MX2011006598A - Derivados de 6-cicloamino-2-tienil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]- piridazina y 6-cicloamino-2-furanil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b] -piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de 6-cicloamino-2-tienil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]- piridazina y 6-cicloamino-2-furanil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b] -piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.Info
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Abstract
La invención se refiere a derivados de 6-cicloamino-2-tienil-3-(pi ridin- 4-il)imidazo[1 ,2-b]piridazina y de 6-cicloamino-2-furanil- 3-(piridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina con la fórmula general (I). la invención se refiere también a un método para la preparación y aplicación en terapéutica, en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican la caseína quinasa 1 épsilon y/o la caseína quinasa 1 delta.
Description
DERIVADOS DE 6-CICLOAMI NO-2-TIENI L-3-(PI Rl DI N-4-1 Ul MID ???G1 ,2- bl-PI RID AZI N A Y 6-CICLOAMINO-2-FURANIL-3-(PIRIDIN-4- IL)IMIDAZOM.2-bl-PIRIDAZINA. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN
EN TERAPEUTICA
La presente invención se refiere a derivados de 6-cicloamino-2-tienil- 3- (piridin-4-il)imidazo[1 ,2-b]piridazina y de 6-cicloamino-2-furanil-3-(piridin- 4- il)imidazo[1 ,2-b]piridazina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica, en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican la caseína quinasa 1 épsilon y/o la caseína quinasa 1 delta.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I):
en la que
- R2 representa un grupo tienilo o un grupo furanilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-6) ;
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-3), -NR4R5 o alquiloxi(Ci.4);
- A representa un grupo alquileno(Ci-7) eventualmente sustituido con uno o
dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno(C1-7) eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd o dos grupos R62;
estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;
Ra. R y c se definen de forma que:
dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno(C1-6);
Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquilenoíd-e);
Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(C -e);
Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(C1-6);
Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo(Ci.6), cicloalquilo(C3.7), cicloalquil(C3.7)-alquilo(C1-6), alquiltioíd.ej-alquiloíd-e),
fluoroalquilo(C1-6), bencilo, hidroxialquiloíd.e);
Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que contiene eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el átomo de flúor y los grupos alquilo(Ci-6), alcoxi(d-6), hidroxilo;
Dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica que contiene eventualmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios
grupos Rf idénticos o diferentes uno del otro;
Rf representa un grupo alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3.7), cicloalquil(C3. 7)-alquiio(Ci-6), alquilcoxi(Ci-6)-alquilo(C1-6), hidroxialquilo(Ci-6), fluoroalquilo(Ci-6) o fenilo;
R y R5 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3.7)-alquiloíC^e);
R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales por adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) forman igualmente parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Dichos hidratos y solvatos forman igualmente parte de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por:
Ct.z, donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena de carbonos q ue puede tener de t a z átomos de carbono, por ejem plo C1.7 u na cadena de carbonos que puede tener de 1 a 7 átomos de carbono;
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, por ejem plo un grupo alquilo^ -e) representa una cadena de carbonos de 1 a 6 átomos de carbono, li neal o ramificada, por ejemplo un metilo , etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo;
alquileno, un grupo alq uilo divalente saturado, li neal o ra mificado, por ejemplo un grupo alquileno( Ci .6 ) representa una cadena de carbonos divalente de 1 a 6 átomos de carbono, l ineal o ra mificada , por ejemplo un metileno , etileno, 1 -metiletileno o propileno;
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejem plo, un grupo cicloalquilo(C3-7) representa un grupo de carbonos cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo un ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
hidroxilo, un grupo -OH;
monoam ina cíclica, una cadena de carbonos cícl ica saturada que contiene 1 átomo de nitrógeno;
hidroxialquilo, un grupo alquilo en el q ue un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo hidroxilo;
alquiloxi , un grupo -O-alquilo;
alquiltio, un grupo -S-alquilo;
fl uoroalq uilo, un grupo alquilo en el q ue uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- fl uoroalq uiloxi, un grupo alquiloxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- un átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
- arilo, un grupo aromático mono- o bicíclico que contiene entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupo arilo, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo.
Como ejemplos no limitativos de aminas o diaminas cíclicas formadas por N, A, L y B, se pueden citar particularmente aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, homopiperidina, decahidro-quinolina, decahidro-isoquinolina, azabiciclo-heptano, azabiciclo-octano, azabiciclo-nonano, aza-oxo-biciclo-heptano, aza-tia-biciclo-heptano, aza-oxo-biciclo-octano, aza-tia-biciclo-octano; piperazina, homopiperazina, diaza-ciclo-octano, diaza-ciclo-nonano, diaza-ciclo-decano, diaza-ciclo-undecano, octahidro-pirrolo-pirazina, octahidro-pirrolo-diazepina, hexahidro-pirrolo-pirrol, octahidro-pirrolo-piridina, decahidro-naftiridina, diaza-biciclo-heptano, diaza-biciclo-octano, diaza-biciclo-nonano, diaza-espiro-heptano, diaza-espiro-octano, diaza-espiro-nonano, diaza-espiro-decano, diaza-espiro-undecano, oxa-diaza-espiro-undecano.
Entre los compuestos objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 representa un grupo tienilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(Ci-6);
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 representa un grupo tienilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes uno del otro, seleccionados entre el átomo de cloro y el grupo metilo;
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 representa un grupo furanilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(Ci-6);
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 representa un grupo furanilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C1-6), más particularmente metilo;
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 representa un grupo tien-2-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo, tien-3-ilo, 2,5-dimetil-tien-3-ilo, 2,5-dicloro-tien-3-ilo, furan-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo; furan-3-ilo;
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-3), -NR4R5;
R4 y R5 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-4),
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un séptimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo - NH2;
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un octavo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención, un noveno grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
- A representa un grupo alquileno(Ci-7) eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno(Ci-7) eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd o dos grupos Re2;
estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes uno de otro;
Ra. Rb y Re se definen de forma que:
dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno(Ci.6);
Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alqu¡leno(d-C6); Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(C1-6); Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(Ci_6);
- Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo(Ci-6), hidroxialquiloíCi-e);
- Rei representa una monoamina cíclica;
- dos Re2 forman con el átomo de carbono que los porta una monoamina, estando esta monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes uno de otro;
- Rf representa un grupo alquilo(C1-6);
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención, un décimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazinilo, hexahydro-pirrolopirrolilo, octahidropirrolopiridinilo, diaza-espiro-undecilo, pirrolidinil-piperidinilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados independientemente uno de otro entre un grupo alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6);
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención, un undécimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3,3-dimetil-
piperazin-1-ilo , (cis)-3,5-dimetil-piperazin-1-Mo, 4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-2-metil-propil)piperazin-1-ilo, (cis)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, (cis)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 2,9-diaza-espiro[5.5]undec-9-ilo, 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilo;
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos objeto de la invención, un duodécimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 representa un grupo tien-2-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo, tien-3-ilo, 2,5-dimetil-tien-3-ilo, 2,5-dicloro-tien-3-ilo, furan-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo; furan-3-ilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo - NH2;
R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, 3,3-dimetil-piperazin-1-ilo , (cis)-3,5-dimetil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-hidroxi-2-metil-propil)piperazin-1-ilo, (cis)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, (cis)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 2,9-diaza-espiro[5.5]undec-9-ilo, 4-pi rrolidin- 1 -il-piperidin-1 -il;
siendo los demás grupos tal como se han definido anteriormente. Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, se pueden citar especialmente los compuestos siguientes:
6-(piperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
3-(2-metil-piridin-4-il)-6-(piperazin-1-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
6-(3-metil-piperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
2-[4-(3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazin-1 -il]-etanol;
2-metil-1-[4-(3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
6-[(cis)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
6-(octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo [1 ,2-b]piridazina;
9-(3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-2,9-diaza-espiro [5.5]undecano;
3-(piridin-4-il)-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
2- (5-metil-tien-2-il)-6-(piperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
3- (2-metil-piridin-4-il)-2-(5-metil-tien-2-il)-6-(piperazin-1-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
4- [2-(5-metil-tien-2-il)-6-(piperazin-1 -il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina;
2-(5-cloro-tien-2-il)-6-[(cis)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
2-{4-[2-(5-cloro-tien-2-il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-
piperazin-1 -il}-etanol;
2- (5-cloro-tien-2-il)-6-[(cis)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]- 3- (piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
2- (5-cloro-tien-2-il)-6-(octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
4- (6-(piperaz¡n-1-il)-2-(tien-3-il)-¡midazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)-piridin-2-ilamina;
6-(4-metil-piperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
2-metil-1-[4-(3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol;
6-[(cis)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
6-(octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-il)-imidazo [1 ,2-b]piridazina y su triclorohidrato;
9-[3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-2,9-diaza-espiro [5.5]undecano;
3- (piridin-4-il)-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1-il)-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-6-(piperazin-1-il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b] piridazina;
2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-(piperazin-1-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
4- [2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-6-(piperazin-1-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il]-piridin-2-ilamina;
2-(2,5-dicloro-tien-3-il)-6-(3,3-dimetil-p'iperazin-1 -M)-3-(piridin-4-il)-imidazo [1 ,2-b]piridazina;
2-{4-[2-(5-metil-furan-2-il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanol;
2-metil-1-{4-[2-(5-metil-furan-2-il)-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-propan-2-ol;
2-[4-(2-furan-3-il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazin-1 -il]-etanol;
1- [4-(2-furan-3-il-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]plridazin-6-il)-piperazin-1 -il]-2-metil-propan-2-ol;
2- (furan-2-il)-6-t(cis)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
2-(5-metil-furan-2-il)-6-[(cis)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina;
2-furan-3-il-6-[(cis)-5-metithexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina.
Conforme a la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar según el procedimiento general descrito en el Esquema 1 siguiente.
De manera general y como se ilustra en el Esquema 1, los derivados de 6-ciclo-amino-3-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (I), en la que R2, R3, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de un derivado de 3-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-bJpiridazina de la fórmula general (II), en la que R2, R3, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente y X6 representa un grupo
saliente tal como un halógeno, por tratamiento mediante una amina de la fórmula general (lia) en la que A, L y B son tal como se han definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar por calentamiento de los reactivos en un disolvente polar, tal como el pentanol o el sulfóxido de dimetilo.
ESQUEMA 1
Los derivados de 3-(piridin-4-il)¡midazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (II), en la cual R2, R3, ?ß, R7 y Rs son tal como se han definido anteriormente se pueden preparar por acoplamiento catalizado por metales de un derivado de 3-halógeno-¡midazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (III) en la cual R2, Xe, R7 y e son tal como se han definido anteriormente y X3 representa un halógeno seleccionado entre bromo y
yodo, más particularmente yodo, con un derivado de piridina de la fórmula general (Illa) en la cual R3 es tal como se ha definido anteriormente y M representa un grupo trialquilestannilo o, más frecuentemente, un grupo tributilestannilo o un grupo dihidroxiborilo o dialquiloxiborilo, lo más frecuentemente un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,3,2-dioxaborolan-2-ilo, según las condiciones de Stille o de Suzuki.
Los acoplamientos según el método de Stille se realizan, por ejemplo, por calentamiento en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio o yoduro de cobre, en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida.
Los acoplamientos según el método de Suzuki se realizan, por ejemplo, por calentamiento en presencia de un catalizador tal como el 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, de una base mineral tal como el carbonato de cesio, en una mezcla de solventes tales como el dioxano y el agua.
Los derivados de 3-halógeno-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (III) se obtienen por bromación o yodación regioselectiva de un derivado de imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (IV), en la cual R2, ?e. F?7 y Re son tal como se han definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar mediante N-bromo- o yodo-succinimida o monocloruro de yodo en un solvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo.
Los derivados de imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (IV) son conocidos por el experto en la materia (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(4), 737-742) o se pueden preparar análogamente a
los métodos conocidos por el experto.
De manera alternativa y según el Esquema 2, los derivados de 6-cicloamino-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (I), en la cual R2, R3, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente, se pueden preparar por acoplamiento catalizado por metales entre un derivado de 3-halógeno-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (V) en la cual R2, A, L, B, R7 y e son tales como se han definido anteriormente y X3 representa un halógeno seleccionado entre el bromo y el yodo, más particularmente el yodo, y un derivado de piridina de la fórmula general (Illa) tal como se ha definido anteriormente según las condiciones de Stille o de Suzuki.
Los derivados de 3-halógeno-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (V) se obtienen por bromación o yodación regioselectiva de un derivado de imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (VI), en la cual R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar mediante N-bromo- o yodo-succinimida o monocloruro de yodo, en un solvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo.
ESQUEMA 2
(VII) (VI)
Los derivados de 3-piridin-4-il-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (VI), en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente, se preparan por condensación entre un derivado de piridazin-3-ilamina de la fórmula general (VII), en la que A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente, y un derivado de 2-bromo, -cloro o -yodoetan-1-ona de la fórmula general (Vlla) en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente y X representa un átomo de bromo, de cloro o de yodo.
La reacción se puede realizar por calentamiento de los reactivos en un solvente polar tal como etanol o butanol.
Los derivados de piridazin-3-ilamina de la fórmula general (VII) son conocidos por el experto en la materia (Journal of Heterocyclic Chemistry (2008), 51(12), 3507-3525) o se pueden preparar análogamente a los métodos conocidos por el experto.
De manera específica, según el Esquema 3, los derivados de 6-cicloamino-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (I),
en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente, y en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloíd.s), se pueden preparar en dos etapas a partir de un derivado de imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (VI) tal como se ha definido anteriormente.
ESQUEMA 3
(I)
Así, la reacción de un derivado de imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (VI) en una mezcla de un derivado de piridina de la
fórmula general (Vía), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^.3), y cloroformiato de alquilo en el cual el grupo alquilo representa un alquilo(Ci.6), por ejemplo cloroformiato de etilo, conduce al derivado de la fórmula general (VIII) en la que R2. A, L, B, R7 y Re son tales como se han definido anteriormente y en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alqu¡lo(d-C3). El derivado de la fórmula general (VIII) se oxida después mediante orto-cloranilo en un solvente tal como tolueno para conducir a los derivados de 6-cicloamino-3-piridin-4-ilimidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (I) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son como se han definido anteriormente y en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-3).
ESQUEMA 4
A-N
M-R2
(Xa)
Por último, y según el Esq uema 4, los derivados de 6-cicloam ino-3-piridin-4-ili m idazo[1 ,2-b]piridazina de la fórm ula general (I ) en la cual R2, R3 A, L, B, R7 y R8 son tales como se han defi nido anteriormente se pueden preparar por acoplamiento catalizado por metales , según las condiciones de Stille o de Suzuki como las definidas anteriormente, entre un derivado de 2-bromo-3-piridi n-i midazo[ 1 , 2-b] piridazina de la fórm ula general (X) en la cual R3, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente, y un derivado de tieni lo o furanilo, de la fórmula general (Xa) en donde R2 y M son tales como se han definido anteriormente.
Los derivados de 2-bromo-3-piridin-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la órm ula general (X) se obtienen por acopla miento regioselectivo, catalizado por metales según las condiciones de Stille o de Suzuki como se han defi nido anteriormente, entre un derivado de 2-bromo-3- yodo-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórm ula general (XI ) en la cual A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente y un derivado de piridina de la fórmula general (Il la) tal como se ha
definido anteriormente.
Los derivados de 2-bromo-3-yodo-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (XI) se obtienen por yodación de un derivado de 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (XII), en la cual A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar mediante N-yodosuccinimida o monocloruro de yodo en un solvente polar tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol o cloroformo.
Los derivados de 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (XII), se obtienen a partir de un derivado de 2-bromoimidazo[1 ,2-bjpiridazina de la fórmula general (XIII), en la cual R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente y X6 representa un grupo saliente tal como un halógeno, por tratamiento mediante una amina de la fórmula general (lia) en la cual A, L y B son tales como se han definido anteriormente. Esta reacción se puede realizar por calentamiento de los reactivos en un solvente polar, tal como pentanol o sulfóxido de dimetilo.
Los derivados de 2-bromo-imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (XIII) son conocidos por el experto en la materia y se pueden preparar por analogía con los métodos descritos en la bibliografía (WO2009/037394).
En ciertos casos, los derivados de 6-cicloamino-3-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-b]piridazina de la fórmula general (I), en los que la amina formada por N, L, A y B comprende una segunda amina secundaria o terciaria, se pueden preparar respectivamente a partir de la correspondiente amina primaria o secundaria por alquilación o amino-reducción según métodos usuales para el experto en la materia.
En lo que precede, se entiende por grupo saliente, un grupo que puede ser separado fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con separación de un par de electrones. Así, por ejemplo, este grupo puede ser reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado, tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos salientes, así como referencias para sus preparaciones, se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p.310-316.
Grupos protectores
Para los compuestos de la fórmula general (I) o (lia) tales como se han definido anteriormente y en el caso en el que el grupo N-A-L-B comprenda una función amina primaria o secundaria, esta función se puede proteger eventualmente durante la síntesis con un grupo protector, por ejemplo un bencilo o un t-butiloxicarbonilo.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos conforme con la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los indicados en la Tabla 1 siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas respectivamente de algunos compuestos según la invención.
Ejemplo N°1 (compuesto n°1): 6-(p¡perazin-1 -il)-3-(piridin-4-M)-2-(tien-2-in-imidazoM ,2-blpiridazina;
Etapa 1.1. 6-(piperazin-1 -il)-piridazin-3-ilamina
La mezcla de 2.00 g (15.4 mmoles) de 3-amino-6-cloro-p¡r¡dazina y 8.8 g (77 mmoles) de piperazina-1 -carbaldehído se calienta a 140°C durante 5 horas. Después de su refrigeración, la mezcla se cromatografía sobre columna de gel de alúmina eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2) para obtener 1.2 g de producto en forma de sólido amarillo después de su trituración en éter dietílico y secado.
1.0 g (4.8 mmoles) del sólido obtenido se disuelven en 5 mi de tetrahidrofurano y se tratan con 18 mi (72 mmoles) de ácido sulfúrico acuoso 4N a 80°C durante 2 horas.
El medio se neutraliza por adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se tritura con cloroformo y la solución se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (90/10/1) para llegar a 0.53 g de 6-(piperazin-1-il)-piridazin-3-
¡lamina en forma de un aceite pardo que cristaliza.
RMN 1H (CDCI3) d: 6.90 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.2 (señal ancha, 2H); 3.4 (m, 4H); 3.00 (m, 4H) ppm.
Etapa 1.2. 4-(6-amino-PÍr¡dazin-3-¡n-DÍperazin-1-carboxilato de terbutilo
A una solución enfriada a 0°C de 0.52 g (2.9 mmoles) de piperazin-1-il-piridazin-3-ilamina en 10 mi de tetrahidrofurano, se añaden 0.41 mi (2.9 mmoles) de trietilamina y 0.64 g (2.9 mmoles) de di-carbonato de di-tercio-butilo. La mezcla se agita durante 1 hora y se deja que vuelva a la temperatura ambiente, después se añaden 100 mi de agua y el producto se extrae con diclorometano. La solución orgánica se separa en cartucho de filtración hidrófugo y el solvente se evapora a presión reducida. Se aislan 0.48 g de 4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperazin-1-carboxilato de terbutilo en forma de polvo amarillo después de su cristalización en éter di-isopropílico y secado.
RMN 1H (CDCI3) d: 7.00 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.4 (señal ancha, 2H); 3.6 (m, 4H); 3.5 (m, 4H); 1.55 (s, 9H) ppm.
Etapa 1.3. 4-(2-(tien-2-in-imidazoí1.2-blpiridazin-6-i0-piperazina-1-carboxilato de terbutilo
A una solución calentada a 100°C de 1.00 g (3.58 mmoles) de 4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperazin-1-carboxilato de terbutilo en 100 mi de n-butanol se añaden 0.88 g (4.3 mmoles) de 2-bromo-1 -(tien-2-il)-etanona. La mezcla se agita durante 30 minutos y se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano. La solución orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. Se aislan 1.2 g de producto en forma de sólido amarillo después de aclarado en éter de petróleo.
Éste se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (95/5/0.5) para dar 1.0 g de 4-(2-(tien-2-il)-imídazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazina-1-carboxilato de terbutilo en forma de sólido café claro.
PF: 165-167°C
RMN 1H (CDCI3) d: 7.90 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 3.6 (m, 4H); 3.5 (m, 4H); 1.55 (s, 9H) ppm.
Etapa 1.4. 4-13-H -etoxicarbonil-1 ,4-dihidro-piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazoH ,2-blpiridazin-6-ill-piperaz¡na-1 -carboxilato de terbutilo
A una suspensión enfriada a 0°C de 1.04 g (2.70 mmol) de 4-(2-tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazina-1 -carboxilato de terbutilo en 8.7 mi de piridina se añaden bajo argón, y gota a gota, 2.6 mi (51 mmol) de cloroformiato de etilo manteniendo la temperatura a 0°C. A continuación se deja que el medio heterogéneo vuelva a la temperatura ambiente. Al cabo de 2 horas y media de agitación, la suspensión se refrigera de nuevo a 0°C y se añaden de nuevo 2.6 mi (51 mmoles) de cloroformiato de etilo. Después de la adición, se deja que la reacción vuelva a la temperatura ambiente y se abandona la reacción durante 18 horas. La mezcla se diluye con diclorometano y se vierte en agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporación bajo presión reducida. El sólido pardo obtenido (1.4 g) se recristaliza en aproximadamente 30 mi de acetonitrilo para llegar a 1.10 g de 4-[3-(1-etoxicarbonil-1 ,4-dihidro-piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-carboxilato de terbutilo en forma de sólido después de la filtración, lavado con éter dietílico y secado.
PF: 155°C
RMN H (CDCI3) d: 7.75 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.10 (dd, 1H); 7.3 (md, 2H); 6.80 (d, 1H); 5.25 (m, 1H); 4.9 (m, 2H); 4.35 (q, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.45 (m,
4H); 1.50 (s, 9H); 1.40 (t, 3H) ppm.
Etapa 1.5. 4-(3-(piridin-4-in-2-(tien-2-il)-imidazori ,2-blpiridazin-6-iD-piperazina-1-carboxilato de terbutilo
A una solución de 1.10 g (2.05 mmoles) de 4-[3-(1-etoxicarbonil-1 ,4-dihidro-piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-piperazina-1 -carboxilato de terbutilo en 50 mi de tolueno se añaden 0.554 g (2.25 mmoles) de orto-cloranilo disuelto en 15 mi de tolueno. Después de 1 hora de agitación, la solución se vierte sobre una solución saturada acuosa de sosa y el producto se extrae con diclorometano.. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a presión reducida para dar 1.1 g de sólido amorfo. Éste se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (94/4/0.4) para dar a 0.67 g de 4-(3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazina-1-carboxilato de terbutilo en forma de sólido amarillo pálido, después de su cristalización en éter di-etílico, y secado. PF: 223-226°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.80 (d, 2H); 7.90 (d, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 3.65 (m, 4H); 3.55 (m, 4H); 2.60 (s, 3H) ppm.
Etapa 1.6. 6-(piperazin-1 -in-3-(piridin-4-in-2-(tien-2-il)-imidazori .2-
blpiridazina
A una solución de 4-(3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)-piperazina-1-carboxilato de terbutilo en 35 mi de diclorometano enfriado a 0°C se añaden lentamente 2.2 mi de ácido trifluoroacético y la solución se agita 2 horas a la temperatura ambiente. La solución se vierte a continuación sobre una solución acuosa de sosa, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se lava con diclorometano. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (92/8/0.8) para dar 0.47 g de un sólido amarillo pálido. 0.36 g de 6-(piperazin-1 -il)-3-(p¡ridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina se aisla después de su cristalización en 20 mi de acetonitrilo que contiene algunos mi de butanol, después se procede al secado.
PF: 217-220°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.75 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.35 (dd, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.90 (m, 1H); 3.50 (m, 4H); 3.0 (m, 4H); 2.90 (si, 1 H) ppm.
Ejemplo N° 2 (compuesto N°9): 3-(piridin-4-il)-6-(4-pirrolidin-1-ilDiperidin-1-ih-2-(tien-2-in-¡midazon .2-blpiridazina
Etapa 2.1. 6-cloro-2-(tien-2-il)-imidazoH ,2-blpiridazina
A una solución de 2.63 g (20.3 mmoles) de 3-amino-6-cloro-piridazina en 150 mi de butanol se añaden en porciones 5.00 g (24.4 mmoles) de 2-bromo-1 -(tien-3-il)-etanona y la mezcla se calienta a 90°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evapora a presión reducida y el residuo se recoge con cloroformo y la solución se neutraliza con una solución acuosa de sosa. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio para dar un sólido pardo después de la evaporación del solvente. El sólido se tritura en una mezcla de 75 mi de isopropanol y éter isopropílico (1/1) para dar 2.69 g de 6-cloro-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-blpiridazina en forma de sólido café oscuro después de su filtración y secado a presión reducida.
PF: 223-225°C
R N 1H (DMSOd6) d : 8.15 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H) ppm.
Etapa 2.2. 6-cloro-3-vodo-2-(tien-2-il)-imidazori ,2-blpiridazina
A una solución de 2.45 g (10.4 mmoles) de 6-cloro-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en 200 mi de cloroformo se añaden a la temperatura ambiente, 20.4 mi (20.4 mmoles) de una solución 1M de cloruro de yodo en diclorometano. Después de 20 minutos de reacción, se añaden como suplemento 20.4 mi (20.4 mmoles) de una solución 1M de cloruro de yodo en diclorometano y la reacción se continúa durante 15 minutos. La solución se vierte entonces sobre una solución saturada de bicarbonato de potasio y la mezcla se decolora por adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5%. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar un sólido amarillento, el cual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano, para conducir a 2.24 g de 6-cloro-3-yodo-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de sólido amarillo.
PF: 205-209°C
RMN 1H (DMSOd6) d: 8.05 (dd,1H); 7.85 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H) ppm.
Etapa 2.3. 6-cloro-3-p¡ridin-4-v-2-(t¡en-2-il)-imidazoM .2-blpiridazina
A una mezcla de 2.46 g (6.82 mmoles) de 6-cloro-3-yodo-2-(tien-2-il)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazina y 1.67 g (8.18 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-il)pir¡d¡na en 32 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9/1), se añaden, después de la desgasificación por medio de argón, 6.7 g (21 mmoles) de carbonato de cesio y 0.50 g (0.61 mmoles) del complejo de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) y diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2). La reacción se agita a reflujo durante 18 horas. Le mezcla se vierte en 350 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza a continuación por medio de amoniaco y el producto se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de 50 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (97/3/0.3) para dar 1.5 g de 6-cloro-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un sólido amarillo.
PF: 208-210°C
R N 1H (CDCI3) d: 8.80 (d, 2H); 8.05 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H) ppm.
Etapa 2.4. 3-(piridin-4-il)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-2-(tien-2-il)-imidazoH .2-blpiridazina
Una mezcla de 0.25 g (0.80 mmoles) de 6-cloro-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazina, 0.37 g (2.4 mmoles) de 4-pirrolidin-1 -¡Ipiperldina y 0.13 mi de düsopropil-etilamina en 5 mi de pentanol se calienta a reflujo durante 18 horas a 140°C. Después de enfriar, la mezcla se vierte en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza a continuación por medio de amoniaco y el producto se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (95/5/0.5) para dar 0.26 g de 3-(piridin-4-il)-6-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un polvo café claro después de su cristalización en 15 mi de acetonitrilo, filtración y secado. PF: 85°C (transformación)
RMN 1H (CDCI3) d: 8.65 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.85 (d, 1H); 5.95 (d, 2H); 2.9 (t, 2H); 2.55 (m, 4H); 2.12 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.75 (m, 4H); 1.5 (m, 2H) ppm.
Ejemplo ?G3 (compuesto N°5): 2-metil-1-r4-(3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazoM ,2-b1piridazin-6-il)-(pj erazin-1 -il)l-propan-2-ol
Una mezcla de 0.25 g (0.80 mmoles) de 6-cloro-3-(piridin-4-¡l)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridaz¡na, 0.38 g (2.4 mmoles) de 2-met¡l-1-[piperazin-1 -M]-propan-2-ol y 0.13 mi (0.80 mmoles) de diisopropil-etilamina en 5 mi de pentanol se calienta a reflujo durante 18 horas a 140°C. A continuación, el medio de reacción se vierte en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. A continuación se alcaliniza la fase acuosa con amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (95/5/0.5) para dar 0.19 g de 2-metil-1-[4(3-piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol en forma de un polvo café claro después de su cristalización en 15 mi de acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 165-168°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.75 (d, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (d. 2H); 7.35 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.90 (d, 1H); 3.50 (d, 4H); 2.8 (m, 5H); 2.50 (s, 2H); 1.25 (s, 6H) ppm.
Ejemplo N°4 (compuesto N°7): 6-(6octah¡dro-6H-pirrolor3,4-blpiridin-6-it)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-iO-imidazof 1.2-blpiridazina :
Una mezcla de 0.30 g (0.96 mmoles) de 6-cloro-3-(pirid¡n-4-¡l)-2-(t¡en-2-¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridazina, 0.65 g (2.9 mmoles) de 1 H-octahidro-pirrolo[3,4-b]pirid¡na-1-carboxilato de terciobutilo (CAS 159877—36-8) y 0.16 mi (0.96 mmoles) de diisopropil-etilamina en 5 mi de pentanol se calienta a reflujo durante 18 horas a 150°C. La mezcla de reacción se enfría y se añaden 5 mi de ácido clorhídrico acuoso 3N (15 mmoles). La mezcla se agita durante una hora, después se diluye con agua. La fase acuosa se lava con acetato de etilo y después se alcaliniza por medio de amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (94/6/0.6) para dar 0.186 g de 6-(octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-6-il)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un polvo blanquecino, después de su cristalización en 35 mi de éter dietílico, filtración y secado. PF: 176-179°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.70 (d, 2H); 7.75 (m, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H); 3.5 (m, 5H); 3.05 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.40 (s, 1H); 1.9-1.5 (m, 5H) ppm.
Ejemplo N°5 (compuesto N°14): 2-(4-f2-(5-cloro-tien-2-il)-3-(piridin-4-in-
i m id azor 1.2-blpiridazin-6-ill-(piperazin-1-il -etanol
Etapa 5.1.6-cloro-2-(5-clorotien-2-in-imidazoM .2-blpiridazina
Una solución de 6.76 g (52.2 mmoles) de 3-amino-6-cloro-piridazina y 15.0 g (62.6 mmoles) de 2-bromo-1-(5-clorotien-2-il)-etanona, añadida en porciones a 280 mi de etanol, se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de la refrigeración, el disolvente se evapora a presión reducida y el residuo amarillo anaranjado se recoge con cloroformo y la solución se neutraliza con una solución acuosa de amoniaco. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio para dar un sólido pardo después de la evaporación del solvente. El sólido se tritura en 100 mi de acetonitrilo para dar 6.0 g de 6-cloro-2-(5-clorotien-2-il)-imidazo[1 ,2-bjpiridazina en forma de sólido café oscuro después de su filtración y secado a presión reducida.
PF: 226-230°C
RMN 1H (DMSOd6) d: 8.80 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.20 (d, 1H) ppm.
Etapa 5.2. 6-cloro-3-vodo-2-(5-clorotien-2-il)-imidazoM .2-blpiridazina y 6-cloro-3-cloro-2-(5-clorotien-2-M)-imidazoM .2-blpiridazina
A una solución de 4.30 g (15.9 mmoles) de 6-cloro-2- (5-clorotien-2-
il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en 400 mi de una mezcla de cloroformo y metanol (9/1) se añaden a la temperatura ambiente 28.9 mi (28.9 mmoles) de una solución 1M de cloruro de yodo en diclorometano. Después de 2 horas de reacción, se añaden como suplemento 28.9 mi (28.9 mmoles) de una solución 1M de cloruro de yodo en diclorometano y la reacción se continúa durante 1 hora. La solución se vierte entonces sobre una solución saturada de bicarbonato de potasio y la mezcla se decolora por adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5%. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfatos de sodio y se concentra a presión reducida para dar un sólido amarillento que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano, para conducir a 5.9 g de una mezcla de 6-cloro-3-yodo-2-(5-clorotien-2-il)-imidazo[ ,2-b]piridazina y 6-cloro-3-cloro-2-(5-clorotien-2-il)-imidazo[1 ,2-bjpiridazina (aproximadamente 4/6) en forma de un sólido amarillo después de su trituración en 100 mi de acetonitrilo, filtración y secado.
M + H = 395 y 303;
RMN 1H (DMSOde) d: 8.30 y 8.20 (d y d, 1H); 7.85 y 7.65 (d y d, 1H); 7.48 y 7.54 (d y d, 1H); 7.26 y 7.28 (d y d, 1H);
Etapa 5.3. 6-cloro-2-(5-cloro-tien-2-il)-3-(piridin-4-il)-¡midazoH ,2-blpiridazina
A la mezcla de 5.05 g (estimada en 5 mmoles) de 6-cloro-3-yodo-2-(5-clorotien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina y 6-cloro-3-cloro-2-(5-clorotien-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina (aproximadamente 4/6) obtenida en la etapa precedente, y de 1.26 g (6.12 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina en 150 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (90/10), se añaden después de la desgasificación por medio de argón, 5.0 g (15 mmoles) de carbonato de cesio y 0.37 g (0.46 mmoles) del complejo de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) y diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2). La reacción se agita a reflujo durante 18 horas. Le mezcla se vierte en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. A continuación se alcaliniza la fase acuosa con amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de 110 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (98/2/0.2) para dar 0.80 g de 6-cloro-2-(5-clorotien-2-il)-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (CDCI3) d: 8.80 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.00 (d, 1H) ppm.
Etapa 5.4. 2-(4-f2-(5-cloro-tien-2-il)-3-(piridin-4-i0-imidazof 1.2-blpiridazin-6-ill-(piperazin-1 -N -etanol
Una mezcla de 0.20 g (0.58 mmoles) de 6-cloro-2-(5-clorotien-2-il)-3-(piridin-4-il)-¡midazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na y 0.65 g (2.9 mmoles) de 2-(piperazin-1 -M)-etanol (CAS 103-76-4) en 3 mi de pentanol se calienta a reflujo durante 24 horas a 145°C. La mezcla de reacción se enfría y se añaden 5 mi de ácido clorhídrico acuoso 3N (15 mmoles). La mezcla se agita durante una hora, después se diluye con agua. La fase acuosa se lava con éter dietílico y después se alcaliniza por medio de sosa 2N y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de 50 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (93/7/0.7) para dar 0.17 g de 2{4-[2-(5-cloro-tien-2-il)-3-(p¡r¡din-4-il)-¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazin-6-il)-(piperazin-1 -il)-etanol en forma de un polvo café claro después de su cristalización en 20 mi de acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 216-218°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.65 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 3.6 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 2.55 (m, 7H) ppm. Ejemplo N° 6 (compuesto N° 20): 6-(hexahidro-pirrolor3.4-clpirrol-2-il)-3-(p¡rid¡n-4-il)-2-(tien-3-il)-im¡dazoM ,2-blpiridazina;
Etapa 6.1. 6-cloro-2-(t¡en-3-il)-im¡dazon ,2-blpiridazina
Una solución de 5.30 g (40.9 mmoles) de 3-amino-6-cloro-piridazina y 10 g (49 mmoles) de 2-bromo-1-(tien-3-il)-etanona (CAS 1468-82-2), añadida en porciones a 250 mi de etanol, se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el solvente se evapora a presión reducida y el residuo sólido anaranjado se recoge con cloroformo y la solución se neutraliza con una solución acuosa de amoniaco. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio para dar 12 g de un sólido pardo-anaranjado después de la evaporación del disolvente. El sólido se tritura en una mezcla de 100 mi de una mezcla de éter isopropilico e isopropanol para dar 5.2 g de 6-cloro-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de sólido beis anaranjado después de su filtración y secado a presión reducida.
PF: 203-205°C
RMN 1H (DMSOd6) d: 8.80 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.05 (t, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.40 (d, 1H) ppm.
Etapa 6.2. 6-cloro-3-vodo-2-(t¡en-3-il)-imidazon ,2-blpiridazina
A una solución de 3.69 g (15.6 mmoles) de 6-cloro-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en 170 mi de una mezcla de cloroformo y metanol (9/1) se añaden a la temperatura ambiente 21.9 mi (21.9 mmoles) de una
solución 1 M de cloruro de yodo en diclorometano. Después de 1 hora y media de reacción, se añaden como suplemento 100 mi de cloroformo y 21.9 mi (21.9 mmoles) de una solución 1M de cloruro de yodo en diclorometano y la reacción se continúa durante 1 hora. La solución se vierte entonces sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se decolora por adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5%. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar un sólido anaranjado que se purifica por trituración en 50 mi de acetonitrilo, filtración y secado para conducir a 4.9 g de 6-cloro-3-yodo-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un sólido amarillo después de su trituración en 50 mi de acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 203-206°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.30 (dd, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H) ppm.
Etapa 6.3.6-cloro-3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-ilKimidazo[1.2-blpiridazina
A una mezcla de 3.35 g (9.26 mmoles) de 6-cloro-3-yodo-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina y 2.28 g (11.1 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina (CAS 181219-01-2) en 120 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9/1), se añaden, después de la
desgasificación por medio de argón, 9.0 g (28 mmoles) de carbonato de cesio y 0.68 g (0.83 mmoles) del complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) y diclorometano (PdCI2(dppf).CH2Cl2). La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas, después se vierte en 350 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza a continuación por medio de amoniaco y el producto se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de 90 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (97/3/0.3) para dar 1.75 g de 6-cloro-3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un sólido amarillo, después de su trituración en éter isopropílico, filtración y secado.
PF: 225-231°C
RMN H (CDCI3) d: 8.80 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.50 (d, 1H); 7.25 (d, 1H) ppm.
Etapa 6.4. 6-(hexahidro-pirrolof3,4-clpirrol-2(1 H-il)-3-(piridin-4-il)-2-(tien-3-MHmidazoM .2-blpiridazina;
Una mezcla de 0.350 g (1.12 mmoles) de 6-cloro-3-(piridin-4-il)-2- (tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina y 0.475 g (2.24 mmoles) de hexahidro-
pirrolo[3,4-c]pirrol-2-(1 H) carboxilato de terbutilo (CAS 141449-85-6) en 5 mL de pentanol se calienta a reflujo durante 24 horas a 150°C. A continuación, la mezcla de reacción se refrigera y se añaden 5 mi de ácido clorhídrico acuoso 3N (15 mmoles). La mezcla se agita durante una hora, después se diluye con agua. La fase acuosa se lava con acetato de etilo y después se alcaliniza por medio de amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El aceite pardo obtenido se purifica por cromatografía en columna de 35 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (90/10/1) para dar 0.235 g de 6-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H )-i I )-3-(pi rid i ?-4-il )-2-tie n-3-il)-imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina en forma de un sólido café claro, después de su cristalización en 15 mi de acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 196-198°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.70 (d, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.3 (m, 2H); 6.75 (d, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.40 (dd, 2H); 3.20 (dd, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.90 (dd, 2H) ppm.
Ejemplo N°7 (compuesto N°32): 2-(furan-2-il)-6-r(cis)-5-metil-hexa-hidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 H)-ill-3-(piridin-4-il)-imidazon ,2-blpiridazina; Etapa 7.1. 6-cloro-2-(furan-2-il)-3-vodo-¡midazor ,2-blpiridazina
A una solución a 60°C de 5.49 g (25.0 mmoles) de 6-cloro-2-(furan-2-il)-imidazo[1,2-b]piridazina (J. Heterocyclic Chem., 2002, 39, 4, 737) en
200 mi de acetonitrilo, se añaden 3.39 g (30.0 mmoles) de N-yodo-succinimida. Después de 2 horas de agitación, se añaden como suplemento 1.41 g (12.5 mmoles) de N-yodo-succinimida y el calentamiento así como la agitación se continúan durante 2 horas más. El solvente se elimina entonces por evaporación a presión reducida y el resto se recoge con una solución acuosa 1 N de sosa. Se añade entonces diclorometano y la mezcla se trata bajo fuerte agitación con tiosulfato de sodio, añadido en porciones hasta la decoloración (rojo a amarillo pálido). La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfatos de sodio y se concentra a presión reducida para dar un sólido amarillo que se purifica por dos cromatografías sucesivas en columnas de 150 y 120 g gel de sílice, eluyendo con diclorometano y con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (98/2/0.2) para conducir a 1.9 g de 6-cloro-2-(furan-2-il)-3-yodo-imidazo[1 ,2-b]piridazina que contiene 12% de 6-cloro-2-(5-yodofurano-2-il)-3-yodo-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma sólida.
PF: 260-263°C
RMN 1H (CDC ) 8: 7.90 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 6.65 (d, 1H) ppm.
Etapa 7.2. 6-cloro-3-(piridin-4-il)-2-(furan-2-il)-im¡dazon ,2-blpiridazina
A una mezcla de 1.90 g (4.84 mmoles) de 6-cloro-2-(furan-2-il)-3 yodo-imidazo[1 ,2-b]piridazina y 1.29 g (6.29 mmoles) de 4-(4,4,5,5
tetrametil-1 ,3,2-d¡oxoborolan-2-il)p¡r¡d¡na en 40 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9/1), se añaden, después de la desgasificación por medio de argón, 4.7 g (15 mmoles) de carbonato de cesio y 0.36 g (0.44 mmoles) del complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) y diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2). La reacción se agita a reflujo durante 25 horas. Le mezcla se vierte en 100 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza a continuación por medio de amoniaco y el producto se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo sólido pardo se purifica por cromatografía en columna de 40 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (98/2/0.2) para dar 0.67 g de 6-cloro-3-(piridin-4-il)-2-(furan-2-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un sólido algodonoso amarillo, después de su recristalización en acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 213-215°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.85 (d, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.50 (d, 1H)¡ 7.20 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.55 (d, 1H) ppm.
Etapa 7.3. 2-(furan-2-il)-6-[(cis)-5-metilhexahidropirrolo[3.4-clpirrol-2(1 t-U-ill-3-(piridin-4-il)-imidazoM .2-blpiridazina;
Una mezcla de 0.300 g (0.10 mmoles) de 6-cloro-3-(pirid¡n-4-¡l)-2-(furan-2-il)-¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazina, 0.255 g (2.02 mmoles) de (cis)-octahidro-2-metil-pirrolo[3,4-c]pirrol (CAS 172739-03-6) y 0.14 mi (1.01 mmoles) de diisopropil-etilamina en 5 mi de pentanol se calienta a reflujo durante 18 horas a 150°C. A continuación, el medio de reacción se refrigera. Le mezcla se vierte en 60 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza a continuación por medio de amoniaco y el producto se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de 40 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (90/10/1) para dar 0.28 g de 2-(furan-2-il)-6-[(cis)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un polvo café claro, después de su cristalización en acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 162-164°C
RMN 1H (CDCI3) d: 8.75 (d, 2H); 7.80 (m, 3H); 7.50 (d, 1H); 6.75 (m, 2H); 6.50 (d, 1H); 3.7 (m, 2H); 3.4 (dd, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.65 (m, 4H); 2.40 (s, 3H) ppm.
Ejemplo N° 8 (compuesto N° 25V. 2-(2.5-dimetil-tien-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-(piperazin-1-il)-im¡dazoM .2-blpiridazina:
Etapa J . 4-f2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-imidazof 1.2-blPiridazin-6-ill-pi erazina-1-carbaldehído
Una mezcla de 3.02 g (16 mmoles) de 1 -(2,5-dimetil-tien-3-il)-2-bromoetanona, 4.47 g (21.5 mmoles) de 4-(6-amino-piridazin-3-il)-piperazin-1-carbaldehído y 1.5 g (15 mmoles) de trietilamina en 10 mi de tercio-butanol se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye entonces con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida con 8 g de gel de sílice. A continuación, el producto se purifica por cromatografía en columna de 80 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano para dar 1.81 g de 4-[2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-piperazina-1-carbaldehído en forma de un sólido ligeramente amarillo.
RMN 1H (CDCI3) d: 8.18 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 3.4-3.8 (m, 8H); 2.62 (s, 3H); 2.4 (s, 3H).
Etapa 8.2. 4-r2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-3-vodo-imidazoM .2-blpiridazin-6-ill-piperazina-1-carbaldehído
A una solución de 3.4 g (10 mmoles) de 4-[2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1 -carbaldehído en 80 mi de cloroformo se añaden en porciones 2.7 g (12 mmoles) de N-yodosuccinimida. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas y a continuación se diluye la mezcla con diclorometano y la disolución se lava sucesivamente con una solución acuosa de tiosulfito de sodio y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio y adición de gel de sílice, el solvente se evapora a presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en columna de 80 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano para dar 3.35 g de 4-[2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-3-yodo-imidazo[1 ,2-b]piridazi n-6-¡l]-p¡perazi na- 1 -carbaldehído.
RMN 1H (CDCI3) d: 8.2 (s, 1H); 7.46 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.82 (d, 1H); 3.47-3.8 (m, 8H); 2.5 (S, 3H); 2.42 (s, 3H).
Etapa 8.3. 4-[2-(2,5-dimetiltien-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazof1 ,2-bl piridazin-6-ill-piperazi na- 1 -carbaldehído
La mezcla de 0.398 g (0.85 mmoles) de 4-[2-(2,5-dimetiltien-3-il)-3-yodo-im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-p¡perazina-1 -carbaldehído, 7.5 mg de bis(d¡fenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (Pd(dppf)2CI2), 0.132 g (1 mmol) de ácido 2-metilpiridin-4-borónico, 3 mi de una solución acuosa 2M de carbonato de cesio en 12 mi de 1,4-dioxano se calienta en un reactor de micro-ondas a 115°C durante 20 minutos. A continuación, la mezcla se reparte entre 5 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y 40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se evapora a presión reducida con 1.5 g de gel de sílice. A continuación, el producto se purifica por cromatografía en columna de 10 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano para dar 0.295 g de 4-[2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 , 2-b]-piridazin-6-il]-piperazi na- 1 -carbaldehído.
R N 1H (CDCI3) d: 8.5 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.64 (s, 1H); 3.73 (m, 2H); 3.57 (m, 6H); 2.57 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.13 (s, 3H).
Etapa 8.4. 2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-3-(2-metil-p¡ridin-4-il)-6-piperazin-1 -il-imidazon .2-blpiridazina;
Una solución de 0.255 g (0.59 mmoles) de 1-(2,5-dimetil-tien-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-piperazina-1-carbaldehido en 3.5 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de ácido sulfúrico se calienta a 105°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. El medio se alcaliniza por adición de amoniaco y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca a continuación sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida con 1 g de gel de sílice. A continuación, el producto se purifica por cromatografía en columna de 4 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol y 1% de amoniaco en diclorometano para dar 0.195 g de 2-(2,5-dimetil-tien-3-il)-3-(2-metil-piridin-4-il)-6-piperazin-1 -il-imidazo[1 ,2-b]-piridazina.
RMN 1H (CDCI3) d: 8.5 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 6.66 (s, 1H); 3.45 (m, 4H); 3.0 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.1 (s, 3H).
Ejemplo N° 9 (compuesto N" 33): 2-(5-met¡l-furan-2-¡n-6-r(cis)-5-metil-hexahidropirrolof3.4-clpirrol-2(1 H)-ill-3-(piridin-4-in-imidazori .2-blpiridazina;
Etapa 9.1. 2-bromo-6-f(cis)-5-metil-hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 ???-imidazoM .2-blpiridazina
Una mezcla de 2.50 g (10.8 mmoles) de 2-bromo-6-cloro-imidazo[1 ,2-b]piridazina (CAS 944902-75-4), 2.55 g (2.02 mmoles), 1.9 g (15 mmoles) de (c¡s)-octahidro-2-metil-pirrolo[3,4-c]pirrol (CAS 172739-03-6) y 1.5 mi (10.8 mmoles) de düsopropil-etilamina en 20 mi de pentanol se calienta a reflujo durante 3 horas a 150°C. A continuación, el medio de reacción se enfría. Le mezcla se vierte en 20 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. A continuación, la fase acuosa se alcaliniza con sosa 2M y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de 80 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (93/7/0.7) para dar 2.6 g de 2-bromo-6-[(cis)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-(1 H)-il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un sólido amarillo pálido después de su trituración en éter di-isopropílico, filtración y secado.
PF: 144-146°C
RMN H (DMSO d6) d: 8.05 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 3.65 (dd, 2H); 3.30 (dd, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.5 (m, 4H); 2.25 (s, 3H) ppm.
Etapa 9.2. 2-bromo-3-vodo-6-r(cis)-5-metil-hexahidropirrolof3.4-cl irrol-2(1 H)-il1-imidazof1.2-blpir¡daz¡na
A una solución de 2.42 g (7.51 mmoles) de 2-bromo-6-[(cis)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina en 150 mi de una mezcla de diclorometano y metanol (8/2), se añaden 18.8 g (18.8 mmoles) de una solución 1M de cloruro de yodo en diclorometano. Después de 1 hora y media de agitación, se añade sucesivamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5% hasta la decoloración. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para dar un sólido pardo que se tritura con 15 mi de acetonitrilo para dar 2.65 g de 2-bromo-3-yodo-6-[(cis)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-imidazo[1 ,2-b]piridazina, en forma de polvo blanquecino.
PF: 208-212°C
RMN 1H (DMSO d6) d: 7.75 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 3.70 (dd, 2H); 3.40 (dd, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.5 (m, 4H); 2.25 (s, 3H) ppm.
Etapa 9.3. 2-bromo-6-r(cis)-5-metil-hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1 HHM-3-(piridin-4-il)-im¡dazon ,2-blpiridazina
A una mezcla de 2.65 g (5.91 mmoles) de 2-bromo-3-yodo-6-[(cis)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l]-imidazo[1 ,2-b]p¡ridazina, 6.51 g (6.29 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxoborolan-2-il)pir¡dina (CAS 181219-01-2), y de 5.7 g (18 mmoles) de carbonato de cesio en 120 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9/1), se añaden, después de la desgasificación por medio de argón 0.43 g (0.53 mmoles) del complejo de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) y diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2 - CAS 851232-71-8). La reacción se agita a reflujo durante 24 horas. La mezcla se vierte en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. A continuación se alcaliniza la fase acuosa con amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo sólido pardo se purifica por cromatografía en columna de 150 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (98/2/0.2) para dar 1.26 g de 2-bromo-6-[(cis)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un polvo café claro, después de su cristalización en acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 195-197°C
RMN 1H (DMSO d6) d: 8.75 (d, 2H); 8.00 (d, 2H); 7.90 (d, 1H); 7.10 (d, 1H);
3.65 (dd, 2H); 3.35 (dd, 2H); 2.95 (d, 2H); 2.5 (m, 4H); 2.20 (s, 3H) ppm. Etapa 9.4. 2-(5-metil-furan-2-il)-6-f(cis)-5-metil-hexahidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1 H)-il1-3-(piridin-4-il)-imidazol1 ,2-blpiridazina;
A una mezcla de 0.410 g (1.03 mmoles) de 2-bromo-6-[(cis)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-3-(p¡ridin-4-il)-im¡dazo[1 ,2-b] piridazina, 1.00 g (3.08 mmoles) de carbonato de cesio y 0.162 g (1.28 mmoles) de ácido 5-metilfuran-2-borónico 62306-79-0) en 40 mi de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (9/1), se añaden, después de la desgasificación por medio de argón, 0.076 g (0.09 mmoles) del complejo de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) y diclorometano (PdCI2(dppf).CH2CI2). La reacción se agita a reflujo durante 24 horas. La mezcla se vierte en 100 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. A continuación se alcaliniza la fase acuosa por medio de una solución acuosa 2N de sosa y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo sólido pardo se purifica por cromatografía en columna de 40 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (94/6/0.6) para dar 0.35 g de 2-(5-metil-furan-2-il)-6-[(cis)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-(piridin-4-il)-imidazo[1 ,2-b]piridazina en forma de un polvo café
claro, después de su cristalización en 8 mi de acetonitrilo, filtración y secado.
PF: 178-181°C
RMN 1H (CDC ) d: 8.75 (d, 2H); 7.8 (m, 3H); 6.70 (d, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.05 (d, 1H); 3.65 (dd, 2H); 3.40 (dd, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.35 (s y s, 3H y 3H) ppm.
La Tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En esta tabla:
- la columna "PF °C" muestra los puntos de fusión de los productos en grados Celsius. "N.D" significa que el punto de fusión no se ha determinado.
- en la columna "Sel", « HCI » representa un compuesto en forma de clorhidrato y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base), el signo « - » significa que el compuesto se presenta en forma de base,
- la columna "m/z" designa el ión molecular (M + H+) observado por análisis de los productos por espectrometría de masa, bien sea por LC-MS (cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masa) efectuada en un aparato de tipo Agilent LC- SD Trap en modo ESI positivo, bien sea por introducción directa por MS (Mass Spectroscopy) en un aparato Autospec M (EBE) utilizando la técnica DCI-NH3 o utilizando la técnica de impacto electrónico sobre un aparato de tipo Waters GCT.
- "CH3-" significa metilo.
- « NH2- » significa amino,
- « CH3OH » significa metanol;
DMSO » significa dimetilsulfóxido.
Tabla 1
N° -N-A-L-B- R8 R2 a Sal PF °C M+H
1 Piperazin-1-ilo H H tien-2-ilo H - 217-220 363
2 Piperazin-1-ilo H H tien-2-ilo CH N.D. 377
- 3_
3 3-metil-piperazin-1-ilo H H tien-2-ilo H - N.D. 377
4 4-(2-hidroxietil)piperaz¡n-1-¡lo H H tien-2-ilo H - N.D. 407
5 4-(2-hidroxi-2-met¡l- H H tien-2-ilo H 165-168 435
- prop¡l)piperazin-1 -ilo
6 hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- H H tien-2-ilo H 179-183 389
- 2(1H)-ilo
7 Octahidro-6H-pirrolo[3,4- H H tien-2-ilo H 176-179 403
- £>]piridln-6-¡lo
8 2,9-diaza-esp¡ro[5.5]undec-9- H H tien-2-ilo H 184-189 431
- ilo
9 4-p¡rrolidin-1 -il-piperidin-1 -ilo H H lien-2-ilo H 85 431
- (Transformación)
10 Piperazin-1-ilo H H 5-metil- H N.D. 377 piperazin- - 2-ilo
11 Piperazin-1-ilo H H 5-metil- CH N.D. 391 piperazin 3_ - -2-ilo
-N-A-L-B- R7 R8 R2 R3 Sal PF °C M+H
Piperazin-1-ilo H H 5-metil- NH N.D. 392 piperazin 2" - -2-ilo
c/s-3,5-dimetil-piperazin-1 - H H 5-metil- H 220-222 425 ilo piperazin - -2-ilo
4-(2-hidroxietil)piperazin- H H 5-metil- H 216-218 441 1 -ilo piperazin - -2-ilo
(cis)-5-metil-hexahidro- H H 5-metil- H 217-220 437 pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- piperazin -ilo -2-ilo
Octahidro-6H-pirrolo[3,4- H H 5-metil- H 239-241 437 b]piridin-6-ilo piperazin - -2-ilo
Piperazin-1 -ilo H H tien-3-ilo NH N.D. 378
- 2'
4-Metil-piperazin-1 -ilo H H tien-3-ilo H - 177-179 377
4-(2-hidroxi-2-metil- H H tien-3-ilo H 178-180 435
-propil)piperazin-1-ilo
Hexahidro-pirrolo[3,4- H H tien-3-ilo H 196-198 398
-c]pirrol-2(1 H)-ilo
Octahidro-6H-pirrolo[3,4- H H tien-3-ilo H HC N.D. 403 £>]piridin-6-Mo I
(3:
1 )
2,9-diaza- H H tien-3-ilo H 133-168 431
-espiro[5.5]undec-9-ilo
4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 - H H tien-3-ilo H 168-170 431
-ilo
-N-A-L-B- R7 Re R2 R3 Sal PF °C M+H
Piperazin-1 -ilo H H 2,5- H N.D. 391 dimetil- - piperazin- 3-¡lo
Piperazin-1 -ilo H H 2,5- CH3- N.D. 405 dimetil- - piperazin- 3-ilo
Piperazin-1 -ilo H H 2,5- NH2- N.D. 406 dimetil- - piperazin- 3-ilo
3,3-dimet¡l-piperaz¡n-1 -¡lo H H 2,5- H N.D. 459 dimetil- - piperazin- 3-¡lo
4-(2-hidroxietil)piperazin- H H 5-metil- H 190 - 405 1 -¡lo piperazin 192
-2-ilo
4-(2-h¡drox¡-2-met¡l- H H 5-metil- H 147 - 433 prop¡l)p¡perazin-1 -ilo piperazin 149
-2-¡lo
4-(2-hidroxietil)piperazin- H H furan-3- H 187 - 391 1 -ilo ¡lo 189
4-(2-hidroxi-2-metil- H H furan-3- H 139 - 419 propil)piperazin-1 -ilo ilo 149
(cis)-5-metil-hexahidro- H H furan-2- H 62- 387 pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- ilo 164 ilo
(c¡s)-5-metil-hexah¡dro- H H 5-metil- H 178 - 401
181
pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- piperazin
ilo -2-Ho
(cis)-5-met¡l-hexahidro- H H furan-3- H H 144 - 387
148
pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2( 1 H)- ilo
ilo
Ejemplos biológicos
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de la caseína por las caseína quinasas 1 épsilon y delta se puede evaluar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US20050131012.
Dosificación sobre placa-filtro de ATP-33P para la selección de los inhibidores de la CK1 épsilon:
Se mide el efecto de los compuestos para inhibir la fosforilación de la caseína por la enzima caseína quinasa 1 épsilon (CK1 épsilon) usando una dosificación de la caseína por filtración de ATP-33P in vitro.
La caseína quinasa 1 épsilon (0.58 mg/ml) se obtiene por procedimientos de fermentación y purificación realizados según métodos bien conocidos por el experto o igualmente se puede obtener de Invitrogen Corporation™ (CK1 épsilon humana).
Los compuestos se ensayan a cinco concentraciones diferentes de forma que se generen valores de la Cl50, es decir la concentración a la que un compuesto es capaz de inhibir la actividad enzimática en 50%, o bien la inhibición en % a una concentración 10 micromolar.
Se preparan placas Falcon con fondo en "U" disponiendo 5 µ? de las soluciones de los compuestos según la invención a concentraciones de 10, 1, 0.1, 0.01 ó 0.001 µ? en diferentes pozos. Las soluciones de los compuestos según la invención a estas diferentes concentraciones se preparan por dilución en un tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7.5, MgCI2 10 M, DTT 2 mM y EGTA 1 mM) a partir de una solución madre en DMSO de concentración 10 mM. A continuación se añaden 5 pl de caseína
desfosforilada a la concentración final de 0.2 pg/µ?, 20 µ? de CK1 épsilon a la concentración final de 3 ng/µ? y 20 µ? de ATP-33P a la concentración final de 0.02 µ??/µ? mezclado con ATP frío (10µ? final - aproximadamente 2*106 CPM por pozo). El volumen total final de ensayo por pozo es igual a 50 µ?.
La placa de ensayo Falcon® con fondo en "U" citada anteriormente se agita con una centrifugadora Vortex y luego se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 2 horas, se detiene la reacción por adición de una solución helada de 65 µ? de ATP frío (2mM) preparada en tampón de ensayo.
A continuación se transfieren 100 µ? de la mezcla de reacción de la placa Falcon® con fondo en "U" a placas de filtración APH Millipore®, impregnadas previamente con 25 µ? de TCA helado al 100%.
Se agitan suavemente las placas de filtración MAPH Millipore y se les deja en reposo a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos para precipitar las proteínas.
Después de 30 minutos, se lavan y se filtran secuencialmente las placas de filtración con 2x150 µ? de TCA al 20%, 2x150 µ? de TCA al 10% y 2x150 µ? de TCA al 5% (6 lavados en total por cada placa/900 µ? por pozo).
Se dejan secar las placas durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se añaden 40 µ? de líquido de centelleo Microscint-20 Packard® por pozo y se cierran las placas de forma estanca. Entonces se mide la radiación emitida por cada pozo durante 2 minutos en un contador de centelleo Topcount NXT Packard® en el que se miden los valores de CPM /pozo.
Se determina la inhibición en % de la capacidad de la enzima para
fosforilar el sustrato (caseína) para cada concentración del compuesto ensayado. Estos datos de inhibición expresados en % se utiliza n para calcular el valor de la Cl50 para cada compuesto en com paración con los controles.
Los estud ios cinéticos han determinado en este sistema de ensayo un valor de K para el ATP de 21 µ ? .
La Tabla 2 siguiente presenta los valores de la Clso para la inhibición de la fosforilación de la caseína quinasa 1 épsilon para algunos com puestos según la invención .
Tabla 2
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de C½ (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática de la caseína quinasa 1 épsilon) comprendidos entre 1 nM y 2 µ?.
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de la caseína por las caseína quinasas 1 épsilon y delta se puede evaluar usando un ensayo de fluorescencia FRET ("transferencia de energía entre moléculas fluorescentes", del inglés: "Fluorescence Resonance Energy Transferí") a partir del paquete "Z'Lyte™ kinase assay Kit" (referencia PV3670; Invitrogen Corporation™) siguiendo las instrucciones del suministrador.
Las caseína quinasas 1 utilizadas se obtienen de Invitrogen Corporation (CK1 épsilon humana PV3500 y CK1 delta humana PV3665).
Un péptido sustrato marcado en sus dos extremos con un grupo fluoróforo dador (la cumarina) y un grupo fluoróforo aceptor (la fluoresceína), que constituye un sistema FRET, se fosforita en presencia de ATP por las caseína quinasas 1 épsilon o delta en presencia de concentraciones crecientes de compuestos de la invención.
La mezcla se trata con una proteasa específica de sitio que corta específicamente el péptido sustrato para formar dos fragmentos fluorescentes que presentan una relación de emisión por fluorescencia grande.
La fluorescencia observada se relaciona por lo tanto con la capacidad de los productos de la invención para inhibir la fosforilación del péptido sustrato por la caseína quinasa 1 épsilon o por la caseína quinasa 1 delta.
Los compuestos de la invención se disponen en solución a concentraciones diferentes a partir de una solución madre 10mM en DMSO diluida en un tampón que contiene HEPS 50 m , pH 7.5, EGTA 1 mM, 0.01% de Brij-35, MgCI 10 mM para la caseína quinasa 1 épsilon y suplementaria con Trizma Base (50 mM), pH 8.0 y NaN3 (0.01% final) para la caseína quinasa 1 delta.
La fosforilación del péptido sustrato SER/THR 11 obtenido de Invitrogen Corporation™ se realiza a la concentración final de 2 µ?. La concentración en ATP es de 4 veces la KM, siendo ésta de 2 µ? para la caseína quinasa 1 épsilon y 4 µ? para la caseína quinasa 1 delta.
La medida de la fluorescencia emitida se efectúa a las longitudes de onda de 445 y 520 nm (excitación a 400 nm).
La tabla 3 siguiente presenta los valores de la Cl50 para la inhibición de la fosforilación de la caseína quinasa 1 delta para algunos compuestos según la invención.
Tabla 3
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de Cl50 (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática de la caseína quinasa 1 delta) comprendidos entre 1 nM y 2 µ?.
Por lo tanto, parece que los compuestos, según la invención, presentan una actividad inhibidora sobre la enzima caseína quinasa 1 épsilon o caseína quinasa 1 delta.
Protocolos experimentales de dosificación circadiana celular
Se han realizado cultivos de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) dividiendo los cultivos cada 3-4 días (aproximadamente 10-20% de confluencia) en frascos de cultivo de tejidos de poliestireno, desgasificados, de 150 cm2 (Falcon® # 35-5001) y se han mantenido en medio de crecimiento [EMEM (Cellgro #10-010-CV); suero bovino fetal al 10% (FBS; Gibco #16000-044); y 50 I.UJml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-CI)] a 37°C y en atmósfera de CQ2 al 5%.
Las células obtenidas de los cultivos de fibroblastos Rat-1 con 30-50% de confluencia, tal como se ha descrito anteriormente, han sido co-transfectadas con vectores que contenían el marcador de selección para la resistencia a la zeocina para una transfección estable y un gen indicador de la luciferasa dirigido por el promotor mPer-1. Después de 24 a 48 horas, los cultivos se han dividido en placas de 96 pozos y se han mantenido en medio de crecimiento con adición de 50-100 g/ml de zeocina (Invitrogen® #45-0430) durante 10-14 días. Se ha evaluado la expresión del indicador en los transfectantes estables resistentes a la zeocina añadiendo al medio de crecimiento luciferina 100µ? (Promega® #E1603®) y dosificando la actividad de la luciferasa con un contador de centelleo TopCount® (Packard Modelo #C384V00). Los clones de célula Rat-1 que expresan tanto la resistencia a la zeocina como la actividad de la luciferasa dirigida por el mPerl han sido sincronizados por choque de suero con suero de caballo al 50% [HS (Gibco® #16050-122)] y se ha evaluado la actividad del indicador circadiano. Se ha elegido el clon P2C4 de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 para el ensayo del compuesto.
Fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) con 40-50% de confluencia, obtenidos según el protocolo descrito anteriormente se han extendido sobre placas de cultivo de tejidos opacas de 96 pozos (Perkin Elmer® #6005680). Les cultivos se mantienen en medio de crecimiento enriquecido con 100 pg/ml de Zeocina (Invitrogen #45-0430) hasta que han alcanzado 100 % de confluencia (48-72 h). A continuación, los cultivos se han sincronizado con 100 µ? de medio de sincronización [EMEM (Cellgro #10-010-CV); 100 I.UJml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-
C1); HS al 50% (Gibco #16050-122)] durante 2 horas a 37eC y en atmósfera de C02 al 5%. Después de la sincronización, se han lavado los cultivos con 100 µ? de EMEM (Cellgro #10-010-CV) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después del lavado, el medio se ha reemplazado con 300 µ? de medio independiente del C02 [C02l (Gibco #18045-088); L-glutamina 2 mM (Cellgro #25-005-C1); 100 I.UJml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-C1); luciferina 100µ? (Promega #E 1603)]. Los compuestos de la invención ensayados por sus efectos circadianos se han añadido al medio independiente del C02 en DMSO al 0.3% (concentración final). Se han cerrado los cultivos inmediatamente de forma estanca con película TopSeal-A® (Packard #6005185) y se han transferido para la medida de la actividad de luciferasa.
Después de la sincronización, las placas de ensayo se han mantenido a 37°C en una estufa de cultivo de tejidos (Forma Scientific Modelo #3914). La actividad de luciferasa in vivo se ha estimado midiendo la emisión relativa de luz en un contador de centelleo TopCount (Packard Modelo #C384V00).
El análisis de los peryodos se ha realizado bien determinando el intervalo entre los mínimos de emisión relativa de luz a lo largo de varios días o bien por transformada de Fourier. Los dos métodos han producido una estimación del peryodo prácticamente idéntica en una serie de peryodos circadianos. La potencia se da como CE Delta (t+1h), que se presenta como la concentración micromolar eficaz que ha inducido una prolongación del peryodo de 1 hora. Los datos se han analizado por ajuste de una curva hiperbólica a los datos expresados como cambio de peryodo
(ordenada) en función de la concentración del compuesto de ensayo (abscisa) con el programa XLfit™ y los valores de CE Delta (t+1h) han sido interpolados a partir de esta curva.
La Tabla 4 siguiente presenta los valores de CE Delta (t+1h) para algunos compuestos según la invención.
Tabla 4
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CE Delta (t+1h) (concentración micromolar eficaz que ha inducido una prolongación del peryodo de 1 hora) comprendidos entre 1 nM y 2 µ?.
Al inhibir las enzimas CK1 épsilon y/o CK1 delta, los compuestos objeto de la invención modulan el ritmo circadiano y pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el ritmo circadiano.
Los compuestos según la invención se pueden utilizar en particular para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los desórdenes del sueño; los trastornos del ritmo circadiano, tales como principalmente los debidos al desajuste horario o al trabajo por turnos.
Entre los trastornos del sueño, se distinguen principalmente los trastornos primarios del sueño, tales como la disomnia (por ejemplo, el insomnio primario), la parasomnia, el hipersomnio (por ejemplo la
somnolencia excesiva), la narcolepsia, los trastornos del sueño relacionados con la apnea del sueño, los trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano y las disomnias no específicas, por otro lado, y los trastornos del sueño asociados a los trastornos médicos/psiquiátricos.
Los compuestos objeto de la invención provocan igualmente un desplazamiento de la fase circadiana y dicha propiedad puede ser útil en el marco de una monoterapia o una terapia combinada potencial clínicamente eficaz para los trastornos del humor.
Entre los trastornos del humor se distinguen principalmente los trastornos depresivos (depresión unipolar), los trastornos bipolares, los trastornos del humor debidos a una afección médica general, así como los trastornos del humor inducidos por sustancias farmacológicas.
Entre los trastornos bipolares se distinguen principalmente los trastornos bipolares I y los trastornos bipolares II, entre ellos principalmente los trastornos afectivos estacionales.
Los compuestos objeto de la invención que modulan el ritmo circadiano pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y depresivos debidos en particular a una alteración de la secreción de CRF.
Entre los trastornos depresivos, se distinguen principalmente los trastornos depresivos mayores, los trastornos distímicos y los trastornos depresivos no especificados en otra parte.
Los compuestos objeto de la invención que modulan el ritmo circadiano pueden ser útiles para la preparación de un medicamento destinado a tratar las enfermedades relacionadas con la dependencia de
sustancias de abuso, tales como la cocaína , la morfina, la nicotina, el etanol y el cannabis.
Al inhibir la caseína quinasa 1 épsilon y/o la caseína qui nasa 1 delta, los com puestos según la invención se pueden utilizar para la preparación de medicamentos, principalmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la hiperfosforilación de la proteína tau, principalmente la enfermedad de Alzheimer.
Estos medicamentos encuentra n igualmente su em pleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células y en particular de células tumorales.
Como i nhibidor de la proliferación de las células tumorales, estos com puestos son útiles en la prevención y el tratamiento de tumores l íquidos, tales como las leucemias, tumores sólidos a la vez pri marios y metastásicos, carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de mama ; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de la orofaringe y de la hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías uri narias incluyendo el riñon, el urotelio y la vejiga ; cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuel lo del útero, de los ovarios, coriocarci noma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluido el cáncer de próstata, de las vesícu las sem inales, de los testículos, tumores de las células germi nales; cánceres
de las glándulas endocrinas, incluido el cáncer de tiroides, de hipófisis y de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluidos los hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluido el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incluidos los astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéticos; leucemias (Leucemia Aguda Linfocítica (ALL), Leucemia Aguda Mieloide (AML), Leucemia Mieloide Crónica (CML), Leucemia Linfocítica Crónica (CLL)) cloromas, plasmocitomas, leucemias de células T o B, linfomas no Hodgkin o linfomas de Hodgkin, mielomas y hemopatías malignas diversas.
Los compuestos según la invención se pueden utilizar igualmente para la preparación de medicamentos, especialmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las enfermedades inflamatorias tales como especialmente las enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central como la esclerosis en placa, encefalitis, mielitis y encefalomielitis y otras enfermedades inflamatorias como las patologías vasculares, la aterosclerosis, las inflamaciones de las articulaciones, la artrosis, la artritis reumatoide.
Los compuestos según la invención se pueden utilizar por lo tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la caseína quinasa 1 épsilon y/o de la caseína quinasa 1 delta.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal
por adición de este último a un ácido aceptable farmacéuticamente o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la materia.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en una forma unitaria de administración o mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto según la invención 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Almidón de maíz 15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Por vía oral, la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0.1 a 20 mg/kg, en una o varias tomas.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
Claims (19)
1. Compuesto de la fórmula general (I): en la que: - R2 representa un grupo tienilo o un grupo furanilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(Ci-6); - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-3), -NR4R5 o alquiloxi(C1-4); - A representa un grupo alquileno(C1-7) eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquileno(C1-7) eventualmente sustituido con un grupo Rb; - L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd o dos grupos Re2; estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes uno del otro; Ra. Rb y Rc se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno(C -6); Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquilenoíd-e); Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(C1-6); Rb y c pueden formar juntos un enlace o un grupo alqulleno(Ci.6); Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3.7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1_6)> alquiltio(Ci.6)-alquilo(C- .6), alquiloxi(C .6)-alquilo(C .6), fluoroalquiloíC^), bencilo, hidroxialquilo(Ci.6); Rei representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que contiene eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes elegidos entre el átomo de flúor y los grupos alquilo(Ci-6), alcoxi(C1-6), hidroxilo; Dos Re2 forman con el átomo de carbono al que están unidos una monoamina cíclica que contiene eventualmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes uno del otro; Rf representa un grupo alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3. 7)-alquilo(C1-6), alquilcoxi(C1-6)-alquilo(Ci-6), hidroxialquilo(C -6), fluoroalquilo(C1-6) o fenilo; R4 y 5 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1. ), cicloalquilo(C3.7), cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6); R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; en el estado de base o de sal por adición de un ácido.
2. Compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 representa un grupo tienilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo^-s).
3. Compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 representa un grupo furanilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo(C1 -6).
4. Compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre los grupos alquilo(C1-3), -NR4R5, R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci_4).
5. Compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: R7 y Re representan un átomo de hidrógeno.
6. Compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: - A representa un grupo alquileno^.?) eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquilenoíC ) eventualmente sustituido con un grupo Rb; - L representa, o un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o un átomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2; estando los átomos de carbono de A y B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes uno del otro; Ra, Rb y Rc se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno(d-6); Ra y b pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(Ci-6); Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(Ci-6); Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno(Ci-6); Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo(Ci-6), hidroxialquilo(Ci.6); Rei representa una monoamina cíclica; Dos R62 forman con el átomo de carbono que los porta una monoamina cíclica, estando esta monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes uno del otro; Rf representa un grupo alquilo(C1-6), hidroxialquilo(C -6).
7. Compuesto de la fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque: la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazinilo, hexahydro-pirrolopirrolilo, octahidropirrolopiridinilo, diaza-espiro-undecilo, pirrolidinil-piperidinilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados independientemente uno del otro entre un grupo alqu¡lo(C1-6), hidroxialquilo(Ci-6);
8. Compuesto de la fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque: - R2 representa un grupo tien-2-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo, tien-3-ilo, 2,5-dimetil-tien-3-ilo, 2,5-dicloro-tien-3-ilo, furan-2-ilo; 5-metil- furan-2-ilo; furan-3-¡lo; - R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o -NH2; - R7 y Re representan un átomo de hidrógeno; - la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1 -ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, 3,3-dimetil-piperazin-1 -ilo , (cis)-3,5-dimetil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-hidroxi-2-metil-propil)piperazin-1 -ilo, (cis)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, (cis)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 2,9-diaza-espiro[5.5]undec-9-ilo, 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilo; en el estado de base o de sal por adición de un ácido.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II): en la que R2, R7 y e son tales como se han definido en la reivindicación 1, y X6 representa un halógeno, con una amina de la fórmula general (lia): en la cual A, L y B son tal como las definidas según la reivindicación 1.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (V): en la cual R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido en la reivindicación 1 y X3 representa un halógeno seleccionado entre bromo y yodo, con un derivado de piridina de fórmula general (Illa): en la que R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, y M representa un grupo trialquilestannilo, un grupo dihidroxiborilo o dialquiloxi borilo.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C3), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VI): en la que R2l A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula general (Vía): en la cual R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloíC a), y con un cloroformiato de alquilo en el cual el grupo alquilo representa un alquilo(C1-6) para obtener un compuesto de fórmula general (VIII) en la cual R2, A, L, B, R7 y Re se definen según la reivindicación 1, el grupo alquilo representa un alquilo(C1-6) y en la cual R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-3), siendo oxidado a continuación dicho compuesto de fórmula general (VIII).
12. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se realiza un acoplamiento catalizado por metales entre un derivado de 2-bromo-3- piridin-imidazo[ ,2-b]piridazina de fórmula general (X): en la que R2, A, L, B, R y R8 son tales como se han definido en la reivindicación 1, y un derivado de tienilo o de furanilo de la fórmula general M-R2 (Xa) en donde R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , y M representa un grupo seleccionado entre los grupos trialquilestannilo, dihidroxiborilo o dialquiloxiborilo.
13. Compuesto de fórmula (II) : en la cual R2, R3, R7 y Re son tales como se han definido reivindicación 1 , y X6 representa un halógeno.
14. Compuesto de fórmula (V) (V) en la cual R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido en reivindicación 1, y X3 representa un halógeno seleccionado entre bromo yodo.
15. Compuesto de fórmula (VIII): en la que R2, A, L, B, R7 y R8 se definen según la reivindicación 1, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-3);
16. Compuesto de fórmula (X): en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
17. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en estado de base o de sal por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
18. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en estado de base o de sal por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Utilización de un compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de desórdenes del sueño, de afecciones del ritmo cardiaco, de afecciones del humor, de afecciones de ansiedad y depresivas, de enfermedades ligadas a la dependencia de sustancias de abuso, de enfermedades ligadas a la hiperfosforilación de la proteína tau, de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células, o de enfermedades inflamatorias.
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