punto de fusión fue de 161 a 163°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 61,47 (6 H, s), 2,09 (3 H, s), 2,19 (3 H, s), 2,24 (3 H, s) , 2,91 (2 H, s), 3,08 - 3,33 (8 H, m) , 3,86 (3 H, s), 6,67 (1 H, ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 14,0, 2,7 Hz), 6, 86 - 6, 96 (1 H, m) .
Ejemplo 33 1- (4-Cloro-3-metilfenil) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (274 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y 4-bromo-l-cloro-2-metilbenceno (308 mg, 1,50 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título 60 mg (rendimiento 15%) . El punto de fusión fue de 168 a 171°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 61,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 2,91 (2H, s) , 3,11-3,33 (8H, m), 6,75 (2H, dd, J = 3,0, 8,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 34 1- (4-Clorofenil) -4- (2,2,4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (274 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y l-bromo-4-clorobenceno (287 mg, 1,50 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título 100 mg (rendimiento 26%) . El punto de fusión fue de 226 a 229°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,11-3,33 (8H, m ) , 6,85- 6,94 (2H, m) , 7,17-7,25 (2H, m) .
Ejemplo 35 1- (4-Fluoro-3-metilfenil) -4- (2, 2, , 6, 7-pentametil-2, 3- dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (311 mg, 1,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y 5-bromo-2-fluorotoluene (0,191 mi, 1,5 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 231 mg (rendimiento 60%) . El punto de fusión fue de 143 a 145°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (6 H, s), 2,09 (3 H, s) , 2,20 (3 H, s), 2,24 (3 H, s), 2,26 (3 H, d, J = 1,9 Hz) , 2,92 (2 H, s), 3, 06 - 3,35 (8 H, m) , 6,71 - 6,85 (2 H, m) , 6,86 - 6,96 (1 H, m) .
Ejemplo 36 1- (3-Cloro-4-metilfenil) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de una sal de ácido 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin clorhídrico (311 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 147 y 4-bromo-2-cloro-l-metilbenceno (308 mg, 1,50 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título 213 mg (rendimiento 58%) . El punto de fusión fue de 146 a 148°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s) , 2,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s) , 2,91 (2H, s) , 3,11-3,33 (8H, m) , 6,79 (1H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Ejemplo 37 1- (3, 4-Dimetoxifenil) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de sal de ácido 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin clorhídrico (311 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 147 y 4-bromo-1, 2-dimetoxibenceno (326 mg, 1,50 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título 131 mg (rendimiento 32%) . El punto de fusión fue de 135 a 137°C (hexano) .
R N-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s) , 2,09 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,10-3,34 (8H, m) , 3,85 (3H, s), 3,89 (3H, s) , 6,52 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 38 1- (4-Fluoro-3-metoxifenil) -A- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de sal de ácido 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin clorhídrico (311 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 147 y 4- bromo-l-fluoro-2-metoxibenceno (308 mg, 1,50 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 212 mg (rendimiento 53%) . El punto de fusión fue de 152 a 155°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,10-3,37 (8H, m) , 3,89 (3H, s), 6,48 (1H, dt, J = 8,7, 3,3 Hz) , 6,63 (1H, dd, J = 7,2, 3,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,7, 7,7 Hz) .
Ejemplo 39 1- (4-Etilfenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) iperazina (210 mg, 0,765 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y l-bromo-4-etilbenceno (212 mg, 1,15 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 110 mg (rendimiento 38%) . El punto de fusión fue de 152 a 155°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,22 (3H, t, J = 7,8 Hz) , 1,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,59 (2H, q, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, s), 3,11-3,35 (8H, m) , 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 40 1- ( 6-Metoxipiridin-3-il ) -4-(2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (210 mg, 0,765 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y 5-bromo-2-metoxipiridina (216 mg, 1,15 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 109 mg (rendimiento 37%) . El punto de fusión fue de 178 a 180°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,05-3,35 (8H, m) , 3,91 (3H, s), 6,70 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3,0 Hz) .
Ejemplo 41 1- (4-Fluorofenil) -4- (2,2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 5-bromo-2, 2, , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-1-benzofurano (269 mg, 0,999 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 y 1- ( 4-fluorofenil ) piperazina (541 mg, 3,00 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 27%) . El punto de fusión fue de 175 a 177°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,10-3,36 (8H, m) , 6,88-7, 03 (4H, m) .
Ejemplo 42 1- (4-Cloro-3-metoxifenil) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (274 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y 4-bromo-l-cloro-2-metoxibenceno (332 mg, 1,50 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 24%) . El punto de fusión fue de 168 a 171°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,09 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,12-3,34 (8H, m), 3,90 (3H, s), 6,51 (1H, dd, J =2,4, 8,7 Hz) , 6,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 43 1- (3, -Dimetilfenil) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (274 mg, 1,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y 4-bromo-l , 2-dimetilbenceno (278 mg, 1,50 mmol) , la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del titulo 70 mg (rendimiento 18%) . El punto de füsión fue de 137 a 139°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,237 (3H, s) , 2,243 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,11-3,33 (8H, m) , 6,75 (1H, dd, J =2,7, 8,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Ejemplo 44 1- (2, 2, , 6, 7-Pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -4- [4- (trifluorometoxi) fenil] piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (311 mg, 1,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 61 y l-bromo-4-(trifluorometoxi ) benceno (0,223 mi, 1,5 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del título 221 mg (rendimiento 51%). El punto de fusión fue de 216 a 219°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 61, 44 - 1, 50 (6 H, m) , 2,09 (3 H, s) , 2,19 (3 H, s), 2,24 (3 H, s) , 2,92 (2 H, s), 3,16 - 3,34 (8 H, m) , 6,91 - 6,99 (2 H, m) , 7,08 - 7,16 (2 H, m) .
Ejemplo 45 1- (4-Metoxifenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -1, 4-diazepan Por el uso de 5- [4- (4-metoxifenil) -1, 4-diazepan-l-il] -2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona sintetizada en el Ejemplo de Referencia 64, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 246 mg (rendimiento 100%) . El punto de fusión fue de 105 a 107°C (metanol) .
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (6H, s), 1, 86-1, 99 (2H, m) , 2,03 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s) , 2,87 (2H, s), 3,05-3,30 (2H, m), 3, 55-3,72 (4H, m) , 3,77 (3H, s) , 6,71 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz) .
Ejemplo 46 1- (7-Etoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (4-metoxifenil) piperazina Por el uso de 7-etoxi-5- [ - ( -metoxifenil ) piperazin-1-il]-2, 2, 4, 6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (90 mg, 0,212 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 74, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 50 mg (rendimiento 57%) . El punto de fusión fue de 151 a 153°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (6H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,89 (2H, s) , 3,09-3,18 (4H, m), 3, 20-3, 29 (4H, m) , 3,78 (3H, s), 4,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,82-6,90 (2H, m) , 6,92-7, 00 (2H, m) .
Ejemplo 47 1- (4- etoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 7-metoxi-5- [ 4- ( -metoxifenil ) piperazin-l-il] -2 , 2 , 4 , 6-tetrametil-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona (110 mg, 0,268 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 76, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 60 mg (rendimiento 56%) . El punto de fusión fue de 161 a 163°C (acetato de etilo-hexano) . Es decir, a la suspensión THF (2,0 mi) de hidruro de litio aluminio (31 mg, 0,804 mmol), cloruro de aluminio (107 mg, 0,804 mmol) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregó con la solución THF (3,0 mi) de 7-metoxi-5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,2,4,6-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (110 mg, 0,268 mmol), seguido por más agitación durante 2 horas a reflujo. Una vez enfriada la solución de mezcla sobre hielo, se agregaron en serie agua y solución acuoasa de hidróxido de sodio 0,5N, y se llevó a cabo la extracción por el uso del solvente mezcla de acetato de etilo-dietil éter (1:1) . Luego del lavado con la salmuera saturada, la solución de extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 96:4-85:15) y se cristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del titulo 60 mg (rendimiento 56%) . El punto de fusión fue de 161 a 163°C. Además, también se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el método descrito a continuación por el uso de clorhidrato de 7-metoxi-2,2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (155,2 g, 602 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 164 y N, N-bis (2-cloroetil) -4-metoxianilina (164 g, 662 mmol) . Es decir, una suspensión de NMP (1,40 L) - agua (155 mi) que contenía clorhidrato de 7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (155,2 g, 602 mmol), N,N-bis (2-cloroetil) -4-metoxianilina (164 g, 662 mmol), carbonato de potasio (250 g, 1,81 mol), de yoduro de sodio (135 g, 903 mmol) se agitó a 90°C durante 8 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua (2,80 L) a la mezcla con la temperatura interna manteniéndose a 45 a 50 °C. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua. Los cristales húmedos obtenidos se suspendieron en etanol, y se agitó hasta el día siguiente. Una vez enfriado en un baño hielo, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de etanol - agua (90-10) para dar un producto purificado en bruto del compuesto del titulo como un sólido (148,4 g) . En forma similar, un producto purificado en bruto (165,1 g) se obtuvo en la misma forma descrita a partir de clorhidrato de 7-metoxi-2 , 2 , , 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (165,1 g, 640 mmol), y los productos purificados en bruto se unieron y disolvieron en tolueno (2,5 L) para ser sometidos a filtración por Celite, eliminando asi los insolubles. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetonitrilo (3,0 L) -agua (600 mi) para obtener un cristal bruto (277,8 g) . Los cristales brutos obtenidos se recristalizaron a partir de acetona (2,7 L) - agua (1,35 L) para dar 268, 9 g del compuesto del titulo como un cristal blanco (rendimiento 55%) . El punto de fusión fue de 163°C.
RMN-1H (CDCI3) : 51,49 (6H, s), 2,17 (3H, s) , 2,25 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3, 08-3, 32 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 3,81 (3H, s), 6, 82-6, 90 (2H, m) , 6, 92-7,00 (2H, m) .
Ejemplo 48 1- (4-Metoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil dihidro- 1-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (542 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 83 y 1- (4-metoxifenil)piperazina (768 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 420 mg (rendimiento 55%). El punto de fusión fue de 109 a 111°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13) : 51,48 (3H, d, J = 6, 4 Hz) , 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,08-3,32 (9H, m) , 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s) , 4, 88-5,02 (1H, m) , 6, 82-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 49 1- (7-Metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (4-metilfenil) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2 , 4 , 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (542 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 83 y 1- ( -metilfenil ) piperazina (704 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 306 mg (rendimiento 42%) . El punto de fusión fue de 82 a 84°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,48 (3H, d, J = 6, 4 Hz), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3,13-3,30 (9H, m) , 3,82 (3H, s), 4, 88-5,02 (1H, m) , 6,87-6, 94 (2H, m) , 7,05-7,13 (2H, m) .
Ejemplo 50 1- (7-Etoxi-2, , 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (4-metoxifenil) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-etoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (570 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 84 y 1- ( 4-metoxifenil) piperazina (768 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 385 mg (rendimiento 48%) . El punto de fusión fue de 106 a 108°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13) : 51,34 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,47 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,69 (1H, dd, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,10-3,29 (9H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4, 86-5, 00 (1H, m) , 6,82-6,89 (2H, m) , 6,93-7,00 (2H, m) .
Ejemplo 51 1- (4-Fluorofenil) -4- (7-metoxi-2, , 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazine Por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2, , 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (542 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 83 y 1- ( 4-fluorofenil ) piperazina (720 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 417 mg (rendimiento 56%) . El punto de fusión fue de 114 a 116°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13) : 51,49 (3H, d, J = 6, 4 Hz) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3,13-3,30 (9H, m) , 3,82 (3H, s), 4, 88-5, 02 (1H, m) , 6,90-7,03 (4H, m) .
Ejemplo 52 1- (3-Metoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (542 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 83 y 1- ( 3-metoxifenil ) piperazina (768 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para obtener el compuesto del titulo 340 mg (rendimiento 44%) como una sustancia oleosa.
RMN-1H (CDCI3) : 51,48 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,15-3,32 (9H, m) , 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s) , 4,88-5,02 (1H, m) , 6,39-6,64 (3H, m) , 7,19 (1H, t, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 53 l-(7-Etoxi-2,4, 6-trimeti 1-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- ( 4-metilfenil) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-etoxi-2, , 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (570 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 84 y 1- ( 4-metilfenil ) piperazina (704 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 327 mg (rendimiento 43%) . El punto de fusión fue de 96 a 98°C ( etanol-agua ) .
RMN-1H (CDC13) : 51,34 (3H, t, J = 6, 9 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3,13-3,32 (9H, m) , 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,86-5,01 (1H, m) , 6,87-6, 94 (2H, m) , 7,05-7,13 (2H, m) .
Ejemplo 54 1- (7-Etoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (4-fluorofenil) iperazina Por el uso de 5-bromo-7-etoxi-2 , , 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (570 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 84 y 1- ( 4-fluorofenil ) piperazina (720 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 467 mg (rendimiento 61%). El punto de fusión fue de 136 a 138°C (etanol-agua) .
R N-1H (CDCI3) : 51,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,18 (3H, s) , 2,24 (3H, s) , 2,69 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3,13-3,29 (9H, m) , 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz) , 4, 87-5, 00 (1H, m) , 6,90-7, 02 (4H, m) .
Ejemplo 55 1- (4-Metoxifenil) -4- [2, 4, 6-trimetil-7- ( 1-metiletoxi) - 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina Por el uso de 5-bromo-2, 4, 6-trimetil-7- (1-metiletoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofurano (598 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 85 y 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (768 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del titulo 276 mg (rendimiento 34%) . El punto de fusión fue de 110 a 112°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,27 (3H, d, J = 6,1 Hz) , 1,27 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 2,18 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 15,1, 7,6 Hz) , 3, 07-3,33 (9H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,46 (1H, spt, J = 6,1 Hz) , 4,85-4,98 (1H, m), 6,82-6, 89 (2H, m) , 6,93-7, 00 (2H, m) .
Ejemplo 56 1- (4-Etoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (552 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 88 y l-bromo-4-etoxibenceno (804 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 265 mg (rendimiento 33%) . El punto de fusión fue de 117 a 119°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13) : 51,39 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 1,49 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,70 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3,10-3,30 (9H, m) , 3,82 (3H, s) , 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,89-5,02 (1H, m) , 6, 82-6, 89 (2H, m) , 6,91-6, 98 (2H, m) .
Ejemplo 57 1- (4- etoxi-3-metilfenil) -4- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 4, 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (552 mg, 2,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 88 y 4-bromo-l-metoxi-2-metilbenceno (804 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 323 mg (rendimiento 41%) . El punto de fusión fue de 94 a 96°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,48 (3H, d, J = 6,0 Hz) , 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3, 08-3, 32 (9H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,82 (3H, s), 4,89-5,02 (1H, m) , 6,74-6,89 (3H, m) , Ejemplo 58 1- (7-Metoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- [4- (trifluorometil) fenil]piperazina Por el uso de 1- ( 7-metoxi-2 , 4 , 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (552 mg, 2,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 88 y l-bromo-4-(trifluorometil) benceno (900 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 463 mg (rendimiento 55%) . El punto de fusión fue de 142 a 145°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13): 51,49 (3H, d, J = 6,0 Hz) , 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,16-3,41 (9H, m) , 3,83 (3H, s) , 4,89-5,03 (1H, m) , 6,93-7,02 (2H, m) , 7, 47-7, 54 (2H, m) .
Ejemplo 59 1- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -4- (7-metoxi-2, , 6-trimetil-2, 3-dihidro- 1-benzofuran-5-i1) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, , 6-trimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (552 mg, 2,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 88 y 4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno (720 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 309 mg (rendimiento 39%) . El punto de fusión fue de 120 a 122°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,48 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3,09- 3,29 (9H, m), 3,82 (3H, s) , 3,85 (3H, s), 4, 88-5,03 (1H, m) , 6, 64-6, 70 (1H, m) , 6,78 (1H, dd, J = 14,1, 2,8 Hz) , 6, 90 (1H, t, J = 9, 2 Hz) .
Ejemplo 60 1- (7-Etoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- ( -metoxi-3-metilfenil ) piperazina Por el uso de 1- (7-etoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (580 mg, 2,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 88 y 4-bromo-l-metoxi-2-metilbenceno (804 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 375 mg (rendimiento 46%) . El punto de fusión fue de 80 a 83°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz), 3,08-3,29 (9H, m) , 3,80 (3H, s), 4,05 (2H, q, J - 7,2 Hz), 4, 86-5, 00 (1H, m) , 6,73-6,90 (3H, m) .
Ejemplo 61 1- (4-Etoxifenil) -4- (7-etoxi-2, , 6-trimetil-2 , 3-dihidro l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (7-etoxi-2, 4, 6-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (580 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 89 y l-bromo-4-etoxibenceno (804 mg, 4,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 532 mg (rendimiento 65%). El punto de fusión fue de 121 a 122°C ( etanol-agua ) .
RMN-1H (CDC13) : 51,34 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 2,19 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 15,1, 7,5 Hz) , 3,08-3,30 (9H, m), 3,95-4,10 (4H, m) , 4,86-5,00 (1H, m) , 6,81-6,99 (4H, m) .
Ejemplo 62 1- (7-Metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- ( -metilfenil ) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2 , 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-di idro-l-benzofurano (1,80 g, 6,31 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 94 y 1- ( 4-metilfenil ) piperazina (2,22 g, 12,6 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del titulo 1,32 g (rendimiento 55%) . El punto de fusión fue de 150 a 152°C (hexano-acetato de etilo) .
R N-1H (CDCI3) : 51,49 (6H, s) , 2,17 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3,12-3,28 (8H, m) , 3,81 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz) .
Ejemplo 63 1- (4-Fluorofenil) -4- (7-metoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-metoxi-2 , 2, , 6-tetrametil-2 , 3-di idro-l-benzofurano (600 mg, 2,10 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 94 y 1- ( 4-fluorofenil ) piperazina (757 mg, 4,20 mmol) , la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del título 397 mg (rendimiento 49%). El punto de fusión fue de 137 a 139°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDC13) : d1,49 (6H, s) , 2,17 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,94 (2H, s), 3,10-3,30 (8H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,88-7, 05 (4H, m) .
Ejemplo 64 1- (4-Etilfenil) -4- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (400 mg, 1,38 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 96 y l-bromo-4-etilbenceno (383 mg, 2,07 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar el compuesto del titulo 133 mg (rendimiento 25%). El punto de fusión fue de 157 a 160°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDC13) : 51,22 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 1,49 (6H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,59 (2H, q, J = 7,5 Hz) , 2,91 (2H, s), 3,15-3,30 (8H, m) , 3,81 (3H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 65 1- (4-Etoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (400 mg, 1,38 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 96 y l-bromo-4-etoxibenceno (416 mg, 2,07 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar el compuesto del titulo 123 mg (rendimiento 22%). Es decir, t-butóxido de sodio (398 mg, 4,14 mmol) se agregó a una mezcla de tolueno (30 mi) que contenia l-(7-metoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (400 mg, 1,38 mmol), l-bromo-4-etoxibenceno (416 mg, 2,07 mmol), acetato de paladio (15 mg, 0,069 mmol) y BINAP (129 mg, 0,207 mmol), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón y se calentó a reflujo durante 12 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, salina saturada se agregó a la solución de reacción, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 - 80:20). La cristalización se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo-hexano para dar 123 mg del compuesto del título como un cristal incoloro (rendimiento: 22%) . El punto de fusión fue de 152 a 154°C.
RMN-1H (CDCI3) : 51,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (6H, s), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,90 (2H, s) , 3,06-3,30 (8H, m) , 3,81 (3H, s) , 4,00 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz)/ 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo 66 1- (7-Metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- [4- (trifluorometoxi) fenil]piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (436 mg, 1,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 96 y l-bromo-4-( trifluorometoxi) benceno (542 mg, 2,25 mmol) , la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar el compuesto del título 160 mg (rendimiento 16%). El punto de fusión fue de 162 a 164°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,50 (6H, s) , 2,16 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3, 20-3, 28 (8H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo 67 1- [4- (Difluorometoxi) fenil] -4- (7-metoxi-2, 2,4,6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il)piperazina (436 mg, 1,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 96 y l-bromo-4-(difluorometoxi) benceno (524 mg, 2,25 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar el compuesto del titulo 12, 9 mg (rendimiento 1%) . El punto de fusión fue de 151 a 152°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,50 (6H, s), 2,16 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,17-3,28 (8H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,43 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo 68 1- (7-Metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- [4- (trifluorometil) fenil ] iperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (436 mg, 1,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 96 y l-bromo-4-(trifluorometil) benceno (506 mg, 2,25 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar el compuesto del titulo 389 mg (rendimiento 40%) . El punto de fusión fue de 186 a 187°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : d1,50 (6H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,16-3,43 (8H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 69 1- (2, 3-Dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -4- (7-metoxi-2,2,4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (436 mg, 1,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 96 y 6-bromo-2,3-dihidro-1, -benzodioxine (484 mg, 2,25 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar el compuesto del titulo 143 mg (rendimiento 15%) . El punto de fusión fue de 167 a 168°C (hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,49 (6H, s) , 2,16 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3, 08-3,28 (8H, m) , 3,80 (3H, s), 4,17-4,28 (4H, m) , 6, 49-6, 57 (2H, m) , 6,75-6,83 (1H, m) .
Ejemplo 70 1- (7-Etoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- ( 4-metilfenil ) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-etoxi-2 , 2, 4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran (500 mg, 1,67 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 98 y 1- (4-metilfenil) piperazina (589 mg, 3,34 mmol) , la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del titulo 149 mg (rendimiento 23%) . El punto de fusión fue de 152 a 155°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,33 (3H, t, J = 6, 9 Hz) , 1,48 (6H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,89 (2H, s) , 3,10-3,30 (8H, m) , 4,04 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 71 1- (7-Etoxi-2, 2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -4- ( -fluorofenil ) piperazina Por el uso de 5-bromo-7-etoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (600 mg, 2,01 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 98 y 1- ( 4-fluorofenil ) piperazina (723 mg, 4,01 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del titulo 327 mg (rendimiento 41%) . El punto de fusión fue de 163 a 165°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,33 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,48 (6H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,89 (2H, s), 3,10-3,30 (8H, m) , 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz) , 6, 85-7,05 (4H, m) .
Ejemplo 72 2,2,4, 6-Tetrametil-5- [4- ( 4-metilfenil ) piperazin-l-il ] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-ol A 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- ( 4-metilfenil ) piperazina (444 mg, 1,18 mmol) sintetizada en el Ejemplo 62, se agregaron ácido acético (7 mi) y solución acuosa de ácido bromhidrico 48% (7 mi), seguido por agitación a 100°C durante 12 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, una solución saturada acuosa de hidrógenocarbonato de sodio se agregó a la solución de mezcla, y luego la solución de mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0-90:10) y los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de hexano-acetato de etilo para obtener el compuesto del título 71,0 mg (rendimiento 16%) . El punto de fusión fue de 185 a 189°C.
RMN-1H (CDCI3) : d1,48 (6H, s) , 2,15 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), , 2,94 (2H, s), 3,12-3,35 (8H, m) , 4,64 (1H, br s), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 73 2- (4-Metoxifenil) -4- (2,2,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) morfolina Por el uso de 5- [2- (4-metoxifenil)morfolin-4-il] -2, 2, 6, 7-tetrametil-l-benzofuran-3 (2H) -ona (200 mg, 0,524 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 99, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para sintetizar el compuesto del titulo 96,1 mg (rendimiento 50%) .
RMN-1H (CDC13) : 61 43 (3H, s) , 1,45 (3H, s) , 2,12 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,76 (1H, dd, J = 11,7, 9,9 Hz), 2,81-2,90 (2H, m) , 2, 90-3, 04 (3H, m) , 3,80 (3H, s), 3,94-4,04 (1H, m) , 4,05-4,13 (1H, m) , 4,66 (1H, dd, J = 10,2, 2,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 74 1- (4-Metoxifenil) -4- (2,2,4, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 5-bromo-2 , 2 , 4 , 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (510 mg, 2,00 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 103 y 1- ( -metoxifenil ) piperazina (769 mg, 4,00 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del titulo 540 mg (rendimiento 74%) . El punto de fusión fue de 174 a 175°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (6H, s), 2,16 (6H, s), 2,92 (2H, s), 3,05 (4H, m) , 3,13-3,27 (4H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,71 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 75 2- (4-Metoxifenil) -4- (2,2,4, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) morfolina Por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (510 mg, 2,00 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 103 y 2- (4-metoxifenil)morfolina (773 mg, 4,00 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar el compuesto del titulo 412 mg (rendimiento 56%) . El punto de fusión fue de 107 a 108°C (metanol) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,45 (3H, s), 1,47 (3H, s) , 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,72-2,81 (1H, m) , 2, 84-2, 95 (4H, m) , 2, 96-3, 05 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,91-4,04 (1H, m) , 4,06-4,15 (1H, m), 4, 58-4, 70 (1H, m) , 6,64 (1H, s), 6,88; (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 76 1- (3-Ter-butil-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina A trifluoroácido acético (4ml), 3-ter-butil-5- [4- ( 4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-ol (400 mg, 0,883 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 104 se agregó bajo enfriamiento con hielo. Luego de agregar trietilsilano (0,6 mi, 3,76 mmol), la temperatura se elevó a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo, se agregó una solución acuosa de carbonato de potasio 2M para alcalificar la capa acuosa, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego de la concentración a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa delgada en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) y se cristalizó a partir de etanol para obtener el compuesto del título 120 mg (rendimiento 31%). El punto de fusión fue de 144 a 146°C.
R N-1H (CDC13) d: 0,94 (9H, s) , 1,17 (3H, s), 1,73 (3H, S), 2,07 (3H, S), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,53 (1H, s), 3, 02-3, 44 (8H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,86 (2H, d, J=9, 2 Hz) , 6, 98 (2H, d, J=9, 2 Hz) .
Ejemplo 77 1- (2 , 2 , 3, 4 , 6, 7-Hexametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (4-metoxifenil)piperazina A la suspensión acetato de etilo (5 mi) de l-(4-metoxifenil) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-3-metilen-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (400 mg, 1,02 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 106, se agregó solución de cloruro de hidrógeno/metanol 10% (5 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 mi), se agregó con paladio sobre carbono 10% (que comprendía 50% de humedad, 100 mg) , y luego se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo 4 a 5 atm de hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo, se agregó una solución acuosa de carbonato de potasio 10% para alcalificar la capa acuosa, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego de la concentración a presión reducida, el residuo resultante se cristalizó a partir de etanol para obtener el compuesto del título 340 mg (rendimiento 85%) . El punto de fusión fue de 141 a 143°C.
RMN-1H (CDC13) d: 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz) , 1,31 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,08 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,96 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,04-3,38 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz) .
Ejemplo 78 1- (4-Metoxifenil) -4- (4, 6, 7-trimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina A la solución THF (2 mi) de hidruro de litio aluminio (68 mg, 1,80 mmol), cloruro de aluminio (240 mg, 1,80 mmol) se agregó bajo enfriamiento con hielo. Luego de agitación durante 10 minutos a 0°C, se agregó una solución THF (4 mi) de 5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -4,6, 7-trimeti1-1-benzofuran-3 (2H) -ona (220 mg, 0,600 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 109. La mezcla se agitó durante 3 horas a reflujo. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y también se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N a la solución de reacción. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se extrajo con solvente mezcla de acetato de etilo-dietil éter (1/1) . La solución de extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se agregó con paladio sobre carbono 10% (que comprendía 50% de humedad, 200 mg) , y luego la mezcla se agitó a 60°C durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el acetato de paladio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-80/20) para obtener el compuesto del título 35 mg (rendimiento 17%).
RMN-1H (CDC13) : d2,10 (3H, s), 2,25 (6H, s), 3,05-3,35 (10H, m) , 3,78 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,82- 6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 79 1- (2-Etil-2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (4-metoxifenil)piperazina Por el uso de 2-etil-5- [ - ( -metoxifenil) piperazin-1-il]-2,4,6,7-tetrametil-l-benzofuran-3(2H)-ona (120 mg, 0,294 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 116, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del título 50 mg (rendimiento 43%) . El punto de fusión fue de 106 a 110°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : d0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, s), 1,66-1,81 (2H, m) , 2,09 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 2,95 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3, 07-3, 34 (8H, 171) , 3,78 (3H, s) , 6,81-6,91 (2H, m) , 6,92-7,02 (2H, m) Ejemplo 80 l-{5- [4 - (4-Metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 2,4,6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-il } etanona Por el uso de 1- ( 5-bromo-2 , 2 , 4 , 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-il ) etanona (440 mg, 1,48 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 121, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 17%) . El punto de fusión fue de 156 a 159°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,48 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,89 (2H, s) , 3,07-3,30 (8H, m) , 3,78 (3H, s), 6,82-6, 90 (2H, m) , 6, 92-7, 00 (2H, m) .
Ejemplo 81 l-{5- [4 - (4-Metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-il } etanol A la solución mezcla de THF (1,5 ml)/metanol (1,5 mi) de l-{5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,2,4,6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-il } etanona (120 mg, 0,294 mmol) sintetizada en el Ejemplo 80, se agregó borohidruro de sodio (133 mg, 3,52 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de diluir la solución de reacción con agua, el THF y el metanol de la solución de reacción se eliminaron por destilación a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La solución de extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1-80/20) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título 60 mg (rendimiento 50%) . El punto de fusión fue de 183 a 186°C.
R N-1H (CDC13) : 61,48 (3H, d, J = 6, 6 Hz), 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,88 (2H, s) , 3,03-3,38 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 3,80 (1H, d, J = 11,1 Hz) , 4, 89- 5, 03 (1H, m) , 6, 82-6, 90 (2H, m) , 6, 92-7, 00 (2H, m) .
Ejemplo 82 2-Cloro-4- [4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-l-il] pirimidina Ejemplo 83 4-Cloro-2- [4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-l-il] pirimidina A la solución DMF (10 mi) de 1- (2, 2, 4, 6, -pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (1,92 g, 7,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61, se agregaron 2, -dicloropirimidina (1,04 g, 7,00 mmol) y trietilamina (1,07 mi, 7,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de mezcla, se agregó agua. La extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-85:15) para obtener 2-cloro-4- [4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-l-il] pirimidina 1,68 g (acetato de etilo/hexano = 4 : 1, Rf = 0,1, rendimiento 62%) y 4-cloro- 2-[4-(2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-il ] pirimidina 100 mg (acetato de etilo/hexano = 4 : 1, Rf = 0,5, rendimieto 4%) . 2-Cloro-4- [4- (2, 2, , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-i1 ) piperazin-l-il ] pirimidina El punto de fusión fue de 192 a 193°C (acetato d etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s) , 2,15 (3H s), 2,21 (3H, s), 2,90 (3H, s) , 3, 05-3,25 (4H, m) , 3,60 3,97 (4H, m) , 6,42 (1H, d, J = 6,3 Hz) , 8,04 (1H, d, J 6,3 Hz) . 4-Cloro-2- [4- (2,2,4,6, -pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-il] pirimidina RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,90 (3H, s) , 3,05-3,22 (4H, m) , 3,78-3, 90 (2H, m) , 3, 95-4,05 (2H, m) , 6,49 (1H, d, J = 5,1 Hz) , 8,16 (1H, d, J = 5, 1 Hz) .
Ejemplo 84 2- (4- etoxifenil) -4- [4- (2, 2, 4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-l-il ] pirimidina Por el uso de 2-cloro-4- [4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-i1 ) piperazin-l-il ] pirimidina (200 mg, 0,517 mmol) sintetizada en el Ejemplo 82 y (4-metoxifenil ) borato (157 mg, 1,03 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 22 para sintetizar el compuesto del titulo 54,9 mg (rendimiento 12%) . El punto de fusión fue de 240 a 242°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s) , 2,09 (3H, S) , 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,10-3,30 (4H, m) , 3,70-4,00 (7H, m), 6,41 (1H, d, J = 6,0 Hz) , 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,0 Hz) , 8,36 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo 85 4- (4-Metoxifenil) -2- [4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-il ] pirimidina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (100 mg, 0,258 mmol) sintetizada en el Ejemplo 83 y ( 4-metoxifenil ) borato (78,4 mg, 0,516 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 22 para obtener el compuesto del titulo 47,9 mg (rendimiento 40%) . El punto de fusión fue de 156 a 159°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,07-3,30 (4H, m) , 3,80-4,00 (5H, m) , 4, 40-4, 20 (2H, m) , 6,88 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 8,05 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 8,34 (1H, d, J = 5, 1 Hz) .
Ejemplo 86 1- (2, 4, 6, 7-Tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -4-(1,3, 4-tiadiazol-2-il) piperazina Por el uso de 1- (2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (130 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 56 y 2-bromo-l, 3, -tiadiazol (165 mg, 1,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 24 mg (rendimiento 14%) . El punto de fusión fue de 203 a 205°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (3H, d, J = 6, 0 Hz) , 2,09 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 15,1, 7,9 Hz), 3,12-3,31 (5H, m) , 3, 60-3, 76 (4H, m) , 4,82-4,96 (1H, m) , 8, 47 (1H, s) .
Ejemplo 87 1- (2, 2, 4, 6, 7-Pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il) pipera zina Por el uso de 5-bromo-2, 2, , 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-1-benzofurano (269 mg, 0,999 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 y sal de ácido 1- ( 3-fenil-1, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperazin 2 clorhídrico (640 mg, 2,00 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título 50,4 mg (rendimiento 12%) . El punto de fusión fue de 204 a 205°C (hexano-acetona) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,46 (6H, s), 2,09 (3H, s) , 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,15-3,34 (4H, m) , 3,60-3,80 (4H, m) , 7,37-7, 50 (3H, m) , 8,15-8,25 (2H, m) .
Ejemplo 88 1- (2, 2, 4, 6, 7-Pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -4- (1, 3-tiazol-2-il) piperazina Por el uso de 5-bromo-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-1-benzofurano (404 mg, 1,50 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 y 1- ( 1 , 3-tiazol-2-il ) piperazina (508 mg, 3,00 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para sintetizar el compuesto del título 196 mg (rendimiento 36%) . El punto de fusión fue de 150 a 151°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3,10-3,30 (4H, m) , 3,50-3,70 (4H, m) , 6, 88-7, 03 (4H, m) , 6,58 (1H, d, J = 3,6 Hz) , 7, 22 (1H, d, J = 3, 6 Hz) .
Ejemplo 89 1- [4- (Metilsulfanil) fenil] -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (1,37 g, 5,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 61 y 4-bromotioanisol (1,52 g, 7,5 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 1,2 g (rendimiento 60%). El punto de fusión fue de 211 a 213°C (etanol) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,46 (6H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,45 (3H, s) , 2,91 (2H, s) , 3,15-3,33 (8H, m) , 6,89-6,97 (2H, m) , 7,23-7,31 (2H, m) .
Ejemplo 90 4- [4- (2, 2, 4, 6, 7-Pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-1-i1 ] benzonitrilo Por el uso de 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (2,74 g, 10,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61 y 4-bromobenzonitrilo (2,73 g, 15 mmol) , la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo 700 mg (rendimiento 19%). El punto de fusión fue de 255 a 257°C (etanol) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,14-3,51 (8H, m) , 6,87-6,95 (2H, m) , 7,46-7,55 (2H, m) .
Ejemplo 91 1- [4- (Metilsulfinil) fenil] -4- (2,2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina A la solución THF/acetato de etilo (1:1, 6,0 mi) de 1-[4- (metilsulfanil) fenil] -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (200 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo 89, ácido m-cloroperbenzoico (70%, 124 mg, 0,50 mmol) se agregó bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 2 horas. La solución de reacción se agregó con una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) y los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de hexano-THF para obtener el compuesto del título 94 mg (rendimiento 46%) . El punto de fusión fue de 223 a 227°C (hexano-THF) .
RMN-1H (CDC13) : 61,46 (6H, s) , 2,09 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,14-3,47 (8H, m) , 7,02-7,08 (2H, m) , 7,52-7,59 (2H, m) .
Ejemplo 92 1- [4- (Metilsulfonil) fenil] -4- (2,2,4, 6, 7 -pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- [4- (metilsulfinil ) fenil] -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina (200 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo 91 y ácido m-cloroperbenzoico 70% (272 mg, 1,1 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 91 para sintetizar el compuesto del título 67 mg (rendimiento 31%) . El punto de fusión fue de 256 a 260°C (hexano-THF) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,02 (3H, s) , 3,15-3,55 (8H, m) , 6,94-7,02 (2H, m) , 7, 75-7, 82 (2H, m) .
Ejemplo 93 l-{4-[4-(2,2,4,6, 7-Pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin-l-il ] fenil }metanamina ? la solución THF (5,0 mi) de 4- [4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-il ] benzonitrilo (180 mg, 0,479 mmol) sintetizado en el Ejemplo 90, se agregó lentamente hidruro de litio aluminio (91 mg, 2,39 mmol) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción, se agregó sulfato de sodio · 10 hidrato (500 mg) . La temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 horas. Los residuos no disueltos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se agregó hexano. Los sólidos resultantes se filtraron para obtener el compuesto del titulo 120 mg (rendimiento 66%) . El punto de fusión fue de 156 a 158°C (hexano-THF) .
R N-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,15-3,33 (8H, m) , 3,79 (2H, s), 6,93-7, 00 (2H, m) , 7,19-7,24 (2H, m) .
Ejemplo 94 N,N-Dimetil-l-{4- [4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro- -benzofuran-5-il ) piperazin-l-il] fenil }metanamina A la solución THF (2,0 mi) de 1- { 4- [4- (2, 2, 4 , 6, 7 pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-1-il ] fenil Jmetanamina (23 mg, 0,061 mmol) sintetizada en el Ejemplo 93, se agregó solución acuosa 37% de formaldehido (49 mg, 0,61 mmol) y ácido acético (0,010 mi, 0,18 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (65 mg, 0,31 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 horas. La solución de reacción se agregó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 80:20) para obtener el compuesto del título 12 mg (rendimiento 48%) . El punto de fusión fue de 134 a 138°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,16-3,34 (8H, m) , 3,35 (2H, s), 6,91-6,98 (2H, m) , 7,17-7,24 (2H, m) .
Ejemplo 95 l-{4- [4- (2,2,4,6, 7-Pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran- -il) piperazin-1-i 1] fenil } etanona A la solución THF (2,0 mi) de 4- [4- (2, 2, , 6, 7- pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-1-il] benzonitrilo (75 mg, 0,20 mmol) sintetizado en el Ejemplo 90, se agregó lentamente solución de metil litio/dietil éter 1,6 M (0,25 mi, 0,40 mmol) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 2 horas. Se agregó nuevamente solución de metil litio/dietil éter 1,6 M (1,0 mi, 1,6 mmol) y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se agregó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 70:30) para obtener el compuesto del título 39 mg (rendimiento 50%) . El punto de fusión fue de 192 a 196°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,53 (3H, s) , 2,91 (2H, s), 3,23 (8H, s), 6,88-6,96 (2H, m) , 7,85-7,93 (2H, m) .
Ejemplo 96 l-{4-[4-(2,2,4,6, 7-Pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-il ] fenil } etanol A la solución metanol (1,0 mi) de 1- { 4- [4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-1-il] fenil Jetanona (39 mg, 0,10 mmol) sintetizada en el Ejemplo 95, se agregó borohidruro de sodio (11 mg, 0,30 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se agregó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de hexane para obtener el compuesto del titulo 24 mg (rendimiento 60%) . El punto de fusión fue de 133 a 136°C (hexano-acetato de etilo) .
R N-1H (CDC13) : 61,46 (6H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,08 (3H, s), 2,19 (3H, s) , 2,24 (3H, s) , 2,91 (2H, s), 3,15-3,37 (8H, m) , 4,85 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,93-7,01 (2H, m) , 7, 26-7, 34 (2H, m) .
Ejemplo 97 {5- [4- (4-Metoxifenil) pipera zin-l-il] -2,4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } metanol Por el uso de (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metanol (330 mg, 1,16 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 123, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 22%) . Es decir, a la solución de mezcla de tolueno (6,0 mi) de (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metanol (330 mg, 1,16 mmol) , 1- ( 4-metoxifenil ) piperazina (667 mg, 3,47 mmol) , acetato de paladio (13 mg, 0,058 mmol) y BINAP (108 mg, 0,174 mmol), se agregó t-butóxido de sodio (334 mg, 3,47 mmol) y se agitó durante 15 horas a reflujo. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 - 70:30) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título 100 mg como un cristal incoloro (rendimiento 22%) . El punto de fusión fue de 145 a 148°C.
RMN-1H (CDC13) : 51,44 (3H, s), 1,87 (1H, dd, J = 6,3, 6,9 Hz), 2,09 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,81 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,06-3,34 (9H, m) , 3,61 (1H, dd, J = 6,9, 11,7 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz) , 3,78 (3H, s), 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 98 (2,4,6, 7-Tetrametil-5-{4- [4- (1-metiletil ) fenil] piperazin-l-il } -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metanol Por el uso de (5-bromo-2, , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro- l-benzofuran-2-il) metanol (330 mg, 1,16 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 123 y l-(4-isopropilfenil ) piperazina (774 mg, 3,78 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título 30 mg (rendimiento 6%) . El punto de fusión fue de 160 a 163°C (acetato de etilo-hexano) .
R N-1H (CDC13) : 51,23 (6H,d, J = 6,6 Hz), 1,44 (3H, s), 1,87 (1H, dd, J = 6,3, 7,2 Hz), 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2, 76-2, 92 (2H, m) , 3,08-3,33 (9H, m) , 3,61 (1H, dd, J = 7,2, 11,7 Hz) , 3,66 (1H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 6, 90-6, 98 (2H, m) , 7,01-7,09 (2H, m) .
Ejemplo 99 {2,4,6, 7-Tetrametil-5- [4- (4-metilfenil) piperazin-l-il] - 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } metanol Por el uso de (5-bromo-2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metanol (360 mg, 1,16 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 123 y l-(4-metilfenil)piperazina (668 mg, 3,79 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título 30 mg (rendimiento 6%) . El punto de fusión fue de 152 a 155°C (acetato de etilo-hexano) .
R N-1H (CDCI3) : 51,43 (3H, s) , 1,87 (1H, dd, J = 6,3, 7,2 Hz), 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,81 (1H, d, J = 15,0 Hz) , 3,08-3, 35 (9H, m) , 3,61 (1H, dd, J = 7,2, 11,7 Hz) , 3,66 (1H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 6, 87-6, 95 (2H, m) , 7,05-7,13 (2H, m) .
Ejemplo 100 1- (2, 4-Dimetoxifenil) -4- (2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (480 mg, 1,88 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 53 y 1- ( 2, 4-dimetoxifenil ) piperazina (627 mg, 2,82 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 400 mg (rendimiento 54%) . El punto de fusión fue de 142 a 144°C (acetato de etilo-hexano) .
R N-1H (CDC13) : d1,46 (3H, d, J = 6,3Hz), 2,10 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s) , 2,71 (1H, dd, J = 7,8, 15,0 Hz), 2, 97-3, 37 (9H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,86 (3H, s), 4,81-4,96 (1H, m) , 6,44 (1H, dd, J = 2,7, 8,4 Hz) , 6,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Ejemplo 101 Sal de ácido 1- [2- (Metoximetil) -2, , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] -4- ( 4-metoxifenil ) piperazin clorhídrico Por el uso de 1- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il)metil] -lH-pirazol (120 mg, 0,401 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 125, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para dar 1- [2- (metoximetil ) -2, 4 , 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina 64 mg (rendimiento 39%). El producto resultante se disolvió en acetato de etilo (3 mi), se agregó con solución de ácido clorhidrico-acetato de etilo 4N (0,5 mi), y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del titulo 70 mg (rendimiento 39%) .
RMN-1H (DMSO-d6) : 51,34 (3H, s), 1,98 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,77 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,06 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,31 (3H, s) , 3, 34-3, 74 (10H, m) , 3,80 (3H, s), 7,02-7,14 (2H, m) , 7,55-7, 95 (2H, m) , 12,80 (1H, brs) .
Ejemplo 102 l-{5- [4- (4-Metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } -N, -dimetilmetanamina Por el uso de 1- (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) -N, N-dimetilmetanamina (220 mg, 0,705 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 130, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 33%) . El punto de fusión fue de 145 a 148°C (acetato de etilo-hexano) .
R N-1H (CDC13) : 51,44 (3H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,34 (6H, s), 2,51 (2H, s), 2,80 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,01-3,34 (9H, m) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,90 (2H, m) , 6, 92-7, 01 (2H, m) .
Ejemplo 103 N-Bencil-1- { 5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-1-i1 ] -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } -N-metilmetanamina Por el uso de N-bencil-1- (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) -N-metilmetanamina (360 mg, 0,927 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 132, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 270 mg (rendimiento 58%) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,44 (3H, s), 2,04 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 2,61 (2H, s) , 2,77 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,02-3,36 (9H, m) , 3,55 (1H, d, J = 13,2 Hz) , 3,67 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,78 (3H, s), 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) , 7,16-7,33 (5H, m) .
Ejemplo 104 l-{5- [4- ( 4-Metoxifenil) pipera zin-l-il] -2, 4,6,7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } -N-metilmetanamina A la solución acetato de etilo (6 mi) de N-bencil-1- { 5-[4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il ] -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } -N-metilmetanamina (190 mg, 0,380 mmol) sintetizada en el Ejemplo 103, se agregó paladio sobre carbono 10% (que comprendía 50% de humedad, 70 mg) , y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio sobre carbono, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-50:50), y se recristalizaron a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título 50 mg (rendimiento 32%) . El punto de fusión fue de 107 a 113°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13): 51,27 (1H, brs), 1,45 (3H, s) , 2,08 (3H, s), 2,19 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 2,48 (3H, s) , 2,73 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,79 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,80 (1H, d, J - 15,3 Hz), 3, 04-3, 34 (9H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,81-6,90 (2H, m) , 6, 92-7, 01 (2H, m) .
Ejemplo 105 1- (4-Metoxifenil) -4-{2, 4, 6, 7-tetrametil-2- [ (metilsulfanil)metil] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il Jpiperazina Por el uso de 5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2-[ (metilsulfanil) metil ] -2 , 3-dihidro-l-benzofurano (130 mg, 0,412 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 134, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 60 mg (rendimiento 34%) .
R N-1H (CDC13) : 51,53 (3H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,21 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,79 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,84 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,89 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,05-3, 35 (9H, m) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 106 1- (4-Metoxifenil) -4-{2, 4, 6, 7-tetrametil-2- [ (metilsulfonil ) metil] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il Jpiperazina A la solución tolueno (4 mi) de 1- (4-metoxifenil) -4-{2,4, 6, 7-tetrametil-2- [ (metilsulfañil ) metil ] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il }piperazina (50 mg, 0,117 mmol) sintetizada en el Ejemplo 105, ácido m-cloroperbenzoico (70%, 87 mg, 0,352 mmol) se agregó bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 15 horas luego de enfriarse a temperatura ambiente. La solución de reacción se agregó con solución salina saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio 10% y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 94:6-60:40) para obtener el compuesto del título 5 mg (rendimiento 9%) .
RMN-1H (CDC13) : 61,71 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,95-3,56 (15H, m) , 3,79 (3H, s), 6,83-6,91 (2H, m) , 6,93-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 107 N, N-Dibencil-1- { 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-1-i 1] -2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanamina Por el uso de N, -dibencil-1- (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metanamina (330 mg, 0,711 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 135, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título 210 mg (rendimiento 51%) . El punto de fusión fue de 168 a 170°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,37 (3H, s) , 1,97 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,59-2,71 (3H, m) , 2,84 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,07-3, 40 (8H, m) , 3,58 (2H, d, J = 13,5 Hz) , 3,71 (2H, d, J = 13,5 Hz), 3,79 (3H, s) , 6,82-6,91 (2H, m) , 6, 93-7, 02 (2H, m) , 7,15-7,32 (10H, m) .
Ejemplo 108 l-{5- [4- ( 4-Metoxifenil) pipera zin-l-il] -2, 4,6,7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanamina Por el uso de N, N-dibencil-l- { 5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2 , 4 , 6, 7-tetrameti1-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il Jmetanamina (220 mg, 0, 382 mmol) sintetizada en el Ejemplo 107, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 104 para obtener el compuesto del titulo 40 mg (rendimiento 26%) . El punto de fusión fue de 134 a 137°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,42 (3H, s), 2,09 (3H, s) , 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2, 77-2, 88 (3H, m) , 3,03 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,07-3, 34 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,82-6,91 (2H, m) , 6, 92-7, 01 (2H, m) .
Ejemplo 109 N-Etil-N- ( {5- [4- (4 -metoxifenil) piperazin-l-il] -2, 4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il}metil) etanamina Por el uso de 1- { 5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il Jmetanamina (60 mg, 0,152 mmol) sintetizada en el Ejemplo 108 y acetaldehido (0,1 mi), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 130 para obtener el compuesto del título 25 mg (rendimiento 36%) . El punto de fusión fue de 103 a 106°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,53 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,21 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,79 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,84 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,89 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3, 05-3,35 (9H, m) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 110 4- ( {5- [4- (4-Metoxifenil) piperazin-l-il] -2, 4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metil ) morfolina Por el uso de 4- [ ( 5-bromo-2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metil ] morfolina (220 mg, 0,382 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 136, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título 140 mg (rendimiento 48%) . El punto de fusión fue de 137 a 142°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,45 (3H, s) , 2,05 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,43-2,61 (4H, m) , 2,62-2,74 (2H, m) , 2,80 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,00-3,34 (9H, m) , 3,62-3,73 (4H, m) , 3,78 (3H, s), 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 111 1- (4-Metoxifenil) -4- [2,4, 6, 7-tetrametil-2- (piperidin-1-ilmetil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] piperazina Por el uso de 1- [ ( 5-bromo-2 , , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metil] piperidina (160 mg, 0,454 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 137, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 60 mg (rendimiento 29%) . El punto de fusión fue de 122 a 125°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51, 33-1, 43 (2H, m) , 1,44 (3H, s), 1,48- 1,59 (4H, m) , 2,06 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 2,36-2,66 (6H, m) , 2,78 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 3,04 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,78 (3H, s), 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 112 1,1-dióxido de 4- ( {5- [4- (4-Metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il}metil) tiomorfolina Por el uso de 1,1-dióxido de 4- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metil] tiomorfolina (260 mg, 0,646 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 138, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 90 mg (rendimiento 27%) . El punto de fusión fue de 145 a 164°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,44 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,68 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,74 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,79-3, 34 (18H, m) , 3,78 (3H, s), 6,82-6,91 (2H, m) , 6, 92-7, 01 (2H, m) .
Ejemplo 113 1- (4- etoxifenil) -4- [2, 4, 6, 7-tetrametil-2- (lH-pirazol-1-ilmetil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] iperazina Por el uso de 1- [ ( 5-bromo-2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il)metil]-lH-pirazol (180 mg, 0,537 mniol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 139, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 42%) . El punto de fusión fue de 117 a 120°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 61,38 (3H, s) , 2,12 (3H, s) , 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,05-3,33 (9H, m) , 3,78 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,22-6,26 (1H, m) , 6,81-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) , 7, 47-7, 54 (2H, m) .
Ejemplo 114 1- (4-Metoxifenil) -4-{2, , 6, 7-tetrametil-2- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5- il }piperazina Por el uso de 1- [ ( 5-bromo-2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metil] -2-metil-lH-imidazol (110 mg, 0,315 mjnol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 139, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo 60 mg (rendimiento 41%) . El punto de fusión fue de 86 a 90°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDC13) : d1,39 (3H, s) , 2,10 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 16,5 Hz) , 2,98 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,07-3,34 (8H, m) , 3,78 (3H, s) , 3,94 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,08 (1H, d, J = 14,4 Hz) , 6,82-6,92 (3H, m) , 6,93-7,01 (3H, m) .
Ejemplo 115 8- ( {5- [4- (4-Metoxifenil) piperazin-l-il] -2, 4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } metil ) -1, 4-dioxa-8-azaspiro [ .5] decano Por el uso de 8- [ (5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il)metil] -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano (300 mg, 0,731 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 141, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para obtener el compuesto del titulo 100 mg (rendimiento 26%) . El punto de fusión fue de 165 a 167°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : d?, 45 (3H, s), 1, 64-1, 77 (4H, m) , 2,05 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2, 49-2,87 (7H, m) , 2, 98-3, 37 (9H, m) , 3,78 (3H, s), 3, 90-3, 42 (4H, m),6,82-6,92 (2H, m) , 6,93-7, 03 (2H, m) .
Ejemplo 116 1- (4-Metoxifenil) -4- [2,4,6, 7-tetrametil-2- (pirrolidin-1-ilmetil) -2, 3-dihidro- 1-benzofuran-5-il] piperazina Por el uso de 1- [ ( 5-bromo-2 , 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il ) metil ] pirrolidina (270 mg, 0,798 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 142, la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 21 para obtener el compuesto del titulo 60 mg (rendimiento 17%) . El punto de fusión fue de 129 a 132°C (acetato de etilo-hexano) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (3H, s), 1, 66-1, 80 (4H, m) , 2,07 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 2,49-2,75 (6H, m) , 2,80 (1H, d, J = 15,5 Hz) , 3,03-3,34 (9H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,81-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 117 1- (2, 2, 4, 6, 7-Pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il ) piperazina A la solución l-metil-2-pirrolidona (5,0 mi) de N,N-bis (2-cloroetil) -2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l- benzofuran-5-amina (660 mg, 2,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 146, se agregaron 1 , 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-amina (300 mg, 2,4 mmol), hidrógenocarbonato de sodio (400 mg, 4,8 mmol) de yoduro de sodio (300 mg, 2,0 mmol), y se agitó a 120°C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1). Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de etanol-agua para obtener el compuesto del título 320 mg (rendimiento 42%) . El punto de fusión fue de 162 a 164°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13) : 61,46 (6H, s) , 2,09 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,92 (2H, s) , 2,95-3,22 (8H, m) , 3,67 (3H, s) .
Ejemplo 118 1- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il ) -4- (7-metoxi- 2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de 1- (7-metoxi-2, 2, 4, 6-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (436 mg, 1,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 96 y 5-bromo-2,2-difluoro-1, 3-benzodioxol (614 mg, 2,25 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 59 para sintetizar 321 mg del compuesto del titulo (rendimiento 48%) . El punto de fusión fue de 149 a 151°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : d1,50 (6H, s) , 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s), 3,10-3,30 (8H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,63 (1H, dd, J = 9,3, 3,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9, 3 Hz) .
Ejemplo 119 1- [7- (2-metoxietoxi) -2,2,4, 6-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] -4- ( 4-metilfenil ) piperazina A una solución de DMF (5 mi) que contenia 2,2,4,6-tetrametil-5- [4- ( 4-metilfenil ) piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-ol (200 mg, 0,546 mmol) sintetizada en el Ejemplo 72, se agregaron l-bromo-2-metoxietano (382 mg, 2,75 mmol) y carbonato de potasio (380 mg, 2,75 mmol), y- la mezcla se agitó a 100°C durante 24 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 - 90:10) para obtener 33,5 mg del compuesto del título (rendimiento 14%) . El punto de fusión fue de 118 a 120°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : d1,47 (6H, s) , 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,89 (2H, s), 3,15-3,31 (8H, m) , 3,43 (3H, s), 3,61-3,72 (2H, m) , 4,12-4,19 (2H, m) , 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz) .
Ejemplo 120 1- ( 6-bromo-2, 2,4, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -4- (4-metoxifenil) piperazina Por el uso de 6-bromo-N, N-bis (2-cloroetil) -2, 2, 4, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (492 mg, 1,25 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 152 y 4-metoxianilina (185 mg, 1,50 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 117 para sintetizar 138 mg del compuesto del titulo (rendimiento 25%) . El punto de fusión fue de 180 a 181°C (hexano) .
RMN-1H (CDC13) : 51,46 (6H, s) , 2,21 (6H, s) , 2,88 (2H, s), 3,03-3,17 (4H, m) , 3,21-3,34 (2H, m) , 3,47-3,61 (2H, m) , 3,78 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Ejemplo 121 1, 4-bis (2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran- 1) piperazina A una solución de tolueno (2,0 mi) que contenia 2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (410 mg, 2,0 irunol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 144, se agregaron 1 , 2-dibromoetano (1,72 mi, 20 mmol), cloruro de bencil trietil amonio (56 mg, 0,20 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (2 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada y se secó por el uso de sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida, y el sólido obtenido se recristalizó a partir de hexano-acetato de etilo para dar 150 mg del compuesto del titulo (rendimiento 32%) . El punto de fusión fue de 256 a 260°C (hexano-acetato de etilo) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (12H, s), 2,10 (6H, s), 2,24 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,92 (4H, s) , 3,02-3,28 (8H, m) .
Ejemplo 122 l-isoxazol-3-il-4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-i1 ) piperazina Por el uso de N, N-bis (2-cloroetil) -2, 2, , 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (165 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 146 e isoxazol-3-amina (0,044 mi, 0,60 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 117 para obtener 15 mg del compuesto del titulo como un sólido incoloro (rendimiento 9%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s) , 2,17 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,90 (2H, s) , 3,11-3,46 (8H, m) , 6,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,9 Hz) .
Ejemplo 123 2- [4- (2, 2,4,6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-il] pirimidina A una solución de D SO (12 mi) que contenia 1-(2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il)piperazina (1,1 g, 4,00 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61, se agregaron 2-bromopirimidina (954 mg, 6,0 mmol) y diisopropiletilamina (2,09 mi), y la mezcla se agitó a 120°C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución salina saturada. La capa orgánica se secó por el uso de sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1) . El sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol-agua para obtener 600 mg del compuesto del título (rendimiento 42%) . El punto de fusión fue de 145 a 147°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,46 (6H, s), 2,08 (3H, s) , 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3,06-3,22 (4H, m) , 3,79- 4,06 (4H, m) , 6,47 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 4,8 Hz) .
Ejemplo 124 1- (2, 2,4,6, -pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) - 4- (lH-pirazol-3-il) piperazina Por el uso de N, N-bis (2-cloroetil ) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (165 mg, 0,50 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 146 y 1H-pirazol-5-amina (59 mg, 0,60 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 117 para obtener 23 mg del compuesto del titulo como un sólido incoloro (rendimiento 12%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,47 (6H, s), 2,09 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,91 (2H, s) , 3,14-3,40 (8H, m) , 5,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz) .
Ejemplo 125 1- ( l-metil-lH-imidazole-2-il) -4- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de N, N-bis (2-cloroetil) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (330 mg, 1,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 146 y 1-metil-lH-imidazol-2-amina (146 mg, 1,5 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 117 para obtener 184 mg del compuesto del titulo como un producto oleaginoso (rendimiento 52%).
RMN-1H (CDC13) : 51,43 (6H, s) , 1,82 (3H, s) , 1,87 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,84 (2H, s) , 3,29-3, 46 (4H, m) , 3,58-3,72 (5H, m) , 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,5 Hz) , 7,62 (4H, brs) .
Ejemplo 126 5-metil-7- [4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazin-l-il] pirazolo[l,5-a] pirimidina A una solución de THF (2 mi) que contenia 1- (2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina (274 mg, 1,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 61, se agregaron 7-cloro-5-metilpirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (200 mg, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,42 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de la adición de piperazina (42 mg, 0,50 mmol), la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y solución salina saturada. La capa orgánica se secó por el uso de sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 7:3). El sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol-agua para obtener 140 mg del compuesto del título (rendimiento 35%) . El punto de fusión fue de 180 a 182°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13) : d1,47 (6H, s), 2,10 (3H, s) , 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,92 (2H, s) , 3,25-3,44 (4H, m) , 3,66-3,91 (4H, m) , 6,06 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz) .
Ejemplo 127 1- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -4- (2,2,4,6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina Por el uso de N, N-bis ( 2-cloroetil ) -2 , 2 , 4 , 6, 7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (660 mg, 2,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 146 y 1-raetil-lH-pirazol-3-amina (291 mg, 3,0 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 117 para obtener 341 mg del compuesto del titulo como un sólido incoloro (rendimiento 48%) . El punto de fusión fue de 147 a 149°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,47 (6H, s) , 2,09 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 3,13-3,38 (8H, m) , 3,78 (3H, s), 5,69 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz) .
Ejemplo 128 1- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -4- (2, 2, ,6, 7-pentametil 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina Por el uso de N, N-bis (2-cloroetil) -2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (660 mg, 2,0 mmol) sintetizada en el Ejemplo de Referencia 146 y 1-metil-lH-pirazol-5-amina (233 mg, 2,4 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 117 para obtener 26 mg del compuesto del titulo como un sólido incoloro (rendimiento 4%) . El punto de fusión fue de 126 a 128°C (etanol-agua) .
RMN-1H (CDC13) : 51,48 (6H, s), 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,93 (2H, s) , 2,97-3, 03 (4H, m) , 3,14-3,31 (4H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,86 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1, 9 Hz) .
Ejemplo 129 1- [2, 2, 7-trimetil-6- ( 4-metilfenil ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] -4- ( 4-metilfenil ) piperazina A una solución de tolueno (10 mi) que contenia 5-bromo-2,2, 7-trimetil-6- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofurano (300 mg, 0,910 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 157, 1- (4-metilfenil)piperazina (160 mg, 0,910 mmol), Tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (24,9 mg, 0,027 mmol) y Xantphos (47,2 mg, 0,082 mmol), se agregó ter-butóxido de sodio (131 mg, 1,36 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 15 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se sometió filtración por Celite. Se agregó agua a la filtración, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se eliminó a presión reducida removed a presión reducida. Luego, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 10:1), y se cristalizó a partir de acetonitrilo para obtener 12,0 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 3%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,50 (6H, s), 1,95 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2, 80-2, 90 (8H, m) , 3,05 (2H, s) , 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (1H, brs), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 7, 10-7, 20 (4H, m) .
Ejemplo 130 1- [2, 2, 7-trimetil-6- ( -metilfenil ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ] -4-fenilpiperazina Por el uso de 5-bromo-2, 2, 7-trimetil-6- ( 4-metilfenil) -2 , 3-dihidro-l-benzofurano (150 mg, 1,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 157 y 1-fenilpiperazina (73,5 mg, 2,23 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 129 para obtener 20 mg del compuesto del título como un sólido incoloro (rendimiento 11%) .
RMN-1H (CDCI3) : 51,50 (6H, s), 1,91 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 3,06 (2H, s), 3,15-3,30 (8H, m) , 6,94 (1H, brs), 7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26-7,50 (5H, m) .
Ejemplo 131 1- [2, 2, 7-trimetil-6- ( -metilfenil ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] -4- (4-fluorofenil)piperazina Por el uso de 5-bromo-2 , 2 , 7-trimetil-6- ( 4-metilfenil) -2 , 3-dihidro-l-benzofurano (150 mg, 1,49 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 157 y l-(4-fluorofenil ) piperazina (82,0 mg, 0,450 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 129 para obtener 300 mg del compuesto del titulo como un sólido incoloro (rendimiento 15%) .
RMN-1H (CDC13) : 51,50 (6H, s), 1,95 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,78-2, 90 (8H, m) , 3r05 (2H, s) , 6,77-6,81 (2H, m) , 6,83 (1H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,6 Hz) , 7,05-7,25 (4H, m) .
Ejemplo 132 1- ( {5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-1-i 1] -2,4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } metil ) piperidin-4-ona A una solución de acetato de etilo (2,0 mi) que contenia 8- ( { 5- [4- ( 4-Metoxifenil ) piperazin-l-il ] -2, 4 , 6, 7- tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metil ) -1, 4-dioxa-8-azaspiro [ 4.5 ] decano (55 mg, 0,105 mmol) sintetizado en el Ejemplo 115, se agregó una solución de ácido clorhidrico-acetato de etilo 4N (2,0 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y a 50 °C durante 2 horas. Luego, se agregó a la misma ácido clorhídrico 6N (1,0 mi), y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua de bicarbonato de sodio saturado, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida removed a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-72:28) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar 25 mg del compuesto del título (rendimiento 50%) . El punto de fusión fue de 123 a 127°C.
RMN-1H (CDCI3) d: 1,49 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,31-2,49 (4H, m) , 2,65 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,72 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,80-3,35 (14H, m) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 133 1- ( {5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metil ) piperidin-4-ol A una solución de etanol (2,0 mi) que contenía l-({5-[4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metil ) piperidin-4-ona (30 mg, 0,0628 mmol) sintetizada en el Ejemplo 132, se agregó borohidruro de sodio (10 mg, 0,264 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se distribuyó por el uso de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 65:35-0:100) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar 15 mg del compuesto del título (rendimiento 50%) . El punto de fusión fue de 139 a 143°C.
RMN-1H (CDCI3) d: 1,44 (3H, s) , 1,46-1, 67 (2H, m) , 1,77-1, 90 (2H, m), 2,06 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2,24-2,42 (2H, m) , 2,50 (1H, d, J = 13,8 Hz) , 2,57 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,74-2,85 (2H, m) , 2,94-3,71 (1H, m) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,90 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 134 1- { 2- [ (benciloxi) metil] -2,4,6, 7 -tetrametil-2 , 3-dihidro-1-benzofuran-5-il } -4- ( -metoxifenil ) piperazina Por el uso de 2- [ (benciloxi)metil] -5-bromo-2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofurano (690 mg, 1,84 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 159 y l-(4-metoxifenil ) piperazina (707 mg, 3,68 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar 580 mg del compuesto del titulo (rendimiento 65%) . Un producto oleaginoso.
RMN-1H (CDC13) : d1,49 (3H, s) , 2,09 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,81 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,05-3,35 (9H, m) , 3,52 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 12,3 Hz) , 4,64 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,81-6,91 (2H, m) , 6,92-7,02 (2H, m) , 7,23-7,39 (5H, m) .
Ejemplo 135 Formiato de {5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } metilo A una solución de etanol (7,0 mi) que contenia l-{2- [ (benciloxi)metil] -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il } -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina (30 mg, 0,0628 mmol) sintetizada en el Ejemplo 134, se agregaron en serie paladio sobre carbono 10% (500 mg) y ácido fórmico (7,0 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 15 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el acetato de paladio se eliminó por filtración, y el solvente se eliminó a presión reducida removed a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 97:3-80:20) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 290 mg del compuesto del título (rendimiento: 49%) . El punto de fusión fue de 120 a 124°C.
RMN-1H (CDC13) d: 1,43 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,07-3,33 (9H, m) , 3,60 (1H, d, J = 11,7 Hz) , 3,66 (1H, d, J = 11,7 Hz) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,91 (1H, m) , 6,92-7,02 (1H, m) .
Ejemplo 136 1- { 2- [ (metoximetoxi )metil]-2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il } -4- ( 4-metoxifenil ) piperazina Por el uso de 5-bromo-2- [ (metoximetoxi ) metil] -2, 4 , 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (1,62 g, 4,92 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 163 y l-(4-metoxifenil) piperazina (1,89 g, 9,84 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 1 para sintetizar 1,03 g del compuesto del título (rendimiento 48%) . El punto de fusión fue de 111 a 114°C.
RMN-1H (CDCI3) : 51,48 (3H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,04-3,35 (9H, m) , 3,37 (3Hf s), 3,57 (1H, d, J = 9,9 Hz) , 3,61 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,78 (3H, s), 4,68 (1H, s), 6,81-6,90 (2H, m) , 6, 92-7, 01 (2H, m) .
Ejemplo 137 N- ( {5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metil ) acetamida A una solución de THF (2,0 mi) que contenia l-{5-[4-(4- etoxifenil ) piperazin-l-il] -2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanamina (110 mg, 0,278 mmol) sintetizada en el Ejemplo 108, se agregaron en serie trietilamina (42 mg, 0,417 mmol) y cloruro de acetilo (26 mg, 0,337 mmol) bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y el THF se eliminó a presión reducida, seguido por extracción por el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 7:3-3:7) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 90 mg del compuesto del título (rendimiento 74%) . El punto de fusión fue de 146 a 152°C.
RMN-1H (CDCI3) d: 1,41 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,83 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 2,99 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 3,05-3,34 (8H, m) , 3,49 (1H, dd, J = 5,7, 13,8 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 6,0, 13,8 Hz) , 3,78 (3H, s), 5,76 (1H, dd, J = 5,7, 6,0 Hz), 6,82-6,91 (2H, m) , 6, 92-7, 01 (2H, m) .
Ejemplo 138 N- ( { 5- [4- ( 4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6,7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metil ) butanamida Por el uso de 1- { 5- [4- (4- etoxifenil ) piperazin-l-il] - 2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanamina (110 mg, 0,278 iranol) sintetizada en el Ejemplo 108 y cloruro de butirilo (32 mg, 0,304 mmol), la reacción se llevó a cabo en la misma forma que en el Ejemplo 137 para sintetizar 80 mg del compuesto del titulo (rendimiento 68%) . El punto de fusión fue de 140 a 142°C R N-1H (CDC13) : 50, 90 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,42 (3H, s), 1,53-1,68 (2H, m) , 2,05-2,21 (8H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,84 (1H, d, J = 15,6 Hz) , 2,99 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,06-3, 34 (8H, m) , 3,48 (1H, dd, J = 5,7, 13,8 Hz) , 3,60 (1H, dd, J = 6,3, 13,8 Hz), 3,78 (3H, s), 5,71 (1H, dd, J = 5,7, 6,3 Hz), 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 139 Metansulfonato de { 5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] - 2,4,6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } metilo A una solución de THF (2,0 mi) que contenia {5- [4- (4- etoxifenil) piperazin-l-il] -2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-1-benzofuran-2-il }metanol (200 mg, 0,504 mmol) sintetizado en el Ejemplo 97, se agregaron en serie trietilamina (102 mg, 1,01 mmol) y cloruro de metansulfonilo (87 mg, 0,756 mmol) bajo condición de enfriamiento con hielo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, y la extracción se llevó a cabo por el uso de acetato dé etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada saturada y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida removed a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5-75:25) para dar 220 mg del compuesto del título (rendimiento: 92%) . Un sólido amorfo.
RMN-1H (CDC13) d: 1,52 (3H, s) , 2,06 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 15,3 Hz) , 3,04 (3H, s) , 3, 07-3, 33 (9H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,22 (1H, d, J = 10,8 Hz) , 4,27 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 140 {5- [4- ( -metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6,7- tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } acetonitrilo Una suspensión de DMSO (2,2 mi) que contenía metansulfonato de {5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metilo (190 mg, 0,400 mmol) sintetizado en el Ejemplo 139, cianuro de potasio (130 mg, 2,00 mmol) de yoduro de potasio (66 mg, 0, 400 mmol) se agitó a 140°C durante 15 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución de reacción se distribuyó por el uso de agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y luego se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida removed a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 96:4-82:18) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar 80 mg del compuesto del título (rendimiento: 49%) . El punto de fusión fue de 161 a 163°C.
RMN-1H (CDC13) d: 1,66 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,21 (3H, S), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 2,69 (1H, d, J = 16,5 Hz) , 2,75 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,02 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,07-3,33 (9H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,82-6,91 (2H, m) , 6,92-7,01 (2H, m) .
Ejemplo 141 Ácido { 5- [4- ( 4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2, 4 , 6, 7- tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } acético Una mezcla de {5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,4,6, 7-tetrametil- 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } acetonitrilo (260 mg, 0,641 mmol) sintetizado en el Ejemplo 140, solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (2,0 mi) y etanol (10 mi) se agitó a reflujo durante 15 horas. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico 1N (16 mi) a la misma, y la solución de reacción se distribuyó por el uso de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 90:10-70:30) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 150 mg del compuesto del título (rendimiento 55%) . El punto de fusión fue de 171 a 174°C (descomposición) .
RMN-1H (CDC13) d: 1,60 (3H, s), 2,08 (3H, s) , 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, S), 2,77 (1H, d, J = 15,0 Hz) , 2,85 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,98 (1H, d, J = 15,6 Hz) , 3,06-3, 35 (9H, m) , 3,78 (3H, s), 6,81-6,91 (2H, m) , 6,92-7,02 (2H, m) .
Ejemplo 142 2-{5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 4, 6, 7- tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } -N-propilacetamida Una solución de DMF (1,0 mi) que contenia ácido {5- [4-( -metoxifenil ) pipera zin-l-il] -2,4,6, 7 -tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il } acético (50 mg, 0,118 mmol) sintetizada en el Ejemplo 141, propilamina (45 mg, 0,236 mmol), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (45 mg, 0,236 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (36 mg, 0,236 mmol) y trietilamina (60 mg, 0,590 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y la solución de reacción se distribuyó por el uso de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada saturada y se secó por el uso de sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 90:10-70:30) y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 20 mg del compuesto del título (rendimiento 36%) . El punto de fusión fue de 135 a 138°C.
Ejemplo 143 (-) -{5- [4- (4-metoxifenil) piperazin-l-il] -2,4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il Jmetanol El {5- [4- (4-Metoxifenil)piperazin-l-il] -2, 4, 6, 7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanol (152 mg) obtenido en el Ejemplo 97 se fraccionó por el uso de cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: CHIRALPAK IC fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.; fase móvil: hexane/2-propanol = 400/600 (v/v) ) , y una solución fraccionada que contenía una sustancia ópticamente activa que tenía un menor tiempo de retención se concentró, seguido por cristalización a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 52 mg del compuesto del título (99,9% ee) . El punto de fusión fue de 137 a 139°C. Rotación óptica específica [OÍ]d25 = -11,0° (c = 0, 462, cloroformo) Ejemplo 144 (+) - { 5- [4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-il ] -2 , 4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanol Una solución fraccionada que contenía una sustancia ópticamente activa que tenía un mayor tiempo de retención obtenida en el Ejemplo 143 se concentró, y la cristalización se llevó a cabo por el uso de acetato de etilo-hexano para dar 47 mg del compuesto del título (99,9% ee) . El punto de fusión fue de 138 a 143°C. Rotación óptica específica [a]D25 = +11,8° (c = 0, 456, cloroformo) Se muestran en las Tablas 1-8 a continuación las fórmulas estructurales químicas de los Ejemplos 1-144.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Ejemplo de Ensayo 1 Actividad promotora de la neogénesis neuronal en un cultivo mixto de células gliales de ratas Método de ensayo: Se extrae el hipocampo y la corteza cerebral de una rata SD de tres días de edad. Por el uso de un kit de líquido de dispersión para células neuronales (MB-X9901, fabricado por SUMITO O BA ELITE CO., LTD.)/ se preparó una suspensión celular y luego se sembró en una placa de 96 cavidades recubierta con colágeno de Tipo I (4860-010, fabricado por Asahi Techno Glass Co., Ltd.) a 105 célulos/cavidad. Bajo la condición de 37°C y C02 5%, lás células se cultivaron durante cuatro días en un medio de crecimiento (D-MEM/F12 con FBS 10%, que comprendía PS) .
Luego del cultivo, el medio se intercambió con un medio para diferenciación (D-MEM/F12, que comprendía PS), se agregó con rhIGF-1 (R&D Systems, 291-G1-250, concentración final de 100 ng/ml) y el compuesto a ?µ?, seguido por cultivo adicional durante tres días. Las células cultivadas se fijaron con paraformaldehído-PBS 4% (fabricado por MOTO PURE CHEMICALS CO., LTD.) y se sometieron a penetración de membrana por el uso de Tritón X-100 PBS 0,1%, seguido por bloqueo con solución Block Ace (UK-B80, fabricado por Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.). Como un anticuerpo principal, se utilizó un anticuerpo beta-tubulina anti-neurona-specífico clase III (R&D Systems, MAB1195, clon Tuj-1) luego de disolución a lOOOx. Como un anticuerpo secundario, se utilizó 2 Fragment Sheep anti-ratón Ig, vinculado con HRP (ab' ) (Amersham Biosciences, NA9310) luego de disolución a lOOOx. Para el proceso de lavado, se utilizó un lavador de placas (BIO-TEK INSTRUMENTS ELX405) . Para una reacción cromogénica, la reacción se llevó a cabo durante 10 minutos por el uso de TMB Microwell Peroxidase Substrate System ( irkegaard & Perry Laboratories, 50-76-00), seguido por la terminación de la reacción de acuerdo con la adición de ácido fosfórico 1M. Por el uso del lector de placa (Labsystems Multiskan BICHROMATIC), se midió la absorbancia a 450 nm.
La absorbancia para el caso en que no se agrega compuesto (es decir, control, sólo rhIGF-1) fue del 100%, y la relación de aumento de la absorbancia para la adición del compuesto (es decir, compuesto + rhIGF-1) en comparación con el control se obtuvieron en la misma forma descrita como el % de control. La actividad de cada compuesto para promover la diferenciación neuronal que se mide de acuerdo con el método anterior se resume en las Tablas 9 y 10.
Tabla 9 Relación de Aumento de la Ejemplo N° Absorbancia (% de control) 1 407 2 432 5 488 6 >500 7 325 8 242 9 228 11 159 12 336 13 265 15 332 16 344 17 216 19 278 20 187 21 212 22 389 32 >500 35 182 37 >500 38 294 40 341 41 >500 Tabla 10 Relación de Aumento de la Ejemplo N° Absorbancia (% de control) 45 205 46 221 47 >500 48 >500 55 >500 56 >500 59 478 61 >500 62 >500 65 >500 87 256 90 >500 92 457 95 405 97 439 101 >500 102 347 108 282 116 276 117 100 133 >500 137 >500 143 >500 144 >500 Ejemplo de Ensayo 2 Actividad para inhibir la degradación de la proteina Akt en cultivos mixtos de células gliales de ratas Método de ensayo: Las células gliales mixtas utilizadas en el Ejemplo de Ensayo 1 se sembraron en una placa de 6 cavidades recubierta con colágeno de Tipo I (fabricado por Asahi Techno Glass Co., Ltd.) a 4xl06 células/pocilio. Bajo la condición de 37°C y C02 5%, las células se cultivaron durante cuatro días en un medio de crecimiento (D-MEM/F12 con FBS 10%, que comprendía PS) . Luego, el medio se intercambió con un medio libre de suero (D-ME /F12, que comprendía PS) y las células se sometieron a hambruna durante 4 horas bajo la condición de 37°C y C025%.
Luego, se agregaron rhIGF-1 (R&D Systems, 291-G1-250, concentración final 100 ng/ml) y el compuesto para obtener 1 µ? y se hicieron reaccionar en un incubador con un baño de agua a 37°C durante 10 minutos. Se aspiró el sobrenadante de cultivo, se agregaron 150 µ? de RIPA (Tris-HCl 50 mM pH7,5, EDTA 5 mM, NaCl 100 mM, NaF 30 mM, difosfato de sodio 5m , pepstatina A 137 mg/1, aprotinina 2,5 KIU/1, NP-40 1%, deoxicolato de sodio 6 mM, microcistina LR 1 µ?, Z-Leu-Leu-Nva-H (aldehido) 1 µ?, leupeptina 48 µ?, 4- (2-aminoetil) bencensulfonil fluoruro-HC1 96 µ?, ortovanadato de sodio 1 mM) , y la reacción se terminó. Luego de la terminación de la reacción, el lisato celular se recuperó por el uso de un raspador de células sobre hielo. Finalmente, el lisato celular se centrifugó durante 30 minutos a 15000 rpm y el sobrenadante se tomó como un extracto celular.
Se recuperaron proteínas del extracto celular por el uso de ácido tricloroacético, y se cuantificaron de acuerdo con el método de Lowry. Se estableció una curva estándar con albúmina de suero bovino. Con base en los valores medidos, cada extracto celular se diluyó con RIPA para prepararlo en concentración constante (10 µ?/s3????) . Se llevó a cabo SDS-PAGE bajo una condición de reducción por el uso de acrilamida 10% (45 mA, 1,5 horas). Luego de la transferencia a una membrana PVDF (0,13 A, 1 hora), se llevó a cabo la reacción con un anticuerpo. Como anticuerpos principales, se utilizaron Akt (Cell Signaling, 9272) y ERK (Santa Cruz, sc-94) con la relación de disolución de 1000. Como un anticuerpo secundario, se utilizó anticuerpo anti conejo marcado con HRP (NA9340V, fabricado por Amersham) con la relación de disolución de 12500. Luego, por el uso de un reactivo ImmunoStar (291-55203, fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), se llevó a cabo la detección de película de rayos X. La cuantificación de los resultados se llevó a cabo por el uso de GS-800 Calibrated Densitoraeter (fabricado por BioRad) , y luego la resistencia de la banda se convirtió en los numerales por la multiplicación de la absorbancia que se originó a partir de las bandas de Akt y ERK-1&2 por el área. Akt se calibró con ERK para dar los valores numéricos .
La actividad inhibitoria sobre la degradación de Akt se expresó como una relación de inhibición. Específicamente, el caso en que no se agregó ni el compuesto ni rhIGF-1 (sin adición) es del 100% y el caso en que sólo se agregó rhlGF- 1 es del 0%, y, entonces, con el valor medido a partir del compuesto + rhIGF-1, se obtuvo la relación de inhibición.
Relación de inhibición (%) = [( compuesto + rhIGF-1 ) (rhIGF-1)] ÷ [(sin adición) - (rhIGF-1)] x 100 La actividad inhibitoria de cada compuesto sobre la degradación de la proteina, que se había medido por el método descrito con anterioridad, se indica en la Tabla 11.
Tabla 11 A partir de los resultados anteriores, se ha descubierto que el Compuesto (I) de la presente invención tiene una actividad promotora de la neurogénesis y una actividad inhibitoria de la proteina Akt, lo que indica la actividad realzadora de la señal IGF-1.
Ejemplo de Ensayo 3 Mejora de la función cognitiva en un ensayo de reconocimiento de objetos nuevos Métodos experimentales: Se utilizaron ratones transgénicos hembra Tg2576 y crias de tipo salvaje de 8-9 meses de edad. Todos los animales se alojaron en una habitación en la que se mantenía una temperatura de 24±1°C con un ciclo de luz/oscuridad de 12-h. Las luces se encendían a las 7:00 a.m. Se proveían alimentos (Oriental Yeast Co. Tokio, Japón) y agua corriente ad libitum.
Los ratones Tg2576 se dividieron en grupos de tratados y no tratados en un modo tal que ni el peso corporal ni el nivel de glucosa sanguíneo se diferenciaran significativamente entre los grupos (n=ll-15) . Los compuestos (10 mg/kg/día) o vehículo (metilcelulosa 0,5%, Wako Puré Chemical Industries Limited, Osaka, Japón) se administraron en forma oral a los ratones una vez al día durante 3 semanas. Luego de la alimentación forzada, se llevó a cabo el ensayo de reconocimiento de objetos nuevos. El procedimiento de ensayo consistió en tres sesiones: habituación, entrenamiento, y retención. En las sesiones de entrenamiento, el observador no fue informado del nombre del grupo o del número de animal (método ciego) . Se habituaron 4-5 ratones a la caja (30*30x30 cm de alto), con 30 minutos de exploración en ausencia de objetos (sesión de habituación) . Durante la sesión de entrenamiento, los objetos se colocaron en la esquina posterior de la caja. Luego, se colocó un ratón en otra esquina de la caja y se registró el tiempo total transcurrido durante la exploración de los dos objetos durante 5 minutos. Durante la sesión de retención, los animales se colocaron nuevamente en la misma caja 24 horas después de la sesión de entrenamiento, donde uno de los objetos familiares utilizado durante el entrenamiento se reemplazó con un objeto nuevo. Luego, se permitió a los animales explorar libremente durante 5 minutos y se registró el tiempo de exploración de cada objeto. Durante los experimentos, los objetos se utilizaron en forma contrabalanceada en términos de un efecto ambiental, su complejidad física y neutralidad emocional. Se utilizó un índice de preferencia (PI), una relación de la cantidad del tiempo transcurrido durante la exploración del objeto nuevo sobre el tiempo total transcurrido durante la exploración de ambos objetos, para medir la función cognitiva. Además, la relación de recuperación se calculó por la siguiente fórmula; [Relación de recuperación] = [ [PI de ratones Tg2576 tratados con cada compuesto] - [PI de ratones Tg2576 tratados con vehículo] ] / [ [PI de ratones de tipo salvaje] - [PI de ratones Tg2576 tratados con vehículo]], ? 100 (%) En el cálculo, se excluyeron los animales que no hayan explorado ambos objetos en las sesiones de entrenamiento o retención. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12 Aplicabilidad industrial El Compuesto de la presente invención, sales o profármacos del mismo, tienen una actividad promotora de la neogénesis de las células neuronales y una actividad promotora de la neogénesis de las células neuronales excelentes, y además tienen poca fototoxicidad y una alta capacidad de transferencia al sistema nervioso central. Por lo tanto, son útiles como un agente para controlar la señal IGF, un agente para activar la proteina quinasa B, y como un agente para la profilaxis y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (por ej . , enfermedad Alzheimer, etc . ) .

Claims (7)

REIVINDICACIONES compuesto caracterizado por la siguiente Fórmula donde : el Anillo A representa un anillo de piperazina opcionalmente sustituido, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido, o un anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; Ri y R2 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 y R son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior halogenado o no halogenado; R5 a R7 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, grupo hidrocarburo cíclico alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o acilo; y representa un enlace simple o un enlace doble, donde : R2 y R3 no existen cuando átomos de carbono respectivamente contiguos a R2 y R3 forman un enlace doble, y no existe el caso en que todo R1 a R7 sean átomos de hidrógeno; y Ri y 2 pueden formar un anillo junto con un átomo de carbono contiguo; o una sal del mismo, con la condición que: (a) el compuesto donde al menos uno de Ri a R7 es un sustituyente representado por la fórmula: donde : Ral representa un hidroxi, o un amino que puede estar sustituido con alquilo Ci_6; Ra2 representa carbonilo o un metileno opcionalmente sustituido, Ra3 representa un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; Ra4 representa un enlace, o un metileno que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-5, arilalquilo C5-15, y espirocicloalquilo C3-5; y Ras representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente; (b) el compuesto donde al menos uno de R5 y R6 es un sustituyente representado por la fórmula: donde : X representa un átomo de azufre o un átomo de oxigeno; Rbi representa un sustituyente; y Rb2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un anillo heterociclico saturado que contiene nitrógeno; (c) el compuesto donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la fórmula: donde : Rxi y x2 son iguales o diferentes entre si, y representan un sustituyente; el Anillo Ax representa un anillo de piperazina que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo y alcoxialquilo; (d) el compuesto donde el anillo A representa un anillo de homopiperazina, y representa un enlace doble; (e) el compuesto donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la fórmula: donde : Ryi a Ry8 son iguales o diferentes entre representan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, representa un enlace doble; (f) el compuesto donde la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la fórmula: donde : Rzi representa alquileno C2- ; Rz2 representa un indol-3-ilo opcionalmente sustituido; (g) los siguientes compuestos: N- { [4- ( {Ciclohexil [3-metil-5-morfolina-l-benzofuran-2- il] metil} amino) fenil ] carbonil } -N-metil-p-alaniña, [3-Metil-5-morfolina-l-benzofuran-2-il]metanol, Ciclohexil [3-metil-5-morfolina-l-benzofuran-2- il]metanol, etiléster de N- { [4- ( {Ciclohexil [ 3-metil-5-morfolina-1- benzofuran-2-il]metil}amino) fenil ] carbonil } -W-metil-ß- alanina, 2- [4- ( 6-Amino-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazin- 1-il] acetamida, 1- [2- (Metoximetil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-Q il ] iperazina,
1- [6-Fluoro-
2- (metoximetil) -2,
3-dihidro-l-benzofuran-5- il] piperazina, [6-Fluoro-5- (piperazin-l-il ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran- 2-il]metanol, 5 [5- (Piperazin-l-il) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-2- il]metanol, y (h)
4- (2, 3-dihidro-2, 3, 4, 7-tetrametil-
5-benzofuranil ) morfolina se excluyan. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rs a R7 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno, un hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o acilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : Re es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido; el Anillo Bi es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; el Anillo B2 es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; el Anillo B3 es otro anillo de morfolina opcionalmente sustituido; y el Anillo B4 es otro anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : Ra es: (1) arilo C
6-1 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Cj-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y alquilamino Ci-6; (iv) alquiltio Ci-ß; (v) alquilsulfonilo Ci_6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci_6; y (ix) alquilcarbonilo Ci- ; o (2) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxigeno, distinto a un átomo de carbono, y que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Cx_6. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : Re es un fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1) un átomo de halógeno; (2) alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (3) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci_6; (4) alquiltio Ci-6; (5) alquilsulfonilo Ci-6; (6) ciano; (7) carbamoilo; (8) alquilsulfinilo Ci-ß; y (9) alquilcarbonilo Ci-6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : Re es un fenilo que está sustituido con 1 a 3 alcoxi 6· 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque: representa un enlace simple. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: Ri es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R2 es: (1) un átomo de hidrógeno, o (2) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, di-alquilamino Ci-6, (alquil is) (bencil) amino, mono-alquilamino Ci-6, di-bencilamino, alquil Ci-6 -carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi Ci_6, ciano, carboxi, mono-alquil Ci-6-carbamoilo, alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi Ci_6 y fenilo, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, morfolina, 1,1-dióxidotiomorfolina, pirazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo Ci-6, pirrolidinilo, piperidilo sustituido cón oxo o hidroxi, y 1, 4-dioxa-8-azaspiro [ 4 , 5 ] deca-8-ilo; o Ri y R2 forman un anillo de ciclopentano o un anillo de tetrahidropirano junto con un átomo de carbono contiguo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: Ri es alquilo Ci-¿; y R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo Cis que puede estar sustituido con un hidroxi. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; y R4 es un átomo de hidrógeno. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: R3 y R son un átomo de hidrógeno. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: R5 es un átomo de hidrógeno/ alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-u opcionalmente sustituido, o un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distintos a un átomo de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-14 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distintos a un átomo de carbono, o un átomo de halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o alquilcarbonilo Ci_6. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-?, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con dialquilamino Ci_ 6, o furilo; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, fenilo sustituido con alquilo Ci_6, piridilo, o un átomo de halógeno; y R.7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un hidroxi, alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido con alcoxi Ci-6f o alquilcarbonilo Ci_6. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: R5 es alquilo Ci-6r' í¾6 es alquilo Ci-6; y R7 es alquilo Ci-6 o alcoxi Ci_6. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : Rs es arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido; El Anillo ?? es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; El Anillo B2 es otro anillo de piperazina opcionalmente sustituido; El Anillo B3 es otro anillo de morfolina opcionalmente sustituido; El Anillo B es otro anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; es un enlace simple; R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-14 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno distinto a un átomo de carbono; RÉ es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido, o un átomo de halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o alquilcarbonilo C1-6. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es cualquiera de las siguientes fórmulas : donde : R8 es: (1) arilo Ce-1 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno; (ii) alcoxi Ci_6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (iii) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci-e; (iv) alquiltio Ci-ß; (v) alquilsulfonilo Ci-6; (vi) ciano; (vii) carbamoilo; (viii) alquilsulfinilo Ci-6; y (ix) alquilcarbonilo Ci_6; o (2) un anillo heterociclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxigeno, distinto a un átomo de carbono, y que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, y fenilo que puede estar sustituido con alcoxi Ci_6; es un enlace simple; Ri es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R2 es : (1) un átomo de hidrógeno; o (2) alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de un hidroxi, amino, di-alquilamino Ci-6, (alquil Ci-6) (bencil ) amino, mono-alquilamino C1-6, di-bencilamino, alquil C1-6 -carbonilamino, formiloxi, alquilsulfoniloxi C1-6, ciano, carboxi, mono-alquil Ci-6-carbamoilo, alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-6 y fenilo, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, morfolina, 1,1-dioxidotiomorfolina, pirazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo sustituido con oxo o hidroxi, y 1 , 4-dioxa-8-azaspiro [ , 5] deca-8-ilo; o Ri y R2 forman un anillo de ciclopentano o un anillo de tetrahidropirano junto con un átomo de carbono contiguo; R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; y R4 es un átomo de hidrógeno; R5 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con dialquilamino Ci-6, o furilo; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 fenilo sustituido con alquilo C1-6, piridilo, o un átomo de halógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con alcoxi C1-6, o alquilcarbonilo C1-6. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : R8 es un fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1) un átomo de halógeno; (2) alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (3) alquilo Ci-e que puede estar sustituido con un sustituyente . seleccionado de un átomo de halógeno, un hidroxi, amino, y dialquilamino Ci_6; (4) alquiltio Ci_6; ( 5 ) alquilsulfonilo C1-6; (6) ciano; (7) carbamoilo; (8) alquilsulfinilo Ci-6; y (9) alquilcarbonilo Ci_6 . 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la fórmula estructural parcial: de la Fórmula (I) es la siguiente fórmula: donde : Re es un fenilo que está sustituido con 1 a 3 alcoxi Ci_ e; es un enlace simple; Ri es alquilo Cis; R2 es un átomo de hidrógeno, o alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con un hidroxi; R3 y R son un átomo de hidrógeno; R5 es alquilo C1-6' R6 es alquilo Ci_6; y R7 es alquilo Ci-6 o alcoxi C1-6. 19. 1- (4-Metoxifenil) -4- (2,2,4, 6,
7-pentametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina o una sal del mismo. 20. 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2R) -2,4, 6, 7-tetrametil-2 , 3- dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina o una sal del mismo. 21. 1- (4-Metoxifenil) -4- [ (2S) -2, 4, 6, 7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] piperazina o una sal del mismo. 22. 1- (4-Metoxifenil) -4- (7-metoxi-2, 2, , 6-tetrametil- 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) piperazina o una sal del mismo. 23. 1- (4-Etoxifenil) -4- (7-metoxi-2 , 2 , 4 , 6-tetrametil- 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperazina o una sal del mismo. 24. (-) -{5- [4- (4-metoxifenil)piperazin-l-il] -2,4,6,7-tetrametil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il Jmetanol o una sal del mismo. 25. ( + ) - í 5- [4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-il] -2,4,6,7-tetrametil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-il }metanol o una sal del mismo. 26. Un profármaco del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25. 27. Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o un profármaco del mismo. 28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque es un modulador de la seflal IGF-1 o un activador de la proteína quinasa B. 29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque es un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central . 30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque es un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. 31. Un método para prevenir o tratar enfermedades del sistema nervioso central, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27 a un mamífero . 32. Un método para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27 a un mamífero. 33. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o un profármaco del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades del sistema nervioso central. 34. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 25 o un profármaco del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. RESUMEN La presente invención provee un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I): donde: el Anillo A representa un anillo de piperazina opcionalmente sustituido, un anillo de morfolina opcionalmente sustituido, o un anillo de homopiperazina opcionalmente sustituido; Rx y R2 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 y R4 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior halogenado o no halogenado; R5 a R7 son iguales o diferentes entre si, y representan un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un anillo heterociclico aromático opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o acilo; y 77 ??7???? representa un enlace simple o un enlace doble, en donde R2 y R3 no existen cuando átomos de carbono respectivamente adyacentes a R2: y R3 forman un doble enlace, y no existe el caso donde todos los de Ri a R7 son átomos de hidrógeno y Ri y R2; pueden formar un anillo junto con un átomo de carbono adyacente; o una sal del mismo. 15 20 25
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