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MX2011007054A - Derivados de 2-il-pirazol-3(2h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica como activadores de hif. - Google Patents

Derivados de 2-il-pirazol-3(2h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica como activadores de hif.

Info

Publication number
MX2011007054A
MX2011007054A MX2011007054A MX2011007054A MX2011007054A MX 2011007054 A MX2011007054 A MX 2011007054A MX 2011007054 A MX2011007054 A MX 2011007054A MX 2011007054 A MX2011007054 A MX 2011007054A MX 2011007054 A MX2011007054 A MX 2011007054A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyrazol
dihydro
methyl
group
oxo
Prior art date
Application number
MX2011007054A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Altenburger
Valerie Fossey
Stephane Illiano
Geraldine Manette
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0807474A external-priority patent/FR2940651B1/fr
Priority claimed from FR0904092A external-priority patent/FR2949466A1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of MX2011007054A publication Critical patent/MX2011007054A/es

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Abstract

La invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula (I): R representa un grupo -SO2-NR3R4, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalquilo(C1-C5), un grupo -CO2R5 o un grupo -SO2-R4; R1 representa un grupo heterocicloalquilo que no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un grupo -W-arilo, un grupo -W-heteroarilo, un grupo -W-heterocicloalquilo, un grupo -W-COOR5, un grupo -W-CONR5R6; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo - alquilo(C1-C5), un grupo -alquilen(C1-C5)-O-alquilo(C1-C5), un grupo -halogenoalquilo(C1-C5 ), un grupo -W-COOR5, un grupo -W-C(O)NHR5 o un grupo -W-C(O)-NR5R6; n representa 0, 1 ó 2; W es un grupo -alquilen(C1-C5)- o un grupo -cicloalquilen(C3-C6)-; R3 y R4, idénticos o diferentes, representan, ¡ndependientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5), un grupo -cicloalquilo(C3-C6), un grupo - alquilen(C1-C5)-O-alquilo(C 1-C5), un arilo, un grupo -CH2-arilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un grupo -W-OH, un grupo -W-CHOH-CH 2OH, un grupo -W-CO2R5, un grupo -W-NR5R6 o un grupo -W-O-(CH2)n- arilo; o bien R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalquilo; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5) o un grupo halogerioalquilo(C1-C5), así como su procedimiento de preparación y sus aplicaciones en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRIDIN-2-IL-PIRAZOL-3(2H¾-ONA. SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA COMO ACTIVADORES de HIF La presente invención tiene poc objeto nuevos derivados de dihidropirazolonas sustituidas, su preparación y su aplicación en terapéutica como activadores del factor de transcripción HIF.
El factor inducido por hipoxia (HIF para « Hypoxia Inducible Factor ») (HIF1a) es un factor de transcripción expresado de forma constitutiva en todos los tejidos. Esta proteína fue descubierta en 1994 por Gregg Semenza durante el estudio de las secuencias reguladoras del gen de EPO. El ha identificado una secuencia situada en posición 3' no codificadora en el promotor de EPO, que tiene el nombre de « hypoxia response element » (HRE) y que es un sitio de fijación de la proteína HIF1a que permite la activación transcripcional de EPO. Más tarde, la secuencia HRE también se ha localizado en más de 70 genes más, tales como VEGF (factor de crecimiento endotelial) o Glutl (transportador de glucosa 1). El complejo transcripcional HIF-1 es como mínimo un heterodímero constituido por la proteína HIF1a o HIF2a y por otro factor de transcripción ARNT (antiguamente denominado HIFip). El ARNT se expresa de forma constitutiva y estable en las células y lo esencial de la regulación del complejo transcripcional está asociado a la cantidad de HIFIa presente en las células y que, es por tanto, el factor limitante.
En condiciones normales de oxígeno, la proteína HIFIa se degrada rápidamente (vida media de 5 minutos). Esta degradación es consecuencia de la hidroxilación de HIFIa o de HIF2a respectivamente en las Prolinas 402 y 563 y las Prolinas 405 y 531 para las formas humanas por las HIF Prolil Hidroxilasa (HIF_PHDs o EGLNs). Esta hidroxilación permite la unión de la proteína de Von Hippell Lindau (pVHL) asociada a una ubiquitina ligasa, lo que va a conllevar la degradación de HIF1 a o HIF2a por el sistema ubiquitina proteasoma. Cuando la célula o el tejido se someten a una hipoxia/isquemia, HIF1a o HIF2a no se degradan por el sistema ubiquitina-proteasoma y pueden asociarse entonces con los demás factores de transcripción del complejo HIF para bascular en el núcleo y activar sus genes diana.
Aunque la hipoxia sea la causa principal de la activación de las proteínas HIF1-a y HIF2a por otros inductores, tales como insulina, los factores de crecimiento también pueden jugar un papel en su estabilización, principalmente a través de su fosforilación en las Serinas 641 y 643.
Por lo tanto, se ha establecido un cribado fenotípico con la intención de medir la estabilización de la proteína HIF1a y/o HIF2a para identificar los compuestos de la presente invención.
Los compuestos según la presente invención responden a la fórmula (I) siguiente: en la que: R representa un grupo -S02-NR3R4, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -CO un grupo -S02-R4; siendo R3, R4 y R5 tales como se definen a continuación; R1 representa un grupo heterocicloalquilo que no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un grupo -W-arilo, un grupo -W-heteroarilo, un grupo -W-heterocicloalquilo, un grupo -W-COOR5 o un grupo -W-CONR5R6, (i) dichos grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo que están sustituidos opcionalmente en al menos un átomo de carbono con al menos un sustituyente elegido entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1 -C5), los grupos -alquileno(C1-C5)-0-alquilo(C1- C5), los grupos -alcoxi(C1-C5), una función hidroxi, los grupos - halogenoalquilo(C1-C5), una función ciano, los grupos -O- alquileno(C1-C5)-0-alquilo(C1-C5), los grupos -0-alquileno(C1-C5)- NR5R6, los grupos -S02-alquilo(C1-C5), los grupos -NR5R6 y los grupos -C02R5, y (ii) en el entendido que cuando se trata de un grupo heterocicloalquilo, dicho grupo que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno, éste último puede llevar opcionalmente un sustituyente elegido entre los grupos alquilo(C1 -C5), R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5), un grupo -alquileno(C1-C5)-0-alquilo(C1-C5), un grupo -halogenoalquilo(C1-C5), un grupo -W-COOR5, un grupo -W-C(0)NH 5 o un grupo -W-C(O)-NR5R6; siendo W, R5 y R6 tales como se definen a continuación; en el entendido que: • n representa 0, 1 ó 2; • W es (i) un grupo -alquileno(C1 -C5)- , sustituido opcionalmente con un grupo elegido entre los grupos -(CH2)n-C02R5 y los grupos - (CH2)n-(CO)N R5R6, con n tal como se ha definido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación; o (ii) un grupo -cicloalquileno(C3-C6)-, • R3 y R4 (i) idénticos o diferentes, representan , independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo( C1 -C5), u n grupo -cicloalquilo(C3-C6), un grupo -alq uileno( C1 -C5)-0- alquilo(C 1 -C5), un arilo, un grupo -CH2-arilo, u n heteroarilo, un heterocicloalquilo, un grupo -W-OH , un gru po -W-CHOH-CH2OH , un grupo -W-C02R5, un grupo -W-NR5R6 o un grupo -W-O- (CH2)n-arilo; dichos grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo q ue están sustituidos opcionalmente • en al menos un átomo de carbono con al menos un grupo elegido entre -alquilo(C1 -C5), un grupo -alcoxi(C1 -C5), una función hidroxi , un grupo -W-N R5R6 y un grupo -W-C02R5, en el caso de los grupos -cicloalq uilo(C3-C6) y heterocicloalq uilo y/o • en al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno con al menos u n grupo elegido entre -alquilo(C1 -C5) en el caso de un grupo heterocicloalquilo, con W y n tales como se han definido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación y entendiéndose que cua ndo R3 y R4 son idénticos, no pueden ser un átomo de hid rógeno; (ii) o bien R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalq uilo, sustituido opcionalmente en al menos un átomo de carbono y/o, llegado el caso, en al menos un heteroátomo, con al menos un sustituyente elegido entre los grupos -alquilo(C 1 -C5) y los grupos -CH2-arilo; • R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C 1 -C5) o u n grupo halogenoalquilo(C 1 -C5), con la excepción de los compuestos siguientes: 4-bencil-2-( piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(2 ,4-diclorobencil)-2-(piridin-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(4-metoxibencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(4-bromobencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 2-( piridin-2-il)-4-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(4-clorobencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pi razol-3-ona 4-( 1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(3-metil bencil)-2-( piridin-2-il )-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(2-clorobencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(4-metilbencil)-2-(piridi n-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-(3-clorobencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-di hidro-3H-pi razol-3-ona 4-(4-terc-butil bencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4- bencil-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-di hidro-3H-pirazol-3-ona 5- metil-4-( 1 -feniletil)-2-(piridin-2-il)- 1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-bencil-2-(6-cloropiridin-2-il)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 4-{1-[4-(dietilamino)fenil]etil}-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales, en este caso los compuestos de la fórmula (I) han sido salificados con ácidos o bases, principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Se habla entonces de sales de adición que forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
Las diferentes formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Además, la invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de ensayo homogéneo de medida directa por complementación beta galactosidasa de la cantidad de la proteína HIF1-alfa en el núcleo de las células, preferentemente células HEK, después de tratamiento de dichas células con uno o más compuestos a ensayar que consiste en: (a) Sembrar, preferentemente en placas de 384 pozos, dichas células en un medio de cultivo apropiado, preferentemente suero de ternera fetal al 1% (abreviado SVF); (b) Añadir el o los compuestos a ensayar a una concentración apropiada en un solvente apropiado a las células anteriormente sembradas en dicho medio de cultivo, preferentemente los compuestos a ensayar se diluyen en SVF al 0,1%; (c) Incubar dichas células así preparadas en un incubador a aproximadamente 37°C, ventajosamente durante aproximadamente 6h; (d) Lisar las células con un tampón de lisis que contiene un sustrato quimioluminiscente de la beta galactosidasa; (e) Incubar sin luz antes de la lectura y medida de la luminiscencia que es función de la actividad de la beta galactosidasa.
Los compuestos según la invención han sido sometidos a un ensayo de cribado según el ensayo tal como se ha definido anteriormente.
En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por: - un átomo de halógeno: un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo; - un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, que puede contener 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono (abreviado por - alquilo(C1 -C5)). A título de ejemplos, se pueden citar como (i) grupo -alquiloCI, el grupo metilo, como (ii) grupo -alquiloC2, el grupo etilo, como (iii) grupo -alquiloC3, el grupo propilo, isopropilo, como (iv) grupo -alquiloC4, el grupo butilo, isobutilo, terbutilo, como (v) grupo -alquiloC5 el grupo pentilo, isopentilo; - un grupo alquileno: un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, divalente saturado, lineal o ramificado, que puede contener 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono (abreviado -alquilen(C1-C5)-). A titulo de ejemplo, se pueden citar los radicales metileno (o -CH2-), etileno (o -CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2- o -C(CH3)2-); - un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que puede contener 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, abreviado igualmente -cicloalquilo(C3-C6). A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; - un grupo cicloalquileno: un grupo cicloalquilo, tal como se ha definido anteriormente, divalente saturado, que puede contener 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que se abrevia -cicloalquilen(C3-C6)-. A título de ejemplo, se pueden citar los radicales -ciclopropileno-, -ciclobutileno-, ciclopentileno-, -ciclohexileno-; - un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos -0-alquilo(C1-C5) o -alcoxi(C1 -C5), y en particular como (i) grupo -0-alquiloC1 , el grupo -Ometílo, como (i¡) grupo -0-alquiloC2, el grupo -Oetilo, como (iii) grupo -0-alquiloC3, el grupo -Opropilo, -Oisopropilo, como (iv) grupo -0-alquiloC4, el grupo -Obutilo, - Oisobutilo, -Oterbutilo, como (v) grupo -0-alquiloC5 el grupo -Opentilo, -Oisopentilo, -Oneopentilo; - un grupo alcoxi-alqui lo: un radical de la fórm ula -alquilen-O-alquilo, en el q ue los grupos alq uilo y aiquileno, que com prenden el m ismo número de carbonos o que no comprenden el mismo número de carbonos, son tales como se han definido anteriormente. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos -alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5), con -alqui!en(C1 -C5)- y -alquilo(C1 -C5) tales como se han definido anteriormente; - un grupo alcoxi-alcoxi: un radical de la fórm ula -O-alq uilen-O-alquilo, en el que los grupos alquílenos y alquilos, que comprenden el mismo número de carbonos o que no com prenden el mismo número de carbonos, son tales como se han defi nido anteriormente; - un grupo halogenoalquilo: un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de halógeno, tales como se han defi nido anteriormente. Se citarán por ejemplo los grupos -halogenoalquilo(C1 -C5), con alquilo(C1 -C5) tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo el grupo trifluorometilo (abreviado -CF3) , el grupo -CH2-CF3; - un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que com prende 5 ó 6 átomos de carbono. A título de ejem plos de grupos arilo, se puede citar el grupo fenilo; - un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico q ue com p rende 2 , 3, 4 o 5 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos, que puede(n) elegirse entre átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre, independientemente uno de otro, de manera que son ¡guales o diferentes, cuando están en número de 2 o independientemente unos de otros, de manera que son iguales o diferentes, cuando están en número de 3. Se pueden citar los grupos piridilo, pirrol, furanilo; - un heterocicloalquilo: un grupo alquilo cíclico opcionalmente con enlaces puente que comprende 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono y que comprende 1, 2 ó 3 eteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Se pueden citar principalmente los grupos piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, hexametilenimino, morfolinilo, 1,1-dioxidotetrahidrotienilo; - las letras a, ß, y d alrededor de la piridina de los compuestos de la fórmula (I) permiten identificar las posiciones de los diferentes átomos de carbono.
Entre los compuestos descritos en la presente invención, se puede citar un primer grupo de compuestos que responde a la fórmula (I) en la cual: R representa un grupo -S02-NR3R4, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -C02R5 o un grupo -S02-R4; siendo R3, R4 y R5 tales como se definen a continuación; y/o R1 representa un grupo heterocicloalquilo que no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un grupo -W-arilo, un grupo -W-heteroarilo, un grupo -W-heterocicloalqu¡lo, un grupo -W-COOR5 o un grupo -W-CONR5R6, (i) estando dichos grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente en al menos un átomo de carbono con al menos un sustituyente elegido entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1 -C5), los grupos -alquilen(C1-C5)-0-alquilo(C1-C5), los grupos -alcoxi(C1-C5), una función hidroxi, los grupos - halogenoalquilo(C1-C5), una función ciano, los grupos -O- alquilen(C1-C5)-0-alquilo(C1-C5), los grupos -0-alquilen(C1 -C5)- NR5R6, los grupos -S02-alquilo(C1-C5), los grupos -NR5R6 y los grupos - C02R5, y (ii) entendiéndose que cuando se trata de un grupo heterocicloalquilo, dicho grupo comprende al menos un átomo de nitrógeno, pudiendo éste último contener opcionalmente un sustituyente elegido entre los grupos alquilo(C1 -C5), y/o R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5), un grupo -alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5), un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -W-COOR5, un grupo -W-C(0)NHR5 o un grupo -W-C(O)-NR5R6; siendo W, R5 y R6 tales como se definen a continuación; y/o n representa 0, 1 ó 2; y/o W es (i) un grupo -alquilen(C1 -C5)-, sustituido opcionalmente con un grupo elegido entre los grupos -(CH2)n-C02R5 y los grupos -(CH2)n- (CO)NR5R6, con n tal como se ha definido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación; o (ii) un grupo -cicloalquilen(C3-C6)-, y/o R3 y R4 (i) Idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alq uilo(C1 -C5) , un grupo - cicloalq uilo(C3-C6), un grupo -alquilen(C 1 -C5)-0-alq uilo(C1 -C5), un arilo, u n grupo -CH2-arilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un grupo -W-OH, un grupo -W-CHOH-CH2OH , u n grupo -W-C02 R5, un grupo -W-N R5R6 o un grupo -W-0-(CH2)n-arilo; estando dichos grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalq uilo sustituidos opcionalmente • en al menos un átomo de carbono con al menos un grupo elegido entre -alquilo(C1 -C5), un grupo -alcoxi(C 1 -C5) , una función hidroxi , un grupo -W-NR5R6 y un grupo -W-C02R5, en el caso de los grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo y/o en al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno con al menos un grupo elegido entre -alquilo( C1 -C5), en el caso de un grupo heterocicloalquilo, con W y n tales como se han defi nido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación y entendiéndose que cua ndo R3 y R4 son idénticos, no pueden ser un átomo de hidrógeno; (ii) o bien R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente en al menos un átomo de carbono y/o, llegado el caso, en al menos un heteroátomo, con al menos un sustituyente elegido entre los grupos -alquilo(C1 -C5) y los grupos -CH2-arilo; y/o R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1 -C5) o un grupo halogenoalquilo(C1 -C5); con la excepción de los compuestos ya mencionados anteriormente como tales.
Un primer subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la cual R representa un grupo -S02-NR3R4, un grupo -halogenoalquilo(C1-C5), un grupo -C02R5 o un grupo -S02-R4 con R3, R4 y R5 tales como se han definido anteriormente.
Un segundo subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que R representa un grupo -S02-NR3R4 o -C02R5 con R3, R5 y R4 tal como se han definido anteriormente.
Un tercer subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalquilo(C1-C5), un grupo -C02R5 o un grupo -S02-R4 con R4 y R5 tales como se han definido anteriormente.
Un cuarto subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que R es un sustituyente del átomo situado en posición ß de la piridina.
Un quinto subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa un grupo heterocicloalquilo que no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un grupo -W-arilo, un grupo -W-heteroarilo, un grupo -W-heterocicloalquilo, un grupo -W-COOR5 o un grupo -W-CONR5R6, estando dichos grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente en al menos un átomo de carbono con al menos un sustituyente elegido entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1-C5), los grupos -alquilen(C1-C5)-0-alquilo(C1-C5), los grupos -alcoxi(C1-C5), una función hrdroxi, los grupos -halogenoalquilo(C1-C5), una función ciano, los grupos -0-alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5), los grupos -0-alquilen(C1-C5)-NR5R6, los grupos -S02-alquilo(C1 -C5), los grupos -NR5R6 y los grupos -C02R5 , y entendiéndose que cuando se trata de un grupo heterocicloalquilo, dicho grupo comprende al menos un átomo de nitrógeno, pudiendo éste último llevar opcionalmente un sustituyente elegido entre los grupos alquilo(C1-C5), donde W es un grupo alquileno(C1-C5) o un grupo cicloalquileno(C3-C6) y en el que R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1 -C5) o un grupo halógenoalquilo(C1 -C5).
Ventajosamente, el grupo heterocicloalquilo representa un grupo piperidinilo, el grupo arilo representa un grupo fenilo y el grupo heteroarilo representa un grupo piridina.
Un sexto subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5), un grupo -alquilen(C1-C5)-0- alquilo(C1 -C5), un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -W-COO R5, un grupo -W-C(0)NHR5 o un grupo -W-C(0)-NR5R6; donde W, R5 y R6 son tales como se han defi nido anteriormente.
U n séptimo subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que R representa un grupo -S02-N R3R4, ventajosamente situado en posición ß de la piridi na, y en la que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo( C 1 -C5), un grupo -cicloalquilo(C3-C6), un grupo -alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5) , un arilo, un grupo -CH2-arilo, un heteroarilo, un heterocicloalq uilo, un grupo -W-OH , un grupo -W-CHOH-CH2OH , un grupo -W-C02R5, un grupo -W-N R5R6 o un grupo -W-0-(CH2)n-arilo; en el entendido q ue: cuando R3 y R4 son idénticos, no pueden ser un átomo de hidrógeno; y q ue cuando R3 y/o R4 se eligen entre dichos grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalq uilo , éstos últimos pueden estar sustituidos opcional mente • en al menos un átomo de carbono con al menos un gru po elegido entre -alquilo(C 1 -C5), un grupo -alcoxi(C 1 -C5), una función hidroxi , un grupo -W-N R5R6 y un grupo -W-C02R5, en el caso de los grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo, y/o • en al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno con al menos un grupo elegido entre -alq uilo(C1 -C5), en el caso de un grupo heterocicloalquilo , donde W, R5 y R6 son tales como se han definido anteriormente y donde n representa 0, 1 ó 2.
Ventajosamente, el grupo heterocicloalquilo representa un grupo piperidinilo, el grupo arilo representa un grupo fenilo y el grupo heteroarilo representa un grupo piridina.
Un octavo subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que R representa un grupo - S02-NR3R4, ventajosamente situado en posición ß de la piridina, y en la que R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente en al menos un átomo de carbono y/o, llegado el caso, en al menos un heteroátomo, con al menos un sustituyente elegido entre los grupos -alquilo(C1 -C5) y los grupos -CH2-arilo.
Ventajosamente, dicho grupo heterocicloalquilo representa un grupo elegido entre un grupo piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, hexametilenimino, y el grupo arilo representa un grupo fenilo.
Un noveno subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (I) en la que el o los grupos R, R1 y/o R2 comprende o comprenden el o los grupos R5 y/o R6, R5 o R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1 -C5) o un grupo halógenoalquilo(C1-C5), o R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1 -C5) o un grupo halógenoalquilo(C1-C5). Ventajosamente, R5 y/o R6 se eligen entre los grupos alquilo(C1-C5).
Un décimo subgrupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula ( I) en la que R representa un grupo -S02-NR3R4 o un átomo de hidrógeno con R3 y R4 tales como se ha n definido anteriormente y/o R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C 1 -C5), ventajosamente un metilo y/o R1 representa u n grupo -W-arilo o un grupo -W-heteroarilo, representando ventajosamente dicho W un -CH2-, representando dicho arilo un fenilo y representando dicho heteroarilo una piridina.
Los subgrupos definidos anteriormente tomados independ ientemente o en combinación, forman parte igualmente de la invención.
Los com puestos siguientes se excluyen de la presente invención , a saber: Los com puestos 4R1 -1 [2-piri midil]-pirazolin-5-ona para los q ue R1 = o; Los compuestos 3-metil-4R1 -[2-piri midil]-pirazolina-5-ona siguientes para los q ue R1 representa: un grupo El compuesto: H Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: 4-(2-clorobencil)-5-metil-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H- pirazol-3-ona; Ácido 6-[4-(2-cloro bencil)-3-metil-5-oxo-2, 5-d ihidro- 1 H-pirazol-1 -i l]pirid i n- 3-carboxílico; 4-(2-clorobencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2-clorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1 - il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; (+/-)4-(2-clorobencil)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin- 2-il)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N,N- d¡et¡lp¡ridina-3-sulfonam¡da; 6-[4-(2-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -i l]-N-etil-N-feni I piridina-3-sulfonamida; 6-[4-(2-clorobencil)-3-met¡l-5-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -il]-N, N-di (propan-2-il)pir¡din-3-sulfonamida; 4-(2-clorobencil)-5-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N,N-dietil-6-[4-(2-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il] piridin-3-sulfonamida; 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-(pir¡din-2-¡l)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(2-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-[5-(piperidin-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2,4-diclorobencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2,4-diclorobencil)-5-metil-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2,4-diclorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2,4-diclorobencil)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2,4-diclorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(2,4-diclorobenc'il)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N,N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(2,4-diclorobencil)-5-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 ,2-di idro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil} piridin-2-il)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -M]-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3- carboxilato de metilo; 4-(4-clorobencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(4-clorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4- (4-clorobencil)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il)- 5- metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(4-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-M]-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamida; 6- [4-(4-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-t4-(4-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N,N-di(propan-2-M)pindin-3-sulfonamida; 4-(4-clorobencil)-5-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfon'il)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N,N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(1 , 1-dióx¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l)-5-metil-2-[5-(piper¡din-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(1 ,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N,N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 2-{[5-metil-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]metil} benzonitrilo; 4-{[5-metil-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]metil} benzonitrilo; N-etil-6-{4-[4-(metoximetil)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}- N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-[3-(metoximetil)bencil]-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-{4-[3-(metoximetil)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(3-cianobenc¡l)-3-met¡l-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonainida; 6-[4-(4-cianobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l]-N-et¡l-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5-metil-2-(pir¡din-2-¡l)-4-(p'ir¡d¡n-4-ilmet¡l)-1 ,2-d¡h¡dro-3H-p¡razol-3-ona; 3- {[5-metil-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il]metil} benzonitrilo; 4- bencil-2-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-cianobenc¡l)-3-met¡l-5-oxo-2, 5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{4-[3-(2-metoxietoxi )bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -¡l}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4- (3,5-dimetoxibencil)-5-metil-2-(pir¡din-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5- metil-4-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-{3-metil-4-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 4-bencil-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(pindin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5-metil-2-(piridin-2-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-(4-bencil-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-et¡l-N-fen i lpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-(2,5-d¡metoxibencil)-5-metil-2-(pirid¡n-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2,5-dimetoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{3-metil-4-[(1 -metilp¡peridin-4-il)metil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{3-metil-5-oxo-4-[4-(trifluorometil)bencil]-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{3-metil-5-oxo-4-[3-(trifluorometil)bencil]-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpir¡din-3-sulfonamida; 5-met¡l-2-(pirid¡n-2-il)-4-[3-(trifluorometil)bencil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5- metil-2-(piridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)bencil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6- [4-(3,5-dimetoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-(4-hidroxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(4-hidroxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -M]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-{4-[4-(dimetilamino)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5- metil-2-(piridin-2-il)-4-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-[4-(dimetilamino)bencil]-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-{3-metil-5-oxo-4-[2-(trifluorometil)bencil]-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6- (4-bencil-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-(3-metilbutil)piridin- 3- sulfonamida; 4-[3-(dimetilamino)bencil]-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-{4-[3-(dimetilamino)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4- (4-metoxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(4-metoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fen'ilpiridin-3-sulfonamida; 4-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(3-metoxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(3-metoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[4-(2-metoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-di idro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-bencil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(3-hidroxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-3-etil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-(3-hidroxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-{4-[4-(2-metoxietoxi)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-bencil-5-etil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-bencil-5-metil-2-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2- [5-(azepan-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-4-bencil-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol- 3- ona; N,N-dietil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; hidrocloruro de N,N-dietil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro- 1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; N,N-dimetil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1- il]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N,N-dimetil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5- dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-(4-bencN-5-oxo-3-propil-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-di idro-1 H-pirazol-1 -il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 5-metil-4-(piridin-3-ilmetil)-2-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonil) piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Hidrocloruro de N-ter-butil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-ciclopropil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-ciclopentil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(2-feniletil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5-metil-4-(2-feniletil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Hidrocloruro de N-metil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida; 2-{5-[(4-bencilpiperidin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-5-metil-4-(piridin-3-ilmetil)- 1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(2-fenilpropan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{4-[(6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -il]-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(1-fenilciclopropil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-etil-6-{4-[(3-metoxipiridin-2-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-bencil-3-(metoximetil)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-bencil-5-oxo-3-(trifluorometil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 1-[5-(azepan-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-3-metil-4-(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol- 5- olato; N-etil-6-{3-metil-5-oxo-4-[2-(piridin-2-il)etil]-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-(2-metoxietil)-N-metil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-p'irazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; 6- [4-bencil-3-(2-metilpropil)-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-di idro-1H-pirazol-1-il] piridin-3-sulfonamida; 6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(3-fenilpropil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-ciclopropil-N-metil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; N-ter-butil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}piridin-3-sulfonamida; 6-{4-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxilato de ter-butilo; 6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-carboxilato de ter-butilo; N-terc-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -i l)-N-terc-buti l-N-m etilpirid i n-3-sulfonamida; N-etil-6-{4-t(5-metoxipiridin-3-il)metil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5-metil-2-[5-(fenilsulfonil)piridin-2-il]-4-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidro-3H- pirazol-3-ona; N-ter-butil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H- pirazol-1 -il}-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 6-{4-[(6-cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Ácido (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)acét¡co; 2- (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-di idro-1 H-pirazol-4-il)-N, N-dimetilacetamida; (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-H}-3-oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)acetato de metilo; (4-bencil-1 -{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 3- il)acetato de etilo; 2-(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)-N-metilacetamida; N-terc-butil-6-{4-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 2- (4-bencil-1 -{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)-N, N-dimetilacetamida; Ácido 3-(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol- 4- il)propanoico; 3-[(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)metil]benzoato de metilo; 3- (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2, 3-dihidro-1 H-pirazol-4-il) propanoato de metilo; {2-[5-(terc-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il} (fenil)acetato de metilo; 2-[(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-metil-3-oxo-2,3-di idro-1H-pirazol-4-il)met¡l]benzoato de metilo; N-ciclopentil-N-etil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; N-ciclopentil-N-metil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; 2-[(1 -{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-metil-5-óxido-1 H-pirazol-4-il)met¡l]benzoato; 2-[5-(azepan-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-4-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-ciclopentil-N-metil-6-[5-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; N-ci clopent il-N-eti l-6-[5-oxo-4-( pi rid i ?-4-i I metil)-2,5-d i id ro-1 H-pirazol- 1 -il]piridin-3-sulfonamida; 3-(2-{5-tciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)-3-fenilpropanoato de metilo; N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; 6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo; N-ci clopentil-N-({6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihid ro-1 H-pirazol- 1-il]piridin-3-il}sulfonil)glicinato de metilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-[2-(benciloxi)etil]-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ll)-N-[3-(benciloxi)prop¡l]-N- ciclopentilpiridm-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-ciclopentil-N-( 3-hidroxipropil)piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)piridin-3-sulfonamida; (1S,2R)-2-tmetil({6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il] piridin-3-M}sulfonil)amino]ciclopentanocarboxMato de metilo; 6-(4-benc¡l-5-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-ciclopentil-N-(2, 3-dihidroxipropil)piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2 ,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[2- (dimetilamino)etil]piridin-3-sulfonamida; 4-bencil-2-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(ciclopentilmetil)-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-bencil-2-{5-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-(2,2-dimetilpropil)-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; N-(2-metilbutan-2-il)-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-[(1 R,3S)-3-(hidroximetil) ciclopentil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)piridin-3-sulfonamida; 6-(4-benc¡ ?-5-???-2, 5-dihidro-1 H-pirazol -1-il)-N-(2-metoxi-2-metilpropil) piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol- 1-il)-N-ciclopentil-N-[(2R)-2, 3-dihidroxipropil]piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i I )-N-(2, 3-dihid roxipropil )-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-ciclopentil-6-{4-[(4-metoxipiridin-3-il)metil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-metilpiridin-3-sulfonamida; N-metil-N-(2-metilbutan-2-il)-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; 3- (2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol- 4- il)-3-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -i l)-N-ciclopenti l-N-[3-hid roxi-2-(hidroximetil)propil]piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[(2S)-2, 3-dihidroxipropil]piridin-3-sulfonamida; 6-[5-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-[(1S, 2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-3-sulfonamida; N-terc-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l]pirid i n-3-sulfonamida; 4-bencil-2-(5-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il)-1 ,2- dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1-il)-N-[1-(dimetilamino)-2-metil ropan-2-il]p¡rid¡n-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-metil-N-fen¡lpiridin-3-sulfonamida; 3-{2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il}-3-(pirid'in-3-¡l)propanoato de metilo; 3-{2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il}-3-fenilpropanoato de etilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-terc-butil-N-(2,3-dihidroxipropil)piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-(2- idroxietil)piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-(2,3-dihidroxipropil)-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 3-(2-{5-[ciclopentil (metil)sulfamoil]piridin-2-il} -3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo; Hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-ciclopenti I- N-t3-(dimetilamino)propil]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil- N-[3-(dimetilamino)propil]piridin-3-sulfonamida.
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector (Pg) un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un alcohol o una amina durante una síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se proporcionan en « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 3a edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Se entiende por grupo saliente (Lg), en el texto que sigue, un grupo nucleofugo que puede escindirse fácilmente de una molécula por rotura de un enlace heterolítico, con salida de un par de electrones. Este grupo puede reemplazarse así fácilmente por un grupo nucleófilo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p. 310-316.
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I) según los procedimientos siguientes.
El esquema 1 describe la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) para la que R puede ser un grupo -S02-NR3R4, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -C02R5 o un grupo -S02-R4; R1 puede ser un grupo heterocicloalquilo que no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un grupo -W-arilo, un grupo -W-heteroarilo, un grupo -W-heterocicloalquilo, un grupo -W-COOR5 o un grupo -W-CONR5R6, con R3, R4 y R5 tales como se han definido más arriba; W puede ser un grupo alquileno(C1 -C5), y n puede ser 0, 1 ó 2.
Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (la).
Esquema 1 OH) En el esquema 1, los compuestos de la fórmula (II) para la que R1 y R2 son tales como se han definido para los compuestos de la fórmula (la) y z representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo o etilo, reaccionan con los compuestos de la fórmula (III) para resultar en los compuestos de la fórmula (la) preferentemente en un solvente prótico tal como una mezcla etanol - ácido acético a una temperatura de 80°C o en un solvente aprótico tal como tolueno, a una temperatura comprendida entre 80 y 110°C, en presencia de cantidades catalíticas de ácido orgánico tal como ácido paratolueno sulfónico. Alternativamente, pueden obtenerse de manera secuencial por reacción en una mezcla metanol - ácido acético para obtener la hidrazona intermedia seguido de una reacción de ciclación en metanol en presencia de metilato de sodio preferentemente a una temperatura de 40°C.
Los compuestos (I) obtenidos se convierten opcionalmente con un ácido o una base en sus sales correspondientes.
Esquema 2 e C Los compuestos de la fórmula (II) pueden obtenerse según el esquema 2 por una reacción de tipo Knoevenagel entre un betacetoéster de la fórmula (IV) R2COCH2C02z y un aldehido de la fórmula (V) R1CHO, para el que R1 se define tal como anteriormente, y R2 es un grupo alquilo(C1-C5), -alquil(C1 -C5)-alcoxi(C1 -C5), halógenoalquilo(C1 -C5), un grupo -W-COOR5, en el que W es tal como se ha definido anteriormente; z representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo o etilo, en un solvente no polar, preferentemente n-hexano, en presencia de una sal de piridinio paratoluensulfonato en cantidad catalítica para dar lugar al compuesto de la fórmula (VI), seguido de una etapa de hidrogenación en un solvente prótico polar, preferentemente etanol en presencia de un catalizador tal como Paladio sobre Carbón.
Esquema 3 (IV) (II) Alternativamente los compuestos de la fórmula (II) pueden obtenerse según el esquema 3 de manera secuencial por desprotonación del betacetoéster (IV) de la fórmula R2COCH2C02z con una base orgánica de tipo alcoholato, preferentemente metilato de sodio en un solvente alcohólico, o una base inorgánica tal como potasa o una base más fuerte tal como hidruro de sodio, seguido de la adición de un electrófilo de la fórmula (VII) R1-CH2-Lg, en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente y R2 es un grupo alquilo(C1-C5), -alqui l(C 1 -C5)-alcoxi(C1 -C5), halogenoalquilo(C1-C5), un grupo -W-COOR5, en el que W es tal como se ha definido anteriormente y z es un grupo alquilo tal como un grupo metilo o etilo y Lg es tal como se ha descrito anteriormente.
La síntesis de los compuestos de la fórmula (II) para la que R1 tipo W-Arilo o W-Heteroarilo con W representando un grupo alquileno ramificado de la fórmula -CH(alquilo)(alquilo) se describe en el esquema 4. Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (Ha).
Esquema 4 (IV) (VIII) "ArM" (X) Los compuestos de la fórmula (IX) se obtienen por condensación de una cetona de la fórmula (VIII) R7COR8, con R7 y R8 que pueden ser independientemente o juntos un grupo alquilo de C1 a C4, sobre un betacetoéster de la fórmula (IV) R2-CH2-C02z en el que R2 se define tal como anteriormente y z es un grupo alquilo tal como un grupo metilo o etilo, en presencia de un ácido de Lewis preferentemente cloruro de cinc en un solvente tal como anhídrido acético a una temperatura comprendida entre 40°C y 80°C. Los compuestos de la fórmula (lia) se obtienen por adición 1,4 de un compuesto organometálico de la fórmula (X) Arilo-Metal (« ArM »), preferentemente un compuesto organomagnesiano de tipo Arilo-MgX, con X que representa un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o de cloro, en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de cobre sobre el compuesto de la fórmula (IX) en un solvente anhidro, preferentemente éter etílico.
La síntesis de los compuestos de la fórmula (II) para la que R2 es un hidrógeno se describe en el esquema 5. Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (Mb).
Esquema 5 (V) (llb) Los compuestos de la fórmula (llb) se obtienen por formilación del éster (V) de la fórm ula R1 -CH2-C02z en la que R1 se defi ne tal como anteriormente y z es un grupo alquilo tal como u n grupo metilo o etilo. La eta pa de formilación consiste en hacer reaccionar preferentemente formiato de metilo o de etilo sobre el éster (V) en presencia, bien de sodio metálico en un solvente aprótico anhidro tal como éter etílico, a una temperatura com prendida entre 0°C y 30°C, bien en presencia de un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio , de una base orgánica como tributilamina en presencia de cantidades catal íticas de trimetilsililtrifluorometansulfonato en un solvente aprótico tal como tol ueno a u na temperatura comprendida entre 50 °C y 60°C.
Cuando no son comerciales, la síntesis de los com puestos de la fórmula (I I I ) para la que R representa un gru po halogenoalq uilo o -C02R5 con R5 tal como se ha descrito anteriormente se describe en el esquema 6. Estos, compuestos se denom inan de aquí en adelante com puestos de la fórm ula (I l la).
Esquema 6 (Illa) (XI) Los compuestos de la fórmula (I lla) se obtienen a partir del compuesto XI , con Lg y R tales como se han defi nido anteriormente, por ad ición de hidrato de hidrazina, preferentemente en un solvente prótico tal como EtOH a una temperatura comprendida entre 60 y 80°C.
La síntesis de los compuestos de la fórmula (III) para la que R representa un grupo -S02NR3R4 y R3 y R4 son tales como se han descrito anteriormente se describe en el esquema 7. Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (lllb).
Esquema 7 Los compuestos de la fórmula (lllb) se obtienen a partir del cloruro de 2-cloro-5-sulfonilpiridina de la fórmula (XII), por reacción sobre una amina de la fórmula (XIII) R3NHR4 con R3 y R4 tales como se han definido anteriormente, en presencia de una base orgánica, preferentemente trietilamina, en un solvente polar, preferentemente diclorometano. El compuesto obtenido de la fórmula (XIV) se trata con hidrato de hidrazina en un solvente prótico tal como etanol a 70°C para dar lugar a los compuestos deseados.
La síntesis de los compuestos de la fórmula (III) para la que R es un grupo -alquilo, o alcoxi se describe en el esquema 8. Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (lile). Los compuestos de la fórmula (lile) se obtienen a partir del compuesto de la fórmula (XV), con Lg y R tales como se han definido anteriormente. La función hidrazina se introduce por una reacción de acoplamiento entre la benzofenona hidrazona de la fórmula (XVI) y el compuesto de la fórmula (XV) en presencia de una cantidad catalítica de paladio para dar lugar al intermedio de la fórmula (XVII), cuya función hidrazina se libera por tratamiento ácido tal como ácido clorhídrico, en una mezcla binaria de solventes no miscibles tales como tolueno y agua a una temperatura de 100°C.
Esquema El esquema 9 describe la síntesis de los compuestos (I) para la que R1 es un grupo -W-arilo, -W-heteroarilo, estando dichos grupos sustituidos con uno o varios grupos -NR5R6 y en el que W es un grupo alquileno(C1-C5). Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (Ib).
Esquema El compuesto de la fórmula (XIX) se obtiene por reacción de un compuesto betacetoéster de la fórmula (IV) R2COCH2C02z, siendo R2 un grupo alquilo(C1-C5), -alquil(C1-C5)-alcoxi(C1-C5), halógenoalquilo(C1- C5) y z que representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo o etilo, y de un compuesto benzaldehído de la fórmula (XVIII) sustituido con uno o varios grupos nitro. El compuesto de la fórmula (XX) se obtiene por hidrogenacion total en presencia de catalizador tal como paladio sobre carbón en un solvente prótico tal como etanol, seguido preferentemente de una aminación reductora, en condiciones tales que, cuando R5 y R6 son un grupo metilo, ácido fórmico en presencia de un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente prótico tal como ácido acético. El compuesto (XX) se pone a reaccionar como se ha descrito en el esquema 1, con el compuesto de la fórmula (III) para dar lugar a los compuestos deseados de la fórmula (Ib).
El esquema 10 describe la síntesis de los compuestos (I) para la que R1 es un grupo -W-arilo, con W que es un grupo alquileno(C1 -C5); estando dicho grupo arilo sustituido con uno o varios grupos, -0-alquil(C1-C5)-0-alquil(C1-C5)-alcoxi(C1-C5), -0-alquil(C1-C5)-NR5R6. Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (le).
Esquema 10 El compuesto de la fórmula (XXII) se obtiene por reacción de un compuesto betacetoéster de la fórmula (IV) R2COCH2C02z con R2 tal como se ha descrito anteriormente y z representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo o etilo y de un compuesto benzaldehído de la fórmula (XXI), seguido de una etapa de hidrogenación total en presencia de paladio sobre carbón preferentemente en un solvente tal como etanol. El compuesto de la fórmula (XXIV) se obtiene por una alquilación con un compuesto de la fórmula (XXIII) R9-Lg, con R9 que representa un grupo alquileno(C1-C5), -alquil(C1-C5)-alcoxi(C1-C5), -alquil(C1-C5)-NR5R6 y Lg tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base preferentemente inorgánica tal como carbonato de potasio y en un solvente polar tal como DMF; después se pone a reaccionar como se ha descrito en el esquema 1, con el compuesto de la fórmula (III) para dar lugar a los compuestos deseados de la fórmula (le).
En los ejemplos siguientes, los compuestos de partida, los intermedios y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de determinados compuestos según la invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se corresponden con los de la tabla siguiente que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
Se utilizan las abreviaturas y las fórmulas siguientes: AcOEt Acetato de etilo DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida DIVISO Sulfóxido de dimetilo DME 1 ,2 dimetoxietano EtOH Etanol tBuOH Ter-butanol Et20 Éter dietílico MeOH Metanol I PrOH Isopropanol AcOH Ácido acético CH3CN Acetonitrilo Et20 Éter dietílico THF Tetrahidrofurano h Hora(s) HCI Ácido clorhídrico H2S04 Ácido sulfúrico K2C03 Carbonato de potasio KO H Hidróxido de potasio N H4CI Cloruro de amonio NaHC03 Bicarbonato de sodio Na2S04 Sulfato de sod io Cs2C03 Carbonato de cesio TEA Trietilami na TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano T.A. Tem peratura am biente ZnCI2 Cloruro de ci nc PPTS Ácido Piridi nio paratoluenosulfónico anh. anhidro Pd -c Paladio sobre carbono Cu I Yoduro de cobre eCN Acetonitrilo Nal Yoduro de sodio DIEA Diisopropiletilamina TBTU Tetrafluoroborato de O-íbenzotriazol-l-i -N.N.N'.N'- tetrametiluronio DCC ?,?-Diciclohexilcarbodiimida NMM 4-metilmorfolina NMO 4-metilmorfolina N-óxido Os04 Tetróxido de osmio Pd(OAc)2 Acetato de paladio P(OTol)3 Tri(o-tolil)fosfina PTsOH Acido paratoluenosulfónico Tr tiempo de retención T tiempo T°C temperatura en °C Min minuto PF punto de fusión Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN1H), tales como se describen más adelante, se registran a 400MHz en DMSO-d6, utilizando el pico del DMSO-d5 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s = singlete; si = singlete ancho; d = doblete; dd = doblete de doblete; dt = doblete de triplete; t = triplete; m = masivo; H = protón.
Los espectros de masas se obtienen en las condiciones de acoplamiento LC/MS siguientes: Método 1: Columna Jsphere33x2 mm; 4µ?; Eluyentes: A = H20 +0.05%TFA; B = CH3CN +0.05 %TFA; T0 :98%A; T1.0 a T5.0min :95%B; Método 2: Columna: Acquity BEH C18 (50 x 2.1 mm; 1.7 µ?); Eluyentes: A = H20 +0.05%TFA; B = CH3CN +0.035TFA; T0:98%A; T1.6 a T2.1min:100%B; T2.5 a T3m¡n: 98%A; Caudal 1.0mL/min- T°C=40°C, inyección 2 µ?_.
Método 3: Columna Kromasil C18 (50x2.1mm; 3.5 m); Eluyentes: A CH3C02NH4 + 3%CH3CN; B= CH3CN; T0:100%A; T5.5 a T7min: 100% B;T7.1 a T10min:100% B; Caudal 0.8mL/min - T°=40°C - Inyección 5µ?.
Ejemplo 1: N-etil-6-[3-metil-4-(1-metil-1-feniletil)-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridina-3-sulfonamida (Compuesto N° 77 de la tabla 1.1. 2-acetil-3-metilbut-2-enoato de metilo A una mezcla de 9.54 g (70 mmoles) de ZnCI2 anh., de 53.9 mL (500 mmoles) de metilacetoacetato, y de 55 mL (750 mmoles) de acetona, se añaden 64 mL de anhídrido acético. El medio de reacción se calienta 3 días a 50°C, se diluye con 1 L de DCM y se lava con agua (3X100 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 10 % de AcOEt. Después de concentrar bajo presión reducida, se obtienen 51.5 g de 2-acetil-3-metilbut-2-enoato de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 70%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 3.79 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 1.97 (s, 3H). 1.2. 2-acetil-3-metil-3-fenilbutanoato de metilo A una suspensión de 146 mg (0.8mmoles) de Cul (I) anh. en 5 mL de éter anh. se añaden, a 0°C, bajo flujo de argón, 3.6 mL (10.9 mmoles) de una solución3M en Et20 de bromuro de fenilmagnesio. Después de 1/2 h de agitación a 0°C, se añade de una vez 1 g (6.4 mmoles) de 2-acetil-3-metilbut-2-enoato de metilo. Se deja que vuelva a TA y la agitación se continúa 18 h. La mezcla de reacción se trata con 100 mL de una solución saturada de NH4CI, se decanta y la fase orgánica se trata de nuevo con 100mL de una solución saturada de NH4CI. Las fases acuosas se extraen con 4x100 mL de DCM. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre a2S04 anh. y se concentran bajo presión reducida. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/AcOEt 95:5, se obtiene 1 g de 2-acetil-3-metil-3-fenilbutanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento = 67%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.4-7.2 (m, 5H); 3.9 (s, 1H); 3.8 (s, 3H); 1.90 (s, 3H); 1.6 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). 1.3. N-etil-6-[3-metil-4-(1-metil-1-feniletil)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-M]-N-fenilpiridina-3-sulfonamida A una solución de 200 mg (0.85 mmoles) de 2-acetil-3-metil-3-fenilbutanoato de metilo en 2ml_ de una mezcla EtOH/AcOH (1:1), se añaden 249 mg (0.85 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida y se calienta la mezcla de reacción durante 2 h a 90°C. Después de concentrar bajo presión reducida, el resto se recoge con 100 inL de DCM, se lava con 2 X 30 ml_ de una solución saturada de NaHC03, se seca sobre Na2S04> se filtra, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 20% de AcOEt. Después de concentrar bajo presión reducida, se obtienen 312 mg de un aceite amarillo que se espesa en 20 ml_ de pentano. El sólido obtenido se filtra y se seca en vacío. Se obtienen 178 mg de N-etil-6-[3-metil-4-( 1 -metil-1 -feniletil)-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridina-3-sulfonamida en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 44% PF (°C) = 122 M = C26H28 4O3S = 476; M + H = 477; Método 2: Tr = 1.54 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.55 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.5-7.3 (m, 7H); 7.2 (m, 1H); 7.1 (d, 2H); 3.65 (q, 2H); 1.9 (s, 3H); 1.7 (s, 6H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 2: N-et¡l-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridina-3-sulfonamida (Compuesto N° 43 de la tabla I) 2.1. (2E/Z)-3-oxo-2-(piridin-3-Mmet¡liden)butanoato de metilo Una mezcla de 10 g (86 mmoles) de 3-oxobutanoato de metilo, 9.2 g (86 mmoles) de piridina-2-carboxaldehído y de 70 mg (1.1 mmoles) de PPTS en 27 mL de hexano se calienta a reflujo 48 h en un montaje de Dean&Stark. El medio se concentra bajo presión reducida, se recoge con 50 mL de AcOEt, se lava sucesivamente con agua (2x100 mL), solución salina concentrada (100 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 17.6 g de (2E/Z)-3-oxo-2-(piridin-3-ilmetiliden)butanoato de metilo en forma de un aceite amarillo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 99%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.7 (s, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.35 (dd, 1H); 3.7 (s, 3H); 2.3 (s, 3H). 2.2. 3-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)butanoato de metilo En un aparato de Parr, se hidrogena una mezcla de 14 g (68 mmoles) de (2E/Z)-3-oxo-2-(piridin-3-ilmetiliden) butanoato de metilo en 200 mL de MeOH y 2.2 g de Pd/C 10% 48 h bajo 7 bares. La mezcla de reacción se filtra sobre papel whatman GF/F y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen así 14 g de 3-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)butanoato de metilo en forma de un aceite amarillo oscuro utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 99%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.5 (m, 2H); 7.28 (d1H); 7.21 (dd1H); 3.78 (t, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.16 (dd, 2H); 2.23 (s, 3H). 2.3 Hidrocloruro de N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridina-3-sulfonamida Una solución de 300 mg (1.45 mmoles) de 3-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)butanoato de metilo y de 423 mg (1.45 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida en 4 mL de una mezcla EtOH/AcOH (1:1) se calienta durante 4 h a 85°C. Después de volver a TA, el precipitado obtenido, se filtra y se lava sucesivamente con Et20 (20 mL) y pentano (20 mL). Se aislan 210 mg de un resto que se recoge con 40 mL de agua, 2 mL de acetonitrilo y 0.48 mL de una solución de HCI 0.2N antes de liofilizarlo. Se obtienen así 220 mg de hidrocloruro de N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridina-3-sulfonamida en forma de un liofilizado blanco.
Rendimiento = 33%.
PF (°C) = 128 M = C23H23N5O3S = 449; M + H = 450; Método 2: Tr = 0.85 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.5 (si, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.8 (d, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.2 (dd, 1H); 8.05 (dd, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.1 (d, 2H); 3.8 (s, 2H); 3.65 (q, 2H); 2.3 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 3: Hidrocloruro de 6-(4-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - il)-N-eti1-N -fe n i I p i r i d i na-3-sulfona mida (Compuesto N° 56 de la tabla I) 3.1. (2E/Z)-2-[(3-hidroxifen¡l)metil¡den]-3-oxobutanoato de metilo. Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.1, se obtienen, a partir de 5 g de 3 hidroxibenzaldehído y 4.75g de 3-oxobutanoato de metilo, 2.5 g de (2E/Z)-2-[(3-hidroxifenil)metiliden]-3-oxobutanoato de metilo en forma de un polvo amarillo claro.
Rendimiento = 27%.
RMN 1H (CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.4 (s, 1H); 7.2 (m, 1H); 6.9-6.8 (m, 2H); 5.1 (s, 1H); 3.8 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.4 (s, 3H). 3.2. 2-(3-hidroxibencil)-3-oxobutanoato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.2, se obtienen, a partir de 2.5 g de (2E/Z)-2-[(3-hidroxifenil)metiliden]-3-oxobutanoato de metilo, 2.5 g de 2-(3-hidroxibencil)-3-oxobutanoato de metilo en forma de una cera translúcida.
Rendimiento = 99%.
RMN 1H CDCI3, 400 Hz, d (ppm): 7.15 (t, 1H); 6.7-6.85 (m, 3H); 5.6 (s, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.15 (d, 2H); 2.25 (s, 3H). 3.3. 2-{3-[2-(dimetilamino) etoxi]bencil}-3-oxobutanoato de metilo Una mezcla de 1.5 g (6.75 mmoles) de metil 2-(3-hidroxibencil)-3-oxobutanoato de metilo, de 6.6 g (20.25 mmoles) de Cs2C03 anh, de 0.1 g (0.67 mmoles) de Nal y de 1 g (7.1 mmoles) de clorhidrato de cloruro de 2- dimetilaminoetilo en 20 ml_ de CH3CN anh. se calienta durante 4 h a 90°C y se agita una noche a TA. El medio de reacción se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge con DCM (100 mL), se lava con solución salina concentrada (30 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra, se concentra bajo presión reducida, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente DCM/MeOH de 0 a 10% de MeOH. Después de concentrar bajo presión reducida, se obtienen 409 mg de 2-{3-[2-(dimetilamino) etoxi]bencil}-3-oxobutanoato de metilo en forma de una cera marrón.
Rendimiento = 19.5%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.2 (t, 1H); 6.7-6.8 (m, 3H); 4.1 (t, 2H); 3.8 (t, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.15 (d, 2H); 2.8 (t, 2H); 2.4 (s, 6H); 2.3 (s, 3H). 3.4. Clorhidrato de 6-(4-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.3, se obtienen, a partir de 195 mg de 2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-oxobutanoato de metilo y de 194 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida, 70 mg de hidrocloruro de 6-(4-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridina-3-sulfonamida en forma de un liofilizado blanco.
Rendimiento = 20%.
PF (°C) = 124 M = C28H33N5O4S = 535; M+H = 536; Método 2: Tr = 0.98 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 10.0 (si, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 2H); 6.9 (d, 2H); 6.8 (d, 1H); 4.3 (t, 2H); 3.6 (q, 2H); 3.5 (s, 2H); 3.4 (t, 2H); 2.8 (s, 6H); 2.2 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 4: 6-{4-[3-(d ¡meti lamí no)bencil]-3-m et ¡l-5-oxo-2, 5-d i hidro-1 H-pirazol-1-il}-N-etil-N-fenilpiridina-3-sulfonamida (Compuesto N° 53 de la tabla I) 4.1. (2Z/E)-2-[(4-nitrofenil)metiliden]-3-oxobutanoato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.1, se obtienen, a partir de 6.18 g de 4 nitrobenzaldehído y 4.75 g de 3-oxobutanoato de metilo, 4.2 g de (2Z/E)-2-[(4-nitrofenil)metiliden]-3-oxobutanoato de metilo en forma de aceite.
Rendimiento = 41% RMN 1HCDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.4 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.6 (m, 2H); 3.9 (s, 3H); 2.5 (s, 3H). 4.2. 2-(4-aminobencil)-3-oxobutanoato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.2, se obtienen, a partir de 4.2 g de I (2Z/E)-2-[(4-n¡trofen¡l)metiliden]-3-oxobutanoato de metilo, 2 g de metil 2-(4-aminobencil)-3-oxobutanoato de metilo en forma de aceite.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.1 (t, 1H); 6.6-6.5 (m, 3H); 3.9 (t, 1H); 3.8 (s, 3H); 3.7 (s ancho, 2H); 3.1 (d, 2H); 2.2 (s, 3H).
Rendimiento = 54% 4.3 2-[4-(dimet¡lamino)benc¡l]-3-oxobutanoato de metilo A una mezcla de 1.5 g (6.78 mmoles) de 2-(4-aminobencil)-3-oxobutanoato de metilo, de 40 µ? (0.04 mmoles) de AcOH y de 5.1 ml_ (67.8 mmoles) de una solución acuosa al 37% en formaldehído en 13 mL de CH3CN, se añaden a 0°C en pequeñas partes, 4.3 g (20.34 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se deja que el medio de reacción vuelva progresivamente a TA y la agitación se continúa 12 h. La mezcla de reacción se vierte sobre 50 mL de una soluciónsaturada de NaHC03 y 30 g de hielo, se extrae con AcOEt (2X100 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente cicIohexano/AcOEt de 0 a 50% AcOEt. Después, se obtienen 344 mg de 2-[4-(dimetilamino)bencil]-3-oxobutanoato de metilo en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 20% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.1 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.55 (m, 2H); 3.9 (t, 1H); 3.8 (s, 3H); 3.2 (d, 2H); 3.0 (s, 6H); 2.2 (s, 3H). 4.4. 6-{4-[3-(dimetilamino)benc¡l]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-etil-N-fenilpiridina-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 172 mg de 2-[4-(dimetilamino)bencil]-3-oxobutanoato de metilo y de 202 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida, 138 mg de 6-{4-[3-(dimetilamino)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 41% PF (°C) = 122 M = C26H29N.5O3S = 491; M + H = 492; Método 2: Tr = 0.96 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.7 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (d, 2H); 7.1 (t, 1H); 6.7 (s, 1H); 6.5 (d, 2H); 3.7 (q, 2H); 3.5 (s, 2H); 2.9 (s, 6H); 2.15 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 5: N,N-dimetil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 66 de la tabla 5.1. 6-cloro-N,N-d¡ metí lpiridin-3-sulfona mida A una mezcla de 4.7 mL (9.43 mmoles) de dimetilamina (2N en THF) y de 2,6 mL (18.86 mmoles) de TEA en 20 mL de THF, se añade, a 0°C, gota a gota una solución de 2 g (9.43 mmoles) de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo (preparado según el documento WO9840332) en 5 mL de THF. Después de 40 minutos de agitación a 0°C, el medio de reacción se recoge con 40 mL de AcOEt, se lava con agua (2 X 40 mL) y solución salina concentrada (40 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1.93 g de 6-cloro-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido marrón utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 93% RMN 1H CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.8(s, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 2.7 (s, 6H). 6-hidrazino-N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida Una mezcla de 1.9 g (8.8 mmoles) de 6-cloro-N,N-dimetilp¡ridin-3-sulfonamida y de 4.6 mL (91.5 mmoles) monohidrato de hidrazina en 10 mL de EtOH se calienta durante 2 h a 80°C. El precipitado obtenido, después de volver a TA, se filtra, se lava con 10 mL de EtOH y se seca en vacío. Se obtienen 1.62 g de 6-hidrazino-N,N-dimetilpiridin-3-sulfonam¡da en forma de un polvo blanco.
MN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.5 (si, 1H); 8.3 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 4.4 (s, 2H); 2.6 (s, 6H). 5.3. N,N-dimetil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida Una mezcla de 400 mg (1.85 mmoles) de 6-hidrazino-N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida y de 383 mg (1.85 mmoles) de 3-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)butanoato de metilo en 4 mL de una mezcla EtOH/AcOH (1:1), se calienta 4 h a 80°C y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge con 20 mL de AcOEt, se lava sucesivamente con agua (2 x 20 mL), una solución saturada de NaHC03 (20 mL), solución salina concentrada (20 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se espesa en 20 mL de una mezcla Et20/pentano (1:1), se filtra y se recristaliza en una mezcla ciclohexano /EtOH. Se obtienen 188 mg de N,N-dimetil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida en forma de cristales blancos.
Rendimiento = 28%.
PF (°C) = 212 M = C17H19N503S = 373; M + H = 374; Método 2: Tr = 0.58 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.3 (dd, 1H); 3.6 (s, 2H); 2.7 (s, 6H); 2.2 (s, 3H).
Ejemplo 6: N-etil-6-{4-[3-(metoximetil)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 34 de la tabla I) 6.1. 3-(metoximetil)benzoato de metilo A una solución de 15 g (65.5 mmoles) de 3-(bromometil)benzoato de metilo en 20 ml_ de MeOH anh., se añade a TA, gota a gota, una solución. de metilato de sodio en MeOH, preparada previamente a partir de 2,25 g (98.2 mmoles) de sodio en 65 ml_ de MeOH. El medio de reacción se calienta 4 h a 65°C, se concentra bajo presión reducida, se recoge con 500 mL de DCM, se lava con agua (100ml_) y solución salina concentrada (100 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 7.8 g de 3-(metoximetil)benzoato de metilo en forma de un aceite que se aplica tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 66% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.1 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.4 (t, 1H); 4.5 (s, 2H); 4.0 (s, 3H); 3.4 (s, 3H). 6.2. 2 [3-(metoximetill)fenil]metanol A una solución de 7.8 g (43.3 mmoles) de 3-(metoximetil) benzoato de metilo en 60 mL de una mezcla THF/dioxano (1:1) se añaden 0.94 g (43.3 mmoles) de borohidruro de litio. El medio de reacción se calienta 3 h a 80°C y se agita una noche a TA. El medio de reacción se recoge con 500 mL de AcOEt, se lava con agua (2 x 100 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida, se obtienen 5.9 g de 2 [3-(metoximetil)fenil]metanol en forma de un líquido amarillo que se aplica tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 90% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.4-7.2 (m, 4H); 4.7 (s, 2H); 4.5 (s, 2H); 3.4 (s, 3H); 2.4 (si, 1H). 6.3. 1 -(bromometil)-3-(metoximetil)benceno A una solución de 5.91 g (38.8 mmoles) de 2 [3-(metoximetil) fenil]metanol en 75 mL de Et20, se añaden a 0°C gota a gota 9.1 mL (97.1 mmoles) de tribromuro de fósforo. Se deja que la mezcla de reacción suba lentamente a TA y la agitación se mantiene 4 h. El producto bruto de la reacción se vierte con precaución sobre una mezcla de 100 g de hielo y 100 mL de MeOH. Después de evaporar el MeOH bajo presión reducida, la fase acuosa se extrae con DCM (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente cicIohexano/AcOEt de 0 a 20% de AcOEt.
Se obtienen así 3.25 g de1-(bromometil)-3-(metoximetil)benceno en forma de aceite.
Rendimiento = 39% R N 1H CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.4-7.1 (m, 4H); 4.45 (s, 2H); 4.35 (s, 2H); 3.3 (s, 3H). 6.4. 2-[3-(metoximetil)bencil]-3-oxobutanoato de metilo A una solución de 0.34 g (15.1 mmoles) de sodio en 8 mL de MeOH anh., se añaden gota a gota a TA y bajo argón, 1.6 mL (15.1 mmoles) de acetoacetato de metilo. Después de 1/2 h de agitación, se añaden 3.25 g (15.11 mmoles) de 1-(bromometil)-3-(metoximetil) benceno rápidamente gota a gota y el medio de reacción se calienta 2 h 30 a 70°C. El medio de reacción se concentra bajo presión reducida y el resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 20% de AcOEt. Se obtienen 3.2 g de 2-[3-(metoximetíl) bencil]-3-oxobutanoato de metilo en forma de aceite.
Rendimiento = 85% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.4-7.1 (m, 4H); 4.45 (s, 2H); 3.8 (t, 1H); 3.7 (t, 3H); 3.4 (t, 3H); 3.2 (d, 2H); 2.2 (s, 3H). 6.5. N-etil-6-{4-[3-(metoximetil)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 300 mg de 2-[3-(metoximetil)bencil]-3-oxobutanoato de metilo y de 350 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, 341 mg de N-etil-6-{4-[3-(metoximetil)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de polvo blanco.
Rendimiento = 58% PF (°C) = 144 M = C26H28N404S = 492; + H = 493; Método 2: Tr = 1.29 min.
RMN 1H, d6-DMS0, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.7 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.3-7.1 (m, 6H); 4.35 (s, 2H); 3.6 (q, 2H); 3.5 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 7: N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(2-feniletil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-¡l]-N-fenilpir¡d¡n-3-sulfonamida (Compuesto N° 74 de la tabla I) 7.1. 3-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 6.4, se obtienen, a partir de 5.16 g de (2-bromoetil)benceno y de 3.2 g de acetoacetato de metilo, 1.9 g de 3-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de metilo en forma de un aceite translúcido.
Rendimiento = 31%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.2-7.35 (m, 5H); 3.75 (s, 3H); 3.5 (t, 1H); 2.5-2.7 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 2.15-2.3 (m, 2H). 7.2. N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(2-feniletil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 264 mg de 3-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de metilo y de 351 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, 291 mg de N-etil-6-[3-metil- 5-oxo-4-(2-fenilet¡l)-2,5-dih¡dro-1 H-p¡razol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, en forma de polvo blanco.
Rendimiento = 53% PF (°C) = 158 M = C25H26N403S = 462; M + H = 463; Método 2 = 1.35 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 11.8 (si, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 7.2 (d, 3H); 7.1 (d, 2H); 3.6 (q, 2H); 2.8 (t, 2H); 2.5 (t, 2H); 1.9 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 8: 6-(4-bencil-5-oxo-3-propil-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 68 de la tabla I) 8.1. 2-bencil-3-oxohexanoato de etilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 6.4, se obtienen, a partir de 2.2 g de bromuro de bencilo y 4 g de etilbutirilacetato, 2.5 g de 2-bencil-3-oxohexanoato de etilo en forma de un aceite translúcido.
Rendimiento = 40% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.15-7.30 (m, 5H); 4.2 (q, 2H); 3.8 (t, 1H); 3.2 (dd, 2H); 2.5-2.3 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.2 (t, 3H); 0.86 (t, 3H). 8.2. 6-(4-bencil-5-oxo-3-propil-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 300 mg de 2-bencil-3-oxohexanoato de etilo y de 353 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida, 400 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-3-propil-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridina-3-sulfonamida en forma de polvo blanco.
Rendimiento = 69% PF (°C) = 180 M = CaeHze^OaS = 476; M + H = 477; Método 2: Tr = 1.45 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.45-7.1 (m, 10H); 3.65 (q, 2H); 3.6 (s, 2H); 2.5 (t, 2H); 1.5 (m, 2H); 1.0 (t, 3H); 0.9 (t, 3H).
Ejemplo 9: N-etil-6-{4-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 38 de la tabla I) 9.1. [3-(2-metoxietoxi)fenil]metanol Una mezcla de 10 g (80.6 mmoles) de 3-(hidroximetil)fenol, de 78.4 g (241.7 mmoles) de Cs2C03 y de 8.4 mL (88.6 mmoles) de bromoetilmetiléter en 150 mL de CH3CN se calienta 12 h a 110°C. Después de volver a TA, el medio se filtra, se concentra bajo presión reducida, se recoge con 500 mL de DCM, se lava con solución salina concentrada (2 X 100 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida.
Se obtienen 10.9 g de 3-(2-metoxietoxi)fenil]metanol en forma de aceite amarillo.
Rendimiento = 75% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.3 (t, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.85 (d, 1H); 4.6 (s, 2H); 4.1 (t, 2H); 3.8 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 2.1 (si, 1H) 9.2. 1 -(bromometil)-3-(2-metoxietoxi)benceno Según el procedimiento descrito en el ejemplo 6.3, se obtienen, a partir de 10 g de [3-(2-metoxietoxi)fenil]metanol, 11.8 g de l-(bromometil)-3-(2-metoxietoxi)benceno, en forma de un aceite.
Rendimiento = 87% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.3 (m, 1H); 7.0 (m, 2H); 6.9 (d, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.15 (t, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.4 (s, 3H). 9.3 2-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-3-oxobutanoato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 6.4, se obtienen, a partir de 5.6 g de 1-(bromometil)-3-(2-metoxietoxi)benceno y de 2.52g de acetoacetato de metilo, 3.44 g de 2-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-3-oxobutanoato de metilo, en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H CDCI3, 400 MHz, d (ppm): 7.2 (t, 1H); 6.75 (m, 3H); 4.15 (d, 2H); 3.8 (t, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.45(s, 3H); 3.15 (d, 2H); 2.2 (s, 3H). 9.4. N-etil-6-{4-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 336 mg de 2-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-3-oxobutanoato de metilo y de 351 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida, 441 mg de N-etil-6-{4-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-fenilpir¡din-3-sulfonamida en forma de polvo blanco.
Rendimiento = 70% PF (°C) = 126 M = C27H3oN405S = 522; M+H = 523; Método 2: Tr = 1.27 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.3-7.1 (m, 3H); 6.8 (d, 2H); 7.1 (d, 1H); 4.1 (d, 2H); 3.6 (m, 4H); 3.5 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 10: N-etil-6-[4-(4-metoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto n° 54 de la tabla I) 10.1. 2-(4-metoxibencil)-3-oxobutanoato de metilo Una mezcla de 1.34 g (8.6 mmoles) de 1 -(clorometil)-4-metoxibenceno, de 0.93 MI (8.6 mmoles) de acetoacetato de metilo, de 0.24 g (0.86 mmoles) de cloruro de tetrabutilamonio y de 6.9 g de una mezcla másica de K2C03/KOH (4:1) en 5 mL de tolueno se calienta 5 minutos a 110°C en un microondas. El medio de reacción se recoge con 80 mL de AcOEt, se lava sucesivamente con agua (2 X 20 mL), una solución de NaHC03 saturada (20 mL), solución salina concentrada (20 mL), se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 30% de AcOEt.
Se obtienen así 0.93 g de 2-(4-metoxibencil)-3-oxobutanoato de metilo en forma de aceite amarillo.
Rendimiento = 48% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.2 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 6.8 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.75 (t, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.2 (m, 2H); 2.2 (s, 3H). 10.2. N-etil-6-[4-(4-metoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro- H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 300 mg de 2-(4-metoxibencil)-3-oxobutanoato de metilo y de 371 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida, 338 mg de N-etil-6- [4-(4-metoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin- 3-sulfonamida en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 56%.
PF (eC) = 188 M = C25H26N4O4S = 478; M + H = 479; Método 2: Tr = 1.29 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 11.8 (si, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.3-7.1 (m, 4H); 6.8 (d, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.6 (s, 2H); 3.5 (s, 2H); 2.1 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 11: 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro- 1 H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 20 de la tabla I) Una mezcla de 52 mg (0.2 mmoles) de 2-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-oxobutanoato de metilo, de 73 mg (0.25 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida y de 5 mg de pTsOH en 2 mL de tolueno se calienta 12 h a 110°C y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge con 2 mL de DMF, se filtra y el filtrado se cromatografía en fase inversa RP18 eluyendo con un gradiente H20 (a 2% TFA)/CH3CN de 0 a 100% en CH3CN.
Se obtienen 86 mg de 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de un polvo blanco; Rendimiento = 99% PF (°C) = 206 M = C24H22CIFN4O3S =501. M+H =502; Método 1 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 11.9 (si, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.5-7.3 (m, 5H); 7.2-7.0 (m, 3H); 3.7 (s, 2H); 3.6 (q, 2H); 2.1 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 12: N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(1-fenilciclopropil)-2,5-dih¡dro- 1 H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 80 de la tabla I) 12.1. 2-acetil-3-fen¡lbut-3-enoato de metilo Una suspensión de 3.2 g (27.5 mmoles) de 3-oxobutanoato de metilo, de 5.6 g (55.0 mmoles) de fenilacetileno y de 700 mg (0.8 mmoles) de *[ReBr(CO)3(THF)]2 en 55 mL de tolueno anh. se agita 18 h a 50°C. Después de volver a TA, el medio se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge con 100 mL de DCM, se lava sucesivamente con agua (100 mL) y solución salina concentrada (100 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 99:1. Se obtienen 5 g de 2-acetil-3-fenilbut-3-enoato de metilo en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento = 84% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 12.6 (s, 1H); 7.3-7.2 (m, 5H); 5.7 (s, 1H); 5.1 (s, 1H); 3.55 (s, 3H); 1.9 (s, 3H).
* :[ReBr(CO)3(THF)]2 se prepara fresco a partir de 2 g (4.9 mmoles) de ReBr(CO)5 agitado a reflujo en 60 mL de THF anh. durante 16 h. Después de concentrar bajo presión reducida y de recristalizar en 5 mL de n-hexano/THF (1:1) se obtienen 700 mg de [ReBr(CO)3(THF)]2 en forma de un polvo blanco.
Rendimiento: 35%. 12.2. 3-oxo-2( -fenilciclopropil)butanoato de metilo A una solución de 1 g (4.6 mmoles) de 2-acetil-3-fenilbut-3-enoato de metilo en 16 mL de DCM se añaden sucesivamente, gota a gota, 20.8 mL (22.9 mmoles) de una solución de dietilcinc en solución1.1 M en tolueno y 3.7 mL (45.8 mmoles) de diyodometano. El medio de reacción se calienta 18 h a reflujo. Después de volver a TA, la mezcla de reacción se trata con 100 mL de agua y se extrae con DCM (3 X 100 mL). Las fases orgánicas se juntan, se lavan sucesivamente con agua (4 X 100 mL), solución salina concentrada (100 mL), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla cicIohexano/ACOEt 95:5. Se obtienen 280 mg de 3-oxo-2(1-fenilciclopropil)butanoato de metilo en forma de aceite amarillo.
Rendimiento = 26%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.3-6.9 (m, 5H); 3.7 (s, 1H); 3.6 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 1.4 (s, 2H); 1.25 (s, 2H). 12.3. N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(1-fenilciclopropil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 280 mg de 3-oxo-2-(1-fenilciclopropil)butanoato de metilo y de 352 mg de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, 110 mg de N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(1-fenilciclopropil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de polvo blanco.
PF (°C) =146 M = C26H26N403S =474, M + H=475; Método 2: Tr = 1.44 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.4-7.1 (m, 10H); 3.6 (q, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.15 (dd, 4H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 14: Hidrocloruro de N-terc-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonam¡da (Compuesto N° 98B de la tabla I) 14.1. N-terc-butil-6-cloropiridin-3-sulfonamida A una mezcla de 17.3ml_ (165 mmoles) de terbutilamina y de 69 mL (495 mmoles) de TEA en 330 mL de DCM, se añaden, a 0°C, en pequeñas partes, 35 g (165 mmoles) de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo. Después de 2 h de agitación a 0°C, el medio de reacción se recoge con 600 mL de DCM, se lava con agua (1 L), una solución saturada de NaHC03 (1L) y solución salina concentrada (1L), se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 32.4 g de N-ter-butil-6-cloropiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 79% RMN 1H CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.8 (s,1H); 8.0 (d, 1H); 7.4 (d, 1H);4.5 (sl,1H); 1.2 (s, 9H). 14.2 2-formil-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo A una suspensión de 2.1 g (90.8 mmoles) de sodio en 55 mL de Et20 anh., se añade gota a gota, a 0°C, bajo argón, una mezcla de 15 g (90.8 mmoles) de 3-(piridin-3-il)propanoato de metilo y de 7.3 mL (57.41 mmoles) de formiato de etilo. El medio se agita 12 h a T.A, se recoge con 200 mL de agua y se extrae con 100 mL de Et20. La fase acuosa se acidifica a pH=5 y se extrae con 2 X 300 mL de AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente DCM/MeOH de 0 a 10% de MeOH. Se obtienen 4.8 g de 2-formil-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 28% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 11.0 (si, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.2 (dd, 1H); 3.6 (s, 2H); 3.5 (s, 3H). 14.3 N-ter-butil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 5.2, se obtienen, a partir de 32.4g de N-ter-butil-6-cloropiridin-3-sulfonamida y de 12.9 mL de hidrazina monohidrato, 22.6 g de N-ter-butil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 71% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.3 (d,2H); 7.8 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.0 (si, 1H); 4.3 (si, 2H); 1.2 (s, 9H). 14.4. N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1- il]piridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 98A de la tabla I) Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 12g de N-ter-butil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida y de 9.1 g de 2-form¡l-3-(pir¡d¡n-3-il)propanoato de metilo, 9.92 g de N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonam¡da en forma de un sólido blanco.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.9 (sl, 1H); 8.5 (sl, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.3 (dd, 1H); 3.6 (s, 2H); 1.2 (s, 9H).
Rendimiento = 64% PF (°C) = 160 M = C18H21N503S = 387; M + H = 388; Método 2: Tr = 0.58min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.8 (s, 1H); 8.3 (sl, 3H); 8.4 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.4 (t, 1H); 3.6 (s, 2H); 3.4 (sl, 1H); 1.1 (s, 9H). 14.5 Hidrocloruro de N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridi ?-3-sulfona mida A 912 mg de N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida en 20 mL de DCM se añade 1 eq de HCI (4N en dioxano) y el medio se concentra en vacío. Se obtiene 1g de hidrocloruro de N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol- -il]piridin-3-sulfonamida en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 100% PF (°C) =140°C M = C18H21N503S = 387; M+H = 388; Método 2: Tr = 0.58min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (sl,1H); 8.9 (sl 1H); 8.8 (s, 1H); 8.7 (d, 1H); 8.5 (d, 2H); 8.3 (d, 1H); 8.0 (t, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 3.8 (s, 2H); 1.2 (s, 9H).
Ejemplo 15: Ácido (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)acético (compuesto 104 de la tabla I) 15.1 2-formilbutanodioato de etilo A una suspensión de 1.32 g (57.41 mmoles) de sodio en 35 mL de Et20 anh., se añade gota a gota, a 0°C, bajo argón, una mezcla de 10 g (57.41 mmoles) de butanodioato de etilo y de 4.62 mL (57.41 mmoles) de formiato de etilo. El medio se agita 12 h a T.A, se recoge con 100 mL de agua y se extrae con 100 mL de Et20. La fase acuosa se acidifica a pH=5 y se extrae con 100 mL de Et20. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice en gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclonexano/AcOEt 7:3. Se obtienen 4.3 g de 2-formilbutanodioato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 37% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 10.0 (s, 1H); 7.1 (d, 1H); 4.4-4.2 (m, 5H); 2.9 (dd, 2H); 1.3 (m, 6H); 15.2 Ácido (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il) acético Una mezcla de 2.17 g (7.42 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida y de 1.5 g (7.42 mmoles) de 2-formilbutanodioato de etilo en 15 mL de EtOH se calienta 5 h a 80°C. El medio se concentra bajo presión reducida. El precipitado obtenido se tritura en Et20, se filtra y se seca con una bomba. Los 4.1 g de polvo beige obtenidos se añaden a una solución de 212 mg (9.23 mmoles) de sodio disueltos en 17 mL de eOH anh. a T.A. y la agitación se continúa 2 h. El medio se concentra bajo presión reducida, se solubiliza en 10 mL de agua y 4 mL de sosa 1 N y se agita 12 h a T.A. El medio se acidula hasta pH=5 mediante HCI 1 N y se extrae con DCM (2x100mL). Las fases orgánicas juntas se secan sobre Na2S0 , se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto obtenido se espesa en pentano, se filtra y se seca en vacío. Se obtienen 2.1 g de ácido (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il)acético en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 58% PF (°C) = 174°C M = Ci8H18 405S = 402; M+H = 403; Método Tr = 1.02 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 2H); 8.6 (si, 1H); 8.5 (si, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.9 (si, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (d, 2H); 3.7 (q, 2H); 3.4 (s, 2H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 16: (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)acetato de metilo (compuesto 107 de la tabla I) 16.1 (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-d¡hidro-1H- pirazol-4-il)acetato de metilo Una mezcla de 0.5 g (1.24 mmoles) de ácido (2-{5-[etil(fen¡l)sulfamoil]p¡rid¡n-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)acético y de 0.256 g (1.24 mmoles) de DCC se agita 3h a T.A. El precipitado formado se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 9/1. Se obtienen 0.5 g de 2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)acetato de metilo en forma de un polvo marrón.
Rendimiento = 96 %.
PF (°C) = 140°C M = C19H20N4O5S =.416; M + H = 417; Método 2; Tr = 1.44 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (sl,1H); 8.6 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (d, 2H); 5.6 (d, 0.5H); 3.75 (q, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.3 (d, 1.5H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 17: 2-(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro- 1 H-pirazol-4-il)-N-metilacetamida (compuesto 108 de la tabla I) A una mezcla de 0.28 g (0.7 mmoles) de ácido (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)acético, de 0.61 mL (3.48 mmoles) de DIEA, y de 0.8 mL (1.4 mmoles) de metilamina (2 N en soluciónen THF) en 2 mL de DCM, se añaden a 0°C 0.33 g (1.04 mmoles) de TBTU. Después de 3 h de agitación a T.A, el medio se recoge con 500 mL de DCM, se lava sucesivamente con HCI 0.1 N (2 x 40 mL), una solución saturada de NaHC03 (2 x 40mL) y solución salina concentrada (30 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 95:5. Se obtienen 18 mg de 2-(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)-N-metilacetamida en forma de un polvo marrón.
Rendimiento = 6 %.
PF (°C) = 194°C M = C19H21N505S = 415; M+H = 416; Método 2 Tr = 0.98 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.8 (s, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.2 (d, 2H); 3.6 (q, 2H); 3.1 (s, 2H); 2.6 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 18: (4-bencil-1 -{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)acetato de etilo (compuesto 106 de la tabla I) 18.1 2 -bencil-3-oxopentanodioato de dietilo Bajo argón y a TA, se añaden 1.7 g (74.18 mmoles) de sodio en 75 mL de EtOH anh. Se añaden, gota a gota, y a T.A, 13.5 mL (74.2 mmoles) de 3-oxopentanodioato de dietilo y 8.8 mL (74.2 mmoles) de bromuro de bencilo. El medio se calienta 3 h a reflujo, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 20% de AcOEt. Se obtienen 8.29 g de 2-bencil-3-oxopentanodioato de dietito, en forma de un aceite translúcido.
Rendimiento = 38% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.4-7.2 (m, 5H); 4.2 (m, 4H); 4.1 (t, 1H); 3.2 (d, 2H); 1.2 (m, 6H); 18.2. 4-bencil-1-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il) acetato de etilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 5 g (17.1 mmoles ) de 2-bencil-3-oxopentanodioato de dietilo y de 5 g (17.1 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridina-3-sulfonamida, 3 g de 4-bencil-1-{5-[etil(fen¡l)sulfamoil]piridin-2-il}-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il) acetato de etilo en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 34% PF (°C) = 156 M = C27H28 405S = 520; + H = 521 Método 2: Tr = 1.52, RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.5 (si, 2H); 8.15 (d, 1H); 7.4-7.1 (m, 10H); 4.1 (q, 2H); 3.8-3.6 (m, 6H); 1.2 (t, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 19: 6-{4-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (compuesto 97 de la tabla I) 19.1 (5-bromopiridin-3-il)metanol A una solución de 12 g (59.4 mmoles) de ácido 5-bromop¡ridina-3-carboxílico en 300 mL de THF anh. bajo argón, se añaden a -10°C, 6.6 mL de NMM y 5.7 mL (59.4 mmoles) de cloroformiato de etilo. Después de 20 min de agitación a -10eC, se añaden en pequeñas partes 6.8 g (179.8 mmoles) de borohidruro de sodio. El medio se enfría a -70°C y se añaden 400 mL de MeOH en 1 h 30. Se deja que la temperatura suba a TA y la agitación se mantiene 12 h. El medio se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 98:2. Se obtienen 8.4 g de (5-bromopiridin-3-il)metanol en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento = 75% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.5 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 7.9 (1H, s); 4.6 (s, 2H); 2.8 (si. 1H). 19.2 5-(hidroximetil)piridina-3-carbonitrilo Una mezcla de 4.2 g (22.34 mmoles) de (5-bromopiridin-3-il)metanol, de 5 g (55.84 mmoles) de cianuro de cobre en 22 mL de piridina se calienta 20 h en un tubo sellado a 160°C. Después de volver a TA, el medio se recoge con 10 mL de amoniaco concentrado y 30 mL de una solución saturada de NH CI y se agita 2 h. El medio se extrae con 200 mL de una mezcla DCM/iPrOH (85:15), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM /Me OH 98:2. Se obtienen 2.13 g de 5-(hidroximetil)piridin-3-carbonitrilo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 51% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.9 (d, 2H); 8.0 (s, 1H); 4.9 (s, 2H); 2.3 (si, 1H). 19.3 5-(clorometil)piridin-3-carbonitrilo A 0.2 g (1.49 mmoles) de 5-(hidroximetit)piridina-3-carbonitrilo en 2 mL de DCM se añade 1 mL (4 mmoles) de HCI 4 N en dioxano. La mezcla se concentra bajo presión reducida, se añaden 0.65 mL (8.95 mmoles) de cloruro de tionilo y se calienta 3 h a 60°C. Después de volver a T.A, el medio se recoge con 20 mL de tolueno, el precipitado formado se filtra y se trata con 30 mL de DCM y 30 mL de una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se separa y se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 161 mg de 5-(clorometil)piridin-3-carbonitrilo en forma de aceite.
Rendimiento = 73% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.9 (d, 2H); 8.0 (s, 1H); 3.5 (s, 2H). 19.42-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-oxobutanoato de metilo A una suspensión de 84 mg (2.11mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) en 3 mi de DME anh., se añaden bajo argón, a 0°C, 0.23 mi (2.11 mmoles) de acetoacetato de metilo. El medio de reacción se agita ½ h a 0°C y ½ h a T.A y se añaden 161 mg (1.06 mmoles) de 5-(clorometil)piridin-3-carbonitrilo diluido en 1 mL de DME y 29 mg (0.11 mmoles) de yoduro de tetrabutilamonio. El medio se calienta a 65°C durante 4 h. Después de volver a TA, el medio se recoge con 10 ml_ de agua, se neutraliza por adición de HCI 0.1 N, se extrae con AcOEt (2 x 40 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/AcOEt (8:2). Se obtienen 140 mg de 2-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-oxobutanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento = 57% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.8 (S, 1H); 8.6 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 3.7 (t, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.2 (dd, 2H); 2.2 (s, 3H). 19.5 6-{4-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 125 mg (0.43 mmoles) de 2-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-oxobutanoato de metilo y de 99 mg (0.43 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, 103 mg de 6-{4-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1-il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 51% PF (°C) = 164 M = C24H22 6O3S =474; M + H = 475; Método 2: Tr = 1.24 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (s ancho, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.1 (d, 2H); 3.7 (s, 4 H); 2.2 (s, 3H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 20: 5-metil-2-[5-(fenilsulfonil)piridin-2-il]-4-(piridin-3-ilmetil)- 1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (compuesto 197 de la tabla II) 20.1 2-cloro-5-(fenilsulfanil)pir¡d¡na Una mezcla de 3.4 g (14.3 mmoles) de 2-cloro-5-yodo-pirid¡na, de 1.9 g (17.2 mmoles) de tiofenol, de 0.93 g (17.2 mmoles) de metilato de sodio y de 0.36 g (5.7 mmoles) de cobre en 18 mL de MeOH se calienta 12 h a 80°C. Después de volver a T.A, el medio se recoge con 100 mL de NaOH 1 N y el MeOH se evapora bajo presión reducida. El medio de reacción se extrae con AcOEt (2 x 100mL), la fase orgánica se lava con NaOH 0.1 N (2 x 30 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/AcOEt (8:2). Se obtienen 1.90 g de 2-cloro-5-(fenilsulfanil)piridina en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 60% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.5 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 7.9 (1H, s); 7.5-7.4 (m, 5H). 20.2 2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina A una solución de 1.9 g (8.57 mmoles) de 2-cloro-5-(fenilsulfanil)piridina en 40 mL de DCM se añade a T.A en 1/4 h una suspensión de 4.8 g (21.42 mmoles) de ácido 3-cloro perbenzoico al 77% en 20 mL de DCM. Después de 1 h de agitación, el precipitado formado se filtra, el filtrado se recoge con 200 mL de DCM, se lava sucesivamente con 100 ml_ de sosa 0.2 N, 100 ml_ de una solución saturada de tiosulfato de sodio, se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/AcOEt (8:2). Se obtienen 0.67 g de 2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 31% RMN 1H, RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.9 (s, 1H); 8.1-7.9 (m, 3H); 7.6-7.4 (3H, m); 7.3 (m, 1H). 20.3 2-hidrazinil-5-(fenilsulfonil)piridina Según el procedimiento descrito en el ejemplo 5.2, se obtienen, a partir de 0.67 g (2.64 mmoles) de 2-cloro-5-(fenilsulfonil)piridina, 340 mg de 2-hidrazinil-5-(fenilsulfonil)piridina en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 51% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 9.0 (s, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.4 (m, 2H); 8.0 (d, 1H); 7.8-7.5 (m, 3H); 7.3 (m, 1H); 3.3 (si, 1 H); 20.4 5-metil-2-[5-(fenilsulfonil)piridin-2-íl]-4-(pir¡din-3-¡lmetil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 340 mg 1.36 mmoles) de 2-hidrazinil-5-(fenllsulfonil)piridina y de 283 mg (1.36 mmoles) de 3-oxo-2-(piridín-3-ilmet¡l)butanoato de metilo, 130 mg de 5-metil-2-[5-(fenilsulfonil)piridin-2-il]-4-(pir¡din-3-ilmetil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 23% PF (°C) = 176 M = C21H18N403S = 406; M + H = 407; Método 2: Tr = 0.78 min.
RMN 1H, d6-DMS0, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.4 (m, 2H); 8.0 (d, 2 H); 7.8-7.6 (m, 4H); 7.3 (m, 1H); 3.6 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); Ejemplo 21: Hidrocloruro de N-etil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fen¡lp¡rid¡n-3-sulfonamida (compuesto 101 de la tabla I) 21.1 (2E)-3-(5-metoxipiridin-3-il)prop-2-enoato de metilo A una suspensión de 3.12 g (78.1 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) en 30 ml_ de THF anh. se añaden, en 45 min, bajo argón y a 0°C, 16.4 g (78.1 mmoles) de (dietoxifosforil)acetato de metilo en 10 ml_ de THF. La agitación se mantiene 1/2 h a 0°C y se añaden 5.1 g (37.2 mmoles) de 5-metoxipiridina-3-carbaldehído en 20 ml_ de THF anh. gota a gota a 0°C. Después de volver a TA, la mezcla de reacción se trata con 150 ml_ de agua y se extrae con AcOEt (3 X 100 ml_). Las fases orgánicas se juntan, se lavan sucesivamente con agua (2 X 20 mL), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclonexano/AcOEt de 0 a 40% de AcOEt. Se obtiene 1 g de 1 (2E)-3-(5-metoxipiridin-3-il)prop-2-enoato de metilo en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 14%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.4 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.4 (s, 1H); 6.5 (d, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.8 (s, 3H). 21.2 3-(5-metoxip¡ridin-3-il)propanoato de metilo En un aparato de Parr, una mezcla de 1 g (5.33 mmoles) de (2E)-3-(5-metoxipiridin-3-il)prop-2-enoato de metilo en 20 mL de MeOH y 0.1 g de Pd/C 10% se hidrogena bajo 7 bares durante 5 h. La mezcla de reacción se filtra sobre papel whatman GF/F y se concentra bajo presión reducida.
Se obtiene así 1 g de 3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo en forma de cera utilizada tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 100% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.3 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 3.0 (t, 2H); 2.7 (t, 3H). 21.3 2-formil-3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 14.2, se obtienen, a partir de 1.04 g (5.33 mmoles) de 3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo, 600 mg de 2-formil-3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo en forma de una cera utilizada tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 51% 21.4 Hidrocloruro de N-etil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.3, se obtienen, a partir de 250 mg (1.12 mmoles) de 2-formil-3-(5-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo y de 327 mg (1.12 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, 131 mg de hidrocloruro de N-etil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpir¡din-3- sulfonamida en forma de un liofilizado.
Rendimiento = 25% PF (°C) = 136 M = 465; M + H = 466; Método 2: Tr = 0.97 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 11.0 (si, 1H); 8.6 (s, 2H); 8.4 (d, 2H); 8.2 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.1 (d, 2H); 4.0 (s, 3H); 3.8 (s, 2H); 3.6 (q, 2H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 22: {2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il}(fenil)acetato de metilo (compuesto 113 de la tabla l) 22.1. 3-ciano-3-fenilpropanoato de etilo Una mezcla de 64 g (257.8 mmoles) de bencilidenpropanodioato de dietilo, de 17 g (261 mmoles) de cianuro de potasio en 750 mL de EtOH y 75 mi de agua se calienta 18 h a 60°C. El medio se concentra bajo presión reducida y se recoge con 500 mL de solución salina concentrada y se extrae con Et20 (2x500mL). Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen 43.5 g de 3-ciano-3-fenilpropanoato de etilo en forma de un sólido y se aplican tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 83% 22.2. Ácido 2-fenilbutanodioico Una mezcla de 43.5 g (214 mmoles) de 3-ciano-3-fenilpropanoato de etilo, de 52.2 g (930.4 mmoles) de potasa en 670 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 4 h. Después de volver a T.A, el medio se concentra en vacío y se trata con 1 L de HCI 1 N, se forma un precipitado que se filtra y se lava con agua (2 x 50 mL). El sólido obtenido se recoge en una mezcla de 200 mL de tolueno y 40 mL de EtOH y se concentra bajo presión reducida y se seca con bomba. Se obtienen 37 g de ácido 2-fenilbutanodioico en forma de un sólido y se aplican tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 89% 22.3 2-fenilbutanodioato de dietilo En un aparato de Dean-Stark, una mezcla de 37 g (190.5 mmoles) de ácido 2-fenilbutanodioico, de 6 mL de H2S04 conc, de 80 mL de tolueno y 80 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 72 h. Después de volver a TA, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se trata con 300 mL de agua y se extrae con Et20 (2 x 400 mL). Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 10% de AcOEt, se obtienen 22 g de 2-fenilbutanodioato de dietilo en forma de un aceite.
Rendimiento = 46%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.5 (m, 5H); 4.2 (m, 5H); 3.0 (dd, 2H; 1.0 (t, 6H). 22.4 2-formil-3-fenilbutanodioato de dietilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 14.2, se obtienen, a partir de 7.0 g (28 mmoles) de 2-fenilbutanodioato de dietilo, 7.0 g de 2-formil-3-fenilbutanodioato de dietilo en forma de un aceite.
Rendimiento = 89% 22.5 {2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il}(fenil)acetato de etilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 27.2, se obtienen, a partir de 2 g (7.19 mmoles) de 2-formil-3-fenilbutanodioato de dietilo y de 1.75 g (7.19 mmoles) de N-ter-butil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida, 3.1 g de {2-[5-(terc-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il}(fenil)acetato de metilo en forma de un polvo.
Rendimiento = 93% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.6 (s, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.7 (s, 2H); 7.3 (m, 5H); 4.6 (s, 1H); 4.1 (q, 2H); 1.0 (m, 12H); 22.6 1-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-4-[carboxi(fenil)metil]-1 H-pirazol-5-olato Una mezcla de 2.8 g (5.8 mmoles de 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il}(fenil)acetato de etilo, de 5.8 mL (5.8 mmoles) de NaOH 1 N, en 12 mL de EtOH se agita 5 h a T.A. Se añaden 5.8 mL de HCI 1 N y el medio se extrae con DCM (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen 2 g de -[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-4-[carboxi(fenil)metil]-1 H-pirazol-5-olato en forma de polvo beige que se aplican tal cual en la etapa siguiente. 22.7 {2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro- H-pirazol- 4-il}(fenil) acetato de metilo A una mezcla de 0.3 g (0.66 mmoles) de 1-[5-(ter-butilsulfamoil) piridin-2-il]-4-[carboxi(fenil)metil]-1H-pirazol-5-olato en 3 mL de MeOH anh. se añaden a 0°C, 0.11 mL (0.73 mmoles) de cloruro de tionilo. Después de volver a T.A, la agitación se mantiene 12 h. El medio se recoge con 40 mL de DCM, se lava con 20 mL de una solución saturada de NaHC03, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se espesa en una mezcla DCM/pentano, se filtra y se seca en vacío. Se obtienen 0.67 g de 2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il}(fenil)acetato de metilo en forma de un polvo beíge.
Rendimiento = 73% PF (°C) = 66 M = C2iH24N405S = 444; M + H = 445; Método 2: Tr = 1.21 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.3 (si, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.4 (m, 5H); 4.9 (s, 1H); 3.7 (s, 3 H); 1.0 (t, 9H).
Ejemplo 23: Hidrocloruro de N-ciclopentil-N-({6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-il}sulfonil)glicinato de metilo (compuesto 128 de la tabla I) 23.1. 6-cloro-N-ciclopentilpiridina-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 14.1, se obtienen, a partir de 5 g (23.6 mmoles) de cloruro de 6 cloropiridina-3 sulfonilo y de 2 g (23.6 mmoles) de ciclopentilamina, 5.1 g de 6-cloro-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido marrón.
Rendimiento = 84% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.8 (s, 1H); 8.0 (d, 1H)¡ 7.4 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 1.8 (m, 2H); 1.6 (m, 4H); 1.3 (m, 2H). 23.2. N-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-N-ciclopentilglicinato de metilo Una mezcla de 2 g (7.67 mmoles) de 6-cloro-N-ciclopentilp¡ridina-3-sulfonamida, 0.7 mL .(7.67 mmoles) de bromoacetato de metilo y de 1.2 g (8.4 mmoles) de K2C03 en 15 mL de CH3CN se calienta 12 h a 80°C. Después de volver a T.A, el medio se filtra y el filtrado se concentra. El resto se recoge con 100 mL de DCM, se lava sucesivamente con 50 mL de una solución saturada de NaHC03, 50 mL de agua y la fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/AcOEt 8:2. Se obtienen 2.4 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-N-ciclopentilglicinato de metilo en forma de aceite.
Rendimiento = 93% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm) 9,0 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 4.1 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.8 (s, 3H); 1.9 (m, 2H); 1.6 (m, 4H); 1.3 (m, 2H). 23.3 N-ciclopentil-N-[(6-hidrazinilpiridin-3-il)sulfonil]gl¡cinato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 5.2, se obtienen, a partir de 2.4 g (7.2 mmoles) de N-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-N-ciclopentilglicinato de metilo, 2 g de N-ciclopentil-N-[(6-hidrazinilpiridin-3- il)sulfonil]glicinato de metilo en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 85% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.6 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 6.6 (si, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.0 (s, 2H); 3.6 (s, 3H); 1.8 (m, 2H); 1.6 (m, 4H); 1.2 (m, 2H). 23.4 Hidrocloruro de N-ciclopentil-N-({6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)- 2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-il}sulfonil)glicinato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.3, se obtienen, a partir de 200 mg (0.61 mmoles) de N-ciclopentil-N-[(6-hidrazinilpiridin-3-il)sulfonil]glicinato de metilo y de 117 mg (0.61 mmoles) de 3-oxo-2- (piridin-3-ilmetil)butanoato de metilo, 130 mg de hidrocloruro de N-ciclopentil-N-({6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il] piridin-3-il}sulfonil)glic¡nato de metilo en forma de un liofilizado blanco.
Rendimiento = 34% PF (°C) = 100 M = C22H25N5O5S = 471; M + H = 472; Método 2: Tr = 0.87 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.7 (d, 2H); 8.6 (d, 1H); 8.4 (d, 2H); 8.3 (d, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.7 (s, 1 H); 5.0-4.0 (si, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.8 (s, 2H); 3.6 (s, 2H); 3.4 (s, 3H); 1.4-1.0 (m, 8H).
Ejemplo 24: 6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il] piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo (compuesto 198 de la tabla II) 24.1. 6-cloropirid¡na-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo A una solución de 10 g (56.8 mmoles) de cloruro de 6-cloropiridina-3-carbonilo en 100 mL de tolueno anh. se añaden bajo argón a T.A, 15 g (170.4 mmoles) de 2,2-dimetilpropanol. El medio de reacción se calienta 6 h a 80°C. Después de volver a T.A, el medio se concentra y el resto obtenido se recoge con 800 mL de AcOEt, se lava sucesivamente con agua (2 x 200mL), una solución saturada de NaHC03 (2 x 200mL) y solución salina concentrada (100mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 5% de AcOEt. Se obtienen 11.9 g de 6-cloropiridina-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 92%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.5 (m, 5H); 4.2 (m, 5H); 3.0 (dd, 2H); 1.0 (t, 6H). 24.2. 6-hidrazinilpiridina-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 5.2, se obtienen, a partir de 11.9 g (52.26 mmoles) de 6-cloropiridina-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo, 4.3 g de 6-hidrazinilpiridina-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 37% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.7 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 4.0 (s, 2H); 3.5 (si, 1H); 1.0 (s, 9H). 24.3. 6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 0.3 g (1.34 mmoles) de 6-hidrazinilpiridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo y de 0.26 g (1.34 mmoles) de 3-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)butanoato de metilo, 185 mg de 6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 38% PF (°C) = 160 M = C20H22N4O3 = 366; M + H = 367; Método 2: Tr = 1.01 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (si, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.7 (d, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.0 (t, 1H); 7.9 (s, 1H); 3.9 (s, 2H); 3.8 (s, 2 H); 1.0 (s, 9H); Ejemplo 25: 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il)-3-fenilpropanoato de metilo (compuesto 121 de la tabla I) 25.1. 3-fenilpentanodioato de dietilo Una mezcla de 6 g (28.8 mmoles) de ácido 3-fenilpentanodioico y de 7.9 ml_ (109.5 moles) de cloruro de tionilo se calienta a 80°C durante 1 h. El medio se concentra y el sólido obtenido se añade en pequeñas partes a 8 ml_ de EtOH a 0°C. El medio se calienta a 80°C durante 1/2 h. Después de volver a T.A, el medio se concentra y el resto obtenido se recoge con 400 mL de DCM, se lava sucesivamente con una solución saturada de NaHC03 (2 x 100ml_) y solución salina concentrada (100 mL), se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 6.97 g de 3-fenilpentanodioato de dietilo en forma de un polvo que se aplica tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 91.5%. 25.2. 2-formil-3-fenilpentanodioato de dietilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 14.2, se obtienen, a partir de 3 g (11.35 mmoles) de 3-fenilpentanodioato de dietilo, 0.23 g de 2- formil-3-fenilpentanodioato de dietilo en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento = 7% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 10.9 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.3-7.1 (m. 5H); 4.5 (t, 1H); 4.0 (q, 4H); 3.0 (m, 2H); 1.0 (m, 6H). 25.3. 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro- 1 H-pirazol-4-il)-3-fenilpropanoato Según los procedimientos 22.5 y 22.6, se obtienen, a partir de 0.23 g (0.79 mmoles) de 2-formil-3-fenilpentanodioato de dietilo y de 0.21 g (0.79 mmoles) de N-ciclopentil-6-hidrazinil-N-metilpiridin-3-sulfonamida, 0.38 g de 3-(1-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil] piridin-2-il}-5-óxido-1 H-pirazol-4-il)- 3- fenilpropanoato en forma de un polvo.
Rendimiento = 89% 25.4. 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro- 1 H-pirazol-4-il)-3-fenilpropanoato de metilo Según el procedimiento descrito en el ejemplo 22.7, se obtienen, a partir de 0.38 g (0.78 mmoles) de 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin- 2-¡l}-3-oxo-2,3-d¡hidro-1H-pirazol-4-M)-3-fenilpropanoato, 0.34 g de 3-(1-{5- [ciclopentil( metí l)sulfamo¡l]pir¡d¡n-2-M}-5-óx¡do-1H-p¡ razo l-4-il)-3-fenilpropanoato de metilo.
PF (°C) = 80 M = C24H28N4O5S = 484; M + H = 485; Método 3: Tr = 4.4 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.9 (s, 1H); 8.7 (si, 1H); 8.5 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (t, 3H); 7.2 (t, 2H); 4.4 (t, 1H); 4.3 (t, 1H); 3.6 (s, 3 H); 3.2 (dd, 1H); 3.1 (dd, 1H); 2.7 (s, 3H); 1.8-1.4 (m, 8H).
Ejemplo 26: Hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -il)-N-ciclopentil-N-[3-(dimetilamino)propil]piridin-3-sulfonamida (compuesto 123 de la tabla I) 26.1. N-[3-(benciloxi)propil]-6-cloro-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida Una mezcla de 1 g (3.84 mmoles) de 6-cloro-N-ciclopentil piridi n-3-sulfonamida, 1.32 g (9.59 mmoles) de K2C03 y de 0.88 ml_ (4.99 mmoles) de [(3-bromopropoxi)metil]benceno en 8 mL de DMF anh. se calienta 12 h a 40°C. Después de volver a T.A, el medio se recoge con 300 mL de AcOEt, se lava sucesivamente con agua (2 x 100 mL), una solución saturada de NaHC03 (100 mL) y solución salina concentrada (100 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente cicIohexano/AcOEt de 0 a 10% de AcOEt. Se obtienen así 1.65 g de N-[3-(benciloxi)propil]-6-cloro-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida en forma de aceite.
Rendimiento = 99%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.85 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 4.5 (s, 2H); 4.2 (m, 1H); 3.6 (t, 2H); 3.2 (dd, 2H); 2.1 (m, 2H); 1.6-1.3 (m, 8H). 26.2. N-[3-(benciloxi)propil]-N-ciclopentil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 5.2, se obtienen, a partir de 1.55 g (3.79 mmoles) de N-[3-(bencilox¡)propil]-6-cloro-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida, 1.5 g de N-[3-(benciloxi)propil]-N-ciclopentil-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 90% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.6 (s, 1H); 8.4 (si, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.5-7.3 (m, 5H); 6.9 (d, 1H); 6.6 (si, 1H); 4.5 (s, 2H); 4.2 (m, 1H); 3.6 (t, 2H); 3.2 (dd, 2H); 2.1 (m, 2H); 1.6-1.3 (m, 8H). 26.3. 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-[3-(benciloxi) propil]-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen, a partir de 0.19 g de 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo y de 0.4 g de N-[3-(benciloxi)propil]-N-ciclopentil-6-hidrazinilpiridina-3-sulfonamida, 0.29 g de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-[3-(benciloxi)propil]-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido beige.
Rendimiento = 55% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (sl, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (sl, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4-7.1 (m, 10H); 4.5 (s, 2H); 4.2 (m, 1H); 3.6 (s, 2H); 3.5 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 2.0 (m, 2H); 1.6-1.2 (6H). 26.4. 6-(4-benc¡l-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-(3-hidroxipropil)piridin-3-sulfonamida A una solución de 150 mg (0.27 mmoles de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-[3-(benciloxi)propil]-N-ciclopentilpirid i n-3-sulfonamida en 2 ml_ DCM, se añaden a -78 °C, bajo argón, gota a gota, 0.82 mL (0.82 mmoles) de tribromuro de boro (1 M en DCM). La agitación se mantiene 1 H a -78°C y se añaden 2 mL de MeOH a 0°C. El medio se recoge con 40 mL de DCM, se lava sucesivamente con una solución saturada de NaHC03 (30mL) y solución salina concentrada (30 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 9:1. Se obtienen así 106 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-ciclopentil-N-(3-hidroxi pro pil)pirid i ?-3-sulfona mi da en forma de polvo.
Rendimiento = 85% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.8 (s, 1H); 8.6 (sl, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4 (m, 5H); 7.3 (m, 1H); 4.5 (t, 1H); 4.2 (m, 1H,); 3.6 (s, 2H); 3.5 (q, 2H); 3.2 (t, 2H); 1.8 (m, 2H); 1.5-1.2 (6H). 26.5. Hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[3-(dimetilamino)propil]piridin-3-sulfonamida A una solución de 82 mg (0.18 mmoles) de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-(3-hidroxipropil)piridin-3-sulfonamida y de 50 µ?_ (0.36 mmoles) de NEt3 en 0.5 ml_ de DCM anh. se añaden, bajo argón, a 0°C, 27 µ?_ (0.36 mmoles) de cloruro de mesilo; se deja que la temperatura suba progresivamente hasta T.A y la agitación se continúa 1 h. El medio se recoge con 20 mL de DCM, se lava sucesivamente con agua (2 x 10 mL) y solución salina concentrada (20 mL), se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. En un tubo sellado, el resto obtenido (110 mg de aceite amarillo) se recoge en 2 mL de DCM y se trata 1 min con una corriente de dimetilamina que se burbujea en la solución durante 1 min. El medio se calienta 11 h a 60°C. Después de volver a T.A, el medio se concentra y el resto obtenido se tritura en una mezcla Et20/CH3CN. El precipitado formado se filtra, se lava con pentano, se seca bajo presión reducida y se liofiliza después de añadir 1 eq de HCI 1 N. Se obtienen así 57 mg de hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-ciclopentil-N-[3-(d i meti lamino) propil] piridina-3-sulfonamida en forma de liofilizado.
Rendimiento = 88% PF (°C) = 230 M = CzsHaaNsOaS = 483; M+H = 484; Método 2: Tr = 1.1 min RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.0 (sl,1H); 10.8 (si, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.5 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.4 (m, 5H); 7.3 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.2 (m, 1H); 3.6 (s, 2H); 3.3(t, 2H); 3.2 (q, 2H); 2.7 t(s, 6H); 2.0 (m, 2H); 1.6-1.3 (6H).
Ejemplo 27: 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-etil-N- fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 93 de la tabla I) 27.1. 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo A una mezcla de 3 g (18.3 mmoles) de 3-fenilpropanoato de metilo y de 3.57 mL (54.8 mmoles) de formiato de metilo en 36 mL de tolueno, bajo argón, se añaden sucesivamente gota a gota 54.8 mL (54.8 mmoles) de una solución 1 M de TiCI4 en tolueno, 0.17 mL (0.91 mmoles) de trimetilsililtrifluorometanosulfonato y 19.6 mL (82.2 mmoles) de tributilamina. El medio se calienta 2 h 30 a 60°C y se agita 12 h a T.A.
El medio de reacción se hidroliza con 200 mL de agua y se extrae con 200 mL de Et20. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 3.12 g de 2-bencil-3- oxopropanoato de metilo en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 87% 27.2. 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Una mezcla de 0.38 g (1.3 mmoles) de N-etil-6- idrazino-N-fenilpiridin-3-sulfonamida y de 0.25 g (1.3 mmoles) de 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo en 2 mL de una mezcla AcOH/MeOH (1:1) se calienta 4 h a 80°C. El medio se concentra bajo presión reducida, el resto obtenido se espesa en una mezcla Et20/pentano (1:1), se filtra y se seca bajo presión reducida. A TA, los 440 mg de sólido obtenidos se añaden en pequeñas partes a una solución de 22 mg (0.96 mmoles) de sodio en 1 mL de MeOH y la agitación se continúa 3 h a T.A. agitada. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se recoge con 10 mL de agua y se acidula hasta pH 3-4 por adición de AcOH. El precipitado obtenido se filtra, se lava con pentano, se recristaliza en EtOH y se seca. Se obtienen así 245 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de polvo blanco.
Rendimiento = 59% PF (°C) = 180 M = C23H22N4O3S = 434; M+H = 435; Método 2: Tr = 1.35 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, 6 (ppm): 12 (si, 1H); 8.6 (si. 1H); 8.5 (s, 1H); 8.1 (d, 1H) 7.7 (s, 1H); 7.5-7.1 (m, 10H); 3.7 (q, 2H); 3.6 (s, 2H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 28: 6-(4-bencil-5-oxo-3-trifluorometil-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 83 de la tabla I) 28.1. 2-bencil-4,4,4-trifluoro-3,3-dihidroxibutanoato de metilo A una solución de 675 g (29.4 mmoles) de sodio en 15 mL de MeOH anh., bajo argón, se añaden, gota a gota, 3.73 mL (29.4 mmoles) 3,3,3-trifluoropropanoato de metilo. Después de 1/2 h de agitación a TA, se añaden 3.5 mL de bromuro de bencilo y el medio se calienta 12 h a 70°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge con 100 mL de AcOEt, se lava con 50 mL de solución salina concentrada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/ACOEt (85:15), se obtienen 3.4 g de 2-bencil-4,4,4-trifluoro-3,3-dihidroxibutanoato de metilo en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 37%. 28.2. 6-(4-bencil-5-oxo-3-trifluorometil-2,5-di idro-1H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Una mezcla de 1g (3.59 mmoles) de 2-bencil-4,4,4-trifluoro-3,3-dihidroxibutanoato de metilo, de 1.05 g (3.59 mmoles) de N-etil-6-hidrazino-N-fenilpiridin-3-sulfonamida y de 1 g de malla molecular 4A en 8 mL de MeOH se calienta 12 h a 90°C. A TA, el medio de reacción se recoge con 30 mL de tolueno y se calienta 12 h a reflujo en un montaje de Dean&Stark. El medio de reacción se filtra, se concentra bajo presión reducida, el resto obtenido se recoge con 50 mL de DCM, se lava con una solución de HCI 1 N (2 X 50 mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El sólido así obtenido se recristaliza en EtOH. Se obtienen 224 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-3-trifluorometil-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i I )-N-eti l-N-f en il pi rid i n-3-sulfonamida en forma de cristales blancos.
Rendimiento = 12% PF (°C) = 186 M = C24H21F3N403S = 502; M + H = 503; Método 3: Tr = 4.4min .
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.5-7.1 (m, 10H); 3.9 (s, 2H); 3.7 (q, 2H); 1.0 (t, 3H).
Ejemplo 29: 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -M)-N-[(1 R,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 138 de la tabla I) ABS 29.1. [(1 R,3S)-3-(hidroximet¡l)ciclopentil]carbamato de ter-butilo A una solución de 2 g (8.7 mmoles) de ácido (1S,3R)-3-[(ter- butoxicarbonil)amino]ciclopentanocarboxílico y de 1.33 mL (9.6 mmoles) de Net3 en 20mL de THF anh. se añaden, a -20°C gota a gota 1.2 mL (9.2 mmoles) de isobutilcloroformato. El medio se agita 45 min a -20°C y el insoluble formado se filtra. Una solución de 1 g (26.2 mmoles) de borohidruro de sodio en una mezcla THF/H20 (16 mL/4 mL) se añade al filtrado gota a gota a -10°C y la agitación se continúa dejando que la temperatura suba hasta T.A. Se añaden 100 mL de HCI 0.1 N lentamente, el medio de reacción se extrae con 2 X 200 mL de AcoEt, se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra bajo presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH (95:5), se obtienen 1.4 g en forma de [(1R,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentil]carbamato de ter-butilo en forma de aceite.
Rendimiento = 77%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 4.5 (si, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.5 (d, 2H); 2.1 (m, 2H); 1.8-1.7 (m, 3H); 1.5 (s, 2H); 1.4 (s, 9H); 1.0 (m, 1H). 29.2. {(1R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil} carbamato de ter-butilo A una solución de 1.4 g (6.7 mmoles) de [(1R,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentil]carbamato de ter-butilo en 20 mL de THF anh, se añaden bajo argón en pequeñas partes, a T.A, 0.27 g (6.7 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después de 45 min de agitación, el medio se enfría a 0°C y se añaden 0.8 mL (6.7 mmoles) de bromuro de bencilo. Después de 1 h de agitación a T.A, el medio se hidroliza con 30 mL de agua y se extrae con 2 X 100mL de AcOEt, se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 99:1. Se obtienen 1.53 g de {(1 R,3S)-3-[(benciloxi)met¡l]ciclopentil}carbamato de ter-butilo en forma de un aceite.
Rendimiento = 75% 29.3. Hidrocloruro de (1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentanamina A una solución de 1.52 g (5 mmoles) en 20 mL de DCM, se añaden a 0°C, 5 mL (20 mmoles) de una solución de HCI 4 N en dioxano. El medio se agita 12 h a T.A. y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se espesa en 20 mL de Et20, se filtra y se seca en vacío. Se obtiene 1 g de hidrocloruro de (1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentanamina en forma de un polvo.
Rendimiento = 83% 29.4. N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-cloropiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento de 14.1, se obtienen, a partir de 1 g de hidrocloruro de (1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentanamina y de 1 g de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo, 1.2 g de N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-cloropiridin-3-sulfonamida en forma de un polvo rosa.
Rendimiento = 83% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.6 (s, 1H); 7.8 (dd, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.2 (s, 1H); 5.8 (d, 1H); 4.5 (dd, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.3 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.6-1.5 (m, 4H)¡ 1.2( dd,1H). 29.5. N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-cloro-N-metilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento 23.2, se obtienen, a partir de 0.66 g de 4 N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-cloropiridin-3-sulfonamida y de 0.22 mL de yoduro de metilo, 0.58 g de N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi) metil]ciclopentil}-6-cloro-N-metilpiridin-3-sulfonamida en forma de aceite. Rendimiento = 86% 29.6. N-{(1R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-hidrazinil-N-metilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento 5.2, se obtienen a partir de 0.58 g de N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-cloro-N-metilpiridin-3-sulfonamida y de 0.15 mL de hidrato de hidrazina, 0.49 g de N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-hidrazinil-N-metilpiridin-3-sulfonamida.
Rendimiento = 86% 29.7. 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-{(1R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}piridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.3, se obtienen a partir de 0.495 g de N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}-6-hidrazinil-N-metilpiridin-3-sulfonamida y de 0.244 g de 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo, 301 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -M)-N-{(1 R,3S)-3-[(benciloxi)metil]ciclopentil}piridin-3-sulfonamida en forma de un polvo. Rendimiento = 44% 29.8. 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-[(1R,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida A una solución de 0.3 g (0.57 mmoles) de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-{(1 R,3S)-3-[(benci loxi)metil]ciclopentil}pirid i n-3-sulfonamida en 2 mL de DC enfriada a -78°C, se añaden 1.7 mL de tribromuro de boro. Se deja que la temperatura suba a 0°C y la agitación se continúa 1 h a 0°C. Se añaden 10 mL de MeOH a -10°C y el medio se concentra bajo presión reducida. El medio se recoge con 100 nuL de DCM, se lava sucesivamente con una solución saturada de NaHC03 (2 x 20 ml_) y solución salina concentrada (20 ml_), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 90/10. Se obtienen 126 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-[(1R,3S)-3-(hidroximetil) ciclopentil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida en forma de un polvo.
Rendimiento = 50% A20D = : -12° (c = 0.1; MeOH) PF (°C) = 108 M = C22H26N4O4S = 442; M+H = 443; Método 2: Tr = 1.09 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.8 (s, 1H); 8.7 (si, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.8 (si, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.1 (m, 1H); 4.5 (si, 1H); 4.4 (m, 1H); 3.6 (si, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.8 (s, 3H); 1.9 (m, 1H); 1.6-1.1 (m, 6H).
Ejemplo 30: 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]piridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 147 de la tabla I) 30.1. (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil 4-metilbencenosulfonato A una solución de 1.5g (10.26 mmoles) de (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metanol, de 1.71 ml_ de Net3 en 15 ml_ de DCM, enfriada a 0°C, se añaden 2.15 g (11.3 mmoles) de cloruro de tosilo. Se deja que el medio vuelva a TA y la agitación se continúa 1 h. El medio se recoge con 100 mL de DCM, se lava sucesivamente con HCI 0.1 N (2 x 20 mL) y solución salina concentrada (20 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/ eOH 99:1. Se obtienen 3 g de (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il) metil 4-metilbencenosulfonato en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento = 97% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.8 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 4.1 (d, 2H); 3.9 (dd, 2H); 3.6 (dd, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (s, 3H); 1.2 (s, 3H). 30.2. N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]ciclopentanamina Una mezcla de 1.5 g (5 mmoles) de (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il) metil 4-metilbencenosulfonato y de 10 mL (101 mmoles) de ciclopentilamina se calienta 12 h a 80°C. El medio se concentra bajo presión reducida, se recoge con 200 mL de Et20, se lava con agua (2 x 50mL), se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene 1 g de N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]ciclopentanamina en forma de un aceite que se aplica tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 100% 30.3 N-ciclopentil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil]-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida El compuesto se prepara según los procedimientos 14.1 y 14.3 a partir de N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]ciclopentanamina, de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo y de hidrato de hidrazina.
Rendimiento: 70% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.5 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 4.4 (s, 1H); 4.2 (m, 1H); 3.9 (dd, 2H); 3.6 (dd, 2H); 3.0 (dd, 2H); 2.0 (m, 1H); 1.9 (d, 2H); 1.6-1.4 (m, 4H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (s, 3H) . 30.4. 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]piridin-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 11, se obtienen a partir de 0.485 g de N-ciclopentil-N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]-6-hidrazinilpiridina-3-sulfonamida y de 0.242 g de 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo, 79 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-ciclopentil-N-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]piridin-3-sulfonamida en forma de un polvo.
Rendimiento = 14% PF (°C) = 260 M = C24H30N4O5S = 486; M + H = 487; Método 2: Tr = 2.09 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (t, 2H); 8.25 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4-7.2 (m. 5H); 4.3 (q, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.0 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 2.7 (s, 3H); 1.6-1.3 (m, 8H).
Ejemplo 31: 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]piridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 142 de la tabla I) ABS Según los procedimientos descritos en el ejemplo 30, se obtiene el compuesto a partir de [(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metanol, de ciciopentiiamina, de cloruro de 6-cloropiridina-3-sulfonilo y de 2-bencil-3- oxopropanoato de metilo.
PF (°C) = 184 A20D = : -24° (c = 0.1; DMSO) M = C23H28N405S = 472; M + H = 473; Método 2: Tr = 1.39 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.3-7.1 (m, 5H); 4.8 (s, 1H); 4.6 (s, 1H); 4.2 (m, 1H); 3.8 (s, 1H); 3.6 (s, 2H); 3.3 (m, 2H); 2.9 (m, 1H); 1.6-1.3 (m, 9H).
Ejemplo 32: 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N- ciclopentil-N-[(2S)-2,3-dihidroxiprop¡l]piridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 148 de la tabla I) ABS Según los procedimientos descritos en el ejemplo 30, se obtiene compuesto a partir de [(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metanol, de ciclopentilamina, de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfon¡lo y de 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo.
PF (°C) = 184 A20D = : - +33° (c = 0.15; DMSO) M = C23H28 4O5S = 472; M + H = 473; Método 2: Tr = 1.39 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (si, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.3-7.1 (m, 5H); 4.8 (s, 1H); 4.6 (s, 1H); 4.2 (m, 1H); 3.8 (s, 1H); 3.6 (s, 2H); 3.3 (m, 2H); 2.9 (m, 1H); 1.6-1,3 (m, 9H).
Ejemplo 33: 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 143 de la tabla I) 32.1. 6-cloro-N-fenilpiridina-3-sulfonamida Según el procedimiento 14.1, se obtienen a partir de 1 g de cloruro de 6-cloropiridin-3-sulfonilo y de 0.86 mL de anilina, 1.15 g de 6-cloro-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 91% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 10.5 (si, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.1 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.2 (m, 3H). 32.2. 6-cloro-N-fenil-N-(prop-2-en-1-il)piridin-3-sulfonamida Según el procedimiento 23.2, se obtienen a partir de 1.15 g de 6- cloro-N-fenilpiridin-3-sulfonamida y de 0.37 mL de bromuro de alilo, 1.29 g .de 6-cloro-N-fenil-N-(prop-2-en-1-il)pirid¡n-3-sulfonam¡da en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento = 97% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.6 (s, 1H); 8.0 (dd, 1H); 7.9 (dd, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H); 5.7 (m, 1H); 5.2 (dd, 1H); 5.1 (dd, 1H); 4.3 (d, 2H). 32.3. 6-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida A una solución de 1.3 g (4.2 mmoles) de 6-cloro-N-fenil-N-(prop-2-en-1 -il)piridin-3-sulfonamida en 17 mL de una mezcla (1/1) de tBuOH y de agua, se añaden a T.A, 1.37 g (11.7 mmoles) de NMO y 0.52 mL (0.04 mmoles) de Os04 2.5% en tBuOH. La agitación se mantiene 12 h. El medio se diluye con 200mL de agua y se extrae con Et20 (2 X 100mL), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1.14 g de 6-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 80%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.5 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.4-7.3 (m, 4H); 7.1 (d, 2H); 3.7-3.5 (m, 3H); 2.5 (si, 1H); 2.0 (si, 1H); (m, 2H). 32.4. 6-cloro-N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Una mezcla de 0.67g (1.96 mmoles) de 6-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida, de 0.53mL (4.3 mmoles) de 2,2 dimetoxipropano, y de 37 mg de pTsOH en 4 mL de DMF se agita 3 h a T.A. El medio se recoge con 100 ml_ de AcOEt, se lava con 50 ml_ de una solución saturada de NaHC03, 50ml_ de agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0.54 g 6-cloro-N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido marrón utilizado tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 73%.
RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.5 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.0 (d, 2H); 4.1 (m, 1H); 3.9 (m, 1H), 3.8 (dd, 2H); 3.5 (m, 1H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (s, 3H). 32.5. N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-6-hidrazinil-N-fenilpiridin- 3-sulfonamida Según el procedimiento 5.2, se obtienen a partir de 0.54 g de 6-cloro-N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-N-fenilp¡ridin-3-sulfonamida y de 30 µL· de hidrato de hidrazina, 0.53 g de N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-6-hidrazinil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida en forma de un sólido blanco.
Rendimiento = 99% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.6 (s, 1H); 8.1 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (d, 2H); 6.8 (si, 1H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (s, 3H). 32.6 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida Según el procedimiento 1.3, se obtienen, a partir de 0.2 g (0.53 mmoles) de N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-6-hidrazinil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida y 0.1g de 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo, 127 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-(2,3- d¡h¡drox¡prop¡l)-N-fenilpiridina-3-sulfonam¡da en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 50% PF (°C) = 174 M = C24H24N4O5S = 480; M + H = 481; Método 2: Tr = 1.39 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.5 (si, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.1 (d, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.4-7.2 (m, 7H); 7.2-7.1 (m, 3H); 4.7 (d, 1H); 4.5 (t, 1H); 3.6 (dd, 2H); 3.4 (m, 4H).
Ejemplo 33: 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3- dihidro-1H-pirazol-4-il)-3-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (Compuesto N° 146 de la tabla I) 33.1 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro- 1 H-pirazol-4-il)-3-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida A una solución de 200 mg (0.43 mmoles) de 3-(2-{5- [ciclopentil(metil)sulfamo¡l]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-di idro-1 H-pirazol-4-il)-3- fenilpropanoato, de 0.3 mL (1.7 mmoles) de DIEA y 30 µ?_ (0.43 mmoles) de 2,2,2-trifluoroetilamina en 1 mL de DCM, se añaden a 0°C, 207 mg (0.64 mmoles) de TBTU. El medio se agita 12 h a T.A. Se añaden 0.3 mL adicionales de 2,2,2-trifluoroetilamina y el medio se calienta a 40°C durante 6 h. El medio se recoge con 20 mL de DC , se lava sucesivamente con agua (2 x 10 mL) y solución salina concentrada (20 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente ciclohexano/AcOEt de 0 a 10% de AcOEt. Se obtienen 32 mg de 3- (2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol- 4- il)-3-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida en forma de polvo.
Rendimiento = 14% PF (°C) = 80 M = C25H28F3N.5O4S = 551; M + H = 552; Método 2: Tr = 1.21min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (t, 2H); 8.25 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4-7.2 (m, 5H); 4.3 (q, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.0 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 2.7 (s, 3H); 1.6-1.3 (m, 8H).
Ejemplo 34: 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-ciclopentil-N-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]piridin-3-sulfonamida (Compuesto N° 147 de la tabla I) 34.1. (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il) metil 4-metilbencenosulfonato A una solución de 1.5 g (10.26 mmoles) de (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5- il)metanol, de 1.71 mL de NEt3 en 15 mL de DCM, enfriada a 0°C, se añaden 2.15 g (11.3 mmoles) de cloruro de tosilo. Se deja que el medio vuelva a T.A y la agitación se continúa 1h. El medio se recoge con 100 mL de DCM, se lava sucesivamente con HCI 0.11 N (2 x 20 mL) y solución salina concentrada (20 mL), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/MeOH 99:1. Se obtienen 3 g de (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il) metil 4-metilbencenosulfonato en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento = 97% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 7.8 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 4.1 (d, 2H); 3.9 (dd, 2H); 3.6 (dd, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (s, 3H); 1.2 (s, 3H). 34.2. N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]ciclopentanamina Una mezcla de 1.5 g (5 mmoles) de (2,2-dimeti ,3-dioxan-5-il) metil 4-metilbencenosulfonato y de 10 mL (101 mmoles) de ciclopentilamina se calienta 12 h a 80°C. El medio se concentra bajo presión reducida, se recoge con 200 mL de Et20, se lava con agua (2 x 50mL)), se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene 1 g de N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]ciclopentanamina en forma de un aceite que se aplica tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 100% 34.3. N-ciclopentil-N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida El compuesto se prepara según los procedimientos 14.1 y 5.2 a partir de N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metil]ciclopentanam¡na, de cloruro de 6-cloropiridina-3-sulfonilo y de hidrato de hidrazina.
Rendimiento: 70% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 8.5 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 4.4 (s, 1H); 4.2 (m, 1H); 3.9 (dd, 2H); 3.6 (dd, 2H); 3.0 (dd, 2H); 2.0 (m, 1H); 1.9 (d, 2H); 1.6-1.4 (m, 4H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (s, 3H). 34.4. 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]piridina-3-sulfonamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 11, se obtienen a partir de 0.485 g de N-ciclopentil-N-[(2,2-dimetil-1 ,3-d¡oxan-5-il)metil]-6-hidrazinilpiridin-3-sulfonamida y de 0.242 g de 2-bencil-3-oxopropanoato de metilo, 79 mg de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]piridin-3-sulfonamida en forma de un polvo.
Rendimiento = 14% PF (°C) = 260 M = C24H30N4O5S = 486; M + H = 487; Método 2: Tr = 2.09 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12 (si, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.6 (t, 2H); 8.25 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.4-7.2 (m, 5H); 4.3 (q, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.0 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 2.7 (s, 3H); 1.6-1.3 (m, 8H).
Ejemplo 35: 3-{2-[5-(terc-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo (Compuesto N° 154 de la tabla I) 35.1. (2Z)-3-(pir¡din-3-il)pent-2-enodioato de dietilo A una solución de 15 mL (85.6 mmoles) de (2E)-pent-2-enodioato de dietilo en 5 mL de DMF anh., se añaden, bajo flujo de argón, 0.62g (2.8 mmoles) de Pd(OAc)2, 1.7 g (5.56 mmoles) de P(OTol)3 y 5.5 mL (39.7 mmoles) de NEt3, el medio se calienta a 40°C y se añaden 4 mL (39.75 mmoles) de 3-bromopiridina. El medio se calienta 24 h a 90°C, el medio se recoge con 100 mL de AcOEt, se lava con 100 mL de agua, se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente cicIohexano/AcOEt de 0 a 10% de AcOEt. Se obtienen 9.12 g de (2Z)-3-(piridin-3-il)pent-2-enodioato de dietilo en forma de una cera amarilla.
Rendimiento = 87% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, d (ppm): 8.8 (s, 1H); 8.6 (d, 1H); 7.8 (dd, 1H); 7.4 (dd, 1H); 6.3 (s, 1H); 4.2 (q, 2H); 4.15 (s, 2H); 4.1 (q, 2H); 1.3 (t, 3H); 1.2 (t, 3H). 35.2. 2-formil-3-(piridin-3-il)pentanodioato de dietilo El compuesto se prepara según los procedimientos 21.2 y 14.2 a partir de (2Z)-3-(piridin-3-il)pent-2-enodioato de dietilo.
Rendimiento: 18% 35.3. 3-{2-[5-(terc-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H- pirazol-4-M}-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo Según los procedimientos 22.5 a 22.7, se obtienen, a partir de 88 mg de 2-formil-3-(piridin-3-il)pentanodioato de dietilo y de 74 mg de N-ter-butil-6-hidrazinilpiridina-3-sulfonamida, después de liofilización del compuesto obtenido en presencia de 1 eq de HCI 0.1 N, 17 mg de idrocloruro de 3-{2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il}-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo en forma de un liofilizado verde.
Rendimiento = 17% PF (°C) = 146 M = CziHzsNsOsS = 459; M + H = 460; Método 2: Tr = 1.19 min.
RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, d (ppm): 12.5 (si, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.7 (sz, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.4 (si, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.8 (t, 1H); 7.6 (s, 1H); 4.3 (t. 1H); 3.5 (s, 3H); 3.2 (m ,2H); 1.0 (s, 9H).
Las tablas I y II siguientes ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención.
La tabla I ilustra los compuestos de la fórmula (I), según la invención, en la que R representa -S02-NR3R4. Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (G).
La tabla II ilustra los compuestos de la fórmula (I), según la invención, en la que R es tal como se define en dicha tabla. Estos compuestos se denominan de aquí en adelante compuestos de la fórmula (!")¦ Las tablas I y II siguientes ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de com puestos según la invención.
En estas tablas: - en la colum na « sal », « - » representa un com puesto en forma de base li bre, mientras que « CF3COOH » , « HCI » y « Na » representa n respectivamente un compuesto en forma de sal de ácido trifluoroacético, en forma de sales de hidrocloruro y en forma de sales de sodio; - en las demás columnas, « - » significa que el sustituyente en cuestión no está presente en la molécula ; - Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu e i-Bu representan respectivamente los grupos metilo , etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo; - Ph y Bn representan respectivamente los grupos fenilo y bencilo; - la columna « PF » indica el punto de fusión , en °C, del compuesto referido; - en la columna « LC/MS » y la colum na « Método » se ind ican respectivamente, el pico MH+ identificado por espectrometría de masa y el método anal ítico de cromatografía líquida de alta resolución utilizado y detallado anteriormente. ?? 25 25 25 25 25 25 ?? ?? 25 ?? Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos con el fin de determinar sus propiedades, en particular con: -Un ensayo ¡n vitro de medida directa de estabilización de la proteína HIF1-alfa, factor de transcripción expresado de forma constitutiva en las células pero que se degrada en las condiciones normales de oxígeno por el sistema ubiquitina/proteasoma.
-Un ensayo funcional que permite la medida en las células He3pB de la secreción de VEGF y de EPO que son dos marcadores de la activación de HIF1-alfa en los hepatocitos.
Estos dos ensayos se describen a continuación. 1. Medida de la estabilización de HIFIalfa en las células HEKEA Objetivo HIF es un factor de transcripción implicado en la adaptación de las células a la hipoxia. Este factor de transcripción es como mínimo un heterodímero constituido por 2 proteínas, ARNT y HIFIalfa. ARNT se expresa de forma constitutiva en las células y la regulación del complejo se efectúa esencialmente por la estabilización de la proteína HIF1-alfa. En efecto, esta proteína, en las condiciones normales de oxígeno (20% equivalentes aproximadamente al valor del oxígeno ambiente), se hidroxila específicamente en 2 prolinas (prolina 402 y 564 para la proteína humana) por las HIF prolil-hidroxilasas lo que conlleva la unión de la proteína de von Hippel Líndau (VHL). Esta unión de VHL a HIF1-alfa provoca la degradación de HIFIalfa por el sistema ubíquitína/proteasoma. En hipoxia (02 < 5% en los ensayos celulares) las HIF prolil-hidroxilasas se inhiben lo que se traduce en un aumento de la cantidad de la proteina HIFIalfa en las células. Ésta última puede asociarse con ARNT para bascular en el núcleo y activar sus genes diana.
Como los genes activados por HIF están implicados en la respuesta adaptativa de las células a la hipoxia y de los tejidos a la isquemia, el objetivo es identificar y caracterizar los compuestos que estabilizan HIFIalfa en las células con el fin de amplificar o de mimetizar su actividad beneficiosa.
Existen numerosos ensayos que describen la medida indirecta de la actividad de HIF por sistemas de genes informadores (HRE_luciferasa) o por la medida de proteínas inducidas por HIF (ejemplo VEGF o EPO). Además, los únicos ensayos que permiten medir directamente la cantidad de la proteína HIFIalfa en las células son ensayos que utilizan anticuerpos como la Transferencia Western que comprende fases de extracción de las células (lisados totales o extractos nucleares) que son consumidores en términos de células y de tiempo limitando así la capacidad de cribado de compuestos. El objetivo era por lo tanto desarrollar un ensayo de cribado sensible y adaptable a placas de 384 pocilios que permita medir directamente la cantidad de la proteína HIFIalfa en el núcleo de las células. Este ensayo se ha establecido en las células HEK (Células humanas epiteliales provenientes de adenocarcinoma renal). 1.2 Principio del Ensayo El ensayo es un ensayo celular basado en el principio de complementación de enzima, siendo la enzima utilizada aquí la beta galactosidasa. Las células HEKEA son células HEK que expresan de forma estable y restringida en su núcleo, la beta galactosidasa muíante (fragmento omega también denominado EA) (línea vendida por DiscoverX). Esta construcción permite tener una actividad beta galactosidasa únicamente cuando la proteína que contiene el fragmento de complementación Prolabel ha migrado en el núcleo.
La proteína de interés que contiene el fragmento Prolabel es aquí una HIFIalfa o HIFIalfa mutada en las 2 Prolinas 402 y 564 reemplazadas por Alaninas, se fusiona en el extremo C_terminal por biología molecular (vector DiscoverX vendido por Clontech) con el pequeño fragmento peptídico de complementación (Prolabel o ED, 4 kDa aproximadamente). El vector que codifica la proteína quimérica HIF1 alfa_Prolabel se transfecta en células HEKEA para la obtención de clones estables (HEKEA_HI F1 alfaPLBL).
La cantidad de proteína HIFIalfa « etiquetada » Prolabel en posición C-terminal obtenida después de tratar las células en hipoxia o con compuestos potencialmente activadores de HIF se mide por adición a las células de un tampón de lisis que contiene un sustrato quimioluminiscente de la beta galactosidasa.
La medida de la actividad beta galactosidasa será proporcional a la cantidad de Prolabel, por lo tanto, de HIFIalfa que haya migrado en el núcleo de las células.
Se realizaron experimentos con control interno en paralelo para validar que el fragmento Prolabel solo no era estable en las células y que no permitía por lo tanto la medida de una actividad. 1.3 Protocolo 1.3.1 Plan del experimento 1) Siembra de las células en D 0 2) Adherencia 24 horas en normoxia 3) Preparación y adición de los productos (Biomek 2000 y FX) D+1 4) Incubación en Normoxia durante 6 h 5) Lectura de las placas (en luminiscencia) 1.3.2 Siembra de las células Las células se siembran con Multidrop en placas de 384 pozos blancas con fondo opaco (Greiner ref 3704), en 30 µ? de medio de cultivo (1% SVF) a 10.000 células/pozo (placa de células). 1.3.3 Tratamiento Preparación de la placa de dilución (placa DL) Los productos a ensayar se preparan a 3 x 10-2 M en 100% DMSO y se diluyen a 3 x 10-4M en el medio con 0.1% SVF (10 µ? en 990 µ? MEM). Se depositan manualmente en la columna 12 de una placa de 96 pozos con fondo redondo (200 µ? de cada compuesto) denominada placa de dilución (di). La placa di completa de 3 x 10-4M a 10-9 M se realiza con Biomek 2000 (programa: Gama 10 puntos en serie). Para las referencias y los controles, se añaden 100 µ? de DMEM 0.1% SVF en la columna 1, 100 µ? de Deferoxamina 10-3 M en la columna 2, pozos A B C D y 100 µ? de Deferoxamina 5 x 10-3 M en la columna 2, pozos E F G H.
Distribución de la placa DL en las placas de células Se toman 3.3 µ? de la placa DL por pipeteo con Biomek FX 96 para depositarlos en duplicado horizontal (columna 1 a 24) en cada placa de células de 384 pozos (placa de células HEKEA_HIF1 alfaPLBL).
Las células se depositan durante 6 h en un incubador a 37°C (02 ambiente, 6% C02). 1.3.4 Medida de la actividad beta galactosidasa.
El Kit utilizado es el Kit quimioluminiscente PROLABEL (Ref 93-0001 DiscoverX).
Después de las 6 h de incubación a 37°C las células se lisan por adición de 15 µ? de tampón de lisis que contiene el sustrato de la beta galactosidasa (19 volúmenes de tampón de ensayo celular Path hunter + 5 volúmenes de soluciónde Emarald 11 + 1 volumen de Galacton star) añadidos directamente a 30 µ? de medio en la placa. Las placas se incuban 60 minutos sin luz antes de la lectura de la luminiscencia en Top Count. Las CE50 de los compuestos se calculan con un programa informático de ajuste apropiado y se muestran en la tabla III siguiente.
La actividad activadora de un compuesto frente a HIF se proporciona por la concentración molar que produce 50% de la respuesta máxima de este mismo compuesto.
TABLA III 59 1.7E-06 62 1.6E-05 63 9.2E-06 64 4.3E-06 68 1.5E-06 70 3.5E-06 71 5.0E-06 72 7.5E-06 74 3.7E-06 76 2.0E-06 77 4.8E-06 80 3.3E-06 81 7.5E-06 82 1.5E-06 83 3.3E-06 84 9.9E-06 85 1.8E-06 87 9.8E-06 88 8.8E-07 92 8.6E-07 93 3.5E-07 98B 2.5E-06 1.4 Varios 1.4.1. Mantenimiento de las células HEKEA_HIF1alfa PLBL.
Las células se cultivan en medio completo (véase a continuación) en Matraz T225 a 37°C en un incubador con C02. 1.4.2. Medio de cultivo de las células HEKEA HIFIalfa PLBL DMEM 500 mL +SVF10%(GIBCO 10500-056) 50 mL +Glutamina (2mM final) 5 mL + Penicilina + estreptomicina (200mg/mL) 5 mL + Higromicina B (100pg/mL) 1,1 mL +Geneticina (400pg/mL final) 4,4 mL 2. Medida de la secreción de VEGF y de EPO por los hepatocitos Hep3B 2.1. Objetivo HIF es un factor de transcripción implicado en la adaptación de las células a la hipoxia. Como los genes activados por HIF están implicados en la respuesta adaptativa de las células a la hipoxia y de los tejidos a la isquemia, el objetivo es identificar y caracterizar los compuestos que estabilizan HIFIalfa en las células con el fin de amplificar o de mimetizar su actividad beneficiosa. HIFIalfa se ha identificado después del análisis del promotor del gen de EPO, lo que hace que esta proteína sea uno de los marcadores principales de la activación de HIFIalfa. Por otra parte, VEGF se ha identificado igualmente en la bibliografía como uno de los marcadores principales de la activación de HIF. Esta es la razón por la cual la medida de estas dos proteínas se ha seleccionado para caracterizar los compuestos activadores de HIF en Hep3B.
El objetivo era por lo tanto desarrollar un ensayo de cribado sensible y adaptable a placas de 96 pozos que permita medir directamente la cantidad de VEFGF y de EPO en el sobrenadante de Hep3B. (Células provenientes de hepatocarcinoma hu mano) en respuesta a los activadores potenciales de H I F. 2.2. Principio del Ensayo El ensayo es un ensayo ELISA que permite la medida de VEGF y de EPO en el sobrenadante de las células Hep3B tratadas con hipoxia o deferoxami na en los controles o con los activadores potenciales de H I F. El ensayo se adaptó a 96 pozos lo que permite una mayor capacidad de cribado de los compuestos.
Protocolo 2.3.1 . Plan del experimento 1 ) Siem bra de las células en D 0 2) Ad herencia 6 horas en normoxia 3) Preparación y adición de los productos (Biomek 2000 y FX) 4) Incubación en Normoxia durante 1 8h 5) Dosificación EPO y VEGF en el sobrenadante en D+1 2.3.2 Siembra de las cél ulas Las células se traspasan en 1 00 µ? de medio de cultivo ( 1 0% SVF) en placas de 96 pozos negras con fondo opaco (referencia Costar 3916) a 30, 000 células/pocil io, con m ultidrop.
Tratamiento de las células Preparación de la placa de dilución (placa DL) Los productos a ensayar se preparan a 10-2 M en 100% DIVISO y se diluyen a 31 0 4 M en med io con 0. 1 % SVF (6 µ? en 194 µ? MEM ) .
Depositar 200 µ? de cada compuesto en la columna 12 de una placa de dilución de 96 pozos. Las gamas de dilución de 3 x 10-4 M a 3 x 10-8 M se realizan con Biomek 2000 (programa: Gama 9 puntos en serie). Se añaden 100 µ? de MEM 0.1% SVF y de Deferoxamina 5 x 10-3 M como controles en la columna 3 respectivamente pozos A,B,C,D y pozos E,F,G,H Distribución de la placa DL en las placas de células El medio de las células sembradas la víspera en placas de 96 pozos se cambia por 90 µ? de medio 0.1% SVF y se distribuyen 10 µ? con FX 96 a partir de las placas DL 96 en las placas de células.
Las placas de células así tratadas se depositan durante 18 h en un incubador a 37°C (02 ambiente, 6% C02).
Dosificación de EPO y VEGF Los sobrenadantes (80 µ?) de Hep3B en placas de 96 pozos tratados con los activadores potenciales de HIF se recuperan con pipeta multicanal para la dosificación simultánea de VEGF y de EPO en ELISA según las instrucciones del suministrador (Kit EPO Mesoscale (ref K15122B-2)). Las CE50 para EPO y VEGF de los compuestos se calculan con un programa informático de ajuste apropiado y se muestran en la tabla IV siguiente. 2.4. Varios Medio de cultivo de las células Hep3B: MEM + Earles (GIBCO 310095) 500mL + 10% SVF (GIBCO 10500-056) 50mL + Glutamina 2 mM final 5mL + Aminoácidos no esenciales 1% 5mL 3. Resultados La actividad activadora de un compuesto frente a H I F se proporciona por la concentración que produce 50% de la respuesta máxima de este mismo compuesto en la tabla IV siguiente.
TABLA IV 58 3.2E-06 3.6E-06 59 8.1E-07 6.8E-07 62 9.0E-07 1.0E-06 64 1.4E-06 2.4E-06 68 4.0E-07 5.0E-07 70 2.7E-06 2.9E-06 71 1.6E-06 1.6E-06 72 1.0E-06 1.7E-06 74 3E-07 76 2.0E-07 2.0E-07 77 1.4E-06 1.3E-06 80 4.0E-07 9.0E-07 81 1.2E-06 1.9E-06 82 1E-06 1.2E-06 83 1.4E-06 1.3E-06 84 2.9E-06 3.3E-06 85 2.5E-06 2.5E-06 88 3.0E-07 4.0E-07 92 5.0E-07 5.0E-07 93 4.0E-07 4.0E-07 Los compuestos según la invención pueden utilizarse por lo tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos activadores del factor de transcripción HIF.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un com puesto de la fórm ula ( I), o una sal de adición de éste último a un ácido farmacéuticamente aceptable del com puesto de la fórmula (I ).
La invención se refiere igualmente a una com posición farmacéutica que com prende un com puesto de la fórm ula ( I ) según la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, as í como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su em pleo en terapéutica , principalmente en el tratamiento/la profilaxis, en particular de enfermedades cardiovasculares, isquem ia de los miembros inferiores, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias de origen isquémico como angina de pecho o infarto de miocardio, arterioesclerosis, accidentes vasculares cerebrales de origen isq uém ico, hi pertensión pulmonar y todas las patolog ías provocadas por una oclusión vascular parcial o total en el ser h umano y los animales.
Estos medicamentos encuentran igualmente su empleo en terapéutica en el tratam iento/la profilaxis de glaucomas, enfermedades renales o en enfermedades cerebrales de origen o no neurodegenerativo, anemias o un medicamento destinado a favorecer la cicatrización o agentes para acortar el periodo de convalecencia post-operatoria o un medicamento destinado a l tratamiento de los estados de fatiga general o también un medicamento utilizado con el fin de obtener sangre en el marco de las a utotransfusiones necesarias después de intervenciones quirúrgicas graves tales como cirug ía craneal o torácica o como operaciones cardiacas o a n ivel carotídeo o aórtico.
Estos compuestos encuentran su empleo en terapéutica , principalmente en el tratamiento/la profilaxis de las anemias.
Estos compuestos son igualmente utiliza bles en el ser humano y los animales con el fin de obtener sangre en el marco de las autotransfusiones necesarias después de i ntervenciones quirúrgicas graves tales como cirug ía craneal o torácica o como operaciones cardiacas o a n ivel carotídeo o aórtico.
Estos medicamentos son potencialmente utilizables en el ser humano y los ani males como agentes que favorecen la cicatrización o agentes que permiten acortar el periodo de convalecencia post operatorio.
Estos compuestos son potencialmente utilizables en el ser hu mano y los animales en el tratamiento de los estados de fatiga general que van hasta la caquexia q ue apa recen en particular en los sujetos ancianos.
Estos com puestos son potencialmente utilizables en el ser humano y los animales en el tratam iento de glaucomas, enfermedades renales o en enfermedades cerebrales de origen o no neurodegenerativo.
Finalmente los compuestos descritos en la invención son potencialmente utilizables en el ser humano y los ani males para el tratamiento de enfermedades cardiacas o periféricas de origen isq uémico a través de una medicina regenerativa en los métodos autólogos y heterólogos utilizando células madre no em brionarias o cél ulas mioblásticas con fines terapéuticos ya sea en el tratamiento de las células antes de la admi nistración o en el tratamiento simultáneo a la ad mi nistración local de estas células.
Por otra parte, los compuestos descritos en la i nvención pueden utilizarse solos o, si es necesario, en combinación con uno o más compuestos activos útiles en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca , diabetes y anemia.
Por ejemplo, se puede citar la asociación de un compuesto según la invención con uno o varios com puestos elegidos entre inhibidores de la enzima de conversión, antagonistas del receptor de la angiotensina I I , beta bloqueantes, antagonistas del receptor de los mineralocorticoides, diuréticos, antagonistas cálcicos, estatinas y derivados de la digitali na.
Según otro de sus aspectos, la presente i nvención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la i nvención. Estas com posiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como a l menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las com posiciones farmacéuticas de la presente invención para admi nistración oral , sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa , tópica, local , intratraqueal , intranasal , transdérmica o rectal, el pri nci pio activo de la fórmula (I ) anterior, o su sal , se puede admi nistrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender componentes siguientes: Compuesto según la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (27)

REIVI NDICACIONES
1 . Compuesto que responde a la fórmula (I) siguiente: en la que R representa un grupo -S02-N R3R4, un átomo de hid rógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalq uilo(C1 -C5), un grupo -C02R5 o un grupo -S02-R4; siendo R3, R4 y R5 tales como se definen a conti nuación ; R1 representa un grupo heterocicloalquilo que no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un gru po -W-arilo, u n grupo -W-heteroarilo, un grupo -W-heterocicloalquilo, un grupo -W-COOR5 o un grupo -W-CONR5R6 , (iii) estando dichos grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente en al menos un átomo de carbono con al menos un sustituyente elegido entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1 -C5), los grupos -alquilen(C1 -C5)-0- alquilo(C 1 -C5), los grupos -alcoxi(C1 -C5) , una función hidroxi , los grupos -halogenoalquilo(C 1 -C5), ' una función ciano, los grupos -0-alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5) , los grupos -O- alquilen(C1 -C5)-NR5R6, los grupos -S02-alquilo(C 1 -C5), los grupos -NR5R6 y los grupos -C02R5, y (iv) entendiéndose q ue cuando se trata de un grupo heterocicloalquilo, dicho grupo comprende al menos un átomo de nitrógeno, pudiendo éste último llevar opciona lme nte un sustituyente elegido entre los grupos alquilo(C1 -C5), R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alq uilo(C 1 -C5), un grupo -alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C 1 -C5), un grupo -halogenoalqu ilo(C 1 -C5), un grupo -W-COOR5, un grupo -W-C(0)N H R5 o un grupo -W-C(O)-N R5R6 ; siendo W, R5 y R6 tales como se definen a conti nuación ; entendiéndose que: • n representa 0, 1 ó 2; • W es (iii) un grupo -alquileno(C1 -C5)-, sustituido opcionalmente con un grupo elegido entre los grupos -(CH2)n-C02R5 y los grupos -(CH2)n- (CO)NR5R6, con n tal como se ha definido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación ; o (iv) un grupo -cicloalquileno(C3-C6)-, R3 y R4 (iii) Idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1 -C5), un grupo - cicloalquilo(C3-C6), un grupo -alquilen(C 1 -C5)-0-alquilo(C 1 -C5), un arilo, un grupo -C H2-arilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo , un grupo -W-OH , un grupo -W-CHO H-CH2OH , un grupo -W-C02R5, un grupo -W-N R5R6 o un grupo -W-0-(CH2)n-arilo; estando dichos grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente • en al menos un átomo de carbono con al menos un grupo elegido entre -alquilo(C1 -C5), un grupo -alcoxi(C1 -C5), una función hidroxi, un grupo -W-NR5R6 y un gru po -W-C02R5, en el caso de los grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo y/o • en al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno con al menos un grupo elegido entre -alquilo(C1 -C5) en el caso de un grupo heterocicloalquilo, con W y n tales como se han definido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación y entendiéndose que cuando R3 y R4 son idénticos, no pueden ser un átomo de hidrógeno; (iv) o bien R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente en al menos un átomo de carbono y/o, llegado el caso, en al menos u n heteroátomo, con al menos un sustituyente elegido entre los grupos - alquilo(C1 -C5) y los grupos -CH2-arilo; • R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independ ientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alq uilo(C 1 -C5) o u n grupo halogenoalquilo(C1 -C5), en el estado de base o de sal de adición a un ácido, con la excepción de los compuestos siguientes: • 4-bencil-2-(piridin-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona · 4-(2 ,4-diclorobencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-(4-metoxibencil)-2-(piridin-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-(4-bromobencil)-2-(piridin-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 2-(piridin-2-il)-4-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-(4-clorobencil)-2-(piridin-2-il)- 1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona · 4-( 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-(piridin-2-il)-1 , 2-di hidro-3H-pirazol-3-ona • 4-(3-metilbencil)-2-(piridin-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-(2-clorobencil)-2-(piridi n-2-il )-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-(4-metilbencil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-(3-clorobencil)-2-(piridi n-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona · 4-(4-terc-butilbencil)-2-(piridin-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-bencil-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 5-metil-4-(1 -feniletil)-2-(pirid in-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona • 4-bencil-2-(6-cloropiridin-2-M)-5-metil-1 ,2-di hidro-3H-pirazol-3-ona 4-{ 1 -[4-(dietilamino)fenil]etil}-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
2. Com puesto q ue responde a la fórmula ( I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: R representa un grupo -S02-NR3R4, un átomo de hid rógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -C02R5 o un g rupo -S02-R4; siendo R3, R4 y R5 tales como se defi nen a continuación; y/o R1 representa un grupo heterocicloalquilo q ue no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un grupo -W-arilo, un grupo-W-heteroarilo, u n grupo -W-heterocicloalq uilo, un grupo -W-COOR5 o un grupo -W-CO NR5R6, (ii) estando dichos grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente en al menos un átomo de carbono con al menos un sustituyente elegido entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1 -C5) , los grupos -alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C 1 -C5), los grupos - alcoxi(C1-C5), una función hidroxi, los grupos -halogenoalquilo(C1-C5), una función ciano, los grupos -0-alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5), los grupos -0-alquileno(C1 -C5)-NR5R6, los grupos -S02-alquilo(C1-C5), los grupos -NR5R6 y los grupos -C02R5 , y (ii) entendiéndose que cuando se trata de un grupo heterocicloalquilo, dicho grupo comprende al menos un átomo de nitrógeno, pudiendo éste último llevar opcionalmente un sustituyente elegido entre los grupos alquilo(C1-C5), y/o R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5), un grupo -alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5), un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -W-COOR5, un grupo -W-C(0)NHR5 o un grupo -W-C(O)-NR5R6; siendo W, R5 y R6 tales como se definen a continuación; y/o n representa 0, 1 ó 2; y/o W es (iii) un grupo -alquilen(C1-C5)-, sustituido opcionalmente con un grupo elegido entre los grupos -(CH2)n-C02R5 y los grupos -(CH2)n-(CO)NR5R6, con n tal como se ha definido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación; o (iv) un grupo -cicloalquilen(C3-C6)-, y/o R3 y R4 (iii) Idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C 1 -C5), un grupo -cicloalquilo(C3-C6) , un grupo -alquilen(C 1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5) , un arilo, un grupo -CH2-arilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un grupo -W-OH , un grupo -W-CHOH-CH2OH , un grupo -W-C02R5, un grupo -W-N R5R6 o un grupo -W-0-( CH2)n-arilo; estando dichos grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente • en al menos un átomo de carbono con al menos un gru po elegido entre -alquilo(C1 -C5), un grupo -alcoxi(C 1 -C5) , una función hidroxi , un grupo -W-NR5R6 y un grupo -W-C02R5, en el caso de los gru pos -cicloalq uilo(C3-C6) y heterocicloalquilo y/o • en al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno con al menos un grupo elegido entre -alq uilo(C1 -C5), en el caso de un grupo heterocicloalquilo, con W y n tales como se han definido anteriormente y R5 y R6 tales como se definen a continuación y entendiéndose q ue cua ndo R3 y R4 son idénticos, no pueden ser un átomo de hidrógeno; (iv) o bien R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalq uilo, sustituido opcionalmente en al menos u n átomo de carbono y/o, llegado el caso, en al menos un heteroátomo, con al menos un sustituyente elegido entre los grupos -alquilo(C1 -C5) y los grupos -CH2-arilo; y/o R5 y R6 , idénticos o diferentes, representan, independ ientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C 1 -C5) o un grupo halogenoalquilo(C1 -C5).
3. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R representa un grupo -S02-NR3R4, un grupo halogenoalquilo(C1-C5), un grupo -C02R5 o un grupo -S02-R4 con R3, R4 y R5 tales como se han definido en la reivindicación 1.
4. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R representa un grupo -S02-NR3R4 o -C02R5 con R3 y R4 tales como se han definido en la reivindicación 1.
5. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -halogenoalquilo(C1-C5), un grupo -C02R5 o un grupo -S02-R4 con R4 y R5 tales como se han definido en la reivindicación 1.
6. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R es un sustituyente del átomo situado en posición ß de la piridina.
7. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 representa un grupo heterocicloalquilo que no contiene átomo de nitrógeno, un grupo -W-cicloalquilo(C3-C6), un grupo -W-arilo, un grupo -W-heteroarilo, un grupo -W-heterocicloalquilo, un grupo -W-COOR5 o un grupo -W-CONR5R6, estando dichos grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente en al menos un átomo de carbono con al menos un sustituyente elegido entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1-C5), los grupos -alquilen(C1-C5)-0-alqu¡lo(C1-C5), los grupos -alcoxi(C1-C5), una función hidroxi, los grupos -halogenoalquilo(C1 -C5), una función ciano, los grupos-0-alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5), los grupos -0-alquilen(C1-C5)-NR5R6, los grupos -S02-alquilo(C1 -C5), los grupos -NR5R6 y los grupos -C02R5, y entendiéndose que cuando se trata de un grupo heterocicioaiquilo, dicho grupo comprende al menos un átomo de nitrógeno, pudiendo éste último llevar opcionalmente un sustituyente elegido entre los grupos alquilo(C1-C5), donde W es un grupo alquileno(C1-C5) o un grupo cicloalquileno(C3-C6) y en el que R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5) o un grupo halogenoalquilo(C1 -C5).
8. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 7, caracterizado porque dicho grupo heterocicioaiquilo representa un grupo piperidinilo, dicho grupo arilo representa un grupo fenilo y dicho grupo heteroarilo representa un grupo piridina.
9. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1 -C5), un grupo -alquilen(C1 -C5)-0-alquilo(C1 -C5), un grupo -halogenoalquilo(C1 -C5), un grupo -W-COOR5, un grupo -W-C(0)NHR5 o un grupo -W-C(0)-NR5R6 en los que W, R5 y R6 son tales como se han definido en la reivindicación 1.
10. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 8, caracterizado porque R representa un grupo -S02-NR3R4, ventajosamente situado en posición ß de la piridina, y en la que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5), un grupo -cicloalquilo(C3-C6), un grupo -alquilen(C1-C5)-0-alquilo(C1-C5), un arilo, un grupo -CH2-arilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un grupo -W-OH, un grupo -W-CHOH-CH2OH, un grupo -W-C02R5, un grupo -W-NR5R6 o un grupo -W-0-(CH2)n-arilo; entendiéndose que: cuando R3 y R4 son idénticos, no pueden ser un átomo de hidrógeno; y que cuando R3 y/o R4 se eligen entre dichos grupos -cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo, éstos últimos pueden estar sustituidos opcionalmente • en al menos un átomo de carbono con al menos un grupo elegido entre -alquilo(C1 -C5), un grupo -alcoxi(C1-C5), una función hidroxi, un grupo -W-NR5R6 y un grupo -W-C02R5, en el caso de los grupos - cicloalquilo(C3-C6) y heterocicloalquilo, y/o • en al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno con al menos un grupo elegido entre -alquilo(C1 -C5), en el caso de un grupo heterocicloalquilo, donde W, R5 y R6 son tales como se han definido en la reivindicación 1 y en el que n representa 0, 1 ó 2.
11. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 10, caracterizado porque dicho grupo heterocicloalquilo representa un grupo piperidinilo, dicho grupo arilo representa un grupo fenilo y dicho grupo heteroarilo representa un grupo piridina.
12. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 8, caracterizado porque R representa un grupo -S02-NR3R4, ventajosamente situado en posición ß de la piridina, y en la que R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente en al menos un átomo de carbono y/o, llegado el caso, en al menos un heteroátomo, con al menos un sustituyente elegido entre los grupos -alquilo(C1 -C5) y los grupos -CH2-arilo.
13. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho grupo heterocicloalquilo representa un grupo elegido entre un grupo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, hexametilenimino y dicho grupo arilo representa un grupo fenilo.
14. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el o los grupos R, R1 y/o R2 comprende o comprenden el o los grupos R5 y/o R6, R5 o R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1 -C5) o un grupo halogenoalquilo(C1-C5), o R5 y R6, idénticos o diferentes, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C5) o un grupo halogenoalquilo(C1-C5).
15. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 14, caracterizado porque R5 y/o R6 se eligen entre los grupos alquilo(C1-C5).
16. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R representa un grupo -S02-NR3R4 o un átomo de hidrógeno con R3 y R4 tales como se han definido en la reivindicación 1 y/o R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C -C5), ventajosamente un metilo, y/o R1 representa un grupo -W-arilo o un grupo -W-heteroarilo, representando ventajosamente dicho W un -CH2-, representando dicho arilo un fenilo y representando dicho heteroarilo una piridina.
17. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se trata de: 4-(2-clorobencil)-5-metil-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Ácido 6-[4-(2-clorobencil)-3-meti ?-5-???-2, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -Mjpirid i n- 3- carboxilico; 4- (2lclorobencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2-clorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il) sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; (+/-)4-(2-clorobencil)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-¡l)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dietilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(2-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(2-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(2-clorobencil)-5-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro- 3H-pirazol-3-ona; N,N-dietil-6-[4-(2-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il] piridin-3-sulfonamida; 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperacin-1-il) sulfonil]pir¡din-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-(5-{[(3R,5S)-3,5-d¡metilp¡per¡din-1-¡l]sulfon¡l}pir¡din-2-il)-4-(2-fluorobencil)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(2-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-(2-fluorobencil)-5-metil-2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡lsulfonil)p¡rid¡n-2-¡l]-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-ona; 4-(2,4-diclorobencil)-5-met¡l-2-(p¡ridin-2-¡l)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2,4-diclorobenc¡l)-5-metil-2-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2,4-diclorobenc¡l)-5-metil-2-{5-[(4-met¡lpiperaz¡n-1 -il) sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2,4-diclorobencil)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2,4-diclorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(2 ,4-d i clorobenci l)-3-m et ¡I-5-OXO-2, 5-d i hid ro- 1 H-pirazol-1 -il]-N, N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(2,4-diclorobencil)-5-metil-2-[5-(piperidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-met¡l-2-[5-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-il]-1 , 2-dihid ro-3H-pirazol-3-ona; Trifluoroacetato de 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-met¡l-2-{5-[(4-metilp¡ perazi n -1 -¡l)sulfonil]p¡r¡d¡n-2-il}-1 ,2-di h¡dro-3H-pirazol-3-ona; 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(5-{[(3R, 5S)-3,5-d¡ met¡lpiper¡d¡n-1 -il]sulfon¡l} pir¡di n-2-¡l)-5-metil-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -M]-N , N-dietilpirid'in-3-sulfonamida ; 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-met¡l-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(2-cloro-6-fluorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N , N-d i(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-[5-(p¡peridin-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -i l]pirid i n-3-carboxilato de metilo; 4-(4-clorobencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4- (4-clorobencil)-5-metil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1 - il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-di hidro-3H-pirazol-3-ona; 4-(4-clorobencil)-2-(5-{[(3R, 5S)-3, 5-dimetilpiperidin-1 -il]sulfonil}piridin-2-il )- 5- metil- 1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6- [4-(4-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2, 5-dihidro- 1 H-pirazol- -i l]-N , N-dietilpiridin-3-sulfonam ida ; 6-[4-(4-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(4-clorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-di(propan-2-il)pirid¡na-3-sulfonam¡da; 4-(4-clorobencil)-5-met¡l-2-[5-(piper¡d¡n-1-¡lsulfonil)pir¡din-2-¡l]-1 ,2-d¡h¡dro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2-fluorobenc¡l)-3-metil-5-oxo-2, 5-d ihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N,N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 4-(1 ,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-5-metil-2-[5-(piperidin-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-3-metil-5-oxo-2, 5-d ihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(1 ,1-dioxidotetra hidrotiofen-3-il)-3-metil-5-oxo-2, 5-d i hidro-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-di(propan-2-il)piridin-3-sulfonamida; 2-{[5-metil-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]metil} benzonitrilo; 4-{[5-metil-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]metil} benzonitrilo; N-etil-6-{4-[4-(metoximetil)bencil]-3-metil-5-oxo-2, 5-d i hidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-[3-(metoximetil)bencil]-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-{4-[3-(metoximetil)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}- N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-(3-cianobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilp¡ridin-3-sulfonamida; 6-[4-(4-cianobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N- fenilpiridin-3-sulfonam'ida; 5- metil-2-(piridin-2-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 3- {[5-metil-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]metil} benzonitrilo; 4-bencil-2-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6- [4-(2-cianobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-et¡l-6-{4-[3-(2-metoxietox¡)benc¡l]-3-metil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-(3,5-dimetoxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5-metil-4-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-{3-metil-4-[4-(metilsulfonil)bencil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il} -N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-[3-(2-metoxietoxi)bencil]-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4- bencil-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-M]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5- metil-2-(piridin-2-il)-4-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6- (4-bencil-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N- fenilpiridin-3-sulfonamida; 4- (2,5-dimetoxibencM)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(2,5-dimetoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-et'il-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{3-metil-4-[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{3-metil-5-oxo-4-[4-(trifluorometil)bencil]-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-et¡l-6-{3-metil-5-oxo-4-[3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5- metil-2-(piridin-2-il)-4-[3-(trifluorometil)bencil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 5- metil-2-(piridin-2-il)-4-[4-(trifluorometil)bencil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(3,5-dimetoxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -N]-N-etM-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4- (4-hjdroxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(4-hidroxibencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6- {4-[4-(dimetilamino)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N- etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 5- metil-2-(piridin-2-il)-4-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3- ona; 4-[4-(dimetilamino)bencil]-5-metil-2-(pir¡d¡n-2-¡l)-1 ,2-dihidro-3H-p¡razol-3-ona; N-etil-6-{3-metil-5-oxo-4-[2-(trifluorometil)bencil]-2, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-3-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-p¡ razo 1-1 -il)-N-(3-metilbutil)piridin- 3- sulfonam ida; 4- [3-(di metilamino)bencil]-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-{4-[3-(dimetilamino)bencil]-3-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-(4-metoxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(4-metoxibencil)-3-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenil piridin-3-sulfonamida; 4-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(pi ridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pi razol-3-ona; 4-(3-metoxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dih idro-3H-pirazol-3-ona ; N-etil-6-[4-(3-metox¡bencil)-3-metil-5-oxo-2, 5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-3-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol- 1 -il)-N-etil-N-fenilpi ridin-3-sulfonam ida ; N-etil-6-[4-(2-metoxibencil)-3-meti l-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-bencil-5-metil-2-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 , 2-d ihidro-3 H- pirazol-3-ona; N-etil-6-[4-(3-hidroxibencil)-3-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-benc'il-3-et'il-5-oxo-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol- 1 -i l)-N-etil-N-f en ¡Ipiridi n-3-sulfonamida; 4-(3-hidroxibencil)-5-metil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-{4-[4-(2-metoxietoxi)bencil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 4-bencil-5-etil-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 4-bencil-5-metil-2-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 2-[5-(azepan-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-4-bencil-5-metil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N,N-dietil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il] piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N,N-dietil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; N,N-dimetil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1-il] piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N,N-dimetil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro -1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-3-propil-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-(propan-2-il)piridin-3-sulfonam¡da; Hidrocloruro de 5-metil-4-(piridin-3-¡lmetil)-2-[5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil) piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Hidrocloruro de N-ter-butil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro- 1 H-pirazol-1-M]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-ciclopropil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-ciclopentil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-di idro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(2-feniletil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilp¡ridin-3-sulfonamida; 5- metil-4-(2-feniletil)-2-(piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; Hidrocloruro de N-metil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida; 2-{5-[(4-bencilpiperidin-1-il)sulfon¡l]piridin-2-il}-5-metil-4-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(2-fenilpropan-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{4-[(6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-(piridin-2-il)piridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(1-fenilciclopropil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-etil-6-{4-[(3-metoxipiridin-2-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-d i hidro-1 H-pirazol-1 -i l}-N-fenilpiridin-3-sulfonam ¡da; 6- [4-bencil-3-(metoximetil)-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[4-bencil-5-oxo-3-(trifluorometil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-etil-N- fenilpiridin-3-sulfonamida; 1-[5-(azepan-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]-3-metil-4-(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol- 5- olato; N-etil-6-{3-metil-5-oxo-4-[2-(piridin-2-il)etil]-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-(2-metoxietil)-N-metil-6-t3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; 6-[4-bencil-3-(2-metilpropil)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il] piridin-3-sulfonamida; 6- [3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[3-metil-5-oxo-4-(3-fenilpropil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-ciclopropil-N-metil-6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; N-ter-butil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H- pirazol-1 -il}piridin-3-sulfonamida; 6-{4-[(5-cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; 6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-p¡razol-1-il]piridin-3-carbox¡lato de ter-butilo; 6-[3-metil-5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-carboxilato de ter-butilo; N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-ter-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; N-etil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l]-N-fenil piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- -i l)-N-terc-butil-N-metilpirid i n-3-sulfonamida; N-etil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)met¡l]-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-fenilpiridin- 3-sulfonamida; 5-metil-2-[5-(fenilsulfonil)piridin-2-il]-4-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-ter-butil-6-{4-[(5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il}-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 6-{4-[(6-cianopiridin-3-il)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-d i hidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-etil-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Ácido (2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-d i hidro-1 H-pirazol-4-il)acético; 2-(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-di idro-1H-pirazol-4-il)- N.N-dimetilacetamida; (2-{5-tetil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il) acetato de metilo; (4-benc¡l-1 -{5-[et¡l(fen¡l)sulfamoil]pir¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡razol- 3- ¡l)acetato de etilo; 2-(2-{5-[et¡l(fenil)sulfamoM]p¡r¡d¡n-2-¡l}-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡razol-4-il)-N-metilacetamida; N-ter-but¡l-6-{4-[(5-metoxipir¡d¡n-2-¡l)metil]-3-metil-5-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 - il}-N-metilp¡rid¡n-3-sulfonamida; 2- (4-bencil-1 -{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-oxo-2, 5-dihidro-1 H-p¡razol-3-il)-N,N-dimet¡lacetamida; Ácido 3-(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol- 4- il)propanoico; 3- [(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol -4-il)metil]benzoato de metilo; 3-(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]pirid¡n-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il) propanoato de metilo; {2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-di idro-1 H-pirazol-4-il}(fenil) acetato de metilo; 2-[(2-{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)metil]benzoato de metilo; N-ciclopentil-N-etil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il] piridin-3-sulfonamida; N-ciclopentil-N-metil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-sulfonamida; 2-[(1 -{5-[etil(fenil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-metil-5-óxido-1 H-pirazol-4-il) metil]benzoato; 2- [5-{azepan-1-ilsulfonil)piridin-2-il]-4-(piridin-3-ilmetii)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-ciclopentil-N-metil-6-[5-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]pirid¡n-3-sulfonam¡da; N-c¡clopent¡l-N-et¡l-6-[5-oxo-4-(p¡r¡din-4-ilmet¡l)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il] piridin-3-sulfonamida; 3- (2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol- 4- il)-3-fenilpropanoato de metilo; N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; 6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo; N-ciclopentil-N-({6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il] piridin-3-il}sulfonil)glicinato de metilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2, 5-d ¡hidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-[2-(benciloxi)etil]-N-ciclopentilpiridin-3-sulfonarnida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol- 1-il )-N-[3-(benci loxi)propil]- N-ciclopentilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2, 5-d ¡hidro-1 H-pirazol- 1-il)-N-ciclopentil-N-(3-hidroxipropil)piridin-3-sulfonamida; 6-(4-benci I-5-OXO-2, 5-d ih idro- 1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-(2-hidroxietil) piridin-3-sulfonamida; (1S,2R)-2-[metil({6-[5-oxo-4-(pir¡d¡n-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il] piridin-3-il}sulfonil)amino] ciclopentanocarboxilato de metilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-(2, 3- dihidroxipropil)piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[2-(dimetilamino)etil]piridin-3-sulfonamida; 4-bencil-2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-[4-(ciclopentilmetil)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-N-etil-N-fenilpiridin- 3- sulfonamida; 4- bencil-2-{5-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)sulfonil]piridin-2-il}-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; N-(2,2-dimetilpropil)-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; N-(2-metilbutan-2-il)-6-[5-oxo-4-(pirid'in-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-[(1 R,3S)-3-(hidroximetil) ciclopentil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida; 6-(4-benc¡ I-5-OXO-2, 5-d ¡h id ro- 1 H-pirazol-1 -il)-N-metil-N-( 1-metilpi rrolidi n-3-il)p'iridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-2-metilpropil) piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡razol-1-il)p¡ridin-3-carbox¡lato de 2,2-dimetilpropilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-ciclopentil-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; N-c¡clopentil-6-{4-[(4-metox¡p¡ridin-3-¡l)metil]-5-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -il}-N-metilp¡r¡din-3-sulfonamida; N-metil-N-(2-metilbutan-2-il)-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-¡l]p¡ridin-3-sulfonam¡da; 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)-3-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanam¡da; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -M)-N-ciclopentil-N-[3-h id rox¡-2-(hidrox¡metil)prop¡l]p¡r¡din-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)-N-ciclopentil-N-[(2S)-2, 3-dihidroxipropil]piridin-3-sulfonamida; 6-[5-oxo-4-(p¡ridin-4-ilmetil)-2,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -il]piridin-3-carboxilato de 2,2-dimetilpropilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridin-3-sulfonamida; N-terc-butil-6-[5-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l]pirid i n- 3- sulfonamida; 4- bencil-2-(5-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}piridin-2-il)-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-[1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il]piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-metil-N-fenilpiri di n-3-sulfonamida; 3-{2-[5-(terc-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-di idro-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo; 3-{2-[5-(ter-butilsulfamoil)piridin-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il}-3- fenilpropanoato de etilo; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-terc-butil-N-(2,3-dihidroxipropil)piridin-3-sulfonamida; 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de N-(2,3-dihidroxipropil)-6-[5-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-N-fenilpiridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 3-(2-{5-[ciclopentil(metil)sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-il)-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo; Hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-ciclopent¡ I-N-[3-(dimetilamino) propil]piridin-3-sulfonamida; Hidrocloruro de 6-(4-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -i l)-N-ciclopenti I-N-[3-(dimetilamino)propil]piridin-3-sulfonamida.
18. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) (II) en la que R1, R2 son tales como se han definido en la reivindicación 1 y z representa un grupo alquilo, con un compuesto de la fórmula (III) (III) en la que R es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
19. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I).
20. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, asi como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento/la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
22. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento/la profilaxis de isquemia de los miembros inferiores, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias de origen isquémico como angina de pecho o infarto de miocardio, arterioesclerosis, accidentes vasculares cerebrales de origen isquémico, hipertensión pulmonar y todas las patologías provocadas por una oclusión vascular parcial o total.
23. Utilización de un com puesto de la fórmula (I ) segú n cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 1 7, para la preparación de u n medica mento destinado al tratamiento/la profilaxis de glaucomas, enfermedades renales o en enfermedades cerebrales de origen o no neurodegenerativo, anemias o un med icamento destinado a favorecer la cicatrización o agentes para acortar el periodo de convalecencia post-operatoria o un medicamento destinado al tratamiento de los estados de fatiga general o tam bién un medicamento utilizado con el fin de obtener sangre en el marco de las autotra nsfusiones necesarias después de intervenciones qui rúrgicas graves tales como cirug ía craneal o torácica o como operaciones cardiacas o a nivel carotídeo o aórtico.
24. Utilización de un compuesto de la fórmula (I ) según cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 1 7, para la preparación de un medicamento desti nado al tratamiento/la profilaxis de enfermedades cardiacas o periféricas de origen isquémico a través de una med ici na regenerativa utilizando células madre.
25. Asociación de un compuesto de la fórmula (I ) según cualq uiera de las reivind icaciones 1 a 17, con uno o más com puestos activos útiles en el tratam iento de hi pertensión, insuficiencia cardiaca, diabetes y anemia.
26. Procedimiento de ensayo homogéneo de medida directa por com plementación beta galactosidasa de la cantidad de la proteína H I F 1 -alfa en el núcleo de las células, preferentemente células H EK, después de tratamiento de dichas células con uno o más compuestos a ensayar que consiste en: (a) Sembrar, dichas células en un medio de cultivo apropiado; (b) Añadir el o los compuestos a ensayar a una concentración apropiada en un solvente apropiado a las células anteriormente sem bradas en dicho medio de cultivo; (c) I ncubar d ichas células así preparadas en un incubador a aproximadamente 37°C, ventajosamente durante aproximadamente 6 h; (d) Lisar las células con un tampón de lisis que contiene un sustrato qui m iolumi niscente de la beta galactosidasa ; (e) I ncubar sin luz antes de la lectura y medida de la lumi niscencia que es función de la actividad de la beta galactosidasa.
27. Procedimiento de Ensayo según la reivindicación anterior, caracterizado porq ue el o los compuestos a ensayar se eligen entre los com puestos según cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 1 7.
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