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MX2011005150A - Pirimidin-4-carboxamidas ciclicas como antagonistas del receptor ccr2 para el tratamiento de inflamacion, asma y epoc. - Google Patents

Pirimidin-4-carboxamidas ciclicas como antagonistas del receptor ccr2 para el tratamiento de inflamacion, asma y epoc.

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Publication number
MX2011005150A
MX2011005150A MX2011005150A MX2011005150A MX2011005150A MX 2011005150 A MX2011005150 A MX 2011005150A MX 2011005150 A MX2011005150 A MX 2011005150A MX 2011005150 A MX2011005150 A MX 2011005150A MX 2011005150 A MX2011005150 A MX 2011005150A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
alkyl
phenyl
mmol
methyl
Prior art date
Application number
MX2011005150A
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Hoenke
Thomas Trieselmann
Stefan Scheuerer
Heiner Ebel
Riccardo Giovannini
Sara Frattini
Patrick Tielmann
Silke Marie Katrin Hobbie
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2011005150A publication Critical patent/MX2011005150A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos antagonistas para el CCR2 (receptor 2 de quimioquina CC) y su uso para proporcionar medicamentos para el tratamiento de condiciones y enfermedades, especialmente enfermedades pulmonares como asma y EPOC. (ver fórmula (I)) donde A se selecciona de entre un enlace sencillo,=CH, -CH2-, -O-, -S- y -NH-; donde n es 1,2 o 3; donde Z es C o N; las demás variables se definen en las reivindicaciones, así como en la forma de sus sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente aceptables.

Description

PIRIMIDIN-4-CARBOXAMIDAS CÍCLICAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CCR2 PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN. ASMA Y EPOC Campo de la invención La presente invención se refiere a antagonistas novedosos para CCR2 (receptor 2 de quimioquinas CC) y a su uso para proporcionar medicamentos para tratar afecciones y enfermedades en las que la activación de CCR2 juega un papel causal, especialmente enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC, enfermedad neurológica, especialmente de enfermedades de dolor, enfermedades relacionadas con el sistema inmune, especialmente diabetes mellitus incluyendo nefropatía diabética, y enfermedades cardiovasculares, especialmente enfermedad aterosclerótica.
Antecedentes de la invención Las quimioquinas son una familia de citoquinas proinflamatorias, pequeñas, con actividades quimiotácticas potentes. Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que se liberan por una gran diversidad de células ¡para atraer diversas células, tales como monocitos, macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación.
Los receptores de quimioquinas, tales como CCR2 o CCR5,; han estado implicados como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Por consiguiente, en estos trastornos y enfermedades serían útiles agentes que modulen los receptores de quimioquinas tales como los receptores CCR2 y CCR5.
En particular, está ampliamente aceptado que numerosas afecciones y enfermedades implican procesos inflamatorios. Dichas inflamaciones se desencadenan y/o promueven críticamente por la actividad de macrófagos, que se forman por diferenciación de monocitos. Se ha encontrado además que los monocitos se caracterizan, por ejemplo, por una expresión alta de CCR2 residente en membrana, mientras que la expresión de CCR2 en macrófagos es menor. El CCR2 es un regulador crítico del tráfico de monocitos, que se puede describir como el movimiento de los monocitos hacia una inflamación a lo largo de un gradiente de proteínas quimioatrayentes de monocitos (MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4).
Por lo tanto, con el fin de reducir la inflamación inducida por macrófagos, sería conveniente bloquear el CCR2 de monocitos mediante un antagonista, de forma que pueda desencadenarse un menor movimiento de los monocitos hacia una zona de inflamación para convertirse en macrófagos.
Basándose en lo anterior, es necesario proporcionar antagonistas eficaces para CCR2, que sean farmacológicamente aceptables.
Descripción de la invención Actualmente se ha descubierto que estos inhibidores eficaces de CCR2 pueden proporcionarse por compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que es un enlazador seleccionado entre un enlace o un grupo seleccionado entre -alquileno C1-C2 y -alquenileno C1-C2 que comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre -O-, -C(O)- y -NH- en la cadena y que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, -NH2, -alquilo CrC-j, O-alquilo d-C6 y -CN, en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5-C10, en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -CN y -halógeno, o en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo CrC6 y -alquinilo C1-C6, estando opcionalmente sustituido además con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C^Cz, -O-alquilo C C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O, o en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido además bivalentemente en dos átomos vecinos en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anhelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6 donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo Ci-C3, -O-alquilo Ci-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O; R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo d-C4, -CH=CH2, -C=CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3 y -CN; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un par de electrones, -H, -alquilo Ci-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(0)-N(R8,R8'), donde R8 y Re' se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo Ci-C6, en la que R4 y R5, si son distintos de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo Ci-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-Ce, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C6-CN, -alquileno C0-C4-O-alquilo Ci-C4, -alquileno C0-C-O-cicloalquilo C3-C8l -alquileno Co-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquileno Co-C4-O-arilo C5-C10, -alquileno C0-C4-O-heteroarilo C5-C 0, -alquileno C0-C4-Q-alquil C0-C4-NíRg.Rg), -alquileno C0-C4-N(R10)-Q-alquilo C1-C4, -alquileno C0-C4-N(R 0)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquileno C0-C4-N(Rio)-Q-heteroc¡clilo C3-C8, -alquileno Co-C4-N(Rio)-Q-arilo C5-C10, -alquileno Co-C -N(R10)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquilen© C0-C4-Q-N(Rn ,Rir), -alquileno C0-C4-N(Ri2)-Q-N(R13,R13), -alquileno C0-C4 -R14, -alquileno Co-C4-Q-alquilo Ci-C6, -alquileno C0-C4-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquileno C0-C -Q-heterociclilo C3-C8, -alquileno C0-C -Q-arilo C5-C10, -alquileno C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquileno Co-C -O-Q-N(R15,R15) y -alquileno C0-C4-N(R16)-Q- en la que Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2- en la que Ri2 y R16 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo Ci-C6 y -cicloalquilo C3-C6, en la que R9, R9', R10) Rn , Riv, R13, Ri3-, R15 y Ris1 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, o en la que R9 y Rg , Rn y R -, R13 y R13-, Ri5 y R 5- juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, preferiblemente un grupo -alquileno C5-C6, en la que R 4 y R 7 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo CrC6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10l -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-Ce comprende opcionalmente nitrógeno y/o -S02- en el anillo, y donde R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo Ci-C4) =O y -S02-alquilo Ci-C4l o en la que R4 y/o R5 son independientemente un grupo de la estructura -L2-RIB, en la que L2 se selecciona entre -NH- y -N(alquilo C1-C4)-, en la que Ríe se selecciona entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8 y -heterociclilo C3-C8, en la que Ríe está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3l -CN, -OH, -O-alquilo C -C4, -alquilo Ci-C6, -NH-C(O)-alquilo C^Ce, -N(alquil CrC4)-C(O)-alquilo Ci-C6, -C(O)-alquilo Ci-C6, -S(O)2-alquilo d-Ce, -NH-S(O)2-alquilo Ci-C6, -N(alquil C C4)-S(O)2-alquilo Ci-C6 y -C(O)-O-alquilo C C6l y en la que R4, R5 y Ri8 están opcionalmente sustituidos además con espiro-cicloalquilo C3-C8 o espiro-heterociclilo C3-C8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o Ríe se forma un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-Ce comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C(O)-, -SO2- y -N(SO2-alquilo CrC)- en el anillo, o en la que R4, R5 y Ríe están opcionalmente sustituidos además bivalentemente con uno o más grupos que forman anillos espirocíclicos o anhelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquiníleno C4-C6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que puede estar opcionalmente sustituido con uno q más grupos en uno átomo del anillo o en dos átomos vecinos en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C C3, O-alquilo d-C6l -CN, -CF3, -OCF3 y halógeno; R6 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -halógeno, -CN, -CF3 y -OCF3; A se selecciona entre un enlace sencillo, =CH-, -CH2-, -O-, -S- y -NH-; n es 1 , 2 ó 3; Z es C o N, así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables, así como en forma de sus solvatos y/o hidratos.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R4, R5, 6- Rs, Rs-, R9, R9', R10, Rn , Rn -R12, R13, R13-, R14, R15, R15- R16, R17, Ríe, A, L2) Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que siendo l_i un enlazador seleccionado entre un enlace o un grupo seleccionado entre -alquileno C1-C2 y -alquenileno C1-C2 que comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre -O-, -C(O)- y -NH- en la cadena y estando opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, -NH2, -alquilo C C3l O-alquilo C-,-C6 y -CN, donde R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heterociclilo C3-C8 que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O y -heteroarilo C5-C10 que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -0-CF3l -CN y -halógeno, o en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo Ci-C&, -O-alquilo Ci-C6, -arilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-Ce, -alquenilo C1-C6 y -alquinilo C1-C6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C -C3, -O-alquilo C^Ce, -CN, -CF3, -OCF3> halógeno y =O, o donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido además bivalentemente con uno o más grupos que forman anillos anhelados seleccionados entre -alquileno Ci-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, donde el grupo bivalente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo CrC3, -O-alquilo Ci-C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =0; Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R4, R5, R6, Re, Re , Rg, RET, R10, 11 , Rir, R12, R13, i3-, R1 , R15, Ri5-, Ríe, Ri7, Ríe, A, L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que donde l_i es un enlazador seleccionado entre un enlace, metileno, etileno, metenileno y etenileno, donde L-i , si es distinto de un enlace, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo y etilo, donde R7 es un anillo seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, fenilo, piridilo y furanilo, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -t-butilo, -CF3, -O-CF3, -CN, -O-metilo, -furanilo y -fenilo, donde dicho furanilo y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, o halógeno, -OCH3, -CF3 y -OCF3. o donde R está sustituido bivalentemente con uno o más grupos seleccionados entre en dos átomos vecinos en el anillo de tal forma que se forma un anillo anhelado.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rs-, R9, R9 , R10, R11, Rir, R12, R13, Ri3-, R14, R15, i5-, íe, i7, R18, A, L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, y donde l_i es un enlazador seleccionado entre un enlace, metileno, etileno, metenileno y etenileno y donde l_i está opcionalmente sustituido con uno o más de metilo o etilo y donde l_i comprende opcionalmente uno o más átomos de -O-.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, R , R5, R6, R7, Re, Re-, R9, R9'. R10, R11 , R11 R12, R13, R13 , 14, R15, R15 Ríe, Ri7, Ríe, A, L2) Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R1 se selecciona entre ?? Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con Ri , R3l R4, R5, Re, R7, Re, Re-, R9, R9 , R10, R11 , Ri r, R12, R13, Ri3-, R14, R15, Ris-, Ríe, i7, Ríe, A, Li , L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R2 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2, -C=CH y -OCH3, más preferiblemente entre H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo y -OCH3.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1 f R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8-, Rg, Rg-, R10, Rn , R -, R12, R13, Ri3-, Ri4, R15, Ri5-, Ríe, i7, íe, A, Li , L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R2 se selecciona entre -H, -Metilo, -Etilo, -Br y -OCH3.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con Ri , R2, R4, R5, 6, R7, Re, Re-, R9, 9-, R10, Rn , R11 , R12, R13, Ri3-, R14, R15, Ris-, Ríe, Ri7, Ríe, A, Li, L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R3 se selecciona entre -H y -metilo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1 f R2, R3, R6, R7, R9, R9', R10, Rn , Rn , R12, R13, R13 , R14, R15, R15 , R16, R17, íe, A, L| , L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un par de electrones, -H, -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, -azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(O)-N(R8,R8), donde R8 y R& se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, en la que R4 y R5 están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3l -C(0)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(0)-C3H7l -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(0)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(0)-C3H7, -NH-S02-CH3, -N(CH3)-S02-CH3, -N(C2H5)-S02-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-S02-C2H5l -N(C2H5)-S02-C2H5, -N(C3H7)-S02-C2H5, -NH-S02-C3H7l -N(CH3)-S02-C3H7, -N(C2H5)-S02-C3H7l -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-S02-C3H5l -N(C2H5)-S02-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-S02-CH3, -CH2-N(CH3)-S02-CH3, -CH2-NH-S02-C2H5) -CH2-N(CH3)-S02-C2H5l -CH2-NH-S02-C3H7, -CH2-N(CH3)-S02-C3H7) -CH2-NH-S02-C3H5, -CH2-N(CH3)-S02-C3H5l -NH-C(0)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(0)-NH-CH3, -N(CH3)-C(0)-NH-CH3l -NH-C(0)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -S02-NH2, -S02-NH(CH3), -S02-N(CH3)2, -C(0)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5l -C(O)-N(CH3)-C3H7l -C(0)-N(CH3)-C4H9, -C(0)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(0)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(0)-NH-CH3l -CH2-C(0)-N(CH3)2, -N(CH3)-S02-N(CH3)2, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -0-1 ,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -p¡rrol¡dina-2-ona-1-¡lo, -S.S-dimetil-tl ^.^triazol-4-ilo, -3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1 , R2, R3, R6, R7, Re, Re-, R9. R9¦ R10, R11 , Rn -, Ri2, R13, R13-, R14, R15, i5-, R16, R17, íe, A, Li , L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un par de electrones, -H, -amino, -piperidinilo, -tetrahidropiranilo y -pirrolidinilo, en la que R4 y R5 están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -CF3, -hidroxi, -0-CH3. -OCF3, -CN, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2- CH3, -N(C3H7)-S02-CH3, -NH-S02-C2H5) -N(CH3)-S02-C2H5, -N(C2H5)-S02-C2H5, -N(C3H7)-S02-C2H5l -NH-S02-C3H7, -N(CH3)-S02-C3H7, -N(C2H5)-S02-C3H7, -N(C3H7)-S02-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-S02-C3H5, - (C2H5)-S02-C3H5l -N(C3H7)-S02-C2H5, -CH2-NH-S02-CH3, -CH2-N(CH3)-S02-CH3, -CH2-NH-S02-C2H5, -CH2-N(CH3)-S02-C2H5, -CH2-NH-S02-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-S02-C3H5, -CH2-N(CH3)-S02-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(0)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(0)-NH-CH3l -NH-C(0)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(0)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -S02-NH(CH3), -S02-N(CH3)2l -C(0)-NH-C2H5, -C(0)-N(CH3)-C2H5, -C(0)-N(CH3)-C3H7, -C(0)-N(CH3)-C4H9, -C(0)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(0)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(0)-NH-CH3l -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -0-1 ,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-4-ilo, -3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1 t R2, R3, R6, R7, Rs, Re-, REÍ, RET, Río, R11 , Ri r, R12, i3, Ri3-, R14, R15, i5', íe, Ri7, A, Li , Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R4 y R5 are independientemente un grupo de la estructura -L2-R18, donde L2 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)- y -N(C2H5)-, donde Ríe se selecciona entre -tetrahidropiranilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -pirrolidinilb, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -cromanilo, -octahidro-pirano-pirrolilo, - octahidro-pirano-piridinilo, -octahidro-pirano-oxazinilo, -oxaespirodecanilo y -tetrahidro-naftiridinilo, donde Ríe está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3 y -C(O)-O-C2H5.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con Ri, R2l R3l R4, R5, R6, 7> Re, Re-, R9, R9', R10, R11. R -, R12, R13, Ri3-, R14, R15, Ris-, Ríe, Ri7, íe, A, L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R4, R5 y íe están opcionalmente sustituidos además bivalentemente con uno o más grupos seleccionados entre en un átomo del anillo o en dos átomos vecinos en el anillo de tal forma que se forman anillos espirocíclicos o anhelados.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1 , R2, R3, R5, Re, R7, Re, Re-, R9, R9 , R10, Rn , R11 , R12, R13, Ri3-, R14, R15, Ríe-, Ríe, Ri7, Ríe, A, L1 ( L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R4 se selecciona entre ?? ?? Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R f R2, R3, R4, R6, R7, Re, Re-, R9, R9', R10, R11, R11 , R12, R13. Ri3-. R14, R15, Ris-, Ríe, Ri7, Ríe, A, L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R5 se selecciona entre un par de electrones, -H y -C(0)-NH2.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1 , R2, R3, R4, R5, R7, Re, Re-, R9, R9 , R10, R11, R11 , R12, R13, i3-, R14, Ris, Ris-, Ríe, i7, Ríe, A, L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que R6 se selecciona entre -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -0-C2H5, -F, -CF3 y -OCF3, y más preferiblemente en la que R6 se selecciona entre H y -O-CH3, y aún más preferiblemente en la que R6 es -H.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R1 , R2, R3, R4l R5, R6, R7, R8, R8 , R9, R9 , R10l R , R11 -, R12, R13. R13-, R14, R15, Ris-, íe, Ri7, Ríe, L^ L2, Z, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que A se selecciona entre un enlace sencillo, =CH-, -CH2, -O- y -NH-, y más preferiblemente en la que A se selecciona entre -O- y -NH-, y aún más preferiblemente en la que A es -NH-.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son compuestos con R2, R3, 4, R5, 6, R7, Re, Re . R9> R , R10, R11, R11 -, R12, R13, Ri3-, R14, R15, Ri5-, íe, Ri7, Ríe, A, Li, L2, Q y n como se han definido anteriormente o como se definen más adelante en la presente memoria, en la que Z se selecciona entre C y N y más preferiblemente en la que Z es C.
Debe entenderse que todas las realizaciones anteriores bajo la fórmula (I) se presentan opcionalmente en forma de sus isómeros ópticos individuales, mezclas de sus isómeros ópticos individuales, o racematos, asi como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables, así como en forma de sus solvatos y/o hidratos.
Definiciones Salvo que se indique lo contrario, todos los sustituyentes son independientes entre sí. Si, por ejemplo, puede haber una pluralidad de grupos alquilo C C6 como sustituyentes en un grupo, en el caso de tres sustituyentes alquilo C1-C6, uno puede representar metilo, otra /7-propilo y otro íerc-butilo.
Dentro del alcance de esta solicitud, en la definición de los posibles sustituyentes, éstos también se pueden representar en forma de una fórmula estructural. Un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente debe entenderse como el punto de unión al resto de la molécula.
Además, el átomo del sustituyente que sigue al punto de unión se denomina el átomo en la posición número 1. Por lo tanto, por ejemplo, los grupos A/-piperidinilo (Piperidin-A), 4-piperidinilo (Piperidin-B), 2-tolilo (Tolil-C), 3-tolilo (Tolil-D) y 4-tolilo (Tolil-E) se muestran como se indica a continuación: H Piperidinil-A, P¡per¡din¡l-B, Tolil-C Tolil-D y Tolil-E.
Si no hay ningún asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente, se puede eliminar cualquier átomo de hidrógeno del sustituyente y la valencia así liberada puede actuar como un sitio de unión al resto de una molécula. Así, por ejemplo, (Tolil-F) puede representar 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo y bencilo Por la expresión "cadena de carbonos saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar" se entiende una cadena de átomos de carbono que está constituida por seis átomos de carbono dispuestos en una fila y que además puede comprender opcionalmente ramificaciones o uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Dicha cadena de carbonos puede ser saturada o ¡nsaturada al comprender dobles o triples enlaces.
Por la expresión "alquilo Ci.C6" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 6 átomos de carbono, y por la expresión "alquilo C1-C4" se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo con 1-6 átomos de carbono incluyen: metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, íerc-butilo, n-pentilo, /so-pentilo, neo-pentilo o hexilo. Opcionalmente también pueden usarse las abreviaturas Me, Et, p-Pr, -Pr, n-Bu, /'-Bu, /-Bu, etc. para los grupos mencionados. A menos que se indique otra cosa, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Por lo tanto, por ejemplo, propilo incluye n-propilo e /so-propilo, butilo incluye /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo, etc.
Por la expresión "alquileno Ci-Ce" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 8 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C2-C8" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 2 a 8 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C2-C6" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C C ' se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C1-C2" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 2 átomos de carbono. Por la expresión "alquileno C0-C4" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 0 a 4 átomos de carbono, y así también está incluido un enlace sencillo. Por la expresión "alquileno C1-C3" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos para alquileno Ci-Ce incluyen: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, pentileno, 1 ,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1 ,2-dimetilpropileno, 1 ,3-dimetilpropileno, hexileno, heptileno u octileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno y octileno también incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos pertinentes con el mismo número de carbonos. Por lo tanto, por ejemplo, propilo también incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno.
Si la cadena de carbonos va a estar sustituida con un grupo que junto con uno o dos átomos de carbono de la cadena de alquileno forma un anillo carbociclico con 3, 5 ó 6 átomos de carbono, éste incluye los siguientes ejemplos de anillos: Por la expresión "alquenilo C2-C6" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono y por la expresión "alquenilo C2-C4" se entienden grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 4 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un doble enlace. Se prefieren los grupos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos para alquenilos C2-C6 incluyen: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Así, por ejemplo, propenilo incluye 1 -propenilo y 2-propenilo, butenilo incluye 1-, 2- y 3-butenilo, 1-metil-1 -propenilo, 1-metil-2-propenilo, etc.
Por el término "metenileno" se entiende un grupo con 1 átomo de carbono, con la condición de que esté unido mediante un enlace sencillo así como en el otro lado mediante un doble enlace: Por la expresión "alquenilo C2-C8" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquenileno ramificados y sin ramificar con 2 a 8 átomos de carbono y por la expresión "alquenileno C2-C6" se entienden grupos alquenileno ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono. Por ia expresión "alquenileno C1-C2" se entienden grupos alquenileno con 1 a 2 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un doble enlace, mientras que por la expresión "alquenileno ?G se entiende "metenileno". Los ejemplos de alquenilenos C2-C8 incluyen: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno, pentenileno, . 1 ,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1 ,2-dimetilpropenileno, 1 ,3-dimetilpropenileno, hexenileno, heptenileno u octenileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno, incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos pertinentes con el mismo número de carbonos. Así, por ejemplo, propenilo también incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno y 1 ,2-dimetiletenileno.
Por la expresión "alquinilo C2-C6" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquinilo ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono y por la expresión "alquinilo C2-C4" se entienden grupos alquinilo ramificados y sin ramificar con 2 a 4 átomos de carbono, con la condición de que tengan al menos un triple enlace. Los ejemplos para alquinilos C2-C6 incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. A menos qué se indique otra cosa, las definiciones de propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión. Asíj, por ejemplo, propinilo incluye 1 -propinilo y 2-propinilo, butinilo incluye 1 , 2- y 3-butinilo, 1 -metil-1 -propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc.
Por la expresión "alquinileno C2-C8n (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquinileno ramificados y sin ramificar con 2 a 8 átomos de carbono y por la expresión "alquinileno C2-C6" se entienden grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilenos C2-C8 incluyen: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1 ,1-dimetilpropinileno, 2,2 -dimetilpropinileno, 1 ,2-dimetilpropinileno, 1 ,3-dimetilpropinileno, hexinileno, heptinileno u octinileno. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno, incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos pertinentes con el mismo número de carbonos. De esta forma, por ejemplo, propinilo incluye también 1-metiletinileno, y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno.
Por el término "anillo" se entienden carbociclos, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, y que comprenden opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
Por la expresión "-heterociclilo C3-C8" se entienden anillos heterocíclicos, saturados o insaturados, de tres, cuatro, cinco, seis o siete miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, mientras que el anillo puede estar unido! a la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno, si lo hay. Por la expresión "-heterociclilo Ce-Ce" se entienden anillos heterocíclicos, saturados o insaturados, de cinco, seis o siete miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, mientras que el anillo puede estar unido a la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno, si lo hay. Los ejemplos incluyen: A menos que se indique lo contrario, un anillo heterocíclico (o "heterociclo") puede estar dotado de un grupo ceto. Los ejemplos incluyen: Por la expresión "cicloalquilo C3-C8" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 8 átomos de carbono. De forma análoga, por la expresión "cicloalquilo C3-C6" se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos C3-C8 incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. A menos que se declare lo contrario, los grupos alquilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o múltiples grupos seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Por el término "arilo" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden sistemas de anillos aromáticos. Por la expresión "arilo C5-C10" (incluyendo los que forman parte de otros grupos) se entienden sistemas anulares aromáticos con 5 a 10 átomos de carbono. Se prefieren grupos "arilo C6-C10" considerándose que los anillos aromáticos tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: fenilo o naftilo. También se prefieren grupos "arilo C5 considerándose que los anillos aromáticos tienen de 5 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, los sistemas de anillos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre metilo, etilo, /'so-propilo, tere-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Por la expresión "heteroarilo C5-C10" (incluyendo los que son parte de otros grupos) se entienden grupos aromáticos, heterocíclicos, de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo bicíclicos, de 5-10 miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y contienen tantos dobles enlaces conjugados que se forma un sistema aromático. A continuación se proporcionan ejemplos de grupos aromáticos, heterocíclicos, de cinco, seis o nueve miembros: Se prefieren grupos "heteroarilo C5-C6" considerándose que los anillos aromáticos son grupos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros. A menos que se declare lo contrario, estos heteroarilos pueden estar sustituidos con uno o múltiples grupos seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando se usan grupos genéricos combinados, por ejemplo -X-alquilo C1-C4- siendo X un grupo funcional tal como -CO-, -NH-, -C(OH)- y similares, el grupo funcional X puede estar situado en cualquiera de los extremos de la cadena de -alquilo C1-C4.
Por la expresión "espiro-cicloalquilo C3-C8" (espiro) se entienden anillos espirocíclicos de 3-8 miembros, mientras que el anillo está unido a la molécula a través de un átomo de carbono. Por la expresión "espiro-heterociclilo C3-C8" (espiro) se entienden anillos espirocíclicos de 3-8 miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, considerando que el anillo puede estar unido a la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno, si lo hay.
A menos que se mencione lo contrario, un anillo espirocíclico puede estar dotado de un grupo oxo, metilo o etilo. Los ejemplos incluyen: "Halógeno", dentro del alcance de la presente invención, indica flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique lo contrario, el flúor, cloro y bromo se consideran los halógenos preferidos.
"Enlazador" dentro del alcance de la presente invención denomina un grupo bivalente o un enlace.
Los grupos y restos indicados anteriormente se pueden combinar para formar estructuras más complejas compuestas por cadenas y anillos de carbonos o similares.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden tener grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo y/o grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones amino. Por lo tanto, los compuestos de fórmula general (I) pueden estar presentes como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente utilizables tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o ácidos orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético) o como sales con bases farmacéuticamente utilizables tales como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, cinc o hidróxidos de amonio o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina y trietanolamina, entre otros.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las sales de los mismos, en particular para uso farmacéutico, en las sales fisiológica y farmacológicamente aceptables de los mismos. Por una parte, estas sales pueden estar en forma de las sales de adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos. Por otra parte, si R es hidrógeno, el compuesto de fórmula (I) también se puede convertir por reacción con bases inorgánicas en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables con cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos como contraión. Las sales de adición de ácidos se pueden preparar, por ejemplo, usando ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. También se pueden usar mezclas de los ácidos mencionados anteriormente. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos de fórmula (I) se preparan preferiblemente usando los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos de los mismos, de los cuales se prefieren los hidróxidos e hidruros de metales alcalinotérreos, en particular de sodio y potasio, y se prefieren particularmente el hidróxido de sodio y potasio.
Si se desea, los compuestos de fórmula general (I) se pueden convertir en las sales de los mismos, en particular, para uso farmacéutico, en sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables con un ácido orgánico o inorgánico. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico o ácido cítrico. También se pueden usar mezclas de los ácidos mencionados anteriormente.
. La invención se refiere a los compuestos en cuestión, opcionalmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o las correspondientes sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácidos con ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden aparecer opcionalmente como racematos, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros/diastereómeros puros.
La invención se refiere a los compuestos en cuestión, opcionalmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o las correspondientes sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácidos con ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de acuerdo con la invención tienen los significados indicados anteriormente en la presente memoria, considerando que, en particular, las realizaciones preferidas definidas por Ri, R2, R3, R4, R5, R9'. RlO> Rl1> Rl1' Rl2> Rl3. Rl3'. Rl4, Rl5> Rl5' Rl6i Rl7.
Ríe, A, Li, L2, Z, Q y n, en cada caso, se seleccionan independientemente entre sí.
Aplicaciones terapéuticas Las sustancias de ejemplo anteriores se han ensayado en la unión a CCR2 usando un ensayo de unión como se describe a continuación en esta memoria: Cultivo celular: Se cultivaron células THP-1 (células de leucemia monocítica aguda humana) en condiciones estandarizadas a 37°C y 5% de CO2 en un incubador humidificado. Las células THP-1 se cultivaron en medio RPMI 1640 (Gibco 21875) que contenía MEM-NEAA al 1% (Gibso 11140), L-glutamina 2 mM, bicarbonato de sodio 1.5 g/l, glucosa 4.5 g/l, HEPES 10 mM y piruvato de sodio 1.0 mM, al 90%; suero de ternero fetal al 10% (FCS Gibco 10500-064).
Se prepararon membranas a partir de células THP-1 , Las células THP-1 se centrifugaron a 300 x g a 4°C durante 10 min. El sedimento celular se volvió a suspender en solución salina tamponada con fosfato (PBS, incluyendo Pefabloc 10 µ? y una mezcla "completa" de inhibidor de proteasa, Boehringer Mannheim (1 comprimido/50 mi)), a una concentración de 80 células/ml. La preparación de membrana se llevó a cabo por alteración de las células por descomposición con nitrógeno (a 50 bar, durante 1 h) en una "bomba de nitrógeno" (Parr Instrument). Los restos celulares se separaron por centrifugación (800 x g a 4°C, 1 min). Los sobrenadantes se centrifugaron a 80000 x g, 4°C durante 30 min para sedimentar las membranas celulares. Normalmente se obtenían 50 mg de proteína (ensayo Bradford) a partir de 1x10E9 células. Las membranas se volvieron a suspender en HEPES 25 mM, MgCI2 25 m , CaCI2 1 mM, glicerina al 0% para el almacenamiento en alícuotas a -80°C en HEPES 25 mM, MgCI2 25 mM, CaCI2 1 mM, glicerina al 10% y se almacenaron a -80°C.
Ensayo de unión al receptor de membrana: Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1 , Solución madre: 2200 Ci/mmol disuelto en 2000 µ? de tampón de ensayo, almacenado a - 20°C. La membrana de THP-1 se ajustó con HEPES 25 mM, pH 7.2; MgCI2 5 mM; CaCI2 0.5 mM; tampón de ensayo BSA al 0.2% a una concentración de 2.5 pg/15 µ?. Las perlas Amersham Biosciences PVT-WGA (RPNQ0001) se ajustaron con tampón de ensayo a una concentración de 0,24 mg/30 µ?. Para preparar la suspensión de membranas-perlas, las membranas y las perlas se incubaron durante 30 min a TA con rotación (60 rpm) con una relación de 1 :2. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO al 100% a una concentración de 10 mM y se diluyen más con DMSO al 100% a 1 mM. Todas las diluciones adicionales de los compuestos se obtuvieron con tampón de ensayo, DMSO Ifinal al 1%. Se incubaron los compuestos, suspensión de membranas-perlas y
[1251] MCP-1 (aprox. 25000 cpm/10 µ?). La radiactividad unida se determinó por recuento de centelleo después de 8 h. La determinación de la afinidad de los compuestos de ensayo (constante de disociación hKi) se calcula mediante el ajuste iterativo de los datos experimentales usando el programa "easy sys", que se basa en la ley de acción de masas (Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142).
Se ha descubierto que todos los ejemplos a los que se ha hécho referencia anteriormente tienen una actividad en este ensayo de 10 µ? o menos.
Ejemplo hKi CCR2% ctrl Ejemplo hKi CCR2% ctrl a 10µ? a 10 µ? 1 32 1 15 200 14 2 222 13 16 1904 40 3 204 14 17 302 18 4 1593 43 18 3505 52 5 616 26 19 269 40 6 1928 41 20 303 24 7 306 16 21 2660 51 8 1023 36 22 466 24 9 974 32 23 169 7 10 650 27 24 4029 58 11 1710 38 25 2406 47 12 664 29 26 914 30 13 1332 42 27 620 25 14 387 22 28 4176 58 29 2097 40 59 55 5 30 446 18 60 44 5 31 790 28 61 46 2 32 37 2 62 38 3 , 33 22 0 63 54 7 , 34 62 4 64 65 8 35 24 5 65 176 8 36 10 1 6 138 8 37 1 1 4 67 1423 27 38 69 13 68 98 7 39 36 2 69 63 7 40 174 9 70 80 6 41 1 1 6 71 117 12 42 433 16 72 81 7 43 566 17 73 38 2 Ejemplo hKi CCR2% ctrl Ejemplo hKi CCR2% ctrl a 10µ a 10 µ? 44 1639 27 74 71 2 45 501 17 75 67 7 46 225 12 76 132 12 47 222 14 77 650 27 48 1778 26 78 740 28 49 97 7 79 89 10 50 928 22 80 53 7 51 290 13 81 52 8 52 175 12 82 43 4 53 18 4 83 43 3 54 356 13 84 69 4 55 200 17 85 55 13 : 56 127 8 86 39 3 57 93 10 87 78 9 58 336 12 88 58 6 89 770 29 119 1033 37 90 127 10 120 499 30 91 236 23 121 147 15 92 175 14 122 415 23 93 123 6 123 542 26 ! 94 211 8 124 361 20 95 170 2 125 446 25 ! 96 939 21 126 399 23 ; 97 665 17 127 665 35 98 214 2 128 445 26 99 1826 32 129 336 21 100 395 18 130 4266 50 101 986 35 131 55 6 102 224 15 132 672 31 103 1605 30 133 205 15 Ejemplo hKi CCR2% ctrl Ejemplo hKi CCR2% ctrl a 10µ? a 10 µ? 104 617 31 134 399 23 105 687 31 135 888 19 106 405 13 136 773 14 107 232 12 137 634 14 108 627 20 138 145 6 109 213 1 1 139 443 9 1 10 527 28 140 692 16 11 1 464 27 141 422 7 1 12 378 21 142 529 8 113 3306 46 143 422 8 1 14 62 8 144 91 7 1 15 847 33 145 181 17 116 198 16 146 3 7 1 17 285 19 147 40 8 1 18 2162 41 148 1 19 4 149 41 10 179 1637 42 150 12 3 189 4812 60 151 14 7 181 3607 58 152 44 7 182 2991 53 153 27 1 183 426 45 ; 154 123 15 184 908 30 ; 155 76 8 185 4209 53 156 18 8 186 78 8 157 1 147 23 187 256 15 158 6 0 188 3934 53 159 25 4 189 170 13 160 43 3 190 783 27 161 1996 30 191 519 20 162 3798 43 192 1446 37 163 1560 32 193 1536 35 Ejemplo hKi CCR2% ctrl Ejemplo hKi CCR2% ctrl a 10µ? a 10 µ? 164 353 15 194 491 25 165 222 15 195 141 14 166 227 16 196 666 19 167 246 16 197 33 4 168 51 9 198 58 1 169 2287 54 199 534 9 170 705 31 200 108 5 171 356 16 201 101 6 172 736 28 202 292 7 173 89 6 203 641 11 174 2718 53 204 123 6 175 434 14 205 135 11 176 648 31 206 44 3 177 1252 43 207 1180 35 178 27 0 208 99 7 209 177 7 239 2319 33 210 83 0 240 104 7 211 140 5 241 522 21 212 731 24 242 516 21 213 430 14 243 1615 40 , 214 71 1 20 244 366 24 ! 215 2146 42 245 555 15 216 4283 59 246 306 2 ' 217 4326 54 247 149 6 218 281 8 248 576 17 , 219 476 22 249 3249 36 ' 220 979 27 250 1263 32 221 172 12 251 439 75 222 1306 31 252 38 6 223 244 14 253 350 17 Ejemplo hKi CCR2% ctrl Ejemplo hKi CCR2% ctrl a 10µ? a 10 µ 224 1230 35 254 101 11 225 21 0 255 33 5 226 1170 36 256 438 25 227 333 22 257 186 14 228 331 16 258 64 4 229 1133 39 259 277 16 230 1845 45 260 493 20 231 215 15 261 120 8 232 924 34 262 224 13 233 194 8 263 1968 27 234 401 19 264 41 3 235 460 26 265 462 23 236 175 14 266 149 237 133 9 267 487 20 238 239 14 268 1 19 5 228a 1564 9 228e 3720 40 228b 2 4 228f 15 1 228c 29 0 228 g 169 6 228d 91 1 228 h 5 0 269 2340 36 285 1306 35 , 270 179 9 286 965 19 271 1608 15 287 2547 33 272 155 8 288 738 13 273 1435 27 289 1667 34 274 4421 48 290 1601 28 275 593 19 291 3123 32 276 1842 23 292 136 15 277 1376 34 293 717 27 278 1078 32 294 230 16 , 279 192 9 295 140 0 , Ejemplo hKi CCR2% ctrl Ejemplo hKi CCR2% ctrl a 10µ? a 10 µ? 280 1435 32 296 69 3 281 1012 24 297 164 10 282 1527 39 298 599 17 283 4421 48 299 70 6 284 1514 42 300 136 8 275a 29 0 275c 2932 38 275b 26 3 275d 318 10 Ejemplo hKi Ejemplo hKi 228 go 54 159e 28 228 gp 1354 159f 14 228 ga 23 159 g 15 228 gb 3828 159h 39 228 ge 561 159¡ 24 228 gd 1094 159k 22 228 ge 37 1591 22 228 gf 145 159m 9 228 gg 1026 159n 233 228 gh 4066 159o 12 228 g¡ 1101 159p 7 228 gj 55 159q 10 228 gk 44 159r 2578 228 gl 537 159s 1314 228 gm 28 159t 1202 228 gn 333 159u 29 275da 4 159w 9 275db 33 159y 169 275dc 11 159x 147 275dd 40 159z 11 275de 16 159aa 18 Ejemplo hKi Ejemplo hKi 275df 15 159ba 11 275dg 12 159ca 3 275dh 3 159da 5 275d¡ 1 159ea 7 275dj 4 159fa 35 159a 10 159 ga 28 159b 7 159ha .27 159c 13 159¡a 17 159d 15 159ja 18 159ka 19 159pb 10 1591a 19 159qb 69 159ma 20 159rb 54 159na 21 159sb 21 159oa 29 159tb 13 159pa 32 159ub 18 159qa 19 159wb 16 159ra 22 159yb 15 159sa 22 159xb 6 159ta 27 159zb 15 159ua 23 159ac 5936 159wa 33 159bc 3492 159ya 18 159cc 10 159xa 21 159dc 38 159za 6 159ec 961 159ab 27 159fc 13 159bb 48 159 ge 26 159cb 39 228 ha 32 159db 16 301 22 159eb 72 302 32 159fb 199 275dk 17 159 gb 39 275dl 372 Ejemplo hKi Ejemplo hKi 159hb 20 159¡b 15 159jb 39 159kb 24 1591b 12 159mb 14 159nb 88 159ob 118 Basándose en la capacidad de las sustancias descritas por la fórmula (I) a unirse eficazmente a CCR2, se puede prever una variedad de aplicaciones terapéuticas. La presente invención proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad relacionada con MCP-1 , en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, conocida en la técnica o descrita en esta memoria, usando al menos un antagonista de CCR2 de la presente invención. La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad relacionada con MCP-1 , en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, pero no se limita, al menos una de enfermedad maligna, enfermedad metabólica, una enfermedad relacionada con el sistema inmune o inflamatoria, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad infecciosa o una enfermedad neurológica. Dichas afecciones se seleccionan, pero no se limitan, de enfermedades y afecciones mediadas por la adhesión celular y/o la angiogénesis. Dichas enfermedades o afecciones incluyen un trastorno o enfermedad inmune, un trastorno o enfermedad cardiovascular, un trastorno o enfermedad infecciosa, maligna y/o neurológica, u otras afecciones relacionadas con MCP-1 conocidas o especificadas. En particular,, los antagonistas de CCR2 son útiles para el tratamiento de enfermedades que implican inflamación, tal como EPOC, angiogénesis tales como una enfermedad de los ojos y enfermedad neoplásica, remodelación tisular tal como reestenosis y proliferación de determinados tipos de células, en particular carcinomas de células epiteliales y escamosas. Las indicaciones particulares incluyen el uso en el tratamiento de la aterosclerosis, reestenosis, metástasis de cáncer, artritis reumatoide, retinopatía diabética y degeneración macular. Los antagonistas también pueden ser útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades fibróticas tales como la fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía diabética, hepatitis y cirrosis. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad relacionada con CCR2, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, conocida en la técnica o descrita en esta memoria, usando al menos un antagonista de CCR2 de la presente invención. A continuación se discuten indicaciones particulares: Enfermedades pulmonares La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad maligna en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: neumonía; absceso pulmonar; enfermedades pulmonares profesionales causadas por agentes en forma de polvos, gases o neblinas; asma, bronquiolitis fibrosa obliterante, insuficiencia respiratoria, enfermedades de hipersensibilidad de los pulmones incluyendo neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca), aspergilosis broncopulmonar alérgica, y reacciones a fármacos; síndrome disneico del adulto (SDA), síndrome de Goodpasture, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas tales como fibrosis pulmonar idiopática y sarcoidosis, neumonía intersticial descamativa, neumonía intersticial aguda, enfermedad pulmonar intersticial asociada con bronquiolitis respiratoria, bronquiolitis idiopática obliterante con neumonía organizada, neumonitis intersticial linfocítica, granulomatosis de células de Langerhans, hemosiderosis pulmonar idiopática; bronquitis aguda, proteinosis alveolar pulmonar, bronquiectasia, trastornos pleurales, atelectasia, fibrosis quística, y tumores de los pulmones y embolia pulmonar.
Enfermedades malignas La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad maligna en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL), ALL de células B, células T o FAB, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), tricoleucemia, síndrome mielodisplásico (MDS), un linfoma, enfermedad de Hodgkin, un linfoma maligno, linfoma no hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, carcinoma de células renales, cáncer de mama, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplásico/hipercalcemia de tumor maligno, tumores sólidos, adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas, sarcomas, melanoma maligno, particularmente melanoma metastásico, hemangioma, enfermedad metastásica, resorción ósea relacionada con cáncer, dolor óseo relacionado con cáncer, y similares.
Enfermedades relacionadas con el sistema inmune La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad relacionada con el sistema inmune, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil de comienzo sistémico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, úlcera gástrica, artropatías seronegativas, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, iridociclitis, uveítis, neuritis óptica, fibrosis pulmonar idiopática, vasculitis sistémica/granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis, procedimientos de reversión de la vasectomía, enfermedades alérgicas atópicas, asma, rinitis alérgica, eczema, dermatitis alérgica de contacto, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, trasplantes, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome séptico, septicemia por gram positiva, septicemia por gram negativa, septicemia con cultivo negativo, septicemia fúngica, fiebre neutropénica, septicemia urinaria, meningococcemia, hemorragia por traumatismo, quemaduras, exposición a radiación ionizante, pancreatitis aguda, síndrome disneico agudo en el adulto, artritis reumatoide, hepatitis inducida; por alcohol, patologías inflamatorias crónicas, sarcoidosis, patología de Crbhn, anemia de células falciformes, diabetes, nefrosis, enfermedades atópicas, reacciones por hipersensibilidad, rinitis alérgica, fiebre del heno, rinitis perenne, conjuntivitis, endometriosis, asma, urticaria, anafilaxsis sistémica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedades hemolíticas, trombocitopenia, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de trasplante de riñon, rechazo de trasplante de corazón, rechazo de trasplante de hígado, rechazo de trasplanté de páncreas, rechazo de trasplante de pulmón, rechazo de trasplante de médula ósea (TMO), rechazo de aloinjerto de piel, rechazo de trasplante de cartílago, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de intestino delgado, rechazo de implante de timo fetal, rechazo de trasplante de paratiroides, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de aloinjerto, reacciones por hipersensibilidad antirreceptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynoud, diabetes resistente a insulina de tipo B, asma, miastenia grave, citotoxicidad mediada por anticuerpo, reacciones de hipersensibilidad de tipo IV, lupus eritematoso sistémico, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, y síndrome de cambios en la piel), polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, síndrome de cambios en la piel, síndrome antifosfolípido, pénfigo, esclerodermia, enfermedad del tejido conjuntivo mixto, enfermedad de Addison idiopática, diabetes mellitus, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, vitíligo, vasculitis, síndrome de cardiotomía post-IM, hipersensibilidad de tipo IV, dermatitis de contacto, neumonitis por hipersensibilidad, rechazo de aloinjerto, granulomas debidos a organismos intracelulares, sensibilidad a fármacos, enfermedad de Wilson metabólica/idiopática, hemocromatosis, deficiencia de alfa-1-antitripsina, retinopatía diabética, tiroiditis de hashimoto, osteoporosis, evaluación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, cirrosis biliar primaria, tiroiditis, encefalomielitis, caquexia, fibrosis quística, enfermedad pulmonar crónica neonatal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, afecciones dermatológicas, psoriasis, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, insuficiencia renal aguda, hemodiálisis, uremia, toxicidad, preeclampsia, terapia con OKT3, terapia con anti-CD3, terapia con citoquinas, quimioterapia, terapia con radiación (p. ej., incluyendo, pero sin limitar, astenia, anemia, caquexia, y similares), intoxicación crónica por salicilato, y similares.
Enfermedades cardiovasculares La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad cardiovascular en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero no limitado a, al menos una de síndrome de aturdimiento miocárdico, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia, arteriesclerosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad arteriosclerótica diabética, hipertensión, hipertensión arterial, hipertensión renovascular, síncope, choque, sífilis del sistema cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cor pulmonale, hipertensión pulmonar primaria, arritmias cardiacas, latidos ectópicos auriculares, aleteo auricular, fibrilación auricular (sostenida o paroxística), síndrome postperfusión, respuesta inflamatoria durante derivación cardiopulmonar, taquicardia auricular caótica o multifocal, taquicardia regular con QRS estrecho, arritmias específicas, fibrilación ventricular, arritmias del haz de His, bloqueo atrioventricular, bloqueo de la ramificación del haz, trastornos isquémicos miocárdicos, enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatía, cardíomiopatía congestiva dilatada, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad de válvulas del corazón, endocarditis, enfermedad pericárdica, tumores cardiacos, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, inflamación de la aorta, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos vasculares periféricos, trastornos arteriales oclusivos, enfermedad aterosclerótica periférica, tromboangeitis obliterante, enfermedades arteriales periféricas funcionales, fenómeno y enfermedad de Raynaud, acre-cianosis, eritromelalgia, enfermedades venosas, trombosis venosas, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema, lipedema, angina inestable, lesión por reperfusión, síndrome postbomba, lesión por isquemia-reperfusión, y similares. Dicho método puede comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un antagonista de CCR2, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente que necesite dicha modulación, tratamiento o terapia.
Enfermedades neurológicas La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad neurológica en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: dolor neuropático tal como dolor de la parte inferior de la espalda, dolor de caderas, dolor de piernas, neralgia no herpética, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, dolor inducido por lesiones nerviosas, dolor neuropático relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), traumatimo craneal, lesiones nerviosas provocadas por toxinas y quimioterapia, dolor de miembro fantasma, esclerosis múltiple, avulsiones de la raíz del nervio, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa, síndrome de dolor talámico, dolor post-ictus, lesión del sistema nervioso central, dolor post-quirúrgico, síndrome del túnel carpiano, neuralgia trigeminal, síndrome post-mastectomía, síndrome post-toracotomía, dolor de muñón, dolor de movimientos repetitivos, hiperalgesia y alodinia asociadas a dolor neuropático, alcoholismo y otros dolores inducidos por fármacos; enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, cefalea migrañosa, complejo de demencia relacionado con el SIDA, enfermedades desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y mielitis transversal aguda; trastornos extrapiramidales y cerebelosos tales como lesiones del sistema corticoespinal; trastornos de los ganglios básales o cerebelosos; trastornos de movimiento hipercinético tales como Corea de Huntington y corea senil; trastornos del movimiento inducidos por fármacos, tales como los inducidos por los fármacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC; trastornos del movimiento hipocinéticos, tal como enfermedad de Parkinson; parálisis supranuclear progresiva; lesiones estructurales del cerebelo; degeneraciones espinocerebelosas, tales como ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneraciones corticales cerebelosas, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, y Machado-Joseph); trastornos sistémicos (enfermedad de Refsum, abetalipoproteinemia, ataxia, telangiectasia, y trastorno multisistémico mitocondrial); trastornos desmielinizantes del núcleo, tales como esclerosis múltiple, mielitis transversal aguda; y trastornos de la unidad motora tales como atrofias musculares neurogénicas (degeneración de células del asta anterior, tales como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil); enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down en la mediana edad; enfermedad con cuerpos de Lewy difusos; demencia senil del tipo de cuerpos de Lewy; síndrome de Wemicke-Korsakoff; alcoholismo crónico; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Hallerrorden-Spatz; y demencia pugilística, y similares.
Afecciones fibróticas Además de las afecciones y enfermedades descritas antes, la presente invención también proporciona un método para modular o tratar afecciones fibróticas de diferentes etiologías tales como fibrosis hepática (incluyendo pero sin limitar a cirrosis inducida por alcohol, cirrosis inducida por virus, hepatitis inducida autoinmune); fibrosis pulmonar (incluyendo, pero no limitado a esclerodermia, fibrosis pulmonar idiopática); fibrosis renal (incluyendo pero no limitado a esclerodermia, nefritis diabética, nefritis glomerular, nefritis lúpica); fibrosis dérmica (incluyendo pero no limitado a esclerodermia, cicatrices hipertróficas y queloides, quemaduras); mielofibrosis; neurofibromatosis; fibroma; fibrosis intestinal; y adhesiones fibróticas que resultan de procedimientos quirúrgicos.
La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una heridas, traumatismo o lesión de tejido o afección crónica resultante de o relacionada con ellos, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitación, al menos uno de: lesión corporal o un traumatismo asociado con cirugía, incluyendo cirugía torácica, abdominal, craneal u oral; o en el que la herida se selecciona entre el grupo que consiste en heridas asépticas, heridas de contusiones, heridas de incisiones, heridas laceradas, heridas no penetrantes, heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas de punción, heridas sépticas, infartos y heridas subcutáneas; o en el que la herida se selecciona entre el grupo que consiste en úlceras isquémicas, úlceras por presión, fístulas, picaduras graves, quemaduras térmicas y heridas en el sitio donante; o en el que la herida es una herida aftosa, una herida traumática o una herida asociada con herpes. Las heridas del sitio donante son heridas que se producen, por ejemplo, en relación con la retirada de téjido duro de una parte del cuerpo a otra parte del cuerpo, por ejemplo, en relación, con trasplantes. Las heridas que resultan de dichas operaciones son muy dolorosas y por lo tanto la mejora de la curación es muy valiosa. La fibrosis de heridas también se puede tratar con terapia de antagonista de CCR2, ya que las primeras células que invaden la zona de la herida son neutrófilos seguidos de monocitos que se activan por macrófagos. Se cree que los macrófagos son esenciales para la curación eficaz de la herida, en cuanto que son responsables de la fagocitosis de organismos patógenos y depuradores de restos tisulares. Además, liberan numerosos factores implicados en los posteriores sucesos del proceso de curación. Los macrófagos atraen fibroblastos que empiezan la producción de colágeno. Casi todos los procesos de reparación de tejido incluyen la formación temprana de tejido conjuntivo, una estimulación de éste y los procesos posteriores mejoran la curación del tejido, sin embargo, la sobreproducción de tejido conjuntivo y colágeno pueden conducir a un tejido fibrótico caracterizado como inelástico e hipóxico. El antagonista de CCR2 de la invención se puede usar en métodos para modular, tratar o prevenir dichas secuelas de la curación de heridas.
Otros usos terapéuticos de los antagonistas de CCR2 La presente invención también proporciona un método para modular o tratar al menos una enfermedad infecciosa en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, incluyendo, pero sin limitar, al menos una de: infección bacteriana aguda o crónica, procesos parasitarios o infecciosos agudos y crónicos, incluyendo infecciones bacterianas, virales y fúngicas, infección por VIH, neuropatía por VIH, meningitis, hepatitis (A, B o C, o similar), artritis séptica, peritonitis, neumonía, epiglotitis, E. coli 0157:h7, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombolítica, malaria, fiebre hemorrágica de dengue, leishmaniasis, lepra, síndrome de choque tóxico, miositis estreptococia, gangrena gaseosa, tuberculosis por Mycobacterium, Mycobacterium avium intracellulare, neumonía por Pneumocystis carinii, enfermedad inflamatoria pélvica, orquitis epididimitis, legionela, enfermedad de Lyme, influenza A, virus de epstein-barr, síndrome hemofagocítico asociado a virus, encefalitis viral, meningitis aséptica y similares.
Cualquier método de la presente invención puede comprender administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprende al menos un antagonista de CCR2, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente que necesite dicha modulación, tratamiento o terapia.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares.
Combinaciones Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar por sí mismos o combinados con otras sustancias activas de fórmula I de acuerdo con la invención. Si se desea, los compuestos de fórmula I también se pueden usar combinados con otras sustancias farmacológicamente activas. Para este propósito se prefiere el uso de sustancias activas seleccionadas, por ejemplo, entre betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de MRP4, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1 , antagonistas de PAF e inhibidores de quinasa PI3 o combinaciones dobles o triples de los mismos, tales como por ejemplo, combinaciones de compuestos de fórmula I con uno o dos compuestos seleccionados entre - betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, inhibidores de PDE4, corticosteroides, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de PDE4 y antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4 inhibidores de CCR3, inhibidores de ¡NOS (inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible), (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (en lo sucesivo denominada "BH4") y derivados de la misma como se menciona en el documento WO 2006/120176, e inhibidores de SYK (inhibidores de la tirosina quinasa del bazo) anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4 e inhibidores de MRP4.
La invención también abarca combinaciones de tres sustancias activas, cada una seleccionada entre una de las categorías de compuestos mencionadas anteriormente. ¡ Los betamiméticos usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilaminp)-1- hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-qu¡nolin-2-ona, 4-hidrox¡-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)prop¡l]sulfon¡l}et¡l]-am¡no}et¡l]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-h¡droxifen¡l)-2-[4-(1 -bencim¡dazolil)-2-met¡l-2-butilamino]etanol, 1 -[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benc¡midazolil)-2-rnetil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-d¡met¡laminofenil)-2-met¡l-2-propilam¡no]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxaz¡n-8-¡l]-2-[3-(4-metox¡fen¡l)-2-met¡l-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butilox¡fenil)-2-metil-2-propilam¡no]eta ol, 1 -[2H-5-h¡drox¡-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifen¡l)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-met¡l-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isoprop¡laminobutil)-2H-1 ,4-benzoxaz¡n-3-(4H)-ona, 1 -(4-am¡no-3-cloro-5-trifluoromet¡lfen¡l)-2-terc-butilamino)etanol, 6-h¡drox¡-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato etil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1 -hidrox¡-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1 , 1 -dimetil-etilam¡no]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona, 8-{2-[1 -dimetil-2-(2l4>6-trimet¡lfen¡l)-etilam¡no]-1-hidrox¡-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidrox¡-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1 , 1 -dimetil-et¡lamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1 -h¡droxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-et¡l-fénil)-1 , 1 -d¡metil-etilamino]-1 -hidrox¡-etü}-6-hidrox¡-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etilam¡no]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)i1 ,1-dimetil-et¡lamino]-1-hidroxi-et¡l}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos.
Preferiblemente, los betamiméticos se seleccionan entre bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilaminó)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-qu¡nolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfon¡l}etil]-amino}et¡l]-2(3H)-benzotiazolona, 1 -(2-fluoro-4-hidroxifen¡l)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)i-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamjno]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-h¡droxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona, 8-{2-[1 , 1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 , 1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1 ,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilam¡no]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)- 1 , 1 -dimetil-etilamino]-1 , 1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 8-{2- [2-(4-etoxi-fen¡l)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-et¡l}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butirico, 8-{2-[2-(3,4-d¡fluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-et¡l}-6-hidroxi-4H ona y 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables.
Los betamiméticos particularmente preferidos se seleccionan entre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidrox¡-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxaz¡n-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4Hr1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilam¡no]etanol, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-et¡l}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ácido acético)-l .l-dimetil-etilaminoJ-etilMH-benzotl ^Joxazin-S-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidrox¡-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6- hidroxi-8-{1-hidrox¡-2-[2-(4-h¡droxi-fen¡l)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-h¡droxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1 ,1-dimetil-et¡lamino]-1 -h¡drox¡-et¡l}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1 -d¡met¡l-etilam¡no]-1-h¡drox¡-etil}-6-h¡drox¡-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenox¡)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ^-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2^-triazol-3-il]-2-metil-2 butilaminojetanol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables.
De estos betamiméticos, los que se prefieren particularmente de acuerdo con la invención son formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida, 6-hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)1'! ,'!-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1 , 1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isoprópil-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fénil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidrox opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos.
De acuerdo con la invención, las sales de adición de ácidos de los betamiméticos se seleccionan preferiblemente entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidroxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. De las sales de adición de ácidos mencionadas anteriormente, se prefieren en particular de acuerdo con la invención las sales de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido benzoico y ácido acético.
Los anticolinérgicos usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, metilbromuro de 2,2-difenilpropionato de tropenol, metilbromuro de 2,2-difenilpropionato de escopina, metilbromuro de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de escopina, metilbromuro de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de tropenol, metilbromuro de 3,3',4,4'-tetrafluorobencilato de tropenol, metilbromuro de 3,3,4,4'-tetrafluorobencilato de escopina, metilbromuro de 4,4'-difluorobencilato de tropenol, metilbromuro de 4,4'-difluorobencilato de escopina, metilbromuro de 3,3'-difluorobencilato de tropenol, metilbromuro de 3,3'-d¡fluorobencilato de escopina, metilbromuro de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metilbromuro de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metilbromuro de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metilbromuro de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metilbromuro de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metilbromuro de 9-metil-fluoreho-9-carboxilato de escopina, metilbromuro de bencilato de ciclopropiltropina, metilbromuro de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina, metilbromuro de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metilbromuro de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metilbromuro de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metilbromuro de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metilbromuro de 4,4-difluorobencilato de metil-ciclopropiltropina, metilbromuro de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metilbromuro de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de escopina, metilbromuro de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metilbromuro de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina, metilbromuro de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metilbromuro de 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metilbromuro de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de escopina, opcionalmente en forma de los solvatos o hidratos de los mismos En las sales mencionadas anteriormente los cationes tiotrópio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio y trospio son los principios farmacológicamente activos. Como aniones, las sales anteriormente mencionadas pueden contener preferiblemente cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato, aunque se prefieren como contraiones cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. De todas las sales, se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Tiene una importancia particular el bromuro de tiotropio. En el caso del bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención lo contienen preferiblemente en forma del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, que se conoce del documento WO 02/30928. Si el bromuro de tiotropio se usa en forma anhidra en las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se prefiere usar el bromuro de tiotropio cristalino anhidro, que se conoce del documento WO 03/000265.
Los corticosteroides usados en esta memoria son preferiblemente compuestos seleccionados entre prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541 , NS-126, 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometilo y 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-(2-óxo-tetrahidro-furan-3 S-ilo), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos.
Se prefiere en particular el esteroide seleccionados entre flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometilo y 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi- androsta-1 ,4-dieno-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ilo), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos.
Se prefiere en particular el esteroide seleccionado entre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometilo, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros de los mismos y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos.
Cualquier referencia a los esteroides incluye una referencia a cualquiera de sus sales o derivados, hidratos o solvatos que puedan existir. Los ejemplos de las posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos de los mismos.
Otros inhibidores de PDE4 que se pueden usar son preferiblemente compuestos seleccionados entre enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il) -4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[(4aR*,10bS*)- 9-etox¡-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahídro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1 -(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi- 4-metoxifenil)-1-(4-N N-2-ciano-S-metil-isotioure¡do]benc¡l)-2-pirrol¡dona, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro ona, cis[4-ciano-4-(3-cicloprop¡lmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], (R)-(+)-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo, (S)-(-)-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos y/o hidratos de los mismos farmacológicamente activos.
Particular y preferiblemente, el inhibidor de PDE4 se selecciona entre enprofilina, rofmmilast, ariflo (cilomilast), arofilina, atizoram, AWD- 2-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , D-22888, Y -58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-pir¡din-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, cis[4-ciano-4-(ácido 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilciclohexano-1-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos, solvatos y/o hidratos de los mismos farmacológicamente activos.
Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los inhibidores de PDE4 mencionados pueden formarlas, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro- p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
Los antagonistas de LTD4 que se pueden usar son preferiblemente compuestos seleccionados entre montelukast, pranlukast, zafirfukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 , ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, ácido 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metilet¡l)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano-acético y ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético, opcionalmente en forma de los racematos, enantiomeros o diastereoisómeros, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos.
Preferiblemente, el antagonista de LTD4 se selecciona entre montelukast, pranlukast, zafiriukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321 , opcionalmente en forma de los racematos, enantiomeros o diastereoisómeros, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos.
Particular y preferiblemente, el antagonista de LTD4 se selecciona entre montelukast, pranlukast, zafiriukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 y MEN-91507 (LM-1507), opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente en forma de las sales y derivados, solvatos y/o hidratos de los mismos.
Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los antagonistas de LTD4 pueden formarlas, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Por las sales o derivados que los antagonistas de LTD4 pueden formar se entienden, por ejemplo: sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
Los inhibidores de EGFR usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre 4-[(3-cloro-4-f luorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfplin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-et¡l)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofurano-3-ilox¡)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2- metoxi-etoxi)-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(v¡n¡lcarbonil)am¡no]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-et¡l)amino]-6-(4-hidrox¡-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n, 3-c¡ano-4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]am¡no}-7-etox¡-qu¡nolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benc¡loxi)-fen¡l]am¡no}-6-(5-{[(2-metanosulfon¡l-et¡l)amino]metil}-furan-2-il)qu¡nazol¡na, 4-[(R)-(1-fen¡l-etil)am¡no]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}am¡no)-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]ami quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfol¡n-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etox¡]-7-[(R)-(tetrah¡drofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-7-[2-(2,2-dimet¡l-6-oxo-morfolin-4-¡l)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piper¡din-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-^ 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-p¡peridin-4-ilox¡}-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-p¡per¡din-4-ilox¡}-7-metox¡- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(p¡per¡d¡n-3-iloxi)-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-[1-(2-acet¡lamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fénil)amino]-6-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-h¡droxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-(tetrahidrop¡ran-4-ilox¡)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(mor^ metoxi-quinazolina, 4-[(3-c!oro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-¡l)sulfonilam¡no]-ciclohexan-1 -iloxi}-7-metoxi-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidrop¡ran^-ilox¡)-7-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{1-[(piper¡din-1-il)carbon¡l]-piper¡din-4-ilox¡}-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-am¡nocarbon¡lmetil-piperidin-4-¡loxi)-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorc>-fen¡l)am¡no]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidrop¡ran-4-il)carbon¡l]-N-met¡l-am¡no}-cic 1-¡loxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfol¡n-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-c¡clohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfol¡n-4-¡l)sulfon¡l]-N-met¡l-amino}^ ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanosulfonilamino-c¡clohexan-1-iloxi)-7-metoxi-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilox¡)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfon¡l-piperidin-4-ilox¡)-7-(2-metox¡-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[1-(2-metoxi-acet¡l)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(c¡s-4- acetilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonilj-piperidin-4-¡lox¡]-7-metoxi-qu¡nazol¡na, 4-[(3-etinil-fenil)am¡no]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloiO-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(cis-4-{N-[(p¡peridin-1-il)carbonil]-N-met¡l-amino}-c¡clohexan-1-iloxi 7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbon¡l]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{c¡s-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-c¡clohexan-1-ilox¡}-7-metoxi-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-pip^ quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piper¡din-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4:-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-¡loxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etin¡l-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperÍdin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]^iperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilox^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- biciclo[2,2, 1 ]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piper¡din-4-iloxi}-7-metoxi-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperid¡n-4-iloxi)-7-metox¡-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxiet¡l)carbon¡l]-p¡per¡d¡n-4-¡lox¡}-7-metoxi-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{1-[(3-metox¡propil-am¡no)-carbonil]-p¡peridin-4-iloxi}-7-m quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-c¡clohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-met¡l-am¡no)-c¡clohexan-1-¡loxi]-7-metox¡-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-met¡lam¡no-ciclohexan-1-iloxi)-7-m quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-c¡clohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfol¡n-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi^ 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-; quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos.
Los inhibidores de EGFR preferidos se seleccionan entre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- d¡etilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]am¡no}-7-cicloprop¡lmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfol¡n-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-ciclopent¡loxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-met¡l-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{[4-((R)-2-metox¡met¡l-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfol¡n-4-¡l)-etox¡]-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}am¡no)-7-ciclopropilmetox¡-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N.N-dimetilaminoJ-l-oxo^-buten-l-illaminoJ^-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)am¡no]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]am¡no}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metox¡-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-¡l}amino)-7-cicloprop¡lmetox¡-quinazol¡na, 4-[(R)-(1-fenil-et¡l)am¡no]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-met¡l-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amin'o)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)am¡no]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-d¡metilam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]am¡no}-7-((R)-tetrahidrofurano-3-ilox¡)-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-c¡clopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimet¡lamino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofurano-2-¡l)metox¡]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanosulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{1-[(morfol¡n-4-¡l)carbonil]-p¡peridin-4-ilox¡}-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-¡lox¡}-7-metoxi-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-Noxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilam quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxh quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloh 1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)!-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-¡loxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(1-metanosulfon¡l-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etox¡)-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acet¡l)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metox¡-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(c¡s-4-acet¡lamino-c¡clohexan-1-iloxi)-7-metox¡-qu¡nazol¡na, 4-[(3-etinil-fenil)am¡no]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-p¡peridin-4-¡loxi]-7-m quinazolina, 4-[(3-et¡nil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-annino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}^ ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrol¡din-1-il)etil]-piperidin-4-¡loxi}-7-me quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-met¡l-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin- 4-ilox¡}-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-¡l)carbonil]-piperid¡n-4-ilox¡}-7-metox¡-qu¡nazoli 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-{1-[(2-metil-morfol¡n-4-il)carbon¡l]-p¡per¡din-4-ilox¡}-7-metó^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bic¡clo[2,2,1]hept-5-¡l)carbonil]-p¡per¡din-4-ilox¡}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-{1-[(N-metil-N-2-metox¡et¡l-am¡no)carbon¡l]-p¡peridin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-et¡l-piperid¡n-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metox¡prop¡l-amino)-carbon¡l]-piper¡d¡n-4-ilox¡}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-met¡l-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilox¡]-7-metoxi-qu¡nazolin 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(trans-4-metilam¡no-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[trans-4-(N-metanosulfon¡l-N-met¡l-amino)-ciclohexan-1-ilox¡]-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(trans-4-d¡metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metox¡-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbon¡l]-N-metil-am ciclohexan-1-ilox¡)-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-d¡metil-6-oxo-morfol¡n-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-¡l)metox¡]-quina^ 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-cíano-p¡peridin-4-¡lox¡)-7-metoxi-quinazolina, y Cetuximab, opcionalmente en forma de los racemátos, enantiomeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos.
Dentro del alcance de la presente invención, se prefiere particularmente usar los inhibidores de EGFR que se seleccionan entre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-et¡l)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)- (tetrahidrofurano-2-il)metox¡]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-aniino- ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-m quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-ami ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7- ; metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin- -iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin- -iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxU quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-rnetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-meto^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-rnetil-arnino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolin 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, opcionalmente en forma de los racematos, enantiomeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos.
Los inhibidores de EGFR particularmente preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos seleccionados entre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofurano-3-il)oxi]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolinT4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-qu¡nazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfol¡n-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)am¡no]-6-(1-metanosulfonil-piper¡din-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin^-iloxi}-7-metoxi-quinazoli 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-meto^ metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-¡loxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]- N-metil-amino}-c¡clohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrah¡drofuran il)metoxi]-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfon¡l-piperid¡n-4-¡loxi)-7-metoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -ciano-p¡per¡d¡n-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros o diastereómeros de los mismos, opcionalmente en forma de las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, los solvatos y/o hidratos de los mismos.
Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los inhibidores de EGFR pueden formarlas, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
Los ejemplos de agonistas de dopamina que se pueden usar, incluyen preferiblemente compuestos seleccionados entre bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. Cualquier referencia a los agonistas de dopamina mencionados dentro del alcance de la presente invención, incluye una referencia a cualquier sal de adición de ácidos farmacológicamente aceptable y opcionalmente hidratos de los mismos que puedan existir. Por las sales; de adición de ácidos fisiológicamente aceptables que se pueden formar con los agonistas de dopamina mencionados, se entienden, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.
Los ejemplos de antihistaminas H1 incluyen preferiblemente compuestos seleccionados entre epinastina, cetirizina', azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipin, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Cualquier referencia a las antihistaminas H1 mencionadas dentro del alcance de la presente invención, incluye una referencia a cualquier sal de adición de ácidos farmacológicamente aceptable que pueda existir.
Los ejemplos de antagonistas de PAF preferibles incluyen compuestos seleccionados entre 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1 -il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepinas, 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepinas.
Los inhibidores de MRP4 usados son preferiblemente compuestos seleccionados entre N-acetil-dinitrofenil-cisteína, cGMP, colato, diclofenaco, dehidroepiandrosterona 3-glucurónido, dehidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-s-glutatión, estradiol 17-p-glucurónido, estradiol 3, 17-d ¡sulfato, estradiol 3-glucurónido, estradiol 3-sulfato, estrona 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetrahidrofolato, glicocholato, sulfato dle ácido clicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato del ácido litocólico, metotrexato, MK571 (ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3- oxopropil]t¡o]metil]tio]-propano¡co), ct-naftil-p-D-glucurónido, nitrobencilo mercaptopurina ribósido, probenecid, PSC833, sildenafilo, sulfinpirazona, tauroquenodeoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato del ácido taurolitocólico, topotecano, trequinsina y zaprinast, dipiridamol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereómeros y las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables e hidratos de los mismos.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso de inhibidores de MRP4 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones respiratorias, que contienen inhibidores de PDE4B e inhibidores de MRP4, los inhibidores de MRP4 se seleccionan preferiblemente entre A/-acetil-dinitrofenil-cisteína, deshidroepiandrosterona-3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, estradiol-3,17-disulfato, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato del ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, sulfato del ácido litocólico, MK571 , PSC833, sildenafilo, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurolitocolato, sulfato del ácido taurolitocólico, trequinsina y zaprinast, dipiridamol, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables e hidratos de los mismos.
La invención se refiere más preferiblemente al uso de inhibidores de MRP4 para preparar una composición farmacéutica para tratar afecciones respiratorias, que contiene los inhibidores de PDE4B e inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, con los inhibidores de MRP4 preferiblemente seleccionados entre deshidroepiandrosterona-3-sulfato, estradiol-3,17-disulfato, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, MK571 , taurocolato, opcionalmente en forma de los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y las sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables e hidratos de los mismos. La separación de los enantiómeros de los racematos se puede realizar usando métodos conocidos en la técnica (p. ej., cromatografía en fases quirales, etc.).
Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas entre hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, hidrosulfatos, hidrofosfatos, hidrometanosulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos, hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos, hidrooxalatos, hidrosuccinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenosulfonatos, preferiblemente los hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometanosulfonatos.
La invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas que contienen una combinación triple de los inhibidores de PDE4B, inhibidores de MRP4 y otra sustancia activa de acuerdo con la invención, tal como, por ejemplo, un anticolinérgico, un esteroide, un antagonista de LTD4 o un betamimético, y a la preparación de las mismas y su uso para el tratamiento de afecciones respiratorias.
Los inhibidores de ¡NOS usados son preferiblemente compuéstos seleccionados entre: S-(2-aminoetil)isotiourea, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, AMT, L-canavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropilisotiourea, S-metilisotiourea, S-etilisotiourea, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (Nw-nitro-L-arginina), L-NAME (éster metílico de Nw-nitro-L-arginina), L-NMMA (NG-monometil-L-arginina), L-NIO (Nw-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (N^iminoetil-lisina), ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanoico (1 /7-tetrazol-5-il)-amida (SC-51) {J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino- etilsulfanil)-2-amino-butír¡co (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-et¡l]-3H-imidazo [4,5-6] piridina (BYK191023) (Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenil-propoxi)-4-cloro-5- fluorobenzonitrilo (documento WO 01/62704), 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-but¡lsulfan¡l)-6-trifluoromet¡l-n¡cotinonitr¡lo (documento WO 2004/041794), 2-((1 R,3S)-3-amino-4-h¡drox¡-1-t¡azol-5-il-butilsulfan¡l)-4-cloro- benzonitrilo (documento WO 2004/041794), 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-t¡azol-5-¡l-butilsulfan¡l)-5-cloro-benzonitrilo (documento WO 2004/041794), (2S,4R)-2-am¡no-4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ol (documento WO 2004/041794), 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-t¡azol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-nicotinonitrilo (documento WO 2004/041794), 4-((S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metox¡-nicot¡nonitr¡lo (documento WO 02/090332), 3-fenil-3,4-dihidro-1-isoquinolinaminas sustituidas, tales coom, por ejemplo, AR-C 102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1 S,5S,6R)-7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo[4,1 ,0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R.5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R.5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-aminotetrahidrobiopterine (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 1 19-121), (E)-3-(4-cloro-fenil)-/V-(1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluorometil-pirimid¡n-4-iloxi)-piper acrilamida (FR260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1 -ilmetil-fenoxi)-etoxi]-2-fenil-piridina (PPA250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3-{[(benzo[1 ,3]d¡oxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-(2-¡midazol-1 -il-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -carboxilato de metilo (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-etil)-amida del ácido (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidina-2-carboxíH (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) y las sales farmacéuticas, profármacos o solvatos de los mismos.
Otros inhibidores de ¡NOS que se pueden usar dentro del alcance de la presente invención son oligonucleótidos antisentido, en particular oligonucleótidos antisentido que se unen a ácidos nucleicos que codifican ¡NOS. Por ejemplo, el documento WO 01/52902 describe oligonucleótidos antisentido, en particular oligonucleótidos antisentido que se unen a ácidos nucleicos que codifican ¡NOS, para modular la expresión de ¡NOS. Estos oligonucleótidos antisentido de ¡NOS como se describen en particular en el documento WO 01/52902 se pueden, por lo tanto, combinar también con los inhibidores de PDE4 de la presente invención, basándose en su actividad similar a los inhibidores de ¡NOS.
Los compuestos que se pueden usar como inhibidores de SYK son preferiblemente compuestos seleccionados entre: R343 o R788.
Formulaciones farmacéuticas Las formas adecuadas de administración son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, jarabes, emulsiones o polvos inhalables o aerosoles. El contenido del o de los compuestos farmacéuticamente eficaces en cada caso debe estar en el intervalo de 0.1 a 90% en peso, preferiblemente de 0.5 a 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación especificado en lo sucesivo.
Las preparaciones se pueden administrar por vía oral en forma de un comprimido, como un polvo, como un polvo en una cápsula (p. ej., una cápsula de gelatina dura), como una solución o suspensión. Cuando se administra por inhalación, la combinación de sustancias activas se puede dar como un polvo, como una solución acuosa o acuosa-etanólica o usando una formulación con gas propulsor.
Por lo tanto, preferiblemente las formulaciones farmacéuticas se caracterizan en cuanto que contienen uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo con las realizaciones preferidas anteriores.
Es particularmente preferible si los compuestos de fórmula I se administran por vía oral, y también es particularmente preferible si se administran una o dos veces al día. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos revestidos, revistiendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos, con sustancias normalmente usadas para revestimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retrasada o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en un cierto número de capas. De forma similar, el revestimiento del comprimido puede consistir en una serie de capas para conseguir la liberación retardada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención, además pueden contener además un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, por ejemplo un saporífero tal como vainillina o extracto de naranja.
También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y llenándolas en cápsulas de gelatina.
Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.
Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites vegetales (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerol), vehículos, tales como, p. ej. polvos minerales naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (p. ej. ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. ej. lignina, licor de sulfito agotado, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato sódico).
Para administración oral los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los vehículos antes mencionados, aditivos tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden usar lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco al mismo tiempo para el procedimiento de formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente.
También se prefiere que los compuestos de fórmula I se administren por inhalación, en particular preferiblemente que se administren una o dos veces al día. Para este propósito, los compuestos de fórmula I tienen que estar disponibles en formas adecuadas para la inhalación. Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsores o soluciones inhalables sin propulsor, que están opcionalmente presentes mezclados con excipientes fisiológicamente aceptables convencionales.
En el alcance de la presente invención, el término soluciones inhalables sin propulsor también incluye concentrados o soluciones estériles inhalables listas para usar. Las preparaciones que se pueden usar de acuerdo con la invención, se describen con más detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
Polvos inhalables Si las sustancias activas de fórmula I están presentes en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables, se pueden usar los siguientes excipientes fisiológicamente aceptables para preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención: monosacáridos (p. ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej. lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (p. ej. dextrano), polialcoholes (p. ej. sorbitol, manitol, xilitol), sales (p. ej. cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos excipientes entre sí. Preferentemente se usan mono-o disacáridos, aunque se prefiere el uso de lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, aunque es más particularmente preferido el monohidrato de lactosa. Los métodos para preparar los polvos inhalables según la invención moliendo y micronizando y finalmente mezclando los componentes entre sí, se conocen a partir de técnicas anteriores.
Aerosoles inhalables que contienen propulsor Los aerosoles de inhalación que contienen propulsor que se pueden usar de acuerdo con la invención pueden contener los compuestos 1 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. Los gases propulsores que pueden utilizarse para preparar los aerosoles para inhalación según la invención se conocen de técnicas anteriores. Los gases propulsores adecuados se seleccionan entre hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarburos tales como preferiblemente derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores mencionados más arriba pueden utilizarse solos o como mezclas entre sí. Los gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano fluorados seleccionados de TG134a (1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los aerosoles de inhalación accionados por propulsor usados dentro del alcance del uso de acuerdo con la invención también pueden contener otros ingredientes tales como cod ¡solventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y agentes de ajuste del pH. Todos estos ingredientes se conocen en la técnica.
Soluciones inhalables sin propulsores Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se usan preferiblemente para preparar soluciones y suspensiones inhalables sin propulsores. Los disolventes usados para este propósito incluyen soluciones acuosas o alcohólicos, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser agua por sí sola o una mezcla de agua y etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan a un pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5, usando ácidos adecuados. El pH puede ajustarse utilizando ácidos seleccionados entre ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son los ácidos clorhídrico y sulfúrico. También se pueden usar los ácidos que ya han formado una sal de adición de ácidos con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, se pueden usar mezclas de los ácidos anteriores, en particular en el caso de ácidos que tienen otras propiedades además de sus características acidificantes, p. ej., como agentes de sabor, antioxidantes o complejantes, tales como el ácido cítrico o ácido ascórbico, por ejemplo. De acuerdo con la invención, se prefiere en particular el uso de ácido clorhídrico para ajustar el pH.
A las soluciones inhalables sin propulsores usadas para los propósitos de acuerdo con la invención se les pueden añadir codisolventes y/u otros excipientes. Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de polioxietileno de ácidos grasos. Los términos excipientes y aditivos en este contexto indican cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa pero que puede formularse con la sustancia o sustancias activas en el disolvente farmacológicamente aceptable con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la sustancia activa. Preferiblemente, estas sustancias no tienen un efecto farmacológico o, respecto a la terapia deseada, no tienen un efecto farmacológico apreciable o al menos no deseable.
Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complejantes, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la vida en anaquel de la formulación farmacéutica final, saporíferos, vitaminas y/o otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro sódico como agentes isotónicos. Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico con la condición de que no se haya usado ya para ajusfar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferolés y vitaminas o provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano. Pueden utilizarse conservantes para proteger la formulación frente a la contaminación con patógenos. Los conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, en particular cloruro de cetil-piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tal como benzoato sódico en la concentración conocida de la técnica anterior.
Para las formas de tratamiento descritas antes, se proporcionan envases listos para usar de un medicamento para el tratamiento de afecciones respiratorias, que contienen una descripción adjunta que incluye, por ejemplo, las palabras enfermedad respiratoria, EPOC o asma, una pteridina y una o más parejas de combinación seleccionadas entre los descritos antes.
Procedimientos experimentales y ejemplos sintéticos LISTA de ABREVIATURAS ACN acetonitrilo APCI ionización química a presión atmosférica (en MS) Ctrl control DAD detector por red de diodos DMA N,N-dimetilacetamida' DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido El impacto de electrones (en MS) ESI electronebulización ionization (in MS) ex ejemplo GC/MS cromatografía de gases con detección espectrométrica de masas h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta resolución HPLC/MS cromatografía liquida de alta resolución-espectrometría de masas acopladas min minutos MS espectroscopia de masas RMN resonancia magnética nuclear Rt tiempo de retención (en HPLC) sec secundario TBTU tetrafluoroborato de 0-(1H-benzo-1,2,3-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tere terciario TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía en capa fina UV absorción ultravioleta MÉTODOS ANALÍTICOS MÉTODOS DE HPLC Métodos: • 1A Columna: Sunfire MS-C8, 5 µ??, 4.6 x 100 mm; Fase móvil: A = (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) + ACN al 10%; B = ACN + 10% de (solución acuosa 10 nM de NH4COOH).
Caudal: 1500 pl/min Gradiente: A/B (95/5%) durante 1 min, después a A/B (5/95%) en 10 min durante 2 min. 1 E Columna: Symmetry C8, 5 µ??, 3 x 150 mm Fase móvil: A = (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) + ACN al 10%; B = ACN + 10% de (solución acuosa 10 nM de NH4COOH).
Caudal: 1200 µ?/min Gradiente: A (100%) durante 1 ,5 min, después a B (100%) en 10 min durante 3 min • 1 E (Fusión) Columna: Synergy Fusion-RP80A, 4 µ?t?, 4.6 x 100 mm Fase móvil: A = (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) + ACN al 10%; B = ACN + 10% de (solución acuosa 10 nM de NH4COOH).
Caudal: 1200 pl/min Gradiente: A (100%) durante 1.5 min, después a B (100%) en 10 min durante 3 min • l E ÍHidro) Columna: Synergy Hydro RP80A, 4 pm, 4.6 x 100 mm Fase móvil: A = (solución acuosa 10 nM de NH4COOH) + ACN al 10%; B = ACN + 10% de (solución acuosa 10 nM de NH4COOH).
Caudal: 1200 µ?/min Gradiente: A (100%) durante 1.5 min, después a B (100%) en 10 min durante 3 min Equipamiento Instrumento: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, Detección: UV a 254 nm Detección: Finnigan MSQ, cuadrupolo Fuente de iones: APCI Método: 1F304 Columna: Xterra MS-C8, 3.5 pm, 4.6 x 50 mm Fase móvil: A = (H20 + TFA al 0.1%) + ACN al 10%; B = ACN Caudal: 1300 pl/min Gradiente: A (100%), después a A/B (10/90%) en 3.25 min durante 0.75 min 1Fa Columna: Xterra MS-C18, 5 pm, 4.6 x 50 mm Fase móvil: A = (H20 + NH4COOH al 0.1%) + ACN al 10%; B = ACN Caudal: 1300 pl/min Gradiente: A (100%), después a A/B (10/90%) en 3.25 min durante 0.75 min Equipamiento Instrumento: HPLC/MS Waters. Hplc Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole Detección: UV a 254 nm Detección: Waters ZQ, Cuadrupolo; Fuente de iones: ESI Métodos: • 2A Columna: X-Terra MS C18 4.6 x 50 mm, 3.5 pm; Temperatura de la Columna: 40.0°C Fase móvil: A = H20 + TFA al 0.1%; B = ACN + TFA al 0.1% Caudal: 1500 pl/min Gradiente: TiempoA% B% 0.00 95.00 5.00 2.00 0.00 100.00 2.49 0.00 100.00 2.50 95.00 5.00 2B Columna: X-Terra MS C18 4.6 x 50 mm, 3.5 pm; Temperatura de la Columna: 40.0°C Fase móvil: A = H20 + TFA al 0.1 %; B = ACN + TFA al 0.1 % Caudal: 1000 µ?/min Gradiente: Tiempo A% B% 0.00 95.00 5.00 0.40 95.00 5.00 4.00 2.00 98.00 4.35 2.00 98.00 4.50 95.00 5.00 2C Columna: Sunfire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 pm; Temperatura de la Columna: 40,0°C Fase móvil: A = H20 + TFA al 0.1%; B = ACN + TFA al 0.1 % Caudal: 1500 pl/min Gradiente: Tiempo: A% B% 0.00 95.00 5.00 2.00 0.00 100.00 2.49 0.00 100.00 2.50 95.00 5.00 Equipamiento Instrumento: espectrómetro de masas Waters ZQ2000 Detección: HP1 100 HPLC + DAD (intervalo de longitud de onda: de 210 a 500 nM) + Automuestreador Gilson 215 Fuente de iones: ESI+ Método: • 2Ca Columna: MERCK; Chromolith Flash; RP18e; 25 x 4.6 mm Fase móvil: A = agua + HCOOH al 0.1%; B = ACN + HCOOH al 0.1 % Caudal: 1.6 ml/min Gradiente: A% B% Tiempo [min] 90 10 0.00 10 90 2.70 10 90 3.00 90 10 3.30 • 2Cb Columna: MERCK; Chromolith Flash; RP18e; 25 x 4.6 mm Móvil: A = agua + HCOOH al 0.1 %; B = MeOH Caudal: 1.6 ml/min Gradiente: A% B% Tiempo [min] 90 10 0.00 0 100 2.50 0 100 3.50 Equipamiento Instrumento: Agilent Technology; HP 1200 Series, DAD SL Detección: UV 240 - 254 nm Detección de UV: Waters ZQ Single Quad Fuente de iones: ESI+ Método: 2F304 Columna: Symmetry Shield RP8, 5 pm, 4.6 x 150 mm Fase móvil A = (H20 + HCOOH al 0.1%) + ACN al 10% B = ACN + 10% de (H2O + HCOOH al 0.1%) Caudal: 1000 µ?/min Gradiente: A/B (95/5%) durante 1.5 min, después a A/B (5/95%) en 10 min durante 1.5 min 2M Columna: Symmetry Shield RP8, 5 pm, 4.6 x 150 mm Fase móvil: A = (H2O + HCOOH al 0.1 %) + ACN al 0% B = ACN + 10% de (H2O + HCOOH al 0.1%) Caudal: 1200 pl/min Gradiente: A/B (90/10%) durante 1.5 min, después a A/B (5/95%) en 10 min durante 2 min Equipamiento Instrumento: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQDuo Ion Trap Detección: UV ? 254 nm Detección: Finnigan LCQduo, trampa de iones Fuente de iones: ESI Método: • 2G Eluyente: A = H2O + TFA al 0.05% B = ACN Columna: Waters SunFire C18 30 x 100 mm 5 pm Gradiente: pendiente de 5%/min Inicial: Caudal = 40 ml/min % de A = 80 % de B = 20 8 min Caudal = 40 ml/min % de A = 40 % de B = 60 9 min Caudal = 40 ml/min % de A = 40 % de B = 60 10 min Caudal = 40 ml/min % de A = 5 % de B = 95 11 min Caudal = 40 ml/min % de A = 5 % de B = 95 11.5 min Caudal = 40 ml/min % de A = 80 % de B = 20 Interrupción de la realización después de 12 min Método pre-realización Condición inicial durante 3 min Equipamiento Método: 2Ga Columna: BEH C18, 1.8 µ??, 2.1 x 100 mm Fase móvil: A = (HzO + NH4COOH al 0.1 %) B = ACN + H20 al 10% Caudal: 450 µ?/min Gradiente: A al 100% durante 1.5 min después a B al 100% en 2.2 min 2Gb Columna: BEH C18, 1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm Fase móvil: A = H20 al 90% + TFA al 0.1 % + ACN al 10% B = ACN + H20 al 10% Caudal: 480 µ?/min Gradiente: A/B (90:10), después a A/B (10:90) en 1.2 minutos durante 0.46 minutos Equipamiento Instrumento: UPLC/MS AcquityWaters Detección: UV ? 254 nm Detección: Waters SQD, Cuadrupolo Fuente de iones: ESI Método: • 2H (¡socrático) Columna: DAICEL (IC) 5 pm, 4.6 x 250 mm Fase móvil: A = (hexano + dietilamina al 0.2%); B = (MeOH/EtOH al 50/50%).
A/B = 50/50% Caudal: 1 ml/min • 21 (¡socrático) Columna: DAICEL AS-H 5 pm, 4.6 x 250 mm Fase móvil: A = Hexano; B = EtOH (con AS-H), IPA (con AD-H) A/B = 98/2% Caudal: 1 ml/m¡n Equipamiento Instrumento: LC Agilent Technologies. HPLC 1100 Serie, DAD Versión A. Detección: UV 220 - 300 nm Métodos de GC-MS: Método: 3A Columna: Agilent DB-5MS, 25 m x 0.25 mm x 0.25 pm Gas portador: Helio, caudal constante de 1 ml/min Programa de la estufa: 50°C (mantener 1 min), a 100°C en 10°C/min, a 200°C en 20°C/min, a 300°C en 30°C/min Equipamiento Instrumento: GC/MS Finnigan TRACE GC, TRACE MS cuadrupolo Detección: TRACE MS cuadrupolo Fuente de iones: El CALENTAMIENTO EN MICROONDAS: Instrumentos Discover® CEM, equipados con recipientes de 10 y 35 mi.
SÍNTESIS DE INTERMEDIOS Intermedio 1a Se suspendió hidróxido potásico (37.9 g, 0.67 mol) en 200 mi de etanol seco, se añadieron acetato de formamidina (28.1 g, 0.27 mol) y oxalpropionato de dietilo (50 mi, 0.27 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado formado se filtró, se lavó con etanol y éter dietílico, se disolvió en 200 mi de agua y la solución obtenida se acidificó con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH = 2. La solución acuosa ácida se concentró al vacío y el residuo obtenido se suspendió y se agitó en 100 mi de metanol. Las sales inorgánicas insolubles se retiraron por filtración. La solución se concentró. Se obtuvieron 15 g (97.4 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 1b Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 1a, partiendo de hidrocloruro de acetamidina.
Intermedio 1c Se disolvió terc-butilato potásico (185.4 g, 1.65 mol) en 650 mi de etanol seco y se añadió lentamente a -10°C a una suspensión de éster dietílico del ácido 2-etil-3-oxo-succínico (274.3 g, 1.27 mol) y acetato de formamidina (171.4 g, 1.65 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se concentró al vacío y se añadió agua enfriada con hielo. La mezcla se acidificó con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico hasta que se alcanzó un valor de pH = 5 y se extrajo con cloroformo. Después de secar la capa orgánica, la evaporación del disolvente al vacío y la cristalización en acetato de etilo/hexano (2:3) dieron 38 g (0.19 mol) del compuesto deseado.
Intermedio 1d Una suspensión de terc-butóxido sódico (3.9 g, 40.5 mmol) en 25 mi de etanol seco se añadió a una solución de oxalpropionato de dietilo (3.0 mi, 16.2 mmol) e hidrocloruro de O-metilisourea (2.15 g, 19.5 mmol) en 25 mi de etanol seco y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (752 mg, 3.5 mmol).
Intermedio 1e El Intermedio 1d (550 mg, 2.6 mmol) se disolvió en una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico (3.0 mi, 12.0 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico concentrado para producir el producto deseado en forma de un precipitado (443 mg, 2.4 mmol).
Intermedio 2a El Intermedio 1a (7.0 g, 45.4 mmol) se suspendió en 35 mi de cloruro de tionilo (0.45 mol), se añadieron 0.10 mi de DMF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo dürante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvieron 8.6 g (45 mmol) del producto deseado y se usaron en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Intermedio 2b Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 2a, partiendo del Intermedio 1b.
Intermedio 2c Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 2a, partiendo del Intermedio 1e.
Intermedio 3a Se suspendió carbonato potásico (43.34 g, 0.31 mol) en 350 mi de etanol seco. Se añadió lentamente una solución del Intermedio 2a (20 g, 0.10 mol) en 10 mi de diclorometano a 0°C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El carbonato potásico se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (BIOTAGE SP1; cartucho de gel de sílice: 65i; eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 95/5%). Se obtuvieron 5,3 g (26 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 3b Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 3a, partiendo del Intermedio 2b.
Intermedio 3c El Intermedio 1c (38 g, 0.19 mol) se añadió a una mezcla de pentacloruro de fosforo (40.3 g, 0..19 mol) en 240 mi de oxícloruro de fósforo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se observó una solución transparente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por destilación al vacío. Se obtuvieron 12 g (94.5 mmol) del compuesto deseado y se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional. Intermedio 3d Se suspendió éster etílico del ácido 5-bromo-6-hidroxi-pirimidina-4-carboxílico (63 g, 0.26 mol) en 140 mi de oxicloruro de fósforo. Se añadió pentacloruro de fósforo (54 g, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se suspendió y se agitó en hexano caliente (50°C); se formó un precipitado y se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío para obtener 64 g (243 mmol) del producto deseado que se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Intermedio 4a Se agitaron 3-fenilciclohexanona (500 mg, 2.87 mmol) y 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno (750 mg, 3.84 mmol) en 10 mi de, 1 ,2-dimetoxietano a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de terc-butóxido potásico (650 mg, 5.79 mmol) en 10 mi de 1 ,2-dimetoxietano y 20 mi de terc-butanol, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua enfriada con hielo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. Se obtuvieron 439 mg (2.3 mmol) del producto deseado.
Intermedio 4b Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 4a, partiendo de (R)-3-Fenilciclohexanona.
GC/MS (método 3A) Rt = 11.52 min y 11.68 min (mezcla diastereomérica) [M]+ = 185 Intermedio 4c Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 4a, partiendo de (S)-3-Fenilciclohexanona.
GC/MS (método 3A) Rt = 11.50 min y 11.65 min (mezcla diastereomérica) [M]+ = 185 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 4a.
Cetona de partida Compuesto Intermedio ESTRUCTURA 3-(4-Cloro-fenil)- 4d ciclohexanona 3-(4-Fluoro-fenil)- 4e ciclohexanona 3-(4-Metoxi-fenil)- 4f ciclo exanona 3-(4-Metil-fenil)- 4 g ciclohexanona 3-(3-Fluoro-fenil)- 4h ciclohexanona F -¡sopropil-ciclohexanona 4i 3-(5- etil-furan-2-il)- 4j ciclohexanona 3-Fenilciclopentanona 4k 3-(4-Cloro-fenil)- 41 ciclopentanona 3-(4-Fluoro-fenil)- 4m ciclopentanona Intermedio 4n El Intermedio 4j (400 mg, 2.11 mmol) se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage SP1 cartucho 25 g; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 99/1 %). Se eluyeron 60 mg (0.22 mmol) del intermedio cis diastereoisoméricamente puro como una segunda fracción (estereoquímica relativa asignada por RMN).
GC/MS (método 3A) Rt = 9.62 min [M]+ = 189 Intermedio 4o El Intermedio 4n (120 mg, 4.22 mmol) se separó por HPLC semipreparativa quiral. Se obtuvieron 20 mg del intermedio 4o enantioméricamente puro (estereoquímica absoluta desconocida).
HPLC quiral (método 2I (¡socrático)) Rt = 6.94 min Intermedio 4p La elución adicional de la columna dio 20 mg del intermedio 4p enantioméricamente puro (estereoquímica absoluta desconocida).
HPLC quiral (método 21 (¡socrático)) Rt = 7.27 Intermedio 5 El Intermedio 4b (2.1 g, 11.28 mmol) se agitó a la temperatura de reflujo en 20 mi de ácido sulfúrico al 96% y 20 mi de agua durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con una solución acuosa al 30% de hidróxido sódico y hielo y se lavó con diclorometano. La fase de agua básica se trató con una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. La solución acuosa ácida se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. Se obtuvieron 1.85 g (9.1 mmol) del compuesto deseado en forma de una mezcla diastereomérica y se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Intermedio 6a El Intermedio 5 (1.85 g, 9.06 mmol, mezcla de 2 diastereómeros) y trietilamina (2.02 mi, 14 mmol) se agitaron a 0°C en 10 mi de tetrahidrofurano. Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de etilo (1.29 mi, 13.58 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Después, se añadieron gota a gota 10 mi de una solución acuosa al 30% de hidróxido de amonio, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió con diclorometano, se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice Isolute de 70 g; eluyente: diclorometano/metanol = 99/1%) Se obtuvieron 145 mg (0.71 mmol) de amida del ácido (1R,3R)-3-fenil-ciclohexanocarboxílico diastereoisoméricamente pura (estereoquímica relativa asignada por RMN).
GC/MS (método 3A) Rt = 12.88 min [M]+ = 203 Intermedio 6b La elución adicional de la columna dio 230 mg (1.13 mmol) de la amida del ácido (1S,3R)-3-fenil-ciclohexanocarboxílico diastereoisoméricamente pura (estereoquímica relativa asignada por RMN).
GC/MS (método 3A) Rt = 13.03 min [M]+ = 203 Intermedio 6c El Intermedio 4c (300 mg, 1.61 mmol) se agitó a la temperatura de reflujo en 2 mi de ácido sulfúrico al 96% y 2 mi de agua durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con una solución acuosa al 30% de hidróxido sódico y hielo y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice Isolute de 20 g; eluyente: diclorometano/metanol = 99/1%) Se obtuvieron 37 mg (0.18 mmol) de la amida del ácido (1S,3S)-3-fenil-ciclohexanocarboxílico diastereoisoméricamente pura (estereoquímica relativa asignada por RMN).
GC/MS (método 3A) Rt = 12.88 min [M]+ = 203 Intermedio 6d H2 La elución adicional de la columna dio 40 mg de la amida del ácido (1 R,3S)-3-fenil-ciclohexanocarboxílico diastereoméricamente pura (0.2 mmol) (estereoquímica relativa asignada por RMN).
GC/MS (método 3A) Rt = 13.03 min [M]+ = 203 Intermedio 6e Se disolvieron ácido 5-bromo-3-furancarboxílico (1.0 g, 5.23 mmol), ácido fenilborónico (0.77 g, 6.28 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.21 g, 1.04 mmol) y una solución 2 M de carbonato sódico (6.28 mi, 12.57 mmol) en 12 mi de 1 ,2-dimetoxietano y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se trató con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH de 1. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El ácido carboxílico se obtuvo y se usó sin purificación adicional para la síntesis del intermedio 6e de forma análoga al intermedio 6a.
Intermedio 6f El Intermedio 6f se sintetizó de forma análoga al intermedio 6a, partiendo de ácido trans-3-(4-clorofenil)-ciclobutancarboxílico (preparado como se describe en la bibliografía para la preparación de ácido trans-3-fenil-ciclobutan-carboxílico: Wiberg, K.B.; Dailey, W.P.; Walker, F.H.; Waddell, S.T.; Crocker, L.S.; Newton, M. Journal of the American Chemical Society; 1985, 107, 7247 - 7257).
Intermedio 6q El Intermedio 6g se sintetizó de forma análoga al intermedio 6a, partiendo de ácido cis-3-(4-clorofenil)-ciclobutancarboxílico (preparado como se describe en la bibliografía para la preparación de ácido cis-3-feníl-ciclobutan-carboxílico: Wiberg, K.B.; Dailey, W.P.; Walker, F.H.; Waddell, S.T.; Crocker, L.S.; Newton, M. Journal of the American Chemical Society; 1985, 107, 7247 - 7257).
Intermedio 7a El Intermedio 4a (390 mg, 2.10 mmol) y Níquel Raney (10 mg) en 10 mi de una solución 1 M de amoniaco en etanol se agitaron en una atmósfera de hidrógeno (4 bar) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol/NH3 (solución acuosa al 30%) = 95/5/0.1%) para obtener 217 mg (1.15 mmol) del producto deseado.
Intermedio 7b H2 Se disolvieron 2.85 mi de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio (2.85 mmol) en tetrahidrofurano en 10 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota el intermedio 6a (145 mg, 0.71 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y después se inactivo con agua y hielo. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 100 mg (0.55 mmol) del producto deseado. GC/MS (método 3A) Rt = 11.53 min [M]+ = 189 Intermedio 7c Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 7b, partiendo del Intermedio 6b.
GC/MS (método 3A) Rt = 11.47 min [M]+ = 189 Intermedio 7d Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 7b, partiendo del Intermedio 6c.
GC/MS (método 3A) Rt = 11.53 min [M]+ = 189 Intermedio 7e Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 7b, partiendo del Intermedio 6d.
GC/MS (método 3A) Rt = 13.03 min [M]+ = 189 Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al Intermedio 7a. 111 Intermedio 7r Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 7b, partiendo del Intermedio 6e.
Intermedio 7s Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 7b, partiendo del Intermedio 6f.
Intermedio 7t Se obtuvo y se aisló como producto secundario en la preparación de Intermedio 7s Intermedio 7u Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 7b, partiendo del Intermedio 6g.
Intermedio 7v Se obtuvo y se aisló como producto secundario en la preparación de Intermedio 7u.
Intermedio 8a Se agitaron tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (1.71 g, 1.87 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (2.32 g, 3.72 mmol) en 30 mi de tolueno durante 10 min en una atmósfera de argón.
Se añadieron éster terc-butílico del ácido piperidina-3-il-metil-carbámico (2 g, 9.33 mmol), bromobenceno (1.27 mi, 0.01 mol) y terc-butóxido sódico (1.43 g, 14.93 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el producto en bruto se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se filtró en; una capa de celite. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho SCX (25 g). Después del lavado con metanol, el producto se eluyó con una solución 2 M de amoniaco en metanol. Se obtuvieron 1.17 g (4.03 mmol) del producto deseado y se usaron en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Intermedio 9a A una solución del Intermedio 8a (1.1 g, 3.79 mmol) en 10 mi de 1 ,4-dioxano se le añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1 ,4- dioxano (15 mi, 60 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de concentrarse al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 50 g; eluyente: diclorometano/metanol = 95/5%). Se obtuvieron 250 mg (1.31 mmol) del compuesto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 8a y 9a.
Intermedio 10 Se disolvieron éster terc-butílico del ácido piperidina-3-il-metil-carbámico (100 mg, 0.47 mmol), 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (72.5 mg, 0.47 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0.160 mi, 1.23 mmol) en 10 mi de DMF y la mezcla de reacción se agitó a 125°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 5 g; eluyente: acetato de etilo). Se obtuvieron 125 mg (0.36 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 11 A una solución del Intermedio 10 (125 mg, 0.36 mmol) en 5 mi de 1 ,4-dioxano se le añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (0.12 mi, 480 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de concentrarse al vacío: Se obtuvieron 102 mg (0.36 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 12 Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfonilamino- piperidina-1-carboxílico (500 mg; 1.79 mmol) en 5 mi de acetonitrilo se enfrió a -5°C, se añadieron yodoetano (308 mg, 1.79 mmol) e hidruro sódico (96 mg, 3.59 mmol); la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h.
La mezcla de reacción se concentró al vacío; y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después con agua.
La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 10 g, eluyente: diclorometano) para obtener 332 mg (1.1 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 13 CIH A una solución del intermedio 12 (330 mg, 1.1 mmol) en 20 mi de 1 ,4-dioxano se le añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (4.06 mi, 16 mmol); y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 262 mg (1.1 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 14 Se disolvieron éster terc-butílico del ácido trans-4-azido-3-metoxi- piperidina-1-carboxílico (1.6 g, 6.24 mmol), Pd al 10%/C (200 mg) y ácido acético (1.6 mi) en 25 mi de metanol y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4 bar) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage SP1 cartucho 65i, eluyente: diclorometano/metanol = 95/5%). Se obtuvieron 900 mg (3.91 mol) del compuesto deseado.
Intermedio 15a El Intermedio 14 (900 mg, 3.91 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0.86 mi, 5 mmol) se disolvieron en 25 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.33 mi, 4.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió agua. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 10 g, eluyente: hexano/acetato de etilo = 50/50%). Se obtuvieron 170 mg (0.55 mol) del compuesto deseado.
Intermedio 15b El Intermedio 15a (350 mg, 1.13 mmol) y carbonato potásico (157 mg, 1.13 mmol) se disolvieron y se agitaron en 15 mi de acetonitrilo. Se añadió gota a gota una solución de yodometano (0.071 mi, 1.13 mmol) en 5 mi de acetonitrilo y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 300 mg (0.93 mmol) del compuesto deseado y se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Intermedio 16a El Intermedio 15a (170 mg, 0.55 mmol) en 2 mi de 1 ,4-dioxano se agitó a 10°C. Se añadió gota a gota una solución 4 de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (8 mi, 32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 115 mg (0.55 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 16b Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 16a, partiendo Intermedio 15b.
Intermedio 17 Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 15a, partiendo de éster terc-butílico del ácido (3S,4R)-4-amino-3-metoxi-piperidina-1-carboxílico.
Intermedio 18 El Intermedio 17a (660 mg, 2.14 mmol) en 10 mi de 1 ,4-dioxano se agitó a 10°C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 mi, 26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 600 mg (1.86 mmol) del compuesto deseado, que usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 19a Se suspendió hidrocloruro de N-metil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (1 1 g, 47.91 mmol) en 200 mi de 1 ,2-dicloroetano, se añadieron ?,?-diisopropiletilamina (17.12 mi, 96.17 mmol) y 1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-ona (9.58 g, 48.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (12.23 g, 57.50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (BIOTAGE SP1 ; cartucho de gel de sílice: 65i; eluyente: acetato de etilo/metanol = 50/50%) para obtener 7.2 g (19.2 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 20a El Intermedio 19a (7.2 g, 19.2 mmol) se suspendió en 20 mi de 1 ,4- dioxano y se añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico (48 mi, 192 mmol) en 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvieron 6.3 g (18 mmol) del compuesto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 19a y 20a. 1-(terc- / / butoxicar CIH CIH q I9lg 20lg bonil)-4- 47c oxopiperi H -írÓo dina Intermedio 191a Se suspendió éster terc-butílico del ácido 4-metilamino-piperidina-1-carboxílico (500 mg, 1.87 mmol) en 10 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se añadió tetrahidro-piran-4-ona (0.17 mi, 1.87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (593 mg, 2.80 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel sílice Isolute de 10 g; eluyente: diclorometano/metanol = 94/6%). Se obtuvieron 240 mg (0.80 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 20la El Intermedio 191a (240 mg, 0.80 mmol) se suspendió en 10 mi de 1 ,4-dioxano y se añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico (2.0 mi, 8.0 mmol) en 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvieron 200 mg (0.74 mmol) del compuesto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga Intermedios 191a y 201a.
Intermedio 19m Se suspendió hidrocloruro de N-metil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (1.13 g, 4.95 mmol) en 10 mi de 1 ,2-dicloroetano, se añadieron ?,?-diisopropiletilamina (2.6 mi, 14.9 mmol) y N-carbetoxi-3-metoxi-piperidin-4-ona (1 g, 4.95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3.16 g, 14.85 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 1.5 g (3.97 mmol) del compuesto deseado y se usaron sin purificación adicional.
Intermedio 20m El Intermedio 19m (1.5 g, 3.97 mmol) e hidróxido potásico (4.46 g, 7.94 mmol) se suspendieron en 25 mi de etanol y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se cargó en un cartucho SCX (25 g) eluyendo con una solución 2 M de amoniaco en metanol. Se obtuvieron 1.2 g (3.97 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 21 Se disolvieron éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (6 g, 30 mmol) y 1-(benciloxicarbonil)-4-oxopiperidina (9.6 g, 48 mmol) en 50 mi de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min; se añadió triacetoxiborohidruro sódico (12.23 g, 57.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se trató con éter isopropílico/acetona y el precipitado obtenido se retiró por filtración. Se obtuvieron 8.4 g (20 mmol) del producto deseado.
Intermedio 22 A una solución del intermedio 21 (8.4 g, 20 mmol) en 150 mi de 1 ,4-dioxano enfriada previamente a 0°C se le añadieron gota a gota 12.6 mi (50 mmol) de una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano; la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a ¡esa temperatura durante una noche. El sólido precipitado de la mezcla de reacción se retiró por filtración y se secó a 50°C al vacío para obtener 6 g (15 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 23 El Intermedio 22 (6.0 g, 15 mmol) se suspendió en 55 mi de diclorometano; se añadió trietilamina (6.43 mi, 46 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 30 min. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.43 mi, 18 mmol) en 5 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h; después, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se trató con éter diisopropílico y el precipitado se retiró por filtración y se secó. Se obtuvieron 5 g (13 mmol) del producto deseado.
Intermedio 24 El Intermedio 23 (5 g, 13 mmol) se disolvió en 50 mi de metanol; se añadieron en secuencia ácido acético (1.5 mi, 25.3 mmol) y Pd al 10%/C (500 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y la fase orgánica se cargó en un cartucho SCX (10 g). Después del lavado con metanol, el compuesto deseado se eluyó con una solución 2 M de amoniaco en metanol. Se obtuvieron 3.7 g (4.6 mmol) del compuesto del título. Intermedio 25a El Intermedio 24 (1.1 g, 4.21 mmol) se suspendió en 20 mi de diclorometano seco, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1.47 mi, 8.42 mmol) y DMF (137 µ?, 1.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota el Intermedio 2a (812 mg, 4.21 mmol) en 5 mi de diclorometano y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h; la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 10 g; eluyente: diclorometano/metanol = 95/5%): Se obtuvieron 1.0 g (2.41 mmol) del compuesto del título.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al Intermedio 25a.
Intermedio de Intermedio Intermedio de Cloro- ESTRUCTURA Núcleo Piperidina pirimidina Intermedio 26a El Intermedio 3a (10 g, 49.35 mmol) y N,N-d¡isopropiletilamina (17 mi, 99 mmol) se disolvieron en 20 mi de DMF seca; se añadió 2-(3,4-dicloro-fenil)-etilamina (9.57 g, 49.35 mmol) en 10 mi de DMF seca y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano; la fase orgánica se concentró al vacío, el producto en bruto se suspendió y se agitó en éter dietílico y el precipitado se retiró por filtración y se secó. Se obtuvieron 10.2 g (28.8 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 27a El Intermedio 26a (10.0 g, 28.25 mmol) se disolvió en 70 mi de etanol y se añadió una solución de LiOH (3.52 g, 83.88 mmol) en 70 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 hora, se concentró al vacío, la solución acuosa restante se acidificó con 20 mi de una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano; y el precipitado formado se retiró por filtración y se secó. Se obtuvieron 8.6 g (26.37 mmol) del producto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 26a y 27a.
Intermedio 26 i El Intermedio 3d (2 g, 7.53 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (1.97 mi, 11.3 mmol) se disolvieron en 15 mi de DMF seca; se añadió 4-terc-butil-bencilamina (1.6 mi, 9.04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano; la fase orgánica se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (BIOTAGE SP1 ; cartucho de gel de sílice: 65i; eluyente: hexano/acetato de etilo = 70/30%). Se obtuvieron 1.5 g (3.82 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 26ib El Intermedio 26hb (75 mg, 179 Mmol), tr¡butil(vinil)estaño (200 µ?, 685 rnol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (13 mg, 18 pmol) se añadieron a 3 mi de 1 ,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 4 h a 120°C. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (56 mg, 117 mmol).
Intermedio 26ic Se sintetizó de forma análoga al intermedio 26ib, partiendo del intermedio 26hb y tributil (etinil) estaño.
Intermedio 27 i El Intermedio 26i (500 mg, 1.27 mmol) y CuCN (114 mg, 1.27 mmol) se disolvieron en 5 mi de DMA y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 30 mg (0.1 mmol) del producto en bruto y se usaron en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 27ib Se sintetizó de forma análoga a 27a partiendo del intermedio 26Íb.
Intermedio 27ic Se sintetizó de forma análoga a 27a partiendo del intermedio 26ic.
Intermedio 28a El Intermedio 27a (4 g, 12.14 mmol), TBTU (3.9 g, 12.14 mmol) y ?,?-düsopropiletilamina (5.34 mi, 30.35 mmol) se disolvieron en 25 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 min; después, se añadió hidrocloruro de piperidin-4-ona (1.66 g, 12.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (BIOTAGE SP1 ; cartucho de gel de sílice: 65i¡ eluyente: diclorometano/metanol = 95/5%). Se obtuvieron 2.2 g (5.4 mmol) del compuesto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 28a.
Intermedio Compuesto Amina ESTRUCTURA Ácido Intermedio 27b Piperidin-4-ona 28b 27c Piperidin-4-ona 28c 27d Piperidin-4-ona 28d 27g Piperidin-4-ona 28e 27c Azepan-4-ona 28f 0 27e Piperidin-4-ona 28 g Intermedio 29 El Intermedio 28a (500 mg, 1.22 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (228 mg, 1.23 mmol) y complejo de 2-picolina borano (131.3 mg, 1.22 mmol) en 15 mi de metanol se agitaron a temperatura ambiente durante 72 h; la mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice Isolute: 20 g; eluyente: diclorometano/metanol = 98/2%). Se obtuvieron 280 mg (0.48 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 30 El Intermedio 29 (280 mg, 0.48 mmol) se disolvió en 6 mi de 1 ,4-dioxano; se añadieron gota a gota 4 mi (16 mmol) de una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se concentró al vacío. Se obtuvieron 240 mg (0.46 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 31 El Intermedio 27c (500 mg, 1.67 mmol), TBTU (643 mg, 2 mmol) y N.N-diisopropiletilamina (0.29 mi, 1.67 mmol) se disolvieron en 5 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 min; después, se añadió éster terc-butílico del ácido [1 ,4] diazepan-1-carboxílico (334 mg, 1.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió en éter diisopropílico y se agitó y el sólido obtenido se filtró y se secó. Se obtuvieron 700 mg (1.45 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 32 El Intermedio 31 (600 mg; 1.24 mmol) se suspendió en 5 mi de éter dietílico, se añadieron gota a gota 5 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico en éter dietílico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se concentró al vacío y el producto en bruto se cargó en un cartucho SCX (10 g) eluyendo con una solución 2 M de amoniaco en metanol. Se obtuvieron 470 mg (1.23 mmol) del compuesto del título.
Intermedio 33 El Intermedio 3a (1.5 g, 7.47 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (143.9 mg, 0.12 mmol) se suspendieron en 40 mi de tolueno en atmósfera de nitrógeno; se añadió gota a gota bromuro de 4-terc-butil-bencilcinc (29.9 mi, 15 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 8 h. Se añadieron 5 mi de metanol, 40 mi de agua y 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage 40M+; eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 95/5%). Se obtuvieron 230 mg (0.74 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 34 A una solución de 4-terc-butilfenilacetileno (5 mi, 28 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano seco en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de catecolborano (3.41 mi, 31 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró al vacío; y el producto en bruto obtenido se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage 40M+; eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 95/5%). Se obtuvieron 230 mg (0.82 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 35 El Intermedio 3a (600 mg, 3 mmol), el intermedio 34 y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (347 mg, 0.3 mmol) se disolvieron en 3.6 mi de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y 40 mi de 1 ,2 dimetoxietano. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante una noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage 40M+; eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 95/5%). Se obtuvieron 550 mg (1.60 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 36 El Intermedio 35 (250 mg, 0.77 mmol) se disolvió en 5 mi de etanol y 5 mi de tetrahidrofurano. Se añadió Pd/C (35 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y se concentró al vacío. Se obtuvieron 170 mg (0.52 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 37 Se disolvieron acetato de paladio (170 mg, 0.75 mmol) y 2,2'-bis (difenilfosfino)-l , 1 '-binaftilo (936 mg, 1.5 mmol) en 25 mi de 1 ,4-dioxano y la mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos. Se añadieron éster etílico del ácido 2-cloro-3-metilpiridina-4-carboxílico (500 mg, 2.5 mmol), 3,4-diclorobencilamina (680 mg, 5 mmol) y carbonato de cesio (715.5 mg, 3.76 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h. El disolvente se concentró al vacío y el producto en bruto se cargó en un cartucho SCX (10 g) eluyendo con una solución 2 M de amoniaco en metanol. El disolvente se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage 25 +; eluyente: acetato de etilo). Se obtuvieron 250 mg (0.73 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 38 Se mezclaron 3-(bromometil) bifenilo (150 mg, 0.58 mmol), carbonato sódico (188 mg, 1.75 mmol) y éster etílico del ácido 3-amino-2-metil-benzoico (0.1 mi, 0.58 mmol) en 2 mi de D F y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después, el disolvente se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 131 mg (0.37 mmol) del compuesto deseado.
Intermedio 39a El Intermedio 35 (300 mg, 0.92 mmol) se disolvió en 4 mi de etanol y 4 mi de agua. Se añadió hidróxido de litio (194 mg, 4.7 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h, se concentró al vacío, la solución acuosa restante se acidificó con 10 mi de una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano y se extrajo con diclorometano; y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. Se obtuvieron 250 mg (0.84 mmol) del producto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga al intermedio 39a.
Intermedio 40a El Intermedio 27c (660 mg, 2.20 mmol), TBTU (849 mg, 2.65 mmol) y N.N-diisopropiletilamina (0.57 mi, 3.31 mmol) se disolvieron en 25 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 min; después, se añadió éster terc-butílico del ácido piperidin 4-il carbámico (441 mg, 2.20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con d ¡clore-metano y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage SNAP de 50 g; eluyente: diclorometano/metanol = 90/10%). Se obtuvieron 990 mg (2.05 mmol) del compuesto deseado. dit nermec Intermedio 41a Cbarama El Intermedio 40a (990 mg, 2.05 mmol) se suspendió en 50 mi de 1 ,4-dioxano y se añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico (8.5 mi, 34 mmol) en 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvieron 780 mg (18 mmol) del compuesto deseado.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 40a y 41a. a o Amina ¦o o ¦D Ácido de O ra de ESTRUCTURA ? c O ESTRUCTURA partida E partida F < c Se disolvieron 4,4-difluorociclohexanona (500 mg, 3.73 mmol) e hidróxido potásico (502 mg, 8.95 mmol) en 10 mi de metanol. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de yodo (1.04 g, 4.10 mmol) en 20 mi de metanol durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró al vacío. El producto en bruto se agitó en 10 mi de diclorometano y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío y se obtuvieron 480 mg del producto deseado (2.45 mmol) en forma de un aceite.
Intermedio 43 Se suspendió hidruro sódico (196 mg, 4.89 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución del Intermedio 42 (480 mg, 4.45 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y después se añadió yodometano (0.305 mi, 4.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron 0.1 mi de una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico y 0.1 mi de agua y después se añadieron 0.3 mi más de una solución acuosa al 37% de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se obtuvieron 400 mg (2.44 mmol) del producto deseado en forma de un aceite. Intermedio 44 Se disolvió yodometano (3.48 mi, 55.88 mmol) en 250 mi de tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se agitó a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 2.23 mg, 5.88 mmol). Después de 15 minutos, se añadió trans-4-azido-tetrahidropiran-3-ol (4.0 g, 27.94 mmol), se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadieron 50 mi de agua y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El aceite en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage SNAP de 100 g; eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 80/20%). Se obtuvieron 200 mg (1 ,27 mmol) del regioisómero deseado en forma del racemato trans (configuración relativa asignada por RMN).
Intermedio 45 El Intermedio 44 (200 mg, 1.27 mmol) se disolvió en 250 mi de metanol, se añadió Pd/C (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4 bar) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y la fase orgánica se concentró al vacío. Se obtuvieron 1 10 mg (0.84 mmol) del producto deseado en forma del racemato trans.
Intermedio 46a Se suspendieron 3-metoxi-tetrahidro-piran-4-ona (500 mg, 3.84 mmol), bencilamina (0.42 mi, 3.84 mmol) y Níquel Raney (100 mg) en 20 mi de etanol seco y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4.5 bar) durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y la fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se disolvió en 10 mi de metanol y se cargó en un cartucho SCX (10 g) eluyendo con una solución 2 M de amoniaco en metanol. El disolvente se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho Isolute de 10 g; eluyente: diclorometano/metanol = 96/4%). Se obtuvieron 163 mg (0.73 mmol) del producto deseado en forma del racemato cis (configuración relativa asignada por RMN).
Intermedio 46b Se agitaron 3-metoxi-tetrahidro-piran-4-ona (1 g, 7.68 mmol), (R)- (+)-1-feniletilamina (0.99 mi, 7.68 mmol) y Níquel Raney (200 mg) en 10 mi de etanol seco en una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante 15 días. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de metanol y 20 mi de tetrahidrofurano, se agitó durante 15 minutos, se filtró en una capa de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se cargó en un cartucho SCX (50 g). El cartucho se lavó con metanol y el producto deseado se eluyó con una solución 7 M de amoniaco en metanol. La fase orgánica básica se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol = 98/2%) para obtener 710 mg (3.02 mmol) del producto deseado en forma de un solo estreoisómero (pureza diastereoisomérica confirmada y estereoquímica cis relativa asignada por RMN).
Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 46b, partiendo de 3- metoxi-tetrahidro-piran-4-ona y (S)-(-)-1-feniletilamina (pureza diastereoisomérica confirmada y estereoquímica cis relativa asignada por RMN).
Intermedio 47a El Intermedio 46a (163 mg, 0.73 mmol) se disolvió en 10 mi de metanol, se añadió Pd/C (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4.5 bar) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró en una capa de celite y la fase orgánica se concentró al vacío. Se obtuvieron 80 mg (0.61 mmol) del producto deseado en forma del racemato cis.
Intermedio 47b El Intermedio 46b (1.18 g, 5.01 mmol), Pd al 10%/C (200 mg) y ácido acético (0.3 mi, 5.01 mmol) en 20 mi de metanol se agitaron en una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de metanol, se agitó durante 15 minutos, se filtró en una capa de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se cargó en un cartucho SCX (50 g). El cartucho se lavó con metanol y el producto deseado se eluyó con una solución 7 M de amoniaco en metanol. La fase orgánica básica se concentró al vacío y se obtuvieron 513 mg (3.91 mmol) del producto deseado en forma de un solo estereoisómero.
Intermedio 47c Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 47b, partiendo del Intermedio 46c Intermedio 48b El Intermedio 47b se agitó en éter dietílico y se añadió gota a gota una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico hasta que se formó un sólido de color blanco. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el producto en bruto se suspendió en metanol y la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el hidrocloruro deseado.
Intermedio 48c Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 48b, partiendo del Intermedio 47c.
Intermedio 49a Se disolvió 3-(trifluorometil) benzaldehído (6.46 mi, 48.24 mmol) en 80 mi de tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota una solución 0.5 M de bromuro de 3-butenilmagnesio en tetrahidrofurano (106.13 mi, 53.06 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Después, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después, se añadieron 100 mi de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y 200 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 7.75 g (33.69 mmol) del producto deseado.
Intermedio 50a El Intermedio 49a se disolvió en 70 mi de diclorometano seco, la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a 0°C y se añadió N-bromosuccinimmida. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho Isolera, eluyente: hexa no/acetato de etilo = 90/10%) para obtener el producto deseado en forma de una mezcla diastereomérica.
Intermedio 51a Intermedio 50a se purificó por cromatografía ultrarrápida AldhidMil 4Mil d 3tteoeee---- id bhdldhdldí bít ( paraenaeoenzaeozcartucho Isolera; eluyente: hexano/acetato de etilo = 98/2%). Se obtuvieron 2.3 g Ctompueso (7.44 Iditnermeo mmol) del diastereoisómero trans en forma de una mezcla racémica (estereoquímica relativa asignada por RMN).
Intermedio 52a Ctompesuo di Itmenero La elución adicional de la columna dio 1,05 g (3.39 mmol) del diastereoisómero cis en forma de una mezcla racémica (estereoquímica relativa asignada por RMN). Ctpesomuo Iditermeno Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedios 49a, 50a, 51a y 52a ESTRUCTURA ESTRUCTURA ESTRUCTURA Ctesompuo ESTRUCTURA di Itenermo 49b 50b 51b 52b 49c 50c 51c 52c Intermedio 53a El Intermedio 50a (1.7 g, 5.49 mmol) se disolvió en 5 mi de DMSO y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadieron sal potásica de ftalimida (2.54 g, 13.75 mmol) y yoduro sódico (240 mg, 1.60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 40 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho Isolera; eluyente: hexa no/acetato de etilo = 85/15%) para producir 1.2 g (3.2 mmol) del intermedio de ftalimido. El intermedio de ftalimido (1.2 g, 3.2 mmol) se disolvió en 15 mi de metanol. Se añadió hidrazina hidrato (1.24 mi, 25.60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en 10 mi de diclorometano, la capa orgánica se lavó con agua, se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 474 mg (1.93 mmol) del producto deseado.
Intermedio 54a Se sintetizó de forma análoga al Intermedio 53a partiendo del intermedio 51a Intermedio 55a Se sintetizó de forma análoga a los Intermedios 53a partiendo del intermedio 52a.
Los siguientes intermedios se sintetizaron de forma análoga a los Intermedio 56 Se añadieron 2,3-d¡hidro-pirano[3,2-b]piridina-4-ona (250 mg, 1.7 mmol) y Níquel Raney (25 mg) a una solución de amoniaco en etanol (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3 bar) durante 18 h a temperatura ambiente. Después, el catalizador se retiró por filtración sobre una capa de celite y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (129 mg, 600 pmol).
SÍNTESIS DE EJEMPLOS Dentro del alcance de esta invención, E y G representan C o N, preferiblemente Los ejemplos de esta invención se sintetizan de acuerdo con los siguientes procedimientos sintéticos generales Ejemplos: 1-159 ge; 289-302 Ejemplos: 160-247; 228a; 228ga-228gn; 229-247 Ejemplos: 286-288 Ejemplos: 228b-228g; 228go; 228gp Procedimiento Sintético C: Ejemplos: 248-283; 275a-275dj Ejemplo 1 El Intermedio 25b (70 mg, 0.16 mmol), 4-terc-butil-bencilamina (32 mg, 0.19 mmol) y ?,?-diisopropil-etil amina (0.042 mi, 0.24 mmol) en 2 mi de 1 ,4-dioxano seco se agitaron a 70°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice Isolute de 5 g; eluyente: acetato de etilo/metanol = 90/10%). Se obtuvieron 16 mg (0.027 mmol) del producto deseado.
HPLC (Método 2F): Rt (min) = 7.59 [M+H]+ = 557 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 1. 4-trifluorometil- 25f 478 6.63 1 E bencil-amina 3-fluoro-4- 25f trifluorometil- 496 6.85 1 E bencil-amina 2-(3- 25f trifluorometil- 492 7.23 1 E fenil)-etil-amina 2-(4- H 25f trifluorometil- 492 7.37 1 E fenil)-etil-amina (4-(trifluoro- 25f metil)-ciclohexil)- 484 6.82 1 E metan-amina 2-(4-trifluoro- 1 E 25f metoxi-fenil)-etil- 508 7.37 (Fusión) amina 4-fenil-butil- 25f 452 7.15 1E 0H amina Ejemplo 99 El Intermedio 2a (200 mg, 1.047 mmol) se disolvió en 30 mi de diclorometano. Se añadió [1 ,4'] bipiperidinil-4-ol (192 mg, 1.047 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió en 1 mi de DMSO. Se añadieron fenetilamina (0.6 mi, 4.73 mmol) y ?,?-diisopropil-etil amina (0.013 mi, 0.075 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prepara Cttesoompuiva de fase inversa. Se obtuvieron 331 mg (0.616 Iditrmonee mmol) del producto deseado.
HPLC (Método C): Rt. (min) = 1.34 [M+H]+ = 424 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 99.
HPLC Ej- ESTRUCTURA Intermedio Amina [?+? Rt. Método N° (min) [1.4·]- b¡fen¡l-3-¡l-00 2a 486 1.53 ! 2C Bipiperidinil-3-ol metan-amina [1 ,4']Bip¡peridin¡l- Bifenil-4-il-01 2a 486 1.51 2C 4-ol metan-amina [1 ,4']Bipiperid¡nil- bifenil-3-il-02 2a 486 1.52 2C 4-ol metan-amina Ejemplo 104 Ctmpuesoo di Itnermeo El Intermedio 25i (17 mg, 0.05 mmol), 3-fluoro-4-metil-bencilamina (10 mg, 0.075 mmol) y diisopropil-etil amina (0.013 mi, 0.075 mmol) en 1 mi de DMSO seco se agitaron a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 20 mg (0.047 mmol) del producto deseado.
HPLC (Método C): Rt. (min) = 1.45 [M+H]+ = 426 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 104.
+ Ej- HPLC ESTRUCTURA Amina I + Método N° Rt. (min) 2-(3-cloro-4- 105 25f metoxi-fenil)- 488 1.43 2C etil-amina 2-(4-¡sopropil- 106 25f fenil)- 466 2.88 2B etilamina 3,4-Dicloro- 107 25h 464 5.6 1A bencil-amina Ciclohexil- 108 25f 416 2.67 2B metan-amina 3,4-Dicloro- 109 25f 478 2.81 2B bencil-amina 4-cloro-bencil- 110 25f 444 1.6 2A amina 3-cloro-4- 111 25f fluoro-bencil- 462 1.63 2A amina 2-(4-terc-but¡l- 112 25f fenil)- 480 1.8 2A etilamina (1-fenil- piperidin-4- 113 25f 493 1.32 2A il)metan- amina 114 25f 7a 492 7.42 2F Ejemplo 146 El Intermedio 25b (80 mg, 0.18 mmol), el Intermedio 7c (40 mg, 0.21 mmol) y ?,?-düsopropil-etil amina (0.046 mi, 0.26 mmol) en 0.2 mi de 1,4-dioxano seco se mezclaron en un vial para microondas y se hicieron reaccionar en las siguientes condiciones: Potencia 10,0, Desnivel 5 min, Mantenimiento 2 h, Temperatura 150°C, Presión 150°C, Agitación. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 36 mg (0.06 mmol) del producto deseado.
HPLC- S (Método 1E Hidro): Rt. (min) = 9.52 [M+H]+ = 583 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la 5 10 15 20 25 159991511559159159159r1qp?m? C-(4-metil-ciclo- 1E 25b hexil)-metil- 521 9.28 (Hidro) o=s=o amina I 5 1E 25a 7a 569 9.33 (Hidro) o=s=o I C-(3-piridin-2-il- 7,90 1E 25b ciclo-hexil)-metil- 584 8,05 (Hidro) amina o=s=o I C-(4-terc-butil- 1E 25b ciclo-hexil)-metil- 563 10.87 (Hidro) amina o=s=o 15 1E 25d 7c 533 9.53 (Hidro) 1E 25b 7n 587 9.37 (Hidro) 20 C-[4-(1 H- Benzoimidazol-2- 1E 25b 623 7.17 il)-ciclo-hexil]- (Hidro) metil-amina 25 ?? Ejemplo 160 El Intermedio 28b (80 mg, 0.20 mmol), el Intermedio 13 (74 mg, 0.30 mmol) y N,N-diisopropil-etilamina (0.087 ml, 0.51 mmol) en 2 ml de diclorometano se agitaron a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (129 mg, 0.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 39 mg (0.06 mmol) del producto deseado.
HPLC (Método 2F): Rt. (min) = 7.25 [M+H]+ = 583 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 160. 25 3- 1 E 28c Fenoximetil 542 10.92 (Hidro) 228 ge -pirrolidina 1 E 28c 3-Pirrolidin- 527 10.00 3-il-piridina (Hidro) 228 gf 3- Trifluorome 228 gg 28c til-5,6,7,8- 567 7.69 2F tetrahidro- F [1 ,6]naftirid ina C- (Tetrahidro 28c piran-2- 480 2.09 2Cb il)metil- 28 gh amina 28c 56 515 2.18 2Cb 228 g¡ 1-Oxa-3,8- diaza- 1 E 28c ' espiro[4,5] 521 8.30 (Hidro) decan-2- 228 gj ona 4-Piperidin- 1 E 28c 4-il- 551 10.35 (Hidro) 28 gk benzonitrilo 4-(3,4- 1 E 28c Difluoro- 576 11.42 bencil)- (Hidro) 228 gl piperidina 8-Aza- 1 E 28c bic¡clo[3,2, 492 9.30 1]octan-3- (Hidro) 28 gm ol 28c 45 496 5.96 2M 228 gn 3-Metoxi- 41a tetrahidro- 508 5.77 2M 228 go piran-4-ona 3-Tetrazol- 41a 2-il- 534 7.09 2F tetrahidro- 228 gp ^ N— piran-4-ona Ejemplo 228h El Ejemplo 228b (22 mg, 0.032 mmol), formaldehido (0.003 ml, 0.096 mmol), N,N-diisopropil-etilamina (0.008 ml, 0.048 mmol) y ácido trifluoroacético (0.005 ml) en 1.5 ml de metanol se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió cianoborohidruro sódico (10 mg, 0.160 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Isolute gel de sílice cartucho 5 g, eluyente: acetato de etilo/metanol = 7:3%). Se obtuvieron 8.4 mg (0.016 mmol) del producto deseado.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 228h. 228 ha 228 ga 510 5.72 2M N^ N ' Ejemplo 229 El Intermedio 28a (100 mg, 0.25 mmol), (S)-3-hidroxipiperidina (67 mg, 0.49 mmol) y ortoformiato de trimetilo (1.07 mi, 9.82 mmol) en 5 mi de metanol se agitaron a 60°C durante 1 h. Se añadió complejo de 2-picolina borano (26 mg, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 64 mg (0.13 mmol) del producto deseado.
HPLC (Método 1E): Rt. (min) = 7.18 [M+H]+ = 492 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 229.
HPLC Ej. N° ESTRUCTURA x E Amina + Método Rt. (min) *-» c Ejemplo 234 El Intermedio 28d (20 mg, 0.05 mmol), 2-metil-morfolina (0.012 mi, 0.10 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (43 mg, 0.20 mmol), ácido acético (0.05 mi) y ortoformiato de trimetiio (0.05 mi) en 0.9 mi de DMA se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 3 mg (0.006 mmol) del producto deseado.
HPLC (Método A): Rt. (min) = 1.74 [M+H]+ = 486 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 248 El Intermedio 27e (105 mg, 0.33 mmol), TBTU (215 mg, 0.67 mmo y N,N-diisopropil-etilamina (0.12 mi, 0.67 mmol) en 2 mi de DMF se agitaron temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió el Intermedio 20f (100 mg, 0.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de Si Isolute (5 g); eluyente: acetato de etilo/metanol = 90/10%). Se obtuvieron 30 mg (0.057 mmol) del producto deseado.
HPLC-MS (Método 1 E Hidro): Rt. (min) = 9.2 [M+H]+ = 521 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 248. 1E 262 27e 20g 557 9.11 t Q (Hidro) 263 27c 20m 587 8.79 2F 1E 264 27c 20e 557 8.85 (Hidro) 1E 265 27c 201 479 8.37 (Hidro) 266 27e 20f 521 9.2 1E (Hidro) 1E 267 27e 201 493 8.93 (Hidro) 268 39b 20a 542 3.54 2F 4-p¡perid¡n- 269 39b 4-il- 436 7.46 2F morfolina 270 39a 20a 553 8.28 2F 4-piperidin- 271 39a 4-il- 449 7.60 2F morfolina 272 39c 20a 556 7.98 2F I 4-piperidin- 273 39c 4-il- 450 7.29 2F morfolina 274 39d 24 554 8.28 1E (Hidro) [1.4 275 39d bipiperidinil- 477 7.77 1E (Hidro) 4-ol 275a 27c 20la 480 10.03 1E (Hidro) 1 275b 27c 20lb 510 9.48 1E (Hidro) 275c 27c 20lc 508 10.27 1E (Hidro) 1 275d 27c 20ld 514 10.13 1E (Hidro) 1 Ejemplo 276 El Intermedio 27 g (50 mg, 0.14 mmol), HATU (55 mg, 0.14 mmol) y N,N-diisopropil-etilamina (0.05 ml, 0.28 mmol) en 2 mi de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió 4-piperidin-4-il-morfolina (24 mg, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 3h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 80 mg (0.13 mmol) del producto deseado.
HPLC (Método C): Rt. (min) = 1.57 [M+H]+ = 486 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la Í1 ,4"1- 283 39e BiD eridinil-4- 484 1.66 2C ol Ejemplo 284 El Intermedio 30 (45 mg, 0.088 mmol) y N.N-diisopropiletilamina (0.05 mi, 0.27 mmol) se disolvieron en 5 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió cloruro de isobutirilo (0.01 mi, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min, después se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se suspendió y se agitó en éter diisopropílico y el sólido se retiró por filtración para obtener 30 mg (0.05 mmol) del compuesto deseado.
HPLC (Método 1E): Rt. (min) = 7.02 [M+Hf = 547 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 284.
Ejemplo 286 El Intermedio 32 (100 mg, 0.26 mmol) y ciclopentanona (0.02 mi, 0.26 mmol) en 2 mi de diclorometano se agitaron a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (132 mg, 0.62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 31 mg (0.07 mmol) del producto deseado.
HPLC (Método 2F): Rt. (min) = 7.52 [M+H]+ = 450 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 286.
Ej. HPLC ESTRUCTURA E Cetona + Método <¡3 Rt. (min) 287 32 Acetona 424 7.24 2F Tetrahidro- 288 32 piran-4- 466 7.18 2F ona Ejemplo 289 El Intermedio 25b (200 mg, 0.46 mmol), ácido 4-terc-butilfenilborónico (99 mg, 0.56 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (53 mg, 0.05 mmol) y 0.56 mi de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico en 2 mi de 1 ,2-dimetoxietano se agitaron a 80°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de Si Isolute (5 g)¡ eluyente: acetato de etilo/metanol = 95/5%). Se obtuvieron 41 mg (0.08 mmol) del producto deseado.
HPLC-MS (Método 1 E Hidro): R,. (min) = 9.93 [M+H]+ = 528 Ejemplo 290 El Intermedio 25b (60 mg, 0.14 mmol) y 4-clorofenol (0.014 mi, 0.14 mmol) se disolvieron en 2 mi de DMF. Se añadió carbonato de cesio (45 mg, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se concentró al vacío, el producto en bruto se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de Si Isolute (5 g); eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 90/1%). Se obtuvieron 50 mg (0.09 mmol) del producto deseado.
HPLC-MS (Método 1 E Hidro): Rt. (min) = 8.9 [M+H]+ = 522 El siguiente ejemplo se sintetizó de forma análoga a la preparación Se suspendieron hidruro sódico (19 mg, 0.46 mmol) y 4-cloro-3-metilbencilalcohol (44 mg, 0.28 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió el Intermedio 25b (100 mg, 0.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante una noche. El disolvente se concentró al vacío, el producto en bruto se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (c Ctompuesoartucho de Si Isolute (5 g); eluyente: Iidtnermeo diclorometano/metanol = 95/5%). Se obtuvieron 40 mg (0.07 mmol) del producto deseado.
HPLC-MS (Método 1 E Hidro): Rt. (min) = 9.95 [M+H]+ = 550 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 292.
+ Ej- HPLC ESTRUCTURA Fenol + Método N° e Rt. (min) 4-h¡droxi- 1E 293 25b metil- 527 8.17 (Hidro) 1 benzonitrilo (3-fluoro-4- 1E 294 25b metil-fenil)- 534 9.12 (Hidro) metanol (1-fenil- 1E 295 25b pirrolidin-3- 571 10.2 (Hidro) il)-metanol 25

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que Ri es -Li-R7l en la que Li es un enlazador seleccionado entre un enlace o un grupo seleccionado entre -alquileno C-i-C2 y -alquenileno C C2 que comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre -O-, -C(O)- y -NH- en la cadena y que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, -NH2, -alquilo C^Ca, O-alquilo Ci-C6 y -CN, en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10 y -heteroarilo C5-C10, en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -CN y -halógeno, o en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-C6, -O-alquilo Ci-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -alquenilo CrC6 y -alquinilo CrC6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, -O-alquilo C C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O, o en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido además bi-valentemente en dos átomos vecinos en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anhelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno Ci-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C^CZ, -O-alquilo C -C6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O¡ en la que R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-C4, -alquilo d-C4, -CH=CH2l -C=CH, -CF3, -OCF3l -OCF2H y -OCFH2; en la que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3 y -CN; en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un par de electrones, -H y un grupo seleccionado entre -alquilo Ci-C6, -NH2, -cicloalquilo C3-C8, -heterociclilo C3-C8, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10 y -C(0)-N(R8,R8 ), donde R8 y e- se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo C1-C6, y en la que R4 y R5, si son distintos de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C^Cs, -O-alquilo C^C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C6-CN, -alquileno C0-C4-O-alquilo C1-C4, -alquileno C0-C-O-cicloalquilo C3-C8, -alquileno C0-C4-O-heterociclilo C3-C8, -alquileno C0-C4-O-arilo C5-C10, -alquileno C0-C4-O-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C4-Q-alquil Co-C4-N(R9,R9'), -alquileno C0-C4-N(R10)-Q-alquilo Ci-C4, -alquileno C0-C4-N(Ri0)-Q-cicloalquilo C3-C8, -alquileno Co-C4-N(Rio)-Q-heterociclilo C3-C8, -alquileno Co-C4-N(Rio)-Q-arilo C5-C 0, -alquileno Co-C4-N(Rio)-Q-heteroarilo C5-C10, -alquileno Co-C4-Q-N(Rn,Rii ), -alquileno Co-C4-N(R12)-Q-N(R13,R13 ), -alquileno C0-C4 -Ri4, -alquileno Co-C4-Q-alquilo Ci-C6, -alquileno Co-C -Q-cicloalquilo C3-C8, -alquileno C0-C4-Q-heterociclilo C3-C8, -alquileno C0-C -Q-arilo C5-C10, -alquileno C0-C4-Q-heteroarilo C5-C10, -alquileno C0-C4-O-Q-N(R15,Ri5') y -alquileno Co-C4-N(R16)-Q-O-(R17), en la que Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-, en la que Ri2 y R16 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-C6 y -cicloalquilo C3-C6, en la que Rg, 9', Río, Rii, Rir. i 3> Ri3'. R15 y 15' se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C C6 y -cicloalquilo C3-C6, o en la que Rg y Rg , R y R-H-, R13 y Ru, R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-C6, en la que R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo Ci-C6, -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-Ce y -heterocíclilo C3-C8, donde dicho -heterociclilo C3-C8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo, y en la que R1 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1 -C4, =O y -SO2-alquilo C1-C4, o en la que R4 y/o R5 son independientemente un grupo de la estructura -L2-Ris, en la que L2 se selecciona entre -NH- y -N(alquilo C1-C4)-, en la que Ría se selecciona entre -arilo C5-C10, -heteroarilo C5-C10, -cicloalquilo C3-Cs y -heterociclilo C3-C8, en la que R-ie está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-alquilo C -CA, -alquilo CrC6, -NH-C(O)-alquilo CrC6, -N(alquil Ci-C4)-C(O)-alquilo C C6, -C(O)-alquilo C C6, -S(O)2-alquilo C C6, -NH-S(O)2-alquilo d-C6, -N(alquil C C4)-S(O)2-alquilo Ci-C6 y -C(O)-O-alquilo Ci-C6, y en la que R4, R5 y Ríe están opcionalmente sustituidos además con espiro-cicloalquilo C3-C8 o espiro-heterociclilo C3-C8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o Ríe se forma un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-Ce comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C(O)-, -SO2- y -N(SO2-alquilo C1-C4)- en el anillo, o en la que R4, R5 y Ri8 están opcionalmente sustituidos además bi-valentemente con uno o más grupos que forman anillos espirocíclicos o anelados seleccionados entre -alquileno C1-C6, -alquenileno C2-C6 y -alquinileno C4-C6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos en uno átomo del anillo o en dos átomos vecinos en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-C3, O-alquilo Ci-C6, -CN, -CF3, -OCF3 y halógeno; en la que R6 se selecciona entre -H, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -halógeno, -CN, -CF3 y -OCF3; en la que A se selecciona entre un enlace sencillo, =CH-, -CH2-, -O-, -S- y -NH-; en la que n es 1 , 2 ó 3; en la que Z es C o N, así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.
2.- Los compuestos de la reivindicación 1, en los que R1 es -Li-R7, y donde L1 es un enlace o un grupo seleccionado entre metileno, etileno, metenileno y etenileno, y donde R7 es un anillo seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, fenilo, piridilo y furanilo, donde Li, si es distinto de un enlace, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo y etilo, donde si es distinto de un enlace, comprende opcionalmente uno o más -O- átomos, donde el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -t-butilo, -CF3, -O-CF3, -CN¿ -O-metilo, -furanilo y -fenilo, donde dicho furanilo y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo Ci-C3, halógeno, -OCH3, -CF3 y -OCF3. o donde el anillo R7 está sustituido bi-valentemente con uno o más grupos seleccionados entre en dos átomos vecinos en el anillo de tal forma que se forma un anillo anhelado.
3.- Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Ri se selecciona entre ?? ??
4.- Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R2 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2, -C=CH y -OCH3.
5. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R2 se selecciona entre -H, -Metilo, -Etilo, -Br y -OCH3.
6. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R3 se selecciona entre -H y -metilo.
7. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R4 y R¿ se seleccionan independientemente entre un par de electrones, -H, y un grupo seleccionado entre -i-propilo, -amino, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, -azepanilo, -oxazepanilo, -piperazinilo, -azetidinilo, -tetrahidropiranilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -C(0)-N(R8, R8')> donde Re y Re' se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo Ci-C6, donde R4 y R5, si son distintos de un par de electrones, y -H están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -fluoro, -metilo, -etilo, propilo, -i-propilo, -butilo, -i-butilo, -t-butilo, -hidroxi, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-0-CH3, -C(0)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(0)-C3H7, -COOH, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-CH3, -C(0)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(0)-CH3, -NH-C(0)-C2H5, -N(CH3)-C(0)-C2H5, -NH-C(0)-C3H7, -N(CH3)-C(0)-C3H7) -NH-S02-CH3, -N(CH3)-S02-CH3, -N(C2H5)-S02-CH3, -N(C3H7)-S02-CH3, -NH-S02-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-S02-C2H5, -N(C3H7)-S02-C2H5, -NH-S02-C3H7, -N(CH3)-S02-C3H7l -N(C2H5)-S02-C3H7, -N(C3H7)-S02-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-S02-C3H5, -N(C3H7)-S02-C2H5, -CH2-NH-S02-CH3, -CH2-N(CH3)-S02-CH3, -CH2-NH-S02-C2H5, -CH2-N(CH3)-S02-C2H5, -CH2-NH-S02-C3H7, -CH2-N(CH3)-S02-C3H7l -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-S02-C3H5, -NH-C(0)-NH2, -N(CH3)-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(0)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -S02-NH2, -SO2-NH(CH3), -S02-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(0)-N(CH3)-C2H5, -C(0)-N(CH3)-C3H7, -C(0)-N(CH3)-C4H9, -C(0)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(0)-NH2, -CH2-C(0)-NH-CH3, -CH2-C(0)-N(CH3)2| -N(CH3)-S02-N(CH3)2, -fenilo, -piridin-4-ilo, -CH2-3-metil-oxetan-3-ilo, -0-1 ,2-difluoro-fen-5-ilo, -O-piridin-2-ilo, -pirrolidina-2-ona-1-ilo, -3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-4-ilo, 3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, o donde R4 y R5 son independientemente un grupo de la estructura -L2-R 8, donde L2 se selecciona entre -NH-, -N(CH3)- y -N(C2H5)-, y donde R-i8 se selecciona entre -tetrahidropiranilo, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -cromanilo, -octahídro-pirano-pirrolilo, -octahidro-pirano-piridinilo, -octahidro-pirano-oxazinilo, -oxaespirodecanilo y -tetrahidro-naftiridinilo, donde Ríe está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -CF3, -OCF3l -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3l -S(0)2-CH3, -NH-S(0)2-CH3, -N(CH3)-S(0)2-CH3 y -C(0)-0-C2H5, y donde R4, R5 y Ríe están opcionalmente sustituidos además bi-valentemente con uno o más grupos seleccionados entre en un átomo del anillo o en dos átomos vecinos en el anillo de tal forma que se forman anillos espirocíclicos o anhelados.
8.- Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R se selecciona entre ?? ??
9. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R5 se selecciona entre un par de electrones, -H y -C(0)-NH2.
10. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R6 se selecciona entre -H, -CH3, -C2Hs, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 y -OCF3.
1 1 . - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Re es H o -0-CH3.
12. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que A se selecciona entre un enlace sencillo, =CH-, -CH2, -O- o -NH-.
13. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que A se selecciona entre -O- y -NH-.
14. - Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que A es -NH-.
15.- Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Z es C o N.
16. - Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores como un medicamento.
17. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -15 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
18. - Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan entre enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio.
19.- Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que las enfermedades se seleccionan entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y fibrosis quística.
20.- Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -15 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurologicas, preferiblemente para el tratamiento de enfermedades de dolor, especialmente para el tratamiento de enfermedad de dolor neuropático.
21. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmune, preferiblemente para el tratamiento de diabetes mellitus.
22. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, preferiblemente para el tratamiento de enfermedad aterosclerótica periférica.
23.- Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 15 para preparar un medicamento para el tratamiento de nefropatía diabética.
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