MX2011006627A - Derivados de 6-cicloamino-2,3-di-piridinil-imidazo[1,2-b]-piridazi na, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents
Derivados de 6-cicloamino-2,3-di-piridinil-imidazo[1,2-b]-piridazi na, su preparacion y su uso en terapeutica.Info
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invencion se refiere a derivados de 6-cictoamino-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina, que responden a la fórmula general (I). Procedimiento de preparación y uso en terapeutaca, en el tratamiento o prevencion de enfermedades que implican la caseína quinasa 1 epsilon y/o la caseína quinasa 1 delta.
Description
DERIVADOS DE 6-CICLOAMINO-2.3-DI-PIRIDINIL-IMIDAZOM .2- bl-PIRIDAZINA. SU PREPARACION Y SU USO EN
TERAPEUTICA.
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a derivados de 6-cicloamino-2,3-di-piridinilimidazo[1 ,2-£>]piridazina, a su preparación y su uso en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican caseína quinasa 1 epsilon y/o caseína quinasa 1 delta.
Antecedentes de la Invención
La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I):
en donde:
- R2 representa un grupo piridinilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
- A representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de
carbono eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc ó Rd) o un átomo de carbono sustituido con un grupo Re y un grupo Rd o dos grupos Re2!
estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
Ra. Rb y c se definen de forma que:
dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Ra y R pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
b y c pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo
de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
Rei representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que comprende eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el átomo de flúor y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo;
Dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica que comprende eventualmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
- Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;
- R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por:
Ct-Z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 7 átomos de carbono una cadena carbonada que puede tener de 1 a 7 átomos de carbono;
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo;
alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono representa una cadena carbonada divalente de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metileno, etileno, 1 -metiletileno o propileno;
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
acilo, un grupo alquilo-C(O)-;
hidroxilo, un grupo -OH;
- monoamina cíclica, una cadena carbonada cíclica saturada que comprende 1 átomo de nitrógeno;
hidroxialquilo, un grupo alquilo en donde un átomo de hidrógeno ha sido sustituido con un grupo hidroxilo;
alcoxi, un grupo -O-alquilo;
- alquiltio, un grupo -S-alquilo;
fluoroalquilo, un grupo alquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor;
fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor;
- un átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo
o de yodo;
arilo, un grupo aromático mono- o bicíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupo arilo, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo.
Como ejemplos no limitantes de aminas o diaminas cíclicas formadas por N, A, L y B, se pueden citar particularmente aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, homopiperidina, decahidro-quinolina, decahidroisoquinolina, azabiciclo-heptano, azabiciclo-octano, azabiciclo-nonano, aza-oxo-biciclo-heptano, aza-tía-biciclo-heptano, aza-oxo-biciclo-octano, aza-tía-biciclo-octano; piperazina, homopiperazina, diaza-ciclooctano, diaza-ciclononano, diaza-ciclodecano, diaza-cicloundecano, octahidropirrolo-pirazina, octahidropirrolo-diazepina , octahidropirrolo-pirrol, octahidropirrolo-piridina, decahidronaftiridina, diazabiciclo-heptano, diazabiciclo-octano, diazabiciclo-nonano, diazaespiro-heptano, diazaespiro-octano, diazaespiro-nonano, diazaespiro-decano, diazaespiro-undecano, oxa-diazaespiro-undecano.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
- L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
- R2 representa un grupo piridinilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el flúor y el grupo metilo;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
- R7 y Re representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objetivos de la invención, un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para
los que:
- A representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa bien un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd;
estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
Ra, Rb y Rc se definen de forma que:
dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
b y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
- A representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa un átomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd;
estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
Ra, Rb y Rc se definen de forma que:
dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de 1
a 6 átomos de carbono;
Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Ra y Re pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
y e pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo
! : ;
de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
Rei representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que comprenden eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el átomo de flúor y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo;
- Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;
- R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un séptimo grupo de compuestos está constituido por r
los compuestos para los cuales:
- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazinilo o hexahidropirrolopirrolilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un octavo grupo de compuestos está constituido por
, i
los compuestos para los que:
la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo pirrolidinil-piperidinilo;
- siendo R2, 3, R7 y Rs definidos tal como anteriormente. Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un noveno grupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los cuales:
- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo (3S)-3-metil-piperazin-1 -ilo, 3,3-dimetil-piperazin-1 -ilo, 4-isopropil-piperazin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, (3R)-3-isopropil-piperazin-1 -ilo, (c/'s)-5-metil-hexa h id ro-p i rrolo[3,4-c] pirro 1-2(1 H)-ilo;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un décimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilo;
siendo los demás grupos tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la
Invención, un undécimo grupo de compuestos está constituido por
! : . ' ·
los compuestos para los cuales:
- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo (3S)-3-metil-piperazin-1 -ilo, 3,3-dimetil-piperazin-1 -ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, piperazin-1 -ilo, (3f?)-3-isopropil-piperazin-1-ilo, (c/s)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-ilo, 4-pirrol¡din-1 -il-piperidin-1 -ilo;
- R2 representa un grupo piridinilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el flúor y el
grupo metilo;
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
- R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
En el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos objetivos de la invención se pueden citar principalmente:
6-[(3S)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(piridin-4-il)-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-¿>]piridaz¡na;
6-[(3S)-3-metil-piperazin-1-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina;
6-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)-2-(piridin-3-il)-imidazo[1,2-o]piridazina;
6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(piridin-3-ii)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina;
2-(5-fluoro-piridin-3-il)-6-[(3S)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(p¡ridin-4-il)-imidazo[1 ,2-?]piridazina;
2-(5-fluoro-piridin-3-il)-6-[(3S)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2- 5]piridazina;
2-(5-fluoro-piridin-3-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1 i I ) 3—
i .
(piridin-4-il)-imidazo[1,2- )]piridazina;
6-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(5-metil-piridin-3-il)-¡midazo[1 ,2-¿»]piridazina;
6-piperazin-1-il-2,3-di-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina ;
6-[(3S)-3-metil-piperazm-1-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-6]piridazina;
6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-2,3-di-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2 £>]piridazina;
6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1,2- 3]piridazina;
6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-8-metil-2,3-di-(piridin-4-il)-imidazo[1,2-£>]piridazina
6-[(3ft)-3-isopropil-piperazin-1-il]-2,3-di-(piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-2,3-di-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2 £>]piridazina;
6-(4-¡soprop¡l-piperazin-1-il)-3-(2-metil-p¡ridin-4-il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-?]piridazina;
6-[(c/s)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2,3-di-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-_?]piridazina;
2,3-di-(piridin-4-il)-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1 -il)-imidazo[1,2-j ]piridazina;
2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-[(3S)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-[(3S)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1 - i I ) - 3 - (piridin-4-il)-imidazo[1 ,2- )]piridazina;
2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina;
Conforme a la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo al procedimiento general descrito en el Esquema de Reacción 1 siguiente.
Esquema de Reacción 1
De manera general y como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, los derivados de 6-cicloamino-2,3-di-piridinil-imidazo[1 ,2-b]piridazina de fórmula general (I), en donde R2, R3, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de un derivado de 3-(piridin-4-il)im¡dazo[1 ,2-¿>]p¡r¡dazina de fórmula general (II), en donde R2,
R3. R7 y Re son tal como se han definido anteriormente y X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno, por tratamiento mediante una amina de fórmula general (lia) en donde A, L y B son tal como se han definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar por calentamiento de los reactivos en un solvente polar, tal como pentanol o dimetilsulfóxido.
Los derivados de imidazo[1 ,2-ó]piridazina de fórmula general (II) pueden prepararse por acoplamiento catalizado por un metal entre un derivado de 3-halogenoimidazo[1 ,2-_?]piridaz¡na de fórmula general (III) en donde R2, Xe, 7, y Re son tal como se han definido anteriormente y X3 representa un halógeno tal como bromo o yodo y más particularmente yodo y un derivado de piridina de fórmula general (Illa) en donde R3 es tal como se ha definido anteriormente y M representa un grupo trialquilestannilo, más frecuentemente un grupo tributilestannilo, o un grupo
! i
dihidroxiborilo o dialcoxiborilo, más frecuentemente un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,3,2-dioxaborolan-2-ilo de acuerdo a las condiciones de Stille o de Suzuki.
Los acoplamientos de acuerdo al método de Stille se realizan por ejemplo por calentamiento en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio o el yoduro de cobre, en un solvente tal como la N,N-dimetilacetamida.
Los acoplamientos de acuerdo al método de Suzuki se
realizan por ejemplo por calentamiento en presencia de un catalizador, tal como el 1 , 1 '-¿ts
(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, de una base mineral, tal como el carbonato de cesio, en una mezcla de solventes, tales como el dioxano y el agua.
Los derivados de 3-halogenoimidazo[1 ,2-b]piridazina de fórmula general (III) se obtienen por bromación o iodación regioselectiva de un derivado de imidazo[1 ,2-¿>]piridazina de fórmula general (IV), en donde R2, ?ß, R7 y Re son tal como se han definido anteriormente. Esta reacción puede realizarse por medio de /V-bromo- o yodosuccinimida o de monocloruro de yodo en un solvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo.
i
Los derivados de imidazo[1 ,2-6]piridazina de fórmula I : . :
general (IV) son conocidos (Journal of Heterocyclic Chemistry
(2002), 39(4), 737-742) o pueden prepararse por analogía con métodos conocidos por el experto en la técnica
En una segunda alternativa, de acuerdo al Esquema de
Reacción 2, los derivados de 6-cicloamino-2,3-di-piridinil-imidazo[1 ,2-£>]piridazina de fórmula general (I) tal como se han definido anteriormente, püeden prepararse en dos etapas a partir de un derivado de imidazo[1 ,2-ó]piridazina de fórmula general (V) en dónde R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente.
Esquema de Reacción 2
e acuerdo a una primera aproximación, la reacción de un derivado de imidazo[1 ,2-ó]piridazina de fórmula general (V) sobre la mezcla de un derivado de piridina de fórmula general (Va) en donde R3 se define tal como anteriormente, y de cloroformiato de alquilo en donde el grupo alquilo representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo cloroformiato de etilo, conduce al
derivado de fórmula general (VI) en donde R2, A, L, B, R3, R? y Re son tal como se han definido anteriormente. El derivado de fórmula general (VI) se oxida a continuación con orto-cloranilo en un solvente, tal como tolueno, para conducir los derivados de la 6-cicloamino-2,3-di-piridazinil-imidazo[1 ,2-/)]piridazina de fórmula general (I).
De acuerdo a una segunda aproximación, una bromación o una yodación aromática regioselectiva de derivados de imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na de fórmula general (V) conduce a los derivados de 3-bromo- o yodo-imidazo[1 ,2-£»]piridazina de fórmula general (VII) en donde R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente y X3 representa un halógeno tal como bromo o yodo, más particularmente yodo. Esta reacción puede realizarse por medio de A/-bromo- o yodosuccinimida o de monocloruro de yodo en un solvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo.
Los derivados de 6-cicloamino-2,3-di-piridinil-imidazo[1 ,2-/?]piridazina de fórmula general (I), se preparan luego por acoplamiento catalizado por un metal entre estos derivados de 3-bromo- o yodoimidazo[1 ,2-b]piridazina de fórmula general (VII) y un derivado de piridina de fórmula general (Illa) tal como se ha definido anteriormente de acuerdo a las condiciones de Stille o de Suzuki.
En una tercera alternativa, de acuerdo al Esquema de Reacción 3, los derivados de 6-cicloamino-2,3-di-pirid¡nil-
¡midazo[1 ,2-o]piridazina de fórmula general (I) tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse en tres etapas a partir de un derivado de 2-bromoimidazo[1 ,2-o]piridazina de fórmula general (VIII) en donde A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente .
La yodación aromática regioselectiva de derivados de imidazo[1 ,2-£)]piridazina de fórmula general (VIII) conduce a los derivados de 2-bromo-3-yodoimidazo[1 ,2-6]piridazina de fórmula general (IX) en donde A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente. Esta reacción puede realizarse por medio de /V-yodosuccinimida o de monocloruro de yodo en un solvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo.
Esquema de Reacción 3
(VIII) (IX)
Una primera reacción regioselectiva de acoplamiento catalizado por un metal entre estos derivados 2-bromo-3-yodo-imidazo[1 ,2-o]piridazina de fórmula general (IX) y un derivado de piridina de fórmula general (Illa) tal como se ha definido anteriormente de acuerdo a las condiciones de Stille o de Suzuki, conduce a los 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]piridazina de fórmula general (X) en donde A, L, B, R3, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente.
Finalmente una segunda reacción de acoplamiento catalizado por un metal entre un derivado 2-bromo-3-yodo-imidazo[1 ,2-£>]piridaz¡na de fórmula general (X) y un derivado de i
piridina de fórmula general (Xa) en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente y M representa un grupo trialquilestannilo, lo más frecuentemente un grupo tributilestannilo, o un grupo dihidroxiborilo o dialcoxiborilo, lo más frecuentemente un grupo 4,4,5,5-tetrametiM ,3,3,2-dioxaborolan-2-ilo de acuerdo a las condiciones de Stille o de Suzuki, conduce a los 6-cicloamino-2,3-di-piridinil-imidazo[1 ,2-¿)]piridazina de fórmula general (I) tal como se han definido anteriormente
Los acoplamientos de acuerdo al método de Stille se realizan por ejemplo por calentamiento en presencia de un catalizador, tal como el tetrakis(trifenilfosfina)paladio o el yoduro de cobre, en un solvente tal como la N,N-dimetilacetamida.
Precursores
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Los derivados de 3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-¿>]piridazina de fórmula general (V) tal como se han definido anteriormente pueden prepararse por condensación entre un derivado de piridazin-3-ilamina de fórmula general (XI) en donde A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente y un derivado de 2-bromo, cloro- o yodoetan-1 -ona de fórmula general (Xla) en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente y X representa un átomo de bromo, de cloro o de yodo.
La reacción se puede realizar por calentamiento de los i
reactivos en un solvente polar tal como etanol o butanol.
Los derivados de piridazin-3-ilamina de fórmula general (XI) son conocidos (Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(12), 3507-3525) o pueden prepararse por analogía con métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los derivados de 3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-6]piridazina de fórmula general (V) tal como se han definido anteriormente pueden prepararse igualmente por reacción de acoplamiento l
catalizada por un metal entre los derivados 2-bromo-imidazo[1 ,2-_?]piridazina de fórmula general (VIII) tal como se han definido anteriormente y un derivado de piridina de fórmula general (Xa) tal como se ha definido anteriormente de acuerdo a las condiciones de Stille o de Suzuki.
Los derivados de 2-bromo-imidazo[1 ,2-6]piridazina de fórmula general (VIII) pueden prepararse a partir de un derivado de 2-bromo-imidazo[1 ,2-£»]piridazina de fórmula general (XII), en
donde R7 y R8 son tal como se ha definido anteriormente y X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno más particularmente cloro por tratamiento por medio de una amina de fórmula general (Na) tal como se ha definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar por calentamiento de lo,s reactivos en un solvente polar, tal como pentanol o dimetilsulfóxido.
Los derivados de 2-bromo-imidazo[1 ,2-£>]piridaz¡na de fórmula general (XII) se obtienen en dos etapas a partir de una 5-halogeno-piridazin-3-ilamina de fórmula general (XIV) en donde X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno más particularmente cloro y R7 y R8 son tal como se ha definido anteriormente. Así, los derivados de 5-halogeno-piridazin-3-ilamina de fórmula general (XI) se alquilan por medio de 2-bromo-o de 2-cloro-acetato de alquilo, por ejemplo 2-bromoacetato de
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etilo para conducir a un bromohidrato o un clorohidrato de 6-amino-3-halogeno-1 -(alcoxicarbonilmetil)-piridazin-l-io de fórmula general (XIII) para la que X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno más particularmente cloro mientras que R7 y R8 son tal como se ha definido anteriormente. Los bromohidratos o clorohidratos de 6-amino-3-halogeno-1 -(alcoxicarbonilmetil)-piridazin-l -io de fórmula general (XIII) se ciclan por medio de oxibromuro de fósforo para dar los derivados de 2-bromo-3-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-d]piridazina de fórmula general (XII).
En el texto anterior, se entiende por grupo saliente, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con migración de un par de electrones. Este grupo puede, por ejemplo, ser reemplazado fácilmente por otro grupo, por ejemplo, durante una reacción de sustitución. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los
halógenos o un grupo hidroxllo activado, tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para sus preparaciones se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p. 310-316.
Grupos protectores
Para los compuestos de fórmula general (I) o (lia) tales como se han definido anteriormente y en el caso en donde el grupo N-A-L-B comprenda una función amina primaria o secundaria, esta función se puede proteger eventualmente durante la síntesis con un grupo protector, por ejemplo un bencilo o un f-butiloxicarbonilo.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los proporcionados en la tabla 1 siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas respectivamente de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Ejemplo 1 (compuesto No. 13): 6-f 3.3-dimetil-piperazin-1 - i I - 3 -(2-metil- iridin-4-il)-2-(piridin-4-ll)-imidazoH ,2-blpiridazina
Etapa 1.1. 6-cloro-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una solución de 24.0 g (85.3 moles) de 3-amino-6-cloro-piridazina en 1.5 I de etanol a reflujo, se añadió en porciones 33.2g (256 moles) de bromohidrato de 2-bromo-1 -(piridin-4-il)-etanona (CAS 5469-69-2) luego 12.0 mi (85.4 moles) de trietilamina gota a gota en 45 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo rojizo-marrón se retomó en cloroformo y 300 mi de una solución de sosa 1N. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se filtró, el residuo sólido lavado con cloroformo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio para dar 13 g de un sólido marrón después de evaporación del solvente. El residuo se purificó sobre columna de 500 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (97/3/0.3) para dar 10.1 g de 6-cloro-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-ojpiridazina en forma de sólido beis oscuro después de trituración en éter diisopropílico, filtración y secado bajo presión reducida.
PF 203 - 205°C
RMN 1H (DMSOd6) d: 9.15 (s, 1H); 8.70 (d, 2H); 8.30 (d, 1H);
8.0 (d, 2H); 7.45 (d, 1H) ppm.
Etapa 1.2.6-cloro-3-yodo-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-o]piridazina
A una solución de 10.4 g (45.1 moles) de 6-cloro-2-(piridin-4-¡l)-imidazo[1 ,2-£>]pindazina en 1 I de cloroformo, se añadieron a temperatura ambiente, 21.9 g (135 moles) de cloruro de yodo en 100 mi de metanol. Después de 24 h de reacción, la mezcla se vertió luego sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se decoloró por adición de una solución acuosa 5% de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida para dar 14.4 g de 6-cloro-3-iodo-2-(piridin-4-il)-¡midazo[1 ,2-£>]piridazina en forma de sólido beis, que contenía aproximadamente 10% de 6-cloro-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2- 3]piridazina después de trituración en 200 mi de acetonitrilo, filtración y secado.
RMN 1H (DMSOde) d: 8.75 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 8.15 (d, 2H); 7.50 (d, 1H) ppm.
Etapa 1.3.6-cloro-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(piridin-4-l)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una mezcla de 2.85 g (6.39 moles) de 6-cloro-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-o]piridazina, de 1.14 g (6.12 moles) de ácido (2-metil-4-piridinil)borónico (CAS 579476-63-4) y de 6.3 g (19 moles) de carbonato de cesio en 400 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y de agua (9/1), se añadieron después de desgasificación por medio de argón 0.47 g (0.58 moles) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (CAS 72287-26-4). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se retomó en cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de 110 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (96/4/0.4) para dar 1.35 g de 6-cloro-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-o]piridazina en forma de un polvo blanco después de trituración en acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 218 - 222°C
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RMN 1H (DMSOd6) d: 8.60 (d, 1H); 8.55 (d, 2H); 7.95 (d,
1H); 7.50 (d, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 2.60 (s, 3H) ppm.
Etapa 1.4.6-(3,3-d¡metil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-pir¡din-4-il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una mezcla de 0.500 g (1.55 moles) de 6-cloro-3-(2-metil-pirid¡n-4-il)-2-(pir¡din-4-il)-imidazo[1 ,2- 3]piridazina y de 0.52 g (4.7 moles) de 2,2-dimetilpiperazina en 5 mi de pentanol se calentó a reflujo durante 24 horas a 150°C. El medio de reacción se enfrió y luego se vertió sobre una solución acuosa de ácido clorhídrico acuoso 2 M. La fase acuosa se lavó con éter dietílico y luego se basificó con una solución acuosa de sosa 2N y el producto se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se purificó sobre 35 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco
(94/6/0.6) para dar 0.17 g de 6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-6]piridazina en forma de un polvo beis después de solución en 10 mi de acetonitrilo y cristalización por adición de éter dietílico, filtración y secado.
PF: 185 - 187°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.60 (m, 3H); 7.80 (d, 1H); 7.60 (d, 2H);
7.50 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 6.95 (d, 1H); 3.45 (dd, 2H); 3.30 (s, 2H); 3.10 (dd, 2H); 2.65 (s, 3H); 1.2 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 2 (compuesto No. 14): 6-(3,3-dimetil-piperaz¡n-1 -il)-8-metil-2.3-di-(piridin-4-il)-imidazof1 ,2-plpiridazina
Etapa 2.1.3-amino-6-cloro-4-metil-piridazina y 3-amino-cloro-5-metil-piridazina
En una autoclave, se calentó una suspensión de 50.0 g (307 moles) de 3,6-dicloro-4-metil-piridazina en 170 mi de amoniaco al 30% a 120°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre 200 mi de agua y el sólido se recuperó por filtración. Después de secado bajo presión reducida la mezcla de productos se recristalizó en acetato de etilo para dar 40 g de una mezcla de
3- amino-6-cloro-4-metil-piridazina y de 3-amino-6-cloro-5-metil-piridazina (32/68).
RMN 1H (CDCI3): 7.15 y 6.75 (s y s, 1H); 5.0 (señal amplia, 2H); 2.35 y 2.25 (s y s, 3H).
Etapa 2.2. bromuro de 6-amino-3-cloro-1-etoxicarbonilmetil-5-metil-piridazin-1 -io y de 6-amino-3-cloro-1 -etoxicarbonilmetil- 4- metil-piridazin-1-io
A una solución de 36.0 g (251 moles) de la mezcla de 3-amino-6-cloro-4-metil-piridazina y de 3-amino-6-cloro-5-metil-piridazina (32/68) en 350 mi de etanol a reflujo, se adicionaron en porciones 30.6 mi (275 moles) de 2-bromoacetato de etilo y el calentamiento se mantuvo durante 24 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se concentró parcialmente bajo presión reducida luego se diluyó con 200 mi de acetona, la suspensión se enfrió a 0°C y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se concentró luego parcialmente bajo presión reducida luego se diluyó con 150 mi de acetona y la suspensión se enfrió de nuevo a 0°C. El precipitado se separó por filtración y se juntó al primer filtrado. Después de secado, se obtuvo así un total de 29.8 g de una mezcla de bromuro de 6-amino-3-cloro-1 -etoxicarbonilmetil-4-metil-piridazin-1 -io y de 6-amino-3-cloro-1 -etoxicarbonilmetil-5-metil-piridazin-1 -io (30/70).
RMN H (MeOD): 7.90 y 7.55 (s y s, 1H); 5.30 y 5.25 (s y s,
2H); 4.35 (c, 2H); 2.50 y 2.45 (s y s, 3H); 1.35 (t, 3H).
Etapa 2.3.2-bromo-6-cloro/bromo-7-metil-imidazo[1 ,2-bjpiridazina y 2-bromo-6-cloro/bromo-8-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una mezcla de 27.8 g (89.5 moles) de 6-amino-3-cloro-1 -etoxicarbonilmetil-4-metil-p¡ridaz¡n-1 - i o, de 6-amino-3-cloro-1-etoxicarbonilmetil-5-metil-piridazin-1 -io (30/70) y de 82 g (286 moles) de oxibromuro de fósforo en 100 mi de tolueno se calentó a 160°C durante 1 hora en un tubo sellado. Después de enfriar, el sólido depositado sobre las paredes se desprendió y la mezcla se vertió sobre 500 mi de agua a 0°C. La fase acuosa se basificó entonces por adición de amoniaco y después de 1 hora de agitación, el producto se disolvió por medio de cloroformo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 22 g a un sólido marrón. El sólido se purificó luego por cromatografía sobre una columna de 450 g de gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar 5.0 g de 2-bromo-6-cloro-8-metil-imidazo[1 ,2-/>]p¡ridazina que contenía 2,6-dibromo-8-metil-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina en forma de polvo blanco (41/59).
RMN 1H (CDCI3): 7.80 (s, 1H); 6.85 y 7.00 (s y S, 1H); 2.55 (s, 3H).
El seguimiento de la elución con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (90/10/1) dio 15,2 g de 2-bromo-6-cloro/bromo-7-metil-imidazo[1 ,2-£>]piridazina que
contenía 2,6-dibromo-7-metil-im¡dazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un polvo rosado.
RMN 1H (CDCI3): 7.95 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 2.55 (s, 3H). Etapa 2.4.2-bromo-6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-8-metil-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una mezcla de 4.95 g (aproximadamente 20 moles) de 2- t
bromo-6-cloro-8-metil-¡midazo[1 ,2-6]piridazina que contenía 2,6-dibromo-8-metil-imidazo[1 ,2-bjpiridazina, de 2.5 g (22 moles) de 2,2-dimetilpiperazina y de 2.8 mi de trietilamina en 60 mi de pentanol se calentó a 150°C durante 3 días en un tubo sellado. Después de enfriar, el medio de reacción se vertió sobre una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y después se basificó con una solución de acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con i · ¦ :
diclorbmetano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y
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el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido beis obtenido se purificó sobre una columna de 80 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (95/65/0.5) para dar 4.6 g de 2-bromo-6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-8-metil-imidazo[1 ,2-6]piridazina en forma de un
polvo blanco.
PF: 139 - 141°C.
RMN 1H (CDCI3) d: 7.65 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 3.5 (m, 2H); 3.30 (s, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.60 (s, 3H); 1.25 (s, 6H) ppm.
Etapa 2.5.6-(3,3-d¡metil-piperaz¡n-1 -il)-8-metil-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una mezcla de 4.64 g (14.3 moles) de 2-bromo-6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -M)-8-metil-imidazo[1 ,2-£>]piridazina y de 2.5 g (17 moles) de ácido (4-piridinil)borónico (CAS 1692-15-5) en 100 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9/1), se añadieron después de desgasificación por medio de argón, 14 g (43 moles) de carbonato de cesio y 1.05 g (1.29 moles) de complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) y de diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2). Después de 8 horas de agitación a reflujo, el medio de reacción se vertió sobre una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se lavó con acetato de
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etilo y después se basificó con una solución de acuosa de amoniaco y el producto se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó a presión reducida. El aceite negro obtenido se purificó por cromatografía sobre una columna de 120 g de gel de
sílice eluyendo con un mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (95/65/0.5) para dar 3.1 g de 6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-8-metil-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-?]piridazina en forma de un aceite.
RMN 1H (CDCI3) d: 8.70 (d, 2H); 8.15 (s, 1H); 7.85 (d, 2H); 6.70 (s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.30 (s, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.70 (s, 3H); 1.30 (s, 6H) ppm.
Etapa 2.6.6-(3,3-dimetil-píperazin-1 -il)-3-yodo-8-metil-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una solución de 3.13 g (9.71 moles) de 6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-8-metil-2-(piridin-4-il)-imidazo[ ,2-¿>]piridazina en 80 mi de diclorometano se añadieron a temperatura ambiente 19.4 mi (19.4 moles) de una solución 1 M de cloruro de yodo en diclorometano. Después de 2 horas de reacción, la solución se vertió luego sobre 150 mi de agua y se basificó por adición de bicarbonato de sodio y la mezcla se decoloró por adición, en porciones, de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite marrón que se purificó por cromatografía sobre una columna de 120 g de gel de sílice eluyendo con una de
diclorometano, metanol y amoniaco (90/10/1) para dar 3.35 g de 6-(3,3-dimetM-piperazin-1-M)-3-yodo-8-metil-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-/5]piridazina en forma de sólido beis.
PF: 153 - 155°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.75 (d, 2H); 8.15 (d, 2H); 6.75 (s, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.40 (s, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.70 (s, 3H); 1.30 (s, 6H) ppm.
Etapa 2.7.6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -M)-8-metil-2,3-di-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una mezcla de 0.40 g (0.89 moles) de 6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -M)-3-yodo-8-metil-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2- ' i . <
ójpiridazina y de 0.155 g (1.07 moles) de ácido (4-piridinil)borónico (CAS 1692-15-5) en 15 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9/1), se añadieron después de desgasificación por medio de argón, 0.87 g (2.7 moles) de carbonato de cesio y 0.057 g (0.08 moles) de complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) y de diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2- CAS 851232-71-8). Después de 18 horas de reacción, el medio de reacción se vertió sobre 150 mi de agua y el producto se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó a presión reducida. El aceite negro obtenido se purificó por cromatografía sobre columna de 40 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (95/65/0.5) para dar 0.039 g de 6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-8-metil-2,3-di-(piridin-4-il)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazina en forma de polvo beis después de cristalización en acetonitrilo, filtración y secado.
PF = 211 - 213°C
RMN H (CDCI3) d: 8.70 (d, 2H); 8.60 (d, 2H); 7.60 (m, 4H); 6.75 (s, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.25 (s, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.70 (s, 3H); 1.20 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 3 (compuesto No. 12): 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2,3-di -(pirid i n -4-il)-im idazoH ,2-bl piridazina
Etapa 3.1.6-cloro-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Un mezcla de 3.80 g (28.1 moles) de 3-amino-6-cloro-piridazina y de 5.00 g (17.8 moles) de bromohidrato de 2-bromo-1 -(piridin-4-il)-etanona en 50 mi de etanol se calentó en el microondas a 140°C durante 50 minutos. Después de enfriar, el
solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se retomó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y luego se cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5) para conducir a 1.97 g de 6-cloro-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-í]piridazina en forma de polvo amarillo.
LC/EM: M + H+ = 231.
RMN 1H (CDCI3) d: 8.71 (dd, 2H); 8.33 (d, 1H); 7.93 (dd, 1H); 7.82 (dd, 2H); 7.11 (d, 1H).
Etapa 3.2.6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Un mezcla de 1.95 g (8.45 moles) de 6-cloro-2-(piridin-4-il)-imidazo[ ,2-ó]piridazina y de 2.4 g (21 moles) de 2,2-dimetilpiperazina se calentó en horno microondas a 150°C durante 13 horas. El medio se enfrió entonces y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite naranja obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de una solución 1 M de amoniaco en metanol en (95/5) para dar 1.63 g de 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-/)]piridazina en forma de espuma
amarilla.
LC/EM: M + H+ = 309
RMN H1 (D SO-d6): 8.67 (d, 1H); 8.57 (dd, 2H); 7.86 (m, 3 H); 7.23 (d, 1H); 3.41 (m, 2H); 3.25 (s, 2H); 3.17 (d, 1H); 2.84 (m, 2H); 1.95 (s a, 1H); 1.07 (s, 6H).
Etapa 3.3.6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-3-yodo-2-(piridin-4-M)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una solución de 1.37 g (4.45 moles) de 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(piridin-4-il)-imidazo[1,2-6]piridazina en 20 mi de cloroformo, se añadió una solución de 1.80 g (11.1 moles) de monocloruro de yodo en 5 mi metanol. La suspensión obtenida se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio luego se añadió, en porciones, tiosulfato de sodio hasta que el medio de reacción se quedó amarillo. El sólido se separó por filtración y se secó con aire para dar 1.95 g de producto 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 - í I ) - 3 -yodo-2-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-£>]piridazina en forma de polvo ?
amarillo.
RMN H1 (DMSO-d6): 9.0 (s a, 2H); 8.70 (d, 2H); 8.10 (d, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.3 (m, 2H); 1.40 (s, 6H).
Etapa 3.4.6-(3,3-dimetilp¡perazin-1 -íl)-2,3-d¡-(p¡ridin-4-il)- imidazo[1 ,2-b]piridazina
Después de desgasificación, una mezcla de 0.28 g (0.55 moles) de 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-3-yodo-2-(piridin-4-il)- imidazo[1 ,2-6]piridazina, de 0.095 g (0.77 moles) de ácido (piridin-4-il)borónico, de 0.89 (2.7 moles) de carbonato de cesio y de 45 mg (0.055 moles) de complejo de 1,1'- bis(difenilfosfinoferrocenodicloro-paladio (II) y diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2 - CAS 851232-71-8) en 4 mi de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (75/2) se calentó en un horno microondas a 105°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó en agua. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El aceite obtenido se cromatografía sobre gel de sílice
I : '
eluyendo con una mezcla de una solución 1 M de amoniaco en una mezcla de metanol y diclorometano (3/97) para dar 0.070 g de polvo amarillo.
LC/EM: M + H* = 386
RMN H1 (DMSO-d6): 8.70 (d, 2H); 8.54 (d, 2H); 7.96 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.34 (d, 1H); 3.45 - 3.10 (m, 4H); 2.83 (m, 2H); 1.05 (6H).
Ejemplo 4 (compuesto No. 3): 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2-(piridin-3-il)-3-(piridin-4-il)-imidazof1 ,2-fel piridazina
Etapa 4.1.6-cloro-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una suspensión de 2.80 g (11.9 moles) de 3-amino-6-cloro-piridazina, de 3.69 g (13.2 moles) de bromohidrato de 2-bromo-1-(pir¡din-3-il)-etanona y de 3.7 mi (26 moles) de trietilamina en 45 mi de etanol se calentó en el microondas a 140°C durante 50 minutos. Después de enfriar, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre columna de 120 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5) para dar 0.77 g de producto en forma de polvo beis después de trituración en heptano, filtración y secado bajo presión reducida.
LC/EM: M + H+ = 231
RMN 1H (DMSO-d6): 9.25 (s, 1H)¡ 9.00 (s, 1H)¡ 8.60 (d, 1H); 8.40 (dt, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H).
Etapa 4.2.6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina
Una mezcla de 0.77 g (3.3 moles) de 6-cloro-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-jb]piridazina y de 1.1 g (9.6 moles) de 2,2-dimetilpiperazina en 7 mi de etanol se calentó en el microondas a 150°C durante 13 horas. El medio se enfrió entonces y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite naranja obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 1 M de amoniaco en metanol (97/3) para dar 0.89 g de 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-£»]piridazina en forma de polvo amarillo.
LC/EM: + H+ = 309
RMN H (DMSO-d6): 9.14 (d, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.20 (d. 1H); 3.41 (t, 2H); 2.86 (t, 2H); 1.95 (s a, 2H); 1.08 (s, 6H).
Etapa 4.3.6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-3-yodo-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
A una · solución de 0.870 g (2.82 moles) de 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-/?]piridazina en 10
mi de cloroformo, se añadió una solución de 0.600 g (3.70 moles) de monocloruro1 de yodo en 4 mi de metanol. La suspensión naranja se agitó luego durante 3 horas luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo. Luego se añadió una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio luego se añadió, en porciones, tiosulfato de sodio hasta que la mezcla de reacción se mantuvo amarilla. El sólido se separó por filtración y se secó al aire para dar 0.90 g de producto 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 - il)-3-yodo-2-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-fcjpiridazina en forma de polvo beis.
LC/EM: + H+ = 435
R N 1H (DMSO-de): 9.26 (s, 1H); 8.57 (d, 1H); 8.39 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 3.75 - 3.10 (m, 6H); 1.25
(s, 6H).
Etapa 4.4.6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2,3-di-(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Después de desgasificación, una mezcla de 0.400 g (0.92 moles) de 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-3-yodo-2-(piridin-3-il)- i
imidazo[1 ,2-6]piridazina, de 0.150 g (1.22 moles) de ácido (piridin-4-il)borónico, de 0.89 (2.7 moles) de carbonato de cesio y de 75 mg (0.092 moles) de complejo de 1,1'-
6is(difenilfosfinoferrocenodicloro-paladio (II) y de diclorometano (PdCI2(dppf).CH2Cl2) en 6 mi de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (3/1) se calentó en un horno microondas a 105°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó para dar un aceite verde. El aceite obtenido se cromatografía sobre una columna de 25 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de una solución 1M de amoniaco en metanol y diclorometano (5/95) para dar 0.170 g de 6-(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-2,3-di(piridin-3-il)-imidazo[1 ,2-/5]piridazina en forma de polvo gris.
LC/EM: M + H+ = 386
RMN H (DMSO-de): 8.70 (d, 1H); 8.67 (d, 2H); 8.52 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.41 (dd, 1H); 7.33 (d, 1H); 3.40 (t, 2H); 3.25 (s, 2H); 2.84 (t, 2H); 1.06 (s, 6H).
Ejemplo 5 (compuesto No. 22): 2-(2-fluoro-piridin-4-ih-6-(4-¡sopropil-piperazin- -il)-3-(piridin-4-il)-imidazoM .2-tolpiridazina
Etapa 5.1. bromuro de 6-amino-3-cloro-1 -(etoxicarbonilmetil)-piridazin-1 -io
Una mezcla de 25.6 g (198 moles) de 3-amino-6-cloro-piridazina en 230 mi de etanol caliente se trató con 34.0 g (206 moles) de bromoacetato de etilo. Después de calentar a reflujo durante 24 horas, la mezcla se enfrió y los cristales se separan por filtración. Se aislaron 36.6 de producto después de secado. Se aislaron 7.1 g suplementarios por evaporación del solvente bajo presión reducida y recristalización en etanol.
RMN 1H (D SO-d6) d: 9.8 (señal amplio, 1H); 9,4 (señal
I . · i. ; .
amplio, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 5.3 (s, 1H); 4.1 (d, 2H); 1.2 (t, 3H) ppm.
Etapa 5.2.2-bromo-6-cloro-imidazo[1 ,2-b]piridazina y 2,6-dibromo-imidazo[1 ,2-b] piridazina
Una mezcla de 20 g (65 moles) de bromuro de 6-amino-3- í
cloro-1 -(etoxicarbonilmetil)-piridazin-l -io y de 63 g de oxibromuro de fósforo en 50 mi de tolueno se calentó a 160°C durante 3
horas. Luego la mezcla se vertió sobre hielo (300 mi). Después de agitar, el sólido se separó por filtración y luego se purificó por cromatografía sobre una columna de 120 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de 0 a 10% de metanol en diclorometano. Se aislaron así 8.05 g de la mezcla de los dos productos que se utilizaron tal cual en la continuación de la síntesis.
RMN 1H (CDCI3) d: 7.92 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.1 (d, 1H). Etapa 5.3.2-bromo-6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-¿>]piridazina
La mezcla de 3.98 g (14.4 moles) de 2-bromo-6-cloro-imidazo[1 ,2-¿»]piridazina y 2,6-dibromo-imidazo[1 ,2-b]piridazina obtenida en la etapa anterior 3.7 g (28.5 moles) de 1-isoproilpiperazina en 15 mi de etanol y se calentó a 160°C durante 8 horas en tubo sellado en un reactor microondas. La mezcla se diluyó en etanol para dar 2.49 g de 2-bromo-6-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-imidazo[ ,2-£]piridazina.
RMN 1H (CDCI3) d: 7.62 (s, 1H); 7.60 (d, 1H)¡ 6.9 (d, 1H)¡ 3.5 (m, 4H); 2.73 (m, 1H);'2.64 (m, 4H); 1.1 (d, 6H).
Etapa 5.4.2-bromo-3-yodo-6-(4-isoprop¡l-piperazin-1 -il)- t
imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una solución de 2.45 g (14.8 moles) de cloruro de yodo en 2 mi de metanol se añadió gota a gota a una solución de 2.45 g (7.56 moles) de 2-bromo-6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-5]piridazina en 20 mi de cloroformo a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se trituró entonces con tiosulfato de sodio. Esta mezcla se concentró bajo presión reducida en presencia de 15 g de gel de sílice. El residuo se depositó sobre una columna de 80 g de gel de sílice y se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano para dar 2.07 g de 2-bromo-3-yodo-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-imidazo[1 ,2-/b]piridazina en forma de un sólido naranja.
RMN 1H (CDCI3) d: 7.5 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 3.55 (m, 4H); 3.19 (m, 4H), 3.17 (m, 1H); 1.32 (d, 6H).
Etapa 5.5.2-bromo-6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-o]piridazina
A una mezcla de 0.059 g (0.12 moles) de 2-bromo-3-yodo-6-(4-isopropil-p¡perazin-1 -il)-imidazo[1 ,2- 3]piridazina, de 3 mg (0.004 moles) de dicloruro de 1 ,1'-Z)is(d¡fenilfosfino)ferroceno paladio (CAS 72287-26-4), de 18 mg (0.15 moles) de ácido piridin-4-il-borónico (CAS 1692-15-5), de 0.9 mi de una solución acuosa 2M de carbonato de cesio y de 1.5 mi de 1,4-dioxano en un tubo sellado se calentó a 110°C durante 30 minutos en un horno microondas. Se añadieron 1 mi de una solución saturada de cloruro de sodio y 4 mi de acetato de etilo. Después de agitación la mezcla se percoló a través de un cartucho de sulfato de sodio.
El solvente se evaporó hasta sequedad en presencia de gel de sílice. El residuo absorbido se depositó sobre una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de 0 a 6 % de metanol y de 1% de amoniaco en diclorometano, para dar 8.5 mg de 2-bromo-6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-3-(piridin-4-il)- I 3
imidazo[1 ,2-6]piridazina.
RMN 1H (CDCI3) d: 8.74 (d, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.7 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 3.5 (m, 4H); 2.75 (m, 1H); 2.65 (m, 4H); 1.10 (d, 6H).
Etapa 5.6.2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-(4-isopropil-piperaz¡n-1 -il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina
Una mezcla de 2.65 g (6.6 moles) de 2-bromo-6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-6]piridazina, de 0.46 g (0.65 moles) de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (CAS 72287-26-4), de 1.12 g (9.10 moles) de ácido piridin-4-il-borónico (CAS 169215-15-5) y de 15 mi de una solución acuosa 2M de carbonato de cesio en 25 mi de 1,4-dioxano en un tubo sellado y se calentó a 120°C durante 20 minutos. Se añadieron 0.237 g (2.7 moles) de ácido piridin-4-il-borónico suplementario y la reacción se calentó a 110°C durante 30 minutos. El medio de reacción se diluyó luego con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se absorbió sobre gel de sílice. El producto se purificó por cromatografía sobre una columna de 80 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano para dar 1.85 g de 2-(2-fluoro-piridin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-(p¡ridin-4-il)- : l
imidazo[1 ,2-/?]piridazina después de recristalización en isopropanol.
PF = 196 - 198°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.74 (d, 2H); 8.15 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 6.98 (d, 1H)¡ 3.50 (m,
: | :
4H); 2,76 (m, 1H); 2.62 (m, 4H); 1.08 (d, 6H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las
propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
En esta tabla:
- la columna "PF°C" muestra los puntos de fusión de los productos en grados Celsius. "N.D" significa que el punto de fusión no se ha determinado.
- la columna [a]D muestra el resultado del análisis del poder rotatorio de los compuestos de la tabla a la longitud de onda de 589 nM; el solvente indicado entre paréntesis corresponde al solvente emplado para realizar la medida del poder rotatorio en grados y la letra «c» indica la concentración de solvente en g/100 i i
mi. «N.A.» significa que la medida del poder rotarorio no es aplicable,
- la columna "m/z" muestra el ion molecular (M + H + ) observado por análisis de los productos por espectroscopia de masas, bien por LC-EM (cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masas) realizado en un aparato de tipo Agilent
LC-EMD Trap en modo ESI positivo, bien por introducción directa por EM (Espectroscopia de masas) sobre un aparato Autospec M (EBE) utilizando la técnica DCI-NH3 o utilizando la técnica de impacto electrónico en un aparato de tipo Waters GCT.
- "CH3-" significa metilo.
- «CH3OH» significa metanol,
- «DIVISO» significa dimetilsulfóxido,
Tabla 1
í I
!
[a]D (°) m/z
PF (solvente; c
-N-A-L-B- 7 R8 2 R3 (M + H
°C en g/100
+ )
mi)
4- 195
isopropil- piridin- 414
H H -CH3 N A. piperazin- 4-il
196
1-il
(c/'s)-5- metil- 189
hexahidro- piridin- H H H 398 N.A. p¡rrolo[3,4- 4-il
196
c]pirrol- 2(-1H)-il
4- pirrolidin- 187
piridin- 1-il- H H H 426 N.A.
4-¡l
piperidin- 189
1-¡l
(3S)-3- 2- 150 + 8.2 metil- luoro- H H H 390 (CH3OH; piperazin- piridin- 152 0.51) 1-il 4-ÍI
Ejemplos biológicos
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de la caseína por las caseínas quinasa 1 epsilon y delta pueden evaluarse de acuerdo al procedimiento en el i-documento US20050131012.
Dosificación sobre placa-filtro de ATP-33P para la selección de los inhibidores de la CK1 épsilon:
Se mide el efecto de los compuestos para inhibir la fosforilación de la caseína por la enzima caseína quinasa 1
1 ; ·
épsilon (CK1 épsilon) usando una dosificación de la caseína por filtración de ATP-33P in vitro.
La caseína quinasa 1 épsilon (0.58 mg/ml) se obtiene por procedimientos de fermentación y purificación realizados de acuerdo a métodos bien conocidos por el experto en la técnica o igualmente se puede obtener de Invitrogen Corporation™ (CK1 épsilon humana).
Los compuestos se ensayan a cinco concentraciones diferentes de forma que se generen valores de la Cl50, es decir la concentración a la que un compuesto es capaz de inhibir la i · · : * ' ' ¦
actividad enzimática en 50%, o bien la inhibición en % a una concentración 10 micromolar.
Se preparan placas Falcón con fondo en "U" colocando 5 µ? de las soluciones de los compuestos de acuerdo a la invención a concentraciones de 10, 1, 0.1, 0.01 ó 0.001 µ? en diferentes pocilios. Las soluciones de los compuestos de acuerdo a la invención a estas concentraciones diferentes se preparan por dilución en una solución amortiguador de ensayo (Tris 50 mM pH 7.5, gCI2 10M, DTT 2 mM y EGTA 1 mM) a partir de una solución madre en DMSO de concentración 10 mM. A continuación se añaden 5 µ? de caseína desfosforilada a la concentración final de 0.2 Mg/µ?, 20 µ? de CK1 épsilon a la concentración final de 3 ng/µ? y 20 µ? de ATP-33P a la concentración final de 0.02 pCi/pl mezclado con ATP frío (10µ? final - aproximadamente 2 * 06 CPM por pocilio). El volumen final total de ensayo por pocilio es
igual a 50 µ?.
La placa de ensayo Falcon® con fondo en "U" citada anteriormente se agita con una centrifugadora y luego se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 2 horas, se detiene la reacción por adición de una solución helada de 65 µ? de ATP frío (2 mM) preparada en solución amortiguador de ensayo.
A continuación se transfieren 100 µ? de la mezcla de reacción de la placa Falcón® con fondo en "U" a placas de filtración MAPH Millipore®, impregnadas previamente con 25 µ? de TCA helado al 100%
Se agitan suavemente las placas de filtración MAPH Millipore y se las deja en reposo a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos para precipitar las proteínas.
1 !
Después de 30 minutos, las placas de filtración se lavan y se filtran secuencialmente con 2 ? 150 µ? de TCA al 20%, 2 150 µ? de TCA al 10% y 2 150 µ? de TCA al 5% (6 lavados en total i r ¦ . ·¦
por cada placa/900 µ? por pocilio).
i .
Se dejan secar las placas durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se añaden 40 µ? de líquido de centelleo Microscint-20 Packard® por pocilio y se cierran las placas de forma estanca. Entonces se mide la radiación emitida por cada pocilio durante 2 minutos en un contador de centelleo Topcount
NXT Packard® en donde se miden los valores de CPM /pocilio.
Se determina la inhibición en % de la capacidad de la
enzima para fosforilar el sustrato (caseína) para cada concentración del compuesto ensayado. Estos datos de inhibición expresados en % se utilizan para calcular el valor de la CI5o para cada compuesto en comparación con los controles.
Los estudios cinéticos han determinado el valor de KM para el ATP de 21 µ? en este sistema de ensayo.
La tabla 2 siguiente presenta los valores de la Cl50 para la inhibición de la fosforilación de la caseína quinasa 1 épsilon para algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Tabla 2
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de Cl50 (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática de la caseína quinasa 1 épsilon ) comprendidos entre 1 nM y 2 µ?.
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de la caseína por las caseína quinasas 1 épsilon y delta se puede evaluar usando un ensayo de fluorescencia FRET ("transferencia de energía entre moléculas fluorescentes", del inglés: "Fluorescence Resonance Energy Transfert") a partir del
kit "Z'Lyte™ kinase assay Kit" (referencia PV3670; Invitrogen Corporation™) de acuerdo a las instrucciones del suministrador.
Las caseína quinasas 1 usadas se obtienen de Invitrogen Corporation (CK1 épsilon humana PV3500 CK1 delta humana PV3665).
Un péptido sustrato marcado en su dos extremos con un grupo fluoróforo dador (la cumarina) y un grupo fluoróforo aceptor (la fluoresceína) que constituye un sistema FRET se fosforila en presencia de ATP por las caseína quinasas 1 épsilon o delta en presencia de concentraciones crecientes de compuestos de la invención.
i
La mezcla se trata con una proteasa específica de sitio que corta específicamente el péptido sustrato para formar dos fragmentos fluorescentes que presentan una relación de emisión por fluorescencia grande.
La fluorescencia observada se relaciona por lo tanto con la capacidad de los productos de la invención para inhibir la fosforilación del péptido sustrato por la caseína quinasa 1 épsilon o por la caseína quinasa 1 delta.
Los compuestos de la invención se ponen en solución a i
concentraciones diferentes a partir de una solución madre 10 mM en DMSO diluida en una solución amortiguador que contiene HEPS 50 mM, pH 7.5, EGTA 1 mM, 0.01% de Brij-35, MgCI 10 mM para la caseína quinasa 1 épsilon y suplementada con Trizma Base (50 mM), pH 8.0 y NaN3 (0.01% final) para la caseína
I S
quinasa 1 delta.
La fosforilación del péptido sustrato SER/THR 11 obtenido de Invitrogen Corporation™ se realiza a la concentración final de 2 µ?. La concentración en ATP es de 4 veces la KM, siendo esta de 2 µ para la caseína quinasa 1 épsilon y 4 µ? para la caseína quinasa 1 delta.
La medida de la fluorescencia emitida se realizó a longitudes de onda de 445 y 520 nm (excitación a 400 nm).
La tabla 3 siguiente presenta los valores de la Cl50 para la inhibición de la fosforilación de la caseína quinasa 1 delta para algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Tabla 3
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de Cl50 (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática de la caseína quinasa 1 delta) comprendidos entre 1 nM y 2 µ?.
Por lo tanto, parece que los compuestos de acuerdo a la invención presentan una actividad inhibidora de la enzima caseína quinasa 1 épsilon o caseína quinasa 1 delta.
Protocolos experimentales de dosificación circadiana celular
Se han realizado cultivos de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) dividiendo los cultivos cada 3-4 días (aproximadamente
10-20% de confluencia) en frascos de cultivo de tejidos de poliestireno desgasificados de 150 cm2 (Falcón® # 35-5001) y se han mantenido en medio de crecimiento [EMEM (Cellgro #10-010-CV); suero bovino fetal al 10% (FBS; Gibco #16000-044); y 50 I.U./ml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-CI)] a 37°C y en atmósfera de C02 al 5%.
Las células obtenidas de los cultivos de fibroblastos Rat-1 con 30-50% de confluencia, tal como se ha descrito anteriormente, han sido co-transfectadas con vectores que contenían el marcador de selección para la resistencia a la zeocina para una transfección estable y un gen indicador de la luciferasa dirigido por el promotor mPer-1. Después de 24 a 48 horas, los cultivos se han dividido en placas de 96 pocilios y se han mantenido en medio de crecimiento con adición de 50-100 pg/ml de zeocina (Invitrogen® #45-0430) durante 10-14 días. Se ha evaluado la expresión del indicador en los transfectantes estables resistentes a la zeocina añadiendo al medio de crecimiento luciferina 100 µ? (Promega® #E1603®) y dosificando la actividad de la luciferasa con un contador de centelleo TopCount® (Packard Modelo #C384V00). Los clones de célula Rat-1 que expresan tanto la resistencia a la zeocina como la actividad de la luciferasa dirigida por el mPerl han sido
sincronizados por choque de suero con suero de caballo al 50% [HS (Gibco® #16050-122)] y se ha evaluado la actividad del indicador circadiano. Se ha seleccionado el clon P2C4 de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 para el ensayo del compuesto.
Se han extendido fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) con 40-50% de confluencia, obtenidos de acuerdo al protocolo descrito anteriormente, sobre placas de cultivo de tejidos opacas de 96 pocilios (Perkin Elmer® #6005680). Los cultivos se mantienen en medio de crecimiento enriquecido con 100 Mg/ml de Zeocina (Invitrogen #45-0430) hasta que han alcanzado 100% de confluencia (48-72 h). A continuación, los cultivos se han sincronizado con 100 µ? de medio de sincronización [EMEM (Cellgro #10-010-CV); 100 I.U./ml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-C1); HS al 50% (Gibco #16050-122)] durante 2 horas a 37°C y en atmósfera de C02 al 5%. Después de la sincronización, se han lavado los cultivos con 100 µ? de EMEM (Cellgro #10-010-CV) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después del lavado, el medio se ha reemplazado con 300 µ? de medio independiente del C02 [C02l (Gibco #18045-088); L- i
glutamina 2 mM (Cellgro #25-005-C1); 100 I.U./ml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-C1); luciferina 100 µ? (Promega #E 1603)]. Se han añadido los compuestos de la invención ensayados por sus efectos circadianos al medio independiente del C02 en DMSO al 0.3% (concentración final). Se han cerrado los
cultivos inmediatamente de forma estanca con película TopSeal-A® (Packard #6005185) y se han transferido para la medida de la actividad luciferasa.
Después de la sincronización, las placas de ensayo se han mantenido a 37°C en una estufa de cultivo de tejidos (Forma Scientific Modelo #3914). Se ha calculado la actividad de luciferasa in vivo midiendo la emisión relativa de luz en un contador de centelleo TopCount (Packard Modelo #C384V00).
El análisis de los periodos se ha realizado bien determinando el intervalo entre los mínimos de emisión relativa de luz a lo largo de varios días o bien por transformada de Fourier. Los dos métodos han producido una estimación del periodo prácticamente idéntica en una serie de periodos circadianos. La potencia se da como CE Delta (t+1h), que se presenta como la concentración micromolar eficaz que ha inducido una prolongación de 1 hora del periodo. Los datos se
< ;
han analizado por ajuste de una curva hiperbólica a los datos i
expresados como cambio de periodo (ordenada) en función de la concentración del compuesto de ensayo (abscisa) con el programa XLfit™ y los valores de CE Delta (t+1h) han sido interpolados a partir de esta curva.
La tabla 4 siguiente presenta los valores de CE Delta (t+1h) para algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Tabla 4
No. de
Compuesto CE Delta (t+1 h) (nM)
10 658
20 17-398
22 6-273
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CE Delta (t+1 h ) (concentración micromolar eficaz que ha inducido una prolongación del periodo de 1 hora) comprendidos entre 1 nM y 2 µ?.
Al inhibir las enzimas CK1 épsilon y/o CK1 delta, los compuestos objetivo de la invención modulan el ritmo circadiano y pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el ritmo circadiano.
Los compuestos de acuerdo con la invención
I
pueden utilizarse principalmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los desórdenes del sueño; los trastornos del ritmo circadiano, tales como principalmente los debidos al desajuste horario o al trabajo por turnos.
Entre los trastornos del sueño, se distinguen principalmente los trastornos primarios del sueño, tales como la disomnia (por ejemplo, el insomnio primario), la parasomnia, el hipersomnio (por ejemplo la somnolencia excesiva), la narcolepsia, los trastornos del sueño relacionados con la apnea del sueño, los trastornos del
sueño relacionados con el ritmo circadiano y las disomnias no específicas por otro lado y los trastornos del sueño asociados a los trastornos médicos/psiquiátricos.
Los compuestos objetivos de la invención provocan igualmente un desplazamiento de la fase circadiana y tal propiedad puede ser útil en el marco de una monoterapia o una terapia combinada potencial clínicamente eficaz para los trastornos del humor.
Entre los trastornos del humor se distinguen principalmente los trastornos depresivos (depresión unipolar), los trastornos bipolares, los trastornos del humor debidos a una afección médica general así como los trastornos del humor inducidos por sustancias farmacológicas.
Entre los trastornos bipolares se distinguen principalmente los trastornos bipolares I y los trastornos bipolares II, entre ellos principalmente los trastornos afectivos estacionales.
¡ i
Los compuestos objetivo de la invención que modulan el ritmo circadiano pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y depresivos debidos en particular a una alteración de la secreción de CRF.
Entre los trastornos depresivos, se distinguen principalmente los trastornos depresivos mayores, los trastornos distímicos y los trastornos depresivos no especificados en otra parte.
Los compuestos objetivo de la invención que modulan el
ritmo circadiano pueden ser útiles para la preparación de un medicamento destinado a tratar las enfermedades relacionadas con la dependencia de sustancias de abuso, tales como la cocaína, la morfina, la nicotina, el etanol y el cannabis.
Al inhibir la caseína quinasa 1 épsilon y/o la caseína quinasa 1 delta, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar para la preparación de medicamentos, principalmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la hiperfosforilación de la proteína tau, principalmente la enfermedad de Alzheimer.
Estos medicamentos encuentran igualmente su uso en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células y en particular de células tumorales.
Como inhibidor de la proliferación de las células tumorales, estos compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de tumores líquidos, tales como las leucemias, tumores sólidos a la vez primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de la orofaringe y de la hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias incluyendo el riñon, el urotelio y la
vejiga; cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluido el cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluido el cáncer de tiroides, de hipófisis y de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluidos los hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluido el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incluidos los astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéticos; leucemias, (Leucemia Aguda Linfocítica (ALL por sus siglas en inglés), Leucemia Aguda Mieloide (AML por sus siglas en inglés),
Leucemia Mieloide Crónica (CML por sus siglas en inglés), i
Leucemia Linfocítica Crónica (CLL por sus siglas en inglés)); cloromas, plasmocitomas, leucemias de células T o B, linfomas no Hodgkin o linfomas de Hodgkin, mielomas y hemopatías malignas diversas.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse igualmente para la preparación de medicamentos, principalmente para la preparación de un medicamento destinado para prevenir o tratar las enfermedades inflamatorias, tales que principalmente las enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central como la esclerosis en placa, encefalitis, mielitis y encefalomielitis y
otras enfermedades inflamatorias como las patologías vasculares, la arterieesclerosis, las inflamaciones de las articulaciones, la artrosis, la artrosis reumatoide.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden por lo tanto utilizarse para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la caseína quinasa 1 épsilon y/o de la caseína quinasa 1 delta.
Por lo tanto, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sai de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se
' i
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
i
Dichos excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en una forma unitaria de administración o mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas r : i
comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg
Manitol 223.75 mg
Croscarmelosa sódica 6.0 mg
Almidón de maíz 15.0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg
Estearato de magnesio 3.0 mg
Por vía oral, la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0.1 a 20 mg/kg, en una o varias tomas.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente o hidratos o solvatos.
i
Claims (14)
1. Compuesto de fórmula general (I): en donde: - R2 representa un grupo piridinilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; - A representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con un grupo Rb; - L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc ó Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd o dos grupos Re2; estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; Ra. Rb y Rc se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de 1 ! ! a 6 átomos de carbono; Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R y c pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo i de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rei representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que contiene eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el átomo de flúor y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo; Dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica qúe contiene eventualmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 s átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un o átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de I · 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono. En el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: - L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente 0 sustituido con un grupo Rc ó Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd .
3. Compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: - R2 representa un grupo piridinilo, eventualmente sustituido 5 con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el flúor y el grupo metilo;
4. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Compuesto de fórmula general (I), de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: - A representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra; i ' - B representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con un grupo Rb; - L representa bien un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd; estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; Ra. Rb y Rc se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Ra y R pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo.
6. Compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: - A representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquileno de 1 a 7 átomos de carbono eventualmente sustituido con un grupo Rb; - L representa un átomo de carbono sustituido con un grupo I Re1 y un grupo Rd; estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro; Ra, Rb y Re se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; i Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 ¡ : · . i átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, acilo I de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rei representa un grupo -NR R5 o una monoamina cíclica que contiene eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el átomo de flúor y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo; Rf representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos I í , de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
7. Compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: - la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo (3S)-3-metil-piperazin-1 -ilo, 3,3-dimetil-piperazin-1 -ilo, 4-isoprópil-piperazin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, (3R)-3-isopropil-piperazin-1-ilo, (c/'s)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-ilo, 4-pi rrolíd i n- 1 -il-piperidin-1 -ilo; - R2 representa un grupo piridinilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el flúor y el grupo metilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II) en donde R2, R3, R7 y R8 son como se han definido acuerdo con la reivindicación 1 y X6 representa un halógeno, una amina de fórmula general (III) en donde A, L y B se definen de acuerdo a la reivindicación 1.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (V). en donde A, L, B, R2, R y Re se definen de acuerdo a la reivindicación 1, sobre una mezcla de un derivado de piridina de fórmula general (Va). alquilo en donde R3 se define de acuerdo a la reivindicación 1, y cloroformiato de etilo, en donde el grupo alquilo representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para obtener un compuesto de fórmula general (VI). én donde A, L, B, R2) R3, R7 y e se definen de acuerdo a la reivindicación 1, siendo oxidado luego tal compuesto de fórmula general (VI) por medio de ortocloranilo.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (V). en donde R2, A, L, B, R2, R7 y Re se definen de acuerdo a la reivindicación 1, de acuerdo a una reacción de bromación o de yodación aromática para obtener un compuesto de fórmula general (VII): en donde A, L, B, R2, R7 y Ra se definen de acuerdo a la reivindicación 1, y X3 representa un átomo de bromo o de yodo, luego porque se realiza un acoplamiento catalizado por un metal entre el compuesto de fórmula general (VII) obtenido y un derivado de piridina de fórmula general (Illa). (Illa) en donde R3 es tal como se ha definido de acuerdo con la reivindicación 1 , y M representa un grupo trialquilestannilo o un grupo dihidroxiborilo o dialcoxiborilo.
11. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque: a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VIII). en donde A, L, B, R7 y R8 se definen de acuerdo a la reivindicación 1, de acuerdo a una reacción de yodación aromática para obtener un compuesto de fórmula general (IX): i en donde A, L y B , R7 y R8 se definen de acuerdo a la reivindicación 1 ; b) se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (IX) obtenido en a) con un compuesto de fórmula general (Illa) en donde R3 se define de acuerdo a la reivindicación , y M representa un grupo trialquilestannano o un grupo dihidroxiborilo o dialcoxiborilo, para obtener un compuesto de fórmula general (X). en donde A, L y B , R3, R7 y R8 se definen de acuerdo a la reivindicación 1 ; c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (X) obtenido en b) con un compuesto de fórmula general (Xa) R2-M (Xa) en donde R2 se define de acuerdo a la reivindicación 1 , y M representa un grupo trialquilestannilo o un grupo dihidroxiborilo o dialcoxiborilo, en presencia de un catalizador.
12. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en estado de base o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en estado de base o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de los desórdenes del sueño, de los trastornos del ritmo cardiaco, del trastorno del humor, de los trastornos de ansiedad y depresivos, de las enfermedades ligadas a la dependencia a las sustancias de abuso, de las enfermedades ligadas a la hiperfosforilación de la proteína tau, de las enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células o las enfermedades inflamatorias.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |