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MX2011004055A - Compuestos de espiro-oxindol y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents

Compuestos de espiro-oxindol y su uso como agentes terapeuticos.

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Publication number
MX2011004055A
MX2011004055A MX2011004055A MX2011004055A MX2011004055A MX 2011004055 A MX2011004055 A MX 2011004055A MX 2011004055 A MX2011004055 A MX 2011004055A MX 2011004055 A MX2011004055 A MX 2011004055A MX 2011004055 A MX2011004055 A MX 2011004055A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
indole
methyl
furo
dihydrospiro
benzodioxin
Prior art date
Application number
MX2011004055A
Other languages
English (en)
Inventor
Shaoyi Sun
Serguei Sviridov
Shifeng Liu
Nagasree Chakka
Sultan Chowdhury
Mikhail Chafeev
Jianmin Fu
Tom Hsieh
Jean-Jacques Cadieux
Qi Jia
Jianyu Sun
Mark Wood
Jonathan Langille
Lauren Fraser
Alla Zenova
Simon J Gauthier
Amy Frances Douglas
Zoran Cikojevic
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41395034&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011004055(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2011004055A publication Critical patent/MX2011004055A/es

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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de espiro-oxindol, como estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros de los mismos o mezclas de los mismos; o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o condiciones mediadas por el canal de sodio, como el dolor. (Ver fórmula).

Description

COMPUESTOS DE ESPIRO-OXINDOL Y SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a métodos de uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio, tales como el dolor y también otras enfermedades y afecciones asociadas con la mediación de los canales de sodio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de sodio controlados por voltaje, proteínas de transmembrana que inician potenciales de acción en el nervio, músculo y otras células eléctricamente excitables, son un componente necesario de la sensación, emociones, pensamientos y movimientos normales (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, p. 988-990). Estos canales consisten en una subunidad alfa altamente procesada que se asocia con subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa formadora de poro es suficiente para la función del canal, pero la cinética y dependencia del voltaje del control del canal son modificadas en parte por las subunidades beta (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, p. 365-368). Cada subunidad alfa contiene cuatro dominios homólogos, I a IV, cada uno con seis segmentos predichos de transmembrana. La subunidad alfa del canal de sodio, que forma el poro conductor de iones y que contiene los sensores de voltaje que regulan la conducción del ion sodio, tiene una masa molecular relativa de 260,000. Por registro electrofisiológico, purificación bioquímica y clonación molecular se han identificado diez subunidades alfa diferentes y cuatro subunidades beta diferentes del canal de sodio (Yu, F.H., et al., Sc¡. STKE (2004), 253; y Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).
Las marcas distintivas de los canales de sodio incluyen activación y desactivación rápida cuando el voltaje a través de la membrana plasmática de una célula excitable se despolariza (control dependiente del voltaje), y conducción eficiente y selectiva de los iones sodio a través de poros conductores intrínsecos de la estructura de la proteína (Sato, C, et al., Nature (2001), 409:1047-1051). A potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados los canales de sodio se cierran. Después de la despolarización de la membrana los canales de sodio se abren rápidamente y después se desactivan. Los canales conducen corriente sólo en estado abierto, y una vez desactivados tienen que retornar al estado de reposo, favorecido por hiperpolarización de la membrana, antes de que puedan reabrirse. Los diferentes subtipos de canal de sodio varían en la escala de voltaje sobre la cual se activan y desactivan, así como también en su cinética de activación y desactivación.
La familia de proteínas del canal de sodio se ha estudiado extensamente y se ha observado que está implicada en varias funciones vitales del cuerpo. La investigación en esta área ha identificado variantes de las subunidades alfa que producen cambios mayores en la función y actividad del canal que finalmente pueden llevar a condiciones fisiopatológicas mayores. Implícitamente con la función, las proteínas de esta familia se consideran puntos primordiales de intervención terapéutica. El Nav1.1 y Nav1.2 son altamente expresados en el cerebro (Raymond, CK, et al., J. Biol. Chem. (2004), 279 (44):46234-41) y son vitales para la función normal del cerebro. En los humanos, las mutaciones en Nav1.1 y Nav1.2 producen estados epilépticos severos y en algunos casos declinación mental (Rhodes, T.H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. (2004), 101 (30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol Chem (2004), 24(11): 2690-8; Pereira, S., et al, Neurology (2004), 63(1): 191-2). Por lo tanto, estos dos canales se han considerado blancos validados para el tratamiento de la epilepsia (véase la publicación de patente de PCT No. WO 01/38564).
Nav1.3 es expresado ampliamente en todo el cuerpo (Raymond, CK. et al., op. cit.). Se ha mostrado que su expresión es regulada positivamente en las neuronas sensoriales del asta dorsal de las ratas después de lesión del sistema nervioso (Hains, B.D., eí al., J. Neurosci. (2003), 23 (26):8881-92). Muchos expertos en la materia han considerado a Nav1.3 como un blanco adecuado para la terapia del dolor (Lai, J., eí al, Curr Opin Neurobiol. (2003), (3):291 -72003; Wood, J.N., et al, J. Neurobiol. (2004), 61 (1): 55-71 ; Chung, J.M., et al., Novariis Found Symp. (2004), 261 : 9-27; discusión 27-31 , 47-54).
La expresión de Nav1.4 está limitada esencialmente al músculo (Raymond, C.K. et al., op. cit). Se ha mostrado que las mutaciones en este gen tienen efectos profundos sobre la función del músculo incluso parálisis, (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). De esta manera, este canal se puede considerar como un blanco para el tratamiento de la contractilidad anormal del músculo, espasmo o parálisis.
El canal de sodio cardiaco, Nav1.5, es expresado principalmente en los ventrículos y aurículas del corazón (Raymond, C.K., et al., op. cit), y se puede encontrar en el nodulo sinovial, el nodulo ventricular y posiblemente las células de Purkinje. La rápida carrera ascendente del potencial de acción cardiaca y la rápida conducción del impulso a través del tejido cardiaco se deben a la apertura de Nav1.5. Por lo tanto, Nav1.5 es central para la génesis de las arritmias cardiacas. Las mutaciones en el Nav1.5 humano resultan en múltiples síndromes arrítmicos que incluyen por ejemplo QT3 largo (LQT3), síndrome de Brugada (BS), un defecto hereditario de conducción cardiaca, síndrome de muerte repentina nocturna (SUNDS), y síndrome de muerte repentina infantil (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3): 173-9). La terapia con bloqueador del canal de sodio se ha usado extensamente en el tratamiento de las arritmias cardiacas. El primer fármaco antiarrítmico, la quinidina, descubierta en 1914, se clasifica como un bloqueador del canal de sodio.
Nav1.6 codifica un canal de sodio controlado por voltaje, abundante y ampliamente distribuido, encontrado por todo el sistema nervioso central y periférico, apiñado en los nodulos de Ranvier de los axones neurales (Caldwell, J.H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. (2000), 97 (10): 5616-20). Aunque no se han detectado mutaciones en los humanos, se piensa que Nav1.6 tiene una función en la manifestación de los síntomas asociados con la esclerosis múltiple, y se ha sido considerado como un blanco para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M.J., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2004), 101(21):8168-73).
El Nav1.7 se clonó por primera vez de la línea células de feocromocitoma PC12 (Toledo-Aral, J.J., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532). Su presencia en altas cantidades en los conos de crecimiento de las neuronas de diámetro pequeño sugirió que podría tener una función en la transmisión de la información nociceptiva. Sin embargo esto ha sido puesto en tela de juicio por los expertos en la materia pues Nav1.7 también es expresado en células neuroendocrinas asociadas con el sistema autónomo (Klugbauer, N., et al, EMBO J. (1995), 14(6): 1084-90), y por lo tanto se ha implicado en procesos autónomos. La función implícita en el sistema autónomo fue demostrada con la generación de mutantes nulos en Nav1 .7; la supresión de Nav1.7 en todas las neuronas sensoriales y simpáticas dio como resultado un fenotipo perinatal letal (Nassar, et al, Proc Nati Acad Sci USA (2004), 101 (34):12706-11.). En contraste, suprimiendo la expresión de Nav1.7 en un subgrupo de neuronas sensoriales que son predominantemente nociceptivas, se demostró una función en los mecanismos del dolor (Nassar, et al., op. cit). Un soporte adicional para los bloqueadores de Nav1.7 activos en un subgrupo de neuronas es apoyado por el hallazgo de que dos afecciones hereditarias de dolor humano, la eritromelalgia primaria y el dolor rectal familiar, se proyectan al Nav1.7 (Yang, Y., et. al, J. Med. Genet (2004), 41 (3):171-4).
La expresión de Nav1.8 está restringida esencialmente a DRG (Raymond, C.K., et al., op. cit.). No hay mutaciones humanas identificadas para Nav1.8. Sin embargo, los ratones mutantes nulos en Nav1.8 fueron viables, fértiles y de apariencia normal. Una analgesia pronunciada para estímulos mecánicos nocivos, déficit pequeños en termorrecepción nociva y desarrollo retrasado de hiperalgesia inflamatoria, sugirieron a los investigadores que el Nav1.8 tiene una función principal en la señalización del dolor (Akopian, A.N., et ai, Nat. Neurosci. (1999), 2 (6): 541-8). El bloqueo de este canal es aceptado ampliamente como un tratamiento potencial para el dolor (Lai, J, et al., op cit.; Wood, J.N., et al., op cit., Chung, J.M., et al., op cit). La solicitud de patente publicada del PCT No. WO 03/037274A2 describe pirazolamidas y sulfonamidas para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central o periférico, particularmente el dolor y el dolor crónico, que bloquean los canales de sodio asociados con el inicio o recurrencia de las afecciones indicadas. La solicitud de patente publicada del PCT No. WO 03/037890A2 describe piperidinas para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central o periférico, particularmente el dolor y dolor crónico, que bloquean los canales de sodio asociados con el inicio o recurrencia de las afecciones indicadas. Los compuestos, composiciones y métodos de estas invenciones son de uso particular para el tratamiento del dolor neuropático o inflamatorio mediante la inhibición del flujo iónico a través de un canal que incluye una subunidad PN3 (Nav1.8).
Se mostró que el canal de sodio periférico insensible a tetrodotoxina, Nav1.9, descubierto por Dib-Hajj, S.D. et al. (véase Dib-Hajj, S.D. et al., Proc. Nati. Acad. Sci USA. (1998), 95(15):8963-8), reside únicamente en los ganglios de la raíz dorsal. Se ha mostrado que Nav1 9 es la razón fundamental de la despolarización y excitación evocada por neurotrofina (BDNF), y es el único miembro de la superfamilia de canales de sodio controlados por voltaje que se ha mostrado que es mediado por ligando (Blum, R., Kafitz, K.W. Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908):687-93). El patrón de expresión limitada de este canal lo ha hecho un blanco candidato para el tratamiento del dolor (Lai, J, et al, op cit.; Wood, J.N., et al, op. cit.; Chung, J.M. et al., op. c/Y).
El NaX es un canal de sodio putativo que se ha visto que no es controlado por voltaje. Además de su expresión en el pulmón, corazón, ganglios de la raíz dorsal, y células de Schwann del sistema nervioso periférico, el NaX se encuentra en neuronas y células ependimarias en áreas restringidas del SNC, particularmente en los órganos circunventriculares, que están implicados en la homeostasis del fluido del cuerpo (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20 (20):7743-51). Los ratones nulos en NaX mostraron entradas anormales de solución salina hipertónica bajo condiciones de agotamiento tanto de agua como de sal. Estos hallazgos sugieren que el NaX tiene una función importante en la detección central del nivel de sodio en el fluido corporal y la regulación del comportamiento de la entrada de sal. Su patrón de expresión y función siguieren que es un blanco para el tratamiento de la fibrosis quística y otras enfermedades relacionadas de regulación de sal.
Los estudios con el bloqueador del canal de sodio tetrodotoxina (TTX) usado para reducir la actividad neuronal en algunas regiones del cerebro indican su uso potencial en el tratamiento de la adicción. Los estímulos asociados con las drogas provocan el deseo de la droga y reincidencia en los adictos, y comportamiento de búsqueda de la droga en las ratas. La integridad funcional de la amígdala basolateral (BLA) es necesaria para la reinstalación del comportamiento de deseo de la cocaína provocado por estímulos acondicionados por la cocaína, pero no por la cocaína misma. La BLA tiene una función similar en la reinstalación del comportamiento de deseo de heroína. La desactivación de la BLA inducida por TTX sobre la reinstalación acondicionada y provocada por heroína del comportamiento extinguido de deseo de heroína en un modelo de rata (Fuchs, R.A. y See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).
Esta familia de proteínas estrechamente relacionadas ha sido reconocida durante mucho tiempo como blancos para la intervención terapéutica. Los canales de sodio son alcanzados por una diversa variedad de agentes farmacológicos. Estos incluyen neurotoxinas, agentes antiarrítmicos, anticonvulsivantes y anestésicos locales (Clare, J.J., et al, Drug Discovery Today (2000) 5:506-520). Todos los agentes farmacológicos actuales que actúan sobre los canales de sodio tienen sitios receptores en las subunidades alfa. Se han identificado por lo menos seis sitios de receptor distintos para neurotoxinas y un sitio de receptor para anestésicos locales y fármacos relacionados (Cestéle, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, p. 883-892).
Los bloqueadores del canal de sodio de molécula pequeña, o los anestésicos locales y fármacos antiepilépticos y antiarrítmicos relacionados interaccionan con sitios receptores traslapados localizados en la cavidad interna del poro del canal de sodio (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Los residuos de aminoácido de los segmentos S6 de por lo menos tres de los cuatro dominios contribuyen a este sitio de receptor de fármaco complejo, desempeñando la función dominante el segmento IVS6. Estas regiones están altamente conservadas y por lo tanto la mayoría de los bloqueadores del canal de sodio conocidos hasta la fecha interaccionan con potencia similar con todos los subtipos de canal. No obstante, ha sido posible producir bloqueadores del canal de sodio con selectividad terapéutica y una ventana terapéutica suficiente para el tratamiento de la epilepsia (por ejemplo lamotrignina, fenitoína y carbamazepina), y algunas arritmias cardiacas (por ejemplo lignocaína, tocainida y mexiletina). Sin embargo, la potencia e índice terapéutico de estos bloqueadores no son los óptimos y han limitado su utilidad en una variedad de áreas terapéuticas en donde sería ideal un bloqueador del canal de sodio adecuado.
Manejo del dolor agudo y crónico La terapia farmacológica es el soporte de manejo del dolor agudo y crónico en todos los grupos de edades, incluso recién nacidos, infantes y niños. Los fármacos para el dolor son clasificados por la American Pain Society en tres categorías principales: 1) analgésicos no opioides -paracetamol, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), incluso salicilatos (por ejemplo la aspirina); 2) analgésicos opioides; y 3) coanalgésicos.
Los analgésicos no opioides tales como el paracetamol y los AINES son útiles para el dolor agudo y crónico debido a una variedad de causas que incluyen cirugía, trauma, artritis y cáncer. Los AINES están indicados para el dolor que implica inflamación porque el paracetamol carece de actividad antiinflamatoria. Los opiáceos también carecen de actividad antiinflamatoria. Todos los AINES inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX), inhibiendo así la síntesis de prostaglandina y reduciendo la respuesta inflamatoria del dolor. Existen por lo menos dos isoformas de COX, COX-1 y COX-2. Los inhibidores no selectivos de COX comunes incluyen ibuprofeno y naproxeno. Se piensa que la inhibición de COX-1 , que se encuentra en las plaquetas, tubo digestivo, ríñones y la mayoría de los otros tejidos humanos, se asocia con efectos adversos tales como sangrado gastrointestinal. El desarrollo de AINES selectivos de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib y rofecoxib, tiene el beneficio de los AINES no selectivos con menos efectos adversos en el intestino y el riñon. Sin embargo, ahora la evidencia sugiere que el uso crónico de algunos inhibidores selectivos de COX-2 puede aumentar el riesgo de ocurrencia de un accidente cerebrovascular.
La American Pain Society recomienda iniciar el uso de analgésicos opioides basándose en una historia dirigida al dolor y examen físico que incluye evaluación repetida del dolor. Debido al amplio perfil de los efectos adversos asociados con el uso de los opiáceos, la terapia debe incluir un diagnóstico, un plan de tratamiento interdisciplinario integral y monitoreo adecuado del paciente. Además, para manejar el dolor agudo y el dolor relacionado con cáncer que no responden a los fármacos no opioides solos, se recomienda agregar los opiáceos a los fármacos no opioides. Los analgésicos opioides actúan como agonistas para receptores específicos de los tipos mu y kappa en el sistema nervioso central y periférico. Dependiendo del opiáceo y su formulación o modo de administración, puede ser de duración más corta o más larga. Todos los analgésicos opioides tienen el riesgo de causar depresión respiratoria, falla hepática, adicción y dependencia, y por lo tanto no son ideales para el manejo del dolor crónico o a largo plazo.
Otras clases de fármacos pueden mejorar los efectos de los opiáceos o los AINES, tienen actividad analgésica independiente en algunas situaciones, o contrarrestan los efectos secundarios de los analgésicos. Sin considerar cuales de estas acciones tiene el fármaco, colectivamente se denominan "coanalgésicos". Los antidepresivos tricíclicos, fármacos antiepilépticos, anestésicos locales, glucocorticoides, relajantes del músculo esquelético, agentes antiespasmódicos, antihistaminicos, benzodiazepinas, cafeína, agentes tópicos (por ejemplo capsaicina), dextroanfetamina y fenotiazinas, se usan todos en la clínica como terapia adyuvante, o individualmente en el tratamiento del dolor. En particular, los fármacos antiepilépticos han tenido cierto éxito en el tratamiento de afecciones de dolor. Por ejemplo, la gabapentina, que tiene un blanco terapéutico no confirmado, está indicada para el dolor neuropático. Otras pruebas clínicas están intentando establecer si el dolor neuropático central puede responder a los bloqueadores de los canales iónicos, tales como bloqueadores de los canales de calcio, sodio o NMDA (/V-metil-D-aspartato). Actualmente están en desarrollo agentes bloqueadores del canal de NMDA de baja afinidad para el tratamiento del dolor neuropático. La literatura provee evidencia electrofisiológica preclínica sustancial que apoya el uso de los antagonistas de NMDA en el tratamiento del dolor neuropático. Estos agentes también pueden ser de utilidad en el control del dolor después de que ocurre tolerancia a la analgesia opioide, particularmente en pacientes de cáncer.
Los analgésicos sistémicos como los AINES y los opiáceos se deben distinguir de los agentes terapéuticos que son útiles únicamente como analgésicos/anestésicos locales. Los analgésicos locales muy conocidos como la lidocaína y la xilocaína son bloqueadores no selectivos de los canales iónicos que pueden ser fatales cuando se administran sistémicamente. Una buena descripción de bloqueadores no selectivos del canal de sodio se encuentra en Madge, D. et al., J. Med. Chem. (2001), 44(2): 115-37.
Se conocen varios moduladores del canal de sodio para usarse como anticonvulsivantes o antidepresivos, tales como carbamazepina, amitriptilina, lamotrigina y riluzol, todos los cuales hacen blanco en los canales de sodio sensibles a tetradotoxina (TTX-S) del cerebro. Tales agentes TTX-S tienen efectos secundarios limitativos de la dosis que incluyen mareo, ataxia y somnolencia, debido principalmente a la acción en canales TTX-S del cerebro.
Función de los canales de sodio en el dolor Los canales de sodio desempeñan un grupo diverso de funciones para mantener los estados normal y patológico, que incluyen la función reconocida por mucho tiempo de que los canales de sodio controlados por voltaje generan actividad neuronal anormal y dolor neuropático o patológico (Chung, J.M. eí al., op. cif). El daño de los nervios periféricos después de un trauma o enfermedad puede producir cambios de la actividad del canal de sodio y desarrollo de actividad aferente anormal, que incluye descargas ectópicas de aferentes axotomizados y actividad espontánea de nociceptores intactos sensibilizados. Estos cambios pueden producir hipersensibilidad anormal prolongada a estímulos normalmente inocuos, o alodinia. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, sin limitación, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, lumbalgia crónica, dolor de miembro fantasma y dolor originado por cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas.
Ha habido cierto grado de éxito en el tratamiento de los síntomas del dolor neuropático utilizando medicamentos tales como la gabapentina, y más recientemente la pregabalina, como tratamientos de primera línea a corto plazo. Sin embargo, generalmente la farmacoterapia para el dolor neuropático ha tenido un éxito limitado, con poca respuesta a los fármacos reductores del dolor usados comúnmente, tales como AINES y opiáceos. Consecuentemente, todavía existe una considerable necesidad de explorar modalidades de tratamiento novedosas.
Persiste un número limitado de bloqueadores del canal de sodio eficaces y potentes con un mínimo de eventos adversos en la clínica. También existe una necesidad médica no cubierta de tratamiento del dolor neuropático y otros estados patológicos asociados con el canal de sodio, que sea eficiente y sin efectos secundarios adversos. La presente invención provee métodos para cubrir estas necesidades críticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio, tales como el dolor. La presente invención también está dirigida a métodos de uso de los compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio que incluyen, sin limitación, afecciones nerviosas centrales tales como epilepsia, ansiedad, depresión y trastorno bipolar; afecciones cardiovasculares como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; afecciones neuromusculares como el síndrome de piernas inquietas, temblor esencial y parálisis de músculo o tétanos; neuroprotección contra un accidente cerebrovascular, glaucoma, trauma neural y esclerosis múltiple; y enfermedades de los canales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar. La presente invención también está dirigida al uso de los compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones tales como la hipercolesterolemia, hiperplasia prostática benigna, prurito y cáncer.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de fórmula (I): en donde: n es 1 o 2; uno de J y K es -< CH2- y el otro es o tanto J como K son -CH2-; R1 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, carboximetilo, (3-carboxi)bencilo, (3-metilsulfonilamino)bencilo, [(3-metilsulfonilamino)piridin-2-il]metilo, [(3-carboxi)piridin-2-il]metilo, [(etoxi)carbonil]metilo, 2-ciclopropiletilo, 1 ,3-tiazol-5-ilmetilo, 3-metoxipropilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, [3-(ciano)piridin-2-il]metilo, [3-(difluorometil)piridin-2-il]metilo, 3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, [5-(trifluorometil)- ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, [5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metilo, [4-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, (4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)metilo, pirazin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, (1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metilo, [2-(ter-butoxicarbonilamino)p¡ridin-5-¡l]metilo, [6-(dimetilamino)piridin-3-il]metilo, [6-(dimetilamino)piridin-2-il]metilo, {6-[(difenilmetiliden)amino]piridin-2-il}metilo, (5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metilo, [5-(dimetilamino)piridin-2-il]metilo, (6-aminopiridin-2-il)metilo, (6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridin-3-¡l)metilo, (2-hidroxipirimidin- 5- il)metilo, (1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)metiló, (6-aminopiridin-3-¡l)metilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-ilmet¡lo, (5-hidroxipiridin-2-il)metilo, (5-bromopiridin-2-il)metilo, hidrazinocarbonilmetilo, [6-desoxi-D-galactopiranosa]- 6- ilo, (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metilo, [3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metilo, (4S)- 2.2- dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metilo, (3-bromopiridin-2-il)metilo, [(2-imidoformamido)piridin-5-il]metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (6-aminocarbonilpiridin-2-il)metilo, difenilmetilo, 4-metoxibencilo, 2-(fluorometil)bencilo, 2-etoxietilo, 4-fluorofenilo, (2-fluorofenilaminocarbonil)-metilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 4-isoxazol-5-ilbencilo, 3-(benciloxi)propilo, (2S)- 2.3- dihidroxipropilo, 4-metoxibutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-nitrobencilo, [3-(trifluorometil)pindin-2-il]metilo, [5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [{ter-butoxicarbonilamino)piridin-2-il]metilo, (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, (5-(trifluorometil)furan-2-il)metilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 3-metilbutilo, cianometilo, 4-hidroxibencilo, 3-cianobencilo, 4-fluoro-3-metoxibencilo, 4-cianobencilo, [6-(trifluorometil)piridin-3-il]metilo, [4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2-il]met¡lo, (3-fluoropiridin-2-il)metilo, (4-fluoropiridin-2-il)metilo, (5-fluoropiridin-3-il)metilo, (5-fluoropiridin-2-il)metilo, (3-cloropiridin-2-il)metilo, (3,5-difluoropiridin-2-il)metilo, (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metilo, (2,2-difluorociclopropil)metilo, 2-oxobutilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetilo, 1 ,3-benzotiazol-2-ilmetilo, (1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)metilo, [2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metilo, ter-butoxicarbonilo, [1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo, (2-metoxipirimidin-5-il)metilo, (6-metoxipiridin-3-il)metilo, (1-oxidopiridin-2-il)metilo, (3-aminopiridin-2-il)metilo, piperidin-4-ilmetilo, [1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metilo, (1-metilpiperidin-4-N)metilo, morfolin-2-ilmetilo, [4-(1 -metiletil)morfolin-2-il]metilo, (4-metilmorfolin-2-il)metilo, (2S)-morfolin-2-ilmetilo, [(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metilo, [5-(difluorometil)furan-2-il]metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo, (5-cloro-1-metil-1 H-imidazol-2-il)metilo, (6-cloropiridin-2-il)metilo, (4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metilo, [(3-metilaminocarbonil)piridin-2-il]metilo, 1-[2-(aminoetil)aminocarbonilpiridin-3-il]metilo, pirídin-2-ilmetilo, (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, 1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3-hidroxipropilo, 3-ftalimidopropilo, 3-aminobencilo, (3-aminocarbon¡l)benc¡lo, (4-aminocarbonil)bencilo, (3-N.N- dimetilaminocarbonil)bencilo, 4-(benciloxi)bencilo, 4-fluorobencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, [3-(2-fluorofen¡l)aminocarbonil]benc¡lo, 3-(metoxicarbonil)benc¡lo, 4- (metoxicarbonil)bencilo, 4-(etoxicarbonil)bencilo, 3-(dimetilamino-sulfonil)benc¡lo, 3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencilo, 4-(3-amino-1/-/-pirazol-5-¡l)bencilo, 4-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)benc¡lo, 3-(morfolin-4-ilsulfon¡l)benc¡lo, 2-(difluorometil)benc¡lo, (3-trifluorometoxi)bencilo, (2-fluoro-6-trifluorometil)bencilo, (2-fluoro-5-trifluorometil)benc¡lo, (2-tr¡fluorometox¡)bencilo, 3-(am¡no(hidroxüm¡no)met¡l)benc¡lo, 2-amino-2-(hidroxiimino)etilo, (e-í/V-hidroxiformimidamidoJpindin-S-i metilo, 2-(2,2,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)etilo, (4-bencilmorfolin-2-il)met¡lo, [(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo, 2,3-dih¡dro-1 ,4-benzod¡oxin-6-¡lmetilo, [5-(trifluoromet¡l)furan-2-¡l]metilo, 3-(trifluoromet¡l)bencilo, [3-(trifluorometil)p¡razin-2-il]met¡lo, [4-(tr¡fluorometil)p¡rid¡n-3-il]met¡lo, (5-metoxicarbonilfuran-2-¡l)metilo, 5-carboxifuran-2-ilmetilo, 5-(dimet¡lam¡nocarbonil)furan-2-¡lmetilo, [2-(trifluorometil)pir¡d¡n-3-¡l]met¡lo, metilcarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o [(SaR.SR.SaS.eaS.eb^^^JJ-tetrametiltetrahidro-Sa/-/-b¡s[1 ,3]d¡oxolo[4, 5-bA', 5'-cí]piran-5-il]metilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, amino, (hexanilaminocarbonil)amino, (ciclopentilaminocarbonil)amino, bencilamino, (ciclohexilaminocarbonil)amino, metilsulfonilamino, (metil)carbonilamino, N,N-dimetilaminocarbonilo, (etil)carbonilamino, (butil)carbonilamino, {ter-but¡l)carbonilamino, (pentanil)carbonilamino, (hexanil)carbonilamino, (metoximetil)carbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, [2-metoxi(etoximetil)]-carbonilamino, (metilsulfonil)amino, (2-trifluorometilfenil)carbonilamino, (ciclohexanil)carbonilamino, (ciclopentanil)carbonilamino, (ciclopropanil)-carbonilamino, (fenil)carbonilamino, bromo, ciano, flúor, metilo, metoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (2-metoxietil)aminocarbonilo, (ciclopropil)aminocarbonilo, pentilaminocarbonilo, (ciclobutil)aminocarbonilo, (ciclopentil)aminocarbonilo, hexanilaminocarbonilo, (ciclohexil)aminocarbonilo, (4-fluorofenil)-aminocarbonilo, (4-fluorobencil)aminocarbonilo, (piridin-2-ilmetil)-aminocarbonilo, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxilo, quinolinilo, fenoxicarbonilo, 2-oxocromenilo, 2-oxopirrolidinilo, morfolinilo, 2-oxopiridinilo, benciloxilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi, piridin-2-ilmetoxi, piridin-2-iloxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-1 ,3-tiazol-4-ilo, 6-(dimet¡lamino)piridin-3-ilo, furan-3-ilo, 1/-/-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1/-/-pirazol-4-ilo, 5-hidroxi-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, (6-metoxipir¡din-3-il)oxi, 1 ,3-benzodioxol-5-iloxi, 4-fluorobenciloxi, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, fenoxi, 3-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-morfolin-4-ilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-metoxifenilo, o 4-fenoxifenilo; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de tiazolilo, un anillo fusionado de piridilo o un anillo fusionado de dioxinilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del otro aspecto, esta invención está dirigida a compuestos de la en donde: cada R3a es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno, metilo, 3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, 2,5-dimetil-1-(1-metiletil)-1H-pirrol-3-il]metilo, (3-¡sopropilisoxazol-5-il)metilo, (4-bromo-2-tienil)metilo, 1-benzofuran-2-ilmetilo, [2-metil-5-(trifluorometil)-1 ,3-oxazol-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-il]metilo, [5-cloro-1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]metilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 4-bromobencilo, [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metilo, cianometilo, [5-(trifluorometil)-2-furiljmetilo, (5-cloro-2-tienil)metilo, (3-clorotiofen-2-il)metilo, [3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]metilo, {2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-iljmetilo, (5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metilo, [5-(4-clorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metilo, [1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetilo, (2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, (2-isopropil-1,3-oxazol-5-il)metilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-3-(ciclopropil)-propilo, 4-(metilsulfanil)bencilo, 2-cianoetilo, (2-bromo-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, [2-amino-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-il]metilo, (2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metilo, (5- clorotiofen-2-il)metilo, [2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]metilo, (5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)met¡lo, (5-cloro-1 ,2,4-t¡adiazol-3-il)met¡lo, 4-metoxibencilo, (2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, (2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, [2-(dimet¡lam¡no)-1 ,3-tiazol-5-¡l]metilo, (2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, (2-piperidin-1-il-1,3-tiazol-5-¡l)metilo, (2-metoxi-1 ,3-tiazol-5-¡l)metilo, 2-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]et¡lo, [5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]met¡lo, (5-c¡cloprop¡l-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)met¡lo, [5-(d¡fluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]met¡lo, (5-ter-butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)met¡lo, [5-(1-metilet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]met¡lo, (4-met¡lp¡perazin-1-il)met¡lo, (3-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-¡l)met¡lo, 2-(1-(met¡let¡l)am¡nocarbonilpiperidin-3-¡l)et¡lo, (4-cianot¡en-2-¡l)metilo, [5-trifluorometil-4-(metil)arninocarbonilfuran-2-il]metilo, (5-trifluorometil-4-aminocarbon¡lfuran-2-il)metilo, [5-tnfluorometil-4-(dimetil)aminocarbonilfuran-2-il]metilo, [4-(ciclopropil)aminocarbonil-1 ,3-oxazol-2-il]metilo, (2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dropirim¡din-5-il)metilo, o [4-(met¡letil)aminocarbon¡l-1 ,3-oxazol-2-il]metilo¡ cada R4 es, independientemente, hidrógeno, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o furan-3-ilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (III): en donde: m es 1 o 2; uno de L y M es -CH2- y el otro es -O-; R5 es hidrógeno, metilo, piridazin-4-ilmetilo, difenilmetilo, 4-metoxibencilo, 4-hidroxibencilo, (5-(trifluorometil)furan-2-il)metilo, tetra hidro-2/-/-piran-2-ilmet¡lo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, (2-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metilo, (2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 3-metilbutilo, pentilo, 5-(metoxicarbonil)furan-2-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, [1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metilo, 4-metoxicarbonil-1 ,3-oxazol-2-ilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, bencilo, 4-fenilbencilo, (3-bromoisoxazol-5-il)metilo, (5-bromofuran-2-il)metilo, oxetan-2-ilmetilo, (1-etil-1 -/-imidazol-5-il)metilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 4-(2-cianofenil)bencilo, 2-[(benciloxi)metoxi]propilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilo, (4-bencilmorfolin-2-il)metilo, [1 -(fer-butoxicarbonil)pirrol¡din-3-il]metilo, [(2S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-pirrolidin-2-il]metilo, [1 -(ter-butoxicarbonil)piper¡din-4-il]metilo, [5- (trifluorometil)furan-2-il]metilo, piridin-2-ilmetilo, 4-(metilsulfanil)bencilo, (2- metoxipirimidin-5-il)metilo, (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, 4-piridin-2-ilbencilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-4-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, (7-fluoro-1-benzofuran-2-il)metilo, piridazin-3-ilmetilo, (2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metilo, 3-(benciloxi)bencilo, (1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)metilo, 2H-benzotriazol-2-ilmetilo, 2-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 3-(benciloxi)propilo, piperidin-4-ilmetilo, [1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metilo, (1-etilpiperidin-4-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo, 3-carboxibencilo, 2-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 4-(benciloxi)bencilo, 4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencilo, 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, (5-piridin-4-ilfuran-2-il)metilo, 4-piridin-3-ilbencilo, (2'-fluorobifenil-4-il)metilo, 3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, 3-[5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencilo, 4-(5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)bencilo, 3-hidroxipropilo, morfolin-2-ilmetilo, (4-metilmorfolin-2-il)metilo, [4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metilo, 4-(1/-/-tetrazol-5-il)bencilo, 3-hidroxibencilo, 4-morfolin-4-ilbencilo, pirrolidin-3-ilmetilo, [1-((1-metiletil)aminocarbonil)pirrolidin-3-il]metilo, [(2S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metilo, 3-(ciclohexilamino)carboxilbencilo, 3-[(2-metoxietil)amino]-carbonilbencilo, 3-[(hexil)(metil)amino]carbonilbencilo, 3-[(2-etilbutil)amino]-carbonilbencilo, 3-[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonilbencilo, 3-[(2-fenilpropil)amino]carbonilbencilo, 3-[((1S)-1-ciclohexiletil)amino]-carbonilbencilo, 3-[((1 R)-1 -ciclohexiletil)amino]carbonilbencilo, 2-[(4-etilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-etilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-metoxifenil)amino]carbonilbencilo, 2- [(2-fluorofenil)amino]carbon'ilbencilo, 2-[(3-clorofenil)amino]carbon¡lbenc¡lo, 2-[(3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(heptil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-clorobencil)amino]carbonilbencilo, 2-(piperidin-1 -il)carbonilbencilo, 2-[(butil)amino]carbonilbencilo, 2-[(3-metilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]-carbonilbencilo, 2-[(2-(4-metoxifenil)etil)amino]carbonilbencilo, 2-[(3-clorobencil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-(4-clorofenil)etil)amino]carbonilbencilo, 4- [(2-metoxifenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2-trifluorometilfenil)amino]-carbonilbencilo, 4-[(fenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(metil)amino]-carbonilbencilo, 4-[(2-fluorofenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2-tiofen-2-iletil)amino]carbonilbencilo, 4-(amino)carbonilbencilo, 4-[(2,3-dihidro-1 H-inden- 5- il)amino]carbonilbencilo, 4-(morfolin-1 -il)carbonilbencilo, 4-[(2-etilfenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2,6-dimetilfenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(3-fluorofenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(tien-2-ilmetil)amino]carbonilbencilo, 4-[(etil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2-metoxietil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2-etoxietil)amino]carbonilbencilo, 4-[(ciclobutil)am¡no]carbonilbenc¡lo, 4-[(1 ,3-tiazol-2-il)amino]carbonilbencilo, 4-[(3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2-etilbutil)amino]-carbonilbencilo, (aminocarbonil)mettlo, [((4-etilfenil)amino)carbonil]metilo, [((2,5-dimetilfenil)amino)carbonil]metilo, [(dietilamino)carbonil]metilo, [(3,3-dimetilbutilamino)carbonil]metilo, [(3-(1-metiletoxi)propilamino)carbonil]metilo, [(propilamino)carbonil]metilo, [(fenil)(metil)aminocarbonil]metilo, [((2,4-dimetilfenil)amino)carbonil]metilo, [((2,3-dimetilfenil)amino)carbonil]metilo, [((2,6-dimetilfenil)amino)carbonil]metilo, (5-carboxifuran-2-il)met¡lo, [5-(dimetilaminocarbonil)furan-2-il]metilo, [5-(metilaminocarbonil)furan-2-il]metilo, [4-(aminocarbonil)-1 ,3-oxazol-2-il]metilo, [4-((dimetilamino)carbonil)-1 ,3-oxazol-2-il]metilo, 2-hidroxipropilo, (2S)-2-hidroxipropilo, 2-(benciloxi)propilo, 2-(4-fluorobenciloxi)propilo, 2-(piridin-2-iloxi)propilo, 3-hidroxibutilo, 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutilo, 3-aminopropilo, 3-oxopropilo, 3-[(3-metilbutil)amino]propilo, 3-[butil(metil)amino]propilo, 3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propilo, 3-[(2-tr¡fluorometoxifenil)carbonilamino]prop¡lo o 3-[(2-cianoetil)amino]propilo; y cada R6 es, independientemente, hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metilo, ciano, amino, -C(0)H, -CH2-N(CH3)2, (pirrolidin-1 -il)metilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 2-(4-fluorofenil)etenilo, dibenzo[b,c(]t¡ofen-4-¡lo, benzotiofen-3-ilo, 1-metil-1H-indol-5-¡lo, 3,5-di(trifluorometil)fenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(2-metilpropoxi)fenilo, 4-butoxifenilo, 4-metoxifenilo, pirimidin-5-ilo o furan-3-ilo; o dos grupos R6, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de dioxinilo o un anillo fusionado de piridinilo; como un estereoisómero, enantiomero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (IV): en donde: q es 1 , 2 o 3; R7 es hidrógeno, (5-cloro-2-tienil)metilo, 2-(2-metoxietox¡)etilo, difenilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-metilbutilo, bencilo, 4-bromobencilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-ilmetilo, 2-(trifluorometil)bencilo, [3- (trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [5-(benciloxi)piridin-2-il]metilo, piperidin-4-ilmetilo, (1-met¡lpiperidin-4-il)metilo, (5-hidroxipir¡din-2-il)metilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-¡lmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilrnetilo, [1-(ter-butoxicarbonil)piperid¡n-4-il]met¡lo, 4-[(3f?)-pirrolidin-3-ilamino]bencilo o (4-metilp¡perazin-1-il)metilo; y cada R8 es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, bromo, cloro, ciano, flúor, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benciloxi, 1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, amino(hidroxiimino)metilo o (pirrolidin-3-il)amino; o dos grupos R8, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de dioxinilo, un anillo fusionado de tienilo, un anillo fusionado de 1 ,1-dioxotienilo, un anillo fusionado de 1 ,2,5-oxadiazolilo, un anillo fusionado de tetrahidropiranilo, un anillo fusionado de 2,3-dihidropirazinilo, un anillo fusionado de 3-metil-4,5-dihidroisoxazol¡lo o un anillo fusionado de pirazinilo, y el grupo R8 restante, si estuviera presente, es como se describe arriba; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (V): en donde: R9 es hidrógeno, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, (2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, o (2S)-1,4-dioxan-2-ilmetilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (VI): en donde: Z es -O- o -N(H)-; R10 es hidrógeno, 3-metilbutilo, 4-metoxibencilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 4-isoxazol-5-ilbencilo, 2-(trifluorometil)bencilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [4-(hidroxicarbonil)oxazol-2-il]metilo, [4-(/V, N-dimetilaminocarbonil)oxazol-2-il]metilo, (4-cianometilcarbonil)bencilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, (2fí)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡lo, (3-fluoropirid¡n-2-il)metilo, [4-(metoxicarbonil)oxazol-2-il]metilo, 4-(3-amino-1/-/-pirazol-5-il)bencilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo o pirazin-2-ilmetilo; y R10a es hidrógeno, metilo o -NH2; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (VII): en donde: Y es -O- o -S-; R11 es hidrógeno, difenilmetilo, 3-metilbutilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, (2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo o (5-cloro-1-metil-1 H-imidazol-2-il)metilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (VIII): en donde: W es un enlace directo o -CH2-; y R12 es hidrógeno, difenilmetilo, o (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (IX): en donde: U es un enlace directo o -CH2-; y R 3 es hidrógeno, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, o (2R)-tetra h id rof u ra ?-2-i I metilo ; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (X): como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (XI): en donde: V es -O, -N(CH3)- o -CH2, y Y es -N(CH3)- o -CH2-¡ o V es -N(CH3)- o -CH2, y Y es -O, -N(CH3)- o -CH2-, y R14 es hidrógeno, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, piridin-2-ilmetilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo o (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (XII): en donde: R1a es hidrógeno o (piridin-2-il)metilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (XIII): E es -O- o J es -O- o -CH2-; U es un enlace directo o -CH2-; y R1b es hidrógeno, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, difenilmetilo, o [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
En otro aspecto, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos; o como una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.
En otro aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento del dolor en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad, afección o trastorno en un mamífero en donde la activación o hiperactividad de uno o más de Nav1.1 , Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 o Nav1.9, está implicada en la enfermedad, trastorno o afección, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de una gama de enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio en un mamífero, por ejemplo, el dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por tratamiento de VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonía paroxistica, síndromes de miastenia, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxina en el canal de sodio, eritermalgia familiar, eritermalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular, glaucoma o trauma neural, taqui-arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del mismo, preferiblemente un humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de una gama de enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio en un mamífero, preferentemente un humano, mediante la inhibición del flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en el mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento o prevención de la hipercolesterolemia en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento o prevención de la hiperplasia prostética benigna en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento o prevención del prurito en un mamífero preferiblemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto la invención provee una terapia farmacéutica en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención, o una o más de otras terapias aceptadas, o como cualquier combinación de las mismas, para aumentar la potencia de una terapia farmacológica existente o futura, o para reducir los eventos adversos asociados con la terapia aceptada. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que combina los compuestos de la presente invención con terapias establecidas o futuras para las indicaciones listadas en la invención.
En otro aspecto, esta invención está dirigida al uso de los compuestos de la invención que se indican arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, o el uso de una composición farmacéutica que comprende un excipiente terapéuticamente aceptable y un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o sus mezclas, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio en un mamífero.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Algunos grupos químicos nombrados en la presente pueden ir seguidos por una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se encuentran en el grupo químico indicado. Por ejemplo, alquilo de C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define abajo, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define abajo, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la notación abreviada no incluye los carbonos que puedan existir en los sustituyentes del grupo descrito.
Además de lo anterior, como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen el significado indicado a menos que se especifique de otra manera: "Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Formilo" se refiere al radical -C(0)H.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Trifluorometilo" se refiere al radical -CF3.
"Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, o de uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1 ,1-dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, etcétera. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, un grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R 0)2, -C(O)R40, -C(O)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O),R42 (en donde t es 1 o 2), -S(O),OR42 (en donde t es 1 o 2), -S(0)pR42 (en donde p es 0 a 2), y -S(O)tN(R 0)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R42 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferiblemente de dos a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1 ,4-dienilo, etcétera. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, un grupo alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR40, -OC(O)-R40, -N(R 0)2, -C(0)R40, -C(0)OR40, -C(O)N(R 0)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R40)C(O)R42, -N(R40)S(O),R42 (en donde t es 1 o 2), -S(0),OR42 (en donde t es 1 o 2), -S(0)pR42 (en donde p es 0 a 2), y -S(O),N(R40)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R42 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena recta o ramificada de hidrocarburo divalente que une el resto de la molécula con un radical, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etcétera. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula por medio de un enlace sencillo y al radical por medio de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno con el resto de la molécula y con el radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, una cadena de alquileno puede estar sustituida opcionalmente con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR40, -OC(0)-R40, -N(R 0)2, -C(0)R40, -C(0)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N(R 0)C(O)R42, -N(R 0)S(O),R42 (en donde t es 1 o 2), -S(0),OR42 (en donde t es 1 o 2), -S(0)pR42 (en donde p es 0 a 2), y -S(O)tN(R40)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R42 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a una cadena recta o ramificada de hidrocarburo divalente que une el resto de la molécula con un radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble, y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, etcétera. La cadena de alquenileno está unida al resto de la molécula por medio de un enlace sencillo, y al radical por medio de un enlace doble o un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquenileno con el resto de la molécula y con el radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, una cadena de alquenileno puede estar sustituida opcionalmente con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR40, -OC(0)-R40, -N(R 0)2, -C(0)R40, -C(0)OR40, -C(O)N(R40)2> -N(R 0)C(O)OR42, -N(R 0)C(O)R42, -N(R40)S(O),R42 (en donde t es 1 o 2), -S(0)tOR42 (en donde t es 1 o 2), -S(0)pR42 (en donde p es 0 a 2), y -S(O),N(R 0)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclllalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R42 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclllalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono, y por lo menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, biciclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o de puente. Los radicales arilo incluyen, sin limitación, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, un grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R 1-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R4 -N(R 0)2, -R41-C(0)R40, -R4 -C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R -N(R 0)C(O)R42, -R 1-N(R 0)C(O)R42, -R4 -N(R40)S(O),R42 (en donde t es 1 o 2), -R -N=C(OR40)R40, -R41-S(0),OR42 (en donde p es de 0 a 2), y -R41-S(O),N(R 0)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hjdrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R41 es, independientemente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R42 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rb-Rc en donde Rb es una cadena de alquileno como se define arriba y Rc es uno o más radicales arilo como se definen arriba, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo, etcétera. La porción de cadena de alquileno del radical aralquilo puede estar sustituida opcionalmente como se describe arriba para una cadena de alquileno. La porción arilo del radical aralquilo puede estar sustituida opcionalmente como se describe arriba para un grupo arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, monocíclico o policíclico, estable, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o de puente, que tienen de tres a quince átomos de carbono, preferiblemente que tienen de tres a diez átomos de carbono, y que es saturado o insaturado y está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo, etcétera. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, un grupo cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R 1-OR40, -R 1-OC(0)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(0)R °, -R -C(0)OR40, -R4 -C(O)N(R 0)2> -R4 -N(R 0)C(O)OR42, -R 1-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O),R42 (en donde t es 1 o 2), -R41-N=C(OR 0)R40, -R4 -S(0),OR42 (en donde t es 1 o 2), -R 1-S(0)pR42 (en donde p es de 0 a 2), y -R41-S(O),N(R 0)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R41 es, independientemente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R42 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rb g en donde Rb es una cadena de alquileno como se define arriba y Rg es un radical cicloalquilo como se define arriba. La cadena de alquileno y el radical cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente como se define arriba.
"Fusionado" se refiere a cualquier sistema de anillo aquí descrito que está fusionado con una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el sistema de anillo fusionado es un heterociclilo o un heteroarilo, cualquier carbono de la estructura de anillo existente que se haga parte del sistema de anillo fusionado puede ser reemplazado con un nitrógeno.
"Halo" y "halógeno" se refieren a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halógeno como se definen arriba, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1 -bromometil-2-bromoetilo, etcétera. La porción alquilo del radical haloalquilo puede estar sustituida opcionalmente como se define arriba para un grupo alquilo.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halógeno como se definen arriba. La porción alquenilo del radical haloalquilo puede estar sustituida opcionalmente como se define arriba para un grupo alquenilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros, estable, que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o de puente; y opcionalmente los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del radical heterociclilo pueden estar oxidados; opcionalmente el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, sin limitación, dioxolanilo, tienil[1 ,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, trioxanilo, tritianilo, triazinanilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, -oxo-tiomorfolinilo y ,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, un grupo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R 1-OR40, -R 1-OC(O)-R40, -R41-N(R 0)2, -R41-C(0)R40, -R 1-C(0)OR40, -R 1-C(O)N(R 0)2, -R 1-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40)S(O)»R42 (en donde t es 1 o 2), -R 1-N=C(OR40) R40, -R41-S(0),OR42 (en donde t es 1 o 2), -R 1-S(0)pR42 (en donde p es de 0 a 2), y -R41-S(O),N(R40)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R4 es, independientemente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R42 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"/V-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define arriba que contiene por lo menos un nitrógeno. Un radical N-heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente como se describe arriba para los radicales heterociclilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRh en donde Rb es una cadena de alquileno como se define arriba y Rh es un radical heterociclilo como se define arriba, y si el heterociclilo contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo puede estar sustituida opcionalmente como se define arriba para la cadena de alquileno. La porción heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar sustituida opcionalmente como se define arriba para el grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y por lo menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, triciclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o de puente; y opcionalmente los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del radical heteroarilo pueden estar oxidados; opcionalmente el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado. Los ejemplos incluyen, sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1 ,4]dioxepinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoxazolinonilo, benzoimidazoltionilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1-oxidopiridazinilo, 1 -fenil-1 --pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, pteridinonilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidinonilo, piridazinilo, pirrolilo, pirido[2,3-d]pirimidinonilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, quinoxalinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tieno[3,2-d]pirimidin-4-onilo, tieno[2,3-c]pirimidin-4-onilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (esto es, tienilo). A menos que se indique específicamente de otra manera en la descripción, un grupo heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R -OR40, -R4 -OC(0)-R °, -R 1-N(R 0)2, -R 1-C(0)R40, -R41-C(0)OR4°, -R4 -C(O)N(R 0)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R -N(R40)C(O)R42, -R -N(R 0)S(O),R42 (en donde t es 1 o 2), -R -N=C(OR 0)R40, -R41-S(0)tOR42 (en donde t es 1 o 2), -R 1-S(0)pR42 (en donde p es de 0 a 2), y -R41-S(O)tN(R40)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada R40 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R4 es, independientemente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R42 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"/V-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define arriba que contiene por lo menos un nitrógeno, y en donde el punto de unión del radical heteroarilo con el resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno del radical heteroarilo. Un radical /V-heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente como se describe arriba para los radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbR¡ en donde Rb es una cadena de alquileno como se define arriba y R¡ es un radical heteroarilo como se define arriba. La porción heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar sustituida opcionalmente como se define arriba para un grupo heteroarilo. La porción de cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar sustituida opcionalmente como se define arriba para la cadena de alquileno.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R OH en donde Rb es una cadena de alquileno como se define arriba. El grupo -OH puede estar unido a cualquier carbono de la cadena de alquileno. Adicionalmente, la porción de cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar sustituida opcionalmente como se define arriba para la cadena de alquileno.
"Analgesia" se refiere a la ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente sería doloroso.
"Alodinia" se refiere a una afección en la que una sensación normalmente inocua, tal como un toque de presión o luz, es percibida como extremadamente dolorosa.
"Profármacos" significa compuestos que pueden ser convertidos bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. De esta manera, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, pero es convertido in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente se transforman in vivo rápidamente para producir el compuesto original de la invención, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Frecuentemente el compuesto profármaco presenta ventajas de solubilidad, compatibilidad en tejido o de liberación retardada en un organismo de mamífero (véase Bundgard, H, "Design of Prodrugs" (1985), p. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). En Higuchi, T., et al, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas completamente como referencia en la presente, se da una exposición sobre los profármacos.
El término "profármaco" también incluye cualquier vehículo unido covalentemente que libera el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención, de tal manera que las modificaciones sean revertidas ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, para formar el compuesto original de la invención. Los profármacos incluyen los compuestos de la invención en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, sin limitación, los derivados acetato, formiato y benzoato de los derivados de alcohol o amida de los grupos funcionales amino de los compuestos de la invención, etcétera.
La invención aquí descrita también abarca todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención marcados por isótopo, que tienen uno o más átomos reemplazados por átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 1 C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI , 23l y 125l, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados se pueden usar para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o modo de acción sobre los canales de sodio, o la afinidad de unión por el sitio de acción farmacológicamente importante sobre los canales de sodio. Algunos compuestos de la invención marcados con isótopo, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución del fármaco o substrato en el tejido. Los isótopos radiactivos, tritio, esto es 3H, y carbono 14, esto es, 4C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección rápidos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede producir algunas ventajas terapéuticas originadas de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumenta la vida media in vivo, o se reducen los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 1 -I Q i8p I5Q v 13N pue(je Ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptor del substrato. Los compuestos de la invención marcados con isótopo generalmente se pueden preparar mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, o mediante procedimientos análogos a los que se describen en las secciones de ejemplos y preparaciones que se exponen más abajo, usando reactivos marcados con isótopo adecuados en lugar de los reactivos no marcados utilizados anteriormente.
La invención aquí descrita también abarca los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Tales productos se pueden originar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, etc., del compuesto administrado, debido principalmente a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto el compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Típicamente, tales productos se identifican administrando un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, conejillo de indias, mono o humano, dando tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo, y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente robusto para resistir el aislamiento de una mezcla de reacción hasta un grado de pureza útil, y la formulación en una composición farmacéutica eficaz.
"Mamíferos" incluye humanos y animales domésticos como animales de laboratorio y mascotas (por ejemplo gatos, perros, cerdos, reses, ovejas, cabras, caballos, conejos), y animales no domésticos tales como animales silvestres, etc.
"Opcional" y "opcionalmente" significan que el evento de circunstancias descrito subsiguientemente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo sustituido opcionalmente" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido, y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. Cuando un grupo funcional se describe como "sustituido opcionalmente", y a su vez los sustituyentes sobre el grupo funcional también están "sustituidos opcionalmente", y así sucesivamente, para los fines de esta invención estas iteraciones están limitadas a cinco.
El "vehículo, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, edulcorante, diluente, conservador, tintura/colorante, mejorador de sabor, agente tensoactivo, agente de mojado, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante, que ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos como aceptable para uso en humanos o animales domésticos.
La "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácido y base.
La "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, y ácidos orgánicos tales como por ejemplo, sin limitación, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo- glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, etcétera.
La "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera. Estas sales se preparan de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, etc. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina, etcétera. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Frecuentemente las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el solvente puede ser un solvente orgánico. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluso un monohidrato, dihidrato, semihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato, etcétera, así como también las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero, mientras que en otros casos el compuesto de la invención puede retener únicamente agua adventicia o ser una mezcla de agua más cierto solvente adventicio.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado para el suministro de compuestos biológicamente activos a los mamíferos, por ejemplo, humanos. Dicho medio incluye todo vehículo, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente a un humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define abajo, de una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio en el mamífero, preferentemente un humano. La cantidad de compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su severidad, el modo de administración y la edad del mamífero tratado, pero puede ser determinada rutinariamente por el experto en la materia basándose en su propio conocimiento y en esta descripción.
Como se usa aquí, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente un humano, que tiene la enfermedad o afección de interés, e incluye: (a) impedir que la enfermedad o afección ocurra en un mamífero, en particular cuando dicho mamífero está predispuesto a la afección pero aún no se ha sido diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la enfermedad o afección, esto es, detener su desarrollo; (c) aliviar la enfermedad o afección, esto es, causar la regresión de la enfermedad o afección; o (d) aliviar los síntomas que resultan de la enfermedad o afección, esto es, aliviar el dolor sin manejar la enfermedad o afección subyacente.
Como se usan aquí, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar intercambiablemente o pueden ser diferentes en que el agente causante de la afección o mal particular es desconocido (de tal manera que la etiología todavía no ha sido investigada), y por lo tanto todavía no es reconocida como una enfermedad, sino únicamente como una afección o síndrome no deseable, en donde los médicos han identificado un grupo más o menos específico de síntomas.
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos, y por lo tanto pueden originar enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir en función de la estereoquímica absoluta como (R)- o (S)- o como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención incluye todos los isómeros posibles así como también sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (), ( ?)- y (S), o (D)- y (/_)- ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando las técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral de un precursor adecuado ópticamente puro, o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando por ejemplo cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) quiral. Cuando los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos tanto E y como Z. Similarmente, también se consideran incluidas todas las formas tautoméricas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y sus mezclas e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere al desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
También están dentro del alcance de la invención los compuestos intermediarios de la invención y todos los polimorfos de las especies anteriormente mencionadas y formas de cristal de los mismos.
El protocolo de nomenclatura química y los diagramas de estructura utilizados en la presente son una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C. usando el programa de software ACD/Name, versión 9.07, en donde los compuestos de la invención se denominan aquí derivados de una estructura de núcleo central. Para los nombres químicos complejos utilizados en la presente, el grupo sustituyente se nombra antes que el grupo al que está unido. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende un esqueleto de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas de estructura química se identifican todos los enlaces excepto para algunos átomos de carbono, que se asume que están enlazados con los suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
De esta manera, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) como se indica arriba en la breve descripción de la invención, en donde n es 1 , J es -CH2, K es -O, R2 es hidrógeno y R1 es (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo; esto es, un compuesto de la siguiente fórmula: se denomina aquí 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-4/- -espiro-[furo[3,2-gf][1 ,3]benzodioxin-6,3'-indol]-2'(1 'H)-ona.
MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (I) como se expone arriba en la breve descripción de la invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde J es -O- y K es -CH2-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: 1 '-metil-2'-oxo-/\/-pentil-1 \2,2\3-tetrahidroesp¡ro[furo[2,3-a/][1 ,4]-benzodiox¡n-8,3'-indol]-4'-carboxamida; 1'-(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8R)-1-[(2R)-1 ,4-d¡oxan-2-ilmet¡l]-2,3-d¡htdroesp¡ro[furo[2>3-Sf]-[1 ^Ibenzodioxin-S.S'-indoi I 'H)-ona; 1'-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; l'-Ípiridin-S-ilmeti ^.S-dihidroespirolfuro^.S-glll ^Jbenzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (f?)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]diox¡n-8,3'-¡ndol¡n]- 2'-ona; (SJ^.S-d'ihidroespirolfuro^.S-gK ^lbenzodioxin-e.S'-indol]- 2'(1'H)-ona; (8S)-r-{[3-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-¡l]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8I3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; (8S)-1'-[(5-h¡drox¡p¡rid¡n-2-¡l)metil]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g)[1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona¡ 6'-¡sopentil-3,7-d¡h¡dro-2/-/-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]dioxin-8,8'-t¡azolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona; 6-((5-(tr¡fluorometil)furan-2-il)metil)-2,3,3',7'-tetrahidro-2,H- espiroItl 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(r/- -ona; l -iS-metilbuti ^^-dihidroespiroIfurop^-glll ^benzodioxin-e^'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 /- -imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ^benzodioxin-e.S'-indoll^'O 'H)-ona; clorhidrato de 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro-lfuro^.S-glll ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ rHJ-ona; 1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,y-\ndo\)-2'(VH)-ona; clorhidrato de 1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; 1 '-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1 ,/-/)-ona; 1 '-(3,4-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(3,5-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 Ibenzodioxin-S.S'-indol^'O '/-/)-ona; 1 '-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1.^benzodioxin-e.S'-indoq^'íl 'H)-ona; (R)-r-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (S)-r-{[5-(trifluorometil)furan-2-N]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3 g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indo!]-2'(1 'H)-ona; (S)-1-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indol^ I 'H)-ona; 1'-[3-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxilato de metilo; l'-pentil^.S-dihidroespiroIfurop.S-g^l ^jbenzodioxin-e.S'-indol]- 2'(1 'H)-ona; (8R)-1-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; (8S)-1'-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol)-2'(1 'H)-ona; (8S)-1 '-[(2f?)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-fir]- [1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-£f]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ' V)-ona; ácido 5-[(2'-oxo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-sf][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-r(2'H)-il)metil]furan-2-carboxíl¡co; /S/,/\/-dimet¡l-5-[(2,-oxo-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2I3-g][1 )4]-benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]furan-2-carboxam¡da; (8S)-r-{[3-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]metil}-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1 '-[(5-h¡drox¡pir¡din-2-¡l)met¡l]-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ^benzodioxin-e.S'-indolJ^ I 'H)-ona¡ 1 '-(d¡fen¡lmetil)-7'-fluoro-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-1 '-(d¡fen¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2l3-g]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4,-bromo-1 '-metil-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzod¡oxin-S,3'-mdo\]-2'{VH)-ona\ 1 '-(d¡fen¡lmet¡l)-4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-fluorofen'il)-2,3-dihidroesp'iro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-e.S'-indolJ^' 'HJ-ona; 1 '-(difenilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 1'-(difenilmetil)-4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g']-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-bromo-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2,-oxo-r-(piridin-2-ilmetil)-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-5'-carbonitrilo; 5'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(difenilmetil)-5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf]-[1 ^enzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxilato de fenilo; 4',5'-dimetoxi-r-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-213-dihidroespiroIfuro^.S-glIl ^lbenzodioxin-e.S'-indo^'í HJ-ona; 4',7'-dimetoxi-1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,2',3,3'-tetrahidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-/]indol-8,8'-furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin]-7(6H)-ona; 6'-(4-metoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-Sf][1 ,4]benzodioxin-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona; 7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2>3-S(][1 ,4]benzodioxin-8l3'-indol]- 2'(1'H)-ona; 4,-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 4'-fluoro-2I3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]- 2'(1 'H)-ona; 4'-qu¡nolin-3-il-2>3-dihidroesp¡ro[furo[2)3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 2,3-dihidroespiro[furo[2)3-g][1 ,4)benzodioxin-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona; 4'I6'-dimetoxi-2I3-dihidroespiro[furo[2l3-g][1 ,4]benzodioxin-8I3'-indol]-2'(1'H)-ona; S'-^-ífluorometi bencill^.S-d'ihidroespirolfuro^.S-gr][1 ,4]benzodioxin-8,1'-inden]-2'(3'H)-ona; 3- [(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzonitrilo; 1 '-(4-fluoro-3-metoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4- [(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-Sf][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzonitrilo; 1 '-(4-isoxazol-5-ilbencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; r-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; r-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; r-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(p¡rid¡n-2-¡lmetil)-4'-qu¡nol¡n-3-¡l-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-gr]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4-fenoxifenil)-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(3)5-difluoropir'id'in-2-il)metil]-2)3-dih'idroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; S-íííeSJ^'-oxo^.S-dihidroespiroIfuro^.S-gJII ^lbenzodioxin-S.S'-indol]-r(2'H)-¡l]met¡l}benzon¡trilo; (8S)-1'-[(5-fluoropirid"in-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/- -ona; (8S)-1'-[(3-fluoropindin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'tf)-ona; (S)-1-(2-oxobutil)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b]-[1,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona; 1'-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; r-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]- benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-[2-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8í?)-1'-[2-(tr¡fluorometil)benc¡l]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona¡ 5'-metil-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-di idroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (8S)-1'-[2-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indol^ I 'H)-ona; 1'-(2,1 >3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-2I3-dihidroespiro[furo[2)3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(1 ,3-benzotiazol-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(1-metil-1W-benzoimidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2>3-g][1 ,4]-benzodioxin-8)3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[2-(1-metiletN)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gr][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 I4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'-H)-il) met¡l]piperidin-1-carbox¡lato de ter-butilo; 1'-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; IHie-ítrifluorometi piridin^-illmetil^.S-dihidroespiroIfurop.a-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; r-{[2-(trifluorometil)pirid¡n-3-¡l]met¡l}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1'-{[3-(tr¡fluorometil)p¡raz¡n-2-¡l]met¡l}-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona¡ 1'-{[4-(tnfluorometil)pir¡din-3-il]met¡l}-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; r-[(6-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1'-[(2-metox¡p¡r¡m¡din-5-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g]-[1 ^benzodioxin-e.S'-indolJ^ I 'H)-ona¡ l'-líe-metoxipindin-S-i metilJ^.S-dihidroespiroffuro^.S-g]-[1 ^benzodioxin-e.S'-indol^ I 'H)-ona; (8S)-1'-(piraz¡n-2-¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1,4]-benzod¡ox¡n-8)3'-indol]-2'(1'H)-ona; (8S)-1'-[(2-metox¡p¡r¡m¡din-5-¡l)metil]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ^lbenzodioxin-e^ -indoll^ I '^-ona; (8S)-1-(p¡rim¡d¡n-2-¡lmet¡l)-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-fluoro-1'-{[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-il]met¡l}-2,3- dihidroesp¡ro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(r/-/)-ona; 1 '-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1 "H)-ona; 1 '-{[4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-fif][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-fif][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '-(2'H)-il)acetonitrilo; 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'-/-/)-il)metil]piridin-3-carboxilato de etilo; l'-Ípirimidin^-ilmeti ^.S-dihidroespirolfuro^.S-gltl ^]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1 '-[(4,6-d¡metox¡pirim¡din-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (S)-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (f?)-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-hexil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1'-(2-ciclopropiletil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; r-(2-etoxietil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-sf][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-(4-metoxibjtil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-(3-metoxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(3-nitrobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(1 >3-tiazol-5-i!metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; l'-ÍIS-ítrifluorometi piridin^-illmetilJ^.S-dihidroespirotfuro^.S-g] [1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-{[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-[(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; (8f?)-1-{[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 )3]benzodioxin-8,3,-indol]-2,(1' -/)-ona; A/,/\/-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '-(2'H)-il)metil]bencenosulfonamida; 1 '-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; l'^-metil-I ^.S-oxadiazol-S-i metil^.S-dihidroespirotfuro .S- g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; r-(3,5-difluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-fluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-Q,Z'-mdo\ 2'(VH)-ona\ 1 '-(2-cloro-4-fluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-[(1 -metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; ^-[(S-trifluorometox^bencill^^-dihidroespiroIfuro^^-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-fluoro-6-trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Ibenzodioxin-e.S'-indoll^'íl 'H)-ona; 1 '-[(2-fluoro-5-trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3 ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-tnfluorometoxi)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8>3'-indol]-2'(1 'H)-ona; r-[2-(2,2,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)etil]-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 7'-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-i?][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona; 7'-fluoro-1-'((3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡din-2-¡l)metil)-3,7-dih¡dro-2/-/-espiro[benzofuro[5,6-£)][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona; 3'-[2-(difluorometil)bencil]-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-gf]-[1 ,4]benzodioxin-8,1'-inden]-2'(3'/- -ona; 1'-[(5-fluoropir¡din-3-il)metil]-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (8S)-r-[(5-fluoropir¡d¡n-3-il)met¡l]-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[4-(benciloxi)bencil]-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1'-[4-(benc¡loxi)benc¡l]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; {5-[(2'-oxo-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-sf][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-1'(2' -/)-il)metil]pir¡d¡n-2-¡l}carbamato de ter-butilo; 1 '-[3-(benc¡loxi)prop¡l]-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-(2'H)-ona¡ (2'-oxo-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-fif][1,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l)acetato de etilo; 1 '-{[(4S)-2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/^)-ona; 4'-bromo-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8l3,-indol]-2'(1'H)-ona; 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- ¡ndol]-1'(2'-/-/)-il)metil]benzoato de metilo; 4-[(2'-oxo-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-1'(2'-H)-il)metil]benzoato de metilo; 1'-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1'-{[(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodiox¡n-8,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]benzoato de etilo; 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- 0 indol]-1 '(2'H)-il)propil]-1 V-isoindol-1 ,3(2H)-diona; 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)propil]-1H-isoindol-1 ,3(2H)-diona; (8S)-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 6'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-a/][1 ,4]benzodioxin-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona; 6'-(piridin-2-ilrnetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin e^l^tiazolo^-elindoll-T'^-ona; 4,,6'-dimetoxi-1,-[2-(2-metoxietoxi)et¡l]-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3 gr][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4',6'-dimetoxi-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2)3-a/][1 ^benzodioxin-e.S'-indoll^'O 'H)-ona; ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l)acét¡co; ácido r-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxíl¡co; 3'-[(3-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8 '-inden]-2'(3'/-/)-ona; 3'-{[3-(met¡lsulfonil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8, 1 '-inden]-2'(3'/-/)-ona; 2-[(2'-oxo-2,2,,3l3'-tetrahidroespiro[furo[2>3-gr][1 ,4]benzodioxin-8,1'-¡nden]-3'-il)metil]piridin-3-carbonitrilo¡ (8S)-1'-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; /V-hidroxi-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]bencenocarboximidamida; 1'-[3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-gf][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; ácido 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoico; ácido 4-[(2'-oxo-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-r(2'A^)-il)metil]benzoico; /V-hidroxi-2-(2'-oxo-2>3-dihidroespiro[furo[2,3-sr][1 ,4]benzodioxin- 8,3'-indol]-1'(2'H)-il)etanimidamida; 1 "-{[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2,(r/-/)-ona; 2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-sr][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2'H)-il)acetohidrazida; 1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(3-aminobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; A/-{3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8l3'-indol]-1'(2' -/)-il)metil]fenil}metanosulfonamida; 1'-[(1-oxidopindin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(17-/)-ona; ácido 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]r-(2'/^)-il)metil]piridin-3-carboxilico; bromhidrato de 1'-[(3-aminopindin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2>3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; A/-{2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-1 2'/- -il)metil]piridin-3-il}metanosulfonamida; clorhidrato de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; clorhidrato de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; clorhidrato de 1'-[(1-metilpiperidin-4-il)metii]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(morfoNn^-ilmeti ^.S-dihidroespirotfuro^.S-glII ,4]-benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; 1,-{[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-sf]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metil]-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; (8S)-1 (2S)-morfolin-2-ilmetil]-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; (8S)-1'-{[(2S)-4-met¡lmorfolin-2-¡l]metil}-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-{[5-(difluorometil)furan-2-¡l]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4-[(2'-oxo-2l3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 )4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-il)metil]benzam¡da¡ 3-[(2'-oxo-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-1'(2'/-/)-¡l)metil]benzamida¡ / Z,/V-d¡metil-3-[(2'-oxo-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-il)met¡l]benzam¡da; /\/-met¡l-2-[(2'-oxo-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-1'(2'/-/)-¡l)met¡l]p¡ridin-3-carboxam¡da; diclorhidrato de A/-(2-aminoetil)-2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro- [furo[2,3-g][1 )4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 ^2'H)-il)metil]piridin-3-carboxamida; A/-(2-fluorofenil)-4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-5f]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida; 1'-metil-4'-(2-oxo-2H-cromen-7-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ^benzodioxin-e.S'-indo^'O 'H)-ona; 1'-metil-4'-(2-oxopirrolidin-1-N)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-metil-4'-morfolin-4-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-metil-4'-(2-oxopiridin-1 (2H)-N)-2>3-dihidroespiro[furo[2)3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-amino-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiro[furo[2,3-gr][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)ciclobutanocarboxamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[ ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^'-il^-ítrifluorometi benzamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 '^^'.S-tetrahidroespiroffuro^.S-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-il)metanosulfonamida; /-(1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-il)c¡clohexanocarboxam¡da; A/-(r-met¡l-2,-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-Sf][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)ciclopentanocarboxamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiiO[furo[2,3-gr][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)acetamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 ^^'.S-tetrahidroespiroffurop.S-Sf][1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indolH'-i^ciclopropanocarboxamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-4'-¡l)benzam¡da¡ 2-metoxi-/V-(1 '-metil-2'-oxo-ri2,2,l3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-4'-¡l)acetam¡da; ?/-(1 '-met¡l-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiro[furo[2,3-gr][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)propanamida; ?/-( 1 '-met¡l-2'-oxo- 1' , 2 ,2' , 3-tetrah¡d roespiro[f u ro[2 , 3-gr][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-4'-il)pentanam¡da; 2,2-dimetil-A/-(1 ,-met¡l-2'-oxo-1',2,2,)3-tetrah¡droespiro[furo[2l3-g][1 ,4]-benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-4'-¡l)propanamida¡ ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrah¡droesp¡ro[fuiO[2,3-gr][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-4'-il)hexanamida; /^-(l'-metil^'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespiroIfuro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)heptanamida; 2-(2-metoxietoxi)-A/-(r-metil-2,-oxo-r,2,2,,3-tetrah¡droespiro[furo[2,3-fif][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-4'-il)acetam¡da; 1-hexil-3-(1'-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3- 5f][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-4'-¡l)urea; 1-c¡clopentil-3-(r-met¡l-2'-oxo-r,2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)urea; 1-ciclohex¡l-3-(1-met¡l-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4)benzodiox¡n-8,3'-indol]-4'-il)urea; A/-c¡clohex¡l-1'-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxam¡da; A/-c¡clopent¡l-1'-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-5f][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; A/-cicloprop¡l-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-4'-carboxamida; 1'-met¡l-4'-(p¡rrolid¡n-1-ilcarbon¡l)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; A/-(2-metox¡et¡l)-r-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3- ,4]benzodiox¡n-8)3'-indol]-4'-carboxamida; A/-(4-fluorobencil)-1 '-met¡l-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; A/-hex¡l-1'-met¡l-2'-oxo-r,2,2'>3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxam¡da; 1,-met¡l-2,-oxo-A/-(piridin-2-ilmetil)-r,2,2',3-tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-carboxam¡da; A/-(4-fluorofenil)-1'-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-carboxam¡da; 4'-amino-1 '-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 4'-(bencilamino)-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3- 4'-am¡no-1'-{[3-(tnfluoromet¡l)p¡ridin-2-il]met¡l}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 4'-hidroxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 4,-hidroxi-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-metil-4'-(piridin-2-iloxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-metil-4'-{[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]oxi}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1,-metil-4'-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-(benciloxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4'-{[3-(trifluorometil)pindin-2-il]metoxi}-2,3-dihidroespirotfuro^.S- Kl ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ r/^-ona; 4^6-(dimetilamino)pindin-3-il)-r-(piridin-2-i!metil)-3>7-dihidro-2H- espirolbenzofurotS.S-b l .^dioxin-e.S'-indolin^'-ona; 4'-(4-metox¡fenil)-r-(piridin-2-ilmet¡l)-3,7-d¡hidro-2/-/-espirolbenzofurolS.e-b^l ^jdioxin-S.S'-indolin^'-ona; 1 '-met¡l-4'-(1H-p¡razol-3-¡l)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3"-¡ndol]-2'(1 'tf)-ona; 4'-furan-3-¡l-1'-metil-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-gr][1 l4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; r-met¡l-4'-(1H-pirazol-4-¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-met¡l-4'-(1-met¡l-1/-/-pirazol-4-il)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; l'-metil^'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespiroIfuro^.S-gf][1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^'-carbonitrilo; r-metil^'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespirolfuro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-4'-carboxam¡da; 1 '-met¡l-4'-(5-met¡l-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; N, 1 '-dimetil-2'-oxo-1 ,2,2',3-tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-carboxam¡da; /V-c¡clobutil-1 '-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-carboxamida; ?,?, 1 '-trimetil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; 4'-(3-metox¡fenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4-fenoxi-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-met¡l-4'-(3-morfolin-4-¡lfenox¡)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-[(6-metoxipindin-3-il)oxi]-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4-metox¡fenox¡)-1 '-metil-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4-(p¡r¡din-2-¡lmetoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-metil-4-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4-fluorofenox¡)-1 '-metil-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-hidrox¡bencil)-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(3-hidroxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin- e.S'-indoll^'O'HJ-ona; 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-carboxilato de etilo; 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-1'(2'H)-carboxilato de íer-butilo; r-ÍÍÍSa .SR.SaS.eaS.Sb^^.Ty-tetrametiltetrahidro-SaW-bis[1 ,3]dioxolo[4,5-b:4',5'-d]piran-5-il]metN}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 6-desoxi-6-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l)-D-galactop¡ranosa; 1'-c¡clopropil-2,3-d¡hidroespiro[furo[2p3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-acet¡l-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-fif][1,4]-benzod¡ox¡n-8,3'-indol]- 2"(1'H)-ona; 1'-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona; 4'-acet¡l-1'-metil-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-metil-4'-(2-metil-1 ,3-t¡azol-4-¡l)-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3Mndol]-2 1 '/- -ona; 4'-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-1,-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2>3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 4'-(5-h¡drox¡-1/-/-p¡razol-3-¡l)-1,-met¡l-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3- g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; clorhidrato de 1 '-[4-(3-am¡no-1/-/-pirazol-5-il)bencil]-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[4-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2'-oxo-r-(pirid¡n-2-¡lmet¡l)-1',2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-5'-carboxam¡da; 1 '-[(6-morfolin-4-ilp¡rid¡n-3-¡l)metil]-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; l'-^-ídimetilaminoJpiridin-S-ilJrrietilJ^.S-dihidroespiroIfuro^.S-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1'-{[6-(dimetilamino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 Ibenzodioxin-e.S'-indolJ^'O 'H)-ona; 1'-({6-[(d¡fen¡lmetil¡den)amino]pirid¡n-2-¡l}met¡l)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona¡ r-[(5-morfolin-4-¡lpiridin-2-il)metil]-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[5-(d¡metilamino)p¡rid¡n-2-¡l]metil}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; r-[(6-aminop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1 '-[(6-0X0-1 ,6-d¡h¡drop¡r¡din-3-il)met¡l]-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-hidroxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gr][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; l'-fíl-metil-e-oxo-l.e-dihidropiridin-S-i metill^.S-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-sf][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1 ,H)-ona; 1'-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-sf][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; /V-hidrox¡-A/-{5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-1X2'H)-il)met¡l]piridin-2-¡l}im¡doformam¡da; 1 '-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡ridin-6-¡lmetil)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo-^.S-g I .^-benzodioxin-e.S'-indoll^ ^-ona; 1 '-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gr][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 6-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2' -/)-il)metil]p¡rid¡n-2-carbonitrilo; o 6-[(2'-oxo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-1 '(2'/-/)-¡l)metil]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde J es -CH2-y K es -0-.
De esta modalidad, una modalidad es el compuesto de fórmula (I) que es 1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-4/-/-espiro[furo[3,2-gf]-[1 ,3]benzodioxin-6,3'-indol]-2'(1 'H)-ona.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde tanto J como K son -CH2-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: 1'-(difenilmetil)-6,7-dihidro-5/-/-espiro[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6,7-d¡hidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; o 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-éspiro[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(rH)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (II) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (II) en donde cada 33 es hidrógeno.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (II) en donde cada R33 es flúor.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (II) seleccionado de: 4'-bromo-2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-carboxilato rer-butilo; 1'-{[2,5-dimetil-1-(1-metiletil)-1/-/-pirrol-3-il]metil-}espiro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 7,-bromoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(r/-/)-ona¡ 1 '-[(3-isopropilisoxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-r][1 ,3]- ß???(.?????-7,3'-??(.??]-2'(1?)-??3; 1 '-[(4-bromo-2-tienil)metil]espiro[furo[2I3-fJ[1 ,3]benzodioxol-7l3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(1 -benzofuran-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-/l[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[2-met¡l-5-(tr¡fluorometil)-1 ,3-oxazol-4-il]metil}espiro[furo-[2,3-][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-il]metil}espiro[furo[2,3- ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1 - -pirazol-4-¡l]metil}-espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ 1 '-(5-metoxip¡rid¡n-3-il)espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-bromobencil)espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7l3,-¡ndol]-2'- (1 'H)-ona; 1 '-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f .Slbenzodioxol^'-indo^'O 'H)-ona; (2'-oxoesp¡ro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,3,-¡ndol]-1 ,(2'H)-il)-acetonitrilo; 7'-(tr¡fluorometil)-r-{[5-(tnfluorometil)-2-funl]metil}esp¡ro[furo[2,3- ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-cloro-2-t¡en¡l)metil]-7'-(trifluorometil)esp¡ro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-¡sopropil-1 ,3-tiazol-5-¡l)met¡l]-7'-(trifluorometil)esp¡ro- 1 '-[(2-¡sopropil-1 ,3-oxazol-5-¡l)met¡l]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; [1 -ciclopropil-3-(2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7l3'-indol]-1 '-(2'H)-il)propil]carbamato de ter-butilo; 1 '-[4-(metilsulfanil)bencil]esp¡ro[furo[2,3-/|[1 )3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1 '^-ona; 3-(2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7,3,-indol]-r(2'H)-¡l)-propanonitrilo; 1 '-[(2-bromo-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'/-/)-ona; 1 '-{[2-amino-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}espiro[furo-[2,3-][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4,-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetonitrilo; 1 '-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-1 '-[(5-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3- ][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'H)-ona; 1 '-[(5-clorotiofen-2-il)metN]-2'-oxo-r,2'-dihidroespiro[furo[2,3- Kl .SJbenzodioxol^.S'-indolJ^'-carbonitrilo; 1 '-{[2-(1 -metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro- [furo^^-^l ^lbenzodioxol-y^^indoll-y-carbonitrilo; 4'-cloro-1 '-[(5-clorot¡ofen-2-il)met¡l]esp¡ro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-2'H)-ona; 4,-cloro-r-{[5-(trifluorometil)-2-furil]metil}espiro[furo[2,3-/]-[1.Slbenzodioxol-y.S'-indol^'O 'H)-ona; 4'-cloro-1'-[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4 6-(dimetilamino)piridin-3-il]-r-{[2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]met¡l}espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7l3'-¡ndol]-2,(r/-/)-ona; 1 '-[(5-cloro-1 ,2,4-tiad¡azol-3-¡l)met¡l]esp¡ro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzod¡oxol-7,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona¡ 4,-cloro-1'-[(5-cloro-1 ,2,4-t¡adiazol-3-¡l)met¡l]esp¡ro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(4-metoxibenc¡l)esp¡ro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2S)-1 ,4-d¡oxan-2-ilmet¡l]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-[(2-cloro-1 ,3-t¡azol-5-il)met¡l]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; r-{[2-(dimetilamino)-1 ,3-t¡azol-5-¡l]metil}esp¡ro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; r-[(2-piper¡d¡n-1-il-1 ,3-t¡azol-5-il)met¡l]esp¡ro[furo[2,3- ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-metoxi-1 ,3-tiazol-5-¡l)met¡l]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]-benzodioxol-y.S'-indolJ^ I'HJ-ona; [1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ 4'-cloro-1'-{[5-(tnfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro-[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-cloro-1'-[(5-cicloprop¡l-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metil]espiro[furo-[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 4'-cloro-1'-{[5-(d¡fluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]met¡l}esp¡ro-[furo[2,3- ][1.SJbenzodioxol^.S'-indo^ I 'H)-ona; 1 '-{[5-(difluoromet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]met¡l}esp¡ro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-ter-but¡l-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l]esp¡ro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(5-c¡clopropil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)metil]espiro[furo[2,3- l-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-cloro-1'-{[5-(1-met¡let¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]metil}esp¡ro[furo-[2,3-/](1.^benzodioxol^.S'-indol^'íl 'H)-ona; r-{[5-(1-metilet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]met¡l}esp¡ro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; cloruro ácido de 1'-[(4-metilpiperazin-1-il)met¡l]esp¡ro[furo[2,3- f\[\ ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(3-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]espiro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-{[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzodioxol-7,3^ndol]-2XrH)-ona; A/-isopropil-3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-sr][1 ,3]benzodioxol-7>3'-indol]-1 '(2'H)-il)etil]piperidin-1 -carboxamida; 5-[(2'-oxoespiro[furo[2l3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-r(2'H)-N)metil]tiofeno-3-carbonitrilo; 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-mdol]-7'-carbonitrilo; A/-metil-5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-i][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'r )-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida; 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-r(2'Ay)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida; A/,/V-dimetil-5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 ^2'/-/)-il)metil]-2-(tnfluorometil)furan-3-carboxamida; A/-ciclopropil-2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; ?-(1-met¡letil)-2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡o ol-7l3,-indol]-1 '(2?)-?)??T??]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; r-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-(3-furil)espiro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 2,2-difluoro-1,-{[5-(tnfluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2,2-difluoro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3- ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2,2-difluoro-1 [3-(trifluorometil)pindin-2-il]metil}espiro[furo-[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(3-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3- l[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]metil}espiro[furo-[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-il}metil)espiro[furo[2,3- ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]espiro[furo[2,3- ][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}espiro[furo[2l3- ,3]benzodioxol-7,3 ndol]-2'(rH)-ona; 1 '-([1 ,3]oxazolo[4,5-5]pindin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3- ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (7S)- '-fuGan-3-¡l-r-met¡lesp¡ro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3,- ¡ndol]-2'(1'H)-ona¡ (7R)-4'-furan-3-il-r-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (7R)-4'-bromo-1 '-metilesp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; (7S)-4'-bromo-1 -metilespiro[furo[2,3-r][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; (7S)-4'-furan-3-ilesp¡ro[furo[2)3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2,- (1'H)-ona; (7R)-4'-furan-3-¡lesp¡ro[furo[2,3-/][1 l3]benzod¡oxol-7l3'-indol]- 2'(VH)-ona; 1'-met¡l-4'-(tetrah¡drofuran-3-il)esp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; o 6-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-r(2'H)-il)met¡l]pir¡m¡d¡n-2,4(1/-/l3H)-d¡ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (III) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (III) en donde cada R6 es. Independientemente, hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metilo, ciano, amino, -C(O)H, -CH2-/V(CH3)2, (pirrolidin-l-il)metilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 2-(4-fluorofenil)etenilo, dibenzo[b,o]tiofen-4-ilo, benzotiofen-3-ilo, 1-metil-1/-/-indol-5-ilo, 3,5-di(trifluorometil)fenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(2-metilpropoxi)fenilo, 4-butoxifenilo, 4-metoxifenilo, pirimidin-5- ilo o furan-3-ilo.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (III) en donde dos R6 , junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de dioxinilo o un anillo fusionado de piridinilo.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (III) en donde L es -O- y M es -CH2-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (III) seleccionado de: (3R)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-/3:5,4-b]difuran-3,3'-indol]-2'(TH)-ona; (3S)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-ó:5,4-jb]difuran-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona; 1-(piridazin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 4'-cloro-1'-(difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indol^'O'HJ-ona; 1 '-(difenilmetil)-6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 7'-cloro-1 '-(difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-6:5,4- ?ldifuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; l'-ídifenilmetilJ^'-fluoro-y-metil-S.e-dihidroespiroIbenzoll ^-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(difenilmetil)-7'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-((5-(trifluorometil)furan-2-H)metil)-2,3,5,16,-tetrahidro-2,H-esp¡ro[[1 ,4]d¡oxino[2,3-/]¡ndol-8,3'-benzofuro[6l5-b]furan]-7(6H)-ona¡ e-ÍÍÍRJ-tetrahidrofuran^-i meti ^.S.S'.e'-tetrahidro^'H-espiro-[[1 ,4]dioxino[2,3- ]indol-8,3'-benzofuro[6,5-¿>]furan]-7(6/-/)-ona; 4'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5l4-b']difuran-3)3'-indol]-2'- (1 'H)-ona; S'-fluoro-S.e-dihidroespirofbenzoIl 2'-(1 'H)-ona; 6'-fluoro-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]- 2'-(1 'H)-ona¡ 7'-cloro-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'- (1 'H)-ona; 7'-fluoro-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3>3'-¡ndol]- 2'-(1 'H)-ona; 4'-fluoro-7,-met¡l-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b·]d¡furan-3,3,¦ indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 1 '-[(2-cloro-1 -metil-1 H-im¡dazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro- [benzo[1 ,24>:5 Ab1difuran-3,3Mndol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5Ab uran-3,3 ndol]-2'(rH)-ona; r-(3-met¡lbut¡l)-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 H)-ona; 1'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-6]difuran-3l3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxilato de metilo; 1 '-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(rW)-ona; 1 '-{[1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(tetrahidro-2/-/-piran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5Ab1difuran-3,3^ndol]-2'(1 'H)-ona; 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo; 1 '-(2-fluorobencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(4-fluorobencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-i):5,4-t)']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-benc¡l-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- 2'-(1'H)-ona; 1'-(b¡fenil-4-ilmet¡l)-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-[(3-bromo¡soxazol-5-¡l)metil]-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-[(5-bromofuran-2-¡l)metil]-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(oxetan-2-¡lmetil)-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(1-etil-1/-/-imidazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 3- [(2'-oxo-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-¡l)metil]benzon¡tr¡lo¡ 4- ((2'-oxo-5,6-d¡hidro-2H-esp¡ro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indol¡n]-1-il)metil)benzon¡trilo; 4,-[(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-il)met¡l]b¡fenil-2-carbon¡trilo; 1 '-{(2S)-2-[(benciloxi)metoxi]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- b:5A-b1d\íura -3,3'-mdo\}-2'{VH)-ona; 1'-(2,3-dihidro-1 l4-benzodioxin-6-ilmetil)-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-¡lmetil)-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona; 1 '-(2,1 ,3-benzotiad¡azol-5-¡lmetil)-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5A-bWtíwan-3,3'-\ndo\]-2'(VH)-ona\ 1 '-[(4-benc¡lmorfol¡n-2-¡l)metil]-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indolj^'íl 'HJ-ona; 3- [(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-i>:5,4-d1difuran-3,3'-mdol]-1 '(2'H)-il)metil]pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (2S)-2-[(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 )2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '-(2'/-/)-il)metil]p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de fer-butilo; 4- [(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2'/-/)-¡l)met¡l]p¡per¡d¡n-1 -carboxilato de ter-butilo; 4'-cloro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5^b uran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-cloro-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-r-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-5I6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; l '-H-ímetilsulfanilJbencilJ-S.e-dihidroespiroIbenzoIl ^-biS^-b']-difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'rV)-ona; 1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indoll^'ír/^-ona; 7'-cloro-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona; (SRJ-I S-metilbuti -S.e-dihidroespiroíbenzofl 3,3'-indol]-2'(rH)-ona; indol]-2'(1 'H)-ona; (3i?)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indol^'-ona; (3 ?)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ^-biS^-b'jdifuran-S.S'-indoll^'íl 'W)-ona; (3S)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3S)-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro-[benzoll ^-b.S^-b'Jdifuran-S.S'-indoll- ír^-ona; 7'-cloro-1 '-[(2/:?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'-?G ???]-2'(1 'H)-ona; 7'-fluoro-1 -[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzoIl ^-b^^-b'ldifuran-a.a'-indolJ^'íl 'HJ-ona; 4'-fluoro-7'-metil-1 '-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b']- difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b^Ab'ldifuran-S.S'-indoll^'í Hí-ona; 1 '-[2-(2-???-1 ,3-oxazol¡din-3-¡l)et¡l]-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-piridin-2-ilbencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; r-Ípirimidin^-ilmeti -S.e-dihidroespirolbenzofl ^-biS^-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(pirimidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b.5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(pirazin-2-ilmetil)-5,6-dihidroesp'iro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-S.S'-indoll^ r^ -ona; 1 '-[(7-fluoro-1-benzofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rry)-ona; 1 '-(piridazin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- ?:5,4-£)> difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b-:5Ab1difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-[3-(benciloxi)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^xr^-ona; 1 '-[(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b uran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(2 --benzotriazol-2-¡lmet¡l)-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b uran-3,3^ndol]-2'(rH)-ona; 2- [(2'-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5>4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]benzoato de metilo; 3- [(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]benzoato de metilo; 4- [(2'-oxo-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5I4-b,]difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoato de metilo; 1'-[3-(benciloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-fe:5,4-¿)']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-fluoro-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5^b1difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6'-fluoro-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'tf)-ona; l'-Ípiperidin^-ilmetilJ-S.S-dihidroespiroIbenzotl ^-b^^-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; clorhidrato de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dihidroespirolbenzo-tl ^-toiS^-bldifuran-S.S'-indol^'ír/^-ona; -[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3 ndol]-2'(rH)-ona; 1 '-[(1-metilpipendin-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5I4-b']difuran-3l3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico; 1 '-{4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-fe]difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I 'H)-ona; 1 (5-piridin-4-ilfuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-(4-piridin-3-ilbencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1-[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-[3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5^b uran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{3-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-5,6-dihidro-espiro[benzo[1 I2-b:5,4-b']difuran-3)3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-{4-(5-metil-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)benc¡l}-5,6-dih¡droesp¡ro-[benzo[1 ,2-b:5,4-bldifuran-3,3Mndol]-2 1 )-ona; ácido 2-[(2'-oxo-5)6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico; ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-to:5>4-61difuran-3,3'-indol]-1 '(2'/- )-il)metil]benzoico; 1'-(3-hidroxipropil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 2'-oxo-1 '-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2', 5,6-tetrahidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-4'-carbonitrilo; 2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2',5,6-tetrahidroespirotbenzotl ^-b^^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^'-carbaldehido; 4'-[(dimetilamino)metil]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiroIbenzoíl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona; 4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-r-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 4'-amino-1'-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]^^ 'H)-ona; 1'-(morforin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rAV)-ona; 1'-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ I 'r^-ona; 1 '-{[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; l'-metil-S.e-dihidroespiroIbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]^'- (1 'W)-ona; 1 '-[4-(1 H-tetrazol-5-il)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ r^-ona; 1'-(3-hidroxibencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran- 3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 1 '-(4-morfolin-4-ilbencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(pirrolidin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; ?/-(1 -metilet¡l)-3-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'1-1)-il)metil]pirrolidin-1-carboxamida; (3S)-1 '-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5^b1difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; (3f?)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]-5,6-dih¡droespiro-[benzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indon^ I'HJ-ona; (3f?)-1'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroesp'iro-[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolj^'íl 'H)-ona; (3S)-1 '-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-5,6-d¡h¡droespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[(2S)-1-metil-5-oxop¡rrol¡din-2-¡l]met¡l}-5,6-d¡h¡droesp¡ro-[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ I 'H)-ona; A/-(c¡clohex¡lmet¡l)-3-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5l4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-r(2'H)-il)met¡l]benzamida; /V-(2-metox¡etil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]benzamida; A/-hex¡l-/V-metil-3-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1 '(2'W)-il)metil]benzamida; /V-(2-etilbutil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1'(2'/- -il)metil]benzamida; /V-(2,4-dimetilfenil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-A/-(2-fenilpropil)benzamida; /V-[(1S)-1-ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida; A/-[(1R)-1-ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:514-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(4-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(2-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzamida; /V-(2,4-dimetilfenil)-2-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 >2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida; A/-(2-metoxifenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; / Z-(2-fluorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida; / Z-(3-clorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida; /N/-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzamida; /\/-heptil-2-[(2'-oxo-5l6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 l2-b:5l4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(2-clorobencil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-¡l)met¡l]benzam¡da; 1 '-[2-(piperidin-1 -ilcarbonil)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5^b1difuran-3,3^ndol]-2 1 'H)-ona; A/-butil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 )2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-¡ndol]-1'(2'H)-il)met¡l]benzam¡da; /V-(3-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(2,3-dimetilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; /V-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll-l^'f^-i metillbenzamida; /V-(3-clorobencil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; A/-[2-(4-clorofenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b-:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(2-metoxifenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-N)metil]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]-/\/-[2-(tr¡fluoromet¡l)fenil]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 I2-b:5,4-b,]difuran-3>3,-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]-/\/-fen¡lbenzam¡da; A/-metil-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]benzam¡da; A/-(2-fluorofenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1 \2'H)-¡l)met¡l]benzam¡da; 4-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-¡l)met¡l]-/V-(2-tiofen-2-¡letil)benzam¡da; 4-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]benzam¡da; A/-(2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-il)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1'(2' V)-¡l)met¡l]benzamida¡ 1'-[4-(morfol¡n-4-ilcarbon¡l)benc¡l]-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ rHJ-ona; W-(2-etilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2,H)-il)metil]benzamida; /V-(2,6-dimetilfen¡l)-4-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]benzam¡da; A/-(3-fluorofenil)-4-[(2,-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3,-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]benzamida; A/-(2,4-d¡metilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)mettl]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-/V-(tiofen-2-ilmetil)benzamida; A/-etil-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]benzamida; ?/-(2-metox¡et¡l)-4-[(2,-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]-difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(2-etoxietil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzamida; /V-ciclobutil-4-[(2-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 I2-b:5,4-b']difuran-3,3-indol]-1 (2H)-il)metil]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5l4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]-A/-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida; /V-(3-fluoro-2-metNfenil)-4-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b-:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; A/-(2-etilbutil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; 2-(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '-(2'H)-il)acetamida; A/-(4-etilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-N)acetamida; /V,/V-dietil-2-(2,-oxo-5I6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5>4-b,]difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)acetamida; /S/-(3,3-dimetilbutil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)acetamida; /V-[3-(1-metiletoxi)propil]-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b-:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)acetamida; 2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3l3,-indol]-1 '-(2'/- )-il)-A/-propilacetamida; /\Z-metil-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)-/\/-fenilacetamida; /V-(2,5-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5)4-b']difuran-3,3,-indol]-r(2'AV)-il)acetamida; N-(2,4-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)acetamida; /V-(2,3-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida; A/-(2l6-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5l4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2,H)-il)acetamida; ácido 5-[(2'-???-5,6^??^G?85??G?^????[1 ,2^:5,4^^???G3?-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]furan-2-carboxilico; /S/,/\/-dimetil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'/- )-il)metil]furan-2-carboxamida; 3,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]furan-2-carboxamida; 2-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5I4-b']difuran-3,3,-indol]- 1 '(2'/-/)-¡l)met¡l]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; W,/\/-dimetil-2-[(2'-oxo-5)6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'W)-il)meti|]-1.3-oxazol-4-carboxamida; 1'-[(2S)-2-hidroxipropil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(2S)-2-(benciloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b difuran-3,3^ndol]-2'(1'tf)-ona; 1'-{(2S)-2-[(4-fluorobencil)oxi]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-[(2S)-2-(piridin-2-ilmetoxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; l'-ÍS-hidroxibuti -S.e-dihidroespiroíbenzotl S.S'-indoll^'O'HJ-ona; l'^^^-trifluoro-S-hidroxibuti -S.e-dihidroespiroIbenzotl ^-biS^-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '-(2'H)-il)propanal; clorhidrato de 1 '-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ^-biS^-b^difuran-S^ -indolJ^ I 'H)-ona; clorhidrato de 1 '-{3-[butil(metil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indo^'O 'H)-ona; clorhidrato de 1'-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3I3'-indol]-2'(1 'H)-ona; clorhidrato de 3-{[3-(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)propil]am¡no}propanonitr¡lo; 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1'-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-S.e-dihidroespirotbenzoIl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^ I' -ona; 4'-[(E)-2-(4-fluorofenil)eten¡l]-1'-[(2 ?)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-S.e-dihidroespiroIbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^'íl 'HJ-ona; 4'-dibenzo[/b,cí]t¡ofen-4-il-r-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 4'-(1-benzotiofen-3-il)-1'-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5)4-b,]d¡furan-3,3'-¡ndol]-2,(1'/-/)-ona; 4'-(1-metil-1H-¡ndol-5-¡l)-1'-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1'/-/)-ona; 4'-[3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fen¡l]-r-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-S.e-dihidroespirotbenzoIl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indolj^'í ^ -ona; 4'-(4-fenoxifenil)-1'-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirotbenzoIl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol^ I 'HJ-ona; 4'-[4-(2-metilpropoxi)fenil]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirofbenzoIl ^-biS^-b'Jdifuran-a.a'-indolJ^ rHJ-ona; 4'-(4-butoxifenil)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indo^ r/^-ona; 4'-(4-metox¡fenil)-r-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 I2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 4'-pirimidin-5-il-1'-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-5,6- dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5 b difuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 4'-[6-(dimetilamino)pindin-3-il]-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]rnetil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 6'-(difenilmetil)-2',3',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,8'-[1 ,4]dioxino[2,3-/]indol]-7'(6'H)-ona; 3'-(4-metoxibencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,1 '-pirrolo^^-rlquinolinl^ S'^-ona; 2',3,,5,6-tetrahidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,8'-[1 ,4]dioxino[2,3-/]indol]-7,(6,H)-ona; l'-^-íbenciloxiJbencin-S.e-dihidroespiroíbenzofl ^-biS^-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2-[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b']difuran-3)3'-indol]-1 '(2'H)-il)propil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona; l'-ÍS-aminopropi -S.e-dihidroespiroIbenzoll 3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; /\/-[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b,]difuran-3>3'-indol]-1 ,(2' -/)-il)propil]-2-(trifluorometoxi)benzamida; o 1 '-(4-hidroxibencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (III) en donde L es -CH2- y M es -O-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (III) seleccionado de: 1 p¡r¡d¡n-2-ilmet¡l)-6,7-dihidroespiro[benzo[1,2-b:4,5-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; r-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidroespiro[benzo[1 >2-b:4,5-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; o 1 '-[(2f?)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-6,7-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:4,5-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (IV) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (IV) en donde cada R8 es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, bromo, cloro, ciano, flúor, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benciloxi, 1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, amino(hidroxiimino)metilo o (pirrolidin-3-il)amino.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (IV) en donde dos grupos R8, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de dioxinilo, un anillo fusionado de tienilo, un anillo fusionado de 1 ,1-dioxotienilo, un anillo fusionado de 1 ,2,5-oxadiazolilo, un anillo fusionado de tetrahidropiranilo, un anillo fusionado de 2,3-dihidropirazinilo, un anillo fusionado de 3-metil-4,5-dihidroisoxazolilo, o un anillo fusionado de pirazinilo, y el grupo R8 restante, si estuviera presente, es hidrógeno, hidroxi, bromo, cloro, ciano, flúor, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1 - metiletoxi, 2-metox¡etox¡, benciloxi, 1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilox¡, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, am¡no(h¡droxüm¡no)met¡lo, o (p¡rrolid¡n-3-il)am¡no.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (IV) seleccionado de: 1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-g]quinoxalin-8,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; 1-(difenilmetil)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3- ][1]benzofuran]-2'(rH)-ona; 5,5'-dióxido de 1-(difenilmetil)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-f][1]benzofuran]-2'(1'H)-ona; 5,5'-dióxido de espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-/][1]benzofuran]-2'(r/-/)-ona; 5,5'-dióxido de 1-(piridin-2-ilmetil)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-r][1]benzofuran]-2'(1'/- )-ona. 1'-(4-metoxibencil)-3-metilespiro[furo[2,3-r][1 >2]benzoisoxazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 5-(benc¡loxi)-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(difenilmet¡l)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona¡ e-bromo-l '-ídifenilmeti espirotl-benzofuran-S.S'-indoll^'ír/-/)- ona; 1 difenilmetil)-5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'-(rH)-ona; 6-(benciloxi)-1 '-(difenilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-5-fluoro-6-metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; r-(difenilmetil)-5-fluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-6-metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6-(benciloxi)-1 '-(3-metilbutil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 6-bromo-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1 -benzofuran-3,3*-¡ndol]-2'(rH)-ona; 5- bromo-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1-benzofuran-3,y-\ndo\]-2'{rH)-ona 6- metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2,(1 'H)-ona; 6-bromoespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5- fluoro-espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2,(1 '/-/)-ona; 6- metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-hidroxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(difen¡lmet¡l)-6-h¡drox¡esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 3-{[1-(difenilmetil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-¡l]oxi}p¡rrolidin-1-carbox¡lato de ter-butilo; 3-[(2'-oxo-1 \2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; (3S)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3R)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-metoxi-5-metil-1'-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-metoxi-5-metil-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-metoxi-5-metil-1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1 '-bencil-5-fluoro-6-metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'( 1 '/-/)-ona; 6-metoxi-1 '-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]espiro[1 -benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 6-bromo-1'-[1'-(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]espiro[1-benzofuran-3,3*-¡ndol]-2'(rH)-ona; 6-fluoro-5-metoxi-1 '-{[5-(trifluoromet¡l)furan-2-¡l]metil}esp¡ro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5,6-dimet¡l-1'-(tetrah¡dro-2/-/-p¡ran-2-ilmet¡l)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 5,6-dimetil-1'-(tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-¡lmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 5,6-d¡met¡l-1'-(piridin-2-¡lmet¡l)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona; 5- fluoro-6-metoxi-1 '-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-¡lmet¡l)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona¡ 5-fluoro-6-metox¡-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1 -benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 5,6-d¡fluoro-1'-(p¡rid¡n-3-¡lmetil)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona; S.e-difluoro-l'-ÍIS-ítrifluorometi furan^-illmetHJespiroIl-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6- metox¡-1'-(p¡ridin-2-¡lmet¡l)espiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]- 2'(1'H)-ona; 6-metox¡-1'-(pir¡d¡n-3-ilmet¡l)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona; 6-metoxi-1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[1-benzofuran-S^-indolJ-^ HJ-ona; 6-metoxi-1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 6-amino- -[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]esp'iro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; /V-{2'-oxo-r-[(2R)-tetrahidrofuran-2-Nmetil]-1'l2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il}metanosulfonamida; 6-hidroxi-r-(3-metilbutil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-hidroxi-1'-(3-metilbutil)-5-(trifluoroacetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (3 ?)-3-[(2'-oxo-1 '-{[5-(trifluoGomet¡l)furan-2-¡l]met¡l}-rl2,-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; 6-[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-ilamino]-1 '-{[5-(tr¡fluoromet¡l)furan-2-il]met¡l}-espiro[1-benzofuran-3,3'-indol)-2'(1'/- -ona; 6-hidroxi-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-S.S'-indol^'Cr^-ona; 6-(1-metiletoxi)-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rW)-ona; (3S)-3-[(2'-oxo-1,-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,,2'- d¡h¡droespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-¡l]oxi)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de ter-butilo; clorhidrato de 6-[(3S)-pirrolidin-3-ilox¡]-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol)-2'(1 '/-/)-ona¡ (3R)-3-({2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-1 ',2 -dihidroesp¡ro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; clorhidrato de 6-[(3 )-pirrolidin-3-iloxi]-1 '-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3>3'-indol]-2'(1'H)-ona; 3-[(2'-oxo-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; cloruro ácido de (3S)-6-metoxi-5-metil-1'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; cloruro ácido de (3R)-6-metoxi-5-metil-1'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-hidroxi-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 \2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; r-ídifenilmetiO^'-oxo-l '^'-dihidroespiroIl-benzofuran-S.S'-indol]- 6-carbonitrilo; 1'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(r- H)-ona¡ 1'-(difenilmetil)-6-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 5- (benciloxi)-1'-(difenilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1'-(difen¡lmet¡l)-5-hidrox¡espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1'-(difenilmetil)-5-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1'-(difenilmet¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3- ][1 ,4]benzod¡ox¡n-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; l'-ídifenilmeti espiroIfurop^-ej^.l .SJbenzoxadiazol-e.S'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 6- cloro-1'-(d¡fenilmetil)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[3,2- J[1 ,4]benzod¡ox¡n-9,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1-(d¡fen¡lmetil)-7,8-d¡h¡dro-6/-/-esp¡ro[furo[2,3-g]cromen-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; r-ídifenilmeti espiroIfurop.S-gJquinoxalin-e.S'-indoll^'írHJ-ona; 6-metox¡-2'-oxo-1 ',2'-d¡hidroesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1 ',2'-dihidroesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5- carbonitrilo; 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo; 2,3-dihidroespiro[furo[3,2- ][1 ,4]benzodioxin-9>3'-indol]-2,(rH)-ona; 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 6-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5- (2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-/][1 l4]benzodioxin-7,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona; espiro[furo[2,3-g]quinoxalin-8,3'-indol]-2'(1'/- )-ona; 2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo; 1 '-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo; 1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; f-ipiridin-S-ilmeti espiroIfurolS^-eJ^ ^jbenzoxadiazol-e^'-indol]-2'(1'H)-ona; 4- [(5l6-difluoro-2'-oxoespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-r(2'/- -il)metil]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ter-butilo; 6- (2-metoxietoxi)-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5- (2-metoxietoxi)-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'- ¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-^[1 ,4]benzodioxin-7,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- ,4]benzodioxin-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; B-metoxi-l'-í^metoxibenci ^'-oxo-l'^'-dihidroespirofl-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbon¡trilo; 6-metoxi-2'-oxo-1 '-(p¡ndin-2-ilmetil)-1 ',2'-d¡h¡droesp¡ro[1 -benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbonitr¡lo; S-fluoro^'-oxo-l'-Ípiridin^-ilmetilJ-l'^'-dihidroespiroIl-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbon¡trilo; 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil)-1 ',2'-d¡h¡droesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbon¡trilo; 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-1 ',2'-d¡hidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-r,2'-d¡h¡droesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbonitr¡lo; l'^-bromobencilJ-S.e-difluoroespirotl-benzofuran-S.S'-indol]- 2'(1'-H)-ona; 5,6-difluoro-1'-(3-met¡lbutil)espiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 5,6-d¡fluoro-1'-(pir¡d¡n-2-¡lmetil)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona; 5,6-difluoro-1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 1'-{[5-(benciloxi)pindin-2-il]metil}espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazol-8,3'-¡ndol]-2'(r/- -ona; 6-(2-metox¡etoxi)-1'-[2-(2-metox¡etoxi)etil]espiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 5- (2-metoxietox¡)-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 1'-{[3-(tnfluorometil)p¡ndin-2-¡l]met¡l}esp¡ro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxad¡azol-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2- ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-(p¡perid¡n-4-ilmet¡l)espiro[1 benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; clorhidrato de 5,6-difluoro-1 '-[(1 -metilp¡perid¡n-4-il)metil]esp¡ro[1 benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; /V.e-dihidroxi-l'^-metoxibenci ^'-oxo-l'^'-dihidroespiroll-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbox¡midamida; 6- h¡drox¡-2'-oxo-1 '-[(2f?)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-1 ',2'-d¡h¡droespiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbon¡trilo; e-hidroxi^'-oxo-l'-^-ítrifluorometi bencilJ-l'^'-dihidroespirotl-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbon¡trilo; 1'-[(5-cloro-2-tienil)met¡l]-5-(6-metoxipiridin-3-¡l)espiro[1- benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'W)-ona; clorhidrato de 5,6-difluoro-1 '-{4-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]bencil}-espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona¡ 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1'H)-ona; 7,8-d¡hidro-6H-espiro[furo[2,3-sf]cromen-3,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; e-cloro^.S-dihidroespirotfurofS^-^l ^lbenzodioxin-Q.S'-indol]- 2'(1'H)-ona¡ espirotfuro^^-el^.l.Slbenzoxadiazol-e.S'-indoll^'ír^-ona; 6-cloro-1,-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3)2-/][1 ,4]-benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dih¡droespiro[furo[3,2- ][1 )4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 9-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1'/- )-ona; 9-fluoro-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 9-fluoro-1'-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ 6-cloro-1'-{[3-(tnfluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-/l[1 ,4]benzodioxin-9>3,-¡ndol]-2'(rH)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (V) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (V) seleccionado del grupo que consiste en: 1 '-(difenilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-/7][1 ,5]-benzodioxepin-g.S'-indoll^l'/^-ona; 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-/?][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; r-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-A7][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona; r-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2/-/-espiro[furo[2,3- i][1 ,5]-benzodioxepin-9,3'-indol]-2'/-/)-ona¡ r-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-r>][1.SJbenzodioxepin-Q.S'-indoll^'íl 'H)-ona; 1'-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3- ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2\1 'H)-ona; o 1 '-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3- .SJbenzodioxepin-g.S'-indol^'íl 'H)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (VI) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VI) en donde Z es -O- o -N(H)- y R 0a es hidrógeno o metilo.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VI) en donde Z es -O- y R10 es metilo.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VI) en donde Z es -N(H)- y R10a es hidrógeno.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VI) seleccionado de: 1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-espiro[furo[3,2- ]indazol-5,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-1 H-espiro[furo[3,2- ]indazol-5,3'-indol)-2'- (1 'H)-ona; 1 '-((3-(trifluoromet¡l)piridin-2-il)metil)-1 ,6-dihidroespiro-[furo[3,2- l-indazol-5,3'-indolin]-2'-ona; 1'-(4-metoxibencil)-3-met¡lespiro[furo[3,2-r][1 ,2]benzoisoxazol-S^-indolj^CrHJ-ona; 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(rH)-ona; 3-metil-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2- ]-[1 ,2]benzo¡soxazol-5,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; S-metil-l '-Ípiridin^-ilmeti espirotfurolS^-^fl ^lbenzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-metil-1 '-(pir¡din-3-¡lmetil)espiro[furo[3,2-/][1 ,2]benzo¡soxazol-5,3'- núo\]-2'{VH)-ona; 3-metil-r-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2- ][1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'/- -ona; 1 '-(4-isoxazol-5-ilbencil)-3-metilespiro[furo[3,2-/][1 ,2]- benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 3-metil-1 '-[2-(trifluorometil)benc¡l]esp¡ro[furo[3,2-/][1 ,2]-benzo¡soxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 3-met¡l-1'-{[3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]metil}espiro[furo[3,2-^-[1 ^Jbenzoisoxazol-S.S'-indol^ I 'H)-ona; 1 '-[2-(2-metoxietoxi)et¡l]-3-metilespiro[furo[3,2-/][1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 3-metil-1'-(3-met¡lbut¡l)esp¡ro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5(3'-indol]-2'(1'H)-ona; 3-metil-1'-(p¡raz¡n-2-¡lmetil)esp¡ro[furo[3,2-/][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 1'-[(3-fluoropindin-2-il)metil]-3-metilespiro[furo[3,2- ][1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 2-[(3-met¡l-2'-oxoespiro[furo[3,2-/][1 ,2]benzo¡soxazol-5,3'-indol]-1'(2'H)-il)met¡l]-1 ,3-oxazol-4-carbox¡lato de metilo; ácido 2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2-/][1 ,2]benzoisoxazol-5,3' indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico; A/,/V-dimetil-2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2- ][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1 '(2'/-/)-¡l)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; S^-IÍS-metil^'-oxoespirolfurotS^-^tl ^lbenzoisoxazol-S.S'-indol]-1 '(2' -/)-il)metil]fenil}-3-oxopropanonitr¡lo; o clorhidrato de 1'-[4-(3-amino-1H-pirazol-5-il)bencil]-3 metilesp¡ro[furo[3,2-r][1 ,2]benzoisoxazol-5>3'-indol]-2'(1'H)-ona.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VI) en donde R10a es -NH2.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VI) seleccionado de: 3-amino-1 '-(4-metoxibencil)esp¡ro[furo[3,2-/][1 ,2]benzoisoxazol- 5,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 3-amino-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-/j[1 ,2]benzoisoxazol-S.S'-indo^ I 'HJ-ona; 3-amino-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-y [1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; o S-amino-l '-^-ítrifluorometilJbencilJespirotfuroIS^^ ]-[1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (VII) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VII) en donde Y es -O-.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (VII) en donde Y es -S-.
De esta modalidad, otra modalidad es un compuesto de fórmula (VII) seleccionado de: 2-metilespiro[furo[2,3- |[1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; r-idifenilmeti ^-metilespirotfuro^^-flll ^lbenzoxazol-?^'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 2-metilespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 2-met¡l-1'-(3-metilbut¡l)espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 2-met¡l-r-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)esp¡ro[furo[2,3-][1 ,3]-benzot¡azol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2-met¡l-1'-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]espiro[furo[2,3-r][1 ,3]-benzoxazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 2-metil-1'-(pindin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzotiazol-7,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; o 1'-[(5-cloro-1-metil-1H-¡midazol-2-il)metil]-2-metilesp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1 "H)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (VIII) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VIII) en donde W es un enlace directo.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VIII) seleccionado de: r-(difenilmetil)-1-met¡lespiro[furo[3,2-r][1 ,3]benzoxazol-7l3,-indol]-2,2'(1H,1'H)-diona; l-metilespiroIfurolS^-^I .Slbenzoxazol^.S'-indo^^'ÍIH.I'H)-diona; o 1-metil-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-r][1 l3]-benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1H,rH)-diona.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VIII) en donde W es -CH2-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (VIII) seleccionado de: 1 '-(difenilmetil)-l -metil-1 H-espiro[furo[3,2-gf][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2,2'(1'H,3H)-diona; 1 -metil-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8, 3'-indol]-2,2'(1'H,3W)-diona; o 1 -metil-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-espiro[furo[3,2-gr]-[1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2,2'(1'H,3H)-diona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (IX) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (IX) en donde U es un enlace directo.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (IX) seleccionado de: 1'-(d¡fenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-r][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1'H,3H)-diona; S-metilespiroIfuro^.S-^I .Slbenzoxazol-y.S'-indoll^^'íl'H.SH)-diona; 3-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]met¡l}espiro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1 'H,3H)-diona; o 3-metil-1 '-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-2 --espiro[benzofuro- [6,5-^xazol-7,3'-indolin]-2,2'(3A7,6H)-diona.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (IX) en donde U es -CH2-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (IX) seleccionado de: 4-metil-4,7-dihidroespiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]oxazin-8,3'-indolin]-2',3(2H)-diona; o 4-metil-1 '-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2/-/-espiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2',3(1 'H,4H)-diona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (X) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención, que es 1'-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[benzo[1 ,2-í):5l4-í)']d¡furan-3,3'-indol]-2',5(1'H,6H)-diona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (XI) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) en donde tanto V como Y son -CH2-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) seleccionado de: l-ídifenilmeti -S'.e'J'.e'-tetrahidroespiroIindol-S.S'-nafto^.S-fe]-furan]-2(1H)-ona; 5',6',7',8'-tetrahidroespiro[indol-3,3'-nafto[2,3-¿)]furan]-2(1/- -ona; 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5',6',7',8'-tetrahidroespiro[indol-3 , 3'-nafto[2 , 3-b]f uran]-2( 1 H)-ona .
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) en donde V es -O- y Ves -N(CH3)-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) seleccionado de: clorhidrato de 1-metil-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; o clorhidrato de 1-metil-1 (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) en donde V es -N(CH3)- y Y es -O-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) que es 4-metil-1'-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-esp¡ro[furo[2,3-gr][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(r/-/)-ona.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) en donde V es -CH2- y Ves -O-.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XI) seleccionado de: -ipiridin^-ilmeti - ^-dihidro-eH-espiro-ffuro^^-gJcromen-S^'-indol]-2'(1'H)-ona; o 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-7,8-dihidro-6 -/-espiro[furo-[2,3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(rH)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (XII) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XII) seleccionado de: 6-metil-1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-/]-indol-8,3'-indol]-2\7(1 'H,6H)-diona; o 6-metil-2,3-dihidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-/]indol-8,3'-indol]-2',7(rH,6H)-diona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (XIII) como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (XIII) seleccionado de: 1'-(difenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]metil}-7,8-dihidroesp¡ro[1 ,4-dioxino[2,3-g][1 ,3]-benzodioxin-4,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-gf]cromen-5,3'-indol]-2'(rH)-ona; o 1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3,6,7-tetrahidroespiro-[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (la): en donde: R15 es como se define para R1, R3, R5, R7, R9, R10, R1 , R 2, R13 o R 4 en los compuestos de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII), fórmula (VII), fórmula (VIII), fórmula (IX) y fórmula (XI), respectivamente, como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención; R16 es como se define para R2, R4 o R6 en los compuestos de la fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III), respectivamente, como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención; y es un anillo fusionado seleccionado de los siguientes: en donde J, K, L, M, U, V, W, Y y Z son como se describe para los compuestos de la fórmula (I), fórmula (III), fórmula (VI), fórmula (VII), fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (XI) y fórmula (XIII), como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención; o es un solo sustituyente (es decir, no es un anillo fusionado) sobre el anillo de fenilo, seleccionado de -N(R25)R27, -OR30 o -C(0)R31, en donde R26 y R27 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; R30 es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, y R31 es alquilo o haloalquilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.
Otra modalidad de la invención es un método de tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o una afección en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas, y combinaciones de las mismas, y en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad de esta modalidad es en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor de quimioterapia, dolor de trauma, dolor quirúrgico, dolor posquirúrgico, dolor del parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor dental, dolor mediado centralmente, cefalea crónica, cefalea de migraña, cefalea de los senos paranasales, cefalea de tensión, dolor de miembro fantasma, lesiones de nervio periférico, y combinaciones de las mismas.
Otra modalidad de esta modalidad es en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por el tratamiento de VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartrítis, aterosclerosis, distonía paroxistica, síndromes de miastenia, miotonía, hipertermia maligno, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxina del canal de sodio, eritermalgia familiar, eritermalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o trauma neuronal, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular.
Otra modalidad de la invención es el método de tratamiento del dolor en un mamífero, preferiblemente un humano, mediante la inhibición del flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en el mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la invención es el método de tratamiento o prevención de la hipercolesterolemia en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la invención es el método de tratamiento o prevención de la hiperplasia prostética benigna en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la invención es el método de tratamiento o prevención del prurito en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la invención es el método de tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de una modalidad de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la invención es el método de reducción del flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en una célula de mamífero, en donde el método comprende poner en contacto la célula con una modalidad de un compuesto de la invención como se indica arriba, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.
Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se describen abajo más detalladamente en la sección de Preparación de los Compuestos de la Invención.
UTILIDAD Y ANÁLISIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención modulan, preferiblemente inhiben, el flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero, especialmente en un humano. Cualquiera que sea tal modulación, ya sea inhibición parcial o completa o prevención del flujo iónico, algunas veces se le refiere aquí como "bloqueo", y los compuestos correspondientes como "bloqueadores" o "inhibidores". En general, los compuestos de la invención modulan la actividad de un canal de sodio hacia delante, inhiben la actividad dependiente de voltaje del canal de sodio, o reducen o previenen el flujo del ion sodio a través de una membrana celular, impidiendo la actividad del canal de sodio, tal como el flujo iónico.
Los compuestos de la invención inhiben el flujo de iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje. Preferiblemente los compuestos son modificadores dependientes del estado o frecuencia de los canales de sodio, que tienen una baja afinidad por el estado en reposo/cerrado y una alta afinidad por el estado desactivado. Probablemente estos compuestos interaccionan con sitios traslapados localizados en la cavidad interna del poro conductor de sodio del canal, de forma similar a la que se describe para otros bloqueadores del canal de sodio dependientes de estado (Cestele, S., et al., op. cit.). Probablemente también estos compuestos interaccionan con sitios fuera de la cavidad interna y tienen efectos alostéricos sobre la conducción del ion sodio a través del poro del canal.
Cualquiera de estas consecuencias puede ser finalmente la responsable del beneficio terapéutico general provisto por estos compuestos.
Por consiguiente, los compuestos de la invención son bloqueadores del canal de sodio y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones en mamíferos, preferiblemente humanos y otros organismos, incluso todas aquellas enfermedades y afecciones humanas que son el resultado de una actividad biológica aberrante del canal de sodio dependiente de voltaje, o que pueden ser aliviadas modulando la actividad biológica del canal de sodio dependiente de voltaje.
Como se define aquí, una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio se refiere a una enfermedad o afección en un mamífero, preferiblemente un humano, que se alivia por la modulación del canal de sodio e incluye, sin limitación, dolor, afecciones nerviosas centrales como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; afecciones neuromusculares como el síndrome de las piernas inquieta y parálisis de músculo o tétanos; neuroprotección contra accidente cerebrovascular, trauma neuronal y esclerosis múltiple; y patologías del canal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas, para el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal de sodio en mamíferos, preferiblemente humanos, y preferiblemente enfermedades relacionadas con dolor, afecciones nerviosas centrales como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; afecciones neuromusculares como el síndrome de las piernas inquietas y parálisis de músculo o tétanos; neuroprotección contra accidente cerebrovascular, trauma neuronal y esclerosis múltiple; y patologías del canal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar, administrando a un mamífero, preferiblemente un humano en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un bloqueador del canal de sodio que modula, especialmente inhibe.
Por consiguiente, la presente invención provee un método para el tratamiento de un mamífero, o para proteger a un mamífero del desarrollo de una enfermedad mediada por el canal de sodio, especialmente el dolor, que comprende administrar al mamífero, especialmente un humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en donde el compuesto modula la actividad de uno o más canales de sodio dependientes de voltaje.
El valor general de los compuestos de la invención en la mediación, especialmente inhibición, del flujo iónico del canal de sodio, se puede determinar usando las pruebas descritas abajo en la sección de Pruebas Biológicas. Alternativamente, el valor general de los compuestos en el tratamiento de afecciones y enfermedades en humanos puede ser establecido en modelos de animal estándares industriales para mostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento del dolor. Se han desarrollado modelos de animal de afecciones de dolor neuropático humano que resultan en déficits sensoriales reproducibles (alodinia, hiperalgesia y dolor espontáneo) durante un período sostenido que puede ser evaluado por análisis sensorial. Estableciendo el grado presente de alodinia e hiperalgesia mecánica, química e inducida por temperatura, se pueden modelar varias afecciones fisiopatológicas observadas en los humanos permitiendo la evaluación de las terapias farmacológicas.
En modelos de rata de daño de nervio periférico la actividad ectópica del nervio dañado corresponde a los signos de conducta del dolor.
En estos modelos, la aplicación intravenosa del bloqueador del canal de sodio y el anestésico local lidocaína puede suprimir la actividad ectópica y revertir la alodinia táctil a concentraciones que no afectan la conducta general y la función motora (Mao, J y Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). La escalación alimétrica de las dosis eficaces en estos modelos de rata se traduce en dosis similares que muestran ser eficaces en los humanos (Tanelian, D.L. y Brose, G.T., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). Además, actualmente el Lidoderm®, lidocaína aplicada en forma de un parche dérmico, es un tratamiento aprobado por la FDA para la neuralgia postherpética (Devers, A. y Glaler, B.S., Clin J. Pain (2000), 16(3):205-8).
Una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio también incluye el dolor asociado con el VIH, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringea, neuropatía secundaria a infiltración metastásica, adiposis dolorosa, lesiones tálamicas, hipertensión, enfermedad autoinmune, asma, adicción a las drogas (por ejemplo, opiáceos, benzodiazepina, anfetamina, cocaína, alcohol, inhalación de butano), enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro de la memoria asociado con la edad, síndrome de Korsakoff, restenosis, disfunción urinaria, incontinencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurosis, enfermedad gastrointestinal, anemia falciforme, rechazo de transplante, falla cardíaca, infarto del miocardio, lesión de reperfusión, claudicación intermitente, angina, convulsiones, trastornos respiratorios, isquemias cerebrales o miocárdicas, síndrome de QT largo, taquicardia ventricular polimórfica catecoleminérgica, enfermedades oftálmicas, espasticidad, paraplejia espástica, miopatías, miastenia grave, paramiotonia congénita, parálisis periódica hiperkalémica, parálisis periódica hipokalémica, alopecia, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, manía, paranoia, trastorno afectivo estacional, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), fobias, autismo, síndrome de Aspergers, síndrome de Retts, trastorno desintegrativo, trastorno de déficit de atención, agresividad, trastornos de control de impulso, trombosis, preclampsia, falla cardíaca congestiva, paro cardiaco, ataxia de Freidrich, ataxia espinocerebelar, mielopatía, radiculopatía, lupus eritematoso sistémico, enfermedad granulomatosa, atrofia olivo-ponto-cerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódica, miokimia, atrofia palidal progresiva, parálisis supranuclear progresiva y espasticidad, lesión traumática del cerebro, edema cerebral, lesión del hidrocéfalo, lesión de la médula espinal, anorexia nerviosa, bulimia, síndrome de Prader-Willi, obesidad, neuritis óptica, cataratas, hemorragia retinal, retinopatía isquémica, retinitis pigmentosa, glaucoma agudo y crónico, degeneración macular, oclusión de la arteria retinal, corea, corea de Huntington, edema cerebral, proctitis, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, síndrome del intestino irritable, síndrome de Tourette, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Brugado, síndrome de Liddie, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y el dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis diseminada, neuropatía diabética, neuropatía periférica, síndrome de Charcot Marie Tooth, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, condrocalcinosis, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes de miastenia, miotonía, distrofia miotónica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrosis quistica, pseudoaldosteronismo, rabdomiólisis, incapacidad mental, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxina del canal de sodio, eritermalgia familiar, eritermalgia primaria, dolor rectal, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, convulsiones febriles, convulsiones de ausencia (mal de Petit), convulsiones mioclónicas, convulsiones atónicas, convulsiones clónicas, síndrome de Lennox Gastaut West (espasmos infantiles), convulsiones multirresistentes, profilaxis de convulsiones (anti-epileptogénica), síndrome de fiebre mediterránea familiar, gota, síndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o trauma neuronal, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular, y como cualquier anestésico general o local.
Como se usa aquí, el término "dolor" se refiere a todas las categorías de dolor y se reconoce que incluye, sin limitación, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopático, dolor neurálgico, dolor orofacial, dolor de quemadura, síndrome de boca ardiente, dolor somático, dolor visceral, dolor miofacial, dolor dental, dolor de cáncer, dolor de quimioterapia, dolor de trauma, dolor quirúrgico, dolor posquirúrgico, dolor de parto, distrofia simpática refleja, avulsión del plexo braquial, vejiga neurogénica, dolor agudo (por ejemplo, dolor musculoesquelético y postoperatorio), dolor crónico, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, cefalea crónica, cefalea de migraña, migraña hemipléjica familiar, afecciones asociadas con dolor cefálico, cefalea de los senos paranasales, cefalea de tensión, dolor de miembro fantasma, lesión del nervio periférico, dolor posterior a accidente cerebrovascular, lesiones talámicas, radiculopatía, dolor de VIH, dolor postherpético, dolor de pecho no cardiaco, síndrome del intestino irritable y dolor asociado con trastornos del intestino y dispepsia, y combinaciones de los mismos.
Los bloqueadores del canal de sodio tienen usos clínicos además de dolor. Frecuentemente la epilepsia y las arritmias cardiacas son blancos de los bloqueadores del canal de sodio. La evidencia reciente de modelos de animal sugiere que los bloqueadores del canal de sodio también pueden ser de utilidad como neuroprotección contra afecciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o trauma neuronal, y en pacientes con esclerosis múltiple (MS) (Clare, J.J. et al., op. cit. , y Anger, T. et al., op. cit).
La presente invención también se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones tales como hiperplasia prostática benigna (BPH), hipercolesterolemia, cáncer y prurito (comezón).
La hiperplasia prostática benigna (BPH), conocida también como hipertrofia prostática benigna, es una de las enfermedades más comunes que afectan a los hombres que envejecen. La BPH es una afección progresiva que se caracteriza por un agrandamiento nodular del tejido prostático que da como resultado la obstrucción de la uretra. Las consecuencias de la BPH pueden incluir hipertrofia del músculo liso de la vejiga, descompensación de la vejiga, retención urinaria aguda y mayor incidencia de infección del tracto urinario. La BPH tiene un alto impacto sobre la salud pública y es una de las razones más comunes de intervención quirúrgica entre los hombres mayores de edad. Se han hecho intentos para aclarar su etiología y patogénesis, y para ese fin se han desarrollado modelos experimentales. Los modelos espontáneos de animal se limitan al chimpancé y el perro. La BPH en el hombre y el perro comparten muchas características comunes. En ambas especies el desarrollo de BPH ocurre espontáneamente con la edad avanzada y se puede prevenir por medio de castración temprana/prepubertal. Es muy deseable una alternativa médica de la cirugía para tratar la BPH y sus consecuencias.
La hiperplasia epitelial prostética tanto en el hombre como en el perro es sensible al andrógeno y experimenta involución por privación del andrógeno, reanudándose la hiperplasia epitelial cuando se repone el andrógeno. Se ha mostrado que las células que se originan de la glándula prostética expresan altos niveles de canales de sodio controlados por voltaje. Estudios de inmunotinción muestran claramente la evidencia de canales de sodio controlados por voltaje en los tejidos prostéticos {Prostate Cáncer Prostatic Dis. 2005; 8(3):266-73).
La hipercolesterolemia, esto es, el colesterol sanguíneo elevado, es un factor de riesgo establecido en el desarrollo de, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, hiperlipidemia, accidente cerebrovascular, hiperinsulinemias, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares (CVD), isquemia miocárdica y ataque cardiaco. De esta manera, se sabe que la reducción de los niveles de colesterol total en el suero en las personas con altos niveles de colesterol reduce el riesgo de estas enfermedades. En particular, la reducción del colesterol de lipoproteína de baja densidad es un paso esencial en la prevención de las CVD. Aunque existe una variedad de terapias para hipercolesterolemia, existe la necesidad continua y una búsqueda continua en este campo de terapias alternativas.
La invención provee compuestos que son útiles como agentes contra la hiperpercolesterolemia y sus afecciones relacionadas. Los presentes compuestos pueden actuar en una variedad de formas. Aunque no se desea limitarse a ningún mecanismo de acción particular, los compuestos pueden ser inhibidores directos o indirectos de la enzima acil CoA: colesterol acil transferasa (ACAT), lo que resulta en inhibición de la esterificación y transporte del colesterol a través de la pared intestinal. Otra posibilidad puede ser que los compuestos de la invención puedan ser inhibidores directos o indirectos de la biosíntesis del colesterol en el hígado. Es posible que algunos compuestos de la invención puedan actuar como inhibidores tanto directos como indirectos de ACAT y la biosíntesis del colesterol.
El prurito, conocido comúnmente como comezón, es una afección dermatológica común. Aunque las causas exactas del prurito son complejas y poco entendidas, por mucho tiempo se ha reconocido que tienen interacciones con el dolor. En particular, se cree que los canales de sodio probablemente comunican o propagan a lo largo del axón del nervio las señales de comezón a lo largo de la piel. La transmisión de los impulsos de comezón da como resultado la sensación desagradable que produce el deseo o reflejo de rascarse.
Desde el punto de vista de la neurobiología, se cree que existe una complejidad compartida de mediadores específicos, rutas neuronales relacionadas y procesos centrales de la comezón y el dolor, y los datos recientes sugieren que hay un amplio traslape entre los mediadores o receptores periféricos relacionados con el dolor y la comezón (Ikoma et al. Nature Reviews Neuroscience, 7:535-547, 2006). Notablemente, el dolor y la comezón tienen mecanismos similares de sensibilización neuronal en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central, pero presentan también diferencias intrigantes.
Por ejemplo, los estímulos ligeramente dolorosos de la acción de rascarse son eficaces para anular la sensación del prurito. En contraste, los analgésicos como los opioides pueden generar prurito severo. La interacción antagónica entre el dolor y la comezón se puede aprovechar en la terapia del prurito y la investigación actual se concentra en la identificación de blancos comunes para una futura terapia analgésica y antiprurítica.
Se ha mostrado que los compuestos de la presente invención tienen efectos analgésicos en varios modelos de animal en dosis orales que varían de 1 mg/kg a 100 mg/kg. Los compuestos de la invención también se pueden usar para el tratamiento del prurito.
Los tipos de comezón o irritación de la piel incluyen, sin limitación: a) prurito psoriático, comezón debida a hemodiálisis, prurito acuagénico, y comezón causada por trastornos de la piel (por ejemplo dermatitis de contacto), trastornos sistémicos, neuropatía, factores psicógenos, o una mezcla de los mismos; b) comezón causada por reacciones alérgicas, piquetes de insecto, hipersensibilidad (por ejemplo piel seca, acné, eczema, psoriasis), afecciones o lesiones inflamatorias; c) comezón asociada con vestibulitis vulvar; y d) irritación de la piel o efecto inflamatorio causado por la administración de otras terapias, tal como por ejemplo antibióticos, antivirales y antihistamínicos.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de algunos tipos de cáncer sensibles a hormona en un mamífero, preferiblemente un humano, tales como el cáncer de próstata (adenocarcinoma), cáncer de la mama, cáncer del ovario, cáncer testicular, cáncer tiroideo. Se ha mostrado que los canales de sodio controlados por voltaje se expresan en células cancerosas de la próstata y mama. La regulación positiva de Nav1.5 neonatal ocurre como una parte integral del proceso metastásico en el cáncer de mama humano y puede servir como un marcador novedoso del fenotipo metastásico y también como un blanco terapéutico {Clin. Cáncer Res. 1 de agosto de 2005; 11 (15):5381-9). La expresión funcional de subunidades alfa del canal de sodio controlado por voltaje, específicamente Nav1.7, se asocia con un fuerte potencial metastásico en el cáncer de próstata (CaP) in vitro. La inmunotinción de las subunidades alfa del canal de sodio controlado por voltaje usando anticuerpos específicos para la subunidad alfa del canal de sodio, fue evidente en tejidos prostáticos y notablemente más fuerte en pacientes de CaP en comparación con pacientes sin CaP (Prostate Cáncer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de síntomas asociados con BPH en un mamífero, tales como por ejemplo, sin limitación, retención urinaria aguda e infección del tracto urinario.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de algunas perturbaciones endocrinas o endocrinopatías, tales como hiperplasia adrenal congénita, hipertiroidismo, hipotiroidismo, osteoporosis, osteomalacia, raquitismo, síndrome de Cushing, síndrome de Conn, hiperaldosteronismo, hipogonadismo, hipergonadismo, infertilidad, fertilidad y diabetes.
La presente invención produce fácilmente muchos medios diferentes para la identificación de agentes moduladores del canal de sodio que sean útiles como agentes terapéuticos. La identificación de moduladores del canal de sodio se puede hacer usando una variedad de pruebas in vitro e in vivo, por ejemplo midiendo la corriente, el potencial de membrana, el flujo iónico (por ejemplo sodio o guanidinio,) midiendo la concentración de sodio, midiendo segundos mensajeros y grados de transcripción, y usando por ejemplo colorantes sensibles al voltaje, rastreadores radiactivos, electrofisiología de patch-clamp.
Uno de estos protocolos incluye el examen de agentes químicos para determinar su capacidad para modular la actividad de un canal de sodio, identificándolo así como un agente modulador.
Una prueba típica descrita en Bean et ai, J. General Physiology (1983), 83:613-642, y Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141 (1 ):47-54, utiliza técnicas de patch-clamp para estudiar el comportamiento de los canales. Tales técnicas son conocidas para los expertos en la materia y se pueden desarrollar usando la tecnología actual en pruebas de alto o medio rendimiento para evaluar la capacidad de los compuestos para modular la conducta del canal de sodio.
Una prueba de unión competitiva con toxinas conocidas del canal de sodio tales como tetrodotoxina, toxinas alfa de alacrán, aconitina, BTX, etcétera, puede ser adecuada para identificar agentes terapéuticos potenciales con alta selectividad por un canal de sodio particular. El uso de BTX en dicha prueba de unión es muy conocido y se describe en McNeal, E.T., et al., J. Med. Chem. (1985), 28(3):381-8; y Creveling, C.R., et al, Methods in Neuroscience, Vol. 8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), p. 25-37, Academic Press, Nueva York.
Estas pruebas se pueden efectuar en células, o extractos de células o tejidos que expresan el canal de interés en un medio endógeno natural o en un medio recombinante. Las pruebas que se pueden usar incluyen pruebas en placa que miden la afluencia de Na+ a través de marcadores sustitutos, tal como la afluencia de 14C-guanidina, o determinan la despolarización celular usando colorantes fluorescentes, tal como las pruebas fluorescentes basadas en FRET y otras pruebas fluorescentes o una prueba de unión de radiomarcación que utiliza aconitina, BTX, TTX o STX radiomarcados. Se pueden hacer mediciones más directas con sistemas de electrofisiología manuales o automáticos. La prueba de afluencia de guanidina se explica en mayor detalle más abajo en la sección de Pruebas Biológicas.
El rendimiento de los compuestos de prueba es una consideración importante en la elección del análisis por utilizar. En algunas estrategias en donde se van a probar cientos de miles de compuestos no es conveniente el uso de medios de rendimiento bajo. Sin embargo, en otros casos, el rendimiento bajo es satisfactorio para identificar diferencias importantes entre un número limitado de compuestos. Frecuentemente será necesario combinar tipos de prueba para identificar compuestos moduladores del canal de sodio específicos.
Las pruebas electrofisiológicas que utilizan técnicas de patch- clamp se aceptan como un estándar de oro para la caracterización detallada de las interacciones del compuesto del canal de sodio, y como se describe en Bean et al., op. cit. y Leuwer, M., et al., op. cit. Existe un método manual de análisis de bajo rendimiento (LTS) que puede comparar 2-10 compuestos por día; un sistema desarrollado recientemente para el análisis automático de rendimiento medio (MTS) en 20-50 parches (patches) (es decir, compuestos) por día; y una tecnología de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA), que permite el análisis automático de alto rendimiento (HTS) a 1000-3000 parches (es decir, compuestos) por día.
Un sistema automático de patch-clamp utiliza la tecnología de electrodo plano para acelerar la velocidad del descubrimiento de fármacos. Los electrodos planos son capaces de lograr sellos de alta resistencia adheridos a las células, seguido por registros estables de bajo ruido de la célula completa que son comparables a los registros convencionales. Un instrumento adecuado es el PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Una variedad de líneas celulares y técnicas de cultivo, que incluyen células adherentes y también células que crecen espontáneamente en suspensión, están calificadas por tasa de éxito de sello y estabilidad. Las células inmortalizadas (por ejemplo, HEK y CHO) que expresan establemente altos niveles del canal relevante de ion sodio se pueden adaptar a cultivos en suspensión de alta densidad.
Se pueden seleccionar otras pruebas que permitan al investigador identificar compuestos que bloquean estados específicos del canal, tales como el estado abierto, estado cerrado o el estado en reposo, o que bloquean la transición de abierto a cerrado, de cerrado a reposo, o de reposo a abierto. Los expertos en la materia están familiarizados en general con dichas pruebas.
También están disponibles pruebas de unión; sin embargo, estas sólo son de valor funcional y contenido de información limitadas. Los diseños incluyen pruebas tradicionales de unión basadas en filtro radioactivo o el sistema confocal fluorescente disponible del grupo de compañías Evotec OAI (Hamburgo, Alemania), ambas son HTS.
También se pueden usar pruebas de flujo radiactivo. En esta prueba los canales se estimulan para abrir con veratridina o aconitina y se mantienen en un estado abierto estabilizado con una toxina, y los bloqueadores de canal se identifican por su capacidad de impedir la afluencia iónica. La prueba puede utilizar iones 22[Na] y 14[C] radiactivos como rastreadores. Las placas FlashPlate & Cytostar-T en las células vivas evitan los pasos de separación y son adecuadas para HTS. La tecnología de la placa de escintilación también ha desarrollado este método a la conveniencia de HTS. Debido a los aspectos funcionales de la prueba, el contenido de información es razonablemente bueno.
Otro formato mide la redistribución del potencial de membrana usando el kit de potencial de membrana del sistema FLIPR (HTS) disponible de Molecular Dynamics (una división de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este método está limitado a cambios de potencial de membrana lentos.
Pueden originarse algunos problemas del fondo fluorescente de los compuestos. Los compuestos de prueba también pueden alterar directamente la fluidez de la membrana celular y aumentar las concentraciones intracelulares del colorante. No obstante, debido a los aspectos funcionales de la prueba, el contenido de información es razonablemente bueno.
Los colorantes de sodio se pueden usar para medir la velocidad o cantidad de afluencia del ion sodio a través de un canal. Este tipo de prueba provee un contenido de información muy alto con respecto a los posibles bloqueadores de canal. La prueba es funcional y mediría directamente la afluencia de Na+. Se puede utilizar el rojo CoroNa Red, SBFI o verde de sodio (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) para medir la afluencia de Na; todos son colorantes sensibles al Na. Se pueden usar en combinación con el instrumento FLIPR. El uso de estos colorantes en un análisis no ha sido descrito previamente en la literatura. Los colorantes de calcio también pueden tener un potencial en este formato.
En otra prueba, se utilizan sensores de voltaje basados en FRET para medir la capacidad de un compuesto de prueba para bloquear directamente la afluencia de Na. Los sistemas HTS disponibles comercialmente incluyen el sistema VIPR™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, una división de Vértex Pharmaceuticals, Inc.), que se puede usar en conjunto con colorantes FRET, también disponibles de Aurora Biosciences. Esta prueba mide respuestas de subsegundo a los cambios de voltaje. Ño existe el requisito de un modificador de la función del canal. La prueba mide la despolarización e hiperpolarizaciones, y provee salidas radiométricas para cuantificación. Una versión de MTS un poco menos cara de esta prueba utiliza el FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation), en conjunto con colorantes FRET de Aurora Biosciences. También son muy conocidos otros métodos de análisis para los compuestos aquí descritos y están fácilmente disponibles para los expertos en la materia.
Estos resultados proveen la base para el análisis de la relación estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y el canal de sodio. Algunos sustituyentes en la estructura de núcleo del compuesto de prueba tienden a proveer compuestos inhibidores más potentes. El análisis de la SAR es una de las herramientas que ahora pueden utilizar los expertos en la materia para identificar las modalidades preferidas de los compuestos de la invención para usarse como agentes terapéuticos.
Los agentes moduladores así identificados se prueban entonces en una variedad de modelos in vivo para determinar si alivian el dolor, especialmente el dolor crónico u otras afecciones tales como arritmias y epilepsia, hiperplasia prostática benigna (BPH), hipercolesterolemia, cáncer y prurito (comezón), con eventos adversos mínimos. Las pruebas descritas más abajo en la sección de Pruebas Biológicas son útiles para determinar la actividad biológica de los presentes compuestos.
Típicamente, un agente terapéutico exitoso de la presente invención cumplirá algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral debe ser de 20% o más. La eficacia en el modelo de animal es de menos de aproximadamente 0.1 pg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y la dosis humana objetivo es entre 0.1 pg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aunque pueden ser aceptables dosis fuera de esta escala ("mg/kg" significa miligramos del compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al que se le administra). El índice terapéutico (o relación de dosis tóxica a dosis terapéutica) debe ser mayor de 100. La potencia (expresada como un valor de CI50) debe ser menor de 10 µ?, preferiblemente menor de 1 µ?, muy de preferencia menor de 50 nM. La Cl50 ("concentración inhibidora en 50%") es una medida de la cantidad de compuesto necesaria para lograr el 50% de inhibición del flujo iónico a través de un canal de sodio durante un periodo específico en una prueba de la invención. Los compuestos de la presente invención en la prueba de afluencia de guanidina han mostrado valores de CI50 que varían en una escala menor a nanomolar a menor de 10 micromolar.
En un uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar en estudios in vitro o in vivo como agentes ejemplares para fines comparativos, para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento o protección de las diversas enfermedades aquí descritas.
Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de Nav1.1 , Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, o Nav1.9 en una muestra biológica o un mamífero, preferiblemente un humano; dicho método comprende administrar al mamífero, preferiblemente un humano, un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, o poner en contacto una muestra biológica con dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa aquí incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales, o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de Nav1.1 , Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1 7, Nav1.8, o Nav1 ,9 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos para el experto en la materia. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, sin limitación, el estudio de los canales del ion sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores del canal del ion sodio.
Los compuestos de la invención que se exponen arriba en la Breve Descripción de la Invención, como estereoisómeros, enantiomeros y tautómeros de los mismos, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, o las composiciones farmacéuticas aquí descritas que comprenden un excipiente farmacéutico aceptable y uno o más compuestos de la invención, como se describen arriba en la Breve Descripción de la Invención, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, se pueden usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio en un mamífero.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN Y SU ADMINISTRACIÓN La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención aquí descritos. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprende los compuestos de la invención en un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable, y en una cantidad eficaz para modular, preferiblemente inhibir, el flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje, para tratar enfermedades mediadas por el canal de sodio, tales como el dolor, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, de preferencia un paciente humano.
La administración de los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, se puede efectuar mediante cualquiera de las vías de administración de agentes aceptadas para usos similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando un compuesto de la invención con un vehículo, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado, y se puede formular en preparados en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores, geles, microesferas y aerosoles. Las vías de administración típicas de dichas composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral, como se usa aquí, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos estén biodisponibles después de la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administran a un sujeto o paciente tienen la forma de una o más dosis unitarias, en donde por ejemplo una tableta puede ser una sola dosis unitaria, y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede retener una pluralidad de dosis unitarias. Los métodos reales para preparar tales formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes para los expertos en la materia; véase "The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). En cualquier caso, la composición administrada contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente también contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable que incluye cualquier diluente o excipiente adecuado, que incluye cualquier agente que por si solo no induce la producción de anticuerpos nocivos para la persona que recibe la composición, y que se pueden administrar sin mayor toxicidad. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, líquidos como el agua, solución salina, glicerol, etanol, etcétera. Una exposición completa de los vehículos, diluentes y otros excipientes farmacéuticamente aceptables se presenta en "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES" (Mack Pub. Co., N.J., edición actual).
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de un sólido o un líquido. En un aspecto los vehículos son partículas, de modo que las composiciones están por ejemplo en forma de tabletas o polvo. Los vehículos pueden ser líquidos, siendo así las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable, o un aerosol que es útil por ejemplo para administración por inhalación.
Cuando se destina a la administración oral, la composición farmacéutica está preferiblemente en forma sólida o líquida, en las que están incluidas las formas semisólidas, semilíquidas, suspensiones y formas de gel.
Como una composición sólida para administración oral, la composición farmacéutica se puede formular en un polvo, gránulo, tableta comprimida, pildora, cápsula, goma de mascar, oblea, o forma similar. Dicha composición sólida contendrá normalmente uno o más diluentes inertes o vehículos comestibles. Además, pueden estar presentes uno o más de los siguientes auxiliares: aglutinantes como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes como almidón, lactosa o dextrinas; agentes desintegradores como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina; agentes saborizantes como menta, salicilato de metilo o sabor naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina, puede contener además de los materiales del tipo anterior un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un líquido, por ejemplo un elíxir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o para suministro por inyección, como dos ejemplos. Cuando se destinan a la administración oral, las composiciones preferidas contienen, además de los presentes compuestos, uno o más de: un agente edulcorante, conservador, tintura/colorante e incrementador de sabor. En una composición destinada a ser administrada por inyección, se pueden incluir uno o más de: un agente tensoactivo, conservador, agente de mojado, agente dispersante, agente de suspensión, amortiguador, estabilizador y agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes auxiliares: diluentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferiblemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono- o diglicéridos sintéticos, que pueden servir como solvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores, tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El preparado parenteral se puede envasar en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un auxiliar preferido. Una composición farmacéutica inyectable preferiblemente es estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la invención destinada a la administración parenteral u oral debe contener una cantidad tal del compuesto de la invención que se obtenga una dosificación adecuada. Normalmente esta cantidad es de por lo menos 0.01% de un compuesto de la invención en la composición. Cuando se destinan a la administración oral, esta cantidad puede variar entre 0.1 % y aproximadamente 70% del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen entre aproximadamente 4% y aproximadamente 50% del compuesto de la invención. Las composiciones y preparados farmacéuticos preferidos de acuerdo con la presente invención se preparan de tal manera que una dosis unitaria parenteral contenga entre 0.01 % y 10% en peso del compuesto de la invención antes de la dilución.
La composición farmacéutica de la invención se puede destinar a la administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, emulsión, ungüento, o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de lo siguiente: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluentes tales como alcohol y agua, y emulsionantes y estabilizadores. Los agentes espesantes pueden estar presentes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si se destinan a la administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de ¡ontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la invención de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen).
La composición farmacéutica de la invención se puede destinar a la administración rectal, en forma por ejemplo de un supositorio que se funde en el recto y libera el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritante adecuado. Dichas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir varios materiales que modifican la forma física de una dosis unitaria sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Normalmente los materiales que forman la cubierta de recubrimiento son inertes y se pueden seleccionar por ejemplo de azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden encerrar en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de la invención y así ayudar al suministro del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar en esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la invención puede consistir en dosis unitarias que se pueden administrar como un aerosol. El término aerosol se usa para denotar una variedad de sistemas que varían desde los de naturaleza coloidal hasta sistemas que consisten en envases presurizados. El suministro puede ser por medio de un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que dispensa los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención pueden ser suministrados en sistemas monofásicos, bifásicos o trifásicos para suministrar el ingrediente activo. El suministro del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, válvulas, recipientes secundarios y similares, que juntos forman un kit. Los aerosoles preferidos pueden ser determinados por el experto en la materia sin mayor experimentación.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar con la metodología conocida en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica destinada a la administración por inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril a fin de formar una solución. Se puede agregar un agente tensoactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los agentes tensoactivos son compuestos que interaccionan no covalentemente con el compuesto de la invención a fin de facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que varía dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la severidad del trastorno o afección particular; y la terapia a la que está sometido el sujeto. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0.001 mg/kg (es decir, 0.07 mg) a aproximadamente 100 mg/kg (esto es, 7.0 g); de preferencia, una dosis terapéuticamente eficaz (para un mamífero de 70 kg) es de aproximadamente 0.01 mg/kg (esto es, 0.7 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (esto es, 3.5 g); muy de preferencia, una dosis terapéuticamente eficaz (para un mamífero de 70 kg) es de aproximadamente 1 mg/kg (esto es, 70 mg) a aproximadamente 25 mg/kg (esto es, 1.75 g).
Las escalas de dosis eficaces aquí provistas no se consideran limitativas y representan escalas de dosis preferidas. Sin embargo, la dosis más preferida se ajustará al sujeto individual, como se entiende y es determinable por el experto en la materia (véase, por ejemplo, Berkow et al., eds., "The Merck Manual", 16a edición, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Godmanetna., eds., "Godman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10a edición, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y. (2001); "Avery's Drug Treatment: Principies and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics", 3a edición, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD (1987), Ebadi, "Pharmacology", Little, Brown and Co., Boston (1985); Osolci al., eds., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, "Basic and Clinical Pharmacology", Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).
La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar en múltiples dosis durante el día si así se desea. Generalmente el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. El compuesto o composición farmacéutica diagnóstica se puede administrar sola o en conjunto con otros agentes diagnósticos o farmacéuticos dirigidos a la patología, o dirigidos a otros síntomas de la patología. Los receptores de la administración de los compuestos o composiciones de la invención pueden ser cualquier animal vertebrado como los mamíferos. Entre los mamíferos los receptores preferidos son del orden de los primates (Incluso humanos, simios y monos), artiodáctilos (incluso caballos, cabras, vacas, ovejas y cerdos), roedores (incluso ratones, ratas, conejos y hámsters) y carnívoros (incluso gatos y perros). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores preferidos son los humanos.
Para las aplicaciones tópicas, se preferible administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención a un área objetivo, por ejemplo las superficies de la piel, membranas mucosas, etcétera, que son adyacentes a las neuronas periféricas que se van a tratar. Esta cantidad generalmente variará de aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 1 g de un compuesto de la invención por aplicación, dependiendo del área por tratar, ya sea que el uso sea diagnóstico, profiláctico o terapéutico, la severidad de los síntomas y la naturaleza del vehículo tópico utilizado. Un preparado tópico preferido es un ungüento, en donde se usa de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por ce de base de ungüento. La composición farmacéutica se puede formular como composición transdérmica o dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales composiciones incluyen, por ejemplo, un soporte, un depósito de compuesto activo, una membrana de control, un forro y adhesivo de contacto. Tales parches transdérmicos se pueden usar para proveer un suministro pulsátil continuo o por demanda de los compuestos de la presente invención, según se requiera.
Las composiciones de la invención se pueden formular a fin de proveer la liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de su administración al paciente utilizando los procedimientos conocidos. Los sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímero o formulaciones de matriz de polímero-fármaco. En las patentes de EE. UU. Nos. 3,845,770 y 4,326,525, y en P. J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22(6):543-551 (1997), que se incorporan aquí como referencia, se dan ejemplos de los sistemas de liberación controlada.
Las composiciones de la invención también se pueden suministrar mediante sistemas de suministro de fármaco intranasales para terapias médicas locales, sistémicas y de nariz a cerebro. La tecnología de dispersión controlada de partícula (CPD)™, botellas de aerosol nasal tradicionales, inhaladores o nebulizadores, es conocida para los expertos en la materia para proveer un suministro local y sistémico eficaz de los fármacos, haciendo blanco en la región olfatoria y los senos paranasales.
La invención también se refiere a un dispositivo de suministro de fármaco de cubierta o núcleo intravaginal, adecuado para la administración a una hembra humana o animal. El dispositivo puede estar comprendido del ingrediente farmacéutico activo en una matriz de polímero, rodeada por una cubierta, y es capaz de liberar el compuesto en un patrón de orden sustancialmente cero en una base diaria, de forma similar a los dispositivos utilizados para aplicar testosterona que se describen en la solicitud de patente publicada del PCT WO98/50016.
Los métodos actuales para el suministro ocular incluyen la administración tópica (gotas oftálmicas), inyecciones subconjuntivales, inyecciones perioculares, inyecciones intravítreas, implantes quirúrgicos y iontoforesis (utiliza una corriente eléctrica pequeña para transportar fármacos ionizados hacia y a través de los tejidos corporales). Los expertos en la materia combinarían los excipientes más adecuados con el compuesto para lograr una administración intraocular segura y eficaz.
La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la afección tratada. Los expertos en la materia también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (por ejemplo, oral, intravenosa, inhalación, subcutánea, rectal, etc.), las formas farmacéuticas, excipientes farmacéuticos adecuados y otras cuestiones relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto en necesidad del mismo.
TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la invención se pueden combinar convenientemente con uno más de otros compuestos de la invención, o uno o más de otros agentes terapéuticos, o como cualquier combinación de los mismos, en el tratamiento de las enfermedades y afecciones mediadas por el canal de sodio. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar de forma simultánea, secuencial o separada en combinación con otros agentes terapéuticos que incluyen, sin limitación: • analgésicos opiatos, por ejemplo morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfán, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanilo, hidrocodona, idromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina; analgésicos no opiatos, por ejemplo paracetamol, salicilatos (por ejemplo aspirina); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin y zomepirac; anticonvulsivantes, por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina y pregabalina; antidepresivos como los antidepresivos tricíclicos, por ejemplo amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina y nortriptilina; inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib y lumiracoxib; alfa-adrenérgicos, por ejemplo doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3l4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina; sedantes barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental; antagonistas de taquicinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)]-8,9, 10, 11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1 ,4]diazocino[2, 1 -g][1 ,7]-naftiridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[2/?,3S)-2-[(1 ft)-1 -[3,5-bis-(trifluorometilfenil)etox¡-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1 ,2-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilp¡peridina (2S.3S); analgésicos de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; inhibidores de la recaptación de serotonina, por ejemplo paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito fluoxetina desmetilo), metabolito desmetilsertralina, 3'-fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, ceríclamina, trazodona y fluoxetina; inhibidores de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), por ejemplo maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserin, buproprión, metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina, y sedantes/ansiolíticos neurolépticos venlafaxina duloxetina; inhibidores dobles de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tales como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramine desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e ¡mipramina; inhibidores de la acetilcolinesterasa como donepezil; antagonistas de 5-/-fT3 tales como ondansetron; antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato (mGluf?); anestésicos locales como mexiletina y lidocaína; corticosteroides como dexametasona; antiarrítmicos, por ejemplo mexiletino y feniloina; antagonistas muscarínicos, por ejemplo, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsium t, darifenacina, solifenacina, temiverina e ¡pratropio; canabinoides; agonistas o antagonistas del receptor vainilloide (por ejemplo resinferatoxina o capsazepina, respectivamente); sedantes, por ejemplo glutetimida, meprobamato, metaqualona, y dicloralfenazona; ansioliticos como benzodiazepinas, antidepresivos como mirtazapina, agentes tópicos (por ejemplo lidocaína, capsacina y resiniferotoxina); relajantes musculares como benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol y orfrenadina; antihistamínicos o antagonistas H1 ; antagonistas del receptor de NMDA; agonistas/antagonistas del receptor 5-HT; inhibidores de PDEV; Tramadol®; analgésicos colinérgicos (nicotínicos); ligandos alfa-2-delta; antagonistas de prostaglandina del subtipo E2; antagonistas de leucotrieno B4; inhibidores de 5-lipoxigenasa; y • antagonistas de 5-/- G3· Las enfermedades y afecciones mediadas por el canal de sodio que se pueden tratar o prevenir usando tales combinaciones incluyen, sin limitación, dolor mediado central y periféricamente, dolor agudo, crónico y neuropático y otras enfermedades asociadas con el dolor, y otros trastornos del sistema nervioso tales como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; o trastornos cardiovasculares como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; trastornos neuromusculares como el síndrome de las piernas inquietas y parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra accidente cerebrovascular, trauma neuronal y esclerosis múltiple; y patologías de canal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar.
Como se utiliza aquí "combinación" se refiere a cualquier mezcla o permutación de uno o más compuestos de la invención y uno o más de otros compuestos de la invención, o uno o más agentes terapéuticos adicionales. A menos que el contexto especifique claramente lo contrario, "combinación" puede incluir el suministro simultáneo o secuencial de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos. A menos que el contexto especifique claramente lo contrario, "combinación" puede incluir formas farmacéuticas de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto especifique claramente lo contrario, "combinación" puede incluir las vías de administración de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto especifique claramente lo contrario, "combinación" puede incluir formulaciones de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. Las formas farmacéuticas, vías de administración y composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, las que se describen en la presente.
KITS DE PARTES La presente invención también provee kits que contienen una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la invención. El kit también incluye instrucciones para el uso de la composición farmacéutica para modular la actividad de los canales de iones, para el tratamiento del dolor, y también otros usos que aquí se describen. Preferiblemente, un paquete comercial contendrá una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica. Por ejemplo, dicha dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para la preparación de una inyección intravenosa. Será evidente para los expertos en la materia que los compuestos que son sensibles a la luz o al aire pueden requerir un envasado o formulación especial. Por ejemplo, se puede usar un envase opaco a la luz, o se puede sellar del contacto con el aire ambiental, o se puede formular con recubrimientos o excipientes adecuados.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención se preparan mediante los métodos descritos en la presente, y mediante métodos similares a los descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917 y los que se describen en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2008/046049, cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad como referencia, particularmente con respecto a los métodos de preparación descritos en ellas con respecto a los compuestos aquí revelados.
También se entiende que el experto en la materia sería capaz de preparar los compuestos de la invención de una manera similar a la descrita más abajo, tomando como referencia las descripciones de la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917, utilizando los materiales iniciales apropiados y modificando los parámetros de la síntesis conforme sea necesario. En general, los componentes iniciales se pueden obtener de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, MatrixScientific, TCI, y Fluorochem USA, etc., o se pueden sintetizar de acuerdo con las fuentes conocidas para los expertos en la materia (véase por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5a edición (Wiley, diciembre de 2000)), o se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917, o se pueden preparar mediante los métodos aquí descritos.
Se pueden agregar o quitar grupos protectores de acuerdo con las técnicas estándares que son conocidos para el experto en la materia y como se describe en la presente.
El uso de grupos protectores se describe detalladamente en Greene, T.W. y P.G.M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" (2006), 4a ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina de polímero tal como una resina de Wang, o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
También será apreciado por los expertos en la materia que, aunque dichos derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no tener actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y posteriormente ser metabolizados en el cuerpo convirtiéndose en los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados, por lo tanto, se puede describir como "profármacos". Todos los profármacos de esta invención están incluidos dentro del alcance de la invención.
Todos los compuestos preparados descritos más abajo, que pueden existir en forma de base o ácido libre, se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con el ácido o la base orgánica o inorgánica apropiada. Las sales de los compuestos preparados más abajo se pueden ser convertir en su forma de base o ácido libre mediante las técnicas estándares. Se entiende que todos los polimorfos, formas amorfas, anhidratos, hidratos, solvatos y sales de los compuestos de la invención, se consideran dentro del alcance de la invención. Además, todos los compuestos de la invención que contienen un grupo ácido o éster se pueden convertir en el éster o ácido correspondiente, respectivamente, mediante los métodos conocidos para el experto en la materia, o mediante los métodos aquí descritos.
Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden sintetizar siguiendo los procedimientos indicados más abajo en los esquemas de reacción 1-27, en donde, a menos que se indique de otra manera, q es 1 o 2, cada X es halógeno, preferiblemente bromo o cloro, R" es un grupo alquilo, R15 es como se define para R , R a, R1b, R3, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R13 o R14 en los compuestos de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII), fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (X), fórmula (XI), fórmula (XII) y fórmula (XIII), R16 es como se define para R2, R4 o R6 en los compuestos de la fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III), y: se define como uno de los siguientes: en donde J, K, L, M, U, V, W, Y y Z son como se describe para los compuestos de la fórmula (I), fórmula (III), fórmula (VI), fórmula (VII), fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (XI) y fórmula (XIII).
Preparación de los compuestos de la fórmula (la), fórmula (laa) y fórmula (lab) Los compuestos de la fórmula (la), formula (laa) y fórmula (lab) son compuestos de la invención como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención. Se pueden preparar mediante los métodos descritos más abajo en los esquemas de reacción 1 y 2 siguientes, en donde R50a R50b R50c y R5cw cada upo ¡ncjepencj¡entemente, es hidrógeno, hidroxi, bromo, cloro, ciano, flúor, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benciloxi, 1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, amino(hidroxiimino)metilo o (pirrolidin-3-il)amino¡ o R50a y R50 , o R50b y R50c o R50c y R50d, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo de dioxinilo fusionado, un anillo de tienilo fusionado, un anillo de 1 ,1-dioxotienilo fusionado, un anillo de 1 ,2,5-oxadiazolilo fusionado, un anillo de tetrahidropiranilo fusionado, un anillo de 2,3-dihidropirazilo fusionado, un anillo de 3-metil-4,5-dihidroisoxazolilo fusionado, o un anillo de pirazinilo fusionado, y el grupo R50a, R50b, R50c y R50d restante, si estuviera presente, es como se describe arriba: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos de la fórmula (101), fórmula (102), fórmula (104), fórmula (105), fórmula (110) y fórmula (112) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
Como se indica arriba, los compuestos de fórmula (la) se preparan, en primer lugar, alquilando un compuesto de ¡satina de fórmula 101 con el compuesto de cloro o bromo de fórmula (102) para producir el producto de fórmula (103). Alternativamente, un compuesto de indol de fórmula (110) se somete a yodación con yodo y se alquila con el compuesto de cloro o bromo de fórmula (102) para producir el producto de fórmula (111). La oxidación de (111) con cloruro de rutenio (III) monohidratado y peryodato de sodio produce el producto de ¡satina de fórmula (103). Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de anilina de fórmula (112) con cloruro de oxalilo produce el compuesto de ¡satina de fórmula (103). El compuesto de fenol de la fórmula (104) se trata con un reactivo de Grignard de fórmula (105) a temperatura baja (0o C) para formar el intermediario de halogenuro de fenoximagnesio, que reacciona con el grupo ceto-carbonilo del compuesto de ¡satina de fórmula (103) en un solvente tal como por ejemplo sin limitación, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, para producir el oxindol de fórmula (106). El compuesto de fórmula (107) se obtiene después de la eliminación del grupo hidroxilo en la posición C-3 del oxindol tratando el compuesto de fórmula (106) con un silano, tal como por ejemplo, sin limitación, trietilsilano. El compuesto de fórmula (107) también se puede obtener tratando el compuesto de fórmula (106) con cloruro de tionilo/trietilamina y después reducción con polvo de zinc. El compuesto de fórmula (107) se trata con un reactivo alquilante tal como por ejemplo, sin limitación, cloroyodometano o 1 ,2-dibromoetano, con una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de cesio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida, para producir el compuesto de fórmula (la) de la invención por medio de ciclización intramolecular. Alternativamente, el compuesto (107) se trata con un compuesto de sililo tal como por ejemplo, sin limitación, cloruro de trimetilsililo, para generar un intermediario de éter de sililo que se trata con trifluorometanosulfonato de iterbio (III) y formaldehído, para producir el compuesto de fórmula (108). El compuesto de fórmula (108) también se puede obtener tratando el compuesto de fórmula (107) con una base tal como por ejemplo, sin limitación, LiOH, ¡Pr2NH, LDA, y subsiguientemente haciéndolo reaccionar con formaldehído. La ciclización intramolecular del compuesto de fórmula (108) mediante una reacción de Mitsunobu en presencia de un reactivo de fosfina tal como por ejemplo, sin limitación, trifenilfosfina, tributilfosfina, o trimetilfosfina, y azadicarboxilato de dietilo, diisopropilo o di-rer-butilo, o ?,?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, acetato de etilo o diclorometano, produce el compuesto de fórmula (la) de la invención.
Los compuestos de las fórmulas (la), (laa) y (lab) también se pueden preparar mediante el método ilustrado más abajo en el esquema de la reacción 2, en donde q, R15, R16, R50a, RSO , R50c y R50d son como se define arriba, y PG es un grupo protector de nitrógeno: ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Los compuestos de fórmula (203), fórmula (204), fórmula (205), (206) y fórmula (207) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia, o mediante métodos aquí descritos.
Los compuestos de fórmula (201 ) en donde PG es un grupo protector de nitrógeno tal como por ejemplo, sin limitación, difenilmetilo, se sintetizan mediante la secuencia mostrada en el esquema de la reacción 1 anterior. Cuando el grupo protector es difenilmetilo, se elimina bajo una presión de hidrógeno alta, por ejemplo 0.41-0.83 MPa, para formar el compuesto de oxindol fórmula (202); también se puede eliminar mediante tratamiento del compuesto de fórmula (201 ) con trietilsilano y ácido trifluoroacético de 70 °C a 100 °C. La formación del compuesto de fórmula (la) se obtiene mediante la alquilación del compuesto de fórmula (202) con un reactivo alquilante R15-X (203), en donde X es cloro, bromo, yodo, u OTs, alternativamente, cuando X es cloro, el reactivo se genera del alcohol correspondiente (204) por reacción con un reactivo de cloración, tal como por ejemplo, sin limitación, cloruro de tionilo o cloruro de N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (reactivo de Vilsmeier), en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, hidróxido de litio o carbonato de cesio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetona, acetonitrilo, o la combinación de cualesquiera dos de ellos en presencia o ausencia de yoduro de potasio.
Alternativamente, la reacción del compuesto de fórmula (202) con un alcohol(204) bajo condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de un reactivo de fosfina tal como por ejemplo, sin limitación, trifenilfosfina, tributilfosfina o trimetilfosfina, y azadicarboxilato de dietilo, diisopropilo, di-ter-butilo o ?,?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, acetato de etilo, o diclorometano, provee el compuesto de fórmula (la).
Alternativamente, la reacción del compuesto de fórmula (202) con un ácido borónico (205) en presencia de un reactivo de cobre, tal como por ejemplo, sin limitación, acetato cúprico, y 4-(N,N-dimetilamino)pirid¡na, una base tal como por ejemplo, sin limitación, hexametildisilazida de sodio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tolueno, provee el compuesto de fórmula (la).
Alternativamente, cuando R15 es un grupo arilo o heteroarilo en el compuesto (203), el compuesto (203) reacciona con el compuesto (202) en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio (II), un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, y una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de cesio, en un solvente como por ejemplo, sin limitación, 1 ,4-dioxano, para proveer el producto de fórmula (la).
En general, el tratamiento del compuesto de fórmula (202) con una base tal como por ejemplo, sin limitación, hidruro de sodio o trietilamina, y un reactivo de cloroformiato como por ejemplo, sin limitación, cloroformiato de etilo o dicarbonato de di-ter-butilo, provee el compuesto carbamato de fórmula (laa). El tratamiento del compuesto de fórmula (202) con un reactivo de acilación, tal como por ejemplo, sin limitación, anhídrido acético, provee el compuesto de fórmula (lab).
Preparación de los compuestos de la fórmula (Ib) y fórmula (le) Los compuestos de las fórmulas (Ib) y (le) son compuestos de la invención como se indica arriba en la Breve Descripción de la Invención. Se pueden preparar mediante los métodos descritos más abajo en el esquema de reacción 3, en donde: es un N-heterociclilo, PG es grupo protector de nitrógeno, q y R 16 y: © son como se define arriba, R17 y R18 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, y R 9 es hidrógeno, alquilo o arilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Los compuestos de fórmula (301) se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia o mediante los métodos aquí descritos, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/ 0917. Los compuestos de fórmula (303) y fórmula (305) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia.
En general, los compuestos de la fórmula (Ib) y fórmula (le) se preparan mediante el procedimiento expuesto arriba en el esquema de reacción 3, por medio de desprotección de los compuestos de fórmula (301), usando los métodos conocidos para el experto en la materia para generar los compuestos de fórmula (302). La aminación reductiva de (302) con un aldehido o una cetona (303) en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo, sin limitación, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohiduro de sodio, o alternativamente con formaldehído y ácido fórmico en agua a reflujo, provee el compuesto de amina de fórmula (le).
En otro aspecto, los compuestos de urea de fórmula (Ib) se preparan tratando un compuesto amino de fórmula (302) con un isocianato en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano o cloroformo.
Preparación de los compuestos de fórmula (Id) Los compuestos de fórmula (Id) son compuestos de la invención como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención. Se pueden preparar mediante los métodos que se indican más abajo en el esquema de reacción 4, en donde q y R 6 y T son como se definen arriba, Q es una cadena de alquileno, un grupo aralquilo, o un grupo heteroarilalquilo (en donde -CN es un sustituyente sobre el radical arilo del grupo aralquilo o sobre el radical heteroarilo del grupo heteroarilalquilo), y R20 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Los compuestos de fórmula (401) se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia o mediante los métodos aquí descritos, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
El esquema de reacción 4 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de oxadiazol de fórmula (Id). Los compuestos de fórmula (402) se pueden obtener tratando el compuesto de fórmula (401) con hidroxilamina en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, sulfóxido de dimetilo. Un compuesto de fórmula (402) se convierte en un compuesto de fórmula (Id) haciéndolo reaccionar con un anhídrido o cloruro de acilo adecuadamente sustituido en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, piridina (también como solvente) en un reactor de microondas, a una temperatura alta como 170 °C. Alternativamente, la formación del anillo de oxadiazol se efectúa haciendo reaccionar el compuesto (402) con un anhídrido o cloruro de acilo adecuadamente sustituido en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, diisopropilamina, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (402) puede reaccionar con un cloruro de acilo adecuadamente sustituido en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, diisopropilamina, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano, para dar paso a la formación del compuesto de fórmula (403), que entonces se trata con una base tal como por ejemplo, sin limitación, piridina (también como solvente), en un reactor de microondas, a una temperatura alta como 170 °C, para proveer el compuesto de fórmula (Id).
Preparación de los compuestos de fórmula (le) y fórmula (If) Los compuestos de fórmula (le) y fórmula (If) son compuestos de la invención como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención.
Se pueden preparar mediante los métodos indicados más abajo en el esquema de reacción 5, en donde q, R16 y son como se define arriba, es un N-heteroarilo, y R21 y R22 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo, o R21 y R22 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un N-heteroarilo o N-heterociclilo sustituido opcionalmente: ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Los compuestos de fórmula (501) se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia, o mediante los métodos aquí descritos, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, el esquema de reacción 5 anterior ilustra una síntesis esquemática de los compuestos de la fórmula (le) y fórmula (If). Un compuesto de fórmula (le) se obtiene tratando el compuesto de fórmula (501) con una amina tal como por ejemplo, sin limitación, dimetilamina, piperidina o morfolina, en un solvente tal cómo por ejemplo, sin limitación, N,N-dimetilformamida, a una temperatura alta como 120 °C.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (If) se obtiene tratando el compuesto de fórmula (501) con un nucleófilo óxido tal como por ejemplo, sin limitación, metóxido de sodio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetílformamida, a una temperatura alta como 120 °C.
Preparación de los compuestos de fórmula (Iq) Los compuestos de fórmula (Ig) son compuestos de la invención como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención. Se pueden preparar mediante los métodos expuestos más abajo en el esquema de reacción 6, en donde q, R16 y son como se define arriba, Q es una cadena de alquileno, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilalquilo (en donde -C(0)OR23 es un sustituyente sobre el radical arilo del grupo aralquilo, o sobre el radical heteroarilo del grupo heteroarilalquilo), R23 es alquilo, y R24 y R25, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Los compuestos de fórmula (601) se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la materia, o mediante los métodos aquí descritos, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, el esquema de reacción 6 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Ig). Un compuesto de éster de fórmula (601) se convierte en el ácido carboxílico correspondiente de fórmula (602) por tratamiento del compuesto éster de fórmula (601) con una base tal como por ejemplo, sin limitación, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un solvente combinado tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o metanol en agua. El compuesto ácido de fórmula (602) se puede convertir en un anhídrido mixto por tratamiento con cloroformiato de /'so-butilo en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, N-metilmorfolina, o el cloruro de ácido correspondiente, por tratamiento con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tolueno, diclorometano o cloroformo. El anhídrido mixto reacciona directamente con, o el cloruro de ácido reacciona con, en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, trietilamina o diisopropiletilamina, una amina primaria o secundaria, para formar el compuesto de amida (603). Cuando R24 y R25 son, cada uno, hidrógeno, el compuesto de fórmula (603) reacciona con dimetilacetil ?,?-dimetilacetamida en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, 1 ,4-dioxano, para generar un intermediario que reacciona con hidrazina para formar el compuesto triazol (Ig).
Preparación de los compuestos de la fórmula (Ih). fórmula (li). fórmula (lia), fórmula (lib), fórmula (lie), fórmula (l¡), fórmula (Ik), fórmula (Ika), fórmula (Ikb), fórmula (Ikc), fórmula (Ikd), fórmula (Ike) y fórmula (Ikf) Los compuestos de la fórmula (Ih), fórmula (li), fórmula (lia), fórmula (lib), fórmula (lie), fórmula (Ij), fórmula (Ik), fórmula (Ika), fórmula (Ikb), fórmula (Ikc ), fórmula (Ikd), fórmula (Ike) y fórmula (Ikf), son compuestos de la invención como se expone arriba en la Breve Descripción de la Invención. Se pueden preparar mediante los métodos expuestos más abajo en los esquemas de reacción 7 y 8, en donde q, R15, R16, R20, y son como se define arriba, es arilo o heteroarilo, R , R y R , cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, y R35 es alquilo, arilo o heteroarilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Los compuestos de la fórmula (701) y la fórmula (801) se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia, o mediante los métodos aquí descritos, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, los compuestos de la fórmula (Ih), fórmula (li), fórmula (lia), fórmula (lib), fórmula (lie), fórmula (Ij), fórmula (Ik), fórmula (Ika), fórmula (Ikb), fórmula (Ikc), fórmula (Ikd), fórmula (Ike) y fórmula (Ikf) se sintetizan como se muestra en el esquema de reacción 7 o el esquema de reacción 8. El compuesto de fórmula (701) o fórmula (801 ) reacciona con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador de paladio, tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (0), con o sin un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 1 , 1 '-¿>/'s(difenilfosfino)ferroceno o 2-(di-rer-butilfosfino)bifenilo, una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de sodio, carbonato de cesio o ter-butóxido de sodio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tolueno, dioxano, o tetrahidrofurano, para proveer el compuesto amino de la fórmula (lia) o fórmula (Ika) (véase Muci, A.R. ef al., Topics in Current Chemistry (2002), 219:131) Alternativamente, el compuesto de fórmula (701) o fórmula (801 ) reacciona con un compuesto de tipo lactama ciclizada en presencia de un catalizador de cobre tal como por ejemplo, sin limitación, yoduro de cobre (I), un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, 8-hidroxiquinolina o rac-trans-N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina, una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de potasio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, sulfóxido de dimetilo, provee el producto de fórmula (lia) o fórmula (Ika).
Alternativamente, el compuesto de ácido carboxilico de fórmula (702) reacciona con fosforazidato de difenilo en presencia de una amina tal como por ejemplo, sin limitación, trietilamina y ter-butanol en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tolueno, da un intermediario de amino protegido con fer-butiloxicarbonilo que lleva a la formación del compuesto amino de fórmula (lia), en donde R26 y R27 son, cada uno, hidrógeno, por tratamiento ácido.
El compuesto (701) u (801) reacciona con un grupo de ácido alquil, vinilo, aril o heteroaril borónico o un reactivo de alquil, vinil, aril o heteroaril estanano en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), con o sin un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno o 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo, una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de sodio, carbonato de cesio o bicarbonato de sodio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, dimetoxietano, dioxano, o tetrahidrofurano, para proveer el producto acoplado de fórmula (Ih) o (Ij) (véase Kotha, S. et al., Tetrahedron (2002), 58: 9633 y Miyaura, N. et al., Chem. Rev. (1995), 95:2457, y Fariña, V. et al., Org React. (1997), 50:1).
El compuesto (701 ) u (801 ) reacciona con cianuro de sodio, cianuro de zinc, o cianuro de tibutil-estaño y cianuro de potasio, en presencia de un catalizador de níquel tal como por ejemplo, sin limitación, cloruro de níquel (II) o un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, tri(o-tolil)fosfina, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno o 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, 1-metilpirrolidinona o acetonitrilo, para proveer los compuestos ciano de fórmula (li) o fórmula (Ik) (véase Marcantonio, K.M. et al., Org Lett (2004), 6: 3723-5, y Yang, C. et al., Org Lett (2004), 6:2837-40).
El compuesto (701) reacciona con un sulfonato de sodio, tal como por ejemplo, sin limitación, metanosulfonato de sodio, en presencia de un catalizador de cobre tal como por ejemplo, sin limitación, yoduro de cobre, y la sal de sodio de L-prolina, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, sulfóxido de dimetilo, para proveer el producto de sulfona de fórmula (lib).
En el compuesto de fórmula (Ika), cuando R26 y R27 son ambos hidrógeno, el compuesto se acopla con un ácido carboxílico, efectuado por el experto en la materia, para proveer el compuesto de amida de fórmula (Ikb). Alternativamente, el tratamiento del compuesto amino de fórmula (Ika) con una amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo, sin limitación, cloroformiato de triclorometilo, provee el compuesto de urea de fórmula (Ikc).
El compuesto (801) reacciona con un alcohol y monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio, y un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, bis(tetrafluoroborato) de 1 ,3-bis(dic¡clohexilfosfonio)propano, y una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de potasio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, para proveer el compuesto éster de fórmula (Ij), en donde R28 es -COOR25 (en donde R25 es como se define arriba). Cuando R25 es fenilo, el compuesto éster de fórmula (Ij) se trata con una amina en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de potasio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, para proveer el compuesto de amida de fórmula (Ikd). Alternativamente, el compuesto éster de fórmula (Ij) se hidroliza usando una base tal como por ejemplo, sin limitación, hidróxido de litio o hidróxido de sodio, para producir un ácido que se puede acoplar con una amina, efectuado por el experto en la materia, para proveer el compuesto amido de fórmula (Ikd). Alternativamente, la hidrólisis de un compuesto nitrilo de fórmula (Ik) con carbonato de sodio acuoso y peróxido de hidrógeno, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, etanol, provee el compuesto de amida primaria de fórmula (Ikd).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (802) se pueden obtener tratando del compuesto de fórmula (Ik) con hidroxilamina en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, sulfóxido de dimetilo. Un compuesto de fórmula (802) se convierte en un compuesto de fórmula (Ike) haciéndolo reaccionar con un anhídrido o cloruro de acilo adecuadamente sustituido, en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, piridina (también como solvente), en un reactor de microondas, a una temperatura alta como 170 °C.
Alternativamente, cuando R26 y R27 son ambos hidrógeno, los compuestos de fórmula (lia) y (Ika) reaccionan con un reactivo de cloruro de sulfonilo tal como por ejemplo, sin limitación, cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, piridina, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano o cloroformo, para proveer el producto de sulfonamida de fórmula (lie) y (Ikf).
Preparación de compuestos de fórmula (Im) y fórmula (Ima) Los compuestos de fórmula (Im) son compuestos de la invención como se expuso anteriormente en la Breve Descripción de la Invención. Pueden prepararse mediante los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 9, en donde q, R15, R16, R20, R26 y R27 son como se describe arriba: ESQUEMA DE REACCIÓN 9 (902) (lma) Los compuestos de fórmula (901) pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, los compuestos de fórmula (Im) y fórmula (Ima) se sintetizan como se muestra en el esquema de reacción 9. Un compuesto de fórmula (901 ) reacciona con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o tris(dibencilidenacetona)- dipaladio (0) con o sin un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno o 2-(di-ter- butilfosfino)bifenilo, una base tal como, pero no limitada a, carbonato de sodio, carbonato de cesio o ter-butóxido de sodio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tolueno, dioxano o tetrahidrofurano, para proveer el compuesto amino de fórmula (Im) (véase Muci, A. R. et al., Topics in Current Chemistry (2002), 219: 131).
El compuesto (901) reacciona con cianuro de sodio, cianuro de zinc o cianuro de tributilestaño y cianuro de potasio en presencia de un catalizador de níquel tal como por ejemplo, sin limitación, cloruro de níquel (II) o un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, tri(o-tolil)fosfina, 1 ,1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno o 2-(d¡-ter-butilfosfino)bifenilo en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, 1-metilpirrolidinona o acetonitrilo, para proveer los compuestos ciano de fórmula (902) (véase Marcantonio, K. M. et al., Org. Lett. (2004), 6: 3723-5, y Yang, C. et al., Org. Lett. (2004), 6: 2837-40).
Un compuesto de fórmula (902) se trata con hidroxilamina o con un anhídrido o cloruro de acilo adecuadamente sustituido en presencia de una base tal como, pero no limitada a, piridina (también como un solvente) en un reactor de microondas a una alta temperatura tal como 170°C, para proveer el producto oxadiazol de fórmula (Ima).
Preparación de compuestos de fórmula (In) y (Ina) Los compuestos de fórmula (In) y (Ina) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 10, en donde R15, R26, R27 y T son como se define arriba, y R29 es -C(0)H, alquilo, hidroxialquilo o formilo: ESQUEMA DE REACCION 10 H Los compuestos de fórmula (1001) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, los compuestos de fórmula (ln) pueden sintetizarse como se muestra en el esquema de reacción 10. El tratamiento de un compuesto de fórmula (1001) con un reactivo de litio tal como por ejemplo, sin limitación, n-butil litio o t-butil litio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o éter dietílico, genera un anión que reacciona con un electrófilo para proveer el compuesto de fórmula (1002). Cuando el electrófilo es ?,?-dimetilformamida, se obtiene un compuesto aldehido de fórmula (1002), en donde R29 es C(0)H que reacciona con una amina bajo condiciones de aminación reductiva, en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo, sin limitación, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, para proveer el compuesto amina de fórmula (In).
En forma alternativa, el tratamiento de un compuesto de fórmula (1001) con un alcohol tal como por ejemplo, sin limitación, alcohol bencílico, fenol o compuestos de aril y heteroaril hidroxi sustituidos en presencia de un reactivo de cobre tal como por ejemplo, sin limitación, yoduro de cobre (I), un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, 3,4,7,8-tetrametil-1 ,10-fenantrolina y una base tal como, pero no limitada a, carbonato de cesio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tolueno, provee el compuesto éter de fórmula (Ina).
En forma alternativa, el tratamiento de un compuesto de fórmula (1001) con un reactivo de litio tal como n-butil litio o t-butil litio, un reactivo de boro tal como por ejemplo, sin limitación, borato de trimetilo, seguido de oxidación con peróxido de hidrógeno, da el compuesto hidroxi de fórmula (1003). El tratamiento de un compuesto de fórmula (1003) con un halogenuro de arito o heteroarilo en presencia de un reactivo de cobre tal como por ejemplo, sin limitación, yoduro de cobre (I), un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, 1 -butil-1 H-imidazol y una base tal como, pero no limitada a, carbonato de potasio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tolueno, provee el compuesto éter de fórmula (Ina).
En forma alternativa, el tratamiento de un compuesto de fórmula (1003) con una base tal como, pero no limitada a, carbonato de cesio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, y reacción con un reactivo de halo R27-X, da el compuesto éter de fórmula (Ina).
Preparación de compuestos de fórmula (lo) Los compuestos de fórmula (lo) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 11 , en donde q, R15 y R16 son como se define arriba, y R30 es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Los compuestos de fórmula (1101) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 10917.
En general, el esquema de reacción 1 1 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (lo). El grupo protector de bencilo de (1 101) es removido selectivamente por hidrogenación bajo una atmósfera de presión de hidrógeno con un catalizador tal como por ejemplo, sin limitación, paladio sobre carbono en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, metanol, para proveer el compuesto de fórmula (1102). La reacción del compuesto de fórmula (1 102) con un alcohol (R30-OH) bajo condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de un reactivo de fosfina tal como por ejemplo, sin limitación, trifenilfosfina, tributilfosfina o trimetilfosfina, y azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo, di-ter-butilo o ?,?, ?',?'-tetrametilazodicarboxamida en un solvente tai como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, acetato de etilo o diclorometano, provee el compuesto de fórmula (lo).
En forma alternativa, el tratamiento del compuesto de fórmula (1 102) con una base tal como, pero no limitada a, carbonato de potasio o hidruro de sodio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y reacción con un halogenuro de alquilo R30-X, provee el compuesto de fórmula (lo).
Preparación de compuestos de fórmula (Ip) Los compuestos de fórmula (Ip) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 12, en donde R", q, R15 y R 6 son como se define arriba, y R3 es alquilo o haloalquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 12 Los compuestos de fórmula (1201) pueden prepararse acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 0917. Los compuestos de fórmula (105) están disponibles comercialmente.
En general, el esquema de reacción 12 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Ip). El tratamiento del compuesto alcohol de fórmula (1201) con un reactivo de Grignard de fórmula (105) a baja temperatura (0°C), forma un intermediario de halogenuro de fenoximagnesio que reacciona con un electrófilo tal como por ejemplo, sin limitación, anhídrido trifluoroacético en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, para dar un compuesto de fórmula (Ip).
Preparación de compuestos de fórmula (Iq). fórmula (Ir) y fórmula (Is) Los compuestos de fórmula (Iq), fórmula (Ir) y fórmula (Is) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 13, en donde q, R16, R26, R27 y © son como se define arriba, y Qa es una cadena de alquileno de C1-C3, R32 es hidrógeno o alquilo, y R33 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o heterociclilo: ESQUEMA DE REACCION 13 Los compuestos de fórmula (1301) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917. Los compuestos de fórmula R33-X están disponibles comercialmente.
En general, el esquema de reacción 13 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Iq), fórmula (Ir) y fórmula (Is). El grupo protector de oxígeno en el compuesto de fórmula (1301) es removido usando el método conocido por los expertos en la materia, para proveer el compuesto alcohol de fórmula (1302). La alquilación con un reactivo de halogenuro (bromo, cloro o bromo) (R33-X) en presencia de una base tal como, pero no limitada a, carbonato de cesio, hidruro de sodio o carbonato de potasio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida, provee el compuesto de fórmula (Iq). Cuando R32 es un hidrógeno en el compuesto de fórmula (1302), el alcohol primario es oxidado por un oxidante tal como por ejemplo, sin limitación, 1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 , 1-dihidro-1 ,2-benzodioxol-3-(1 H)-ona (peryodinano de Dess-Martin), para formar su compuesto aldehido correspondiente de fórmula (1304), el cual reacciona con una amina bajo condiciones de aminación reductiva, en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo, sin limitación, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, para proveer el compuesto amina de fórmula (Ir). En otro aspecto, el compuesto aldehido de fórmula (1304) reacciona con un nucleófilo tal como por ejemplo, sin limitación, bromuro de metilmagnesio o la combinación de trifluorometiltrimetilsilano y fluoruro de cesio, para formar el compuesto de fórmula (Is).
Preparación de compuestos de fórmula (It) Los compuestos de fórmula (It) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 14, en donde q, R16 y son como se define arriba, y N Gd es un N-heterociclilo sustituido opcionalmente: ESQUEMA DE REACCIÓN 14 Los compuestos de fórmula (1401) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 10917.
En general, el esquema de reacción 14 ¡lustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (It). El tratamiento de un compuesto de fórmula (1401 ) con formaldehído en presencia de un N-heterociclilo sustituido opcionalmente tal como por ejemplo, sin limitación, 4- metilpiperazina o piperidina, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, metanol, provee los compuestos de fórmula (It).
Preparación de compuestos de fórmula (lu) Los compuestos de fórmula (lu) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención.
Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 15, en donde X, q, R16 y son como se define arriba, y (¾ ONH es un N-heteroarilo sustituido opcionalmente o un N-heterociclilo sustituido opcionalmente, y R34 es alquilo o aralquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 15 Los compuestos de fórmula (1501) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 10917. Los compuestos de fórmula R3 -X están disponibles comercialmente.
En general, el esquema de reacción 15 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (lu). El tratamiento de un compuesto de fórmula (1501 ) con una base tal como, pero no limitada a, hidruro de sodio y un reactivo de alquilación (R34-X) en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida, provee el compuesto de fórmula (lu). En forma alternativa, la alquilación se logra por reacción del compuesto de fórmula (1501 ) con un reactivo de alquilación tal como por ejemplo, sin limitación, sulfato de dimetilo bajo condiciones de reacción de transferencia de fase usando una base tal como, pero no limitada a, hidróxido de sodio, un catalizador de transferencia de fase tal como por ejemplo, sin limitación, bromuro de tetrabutilamonio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano acuoso, para proveer el compuesto de fórmula (lu).
Preparación de compuestos de fórmula (Iv) y (Iva) Los compuestos de fórmula (Iv) y (Iva) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 16, en donde R15R20 y son como se define arriba: ESQUEMA DE REACCIÓN 16 Los compuestos de fórmula (1601) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 109 7.
En general, el esquema de reacción 16 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Iv) y (Iva). El tratamiento de un compuesto de , fórmula (1601 ) con un éter vinílico tal como por ejemplo, sin limitación, éter butilvinílico en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de paladio (II), un ligando tal como por ejemplo, sin limitación, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano y una base tal como, pero no limitada a, carbonato de potasio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, provee el compuesto de fórmula (1602). La bromación de (1602) con tribromuro de feniltrimetilamonio, da el compuesto bromo de fórmula (1603). La reacción de (1603) con un reactivo que contiene azufre tal como por ejemplo, sin limitación, tioacetamida o tiourea, da los compuestos tiazol de fórmula (Iv). En forma alternativa, el tratamiento de (1602) con una base fuerte tal como, pero no limitada a, hidruro de sodio, seguido de la reacción con carbonato de dietilo en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, da el compuesto dicarbonilo de fórmula (1604), el cual es ciclizado con hidrazina para proveer el compuesto pirazol de fórmula (Iva).
Preparación de compuestos de fórmula (Iw) Los compuestos de fórmula (Iw) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 17, en donde q, R16 y son como se define arriba, y es un N-heteroarilo sustituido opcionalmente: ESQUEMA DE REACCIÓN 17 Los compuestos de fórmula (1701) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 10917.
En general, el esquema de reacción 17 ilustra una síntesis esquemática del compuesto de fórmula (Iw). El tratamiento de un compuesto de fórmula (1701) con ?,?-dimetilformamida dimetil acetal, da los compuestos imidoformamida de fórmula (1702), los cuales tras tratamiento con anhídrido trifluoroacético en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, provee los compuestos ciclizados de fórmula (Iw).
Preparación de compuestos de fórmula (Ix) Los compuestos de fórmula (Ix) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 18, en donde q y R 6 y son como se define arriba, Qb es una cadena de alquileno o un grupo aralquilo, y R35 es alquilo, arilo o heteroarilo: ESQUEMA DE REACCION 18 Los compuestos de fórmula (1801) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 10917.
En general, el esquema de reacción 18 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Ix). El tratamiento de un compuesto de fórmula (1801) con hidrazina da los compuestos amino de fórmula (1802), los cuales tras reacción con un reactivo de acilación, llevada a cabo por el experto en la técnica, provee el compuesto amida de fórmula (Ix).
Preparación de compuestos de fórmula (Iv) Los compuestos de fórmula (ly) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 19, en donde q, R16 y son como se define arriba, Q es una cadena de alquileno, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo (en donde -CONH2 es un sustituyente en el radical arilo del grupo aralquilo y en el radical heteroarilo del grupo heteroarilalquilo), y R35 es alquilo, arilo o heteroarilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 19 Los compuestos de fórmula (1901) y (1902) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, el esquema de reacción 19 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (ly). El tratamiento de un compuesto de fórmula (1901 ) con una acetil amida tal como, pero no limitada a, dimetilacetamida dimetil acetal en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, 1 ,4-dioxano, seguido de reacción con hidroxilamina en presencia de ácido acético, da el compuesto oxadiazol de fórmula (ly).
En forma alternativa, el tratamiento del compuesto ácido de fórmula (1902) con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida, genera el cloruro de acilo correspondiente, el cual tras reacción con un compuesto amidina tal como por ejemplo, sin limitación, N-hidroxiacetamidina en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, piridina, provee el producto oxadiazol de fórmula (ly).
Preparación de compuestos de fórmula (Iz) Los compuestos de fórmula (Iz) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 20, en donde q y R16 y son como se define arriba, Q es una cadena de alquileno, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 20 Los compuestos de fórmula (2001) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, el esquema de reacción 20 ¡lustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Iz). El tratamiento de un compuesto de fórmula (2001) con una base fuerte tal como, pero no limitada a, hidruro de sodio, da el compuesto ciano de fórmula (2002). La reacción de (2002) con hidrazina en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, etanol, provee el compuesto pirazol de fórmula (Iz).
Preparación de compuestos de fórmula (Iza) Los compuestos de fórmula (Iza) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 21 , en donde q, R16, R20y © son como se define arriba, Qb es una cadena de alquileno o un grupo aralquilo, o un grupo arilo o heteroarilo, y R20 es alquilo, arilo o heteroarilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 21 Los compuestos de fórmula (2101) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917, En general, el esquema de reacción 21 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Iza). El tratamiento del compuesto éster de fórmula (2101) con hidrazina en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, etanol, da el compuesto hidrazida de fórmula (2102), el cual tras reacción con un anhídrido o cloruro de acilo adecuadamente sustituido en presencia de una base tal como, pero no limitada a, piridina (también como un solvente), provee el producto oxadiazol de fórmula (Iza).
Preparación de compuestos de fórmula (Izb) Los compuestos de fórmula (Izb) son compuestos invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 22, en donde R 5 y son como se define arriba: ESQUEMA DE REACCIÓN 22 Los compuestos de fórmula (2201 ) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, el esquema de reacción 22 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Izb). El tratamiento del compuesto furano de fórmula (2201) con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo, sin limitación, paladio sobre carbono en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, acetato de etilo o metanol, provee el producto tetrahidrofurano de fórmula (Izb).
Preparación de compuestos de fórmula (Izc) Los compuestos de fórmula (Izc) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 23, en donde R16 y son como se define arriba, y es un heteroarilo que contiene nitrógeno: ESQUEMA DE REACCIÓN 23 (2301) <lzc) Los compuestos de fórmula (2301) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 10917.
En general, el esquema de reacción 23 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Izc). El tratamiento del compuesto de fórmula (2301) con un oxidante tal como por ejemplo, sin limitación, ácido 3- cloroperbenzoico en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano, provee el producto N-óxido de fórmula (Izc).
Preparación de compuestos de fórmula (Izd) y (Ize) Los compuestos de fórmula (Izd) y (Ize) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 24, en donde q, R15 y R16 son como se define arriba: Los compuestos de fórmula (2401) y (2402) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917. Los compuestos (2404) y (2405) están disponibles comercialmente.
En general, el esquema de reacción 24 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Izd) y (Ize). El tratamiento del compuesto de fórmula (2401 ) con hidrazina en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, dimetoxietano, seguido de reacción con nitrito de isoamilo y ácido hipofosforoso en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, etanol, provee el producto indazol de fórmula (Izd).
El tratamiento del compuesto de fórmula (2401 ) con ácido acetohidroxámico (2404) o acetona oxima (2405) en presencia de una base tal como, pero no limitada a, carbonato de cesio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida, provee el producto isooxazol de fórmula (Ize). En forma alternativa, el tratamiento del compuesto de fórmula (2402) con hidroxilamina da el intermediario de imidamida de fórmula (2403), el cual sufre reacción de Mitsunobu intramolecular, para proveer el producto isooxazol de fórmula (Ize).
Preparación de compuestos de fórmula (Izfl Los compuestos de fórmula (Izf) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 25, en donde q, R 5 y R16 son como se define arriba: ESQUEMA DE REACCIÓN 25 Los compuestos de fórmula (2501 ) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/1 10917.
En general, el esquema de reacción 25 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Izf). El tratamiento del compuesto de fórmula (2501) con un oxidante tal como por ejemplo, sin limitación, ácido 3-cloroperbenzoico en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano, provee el producto dióxido de fórmula (Izf).
Preparación de compuestos de fórmula (Izg) Los compuestos de fórmula (Izg) son compuestos de la invención, como se expuso anteriormente en la breve descripción de la invención. Pueden prepararse por los métodos expuestos a continuación en el esquema de reacción 26, en donde q, R15, R16, R23 y son como se define arriba: ESQUEMA DE REACCION 26 Los compuestos de fórmula (2601) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, o mediante los métodos descritos en la presente, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917. Los compuestos de fórmula (2603) y fórmula (2607) están disponibles comercialmente, o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia o por los métodos descritos en la presente.
En general, el esquema de reacción 26 ilustra una síntesis esquemática de compuestos de fórmula (Izg). El tratamiento del compuesto de fórmula (2601) con hidrazina, da el compuesto reducido de fórmula (2602). El tratamiento de (2602) con una base fuerte tal como, pero no limitada a, hidruro de sodio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, N,N- dimetilformamida, seguido de reacción con un 2-F-nitrobenceno sustituido, da el compuesto de fórmula (2604). Se lleva a cabo el tratamiento de (2604) con una base fuerte tal como, pero no limitada a, bis(trimetilsilil)amida de litio en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, y reacción con cianoformiato de metilo de fórmula (2605). La reducción de (2605) con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, metanol, da el producto ciclizado de fórmula (2606).
El compuesto de la fórmula (2606) se alquila con el compuesto cloro o bromo de fórmula (2607) para producir el producto de la fórmula (Izg).
Preparación de los compuestos de la fórmula (Izh) Los compuestos de la fórmula (Izh) son compuestos de la invención como se describen arriba en la Breve Descripción de la Invención. Se pueden preparar mediante los métodos indicados más abajo en el esquema de reacción 27 en donde q, R15, R16 y son como se define arriba: Los compuestos de la fórmula (2701 ) se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para el experto en la materia, o mediante los métodos aquí descritos, o mediante los métodos descritos en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2006/110917.
En general, el esquema de reacción 27 ¡lustra una síntesis esquemática de los compuestos de la fórmula (izh). El tratamiento del compuesto de fórmula (2701 ) con yodoclorometano o diyodometano en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de cesio, en un solvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano o /VJV-dimetilformamida, provee el producto ciclizado de fórmula (Izh).
Las siguientes preparaciones, que están dirigidas a la preparación de los intermediarios usados en la preparación de los compuestos de la invención, los siguientes ejemplos que están dirigidos a la preparación de los compuestos de la invención, y los siguientes ejemplos biológicos, se proveen como una guía para ayudar en la práctica de la invención y no se consideran una limitación del alcance de la invención.
PREPARACIÓN 1 Síntesis de 1 ,3-b/s(hidroximetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-iD- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución fría (0 °C) de 2-metilbenzo[cf]tiazol-5-ol (4.0 g, 24.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL), se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano, 12.0 mL, 24.0 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 0.5 h y se le agregó ¡satina (3.1 g, 21.2 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 mL) y acetato de etilo (200 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con acetato de etilo hirviente (10 mL), se filtró y se secó al vacío para producir la 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido microcristalino blanquecino (4.11 g, 62%): 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 10.34 (s, 1 H), 10.02 (br s, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.18-7.10 (m, 1 H), 7.01-6.74 (m, 4H), 2.77 (br s, 3H); MS (ES+) m/z 313.1 (M+1).
B. Síntesis de 3-(5-hidroxi-2-metil-1.3-benzotiazol-6-i0-1.3-dihidro-2/- -indol-2-ona Una mezcla de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.81 g, 15.4 mmoles) y ácido yodhídrico acuoso al 48% (25 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La mezcla se sometió brevemente a sonicación, haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para producir la 3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido amarillo pálido (4.52 g, 99%): MS (ES+) m/z 297.2 (M+1).
C. Síntesis de 1 ,3-b/s(hidroximetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una suspensión fría (0 °C) de 3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-íl)-1 ,3-dih¡dro-2H-¡ndol-2-ona (3.66 g, 12.4 mmoles), p-formaldehído (1.85 g, 61.8 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (30 mL), se le agregó a gotas una solución de hidróxido de sodio (2.96 g, 74.1 mmoles) en agua (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1.5 h, y se acidificó a pH 5 mediante la adición a gotas de ácido clorhídrico acuoso al 10%, y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente 67% a 100%), para producir la 1 ,3-bis(hidroximetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona (1.80 g, 41 %) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.79 (br s, 1 H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.1 1-7.06 (m, 1 H), 6.94-6.80 (m, 3H), 6.21 -6.14 (m, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.26-5.18 (m, 1 H), 5.06-4.98 (m, 1 H), 4.64-4.56 (m, 1 H), 3.84-3.76 (m, 1 H), 2.80 (s, 3H); MS (ES+) m/z 379.0 (M+23).
PREPARACIÓN 2 Síntesis de 6-bromo-1 '-{f5-(trifluorometil)furan-2-inmetil)espirof 1 - benzofuran-3,3'-indon-2'(1'ffl-ona A. Síntesis de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1 -([5-(trifluorometil)furan-2-illmetil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona A una solución agitada de 3-bromofenol (4.4 g, 25.4 mmoles) en tetra h id rofu rano (100 mL) se le agregó lentamente, a 0 °C, cloruro de iso-propilmagnesio (12.7 mL, solución 2 M en tetra h id rofu ra no, 25.4 mol). La mezcla se dejó agitando durante 30 min a 0 °C, después el solvente se eliminó al vacío. Se le agregó diclorometano (100 mL), seguido por la adición de una solución de 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona (5.0 g, 16.9 mol) en diclorometano (100 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se extinguió agregando una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El sólido obtenido se recristalizó de acetato de etilo/hexano para producir la 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-i 2-ona como un sólido incoloro (6.4 g, 81 %): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.49-5.83 (m, 9H), 5.13-4.71 (m, 2H); MS (ES+) m/z 449.9 (M-17), 451.9 (M-17).
B. Síntesis de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(f5- (trifluorometil)furan-2-il1metil)-1 ,3-dihidro-2 - -indol-2-ona Una mezcla de 3-(4-bromo-2-hidrox¡fenil)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]met¡l}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.5 g, 1 1.8 mmoles), trietilsilano (20.0 mL, exceso) y ácido trifluoroacético (20.0 mL, exceso) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se trató con éter dietílico para formar una suspensión. La filtración dio 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido incoloro (4.3 g, 82%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (br s, 1 H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.35 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.95 (s, 2H); MS (ES+) m/z 452.0 (M+1), 450.0 (M+1).
C, 6-Bromo-1 '-{f5-(trifluorometil)furan-2-¡nmetil)espirof1-benzofuran-3.3'-indoll-2'(1 'H)-ona A una solución agitada de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.3 g, 9.5 mmoles) y cloroyodometano (1.8 mL, 25.3 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL), se le agregó carbonato de cesio (9.9 g, 30.5 mmoles) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se trató con éter dietílico/hexano para producir la 6-bromo-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-illmetilJespiroI -benzofuran-S.S'-indolJ^'íl'HÍ-ona como un sólido incoloro (3.46 g, 78%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.77-6.71 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 5.06 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 4.97 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=9.4 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.5, 161.5, 151.8, 141.4, 131.6, 129.3, 128.0, 124.5 (d), 124.0, 1 14.2, 112.6 (d), 109.2 (d), 80.1 , 57.5, 36.9; MS (ES+) m/z 463.9 (M+1 ), 465.9 (M+1).
PREPARACIÓN 3 Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro- 2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-d¡h¡dro-2/-/-indol-2-ona A una solución agitada de 3-metoxi-4-metilfenol (Jorgensen, E. C, et al., J. Med. Chem. (1971), 14:1199-202) (7.5 g, 54.3 mmoles) en diclorometano (160 mL) se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (29.0 mL, 2 M en tetrahidrofurano, 58 mmoles), a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido por la adición de 1-benzohidrilindolin-2,3-diona (10.4 g, 36.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mL) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 200 mL). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona como un aceite crudo pardo (19.10 g): MS (ES-) m/z 450.3 (M-1).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-met¡lfenil)- .3-dihidro-2H-indol-2-ona A una mezcla agitada de 1 -(difen¡lmetil)-3-hldroxi-3-(2-hidrox¡-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (15.4 g, 34.1 mmoles) y trietilsilano (15 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (15 mL) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se recristalizó de éter dietílico (25 mL) en un baño de agua ultrasónico de laboratorio Branson para producir la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido incoloro (1 1.0 g, 74%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.16 (m, 12H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.94 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.57-6.49 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.63 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.3 (M+1).
PREPARACIÓN 4 Síntesis de 4-cloro-1-(difenilmet¡l)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran- 5-ilH,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 4-cloro-1-(difenilmetil)-1H-indol-2,3-diona A una solución agitada de 4-cloroisatina (9.10 g, 50.0 mmoles) en ?/,/V-dimetilformamida (100 mL) se le agregó hidruro de sodio (2.20 g, 55.0 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, seguido por la adición de bromodifenilmetano (14.80 g, 56.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de éter dietílico y hexano para producir 4-cloro-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona (14.20 g, 81 %): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.17 (m, 1 1 H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.42 (d, J=9.0 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 369.9 (M+23), 371.9 (M+1).
B. Síntesis de 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-htdroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona La 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-h¡droxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido beige (87%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 3A y haciendo variaciones no críticas, usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para reemplazar el 3-metoxi-4-metilfenol, y 4-cloro-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-d¡ona para reemplazar la 1-benzohidrilindolin-2,3-diona: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.66 (br s, 1 H), 7.36-7.16 (m, 10H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.45-6.38 (m, 2H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.03 (br s, 1 H), 3.13-2.91 (m, 2H); MS (ES+) m/z 505.9 (M+1), 507.9 (M+1 ).
C. Síntesis de 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (9.25 g, 19.1 mmoles) en diclorometano (25 mL) se le agregó trietilsilano (10 ml_). La mezcla se enfrió a 0 °C, seguido por la adición de ácido trifluoroacético (10 mL) lentamente durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró en éter dietilico (25 mL) en un baño de agua ultrasónico de laboratorio Branson para producir la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido beige (8.90 g, cuantitativo): MS (ES+) m/z 468.0 (M+1), 470.0 (M+1 ).
PREPARACIÓN 5 Síntesis de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1 -(difenilmetiD-1 ,3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 3-bromofenol (11.9 g, 69.2 mmoles) en diclorometano (160.0 mL) a 0 °C, se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en tetrahidrofurano, 38.0 mL, 76.1 mmoles). La solución se agitó a 0 °C durante 30 min y después se le agregó 1-benzohidrilindolin-2,3-diona (10.0 g, 34.6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (400.0 mL) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 100.0 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo al 30% en hexano produjo la 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido beige (1 1.7 g, 70%): 1H RMN (300 MHz, CDC ) d 9.09 (br s, 1 H), 7.47-7.16 (m, 11 H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1 H), 6.51-6.45 (m, 1 H), 4.57 (br s, 1 H); MS (ES+) m/z 484.2 (M+1), 486.2 ( +1).
B. Síntesis de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada y enfriada con hielo de 3-(4-bromo-2-hídroxifenil)-1-(d¡fenilmet¡l)-3-hidroxi-1 ,3-dihídro-2H-indol-2-ona (13.1 g, 27.1 mmoles) en trietilsilano (25.0 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (25.0 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y luego se concentró al vacío hasta sequedad. La recristalización de éter dietílico (25.0 mL) en un baño de agua ultrasónico de laboratorio Branson produjo la 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido incoloro (10.1 g, 79%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.17 (s, 1 H), 7.40-7.03 (m, 13H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.58-6.50 (m, 1 H), 5.10 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 468.2 (M-1 ), 470.2 (M-1).
PREPARACIÓN 6 Síntesis de 1-(d¡fenilmetil)-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenin-1.3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmet¡l)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 3,4-dimetilfenol (2.50 g, 20.5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se le agregó cloruro de ¡sopropilmagnesio (10.2 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 20.40 mmoles) a 0 °C. La mezcla se dejó agitando durante 1 h a 0 °C y luego el solvente se eliminó al vacio. Se le agregó diclorometano (200 mL), seguido por la adición de 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona (5.00 g, 15.95 mmoles). La mezcla se agitó durante 54 h a temperatura ambiente, se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacio; el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.10 g, 73%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.35-7.27 (m, 10H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.93 (s, 1 H), 6.81-6.75 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.49-6.46 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS (ES+) m/z 418.1 (M-17).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4,5-d¡metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (93%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.27 (m, 11 H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.55-6.50 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420.2 (M+1).
PREPARACIÓN 7 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-5-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzof uran- 5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmet¡l)-5-fluoro-1/-/-¡ndol-2,3-diona A una solución agitada de 5-fluoroisatina (6.00 g, 36.3 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (50 mL) se le agregó hidruro de sodio (1.60 g, 40.0 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, seguido por la adición de bromodifenilmetano (10.0 g, 38.0 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 7 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad; el residuo se recristalizó de acetato de etilo y hexano para dar la 1-(difenilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2,3-diona (6.30 g, 52%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.27 (m, 11 H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.46-6.42 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 354.2 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (99%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y 1-(difenilmetil)-5-fluoro-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.94 (s, 1 H), 7.36-7.19 (m, 11 H), 6.94 (s, 1 H), 6.82-6.75 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.53 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.38 (br s, 1 H), 3.06-3.00 (m, 2H); MS (ES+) m/z 466.4 (M-1).
C. Síntesis de 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (94%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: p.f. 179-181 °C (metanol); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.19 (m, 1 1 H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.45-6.39 (m, 2H), 5.04 (s, 1 H), 4.53 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H); MS (ES+) m/z 452.1 (M+1 ).
PREPARACIÓN 8 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-6-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran- 5-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2,3-diona La 1-(difenilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2,3-diona se obtuvo (76%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4A, haciendo variaciones no críticas y usando 6-fluoroisatina (Sadler, P. W., J. Org. Chem. (1956), 21 (2):169-70) para reemplazar la 4-cloroisatina: P. de f. 167-169 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.41-7.27 (m, 11 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30-6.26 (m, 1 H), 5.82-5.80 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 354.1 ( +23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidrox¡-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (84%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no criticas y usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y 1 -(difenilmetil)-6-fluoro-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: P. de f. 147-149 °C¡ H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.80 (s, 1 H), 7.44-7.20 (m, 11 H), 6.90 (s, 1 H), 6.79-6.72 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.20-6.17 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 450.1 (M-17).
C. Síntesis de 1-(difenilmetin-6-fluoro-3-(6-hidroxi-2.3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona La 1 -(difenilmetil)-6-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (99%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-h¡droxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: P. de f. 121-123 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.16 (m, 11 H), 6.95 (s, 1 H), 6.77-6.71 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.25-6.21 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.53 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H); MS (ES+) m/z 451.9 (M+1).
PREPARACIÓN 9 Síntesis de 3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1 -(4-metoxibencil)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1 -(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1 -(4-metox¡bencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (76%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 3-metilbenzo[d]isoxazol-6-ol (Iranpoor, N., et al., Tetrahedron Lett. (2006), 47:8247) para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y 1-(4-metoxibencil)- H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: P. de f. 199-201 °C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 7.05-7.03 (m, 1 H), 6.89-6.75 (m, 5H), 4.83 (AB, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 417.0 (M+1).
B. Síntesis de 3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.70 g; 8.9 mmoles) y trietilsilano (8.4 mL, 52.6 mmoles) en diclorometano (50 mL), se le agregó ácido trifluoroacético (7.0 mL, 90.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 57 h y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se lavó con éter dietílico-hexano (1 :2) para producir la 3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1 -(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.34 g, 93%): P. de f. 195-197 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.03-6.81 (m, 6H), 6.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5.04 (Aq, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 401.0 (M+1).
PREPARACIÓN 10 Síntesis de 1-benzohidril-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil)indolin-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenin- 3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (95%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-fluoro-3-metoxifenol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.50-9.00 (br, 1 H), 7.48-7.41 (m, 1 H), 7.36-7.25 (m, 8H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.56-6.46 (m, 2H), 4.43-4.00 (br, 1 H), 3.81 (s, 3H); MS (ES+) m/z 456.1 (M+1).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenih-1.3-d¡hidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (73%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 3B, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-h¡droxi-4-metoxifenil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.33-8.84 (br, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.22-7.04 (m, 4H), 6.92 (s, 1 H), 6.71 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.56-6.49 (m, 1 H), 5.09 (s, 1H), 3.84 (s, 3H); MS (ES+) m/z 440.1 (M+1).
PREPARACIÓN 11 Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol- 2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi- .3-dih¡dro-2H-¡ndol-2-ona La 1-(difenilmet¡l)-3-(5-fluoro-2-h¡drox¡fenil)-3-h¡droxi-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona se obtuvo (76%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-fluorofenol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47-7.39 (m, 1 H), 7.37-7.19 (m, 10H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 448.0 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1 -(difenilmet¡l)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (78%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 3B, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-h¡droxi-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.80 (s, 1 H), 7.39-7.26 (m, 9H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1 H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.68-6.61 (m, 1 H), 6.58-6.50 (m, 1H), 5.16 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410.0 (M+1).
PREPARACIÓN 12 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (99%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 3-metoxifenol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol: MS (ES+) m/z 420.2 (M-17), 460.2 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(2-h¡droxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidrox¡-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (27.9 g, 63.8 mmoles) en diclorometano (200 ml_), se le agregó ácido trifluoroacético (2 ml_) y trietilsílano (1.5 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puso en reflujo por 15 h. La mezcla se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando acetato de etilo al 25% en hexano para producir la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido incoloro (7.40 g, 27%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.40-7.18 (m, 11 H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.97 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.67-6.64 (m, 1 H), 6.57-6.52 (m, 1 H), 6.41 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 5.1 1 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H).
PREPARACIÓN 13 Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difen¡lmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1 -(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona se obtuvo como un polvo amarillo pálido (88%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol: P. de f. 210-212 °C (agua); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (br s, 1 H), 7.42-7.24 (m, 1 1 H), 6.97-6.79 (m, 4H), 6.54 (br s, 1 H), 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.25-4.13 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 3.0, 142.7, 138.3, 137.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.6, 127.4, 123.7, 121.6, 120.8, 1 15.6, 110.8, 103.3, 74.1 , 64.4, 63.8, 57.2; MS (ES+) m/z 488.2 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido rosa pálido (cuantitativamente), siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-díhidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)- ,3-dihidro-2H-índol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-íl)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: P. de f. 157-160 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (br s, 1H), 7.42-7.27 (m, 10H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.21-4.11 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.2, 149.2, 142.8, 142.6, 138.2, 137.8, 135.8, 130.1 , 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 127.7, 1275, 126.8, 123.6, 121.7, 118.9, 117.0, 110.6, 103.8, 64.3, 63.8, 57.4, 47.4; MS (ES+) m/z 450.3 (M+1).
PREPARACIÓN 14 Síntesis de 1 -ídifenilmetil)-3-(7-hidroxi-3.4-dihidro-2H-cromen-6-il)-1.3- dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-3,4-dihidro- 2H-cromen-6-il)-1 .3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución fría (0 °C) de croman-7-ol (Cube, R. V., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15(9):2389-93) (0.55 g, 3.66 mmoles) en tetrahidrofurano (1 1 mL) bajo nitrógeno, se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.4 mL, 2 en tetrahidrofurano, 4.8 mmoles). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Se le agregó una suspensión de 1-(difenilmetil)indolin-2,3-diona (1.16 g, 3.70 mmoles) en diclorometano (4 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15.5 h. La reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. La mezcla residual se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con hexano/acetato de etilo (7:3) para producir 1-(difenilmetil)-3-hidrox¡-3-(7-h¡d^ indol-2-ona como un sólido amarillo claro (1.37 g, 81 %): P. de f. 204-206 °C (éter dietílico/hexano); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.90 (s, 1 H), 7.49 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.38-7.23 (m, 10H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.52-6.47 (m, 3H), 4.23 (s, 1 H), 4.121 (dd, J=5.7, 4.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.95-1 .87 (m, 2H); MS (ES+) m/z 486.1 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido amarillo pálido (81 %) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1 -(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dih 2H-¡ndol-2-ona: P. de f. 207-210 °C (hexano): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.43 (br s, 1 H), 7.37-7.22 (m, 11 H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.56-6.50 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.1 , 155.4, 154.9, 143.4, 137.5, 137.4, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.1 , 127.9, 127.3, 125.9, 122.9, 115.8, 114.6, 1 12.8, 106.7, 66.5, 58.8, 47.3, 24.4, 22.6; MS (ES+) m/z 448.1 (M+1).
PREPARACION 15 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepin- 7-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(8-hídroxi-3,4-dihidro- 2H-1 ,5-benzo-dioxepin-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzo-dioxepin-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido anaranjado pálido (70%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 14A, haciendo variaciones no criticas y usando 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-ol (Lange, J., et al., Heterocycles (2000), 53(1 ): 197-204) para reemplazar el croman-7-ol: P. de f. 1 15-118 °C (éter dietílico/hexano); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (s, 1 H), 7.42-7.29 (m, 11 H), 6.98-6.80 (m, 4H), 6.58 (s, 1 H), 6.30 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.14-3.98 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 150.9, 148.9, 143.3, 143.0, 138.2, 137.8, 132.5, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1 , 127.6, 127.4, 123.7, 122.5, 121.7, 120.2, 110.8, 107.7, 74.0, 70.71 , 70.65, 57.3, 32.3; MS (ES+) m/z 502.1 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetin-3-(8-hidroxi-3.4-dihidro-2H-1.5-benzodioxepin-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-¡l)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un polvo blanquecino (91%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: P. de f. 193-195 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (br s, 1 H), 7.39-7.27 (m, 9H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.96 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.53-6.50 (m, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.25-3.99 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.9, 151.7, 151.6, 145.3, 143.3, 137.4, 137.1 , 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 126.5, 126.1 , 123.1 , 120.2, 1 18.2, 1 12.9, 1 12.0, 71.0, 70.8, 58.9, 47.2, 32.3; MS (ES+) m/z 464.0 (M+1).
PREPARACIÓN 16 Síntesis de 1-fdifenilmetil)-3-(5-hidrox¡-2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una suspensión fría (0 °C) de 2-metil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (Fujita, et al., Synthesis (1982):62-9) (10.3 g, 68.9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (34.4 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 68.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h, y se le agregó 1-benzohidrilindolin-2,3-diona (18.8 g, 59.9 mmoles) y diclorometano anhidro (150 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 días y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL) y acetato de etilo (200 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con hexano/acetato de etilo (3/1), seguido por recristalización de hexano/acetato de etilo para producir la 1-(difenilmetil)-3-hídroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido blanquecino (3.10 g, 10%): 1H RMN (300 MHz, CDC ) d 8.41 (br s, 1 H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 10H), 7.15 (s, 1 H), 7.04-6.96 (m, 1 H), 6.96-6.88 (m, 1 H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.41 (d, 7.8 Hz, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 2.44 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.2 (M-17).
B. Síntesis de 1-(d¡fenilmetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-3-(5-h¡droxi-2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido incoloro (87%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1 B, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,3- d¡h¡dro-2H-¡ndol-2-ona para reemplazar la 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,3-d¡h¡dro-2H-indol-2-ona: MS (ES+) m/z 447.4 (M+1).
PREPARACIÓN 17 Síntesis de 7-G1 -(difenilmet¡l)-2-oxo-2.3-d¡hidro-1 H-indol-3-ill-6-hidroxi-4- metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona A. Síntesis de 7-i1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-3-il1-6-hidroxi-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona La 7-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-6-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona se obtuvo como un sólido blanquecino (27%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 14A, haciendo variaciones no críticas y usando 6-hidroxi-4-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona (Loudon y Ogg, J. Chem. Soc, 1955:739-743) para reemplazar el croman-7-ol: 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 9.44 (s, 1H), 7.46-7.25 (m, 11 H), 7.01-6.77 (m, 4H), 6.68 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.38-6.27 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.19 (s, 3H); MS (ES-) m/z 491.5 (M-1).
B. Síntesis de 7-f1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ill-6-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona A una solución de 7-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-3-il]-6-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (4.0 g, 8.1 mmoles) en ácido trifluoroacético (1.8 mL, 24.4 mmoles), se le agregó trietilsilano (3.9 mL, 24.4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 100%), para producir la 7-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-6-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona como un sólido blanquecino (2.66 g, 71 %): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1 H), 7.44-7.28 (m, 10H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.54 (s, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.21 (s, 3H)¡ MS (ES+) m/z 477.0 (M+1).
PREPARACIÓN 18 Síntesis de 6-H -(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il1-7-hidroxi-4- metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona A. Síntesis de 7-h¡droxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona A una solución fría (0 °C) de 7-amino-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (10.0 g, 56 mmoles) en agua (80 mL) se le agregó ácido sulfúrico concentrado (17 mL). Después de agitar a 0 °C durante 10 min, se le agregó a gotas una solución de nitrito de sodio (4.1 g, 59 mmoles) en agua (10 mL). Después de agitar 0.5 h, la mezcla de reacción se agregó a gotas a una solución de sulfato cúprico (50 g) en agua (300 ml_) a reflujo. Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml_). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por trituración con acetato de etilo (25 ml_) enfriado con hielo; el sólido se recogió por filtración al vacío, se secó al aire y se secó al alto vacío para producir la 7-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona como un sólido color canela (3.22 g, 32%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 1 H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.21 (s, 3H); MS (ES+) m/z 180.1 (M+1).
B. Síntesis de 6-[1 '-(difenilmetil)-3-h¡droxi-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-3-il1-7-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona La 6-[1-(d¡fenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-7-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona se obtuvo como un sólido blanquecino (74%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 16A, haciendo variaciones no críticas y usando 7-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona para reemplazar el 2-metil-1 ,3-benzoxazol-5-ol: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.54 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.42-7.30 (m, 10H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.86-6.80 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.35-6.30 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475.0 (M-17).
C. Síntesis de 6-[1-(difen¡lmetil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-3-ill-7-hidroxi-4-metil-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-ona La 6-[1-(d¡fen¡lmet¡l)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-3-¡l]-7-h¡drox¡-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona se obtuvo como un sólido amorfo (65%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 17B, haciendo variaciones no críticas y usando 6-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-7-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona para reemplazar la 7-(1-benzohidril-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)-6-hidroxi-4-metil-2H-benzo[b]-[1 ,4]oxazin-3(4H)-ona: MS (ES+) m/z 477.4 (M+1).
PREPARACIÓN 19 Síntesis de 6-G1 -(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ill-5-hidroxi-3- metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona A. Síntesis de 5-{rfer-butil(dimet¡l)s¡lilloxi)-1.3-benzoxazol-2(3HV ona A una solución de 5-hidroxi-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona (Itoh, et al., J. Org. Chem. 2002 (67):7424-7428) (1.00 g, 6.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml_) se le agregó imidazol (0.54 g, 7.9 mmoles), seguido por cloro-ter-butildimetilsílano (1.10 g, 7.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente 0% a 50%) para producir la 5-{[ter- butil(dimet¡l)s¡l¡l]oxi}-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona como un sólido incoloro (1.53 g, 87%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.04 (br s, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.60-6.53 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
B. Síntesis de 5-([fer-but¡l(dimetil)sil¡ll)oxi)-3-metil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona A una solución fría (0 °C) de 5-{[ter-butil(dimetil)silil]ox¡}-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1.45 g, 5.4 mmoles) en ?,?-dímetilformamida anhidra (10 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.26 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 6.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, seguido por la adición de yodometano (1.0 mL, 16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con agua (20 mL) y acetato de etilo (20 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (5 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 0% a 25%) para producir la 5-{[ter-butil(dimetil)silíl]oxi}-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona como un sólido amarillo pálido (1.26 g, 83%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
C. Síntesis de 5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona A una solución fría (0 °C) de 5-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1.20 g, 4.3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL), se le agregó a gotas fluoruro de tetra-n-butilamonio (4.7 mL, 1 M en tetrahidrofurano, 4.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó acetato de etilo (10 mL) y una solución 1 M de ácido clorhídrico (20 mL); la suspensión resultante se sometió a sonicación 5 min. El producto se recogió por filtración al vacío, se lavó con acetato de etilo (10 mL), se secó al aire y se secó al alto vacío para producir la 5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona como un sólido rosa (0.47 g, 67%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (br s, 1 H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3H); S (ES-) m/z 164.2 (M-1 ).
D. Síntesis de 6-í1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-3-il1-5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona La 6-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona se obtuvo como un sólido rosa (66%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 16A, haciendo variaciones no críticas y usando 5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona para reemplazar el 2-metil-1 ,3-benzoxazol-5-ol: MS (ES+) m/z 461.1 (M-17).
E. Síntesis de 6-ri-(difenilmetin-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il1-5-hidroxi-3-metil-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona La 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona se obtuvo como un sólido amorfo amarillo (98%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 9B, haciendo variaciones no críticas y usando 6-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona para reemplazar la 3-hidroxi-3-(6-h¡droxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1 -(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: MS (ES+) m/z 463.4 (M+1).
PREPARACIÓN 20 Síntesis de 5-ri-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-3-il1-6-hidroxi-3- metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona A. Síntesis de 6-{[rer-butil(dimetil)sil¡lloxi}-3-metil-1 ,3-benzoxazol- 2(3H)-ona A una solución de 6-hidroxi-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona (4.9 g, 32 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (40 mL) se le agregó imidazol (2.6 g, 39 mmoles) y cloro-ter-butildimetilsilano (5.4 g, 35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se tomó en ?,?-dimetilformamida anhidra (50 mL) y se enfrió a O °C. A esta solución se le agregó hidruro de sodio (1.6 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 39 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Se le agregó yodometano (6.1 mL, 97 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se tomó en agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con hexa no/acetato de etilo (5/1) para producir la 6-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona como un sólido incoloro (6.55 g, 72%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.79-6.72 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
B. Síntesis de 6-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona La 6-hidroxi-3-metíl-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona se obtuvo como un sólido color canela (99%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 19C, haciendo variaciones no críticas y usando 6-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona para reemplazar la 5-{[fer-butil(dímetil)silil]ox¡}-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.50 (br s, 1 H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3H); MS (ES-) m/z 164.2 (M-1).
C. Síntesis de 5-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-in-6-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona La 5-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-6-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona se obtuvo como un sólido blanquecino (46%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 15A, haciendo variaciones no críticas y usando 6-hidroxí-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona para reemplazar el 2-metil-1 ,3-benzoxazol-5-ol: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.62 (br s, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.47-7.25 (m, 10H), 7.06-6.71 (m, 5H), 6.65 (s, 1 H), 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 479.1 (M+1).
D. Síntesis de 5-n-(difenilmetil)-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-3-ill-6-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona La 5-[1 -(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-6-hidroxi-3-met¡l-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona se obtuvo como un sólido pardo rosa (73%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 17B, haciendo variaciones no críticas y usando 5-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-¡l]-6-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona para reemplazar la 7-(1-benzohidril-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)-6-hidroxi-4-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona: MS (ES+) m/z 463.4 (M+1).
PREPARACION 21 Síntesis de 7-cloro-1 -(difenilmetil)-3-(6-h¡droxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran- 5-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 7-cloro-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona La 7-cloro-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona se obtuvo como un sólido anaranjado (38%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4A, haciendo variaciones no críticas y usando 7-cloro-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 4-cloro-1 H-indol-2,3-diona: P. de f. 172-173 °C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.71-7.60 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H).
B. Síntesis de 7-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución fría (0 °C) de 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol (0.52 g, 3.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (25 mL) se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.1 mL, solución 2 M en tetrahidrofurano, 4.2 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 0.5 h, seguido por la adición de 7-cloro-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona (2.1 1 g, 15.5 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 0% a 50%) para producir la 7-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1- benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido incoloro (7.12 g, 95%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.43 (s, 1 H), 7.56-7.18 (m, 13H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.60 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.56 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J=8.6 Hz, 2H).
C. Síntesis de 7-cloro-1-(difenilmet¡l)-3-(6-h¡droxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 7-cloro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo (64%) como un sólido incoloro siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 7-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 )3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1 H), 7.44-7.20 (m, 13H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.22 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.48 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J=8.5 Hz, 2H).
PREPARACION 22 Síntesis de 1 -(difenilmetih-7-fluoro-3-hidroxi-3-í6-hidroxi-2.3-dih¡dro-1¦ benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-1 H-indol-2,3-diona La 1-(difenilmetil)-7-fluoro-1 H-indol-2,3-diona se obtuvo como un sólido anaranjado (56%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4A, haciendo variaciones no criticas y usando 7-fluoro-1 H-indol-2,3-diona (Kalia, N., et al., J. Med. Chem. 2007; 50:21-39) para reemplazar la 4-cloro-1 H-indol-2,3-diona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52-7.47 (m, 1 H), 7.42-7.30 (m, 10H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 7.13-7.05 (m, 1 H), 6.99 (br s, 1 H); MS (ES+) m/z 353.9 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidrox¡-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido incoloro (99%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2 B, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetíl)-7-fluoro- H-indol-2,3-diona para reemplazar la 7-cloro-1-(difenílmetil)-1 H-indol-2,3-d¡ona: P. de f. 121-122 °C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.44 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.42-7.29 m, 10H), 6.98 (s, 1 H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.78-6.65 (m, 2H), 6.1 1 (s, 1 H), 4.52 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J=8.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 467.9 (M+1).
PREPARACION 23 Síntesis de 1-(d¡fenilmetil)-4-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran- 5-il -7-metil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difen¡lmet¡l)-4-fluoro-7-metil-1 H-indol-2,3-diona La 1-(difenilmetil)-4-fluoro-7-metil-1 H-indol-2,3-diona se obtuvo como un sólido pardo (45%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-fluoro-7-metil-1 H-indol-2,3-diona (Cassebaum, J. Prakt. Chem. (1960) 12:91-92), para reemplazar la 4-cloro-1 H-indol-2,3-diona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.27 (m, 1 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.71 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H); MS (ES+) m/z 367.7 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidrox¡-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido incoloro (56%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 21 B, haciendo variaciones no críticas y usando 1 -(difenilmetil)-4-fluoro-7-metil-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-7-cloro-1 H-indol-2,3-diona: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.88 (s, 1 H), 7.40-7.09 (m, 11 H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.60 (br s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.54 (m, 2H), 4.08 (s, 1 H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.28 (br s, 3H); MS (ES+) m/z 503.8 (M+23).
C. Síntesis de 1-(difenilmetin-4-fluoro-3-(6-hidroxi-2.3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 1 -(difenilmetil)-4-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido incoloro (61%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no criticas y usando 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-7-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: MS (ES+) m/z 465.7 (M+1).
PREPARACIÓN 24 Síntesis de 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-1 -{r5-(trifluorometil)furan-2- illmet¡l)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona La 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona se obtuvo como un sólido blanco (62%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-bromofenol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y 1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.73 (s, 1 H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, H), 5.00-4.81 (m, 2H), 4.09 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 449.9 (M-17), 451.3 (M-17).
B. Síntesis de 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-1-(f5-(trifluorometin-furan-2-inmetil)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona La 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido incoloro (89%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 17B, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona para reemplazar la 7-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-3-il]-6-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.78 (br s, 1 H), 7.44-7.36 (m, 1 H), 7.36-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.73-6.68 (m, 1 H), 6.37-6.32 (m, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 5.00-4.85 (m, 2H); MS (ES+) m/z 452.0 (M+1).
PREPARACIÓN 25 Síntesis de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzorb1f1 ,41dioxin-6-il)-6-isopentil- 6H-tiazolor5.4-e1indol-7(8H)-ona A. Síntesis de 6-(3-metilbut¡l)-6H-f1 ,3ltiazolo[5.4-e1indol-7.8-diona A una solución agitada de 6H-tiazolo[5,4-e]indol-7,8-diona (2.83 g, 13.9 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro (120 mL) y N,N-dimetilformamida (80 mL), se le agregó carbonato de cesio (23.0 g, 70 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla, de color púrpura intenso, se agitó durante 0.5 h, seguido por la adición de 1-bromo-3-metilbutano (4.15 mL, 35.0 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se vació en 800 mL de hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución anaranjada se filtró a través de Celite, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad y el residuo se trituró con éter dietílico para producir 6-(3-metilbutil)-6H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol-7,8-diona (2.2 g, 57%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.36 (s, 1 H), 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.77-3.69 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 1 H), 1.57-1.47 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 6H).
B. Síntesis de 8-h¡droxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin- 6-il)-6-(3-metilbut¡l)-6.8-dihidro-7H-n .31tiazolor5.4-elindol-7-ona 8-hidroxi-8-(7-hidrox¡-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-il)-6-(3- metilbutil)-6,8-dihidro-7H-[1,3]t¡azolo[5,4-e]indol-7-ona se obtuvo (46%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y 6-(3-metilbut¡l)-6H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol-7,8-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.15 (s, 4H), 3.81-3.59 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 1 H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 427.0 (M+1).
C. Síntesis de 8-(7-h¡droxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-(3-metilbutil)-6,8-d¡hidro-7H-n,31tiazolor5.4-el¡ndol-7-ona La 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-(3-metilbutil)-6,8-dihidro-7H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol-7-ona se obtuvo (93%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12B, haciendo variaciones no críticas y usando 8-hidroxi-8-(7-h¡droxi-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-6-isopentil-6H-tiazolo[5,4-e]indol-7(8H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: MS (ES+) m/z 411.0 (M+1).
PREPARACIÓN 26 Síntesis de 8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6-(r5- (trifluorometil)furan-2-illmetil)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-ri,41dioxinor2.3-fl- indol-7-ona A. Síntesis de 6-(f5-(trifluorometil)furan-2-illmetil)-2,3-dihidro-6H-í1.41dioxinoí2,3-flindol-7,8-diona A una solución agitada de 2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-fjindol- 7,8-diona (Lackey y Stembach, Synthesis 1993:993-997) (3.08 g, 15.0 mmoles) en ?,?-dimetilformamida seca (150 mL), se le agregó hidruro de sodio (0.9 g, 60% en aceite mineral, 22.5 mmoles) a temperatura ambiente.
La mezcla de color púrpura intenso se agitó 20 min, seguido por la adición de 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (3.80 g, 16.5 mmoles) en una porción.
La solución oscura se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se mezcló con agua (150 mL) y se agitó. El precipitado anaranjado fino se filtró y se secó para producir la 6- {[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]diox¡no[2)3-f]indol-7,8-diona (4.13 g, 78%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.18 (s, 1 H), 6.76-6.73 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.45-6.40 (m, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H).
B. Síntesis de 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6-(f5-(trifluorometil)furan-2-illmetil)-2,3.6.8-tetrahidro-7H-ri ,41dioxinor2.3-fl-indol-7-ona La 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona se obtuvo (76%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para reemplazar ( él 3,4-dimetilfenol, y 6-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona para reemplazar la l-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.08 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.74-6.68 (m, 1 H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.36-6.32 (m, 1 H), 4.84 (dd, J=48.7, 16.3 Hz, 2H), 4.53 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.32-4.20 (m, 4H), 4.16 (s, 1 H), 3.08-2.94 (m, 2H); MS (ES+) m/z 471.9 (M-17).
C. Síntesis de 8-(6-hidroxi-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-il)-6-(í5-(trifluorometil)furan-2-inmetil)-2,3,6.8-tetrahidro-7H-n ,41dioxinor2.3-flindol-7-ona A una solución de 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dih¡drobenzofuran-5-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona (1.81 g, 3.70 mmoles) en diclorometano (50 mL) se le agregó trietilsilano (6.0 mL) y ácido trifluoroacético (10 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h y se concentró al vacío hasta sequedad para producir 8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6-{[5- (trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxin ona (1.70 g, 97%): MS (ES+) m/z 473.9 (M+1).
PREPARACIÓN 27 Síntesis de 8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-(((R)- tetrah¡drofuran-2-il)metil)-6,8-dih¡dro-2H-n,41dioxinor2,3-fl¡ndol-7í3H)- ona A. Síntesis de 6-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetin-2,3-dihidro-6H-ri .41diox¡nor2.3-f1indol-7,8-diona A una solución agitada de 2H-[1 ,4]d¡oxino[2,3-f]indol-7,8(3H,6H)-diona (2.05 g, 10.0 mmoles) en ?,?-dimetilformamida seca (100 mL) se le agregó carbonato de cesio (4.4 g, 12.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla oscura se agitó 1 h, seguido por la adición de 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo (3.07 g, 12.0 mmoles) en una porción y yoduro de potasio (0.66 g, 4.0 mmoles). La mezcla oscura se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se vació en una solución de ácido clorhídrico al 5% (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 30% a 50%) para producir la 6-[(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3^ (0.59 g, 20%): MS (ES+) m/z 290.2 (M+1).
B. Síntesis de 8-hidrox¡-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-2,3,6,8-tetrahidro-7H-n ,41dioxinor2.3-flindol-7-ona La 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3l6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y 6-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]d¡oxino[2,3-f]indol-7,8-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: Rf 0.45 (acetato de etilo/hexano, 1/1); MS (ES+) m/z 408.1 (M-17).
C. Síntesis de 8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-2,3,6.8-tetrahidro-7H-n ,41dioxinof2.3-f1indol-7-ona La 8-(6-h¡droxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-6-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2I3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona se obtuvo (76%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12B, haciendo variaciones no críticas y usando 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.27-9.07 (m, 1 H), 6.90-6.81 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.53 (s, 1 H), 4.99-4.89 (m, 1 H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.38-4.08 (m, 5H), 3.94-3.57 (m, 4H), 3.18-2.89 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 1 H), .93-1.78 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410.0 (M+1).
PREPARACIÓN 28 (trifluorometil furan-2-inmetil -2,3,6.8-tetrahidro-7H-n .41dioxinor2.3- flindol-7-ona A. Síntesis de 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzofbl-í1.4ldioxin-6-¡l)-6-((5-(trifluoromet¡l)furan-2-inmet¡l)-6,8-dihidro-2H-f1.41-dioxinor2,3-f1indol-7(3H)-ona La 8-hidroxi-8-(7-hidrox¡-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-^ se obtuvo (80%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y 6-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]diox¡no[2,3-f]indol-7,8-diona para reemplazar la l-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.78 (s, 1 H), 7.07-6.97 (m, 1 H), 6.71-6.65 (m, 1 H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1 H), 6.40-6.35 (m, 1 H), 6.31-6.25 (m, 1 H), 4.89-4.69 (m, 2H), 4.34-4.04 (m, 9H); MS (ES+) m/z 487.9 (M-17).
B. Síntesis de 8-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1 ,4-benzoclioxin-6-il)-6-([5-(trifluorometil)furan-2-il1metil)-2,3.6,8-tetrahidro-7H-ri ,41dioxinoi2,3-f1indol-7-ona La 8-(7-h¡droxi-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-{[5- (tr¡fluoromet¡l)furan-2-il]rnet¡l}-2,3,6,8-tetrah¡dro-7H-[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-f]indol-7-ona se obtuvo (89%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26C, haciendo variaciones no críticas y usando 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona para reemplazar la 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.46 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.69 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1 H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1 H), 6.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.89-4.74 (m, 2H), 4.31-4.06 (m, 8H).
PREPARACIÓN 29 Síntesis de la sal de trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro- 2H-1.4-benzoxazin-6-il)-1-(r5-(trifluorometil)furan-2-¡nmetil>-1.3-d¡hidro- 2H-indol-2-ona A. Síntesis de 4-metil-3,4-d¡hidro-2H-benzo[blf1 ,4loxazin-7-ol A una solución de 7-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina (90%, 10.40 g, 41.0 mmoles) en tetrahidrofurano (70 mL), a -78 °C y bajo nitrógeno, se le agregó lentamente una solución de n-butil-litio (1.4 M en hexano, 32 mL, 45 mmoles), y la suspensión resultante se agitó a -78 °C durante 35 min. Después, se le agregó a gotas borato de trimetilo (6.0 mL, 54 mmoles) y la solución transparente se agitó a -78 °C durante 25 min, y a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó lentamente peróxido de hidrógeno acuoso (8.2 mL, 35%, 95 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min, y a temperatura ambiente durante 5 h. El material insoluble se separó por filtración y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en acetato de etilo (100 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico (100 mL, 1 M). Las capas se separaron y la solución orgánica se extrajo con agua (2 x 50 mL). La solución acuosa combinada se neutralizó a pH ~6-7 con hidróxido de sodio 5 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Esta solución orgánica se lavó con salmuera (200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con hexano/acetato de etilo (2:1), para producir 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ol como un sólido pardo claro (6.04 g, 89%): P. de f. 84-87 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.59 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.40-6.28 (m, 2H), 5.42 (br s, 1 H), 4.30 (dd, J=4.2, 4.2 Hz, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.80 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 149.1 , 145.6, 130.5, 114.7, 108.0, 104.1 , 65.3, 49.8, 40.1 ; MS (ES+) m/z 166.1 (M+1 ).
B. Síntesis de 3-h¡droxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3.4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-in-1-|[5-(tr¡fluoromet¡l)furan-2-¡nmetil)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona La 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-índol-2-ona se obtuvo como un polvo incoloro (56%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 21 B, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ol para reemplazar el 2,3-dihidrobenzofuran- 6- ol, y 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona para reemplazar la 7- cloro-1-(difenilmetil)-1 H-índol-2,3-diona: P. de f. 184-186 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (s, 1 H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.59 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (t, J=4.1 Hz, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.80 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 153.8, 145.8, 144.1 , 142.8, 139.3 (q, J=42 Hz), 132.7, 128.9, 128.5, 123.7, 122.2, 119.6, 119.1 (q, J=266 Hz), 1 14.1 , 1 12.3, 109.1 , 108.3, 103.1 , 74.7, 64.9, 49.2, 39.4, 36.4; MS (ES+) m/z 461.2 (M+1).
C. Síntesis de la sal trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-([5-(trifluorometil)furan-2-il1metil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución fría (0 °C) de trietilsilano (1.1 mL, 6.9 mmoles) en ácido trifluoroacético (6.5 mL) se le agregó lentamente en porciones 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-{[5-(trifluorometil)-furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.00 g, 2.18 mmoles) como un sólido. La solución parda resultante se calentó a reflujo y se agitó bajo nitrógeno durante 2 h. La reacción se enfrió y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se precipitó de acetato de etilo/hexano y se recogió por filtración para producir la sal de trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un polvo gris claro (1.09 g, 90%): P. de f. 143-148 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (br s, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 3H), 6.62 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.08 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.2 (M+1).
PREPARACIÓN 30 Síntesis de trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4- benzoxazin-6-il)-1-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1,3-dihidro-2H-indol-2- ona A. Síntesis de 1-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1H-indol-2.3-diona La 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H-indol-2,3-diona se obtuvo (47%) como un aceite espeso rojo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4A, haciendo variaciones no críticas y usando ¡satina para reemplazar la 4-cloroisatina, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el bromodifenilmetano: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60-7.54 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 4.25-4.17 (m, 1 H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1 H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 183.5, 158.8, 151.8, 138.5, 125.3, 123.8, 117.7, 111.7, 68.4, 44.7, 29.3, 25.8; MS (ES+) m/z 232.1 (M+1).
B. Síntesis de 3-hidroxi-3-(7-hidrox¡-4-met¡l-3.4-dihidro-2H-1.4-benzoxazin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona La 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido gris pálido (91%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 13A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ol para reemplazar el croman-7-ol, y 1-[(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-(d¡fenilmet¡l)¡ndolin-2,3-d¡ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 8.94 (s, 0.4H), 8.80 (s, 0.6H), 7.52-7.48 (m, 1 H), 7.41-7.34 (m, 1 H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.52 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.51 (s, 0.4H), 4.44 (s, 0.6H), 4.29-4.17 (m, 3H), 3.90-3.64 (m, 4H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04-1.78 (m, 3H), 1 .74-1 .60 (m, 1 H); 13C RMN (diasterómeros) (75 MHz, CDCI3) d 179.4, 179.2, 149.4, 149.3, 146.2, 143.2, 143.0, 130.2, 130.1 , 129.8, 129.6, 125.9, 125.7, 123.6, 123.5, 1 17.6, 1 12.7, 1 12.4, 1 10.4, 110.3, 107.4, 79.3, 79.2, 76.9, 76.7, 68.3, 68.2, 65.3, 49.5, 44.7, 44.6, 39.5, 29.3, 29.1 , 25.7, 25.6; MS (ES+) m/z 419.1 (M+23).
C. Síntesis de trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-met¡l-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1.3-dihidro-2H-indol- 2- ona El trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1 -[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo como un sólido rosa (93%) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12B, haciendo variaciones no críticas y usando 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi- 3- (2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (diasterómeros) d 9.07 (br s, 1 H), 7.24-7.17 (m, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.63, 6.57 (s, 1 H), 6.24, 6.21 (s, 1 H), 4.71 , 4.68 (s, 1 H), 4.32-4.11 (m, 3H), 3.85-3.58 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.79, 2.75 (s, 3H), 1.98-1.61 (m, 4H); MS (ES+) m/z 381.1 (M+1).
PREPARACION 31 Síntesis de 3-(6-hidroxi-4-metil-3.4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)-1- r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 .4-benzoxazin-7-il)-1-f(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil1-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 14A, haciendo variaciones no criticas y usando 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-ol (McMurtrey, K. D., et al., J. Org. Chem. (1970), 35( 2):4252-3) para reemplazar el croman-7-ol, y 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (92%) como un sólido pardo pálido: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.21 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.5, 7.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.25-4.06 (m, 3H), 3.87-3.63 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.8, 179.7, 151.54, 151.52, 143.1 , 143.0, 138.0, 137.4, 130.12, 130.10, 129.32, 129.29, 126.1 , 126.0, 123.8, 114.8, 114.6, 113.1 , 113.0, 110.4, 110.3, 103.5, 79.11 , 79.06, 76.9, 76.7, 68.32, 68.26, 64.6, 48.9, 44.6, 38.5, 29.3, 29.1, 25.7, 25.6; MS (ES+) m/z 418.9 (M+23).
B. Síntesis de 3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin- 7-il)-1-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución fría (0 °C) de trietilsilano (1.3 mL, 8.2 mmoles) en ácido trifluoroacético (8 mL) se le agregó a gotas una solución de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-¡l)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.04 g, 2.62 mmoles) en diclorometano (3 mL). La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó bajo nitrógeno durante 90 min. Una vez enfriada, el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el trifluoroacetato de 3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dih¡dro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona como una espuma parda clara: MS (ES+) m/z 381.0 (M+1).
PREPARACIÓN 32 Síntesis de 3-(7-hidroxi-4H-1.3-benzodioxin-6-ih-1 -r(2RHetrahidrof uran-2- ilmet¡n-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-hidroxi-3-(7-hidrox¡-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1-í(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetill-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6A, haciendo variaciones no críticas y usando 4H-benzo[d][1 ,3]dioxin-7-ol para reemplazar el 3,4-dimetilfenol, y (R)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)indolin-2,3-diona para reemplazar la 1-(difen¡lmetil)-1H-indol-2,3-diona, se obtuvo 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (62%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 366.2 (M-17).
B. Síntesis de 3-(7-h¡droxi-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡ll-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 9B, haciendo variaciones no críticas y usando 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 3-hídroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona, se obtuvo (84%) la 3-(7-hidroxi-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 368.2 (M+1).
PREPARACIÓN 33 Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-(benciloximetoxQpropilo A una solución agitada de (2S)-2-[(benciloxi)metoxi]propan-1-ol (Banfi, L, et al., J. Org. Chem. (1984), 49.3784-90) (1 .40 g, 0.058 mol) en diclorometano (50 mL) y piridina (20 ml_), se le agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (11.0 g, 0.057 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, solución de ácido clorhídrico al 5%, agua y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-(benciloximetoxi)propilo (17.10 g, 84%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 7H), 4.71 (s, 2H), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19-1 .11 (m, 3H).
PREPARACIÓN 34 Síntesis de 2-(bromomet¡l)-7-fluorobenzofurano A. Síntesis de 7-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etilo Una mezcla de 3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (5.00 g, 35.7 mmoles), carbonato de potasio (9.85 g, 71.4 mmoles), y bromoacetato de etilo (4.30 mi, 39.3 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (70 mL), se calentó a 1 00 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 49/1 -> 9/1 ) para producir 7-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etilo (3.86 g, 52%) como un aceite amarillento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.28-7.14 (m, 2H), 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H).
B. Síntesis de (7-fluorobenzofuran-2-il)metanol A una solución agitada de 7-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etilo (3.70 g, 17.8 mmoles) en tetrahidrofurano (70 mL) se le agregó hidruro de litio y aluminio (6.7 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 13.3 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0.5 h y se le agregó lentamente, en porciones, sulfato de sodio decahidratado (15.0 g). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (3 x 150 mL). El filtrado combinado se lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 7/1 -> 4/1 ) para producir (7-fluorobenzofuran-2-il)metanol (2.4 g, 81%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 6.73-6.69 (m, 1 H), 4.82-4.78 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 167.1 (M+1).
C. Síntesis de 2-(bromometil)-7-fluorobenzofurano Una mezcla de (7-fluorobenzofuran-2-il)metanol (1.38 g, 8.31 mmoles), tetrabromometano (4.41 g, 13.3 mmoles) y trifenilfosfina (2.61 g, 9.97 mmoles) en diclorometano (42 mL), se agitó a 0 °C durante 2 h y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 49/1) para producir 2-(bromometil)-7-fluorobenzofurano (1.85 g, 97%) como un sólido incoloro: 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 1 H), 6.82-6.77 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H).
PREPARACIÓN 35 Síntesis de 4-metil-bencenosulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo A una solución fría (0 °C) de (S)-(1 ,4-dioxan-2-il)metanol (Kim, H. Y., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-11) (2.02 g, 17.1 mmoles) y piridina (14 mL, 173 mmoles) en diclorometano (11 mL), se le agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (3.85 g, 20.2 mmoles). La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y a temperatura ambiente durante 15.5 h más. La solución se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico (100 mL, 2 ), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con hexano/acetato de etilo (2:1 a 3:2) para producir 4-metilbencenosulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo (3.40 g, 73%) como un sólido incoloro: P. de f. 53-54 °C (diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=10.8, 5.4 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=10.5, 4.5 Hz, 1 H), 3.82-3.50 (m, 6H), 3.35 (dd, J=1 1.6, 9.8 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 295.0 (M+23).
PREPARACIÓN 36 Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de (S)-(1,4-dioxan-2-il)metilo Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 35, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metanol (Kim, H. Y., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-1 1) para reemplazar el (S)-(1 ,4-dioxan-2-il)metanol, se obtuvo 4-metilbencenosulfonato de (S)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo (79%) como un sólido incoloro: P. de f. 53-55 °C (diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.01 (dd, J=10.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=10.4, 4.7 Hz, 1 H), 3.82-3.50 (m, 6H), 3.34 (dd, J=1 1.2, 10.1 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 145.2, 132.7, 130.0, 128.1 , 72.4, 68.8, 67.8, 66.5, 66.4, 21.8; MS (ES+) m/z 294.9 (M+23).
PREPARACIÓN 37 Síntesis de 7-bromo-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)- 1,3-dihidro- 2H-indol-2-ona A. Síntesis de 7-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de sesamol (7.32 g, 53.1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) se le agregó una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en tetrahidrofurano, 30.1 mL, 60.2 mmoles), a 0 °C y bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido por la adición de 7-bromo-isatina (8.0 g, 35.4 mmoles). La mezcla suspendida se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mL) y acetato de etilo (250 mL), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido crudo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó bajo presión reducida para producir 7-bromo-3-hidrox¡-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (9.8 g, 77%) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.54 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.92 (dd, J=6.1 , 0.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 363.8 (M+1), 365.8 (M+1).
B. Síntesis de 7-bromo-3-(6-hidroxi-1.3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidrc-2H-indol-2-ona A una solución de 7-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (9.50 g, 27.3 mmoles) en ácido trifluoroacético (24 mL) a 0 °C, se le agregó trietilsilano (6.12 g, 52.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se extinguió agregando una mezcla de hexano y éter dietílico (2:1, 300 mL). El precipitado se filtró, se lavó con una mezcla de hexano y éter (100 mL). El sólido se secó bajo presión reducida para producir 7-bromo-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (8.40 g, 93%) como un polvo blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (s, 1H), 9.26 (s, 1 H), 7.33- 7.31 (m, 1 H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.91 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H); MS (ES+) m/z 347.9 (M+1), 349.9 (M+1).
C. Síntesis de 7-bromo-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(h¡droximetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una mezcla de 7-bromo-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (8.40 g, 24.1 mmoles), para-formaldehído (2.88 g, 96.0 mmoles) y agua (80 mL), se le agregó hidróxido de sodio (3.84 g, 96.0 mmoles) a 0 °C. La solución verde oscura se agitó a 0 °C durante 4 h. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 3 N a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución combinada de acetato de etilo se lavó con una solución al 25% de cloruro de amonio (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trató con tolueno (300 mL) para producir un precipitado blanquecino. El precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida para producir 7-bromo-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.80 g, 53%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.87-6.74 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.03 (br, 1H), 4.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=10.0 Hz, 1 H); MS (ES-) m/z 376 (M-1), 378 (M-1).
PREPARACIÓN 38 Síntesis de 3-r5-(benciloxi)-2-hidrox¡fen¡n-1 -f(5-clorotiofen-2-il)metill-3- (hidroximetil)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenill-1-[(5-clorotiofen-2-¡l)met¡n-3-hidroxi-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución amarilla pálida de 4-(benciloxi)fenol (9.01 g, 45.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100.0 mL) se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (26.3 mL, 52.5 mmoles, solución 2.0 M en tetrahidrofurano), a 0 °C. La solución de reacción se agitó 0.5 h, seguido por la adición de 1-((5-clorotiofen-2-il)metil)indolin-2,3-diona (8.31 g, 30.0 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió agregando una solución saturada de cloruro de amonio (50.0 mL) y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 25.0 mL), salmuera (2 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo para producir 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-clorotiofen-2-il)metil]-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.90 g, 28%) como un sólido incoloro: P. de f. 174-175 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.45 (br, 1 H), 7.40-7.27 (m, 7H), 7.14 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.83 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 4.86 (ABq, 2H), 4.84 (s, 2H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3, 152.6, 149.790, 141.7, 136.8, 135.8, 130.4, 130.1 , 129.1 , 128.6, 127.9, 127.6, 126.3, 126.2, 126.0, 125.9, 124.3, 120.2, 116.3, 1 14.4, 109.6, 79.1 , 70.6, 39.2; MS (ES+) m/z 478.2 (M-1), 476.2 (M-1 ).
B. Síntesis de 3-r5-(benciloxi)-2-hidroxifen¡n-1-r(5-clorotiofen-2- ¡nmetill-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-3-hidrox¡-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona (4.90 g, 10.3 mmoles) en diclorometano (100.0 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (12.9 g, 113.2 mmoles) y trietilsilano (13.2 g, 113.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo gomoso se diluyó con acetato de etilo (100.0 mL), se lavó con agua (3 x 100.0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para producir 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-clorotiofen-2-il)metil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.90 g, 61%) como un sólido incoloro: P. de f. 173-175 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.11 (s, 1 H), 7.3-7.27 (m, 5H), 7.18 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=7.9 Hz, 1 H), 6.97-6.86 (m, 3H), 6.79-6.68 (m, 3H), 5.04 (ABq, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.84 (s, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.9, 151.5, 149.7, 142.8, 138.8, 137.8, 130.2, 128.8, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 127.4, 126.8, 125.2, 124.2, 122.7, 117.6, 117.6, 116.3, 114.9, 109.1 , 70.2, 48.1 , 38.6; MS (ES+) m/z 464.3 (M+1), 462.3 (M+1).
C. Síntesis de 3-f5-(benciloxi)-2-hidroxifenill-1-[(5-clorotifen-2-il)metill3-(hidroximetil)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A una mezcla de 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-clorotiofen- 2-il)metil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.80 g, 6.07 mmoles) y para-formaldehído (0.73 g, 24.3 mmoles) en tetra h id rotura no (10.0 mL), se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.97 g, 24.3 mmoles) en agua (10.0 mL), a 0 °C. La solución de reacción se agitó 2 h, luego se extinguió agregando una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (30.0 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La solución orgánica combinada se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (3 x 50 mL), salmuera (50.0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para producir 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-clorotiofen-2-¡l)metil]-3-(hidroximetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.71 g, 91%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 494.2 (M+1), 492.3 (M+1).
PREPARACIÓN 39 Síntesis de 3-r4-(benciloxi)-2-hidroxifenin-1-(difenilmet¡n-1.3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 3-f4-(benciloxi)-2-hidroxifenil1-1-(d¡fenilmetil)-3-hidrox¡-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 3-(benciloxi)fenol (8.7 g, 43.5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (22.7 mL, solución 2 M en tetrahidrofurano, 45.4 mmoles), lentamente, a 0 °C. La mezcla se dejó agitando durante 30 min a 0 °C y se concentró al vacío hasta sequedad. Se le agregó diclorometano (100 mL), seguido por la adición de una solución de 1-(difenilmetil)-1H-¡ndol-2,3-diona (12.4 g, 39.5 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacio hasta sequedad. El sólido obtenido se recristalizó de acetato de etilo/hexano para producir 3-[4-(benciloxi)-2-hidrox¡fenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (19.60 g, 97%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49-7.43 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 13H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.72-6.62 (m, 2H), 6.51-6.44 (m, 1 H), 6.39 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2H)¡ MS (ES+) m/z 536.3 (M+23).
B. Síntesis de 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenill-1-(difenilmetil)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Se hizo una mezcla de 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10.0 g, 19.5 mmoles), trietilsilano (15.6 mL, 97.5 mmoles) y ácido trifluoroacético (15.0 mL, 195 mmoles) y se agitó por 20 min a 0 °C. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se trituró con éter dietílico para producir 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (7.40 g, 76%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.25 (m, 14H), 7.23-7.17 (m 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.55-6.49 (m, 1 H), 6.46 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.99 (s, 2H); MS (ES+) m/z 498.3 (M+1).
PREPARACIÓN 40 Síntesis de N'-hidroxi-4-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzon .2-b:5.4-b'1- difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-il)metinbencenocarboximidamida A una solución agitada de 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzonitrilo (1.30 g, 32.9 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) se le agregó una solución de hidroxilamina en agua (2 mL) al 50% en peso. La reacción se calentó con agitación a 80 °C durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó agregando agua destilada (25 mL). El sólido se filtró y se secó al aire para producir N,-hidroxi-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]bencenocarboximidamida (1.32 g, 93%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.17 (s, 1H), 7.40-7.03 (m, 13H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.58-6.50 (m, 1 H), 5.10 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 428.0 (M+1).
PREPARACION 41 Síntesis de 2-(4'-cloro-2'-oxoespirorfurof2,3-firi .31benzodioxol-7,3' indon-1'(2'H)-¡l)-N'-r(cicloprop¡lcarbonil)oxnetanimidam¡da Una solución agitada de 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]-benzodioxol-7,3,-indol]-1 '(2'H)-il)-N'-hidroxiacet¡midamida (0.40 g, 1.0 mmoles), diisopropilamina (0.16 g, 1.6 mmoles) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.16 g, 1.6 mmoles) en diclorometano (20 mL), se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido incoloro que precipitó de la solución se filtró, y se lavó con agua (5 mL) y éter dietílico (5 mL) para producir 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2?)-il)-N'-[(ciclopropilcarbonil)oxi]etanimidamida como un sólido incoloro (0.25 g, 53%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.31 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.64 (br s, 2H), 6.54 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.88 (s, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.43 (ABq, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 0.86-0.73 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.9, 171.9, 156.5, 153.6, 148.9, 144.8, 141.9, 130.8, 130.0, 128.6, 117.4, 108.8, 104.4, 101.8, 104.5, 101.8, 104.4, 101.8, 93.0, 77.5, 58.4, 11.7, 8.45, 8.42; MS (ES+) m/z 456.1 (M+1), 478.1 (M+23).
PREPARACIÓN 42 Síntesis de N'-htdroxi-2-(2'-oxoespirorfurof2.3-flM ,31benzodtoxol-7.3'- indol1-1'(2'H)-il)etanimidamida A una mezcla de 2'-oxoesp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'- ¡ndol]-1'(2'H)-¡l)aceton¡trilo (2.00 g, 6.25 mmoles) en etanol (40 mL) y sulfóxido de dimetilo (5 mL), se le agregó hidroxilamina (25.0 g, 1.6 mL, solución al 50% en peso en agua). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h para formar un precipitado incoloro. El sólido se filtró. El residuo se lavó con agua (3 x 20 mL) y se secó para producir N'-hidroxi-2-(2 -oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)etanimidamida (1.88 g, 85%) como un sólido incoloro: P. de f. 235-238 °C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1 H), 7.26 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.89 (d, J=1.8 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.70 (ABq, 2H), 4.29 (s, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.1 , 155.7, 148.7, 147.9, 143.0, 142.1 , 132.3, 129.1 , 123.7, 123.3, 120.5, 110.0, 103.9, 101.8, 93.6, 80.2, 57.8, 40.3; MS (ES+) m/z 354.18 (M+1), 337.2 (M-17).
PREPARACIÓN 43 Síntesis de 3-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirofbenzof1.2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- ¡ndon-1 '(2'H)-inmet¡nbenzonitrilo A una solución de 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran- 3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.97 g, 3.46 mmoles) en 2-butanona (25 ml_) se le agregó carbonato de cesio (3.39 g, 10.39 mmoles) y a-bromo-m-tolunitrilo (0.85 g, 4.33 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (1 :5-1 :1), seguido por recristalización de acetato de etilo y éter dietílico para producir 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzonitrilo (1.26 g, 92%) como un sólido incoloro: P. de f. 187-193 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.61-7.58 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 2H), 5.11-4.70 (m, 4H), 4.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 162.0, 161.4, 141.5, 137.5, 132.6, 131.9, 131.6, 130.7, 129.9, 128.9, 124.3, 123.9, 120.2, 119.9, 118.7, 118.4, 113.1 , 108.8, 93.4, 80.5, 72.5, 57.7, 43.4, 29.0; MS (ES+) m/z 394.8 (M+1).
PREPARACIÓN 44 Síntesis de N'-hidroxi-S-r^'-oxo-S.S-dihidroespirorbenzoH .2-b:5.4- b'1difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-il)metinbencenocarboximidamida A una solución de 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzonitrilo (1.15 g, 2.92 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 mL) se le agregó hidroxilamina (50% en peso en H20, 2 mL, 32.67 mmoles). La reacción se agitó at 80 °C durante 3 h, y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter dietílico, y se secó al vacío para producir N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)il)metil]-bencenocarboximidamida (0.85 g, 68%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.61 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.01 (m, 1 H), 6.75 (m, 1H), 6.48 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.09 (d, 1H, J=15.7 Hz), 4.98 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 4.83 (m, 3H), 4.70 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 4.49 (t, 2H, J=8.6 Hz), 2.96 (m, 2H); MS (ES+) m/z 427.8 (M+1).
PREPARACIÓN 45 Síntesis de 6-{ftris(1 -metiletil)silinoxi)espiroH -benzofuran-3,3'-indol1- 2'(1'H)-ona solución de 6-hidroxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona (3.0 g, 1 1.8 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (30 mL) bajo nitrógeno, se le agregó imidazol (1.97 g, 28.9 mmoles) y cloruro de triisopropilsililo (6.03 mL, 28.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 mL), la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo al 30% en hexano para producir 6-{[tris(1-metiletil)silil]oxi}espiro[1-benzofuran-3,3^ndol]-2 1'H)-ona (2.68 g, 69% de rendimiento) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48-8.08 (br, 1 H), 7.29-6.90 (m, 4H), 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J=8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 1.34-0.98 (m, 21 H).
PREPARACIÓN 46 Síntesis de 1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-6-{rtris(1- metiletil)s¡l¡noxi)espirori-benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución de 6-{[tris(1-metiletil)s¡lil]oxi}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (2.46 g, 6.0 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (10 mL) a 0 °C y bajo nitrógeno, se le agregó hidruro de sodio (0.24 g, 6.0 mmoles). La mezcla anterior se agitó a 0 °C durante 20 min y después se le agregó 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo (1.69 g, 6.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se calentó a 60 °C durante 5 h. La reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL), se vació en agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo al 25% en hexano para producir 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-6-{[tris(1-metiletil)silil]oxi}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.70 g, 58%) como un aceite incoloro: H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 4.66 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.34-4.22 (m, 1 H), 4.00-3.66 (m, 4H), 2.10-1.66 (m, 4H), 1.34-0.98 (m, 21H); MS (ES+) m/z 494.2 (M+1).
PREPARACIÓN 47 Síntesis de 5,6-difluoroespirori-benzofuran-3,3'-indon-2'(1 'H)-ona A. Síntesis de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 3,4-difluorofenol (10.33 g, 79.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 mL), a 0 °C y bajo nitrógeno, se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (39.7 mL, 79.4 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El tetra h id rotura no se eliminó por evaporación rotativa y el residuo se redisolvió en diclorometano anhidro (140 ml_). La solución se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno, después se le agregó N-benzohidril-isatina (13.77 g, 43.9 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 días, la reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (60 ml_) y se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (150 ml_) y se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL); se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se precipitó de éter dietílico para producir 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenílmetil)-3-hidrox¡-1 ,3-díh¡dro-2H-indol-2-ona (12.08 g, 61%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (br s, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.35-7.21 (m, 9H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (dd, J=11.2, 6.9 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=11.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.56-6.51 (m, 1H), 4.13 (br s, 1 H)¡ MS (ES+) m/z 426.2 (M-17).
B. Síntesis de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenin-1-(diferiilmetil)- ,3-dihidro-2H-indol- 2-ona A una solución de 3-(4,5-dífluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (11.72 g, 26.4 mmoles) en ácido trifluoroacético (60 mL), bajo nitrógeno, se le agregó trietilsilano (10.55 mL, 66.0 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó 16 h. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo 30% en hexano). La precipitación de éter dietílico/hexano, seguida por filtración, produjo 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2-H-indol-2-ona (6.29 g, 56%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 9.27 (br s, 1H), 7.37-7.12 (m, 12H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (dd, J=11.3, 7.1 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=11.2, 8.9 Hz, 1 H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.12 (s, 1H); MS (ES+) m/z 428.2 (M+1).
C. Síntesis de 1'-(difenilmetil)-5.6-difluoroespiro[1-benzofuran-3.3'-indon-2'(1 'H)-ona A una solución de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (6.30 g, 14.7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (120 mL), bajo argón, se le agregó carbonato de cesio (14.4 g, 44.2 mmoles), seguido por la adición a gotas de cloroyodometano (3.21 mL, 44.2 mmoles). Después de 20 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se redisolvió en acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 mL). Parte de producto se separó por filtración como un precipitado incoloro. La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 150 mL) y salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La precipitación de éter dietílico/hexano produjo l'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (4.51 g, 70%) como un sólido incoloro: P. de f. 213-216 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.26 (m, 10H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.78 (dd, J=10.5, 6.3 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=9.0, 7.8 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=9.3 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.8, 156.6 (d, J=11.0 Hz), 151.2 (dd, Jc. F=248.2, 14.5 Hz), 145.6 (dd, JC-F=241.5, 13.85 Hz), 141.7, 137.4, 137.1 , 131.5, 128.8, 128.8, 128.7, 128.3, 128.3, 128.1 , 128.0, 124.2 (dd, J=6.4, 3.3 Hz), 123.8, 123.3, 112.4, 1 11.5 (dd, J=20.4, 1.6 Hz), 100.1 (d, J=22.4), 80.8, 58.9, 57.5; MS (ES+) m/z 440.2 (M+1), 462.2 (M+23).
D. Síntesis de 5,6-difluoroespiroH-benzofuran-3,3'-indoll-2'(1 'H)-ona A una solución de 1-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (6.06 g, 13.8 mmoles) en metanol (100 mL), acetato de etilo (25 mL) y ácido acético (1 mL), bajo argón en una bomba de acero, se le agregó paladio (20% sobre carbón activado, nominalmente 50% de H20, 2.0 g, 3.76 mmoles). La bomba se puso bajo hidrógeno (0.34 MPa) y se calentó a 65 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (15 mL) y metanol (50 mL). El filtrado se concentró y el residuo se precipitó de metanol. La filtración produjo 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (3.63 g, 96%) como un sólido incoloro: P. de f. >200 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=10.3, 6.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=9.0, 8.0 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.7, 156.70 (d, J=10.9), 151 .3 (dd, JC.F=248.7, 14.3 Hz), 145.7 (dd, JC-F=241 .6, 13.8 Hz), 140.3, 131 .6, 129.4, 124.0, 123.7, 123.4 (dd, J=6.3, 3.1 Hz), 1 1 1 .9 (d, J=20.4 Hz), 1 10.7, 100.1 (d, J=22.4 Hz), 80.7, 58.4; MS (ES+) m/z 274.2 (M+1 ).
PREPARACIÓN 48 Síntesis de N'-hidroxi-3-(2'-oxo-6H-espirorbenzofuror6,5-diri ,31dioxol- 7,3'-indolin1-1-il)propanimidamida A una solución agitada de 3-(2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d]-[l ^dioxol^S'-indolinJ-l '-i propanonitrilo (2.00 g, 6.0 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15.0 mL) se le agregó hidroxilamina (solución al 50% en peso en agua, 1 .6 mL, 24 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después el producto se precipitó agregando agua/etanol (3: 1 , 100 mL). El solvente se decantó y el sólido remanente se trituró en agua destilada (75 mL). El sólido se filtró y se secó al aire para producir N'-hidroxi-3-(2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d][1 ,3]dioxol-7,3'-indolin]-1 '-il)propanimidamida como un sólido incoloro (2.00 g, 91 %): MS (ES+) m/z 368.2 (M+1 ).
PREPARACION 49 Síntesis de 4-cloro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1.3-benzodioxol-5-il)-1,3- dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 1 ,3-benzodioxol-5-ol (4.86 g, 22.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se le agregó a gotas una solución de cloruro de isopropilmagnesio (49.6 mmoles, 24.8 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano) durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 30 min, después de los cuales se le agregó 4-cloroisatina (4.00 g, 22.0 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se extinguió agregando ácido clorhídrico acuoso al 10% (25.0 mL); la mezcla se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 30.0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico caliente para producir 4-cloro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (6.70 g, 95%) como un sólido beige: P. de f. 250-253 °C¡ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30, (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1H), 6.17 (s, 1 H), 5.88 (d, J=6.7 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.1 , 148.6, 147.0, 145.6, 139.6, 130.6, 130.1 , 129.6, 122.3, 118.6, 108.9, 108.4, 101.1, 97.4, 75.8; MS (ES-) m/z 304.2 (M-17), 302.2 (M-17).
PREPARACIÓN 50 Síntesis de 4-cloro-3-(6-h¡droxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol- 2-ona A una solución de 4-cloro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (6.00 g, 18.8 mmoles) en diclorometano anhidro (70.0 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (30.7 g, 269 mmoles) y trietilsilano (18.0 mL, 13.1 g, 113 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (100.0 mL) y el sólido se filtró. El sólido se trituró con éter dietilico para producir 4-cloro-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.71 g, 83%) como un sólido incoloro: P. de f. 210-225 °C (desc); MS (ES+) m/z 304.1 (M+1), 302.1 (M+1).
PREPARACIÓN 51 Síntesis de 4-cloro-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1.3-bis(h¡droximeti0- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una suspensión de 4-cloro-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.5 g, 14.9 mmoles) y para-formaldehído (1.78 g, 59.4 mmoles) en agua (50.0 mL), se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.38 g, 59.4 mmoles) en agua (10.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se extinguió con ácido clorhídrico al 10% (50.0 mL). El precipitado se filtró y se lavó con agua (100.0 mL). El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 50.0 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico para producir 4-cloro-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-bis(h¡drox¡metil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.91 g, 72%) como un sólido incoloro: P. de f. >210 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1 H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.87 (d, J=1 1.0 Hz, 2H), 5.03 (q, J=10.8 Hz, 2H), 4.86 (br, 1 H), 4.64 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.9, 150.3, 146.9, 146.8, 139.9, 129.1 , 129.0, 128.6, 122.7, 116.0, 108.8, 107.6, 101.2, 97.7, 63.6, 63.3, 56.6; MS (ES+) m/z 364.2 (M+1), 346.2 (M-17).
PREPARACIÓN 52 Síntesis de 4'-cloroespirorfuror2,3-fin .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 ?)- ona A una solución de 4-cloro-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3- bis(hidroximetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.63 g, 10.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100.0 mL) se le agregó tributilfosfina (2.53 g , 12.5 mmoles) a 0 °C, seguido por una solución de azodicarboxilato de di-fer-butilo (2.88 g, 12.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (25.0 mL). La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, seguido por la adición de hidróxido de amonio (100.0 mL). La mezcla de reacción se siguió agitando otras 2 h. La reacción se extinguió con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (100.0 mL). La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100.0 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano para producir 4'-cloroespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.98 g, 31%) como un sólido incoloro: P. de f. 175-185 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.81 (s, 1 H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.90 (d, J=2.5 Hz, 2H), 4.74 (ABq, J=9.5 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.4, 157.0, 148.8, 144.2, 141.9, 130.9, 130.3, 129.2, 123.0, 1 17.5, 109.4, 103.3, 101.9, 93.3, 77.8, 58.9; MS (ES+) m/z 318.3 (M+1), 316.3 (M+1).
PREPARACION 53 Síntesis de 2-(4'-cloro-2'-oxoespirorfuror2.3-flH ,31benzodioxol-7,3'- indon-1'(2'H)-il)-N'-hidroxietanimidamida A una solución de 4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]-benzod¡oxol-7,3'-indol]-1 '(2'l-l)-il)acetonitrilo (1.81 g, 5.10 mmoles) en etanol (25.0 mL) y sulfóxido de dimetilo (3.0 mL), se le agregó hidroxilamina (0.67 g, 20.4 mL) a temperatura ambiente. La solución de reacción amarilla se agitó 2 h, después de las cuales se formó un precipitado amarillo. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100.0 mL) y se secó al vacío para producir 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)-N-hidroxi-etanimidamida (1.54 g, 78%) como un sólido amarillo esponjoso: P. de f. 180-185 °C; 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.60 (d, J=3.8 Hz, 2H), 5.54 (br, 2H), 4.78 (ABq, J=9.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 156.6, 148.9, 147.7, 145.1 , 141.9, 130.8, 129.9, 128.5, 123.5, 1 17.5, 109.1 , 103.7, 101.9, 93.2, 77.5, 58.4, 40.9; MS (ES+) m/z 388.1 (M+1).
PREPARACIÓN 54 Síntesis de 1 '-G(2-???-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡nespirorfuror2.3-fl- G1.Slbenzodioxol-T^'-indoll^'M 'H)-ona Una mezcla de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona (1.37 g, 4.89 mmoles), 5-(clorometil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (1.34 g, 5.38 mmoles) y carbonato de cesio (2.39 g, 7.34 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8.0 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 1 h y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y el filtrado se lavó con agua (3 x 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 1'-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.56 g, 25%): P. de f. 195-202 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.50 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.84 (s, 2H), 5.27 (br, 1 H), 5.02-4.96 (m, 1 H), 4.91-4.87 (m, 1 H), 4.68-4.64 (m, 1 H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1 H), 3.55-3.44 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.9, 158.5, 155.9, 149.0, 142.4, 142.2, 131.7, 129.4, 124.0, 123.9, 119.2, 109.6, 102.8, 101.6, 93.7, 80.3, 74.9, 58.1 , 43.5, 43.1; MS (ES+) m/z 403.2 (M+23), 381.2 (M+1 ).
PREPARACIÓN 55 Síntesis de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximeti0-7- (trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-7- (trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 1 ,3-benzodioxol-5-ol (9.63 g, 69.7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) se le agregó a gotas durante 30 min una solución de cloruro de isopropilmagnesio (92.9 mmoles, 46.5 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano), a 0 °C. Se le agregó en una porción 7-trifluorometilisatina (4.00 g, 22.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y la reacción se extinguió agregando ácido clorhídrico acuoso al 10% (25.0 mL), y la mezcla se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 30.0 mL) y salmuera (3 x 30.0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico caliente para producir 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (13.6 g, 83%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.65 (s, 1H), 9.21 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.89 (d, J=6.2 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 179.2, 148.6. 147.3, 141.0, 139.9, 135.7, 127.9, 125.3, 124.3, 121.7, 119.8, 110.1 , 107.2, 101.2, 97.7, 73.9; MS (ES-) m/z 352.2 (M-1).
B. Síntesis de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil)-1.3-dihidro-2H-indo)-2-ona A una solución de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-7- (trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (7.06 g, 20.0 mmoles) en ácido trifluoroacético anhidro (21.0 mL, 9.12 g, 80 mmoles) se le agregó trietilsilano (12.8 mL, 9.30 g, 80.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50.0 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). La solución orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 75 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico para producir 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.94 g, 88%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.81 (s, 1H), 9.25 (br, 1 H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.88 (s, 2H), 4.65 (s, 1 H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.7, 150.5, 147.4, 140.5, 140.1 , 133.3, 127.8, 124.3, 124.2, 121.6, 115.5, 110.8, 110.3, 101.3, 98.2, 48.1; MS (ES+) m/z 338.3 (M+1).
C. Síntesis de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-7-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una suspensión de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.64 g, 16.7 mmoles), para-formaldehído (1.78 g, 59.4 mmoles) en tetrahidrofurano (20.0 mL) y agua (50.0 mL), se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.68 g, 66.9 mmoles) en agua (30.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se extinguió con ácido clorhídrico al 10% (50.0 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50.0 mL). La solución orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 3-(6-hidrox¡-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-7-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-índol-2-ona (4.56 g, 73%) como un sólido esponjoso: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.63 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.94 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (s, 2H), 5.03 (br, 1 H), 3.97 (ABq, J=9.9 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 180.5, 150.3, 146.8, 141.5, 140.0, 136.0, 127.5, 123.8, 121.0, 1 17.7, 109.7, 108.4, 101.2, 97.9, 60.2, 55.2; MS (ES+) m/z 390.2 (M+1).
PREPARACIÓN 56 Síntesis de 7'-(trifluorometil)espirorfuror2,3-fin ,31benzodioxol-7.3'-indon- 2'(1 'H)-ona A una solución de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3- (hidroximetil)-7-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.10 g, 11.7 mmoles) en acetato de etilo (100.0 mL) se le agregó tributilfosfina (3.4 mL, 2.83 g, 13.9 mmoles) a 0 °C, seguido por una solución de azodicarboxilato de di-fer-butilo (3.22 g, 13.9 mmoles) en acetato de etilo (50.0 mL). La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido por la adición de ácido clorhídrico al 10% (50.0 mL). La solución de reacción se lavó con ácido clorhídrico al 10% (2 x 50.0 mL), una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 50 mL) y salmuera (3 x 50 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir 7'-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (3.59 g, 88%): P. de f. 245-248 °C¡ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.02 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.90 (d, J=3.1 Hz, 2H), 4.74 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 179.4, 156.0, 148.9, 139.7, 134.9, 128.3, 125.8, 125.7 (m), 122.9, 119.7, 112.0, 111.4 (m), 103.6, 101.9, 93.7, 80.4, 57.5; MS (ES+) m/z 350.3 (M+1).
PREPARACIÓN 57 Síntesis de 3-r2-(2,-oxoespirorfuror2.3-flf 1.31benzodioxol-7.3'-indoll- 1'(2'H)-il)etil1piperidin-1-carboxilato de fer-butilo A una mezcla de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona (0.96 g, 3.41 mmoles) en 2-butanona (17 mL) y acetona (17 mL) se le agregó carbonato de cesio (3.79 g, 11.6 mmoles) y N-Boc-3-(2-bromoetil)piper¡dina (1.00 g, 3.42 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetona (2 x 50 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente 10% a 30%) para producir 3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)etil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.48 g, 88%) como un polvo blanco: P. de f. 64-67 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (dt, J=7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.50 (dt, J=7.5, 0.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.10 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 2H), 4.90 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1 H), 3.90-3.69 (m, 4H), 2.97-2.86 (m, 1 H), 2.77-2.68 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.16 (m, 15H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.8, 154.8, 148.8, 142.3, 142.2, 142.1 , 132.4 (2), 128.9, 124.0, 123.2, 1 19.4 (2), 108.5, 102.9, 101.4, 93.6, 80.4, 79.4, 58.1 , 38.2, 33.5, 30.7, 30.7, 30.6, 30.5, 28.4, 24.3; MS (ES+) m/z 515.4 (M+23).
PREPARACIÓN 58 Síntesis de 3-r2-(2'-oxoespirorfuror2.3-flH ,31benzodioxol-7,3'-indon- 1'(2'HHI)etillpiperidina A una solución de 3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)et¡i]piperidin-1-carbox¡lato de ter-butilo (1.48 g, 3.0 mmoles) en diclorometano (20 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (4 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se diluyó en diclorometano (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 30 mL) y agua (30 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro; se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad para producir 3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-r(2'H)-il)etil]piperidina (0.72 g, 60%): MS (ES+) m/z 393.4 (M+1).
PREPARACIÓN 59 Síntesis de 5-G(2'-????8???·?G???·?G2.3-?1? ,3lbenzodioxol-7.3'-indoll-1 '( 2?)- il)metil1-2-(trifluorometil)furan-3-carboxilato de etilo A una solución de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]- 2'(1 'H)-ona (4.26 g, 15.10 mmoles) en 2-butanona (120 ml_) se le agregó carbonato de cesio (14.76 g, 45.30 mmoles) y 5-(bromometil)-2-(trifluorometil)furan-3-carboxilato de etilo (Lyalin, V. V.¡ et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii (1984), 20(4):846) (4.80 g, 15.90 mmoles). La mezcla de reacción se calentó de 60 °C a 70 °C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo y hexano para producir 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxilato de etilo (4.65 g, 61%): P. de f. 162-164 °C; 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.17 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.86-5.85 (m, 2H), 5.05-4.87 (m, 3H), 4.68-4.64 (m, 1 H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 160.4, 155.9, 150.6, 149.1 , 143.5, 142.5, 141.1 , 132.0, 129.1 , 124.2, 124.0, 120.7, 120.0, 119.0, 116.4, 1 11.1 , 108.7, 103.0, 101.6, 93.7, 80.4, 61.7, 58.2, 36.7, 13.9; MS (ES+) m/z 502.1 (M+1).
PREPARACION 60 Síntesis de ácido 5-((2'-oxo-6H-espirorbenzofurof6,5-d1í1 ,31dioxol-7.3'- indolin1-1'-il)metil)-2-(trifluorometil)furan-3-carboxilico A una solución de 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol- 7,3'-indol]-1 2?)-il)metil]-2-(tr¡fluorometil)furan-3-carboxilato de etilo (1 .30 g, 2.59 mmoles) en etanol (8 mL) y agua (1.7 mL), se le agregó hidróxido de sodio (0.12 g, 3.00 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 min y se concentró al vacío para eliminar el etanol. Al residuo se le agregó agua (15 mL) y la mezcla se acidificó a pH ~3 con ácido clorhídrico al 10%, a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir ácido 5-((2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d][1 ,3]dioxol-7,3'-indolin]-1 '-il)metil)-2-(trifluorometil)furan-3-carboxílico (1.03 g, 84%): P. de f. 195-197 °C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.13-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.90-5.88 (m, 2H), 5.1 1-4.96 (m, 2H), 4.80-4.66 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 161.9, 155.8, 152.3, 148.9, 142.2, 141.9, 141.5, 132.1 , 129.3, 124.1 , 123.8, 122.2, 120.6, 120.1 , 1 17.0, 11 1.8, 109.7, 103.1 , 101.9, 93.8, 80.1 , 57.9, 36.7; MS (ES-) m/z 472.0 (M-1).
PREPARACIÓN 61 Síntesis de 1 -(4-bromobencil)-5.6-dihidroespirofbenzof1 ,2-b:5,4-b'1- difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Una mezcla suspendida de 5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difjran-3,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (1.12 g, 4.0 mmoles), bromuro de 4-bromobencilo (1.00 g, 4.0 mmoles) y carbonato de cesio (6.50 g, 20.0 mmoles) en butanona (20 mL), se puso a reflujo durante 3 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetona (50 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de 20% a 80% de acetato de etilo en hexano para producir 1-(4-bromobencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (1.60 g, 89%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.49-6.98 (m, 7H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.89 (ABq, 2H), 4.82 (ABq, 2H), 4.53 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.9, 161.9, 161.3, 141.8, 134.8, 132.7, 132.0, 129.2, 128.7, 124.0, 123.6, 121.7, 120.0, 120.0, 1 18.8, 109.0, 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.6, 29.0; MS (ES+) m/z 448.1 (M+1), 450.1 (M+1).
PREPARACIÓN 62 Síntesis de 2-í(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4-b'1difuran-3.3'- indon-l'Í 'HHDmetill-I.S-oxazoM-carboxilato de metilo Una mezcla suspendida de 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (1.00 g, 3.3 mmoles), 2-(clorometil)oxazol-4-carboxilato de metilo (2.00 g, 11.4 mmoles) y carbonato de cesio (4.00 g, 12.3 mmoles) en butanona (50 mL), se puso a reflujo durante 5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetona (50 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de 30% a 70% de acetato de etilo en hexano para producir 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílato de metilo (0.88 g, 61 %) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.17 (s, 1 H), 7.27-6.91 (m, 4H), 6.53 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.12 (ABq, 2H), 4.81 (ABq 2H), 4.51 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.6, 161.9, 161.2, 161.2, 159.2, 145.0, 141.0, 133.6, 132.5, 129.0, 124.1 , 120.1 , 1 19.9, 199.1 , 108.8, 93.2, 80.5, 72.4, 57.7, 52.3, 37.2, 29.0; MS (ES+) m/z 419.2 (M+1).
PREPARACIÓN 63 Síntesis de ácido 2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespiroíben2ori,2-b:5,4-b1d¡furan- 3,3'-indon-1 '(2'H)-il)metin-1 ,3-oxazol-4-carboxílico Una mezcla suspendida de 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo- [1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (0.88 g, 2.1 mmoles) e hidróxido de sodio (4.00 g, 10.0 mmoles) en agua (50 mL) y metanol (50 mL), se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del metanol y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 1-2. El residuo sólido se filtró, se lavó con agua (50 mL) y se secó al vacío para producir ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (0.64 g, 75%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (s, 1 H), 7.29-6.95 (m, 4H), 6.55 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.08 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.44 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.01-2.80 (m, 2H); MS (ES-) m/z 403.4 (M-1 ).
PREPARACIÓN 64 Síntesis de 2-r(2'-oxoespirorfuror2,3-firi .31benzodioxol-7,3'-indon-1 '(2?)- il)metil1-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla suspendida de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol- 7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (1.60 g, 5.70 mmoles), 2-(clorometil)oxazol-4-carboxilato de metilo (1.00 g, 5.70 mmoles) y carbonato de cesio (3.71 g, 1 1.4 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL), se puso a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trató con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacio hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de 20% a 30% de acetato de etilo en hexano para producir 2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3)benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (2.19 g, 92%) como un sólido incoloro: P. de f. 183-185 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1 H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.41 (S, 1 H), 5.90 (d, J=2.1 Hz, 2H), 5.23-5.17 (m, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 3.74 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 161.3, 160.2, 155.6, 148.8, 146.9, 142.3, 142.0, 132.8, 132.4, 129.4, 124.1 , 123.9, 120.4, 109.7, 103.9, 101.9, 93.7, 80.0, 57.9, 52.3, 37.4; MS (ES+) m/z 421.2 (M+1).
PREPARACIÓN 65 Síntesis de ácido 2-f(2'-oxoespiroffurof2,3-f1F1,31benzodioxol-7,3'-indon- 1 '(2'H)-il)metill-1 ,3-oxazol-4-carboxílico A una solución de 2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzod¡oxol- 7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (1.17 g, 2.79 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (0.45 g, 11.1 mmoles) en agua (5 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (2 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico y acetato de etilo para producir ácido 2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-r(2,H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (0.65 g, 58%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.07 (br, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.29 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.04 (s, 2H), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.73 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.1 , 162.2, 159.9, 155.7, 148.8, 146.4, 142.2, 142.1 , 133.8, 132.2, 129.4, 124.1 , 123.9, 120.3, 109.7, 103.8, 101.9, 93.7, 80.0, 57.8, 31.2; MS (ES+) m/z 407.1 (M+1).
PREPARACIÓN 66 Síntesis de 4'-bromo-1 '-f(5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-5,6-dihidro-2H- espirorbenzofurore.S-blfuran-S^'-indolinl^'-ona A una solución agitada de 4'-bromo-5,6-dihidro-2H-espiro-[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona (0.64 g, 1.8 mmoles) en 2-butanona (25 ml_) se le agregó carbonato de cesio (1.75 g, 5.3 mmoles), seguido por 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (0.51 g, 2.2 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se sometió cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo de 3:1 a 1:1) para producir 4'-bromo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona (0.82 g, 90%) como un sólido incoloro: P. de f. 165-167 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27-7.10 (m, 2H), 6.92 (td, J=6.9, 1.8 Hz, 1 H), 6.77-6.70 (m, 1 H), 6.44-6.33 (m, 3H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.91-4.76 (m, 2H), 4.53 (dt, J=8.6, 1.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J=8.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 162.4, 162.2, 151.6, 143.4, 141.8 (q, J=43.0 Hz), 130.2, 127.7, 120.0, 119.7, 118.8 (q, J=267.1 Hz), 118.4, 117.0, 112.6, 109.5, 107.7, 92.9, 77.1, 72.4, 59.0, 37.0, 28.9; MS (ES+) m/z 505.8 (M+1), 507.8 (M+1).
PREPARACIÓN 67 Síntesis de 6-fluoro-5-metoxiespirori-benzofuran-3,3'-indol1-2'(1 'H)-ona A. Síntesis de 1 -(d¡fenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxifeniQ-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 3-fluoro-4-metoxifenol (Niemann, M. B., J. Am. Chem. Soc. (1941), 63:609) (4.60 g, 32.4 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL), a 5 °C, se le agregó una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (18.0 mL, 36.0 mmoles). El tetrahidrofurano se eliminó bajo presión reducida y se le agregó diclorometano (60 mL). A la solución se le agregó una solución de 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona (8.00 g, 25.5 mmoles) en diclorometano (60 mL) a 5 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio (5 mL). La mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna con un gradiente de 40% a 90% de acetato de etilo en hexano para producir 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxifenil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (6.60 g, 57%) como un sólido rosa: MS (ES+) m/z 438.3 (M-17).
B. Síntesis de 1-(d¡fenilmet¡l)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxifenil)- .3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5- metox¡fen¡l)-3-h¡droxi-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona (6.60 g, 14.5 mmoles) en dicloroetano (100 mL) se le agregó trietilamina (4.55 g, 45.0 mmoles) y cloruro de tionilo (3.57 g, 30.0 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) y ácido acético (10 mL) y se le agregó polvo de zinc (6.54 g, 100.0 mmoles) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de 20% a 80% de acetato de etilo en hexano para producir 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxifen¡l)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.10 g, 17%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 440.2 (M+1).
C. Síntesis de 1'-(difenilmetil)-6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3.3'-¡ndon-2'( 1 'H)-ona Una mezcla suspendida de 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.10 g, 2.5 mmoles), cloroyodometano (0.70 g, 4.0 mmoles) y carbonato de cesio (2.60 g, 8.0 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con acetona (50 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de 20% a 70% de acetato de etilo en hexano para producir 1-(difenilmetil)-6-fluoro-5-metoxiespirol1-benzofuran- 3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (0.49 g, 43%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 452.0 (M+1).
D. Síntesis de 6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol)- 2'(1'H)-ona Una mezcla suspendida de 1-(difenilmetil)-6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.49 g, 1.09 mmoles), trietilsilano (0.23 g, 2.0 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.57 g, 5.0 mmoles), se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso se sometió a sonicación con hexano (10 mL) durante 10 min y se filtró un producto sólido para producir 6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.29 g, 92%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1 H), 7.37-6.91 (m, 4H), 6.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.82 (ABq, 2H), 3.68 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 180.0, 155.2, 154.9, 154.7, 151.9, 142.9, 142.7, 140.2, 132.1 , 129.2, 124.1 , 123.6, 122.7, 122.7, 110.4, 109.0, 108.9, 100.0, 99.7, 80.5, 58.8, 57.2; MS (ES+) m/z 285.8 (M+1).
PREPARACIÓN 68 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-7-fluoro-3-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1.4- benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 7-fluoro-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26A y haciendo variaciones no críticas usando 7-fluoroisatina para reemplazar la 2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona, y bromodifenilmetano para reemplazar el 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 7-fluoro-1-(difenilmetil)-1 H-¡ndol-2,3-d¡ona (80%): MS (ES+) m/z 353.7 ( +23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A una suspensión fría (0 °C) de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-ol (0.47 g, 3.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (12 mL) se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano, 1.7 mL, 3.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, y se le agregó 7-fluoro-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona (1.0 g, 3.0 mmoles) y diclorometano anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando 19 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 8% a 66% de acetato de etilo en hexano para producir 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.22 g, 84%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 475.0 (M-17).
C. Síntesis de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-(7-hidroxi-2.3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.27 g, 8.8 mmoles) en ácido trifluoroacético (100 mL) a 0 °C, se le agregó trietilsilano (2.8 mL, 18 mmoles) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 66% de acetato de etilo en hexano para producir 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.5 g, 61%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 465.9 (M+1).
PREPARACIÓN 69 Síntesis de 4'-(bromoacetil)-1 '-metil-2.3-dihidroespirorfuror2.3-q1- G1 ,4lbenzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona A una solución de 4'-acetil-1-metil-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g]- [1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (0.15 g, 0.41 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) se le agregó tribromuro de feniltrimetilamonio (0.16 g, 0.41 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se le agregó agua (30 mL) y después de agitar 5 min, la mezcla se dividió entre salmuera (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite amarillo pesado. El aceite se disolvió en diclorometano (4 mL) y se le agregó éter dietílico (30 mL), causando la formación de un precipitado. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con éter dietílico (10 mL), se secó al aire y se secó al alto vacío para producir 4'-(bromoacetil)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.125 g, 70%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51-7.42 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.93-4.78 (m, 2H), 4.22-4.02 (m, 6H), 3.28 (s, 3H); MS (ES+) m/z 429.4 (M+1), 431.4 (M+1).
PREPARACIÓN 70 Síntesis de ?-??'-??????-S'-???-? '.?.S'^-???G????G?Tß??G?G??G?GS^-a?- ri ,41benzodioxin-8,3'-indol1-4'-il)-3-oxopropanoato de etilo A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% p/p en aceite mineral, 0.1 1 g, 2.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL), a temperatura ambiente, se le agregó carbonato de dietilo (0.26 mL, 2.1 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 min. Se le agregó en una porción 4'-acetil-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.50 g, 1.4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h; se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (75 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo en diclorometano, seguido por recristalización de diclorometano/éter dietílico para producir 3-(1 '-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)-3-oxopropanoato de etilo (0.235 g, 39%) como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50-7.43 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.97-4.78 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 6H), 3.89 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H)¡ MS (ES+) m/z 445.8 (M+23).
PREPARACIÓN 71 Síntesis de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1.3-benzodioxol-5-ilH -(G5- (trifluorometil)furan-2-il1metil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-(2.2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-in-3-hidroxi-1-(f5-(tr¡fluorometil)furan-2-il1metil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ol (Jacobus et al., WO 2004/4048320) (1.15 g, 6.60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro, a 0 °C, se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano, 3.3 mL, 6.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h y se le agregó 1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 H-indol-2,3-diona (1.95 g, 6.60 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 96 h. Se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0% a 35% de acetato de etilo en hexano, produjo 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.54 g, 73%) como un sólido anaranjado pálido: MS (ES+) 451.3 (M-17).
B. Síntesis de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-(r5-(trifluorometil)furan-2-inmetil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.50 g, 5.32 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0 °C, se le agregó trietilsilano (4.2 mL, 26 mmoles) y ácido trifluoroacético (12 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó 72 h y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo en hexano, produjo 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.81 g, 75%) como un sólido amorfo incoloro: MS (ES+) m/z 454.2 (M+1).
PREPARACION 72 Síntesis de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-(metoximetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 71A y haciendo variaciones no criticas usando 1-(metoximet¡l)-1 H-indol-2,3-diona (Trost y Frederiksen, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 2005, 44(2):308-310) para reemplazar la 1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]met¡l}-1 H-indol-2,3-diona, se obtuvo 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1 -(metoximetil)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona (48%) como un sólido amorfo de color canela: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.20 (br s, 1 H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 5.15-5.04 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
B. Síntesis de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-1-metil-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 71 B y haciendo variaciones no críticas, usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-(metoximetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo la 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-1-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (85%) como un sólido amorfo incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47-7.40 (m, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (s, 1 H), 3.25 (s, 3H)¡ MS (ES+) m/z 320.1 (M+1).
PREPARACIÓN 73 Síntesis de 3-(2.2-difluoro-6-hidrox¡-1.3-benzodioxol-5-il)-1 -(G3- (trifluorometil)piridin-2-inmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(r3-(trifluorometil)pir¡din-2-illmet¡l)-1 H-indol-2.3-diona A una solución fría (0 °C) de 1 H-indol-2,3-diona (2.08 g, 14.1 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (40 mL) se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.18 g, 29.6 mmoles), y la suspensión púrpura resultante se agitó a 0 °C durante 15 min. A la suspensión antes mencionada se le agregó, vía cánula, durante un periodo de 10 min, una solución de clorhidrato de 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)piridina (Li, J. WO 2006/34004) (3.27 g, 14.1 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó 2.5 h y se vació en una mezcla fría (0 °C) y bien agitada de salmuera (60 mL) y agua (60 mL). La suspensión anaranjada resultante se sometió a sonicación 5 min, se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (100 mL) y hexano (100 mL), se secó al aire y se secó al alto vacío para producir 1-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 H-indol-2,3-diona (3.21 g, 74%) como un sólido anaranjado: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.49-7.42 (m, 1 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 6.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); MS (ES+) m/z 307.3 (M+1).
B. Síntesis de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1.3-benzodioxol-5-i0-3-hidroxi-1-([3-(trifluorometil)piridin-2-¡nmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 71 A y haciendo variaciones no críticas, usando 1-{[3-(trifluorometil)pirid¡n-2-¡l]metil}-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 H-indol-2,3-diona, se obtuvo 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1 -{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}- ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (32%) como un sólido amorfo de color canela: MS (ES+) m/z 481.2 (M+1).
C. Síntesis de 3-(2.2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-in-1-([3-(trifluorometil)piridin-2-inmetil)-1 ,3-d¡h¡dro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 71 B y haciendo variaciones no críticas, usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-{[3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-{[3-(trifluorometil)-piridin-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (91 %) como un sólido amorfo incoloro: MS (ES+) m/z 465.2 (M+1).
PREPARACIÓN 74 Síntesis de 6-(difenilmetil)-8-(6-hidroxi-2.3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)- 2.3.6.8-tetrahidro-7H-n.41diox¡nor2,3-flindol-7-ona A. Síntesis de 6-(difen¡lmetil)-2,3-dihidro-6H-n ,41diox¡noí2.3-f1-indol-7,8-diona A una solución fría (0 °C) de 2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]-indol-7,8-diona (Lackey y Sternbach, Synthesis 1993:993-997) (1.73 g, 8.42 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (28 mL), se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.37 g, 9.26 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se le agregó bromodifenilmetano (2.39 g, 9.69 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, se le agregó más bromodifenilmetano (0.42 g, 1.68 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y después se diluyó con agua (200 mL) y acetato de etilo (200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se eluyó con un gradiente de 35% a 50% de acetato de etilo en hexano para producir 6-(difenilmetil)-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona (0.7 g, 22%) como un sólido rojo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.28 (m, 10H), 7.16 (s, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.27-4.14 (m, 4H); MS (ES+) m/z 371.9 (M+1).
B. Síntesis de 6-(difenilmetil)-8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-clihidro-1-benzofuran-5-il)- 2,3,6,8-tetrahidro-7H-f1 ,41dioxino[2.3-flindol-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 6-(difenilmetil)-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolín-2,3-diona, se obtuvo la 6-(difenilmetil)-8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona (94%) como un sólido incoloro: MS (ES-) m/z 506.1 (M-1).
C. Síntesis de 6-(difenilmetil)-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,41dioxino[2,3-f1indol-7-ona Una mezcla de 6-(difenilmetil)-8-h¡droxi-8-(6-h¡droxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-S-i ^.S.e^-tetrahidro^H-Il^ldioxino^.S-flindol^-ona (0.78 g, 1.5 mmoles), trietílsilano (1.2 mL) y ácido trifluoroacético (1.2 mL) en diclorometano (10 mL), se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para producir 6-(difenilmetil)-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona cruda (100%): MS (ES+) m/z 492.1 (M+1).
PREPARACIÓN 75 Síntesis de 1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibencil)- 1 ,3-dihidro-2H-pirrolof3,2-f1quinolin-2-ona A. Síntesis de 3-(4-metoxibencil)-1 H-pirrolo[3,2-flquinolin-1 .2(3H)-diona A una solución agitada de 1 H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1 ,2(3H)-diona (Bramson, H. N. et al. J. Meó. Chem. 2001 , 44 (25):4339-4358) (0.15 g, 0.76 mmoles) en ?,?-dimetilformamida seca (10 mL) se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.04 g, 0.98 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se le agregó bromuro de 4-metoxibencilo (0.16 mL, 1.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, y se eluyó con un gradiente de 50% a 65% de acetato de etilo en hexano para producir 3-(4-metoxibencil)-1 H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1 ,2(3H)-diona (0.20 g, 82%) como un sólido rojo: MS (ES+) m/z 319.0 (M+1).
C. Síntesis de 1-hidroxi-1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibenc¡n-1 ,3-d¡hidro-2H-pirroloí3.2-flquinolin-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 3-(4-metoxibencil)-1 H-pirrolo[3,2-f]quinolin-1 ,2(3H)-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 1-hidroxi-1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona (58%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 455.0 (M+1).
D. Síntesis de 1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-pirrolof3,2-flquinolin-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 74C, haciendo variaciones no críticas y usando 1 -h id roxi- 1 -(6-h id roxi-2 , 3-d ih rdro- -benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona para reemplazar la 6-(difenilmetil)-8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona, se obtuvo 1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dih¡dro-2H-pirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona (37%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 438.9 (M+1).
PREPARACION 76 Síntesis de 2,4-dihidroxi-5-f1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-inbenzonitrilo A. Síntesis de 2,4-d¡hidroxi-5-f3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo- 2,3-d¡hidro-1H-indol-3-¡l1benzonitrilo A una solución agitada de 2,4-dihidroxibenzonitrilo (4.33 g, 32.1 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) y 1 ,2-dicloroetano (400 mL), se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (17.7 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 35.4 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h, y se agregó a la mezcla de reacción 1-(4-metoxibencil)-1 H-indol-2,3-diona (8.58 g, 32.1 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo 18 h, se enfrió a 0 X y se le agregó ácido clorhídrico al 5%. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir 2,4-dihidroxi-5-[3-hidrox¡-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]benzonitrilo (10.30 g, 79%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.81 (s, 1H), 10.35 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 6.88-6.84 (m, 4H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.79 (ABq, 2H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 384.8 (M-17).
B. Síntesis de 2,4-dihidroxi-5-f1'-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-inbenzonitrilo A una suspensión agitada de 2,4-dihidroxi-5-[3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]benzonitrilo (10.3 g, 25.5 mmoles) y trietilsilano (12.3 mL, 77.0 mmoles) en diclorometano (100 mL), se le agregó ácido trifluoroacético (10.0 mL, 129 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró en hexano para producir 2,4-dihidroxi-5-[1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]benzonitrilo (9.70 g, 98%): P. de f. 162-163 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.84 (s, 1 H), 10.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 5H), 6.43 (s, 1 H), 5.72 (s, 1H), 4.92-4.73 (m, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386.9 (M+1).
PREPARACIÓN 77 Síntesis de 2-fluoro-4-hidroxi-5-ri -(4-metoxibencil)-2-oxo-2.3-dihidro-1 H- indol-3-inbenzonitrilo A. Síntesis de 2-fluoro-4-hidroxi-5-[3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-3-inbenzon¡trilo A una solución agitada de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (8.00 g, 58.3 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (500 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) se le agregó cloruro de ¡sopropilmagnesio (29.2 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 58.4 mmoles), a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se le agregó 1-(4-metoxibencil)-1H-indol-2,3-diona (15.0 g, 56.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 156 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se le agregó ácido clorhídrico al 10% p/v. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir 2-fluoro-4-hidroxi-5-[3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]benzonitrilo (12.30 g, 54%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 6.91-6.76 (m, 7H), 4.78 (ABq, 2H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+) m/z 404.9 (M+1).
B. Síntesis de 2-fluoro-4-hidroxi-5-f1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-3-¡Hbenzonitrilo A una suspensión agitada de 2-fluoro-4-hidroxi-5-[3-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]benzonitrilo (12.0 g, 29.7 mmoles) en trietilsilano (14.2 mL, 88.9 mmoles) se le agregó ácido trifluoroacético (10.0 mL, 129 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 168 h y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de acetato de etilo/hexano para producir 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]benzonitrilo (10.5 g, 90%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.12 (m, 7H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 3H), 5.07 (s, 1H), 4.88 (ABq, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 388.9 (M+1 ).
PREPARACIÓN 78 Síntesis de 3-(5-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-il)-1-(4-metoxibencil)- 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-3-metil-1.2-benzoisoxazol-6-il)-1 -(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-ol (Lindemann, et al Justus üebigs Annalen der Chemie 1927, 456:308) (3.10 g, 20.8 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (200 ml_), se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (10.4 ml_, solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 20.8 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 2 h. Se le agregó 1-(4-metoxibencil)-1 H-indol-2,3-diona (5.3 g, 19.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 120 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se le agregó ácido clorhídrico al 5% p/v. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para producir 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-il)-1-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.87 g, 10%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.68 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.37-6.76 (m, 10H), 4.83 (ABq, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 415.0 (M-1).
B. Síntesis de 3-(5-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-il)-1-(4-metoxibencil)-1.3-dih¡dro-2H-indol-2-ona A una suspensión agitada de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-il)-1-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.84 g; 2.0 mmoles) en trietilsilano (3.0 ml_, 18.7 mmoles), se le agregó ácido trifluoroacético (15.0 ml_). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 26 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de acetato de etilo/hexano para producir 3-(5-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-il)-1 -(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.74 g, 92%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-6.80 (m, 10H), 5.29 (s, 1 H), 4.87 (ABq, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 400.9 (M+1).
PREPARACION 79 Síntesis de 4-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)-1 -metil- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 4-bromo-1-metil-1 H-indol-2,3-diona A una solución agitada de 4-bromoisatina (90.4 g, 400 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (400 mL) se le agregó carbonato de cesio (196.0 g, 600 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 30 min, se le agregó yodometano (37.4 mL, 600 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se separó por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en agua y se lavó con éter dietílico para producir 4-bromo-1-metil-1 H-indol-2,3-diona (82.0 g, 85%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.95-7.89 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1H), 3.50 (s, 3H).
B. Síntesis de 4-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ol (36.0 g, 230 mmoles) en diclorometano (1000 mL) se le agregó cloruro de ¡sopropilmagnesio (120 mL, solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 240 mmoles), a 0 °C. La mezcla se dejó agitando a 0 °C durante 1 h y se le agregó 4-bromo-1-metil- H-indol-2,3-diona (48.0 g, 200 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se le agregó ácido clorhídrico al 5% p/v, a 0 °C. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en metanol y se lavó con éter dietilico para producir 4-bromo-3-h¡droxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (63.4 g, 80%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.80 (s, 1 H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.03 (s, 1 H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.08 (s, 3H); MS (ES+) m/z 373.8 (M-17), 375.8 (M-17).
C. Síntesis de 4-bromo-3-(7-h¡droxi-2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-6-ÍD-1 -metil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de 4-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 -metil-1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona (61.0 g; 155 mmoles) y trietilsilano (75.0 ml_, 456 mmoles) en diclorometano (300 ml_), se le agregó ácido trifluoroacético (48 ml_, 623 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró en metanol y se lavó con éter dietilico para producir 4-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (57.0 g, 97%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31-7.17 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.18 (s, 3H); MS (ES+) m/z 376.1 (M+1), 378.1 (M+1).
PREPARACIÓN 80 Síntesis de 6-metil-8-(2-nitrofenin-7-oxo-2.3,7,8-tetrahidro-6H- n,41dioxinof2,3-f|indol-8-carboxilato de metilo A. Síntesis de 6-metil-2,3-d¡hidro-6H-ri,41dioxinor2,3-f1indol-7.8-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 79A, haciendo variaciones no criticas y usando 2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]-indol-7,8-diona para reemplazar la 4-bromoisatina, se obtuvo 6-metil-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona (68%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.09 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.08 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d; MS (ES+) m/z 220.2 (M+1).
B. Síntesis de 6-metil-2,3,6,8-tetrahidro-7H-ri ,41dioxinof2.3-f1-indol-7-ona A una solución de 6-metil-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona (3.00 g, 13.7 mmoles) en 1 ,4-dioxano (25 ml_), se le agregó hidrazina monohidratada (25 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de acetato de etilo/hexano para producir 6-metil-2I3,6)8-tetrahidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona (2.46 g, 87%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.75 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.00 (s, 3H); MS (ES+) m/z 206.2 (M+1).
C. Síntesis de 6-metil-8-(2-nitrofenil)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-f ,41dioxinof2,3-f1indol-7-ona A una solución agitada de e-metil^.S.e.e-tetrahidro^H-[1 ,4]dioxino[2,3-f indol-7-ona (1.03 g, 5.01 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (10 mL), se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% p/p en aceite mineral, 0.26 g, 6.5 mmoles), a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, se le agregó 1-fluoro-2-n¡trobenceno (0.70 mL, 6.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h; se le agregó ácido clorhídrico al 10% p/v (10 mL) a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir 6-metil-8-(2-nitrofenil)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona (0.41 g, 24%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05-8.01 (m, 1 H), 7.58-7.51 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.28-4.18 (m, 4H), 3.21 (s, 3H).
D. Síntesis de 6-metil-8-(2-nitrofenil)-7-oxo-2.3.7.8-tetrahidro-6H-f1 ,41dioxinof2,3-flindol-8-carboxilato de metilo A una solución agitada de 6-metil-8-(2-nitrofenil)-2,3,6,8- tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona (0.40 g, 1.2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml_), se le agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 1.5 mL, 1.5 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, se le agregó cianoformato de metilo (0.12 mL, 1.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se le agregó ácido clorhídrico al 10% p/v (5 mL) a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/2) para producir 6-met¡l-8-(2-nitrofeni -y-oxo^.S.y.S-tetrahidro-eH-ll ^Jdioxino^.S-fJindol-e-carboxilato de metilo (0.21 g, 44%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.92-7.89 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.21-4.14 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
PREPARACION 81 Síntesis de 4-bromo-1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2.3-dihidro benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona A. Síntesis de 4-bromo-benzohidrilindolin-2,3-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-bronnoisatina para reemplazar la 2.3- dihidro-6H-[1 ,4]cl¡ox¡no[2,3-f]indol-7,8-diona, y bromodifenilmetano para reemplazar el 2-(bromomet¡l)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 4-bromo-benzohidr¡lindol¡n-2,3-d¡ona (78%) como un sólido rojo: MS (ES+) m/z 413.8 (M+23), 415.8 (M+23).
B. Síntesis de 4-bromo-1-(difenilmetil)-3-h¡droxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-¡l)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 4-bromo-1-benzohidrilindolin-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 4-bromo-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (99%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.06 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 10H), 6.98-6.82 (m, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.33 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.23-4.08 (m, 4H); MS (ES+) m/z 566.1 (M+23), 568.1 (M+23).
C. Síntesis de 4-bromo-1-(difenilmetin-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 4-bromo-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidrox¡-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 4-bromo-1-(difen¡lmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (86%): como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1 H), 7.42-7.28 (m, 10H), 6.98-6.87 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.22-4.16 (m, 4H).
PREPARACIÓN 82 Síntesis de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-4-fluoro- H-indol-2,3-diona A una solución de 1-(difenilmetil)-3-yodo-4-fluoroindol (8.85 g, 20.7 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (25 mL) y agua (5 mL) se le agregó cloruro de rutenio (III) monohidratado (0.30 g, 1.45 mmoles) y peryodato de sodio (13.3 g, 62.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (3 x 25 mL), solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 x 25 mL) y salmuera (3 x 25 mL); se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó de acetonitrilo para producir 1-(difenilmetil)-4-fluoro-1 H-indol-2,3-diona (1.73 g, 25%) como un sólido anaranjado: P. de f. 168-171 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.49-7.41 (m, 1 H), 7.38-7.28 (m, 10H), 6.86 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.3, 157.8, 157.7 (d, 1JC-F=261.0 Hz), 150.6 (d, 3JC-F=6.0 Hz), 139.7 (d, 2JC-F=10.0 HZ), 137.0, 128.5, 128.3, 127.8, 110.7 (d, HZ), 106.4 (d, 3JC-F=18.2 HZ), 28.7; MS (ES+) m/z 332.2 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 2-metilbenzo[d]tiazol-5-ol, y 1-(difenilmetil)-4-fluoro-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la ¡satina, se obtuvo 1 -(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-h¡droxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-¡l)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-o (83%) como un sólido incoloro: P. de f. 209-211 °C (desc); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1 H), 7.43-7.27 (m, 1 H), 7.01 (ddd, J=8.2, 8.2, 5.9 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.61 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.16 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 4.25-4.14 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.2, 157.9 (d, 1J=248 Hz), 147.1 , 145.0 (d, 3JC-F=8.7 Hz), 142.7, 137.7 (d, 2JC-F=30.9 HZ), 135.4, 130.1 (d, 3JC-F=8.7 HZ), 128.4 (d, 3JC-F=13.9 Hz), 128.3 (d, 3JC-F=8.4 HZ), 127.5 (d, 3JC-F=11.9 HZ), 1 19.4, 117.9 (d, 2JC-F=18.9 HZ), 1 16.1 , 109.3 (d, 2JC-F=20.3 HZ), 107.2 (d, 4JC-F=2.1 HZ), 103.1 , 73.0, 64.2, 63.7, 57.5; MS (ES+) m/z 506.0 (M+23).
C. Síntesis de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-in-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidrox¡-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.74 g, 3.60 mmoles) en diclorometano (40 ml_) se le agregó ácido trifluoroacético (1 .64 g, 14.4 mmoles) y trietilsilano (1.68 g, 14.4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en hexano para producir 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡oxin-6-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona (1.54 g, 92%) como un sólido incoloro: P. de f. 115-118 °C¡ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 11 H), 7.01 (ddd, J=8.2, 8.2, 5.9 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1H), 6.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1 H), 4.20-4.14 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.2, 157.9 (d, 1JC-F=248 HZ), 147.1 , 145.0 (d, 3JC- F=8.7 Hz), 142.7, 137.7 (d, 2JC-F=30.9 Hz), 135.4, 130.1 (d, 3JC-F=8.7 Hz), 128.4 (d, 3JC-F=13.9 Hz), 128.3 (d, 3JC-F=8.4 HZ), 127.5 (d, 3JC-F=11.9 Hz), 119.4, 117.9 (d, 2JC-F=18.9 Hz), 116.1 , 109.3 (d, 2JC-F=20.3 Hz), 107.2 (d, 4JC. F=2.1 Hz), 103.1, 73.0, 64.2, 63.7, 57.5; MS (ES+) m/z 467.9 (M+ ) PREPARACIÓN 83 Síntesis de 1-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)- 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dih¡dro- 1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 1A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 2-metilbenzo[d]tiazol-5-ol, y 1-(4-fluorofenil)indolin-2,3-diona (Coppola, G. M, Journal of Heterocyclic Chemistry 1987, (24):1249) para reemplazar la ¡satina, se obtuvo 1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (23%) como un sólido beige: P. de f. 195-200 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.12 (s, 1 H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.26 (s, 1 H), 7.21-7.16 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.23-4.14 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.3, 160.9 (d, 1JC-F=245 Hz), 147.1 , 143.9, 142.6, 135.6, 132.0, 131.2 (d, JC-F=2.9 Hz), 128.6 (d, 3JC-F=8 Hz), 124.0, 122.4, 121.2, 116.4 (d, 2JC-F=22.8 HZ), 1 15.1 , 108.2, 103.4, 74.4, 64.3, 63.7, 57.2; MS (ES+) m/z 390.0 (M+1).
B. Síntesis de 1-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 82C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (59%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1 H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.17 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 6.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.19-4.12 (m, 4H); MS (ES+) m/z 378.2 (M+1).
PREPARACIÓN 84 Síntesis de 4-(clorometil)-1-fluoro-2-metoxibenceno A una solución de (4-fluoro-3-metoxifenil)metanol (Claudi, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(9):2408) (0.90 g, 5.76 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL) se le agregó cloruro de tionilo (0.84 mL, 12 mmoles) y N,N-dimetilformamida anhidra (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío para producir 4-(clorometil)-1-fluoro-2-metoxibenceno (0.73 g, 72%) como un aceite pardo: 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.05-6.86 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
PREPARACIÓN 85 Síntesis de clorhidrato de 2-(clorometin-3,5-difluoropiridina A una solución de (3,5-difluoropiridin-2-il)metanol (Almedia et al., WO 08/1 17050) (2.15 g, 14.8 mmoles) en diclorometano (20 mL) a 0 °C, se le agregó ?,?-dimetilformamida (2 gotas) y cloruro de tionilo (2.0 mL, 27 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío para producir el clorhidrato de 2-(clorometil)-3,5-difluoropiridina (2.31 g, 78%) como un aceite pardo: Rf=0.71 (EtOAc/hexano, 1/1 ).
PREPARACIÓN 86 Síntesis de clorhidrato de 2-(clorometil)-4-fluoropiridina A una solución de 4-fluoropicolinato de metilo (0.50 g, 3.20 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78 °C, se le agregó lentamente hidruro de litio y aluminio (0.15 g, 4.00 mmoles). La solución se agitó a -78 °C durante 2 h y se le agregó agua (1 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, para producir (4-fluoropiridin-2-il)metanol como un aceite amarillo pálido. A una solución de este aceite en diclorometano (10 mL) se le agregó cloruro de tionilo (1.0 mL, 13 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío para producir clorhidrato de 2-(clorometil)-4-fluoropiridina (0.42 g, 71%) como un sólido beige: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.53-8.47 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 4.74 (s, 2H).
PREPARACIÓN 87 Síntesis de 5-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1- (piridin-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 5-bromo-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2,3-diona A una solución de 5-bromoisatina (10.0 g, 44.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 mL) a 0 °C, se le agregó lentamente hidruro de sodio (dispersión al 60% p/p en aceite mineral, 3.90 g, 97.7 mmoles). La solución se agitó 30 min y se le agregó bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (11.2 g, 44.4 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se vació en agua (1.3 L) agitando vigorosamente, causando la formación de un precipitado. El sólido se recogió por filtración para producir 5-bromo-1-(piridin-2-ilmetil)- H-indol-2,3-diona (4.93 g, 35%) como un sólido anaranjado: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.55-8.50 (m, 1 H), 7.72-7.56 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1 H), 5.03-4.99 (m, 2H).
B. Síntesis de 5-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol (2.55 g, 16.8 mmoles) en diclorometano anhidro (100 mL) a 0 °C se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 M en tetra h id rotura no, 10.0 mL, 19.9 mmoles). La solución se agitó a 0 °C durante 20 min y se le agregó 5-bromo-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2,3-diona (4.85 g, 15.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mL) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo (250 mL) y el sólido se recogió por filtración para producir 5-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2.3- dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (7.26 g, 98%) como un sólido beige: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1 H), 8.71 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=7.80 Hz, 1 H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2H), 5.09 (ABq, 2H), 4.20-4.10 (m, 4H).
C. Síntesis de 5-bromo-3-(7-h¡droxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin- 6-¡l)-1-(piridin-2-¡lmetil)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona A una suspensión de 5-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.60 g, 8.10 mmoles) en trietilsilano (10 mL) a 0 °C, se le agregó ácido trifluoroacético (40 mL). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h y se agitó 4 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, causando la formación de un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se lavó secuencialmente con éter dietílico y hexano para producir 5-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.03 g, 100%) como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.59-8.55 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.82-6.68 (m, 2H), 6.27 (s, 1 H), 5.17-4.93 (m, 2H), 4.84 (s, 1 H), 4.23-4.06 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 452.9 (M+1), 454.9 (M+1).
PREPARACIÓN 88 Síntesis de 5-bromo-1 -(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 5-bromo-1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26A, haciendo variaciones no críticas y usando 5-bromoisatina para reemplazar la 2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona, y bromodifenilmetano para reemplazar el 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 5-bromo-1-(difenilmetil)-l H-indol-2,3-diona (76%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.74-7.67 (m, 1 H), 7.46-7.20 (m, 11 H), 6.96 (s, 1 H), 6.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
B. Síntesis de 5-bromo-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 87B, haciendo variaciones no críticas y usando 5-bromo-1-(difenilmetil)-1 H-indol- 2.3- diona para reemplazar la 5-bromo-1-(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-2,3-diona, se obtuvo 5-bromo-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (64%) como un sólido amarillo pálido: MS (ES+) m/z 525.9 (M-17), 527.9 (M-17).
C. Síntesis de 5-bromo-1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 82C, haciendo variaciones no críticas y usando 5-bromo-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-h¡drox¡-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 5-bromo-1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (85%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 527.8 (M+1), 529.8 (M+1).
PREPARACION 89 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b1[1 ,41dioxina Una solución de 5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]diox¡na (1 .54 g, 10.0 mmoles) y 1-bromopirrolidin-2,5-diona (1.8 g, 10 mmoles) en metanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 0.5 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se tomó en diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo en hexano produjo 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxina (2.04 g, 87%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 233.6 (M+1).
B. Síntesis de 8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b1f1 ,4"|dioxin-6-ol A una solución de 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo-[b][1 ,4]dioxina (15.1 g, 64.8 mmoles) en tetrahidrofurano (160 mL) a -78 °C se le agregó una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (45 mL, 73 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min y se le agregó borato de trimetilo (8.5 g, 82 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó 48 h y se enfrió a 5 °C; se le agregó peróxido de hidrógeno acuoso al 35% p/p (12.6 mL, 129.6 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0% a 70% de acetato de etilo en hexano produjo 8-fluoro-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-ol (6.5 g, 59%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 153.0 (M-17).
C. Síntesis de 1-(d¡fenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidrox¡-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-il)-3-h¡droxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Un matraz redondo de 100 mL se cargó con 8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol (6.4 g, 37 mmoles) y tetrahidrofurano (60 mL). Se le agregó a 5 °C una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (20.0 mL, 40.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se le agregó diclorometano (60 mL), seguido por una solución de 1 -(difenilmetil)-l H-indol-2,3-diona (10.9 g, 35.0 mmoles) en diclorometano (60 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó 16 h más. Se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La trituración del residuo en metanol (30 mL) produjo 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10.8 g, 64%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 506.0 (M+23).
D. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 82C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (85%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 467.9 (M+1).
PREPARACIÓN 90 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con croman-6-ol (9.2 g, 61 mmoles) y tetrahidrofurano (120 mL). Se le agregó a 5 °C una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (32.5 mL, 65.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó 15 min y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó diclorometano (180 mL), seguido por una solución de 1-(difen¡lmetil)-1 H-indol-2,3-diona (18.8 g, 60.0 mmoles) en diclorometano (180 mL), a 5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 24 h. Se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (7 mL) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La trituración del residuo en metanol/agua (1/100, 200 mL) produjo 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Una mezcla de la 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, trietilsilano (23.2 g, 200 mmoles), ácido trifluoroacético (50.0 g, 438 mmoles) y diclorometano (200 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. La trituración del residuo en éter dietílico (150 mL) produjo 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona (24.3 g, 90%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 448.0 (M+1).
PREPARACION 91 Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-1 -benzotiofen-6-¡l)-1 ,3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmet¡n-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-1-benzotiofen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de benzo[b]tiofen-5-ol (1.39 g, 9.25 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) a 5 °C se le agregó una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (5.0 mL, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 min y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó 1 ,2-dicloroetano (100 mL) y 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona (2.5 g, 8.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. Se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo en diclorometano para producir 1-(difenilmetil)-3- idroxi-3-(5-hidroxi-1-benzotiofen-6-il)- ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.2 g, 59%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 486.0 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difen¡lmetil)-3-(5-hidroxi-1-benzotiofen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 82C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-h¡droxi-3-(5-hidroxi-1-benzotiofen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-1-benzotiofen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (94%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 448.1 (M+1).
PREPARACION 92 Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2.1.3-benzoxadiazol-4-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-¡ndol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 1-(difenilmetil)-1H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2 ,3-benzoxadiazol-4-il)-1 ,3-dih¡dro-2 indol-2-ona (71%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 472.0 (M+23).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Una mezcla de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (21.8 g, 48.5 mmoles), trietilsilano (50 mL) y ácido trifluoroacético (100.mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y después se calentó a 45 °C durante 1.5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para producir 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10.94 g, 52%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.90-10.00 (br s, 1 H), 7.61-7.31 (m, 10H), 7.18 (s, 1 H). 7.06-6.89 (m, 4H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 456.0 (M+23).
PREPARACIÓN 93 Síntesis de 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 - (difenilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 7-cloro-2,3-dihidrobenzoíb1f1.4ldioxin-6-ol A una solución de 6-hidroxi-1 ,4-benzodioxano (1.52 g, 10 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le agregó N-clorosuccinimida (1.33 g, 10 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 30% de acetato de etilo en hexano, para producir 7-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol (1.79 g, 96%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.27-4.16 (m, 4H).
B. Síntesis de 3-(7-cloro-6-hidroxi-2.3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1-(difenilmetin-3-hidroxi-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 7-cloro-2,3- d¡hidrobenzo[b][1 ,4]diox¡n-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 1-(difenilmet¡l)-1 H-indol-2,3-d¡ona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 3-(7-cloro-6-hidrox¡-2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (18%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 522.1 (M+23), 524.1 (M+23).
C. Síntesis de 3-(7-cloro-6-h¡droxi-2,3-díhidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -(difenilmetiD-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2B, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-díhidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-¡l)-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (74%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.27 (m, 10H), 7.08-6.78 (m, 4H), 6.49-6.42 (m, 1 H), 5.76 (s, 0.5H), 5.30 (s, 0.5H), 5.27 (s, 0.5H), 5.03 (s, 0.5H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.06-3.90 (m, 1 H), 3.75-3.50 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 484.3 (M+1), 486.3 (M+1).
PREPARACIÓN 94 Síntesis de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2H- indol- 2-ona A. Síntesis de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifen¡l)-1-(d¡fenilmet¡n-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 3,4-difluorofenol para reemplazar el 3-bromofenol, y 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metilindolin-2,3-diona, se obtuvo 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifen¡l)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (61%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (br s, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.35-7.21 (m, 9H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.90 (s, 1 H), 6.83 (dd, J=11.2, 6.9 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=11.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.56-6.51 (m, 1 H), 4.13 (br s, 1 H)¡ MS (ES+) m/z 426.2 (M-17).
B. Síntesis de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmet¡n-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2B, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona (56%) como un sólido blanquecino: 1H MN (300 MHz, CDCI3) d 9.27 (br s, 1 H), 7.37-7.12 (m, 12H), 6.94 (s, 1 H), 6.87 (dd, J=11.3, 7.1 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=11.2, 8.9 Hz, 1 H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.12 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 428.2 (M+1).
PREPARACION 95 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡l)-1.3- dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(3-hidroxi-5, 6,7.8-tetrahidronaftalen-2- il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftol para reemplazar el 3-bromofenol, y 1-(difenilmetil)-1H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-h¡drox¡-3-(3-h¡dro 2H-indol-2-ona (76%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.73 (s, 1 H), 7.52-7.49 (m, 1 H), 7.32-7.28 (m, 10H), 7.09 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.51-6.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1 H), 2.70 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.72 (br s, 4H); MS (ES+) m/z 444.1 (M-17).
B. Síntesis de 1-(difenilmetiO-3-(3-hidroxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2B, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (71 %) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1 H), 7.33-7.29 (m, 9H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.98 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.56-6.53 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 2.73 (br s, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.74 (br s, 4H)¡ MS (ES+) m/z 446.0 (M+1 ).
PREPARACIÓN 96 Síntesis de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)-4.5-dimetoxi-1 - (f5-(trifluorometil)furan-2-inmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 4,5-dimetoxi-1-{f5-(tr¡fluorometil)furan-2-illmetil)-1 H-indol-2.3-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26A, haciendo variaciones no críticas y usando 4,5-dimetoxiindolin-2,3-diona para reemplazar la 2,3-dih¡dro-6H-[1 ,4]dioxino[2l3-f]indol-7>8-d¡ona, se obtuvo 4,5-dimetoxi-1-{[5-(tr¡fluorometil)furan-2-il]metil}-1H-indol-2,3-diona (51%) como un sólido rojo: 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 6.77-6.70 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
B. Síntesis de 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,5-dimetoxi-1-(r5-(trifluorometi ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 4,5-dimetoxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,5-dimetoxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (67%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1 H), 6.33-6.25 (m, 2H), 4.89-4.71 (m, 2H), 4.25-4.02 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (s, 6H).
C. Síntesis de 3-(7-hidroxi-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4.5-dimetoxi-1-([5-(tr¡fluorometil)furan-2-illmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,5-dimetoxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3- dih¡dro-2H-¡ndol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difen¡lmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,5-dimetoxi-1-{[5-(trifluorometil)-furan-2-¡l]met¡l}-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona (83%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.71-6.67 (m, 1 H), 6.66-6.60 (m, 2H), 6.32-6.25 (m, 2H), 5.11 (s, 1 H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
PREPARACIÓN 97 Síntesis de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-1 - r2-(2-metoxietoxi)etill-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 3-h¡droxi-3-(7-h¡droxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-1-r2-(2-metoxietoxi)etil1-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 4,7-dimetoxi-1 H-indol-2,3-diona (1.8 g, 8.7 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (20 mL) y tetra h id rotura no anhidro (120 mL), a temperatura ambiente, se le agregó carbonato de cesio (1 1.4 g, 35.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se le agregó en una porción 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (2.35 mL, 17.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró al vacío hasta un volumen pequeño, y se vació en agua de hielo (300 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico combinado se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La trituración del residuo en hexano produjo la 4,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1 H-indol-2,3-diona (2.2 g, 82%).
Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 4,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (53%): MS (ES+) m/z 443.9 (M-17).
B. Síntesis de 3-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-¡n-4,7-dimetoxi-1-f2-(2-metoxietoxi)etin-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-1 -[2-(2-metoxietoxi)etil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (89%) como un sólido amarillo: MS (ES+) m/z 446.0 (M+1).
PREPARACIÓN 98 Síntesis de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ih-6-r2-(2- metoxietox¡)etin-2.3.6.8-tetrahidro-7H-í1 ,41dioxinor2,3-f1¡ndol-7-ona A. Síntesis de 6-f2-(2-metoxietox¡)etill-2,3-dih¡dro-6H-n .41-dioxino[2,3-flindol-7,8-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 97A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona (Lackey y Sternbach, Synthesis 1993:993-997) para reemplazar la 4,7-dimetox¡-1 H-indol-2,3-diona, se obtuvo 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona (82%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.05 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H).
B. Síntesis de 8-h¡drox¡-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin- 6-il)-6-r2-(2-metox¡etox¡)etill-2,3,6,8-tetrah¡dro-7H-í1.41dioxinor2,3-flindol-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona (19%): MS (ES+) m/z 441.9 (M-17).
C. Síntesis de 8-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-r2-(2-metoxietoxi)etill-2.3.6.8-tetrahidro-7H-n .41dioxinof2.3-f1indol-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3,6,8-tetrah¡dro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-[2-(2-metoxietoxi)-etil]-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona (54%) como un sólido amarillo pálido: MS (ES+) m/z 443.9 (M+1).
PREPARACIÓN 99 Síntesis de 8-(7-hídroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-(4- metoxibencil)-6,8-dihidro-7H-ri ,31tiazolor5,4-e1indol-7-ona A. Síntesis de 6-(4-metoxibencil)-6H-[1 ,31tiazolo[5,4-e1indol-7.8-diona A una mezcla de 1,3-benzo[d]tiazol-6-amina (10.0 g, 66.6 mmoles) y 4-anisaldehído (8.5 mL, 70 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (350 mL) a temperatura ambiente se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (28.2 g, 133.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se le agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N. La capa orgánica se concentró al vacío hasta un volumen pequeño, causando la formación de un precipitado. El sólido se recogió por filtración para producir N-(4-metoxibencil)-1 ,3-benzo[d]tiazol-6-amina (16.5 g, 90%) como un sólido incoloro. Una mezcla de cloruro de oxalilo (6.1 g, 48 mmoles) y N-(4-metoxibencil)-1 ,3-benzo[d]tiazol-6-amina (1.3 g, 4.8 mmoles) en un tubo sellado se calentó a 140 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente con lo cual se depositó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con hexano y se secó para producir 6-(4-metoxibencil)-6H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol-7,8-diona (1.2 g, 76%) como un sólido anaranjado: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.32 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
B. Síntesis de 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibencil)-6,8-dihidro-7H-n ,31tiazolof5,4-e1indol-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ol para reemplazar el 3-bromofenol, y 6-(4-metoxibencil)-6H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]-indol-7,8-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)¡ndolin-2,3-diona, se obtuvo 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibencil)-6,8-dihidro-7H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol-7-ona (39%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 477.1 (M+1).
C. Síntesis de 8-(7-hidrox¡-2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡oxin-6-il)-6-(4-metoxibencil)-6,8-dih¡dro-7H-[1 ,31tiazolo[5,4-e1indol-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibencil)-6,8-dihidro-7H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol-7-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-¡l)-6-(4-metoxibencil)-6,8-dihidro-7H-[1 ,3]-tiazolo[5,4-e]indol-7-ona (89%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 461.1 (M+1).
PREPARACIÓN 100 Síntesis de 3 4-(benciloxi)-2-hidroxifenin-1-(difenilmetil)-1.3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenill-1-(difenilmetil)-3-h¡drox¡-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(benciloxi)fenol para reemplazar el 3-bromofenol, y 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1 -(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (75%): MS (ES+) m/z 496.0 (M-17).
B. Síntesis de 3-f4-(benciloxi)-2-hidroxifenil1-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando [4-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (57%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.01 (s, 1 H), 7.45-7.16 (m, 15H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.85-6.76 (m, 1 H), 6.71-6.65 (m, 1 H), 6.55-6.49 (m, 1H), 6.49-6.42 (m, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 4.99 (s, 2H).
PREPARACIÓN 101 Síntesis de 3-f5-(benciloxi)-2-hidroxifen¡n-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 3-r5-(benc¡loxi)-2-hidroxifen¡n-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(benciloxi)fenol para reemplazar el 3-bromofenol, y 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (76%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63 (s, 1 H), 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.38-7.21 (m, 15H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.53 (s, 1 H).
B. Síntesis de 3-[5-(benc¡loxi)-2-hidroxifen¡n-1-(difenilmetil)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidrox¡-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (67%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (br s, 1 H), 7.41-7.16 (m, 16H), 7.10-7.03 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.96 (s, 1 H), 6.85-6.79 (m, 1 H), 6.58-6.48 (m, 2H), 5.17 (s, 1 H), 4.92 (s, 2H).
PREPARACIÓN 102 Síntesis de 1-(bromometil)-2-(difluorometil)benceno A. Síntesis de 1-(difluorometil)-2-metilbenceno A una solución de o-tolualdehído (5.00 g, 41.6 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mL) se le agregó una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (6.70 g, 41.6 mmoles) en diclorometano anhidro (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 16 h a temperatura ambiente y se le agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml_). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL) y éter dietílico ( 00 ml_). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El líquido resultante se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con diclorometano para producir 1-(difluorometil)-2-metilbenceno (2.90 g, 49%) como un líquido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=14.9, 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H).
B. Síntesis de 1-(bromometil)-2-(difluorometil)benceno A una solución de 1-(difluorometil)-2-metilbenceno (2.90 g, 20.4 mmoles) en tetracloruro de carbono (50 mL) se le agregó N-bromosuccinimida (3.63 g, 20.4 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0.167 g, 1.02 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Se le agregó más 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0.167 g, 1.02 mmoles), la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (175 mL) y se lavó con agua (2 x 175 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo en diclorometano para producir 1-(bromometil)-2-(difluorometil)benceno as como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 6.95 (t, 55.2 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H).
PREPARACIÓN 103 Síntesis de clorhidrato de r3-(difluorometil)piridin-2-il1metanol A. Síntesis de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina A una solución de 2-metilpiridin-3-carbaldehído (3.8 g, 31.4 mmoles) en diclorometano (60 mL) se le agregó trifluoruro de (dietilamino)azufre (4.14 mL, 31.4 mmoles). Después de 16 h a temperatura ambiente, la reacción se extinguió agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y se extrajo con diclorometano (200 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 30% de éter dietílico en diclorometano para producir 3-(difluorometil)-2-metilpiridina (2.56 g, 57%) como un líquido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 1 H), 2.63 (s, 3H).
B. Síntesis 1 -óxido de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina A una solución de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina (2.56 g, 17.9 mmoles) en diclorometano se le agregó ácido 3-cloroperbenzoíco (6.01 g, 26.8 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se diluyó con hidróxido de sodio acuoso 1M (50 mL) y se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml_). La fase orgánica se lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir 1-óxido de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina como un aceite amarillo (2.22 g, 78%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.36 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.80-6.70 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H).
C. Síntesis de clorhidrato de [3-(difluorometil)p¡ridin-2-il1metanol Se calentó 1-óxido de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina (2.22 g, 14.0 mmoles) y anhídrido acético (10 mL, 100 mmoles) a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le agregó éter dietílico (100 mL) y la mezcla se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (100 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se tomó en metanol (70 mL) y se le agregó carbonato de potasio (20.2 g, 14.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró al vacío y el residuo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se tomó en éter dietílico anhidro y el producto se precipitó agregando una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano, para producir clorhidrato de [3-(difluorometil)piridin-2-¡Ijmetanol (0.700 g, 26%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.89 (s, 2H), 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.48-7.38 (m, 1 H), 4.89 (s, 2H).
PREPARACIÓN 104 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il - 1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro- 1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona A una solución de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ol (3.60 g, 23.7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL) a 0 °C se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (11.8 mL, solución 2 M en tetrahidrofurano, 23.7 mmoles). La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min, se concentró al vacío, y se le agregó 1 ,2-dicloroetano (60 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se le agregó una solución de 1-benzohidrilindolin-2,3-diona (4.94 g, 15.8 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (70 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 60 h; se calentó a 83 °C y se agitó 3.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 mL seguido por 2 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (150 mL) y salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en acetato de etilo y se precipitó un sólido agregando hexano para producir 1 -(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.10 g, 69%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.14 (s, 1 H), 7.43-7.30 (m, 9H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.97-6.79 (m, 3H), 6.52 (s, 1 H), 6.44 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmet¡l)-3-hidroxi-3-(6-hidrox¡-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-(5-h id roxi-2 , 3-d ih id ro- 1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (82%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (s, 1 H), 7.39-7.24 (m, 9H), 6.95-6.79 (m, 3H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.35-6.30 (m, 2H), 4.21 (s, 4H).
PREPARACIÓN 105 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxirt-6-iD- 4,6-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmet¡l)-4,6-dimetoxi-1 H-indol-2,3-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 26A, haciendo variaciones no críticas y usando 4,6-dimetoxi-1 H-indol-2,3-diona para reemplazar la 2,3-dihidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8-diona, y bromodifenilmetano para reemplazar el 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1-(d¡fenilmet¡l)-4,6-d¡metoxi-1 H-¡ndol-2,3-d¡ona (90%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.49-7.19 (m, 10H), 6.72 (s, 1 H), 6.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
B. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 2A, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(benciloxi)fenol para reemplazar el 3-bromofenol, y 1-(difenilmetil)-4,6-dimetoxi-1H-indol-2,3-diona para reemplazar la 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (50%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.81 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 10H), 6.82 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.22^.10 (m, 4H), 3.92 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
C. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 4C, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (92%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.25 (m, 8H), 7.21 -7.14 (m, 2H), 6.87 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.17 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 5.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.24-4.10 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 106 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)- ,3-dihidro-2H- indol-2-ona A. Síntesis de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución agitada de quinoxalin-6-ol (King et al.; J. of the Chem. Society 1949:3012.) (11.2 g, 76.66 mmoles) en tetrahidrofurano (800 ml_), se le agregó cloruro de isopropilmagnesio (38.3 ml_, solución 2.0 M en THF, 76.60 mmoles) a una temperatura de -40 °C a -30 °C. La mezcla se dejó agitando a 0 °C durante 2 h, seguido por la adición de 1-(difenilmetil)-1 H-indol-2,3-diona (20.00 g, 63.84 mmoles) en tetrahidrofurano (400 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio; se extrajo con acetato de etilo (3 x 1000 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 100/1) para producir 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10.0 g, 34%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.21 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.14 (s, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.89-6.87 (m, 1 H), 6.56-6.52 (m, H).
B. Síntesis de 1-(difenilmetin-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona A cloruro de tionilo (60 mL) se le agregó 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.0 g, 6.53 mmoles) a -10 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido acético (150 mL), seguido por la adición de polvo de zinc (4.50 g, 68.81 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol 200/1) para producir 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona (2.40 g, 83%): MS (ES+) m/z 444 (M+1).
EJEMPLO 1 Síntesis de 2-metilespirorfuror213-firi ,31benzotiazol-7,3'-indol1-2'(1'H¾-ona A una solución fría (78 °C) de 1 ,3-bis(hidroximetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.70 g, 4.7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se le agregó tri-n-butilfosfina (0.80 mL, 5.7 mmoles), seguida por azodicarboxilato de dietilo (1.05 mL, 6.7 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó una solución acuosa de amoniaco al 28% (10 mL). La mezcla de reacción se agitó 1 h a 0 °C y se acidificó a pH 6 agregando a gotas ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El sólido resultante se trituró con éter dietílico (50 mL), se recogió por filtración al vacío, se lavó con éter dietílico (20 mL) y se secó al alto vacío para producir 2-metilespiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona ( .03 g, 70%): P. de f. >250 °C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.75 (br s, 1H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1 H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.02-6.86 (m, 3H), 4.86- 4.74 (m, 2H), 2.60 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.7, 160.1 , 148.9, 141.7, 138.5, 132.7, 128.6, 128.0, 123.4, 122.7, 122.1 , 1 19.9, 109.7, 108.3, 80.9, 57.8, 20.0; MS (ES+) m/z 309.1 (M+1).
EJEMPLO 1.1 Síntesis de 1-r(6-metilpiridin-2-il)met¡n-2,3-dihidroespirorfuror2,3-q1- M^benzodioxin-S.S'-indon^'n'Hi-ona A una mezcla de 2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona (0.23 g, 0.79 mmoles), 6-met¡l-2-pihdinmetanol (0.13 g, 1.07 mmoles) y trifenilfosfina (0.30 g, 1.14 mmoles) en benceno (10 mL) bajo nitrógeno, se le agregó lentamente una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.22 g, 1.27 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en carbonato de sodio 2 M (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea con hexano/acetato de etilo (2:1) dio la 1 '-[(6-metilpirid¡n-2-¡l)metil]-2,3-d¡^ indol]-2'(1'H)-ona (0.13 g, 41%) como un sólido incoloro: P. de f. 183-185 °C (hexano/éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (dd, J=7.8, 7.5 Hz, 1 H), 7.23- 7.16 (m, 2H),'7.10-7.00 (m, 3H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.23 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.958 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.956 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 158.2, 155.4, 154.7, 144.8, 142.2, 138.4, 138.2, 132.3, 129.0, 124.0, 123.7, 122.9, 121.2, 118.8, 111.8, 109.8, 99.6, 80.3, 64.7, 64.1 , 58.3, 45.7, 24.1 ; MS (ES+) m/z 401.0 (M+ ).
EJEMPLO 1.2 Síntesis de 1-(piridin-3-¡lmetil)-2,3-dihidroespirorfurof2,3-q1- A una mezcla de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-e.S'-indo^ VHJ-ona (0.30 g, 1.00 mmoles), 3-piridinmetanol (0.15 mL, 1.50 mmoles) y trifenilfosfina (0.36 g, 1.36 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mL), bajo nitrógeno, se le agregó lentamente una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.29 g, 1.67 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml_). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en carbonato de sodio 2 M (50 ml_) y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml_). La solución orgánica combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El filtrado se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con diclorometano/isopropanol (49:1 , aumentado a 29:1) para dar una mezcla del producto deseado y óxido de trifenilfosfina. Este material se acidificó con ácido clorhídrico 1 M (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL). La solución acuosa se hizo básica con hidróxido de sodio 5 y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Una vez que se secó con sulfato de sodio, la solución orgánica se concentró bajo presión reducida para producir 1-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.22 g, 57%) como un sólido incoloro: P. de f. 142-143 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.93-8.47 (m, 2H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.8, 7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.09 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.924 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.919 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.4, 148.0, 147.5, 144.9, 141.5, 138.5, 137.0, 132.2, 129.1 , 124.3, 124.0, 120.8, 111.5, 109.0, 99.6, 80.2, 64.6, 64.0, 58.1 , 41.7; MS (ES+) m/z 386.7 (M+1).
EJEMPLO 1.3 Síntesis de 1 '-(í2,5-dimetil-1 -(1 -metiletih-1 H-pirrol-3-illmetiD- espiroffurof2,3-fin .31benzodioxol-7,3'-¡ndoll-2'(1 'H)-ona A una solución agitada de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.84 g, 3.0 mmoles) y (1-isopropil-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)metanol (0.50 g, 3.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL), se le agregó a gotas tributilfosfina (0.90 g, 1.5 mmoles). La solución se enfrió a 0 °C y se le agregó azodicarboxilato de dietilo (0.78 g, 4.5 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio (50 mL). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de15% a 50%) para producir 1'-{[2,5-dimetil-1-(1-metiletil)-1 H-pirrol-S-illmetilJespirolfuro^.S-fltl .Slbenzodioxol^.S'-indol^ rHJ-ona (0.32 g, 24%) como un sólido incoloro: P. de f. 169-171 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27-7.20 (m, 1 H), 7.1 1 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.85-5.82 (m, 2H), 5.77 (br s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.69 (ABq, 2H), 4.37 (sep, J=7.0 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 194.7, 177.2, 155.9, 148.7, 142.9, 142.2, 132.5, 128.7, 127.0, 125.5, 123.6, 122.9, 1 19.9, 113.0, 109.6, 107.6, 103.2, 101.4, 93.5, 80.5, 58.2, 47.3, 37.0, 22.2, 14.1 , 1 1.5; MS (ES+) m/z 431.20 (M+1).
EJEMPLO 1.4 Síntesis de 5-(benciloxi)-1 ,-r(5-cloro-2-tienil)metinespirof1-benzofuran- 3,3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5- cloro-2-tienil)met¡l]-3-hidroximetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.71 g, 5.52 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml_), se le agregó a gotas tributilfosfina (1.39 g, 6.90 mmoles). La solución se enfrió a 0 °C y se le agregó azodicarboxilato de di-fer-butilo (1.59 g, 6.90 mmoles). La solución se agitó a 0 °C durante 20 min y luego se extinguió con ácido clorhídrico acuoso al 10% (50 mL). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y salmuera (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (20%), para dar 5-(benciloxi)-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (2.36 g, 90%) como un sólido incoloro: P. de f. 132-135 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.33-7.21 (m, 7H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.02 (ddd, J=7.4, 7.4, 1.0 Hz, H), 6.97 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.90-6.32 (m, 2H), 6.21 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.05 (ABq, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.72 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 155.0, 153.6, 141.9, 138.6, 137.4, 132.0 130.3, 129.4, 128.8, 128.2, 128.1 , 127.9, 127.1 , 124.3, 123.8, 116.6, 110.8, 110.0, 109.9, 79.4, 70.4, 58.1 , 38.9; MS (ES+) m/z 476.3 (M+1), 474.3 (M+1).
EJEMPLO 1.5 Síntesis de 7'-bromoespirorfuror2,3-fin .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1'H)- ona A una mezcla suspendida de 7-bromo-3-(6-hidrox¡-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.70 g, 12.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (120 mL), se le agregó tributilfosfina (3.8 mL, 15.5 mmoles), seguido por azodicarboxilato de di-fer-butilo (3.58 g, 15.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (25 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se extinguió agregando una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 30%) para dar 7'-bromoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1'H)-ona (2.4 g, 53%) como un sólido incoloro: P. de f. 240 °C (desc); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.88 (s, 1 H), 7.34 (dd, J=8.1 , 1.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.1 , 7.5 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.93 (dd, J=2.9, 0.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=9.4 Hz, 1 H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.1 , 155.3, 148.2, 141.6, 141 .1 , 134.2, 131.4, 123.8, 122.8, 119.4, 103.1 , 102.0, 101.3, 93.1 , 79.9, 58.8; MS (ES+) m/z 360.2 (M+1), 362.2 (M+1); MS (ES-) m/z 358.2 (M- 1 ), 360.2 (M-1).
EJEMPLO 1.6 Síntesis de 1 '-G (3-isopropil»soxazol-5-il)metinespiroff ???·?G2,3-??G1.31- benzodioxol-7.3,-indoll-2'(1,H)-ona A una suspensión enfriara en hielo de (3-isopropilisoxazol-5-il)-metanol (0.338 g, 2.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se le agregó una solución de cloruro de N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (0.36 g, 2.8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se transfirió a una mezcla suspendida de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.56 g, 2.0 mmoles), carbonato de cesio (1.95 g, 6.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró. El sólido se lavó con acetona (100 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 30%) para dar 1 '-[(3-isopropilisoxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.50 g, 60%) como un sólido incoloro: P. de f. 132-136 °C (éter dietílico/hexano); 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.08 (ddd, J=7.5, 7.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.93 (d, J=1.0 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.82 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.4, 168.9, 166.3, 155.2, 148.3, 141.6, 141.5, 131.4, 128.8, 123.6, 123.2, 119.5, 109.1 , 102.8, 101.3, 101.1 , 93.2, 79.5, 57.2, 35.6, 25.8, 21.2; MS (ES+) m/z 405.3 (M+1).
EJEMPLO 1.7 Síntesis de 1'-r(4-bromo-2-tienil)metinespirorfuror2,3-f|f1 ,31benzodioxol- 7.3'-¡ndoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.6, haciendo variaciones no críticas y usando (4-bromotiofen-2-il)metanol para reemplazar el (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol, se obtuvo 1'-[(4-bromo-2-tienil)metil]-espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (47%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.35-7.18 (m, 4H), 7.06 (ddd, J=7.4, 7.4, 0.7 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1H), 6.12 (s, 1 H), 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2H), 5.1 1 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.81 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.4 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.5, 155.4, 148.4, 141.7, 141.4, 140.9, 131.6, 129.2, 128.9, 123.8, 123.7, 123.3, 119.6, 109.4, 108.0, 102.7, 101.5, 93.4, 79.7, 57.4, 38.1 ; MS (ES+) m/z 478.1 (M+23), 480.1 (M+23).
EJEMPLO 1.8 Síntesis de 1 '-(1 -benzofuran-2-ilmetil)espiroffuror213-firi ,31-benzodioxol- 7.3'-??€???-2'(1?)-??8 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.6, haciendo variaciones no críticas y usando benzofuran-2-ilmetanol para reemplazar el (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol, se obtuvo 1-(1-benzofuran-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (44%) como un sólido incoloro; P. de f. 167-168 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.60 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H,), 7.33-7.19 (m, 5H), 7.05 (ddd, J=7.4, 7.4, 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.94 (d, J=4.3 Hz, 2H), 5.15 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.84 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=9.4 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.5, 155.3, 154.3, 152.2, 148.4, 141.8, 141.7, 131.6, 128.8, 127.8, 124.4, 123.6, 123.2, 123.0, 121.1 , 1 19.7, 110.9, 109.5, 105.2, 102.9, 101.5, 93.3, 79.7, 57.5, 37.2; MS (ES+) m/z 412.3 (M+1 ).
EJEMPLO 1.9 Síntesis de 1-([2-metil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4- inmetil)espirorfuror2.3-fl-ri.31benzodioxol-7.3,-indon-2'(1'H -ona A una mezcla de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]- 2'(1'H)-ona (0.281 g, 1.0 mmoles) y (2-metil-5-(trifluorometil)oxazol-4- ¡l)metanol (0.18 g, 1.0 mmoles) en tetra h id rotura no anhidro (8 mL), se le agregó tributilfosfina (0.30 g, 1.5 mmoles) a 0 °C, seguido por ?,?,?',?'- tetrametilazodicarboxamida (0.26 g, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso (25%, 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 30%) para dar 1 '-{[2-metil-5-(trifluorometil)-1 ,3-oxazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-f]- [1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.30 g, 68%) como un sólido incoloro; P. de f. 136-137 °C (éter dietílico/hexano); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (ddd, J=7.7, 1.2, 1 .2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 ?), 7.07-7.03 (m, 2?), 6.70 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.93 (dd, J=5.0, 0.7 Hz, 2H), 4.98 (q, J=16.4 Hz, 2H), 4.75 (dd, J=20.8, 9.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.5, 163.6, 155.1 , 148.2, 141.9, 141.5, 137.6 (d, 3JC-F=2.1 Hz), 133.5 (q, 2JC-F=42.7 Hz), 131 .6, 128.7, 123.5, 123.0, 119.8, 119.2 (q, 1JC-F=266.9 Hz), 109.0, 103.0, 101.3, 93.1 , 79.3, 57.2, 34.9, 13.4; MS (ES+) m/z 445.3 (M+1).
EJEMPLO 1.10 Síntesis de (3R)-5.6-dihidroespirofbenzon ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indoH-2'(1 'H)-ona v f 3S)-5.6-dihidroespiroíbenzon ,2-b:5.4-b'1difuran-3.3'-indon> 2'(rH)-ona (S) Se disolvió 5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'- ¡ndol]-2'(1'H)-ona (0.04 g) con calentamiento y sonicación en sulfóxido de dimetilo (0.3 mL). Se le agregó acetonitrilo (0.3 ml_) y éter metil-íer-butílico (2.0 mL) y la mezcla se filtró a submicras. La mezcla se inyectó en un sistema de autopurificación de LC/MS Waters (Waters Inc., Milford, MA) equipado con una columna de HPLC CHIRALPAK-IA (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA) (21 mm d.i. x 250 mm longitud, 20 µ?t? diámetro de partícula), y se eluyó durante un tiempo de corrida de 20 min con éter metil-fer-butílico /acetonitrilo (9/1) a una velocidad de flujo de 15 mL/min, con detección en UV a 254 nm. Se hicieron 35 inyecciones de réplica bajo estas condiciones, correspondiendo a un total de 1.40 g del racemato. Después de resolución, las fracciones apropiadas se concentraron al vacío hasta sequedad y el sólido resultante se trituró con metanol (15 mL), se recogió por filtración al vacío y se secó al alto vacío.
El primer enantiómero en eluirse fue (3S)-5,6-dihidroespiroíbenzoíl ^-b^^-b'jdifuran-S.S'-indolj^ I'H^ona, que se obtuvo como un sólido incoloro con un 67% de recuperación (0.472 g)¡ P. de f. 255-256 °C (metanol); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.56 (br s, 1 H), 7.26-7.18 (m, 1 H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.77 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.7, 131.0, 160.6, 141.8, 133.0, 128.6, 123.8, 122.3, 120.8, 119.7, 119.0, 109.7, 92.4, 79.9, 72.1 , 57.3, 28.4; MS (ES+) m/z 278.0 (M+1).
El segundo enantiómero en eluirse fue (3R)-5,6-dihidroespirotbenzofl ^-b-.S. -b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona, que se obtuvo como un sólido incoloro con un 60% de recuperación (0.423 g); P. de f. 256-257 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.56 (br s, 1 H), 7.26-7.18 (m, 1 H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.77 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.7, 131.0, 160.6, 141.8, 133.0, 128.6, 123.8, 122.3, 120.8, 119.7, 119.0, 109.7, 92.4, 79.9, 72.1 , 57.3, 28.4; MS (ES+) m/z 278.0 (M+1).
EJEMPLO 1.11 Preparación de (R)-3,?-dihidro-2H-espirofbenzofuror5,6-biri ,41dioxin-8,3'- indolin1-2'-ona y (S)-2.3-dihidroespirorfurof2.3-q1f1 ,41benzodioxin-8.3'- indoll-2'(1 'H)-ona Se disolvió 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.14 g) en sulfóxido de dimetilo caliente (0.4 mL). Se le agregó acetonitrilo (0.4 mL) y éter metil-ter-butílico (2.2 mL) y la mezcla se filtró a submicras. La mezcla se inyectó en un sistema de autopurificación de LC/MS Waters (Waters Inc., Milford, MA) equipado con una columna de HPLC CHIRALPAK-IA (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA) (30 mm d.i. x 250 mm longitud, 20 pm diámetro de partícula), y se eluyó durante un tiempo de corrida de 60 min con éter metil-fer-butílico /acetonitrilo (98/2) a una velocidad de flujo de 30 mlJmin, con detección en UV a 254 nm. Después de resolución, las fracciones apropiadas se concentraron al vacío hasta sequedad y el sólido resultante se trituró con agua (30 mL), se recogió por filtración al vacío y se secó al alto vacío.
El primer enantiómero en eluirse fue (R)-2,3-dihidroespiro^uro^.S-gJfl ^Jbenzodioxin-S.S'-indolJ^'íl'HJ-ona, que se obtuvo como un sólido incoloro; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.57 (s, 1H), 7.24 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.73 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.20-4.15 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H)¡ MS (ES+) m/z 296.0 (M+1); [a]D -36.61 (c 1.0, DMSO).
El segundo enantiómero en eluirse fue (S)-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, que se obtuvo como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.57 (s, 1H), 7.24 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.73 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.20-4.15 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H); MS (ES+) m/z 296.0 (M+1); [a]D +36.65 (c 1.0, DMSO).
EJEMPLO 1.12 Síntesis de (8SH '-(r3-(trifluorometil)piridin-2-illmetil)-2.3- dihidroespirorfuror2,3-giri.4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona A una mezcla de clorhidrato de (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol (5.0 g, 23.14 mmoles) y cloruro de tionilo (5.0 g, 42.0 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0 °C, se le agregaron dos gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 16 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL). A la solución anterior se le agregó (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ?)-ona (4.72 g, 15.98 mmoles), carbonato de cesio (16.3 g, 50.03 mmoles) y yoduro de potasio (1.0 g, 6.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se agitó bajo nitrógeno durante 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo se trató con agua (50 mL) y se sometió a sonicación por 0.5 h. La suspensión se filtró y se lavó con agua (50 mL) y se secó bajo presión reducida. El producto sólido crudo se sometió a cromatografía en columna con diclorometano/acetato de etilo (1 :100-1 :4) para producir (8S)-1-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (5.45 g, 75%) como un sólido incoloro; P. de f. 164-165 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.62 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.23-6.82 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.43 (s, 1 H), 5.21 (ABq, 2H), 4.73 (ABq, 2H), 4.18-4.04 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 155.0, 152.9, 152.8, 144.5, 143.3, 138.2, 135.5, 135.4, 132.4, 129.1 , 126.1 , 124.1 , 123.9, 123.7, 123.4, 123.3, 122.8, 122.5, 122.0, 1 12.2, 109.4, 99.0, 79.6, 64.6, 64.0, 57.7, 42.4, 42.3; MS (ES+) m/z 454.9.
EJEMPLO 1.13 Síntesis de (8S)-1'-r(5-hidroxipiridin-2-il)metil1-2,3-dihidroespirorfuror2.3- glM ,4l-benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona A una mezcla de (8S)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.3 g, 4.4 mmoles), (5-(benciloxi)piridin-2-il)metanol (1.23 g, 5.72 mmoles) y tributilfosfina (1.26 g, 6.23 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) a 0 °C, se le agregó azodicarboxilato de dietilo (1.15 g, 6.62 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (150 mL), se lavó con ácido clorhídrico 1 M en agua (3 x 30 mL), hidróxido de sodio 1 M en agua (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró; el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se sometió a sonicación con metanol (30 mL), y el producto sólido se filtró para producir (8S)-1'-{[5-(benciloxi)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g]-[1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (1.54 g, 87%). A una mezcla de (8S)-1 '-{[5-(benciloxi)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (1.54 g, 3.12 mmoles) y formiato de amonio (1.0 g, 15.86 mmoles) en metanol (50 mL), se le agregó paladio al 10% sobre carbón (0.5 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna con diclorometano-metanol (20:1-10:1) para producir (8S)-1 '-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.93 g, 50%) como un sólido incoloro; P. de f. 256-258 °C (cloroformo-hexano); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.23-6.85 (m, 6H), 6.45 (s, 1 H), 6.34 (s, 1H), 4.97 (ABq, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.78-3.56 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.4, 155.3, 152.9, 145.7, 144.6, 142.2, 138.3, 137.3, 132.1 , 128.8, 124.3, 124.0, 123.7, 122.5, 120.5, 11.7, 109.5, 99.4, 79.7, 64.4, 63.4, 58.2, 44.9; MS (ES+) m/z 402.8 (M+1).
EJEMPLO 1.14 Síntesis de 1 '-G( 5-bromopiridin-2-il)metin-2,3-dihidroespiroffurof2,3-q1- n,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.2, haciendo variaciones no criticas y usando (5-bromopirid-2-il)metanol para reemplazar el 3-piridinmetanol, se obtuvo 1'-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'-(ri-l)-ona (32%) como un sólido incoloro; P. de f. 201-202 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.04 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.15 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.91 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 4H); 13C R N (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 155.3, 154.1 , 150.6, 144.7, 141.9, 139.7, 138.3, 132.2, 128.9, 123.9, 123.6, 123.1 , 121.0, 119.9, 111.6, 109.4, 99.4, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 45.5; MS (ES+) m/z 465.1 (M+1), 467.1 (M+1).
EJEMPLO 1.15 Síntesis de 1 '-(f5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-inmetil)- espiroffuroí2- .S-flri.SIbenzodioxol-y.S'-indon-Z'M'Hl-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.6, haciendo variaciones no críticas y usando (5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-il)metanol para reemplazar el (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol, se obtuvo 1-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (35%) como un sólido incoloro; P. de f. 114-116 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.53 (s, 1H), 6.09 (s, 1 H), 5.87 (s, 2H), 4.96 (ABq, 2H), 4.82, (ABq, 2H); 13C RMN (75 Hz, CDCI3) d 177.8, 156.0, 155.2, 149.1 , 142.4, 141.4, 137.7, 135.1 , 131.9, 129.2, 129.1 , 127.8, 127.1 , 125.9, 124.7, 124.2, 123.9, 121.6, 119.2, 113.9, 108.6, 106.6, 102.8, 101.6, 93.8, 80.3, 58.2, 34.4; MS (ES+) m/z 540.3 (M+1 ), 542.3 (M+1).
EJEMPLO 1.16 Síntesis de 1'-(f5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- inmetil>espirorfuror2.3-nri.31benzodioxol-7.3,-indon-2,(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.6, haciendo variaciones no críticas y usando (5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metanol (Nakatani et al., EP 2002/743670) para reemplazar el (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol, se obtuvo 1'-{[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-f][ ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (70%) como un sólido incoloro; P. de f. 180-182 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.26-7.12 (m, 2H), 7.03 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.84 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.75 (ABq, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 156.2, 148.9, 142.4, 141.6, 139.6 (q, J=37.9 Hz), 132.0, 128.9, 128.7, 124.1 , 123.6, 122.7, 119.0, 110.6, 108.9, 103.4, 101.5, 93.6, 80.9, 58.2, 37.2, 33.5; MS (ES+) m/z 478.3 (M+1), 480.3 (M+ ).
EJEMPLO 1.17 Síntesis de 1,-(5-metoxipiridin-3-il)espiroffuroG2.3-flG1.31benzodioxol-7.3,- indon-2,(1 ,H)-ona Un tubo de presión de 10 mL se cargó con espiro[furo[2,3-f]-[1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.28 g, 1.0 mmoles), 3-bromo-5-metoxipiridina (0.26 g, 1.4 mmoles), acetato de paladio (II) (0.038 g, 0.2 mmoles), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0.14 g, 0.24 mmoles), carbonato de cesio (0.46 g, 1.4 mmoles) y 1 ,4-dioxano (1.2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 25 min bajo irradiación de microondas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0% a 15% de acetato de etilo en hexano para producir 1'-(5-metoxipiridin-3-¡l)espiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona (0.097 g, 25%) como un sólido pardo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 1 H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.53 (s, H), 6.25 (s, 1 H), 5.88 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.89 (ABq, 2H), 3.90 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 156.3, 156.0, 149.1 , 142.5, 141.9, 138.9, 137.3, 131.9, 129.1 , 129.0, 128.2, 124.5, 119.2, 1 18.5, 109.6, 103.0f 101.6, 93.7, 80.7, 58.5, 56.0; MS (ES+) m/z 389.3 (M+1).
EJEMPLO 2 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiron -benzofuran-3,3'- ¡ndoll-2'(1'H)-ona A una mezcla de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10.6 g, 24.4 mmoles) y carbonato de cesio (23.8 g, 73.1 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml_), se le agregó cloroyodometano (6.35 g, 36.6 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se filtró a través de una almohadilla de sílice y se enjuagó con tetrahidrofurano (500 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se recristalizó de éter dietílico (20 mL) para producir 1-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (7.9 g, 72%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.27 (m, 10H), 7.15 (dd, J=7.1 , 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.55-6.49 (m, 2H), 6.34 (s, 1 H), 4.86 (ABq, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 160.2, 159.2, 141.8, 137.8, 137.4, 132.9, 128.70, 128.66, 128.48, 128.46, 128.2, 128.0, 127.9, 124.2, 123.8, 123.1 , 119.6, 112.2, 93.8, 80.4, 58.7, 57.7, 55.6, 16.1 ; MS (ES+) m/z 448.3 (M+1).
EJEMPLO 2.1 Síntesis de 4'-cloro-1 '-(difenilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- b,1difuran-3.3,-indoll-2,(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 4'-cloro-1-(difenilmetil)-5)6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (49%) como un sólido incoloro; MS (ES+) m/z 479.9 (M+1), 481.9 (M+ ).
EJEMPLO 2.2 Síntesis de 6-bromo-1'-(difenilmetil)espirori-benzofuran-3,3'-indol1- 2'(1'H)-ona A una solución agitada de 3-(4-bromo-2-hidrox¡fenil)-1- (difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10.1 g, 22.6 mmoles) y carbonato de cesio (22.1 g, 67.8 mmoles) en tetra h id rotura no (100.0 mL), se le agregó cloroyodometano (5.88 g, 33.9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, seguido por enjuagues de tetrahidrofurano (500.0 mL). El filtrado se concentró al vacio hasta sequedad y se recristalizó de éter dietílico (20.0 mL) en un baño de agua ultrasónico de laboratorio Branson para producir 6-bromo- l-ídifenilmeti espiroIl-benzofuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (7.3 g, 67%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.25 (m, 10H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.07-6.90 (m, 4H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.03 (d. J=9.1 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 482.1 (M+1), 484.0 (M+1).
EJEMPLO 2.3 Síntesis de 1'-(difenilmet¡l)-5,6-dimetilespirori-benzofuran-3,3'-indon- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no criticas y usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 '-(difenilmetil)-5,6-dimetilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (54%) como un sólido incoloro; P. de f. 193-195 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.32 (m, 10H), 7.14-6.92 (m, 4H), 6.75-6.78 (m, 1 H), 6.55-6.50 (m, 1 H), 6.37-6.31 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 1 H), 4.73-4.65 (m, 1 H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 159.0, 141.7, 138.4, 137.7, 137.4, 132.8, 129.4, 128.6, 128.4, 128.1 , 127.9, 127.8, 126.3, 123.8, 123.0, 112.2, 111.4, 79.7, 58.7, 57.8, 20.3, 19.3; MS (ES+) m/z 432.3 (M+1).
EJEMPLO 2.4 Síntesis de 1'-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespirorbenzon,2-b:5,4- b'l-difuran-S.S'-indon^'M'Hl-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 '-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (71%) como un sólido incoloro; P. de f. 228-229 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.25 (m, 10H), 7.06 (s, 1 H), 6.90-6.87 (m, 1 H), 6.72-6.65 (m, 1 H), 6.42-6.38 (m, 3H), 4.83 (ABq, 2H), 4.53 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.02-2.97 (m, 2H); MS (ES+) m/z 464.1 (M+1).
EJEMPLO 2.5 Síntesis de 1-(difenilmetil)-6'-fluoro-5,6-dihidroespirofbenzori.2-b:5.4- b'ldifuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 '-(difenilmetil)-6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (87%) como un sólido incoloro; P. de f. 194-196 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.25 (m, 10H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 1 H), 6.40-6.39 (m, 2H), 6.23-6.19 (m, 1 H), 4.81 (ABq, 2H), 4.53 (t, J=9.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=9.0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 463.8 (M+1).
EJEMPLO 2.6 Síntesis de 1 -(4-metoxibencin-3-metilespiroffuror3.2-flf 1.21benzoisoxazol- 5.3'-.ndol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(6-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(4-metoxibencil)-3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona (95%) como un sólido incoloro; P. de f. 138-139 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.16-4.79 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)¡ MS (ES+) m/z 412.9 (M+1).
EJEMPLO 2.7 Síntesis de 1'-benzohidril-6-(benciloxi)-2H-espirorbenzofuran-3,3'- indolin1-2'-ona A una solución agitada de 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difen¡lmet¡l)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona (7.4 g, 14.8 mmoles) y cloroyodometano (2.7 mL, 37.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL), se le agregó carbonato de cesio (15.4 g, 47.4 mmoles) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1/5), seguido por tratamiento con éter dietílico/hexano para producir 1'-benzohidril-6-(benciloxi)-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-ona (4.1 g, 55%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.25 (m, 15H), 7.16-7.09 (m, 1 H), 7.07-6.90 (m, 3H), 6.62-6.38 (m, 4H), 5.03-4.90 (m, 3H), 4.73 (d, J=9.0 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 510.1 (M+1).
EJEMPLO 2.8 Síntesis de 1-(difenilmetil -5-fluoro-6-metoxiespirof1-benzofuran-3.3'- indon^'M'hn-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-h¡droxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(difenilmetil)-5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (73%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.22 (m, 10H), 7.16-7.09 (m, 1 H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.54-6.48 (m, 1 H), 6.37 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H); MS (ES+) m/z 452.1 (M+1).
EJEMPLO 2.9 Síntesis de l-tdifenilmetih-S-fluoroespirofl-benzofuran-S.S'-indon^'d'H)- ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-5-fluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (56%) como un sólido incoloro; P. de f. 182-184 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.25 (m, 10H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 7.07-6.84 (m, 5H), 6.56-6.49 (m, 1 H), 6.39-6.32 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.74 (t, J=9.0 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 159.3, 156.8, 156.1, 141.7, 137.5, 137.2, 131.9, 130.3, 130.2, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1 , 127.9, 123.8, 123.3, 116.5, 116.1 , 112.4, 110.9, 110.8, 110.6, 110.2, 80.3, 58.8, 58.0; MS (ES+) m/z 444.0 (M+23).
EJEMPLO 2.10 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-6-metoxiespiroH -benzofuran-3,3'-indol1- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(difenilmetil)-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (74%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.27 (m, 10H), 7.16-6.92 (m, 4H), 6.59-6.49 (m, 3H), 6.37 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 434.3 (M+1), 456.3 (M+23).
EJEMPLO 2.11 Síntesis de 1 '-(d¡fenilmetil)-2,3-d¡hidroespirorfuror2,3-g1H .41benzodioxin- 8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-d¡hidro-2H-¡ndol-2-ona para reemplazar la l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (68%) como un sólido incoloro; P. de f. 183-185 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.28 (m, 10H), 7.15 (dd, J=6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.52-6.48 (m, 2H), 6.21 (s, 1 H), 4.95 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.3, 144.7, 141.8, 138.4, 137.7, 137.5, 132.6, 128.83, 128.75, 128.5, 128.44, 128.36, 128.02, 127.98, 123.9, 123.2, 121.5, 112.3, 111.6, 99.5, 80.4, 64.6, 64.0, 58.8, 57.9; MS (ES+) m/z 462.3 (M+1).
EJEMPLO 2.12 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-6.7-dihidro-5H-espiroffuGof3,2-g?cromen-3.3,- indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromen-3I3,-indol]-2'(rH)-ona (70%) como un sólido blanquecino; P. de f. 208-21 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.29 (m, 10H), 7.16 (dd, J=6.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.96 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=5.1 , 5.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1, 160.1 , 156.3, 141.8, 137.9, 137.5, 132.9, 128.75, 128.73, 128.53, 128.52, 128.2, 128.00, 127.96, 132.9, 132.8, 123.2, 121.3, 115.2, 112.3, 98.9, 80.3, 66.6, 58.8, 57.5, 24.8, 22.3; MS (ES+) m/z 460.1 (M+1).
EJEMPLO 2.13 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-3,4-dihidro-2H-esp¡roffuror2,3-h1- ri.51benzod¡oxepin-9.3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzo-dioxepin-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmet¡l)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(difenilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-^??]-2'(1?)-??3 (75%) como un sólido rosa pálido; P. de f. 165-168 °C (acetato de etilo/metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.28 (m, 10H), 7.15 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.61 (s, 1 H), 6.50 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.29-4.22 (m, 1 H), 4.16-4.03 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 2.24-2.01 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 156.9, 153.1 , 146.4, 141.8, 137.7, 137.6, 132.5, 128.9, 128.8, 128.6, 128.44, 128.41 , 128.0, 124.0, 123.4, 123.2, 116.1 , 112.3, 103.6, 80.7, 70.92, 70.88, 58.8, 57.8, 32.3; MS (ES+) m/z 476.1 (M+1).
EJEMPLO 2.14 Síntesis de 1-(difenilmet^?-2-metilespiroGfurof2,3-f^f1.3^benzoxazo^-7.3,¦ indol1-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-1 ,3-benzoxazol-6-¡l)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona para reemplazar la l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-2-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (68%) como un sólido incoloro; P. de f. 240-242 °C (diclorometano); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 9H), 7.11-6.97 (m, 4H), 6.89 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.1 , 164.5, 151.3, 146.2, 143.7, 138.6, 138.0, 137.3, 129.9, 129.8, 129.0, 128.9, 128.8, 128.3, 128.0, 127.7, 124.6, 122.8, 114.0, 112.7, 111.8, 110.7, 88.7, 75.8, 58.6, 14.8; MS (ES+) m/z 497.1 (M+39).
EJEMPLO 2.15 Síntesis de 1 -(difenilmetiD-1 -metí 1-1 H-espiro[furof3,2-giri ,41benzoxazin- 8,3·-?? ??-2.2'(1 'H,3H)-diona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-7-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(difenilmetil)-1-metil-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2,2,(1'H>3H)-diona (32%) como un sólido incoloro: 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7.47-7.23 (m, 11 H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1H), 4.93 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.01 (s, 3H); MS (ES+) m/z 489.0 (M+1).
EJEMPLO 2.16 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-3-met¡lespiroffuror2.3-flf1 ,31benzoxazol-7,3'- indoll-2.2'(1'H,3H)-diona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 -(difenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(rH,3H)-diona (40%) como un sólido incoloro; P. de f. 228-229 °C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.28 (m, 10H), 7.15-6.96 (m, 4H), 6.60 (s, 1 H), 6.55 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.04 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 157.7, 155.3, 142.0, 137.7, 137.4, 137.2, 133.2, 132.1 , 129.0, 128.9, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 124.0, 123.5, 122.6, 112.6, 105.4, 92.0, 80.6, 59.1 , 58.0, 28.5; MS (ES+) m/z 475.1 (M+1).
EJEMPLO 2.17 Síntesis de 1-(difenilmet¡l)-1-metilesp¡rorfuror3,2-fin.31benzoxazol-7.3'- ¡ndon-2.2'(1'H.1 'H)-diona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 5-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-6-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo l'-ídifenilmeti -l-metilespirolfurolS^-flIl ^lbenzoxazol^.S'-indol]-2,2'(1'H,1'H)-diona (65%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 7.47-7.28 (m, 11 H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475.0 (M+1).
EJEMPLO 2.18 Síntesis de 7,-cloro-1 difenilmetil)-5,6-dihidroesp¡rorbenzori ,2-b:5,4-b'1- d¡furan-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 7-cloro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidrox¡-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 7'-cloro-1 '-(difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-^??]-2'(1 ?)-??3 (80%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45-7.06 (m, 14H), 6.38-6.32 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.48 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.7 Hz, 2H).
EJEMPLO 2.19 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-4'-fluoro-7'-metil-5.6-dihidroespirorbenzof1.2- b:5,4 3ndifuran-3,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-(6-htdroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 '-(difenilmetilJ^'-fluoro-T'-metil-S.S-dihidroespiroIbenzotl ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (89%) como un sólido incoloro; P. de f. 81-82 °C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.44-7.23 (m, 10H), 7.18-7.22 (m, 1 H), 6.94 (br s, 1 H), 6.85-6.78 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.83 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.52-4.50 (m, 2H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.33 (br s, 3H); m/z 477.9 (M+1).
EJEMPLO 2.20 Síntesis de 1'-(difenilmetil -7'-fluoro-5,6-dihidroespirofbenzof1,2-b:5.4- b'l-difuran-a.S'-indon^'M'm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no ' críticas y usando 7-fluoro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)- ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1- (difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfen^ se obtuvo 1'-(difen¡lmet¡l)-7'-fluoro-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(riH)-ona (70%) como un sólido incoloro; P. de f. 183-184 °C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45-7.22 (m, 10H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.98 (s, 1 H), 6.44-6.43 (m, 2H), 4.91 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.51 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.6 Hz, 2H); MS (ES+) miz 463.9 (M+1).
EJEMPLO 2.21 Síntesis de 6-(benciloxi)-1 '-(3-metilbutil)espiroH -benzofuran-3,3'-indon- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-[4-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(3-metilbutil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 6-(bencilox¡)-1 '-(3-metilbutil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (67%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.28 (m, 7H), 7.14-7.12 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.90-6.87 (m, 1 H), 6.59-6.55 (m, 1 H), 6.44-6.30 (m, 1 H), 5.00 (s, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 3.87-3.64 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 3H), 0.98 (d, J=6.0 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 414.3 (M+1).
EJEMPLO 2.22 Síntesis de 6-bromo-1 M(5-(trifluorometil)furan-2-H)metil)-2H- espirorbenzofuran-3,3'-indolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona para reemplazar la l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 6-bromo-1 '-((5-(trifluoromet¡l)furan-2-¡l)metil)-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-ona (78%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J=7.9, 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 5.06 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 4.97 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=9.4 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.5, 161.5, 151.8, 141.4, 131.6, 129.3, 128.0, 124.5 (d), 124.0, 114.2, 112.6 (d), 109.2 (d), 80.1 , 57.5, 36.9; MS (ES+) m/z 463.9 (M+1), 465.9 (M+1).
EJEMPLO 2.23 Síntesis de 5-bromo-1'-((5-(trifluoromet¡l)furan-2-il)metil)-2H- espiro[benzofuran-3,3'-indolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona para reemplazar la l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 5-bromo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-ona (78%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.27 (m, 2H), 7.17-6.98 (m, 3H), 6.8 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.39 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.07-5.87 (m, 3H), 4.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 463.9 (M+1), 465.9 (M+1).
EJEMPLO 2.24 Síntesis de 6'-isopentil-3 J-dihidro-2H-espiro[benzofurof5,6-b1f1 ,41dioxin- 8.8'-tiazolor5.4-e1indoll-7'(6'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no criticas y usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-6-isopentil-6H-tiazolo[5,4-e]indol-7(8H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo S'-isopen il-SJ-dihidro^H-espiroíbenzofurolS.e-blll ^jdioxin-S.S'-tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona (17%) como un sólido incoloro; P. de f. 169-171 °C¡ 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.89 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.84 (ABq, 2H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1 H), 1.91-1.51 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 423.1 (M+1).
EJEMPLO 2.25 Síntesis de 6-((5-(trifluorometinfuran-2-inmetil)-2.3.5'.6'-tetrahidro-2!H- esp¡rorri.41dioxinoí2,3-flindol-8.3'-benzofuror6,5-blfuran1-7(6H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo e-ÍÍS-ítrifluorometi furan^-i meti ^.S.S'.e'-tetrahidro^'H-espirotlI^ldioxino^.S-flindol-e.S'-benzofuro^.S-blfuranl^íeiH)-ona (42%) como un sólido incoloro; P. de f. 189-191 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.77-6.73 (m, 1 H), 6.72 (s, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 6.43-6.36 (m, 2H), 4.91 (ABq, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.53 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.27-4.14 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 161.8, 161.0, 151.9, 143.9, 140.1, 135.2, 124.9, 120.2, 120.0, 118.8, 113.6, 112.6 (d, J=2.8 Hz, 10), 109.2, 98.8, 93.1 , 80.4, 72.4, 64.6, 64.0, 57.5, 37.0, 28.9; MS (ES+) m/z 485.9 (M+1).
EJEMPLO 2.26 Síntesis de 6-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-2,3,5',6'-tetrahidro-2'H- espirorri ,41-dioxinoF2,3-flindol-8,3'-benzofuror6.5-b1furan1-7(6H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-6,8-dihidro-2H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 6-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-2,3,5',6'-tetrahidro^'H-espirotll ^l-dio ino^.S-flindol-e.S'-benzofurote.S-blfuranPíeH)-ona (39%) como un sólido incoloro; P. de f. 220-225 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.65 (s, 1 H), 6.64-6.60 (m, 1 H), 6.51-6.46 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.72 (dd, J=84.4, 8.9 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.64-3.52 (m, 1 H), 2.98 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 1 H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, H); MS (ES+) m/z 421.9 (M+1).
EJEMPLO 2.27 Síntesis de e-tfS-ftrifluorometiDfuran^-iDmetiD^.S.a'J'-tetrahidro^'H- esDÍrorn.41dioxinof2,3-f1indol-8,8'-benzofuror5,6-bin,41dioxinl-7(6H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-i -e-ÍÍS-ítrifluorometilHuran^-i meti -e.S-dihidro^H-íl^ldioxino^.S-flindol-7(3H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 6-((5-(trifluorometil)furan-2-i meti ^.S.S'J'-etrahidro^'H-es irolll^ldioxino^.S-nindol-S.e'-benzofuro-[5,6-b][1,4]dioxin]-7(6H)-ona (76%) como un sólido incoloro; P. def.176-178 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.75-6.67 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 6.37-6.31 (m, 1H), 6.22-6.16 (m, 1H), 4.87 (ABq, 2H), 4.69 (ABq, 2H), 4.26-4.04 (m, 8H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.0, 152.0, 151.9, 144.6, 144.0, 140.1, 138.3, 135.2, 124.3, 120.9, 113.7, 112.6, 112.6, 111.5, 109.1, 99.3.98.9, 80.0, 64.6, 64.5, 64.0, 63.9, 57.8, 37.0; MS (ES+) m/z 501.9 (M+1).
EJEMPLO 2.28 Síntesis de clorhidrato de 1-metil-1'-{f5-(trifluorometil)furan-2-inmetil>- 2.3-dihidro-1 H-espirorfuror3.2-qiri.41benzoxazin-8.3,-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando la sal de trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo[3l2-g][1 >4]-benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona. A una suspensión de 1-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]-benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (0.59 g, 1.3 mmoles) en metanol (8.5 mL) se le agregó ácido clorhídrico 4 M en 1 ,4-dioxano (1.5 mL, 6.0 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 35 min. El solvente se eliminó y el residuo se secó bajo presión reducida. El residuo se precipitó entonces agregando hexano y sometiendo a sonicación; el solvente se eliminó bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió varias veces hasta que el sólido formó una suspensión fina en hexano. Después, el material se recogió por filtración y se secó al aire para producir el clorhidrato de l-metil-l'-ÍIS-ítrifluorometi furan^-illmetil^.S-dihidro-I H-espirotfuro^^-g][1 ,4]benzoxaz¡n-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.60 g, 94%) como un polvo gris pálido; P. de f. 105 °C (desc.) (hexano); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.33 (ddd, J=7.8, 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.07 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1H), 6.25-6.19 (m, 1 H), 5.10 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.4, 157.2, 153.2, 147.9, 141.9, 139.6 (q, J=42.0 Hz), 131.3, 129.0, 123.9, 123.4, 121.5, 119.0 (q, J=267 Hz), 114.2 (q, J=2.8 Hz), 112.4, 109.9, 109.3, 98.8, 79.9, 62.7, 57.1 , 48.8, 48.6, 41.5, 36.6; MS (ES+) m/z 457.1 (M+1); Anal. cale, para C24H19FN2O4.HCI: C, 58.49; H, 4.09; N, 5.68.
Encontrado: C, 58.85; H, 3.74; N, 5.37.
EJEMPLO 2.29 Síntesis de clorhidrato de 1-metil-1'-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-2.3- dihidro-1H-espirorfuror3,2-q1[1,41benzoxazin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran^-ilmetilj^^-dihidro-IH-espirolfurolS^-glll ^jbenzoxazin-e^'-indol]-2'(1'H)-ona (72%) como un sólido incoloro. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.28, haciendo variaciones no críticas y usando 1-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo-[3,2-g][1 ,4]-benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]-benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo clorhidrato de 1-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo-[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (83%) como un sólido incoloro; P. de f. >135 °C (desc.) (hexano); 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) (diasterómeros) d 7.83 (br s, 1 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.44, 6.40 (br s, 1H), 4.82-4.59 (m, 2H), 4.38-4.26 (m, 2H), 4.25-4.14 (m, 1 H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.78, 2.75 (br s, 3H), 2.02-1.72 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) (diasterómeros) d 176.8, 158.2, 157.8, 148.3, 143.1 , 142.9, 131.5, 131.2, 128.9, 128.8, 123.6, 123.5, 122.9, 122.3, 114.0, 113.3, 109.9, 109.8, 98.9, 79.9, 79.8, 75.7, 75.6, 67.3, 62.3, 57.0, 48.9, 43.9, 43.7, 42.3, 42.1 , 28.7, 28.5, 25.2, 25.1; MS (ES+) m/z 393.1 (M+1).
EJEMPLO 2.30 Síntesis de 4-metil-1 '-G( 2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-3.4-dihidro-2H- espirorfuror2,3-qiri,41benzoxazin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando trifluoroacetato de 3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H- ,4-benzoxazin-7-il)-1 -[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 4-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran^-ilmetill-S^-dihidro^H-espirolfuro^.S-gltl ^lbenzoxazin-S.S'- indol]-2'(1'H)-ona (62%) como un sólido amarillo pálido; P. de f. 138-140 °C (éter dietílico/hexano); H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.26 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.16-6.99 (m, 3H), 6.29 (s, 1 H), 6.122, 6.117 (s, 1H), 4.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.13 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 3.99-3.66 (m, 4H), 3.23 (dd, J=4.5, 4.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.07-1.83 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 178.5, 178.3, 156.1 , 143.1 , 142.9, 139.0, 137.8, 132.7, 132.6, 128.7, 128.6, 123.84, 123.76, 123.2, 116.41 , 116.35, 110.26, 110.22, 109.7, 109.4, 94.4, 80.2, 80.1 , 77.3, 76.8, 68.38, 68.35, 64.5, 58.3, 49.2, 44.64, 44.58, 39.0, 29.4, 29.0, 25.9, 25.7; MS (ES+) m/z 393.0 (M+1).
EJEMPLO 2.31 Síntesis de 1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-4H-espirorfuror3.2-q1- G1.3^ß?????????-6,3·-?????1-2·(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(7-hidroxi-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1- (d¡fenilmet¡l)-3-(2-h¡drox¡-4-metoxi-5-metilfen¡l)-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-on se obtuvo 1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-4H-esp¡ro[furo[3,2-g][1 ,3]benzodioxin-6,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona (3%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-6.99 (m, 4H), 6.47 (s, 1 H), 6.30 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 5.15 (ABq, 2H), 4.89 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.71-4.61 (m, 3H), 4.30-4.20 (m, 1 H), 3.96-3.64 (m, 4H), 2.10-1.60 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 177.8, 160.5, 160.5, 153.9, 142.8, 142.7, 132.3, 132.2, 128.8 (2C), 123.6, 123.3, 122.4, 122.3, 119.6 (2C), 113.9, 109.6, 109.5, 99.2, 91.2, 80.3, 76.9, 68.2, 68.1 , 66.2, 57.5 (2C), 44.7, 44.6, 29.2, 29.0, 25.6, 25.5; MS (ES+) m/z 379.9 (M+1 ), 40 .8 (M+23).
EJEMPLO 2.32 Síntesis de 1 -(difen¡lmetil)-2,3,6,7-tetrahidroespirorfuror3,2-q1cromen- Una suspensión de 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.1 g, 11.8 mmoles), 1 ,2-dibromoetano (4.7 g, 25.0 mmoles) y carbonato de cesio (24.4 g, 75.0 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL), se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 16 h y a 50 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna con diclorometano/metanol (100/1-20/1) para producir 1'-(difenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol)- 2'(1'H)-ona (2. 1 g, 39%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 459.8 (M+1).
EJEMPLO 2.33 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-7'-fluoro-2,3-dihidroespiroffuro[2.3-g1- ? ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3- dihidro-1 ,4-benzodioxín-6-il)-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1- (difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 '-(difenilmetil)-7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g][ ,4]benzodioxin- 8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (55%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 479.9 (M+1).
EJEMPLO 2.34 Síntesis de 2,2-difluoro-l '-U5-(trifluorometil)furan-2-inmetil)- espirorfuror2,3-nri .31benzodioxol-7.3'-indoH-2'f 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1 -(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 2,2-difluoro-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (55%) como un sólido blanquecino; P. de f. 59-60 °C (recristalizado del material fundido); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.30 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.79-6.74 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.44-6.40 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.12-4.83 (m, 3H), 4.73 (d, J=9.1 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.7, 157.0, 151.8, 144.7, 142.2, 141.7, 141.5, 138.5, 135.4, 132.0, 131.4, 129.6, 128.6, 124.2, 122.4, 120.7, 117.1 , 112.8, 109.6, 109.3, 104.6, 94.4, 80.6, 58.0, 37.1 ; MS (ES+) m/z 465.7 (M+1).
EJEMPLO 2.35 Síntesis de 2,2-difluoro-1 '-{f5-(trifluorometil)furan-2-inmetH>espiroffuro- G2,3-?G1 ,31benzodioxol-7,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidrox¡-4-metoxi-5-metilfen¡l)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 2,2-difluoro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}esp¡ro[furo[2,3-fl[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (10%) como un sólido amarillo pálido; P. de f. 176-178 °C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.32 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 157.1 , 144.7, 143.1, 138.4, 132.0, 131.7, 129.5, 124.0, 123.8, 122.5, 108.7, 104.8, 94.4, 80.8, 58.2, 26.9; MS (ES+) m/z 331.9 (M+1).
EJEMPLO 2.36 Síntesis de 2,2-difluoro-1 '-ff3-(trifluorometil)piridin-2-inmetil)- espirorfuror2,3-firi,31benzodioxol-7.3,-indon-2'(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 2,2-difluoro-1'-{[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (23%) como un sólido incoloro; P. de f. 200-201 °C (éter/hexano); 1H RMN (300 MHz, acetona-d6) d 8.75 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.62-7.55 (m, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.10-6.84 (m, 4H), 5.42 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.91 (d, J=9.2 Hz, 1 H); 3C RMN (75 MHz, acetona-d6) d 177.6, 158.1, 153.5, 153.4, 144.9, 144.0, 138.6, 135.7, 132.8, 129.9, 126.9, 125.3, 124.9, 124.6, 124.0, 123.7, 123.3, 109.9, 106.6, 98.4, 81.3, 58.7, 42.9; MS (ES+) m/z 477.0 (M+1).
EJEMPLO 2.37 Síntesis de S'-ídifenilmetiD^'.S'.S.e-tetrahidroespiroíbenzon .2-b:5.4-b'l- difuran- 3,8'-M .41dioxinor2.3-flindon-7'(6'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 6-(difenilmetil)-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 6'-(difenilmetil)-2',3',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1 ,2- (67%) como un sólido incoloro; MS (ES+) m/z 504.0 (M+1).
EJEMPLO 2.38 Síntesis de 3'-(4-metoxibencil)-5,6-d¡hidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1- difuran-3.r-pirrolor3,2-nquinolin1-2'(3'H)-ona Siguiendo el. procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(6-hidroxi-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 3'-(4-metoxibenc¡l)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,1'-pirrolo[3,2-f]quinolin]-2'(3'H)-ona (9%) como un sólido amarillo; P. de f. 169-170 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.43-7.28 (m, 4H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.97-4.88 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.82 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.1 , 162.2, 161.0, 159.3, 148.0, 144.6, 140.2, 130.9, 128.8, 127.8, 127.6, 124.8, 122.4, 120.4, 119.8, 118.9, 114.4, 113.9, 93.4, 79.6, 72.4, 58.5, 55.3, 43.9, 29.0; MS (ES+) m/z 451.0 (M+1).
EJEMPLO 2.39 Síntesis de e-hidroxi-l'-f^metoxibencin^'-oxo-l'^'-dihidroespiron- benzofuran-3,3'-indon-5-carbon¡trilo A una solución agitada de 2,4-dihidroxi-5-[1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]benzonitrilo (9.40 g, 24.3 mmoles) y cloroyodometano (4.40 mL, 60.4 mmoles) en tetrahidrofurano (250 mL) se le agregó carbonato de cesio (23.8 g, 73.0 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se le agregó ácido clorhídrico al 5% p/v. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo para producir 6-hidroxi-1-(4-metox¡bencil)-2'-oxo-1 ,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (2.57 g, 26%); P. de f. 112-114 °C (acetato de etilo/hexano); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (s, 1 H), 7.29-7.16 (m, 4H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.93-4.77 (m, 4H), 3.68 (s, 3H); MS (ES+) m/z 398.8 (M+1).
EJEMPLO 2.40 Síntesis de 6-fluoro-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirori - benzofuran-3,3'-indon-5-carbonitrilo A una solución agitada de 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]benzonitrilo (10.50 g, 27.03 mmoles) y cloroyodometano (5.00 mL, 68.7 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) y ?,?-dimetilformamida (50 mL), se le agregó carbonato de cesio (26.40 g, 81.02 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/3) para producir 6-fluoro-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (5.27 g, 48%); P. de f. 142-143 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.23 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 4H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.12-4.75 (m, 4H), 3.78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 400.7 (M+1).
EJEMPLO 2.41 Síntesis de 1'-(4-metoxibencil)-3-metilespiroífurof2,3-firi,21- benzoisoxazol-7,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(5-hidroxi-3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-il)-1-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(4-metoxibencil)-3-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,2]benzoisoxazol-7,3'-indol]-2'(1 H)-ona (17%); P. de f. 183-184 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.21 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.89-6.86 (m, 3H), 6.82 (s, 1 H), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.79-4.74 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 412.8 (M+1).
EJEMPLO 2,42 Síntesis de 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiroffurof2.3-q1- G1 ,41benzodioxin-8,3'-i indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 4-bromo-1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1- (difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 4'-bromo-1 '-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin- 8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (66%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.47-7.16 (m, 12H), 6.85 (s, 1 H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.66 (ABq, 2H), 4.22-4.14 (m, 4H).
EJEMPLO 2.43 Síntesis de 4'-bromo-1 '-metil-2,3-dih¡droespirorfurof2,3-giri .41- benzodioxin-8,3'-indoll-2'(rH -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.40, haciendo variaciones no criticas y usando 4-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar el 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-benzonitrilo, se obtuvo 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'N)-ona (95%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.14 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.93 (ABq, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H), 3.24 (s, 3H); MS (ES+) m/z 387.9 (M+1), 389.9 (M+1).
EJEMPLO 2.44 Síntesis de 1 ,-(difenilmetil)-4'-fluoro-2,3-dihidroespirorfuror2.3-q1- ri .41benzodioxin-8,3'-indon-2,(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 -(difenilmetil)-4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (83%) como un sólido incoloro; P. de f. 196-198 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.46-7.26 (m, 10H), 7.19 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.1 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (dd, J=8.9, 8.9 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.83 (q, J=9.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=5.3, 3.2 Hz, 4H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.3, 157.9 (d, 1JC-F=247 HZ), 144.3, 143.8 (d, 3JC-F=8.4 HZ), 137.2 (d, 3JC-F=13.6 HZ), 130.5 (d, 3JC-F=8.6 Hz), 128.1 , 127.8 (d, 3JC-F=9.0 HZ), 1 19.2, 117.3 (d, 2JC-F=19.0 Hz), 1 10.4, 1 10.0 (d, 2JC-F=19.7 Hz), 107.8 (d, JC-F=2.8 HZ), 98.7, 77.5, 64.1 , 63.5, 58.6, 55.8 (d, 4JC-F=2.8 HZ); MS (ES+) m/z 480.0 (M+1), EJEMPLO 2.45 Síntesis de 1 '-f4-fluorofenil)-2,3-dihidroespirorfurof2.3-g1f1.41- benzodioxin-8.3'-indon-2'í1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(4- fluorofenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (71 %) como un sólido incoloro; P. de f. 210-212 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.63-7.59 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.10 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (s, 1 H), 4.80 (q, J=9.4 Hz, 2H), 4.21-4.09 (m, 4H)¡ 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.1 , 161.2 (d, 1JC-F=245 HZ), 154.6, 144.1 , 143.0, 137.7, 131.6, 130.4 (d, JC-F=2.9 HZ), 129.4 (d, 3JC-F=8.9 HZ), 128.6, 123.7, 123.3, 121.1 , 1 16.4 (d, 2JC-F=22.8 HZ), 1 11.5, 109.0, 98.6, 79.6, 64.1 , 63.5, 57.2; MS (ES+) m/z 390.0 (M+1 ).
EJEMPLO 2.46 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-4,-qu¡nolin-3-il-2,3-dihidroespirorfuror2,3-q1- G1 ^Ibenzodioxin-S.S'-indoll^'d 'H)-ona Un recipiente de reacción de microondas de 10 mL se cargó con 4'-bromo-1-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.38 g, 1.40 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.080 g, 0.14 mmoles), ácido quinolin-3-ilborónico (0.20 g, 2.3 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2 M (1.8 mL) y ?,?-dimetilformamida (3 mL). La mezcla de reacción se irradió a 150 °C durante 15 min en un reactor de microondas. La reacción se repitió y las dos mezclas de reacción se combinaron; el producto se vació en agua destilada (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 20% a 50% de acetato de etilo en hexano para producir 1'-(difenilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.29 g, 35%) como un sólido amarillo claro: MS (ES+) m/z 589.0 (M+1).
EJEMPLO 2.47 Síntesis de 1-(difenilmetil)-4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiroffurof2.3-q1- M .41-benzodiox¡n-8,3'-¡ndon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.46, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 4-fenoxifenilborónico para reemplazar el ácido quinolin-3-ilborónico, se obtuvo 1-(difenilmetil)-4'-(4-fenoxifenil)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (99%) como un sólido incoloro; MS (ES+) m/z 630.0 (M+1).
EJEMPLO 2.48 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirori -benzofuran-3,3'- indoH-6-carbonitrilo Un recipiente de reacción de microondas de 10 mL se cargó con e-bromo-l'-ídifenilmeti espiroIl-benzofuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona (0.51 g, 1.1 mmoles), cloruro de níquel hexahidratado (0.25 g, 1.1 mmoles), cianuro de sodio (0.10 g, 2.1 mmoles) y 1-metil-2-pirrolidinona (1 mL). La solución se irradió a 200 °C durante 20 min en un reactor de microondas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (3 x 15 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo en hexano para producir 1'-(difenilmetil)-2'-oxo-1 ,2'- dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo (0.50 g, 100%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.22 (m, 10H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.14-6.93 (m, 5H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=9.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 2.49 Síntesis de 5'-bromo-1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3-q1- G1 ^l-benzodioxin-S.S'-indoll^'fl ??-ona A una solución de 5-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡oxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.00 g, 4.40 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (25 mL) se le agregó carbonato de cesio (4.30 g, 13.2 mmoles) y cloroyodometano (0.85 g, 4.9 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se vació en agua (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y el extracto combinado de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 x 35 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró en diclorometano/éter dietílico (2/5, 14 mL) para producir 5'-bromo-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1'H)-ona (1.44 g, 72%) como un sólido beige; P. de f. >250 °C (diclorometa no/éter dietílico); 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.57-8.52 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1 H), 6.30 (s, 1H), 5.16 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 2H), 4.64 (d, J=9.0 Hz, 1H). 4.22-4.08 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.9, 155.2, 155.1 , 149.6, 144.9, 141.1 , 138.4, 137.2, 134.2, 131.7, 127.0, 122.9, 121.7, 120.4, 116.1 , 111.7, 111.1, 99.5, 80.0, 64.5, 63.9, 58.2, 46.1 ; MS (ES+) m/z 465.0 (M+1), 467.0 (M+1).
EJEMPLO 2.50 Síntesis de 2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2,2',3-tetrahidroespiroffuror2,3- q1f1.41-benzodioxin-8,3'-indon-5'-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.48, haciendo variaciones no críticas y usando 5'-bromo-1-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la e-bromo-l'-ídifenilmeti espiroll-benzofuran-S.S'-indon^'íl'H)-ona, se obtuvo 2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-5-carbonitrilo (83%) como un sólido incoloro; P. de f. 198-199 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56-8.52 (m, 1 H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.20 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.92 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.23-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1 , 155.2, 154.4, 149.7, 146.0, 145.1 , 138.6, 137.2, 133.9, 133.4, 127.2, 123.1 , 122.0, 119.8, 118.7, 111.6, 110.2, 106.7, 99.7, 79.8, 64.5, 63.9, 57.8, 46.1 ; MS (ES+) m/z 412.0 (M+1).
EJEMPLO 2.51 Síntesis de 5'-bromo-1 '-(difenilmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3-g1- G1 ,4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 5-bromo-1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 5'-bromo-1 '-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (76%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 539.9 (M+1), 541.1 (M+1).
EJEMPLO 2.52 Síntesis de 1 '-(difenilmet»l)-5'-metil-2,3-dihidroespiroffurof2,3-q1- n ,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona A un recipiente de reacción de 10 mL se le agregó tri-o-tolilfosfina (0.022 g, 0.075 mmoles), trímero de acetato de paladio (0.013 g, 0.020 mmoles), trietilamina (0.13 g, 1.30 mmoles), ?,?-dimetilformamida (1.5 mL), tetrametil-estaño (0.20 g, 1.1 mmoles) y 1'-(difenilmet¡l)-5'-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.50 g, 0.93 mmoles). El recipiente de reacción se selló, se calentó a 110 °C durante 16 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (50 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo al 15% en hexano, seguido por recristalización de éter dietílico para producir 1'-(difenilmetil)-5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.38 g, 86%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 476.0 (M+1).
EJEMPLO 2.53 Síntesis de 1'-metil-2'-oxo-1'.2,2,.3-tetrahidroespirorfuror2,3-q1- ri ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxilato de fenilo A un recipiente de reacción de acero a alta presión se le agregó 4'-bromo-1-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7)3'-indol]-2'(rH)-ona (10 g, 26 mmoles), acetato de paladio (0.35 g, 1.55 mmoles), bis(tetrafluoroborato) de 1,3-bis(d¡ciclohexilfosfonio)propano (0.64 g, 1.0 mmoles), fenol (2.92 g, 31.0 mmoles), carbonato de potasio (5.34 g, 39.8 mmoles), tamices moleculares activados de 4 A (4.00 g) y N,N-dimetilformamida (30.0 mL). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se selló, se presurizó con monóxido de carbono a 1.03 MPa y se agitó a 120 °C durante 82 h. La mezcla se vació en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 75% de acetato de etilo en hexano, seguido por recristalización de diclorometano /éter dietílico para producir 1'-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-4'-carboxilato de fenilo (3.30 g, 30%) como un sólido incoloro; P. de f. 184-186 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.11 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.12 (s, 1 H), 5.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.29 (s, 3H); MS (ES+) m/z 451.92 (M+23).
EJEMPLO 2.54 Síntesis de 1 '-(f3-(trifluorometil)piridin-2-inmetil)-7,8-dihidroespirori .4- dioxino-r2,3-qin ,3lbenzodioxin-4,3'-¡ndon-2'(1 'H)-ona Un matraz de 100 ml_ se cargó bajo argón con 3-hidrox¡-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ^- enzodioxin-e-i -I^S-ítrifluorometi piridin^-illmetil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.46 g, 1.0 mmoles), cloroyodometano (0.36 g, 2.0 mmoles), carbonato de cesio (1.3 g, 4.0 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (50 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en diclorometano para producir 1-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-7,8-dihidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-g][ ,3]-benzodioxin-4,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.16 g, 34%) como un sólido blanquecino; P. de f. >250 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.35-7.14 (m, 3H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.70 (ABq, 2H), 5.21 (ABq, 2H), 4.25-4.01 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.3, 152.3, 152.2, 147.8, 144.1 , 143.3, 138.9, 134.3, 134.2, 134.2, 134.1 , 130.7, 130.2, 129.2, 125.6, 125.2, 124.8, 124.4, 124.0, 123.5, 122.2, 122.0, 114.9, 114.2, 108.7, 105.3, 88.3, 77.2, 64.5, 64.0, 41.8, 41.7.
EJEMPLO 2.55 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-dihidroespirorfuro[2,3-q1- G1.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3- dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(d¡fen¡lmetil)-3-(2-h¡drox¡-4-metox¡-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo l'-ídifen'ilmeti -Q-fluoro^.S-dihidro-espirolfuro^.S-glll ^lbenzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (95%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 479.8 (M+1).
EJEMPLO 2.56 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-7,8-dihidro-6H-espiroffuror2,3-glcromen-3.3'- Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difen¡lmetil)-7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2,3-g]cromen-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (93%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 460.0 (M+1).
EJEMPLO 2.57 Síntesis de 1-(difenilmetil)espirorindol-3,3'-tienor2,3-f|fnbenzofuran1- 2(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-1-benzotiofen-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi- -metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo l-(difenilmetil)-espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-f][1]benzofuran]-2(1 'H)-ona (54%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 460.2 (M+1).
EJEMPLO 2.58 Síntesis de 5,5' -dióxido de 1-(difenilmetil)espirofindol-3,3'-tienof2,3-fl- M1benzofuran1-2(1 'H)-ona A una solución de 1-(difenilmetil)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-f][1]-benzofuran]-2(1'H)-ona (1.12 g, 2.44 mmoles) en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente, se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (77% p/p, 0.65 g, 2.9 mmoles) y la mezcla se agitó 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 150 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo en diclorometano, para producir 5,5'-dióxido de 1-(difenilmet¡l)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-f][1]-benzofuran]-2(1'H)-ona (0.98 g, 82%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 492.0 (M+1).
EJEMPLO 2.59 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)espiroffuror3.2-eir2.1.31benzoxadiazol-8.3'- indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1- (d¡fenilmet¡l)-3-(2-hidrox¡-4-metoxh se obtuvo r-ídifenilmeti espirotfuro ^-ej^.l .Slbenzoxadiazol-B.S'-indo^'íl'H)-ona (50%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.58-6.92 (m, 15H), 6.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J=9.3 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 446 (M+1).
EJEMPLO 2.60 Síntesis de 6-cloro-1 '-(difenilmetil)-2,3-dihidroespirorfurof3,2-f|- M .4^6?????????-9,3'-?????1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.40, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar el 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-benzonitrilo, se obtuvo 6-cloro-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f]-[1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona (65%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.26 (m, 10H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 1 H), 5.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.12-3.84 (m, 4H); MS (ES+) m/z 496.2 (M+1).
EJEMPLO 2.61 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-5,6-difluoroespirof1 -benzofuran-3.3'-indol1- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol- 2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (70%) como un sólido incoloro; P. de f. 213-216 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.26 (m, 10H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.78 (dd, J=10.5, 6.3 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=9.0, 7.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=9.3 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.8, 156.6 (d, J=11.0 Hz), 151.2 (dd, Jc- F=248.2, 14.5 Hz), 145.6 (dd, JC-F=241.5, 13.9 Hz), 141.7, 137.4, 137.1 , 131.5, 128.8, 128.8, 128.7, 128.3, 128.3, 128.1 , 128.0, 124.2 (dd, J=6.4, 3.3 Hz), 123.8, 123.3, 112.4, 111.5 (dd, J=20.4, 1.6 Hz), 100.1 (d, J=22.4), 80.8, 58.9, 57.5; MS (ES+) m/z 440.2 (M+1).
EJEMPLO 2.62 Síntesis de 1 -(difenilmetil)-5',6',7',8'-tetrahidroespironndol-3,3'-naftof2,3- b1-furanl-2(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(3-hidroxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-5',6',7',8'-tetrahidroespiro[indol-3,3'-natto[2,3-b]furan]-2(1 'H)-ona (81 %) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.32 (m, 10H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.96 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 2.73 (br s, 2H), 2.54 (br s, 1 H), 1.72-1.70 (m, 4H); MS (ES+) m/z 457.9 (M+1).
EJEMPLO 2.63 Síntesis de 4',5'-dimetoxi-1'-(r5-(trifluoromet¡nfuran-2-inmetil)-2,3- dihidroespirorfurof2,3-qiri .4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-¡l)-4,5-dimetoxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 4',5'-dimetoxi-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]-metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2I3-g][1 I4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ,H)-ona (77%); P. de f. 62-65 °C¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.38-6.32 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.90 (ABq, 2H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 155.6, 152.3, 152.2, 149.9, 146.6, 144.6, 137.9, 135.1 , 125.0, 120.3, 112.7, 111.1 , 109.2, 103.7, 99.1 , 78.2, 64.5, 63.9, 60.4, 57.7, 56.3, 37.1 ; MS (ES+) m/z 503.9 (M+1).
EJEMPLO 2.64 Síntesis de 4'.7'-d¡metoxi-1'-f2-(2-metoxietoxi)etill-2,3- dihidroesp¡rorfurof2.3-g1f1.41benzod¡oxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(7-hidroxi-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-1 -[2-(2-metoxietoxi)etil]-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 4',7-dimetoxi-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (24%); P. de f. 109-110 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.80 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1H), 6.24 (s, 1 H), 4.76 (ABq, 2H), 4.26-4.03 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.4, 155.6, 150.4, 144.1 , 139.7, 137.6, 131.0, 120.2, 119.5, 113.4, 111.1 , 106.1 , 98.7 , 71.9, 69.8 , 68.8, 64.5, 63.8, 59.0, 57.5, 56.4, 56.0, 41.2; MS (ES+) m/z 457.9 (M+1).
EJEMPLO 2.65 Síntesis de 6-r2-(2-metoxietoxi)etin-2,2',3,3'-tetrahidroesp¡rori ,4- dioxinor2.3-f1-indol-8.8,-furof2,3-qin.41benzodioxin1-7(6H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2 , 3,6,8-tetrahidro-7H-[1 ,4]dioxino[2 , 3-f]indol-7-on a para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,2',3,3'-tetrahidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-f]-indol-8,8'-furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin]-7(6H)-ona (74%); P. de f. 146-148 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.64 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.67 (ABq, 2H), 4.27-4.03 (m, 8H), 3.98-3.65 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)¡ 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.0, 144.4, 143.8, 139.6, 138.2, 136.4, 124.7, 121.4, 113.3, 111.5, 99.3, 99.2, 80.1 , 71.9, 70.4, 68.1 , 64.6, 64.5, 64.1, 63.9, 59.0, 57.8, 40.3; MS (ES+) m/z 455.9 (M+1).
EJEMPLO 2.66 Síntesis de 6'-(4-metoxibencil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3-g1- G1 ,41benzodioxin-8,8'-n ,31tiazolor5.4-elindoll-7'(6'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-il)-6-(4-metoxibencil)-6,8-d¡hidro-7H-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol-7-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metox¡-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 6'-(4-metoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,8 1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona (80%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.76 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.99 (ABq, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 4.25-4.04 (m, 4H), 3.79 (s, 3H); MS (ES+) m/z 473.1 (M+1).
EJEMPLO 2.67 Síntesis de 1-(difenilmet¡l)-6-hidroxiespirori-benzofuran-3,3'-indol1- 2'(1?)-??8 A una solución agitada de 6-(benciloxi)-1-(difenilmetil)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.22 g, 0.44 mmoles) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente, se le agregó yodotrimetilsilano (0.12 g, 0.61 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 1-(difenilmetil)-6-hidroxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (2.25 g, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46-7.25 (m, 10H), 7.17-7.09 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.57-6.37 (m, 2H), 6.32 (s, 1 H), 6.24-6.12 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 4.85 (ABq, 2H).
EJEMPLO 2.68 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-6-(2-metoxietoxi)espirori -benzofuran-3,3'- ¡ndon-2'(1'H)-ona A una solución de 1'-(difenilmetil)-6-hidroxiespiro[1-benzofuran- 3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (2.9 g, 6.9 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (30 mL) se le agregó a temperatura ambiente carbonato de potasio (2.9 g, 21 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se le agregó éter 2-bromoetil-metílico (1.9 g, 14 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 7 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (300 mL), causando la formación de un precipitado. El sólido se recogió por filtración para producir 1'-(difenilmetil)-6-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (2.84 g, 85%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46-7.22 (m, 10H), 7.16-7.10 (m 1H), 7.06 (s, 1 H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.89-6.74 (m, 2H), 6.57-6.45 (m, 1 H), 6.30-6.23 (m, 1 H), 4.85 (ABq, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
EJEMPLO 2.69 Síntesis de 5-(benciloxi)-1 '-(difenilmetiDespiroM -benzofuran-3,3'-indon- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 3-[5-(benciloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 5-(benciloxi)-1-(difen¡lmet¡l)espiro[1-benzofuran-3,3^ndol]-2'(1'l-l)-ona (88%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.26 (m, 15H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.55-6.46 (m, 1 H), 6.30-6.23 (m, 1 H), 4.85 (ABq, 2H), 4.79 (s, 2H).
EJEMPLO 2.70 Síntesis de 1 '-(difenilmetil)-5-hidroxiespiroH -benzofuran-3.3'-indoll- 2'f1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.68, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(benciloxi)-1-(difenilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 6-(benciloxi)-1'-(difenilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona, se obtuvo 1'-(difenilmetil)-5-hidroxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (78%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.22 (br s, 1 H), 7.30-7.08 (m, 10H), 7.02-6.93 (m, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 6.65-6.49 (m, 2H), 6.38-6.26 (m, 1 H), 6.13-6.02 (m, 1H), 4.65 (ABq, 2H).
EJEMPLO 2.71 Síntesis de 1'-(difenilmetil)-5-(2-metoxietoxi)espirof1-benzofuran-3,3'- indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.68, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-5-hidroxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-hidroxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1 '-(difenilmetil)-5-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (90%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.25 (m, 10H), 7.15-7.07 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.58-6.44 (m, 3H), 6.41-6.33 (m, 1 H), 4.86 (ABq, 2H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
EJEMPLO 2.72 Síntesis de 1 '-(difen¡lmetil)-2,3-dihidroesp¡rorfuror2,3-fin .41benzodioxin- 7.3'-¡ndol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la l -(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 '-(difenilmeti ^.S-dihidroespirotfuro^.S-flIl ^lbenzodioxin^.S'-indoll^ H)-ona (85%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.47-7.22 (m, 12H), 7.10 (ddd, J=7.8, 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.93 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.27 (s, 4H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 148.8, 144.7, 142.0, 137.6, 137.5, 131.6, 129.3, 128.7, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9, 127.7, 127.6, 123.9, 122.9, 122.4, 113.8, 111.0, 109.9, 80.1 , 64.1 , 63.9, 58.1 , 57.1 ; MS (ES+) m/z 461.9 (M+1).
EJEMPLO 2.73 Síntesis de 1-(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furor2,3-g1- G1 ,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, se obtuvo 1 -(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (96%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.24 (m, 10H), 6.97 (s, 1 H), 6.42 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.81 (ABq, 2H), 4.21-4.06 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 522.1 (M+1).
EJEMPLO 2.74 Síntesis de ? '-????????t?????????G????G?GS^-a?a?????????-d,ß'-?? ???^'?? ?)- ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.40, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar el 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4- metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]benzonitrilo, se obtuvo 1'- (difenilmeti espiroIfuro^.S-gjquinoxalin-e.S'-indo^'íl'HJ-ona (34%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.07-8.04 (m, 1 H), 7.63-6.86 (m, 15H), 6.55-6.52 (m, 1 H), 5.10 (ABq, 2H).
EJEMPLO 3 Síntesis de 6-metoxi-5-metilespirori-benzofuran-3,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Una solución agitada de 1-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1- benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'- H)-ona (7.2 g, 16.1 mmoles), trietilsilano (15 mL) y ácido trifluoroacético (50 ml_), se puso a reflujo durante 14 h. La solución se concentró al vacío y se precipitó de hexano para producir 6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (3.9 g, 86%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.54 (s, 1 H), 7.23-7.14 (m, 1 H), 7.03 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.58 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.68 (ABq, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 179.2, 160.4, 158.9, 142.2, 133.4, 129.1 , 124.4, 124.2, 122.7, 120.3, 118.5, 110.2, 94.3, 80.1 , 58.0, 56.0, 16.0; MS (ES+) m/z 282.2 (M+1 ).
EJEMPLO 3.1 Síntesis de 4'-cloro-5,6-dihidroespirofbenzof1 ,2-b:5,4-b'1difuran-3.3'- indoll-rcrm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1 '-(difenilmetil)-4'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1 '-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1,H)-ona, se obtuvo 4'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona (70%) como un sólido incoloro; P. de f. >200 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.80 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=8.7, Hz, 2H), 2.92 (t, J=8.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 182.8, 166.0, 165.8, 148.3, 134.9, 134.3, 133.8, 127.1 , 123.9, 123.2, 122.4, 113.4, 96.5, 81.8, 76.6, 62.4, 32.9; MS (ES+) m/z 313.9 (M+1), 315.9 (M+1 ).
EJEMPLO 3.2 Síntesis de 6-bromoespirori-benzofuran-3,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 6-bromo-1 '-(difen¡lmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1-(d¡fenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 6-bromoespiro[1-benzofuran-S.S'-indolJ^'O'HJ-ona (89%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 316.1 (M+1), 318.1 (M+1).
EJEMPLO 3.3 Síntesis de 5,6-dimetilespirof1-benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metox¡-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2 1'H)-ona, se obtuvo 5,6-dimet¡lesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (88%) como un sólido incoloro; P. de f. 206-207 °C (acetato de etilo/hexano); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.5 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.03-7.01 (m, 1 H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (s, 1 H), 4.68 (ABq, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)¡ 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.9, 159.1 , 142.2, 138.0, 133.3, 129.1 , 127.0, 124.2, 124.1 , 122.7, 111.2, 110.2, 79.5, 58.2, 20.2, 19.1 ; MS (ES+) m/z 266.3 (M+1).
EJEMPLO 3.4 Síntesis de 5'-fluoro-5,6-dihidroespirofbenzori ,2-b:5.4-b'1difuran-3.3'- indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metox¡-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']furan-3,3'-índol]-2'(1 'H)-ona (91%) como un sólido incoloro; P. de f. 257-259 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.35 (s, 1 H), 6.86-6.73 (m, 3H), 6.43 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.64 (ABq, 2H), 4.43 (t, J=9.0 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H); MS (ES+) m/z 298.0 (M+1).
EJEMPLO 3.5 Síntesis de 6'-fluoro-5,6-dihidroespiroíbenzori ,2-b:5,4-b1difuran-3,3'- indon-2'M'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1 '-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (71%) como un sólido incoloro; P. de f. 249-251 °C (éter dietílico); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.74 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 6.79-6.42 (m, 2H), 6.55 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.52 (t, J=9.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=9.0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 298.0 (M+1).
EJEMPLO 3.6 Síntesis de 3-metilespirorfuror3,2-fin .21benzoisoxazol-5,3'-indol1-2'(1 ?)- ona A una solución agitada de 1-(4-metoxibencil)-3-metilespiro-[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (3.00 g, 7.76 mmoles) en diclorometano (20 mL) y ácido trifluoroacético (20 mL), se le agregó ácido trifluorometanosulfónico (6.8 mL, 76.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se concentró al vacío. El residuo se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 30% a 80%) para dar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(rH)-ona (1.72 g, 76%); P. de f. 226-227 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.82 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.89 (AB, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 292.9 (M+1).
EJEMPLO 3.7 Síntesis de S-fluoro-e-metoxiespirori-benzofuran-S.S'-indon^'d'Hl-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-S.S'-indon^'O'l- -ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '- H)-ona, se obtuvo 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (82%) como un sólido incoloro; P. de f. 222-225 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.33 (s, 1 H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 7.12 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.03 (ddd, J=7.5, 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.9, 157.2, 149.3, 149.1 (d, J=12.4 Hz), 146.1 , 140.2, 132.2, 129.1 , 123.8 (d, J=42.8 Hz), 118.6 (d, J=7.1 Hz), 110.7, 110.4, 96.3, 80.5, 58.6, 56.4; MS (ES+) m/z 286.2 (M+1 ).
EJEMPLO 3.8 Síntesis de 5-fluoro-espirof1 -benzofuran-3t3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1 '-(difenilmetil)-5-fluoroespiro[1-benzofuran- 3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5- metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 5-fluoro-espiro[1- benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (87%); P. de f. 224-226 °C¡ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.65 (s, 1H), 7.23 (ddd, J=7.7, 7.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.06-6.87 (m, 4H), 6.58 (dd, J=8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=9.3 Hz, 1H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 178.2, 158.9, 157.1 , 142.3, 132.4, 131.3, 131.1 , 129.5, 124.3, 122.8, 116.5, 116.2, 111.0, 110.9, 110.7, 110.4, 80.2, 58.4; MS (ES+) m/z 260.0 (M+1 ).
EJEMPLO 3.9 Síntesis de 6-metoxiespirof1 -benzofuran-3,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-6-metox¡-5-metilespirofl-benzofuran-S.S'-indol^ I'HJ-ona, se obtuvo 6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (98%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.23-8.11 (br, 1H), 7.30-6.90 (m, 4H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 268.3 (M+1).
EJEMPLO 3.10 Síntesis de 2,3-dihidroespiroFfuror2,3-qiri .41benzodioxin-8.3'-indol1- 2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 2,3-dihidroespirotfuro^.S-gjtl ^Jbenzodioxin-S.S'-indolJ^ I 'HJ-ona (89%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.57 (s, 1 H), 7.24 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.20-4.15 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.3, 154.6, 144.0, 141.7, 137.7, 132.5, 128.7, 123.7, 122.2, 121.4, 111.1 , 109.8, 98.6, 79.4, 64.2, 63.6, 57.6; MS (ES+) m/z 296.3 (M+1).
EJEMPLO 3.11 Síntesis de 3,4-dihidro-2H-espiroffuror2,3-h1f1 ,51benzodioxepin-9,3'- indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1 '-(difenilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-hJtl .SJbenzodioxepin-g.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar la 1 '-(difenilmetrl)-e-metoxi-S-metilespiroll-benzofuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona, se obtuvo 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (70%) como un sólido incoloro; P. de f. 235-236 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.60 (s, 1H), 7.24 (dd, J=7.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=7.8, 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1H), 6.27 (s, 1 H), 4.78 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=9.3 ??, 1 H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 178.2, 156.3, 152.5, 145.8, 141.8, 132.4, 128.8, 123.8, 123.7, 122.3, 115.6, 109.8, 103.0, 79.8, 70.7, 57.6, 31.9; S (ES+) m/z 310.0 (M+1).
EJEMPLO 3.12 Síntesis de 2-metilespirorfuror2.3-flM .31benzoxazol-7.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-2-metilespiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-S-metilespirofl-benzofuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona, se obtuvo 2-metilespirotfuro^.S-fltl .Slbenzoxazol^.S'-indoll^ rHJ-ona (62%) como un sólido incoloro; P. de f. 242-244 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (br s, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1 H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.2, 165.2, 151.4, 146.1 , 142.0, 138.2, 130.6, 130.1 , 125.0, 123.1 , 114.3, 111.5, 110.9, 88.4, 76.3, 14.6; MS (ES+) m/z 331.1 (M+39).
EJEMPLO 3.13 Síntesis de 3-metilespiroffuror2.3-f1H ,31benzoxazol-7,3'-indon- Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-f]- [1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1'H,3H)-diona para reemplazar la 1 '- (difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona, se obtuvo 3-met¡lespiro[furo[2,3-f][1,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(rH,3H)-diona (88%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (br s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.75 (s, 1 H), 4.82 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.2, 157.0, 154.5, 141.8, 136.2, 132.8, 132.4, 128.9, 123.8, 122.3, 122.0, 109.9, 104.9, 92.3, 79.8, 57.8, 28.2; MS (ES+) m/z 309.1 (M+1).
EJEMPLO 3.14 Síntesis de 1 -metilespirorfurof3,2-firi ,31benzoxazol-7,3'-indol1- rfl'H.I'm-diona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-1-metilespiro[furo[3,2-f]-[1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1'H,1'l-l)-diona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1-(difenilmetil)-1-metilespiro[furo[3,2-f](1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]- 2,2,(1 ,H,1,H)-diona (53%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.69 (br s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.82 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.2, 156.1 , 154.2, 142.5, 141.9, 132.4, 128.9, 126.0, 124.0, 122.4, 109.9, 104.0, 93.9, 79.8, 57.8, 28.1; MS (ES+) m/z 308.9 (M+1).
EJEMPLO 3.15 Síntesis de 7'-cloro-5,6-dihidroespiroíbenzori ^-biS^-b'ldifuran-S.S'- indoll-2'(1 'm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 7-cloro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 7'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 ?)-ona (78%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.01 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1 H), 6.56 (s, 1H), 6.40 (s 1 H), 4.80 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.49 (m, 2H), 2.95 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 178.5, 161.0, 160.5, 139.4, 134.7, 128.4, 123.4, 122.3, 120.1 , 119.8, 118.9, 113.8, 92.3, 79.8, 72.0, 58.0, 28.2; MS (ES+) m/z 313.7 (M+1), 315.7 (M+1).
EJEMPLO 3.16 Síntesis de 7'-fluoro-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1difuran-3.3'- indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 7-fluoro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-6-metoxi-5-met¡lespiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 7'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^·5,4-^ ??G3?-3,3'-^??]-2'(1 ?)-ona (97%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.01 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.56 (s, 1 H), 6.40 (s 1 H), 4.80 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.49 (m, 2H), 2.95 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 178.5, 161.0, 160.5, 139.4, 134.7, 128.4, 123.4, 122.3, 120.1 , 119.8, 118.9, 113.8, 92.3, 79.8, 72.0, 58.0, 28.2; MS (ES+) m/z 298.0 (M+1).
EJEMPLO 3.17 Síntesis de 4'-fluoro-7'-metil-5,6-dihidroespiro[benzori ,2-b:5,4-b'ldifuran- 3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1 '-(difenilmetil)-4'-fluoro-7'-metil-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmet¡l)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'- H)-ona, se obtuvo 4,-fluoro-7'-metil-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (76%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.84 (s, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 6.72-6.65 (m, 1 H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ES+) m/z 311.9 (M+1).
EJEMPLO 3.18 Síntesis de 6-hidroxiespirori-benzofuran-3,3'-indon-2'(1'1-1 )-ona suspensión de 6-(benciloxi)-1'-(difenilmetil)espiro[1 benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.60 g, 1.2 mmoles) en metanol (20 mL) se desgasificó burbujeándole nitrógeno durante 1 h antes de agregarle hidróxido de paladio sobre carbón (20%, 0.08 g, 0.12 mmoles). La mezcla se agitó bajo 0.83 MPa de hidrógeno a 60 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se recristalizó de acetato de etilo y hexano para producir 6-hidroxi-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-ona (0.25 g, 83%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.86-9.35 (br, 2H), 7.19 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=9.2 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 254.1 (M+1).
EJEMPLO 3.19 Síntesis de (3S)-3-(M '-(difenilmetil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirori - benzofuran-3,3'-indon-6-illoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de 1 '-(difenilmetil)-6-hidroxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.45 g, 1.07 mol), (3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.60 g, 3.22 mmoles) y trifenilfosfina (0.70 g, 2.68 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL), se le agregó azodicarboxilato de dietilo (0.42 mL, 2.68 mmoles), lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó 16 h a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1 :2) para producir (3S)-3-{[1 '-(difenilmetil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il]oxi}pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo como un aceite (0.52 g, 83%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.25 (m, 10H), 7.16-7.06 (m, 1 H), 7.07-6.91 (m, 3H), 6.58-6.43 (m, 3H), 6.38-6.25 (m, 1 H), 5.00 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.65-3.36 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+) m/z 61 1.3 (M+23).
EJEMPLO 3.20 Síntesis de (3S)-3-r(2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirori -benzofuran-3,3'-indon-6- il)oxflpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una suspensión de (3S)-3-{[1 '-(d¡fen¡lmetil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il]oxi}pirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo (0.50 g, 0.85 mmoles) en metanol (20 mL) se desgasificó burbujeándole nitrógeno durante una hora antes de agregarle hidróxido de paladio sobre carbón (20%, 0.084 g). La mezcla se agitó bajo 0.83 MPa de hidrógeno a 60 °C durante 48 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se recristalizó de acetato de etilo y hexano para producir (3S)-3-[(2'-oxo-1 ,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.25 g, 70%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01 (br s, 1 H), 7.29-7.09 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.64-3.37 (m, 4H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+) m/z 445.0 (M+23).
EJEMPLO 3.21 Síntesis de SJ-dihidro-SH-espirorfurorS.Z-glcromen-S.S'-indon^'d'H)- Una solución de 1'-(difenilmetil)-6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]-cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.61 g, 1.32 mmoles) y trietilsilano (0.67 mL, 4.2 mmoles) en ácido trifluoroacético (4.5 mL) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 2.5 h. Una vez fría, la reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico al 10% en diclorometano (5 mL) y, después de dejar reposar a temperatura ambiente, produjo un precipitado incoloro. Este material se recogió por filtración y se lavó con hexano. Por secado al aire se obtuvo 6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.25 g, 63%) como un sólido incoloro. También se recuperó una porción adicional de producto (0.14 g, 37%) concentrando el filtrado y triturando el sólido residual con hexano; P. de f. 216-220 °C (hexano); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.58 (s, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.8, 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 6.31 (s, 1H), 4.74 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J=5.1 , 4.8 Hz, 2H), 2.61-2.45 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.6, 159.5, 155.4, 141.8, 132.9, 128.6, 123.8, 123.6, 122.3, 121.4, 114.8, 109.7, 97.9, 79.5, 66.0, 57.3, 23.9, 21.7; MS (ES+) m/z 294.1 (M+1).
EJEMPLO 3.22 Síntesis de 1 -metí 1-1 H-espirorfuror3,2-g1f1 ,41benzoxazin-8,3'-indon- 2,2'(1 'H,3H)-diona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-1-metil-1H-espiro[furo[3,2-g]-[1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2,2'(1'H,3H)-diona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo l-metil-I H-espirotfuro ^-gltl .^benzoxazin-e.S'-indon^^ I'H.SH)-diona (73%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (br s, 1 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.70 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.80 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 178.1 , 163.3, 156.7, 146.2, 141.9, 132.3, 128.9, 124.0, 123.9, 122.9, 122.3, 109.9, 99.1 , 80.3, 67.1 , 57.7, 28.0; MS (ES+) m/z 322.9 (M+1).
EJEMPLO 3.23 Síntesis de 4-metil-4,7-dihidroesptrofbenzofuror5,6-b1f1 ,41oxazin-8,3'- indolinl-2'.3(2H)-diona Una solución de 7-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-6-hidroxi-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (3.4 g, 7.1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se oxigenó durante 1 h con argón seco. Se le agregó carbonato de cesio (8.1 g, 25 mmoles) y cloroyodometano (1.5 mL, 21 mmoles) y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (50 mL). El filtrado se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 70%) para producir 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona. A una solución que contenía 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona (1.0 g, 20 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 mL), se le agregó tríetilsilano (1.6 mL, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 60%) para producir 4-metil-4,7-dihidroespiro[benzofuro- [5,6-b][1 ,4]oxazin-8,3'-indolin]-2',3(2H)-diona (0.52 g, 78%) como un sólido blanquecino; P. de f. >250 °C¡ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.63 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.10 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.81 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2H), 3.26 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.0, 164.4, 156.0, 141.7, 139.2, 132.2, 130.7, 128.8, 123.7, 123.0, 122.2, 110.8, 109.8, 97.8, 79.7, 67.0, 57.6, 28.1 ; MS (ES-) m/z 321.2 (M-1 ).
EJEMPLO 3.24 Síntesis de 2.3.6.7-tetrahidroespirorfuror3.2-q1cromen-5.3'-indon-1 '(1 ?)- ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidroespiro-[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona (63%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.33 (s, 1 H), 7.32-6.90 (m, 4H), 6.38 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.80-4.71 (m, 1 H), 4.46 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1 H), 2.93 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H); 13C RMN (75 Hz, CDCI3) d 182.7, 160.6, 155.5, 140.5, 135.9, 128.3, 124.0, 123.8, 123.0, 120.3, 1 12.1 , 110.1 , 98.5, 7 .9, 62.0, 48.5, 32.4, 28.9; MS (ES+) m/z 293.8 (M+1) EJEMPLO 3.25 Síntesis de (3S)-6-metoxi-5-metilespirori -benzofuran-3,3'-indoll-2'(1 'I-Dona La 6-metox¡-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (2.16 g, 0.10 g por corrida) se resolvió en una columna semipreparativa quiral IA con acetonitrilo al 10% en éter fer-butil-metílico. Se aisló (3S)-6-metoxi-5-met¡lespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona como un sólido cristalino incoloro (0.96 g, 89% de recuperación): ee>99% (analytical chiralpak IA, acetonitri lo/éter fer-butil-metílico, 1 :1); P. de f. >250 °C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.57 (s, 1H), 7.23 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.99-6.89 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.45 (s, 1H), 4.81-4.74 (m, 1 H), 4.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 1.95 (s, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 179.2, 160.4, 158.9, 142.2, 133.4, 129.1 , 124.4, 124.2, 122.7, 120.3, 118.4, 110.2, 94.3, 80.1 , 58.0, 56.0, 16.0; S (ES+) m/z 282.0 (M+1).
EJEMPLO 3.26 Síntesis de (3R)-6-metoxi-5-metilespírof1-benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)- ona La 6-metoxi-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (2.16 g, 0.10 g por corrida) se resolvió en una columna sem ¡preparativa quiral IA con acetonitrilo al 10% en éter er-butil-metílico. Se aisló (R)-6-metoxi-5-metil-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-ona como un sólido cristalino incoloro (0.81 g, 75% de recuperación): ee>99% (Analytical Chiralpak IA, acetonitrilo /éter rer-butil-metílico, 1 :1); P. de f. >250 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.57 (s, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.81-4.74 (m, 1 H), 4.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 1.95 (s, 1H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 179.2, 160.4, 158.9, 142.2, 133.4, 129.1 , 124.4, 124.2, 122.7, 120.3, 118.4, 110.2, 94.3, 80.1 , 58.0, 56.0, 16.0; MS (ES+) m/z 282.1 (M+1).
EJEMPLO 3.27 Síntesis de 7'-fluoro-2,3-dihidroespirorfuror2.3-g1f 1 ,41benzodioxin-8,3 - indon-2'(rH)-ona A una solución de 1'-(difenilmetil)-7'-fluoro-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.59 g, 1.2 mmoles) en ácido trifluoroacético (25 mL) se le agregó trietilsilano (0.6 mL, 3.7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en hexano, seguido por trituración secuencial en acetonitrilo y acetato de etilo, para producir 7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.101 g, 26%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 314.2 (M+1).
EJEMPLO 3.28 Síntesis de 2',3',5,6-tetrahidroespirorbenzoM , 2-1);5.4-b1difuran-3.8'- n .41dioxinor2,3-flindon-7,(6,H)-ona A una solución de 6'-(difenilmetil)-2',3',5,6-tetrahidroespiro-[benzoll (0.5 g, 1.0 mmoles) en ácido trifluoroacético (7 mL), se le agregó trietilsilano (0.47 mL, 3.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3.5 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró en metanol para producir 2', 3', 5,6-tetrahidroespiroIbenzoíl ^-biS^-b'ldifuran-S.e'-II^Jdioxino^.S-fJindolJ^ e'H)-ona (0.076 g, 23%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 6.61 (s, 1 H), 6.50 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.66 (ABq, J=36.8, 9.2 Hz, 2H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.8, 160.8, 160.4, 143.3, 138.7, 135.4, 125.1 , 120.9, 119.5, 118.9, 113.0, 99.0, 92.2, 79.7, 72.0, 64.2, 63.7, 57.1 , 28.3; MS (ES+) m/z 337.9 (M+1).
EJEMPLO 3.29 Síntesis de 6-metoxi-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirori -benzofuran-3,3'-indol1-5- carbonitrtlo A una solución agitada de 6-metoxi-1-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1\2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3 ndol]-5-carbonitrilo (0.50 g, 1.2 mmoles) en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) se le agregó ácido trifluorometanosulfónico (1.0 mL, 11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 6-metoxi-Z'-oxo-l ^'-dihidroespirotl-benzofuran-S.S'-indoll-S-carbonitrilo (0.34 g, 96%); P. de f. 185-186 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.46 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.56 (s, 1 H), 4.91 (ABq, 2H), 3.90 (s, 3H); MS (ES+) m/z 292.9 (M+1).
EJEMPLO 3.30 Síntesis de 6-fluoro-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiroH -benzofuran-3.3'-indoll-5- Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3.29, haciendo variaciones no críticas y usando 6-fluoro-1-(4-metoxibencíl)-2'-oxo-1 ,2'- dih¡droesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbon¡trilo para reemplazar el 6-metox¡-1-(4-metox¡bencil)-2'-oxo-1',2'-dih¡droesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbonitrilo, se obtuvo 6-fluoro-2'-oxo-1\2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbonitrilo (85%); P. de f. 222-224 °C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10.70 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 6.99-6.90 (m, 2H), 4.91 (ABq, 2H); MS (ES+) m/z 280.9 (M+1).
EJEMPLO 3.31 Síntesis de 6-metil-2,3-dihidroespirori ,4-dioxinof2,3-f]indol-8,3'-indon- 2',7(1?.6?)-????3 Una suspensión de e-metil-e-^-nitrofeni ^-oxo^.S^.e-tetrahidro-6H-[1 ,4]dioxino[2,3-f]indol-8-carbox¡lato de metilo (0.21 g, 0.54 mmoles) y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 g) en metanol (20 mL) se hidrogenó a 1 atm y a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna para producir 6-metil^.S-dihidroespiroIl ^-dioxino^.S-flindol-e.S'-indolj^'^í H.eHHiona (0.07 g, 40%): MS (ES+) m/z 323.0 (M+1).
EJEMPLO 3.32 Síntesis de 4'-bromo-2.3-dihidroespiroffuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'- indon-2'(1 ,H)-ona Una mezcla de 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro-[furo^.S-gHI ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ I'H^ona (5.38 g, 9.96 mmoles), trietilsilano (7.93 mL, 49.8 mmoles) y ácido trifluoroacético (25.9 mL, 348 mmoles) se calentó a 75 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter dietílico, se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 25% de acetato de etilo en diclorometano para producir 4'-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.79 g, 48%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s, 1 H), 7.27 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.98 (s, 1H), 5.63 (ABq, 2H), 4.20-4.12 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.3, 148.7, 145.1, 144.3, 139.1 , 133.0, 128.7, 126.8, 120.0, 112.6, 112.2, 110.2, 105.4, 87.7, 77.6, 64.7, 64.3; MS (ES+) m/z 359.6 (M+1 ), 361.6 (M+1).
EJEMPLO 3.33 Síntesis de 4'-fluoro-2,3-dihidroespirorfuror2,3-qiri ,41benzodioxin-8,3'- indon-2'(rH)-ona Una solución de 1'-(difenilmetil)-4'-fluoro-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.18 g, 2.45 mmoles) y trietilsilano (1.21 g, 9.84 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 mL) se calentó a 65 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de ?,?'-dimetilformamida/agua para producir 4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1 'H)-ona (0.65 g, 84%) como un sólido incoloro; P. de f. 282-285 °C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.83 (s, 1 H), 7.30 (ddd, J=8.2, 8.2, 5.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.71 (dd, J=9.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=5.3, 3.2 Hz, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.3, 160.9 (d, 1JC-F=244 HZ), 147.0, 143.3 (d, 2JC- F=96.3 Hz), 135.5, 131.9, 131.2 (d, JC-F=2.9 HZ), 128.6, 128.5, 123.2 (d, 2JC-F=120 Hz), 1 16.4 (d, 3JC-F=22.8 HZ), 1 15.1 , 108.2, 103.3, 74.3, 64.2, 63.7; MS (ES+) m/z 313.1 (M+1).
EJEMPLO 3.34 Síntesis de 4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespirorfuror2.3-gTf1 ,41benzodioxin- 8.3'-?????-2·(1 ?)-??3 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1 '-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (99%) como un sólido amarillo claro; P. de f. 221-224 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.79 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.36 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 4.42 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.25 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.25-4.05 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 179.0, 155.1 , 150.5, 146.9, 144.6, 142.6, 138.3, 136.4, 135.5, 131.8, 130.1 , 129.5, 129.1 , 128.6, 127.3, 127.0, 124.8, 123.0, 111.2, 1 10.4, 98.9, 78.27, 64.7, 64.2, 58.4; MS (ES+) m/z 422.8 (M+1).
EJEMPLO 3.35 Síntesis de 4'-(4-fenoxifenil)-213-dihidroespiroffuror213-gTf 1 ,41- benzodioxin-8,3'-indon-2'f1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-4'-(4-fenoxifenil)-2,3-díhidroespirotfuro^.S-gltl ^l-benzodioxin-e.S'-indolJ^'íl'HJ-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (74%) como un sólido blanquecino; P. de f. 243-246 °C (éter dietílico); 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.63-8.53 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 2H), 7.36-7.19 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.28 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.34 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.32-4.08 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.4, 150.3, 149.6, 147.2, 144.8, 142.7, 138.2, 137.2, 136.3, 135.7, 131.2, 130.4, 129.7, 129.2, 128.0, 126.9, 128.0, 126.9, 125.6, 122.9, 122.7, 121.8, 111.3, 109.5, 99.6, 64.6, 64.1 , 58.4, 46.3; MS (ES+) m/z 463.9 (M+1).
EJEMPLO 3.36 Síntesis de 2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirori -benzofuran-3,3'-indon-6- carbonitrilo A una suspensión de 1 difenilmetil)-2'-oxo-1\2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo (1.9 g, 4.4 mmoles) en trietilsilano (5.0 ml_) se le agregó ácido trifluoroacético (10.0 ml_). La solución se calentó a reflujo durante 6 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío para obtener 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo (0.86 g, 74%) como un sólido incoloro, que se llevó adelante sin purificación MS (ES+) m/z 263.0 (M+1).
EJEMPLO 3.37 Síntesis de 5,-metil-2,3-dihidroespiroffuror2,3-giri ,41benzodioxin-8.3' indol1-2'(1'H)-ona A una suspensión de 1-(difenilmetil)-5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.33 g, 0.70 mmoles) en trietilsilano (2 ml_) se le agregó ácido trifluoroacético (5 ml_). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir 5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.21 g, 60%): MS (ES+) m/z 309.9 (M+1).
EJEMPLO 3.38 Síntesis de 9-fluoro-2,3-dih idro-espirorfuror2.3-q1f 1 ,41benzodioxin-8.3'- indoll-2'(1'H)-ona H Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-dihidro- espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar la V-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 9-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ?)-ona (72%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 313.8 (M+1).
EJEMPLO 3.39 Síntesis de 7,8-d¡hidro-6H-espiroffuror2,3-qlcromen-3,3'-indoll-2'(1 ?)- ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2,3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2,3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (68%) como un sólido blanquecino: MS (ES+) m/z 293.8 (M+1).
EJEMPLO 3.40 Síntesis de 5,5'-dióxido de espirofindol-3,3'-tienof2,3-firHbenzofuran1- 2í1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 5,5'-dióxido de 1-(difenilmetil)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-f]-[1]benzofuran]-2(1 'H)-ona para reemplazar la 1-(d¡fenilmetil)-6- metoxi-5-metilesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 5,5'-dióxido de esp¡ro[¡ndol-3,3'-t¡eno[2,3-f][1]benzofuran]-2(1'H)-ona (43%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.01-10.88 (m, 1 H), 7.86-7.67 (m, 1 H), 7.40-6.96 (m, 6H), 6.40-6.30 (m, 1 H), 5.07-4.80 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 165.5, 141.8, 135.1 , 131.6, 130.1 , 128.9, 128.1 , 127.2, 126.5, 124.8, 124.0, 123.3, 111.3, 110.9, 80.9, 56.7; MS (ES+) m/z 325.8 (M+1).
EJEMPLO 3.41 Síntesis de espirorfuror3,2-eTr2.1,31benzoxadiazol-8.3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1 '-(difenilmetil)espiro[furo[3,2-e]-^.I .SJbenzoxadiazol-S.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar la 1 '-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (88%) como un sólido incoloro; P. de f. >220 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.96-8.89 (m. 1 H), 8.47-8.40 (m, 1 H), 8.16-7.70 (m, 4H), 5.93 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=9.3 Hz, 1H)¡ MS (ES+) m/z 280.0 ( +1).
EJEMPLO 3.42 Síntesis de 6-cloro-2,3-dihidroespirorfuror3,2-flri ,41benzodioxin-9,3'- indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo no críticas y usando 6-cloro-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-fl[1,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1,4]benzodiox¡n-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona (81%) como un sólido incoloro; P. de f.255-257 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.66 (s, 1H), 7.23 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 4.14-3.92 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 151.0, 141.6, 138.9, 138.1, 131.0, 128.7, 123.5, 122.2, 117.3, 117.1, 109.6, 104.8, 81.1, 64.4, 63.6, 57.3; MS (ES+) m/z 330.1 (M+1), 332.1 (M+1).
EJEMPLO 3.43 Síntesis de 2,3-dihidroespirorfuror3,2-flf1 ,41benzodioxin-9,3'-indon- 2'(1'H)-ona Se suspendió 6-cloro-1-(d¡fenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-nfl^l-benzodioxin-Q.S'-indolJ^'íl'HJ-ona (2.1 g, 4.24 mmoles) en metanol (20 mL) y acetato de etilo (80 mL) en una bomba de acero y se le agregó paladio sobre carbón (20% p/p, 0.45 g). La bomba se presurizó con gas hidrógeno (0.83 MPa) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para producir 2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.522 g, 42%) como un sólido incoloro; P. de f. 259-261 °C¡ 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.27-7.18 (m, 1 H), 7.09-6.88 (m, 3H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.12-3.90 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 181 .0, 157.5, 142.4, 141.3, 139.6, 133.9, 129.8, 124.5, 124.0, 119.0, 117.1 , 1 1 1.0, 102.9, 82.4, 66.0, 65.2, 59.1 ¡ MS (ES+) m/z 296.2 (M+1 ).
EJEMPLO 3.44 Síntesis de 5,6-difluoroespirori -benzofuran-3.3'-indon-2'(1 'H)-ona A una solución de 1 '-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (6.06 g, 13.8 mmoles) en metanol (100 mL), acetato de etilo (25 mL) y ácido acético (1 mL) en una bomba de acero, se le agregó paladio sobre carbón (20% p/p, 2.0 g). La bomba se presurizó con hidrógeno (0.34 MPa) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea. La almohadilla se lavó con acetato de etilo (15 mL) y metanol (50 mL). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en metanol para producir 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (3.63 g, 96%) como un sólido incoloro.
P. de f. >200 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=10.3, 6.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=9.0, 8.0 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=9.2 Hz, H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.7, 156.70 (d, Jc-F=10.9 Hz), 151.3 (dd, JC- F=248.7, 14.3 Hz), 145.7 (dd, JC-F=241.6, 13.8 Hz), 140.3, 131.6, 129.4, 124.0, 123.7, 123.4 (dd, JC-F=6.3, 3.1 Hz), 111.9 (d, Jc-F=20.4 Hz), 110.7, 100.1 (d, JC-F=22.4 Hz), 80.7, 58.4; MS (ES+) m/z 274.2 (M+1).
EJEMPLO 3.45 Síntesis de 5',6,,7',8,-tetrahidroespirorindol-3,3,-naftor2,3-blfuranl-2í1 ?)- ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-5',6',7',8'-tetrahidroespiro[indol-3,3'-nafto[2,3-b]furan]-2(1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo S'.e'J'.e'-tetrahidroespirotindol-S.S'-naftop.S-bJfuranJ^ÍI 'H)-ona (80%) como un sólido incoloro; P. de f. >230 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1 H), 7.33-7.19 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 1.71 (t, J=3.2 Hz, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 180.5, 158.7, 140.4, 139.0, 132.9, 130.2, 128.8, 126.0, 124.1 , 123.6, 123.3, 110.3, 110.2, 79.6, 58.6, 30.0, 29.0, 23.2, 23.0; MS (ES+) m/z 292.0 (M+1).
EJEMPLO 3.46 Síntesis de 6-(2-metoxietoxi)espiroí1 -benzofuran-3,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-6-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'( 1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 6-(2-metoxietoxiJespirotl-benzofuran-S.S'-indol^ VHí-ona (69%); P. de f. 172-174 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.15-7.06 (m, 1 H), 7.06-6.97 (m, 1 H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.80 (ABq, 2H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); MS (ES+) m/z 312.0 (M+1).
EJEMPLO 3.47 Síntesis de 5-(2-metoxietoxi)espirori -benzofuran-3t3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-5-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 5-(2-metoxietoxi)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (30%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.38 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.15-7.07 (m, 1 H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 6.54 (s, 1 H), 6.43-6.35 (m, 1H), 4.82 (ABq, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.42 (s, 1H).
EJEMPLO 3.48 Síntesis de 2.3-dihidroespirorfuror2.3-fin .41benzodioxin-7,3'-indol1- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f]-[1 ^jbenzodioxin^.S'-indolj^XI'HJ-ona para reemplazar la 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f][1,4]benzodioxin-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (30%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.56 (s, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.7, 7.7, 0.5 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.21 (ABq, 2H), 4.76 (ABq, 2H), 4.26 (s, 4H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.3, 148.7, 144.5, 141.8, 132.3, 129.2, 128.6, 123.8, 122.5, 122.2, 114.1 , 109.7, 80.2, 64.1 , 63.9, 57.7; MS (ES+) m/z 295.9 (M+1 ).
EJEMPLO 3.49 Síntesis de 2,3-dihidroespirorfuror2,3-q1f1 ,41benzodioxin-8,8'- A una solución de 6'-(4-metoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,8'-[1 ,3]t¡azolo[5,4-e]¡ndol]-7'(6'H)-ona (1.9 g, 4.0 mmoles) en diclorometano (40 mL) y ácido trifluoroacético (40 mL), se le agregó a temperatura ambiente ácido trifluorometanosulfónico (1.8 mL, 20 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo al 50% en hexano para producir 2,3- dihidroespirotfuro^.S-gltl ^Jbenzodioxin-S.e'-t .SJtiazolofS^-elindoll-Z'íe'H)-ona (0.65 g, 44%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.86 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1 H), 6.21 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.19-4.01 (m, 4H); MS (ES+) m/z 353.1 (M+1).
EJEMPLO 3.50 Síntesis de 4,,6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiroffuror2,3-qiri ,41benzodioxin- 8,3,-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1 '-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 4\6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (55%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.42 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.58 (ABq, 2H), 4.17-4.03 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)¡ MS (ES+) m/z 356.1 (M+1).
EJEMPLO 3.51 Síntesis de espirorfuror2,3-qlquinoxalin-8,3'-indoll-2'(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, haciendo variaciones no críticas y usando 1 '-(difenilmetil)espiro[furo(2,3-g]quinoxalin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1-(difenilmet¡l)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo espiro[furo[2,3-g]-quinoxalin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (22%); P. de f. 206-207 °C (acetato de etilo/hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.78 (s, 1 H), 8.68-8.61 (m, 2H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.03-6.86 (m, 3H), 6.96 (ABq, 2H); MS (ES+) m/z 289.8 (M+ ).
EJEMPLO 4 Síntesis de 1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:5,4-b1difuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona -rr^-O, Una mezcla de 5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona (0.28 g, 1.0 mmoles), 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (0.36 g, 2.0 mmoles) y carbonato de cesio (1.00 g, 3.0 mmoles), se agitó en butanona a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (1 :5-1 :1 ) para producir 1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3^ndol]-2 1 'H)-ona (0.31 g, 82%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-6.94 (m, 4H), 6.47 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.79 (ABq, 2H), 4.50 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.01-3.61 (m, 4H), 3.37 (t, J= 1.1 Hz, 1 H), 2.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.97-1.27 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 (2C), 161.7 (2C), 161.3, 161.2, 143.2, 143.1 , 132.8, 132.7, 128.6 (2C), 123.5, 123.1 , 123.1 , 120.6, 120.5, 1 19.8 (2C), 1 19.0, 1 18.9, 109.7, 93.2, 93.1 , 80.6, 75.7, 75.5, 72.3, 68.4 (2C), 57.7, 57.6, 45.8, 45.7, 29.6, 29.5, 29.1 , 25.8, 23.0; MS (ES+) m/z 378.3 (M+1 ).
EJEMPLO 4.1 ¡ndol1-2'(1 'H)-ona Una mezcla de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (1.05 g, 3.73 mmoles), bromuro de 4-bromobenc¡lo (1.21 g, 4.84 mmoles) y carbonato de cesio (1.84 g, 5.65 mmoles) en 2-butanona (25 ml_), se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con hexano/acetato de etilo (9:1 , y se aumentó a 1 :1 ), para producir 1-(4-bromobencil)espiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (1.42 g, 84%) como un sólido incoloro; P. de f. 148-150 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.05 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.02 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.97 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 156.1 , 149.1 , 142.5, 141.9, 134.9, 132.3, 132.2, 129.3, 129.1 , 124.2, 123.8, 122.0, 1 19.4, 109.3, 103.1 , 101.7, 93.8, 80.6, 58.4, 43.7; MS (ES+) m/z 452.0 (M+1), 450.0 (M+1).
EJEMPLO 4.2 Síntesis de 1'-f(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil1-5,6- dihidroespirofbenzori.2-b:5,4-b'ldifuran-3.3'-indoll-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-cloro-5-(clorometil)-1-metil-1 H-imidazol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-[(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (42%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.01 (m, 4H), 6.94 (s, 1 H), 6.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1 H), 5.03 (ABq, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.52 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 162.0, 161.4, 141.7, 141.7, 132.0, 129.1 , 124.2, 124.0, 123.8, 120.1 , 119.8, 119.6, 118.8, 110.5, 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 37.8, 31.0, 29.0; MS (ES+) m/z 408.0 (M+1), 410.0 (M+1).
EJEMPLO 4.3 Síntesis de 1 '-r(2R -tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-5.6-dihidroespirorbenzori .2- b:5.4-b'1-d¡furan-3.3,-indon-2'(1 ,H -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirotbenzoIl ^-biS^-b'J-difuran-S.S'-indoll^ riHJ-ona (30%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31-6.98 (m, 4H), 6.48 (s, 1 H), 6.39 (s, 1H), 4.78 (ABq, 2H), 4.52 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 4H), 2.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.09-1.64 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3, 161.7, 161.3, 142.8, 132.8, 128.7, 123.6, 123.2, 120.5, 119.8, 118.9, 109.6, 93.2, 80.7, 76.8, 72.4, 68.2, 57.7, 44.6, 29.1 , 29.0, 25.7; MS (ES+) m/z 364.1 (M+1).
EJEMPLO 4.4 Síntesis de 1 '-(3-metilbutil)-5.6-dihidroespirorbenzori .2-b:5,4-b'ldifuran- 3.3' -indon-2' (11 H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-bromo-3-metilbutano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(3-metilbutil)-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona (58%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-6.84 (m, 4H), 6.44 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.88-3.64 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 6 177.6, 161.7, 161.3, 142.4, 133.1 , 128.7, 123.9, 123.1 , 120.4, 1 19.8, 1 18.8, 108.5, 93.2, 80.6, 72.4, 57.7, 38.8, 36.2, 29.1, 26.1 , 22.6, 22.5; MS (ES+) m/z 350.1 (M+1).
EJEMPLO 4.5 Síntesis de 1-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:5.4-b'1difuran-3.3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencenosulfonato de (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'l-difuran-S.S'-indol^' 'HJ-ona (56%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-6.96 (m, 4H), 6.48 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.50 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.32-4.21 (m, 1 H), 3.98-3.64 (m, 4H), 2.96 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.09-1.63 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3, 178.2, 161.7, 161.3, 142.9, 142.9, 142.8, 132.8, 132.7, 128.7, 128.7, 123.7, 123.6, 123.2, 119.0, 118.9, 109.6, 109.5, 93.1 , 80.7, 80.7, 76.9, 76.8, 72.4, 68.3, 68.2, 57.7, 57.7, 44.7, 44.6, 29.3, 29.1 (2C), 25.7, 25.6; MS (ES+) m/z 364.3 (M+1).
EJEMPLO 4.6 Síntesis de 1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-5.6-dihidroespirorbenzori .2- b:5.4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(r -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-(tetrahidro-2H-piran^-ilmeti -S.e-dihidroespirotbenzotl ^-biS b'ldifuran-S.a'-indoll^'íl'H)-ona (69%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-6.85 (m, 4H), 6.43 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.76 (ABq, 2H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.97 (ABq, 2H), 3.77-3.52 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 1 H), 1.65-1.38 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 161.8, 161.4, 142.8, 132.8, 128.8, 124.1 , 123.3, 120.2, 119.9, 118.8, 108.6, 93.3, 80.8, 72.4, 67.5, 57.7, 46.1 , 33.9, 30.8, 29.1 ; MS (ES+) m/z 378.3 (M+1).
EJEMPLO 4.7 Síntesis de 5-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ^-brS^-b'ldifuran-S^'- indon-1 '(2,H)-il)metinfuran-2-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(clorometil)furan-2-carboxilato de metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 5-[(2'-oxo- 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuGan-3,3'-indol]-1 2?)-il)metil]furan-2- carboxilato de metilo (70%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28-6.23 (m, 5H), 6.49 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.37 (d, J=3.49 Hz, 1 H), 4.99 (ABq, 2H), 4.80 (ABq, 2H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 161.9, 161.3, 158.8, 153.5, 144.2, 141.4, 132.6, 128.9, 124.0, 123.8, 120.1 , 120.0, 119.0, 110.2, 109.0, 93.2, 80.5, 72.4, 57.7, 52.0, 37.4, 29.1; MS (ES+) m/z 418.1 (M+1).
EJEMPLO 4.8 Síntesis de 1'-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-5.6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-a.a'-indon-Z'd'm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-yodometil)-1 ,4-dioxano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (48%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-6.96 (m, 4H), 6.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89 (ABq, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.99-3.33 (m, 9H), 3.05-2.85 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 178.1 , 161.8, 161.8, 161.3, 161.2, 142.6, 132.7, 132.6, 128.8, 128.7, 123.8, 123.7, 123.4, 120.3, 120.2, 120.0, 119.9, 118.9, 118.8, 109.5, 109.3, 93.2, 80.6, 80.5, 73.2, 72.4, 69.3, 69.2, 66.7, 66.6, 66.4, 57.6, 41.7 (2C), 29.1 ; MS (ES+) m/z 380.1 (M+1).
EJEMPLO 4.9 Síntesis de 1'-(ri-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-illmetil>-5,6- dihidroespirorbenzon.2-b:5.4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-1-metil-3-(trifluorometil)-1 í-l-pirazol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-{[1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-¡l]metil}-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (32%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (s, 1 H), 7.29-6.84 (m, 4H), 6.42 (s, 1 H), 6.38 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 161.9, 161.4, 141.6, 139.9, 139.4, 138.9, 138.4, 132.5, 131.9, 128.9, 124.1 , 123.7, 123.4, 120.0, 119.9, 119.8, 118.8, 115.4, 108.8, 93.3, 80.6, 72.4, 57.6, 39.7, 34.0, 29.0; MS (ES+) m/z 442.0 (M+1).
EJEMPLO 4.10 Síntesis de 1'-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzori,2- biS^-bldifuran-S.S'-indon-Z'd'H^-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(tetrahidro-2H-piran-S-ilmeti -S.e-dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^'íl 'H)-ona (45%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-6.83 (m, 4H), 6.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.88 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.89-3.24 (m, 6H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 1 H), 1 .91-1.29 (m, 5H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 178.0, 161.8, 161.4, 161.3, 142.5, 142.4, 132.8, 132.8, 128.8, 124.0 (2C), 123.4, 120.2, 120.1 , 120.0, 1 19.9, 1 18.8 (2C), 108.6, 93.2, 93.2, 80.8, 72.4 (2C), 71.2, 71.0, 68.5, 68.4, 57.7 (2C), 42.5, 42.4, 34.8, 29.1 , 27.5, 27.4, 25.1 , 24.8; MS (ES+) m/z 378.1 (M+1 ).
EJEMPLO 4.11 Síntesis de 2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indon-1'(2'H)-il)metil1-1 ,3-oxazol-4-carbQxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)oxazol-4-carboxilato de metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (61%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 1 H), 7.27-6.91 (m, 4H), 6.53 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.12 (ABq, 2H), 4.81 (ABq 2H), 4.51 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 161.9, 161.2 (2C), 159.2, 145.0, 141.0, 133.6, 132.5, 129.0, 124.1 , 120.1 , 1 9.9, 199.1 , 108.8, 93.2, 80.5, 72.4, 57.7, 52.3, 37.2, 29.0.
EJEMPLO 4.12 Síntesis de 1 '-(2-fluorobencil)-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1- difuran-S^'-indoll^'M 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(bromometil)-2-fluorobenceno para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(2-fluorobenci -S.e-dihidroespirolbenzofl^-biS^-b'ldifuran-a.S'-indol^ ri-IJ-ona (81%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-6.81 (m, 8H), 6.47 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.02 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 4.52 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 162.3, 161.9, 161.4, 159.0, 141.9, 132.7, 129.7, 129.7 (2C), 129.6, 128.9, 124.7, 124.6, 123.9, 123.5, 122.9, 122.7, 120.2, 120.0, 119.0, 115.8, 115.5, 109.1 , 109.0, 93.3, 80.7, 72.4, 57.8, 37.6, 37.5, 29.1 ; MS (ES+) m/z 387.9 (M+1).
EJEMPLO 4.13 Síntesis de 1 '(4-fluorobencil)-5,6-dihidroespirofbenzoH ,2-b:5,4-b'1- difuran-3.3'-indon-2'(1')-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(bromometil)-4-fluorobenceno para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(4-fluorobencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1l2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (80%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.41-6.94 (m, 7H), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.91 (ABq, 2H), 4.83 (Abq, 2H), 4.53 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 164.0, 161.9, 161.4, 160.7, 141.9, 132.8, 131.7, 131.6, 129.3, 129.2, 128.7, 124.0, 123.5, 120.2, 120.0, 118.8, 116.0, 115.7, 109.1 , 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.5, 29.1; MS (ES+) m/z 387.9 (M+1 ).
EJEMPLO 4.14 Síntesis de V-bencil-S.e-dihidroespirorbenzofl^-biS^-b'ldifuran-S.S'- ?????-2'(1?)-??3 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromuro de bencilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-bencil-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (89%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-6.96 (m, 8H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.96 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.53 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 161.8, 161.4, 142.2, 135.8, 132.8, 128.9, 128.7, 127.8, 127.4, 123.9, 123.4, 120.3, 120.0, 118.9, 109.3, 93.3, 80.7, 72.4, 57.8, 44.2, 29.1; MS (ES+) m/z 369.9 (M+1).
EJEMPLO 4.15 Síntesis de 1'-(bifenil-4-ilmetil)-5,6-dihidroespirofbenzoH ,2-b:5,4-b'1- difuran-3.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no criticas y usando 4-(clorometil)bifenilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-(bifenil-4-ilmetil)-5,6-dihidroespirotbenzoll ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ i-IJ-ona (39%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.67-6.81 (m, 13H), 6.50 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.00 (ABq, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 4.54 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 161.9, 161.4, 142.1 , 140.8, 140.5, 134.8, 132.8, 128.8, 127.9, 127.6, 127.5, 127.1, 123.9, 123.5, 120.3, 120.0, 118.9, 109.3, 93.3, 80.7, 72.4, 57.8, 43.9, 29.1 ; MS (ES+) m/z 445.9 (M+1).
EJEMPLO 4.16 Síntesis de 1 Mtetrahidrofuran-3-ilmetil)-5,6-dih¡droespirorbenzof1 ,2- b:5,44)1difuran-3.3'-indol1-2'(1 'm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(bromometil)tetrahidrofurano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (83%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-6.89 (m, 4H), 6.42 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.01-3.54 (m, 6H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 1 H), 2.10-1.95 (m, 1 H), 1.82-1.68 (m, 1 H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 178.0, 161.8, 161.3, 142.4 (2C), 132.8 (2C), 128.8, 124.0 (2C), 123.4, 120.2, 120.1 , 1 19.9 (2C), 118.7, 1 18.6, 108.4, 108.3, 93.2 (2C), 80.6, 72.3, 71.1 , 70.9, 67.6, 67.5, 57.6, 42.8, 42.7, 38.0 (2C), 29.8 (2C), 29.1 ; MS (ES+) m/z 364.0 (M+1 ).
EJEMPLO 4.17 Síntesis de 1 '-r(3-bromoisoxazol-5-H)metin-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:5,4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 3-bromo-5-(bromometil)isoxazol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-[(3-bromoisoxazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (58%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-6.88 (m, 4H), 6.44 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.05 (ABq, 2H), 4.80 (ABq, 2H), 4.53 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.07-2.89 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 161.7, 161.2, 142.8, 132.6, 128.6, 123.6, 123.2, 120.3, 119.8, 118.8, 109.4, 93.1 , 80.6, 76.9, 72.3, 68.2, 57.6, 44.6, 29.2, 29.0, 25.5; MS (ES+) m/z 438.7 (M+1), 440 (M+1 ).
EJEMPLO 4.18 Síntesis de 1 '-r(5-bromofuran-2-il)met¡n-5,6-dihidroespirorbenzof 1 ,2- b:5.4-b,1difuran-3,3,-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-bromo-5-(bromometil)furano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-[(5-bromofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (94%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-6.96 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.40 (s, 1 H), 6.28 (dd, J=23.3, 3.3 Hz, 2H), 4.89 (ABq, 2H), 4.80 (ABq, 2H), 4.52 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.07-2.88 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 161.8, 161.2, 151.0, 141.5, 132.7, 128.7, 123.8, 123.6, 121.6, 120.1 , 119.9, 1 18.9, 112.3, 111.4, 109.0, 93.2, 80.4, 72.4, 57.6, 37.0, 29.0; MS (ES+) m/z: 437.7 (M+1), 439.7 (M+1).
EJEMPLO 4.19 Síntesis de 1 '-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5.6-dihidroespirorbenzoM .2- b^- ldifuran-S^-indon^frHl-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)tetrahidrofurano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (64%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-6.95 (m, 4H), 6.48 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.78 (ABq, 2H), 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.31-4.21 (m, 1 H), 3.98-3.65 (m, 4H), 2.96 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.09-1.64 (m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDC ) d 178.3, 178.2, 161.7, 161.2, 142.8 (2C), 132.7, 132.6, 128.7, 123.6, 123.2, 120.4 (20), 119.8, 1 18.9 (2C), 109.5, 109.4, 93.1 , 80.7, 80.6, 76.9, 76.8, 72.3, 68.2, 68.1 , 57.6 (2C), 44.6, 44.5, 29.2, 29.0, 25.6, 25.5; MS (ES+) m/z 363.8 (M+1).
EJEMPLO 4.20 Síntesis de 1 -(oxetan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzof1,2-b:5,4-b'1- difuran-3.3'-indon-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencenosulfonato de oxetan-2-ilmetilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-(oxetan-2-ilmeti -S.e-dihidroespirotbenzotl ^-b'.S^-b'ldifuran-a.a'-indoll^ I'HJ-ona (28%) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-6.95 (m, 4H), 6.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.80-4.62 (m, 2H), 4.52-4.30 (m, 4H), 4.08-3.76 (m, 2H), 2.91 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 177.8, 161.5, 161.0 (2C), 143.5, 143.4, 132.5, 132.4, 129.0, 128.9, 123.8, 123.7, 123.3, 121.0 (2C), 120.3, 119.3, 119.2, 110.3, 110.2, 92.9 (2C), 80.3 (2C), 79.8, 79.6, 72.5, 68.0, 57.3 (2C), 45.8 (2C), 28.8, 28.7, 25.0, 24.7; MS (ES+) m/z 349.8 (M+1 ).
EJEMPLO 4.21 Síntesis de 1'-r(1-etil-1 H-imidazol-5-il)metin-5.6-dihidroespirorbenzori .2- b:5.4-b,1difuran-3.3'-indon-2,(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de 5-(clorometil)-1-etil-1 H-imidazol-3-io para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-[(1-etil-I H-imidazol-S-i metill-S.B-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]-2'(1'H)-ona (57%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-6.95 (m, 4H), 6.41 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 1 H), 4.80-4.62 (m, 2H), 4.52-4.30 (m, 4H), 4.08-3.76 (m, 2H), 2.91 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 177.8, 161.5, 161.0 (2C), 143.5, 143.4, 132.5, 132.4, 129.0, 128.9, 123.8, 123.7, 123.3, 121.0 (20), 120.3, 1 19.3, 119.2, 110.3, 110.2, 92.9 (2C), 80.3 (2C), 79.8, 79.6, 72.5, 68.0, 57.3 (2C), 45.8 (2C), 28.8, 28.7, 25.0, 24.7; MS (ES+) m/z 349.8.
EJEMPLO 4.22 Síntesis de 3-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzori ,2-b:5,4-b' difuran-3,3'- indol1-1'(2'H)-¡nmetillbenzonitrilo A una solución de 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.97 g, 3.46 mmoles) en 2-butanona (25 ml_) se le agregó carbonato de cesio (3.39 g, 10.39 mmoles) y a-bromo-m-tolunitrilo (0.85 g, 4.33 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo-hexano (1 :5-1 :1), seguido por recristalización de acetato de etilo y éter dietílico para producir 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3Mndol]-1 2'H)-il)metil]benzon¡trilo (1.26 g, 92%) como un sólido incoloro; P. de f. 187-193 °C¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.61-7.58 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 2H), 5.11-4.70 (m, 4H), 4.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 162.0, 161.4, 141.5, 137.5, 132.6, 131.9, 131.6, 130.7, 129.9, 128.9, 124.3, 123.9, 120.2, 1 19.9, 118.7, 118.4, 1 13.1 , 93.4, 80.5, 72.5, 57.7, 43.4, 29.0; MS (ES+) m/z 394.8 (M+1 ).
EJEMPLO 4.23 Síntesis de 4-((2'-oxo-5,6-dihidro-2H-espirofbenzofurof6,5-b1furan-3,3'- indolin1-1'-il)metil)benzonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4.22, haciendo variaciones no criticas y usando 4-(bromometil)benzonitrilo para reemplazar el a-bromo-m-tolunitrilo, se obtuvo 4-((2'-oxo-5,6-dihidro-2H-espiro-[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-1'-il)metil)benzonitrilo (88%) como un sólido incoloro; P. de f. 69-71 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73-7.56 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1 H), 6.75-6.66 (m, 1 H), 6.47-6.38 (m, 2H), 4.99 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 4.54 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H); MS (ES+) m/z 395.0 (M+1).
EJEMPLO 4.24 Síntesis de 4'-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5.4-b'1difuran-3.3'- indolM '(2'- H -inmetillbifenil-2-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-bromometil-2-cianobifenilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 4'-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (81%) como un sólido incoloro; P. de f. 192-194 °C¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.58-7.39 (m, 6H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.04 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.42 (s, 1H), 5.12 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 161.9, 161.4, 144.8, 142.1 , 137.7, 133.9, 133.0, 132.8, 130.1 , 129.3, 128.9, 127.8, 124.0, 123.6, 120.2, 120.0, 119.0, 118.7, 111.1 , 109.3, 93.3, 80.7, 72.4, 57.8, 43.9, 29.1 ; MS (ES+) m/z 471.0 (M+1).
EJEMPLO 4.25 Síntesis de 1 ^S^-KbenciloxOmetoxnpropill-S.e-dihidroespiro- rbenzori^-biS^-b'ldifuran-S^'-indon^'d'Hj-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-(benciloximetoxi)propilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-{(2S)-2-[(benciloxi)metoxi]propil}-5,6-dihidroespiro-[benzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolj^ I'HJ-ona (61%) como un sólido incoloro; P. de f. 49-52 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.36-7.22 (m, 4H), 7.20-6.99 (m, 5H), 6.44 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.89-4.61 (m, 4H), 4.56-4.33 (m, 4H), 4.28-4.13 (m, 1 H), 3.96-3.70 (m, 2H), 3.03-2.70 (m, 2H), 1.29 (dd, J=6.1 , 3.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 178.1 , 161.6 (2), 143.0 (2), 137.6 (2), 132.7 (2), 128.7 (2), 128.5, 127.8 (2), 127.6 (2), 123.8 (2), 123.2 (2), 120.3 (2), 1 9.9 (2), 119.0, 109.6 (2), 93.2 (2), 93.0 (2), 80.7 (2), 72.4 (2), 71.5 (2), 69.5 (2), 57.6 (2), 46.2 (2), 29.0 (2), 18.3 (2); MS (ES+) m/z 479.9 (M+23).
EJEMPLO 4.26 Síntesis de 1'-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-5,6- dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 6-(bromometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]d¡oxina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-5,6-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'H^ona (86%) como un sólido incoloro; P. de f. 173-175 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=7.5, 7.02 Hz, 1 H), 6.86-6.80 (m, 4H), 6.49 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.09-2.92 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 161.9, 161.4, 143.8, 143.3, 142.3, 132.9, 129.1 , 128.8, 123.9, 123.4, 120.6, 120.4, 120.0, 1 19.1 , 117.7, 116.5, 109.5, 93.3, 80.8, 72.5, 64.45, 64.41 , 57.8, 43.7, 29.2; MS (ES+) m/z 428.0 (M+1).
EJEMPLO 4.27 Síntesis de 1 '-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-¡lmetil)-5,6-dihidroespirorbenzori .2- bzS^-b'ldifuran-S.S'-indon- t m-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(bromometil)-2,1,3-benzoxadiazol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'l-l)-ona (74%) como un sólido incoloro; P. de f. 169-171 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.49 (dd, J=9.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.28-7.14 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.14-4.97 (m, 2H), 4.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.57-4.35 (m, 2H), 3.04-2.82 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.9, 161.7, 161.2, 149.3, 148.9, 142.4, 141.8, 133.2, 132.7, 129.2, 124.2, 123.8, 120.9, 120.4, 119.4, 117.3, 113.5, 109.8, 93.0, 80.4, 72.6, 65.4, 57.4, 43.7, 28.8; MS (ES+) m/z 411.9 (M+1).
EJEMPLO 4.28 Síntesis de 1 '-(2,1.3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzori .2- biS^-bldifuran-S.S'-indon^'M'm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(bromometil)-2,1 ,3-benzotiad¡azol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrah¡dro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(2, 1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (74%) como un sólido incoloro; P. de f. 162-164 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.12-8.04 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.27-7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.88 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.04-2.82 (m, 2H)¡ 3C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.8, 161.7, 161.2, 154.7, 154.2, 142.5, 139.0, 132.6, 130.2, 129.2, 124.2, 123.7, 122.3, 120.9, 120.4, 1 19.6, 1 19.3, 109.9, 93.0, 80.3, 72.6, 57.5, 43.5, 28.8; MS (ES+) m/z 427.9 (M+ ).
EJEMPLO 4.29 Síntesis de 1 '-f(4-bencilmorfolin-2-il)metin-5,6-dihidroespiro[ben2ori .2- b:5.4-b1difuran-3.3,-indon-2'(rH -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-bencil-2-(clorornet¡l)morfina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (10%) como un sólido incoloro; P. de f. 65-70 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.00 (m, 9H), 6.49-6.39 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1 H), 4.69-4.49 (m, 3H), 3.93-3.42 (m, 7H), 3.02-2.54 (m, 4H), 2.22-2.00 (m, 2H); MS (ES+) m/z 469.1 (M+1).
EJEMPLO 4.30 Síntesis de 3-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzo-H .2-b:5,4-b'ldifuran-3,3'- indol1-1'(2'H)-il)metil1pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de ferbutilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3l3,-indol]-1'(2'H)-il)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (85%) como un sólido amarillo pálido: H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.30 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.2, 6.9 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.91 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.95-3.44 (m, 3H), 3.41-3.27 (m, 1 H), 3.24-3.13 (m, 1 H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1 H), 1.82-1.69 (m, 1 H), 1.46 (s, 9H), 0.93-0.85 (m, 1H); MS (ES+) m/z 485.3 (M+23).
EJEMPLO 4.31 Síntesis de (2S)-2-r(2,-oxo-516-dihidroespirorbenzof1.2-b:5.4-b'ldifuran- 3,3'-indon-1 '(2'H)-il)metillpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4.22, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(tosiloximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (Fuji, K., et al., J. Am. Chem. Soc. (1989), 1 11 (20)7921-5) para reemplazar el a-bromo-m-tolunitrilo, se obtuvo (2S)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b difuran-3,3^ndol]-1^2'H)-il)metil]pirrolidin-1-carboxilato de rer-butilo (80%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.37-7.25 (m, 2H), 7.20-7.00 (m, 2H), 6.54-6.41 (m, 2H), 4.96-4.88 (m, 1 H), 4.70-4.64 (m, 1 H), 4.534 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 4.527 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1 H), 3.99-3.85 (m, 1 H), 3.80-3.67 (m, 1 H), 3.49-3.22 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.10-1.77 (m, 4H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H); MS (ES+) m/z 485.1 (M+23).
EJEMPLO 4.32 Síntesis de 4-r(2'-oxo-516-dihidroespirorbenzori,2-b:514-b'1difuran-3,3'- indon-1 '(2'H)-il)metinpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de ferbutilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2'H)-il)-metil]piperid¡n-1-carboxilato de ter-butilo (99%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J=7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.42 (s, 1H), 4.91 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.54 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.72 (dd, J=14.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=14.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1 H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 2H); MS (ES+) m/z 499.2 (M+23).
EJEMPLO 4.33 Síntesis de 4'-cloro-1 '-(r5-ítrifluorometil)furan-2-inmetil)-5,6- dihidroespirorbenzon.2-b:5,4-b'1difuran-3.3'-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-2'(rH)-ona1 y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 4'-cloro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-^??]-2'(1?)-??3 (73%) como un sólido incoloro; P. de f.166-169 °C¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.11 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J=8.60 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 162.2, 162.0, 151.6, 143.1, 141.8 (q, J=43.0 Hz), 131.6, 130.0, 128.7, 124.6, 118.8 (q, J=267.1 Hz), 119.7, 118.4, 117.1, 112.7, 109.5, 107.2, 92.9, 77.1, 72.4, 58.2, 37.1, 28.9; MS (ES+) m/z 461.9 (M+1), 463.9 (M+1).
EJEMPLO 4.34 Síntesis de 4'-cloro-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-5.6- dihidroespirorbenzori ,2-b:5.4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 4'-cloro-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (80%) como un sólido incoloro; P. de f. 78-82 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32-7.09 (m, 1 H), 7.05-6.92 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.96 (dd, J=9.1 , 1.1 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.51 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 4.31-4.16 (m, 1 H), 4.00-3.59 (m, 1 H), 2.98 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 2.12-1.80 (m, 1 H), 1.76-1.61 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.0 (2), 162.1 (2), 162.0, 144.7, 131.1 (2), 129.8 (2), 128.7 (2), 123.9, 1 19.4 (2), 1 18.4 (2), 1 17.5 (2), 108.1 (2), 92.9, 77.5, 76.9 (2), 72.3, 68.2 (2), 58.1 (2), 44.9 (2), 29.1 (2), 29.0 (2), 25.6 (2); MS (ES+) m/z 397.9 (M+1), 399.9 (M+1).
EJEMPLO 4.35 Síntesis de 4,-bromo-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5.6- dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b1difuran-3,3'-¡ndon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-bromo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 4'-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol^ riHJ-ona (75%) como un sólido incoloro; P. de f. 137-141 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (diasterómeros) d 7.30-7.10 (m, 3H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.88 (d, J=9.63 Hz, 1 H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.46 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.85-3.52 (m, 4H), 2.93 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.01-1.67 (m, 3H), 1.64-1.49 (m, 1H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5 (2), 162.2, 161.8, 145.7, 130.9, 130.2 (2), 126.6, 119.9 (2), 119.0 (2), 118.9 (2), 118.1 , 92.5, 77.5, 76.3, 76.1 , 72.5, 67.7 (2), 65.4, 58.7, 44.5, 29.0 (2), 28.7, 25.5; MS (ES+) m/z 443.9 (M+1), 445.9 ( +1).
EJEMPLO 4.36 Síntesis de 1 '-( 3-metilbutil)-2.3-dihidroespirorfuror2,3-qiri Albenzodioxin- 8,3' -indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-2'(1 'l-l)-ona, y 1-bromo-3-metilbutano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-(3-metilbutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (64%) como un sólido incoloro; P. de f. 134-137 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.03 (ddd, J=7.4, 7.4, 0.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1 H), 3.73-3.63 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.3 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 155.4, 144.6, 142.5, 138.3, 132.8, 128.9, 124.0, 123.2, 121.3, 111.6, 108.6, 99.4, 80.2, 64.6, 64.0, 58.1 , 38.9, 36.3, 26.2, 22.7, 22.6; MS (ES+) m/z 366.3 (M+1); Anal. cale, para C22H23NO4: C, 72.31 ; H, 6.34; N, 3.83; encontrado: C, 72.21 ; H, 6.31 ; N, 3.55.
EJEMPLO 4.37 Síntesis de 1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3-ql- G1.4lbenzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona, y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-(tetrahidro-2H-piran^-ilmeti ^.S-dihidroespirolfuroP.S-glll ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'H)-ona (95%) como un sólido incoloro; P. de f. 129-131 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (ddd, J=7.9, 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=7.4, 7.4, 1.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.74 (dd, J=13.8, 7.7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J=13.8, 7.1 Hz, 1 H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1 H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.4, 144.7, 142.8, 138.4, 132.5, 128.9, 124.2, 123.4, 121.1 , 11 1.5, 108.7, 99.5, 80.4, 67.6, 67.5, 64.6, 64.0, 58.1 , 46.2, 34.0, 30.93, 30.86; MS (ES+) m/z 394.2 (M+1); Anal. Cale, para C23H23NO5: C, 70.21 ; H, 5.89; N, 3.56; encontrado: C, 70.15; H, 5.92; N, 3.20.
EJEMPLO 4.38 Síntesis de 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3-q1- G1.41benzodioxin-8.3'-indol1-2'(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (45%) como un sólido incoloro; P. de f. 158-166 °C (hexano); H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1 H), 6.24 (s, 0.5H), 6.22 (s, 0.5H), 4.89 (d, J=9.0 Hz, 0.5H), 4.88 (d, J=9.0 Hz, 0.5H), 4.64 (d, J=9.0 Hz, 0.5H), 4.63 (d, J=9.0 Hz, 0.5H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1 H), 1.68-1.31 (m, 5H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 177.89, 177.80, 155.30, 155.27, 144.61 , 143.25, 143.1 1 , 138.34, 132.46, 132.35, 128.78, 128.73, 123.66, 123.64, 123.19, 123.17, 121.51 , 121.45, 1 1 1.76, 1 11.62, 109.90, 109.77, 99.41 , 99.36, 80.14, 75.75, 75.58, 68.57, 68.53, 64.63, 64.02, 58.08, 58.04, 45.83, 45.77, 29.70, 29.57, 25.88, 23.13; MS (ES+) m/z 394.2 (M+1 ); Anal. Cale, para C23H23NO5: C, 70.21 ; H, 5.89; N, 3.56; encontrado: C, 70.03; H, 5.97; N, 3.17.
EJEMPLO 4.39 Síntesis de 1'-f(5-cloro-1-metii-1H-imidazol-2-il)metin-2,3- dih¡droespirorfuror2.3-qin,4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona ^ O.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1,H)-ona, y clorhidrato de 5-cloro-2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (94%) como un sólido incoloro; P. de f. 91-95 °C (diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=7.4, 7.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.50 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.12 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.93 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.87 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.59 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 155.4, 144.8, 141.9, 141.7, 138.5, 131.6, 129.3, 124.8, 124.0, 123.8, 120.7, 119.5, 111.5, 110.7, 99.6, 80.3, 64.6, 64.0, 58.1 , 38.2, 31.0; MS (ES+) m/z 426.2 (M+1), 424.2 (M+1).
EJEMPLO 4.40 Síntesis de clorhidrato de 1 '-f(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metin-2, 3- dihidroespirorfuror2,3-giri.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.28, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2, 3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 1 -metil-1 ,-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona, se obtuvo clorhidrato de 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'l-l)-ona (82%) como un sólido incoloro: 207-208 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.80 (s, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=7.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=7.5, 7.2 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.30 (s, 2H), 4.83 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 154.8, 144.2, 141.8, 141.7, 137.9, 132.1 , 128.6, 123.6, 123.5, 121.0, 120.9, 118.0, 111.9, 109.8, 98.6, 79.9, 64.2, 63.6, 57.3, 35.8, 31.9; MS (ES+) m/z 426.2 (M+1), 424.2 (M+1); Anal. cale, para C22H18CIN3O4HCI.H2O: C, 55.24; H, 4.43; N, 8.78; encontrado: C, 55.51 ; H, 4.18; N, 8.58.
EJEMPLO 4.41 Síntesis de 1 '-(piridin-2-ilmetil)-2.3-dihidroespiroffurof2,3-glM .41- benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^O'HJ-ona, y bromhidrato de 2-(bromomet¡l)piridina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (80%) como un sólido incoloro; P. de f. 208-209 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.28-7.15 (m, 4H), 7.02 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.21 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.6, 155.3, 149.6, 144.6, 142.2, 138.3, 137.1 , 132.2, 128.9, 123.8, 123.5, 122.8, 121.6, 121.1 , 111.8, 109.6, 99.4, 80.2, 64.5, 63.9, 58.2, 46.1 ; MS (ES+) m/z 387.2 (M+1).
EJEMPLO 4.42 Síntesis de clorhidrato de 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qiri,4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.28, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(pirid¡n-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzo-dioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 1-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dih¡dro-1H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona, se obtuvo clorhidrato de 1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiroífuro^.S-glIl.^benzodioxin-e.S'-indoll^ I'HJ-ona (89%) como un polvo amarillo pálido; P. de f. 206-208 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (dd, J=4.8, 0.9 Hz, 1 H), 8.13 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.26 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (s, 1 H), 5.24 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 4.83 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.0, 154.7, 153.5, 146.2, 144.2, 142.2, 141.2, 137.8, 131.9, 128.8, 124.2, 123.6, 123.23, 123.21 , 121.2, 111.7, 109.3, 98.7, 79.5, 64.2, 63.6, 57.3, 43.3; MS (ES+) m/z 387.2 (M+1); Anal. cale, para C23H1aN2O4.HCI-O.3H2O: C, 64.42; H, 4.62; N, 6.53; encontrado: C, 64.72; H, 4.55; N, 6.13.
EJEMPLO 4.43 Síntesis de 1 '-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-2,3-dihidroespiroffurof2.3- qin .4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (69%) como un sólido incoloro; P. de f. 173-175 °C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.49 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.99- 3.67 (m, 4H), 2.09-1.66 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 178.1 , 177.9, 155.3, 144.6, 143.0, 142.9, 138.4, 132.4, 132.3, 128.9, 128.8, 123.8, 123.7, 123.3, 121.4, 121.3, 111.7, 111.6, 109.8, 109.5, 99.4, 80.3, 80.2, 77.1 , 76.8, 68.35, 68.31 , 64.6, 64.0, 58.09, 58.06, 44.7, 29.4, 29.0, 25.9, 25.7; MS (ES+) m/z 380.2 (M+1).
EJEMPLO 4.44 Síntesis de 1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-2,3-dihidroespirorfuror213- Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin- 8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)- (tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H- pirano, se obtuvo 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (55%) como un sólido incoloro; P. def.174-176 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.32-7.25 (m, 1H), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.99-3.67 (m, 4H), 2.09-1.82 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 178.1, 177.9, 155.3, 144.6, 143.0, 142.9, 138.4, 132.4, 132.3, 128.9, 128.8, 123.8, 123.7, 123.3, 121.4, 121.3, 111.7, 111.6, 109.8, 109.5, 99.4, 80.29, 80.26, 77.1, 76.8, 68.4, 68.3, 64.6, 64.0, 58.10, 58.08, 44.7,29.4,29.1,25.9,25.7; MS (ES+) m/z 380.2 (M+1).
EJEMPLO 4.45 Síntesis de 1'-(1,4-dioxan-2-ilmetin-2,3-dihidroespirorfuror2,3-g1- G1.41benzodioxin-8 r-indoll-2'(1 'H)-ona Una mezcla de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.30 g, 1.03 mmoles), 2-(yodometil)-1,4-dioxano (0.31 g, 1.35 mmoles) y carbonato de cesio (0.52 g, 1.58 mmoles) en 2-butanona (7 ml_), se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 h. Una vez fría, la reacción se diluyó con acetato de etilo y la suspensión se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con diclorometano/éter dietílico (14:1), para producir 1'-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro-[furo^.S-gJtl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^' 'HJ-ona como una mezcla inseparable con lactama sin reaccionar (0.36 g). Una mezcla de este material, bromuro de bencilo (0.12 ml_, 1.00 mmoles) y carbonato de cesio (0.50 g, 1.55 mmoles) en 2-butanona (7 ml_), se agitó entonces a reflujo bajo nitrógeno durante 15 h. Se le hizo el tratamiento que se describe arriba y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con hexano/acetato de etilo (2:1 , y se aumentó a 1 :1), para producir 1 '-(1 ,4-d¡oxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.24 g, 58%) como un sólido incoloro, junto con 1'-bencil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.09 g, 24%) como un sólido incoloro.
Caracterización para 1-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro- [furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona: P. de f. 160-165 °C (hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.24 (s, 0.5H), 6.21 (s, 0.5H), 4.88 (d, J=8.9 Hz, 0.5 Hz), 4.87 (d, J=8.9 Hz, 0.5H), 4.64 (d, J=8.9 Hz, 0.5H), 4.63 (d, J=8.9 Hz, 0.5H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.99-3.78 (m, 4H), 3.76-3.55 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 177.9, 177.8, 156.3, 155.3, 144.71 , 144.69, 142.72, 142.66, 138.42, 138.39, 132.4, 132.3, 128.91 , 128.85, 123.9, 123.8, 123.5, 121.3, 121.1 , 11 1.7, 11 1.6, 109.6, 109.4, 99.49, 99.46, 80.2, 80.0, 73.32, 73.29, 69.4, 69.2, 66.8, 66.7, 66.52, 66.48, 64.6, 64.0, 58.1 , 58.0, 41.85, 41.76; MS (ES+) m/z 396.2 (M+1).
EJEMPLO 4.46 Síntesis de 1 ,-(3,4-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3-gl- ri.4lbenzodioxin-8¿'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-onaI y bromuro de 3,4-dimetoxibencilo (Oguri, T., et al., Chem. Pharm. Bull. (1977), 25:2287-91 ) para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1 '-(3,4-dimetoxibenc¡l)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (100%) como un sólido incoloro; P. de f. 209-211 °C (hexano/éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.92-6.80 (m, 4H), 6.51 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.09 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDC ) d 177.7, 155.3, 149.5, 148.8, 144.7, 142.2, 138.4, 132.4, 128.9, 128.4, 124.0, 123.5, 121.3, 120.0, 111.5, 111.2, 110.5, 109.5, 99.6, 80.1 , 64.6, 64.0, 58.2, 56.02, 55.99, 44.1 ; MS (ES+) m/z 446.0 (M+1).
EJEMPLO 4.47 Síntesis de 1'-(3,5-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespiroffuror2.3- qiri^1benzodioxin-8.3 ndol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona, y bromuro de 3,5-dimetoxibencilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-(3,5-dimetox¡bencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (97%) como un sólido incoloro; P. de f. 192-195 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.15 (m, 2H), 7.02 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.47 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.37 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.04 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.76 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 161.3, 155.4, 144.7, 142.2, 138.5, 138.2, 132.3, 129.0, 123.9, 123.5, 121.2, 11 1.6, 109.5, 105.4, 99.8, 99.6, 80.2, 64.6, 64.0, 58.2, 55.5, 44.3; MS (ES+) m/z 446.0 (M+1 ).
EJEMPLO 4.48 Síntesis de 1'-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2.3- dihidroespiroffuror2,3-giri .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 6-(bromometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxina (Capilla, A. S. et al., Tetrahedron, (2001 ), 57:8297-304) para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-(2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil^.S-dihidroespirotfuro^.S-glfl ^l-benzodioxin-e.S'-indol^ I 'HJ-ona (100%) como un sólido incoloro; P. de f. 120-123 °C (hexano/éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20 (ddd, J=7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J=7.5, 7.4, 0.7 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 4H), 6.50 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.93 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.92 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.23 (s, 4H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 155.4, 144.7, 143.8, 143.3, 142.3, 138.4, 132.4, 129.0, 128.9, 123.9, 123.4, 121.2, 120.5, 117.8, 116.5, 111.8, 109.5, 99.5, 80.4, 64.6, 64.44, 64.41 , 64.0, 58.2, 43.8; MS (ES+) m/z 444.0 (M+1).
EJEMPLO 4.49 Síntesis de R)-1'-ir5-(trifluorometil)furan-2-inmetil>-2,3- dihidroespiroffuroí2.3-q1f1.41-benzodioxin-8.3,-indon-2'(1'H -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-(2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ^jbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'HJ-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar el 2-(bromometil)- tetrah¡dro-2H-p¡rano, se obtuvo (R)-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (92%) como un sólido incoloro; P. de f. 64-68 °C (metanol/agua); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J=7.8, 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.5, 7.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.76-6.72 (m, 1 H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1H), 5.06 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.89 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.3, 152.2, 144.8, 141.8 (q, J=43.0 Hz), 141.5, 138.5, 132.2, 129.1 , 124.2, 123.9, 120.9, 118.9 (d, J=267 Hz), 112.8 (d, J=2.8 Hz), 111.6, 109.3, 109.0, 99.5, 80.1 , 64.6, 64.0, 58.1 , 37.1; MS (ES+) m/z 443.9 (M+1).
EJEMPLO 4.50 Síntesis de (S)-1 f5-(trifluorometil)furan-2-inmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2,3-q1H,41benzodiox¡n-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando (S)-(2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]- benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(rH)-ona, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo (S)-r-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (95%) como un sólido incoloro; P. de f. 53-56 °C (metanol/agua); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=2.1 , 0.9 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.38 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.06 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.89 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.3, 152.2, 144.8, 141.8 (q, J=43.0 Hz), 141.5, 138.5, 132.2, 129.1 , 124.2, 123.9, 120.9, 1 18.9 (q, J=267 Hz), 112.8 (q, J=2.8 Hz), 1 11.6, 109.3, 109.0, 99.5, 80.1 , 64.6, 64.0, 58.1 , 37.1 ; MS (ES+) m/z 443.9 (M+1).
EJEMPLO 4.51 Síntesis de (S)-1 '-(piridin-2-ilmetin-2.3-dihidroespirorfuror2.3-q1- G1 ,4lbenzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo (S)-1 '-(p¡ndin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (95%) como un sólido incoloro; P. de f. 144-146 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (dd, J=5.1 , 0.6 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J=7.8, 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.03 (ddd, J=7.5, 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.26 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.15-4.1 1 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 155.4, 155.3, 148.6, 144.8, 142.0, 138.4, 138.2, 132.2, 129.0, 124.0, 123.7, 123.3, 122.3, 121.1 , 11 1.8, 109.7, 99.5, 80.3, 64.6, 64.0, 58.2, 45.5; MS (ES+) m/z 387.0 (M+1).
EJEMPLO 4.52 Síntesis de 1 '-(piridin-2-ilmetil)-6J-dihidroespirorbenzori ,2-b:4,5-b'1- difuran-3,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 6,7-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:4,5-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1,H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-(piridin-2-ilmeti -e.y-dihidroespirolbenzoIl ^-b^.S-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (67%) como un sólido incoloro; P. de f. 198-200 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.8, 7.5 Hz, 1 H), 7.32-7.15 (m, 4H), 7.02 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.27 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.49 (td, J=8.7, 0.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J=8.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 155.3, 155.2, 154.9, 148.6, 142.1 , 138.3, 132.1 , 129.1, 128.9, 127.6, 124.0, 123.7, 123.3, 122.3, 109.7, 107.2, 104.0, 80.1, 71.8, 58.6, 45.5, 30.4; MS (ES+) m/z 370.9 (M+1).
EJEMPLO 4.53 Síntesis de 1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-6,7-dihidro-5H-espiro- rfuror3,2-q1cromen-3,3 ndon-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no criticas y usando 6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-espiro-[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (57%) como un sólido blanquecino; P. de f. 151-156 °C (éter dietílico); H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.16-7.02 (m, 3H), 6.40 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.89 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.644, 4.640 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 1 H), 4.11 (dd, J=5.4, 4.8 Hz, 2H), 3.99-3.69 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 5H), 1.79-1.67 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 178.3, 178.2, 160.2, 156.3, 143.0, 132.8, 132.7, 128.8, 128.7, 123.88, 123.86, 123.82, 123.76, 123.3, 121.1 , 121.0, 115.24, 115.20, 109.7, 109.5, 98.9, 80.43, 80.40, 77.1 , 77.0, 68.4, 68.3, 66.7, 57.8, 57.7, 44.8, 44.7, 29.4, 29.1 , 25.8, 25.7, 24.8, 24.7, 22.4; MS (ES+) m/z 378.1 (M+1).
EJEMPLO 4.54 Síntesis de 1 r5-(trifluorometil)furan-2-inmetil)-3,4-dihidro-2H- espiro[furof2.3-hU1.51benzodioxepin-9.3'-indoll-2'(1 'l-Q-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h]-[1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar el 2-(bromometil)-tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h][1l5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1,H)-ona (97%) como un sólido incoloro; P. de f. 162-164 °C (agua/metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J=7.8, 7.8, 1.2 Hz, 1 ?), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1?), 7.07 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 ?), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1 ?), 6.76-6.73 (m, 1 H), 6.60 (s, 1H), 6.39 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.07 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.29-4.21 (m, 1 H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 1 H), 2.23-2.00 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1 , 156.8, 153.2, 152.1 (q, J=1.3 Hz), 146.4, 141.8 (q, J=42.9 Hz), 141.4, 132.1 , 129.1 , 124.2, 124.0, 122.9, 118.9 (q, J=267 Hz), 116.1 , 112.8 (q, J=2.7 Hz), 109.4, 109.0, 103.6, 80.4, 70.91 , 70.90, 58.0, 37.1 , 32.3; MS (ES+) m/z 457.9 (M+1).
EJEMPLO 4.55 Síntesis de 1'-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiroffuror2,3-h1- G1.51benzodioxepin-9,3'-indol1-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3- h][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6- dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H- pirano, se obtuvo 1'-(pir¡din-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h]- [1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona (90%) como un sólido incoloro; P. de f. 122-123 °C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.31-7.15 (m, 4H), 7.03 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.24 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.28-4.20 (m, 1 H), 4.14-4.05 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1 H), 2.22-2.02 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 156.8, 155.4, 153.1 , 149.1 , 146.3, 142.1 , 137.7, 132.2, 129.0, 124.0, 123.7, 123.1 , 123.0, 121.9, 116.2, 109.6, 103.6, 80.5, 70.87, 70.85, 58.1 , 45.9, 32.2; MS (ES+) m/z 401.0 (M+1).
EJEMPLO 4.56 Síntesis de 2-metil-1 '-(3-metilbutil)espirorfuror2,3-flí1.31benzotiazol-7.3'- indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 1-bromo-3-metilbutano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 2-metil-1'-(3-metilbutil)espiro-[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (71%) como un sólido incoloro; P. de f. 137-138 °C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 7.03-6.92 (m, 3H), 5.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.93-1.61 (m, 3H), 1.06-1.00 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.8, 169.3, 160.4, 149.4, 142.8, 132.9, 129.1 , 128.7, 123.6, 122.8, 122.2, 120.4, 108.6, 108.4, 81.1 , 58.2, 39.2, 36.1 , 26.0, 23.0, 22.5, 20.3; MS (ES+) m/z 378.5 (M+1).
EJEMPLO 4.57 Síntesis de 2-metil-1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espirorfurof2,3-f|- G1 ,31benzotiazol-7.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no criticas y usando 2-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2"(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona, y 4-(bromometil)tetrahidropirano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 2-metil-1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]- 2'(1'H)-ona (44%) como un sólido incoloro; P. de f. 186-187 °C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66-7.60 (m, 1 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.13-7.07 (m, 1 H), 7.06-6.91 (m, 3H), 5.04-4.97 (m, 1 H), 4.78-4.72 (m, 1 H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 1 H), 2.07-1.95 (m, 1-H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 169.3, 160.6, 149.2, 143.1, 132.7, 129.1 , 128.7, 123.7, 123.0, 122.3, 119.9, 108.7, 108.5, 81.5, 67.9, 62.4, 58.1, 46.6, 34.3, 30.9, 20.2, 14.6; MS (ES+) m/z 407.0 (M+1).
EJEMPLO 4.58 Síntesis de 2-metil-1 ,-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡nespirorfuror2.3-f1- ri.SIbenzoxazol-Z.S'-indon^M'Hl-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 2-metil-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-f]- [1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (52%) como un sólido incoloro; P. de f. 188-190 °C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.30 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.00-5.93 (m, 1 H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.42-4.26 (m, 1 H), 4.05-3.75 (m, 4H), 2.35-2.33 (m, 3H) 2.09-1.79 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.6, 175.3, 164.4, 164.3, 151.2, 151.1, 146.2, 146.1 , 144.9, 144.6, 138.7, 138.6, 130.5, 130.4, 129.6, 124.6, 124.4, 123.0 (2C), 114.0, 113.9, 111.8, 111.6, 110.6, 110.5, 110.3, 109.8, 88.7, 88.4, 76.1 , 76.0, 68.5, 68.3, 44.7, 44.4, 29.8, 28.9, 26.2, 25.7, 14.7, 14.6; MS (ES+) m/z 414.9 (M+39).
EJEMPLO 4.59 Síntesis de 1 -metí 1-1 '-r(2R)-totrahidrofuran-2-ilmetil1-1 H-espiroffuror3,2- qlM ,41benzoxazin-8,3 ndon-2.2'(1 'H-3H -diona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-metil-1H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2,2'(1 'H,3H)-diona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H- pirano, se obtuvo 1-met¡l-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]-1H-esp¡ro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxaz¡n-8,3'-indol]-2,2*(rH,3H)-diona (69%) como un sólido blanquecino; P. de f. 79-81 °C (éter dietílico); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16- 7.04 (m, 3H), 6.63-6.62 (m, 1 H), 6.39-6.32 (m, 1 H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1 H), 4.54 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 1 H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7 (2C), 163.9 (2C), 157.4, 157.3, 146.9 (2C), 143.1 , 142.6, 132.2, 131.9, 129.2, 129.1 , 124.4 (2C), 123.8 (2C), 123.5, 123.1 , 122.8, 109.8, 109.7, 109.6, 100.1 (2C), 80.8, 80.6, 76.9, 76.2, 68.4, 68.2, 67.7, 58.1 (2C), 44.9, 44.6, 29.3, 29.1 , 28.5, 28.4, 25.7 (2C); MS (ES+) m/z 429.1 (M+23), 407.1 (M+1).
EJEMPLO 4.60 Síntesis de 1 -metil-1 '-í(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetinespirorfuro[312-f1- G1 ,3^6????3???-7.3·-?G^?11-2,2'(1 H.1 'H)-diona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,3]benzoxazol-7,3'- indoll^^ I'H.I'HJ-diona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'l-l)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-metil-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]esp¡ro[furo[3,2-g]-[1.Slbenzoxazol-Y.S'-indol^^ I H.I'HJ-diona (32%) como un sólido incoloro; P. de f. >250 °C (tolueno/hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.29 (m, 1 H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 6.40-6.28 (m, 1 H), 4.99-4.92 (m, 1 H), 4.75-4.67 (m, 1 H), 4.36-4.25 (m, 1 H), 4.01-3.67 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.14-1.85 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 157.0, 156.9, 155.0, 143.5 (2C), 143.1 , 142.6, 132.2, 131.9, 129.3, 129.2, 126.2, 124.1 , 123.8, 123.6, 109.8, 109.8, 103.1 , 103.0, 94.7 (2C), 80.5, 80.4, 77.1 , 76.3, 68.4, 68.2, 58.2 (2C), 45.0, 44.7, 29.3, 29.2, 28.3, 28.2, 25.7; MS (ES+) m/z 393.0 (M+1).
EJEMPLO 4.61 Síntesis de 6-metoxi-5-metil-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetir|espiror 1 - benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxi-5-metilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, y 4-met¡lbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 6-metoxi-5-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (72%) como un sólido incoloro; P. de f. 151-153 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.15-6.98 (m, 3H), 6.48 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.90 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 4.32-4.21 (m, 1 H), 3.99-3.61 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.10-1.63 (m, 4H), 1.99 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3 (2), 160.3, 159.1 , 142.9 (2), 132.6 (2), 128.7 (2), 124.2 (2), 123.7 (2), 119.5 (2), 1 19.2 (2), 109.5 (2), 93.7, 80.4 (2), 77.0 (2), 68.2 (2), 57.9, 55.5, 44.6 (2), 29.1 (2), 25.6 (2), 15.9 (2); MS (ES+) m/z 366.3 (M+1 ).
EJEMPLO 4.62 Síntesis de 6-metoxi-5-metil-1'-(piridin-2-ilmetil)espirori-benzofuran-3,3'- indon- 'd'm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 6-metoxi-5-metil-r-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (82%) como un sólido incoloro; P. de f. 142-144 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1 H), 7.28-7.11 (m, 4H), 7.00 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, H), 6.50 (s, 2H), 5.09 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 160.3, 159.2, 155.7, 149.5, 142.5, 142.2, 137.1 , 132.6, 128.7, 124.3, 123.8, 123.5, 122.8, 121.7, 119.5, 119.2, 109.5, 93.8, 80.3, 58.0, 46.1 , 22.6, 16.0; MS (ES+) m/z 373.3 (M+1).
EJEMPLO 4.63 Síntesis de 6-metoxi-5-metil-1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmeti0espiroH · benzofuran-a.a'-indon^'CI'Hl-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona, se obtuvo 6-metoxi-5-metil-1'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran- 3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (68%) como un sólido incoloro; P. de f. 180-182 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.13-6.97 (m, 3H), 6.47 (s, 1 H), 6.43 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=8.9, 3.3 Hz, 1 H), 4.02-3.59 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.43-3.31 (m, 1 H), 1.99 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 1 H), 1.71-1.26 (m, 5H); S (ES+) m/z 380.4 (M+1).
EJEMPLO 4.64 Síntesis de 5-fluoro-6-metoxi-1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espirof 1 - benzofuran-3,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-fluoro-6-metoxiesp¡ro[1-benzofuran-3,3'- ¡ndol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 5-fluoro-6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (99%) como un sólido incoloro; P. de f. 131 -133 °C; 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.31-7.24 (m, 1 H), 7.13-6.98 (m, 3H), 6.61-6.55 (m, 1 H), 6.47-6.39 (m, 1 H), 4.96-4.89 (m, 1 H), 4.71-4.63 (m, 1 H), 4.00-3.76 (m, 5H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1 H), 1.91-1.79 (m, 1 H), 1.70-1.27 (m, 5H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 177.4, 157.10, 157.08, 157.05, 157.03, 149.2, 149.0, 148.8, 146.1 , 143.2, 143.0, 131.9, 131.8, 128.9, 128.8, 123.52, 123.50, 123.18, 123.15, 119.4, 119.3, 1 19.2, 1 10.6, 110.5, 1 10.3, 1 10.2, 109.9, 109.8, 96.2, 80.4, 75.6, 75.4, 68.4, 68.3, 57.96, 57.95, 57.92, 56.4, 45.7, 45.6, 29.5, 29.4, 25.7, 23.0; MS (ES+) m/z 384.2 (M+1 ).
EJEMPLO 4.65 Síntesis de 5-fluoro-6-metoxi-1'-(piridin-2-ilmetil)espirori-benzofuran- 3,3'-indol1-2'M'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'l-l)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 5-fluoro-6-metoxi-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (77%) como un sólido incoloro; P. de f. 142-144 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59-8.53 (m, 1 H), 7.65 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.28-7.10 (m, 4H), 7.01 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.20 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.03-4.90 (m, 2H), 4.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 157.2 (d), 155.4, 149.6, 149.3, 149.1 , 149.0, 146.1 , 142.1 , 137.1 , 131.8, 129.0, 123.8, 123.6, 122.8, 121.6, 119.0 (d), 110.7, 110.4, 109.6, 96.3, 80.5, 58.1 , 56.4, 46.0; MS (ES+) m/z 377.2 (M+1).
EJEMPLO 4.66 Síntesis de 5-fluoro-6-metoxi-1 '-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡nespirori - benzofuran-3.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 5-fluoro-6-metoxi-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (42%) como un sólido incoloro; P. de f. 106-116 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.49-6.40 (m, 1H), 4.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.98-3.64 (m, 7H), 2.09-1.80 (m, 3H), 1.76-1.61 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 177.5, 157.1 , 149.3, 149.1 , 148.9, 146.1 , 142.8, 131.9, 131.7, 129.0, 128.9, 123.7, 123.6, 123.3, 119.3, 119.2, 110.6, 110.5, 110.3, 110.2, 109.8, 109.6, 96.3, 80.6, 76.7, 68.2, 68.1 , 58.0, 56.4, 44.6, 29.2, 29.0, 25.7, 25.5; MS (ES+) m/z 370.2 (M+1).
EJEMPLO 4.67 Síntesis de 1 '-bencil-5-fluoro-6-metoxiespirof1 -benzofuran-3,3'-indon- 2'(1'H -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona, y bromuro de bencilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1-bencil-5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (86%) como un sólido incoloro; P. de f. 160-162 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.26 (m, 5H), 7.20 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1 H), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 182.3, 173.3, 166.3, 165.6, 147.9, 137.5, 133.7, 128.5, 128.0, 126.1 , 124.9, 124.6, 114.2, 97.5, 84.9, 77.3, 62.0, 47.6, 33.5; MS (ES+) m/z 376.0 (M+1).
EJEMPLO 4.68 Síntesis de 6-metoxi-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetinespiron¦ benzofuran-3.3'-indol1-2'H'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-^??]-2'(1?)-??3, y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 6-metoxi-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 ?)-(54%) como un líquido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.16-6.99 (m, 3H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.00-3.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.10-1.66 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diasterómeros) d 178.0, 177.9, 162.0, 161.4, 142.9, 142.8, 132.4, 132.3, 128.7, 128.6, 123.6, 123.5 (2C), 123.4, 123.2, 121.0, 120.9, 109.6, 109.3, 107.4 (2C), 96.5, 80.5, 80.4, 76.8, 76.7, 68.2, 68.1 , 57.5, 55.5, 44.5 (2C), 29.2, 28.9, 25.6, 25.5; MS (ES+) m/z 352.1 (M+1).
EJEMPLO 4.69 Síntesis de 6-bromo-1'-í(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetinespirof1- benzofuran-3,3,-indon-2,f1'H)-ona A una solución agitada de 6-bromoespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (1.3 g, 4.3 mmoles) en 2-butanona (40.0 ml_) se le agregó carbonato de cesio (4.2 g, 12.9 mmoles) y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo (1.4 g, 5.4 mmoles). La reacción se puso a reflujo durante 16 h, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo al 25% en hexano para producir 6-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (1.75 g, 100%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z 400.0 (M+1), 402.0 (M+1 ).
EJEMPLO 4.70 Síntesis de 1-fr5-(trifluorometil)furan-2-¡nmetil>-2.3.6.7- tetrah¡droespirorfuror3,2-g1cromen-5,3,-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona, acetona para reemplazar la butanona, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar el 2-(bromometil)-tetrahidro-2H-pirano, se obtuvo 1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2, 3,6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona (43%) como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-6.93 (m, 4H), 6.76-6.70 (m, 1 H), 6.38 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.21 (s, 1H), 4.98 (ABq, 2H), 4.80-4.69 (m, 1 H), 4.45 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 2.92 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.3, 160.6, 155.5, 152.2, 152.1 , 141.8, 141.6, 141.3, 135.2, 128.3, 124.1 , 123.5, 123.5, 120.6, 120.4, 117.0, 112.6 (2C), 112.5 (2C), 112.1, 109.1 , 108.6, 98.6, 71.8, 62.0, 47.8, 36.7, 32.4, 28.8; MS (ES+) m/z 441.7 (M+1).
EJEMPLO 4.71 Síntesis de 1 '-r4-(metilsulfanil)bencin-5,6-dihidroespirorbenzoM ,2-b:5,4- b'ldifuran-S.S'-indoll^'d'Hl-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4.22, haciendo variaciones no críticas y usando (4-(bromometil)fenil)(metil)sulfano para reemplazar el a-bromo-m-tolunitrilo, se obtuvo 1'-[4(metilsulfanil)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (61%) como un sólido incoloro: MS (ES+) m/z: 416.2 (M+1 ).
EJEMPLO 4.72 Síntesis de 1 '-(r(2S)-5-oxopirrolidin-2-inmetil>espírorfurof2,3-fin ,31- benzodioxol-7.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-3-bromometil-2-pirrolidinona para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro^enzoll^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^' I'HJ-ona, se obtuvo 1'-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}esp¡ro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (47%) como un sólido incoloro; P. de f. 121-130 °C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.34 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 4H), 6.48 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J=1.4 Hz, 2H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.64 (dd, J=9.3, 3.8 Hz, 1 H), 4.13-4.06 (m, 1 H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.43-2.18 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 1 H)¡ 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 177.9, 177.4, 177.3, 154.7, 154.6, 147.5, 147.4, 141.2, 140.8, 140.8 136.0, 130.8, 130.6, 127.3 127.2, 127.0, 126.3, 123.4, 122.0, 121.9, 121.9 118.0, 117.8, 107.4, 101.1 , 100.0, 99.9, 91.3, 91.3, 78.8, 78.7, 56.8 (2C), 51.4, 51.2, 43.2 (2C), 27.6, 22.6, 18.6; S (ES+) m/z 401.2 (M+23), 379.2 (M+1).
EJEMPLO 4.73 Síntesis de '-oxoespirorfurore.S-firi .Slbenzodioxol^.S'-indoll-l '(2?)- iPacetonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando cloroacetonitrilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo (2'-oxoespiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-1'(2'H)-il)acetonitrilo (61 %) como un sólido incoloro; P. de f. 170-172 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.38 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (dt, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.89 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.94 (ABq, J=17.9 Hz, 2H), 4.73 (ABq, J=9.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 155.8, 148.9, 142.232, 141.0, 131.9, 129.4, 124.3, 124.3, 119.8, 116.0, 109.7, 103.5, 101.9, 93.8, 80.1 , 57.8, 28.8; S (ES+) m/z 321.3 (M+1).
EJEMPLO 4.74 Síntesis de 7'-(trifluorometil)-1'-(f5-ftrifiuorometil)-2-furinmetil>- espirorfuror2,3-firi ,31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-bromometil-2-(trifluorometil)furano para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 7'-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f][1.Sjbenzodioxol-T.S'-indoll^ I 'H)-ona para reemplazar la 5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 ?)-ona, se obtuvo 7'-(trifluorometil)-1 '-{[5-(trifluorometil)-2-furil]metil}-espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (43%) como un sólido incoloro; P. de f. 95-98 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.23 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (d, J=3.0 Hz, 2H), 5.23 (ABq, 2H), 4.78 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.6, 156.0, 152.2, 149.3, 142.7, 141.4 (q), 139.1 , 135.1 , 127.9, 127.0 (m), 122.9 (d), 121.1 (d), 119.3 (d), 118.7, 113.4 (q), 112.5, 108.2, 102.8, 101.7, 93.7, 80.8, 56.9, 39.4; MS (ES+) m/z 498.4 (M+1).
EJEMPLO 4.75 Síntesis de 1-rf5-cloro-2-tienil)metin-7'-(trifluorometi0espirorfuror2,3-fl- Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 7'-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro-[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(rH)-ona, se obtuvo 1 -[(5-cloro-2-tienil)metil]-7'-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (95%) como un sólido incoloro; P. de f. 165-166 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1 H), 6.22 (s, 1H), 5.91 (d, J=4.4 Hz, 2H), 5.09 (ABq, 2H), 4.78 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.9, 156.2, 149.2, 142.4, 139.9 (2C), 138.7, 135.4, 129.1 , 127.4, 127.2, 126.9, 125.9, 123.9, 119.4, 111.5, 103.5, 102.0, 93.9, 80.7, 56.5, 42.3; MS (ES+) m/z 481.2 (M+1), 479.9 (M+1).
EJEMPLO 4.76 Síntesis de 1 ,-f(2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-il)metin-7 trifluorometiO- espirorfuror2,3-fin ,3lbenzodioxol-7.3'-indon-2'(1 'H -ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-clorometil-2-(isopropil)tiazol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 7'-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(rH)-ona, se obtuvo 1'-[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-il)metil]-7'-(trifluorometil)espiro-[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (51%) como un sólido incoloro; P. de f. 101-103 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.23 (dd J=7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.69 (s, 1H), 6.48 (s, 1 H), 5.91 (s, 2H), 5.08 (ABq, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 3.21-3.16 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.7, 177.4, 156.0, 150.7, 149.0, 142.3, 140.7, 135.6, 128.7, 125.7, 124.5 (d), 123.6, 119.8, 1 13.3, 111.5 (m), 103.9, 101.9, 93.8, 80.8, 56.6, 43.3, 32.8, 23.3; MS (ES+) m/z 489.4 (M+1).
EJEMPLO 4.77 Síntesis de 1'-f(2-isopropil-1,3-oxazol-5-il)metinespiroffuror2,3-f1- G1 ,3lbenzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-clorometil-2-isopropiloxazol para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro-[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona, se obtuvo 1 '-[(2-isopropil-1 ,3-oxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (11%) como un sólido incoloro; P. de f. 75-77 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42 (s, 1 H), 7.26 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.83 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 4.78 (ABq, 2H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.3, 169.4, 155.8, 148.9, 142.3, 141.8, 135.3, 135.1 , 132.2, 128.9, 123.8, 123.5, 119.5, 109.6, 103.1 , 101.5, 93.6, 80.3, 58.2, 36.6, 28.5, 20.4, 20.3; MS (ES+) m/z 405.4 (M+1).
EJEMPLO 4.78 Síntesis de ri-ciclopropil-3-(2'-oxoespiroffurof2 3-flf1 ,3lbenzodioxol-7.3'- indon-1'(2'H)-il)prop¡ncarbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando carbamato de fer-but¡l-3-bromometil-1-ciclopropilo para reemplazar el 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar la 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo [1 -ciclopropil-3-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2?)-il)propil]carbamato de íer-butilo (91%) como un sólido amarillo esponjoso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.88 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1 H), 4.69 (br, 1H), 4.62 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1 H), 3.93-3.73 (m, 2H), 2.99 (br, 1 H), 2.14-1.81 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.95-0.80 (m, 1H), 0.58-0.19 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 177.3, 155.9, 155.7, 155.6, 148.8, 142.3, 142.2, 132.4, 129.0, 123.9, 123.3, 119.5, 119.4, 108.6, 103.1 , 103.0, 101.5, 93.6, 80.4 (2C), 65.9, 58.2, 37.8, 37.5, 32.9, 32.7, 28.4, 16.1 (2C), 15.3, 3.9, 3.8, 3.0, 2.9.
MS (ES+) m/z 501.3, (M + 23), 479.28 (M + 1), 423.2 (M - 56), 379.3 (M - 100).
EJEMPLO 4.79 Síntesis de 1'-f4-(metilsulfanil)bencinespirorfuror2,3-firi,31benzodioxol- 7,3,-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromuro de 4-(metiltio)bencilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-fl[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(ri-l)-ona, se obtuvo 1'-[4-(metilsulfanil)bencil]esp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1,H)-ona (86%) como un sólido incoloro.
P. de f. 128-130°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.28-7.19 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.87-4.79 (m, 3H), 4.67 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.3, 155.9, 148.8, 142.6, 142.2, 137.8, 133.3, 132.1 , 129.3, 128.4, 126.6, 124.2, 123.6, 120.1 , 109.9, 103.3, 101.9, 93.8, 80.4, 57.9, 43.2, 15.1.
MS (ES+) m/z 418.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 4.80 Síntesis de 3-í2'-oxoespirorfuror2,3-firi,31benzodioxol-7.3'-indolM,(2'H)- iQpropanonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 44, haciendo variaciones no críticas y usando 3-bromopropionitrilo para reemplazar a-bromo-m-tolunitrilo, y espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 3-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)propanonitrilo (86%) como un sólido incoloro.
P. de f. 200-202°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 7.4, 7.4, 1.0 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.24 (s, 1H), 5.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.69 (ABq, J = 9.3 Hz, 2H), 4.10-3.88 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.1 , 155.8, 148.8, 142.2, 141.9, 132.3, 129.3, 124.1 , 123.7, 120.1 , 119.1 , 109.8, 103.6, 101.9, 93.7, 80.3, 57.9, 35.9, 16.2.
MS (ES+) m/z 335.1 (M + 1).
EJEMPLO 4.81 Síntesis de 1'-r(2-bromo-1,3-tiazol-5-i0metillespirorfurof2.3- firi.31benzodioxol-7.3'-¡ndon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-bromo-(5-bromometil)tiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll- I'H^ona, se obtuvo 1'-[(2-bromo-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (94%) como un sólido incoloro.
P. de f. 215-217°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.03 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (ABq, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 155.9, 148.9, 142.9, 142.2, 141.7, 138.2, 136.4, 132.1 , 129.4, 124.3, 123.9, 119.9, 109.7, 103.4, 101.9, 93.8, 80.2, 57.8, 36.3.
MS (ES+) m/z 458.9 (M + 1), 456.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.82 Síntesis de 1'-fr2-amino-4-(trifluorometil)-1.3-tiazol-5- inmetil)espirorfuror2,3-fin ,31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(clorometil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-fJJI .Sjbenzodioxol^.S'-indolJ^ I'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirolbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ri-IJ-ona, se obtuvo 1'-{[2-amino-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (4.0%) como un sólido incoloro.
P. de f. 165-167°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.39 (br, 2H), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.91 (s, 2H), 5.02 (ABq, 2H), 4.70 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 167.9, 155.9, 148.9, 142.2, 141.8, 134.7 (q, 1JCF = 135 Hz), 132.1 , 129.5, 124.5, 123.9, 123.8 (m), 1 19.9, 109.2, 103.2, 101.9, 93.9, 80.2, 57.8, 40.9.
MS (ES+) m/z 462.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 4.83 Síntesis de 6-fluoro-5-metoxi-1'-(f5-(trifluorometil)furan-2- illmetiDespiroM -benzofuran-3,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-bromometil-2-(trifluorometil)furano para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(rH)-ona, se obtuvo 6-fluoro-5-metoxi-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (43%) como un sólido incoloro.
P. de f. 132-134°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 433.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.84 Síntesis de 4'-cloro-2'-oxoespirorfuror2,3-firi .31benzodioxol-7.3'-indon- 1'(2'H)-il)acetonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando cloroacetonitrilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-cloroespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2,(1'l-l)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]d¡furan-3,3,-indol]-2"(1'H)-ona, se obtuvo 4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-r(2,H)-il)acetonitrilo (94%) como un sólido incoloro.
P. de f. 122-123°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.41 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.90 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.95 (ABq, 2H), 4.79 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.4, 156.7, 149.2, 143.0, 141.9, 131.1, 130.4, 128.4, 124.6, 116.8, 115.8, 108.8, 103.3, 101.9, 93.4, 77.6, 58.3, 29.2.
MS (ES+) m/z 355.2 (M + 1).
EJEMPLO 4.85 Síntesis de 1'-r(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metinespirorfuror2,3- flM .3lbenzodioxol-7,3'-indol1-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-amino-(5-clorometil)tiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-S.S'-indoll^'XI'l- -ona, se obtuvo 1'-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1,H)-ona (73%) como un sólido amarillo.
P. dé f. 230-235°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.24 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.37 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.89 (s, 2H), 4.76 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.67-4.59 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.6, 166.8, 155.9, 148.9, 146.8, 143.9, 142.3, 131.8, 129.6, 129.6, 124.3, 120.3, 109.9, 109.8, 103.1 , 101.9, 93.9, 80.4, 57.8, 14.8.
MS (ES+) m/z 394.3 (M + 1).
EJEMPLO 4.86 Síntesis de 4'-bromo-1 '-f(5-cloro-2-t¡enil)metinespiroffuror2,3- firi .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-bromoespiro[furo[2,3-f]- [1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ- I'H^ona, se obtuvo 4'-bromo-1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (95%) como un sólido incoloro.
P. de f. 85-87°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.19-7.11 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.97 (ABq, 2H), 4.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.9, 157.2, 156.9, 149.3, 143.3, 142.1 , 136.3, 130.3, 129.8, 127.7, 126.3, 126.0, 120.2, 116.1 , 107.9, 102.6, 101.6, 93.3, 77.2, 59.5, 39.4.
MS (ES+) m/z 490.3 (M + 1), 488.2 (M + 1).
EJEMPLO 4.87 Síntesis de 1 '-r(5-cloro-2-tienil)metin-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiroffuror2.3- flf1 ,31benzodioxol-7,3'-indon-7'-carbonitr»lo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-7'-carbonitrilo para reemplazar 5,6-dihidroespirolbenzoll ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^' I'H^ona, se obtuvo 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-2'-oxo-1,,2,-dihidroespiro[furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-7'-carbonitrilo (78%) como un sólido incoloro.
P. de f. 192-193°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.03 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.95 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 20.4, 9.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 155.5, 148.7, 143.2, 141.8, 137.6, 133.6, 133.2, 128.8, 127.9, 126.6, 126.5, 123.7, 118.5, 116.9, 103.0, 101.5, 93.4, 92.6, 79.5, 56.4, 40.0.
MS (ES+) m/z 437.3 (M + 1), 439.3 (M + 1).
EJEMPLO 4.88 Síntesis de 1,-r(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-¡nmetil1-2,-oxo-r,2'- dih¡droespirorfuror2,3-firi .31benzodioxol-7,3'-indon-7'-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-2-isopropiltiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2'-oxo-1',2'- dihidroespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-7'-carbonitrilo para reemplazar 5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-[(2-isoprop¡l-1 ,3-tiazol-4-il)metil]-2'-oxo-1,,2,-dihidroespiro[furo(2,3- f][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-7,-carbon¡trilo (74%) como un sólido incoloro.
P. de f. = 162-163°C (éter dietílico/hexanos). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.66 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.25 (ABq, 2H), 4.80 (ABq, 2H), 3.28-3.15 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 176.9, 155.4, 149.7, 148.6, 144.0, 141.8, 133.8, 133.1 , 128.4, 123.4, 119.0, 116.5, 114.3, 103.1 , 101.5, 93.3, 93.1 , 79.4, 56.5, 40.9, 32.4, 22.7.
MS (ES+) m/z 446.2 (M + 1).
EJEMPLO 4.89 Síntesis de 4'-cloro-1'-f(5-cloro-2-tienil)metinespiroffurof2,3- fin ,3lbenzodioxol-7,3'-indoll-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-cloroespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2,(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(rH)-ona, se obtuvo 4'-cloro-1'-(5-cloro-2-t¡enil)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2,(1 'H)-ona (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 167-168°C (éter dietílico/hexanos). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.36 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1H), 6.12 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 5.09 (ABq, 2H), 4.92 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.1 , 156.2, 148.5, 143.3, 141.5, 137.5, 130.5, 129.8, 127.8, 127.7, 127.3, 126.5, 123.6, 116.5, 108.3, 102.4, 101.4, 92.9, 77.0, 57.8, 38.7.
MS (ES+) m/z 446.2 (M + 1), 448.2 (M + 1).
EJEMPLO 4.90 Síntesis de 4'-cloro-1'-(r5-(trifluorometil)-2-furinmetil)espiroffuror2,3- flH .31benzodioxol-7.3'-indon-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-bromometil-5-(trifluorometil)furano para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-cloroespiro[furo[2,3-fltl .SJbenzodioxol^.S'-indo^ I'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona se obtuvo 4'-cloro-1'-{[5-(trifluorometil)-2-furil]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (43%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.36 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 0.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 5.09 (ABq, 2H), 4.92 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.1 , 156.1 , 152.7, 148.6, 143.4, 141.5, 139.5 (q, 2JCF = 42 Hz), 130.5, 129.7, 127.9, 123.6, 118.8 (q, JCF = 267 Hz), 116.6, 114.0 (d, 3JCF = 3 Hz), 109.9, 108.2, 102.2, 101.4, 92.9, 76.9, 57.9, 36.7.
MS (ES+) m/z 464.3 (M + 1), 466.3 (M + 1).
EJEMPLO 4.91 Síntesis de 4' -cloro-1 '-f(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metinespirorfurof2,3- ?G1 ,31benzodioxol-7.3'-indol1-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-2-isopropiltiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-cloroespiro[furG[2,3-fftl .Slbenzodioxol^.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiroIbenzotl ^-b!S^-b difuran-S^^indoll^l HJ-ona, se obtuvo 4'-cloro-1 '-[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-f][ ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (62%) como un sólido incoloro.
P. de f. 147-148°C (éter dietílico/hexanos). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.47 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.33 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 5.09 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 9.7 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 176.1 , 156.1 , 149.5, 148.5, 144.1 , 141.4, 130.3, 129.6, 128.1 , 123.2, 116.9, 115.2, 108.5, 102.7, 101.4, 92.8, 76.9, 57.9, 40.2, 32.4, 22.7, 22.6.
MS (ES+) m/z 455.3 (M + 1), 457.3 (M + 1).
EJEMPLO 4.92 Síntesis de 4'-r6-(dimetilamino)piridin-3-ill-1 G2-( 1 -metiletlIH ,3-tiazol-4- inmetil)espirorfuror2.3-firi.3lbenzodioxol-7.3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-2-isoprop¡ltiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-ilJespiroffuro^.S-fltl .SJbenzodio ol^.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'jdifuran-S.S'-indol^ri-IJ-ona, se obtuvo 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1 '-{[2-(1 -metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 164-165°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.42-6.37 (m, 3H), 5.96 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 5. 1 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.99 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 176.9, 157.9, 155.4, 149.9, 148.3, 146.6, 142.6, 141.5, 136.8 (2C), 129.2, 128.8, 125.2, 121.7, 121.1 , 1 15.3, 108.6, 104.3, 102.6, 101.3, 93.2, 77.2, 57.8, 37.6, 32.4, 22.8, 22.7.
MS (ES+) m/z 541.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 4.93 Síntesis de 3'-r2-(fluorometM)bencil1-2,3-dihidroespiroffurof2,3- qiri.4lbenzodioxin-8.1'-indenl-2'(3'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(bromometil)-2-(fluorometil)benceno (Kirmse, W. et al., J. Org. Chem. (1994), 59(14): 3821-3829) para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- gHl^benzodioxin-S.S'-indoll^O'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirolbenzot .Z-biS^-b'ldifuran-a.a'-indoll-Z' i-l^ona, se obtuvo 3'-[2-(fluorometil)benc¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8, 1 '-inden]-2'(3'H)-ona (53%) como un sólido incoloro.
P. de f. 188-190°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.69-5.60 (m, 2H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.76 (ABq, 2H), 4.20-4.11 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.3, 155.3, 144.7, 142.8, 138.3, 135.3 (d, Jc-F = 2.8 Hz), 134.2 (d, Jc-F = 15.5 Hz), 132.1 , 130.4 (d, Jc-F = 7.1 Hz), 130.0 (d, Jc-F = 3.3 Hz), 129.3, 128.1 , 126.9 (d, Jc-F = 1.8 Hz), 124.2, 123.6, 121.5, 111.7, 109.9, 99.3, 82.9 (d, Jc-F = 160.6 Hz), 80.1, 64.7, 64.1 , 57.8, 55.4.
MS (ES+) m/z 439.9 (M + 23).
EJEMPLO 4.94 Síntesis de 3-G? 2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-gU1 ,41benzodioxin-8,3'- indolH'(2'HHI)metiHbenzonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando a-bromo-m-tolunitrilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ- íl'HJ-ona, se obtuvo 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-r(2'l-l)-il)metil]benzon¡trilo (66%) como un sólido incoloro.
P. de f. 173-178X (acetato de etilo/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60-7.63 (m, 3H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1H), 6.18 (s, 1 H), 4.93-4.97 (m, 3H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 155.3, 144.8, 141.5, 138.4, 137.4, 132.1 , 131.8, 131.7, 130.9, 129.9, 129.0, 124.3, 123.9, 120.7, 118.4, 113.1 , 111.4, 108.8, 99.5, 80.1, 64.5, 63.9, 58.0, 43.4.
MS (ES+) m/z 410.8 (M + 1).
EJEMPLO 4.95 Síntesis de 1'-(4-fluoro-3-metoxibencil)-2,3-dihidroespiroffuror2,3- a1G1,4^??????????-8,3'-?????-2'(1?)-??3 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-1-fluoro-2-metoxibenceno para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^.5,4-^µ???G3?-3,3'-^??]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1 '-(4-fluoro-3-metoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 161-163°C (hexanos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.15 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.94-6.77 (m, 3H), 6.49 (s, 1 H), 6.18 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1 H), 4.97-4.91 (m, 1 H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.83 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.2, 153.6, 150.4, 148.1 , 144.7, 141.9, 138.3, 132.2, 128.8, 124.0, 123.6, 121.0, 119.8, 116.1 , 112.4, 111.3, 109.2, 99.5, 79.9, 64.5, 63.9, 58.0, 56.2, 43.8.
MS (ES+) m/z 433.8 ( + 1).
EJEMPLO 4.96 Síntesis de 4-G? 2'-oxo-2.3-dihidroespirorfuror2,3-g1M ,41benzodioxin-8.3'- indon-1T2,HHI)metinbenzonitrHo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(bromometil)benzonitrilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(VH)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-2"(1,H)-ona, se obtuvo 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzonitrilo (85%) como un sólido incoloro.
P. de f. 69-72X (acetato de etilo/hexanos).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.10 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.08 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 410.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.97 Síntesis de 1 '-(4-isoxazol-5-ilbencil)-2,3-dihidroespiroffurof2,3- qlM ,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol (0.20 g, 0.84 mmoles) para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-(4-¡soxazol-5-ilbenc¡l)-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-e.S'-indol^XI'H^ona (70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 209-212°C (acetato de etilo/hexanos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.28-8.25 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.22-4.08 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 168.8, 155.3, 150.9, 144.7, 141.9, 138.4, 138.0, 132.2, 128.9, 128.0, 126.9, 126.5, 126.2, 124.1 , 123.6, 120.9, 111.5, 109.2, 99.5, 98.9, 80.2, 64.5, 64.0, 58.1 , 43.9, 29.7.
MS (ES+) m/z 453.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 4.98 Síntesis de 1'-{r6-(trifluorometil)piridin-3-il1metil)-2,3- dihidroespiroffuror2,3-qin.41benzodioxin-8.3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-clorometil-2-(trifluorometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^' 'l- -ona para reemplazar 5,6-dihidroespirofbenzotl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indol^' I'HJ-ona, se obtuvo 1'-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (90%) como un sólido incoloro.
P. de f. 204-207°C (diclorometano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.1 , 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.27-7.15 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1 H), 6.18 (s, 1H), 5.11 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.22^.07 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 155.3, 149.0, 147.9 (q, J = 139.5 Hz), 144.8, 141.2, 138.4, 136.5, 134.9, 132.1 , 129.1 , 124.4, 124.1 , 121.4, 120.8 (q, J = 10.8 Hz), 120.5, 111.4, 108.6, 99.6, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 41.3.
MS (ES+) m/z 429.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.99 Síntesis de 1'-(4-isoxazol-5-ilbencil)-3-metilespiroffuroí3.2- fin .21benzoisoxazol-5,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol (0.20 g, 0.84 mmoles) para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ^Jbenzoisoxazol-S.S'-indolJ^'O 'H)-ona para reemplazar 5.6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-(4-isoxazol-5-ilbencil)-3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-^??]-2'(1?)-??3 (60%) como un sólido incoloro.
P. de f. 192-194°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.27-7.09 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.3, 169.0, 164.0, 158.2, 155.0, 150.8, 141.9, 137.4, 130.5, 129.4, 127.8, 126.8, 123.8, 123.7, 123.1 , 118.0, 109.7, 108.9, 108.0, 98.9, 81.4, 56.4, 53.5, 44.1 , 9.8.
MS (ES+) m/z 449.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.100 Síntesis de 1'-f(5-fluoropiridin-2-il metin-2,3-dihidroespirorfu qlM .41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (Cai, Z. et al., documento US 2007/0072831) para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1 '-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (99%) como un sólido incoloro.
P. de f. 174-176°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.41-7.1 1 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.16 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.98-4.88 (m, 2H), 4.65 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.20-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 160.2, 157.2, 155.3, 151.5, 151.5, 144.7, 142.0, 138.3, 137.8, 137.5, 132.2, 128.8, 124.1 , 123.9, 123.8, 123.6, 122.9, 122.8, 121.0, 11 1.6, 109.4, 99.4, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 45.4.
S (ES+) m/z 404.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 4.101 Síntesis de 1 '-r(3-fluoropiridin-2-il)metin-2,3-dihidroespiroffurof2,3- glM .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina (Weidmann, K. et al., J. Meó. Chem. (1992), (35): 438) para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirofbenzotl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^' ri-IJ-ona, se obtuvo 1 '-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (25%) como un sólido incoloro.
P. de f. 247-249 (diclorometano/éter). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.35 (td, J = 4.6, 1.34 Hz, 1 H), 7.43-7.33 (m, 1 H), 7.27-7.1 1 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.31 (dd, J = 16.2, 1.5 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J = 16.2, 1.4 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.20-4.07 (m, H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 159.6, 156.2, 155.2, 145.4, 145.3, 144.5, 142.9, 142.8, 142.2, 138.3, 132.6, 128.6, 124.3, 123.8, 123.3, 123.1 , 121.3, 112.2, 109.0, 99.2, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 40.7.
MS (ES+) m/z 404.7 (M + 1).
EJEMPLO 4.102 Síntesis de 1'-(piridin-2-ilmetil)-4'-quinolin-3-il-2l3-dihidroespiroffuror2,3- 1G1.4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-(piridin-2-ilmetil)-4,-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl^lbenzodioxin-e.S'-indoll^XI'l- -ona (73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 228-230°C (acetato de etilo/hexanos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.70 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.13-7.05 (m, 1 H), 6.96-6.90 (m, 3H), 6.79-6.70 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 6.12 (s, 1 H), 4.47 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.15-4.01 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.4, 150.3, 149.6, 147.2, 144.8, 142.7, 138.2, 137.2, 136.4, 135.7, 131.2, 130.4, 129.2, 128.0, 126.9, 125.9, 122.9, 122.7, 121.8, 111.3, 109.5, 99.6, 64.6, 64.1 , 46.3.
MS (ES+) m/z 513.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.103 Síntesis de 4'-(4-fenoxifenil)-1'-(piridin-2-ilmetil)-2.3- dihidroespirorfuror2.3-q1M,4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 4,-(4-fenoxifenil)-1,-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (90%) como un sólido incoloro.
P. de f. 196-199°C (diclorometano/éter).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.61-8.57 (m, 1 H), 7.69-7.65 (m, 1 H), 7.40-7.18 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2H). 6.93-6.86 (m, 2H), 6.84-6.71 (m, 4H), 6.39 (s, 1 H), 6.21 (s, 1H), 5.26 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.20-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 157.4, 156.3, 155.6, 149.6, 144.7, 142.4, 139.8, 137.9, 137.1 , 133.5, 130.4, 130.1 , 129.7, 128.7, 125.4, 123.1 , 122.8, 122.3, 121.7, 118.6, 118.4, 111.2, 108.7, 99.3, 77.9, 64.5, 64.0, 58.5, 46.2.
MS (ES+) m/z 555.0 (M + 1).
EJEMPLO 4.104 Síntesis de 1 '-r(3,5-difluoropiridin-2-il)metin-2,3-dihidroespiroffurof2,3- qin .41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)-3,5-difluoropiridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo ^-[(S.S-difluoropiridin^-i metilJ^.S-dihidroespiro^uro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (64%) como un sólido incoloro.
P. de f. 220-222°C (acetato de etilo/hexanos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.26-7.1 1 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.49-6.46 (m, 1 H), 6.39-6.36 (m, 1 H), 5.27 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 4.68-4.63 (m, 1 H), 4.20-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 159.7, 156.2, 155.3, 144.6, 142.0, 139.0, 138.9, 138.3, 133.8, 133.6, 132.5, 123.9, 123.4, 121.2, 1 12.0, 11 1.6, 108.9, 99.2, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 40.3.
MS (ES+) m/z 422.8 (M + 1).
EJEMPLO 4.105 Síntesis de 2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihidroesp¡roM-benzofuran- 3.3'-indon-6-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo para reemplazar 5,6- dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.a'-indoll- 'ÍIHJ-ona, se obtuvo 2'-oxo-1 '-(piridin^-ilmeti -l'^'-dihidroespiroíl -benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo (89%) como un sólido incoloro.
P. de f. 151-153 C (éter dietílico/hexanos).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.55 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34-6.84 (m, 9H), 5.19 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) 6 176.3, 160.7, 155.1 , 149.7, 142.3, 137.1 , 134.8, 131.2, 129.5, 125.8, 124.6, 123.8, 122.9, 121.8, 118.5, 113.8, 113.3, 109.9, 80.21, 77.5, 57.9, 46.1.
MS (ES+) m/z 353.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.106 Síntesis de 3-(r(8S)-2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2.3-giri ,41benzodioxin- 8.3,-indol1-1 '(2'H)-illmetil benzonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(bromometil)benzonitrilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^'XI'HJ-ona, se obtuvo 3- {[(8S)-2,-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 )4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2'H)-il]metil}benzon¡trilo (75%) como un sólido incoloro.
P. de f. 94-96X (alcohol isopropílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.65-7.52 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.08-7.01 (m, 1 H), 6.75-6.70 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.03 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.95-4.84 (m, 2H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.3, 144.8, 141.5, 138.4, 137.4, 132.1 , 131.8, 130.9, 129.9, 129.0, 124.3, 123.9, 120.7, 118.4, 113.1 , 111.4, 108.8, 99.5, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 43.4, 29.7.
MS (ES+) m/z 411.0 (M + 1 ).
Análisis calculado para C25H18N2O4: C, 73.16; H, 4.42; N, 6.83. Encontrado: C, 72.92; H, 5.05; N, 6.50.
EJEMPLO 4.107 Síntesis de (8S)-1 '-r(5-fluoropiridin-2-il)metill-2.3-dihidroespirorfuror2.3- qin.4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 5-(clorometil)-2-fluoropiridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y (8S)-2,3- dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo (8S)-r-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1 H)-ona (68%) como un sólido incoloro.
P. de f. 210-212°C (alcohol isopropílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d. 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.05-6.97 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.25 (s, 1 H), 5.16 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.99-4.88 (m, 2H), 4.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 160.6, 157.2, 155.3, 151.5, 144.7, 142.0, 138.3, 137.8, 137.5, 132.2, 128.8, 124.1 , 123.9, 123.8, 123.6, 122.9, 121.0, 111.6, 109.4, 99.4, 80.1 , 54.5, 63.9, 58.1 , 45.4.
MS (ES+) m/z 404.9 (M + 1).
Análisis calculado para C23Hi7N204: C, 68.31 ; H, 4.24; N, 6.93. Encontrado: C, 67.81 ; H, 4.39; N, 6.85.
EJEMPLO 4.108 Y EJEMPLO 4.109 Síntesis de (8S)-1 '-[(3-fluoropiridin-2-il)metill-2,3-dihidroespirorfuror2,3-qin .4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona v (S)-1 '-( 2-oxobutil)-3.7-dihidro- 2H-espirorbenzofuror5,6-biri,41dioxin-8,3'-indolinl-2'-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-&5,4-^ t?G3?-3,3'-^??]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo (8S)-r-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHI ^Jbenzodioxin-e.S'-indol^ I'HJ-ona (33%) como un sólido incoloro.
P. de f. 125-126°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d. 8.38-8.32 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1 H), 7.28-7.11 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.31 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.21-4.07 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) 6 177.5, 159.6, 156.2, 155.2, 145.4, 144.5, 142.9, 142.8, 142.2, 138.3, 132.6, 128.6, 124.3, 123.8, 123.3, 123.1 , 121.3, 112.2, 109.0, 99.2, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 40.7.
MS (ES+) m/z 404.9 (M + 1).
Análisis calculado para C23H17FN2O4: C, 68.31 ; H, 4.24; N, 6.93. Encontrado: C, 67.27; H, 4.24; N, 6.93.
Se aisló (S)-1'-(2-oxobutil)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona (6%) como un subproducto de esta reacción como un sólido incoloro.
P. de f. 182-183 (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28-7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1H), 6.37 (s, 1 H), 4.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.44 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 4.20-4.07 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 203.5, 177.6, 155.2, 144.6, 141.9, 138.4, 132.2, 128.8, 124.0, 123.7, 120.9, 111.9, 108.2, 99.3, 80.0, 64.5, 63.9, 58.0, 48.9, 33.2, 7.4.
MS (ES+) m/z 366.0 (M + 1).
EJEMPLO 4.110 Síntesis de 1 '-r(4-fluoropirid¡n-2-il)met¡n-2,3-dihidroesp¡roffuror2,3- giri.41benzodioxin-8.3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)-4-fluoropiridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl ^benzodioxin-S.S'-indol^ I'HJ-ona (54%) como un sólido incoloro.
P. de f. 228-231 °C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d. 8.52 (dd, J = 8.38, 5.56 Hz, 1 H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.06-6.90 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.21-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 171.0, 167.6, 158.9 (2), 155.3, 152.0 (2), 144.7, 141.9, 138.4, 132.2, 128.9, 124.0, 123.7, 120.9, 111.7, 111.0, 110.8, 109.7, 109.5, 109.3, 99.4, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 45.8, 11.9.
MS (ES+) m/z 404.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.111 Síntesis de 1'-(2,3-d¡h¡dro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2,-oxo-1'.2'- dihidroespirori-benzofuran-3,3'-indon-6-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 6-(clorometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxina (Capilla, A. S. et al., Tetrahedron (2001 ), 57: 8297) para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2'-oxo-1 '-(piridin-2-ilmetil)-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(rH)-ona, se obtuvo 1 '-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2'-oxo-1',2,-dih¡droespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo (54%) como un sólido incoloro.
P. de f. 181-183°C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.29-7.16 (m, 1 H), 7.15-6.97 (m, 3H), 6.89-6.75 (m, 5H), 5.04 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.2, 160.8, 143.8, 143.3, 142.2, 134.7, 131.3, 129.5, 128.5, 125.8, 124.4, 123.8, 123.7, 120.5, 1 18.5, 1 17.8, 1 16.3, 113.8, 113.3, 109.8, 80.2, 64.3 (2C), 57.8, 43.8.
EJEMPLO 4.112 Síntesis de 1 '-r(3-cloropiridin-2-il)metin-2.3-dihidroespirorfuror2.3- qlM .41benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no criticas y usando clorhidrato de 3-cloro-2-(clorometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1 '-[(3-cloropihdin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1,l-l)-ona (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 176-178°C (acetato de etilo/hexanos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.35-8.31 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 4.22-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.4, 150.0, 148.9, 144.8, 141.4, 138.4, 136.9, 132.0, 129.1 , 129.8, 124.2, 124.0, 123.0, 120.6, 111.4, 109.1 , 99.6, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 41.2.
EJEMPLO 4.113 Síntesis de 1'-r2-(trifluorometil)bencin-2l3-dihidroespirorfuror2,3- qin ,41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(clorometil)-2-(trifluorometil)benceno para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirofbenzotl ^-b^^-b'ldifuran-a.S'-indoll^' ri-l^ona, se obtuvo 1'-[2-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (55%) como un sólido incoloro.
P. de f. 207-208°C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d. 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.24-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 155.4, 144.8, 141.8, 138.4, 133.9, 132.5, 132.1 , 129.0, 128.3 (q, J = 30.8 Hz), 127.7, 126.8, 126.4 (q, J = 5.8 Hz), 124.4 (q, J = 273.7 Hz), 124.1 , 123.8, 120.8, 111.5, 109.2, 99.5, 80.3, 64.5, 63.9, 58.2, 40.6.
MS (ES+) m/z 454.1 (M + 1).
EJEMPLO 4.114 Síntesis de (8R)-1 '-r2-(trifluorometil)bencil1-2,3-dihidroespirorfuror2,3- a1G1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'f 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y (8R)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-e.S'-indoll^ I 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b d¡furan-3,3'-¡ndol]-2''(1 'H)-ona, se obtuvo (8R)-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-glll .^benzodioxin-e.S'-indolJ^'íl'HJ-ona (87%) como un sólido incoloro.
P. de f. 137- 38°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52-7.33 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.23-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 155.4, 144.8, 141.8, 138.4, 133.9, 132.5, 132.1 , 129.0, 127.9 (q, 2JC-F = 30.8 Hz), 127.6, 126.8, 126.4 (q, 5JC-F = 5.8 Hz), 124.4 (q, 1JC-F = 273.8 Hz), 124.1 , 123.8, 120.8, 111.6, 109.2, 99.6, 80.3, 64.5, 64.0, 58.2, 40.6 (q, J = 3.4 Hz).
MS (ES+) m/z 454.0 (M + 1).
Análisis calculado para C25H18F3NO4: C, 66.22; H, 4.00; N, 3.09 Encontrado: C, 66.16; H, 4.11 ; N, 3.07.
EJEMPLO 4.115 Síntesis de 5'-metil-1'-fr3-(trifluorometil)piridin-2-inmetil>-2.3- dihidroespirorfurof2,3-qiri ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y S'-metil^.S-dihidroespiroIfuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^'í HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona, se obtuvo (5'-metil-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (62%) como un sólido incoloro.
P. de f. 137-139°C (éter dietílico).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.40 (s, 1H), 5.29-5.03 (ABq, 2H), 4.76-4.64 (ABq, 2H), 4.18-4.06 (m, 4H), 2.18 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.4, 155.0, 153.0, 152.9, 144.5, 140.9, 138.2, 135.5 (q, 4J = 5.31 Hz), 132.5, 132.5, 129.3, 124.5, 124.4 (q, 1J = 273.6 Hz), 123.5 (q, 2J = 32.3 Hz), 123.5, 122.2, 112.3, 109.3, 99.1, 79.7, 64.7, 64.1 , 57.8, 42.4 (q, J = 3.1 Hz), 21.0.
MS (ES+) m/z 469.0 (M + 1).
EJEMPLO 4.116 Síntesis de Í8S -1 '-r2-(trifluorometil)bencil1-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qin ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1,l-l)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo (8S)-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl^lbenzodioxin-e.S'-indoll^XI'l- -ona (82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 137-138 (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52-7.33 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.23-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 177.9, 155.4, 144.8, 141.8, 138.4, 133.9, 132.5, 132.1 , 129.0, 127.9 (q, 2JC-F = 30.8 Hz), 127.6, 126.8, 126.4 (q, 5JC-F = 5.8 Hz), 124.4 (q, 1JC-F = 273.8 Hz), 124.1 , 123.8, 120.8, 1 1 1.6, 109.2, 99.6, 80.3, 64.5, 64.0, 58.2, 40.6 (q, J = 3.4 Hz).
MS (ES+) m/z 454.0 (M + 1 ).
Análisis calculado para C25H 18F3NO4: C, 66.22; H, 4.00; N, 3.09. Encontrado: C, 66.06; H, 3.98; N, 3.12.
EJEMPLO 4.117 Síntesis de 4'-bromo-1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiroffurof2.3- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano y 4'-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 H)-ona para reemplazar 5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'-^??]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 4'-bromo-1,-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)-2l3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-gJfl ^Jbenzodioxin-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (75%) como un sólido incoloro.
MS (ES+) m/z 465.7 (M + 1), 466.7 (M + 1).
EJEMPLO 4.118 Síntesis de 1 '-(2,1 ,3-benzotiadiazol-5-Hmetil)-2.3-dihidroespirorfuror2.3- qiri .4lbenzodioxin-8,3 -¡ndoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(bromometil)-2,1 ,3-benzotiadiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-(2,1 ,3-benzotiad¡azol-5-ilmet¡l)-2l3-dihidroespiro[furo[2,3-gltl ^Jbenzodioxin-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 189-191 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04-7.90 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1 H), 6.86-6.79 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.22 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.97 (d, J 9.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.24-4.10 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 443.8 (M + 1).
EJEMPLO 4.119 Síntesis de 1'-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-2.3-dihidroespiroffuror2.3- a?? ,4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)-1 ,3-benzotiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gJtl ^benzodioxin-S.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiroIbenzoll^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^' I'HJ-ona, se obtuvo 1'-(1 ,3-benzot¡azol-2-ilmetil)-2l3-dihidroespiro[furo[2)3-g][1 l4]benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1'H)-ona (77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 164-166°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1 H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.24-4.11 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 165.9, 155.3, 152.9, 144.7, 141.2, 138.3, 135.3, 132.1 , 128.9, 126.3, 125.5, 124.0, 123.9, 123.2, 121.9, 120.8, 111.8, 109.2, 99.4, 64.5, 63.9, 58.0, 42.6.
MS (ES+) m/z 442.8 (M + 1).
EJEMPLO 4.120 Síntesis de 1'-r(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)metill-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qin.41benzodioxin-8.3,-indon-2'(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)-1-metil-1H-benzoimidazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 'H)-ona, se obtuvo 1'-[(1-metil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (20%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 240°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.58-7.53 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 5.28 (ABq, 2H), 4.81 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.85 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.6, 154.5, 149.1 , 144.1, 142.3, 141.7, 137.8, 136.1 , 131.9, 128.5, 123.3, 123.0, 122.1 , 121.5, 121.4, 118.6, 112.0, 110.1 , 109.7, 98.5, 79.3, 64.1 , 63.6, 57.3, 37.1 , 29.8.
MS (ES+) m/z 440.0 (M + 1).
EJEMPLO 4.121 Síntesis de 1'-(r2-(1-metiletil)-1.3-tiazol-4-inmetil>-2.3- dihidroespirorfuror2.3-qiri.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-2-isopropiltiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzoII^-biS^-^ldifuran-S^ ndoll^ ri-l^ona, se obtuvo V-{[2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (95%) como un sólido incoloro.
P. de f. 60-63°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28-7.21 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.92 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.26 (s, 1H), 5.15 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.37-3.22 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.5, 177.2, 155.2, 150.2, 144.6, 142.1 , 138.3, 132.2, 128.8, 123.7, 123.4, 121.1 , 114.1 , 111.6, 109.7, 99.4, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 40.6, 33.3, 23.1.
MS (ES+) m/z 434.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.122 Síntesis de 1'-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3- glM ,4lbenzodioxin-8.3'-indol1-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(bromometil)-2,1,3-benzooxadiazol para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1 '-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (44%) como un sólido incoloro.
P. de f. 164-166°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1 H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.24-4.10 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 155.3, 149.0, 148.7, 144.8, 141.4, 139.7, 138.4, 132.0, 131.4, 129.0, 124.3, 124.0, 120.6, 117.8, 113.9, 111.4, 108.8, 99.6, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 44.0.
MS (ES+) m/z 427.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.123 Síntesis de 4-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-giri .41benzodioxin-8,3'- indon-1'(2'H)-il)metinpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2,(1,H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)met¡l]piper¡din-1 -carboxilato de ter-butilo (99%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.08-7.01 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.06 (m, 6H), 3.80-3.44 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 1 H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.20 (m, 2H).
EJEMPLO 4.124 Síntesis de 1,-(piridin-2-ilmetil)espirorfuror3,2-e1f2,1,31benzoxadiazol-8l3'- indoll-2'(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4 haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiro[furo[3,2-e .l .SJbenzoxadiazol-e.S'-indol^' 'l- -ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzofl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indol^' I'HJ-ona, se obtuvo 1'- (piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-8,3,-indol]-2'(1,H)-ona (81%) como un sólido incoloro.
P. de f. 180-182°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63-8.59 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.77-7.70 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1 H). 7.28-7.16 (m, 3H), 7.04 (ddd, J = 7.5, 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 16.2 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1 , 163.0, 155.1 , 149.4, 148.3, 144.9, 142.2, 137.3, 129.8, 129.7, 123.7, 123.67, 122.8, 121.9, 121.6, 119.4, 110.1 , 107.0, 82.0, 57.4, 46.5.
MS (ES+) m/z 371.0 (M + 1).
EJEMPLO 4.125 Síntesis de 1 '-(piridin-3-ilmetil)espirorfuror3.2-eir2,1 ,31benzoxadiazol-8.3'- indoll-2'M'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 3-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y espiroIfuro ^-e .l .SJbenzoxadiazol-S.S'-indol^ I'H ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo l'-Ípiridin-S-ilmetilJespirotfuroIS^-ej^.l .Slbenzoxadiazol-e.S'-indol^ rH^ona (47%) como un sólido incoloro.
P. de f. 230-232°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.39-7.16 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.35-5.24 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.9 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1 , 162.9, 149.4, 148.8, 148.3, 144.8, 141.7, 135.1 , 130.8, 129.8, 129.7, 123.9, 121.8, 119.4, 109.6, 106.9, 81.9, 57.2, 42.0.
MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1).
EJEMPLO 4.126 Síntesis de 6-cloro-1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiroffuror3,2- flH .41benzodioxin-9,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 6-cloro-r-(p¡ridin-2-ilmetil)-2,3-d¡hidroespiro[furo[3,2-f][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (81%) como un sólido incoloro.
P. de f. 197-199°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 5.35 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.16-3.86 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.9, 155.8, 151.7, 149.5, 141.8, 138.6, 138.3, 136.7, 130.9, 128.9, 123.6, 123.4, 122.6, 121.4, 118.2, 116.8, 109.4, 106.8, 81.7, 64.5, 63.8, 57.7, 46.3.
MS (ES+) m/z 421.2 (M + 1), 423.2 (M + 1).
EJEMPLO 4.127 Síntesis de 1 piridin^-ilmetiO^.S-dihidroespirorfurorS^- fin^lbenzodioxin-g^'-indoll-Z'd'm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)pirid¡na para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiroíbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^' rHJ-ona, se obtuvo 1'-(p¡ridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1,4]benzodioxin-9,3,-indol]-2'(1'H)-ona (38%) como un sólido incoloro.
P. de f. 132-134X.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.13 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.96-4.83 (m, 2H), 4.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17-3.86 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.6, 156.0, 155.9, 149.4, 141.7, 139.6, 138.0, 136.7, 131.5, 128.6, 123.5, 123.2, 122.6, 121.4, 118.1, 115.7, 109.2, 102.4, 81.4, 64.5, 63.8, 57.2, 46.2.
MS (ES+) m/z 387.2 (M + 1).
EJEMPLO 4.128 Síntesis de 4-r(5.6-d¡fluoro-2'-oxoespiron -benzofuran-3.3'-indon-1 '( 2?)- il)metil1piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrah¡dro-2H-pirano, y 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(rH)-ona, se obtuvo 4-[(5,6-difluoro-2,-oxoespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (57%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (ddd, J = 9.0, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.13 (br s, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.26 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 493.3 (M + 23).
EJEMPLO 4.129 Síntesis de 1-r(2R^-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡n-5'.6,.7,,8'- tetrahidroespirorindol-3,3'-naftof2,3-b1furan1-2(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y S'.e'J'.S'-tetrahidroespirotindol-S.S'-nafto^.S-bJfuranJ^ÍI HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona, se obtuvo 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5',6',7',8,-tetrahidroespiro[indol-3,3'-nafto[2,3-b]furan]-2(1 H)-ona (80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 139-141 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.15-7.01 (m, 3H), 6.66 (s, 1 H), 6.41 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 4.32-4.24 (m, 1 H), 4.00-3.69 (m, 4H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 5H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 158.6, 142.9, 138.8, 132.4, 130.0, 128.6, 126.5, 123.6, 123.4, 123.2, 110.1 , 109.5, 79.7, 76.9, 68.2, 57.9, 44.6, 29.9, 29.2, 29.0, 25.6, 23.2, 23.0.
MS (ES+) m/z 375.9 (M + 1).
EJEMPLO 4.130 Síntesis de 1 '-(piridin-2-ilmetil)espiroffuror2,3-g1quinoxalin-8,3'-indon- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 4, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, y 7H-esp¡ro[furo[2,3-g]quinoxalin-8,3'-¡ndolin]-2'-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'jdifuran-S.S'-indoll^'XI'HJ-ona, se obtuvo 1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-g]quinoxalin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (93%) como un sólido anaranjado pálido.
P. de f. 232-233X.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (m, 1 H), 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.56 (d. J = 16.5 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 16.5 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 162.5, 155.9, 149.4, 144.9, 142.3, 142.1 , 139.8, 139.8, 136.9, 132.6, 132.4, 128.8, 123.3, 123.2, 122.6, 121.9, 121.4, 116.6, 109.6, 82.6, 57.7, 46.5.
MS (ES+) m/z 381.2 (M + 1).
EJEMPLO 5 Síntesis de 1'-f(2-metoxipirimidin-5-il)met¡n-5.6-dihidroespirofbenzof1 ,2- b:5.4-b1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.28 g, 1.00 mmol) en N,N-dimet¡lformamida seca (6 mL), se añadió carbonato de cesio (2.30 g, 7.1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y se añadió gota a gota 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina (0.34 g, 2.1 mmoles) en ?,?-dimetilformamida seca (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y se añadieron más carbonato de cesio (0.68 g, 2.1 mmoles) y 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina (0.20 g, 1.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 64 horas. Se añadió agua (60 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 1 :1 ), para dar 1 '-[(2-metoxipirimidin-5-il)met¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.29 g, 73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 203-204°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, 2H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 1 H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 2H), 4.89 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 165.4, 161.9, 161.3, 158.8, 141.1 , 132.7, 128.8, 124.3, 123.9, 122.8, 120.1 , 1 19.7, 1 18.7, 108.5, 93.3, 80.5, 72.4, 57.6, 55.1 , 38.8, 29.0.
MS (ES+) m/z 402.1 (M + 1).
EJEMPLO 5.1 Síntesis de 7'-cloro-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-5.6-dihidro-2H- espirorbenzofuror6,5-b1furan-3,3'-indolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando 7'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 -biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^'O 'H)-ona, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo Z'-cloro-l'-ÍÍS-ítrifluorometilJfuran^-i meti -S.e-dihidro-2H-esp¡ro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona (30%) como un sólido incoloro.
P. de f. 210-211°C (éter dietílico).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.67-6.65 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.34 (s, 2H), 4.85 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.57-4.48 (m, 2H), 2.94 (t, J = 3.0 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.4, 161.2, 160.4, 154.1 , 139.4, 138.9, 137.2, 135.4, 130.5, 124.6, 122.8, 120.6, 120.1 , 119.9, 118.7, 1 17.1 , 114.3, 114.2, 108.7, 92.4, 79.8, 72.0, 56.6, 28.1.
EJEMPLO 5.2 Síntesis de (3RH '-(3-metilbutil)-5,6-dihidroespirorbenzoM ,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando (3R)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirofbenzoll ^-biS^-b'ldifuran-S.a'-indol^ I'HJ-ona, y 1-bromo-3-metilbutano para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirim¡dina, se obtuvo (3R)-1 '-(3-metilbutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 -b^^-b'ldifuran-S.S'-indoll^l ?)-ona (86%) como un sólido incoloro.
P. de f. 86-87°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.41 (s, 1H), 4.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88-3.65 (m, 2H), 3.02-3.96 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 161.7, 161.2, 142.3, 133.1 , 128.6, 123.8, 123.0, 120.3, 119.8, 118.7, 108.4, 93.1 , 80.5, 72.3, 57.6, 38.7, 36.1 , 29.0, 26.0, 22.5, 22.4.
MS (ES+) m/z 349.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.3 Síntesis de (3R)-1 '-pentil-5.6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4-b'ldifuran-3,3'- indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando (3R)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^'íl'HJ-ona para reemplazar 5,6- dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol^ I 'H)-ona, y 1 - bromopentano para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirim¡dina, se obtuvo (SR^ -pentil-S.e-dihidroespiroIbenzotl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ H)- ona (78%) como un sólido incoloro.
P. de f. 128-129°C (éter dietílico). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.87- 3.63 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 4H), 0.94-0.89 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 161.6, 161.2, 142.4, 133.0, 128.6, 123.8, 123.0, 120.3, 119.7, 118.7, 108.4, 93.1 , 80.5, 72.3, 57.6, 40.3, 29.0, 27.1 , 22.3, 13.9.
MS (ES+) m/z 349.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.4 Síntesis de (3R)-1'-(pir¡din-2-ilmetil)-5.6-d¡hidroesp¡rorbenzori .2-b:5.4- bndifuran-3,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando (3R)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^'O'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^O 'H)-ona, y bromhidrato de (2-bromometil)piridina para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo (3R)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 154-156°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53-8.51 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.38-7.13 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.42 (s, 1H), 5.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 161.0, 160.4, 155.2, 149.2, 142.4, 137.0, 132.2, 128.5, 123.4, 122.8, 122.6, 121.5, 120.6, 119.7, 119.2, 109.2, 92.3, 79.7, 72.0, 56.8, 44.7, 28.2.
MS (ES+) m/z 371.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.5 Síntesis de (3R)-1'-(í5-(trifluorometinfuran-2-inmetil -5.6- dihidroespirorbenzori .2-b:5,4-b'1difuran-3.3'-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando (3R)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirofbenzoíl^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimídina, se obtuvo (3R)-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespirotbenzoíl^-biS^-b'ldífuran-S.S'-indol^XI'HJ-ona (83%) como un sólido incoloro.
P. de f. 68-70°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.75-6.74 (m, 1 H), 6.45 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.12 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 161.8, 161.1 , 151.9, 141.9, 141.2, 132.5, 128.8, 123.9, 123.7, 120.5, 120.0 (2C), 118.7, 112.6, 112.5, 109.2, 108.7, 93.1 , 80.3, 72.3, 57.6, 36.8, 28.9.
MS (ES+) m/z 427.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.6 Síntesis de (3S)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- bndifuran-3.3'-indon-2'(rm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando (3S)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b^^-b'ldifuran-S.S'-indol^'O'H^ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzoll ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol^ I'HJ-ona, y bromhidrato de (2-bromometil)piridina para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo (3S)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 154- 56°C (éter dietílico). P. de f. 84-85°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53-8.51 (m, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.38-7.13 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.42 (s, 1H), 5.10 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 161.0, 160.4, 155.2, 149.2, 142.4, 137.0, 132.2, 128.5, 123.4, 122.8, 122.6, 121.5, 120.6, 1 19.7, 1 19.2, 109.2, 92.3, 79.7, 72.0, 56.8, 44.7, 28.2.
MS (ES+) m/z 371.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.7 Síntesis de (3S)-1'-(r5-(trifluorometinfuran-2-il1metilV5,6- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando (3S)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b.S^-b'Jdifuran-S.S'-indolj^XI'HJ-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(ri-l)-ona, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo (3S)-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-6:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (83%) como un sólido incoloro.
P. de f. 64-65X (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.75-6.74 (m, 1 H), 6.45 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.12 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07-2.90 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 161.8, 161.1 , 151.9, 141.9, 141.2, 132.5, 128.8, 123.9, 123.7, 120.5, 120.0 (2C), 1 18.7, 112.6, 1 12.5, 109.2, 108.7, 93.1 , 80.3, 72.3, 57.6, 36.8, 28.9.
MS (ES+) miz 427.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.8 Síntesis de 3-metil-1 '-(f 5-(trifluorometil)furan-2-inmetil>espirorfuror2,3- flf 1 ,31benzoxa2ol-7.3'-indon-2.2'f 1 'H.3H)-diona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando 3-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2 1U3H)-diona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'^??]-2'(1?)-??3, y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo 3-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-illmetilJespirotfuro^.S-flll .Slbenzoxazol- .S'-indoll^^ I'H.SHHiona (59%) como un sólido incoloro.
P. de f. 198-199°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.17-4.99 (m, 2H), 4.91-4.75 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.2, 156.8, 154.3, 152.9, 141.5, 136.1 , 132.9, 131.4, 128.9, 123.6, 123.3, 121.5, 1 14.0 (2C), 109.8, 109.2, 104.2, 92.4, 79.3, 57.2, 36.4, 28.1.
MS (ES+) m/z 456.4 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.9 Síntesis de 1'-(r6-(trifluorometil)pirid¡n-2-il1metil)-2,3- dihidroespirorfuror2l3-g1f1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Una mezcla heterogénea de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- gJfl ^lbenzodioxin-e.S'-indolJ^XI'H^ona (0.41 g, 1.4 mmoles), carbonato de cesio (1.1 g, 3.5 mmoles), 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)piridina (0.33 g, 1.7 mmoles) y N,N-dimetilformam¡da (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 25% a 35% de acetato de etilo en hexano, para dar 1*-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- gHl^benzodioxin-e.S'-indolJ^ I'HJ-ona (0.44 g, 70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 195-196°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.15-8.07 (m, 1 H), 7.85-7.79 (m, 1 H), 7.75-7.70 (m, 1 H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.16 (ABq, J = 42.6, 16.9 Hz, 2H), 4.75 (ABq, J = 37.3, 9.3 Hz, 2H), 4.22-4.08 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 156.5, 154.6, 146.0 (q, JC-F = 33.7 Hz), 144.1 , 142.3, 139.4, 137.8, 131.7, 128.6, 125.4, 123.5, 123.0, 121.4 (q, Jc-F = 272.7 Hz), 121.1 , 119.5 (m), 1 1 1.4, 109.1 , 98.6, 79.5, 64.1 , 63.5, 57.2, 44.2.
MS (ES+) m/z 455.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.10 Síntesis de 1'-(r2-ftrifluorometil)piridin-3-inmetil)-2<3- dihidroespirorfuror2,3-gin,41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina para reemplazar 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)piridina, se obtuvo 1,-{[2-(trifluorometil)piridin-3-¡l]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gJíl ^lbenzodioxin-e.S'-indol^ I 'HJ-ona (63%) como un sólido incoloro.
P. de f. 219-220°C. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70-8.65 (m, 1 H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1 H), 6.90-6.83 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (ABq, J = 42.3, 9.4 Hz, 2H), 4.23-4.07 (m, 4H); 3C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 154.7, 147.9, 144.2, 143.4 (q, JC-F= 33.3 Hz), 142.0, 137.8, 136.3, 131.7, 130.8, 128.9, 127.7, 123.8, 123.3, 122.1 (q, JC-F = 275.6 Hz), 120.9, 11 1.6, 109.0, 98.7, 79.6, 64.2, 63.5, 57.2, 48.5.
MS (ES+) m/z 455.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.11 Síntesis de 1'-(r3-(trifluorometinpirazin-2-inmetil>-2,3- dthidroespirorfuror2,3-qiri.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)-3-(trifluorometil)pirazina para reemplazar 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)piridina, se obtuvo 1 '-{[3-(trifluorometil)pirazin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2,(1'H)-ona (72%) como un sólido incoloro.
P. de f. 230-232°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.69-8.66 (m, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.33 (ABq, J = 79.0, 17.6 Hz, 2H), 4.85 (ABq, J = 75.4, 8.9 Hz, 2H), 4.23-4.11 (m, 4H); 3C RMN (300 MHz, CDCI3) d 178.1, 155.1, 148.9, 146.8, 144.6, 142.1, 141.8, 141.7 (q, JC-F= 36.1 Hz), 138.2, 132.6, 128.7, 124.0, 123.6, 121.6 (q, JC-F = 273.4 Hz), 121.2, 112.2, 108.2, 99.2, 80.0, 64.5, 63.9, 58.1, 41.2 (q, JC-F = 3.9 Hz).
MS (ES+) m/z 455.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.12 Síntesis de 1'-ir4-(trifluorometil)pirid¡n-3-inmet¡l)-2,3- dihidroespirorfuror2,3-q1M,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 3-(clorometil)-4-(trifluorometil)piridina para reemplazar 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, se obtuvo 1'-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gltl^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'H^ona (51%) como un sólido incoloro.
P. de f.131-132°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.78-8.72 (m, 1 H), 8.51 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.53 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.32-5.11 (m, 2H), 4.84 (ABq, J = 78.9, 8.9 Hz, 2H), 4.24-4.10 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.9, 155.3, 149.9, 148.9, 144.8, 141.3, 138.4, 135.8 (q, JC-F= 32.8 Hz), 132.0, 129.1 , 128.1 , 124.3, 124.1 , 123.0 (q, JC-F = 275.0 Hz), 120.4, 119.6 (m), 111.6, 108.8, 99.5, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 38.8 (m).
MS (ES+) m/z 455.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.13 Síntesis de 1'-r(6-cioropiridin-2-ihmetin-2,3-dihidroespiroffuror2,3- gin ,4lbenzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-cloro-6-(clorometil)piridina para reemplazar 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, se obtuvo 1'-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKI ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^XI'HJ-ona (90%) como un sólido incoloro.
P. de f. 181-182°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.67-7.59 (m, 1 H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 6.90-6.84 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.23-5.14 (m, 1 H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1 H), 4.24-4.09 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.5, 156.4, 155.2, 151.2, 144.6, 141.7, 139.7, 138.3, 132.1 , 128.9, 123.9, 123.7, 123.4, 120.8, 1 19.9, 1 1 1.6, 109.3, 99.4, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 45.4.
MS (ES+) m/z 420.7 (M + 1 ), 422.7 (M + 1).
EJEMPLO 5.14 Síntesis de 1 '-r(2-metoxipirimidin-5-il)metin-2.3-dih8droespirorfurof2.3- giri,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina para reemplazar 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, se obtuvo 1'-[(2-metoxipirim¡din-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-glt lbenzodioxin-S.S'-indolJ^'O'l- -ona (47%) como un sólido incoloro.
P. de f. 248-249°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (s, 2H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.98-4.85 (m, 2H), 4.73 (ABq, J = 49.9, 9.4 Hz, 2H), 4.21-4.06 (m, 4H), 3.89 (s, 3H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 176.8, 164.6, 158.9, 154.6, 144.1 , 141.6, 137.7, 131.8, 128.7, 123.6, 123.5, 123.1 , 121.0, 110.9, 109.2, 98.7, 79.3, 64.1 , 63.5, 57.1 , 54.6, 38.0.
MS (ES+) m/z 418.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.15 Síntesis de 1 '-r(6-metoxipiridin-3-il)metil1-2,3-dihidroespiroffuror213- q1M.41benzodioxin-8,3'-indoH-2'(rm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina para reemplazar 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, se obtuvo 1 '-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (34%) como un sólido incoloro.
P. de f. 161 -162°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.26-8.22 (m, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.84-6.79 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.91-4.86 (m, 2H), 4.73 (ABq, J = 42.8, 9.4 Hz, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.82 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 163.0, 154.6, 145.9, 144.1 , 141.8, 138.5, 137.7, 131.7, 128.7, 125.0, 123.6, 123.1 , 121.1 , 1 10.8, 110.7, 109.3, 98.8, 79.3, 64.1 , 63.5, 57.2, 53.1.
MS (ES+) m/z 416.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.16 Síntesis de (8S)-1 '-(pirazin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2.3- gin ,41benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H¾-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)pirazina para reemplazar 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, y (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona, se obtuvo (8S)-1 '-(pirazin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (62%) como un sólido incoloro.
P. de f. 216-218°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65-8.62 (m, 1 H), 8.58-8.50 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1 H), 6.91-6.85 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.13 (ABq, J = 55.5, 16.1 Hz, 2H), 4.81 (ABq, J = 81.0, 9.0 Hz, 2H), 4.24-4.09 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.5, 155.2, 151.2, 144.6, 144.2, 143.9, 143.8, 141.7, 138.3, 132.2, 128.8, 124.0, 123.7, 120.8, 111.7, 109.1 , 99.4, 80.0, 64.5, 63.8, 58.0, 43.7.
MS (ES+) m/z 387.8 (M + 1).
Análisis calculado para C22Hi7N304: C, 68.21 ; H, 4.42; N, 10.85. Encontrado: C, 67.81 ; H, 4.39; N, 10.84.
EJEMPLO 5.17 Síntesis de (8S)-1'-r(2-metoxipirimidin-5-il)metill-2.3- dihidroespiroffuror2,3-qlf1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina para reemplazar 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, y (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ?)- ona, se obtuvo (eSJ-l'-fí -metoxipirimidin-S-i metilJ^.S-dihidroespiroIfuro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona (54%) como un sólido incoloro.
P. de f. 102-104°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 2H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 1 H), 6.85-6.81 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.98-4.77 (m, 3H), 4.66-4.61 (m, 1 H), 4.24-4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 3H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.5, 165.4, 158.8, 155.2, 144.7, 141.2, 138.4, 132.2, 128.9, 124.3, 123.9, 122.7, 120.5, 11 1.4, 108.5, 99.5, 80.1 , 64.5, 63.9, 57.9, 55.1 , 38.9.
MS (ES+) m/z 417.8 (M + 1).
Análisis calculado para C23H19N3O5: C, 66.18; H, 4.59; N, 10.07. Encontrado: C, 65.94; H, 4.68; N, 9.77.
EJEMPLO 5.18 Síntesis de (8S)-1 '-(pirimidin-2-ilmet¡l)-2,3-dihidroesp¡rorfurof2,3- qin .41benzodioxin-8,3'-indon-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina para reemplazar 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, y (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2,(1 ?)-ona, se obtuvo (8S)-1'-(pirim¡din-2-¡lmet¡l)-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (59%) como un sólido incoloro.
P. de f. 210-2 2X. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.72-8.68 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.50 (s, 1H), 5.21 (ABq, J = 82.1 , 17.0 Hz, 2H), 4.86 (ABq, J = 81.2, 8.9 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.8, 164.6, 157.5, 155.1 , 144.5, 142.2, 138.2, 132.6, 128.6, 123.8, 123.3, 121.5, 119.8, 112.3, 108.7, 99.1 , 80.0, 64.5, 63.9, 58.1 , 45.7.
MS (ES+) m/z 387.9 (M + 1).
Análisis calculado para C22H17N3O4: C, 68.21 ; H, 4.42; N, 10.85. Encontrado: C, 68.17; H, 4.41 ; N, 10.76.
EJEMPLO 5.19 Síntesis de 6-metil-1'-(piridin-2-ilmetin-2,3-dihidroespiroí1.4-dioxinor2,3- flindol-8,3'-indol1-2',7(1'H.6H)-diona A una solución agitada de 6-metil-2,3-dihidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-f]indol-8,3Mndol]-2\7(rH,6H)-diona (0.07 g, 0.21 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml_), se añadió carbonato de cesio (0.20 g, 0.61 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, se añadió bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0.08 g, 0.31 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (3/2), para dar 6-metil-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[1 ,4-d¡ox¡no[2,3-n¡ndol-8,3^ndol]-2\7(1H6H)-d¡ona (0.02 g, 26%).
P. de f. 87-89°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64-8.63 (m, 1 H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.96-6.47 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.24-4.06 (m, 4H), 3.22 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 414.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.20 Síntesis de 4'-fluoro-1 '-(f3-(trifluorometil)piridin-2-il1metil)-2,3- dihidroespirorfuror2.3-giri.41benzodiox¡n-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Una mezcla de 4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ rHJ-ona (0.31 g, 1.00 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina (0.29 g, 1.50 mmoles) y carbonato de cesio (0.98 g, 3.00 mmoles) en N,N'-dimetilformamida (10 ml_), se calentó a 60°C por 2 horas y se filtró mientras estaba caliente. Se dejó que el filtrado se enfriara a temperatura ambiente, y se añadió agua, haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml_) y se secó bajo vacío. El residuo se recristalizó de ?,?'-dimetilformamida/agua, para dar 4,-fluoro-1'-{[3-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.39 g, 82%) como un sólido de color beige.
P. de f. 245-247°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.65 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1 H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 8.2, 5.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.25 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H), 4.79 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.5, 157.9 (d, 1JC-F = 247 Hz), 154.6, 152.3, 152.1 (d, 5JC-F = 1.2 Hz), 144.9 (d, 4JC-F = 8.9 Hz), 144.3, 137.6, 135.1 (q, 4JC-F = 4.9 Hz), 130.8 (d, JC-F = 8.6 Hz), 125.6 (q, 1JC-F = 274 Hz), 123.0, 122.9 (d, 2JC-F = 32.3 Hz), 1 19.4, 1 17.1 (d, 3JC-F = 19.3 Hz), 111.5, 109.9 (d, 3JC-F = 19.9 Hz), 105.7 (d, 5JC-F = 2.9 Hz), 98.4, 77.4, 64.1 , 63.5, 56.0 (d, 5JC-F = 1 7 Hz), MS (ES+) m/z 460.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.21 Síntesis de 1 '-f(2,2-difluorociclopropil)met¡n-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qiri .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Una mezcla de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (0.29 g, 1.00 mmol), 2-(bromometil)-1 ,1-difluorociclopropano (0.21 g, 1.20 mmoles), carbonato de cesio (0.65 g, 2.00 mmoles) y ?,?'-dimetilformamida (2.5 mL), se calentó a 40°C por 2 horas y se filtró mientras estaba caliente. Se dejó que el filtrado se enfriara a temperatura ambiente, y se añadió agua, haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El residuo se recristalizó de etanol/éter dietílico, para dar r-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.28 g, 73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 162-164°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.35 (ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.69 (dd, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 3.7 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 3.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33-2.14 (m, 1 H), 1.74-1.60 (m, 1 H), 1.48-1.29 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.5 (d, JC-F = 15.9 Hz), 154.5 (d, 6JC-F = 1.4 Hz), 144.1 (d, 6JC-F = 1.9 Hz), 141.9, 137.7 (d, 5JC-F = 3.9 Hz), 131.7 (d, 6JC-F = 2.3 Hz), 128.8, 123.5, 122.9 (d, 6JC-F = 1 .6 Hz), 121.2 (d, 5JC-F = 4.1 Hz), 114.3 (q, 1JC-F = 283.4 Hz), 1 10.9 (d, 2JC-F = 18.1 Hz), 109.1 , 98.7 (d, 5JC-F = 3.6 Hz), 79.2 (d, 5JC-F = 3.7 Hz), 64.1 , 63.5, 57.1 (d, 6JC-F = 2.4 Hz), 36.6 (t, 3JC-F = 5.9 Hz), 20.1 (t, 2JC-F = 17.4 Hz), 14.7 (t, 2JC-F = 10.7 Hz).
MS (ES+) m/z 386.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.22 Síntesis de 1'-metil-2,3-dihidroespirorfurof2,3-g1f1¾4lbenzodioxin-8,3'- indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.21 , haciendo variaciones no críticas y usando sulfato de dimetilo para reemplazar 2-(bromometil)-1 ,1-difluorociclopropano, se obtuvo 1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (28%) como un sólido incoloro.
P. de f. 152-154°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.15-7.01 (m, 3H), 6:50 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 4H), 3.14 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.9, 155.1 , 144.5, 143.7, 138.2, 132.2, 129.2, 123.7, 123.3, 121.7, 111.8, 109.3, 99.1 , 79.9, 64.6, 64.0, 57.6, 26.9.
MS (ES+) m/z 310.2 (M + 1).
EJEMPLO 5.23 Síntesis de 1'-(r4-ftrifluorometil)-1.3-t¡azol-2-¡nmetil>2.3- d¡hidroespirorfuror2,3-giri,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.21 , haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)-4- (trifluorometil)tiazol para reemplazar 2-(bromometil)-1 ,1-difluorociclopropano, se obtuvo 1'-{[4-(tr¡fluorometil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]met¡l}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gH lbenzodioxin-e.S'-indol^'O'H^ona (58%) como un sólido incoloro.
P. de f. 169-170°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.22 (s, 1H), 5.36 (ABq, J = 16.9 Hz, 2H), 4.74 (dd, J = 9.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 4.7, 3.1 Hz, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.5, 168.6, 154.5, 144.1 , 143.3, 142.2 (d, 2JC-F = 36.5 Hz), 137.8, 131.6, 128.8, 124.5 (q, 3JC-F = 6.6 Hz), 123.7, 123.4, 120.9, 120.3 (q, 1JC-F = 270 Hz), 111.1 , 109.1 , 98.7, 79.2, 64.1 , 63.5, 57.1 , 41.1.
MS (ES+) m/z 460.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.24 Síntesis de (2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2.3-q1f .41benzodioxin-8.3'- indoll-1'(2'HHl)acetonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.9, haciendo variaciones no críticas y usando bromoacetonitrilo para reemplazar 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)piridina, se obtuvo (2'-oxo-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetonitrilo (54%) como un sólido incoloro.
P. de f. 161-162°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.38 (m, 1 H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.21 (s, 1H), 4.87 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.20-4.05 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.6, 155.2, 144.9, 139.7, 138.5, 131.6, 129.3, 124.8, 124.4, 120.1 , 113.6, 111.6, 108.7, 99.6, 79.9, 64.5, 63.9, 57.9, 28.0.
MS (ES+) m/z 334.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.25 Síntesis de 9-fluoro-1'-(Piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-espirorfurof2,3- qiri 41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H1-ona Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.63 g, 2.0 mmoles), bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0.51 g, 2.0 mmoles), carbonato de cesio (3.26 g, 10.0 mmoles) y N,N-dimetilformamida (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 1 hora, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna y eluido con un gradiente de 0% a 70% de acetato de etilo en diclorometano, dio 9-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dih¡dro-espiro[furo[2,3-g[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.46 g, 57%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.71-7.77 (m, 1 H), 7.40-6.87 (m, 6H), 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.02 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.27-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 155.6, 149.6, 143.1 , 142.1 , 142.0, 139.2, 139.2, 138.5, 137.5, 135.3, 133.9, 133.7, 131.5, 129.3, 124.1 , 123.4, 123.2, 122.7, 122.7, 122.1 , 109.9, 106.6, 106.6, 80.8, 64.7, 64.1 , 58.0, 58.0, 45.2.
MS (ES+) m/z 404.8 (M +1).
EJEMPLO 5.26 Síntesis de 9-fluoro-1 '-{r3-(trifluorometinpiridin-2-¡nmetil>-2,3- dihidroespirorfurof2l3-q1f1,4Tbenzodioxin-8,3'-indon-2'-(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.25, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(clorometil)-3- (tnfluorometil)piridina para reemplazar bromhidrato de 2-(bromometil)p¡rid¡na, se obtuvo 9-fluoro-1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiroIfuro^.S-gltl.^benzodioxin-e.S'-indolJ^ I'HJ-ona (25%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.28-6.83 (m, 4H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.20 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.27-4.10 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.9, 152.8, 143.4, 142.0, 141.9, 139.2, 139.2, 138.5, 135.5, 135.4, 135.4, 135.2, 133.9, 133.7, 131.5, 129.3, 126.1 , 124.1 , 123.7, 123.4, 123.4, 123.2, 122.8, 122.8, 122.5, 109.6, 106.8, 106.8, 80.6, 64.7, 64.1 , 58.0, 58.0, 42.4, 42.4.
MS (ES+) m/z 472.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.27 Síntesis de 9-fluoro-1'-f(5-hídroxipindin-2-il)metin-2,3- dihidroespirorfurof2,3-g1f1 ,4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.25, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 5-(benciloxi)-2- (clorometil)piridina para reemplazar bromhidrato de 2-(bromomet¡l)p¡ridina, se obtuvo 1'-{[5-(benciloxi)piridin-2-il]metil}-9-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl .^benzodioxin-e.S'-indol^XI'H^ona (59%) como un sólido incoloro.
MS (ES+) m/z 51 1.0 (M + 1).
Una mezcla de la 1'-{[5-(benciloxi)piridin-2-il]metil}-9-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Ibenzodioxin-e.S'-indol^O 'H)-ona del último paso, paladio sobre carbono (10% en p/p, 0.2 g), metanol (50 mL) y ácido acético (1 gota), se hidrogenó a una presión de 3.515 kg/cm2 a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 70% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 9-fluoro-1'-[(5-hidrox¡piridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gJfl .^benzodioxin-S.S'-indolJ^XI'HJ-ona (0.37 g, 46%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.88 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.25-7.09 (m, 4H), 7.01 -6.87 (m, 2H), 6.12 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.88 (ABq, 2H), 4.82 (ABq, 2H), 4.29-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.0, 152.8, 145.2, 142.6, 141.5, 141 .4, 138.7, 138.0, 137.1 , 134.8, 133.4, 133.2, 131.0, 128.8, 123.5, 123.0, 122.8, 122.4, 122.2, 109.5, 106.0, 80.2, 64.3, 63.6, 57.5, 44.2.
MS (ES+) m/z 421.1 (M + 1).
EJEMPLO 5.28 Síntesis de 1'-(piridin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-6H-espiro-rfurof2t3-q1cromen- 3,3'-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.25 haciendo variaciones no críticas y usando 7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2,3-g]cromen-3,3,-indol]-2'(1 H)-ona para reemplazar 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1 '-(piridin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-6H-espiro-[furo[2,3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (87%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.71- 7.77 (m, 1 H), 7.37-6.88 (m, 6H), 6.64 (s, 1H), 6.18 (s, 1 H), 5.03 (ABq, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 4.04-3.84 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.67 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.1 , 155.7, 154.3, 149.7, 149.4, 143.0, 137.5, 132.3, 129.1 , 128.6, 123.9, 123.6, 123.4, 123.1 , 122.0, 111.5, 110.4, 109.8, 79.3, 66.2, 58.0, 45.2, 25.2, 22.1.
MS (ES+) m/z 384.8 (M + 1).
EJEMPLO 5.29 Síntesis de 1 Vr3-(trifluorometil)piridin-2-inmetil)-7.8-dihidro-6H- espirorfuror2.3-g1cromen-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.25, haciendo variaciones no críticas y usando 7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2,3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1 H)-ona para reemplazar 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y clorhidrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para reemplazar bromhidrato de 2-(bromometil)piridina, se obtuvo l'-ítS-ítrifluorometi piridin^-iljmetil^.e-dihidro-eH-espiroífuro^.S-glcromen-S.S'-indoll- ÍI'l-lí-ona (2%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1H), 6.31 (s, 1 H), 5.22 (ABq, J = 39.2 Hz, 2H), 4.72 (ABq, J = 18.8 Hz, 2H), 4.04-3.95 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.1 , 155.7, 154.3, 149.7, 149.4, 143.0, 137.5, 132.3, 129.1 , 128.6, 123.9, 123.6, 123.4, 123.1 , 122.0, 1 1 1.5, 110.4, 109.8, 79.3, 66.2, 58.0, 45.2, 25.2, 22.1.
MS (ES+) m/z 453.2 (M + 1).
EJEMPLO 5.30 Síntesis de 2-r(2'-oxo-2.3-dihidroespiroífurof2,3-qin ,41benzodioxin-8.3'- indon-1'(2'H)-il)met¡npiridin-3-carboxilato de etilo Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 2,3-dihidroespirotfuro^.S-gKl^lbenzodioxin-e.S'-indoll^rHJ-ona (2.0 g, 6.8 mmoles), 2-(bromometil)n¡cotinato de etilo (2.3 g, 9.4 mmoles), carbonato de cesio (6.62 g, 20.3 mmoles), yoduro de potasio (0.17 g, 1.00 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno a 95°C por 1 hora, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna y eluido con un gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo en diclorometano, dio 2-[(2,-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]piridin-3-carboxilato de etilo (2.4 g, 79%) como un sólido blanquecino.
MS (ES+) m/z 459.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.31 Síntesis de 5,5'-dióxido de 1-(piridin-2-ilmetil)espirorindol-3,3'-tienor2,3- nnibenzofuranl-2( 1 H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.25, haciendo variaciones no críticas y usando 5,5'-dióxido de espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-f][1]benzofuran]-2(1 H)-ona para reemplazar 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1,l-l)-onal se obtuvo 5,5'-dióxido de 1-(piridin-2-ilmetil)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-f][1]benzofuran]-2(1 H)-ona (43%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.87-6.91 (m, 11H), 5.11 (ABq, 2H), 4.96 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0, 165.5, 155.2, 149.4, 143.0, 137.6, 134.3, 131.1 , 129.9, 129.1 , 128.6, 128.5, 126.4, 124.4, 124.1 , 123.8, 123.3, 122.9, 111.4, 110.4, 81.3, 56.4, 44.8.
MS (ES+) m/z 416.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.32 Síntesis de 1'-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qin .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiroíbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indon^ I'HJ-ona, y clorhidrato de 2-(clorometil)pir¡midina para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo 1 '-(pirimidin^-ilmeti ^.S-dihidroespirotfurop.S-glll ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(VH)-ona (90%).
P. de f. 278-279°C. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.67 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.20-7. (m, 3H), 7.05-6.94 (m, 1 H), 6.72-6.67 (m, 1 H), 6.54 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.19 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 4.21-4.02 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 164.6, 157.5, 155.1 , 144.5, 142.2, 138.2, 132.6, 128.6, 123.8, 123.3, 121.5, 119.8, 112.3, 108.7, 99.1 , 80.0, 64.5, 63.9, 58.1 , 45.7.
MS (ES+) m/z 387.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.33 Síntesis de 1 '-r(4.6-dimetoxipirimidin-2-il)metin-2,3- dihidroespirorfuror2,3-gTf1 l41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespirolbenzofl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indol^XI'HJ-ona, y 2-(clorometil)-4,6-dimetoxipirimidina para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo 1'-[(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3^ndol]-2 1^K>na (90%).
P. de f. 169-170°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21-7.11 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 1 H), 6.81-6.67 (m, 1 H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.98 (ABq, 2H), 4.80 (ABq, 2H), 4.23-4.00 (m, 4H), 3.80 (s, 6H).
MS (ES+) m/z 447.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.34 Síntesis de 6-(2-metoxietoxi)-1'-(piridin-2-ilmetil)espirori-benzofuran-3,3'- indoll-2'(1'Hl-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando 6-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-S.S'-indol^XI'h -ona para reemplazar 5,6-dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^ I'HJ-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 5-(clorometil)-2-metox¡p¡rimid¡na, se obtuvo 6-(2-metoxietoxi)-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (72%).
P. de f. 94-95°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 1 H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.37 (s, 1 H), 5.08 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 3.93 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.5, 155.1 , 153.7, 149.5, 142.1 , 137.1 , 132.0, 129.6, 128.9, 123.8, 123.5, 122.8, 121.6, 115.8, 110.5, 110.4, 109.5, 79.8, 71.0, 68.1 , 59.1 , 58.5, 46.1.
MS (ES+) m/z 403.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.35 Síntesis de 5-(2-metoxietoxi)-1 '-(piridin-2-ilmetil)espirof1 -benzofuran-3.3'- indoll-Z'M'm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, se obtuvo 5-(2-metoxietoxi)-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (65%).
P. de f. 140-142°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.68-6.62 (m, 1 H), 6.59-6.54 (m, 1 H), 6.44-6.38 (m, 1H), 5.09 (ABq, 2H), 4.87 (ABq, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.43 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 162.1 , 160.7, 155.6, 149.5, 142.1 , 137.0, 132.4, 128.8, 123.8, 123.6, 123.5, 122.7, 121.6, 121.1 , 109.5, 108.2, 97.3, 80.5, 70.9, 67.6, 59.2, 57.7, 46.1.
MS (ES+) m/z 403.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.36 Síntesis de 1'-(piridin-2-ilmetil) -2,3-dihidroespirorfuror2.3- flM .41benzodioxin-7.3'-indon-2'f 1 ??-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.30, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f][1 ,4]benzodioxin-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)nicotinato de etilo, se obtuvo 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f][1 ,4]benzodioxin-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (57%) como un sólido incoloro.
P. de f. 205-206°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.79 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.29 (ABq, 2H), 5.04 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.27 (s, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 155.2, 149.2, 148.8, 144.6, 142.5, 137.0, 131.6, 129.2, 128.6, 123.6, 122.9, 122.6, 122.4, 121.4, 114.4, 109.8, 109.2, 80.2, 64.1 , 63.9, 57.3, 44.8.
MS (ES+) m/z 387.7 (M + 1).
EJEMPLO 5.37 Síntesis de 1'-{r3-(trifluorometíl)piridin-2-illmetil -2,3- dihidroespirorfurof2.3-f f1.41benzodioxin-7.3'-indon-2'(1'H)-ona Una mezcla de clorhidrato de (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol (0.324 g, 1.52 mmoles) y cloruro de tionilo (0.174 mL, 2.39 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (10 mL). A esta mezcla se añadió 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f][1 ,4]benzodioxin-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.300 g, 1.01 mmoles), carbonato de cesio (0.926 g, 2.84 mmoles), yoduro de potasio (0.094 g, 0.57 mmoles) y ?,?-dimetilformamida anhidra (15 mL), y la mezcla se calentó a 90°C por 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo resultante se absorbió en agua (50 mL), se sónico y se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 40% de acetato de etilo en diclorometano, seguido de recristalización de metanol, para dar 1'-{[3-(trifluoromet¡l)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- flt jbenzodioxin^.S'-indolj^XI 'HJ-ona (0.123 g, 27%) como un sólido incoloro.
P. de f. 206-207°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.36 (s, 2H), 5.22 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 4.27 (s, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 152.6, 152.4, 148.7, 144.6, 142.9, 134.9, 131.7, 129.1 , 128.6, 123.5, 123.0, 122.8, 122.6, 122.5, 122.0, 114.8, 110.0, 108.9, 80.1 , 64.1 , 63.9, 57.3, 41.8.
MS (ES+) m/z 455.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.38 Síntesis de 6-r(2'-oxoespirorfuror2,3-fin ,31benzodioxol-7.3'-indoll-1 '(2'H)- il)metil1pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 5.25, haciendo variaciones no críticas y usando 6-(clorometil)uracilo para reemplazar bromhidrato de 2-(bromometil)piridina, y espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 9-fluoro-2,3-dihidro- espirotfuro^.a-gltl^lbenzodio in-S.a'-indoll^'írHJ-ona, se obtuvo 6-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3,-indol]-1 2?)-¡l)metil]pir¡m¡din-2,4(1 H,3H)-diona (5%) como un sólido blanquecino.
P. de f. > 300°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.75 (ABq, 2H), 4.60 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.4, 164.2, 155.9, 151.8, 151.5, 148.8, 142.3, 142.2, 132.1, 129.4, 124.2, 123.9, 120.1, 109.8, 103.6, 101.9,96.9,93.8,80.4,57.9,40.5.
MS (ES+) m/z 406.3 (M + 1).
EJEMPLO 6 Síntesis de 1 '-G(5-???G?-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)met¡l1espirorfuror2,3- flri.SIbenzodioxol-y.y-indon-gM'm-ona A una solución agitada de espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.33 g, 4.73 mmoles) en acetona (50 mL) y 2-butanona (10 mL), se añadieron carbonato de cesio (3.10 g, 9.46 mmoles) y 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazol (1.00 g, 5.92 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y entonces se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 15% a 50%), para dar 1 '-[(5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-qn .Slbenzodioxol^.S'-indo^Xri- -ona (0.43 g, 22%) como un sólido incoloro.
P. de f. 1 14-1 16°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.29 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.71 (s, 1 H), 6.32 (s, 1H), 5.93 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.24 (ABq, 2H), 4.78 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 174.2, 170.6, 155.7, 148.8, 142.4, 142.2, 132.2, 129.3, 124.1 , 123.7, 120.4, 109.8, 103.5, 101.9, 93.8, 79.9, 57.9, 41.6.
MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1), 416 EJEMPLO 6.1 Síntesis de 4'-cloro-1 '-f(5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)metil1espiroff urof2,3- fflM .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-cloroespiro[furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2,(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-fltl.SJbenzodioxol^.S'-indolj^ I'HJ-ona, se obtuvo 4'-cloro-1'-[(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-S-i metillespirotfuro^.S-fKI.Slbenzodioxol^.S'-indoll^ I'HJ-ona (17%) como un sólido incoloro.
P. de f.174-176°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.86 (ABq, 2H), 5.16 (ABq, 2H), 4.95 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 174.9, 169.4, 156.8, 149.2, 143.3, 142.1, 131.7, 130.1, 128.4, 124.5, 166.5, 107.2, 103.2, 101.5, 93.2, 77.2, 58.8, 41.6.
MS (ES+) m/z 447.9 (M + 1), 449.9 (M + 1).
EJEMPLO 6.2 Síntesis de 5,6-dimetil-1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiroH¦ benzofuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3-indol]-2'(1'H)-ona), y 2-(bromometil)-tetrahidro-2H-pirano para reemplazar 5- cloro-3-(clorometil)-1 ,2,4-tiadiazol, se obtuvo 5,6-dimetil-1'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (72%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.15-6.97 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.03-3.60 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 1 H), 1.73-1.27 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 159.1 , 143.2, 138.3, 132.6, 129.3, 128.6, 126.3, 123.9, 123.6, 123.1 , 1 11.4, 109.7, 79.7, 75.6, 68.4, 58.0, 45.7, 29.6, 25.8, 23.0, 20.3, 19.4.
MS (ES+) m/z 364.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 6.3 Síntesis de 1 '-f(3-clorotiofen-2-H)metinespirorfuror2,3-f|f 1 ,31benzodioxol- y.S'-indoll^'d'Hl-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 3-cloro-2-clorometiltiofeno (Morton et al., Tetrahedron Lett. (2000), 41 : 3029-3034) para reemplazar 5-cloro-3-(clorometil)-1 ,2,4-tiadiazol, se obtuvo 1'-[(3-clorotiofen-2- ¡ metillespiroffuro^.S-flfl .Slbenzodioxol^.a'-indoll^XI'HJ-ona (38%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 161-163°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 2H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1 H), 5.86 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.09 (ABq, 2H), 4.80 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 156.0, 148.9, 142.4, 141.2, 132.1, 131.4, 129.0, 127.6, 125.1 , 124.1, 124.0, 123.7, 119.3, 109.2, 103.2, 101.5, 93.6, 80.5, 58.3, 37.0.
MS (ES+) m/z 412.1 (M + 1).
EJEMPLO 6.4 Síntesis de 1'-{r3-(2,6-d¡clorofenil)-5-metilisoxazol-4- inmetil)espirorfuror2,3-firi.31benzodioxol-7.3'-indon-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5-metil ¡soxazol para reemplazar 5-cloro-3-(clorometil)-1 ,2,4-tiadiazol, y acetona como el solvente, se obtuvo 1'-{[3-(2,6-d¡clorofenil)-5-metilisoxazol-4- ¡IJmetilJespirotfuro^.S-fltl .Slbenzodioxol^.S'-indoll^'í HJ-ona (71%) como un sólido incoloro.
P. de f. 190-192°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.22 (m, 3H), 7.10-7.01 (m, 1 H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.83 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.59 (ABq, 2H), 4.58 (ABq, 2H), 2.64 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 169.2, 158.6, 156.0, 148.9, 142.3, 141.5, 136.0, 135.6, 131.8, 131.6, 128.6, 128.3, 128.1 , 127.9, 123.9, 123.2, 119.0, 110.2, 107.7, 103.1 , 101.5, 93.6, 80.6, 57.9, 33.3, 11.7.
MS (ES+) m/z 521.3 (M + 1), 523.3 (M + 1).
EJEMPLO 6.5 Síntesis de 1'-((2-r4-(trifluorometil)fenill-1.3-tiazol-4- il)metil)espiroífurof2.3-firi.31benzod¡oxol-7,3,-indoll-2,(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(clorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol para reemplazar 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazol, y acetona como el solvente, se obtuvo 1'-({2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,3-tiazol-4-il}met¡l)espiro[furo[2,3-f][1.SJbenzodioxol^.S'-indo^'O 'H)-ona (36%) como un sólido incoloro.
P. de f. 151-153°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.85 (s, 2H), 5.13 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 166.8, 155.9, 152.5, 148.9, 142.3, 141.9, 136.4, 132.2, 131.7 (q, J = 32.6 Hz), 128.9, 126.7, 126.0 (q, J = 3.7 Hz), 125.7, 123.9, 123.6, 122.1 , 119.5, 117.0, 109.5, 103.1, 101.5, 93.7, 80.3, 58.3, 40.4.
MS (ES+) m/z 523.4 (M + 1).
EJEMPLO 6.6 Síntesis de 1 '-G(5-?ß???-1 l314-oxadiazol-2-il)metillespiroffuror213- flM .31benzodioxol-7.3'-indoll-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reemplazar 5-cloro-3-(clorometil)-1 ,2,4-tiadiazol, y 2-butanona como el solvente, se obtuvo 1'-[(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1.Sjbenzodioxol^.S'-indoll^ I 'HJ-ona (76%) como un sólido incoloro.
P. de f. 151-153°C. P. de f. 158-160X. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02-7.94 (m, 2H), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.85 (s, 2H), 5.26 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 165.8, 161.0, 155.9, 149.1 , 142.5, 140.8, 132.1 , 131.8, 129.3, 129.2, 127.0, 124.2, 124.1 , 123.3, 119.1 , 109.0, 103.1, 101.6, 93.7, 80.2, 58.2, 35.1.
MS (ES+) m/z 440.3 (M + 1).
EJEMPLO 6.7 Síntesis de 1 '-(T5-(4-clorofenil)- ,3,4-oxadiazol-2-inmetil)espirorfurof2,3- firi.3lbenzodioxol-7,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)-5-(4-clorofenil)- 1 ,3,4-oxadiazol para reemplazar 5-cloro-3-(clorometil)-1 ,2,4-tiadiazol, y 2-butanona como el solvente, se obtuvo 1'-{[5-(4-clorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]met¡l}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2,(1,H)-ona (72%) como un sólido incoloro.
P. de f. 161-162°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.85 (s, 2H), 5.25 (ABq, 2H), 4.82 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 165.0, 161.2, 155.9, 149.1 , 142.5, 140.7, 138.4, 131.8, 129.6, 129.3, 128.3, 124.3, 124.2, 121.7, 1 19.1 , 109.0, 103.0, 101.6, 93.7, 80.2, 58.2, 35.0.
MS (ES+) m/z 474.2 ( + 1), 476.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 6.8 Síntesis de 1 '-(G 1.31oxazolof4.5-b1piridin-2-ilmetil)espiroffurof 2.3- fin .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 6, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)[1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridina para reemplazar 5-cloro-3-(clorometil)-1 ,2,4-tiadiazol, y 2-butanona como el solvente, se obtuvo 1'-([1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmeti espirotfuro^.S-fKI .Slbenzodio ol^.S'-indoll^ I'HJ-ona (1 1 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 202-204°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.34-7.16 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.86 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.30 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 1 17.4, 163.3, 155.9, 155.0, 149.1 , 146.9, 143.4, 142.4, 141.0, 131.9, 129.2, 127.8, 124.1 , 120.7, 119.2, 1 18.8, 109.0, 103.3, 101.6, 93.6, 80.4, 58.3, 38.0.
MS (ES+) m/z 414.3 (M + 1).
EJEMPLO 7 Síntesis de 1'-(4-metoxibencil)espirorfurof2.3-flf1,31benzodioxol-7,3'- indon-2'(1'H)-ona Una mezcla de espirotfuro^.S-fHI .Sjbenzodioxol^.S'-indol]-2'(1 'H)-ona (1.99 g, 7.08 mmoles), cloruro de 4-metoxibencilo (1.30 mL, 9.6 mmoles), yoduro de potasio (0.17 g, 0.99 mmoles) y carbonato de cesio (4.68 g, 14.4 mmoles) en 2-butanona (45 mL), se agitó a reflujo bajo nitrógeno por 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con hexano/acetato de etilo (4:1 ), para dar 1 '-(4-metoxibencil)espiro[furo[2,3- fKI .Slbenzodioxol^.S'-indolj^'O'HJ-ona (2.52 g, 89%) como un sólido incoloro.
P. de f. 147-148°C (hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1 H), 6.13 (s, 1H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.02 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 402.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 7.1 Síntesis de 1 '-r3-(trifluorometil)benc¡n-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qlM .41benzodioxin-8t3'-indol1-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gjíl ^jbenzodioxin-e.S'-indolj^XI'HJ-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y cloruro de 3-(trifluorometil)bencilo para reemplazar cloruro de 4-metox¡bencilo, se obtuvo V-[3-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (92%) como un sólido incoloro.
P. de f. 131-134°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.62-7.43 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.4, 144.8, 141.8, 138.5, 137.0, 132.3, 131.4 (q, J = 32.4 Hz), 130.7, 129.7, 129.0, 124.9 (q, J = 3.7 Hz), 124.25, 124.22 (q, J = 3.7 Hz), 124.0 (q, J = 272.4 Hz), 123.8, 120.9, 1 11.6, 109.1 , 99.6, 80.2, 64.7, 64.0, 58.2, 43.8.
MS (ES+) m/z 453.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.2 Síntesis de 5-r(2'-oxo-2.3-dihidroespiroffurof2,3-qiri ,41benzodioxin-8,3'- indol1-1'(2'H)-il)metillfuran-2-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2,(rH)-ona, y 5-(clorometil)-2-furoato de metilo para reemplazar cloruro de 4-metoxibencilo, se obtuvo 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8l3,-indol]-1 2?)-il)metil]furan-2-carboxilato de metilo (92%) como un sólido incoloro.
P. de f.88-92°C (hexano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 158.9, 155.3, 153.4, 144.8, 144.4, 141.4, 138.4, 132.2, 129.1, 124.1, 123.9, 120.9, 119.1, 111.7, 110.3, 109.1, 99.5, 80.1, 64.6, 64.0, 58.1, 52.1, 37.4.
MS (ES+) m/z 433.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 7.3 Síntesis de (S)-1 '-pentil-2,3-dihidroespirorfuroí2,3-giri ,41benzodioxin-8.3'- indoll^'d'Hl-ona Una suspensión de (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gin.^benzodioxin-e.S'-indol^' ^-ona (1.0 g, 3.4 mmoles), carbonato de cesio (3.3 g, 10.2 mmoles) y 1-bromopentano (1.02 g, 6.77 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (25 mL), se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 2 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna y eluido con un gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo en hexano, seguido de recristalización de metanol, dio (S)-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona como un sólido blanquecino (0.89 g, 72%).
P. de f. 111-113°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.30 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1H), 6.19 (s, 1 H), 4.73 (ABq, 2H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.86-3.59 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.2, 144.5, 142.4, 138.2, 132.5, 128.7, 123.9, 123.0, 121.1 , 1 1 1.4, 108.5, 99.3, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 40.3, 29.0, 27.1 , 22.3, 14.0.
MS (ES+) m/z 366.0 (M + 1).
EJEMPLO 7.4 Síntesis de (R)-1'-pentil-2,3-dihidroespiroffurof2,3-qiri,41benzodioxin- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gH ^benzodioxin-S.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespirolfuro^.S-glll ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'HJ-ona, se obtuvo (R)-1 '-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (74%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.73 (ABq, 2H), 4.20-4.06 (m, 4H), 3.86-3.59 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.2, 144.5, 142.4, 138.2, 132.5, 128.7, 123.9, 123.0, 121.2, 111.4, 108.5, 99.3, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 40.3, 29.0, 27.1 , 22.3, 14.0.
MS (ES+) m/z 366.1 (M + 1).
EJEMPLO 7.5 Síntesis de 1'-hexil-2.3-dihidroespirorfuror2.3-giri .41benzodioxin-8,3'- indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-gH ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^ ri- -ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-S.S'-indo^'íl'HJ-ona, y 1-bromohexano para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-hexil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Ibenzodioxin-e.S'-indol^ I'HJ-ona (83%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25-7.29 (dt, J = 7.74, 7.71, 1.05 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.98-7.04 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.73 (ABq, 2H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.86-3.59 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.2, 144.5, 142.4, 138.2, 132.5, 128.7, 123.9, 123.0, 121.2, 111.4, 108.5, 99.3, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 40.3, 31.4, 27.4, 26.5, 22.5, 14.0.
MS (ES+) m/z 379.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.6 Síntesis de 1W2-ciclopropiletil)-2.3-dihidroespirorfuror2.3- qin,31benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (S)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4- metilbencensulfonato de 2-ciclopropiletilo para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-(2-ciclopropiletil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin- 8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (59%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.96-7.04 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.72 (ABq, 2H), 4.19-4.03 (m, 4H), 3.94-3.71 (m, 2H), 0.79-0.64 (m, 1 H), 0.50-0.37 (m, 2H), 0.11-0.04 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.2, 144.5, 142.6, 138.2, 132.4, 128.7, 123.9, 123.0, 121.1 , 111.5, 108.5, 99.3, 80.1 , 64.5, 63.9, 57.9, 40.4, 32.4, 8.6, 4.4.
MS (ES+) m/z 364.0 (M + 1).
EJEMPLO 7.7 Síntesis de 1 '-(2-etoxietil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3-q1M .31benzodioxin- 8,3'-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 1 -bromo-2-etoxietano para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-(2-etoxietil)-2,3-dihidroespirotfuro^.S-glll .Slbenzodioxin-S.S'-indoll^'írHJ-ona (50%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31-7.21 (m, 1 H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.19-4.05 (m, 4H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 155.1 , 144.5, 142.6, 138.2, 132.3, 128.6, 123.6, 123.1 , 121.2, 11 1.5, 109.2, 99.2, 80.0, 67.4, 66.6, 64.5, 63.9, 57.9, 40.4, 15.1.
MS (ES+) m/z 368.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 7.8 Síntesis de 1'-(4-metoxibutilj-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin ,3lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 1 -bromo-4-metoxibutano para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-(4-metoxibutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (93%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-6.86 (m, 4H), 6.45 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.72 (ABq, 2H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.88-3.63 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.88-1.56 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.2, 144.5, 142.3, 138.2, 132.5, 128.8, 123.9, 123.1 , 121.1 , 1 11.4, 108.6, 99.3, 80.1 , 72.0, 64.5, 63.9, 58.6, 57.9, 40.0, 26.9, 24.3.
MS (ES+) m/z 381.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.9 Síntesis de 1'-(3-metoxipropil)-2,3-dih¡droespiroffuror2,3- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespirotfuro^.S-glfl ^lbenzodioxin-S.S'-indol^ I'HJ-ona, y 1 -bromo-3-metoxipropano para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-(3-metoxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3,-indol]-2,(1 ,H)-ona (71 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-6.93 (m, 4H), 6.46 (s. 1 H), 6.18 (s, 1H), 4.72 (ABq, 2H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.94-3.72 (m, 2H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 155.2, 144.5, 142.5, 138.2, 132.4, 128.8, 123.8, 123.1 , 121.1 , 111.4, 108.5, 99.3, 80.0, 69.7, 64.5, 63.9, 58.7, 57.9, 37.6, 27.8.
MS (ES+) m/z 367.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.10 Síntesis de 1,-(3-nitrobencil)-2.3-dihidroespirorfuror2,3- gin ,31benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl ^lbenzodÍoxin-e.S'-indoll^O'l-O-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona, y 1-(bromometil)-3-nitrobenceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-(S-nitrobenci ^.S-dihidroespirolfuro^.S-glll.Slbenzodioxin-S.S'-indoll- írH)-ona (72%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.19 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.7 ??, 1 H), 7.60-7.66 (m, 1 H), 7.28-6.97 (m, 4H), 6.49 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.07 (ABq, 2H), 4.73 (ABq, 2H), 4.18-4.03 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 155.2, 148.4, 144.7, 142.3, 139.1 , 138.3, 134.2, 132.1 , 130.8, 129.3, 124.2, 123.7, 122.9, 122.3, 121.5, 111.5, 109.8, 99.3, 79.9, 64.6, 64.0, 57.7, 42.8.
MS (ES+) m/z 430.9 ( + 1).
EJEMPLO 7.11 Síntesis de 1 '-( 1 <3-tiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespirorfurof2.3- gin ,31benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'H^ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 5-(clorometil)tiazol para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-(1 ,3-tiazol-5-ilmeti ^.S-dihidroespiroffuro^.S-gltl.Slbenzodioxin-e.S'-indol^ HJ-ona (56%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.72 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.29-6.86 (m, 4H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.13 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.20-4.03 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 155.2, 153.8, 144.7, 142.6, 141.0, 138.3, 133.0, 132.2, 128.9, 124.1 , 123.8, 120.7, 1 1 1.5, 108.7, 99.4, 79.9, 64.5, 63.9, 57.9, 36.2.
MS (ES+) m/z 392.4 (M + 1).
EJEMPLO 7.12 Síntesis de 1'-(f5-(trifluorometil)piridin-2-il1metil)-2,3- dihidroespirorfuror2.3-qin.31benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 2-(cloromet¡l)-5-(trifluorometil)piridina para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-{[5-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]metil}-2r3-dihidroespiro[furo[2,3-gJfl .Slbenzodioxin-e.S'-indol^ I 'HJ-ona (53%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.83 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.42-6.81 (m, 5H), 6.50 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.13 (ABq, 2H), 4.80 (ABq, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H); 13C R N (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 159.4, 155.2, 146.5, 146.5, 144.7, 141.7, 138.3, 134.3, 134.3, 134.2, 132.1 , 128.9, 126.1 , 125.6, 125.1 , 124.0, 123.7, 121.4, 120.8, 111.6, 109.2, 99.4, 80.0, 64.5, 63.9, 58.1 , 45.7.
MS (ES+) m/z 454.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 7.13 Síntesis de 1'-(r3-trifluorometil)pirid¡n-2-inmetil)2,3- dihidroespirorfuror2,3-qiri.31benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^'O'HJ-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y clorhidrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHI .SJbenzodioxin-S.S'-indoll^' 'l- -ona (40%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-6.96 (m, 4H), 6.71-6.54 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.22-5.28 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 2H), 4.21-4.06 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 155.1 , 152.3, 144.5, 142.3, 138.2, 134.3, 134.2, 134.1 , 134.1 , 132.7, 129.2, 128.6, 125.6, 124.9, 124.5, 124.1 , 123.8, 123.6, 123.2, 122.1 , 122.0, 121.6, 112.4, 108.5, 99.1 , 80.0, 64.5, 63.9, 58.2, 42.2, 42.2.
MS (ES+) m/z 454.8 (M + 1).
EJEMPLO 7.14 Síntesis de 1'-r(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metin-2.3-dihidroespiroífurof2.3- qin .31benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g I^Jbenzodioxin-e.S'-indol^ I'H^ona para reemplazar (S)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-e.S'-indolj^'O 'H)-ona, y 5- (clorometil)-3-(piridin-3-il)isoxazol para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-[(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]- benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona (40%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.96 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39-6.98 (m, 5H), 6.58 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.20 (s, 1H), 5.10 (ABq, 2H), 4.76 (ABq, 2H), 4.20-4.03 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 167.7, 160.3, 155.2, 151.2, 147.9, 144.7, 141.0, 138.3, 134.0, 131.9, 129.1 , 124.7, 124.1 , 124.1 , 123.7, 120.5, 111.5, 108.8, 100.9, 99.4, 79.9, 64.5, 63.8, 57.9, 35.8.
MS (ES+) m/z 453.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.15 Síntesis de (8R)-1'-ir3-(trifluorometil)piridin-2-¡nmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qiri .31benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3- g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona para reemplazar (S)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y clorhidrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)pi dina para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo (8R)-1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (72%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-6.96 (m, 4H), 6.62 (s, 1 H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1 H), 5.26 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.21-4.08 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 155.1 , 152.3, 144.5, 142.3, 138.2, 134.3, 134.2, 134.1, 134.0, 132.7, 128.5, 125.6, 124.9, 124.5, 124.1 , 123.8, 123.2, 122.1 , 122.0, 121.6, 112.4, 108.5, 99.1 , 80.0, 64.5, 63.9, 58.2, 42.2, 42.2.
MS (ES+) m/z 454.8 (M + 1).
EJEMPLO 7.16 Síntesis de N,N-dimetil-3-r(2'-oxo-2.3-dihidroespirorfuror2.3- qiri ,4Tbenzodioxin-8,3'-indol1-1'-(2'H)-il)metinbencensulfonamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ riHJ-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona, y 3-(clorometil)-N,N-dimetilbencensulfonamida para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo N,N-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'-(2'H)-il)metil]bencensulfonamida (40%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.72-7.62 (m, 4H), 7.29-6.99 (m, 4H), 6.50 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.06 (ABq, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 4.19-4.05 (m, H), 2.50 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, D SO-d6) d 176.9, 154.7, 144.2, 141.9, 137.8, 134.9, 131.8, 131.5, 129.9, 128.8, 126.6, 125.9, 123.8, 123.2, 120.9, 110.9, 109.3, 98.8, 79.4, 64.2, 63.5, 57.2, 42.5, 37.4.
MS (ES+) m/z 492.7 (M + 1).
EJEMPLO 7.17 Síntesis de 1 '-r3-(morfolin-4-ilsulfonil)bencin-2,3-dihidroespirorfurof2,3- airi.41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl^lbenzodioxin-e.S'-indolJ^ rh -ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona, y 4-(3-(clorometil)fenilsulfonil)morfolina para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (40%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.73-7.64 (m, 4H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.09 (ABq, 2H), 4.74 (dd, J = 9.3 Hz, 2H), 4.04-4.21 (m, 4H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.84-2.65 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.9, 154.8, 144.2, 141.9, 138.0, 137.9, 134.7, 132.2, 131.6, 130.1 , 128.8, 126.7, 125.9, 123.9, 123.3, 121.0, 110.9, 109.5, 98.9, 79.5, 65.2, 64.2, 63.6, 57.3, 45.8, 42.5.
MS (ES+) m/z 534.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.18 Síntesis de 1'-r(4-metil-1.2.5-oxadiazol-3-il)metin-2.3- dihidroespirorfuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g ^Jbenzodioxin-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-S.S'-indolj^l'H -ona, y 3-(clorometil)-4-metil-1 ,2,5-oxadiazol para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-[(4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)met¡l]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (69%) como un sólido incoloro. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7.36-7.28 (m, 1 H), 7.22-7.03 (m, 3H), 6.52 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.19 (ABq, 2H), 4.73 (ABq, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H), 2.41 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 154.6, 151.4, 151.3, 144.2, 141.6, 137.8, 131.8, 128.7, 123.6, 123.4, 121.1 , 1 11.2, 109.3, 98.7, 79.3, 64.2, 63.6, 57.2.
MS (ES+) m/z 414.0 (M + 23).
EJEMPLO 7.19 Síntesis de 1'-(2,3-difluorobencin-2,3-dihidroespirorfurof2,3- g1f1.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8)3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 Ibenzodioxin-e.S'-indol^O 'l- -ona, y 1-(bromometil)-2,3-difluorobenceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo r-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (47%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45-7.10 (m, 5H), 7.01 -7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.04 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 154.7, 144.2, 141.9, 137.8, 131.6, 128.9, 125.7, 125.6, 125.2, 124.4, 123.7, 123.2, 121.0, 1 16.9, 1 16.7, 1 1 1.1 , 109.1 , 98.8, 79.5, 64.2, 63.6, 57.2.
MS (ES+) m/z 421.8 (M + 1).
EJEMPLO 7.20 Síntesis de 1'-(3,5-difluorobencil)-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qiri.41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'HJ-ona, y 1 -(bromometil)-3,5-difluorobenceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-(3,5-difluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (72%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.22-7.32 (m, 1 H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.11 (s, 1 H), 4.96 (s, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.23-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 154.7, 144.2, 141.9, 137.8, 131.6, 128.9, 125.7, 125.6, 125.2, 124.4, 123.7, 123.2, 121.0, 116.9, 116.7, 111.1, 109.1, 98.8, 79.5, 64.2, 63.6, 57.2.
MS (ES+) m/z 421.8 ( + 1).
EJEMPLO 7.21 Síntesis de 1'-(4- luorobencil)-213-dihidroespiroffuror2,3- qin,4lbenzodioxin-8.3,-indol1-2'(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^jbenzodioxin-e^ -indolJ^ 'H)-ona, y 1 -(bromometil)-4-fluorobenceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-(4-fluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ?)-ona (73%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45-7.37 (m, 2H), 7.31 -7.23 (m, 1 H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.53 (s, 1 H), 6.09 (s, 1H), 4.92 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 154.7, 144.2, 142.1 , 137.8, 132.6, 132.5, 132.0, 129.4, 129.3, 128.8, 123.7, 123.1 , 121.2, 115.7, 115.4, 11 1.0, 109.4, 98.8, 79.4, 64.2, 63.6, 57.2, 42.4.
MS (ES+) m/z 403.8 (M + 1).
EJEMPLO 7.22 Síntesis de 1'-(2-cloro-4-fluorobenci -2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin .41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl^benzodioxin-S.S'-indoll^ i- -ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-e^-indorj^ rH -ona, y 1-(bromometil)-2-cloro-4-fluorobenceno para reemplazar 1 -bromopentano, se obtuvo 1'-(2-cloro-4-fluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-e.S'-indolJ^ri- -ona (81 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.52-7.60 (m, 1 H), 7.35-7.17 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.97 (ABq 2H), 4.75 (ABq, 2H), 4.22-4.08 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 154.8, 144.2, 142.1 , 137.8, 132.9, 131.7, 130.1 , 129.5, 129.4, 128.9, 123.8, 123.2, 121.0, 117.2, 116.9, 114.9, 111.3, 109.3, 98.8, 79.6, 64.2, 63.6, 57.2, 41.1.
MS (ES+) m/z 437.6 (M + 1).
EJEMPLO 7.23 Síntesis de 1'-r(1-metil-1 H-benzotriazol-5-il)metin-2.3- dihidroespirorfuror2,3-qiri .41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indolJ^xri- -ona para reemplazar (S)-2,3- (clorometil)-1-metil-1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-[(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gKI^Jbenzodioxin-e.S'-indolJ^'íl'HJ-ona (15%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.10 (ABq, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.22-4.07 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.8, 154.7, 145.2, 144.2, 142.0, 137.8, 132.9, 132.4, 131.7, 128.8, 126.7, 123.7, 123.1 , 121.2, 117.6, 111.3, 110.9, 109.5, 98.9, 79.4, 64.2, 63.6, 57.3, 43.1 , 34.2.
MS (ES+) m/z 440.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.24 Síntesis de 1 '-r(3-trifluorometoxi)benc¡n-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qlM .41benzodioxin-8,3'-indoll-2'M 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gJtl ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^XI'h -ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-S.S'-indol^'O'l- -ona, y 1-(bromometil)-3-(trifluorometoxi)benceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-[(3-trifluorometoxi)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (62%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.47-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.53 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.00 (ABq, 2H), 4.75 (ABq, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, D SO-de) d 176.9, 154.7, 148.6, 148.5, 144.2, 142.0, 139.3, 137.9, 131.6, 130.8, 128.8, 126.2, 123.7, 123.2, 121.1 , 120.1 , 120.0 (q, Jc-F = 256.4 Hz), 119.7, 110.9, 109.3, 98.8, 79.4, 64.2, 63.6, 57.2, 42.5.
MS (ES+) m/z 469.9 (M + 1).
EJEMPLO 7.25 Síntesis de 1 '-[(2-fluoro-6-trifluorometil)bencil1-213-dihidroespirorfuro[213- qlM .41benzodioxin-8,3'-indol1-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-S.S'-indol^ rHJ-ona, y 2-(bromometil)-1 -fluoro-3-(trifluorometil)benceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-[(2-fluoro-6-trifluorometil)bencil]-2,3- dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona (68%) como un sólido incoloro. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7.73-7.53 (m, 3H), 7.24 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.2 Hz, 1 H). 7.16 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.14 (ABq, 2H), 4.67 (ABq, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.4, 163.0, 159.7, 154.7, 144.2, 142.2, 137.8, 131 .7, 130.7, 130.6, 129.4, 129.3, 129.0, 128.7, 125.4, 125.3, 123.7, 123.0, 122.7, 121.7, 121.5, 121.0, 120.8, 120.5, 11 1.2, 108.6, 98.7, 79.6, 64.2, 63.6, 56.9, 36.3.
MS (ES+) m/z 471.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 7.26 Síntesis de 1'-f(2-fluoro-5-trifluorometinbencin-2,3-dihidroespiroffuror2,3- giri .41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-S.S'-indoll^O'HJ-ona, y 2- (bromometil)-1-fluoro-4-(trifluorometil)benceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-[(2-fluoro-5-tr¡fluorometil)bencil]-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-¡ndol]-2,(1,H)-ona (75%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.84-7.76 (m, 1 H), 7.75-7.69 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 7.26-7.33 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.53 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.08 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 164.0, 160.7, 154.7, 144.2, 141.8, 137.9, 131.6, 128.9, 127.5, 127.47, 127.39, 127.3, 126.9, 126.8, 126.7, 126.2, 126.1 , 125.7, 125.6, 125.3, 125.2, 124.8, 124.6, 123.8, 123.7 (q, Jc-F = 271.8 Hz), 123.3, 121.1 , 1 17.3, 1 16.9, 1 10.8, 109.1 , 98.9, 79.4, 64.2, 63.6, 57.2, 37.7.
MS (ES+) m/z 471.8 (M + 1).
EJEMPLO 7.27 Síntesis de 1'-r(2-trifluorometoxi)benc¡n-2,3-dihidroespirorfurof213- qiri .41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(rHl-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl .^benzodioxin-S.S'-indoll^'O'HJ-ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespirotfuro^.S-glIl ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ I'l-IJ-ona, y 1-(bromometil)-2-(trifluorometoxi)benceno para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1 '-[(2-trifluorometoxi)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (42%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.51-7.33 (m, 4H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.00 (ABq, 2H), 4.75 (ABq, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 154.7, 146.4, 144.2, 142.1 , 137.8, 131.7, 129.6, 129.1 , 128.8, 128.3, 127.8, 123.7, 123.2, 121.1 , 120.9, 120.2, (q, JC-F = 253.9 Hz), 111.3, 109.0, 98.8, 79.5, 64.2, 63.6, 57.2.
MS (ES+) m/z 469.8 (M + 1).
EJEMPLO 7.28 Síntesis de 1'-í2-(2,2.5-trimetil-1.3-dioxan-2-il)etill-2,3- dihidroespirorfuror2.3-qin.41benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 7.3, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gH Jbenzodioxin-S.S'-indolJ^'O'l- -ona para reemplazar (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 2-(2-bromoetil)-2,5,5-trimetil-1 ,3-dioxano para reemplazar 1-bromopentano, se obtuvo 1'-[2-(2,2,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)etil]-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (23%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.14 (s, 1 H), 4.67 (ABq, 2H), 4.22-4.05 (m, 4H), 3.96-3.71 (m, 2H), 3.49 (ABq, 4H), 2.09-1.84 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.2, 154.6, 144.1 , 142.3, 137.8, 132.0, 128.9, 123.6, 122.7, 121.3, 111.2, 108.7, 98.7, 97.5, 79.3, 69.4, 64.2, 63.6, 57.1 , 35.6, 34.9, 29.5, 22.6, 21.9, 19.7.
MS (ES+) m/z 451.7 (M + 1).
EJEMPLO 8 Síntesis de 1 '-f(2S)- ,4-dioxan-2-ilmetil1espirorfuror2,3-flH ,31benzodioxol- 7,3'-indol1-2'(1'H)-ona Una mezcla de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.30 g, 1.07 mmoles) y carbonato de cesio (0.56 g, 1.71 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (7 ml_), se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 40 minutos. A esta mezcla se añadió yoduro de potasio (0.05 g, 0.28 mmoles) y 4-metilbencensulfonato de (R)-(1,4-dioxan-2-il)metilo (0.38 g, 1.40 mmoles). La reacción se calentó a 60°C y se agitó por 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el producto se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con diclorometano/éter t-butil metílico (19:1), para dar 1 '-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.38 g, 93%) como un sólido incoloro.
P. de f. 147-149°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H), 6.16, 6.12 (s, 1 H), 5.89-5.86 (m, 2H), 4.81 , 4.80 (2ABq, 2H), 3.99-3.55 (m, 8H), 3.46-3.38 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 178.0, 177.9, 156.0, 155.9, 149.01 , 148.98, 142.7, 142.6, 142.5, 142.4, 132.3, 132.2, 129.02, 128.97, 123.94, 123.87, 123.6, 119.7, 119.5, 109.6, 109.4, 103.14, 103.07, 101.64, 101.62, 93.74, 93.72, 80.5, 80.4, 73.3, 73.2, 69.4, 69.2, 66.8, 66.7, 66.53, 66.49, 58.3, 58.2, 41.9, 41.7.
MS (ES+) m/z 381.9 (M + 1).
EJEMPLO 8.1 Síntesis de 7'-cloro-1'-r(2R -tetrahidrofuran-2-¡lmetin-5,6- dihidroespirofbenzori.2-b:5,4-b'ldifuran-3,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 7'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-6:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-2,(1'l-l)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1.SJbenzodioxol^.S'-indolJ^'íl'HJ-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 7'-cloro-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^XI'H^ona (98%) como un sólido incoloro.
P. de f. 192-193°C (hexano/acetato de etilo).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.53 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 1 H), 3.95-3.60 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.04-1.59 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.7, 177.6, 161.1 (2C), 160.5, 160.3, 138.3, 138.0, 135.8, 135.4, 130.7, 130.6, 124.1 , 122.7, 122.6, 120.5, 120.2, 119.9, 119.8, 119.2, 118.8, 114.3, 114.2, 92.4, 92.2, 80.0, 76.3, 76.1 , 72.0, 72.0, 67.2, 66.9, 56.7, 56.5, 45.0, 44.9, 28.3, 28.2, 24.9, 24.9.
MS (ES+) m/z 397.7 (M + 1), 399.7 (M + 1 ).
EJEMPLO 8.2 Síntesis de 7'-fluoro-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5,6- dihidroespirorbenzoM .2-b:5,4-b,1difuran-3,3,-indon-2'(1'-H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 7'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-2'(1,H)-ona para reemplazar espirotfuro^.S-flíl.SJbenzodioxol^.S'-indoll^'í HJ-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 7'-fluoro-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (28%) como un sólido incoloro.
P. de f. 169-170°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.56 (d, J = 28.1 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.30-3.93 (m, 3H), 3.82-3.93 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.06-1.58 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 156.8, 156.7, 154.3, 142.9, 142.7, 136.1 , 136.0, 132.8, 131.5, 131.3, 128.7 (2C), 123.3 (2C), 122.7. 121.9, 121.8, 109.7, 109.6, 109.5, 104.5, 104.4, 92.4, 79.5, 75.6, 75.4, 67.1 , 67.0, 57.2, 43.8, 43.7, 28.5, 28.4, 28.1 , 25.0, 24.9.
EJEMPLO 8.3 Síntesis de 4'-fluoro-7'-metil-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-5.6- dihidroespirorbenzoM.2-b:5,4-b1difuran-3.3'-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-fluoro-7'-metil-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol^XI'HJ-ona para reemplazar espirolfuro^.a-fll .Slbenzodioxol^.S'-indoll^ HJ-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 4'-fluoro-7'-metil-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (76%) como un sólido incoloro.
P. de f. 175-176°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.14-7.06 (m, 1 H), 6.71-6.52 (m, 2H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.80-4.78 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26-3.69 (m, 5H), 3.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.16-1.87 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 396.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.4 Síntesis de 1'-pentil-2,3-dihidroespirorfurof2,3-g1f1 ,41benzodioxin-8,3'- indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g l^benzodioxin-e.S'-indol^'O'HJ-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 1-bromopentano para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 1'-pentil-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gKl^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (91 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 129-130°C (éter dietílico/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (ddd, J = 8.0, 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 155.3, 144.6, 142.5, 138.3, 132.7, 128.9, 124.0, 123.2, 121.3, 1 1 1.6, 108.7, 99.4, 80.2, 64.6, 64.0, 58.1 , 40.4, 29.1 , 27.2, 22.4, 14.1.
MS (ES+) m/z 366.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 8.5 Síntesis de (8R1-1 '-f(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetin-213-dihidroespirorfurof2,3- qiri,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2,(1 'H)-ona, y (S)-2-(yodometil)-1 ,4-dioxano (Kim, H. Y. et al., Bioorg. Meó. Chem. Lett. (2005), 15: 3207-11 ) para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-d¡oxan-2-il)metilo, se obtuvo (8R)-1 '-[(2R)- I , 4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (51 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 198-199°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.24 (s, 1H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.13-4.08 (m( 2H), 3.98-3.78 (m, 4H), 3.75-3.56 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 155.3, 144.7, 142.7, 138.4, 132.4, 128.9, 123.8, 123.5, 121.3, 111.7, 109.6, 99.5, 80.1 , 73.3, 69.2, 66.7, 66.5, 64.6, 64.0, 58.1 , 41.8.
MS (ES+) m/z 396.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.6 Síntesis de (8R)-1'-r(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil1-2,3-dihidroespiroffurof2,3- a?? ,41benzodioxin-8.3'-indon-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^XI'HJ-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona, se obtuvo (8R)-1'-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilrnetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2,(1 'H)-ona (88%) como un sólido incoloro.
P. de f. 207-209°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.75-3.56 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.3, 144.7, 142.7, 138.4, 132.3, 128.9, 123.9, 123.5, 121.1, 111.6, 109.4, 99.5, 80.2, 73.3, 69.4, 66.8, 66.5, 64.6, 64.0, 58.0, 41.9.
MS (ES+) m/z 396.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.7 Síntesis de (88)-1·-G(28)-1, -€????3?-2-??G?T?|·?-2,3-?|·?^G??8??G?G??G?G2,3- a?? .41benzodioxtn-8.3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g^l ^lbenzodioxin-S.S'-indol^XI'HJ-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-fltl .Slbenzodioxol^.S'-indoll^ I'HJ-ona, se obtuvo (8S)-1'-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (92%) como un sólido incoloro.
P. de f. 198-200°C (éter dietílico/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (s, 1 H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.74-3.55 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 155.2, 144.7, 142.7, 138.4, 132.4, 128.9, 123.8, 123.5, 121.3, 111.7, 109.6, 99.5, 80.0, 73.3, 69.2, 66.7, 66.5, 64.6, 64.0, 58.1, 41.8.
MS (ES+) m/z 396.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.8 Síntesis de (8S)-1'-r(2R)-1.4-dioxan-2-ilmet¡n-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin .4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (S)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo (8S)-1'-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gKl^lbenzodioxin-e.S'-indolJ^XI'HJ-ona (84%) como un sólido incoloro.
P. de f. 207-210°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.21 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.98-3.77 (m, 4H), 3.75-3.56 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 1 1.7, 9.9 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 155.3, 144.7, 142.7, 138.4, 132.3, 128.9, 123.9, 123.5, 121.1 , 11 1.6, 109.4, 99.5, 80.2, 73.3, 69.4, 66.8, 66.5, 64.6, 64.0, 58.0, 41.9.
MS (ES+) m/z 396.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.9 Síntesis de 1 '-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-6,7-dihidroespirorbenzof1.2- b:4,5-b1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 6,7-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:4,5-b'ldifuran-S.S'-indol^O'l- -ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidroespirolbenzoll ^-b^.S-b'ldifuran-S.S'-indoll^ VHí-ona (57%) como un sólido incoloro.
P. de f. 162-164°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.79 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31-4.22 (m, 1 H), 4.00- 3.67 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.09-1.82 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 1 H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 178.0, 177.8, 155.1 , 154.9, 143.1 , 142.9, 132.3, 132.2, 128.94, 128.88, 128.7, 127.91 , 127.86, 123.8, 123.7, 123.4, 109.9, 109.5, 107.1, 104.01 , 103.96, 80.2, 80.1 , 77.1 , 76.8, 71.7, 68.4, 68.3, 58.52, 58.49, 44.7, 30.4, 29.4, 29.0, 25.9, 25.7.
MS (ES+) m/z 364.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.10 Síntesis de 1 '-f(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetin-6,7-dihidroespirorbenzof1.2- b:4,5^ndifuran-3.3^indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 6,7-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:4,5- b'Jdifuran-S.S'-indol^XI'l- -ona para reemplazar espiro[furo[2,3- f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(ri-l)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (S)-(1 ,4- dioxan-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan- 2-¡l)metilo, se obtuvo -ti RJ-l ^-dioxan^-ilmetill-ej-dihidroespirolbenzoil ^-b^.S-b'Jdifuran-S.S'-indolH I'HJ-ona (97%) como un sólido incoloro.
P. de f. 162-164°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.302, 7.298 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.79 (s, 1 H), 6.12, 6.09 (s, 1 H), 4.91 , 4.90 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.66, 4.65 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.98-3.78 (m, 4H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 177.9, 177.7, 155.1 , 155.0, 154.92, 154.88, 142.8, 142.7, 132.3, 132.2, 128.94, 128.89, 128.84, 128.80, 127.8, 127.7, 123.9, 123.8, 123.5, 109.6, 109.4, 107.19, 107.16, 104.0, 103.9, 80.0, 79.9, 73.3, 71.7, 69.4, 69.2, 66.8, 66.7, 66.52, 66.48, 58.46, 58.43, 41.9, 41.8, 30.4.
MS (ES+) m/z 380.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.11 Síntesis de 1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-3.4-dihidro-2H- espiroffuror2,3-hiri .51benzodioxepin-9.3'-indon-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3- h][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2,(1,H)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-¡l)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)met¡lo, se obtuvo 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h][1 ,5]benzod¡oxep¡n-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 134-138°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 4.01-3.68 (m, 5H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.77-1.66 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 178.0, 177.8, 156.8, 153.0, 146.3, 143.0, 142.9, 132.3, 132.2, 128.94, 128.90, 123.9, 123.8, 123.4, 123.34, 123.28, 116.14, 116.10, 109.8, 109.6, 103.5, 80.58, 77.1 , 76.9, 70.9, 68.4, 68.3, 58.04, 58.02, 44.7, 32.3, 29.4, 29.1 , 25.9, 25.7.
MS (ES+) m/z 394.1 (M + 1).
EJEMPLO 8.12 Síntesis de 1 '-f(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetin-3.4-dih¡dro-2H-espirorfuror2,3- hlf 1.51benzodioxepin-9,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-hJt .SJbenzodioxepin-Q.S'-indoll^XI'HJ-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y (S)-2-(yodometil)-1 ,4-dioxano para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 1'-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h][1 ,5]ben2od¡oxepin-9,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (61%) como un sólido incoloro.
P. de f. 144-147°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.30 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.36, 6.33 (s, 1H), 4.91 , 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67, 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.99-3.78 (m, 5H), 3.75-3.57 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 1 H), 2.22-2.00 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 177.8, 177.7, 156.8, 156.7, 153.1 , 153.0, 146.4, 146.3, 142.65, 142.63, 132.3, 132.2, 129.0, 128.9, 124.0, 123.9, 123.6, 123.2, 123.1 , 116.1 , 116.0, 109.6, 109.4, 103.58, 103.56, 80.5, 80.4, 73.34, 73.30, 70.9, 69.4, 69.2, 66.8, 66.7, 66.52, 66.49, 57.98, 57.96, 41.9, 41.8, 32.3.
MS (ES+) m/z 410.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.13 Síntesis de 1 '-G( 2S1-1 ,4-dioxan-2-ilmetin-3,4-dihidro-2H-espirorfurof2.3- h1f1 ,51benzodioxepin-9,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-hHI.Slbenzodioxepin-g.S'-indoll^ I'HJ-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (S)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 1'-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiroífuro^.S-hltl.SIbenzodioxepin-g.S'-indoll^ HJ-ona (91%) como un sólido incoloro.
P. de f. 137-139°C (hexano/éter d ¡etílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.33-7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.58 (s, 1 H), 6.36, 6.33 (s, 1 H), 4.91 , 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.67, 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1 H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.99-3.78 (m, 5H), 3.76-3.57 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 1 H), 2.22-2.00 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 177.8, 177.7, 156.8, 156.7, 153.08, 153.05, 146.38, 146.35, 142.65, 142.63, 132.3, 132.2, 129.0, 128.9, 124.0, 123.9, 123.6, 123.2, 123.1 , 116.1 , 116.0, 109.6, 109.4, 103.59, 103.56, 80.5, 80.4, 73.34, 73.31 , 70.9, 69.4, 69.2, 66.8, 66.7, 66.52, 66.49, 57.98, 57.96, 41.9, 41.8, 32.3.
MS (ES+) m/z 410.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.14 Síntesis de 3-metil-1'-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metin-2H- espirorbenzofuror6.5-d1oxazol-7,3'-indolino1-2,2'(3H,6H)-diona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 3-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2\1H3H)-diona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3Mndol]-2 1'H)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 3-metil-1'-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-2H-espiro[benzofuro[6,5-d]oxazol-7,3'-indolino]-2,2'(3H,6H)-diona (69%) como un sólido incoloro.
P. de f. 186-187°C (éter dietílico).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.36-7.29 (m, 1 H) 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.85-4.73 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1 H), 3.81-3.59 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 157.3, 154.9, 143.4, 136.6, 133.3, 131.9, 129.3, 123.9, 123.3, 122.3, 110.2, 105.0, 92.9, 80.0, 76.1 , 67.7, 57.7, 44.3, 29.1 , 28.6, 25.5.
MS (ES+) m/z 392.7 (M + 1).
EJEMPLO 8.15 Síntesis de 7'-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2H- espirorbenzofurof5.6-b1f1 ,41dioxin-8.3'-indoHn1-2'-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gin^lbenzodÍoxin-S.S'-indol^'O'l- -ona para reemplazar espiro[furo[2,3-fin .Slbenzodioxol^.S'-indolj^XI 'h -ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 7'-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2H- espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona (38%) como un sólido incoloro.
P. de f. 205-207°C (diclorometano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 3H), 6.50 (s, 2H), 5.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.15-4.13 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 155.7, 155.1, 149.6, 144.7, 138.4, 136.7, 124.0, 124.0, 122.4, 121.0, 120.7, 119.7, 119.6, 116.7, 116.5, 112.1 , 99.3, 80.3, 64.5, 63.9, 58.4, 47.0.
MS (ES+) m/z 405.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.16 Síntesis de 7'-fluoro-1 '-((3-(trifluorometil piridin-2-il)metil)-3,7-dihidro-2H- espirorbenzofuro[5,6-b1M ,41dioxin 8,3'-indolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-fin .Slbenzodioxol^.S'-indoll^'O'HJ-ona, y clorhidrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4- dioxan-2-¡l)metilo, se obtuvo 7'-fluoro-1,-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)met¡l)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]d¡oxin-8,3'-¡ndol¡n]-2'-ona (40%) como un sólido incoloro.
P. de f. 241 -243°C (diclorometano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.00-6.86 (m, 3H), 6.68 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.54 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.21-4.19 (m, 2H), 4.15-4.14 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 155.1 , 153.0, 151.9, 149.2, 145.9, 144.7, 138.3, 135.5, 134.3, 129.2, 123.9, 121.9, 121.3, 1 19.6, 116.4, 116.2, 112.5, 99.2, 80.2, 64.6, 63.9, 58.5, 44.2.
MS (ES+) m/z 473.0 (M + 1).
EJEMPLO 8.17 Síntesis de 3'-r2-(difluorometinbencin-2.3-dihidroespiroffuror2.3- qin .41benzod¡oxin-8,1 '-indenl-Z'O'Hl-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona, y 1-(bromometil)-2- (difluorometil)benceno para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 3'-[2-(difluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,1,-inden]-2'(3,H)-ona (52%) como un sólido incoloro.
P. de f. 191-193°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.17-5.04 (m, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.20-4. 1 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.4, 155.3, 144.7, 142.6, 138.3, 134.5 (t, JC-F = 3.8 Hz), 132.1 , 131.9, 131.8 (t, JC-F = 21.3Hz), 129.3, 128.3, 127.4, 127.0 (t, JC-F = 7.7 Hz), 124.3, 123.7, 121.5, 114.9 (t, JC-F = 236.0 Hz), 111.8, 109.8, 99.3, 80.1, 64.7, 64.1 , 57.8.
MS (ES+) m/z 435.7 (M + 1 ).
EJEMPLO 8.18 Síntesis de 1'-f(5-fluoropiridin-3-il)metin-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qiri,41benzodiox¡n-8.3'-indon-2'(rm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gin.^benzodioxin-e.S'-indolH I 'h -ona para reemplazar espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (Carlson et al., Acta Pharmaceutica Suecica, 1972, 9, 41 -414) para reemplazar 4-metilbencensulfonato de (R)-(1 ,4-dioxan-2-il)metilo, se obtuvo 1'-[(5-fluoropiridin-3-¡l)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (71%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.45-8.38 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.78-6.75 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.03-4.85 (m, 3H), 4.64-4.61 (m, 1 H), 4.16-4.04 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.3, 144.7, 144.6, 141.4, 138.4, 138.1 , 137.8, 132.1 , 129.0, 124.3, 123.9, 122.1 , 121.9, 120.6, 1 11.4, 108.8, 99.5, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 41.1.
MS (ES+) m/z 405.0 (M + 1 ). ¦ EJEMPLO 8.19 Síntesis de (8S)-1'-r(5-fluoropiridin-3-inmetiH-2.3-dihidroespirorfurof2.3- qin .4lbenzodiox¡n-8,3'-indol1-2'(1 'H)-ona A una solución de (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.40 g, 1.35 mmoles) en 2-butanona (15 ml_), se añadió carbonato de cesio (1.76 g, 5.40 mmoles), clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (0.49 g, 2.69 mmoles) y yoduro de potasio (0.085 g, 38% en moles). Esta mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 72 horas. Además, se añadieron carbonato de cesio (1.76 g, 5.40 mmoles), clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (0.49 g, 2.69 mmoles) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.08 g, 0.22 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 48 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 10% a 40% de acetato de etilo en hexano y se recristalizó de éter dietílico, para dar (8S)-1'-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (102.1 mg, 19%) como un sólido amarillo.
P. de f . 197-200°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48-8.42 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.06-4.88 (m, 3H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 155.3, 144.8, 144.4, 141.3, 138.4, 138.0, 137.7, 132.1 , 129.0, 124.3, 124.0, 122.4, 122.2, 120.5, 111.4, 108.7, 99.5, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 41.1.
MS (ES+) m/z 404.9 (M + 1).
EJEMPLO 9 Síntesis de 3-metil-1'-{r5-(trifluorometil)furan-2-illmetil)espiroffuror3,2- firi,21benzoisoxazol-5.3'-indoll-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 3-metilespiro[furo[3,2- n ^lbenzoisoxazol-S.S'-indoll^'O'HHína (0.29 g, 1.00 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL), se añadió hidruro de sodio (0.05 g, 1.25 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, y entonces se añadió 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (0.25 mL, 1.80 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 40%), para dar 3-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-f][1.^benzoisoxazol-S.S'-indoll^ri- -ona (0.35 g, 80%).
P. de f. 111-112°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33-7.27 (m. 1 H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1 H), 5.20-4.85 (m, 4H), 2.44 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.7, 163.9, 158.1 , 154.9, 151.6, 141.4, 130.2, 129.5, 123.9, 123.1 , 120.7, 117.9, 117.1, 112.9, 109.3, 108.9, 108.8, 107.9, 81.2, 56.2, 37.5, 9.8.
MS (ES+) m/z 462.9 (M + 23).
EJEMPLO 9.1 Síntesis de 1'-f2-(2-metoxietoxi)etil1-5,6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4- b'ldifuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indolJ^'O'l- -ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 5,6-dihidroespirotbenzotl^-biS^-b'ldffuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (68%) como un sólido incoloro.
P. de f. 105-107°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.24 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m, 1 H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.80 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09-3.88 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.53- 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 161.7, 161.2, 142.5, 132.8, 128.6, 123.7, 123.2, 120.3, 119.8, 118.9, 109.1 , 93.1 , 80.5, 72.3, 71.9, 70.3, 68.1 , 59.0, 57.6, 40.1 , 29.0.
MS (ES+) m/z 382.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.2 Síntesis de 1'-(f(2S)-5-oxopirrolidin-2-inmetin-5,6- dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-2,(1,H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ^benzoisoxazol-S.S'-indol^'f I-O-ona, y 4-metilbencensulfonato de (S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1,H)-ona (47%) como un sólido incoloro.
P. de f. 133-136X. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.27 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 1 H), 7.14-7.03 (m, 1 H), 7.00-6.85 (m, 1 H), 6.54-6.42 (m, 1 H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 4.93 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18-4.04 (m, 1 H), 3.93 (dt, J = 13.9, 4.6 Hz, 1 H), 3.72 (dt, J = 13.9, 4.6 Hz, 1 H), 3.07-2.80 (m, 3H), 2.42-2.15 (m, 3H), 2.06-1.81 (m. 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.6, 178.5, 161.8 (2C), 161.3, 161.2, 142.2, 142.1 , 132.6, 132.5, 129.0 (2C), 128.9, 128.8, 124.1 , 123.6, 1 19.9 (3C), 1 19.7, 1 18.8, 108.3, 93.2, 93.1 , 80.6, 80.5, 72.3, 57.5, 53.2, 53.1 , 45.2 (2C), 29.6, 29.6, 28.9, 24.7 (2C).
MS (ES+) m/z 377.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.3 Síntesis de 1'-r2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etil1-5,6- dihidroespirorbenzoí1,2-b:5,4-b'ldifuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-?][1 ,2]?ß????5??3???-5,3'-^??]-2'(1 ?)-??3, y 4-metilbencensulfonato de 2-(2-oxooxazolidin-3-il)etilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1 '-[2-(2-???-1 ,3-oxazolidin-3-il)etil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll-Z'íl'HJ-ona (46%) como un sólido incoloro.
P. de f. 185-186°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.78 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.33-4.22 (m, 1 H), 4.21-4.00 (m, 2H), 3.93-3.58 (m, 4H), 3.57-3.43 (m, 1 H), 3.05-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.8, 161.8, 161.3, 158.7, 141.7, 132.4, 129.0, 124.1 , 123.7, 120.0, 1 19.0, 108.3, 93.2, 80.5, 72.5, 62.1 , 57.7, 44.3, 41.7, 37.3, 29.0.
MS (ES+) m/z 393.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.4 Síntesis de 1'-(4-piridin-2-ilbencil)-5l6-dihidroespirofbenzori,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indon-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'jdifuran-S.S'-indoll^ 'HJ-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 2-(4-(clorometil)fenil)pirid¡na para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-(4-piridin-2- ilbenci -S.e-dihidroespirotbenzoll^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ VHJ-ona (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 217-219°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.00 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.09-2.87 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 161.7, 161.2, 156.7, 149.6, 141.9, 138.9, 136.7, 136.4, 132.6, 128.6, 127.8, 127.3, 123.8, 123.4, 122.2, 120.4, 120.1 , 119.9, 118.8, 109.3, 93.2, 80.6, 72.3, 57.7, 43.8, 29.0.
MS (ES+) m/z 447.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.5 Síntesis de 1'-(pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzori,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indol1-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']difuran-3,3,-indol]-2,(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 2-(clorometil)pirimidina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-(pirimid¡n-2-ilmeti -S.e-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^ I'HJ-ona (84%) como un sólido incoloro.
P. de f. 203-205°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.22 (ABq, 2H), 4.89 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 164.6, 161.6, 161.1, 157.4, 142.2, 132.9, 128.4, 123.7, 123.2, 120.5, 119.7, 119.7, 119.4, 108.7, 93.0, 80.5, 72.2, 57.7, 45.7, 29.0.
MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.6 Síntesis de 1'-(pirimidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzori,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indolj-Z' 'Hj-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-fftl ^Jbenzoisoxazol-S.S'-indol^O'HJ-ona, y 4-(clorometil)pirimidina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1 '-(pirimidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b')difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 158-160°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.16 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.04 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 164.1 , 161.8, 161.2, 158.6, 157.3, 141.5, 132.4, 128.7, 124.0, 123.7, 119.9, 119.8, 118.9, 108.8, 93.1 , 80.5, 72.3, 57.6, 44.9, 28.9.
MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.7 Síntesis de 1 '-(pirazin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespirofbenzoH ,2-b:5,4- b'1difuran-3,3,-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-fHl ^lbenzoisoxazol-S^-indol^ VHJ-ona, y 2-(clorometil)pirazina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1 '-(pirazin-2-ilmeti -S.e-dihidroespirolbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ rHl-ona (27%) como un sólido incoloro.
P. de f. 143-144°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (br s, 1 H), 8.58-8.59 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.43 (s, 1 H), 5.14 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 161.9, 161.3, 151.4, 144.2, 143.9, 143.8, 141.6, 132.7, 128.8, 124.0, 123.8, 120.0, 1 19.9, 119.0, 109.1 , 93.2, 80.6, 72.4, 57.8, 43.8, 29.0.
MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.8 Síntesis de 1'-f(7-fluoro-1-benzofuran-2-il)metin-5,S- dihidroespirorbenzori,2-b:5,4-b'ldifuran-3,3'-indoll-2'(rH)-ona F Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 2-(bromometil)-7-fluorobenzofurano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-[(7-fluoro-1-benzofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indolj^ VHJ-ona (83%) como un sólido incoloro.
P. de f. 192-193°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31-7.24 (m, 2H), 7.22-6.96 (m, 5H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.31 -5.23 (m, 1 H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1 H), 4.59-4.49 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 161.8, 161.2, 152.8, 147.8 (d, JC-F = 249.7 Hz), 141.9 (d, JC-F = 1 1.3Hz), 141.4, 132.7, 131.6 (d, JC-F = 3.2 Hz), 128.8, 123.9, 123.7, 123.6, 120.1 (d, JC-F = 5.2 Hz), 1 19.0, 116.6 (d, JC-F = 3.9 Hz), 1 10.8 (d, JC-F = 16.1 Hz), 109.0, 105.6 (d, Jc-F = 2.1 Hz), 93.2, 80.4, 72.4, 57.7, 37.5, 29.0.
MS (ES+) m/z 428.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.9 Síntesis de 1 '-(piridazin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespirofbenzof 1 ,2-b:5,4- b'ldifuran-S.S'-indoll^'fl'm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-?][1 ,2^ß????5??3???-5,3'-^??]-2'(1?)-??3, y 3-(clorometil)piridazina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-(piridazin-3-ilmeti -S.e-dihidroespiroIbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ 'HJ-ona (13%) como un sólido incoloro.
P. de f. 81 -82°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.18-9.14 (m, 1 H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.47 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.39-5.22 (m, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 161.9, 161.4, 158.4, 151.1 , 141.6, 132.4, 129.0, 127.3, 126.0, 123.9, 123.8, 120.0, 119.9, 118.8, 109.6, 93.3, 80.6, 72.4, 57.8, 44.6, 29.0.
MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.10 Síntesis de 1'-r(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)met¡n-5,6- dihidroespirorbenzori,2-b:5,4-b'ld¡furan-3.3'-¡ indol1-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9 haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2,(1 'H)-ona, y 5-clorometil-2-oxazolidinona para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1 '-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (32%) como un sólido incoloro.
P. de f. 197-198°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (s, 1 H), 7.37-7.29 (m, 1 H), 7.26-7.20 (m, 1 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.09-7.01 (m, 1 H), 6.49-6.39 (m, 2H), 4.98-4.75 (m, 2H), 4.74-4.66 (m, 1 H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.15-3.84 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 3.02-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, D SO-ds) d 177.9, 177.6, 161.2, 160.6, 160.5, 158.3, 142.6 (2C), 132.2, 132.0, 128.7, 128.6, 123.5, 123.4, 123.0, 120.6, 120.5, 119.9, 1 19.0, 118.9, 109.7, 109.6, 92.5, 92.4, 79.8, 73.3, 73.2, 72.1 , 56.8, 43.1 , 42.7, 42.6, 28.4.
MS (ES+) m/z 379.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.11 Síntesis de 1'-r3-(benciloxi)bencil1-5,6-dihidroespirorbenzori,2-b:5,4- b'1difuran-3.3'-indoll-2'(1'm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzo¡soxazol-5,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona, y 1 -(benciloxi)-3- (bromometil)benceno para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1 '-[3-(benciloxi)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-^??]-2'(1 ?)-??3 (82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 66-68°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.14 (m, 8H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 6.97-6.87 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.10-5.00 (m, 3H), 4.85-4.75 (m, 1 H), 4.84 (ABq, 2H), 4.56-4.47 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 161.8, 161.3, 159.2, 142.1 , 137.4, 136.6, 132.7, 129.9, 128.7, 128.6, 128.0, 127.5, 123.8, 123.4, 120.2, 1 19.9 (2C), 1 18.8, 1 14.0, 1 13.9, 109.3, 93.2, 80.5, 72.3, 70.0, 57.7, 44.0, 29.0.
MS (ES+) m/z 476.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.12 Síntesis de 1 '-f(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)met¡n-5, 6- dihidroespirorbenzoM ,2-b:5.4-b,1difuran-3,3'-indon-2,(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indol^'O'HJ-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 2-(bromometil)-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1 '-[(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona (70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 244-246°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.95-7.86 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 6.52-6.36 (m, 2H), 5.51 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 424.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.13 Síntesis de 1'-(2H-benzotriazol-2-ilmetil)-5.6-dihidroespirorbenzori,2- b:5,4-b'1difuran-3,3'-indol1-2'(rm-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(rH)-ona, y 2-(clorometil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1 '-(2H-benzotriazol-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 102-105°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14-7.96 (m, 1 H), 7.89-7.80 (m, 1 H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.10 (m. 1 H), 7.10-7.02 (m, 1 H), 6.58 (ABq, 2H), 6.41 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 411.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.14 Síntesis de 2-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzori .2-b:5.4-b'1difuran-3.3'- indon-1'(2'H)-il)metinbenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1,H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-fHl ^benzoisoxazol-S.S'-indoll^ I'Hj-ona, y 2-(bromometil)benzoato de metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 2-[(2'-oxo-5l6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5l4-b']difuran-3l3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzoato de metilo (79%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.43 (s, 1H), 5.52-5.34 (m, 2H), 5.00 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 167.5, 161.8, 161.4, 142.3, 137.5, 132.8, 132.7, 131.4, 129.1 , 128.8, 128.6, 128.0, 127.4, 126.5, 123.9, 123.5, 120.2, 120.0, 119.0, 109.4, 93.3, 80.8, 72.4, 65.9, 57.9, 52.3, 42.4, 29.1 , 15.3.
MS (ES+) m/z 427.9 (M EJEMPLO 9.15 Síntesis de 3-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzon .2-b:5.4-b'1difuran-3,3'- indol1-1'(2'H)-ihmetil1benzoato de metilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indol^ VHJ-ona para reemplazar 3-metilesp¡ro[furo[3,2-f][1 ^jbenzoisoxazol-S^-indolj^ VI- -ona, y 3-(bromometil)benzoato de metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 '(2'H)-il)met¡l]benzoato de metilo (93%) como un sólido incoloro.
P. de f. 97-98X (hexano/acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (s, 1 H), 8.02-7.96 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 1 H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.16 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 5.02 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.60-4.52 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.13-2.96 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 166.7, 162.0, 161.4, 141.9, 136.3, 132.8, 131.9, 130.9, 129.3, 129.2, 128.9, 128.4, 124.1, 123.7, 120.2, 120.1, 119.1, 109.2, 93.4, 80.7, 72.5, 57.9, 52.3, 43.9, 29.2.
MS (ES+) m/z 428.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.16 Síntesis de 4-í(2'-oxo-5,6-dihidrc-espiroíbenzon .2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indoll-1'(2'H)-il)metil1benzoato de metilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)ona, y 4-(bromomet¡l)benzoato de metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoato de metilo (95%) como un sólido incoloro.
P. de f. 136-140°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (s, 1 H), 4.99 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 428.1 ( + 1).
EJEMPLO 9.17 Síntesis de l'-rS-ibencilo Dpropin-S.S-dihidroespirorbenzori^-brS^- b'ldifuran-3,3'-indoll-2'M'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9 haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indol^XI'HJ-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ^Ibenzoisoxazol-S.S'-indoll^ I'HJ-ona, y éter 3-bromopropílico de bencilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-[3-(benciloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5^b']difuran-3,3 ndol]-2'(1'H)-ona (89%) como un sólido incoloro.
P. de f. 112-113°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.27 (m, 6H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.41-6.39 (m, 2H), 4.63 (AB, 2H), 4.54-4.48 (m, 4H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.07 1.99 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 428.1 ( + 1).
EJEMPLO 9.18 Síntesis de 5'-fluoro-1'-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-5.6- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 5'-fluoro-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (60%) como un sólido incoloro.
P. de f. 167-169°C (éter dietílico).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.06-6.85 (m, 3H), 6.47 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.76 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 1 H), 3.89-3.69 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.10-1.63 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 161.9, 161.2, 157.9, 138.7, 134.3, 120.0, 118.8, 115.1, 114.8, 111.7, 111.4, 110.5, 93.3, 80.5, 72.4, 68.2, 58.0, 44.8, 29.0, 28.9, 25.7.
MS (ES+) m/z 382.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.19 Síntesis de 6'-fluoro-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-5.6- dihidroespirofbenzon,2-b;5,4-b'ldifuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ^jbenzoisoxazol-S.S'-indol^XI 'H)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(tr¡fluorometil)furano, se obtuvo 6'-fluoro-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (47%) como un sólido incoloro.
P. de f. 137-139°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.08-7.03 (m, 1 H), 6.88-6.83 (m, 1 H), 6.73-6.66 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.38 (s, 1H), 4.74 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.96-3.60 (m, 4H), 2.98 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.08-1.86 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 161.9, 161.2, 128.1 , 124.7, 120.0, 118.8, 109.5, 109.2, 98.8, 98.4, 93.2, 80.6, 72.4, 68.3, 57.3, 44.8, 29.2, 28.9, 25.7.
MS (ES+) m/z 382.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.20 Síntesis de 1 '-f2-(2-metoxietoxi)etill-2,3-dihidroespiroffuror213- gin,41benzodioxin-8.3'-indon-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar 3- metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2\1'H)-ona, y 1-bromo-2- (2-metoxietoxi)etano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- gH lbenzodioxin-e.S'-indolJ^XI 'HJ-ona (65%) como un sólido incoloro.
P. de f. 90-91 °C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.20 (m, 1 H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.73 (ABq, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 1 H), 3.94-3.83 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.2, 144.5, 142.5, 138.3, 132.3, 128.7, 123.7, 123.2, 121.2, 1 1 1.6, 109.2, 99.3, 80.0, 71.9, 70.4, 68.2, 64.5, 63.9, 59.0, 58.0, 40.2.
MS (ES+) m/z 397.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.21 Síntesis de 2-metil-1'-(piridin-2-ilmetil)espirorfuror213-firi ,31benzotiazol- 7,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-metilespiro[furo[2,3-f][1 .SJbenzotiazol^.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 2-metil-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (38%) como un sólido incoloro.
P. de f. 249-250°C (acetato de etilo).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.63-8.59 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.1 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 4.96-4.84 (m, 3H), 2.67 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.4, 170.2, 160.2, 155.7, 149.3, 148.5, 142.3, 137.0, 131.9, 128.8, 128.1 , 123.4, 123.1 , 122.7, 120.7, 119.5, 109.3, 108.4, 81.0, 57.4, 45.6, 20.1.
MS (ES+) m/z 400.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.22 Síntesis de 1'-f(5-cloro-1-met¡l-1H-imidazol-2-inmetin-2- metilespirorfuror213-fT1 t31benzotiazol-7.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiroffurotS^-fjíl^lbenzoisoxazol-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona, y clorhidrato de 5-cloro-2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-[(5-cloro-1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2- metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (68%) como un sólido incoloro.
P. de f. 177-178°C (hexano/acetato de etilo). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.63 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.08-6.92 (m, 4H), 5.42 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 5.08-5.00 (m, 1 H), 4.85-4.74 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.8, 169.6, 160.5, 149.1 , 142.1 , 141.8, 132.1, 129.1 , 124.6, 123.7, 123.3, 122.5, 119.6, 119.3, 110.7, 108.7, 81.3, 60.5, 58.2, 38.4, 31.2, 20.2.
MS (ES+) m/z 437.0 (M + 1), 439.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.23 Síntesis de 4-metil-1'-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-4,7- dihidroespirorbenzofurof5,6-biri,41oxazin-8,3'-indolinol-2',3(2H)-diona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metil-2H-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2',3(1H4H)-diona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 2- (bromometil)-5-(trifluoromet¡l)furano, se obtuvo 4-metil-1'-(((R)-tetrahidrofuran-2-¡l)met¡l)-4l7-dihidroespiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]oxazin-8,3'-¡ndolino]-2',3(2H)-diona (11%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2CO) d 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.35 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.92-4.87 (m, 1 H), 4.74 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1 H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, (CD3)2CO) d 178.8, 178.7, 166.1 , 158.4 (2C), 145.3, 145.1 , 141.5, 133.9, 133.7, 133.2, 130.6, 130.5, 125.6, 125.3 (2C), 125.1 (2C), 124.6, 124.3, 112.9, 112.7, 111.6, 111.5, 99.2, 99.1 , 82.0, 81.8 (2C), 79.6, 78.2, 77.9, 75.7, 69.4, 69.3, 69.1 , 59.6, 59.5, 46.0, 45.8, 30.7, 30.4, 29.8, 29.4, 27.2, 27.1.
MS (ES+) m/z 406.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.24 Síntesis de 3-metil-1'-(piridin-2-ilmetil)espirorfurof3.2- flM ,21benzoisoxazol-5.3'-indol1-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-metil-1 '-(piridin-2-ilmet¡l)espiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1,H)-ona (24%) como un sólido incoloro.
P. de f. 142-143 (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75-7.69 (m, 1 H), 7.75-7.69 (m, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45-4.89 (m, 4H), 2.45 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1 , 164.0, 158.2, 155.3, 154.9, 149.3, 142.0, 137.3, 130.4, 129.4, 123.7, 123.6, 123.0, 122.7, 121.5, 1 17.9, 109.9, 108.9, 108.0, 81 .4, 56.4, 46.4, 9.8.
MS (ES+) m/z 383.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.25 Síntesis de 3-metil-1'-(piridin-3-ilmetil)espiroffurof3,2- firi.21benzoisoxazol-5.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 3-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-metil-1 '-(piridin- 3-ilmetil)espiro[furo[3,2-f][1 ^benzoisoxazol-S.S -indoll^'O 'H)-ona (65%) como un sólido incoloro.
P. de f. 176-177°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.71 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.56-8.54 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.28-4.81 (m, 4H), 2.44 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.2, 164.0, 158.1, 155.0, 154.9, 149.4, 148.8, 141.5, 135.1 , 131.0, 130.4, 129.4, 124.0, 123.9, 123.8, 123.1, 117.9, 109.4, 108.9, 108.0, 81.3, 56.3, 41.9, 9.8.
MS (ES+) m/z 383.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.26 Síntesis de 3-metil-1 '-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetinespiroffurof3,2- firi .21benzoisoxazol-5.3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-metil-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2- ¡lmetil]espiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(rH)-ona (50%) como un sólido incoloro.
P. de f. 134-135°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.32-6.93 (m, 5H), 4.94 (ABq, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.06-3.73 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.14-1.77 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.8, 176.3, 164.0, 158.2, 154.8, 143.2, 142.6, 130.4, 129.3, 123.5, 123.3, 122.9, 117.9, 110.5, 109.6, 109.1 , 107.9, 81.4, 81.3, 77.8, 77.5, 68.4, 68.3, 56.3, 56.2, 44.9, 44.6, 29.4, 28.5, 26.1 , 25.6, 9.8.
MS (ES+) m/z 377.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.27 Síntesis de 5,6-dimet¡l-1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espirof1 - benzofuran-3,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazol- 5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 4-bromometiltetrahidropirano para reemplazar 2- (bromometil)-5-(tr¡fluorometil)furano, se obtuvo 5,6-dimetil-1'-(tetrahiclro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (55%) como un sólido incoloro.
P. de f. 199-201 °C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.27 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.71 (ABq, 2H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 7H), 1.62-1.28 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 159.1, 142.8, 138.5, 132.6, 129.4, 128.7, 125.8, 124.0, 123.7, 123.2, 111.4, 108.5, 79.9, 67.4, 58.0, 46.0, 33.9, 30.8, 20.3, 19.3.
MS (ES+) m/z 364.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.28 Síntesis de 5,6-dimetil-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro(1-benzofuran-3,3'-indon- 2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9 haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dimetil-1'-(tetrahidro-2H-piran-4 ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3 metilespiro[furo[3,2-f][1 ^benzoisoxazol-S.S'-indol^X i- -ona, y 2 (bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluoromet¡l)furano, se obtuvo S.G-dimetil-l '- piridin^-ilmeti espiroll-benzofuran-S.S'-indol^XI 'H)-ona (76%) como un sólido incoloro.
P. de f. 165-168°C (acetato de etilo/hexano). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.12- 8.06 (m, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.21-7.20 (m, 1 H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.76 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.18 (s, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 159.1 , 154.0, 146.7, 142.6, 141.5, 138.3, 132.6, 129.1 , 126.7, 124.5, 124.4, 124.1 , 123.7, 123.5, 1 1 1.3, 109.7, 79.5, 57.8, 43.7, 20.2, 19.2.
MS (ES+) m/z 357.2 (M + 1).
EJEMPLO 9.29 Síntesis de 5-fluoro-6-metoxi-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espirof1 - benzofuran-3,3,-indon-2'(1,H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-(bromometil)tetrahidropirano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 5-fluoro-6- metoxi-1 '-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (82%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.16-7.00 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.51 (m, 2H), 3.35 (t, J = 1 1.5 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 1 H), 1.65-1.37 (m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 157.3 (d, J = 1.7 Hz), 149.3, 149.1 , 149.0, 146.1 , 142.7, 131.9, 129.1 , 123.7 (d, J = 49.0 Hz), 1 18.9 (d, J = 6.4 Hz), 1 10.3 (d, J = 21.7 Hz), 96.4, 80.7, 67.41 , 67.39, 57.9, 56.4, 46.1 , 33.9, 30.8, 30.7.
MS (ES+) m/z 384.2 (M + 1).
EJEMPLO 9.30 Síntesis de 5-fluoro-6-metoxi-1'-{r5-(trifluorometil)furan-2- inmetil)espirof1-benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 5-fluoro-6-metoxi-1'-{[5- (trifluorometi furan-Z-illmetilJespiroll-benzofuran-a.a'-indoll-Z'íl'HJ-ona (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 45-47°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.77-6.73 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.44-6.38 (m, 2H), 5.05 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.8, 157.1 (d, J = 1.8 Hz), 151.8 (d, J = 1.4 Hz), 149.2, 149.1 (d, J = 12.3 Hz), 146.1 , 141.5 (q, J = 42.6 Hz), 141.3, 131.6, 129.2, 124.0, 123.9, 118.7 (d, J = 265.4 Hz), 118.6 (d, J = 7.3 Hz), 1 12.6 (q, J = 2.8 Hz), 110.3 (d, J = 21.6 Hz), 109.1 (d, J = 25.1 Hz), 96.3, 80.4, 57.9 (d, J = 1.3 Hz), 56.4, 36.9.
MS (ES+) m/z 433.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.31 Síntesis de 5,6-difluoro-r-(piridin-3-ilmetil)espiror -benzofuran-3,3'- indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2- flll ^lbenzoisoxazol-S.S'-indoll^ VHÍ-ona, y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromomet¡l)-5-(tr¡fluorometil)furano, se obtuvo 5,6-difluoro-1 '-(p¡ridin-3-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (57%) como un sólido incoloro.
P. de f. 175-177°C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.98 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.1 , 6.0 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.00 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 9.6 Hz, 1 H).
MS (ES+) m/z 365.2 (M + 1).
EJEMPLO 9.32 Síntesis de 5,6-difluoro-1 '-f r5-(trifluorometil)furan-2-il1metil>espiroM¦ benzofuran-3.3'-indon-2'(1'H -ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-flIl ^jbenzoisoxazol-S.S'-indoll^XI 'HJ-ona, se obtuvo 5,6-difluoro-1'-{[5- (trifluorometi furan-a-illmetilJespirotl-benzofuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (64%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (dd, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21-6.99 (m, 3H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.53-6.39 (m, 2H), 5.07 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 9.3 Hz, 1 H).
MS (ES+) m/z 422 (M + 1).
EJEMPLO 9.33 Síntesis de 6-metoxi-1 '-(piridin-2-ilmetil)-2H-espirorbenzofuran-3,3'- ¡ndolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzo¡soxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 6-metoxi-1'-(piridin-2-ilmetil)-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-ona (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 122-123 .
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.32-7.09 (m, 3H), 7.0 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 162.1, 161.5, 155.5, 149.4, 142.1 , 137.0, 132.3, 128.7, 123.7, 123.6, 123.4, 122.7, 121.5, 120.8, 109.4, 107.5, 96.5, 80.4, 57.6, 55.5, 46.0.
MS (ES+) m/z 359.4 (M + 1).
EJEMPLO 9.34 Síntesis de 6-metoxi-1'-(piridin-3-ilmetil)espirori -benzofuran-3,3'-indon- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(VH)-ona para reemplazar 3-metilesp¡ro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5l3'-indol]-2'(1,H)-ona, y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 6-metoxi-1'-(piridin-S-ilmeti espirotl-benzofuran-S^ -indoll^ VHJ-ona (63%) como un sólido incoloro.
P. de f. 164-165°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33-7.13 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.61-6.51 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 162.1 , 161.6, 149.3, 148.8, 141.5, 135.2, 132.4, 131.5, 128.8, 124.0, 123.8, 123.7, 123.4, 120.5, 108.8, 107.5, 96.6, 80.4, 57.5, 55.5, 41.6.
MS (ES+) m/z 359.4 (M + 1).
EJEMPLO 9.35 Síntesis de 6-metoxi-1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espirof 1 -benzofuran- 3.3'-indoll-2'(1'H>-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol- 5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 6-metoxi-1'-(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (84%) como una espuma incolora.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 4H), 2.21-2.05 (m, 1 H), 1.74-1.38 (m, 4H)¡ 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 162.1 , 161.5, 142.7, 132.6, 128.7, 123.9, 123.3, 123.2, 120.8, 108.5, 107.5, 96.6, 80.6, 67.4, 67.3, 57.5, 55.5, 46.0, 33.9, 30.8, 30.7.
MS (ES+) m/z 366.4 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.36 Síntesis de 6-metoxi-1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiroH -benzofuran- 3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 6-metoxi-1'-(tetrah¡dro-2H- piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (54%) como una espuma incolora. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.66-6.49 (m, 2H), 6.41-6.33 (m, 1 H), 4.99-4.91 (m, 1 H), 4.74-4.66 (m, 1 H), 4.02-3.31 (m, 8H), 1.92-1.19 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 366.4 ( + 1).
EJEMPLO 9.37 Síntesis de 1 '-r4-(benciloxi)bencin-2,3-dihidroespirorfuror213- qin ,41benzodioxin-8,3'-indol1-2'( 1 'H)-ona 8,3'-indol]-2'(ri-|)-ona (2 0 g, 6.8 mmoles) en ?,?-dimetilformamida seca (45 mL), se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.35 g, 8.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se añadió cloruro de 4-benciloxibencilo (2.2 g, 9.4 mmoles) en una porción, seguido de yoduro de potasio (0.06 g, 0.34 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se diluyó con agua (200 mL) y acetato de etilo (200 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 25% a 35% de acetato de etilo en hexano, para dar 1 '-[4-(benciloxi)benc¡l]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (2.49 g, 75%) como un sólido incoloro.
P. de f. 87-89°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.24 (m, 7H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 3H), 6.84-6.79 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.22 (s, ? ?), 5.06-4.90 (m, 4H), 4.82-4.62 (m, 2H), 4.24-4.08 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 158.4, 155.2, 144.6, 142.1 , 138.3, 136.8, 132.3, 128.7 (2C), 128.6, 128.0 (2C), 127.5, 123.8, 123.3, 121.0, 1 15.2, 1 11.5, 109.3, 99.4, 80.2, 70.0, 64.5, 63.9, 58.0, 43.6.
MS (ES+) m/z 492.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.38 Síntesis de 1'-f4-(benciloxi)bencin-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- b1difuran-3,3^indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.37, haciendo variaciones no críticas y usando 5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indo!in]-2'-ona para reemplazar 2,3- d¡hidroespiro[furo[2l3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1'-[4-(benciloxi)bencil]-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 169-170°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.13 (m, 9H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.86-6.79 (m, 1 H), 6.46 (s, 1H), 6.43 (s, 1 H), 5.06-4.94 (m, 4H), 4.83-4.75 (m, 1 H), 4.73-4.66 (m, 1 H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 2H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 161.8, 161.3, 158.4, 142.1, 136.8, 132.8, 128.8, 128.6 (2C), 128.2, 128.0, 127.4, 123.8, 123.3, 120.3, 119.9, 118.9, 115.1, 109.2, 93.2, 80.6, 72.4, 70.0, 57.7, 43.6, 29.0.
MS (ES+) m/z 476.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.39 Síntesis de f 8S)-1 '-f4-(benciloxi)bencin-2,3-dihidroespiroffurof2,3- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiroffurolS^-fKl^lbenzisoxasol-S.S'-indoll^'íl'HÍ-ona, y cloruro de 4-benciloxibencilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo (8S)-1 '-[4-(benciloxi)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]- benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (95%) como un sólido incoloro.
P. de f. 151-153°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45-7.23 (m, 8H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.53 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.07 (s, 2H), 4.86 (ABq, J = 27.9, 15.6 Hz, 2H), 4.73 (ABq, J = 39.9, 9.3 Hz, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 157.7, 154.6, 144.1 , 142.1 , 137.8, 136.9, 131.7, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 127.8, 127.6, 123.5, 122.9, 121.2, 114.9, 1 10.8, 109.4, 98.8, 79.4, 69.1 , 64.1 , 63.5, 57.2, 42.4.
MS (ES+) m/z 491.8 (M + 1).
EJEMPLO 9.40 Síntesis de {5-r(2'-oxo-2,3-dihidroespiroffurof2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'- indon-1'(2'H)-il)metil1piridin-2-il>carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3- metilespiro[furo[3,2-fl[1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(rH)-ona, y [5- (bromometil)piridin-2-il]carbamato de ter-butilo para reemplazar 2- (bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo {5-[(2'-oxo-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2?)-¡l)met¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}carbamato de ter-butilo (74%) como un sólido incoloro.
P. de f. 238-239°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.81 (s, 1 H), 8.30-8.27 (m, 1 H), 7.79-7.73 (m, 1 H), 7.73-7.66 (m, 1 H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.89 (ABq, J = 22.9, 15.5 Hz, 2H), 4.74 (ABq, J = 44.4, 9.3 Hz, 2H), 4.23-4.05 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 154.6, 152.6, 151.8, 146.9, 144.1, 141.8, 137.8, 137.2, 131.6, 128.7, 126.2, 123.6, 123.1 , 121.1 , 1 12.2, 1 10.8, 109.3, 98.8, 79.5, 79.3, 64.1 , 63.5, 57.2, 27.9.
MS (ES+) m/z 502.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.41 Síntesis de 3-metil-1 '-r2-(trifluorometil)bencinespirorfuror3,2- flM ,2lbenzisoxasol-5.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-metil-1 '-^-(trifluorometi bencillespiroIfuroia^-fltl ^lbenzisoxasol-S.S'-indoll^ I'H)-ona (60%).
P. de f. 192-194°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73-7.70 (m, 1 H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 1 H), 5.54-4.90 (m, 4H), 2.47 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.5, 164.1 , 158.1 , 155.0, 141.8, 133.3, 132.8, 130.4, 129.5, 127.7, 127.5, 127.4, 127.3, 126.3, 126.1 , 123.8, 123.1 , 1 17.9, 109.6, 108.9, 108.0, 81.5, 56.4, 40.9, 9.8.
MS (ES+) m/z 450.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.42 Síntesis de 3-metil-1Mf3-(trifluoronrietil)piridin-2-inmetil>espirorfuror3,2- firi.21benzisoxasol-5,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-metil-1 '-{[S-ítrifluorometi piridin^-illmetilJespirotfuroIS^- f][1 ^benzisoxasol-S.S'-indoll^ I 'H)-ona (87%).
P. de f. 221-222°C (acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.66-8.64 (m, 1 H), 8.21 -8.18 (m, 1 H), 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.96 (ABq, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) d 176.7, 164.4, 158.0, 155.7, 155.6, 153.1 , 152.7, 143.7, 135.4, 135.3, 130.0, 129.7, 126.1 , 124.5, 124.3, 123.5, 123.3, 123.1, 122.5, 1 17.9, 109.9, 108.9, 108.4, 81.7, 56.0, 42.8, 9.8.
MS (ES+) m/z 451.8 (M + 1).
EJEMPLO 9.43 Síntesis de 1 '-G3-( benciloxi)prop¡n-2.3-dihidroespiroffuror2,3- g1M.4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando éter 3-bromopropílico de bencilo para reemplazar 2-(bromomet¡l)-5-(trifluorometil)furano, y 2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-¡ndol]-2,(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-[3-(bencilox¡)prop¡l]-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona (94%).
P. de f. 37-38°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.23 (m, 6H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.47 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.70 (ABq, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 443.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.44 Síntesis de (2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2¾3-giri ^Ibenzodioxin-e^'- indoll-1'(2'H)-inacetato de etilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando bromoacetato de etilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3- metilespirotfurotS.Z-flIl .ZIbenzisoxasol-S.S'-indoll-Z HÍ-ona, se obtuvo (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3,-indol]-1 ,(2'H)-il)acetato de etilo, (90%).
P. de f. 58-59°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.89-4.39 (m, 4H), 4.25-4.15 (m, 4H), 4.1 -4.08 (m, 2H), 1.26 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 381.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.45 Síntesis de 1'-(r(4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il1metil)-2,3- ?????G??5??G?G??G?G2.3-a?G1.4?6???? ?? ??-8.3'-??????-2'(1?)-??3 Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencensulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f]benzisoxasol-5,3'-indol]- 2'(1*H)-ona, se obtuvo 1 [(4S)-2,2-dimetiM ,3-dioxolan-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (98%).
P. de f. 55-57°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-6.99 (m, 4H), 6.47-6.20 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 1 H), 4.63-4.59 (m, 1 H), 4.48-4.40 (m, 1 H), 4.17-3.77 (m, 8H), 1.35-1.28 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 410.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.46 Síntesis de 6-metoxi-1 '-(4-metoxibenci0-2'-oxo-1 '.2'-dihidroespirori¦ benzofuran-3.3'-indon-5-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no criticas y usando yodometano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 6-hidroxi-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para reemplazar 3-metilespirotfurofS^-flIl^lbenziso asol-S.S'-indoll^ I'HJ-ona, se obtuvo 6-metoxi-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1,,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (62%).
P. de f. 207-208°C (acetato de etilo/hexano). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.27-7.20 (m, 3H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 4H), 6.56 (s, 1 H), 5.07-4.74 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 412.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.47 Síntesis de 6-metoxi-2'-oxo-1 '-( iridin-2-ilmetil)-1 ',2'-dihidroespirof1¦ benzofuran-3,3'-indon-5-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 6-metoxi-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para reemplazar S-metilespirotfuro ^-fjfl ^lbenzisoxasol-S.S'-indol^ I'HJ-ona, se obtuvo e-metoxi^'-oxo-l '-Ípiridin^-ilmeti -l'^'-dihidroespirotl-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (80%).
P. de f. 187-189°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57-8.55 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1 H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), .97 (ABq, 2H), 3.90 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.7, 165.8, 164.1 , 154.9, 149.6, 142.3, 137.1 , 131.2, 129.4, 128.8, 123.7, 123.6, 122.9, 122.0, 121.7, 116.7, 109.8, 94.6, 81.2, 56.9, 56.3, 45.9.
MS (ES+) m/z 383.8 (M + 1).
EJEMPLO 9.48 Síntesis de 6-fluoro-2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihidroespirof1- benzofuran-3.3'-indon-5-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y e-fluoro^'-oxo-l'^'-dihidroespirofl-benzofuran-S.S'-indoll-S-carbonitrilo para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2,(1,H)-ona, se obtuvo e-fluoro^'-oxo-l'-Ípiridin^-ilmeti -l'^'-dihidroespirotl-benzofuran-S.S'-indol]-5-carbonitrilo (55%).
P. de f. 108-109°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.71-7.66 (m, 1 H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1 H), 6.79-6.76 (m, 1 H), 5.26-4.85 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 371.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.49 Síntesis de 6-fluoro-2'-oxo-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1 ',2'- dihidroespiroM -benzofuran-3,3'-indoll-5-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y e-fluoro^'-oxo-l^'-dihidroespirop-benzofuran-S.S'-indol]-5-carbonitrilo para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(rH)-ona, se obtuvo 6-fluoro-2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.27 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 3H), 7.01-6.92 (m, 1 H), 6.79-6.74 (m, 1 H), 4.94 (ABq, 2H), 4.31-4.21 (m, 1 H), 3.91-3.72 (m, 4H), 2.12-1.84 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 364.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.50 Síntesis de 6-fluoro-2'-oxo-1 '-í2-(trifluorometil)bencil1-1 ',2'- dihidroespiroM-benzofuran-3,3'-indol1-5-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 6-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para reemplazar 3-metilespirolfuroíS^-fltl^lbenzisoxasol-S.S'-indoll^ I'HJ-ona, se obtuvo 6-fluoro-2'-oxo-1,-[2-(trifluorometil)bencil]-1',2,-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (55%).
P. de f. 193-195°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 5.27-5.09 (m, 3H), 4.90-4.87 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 419.0 (M - 19).
EJEMPLO 9.51 Síntesis de 6-fluoro-2'-oxo-1 '- í3-(triñuoromet¡npiridin-2-inmetil)-1 ·,2'- dihidroespiroM -benzofuran-3,3'-¡ndon-5-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)-3- (trifluorometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y e-fluoro^'-oxo-l'^'-dihidroespiroIl-benzofuran-S.S'-indolj-S-carbonitrilo para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 6-fluoro-2'-oxo-1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ',2'- dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (67%).
P. de f. 209-21 1 °C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.06- 7.01 (m, 1 H), 6.93-6.91 (m, 1 H), 5.21 (s, 2H), 5.03 (s, 2H).
MS (ES+) m/z 440.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.52 Síntesis de 4'-bromo-1'-pentil-2.3-dihidroespirorfurof2,3- qlM .41benzodioxin-8,3'-indon-2'f 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 1-yodopentano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 4'-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiroffuro^^-flíl^lbenzisoxasol-S.S'-indoll^'íl'HJ-ona, se obtuvo 4'-bromo-r-pentil^.S-dihidroespirotfuro^.S-glll ^lbenzodioxin-e.S'-indon^XI'H)-ona (54%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20-7.15 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.45 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.89 (ABq, 2H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.85-3.59 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 117.0, 156.4, 144.7, 144.5, 137.9, 130.13, 130.10, 126.9, 119.9, 118.1 , 111.0, 107.5, 98.9, 76.8, 64.4, 63.8, 59.3, 40.5, 28.9, 27.0, 22.3, 13.9.
MS (ES+) m/z 443.9 (M + 1), 445.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.53 Síntesis de 3-r(2'-oxo-2,3-dihidroespiroFfuror2,3-giri ,41benzodioxin-8.3'- indol1-1'(2'H)-il)metinbenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 3-bromometilbenzoato de metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoato de metilo (99%) como un sólido incoloro.
P. de f. 89-97°C (acetato de etilo/éter dietílico). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.98-7.95 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1 H), 4.67-4.64 (m, 1 H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.90 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 166.7, 153.3, 144.7, 141.7, 138.4, 136.1 , 132.3, 131.7, 130.8, 129.2, 128.9, 128.1, 124.0, 123.6, 120.9, 111.6, 109.2, 99.4, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 52.3, 43.8, 29.7.
MS (ES+) m/z 443.8 (M + 1).
EJEMPLO 9.54 Síntesis de 1'-r2-(2-metoxietoxi)etil1-3-metilespirorfuror3,2- fin^lbenzísoxasol-S.a'-indon^'fl'Ht-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona (98%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.09-5.06 (m, 1 H), 4.85-4.82 (m, 1 H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1, 163.9, 154.8, 142.8, 130.4, 129.2, 123.5, 123.3, 122.8, 117.9, 109.8, 107.9, 81.2, 72.0, 70.7, 68.6, 59.0, 56.3, 40.8, 30.9, 9.8.
MS (ES+) m/z 394.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.55 Síntesis de 3-metil-1 '-( 3-metilbutil)espirorfuror3,2-firi ,21benzisoxasol-5,3'- indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 1-bromo-3-metilbutano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-metil-1'-(3-metilbutil)espiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona (71%) como un sólido incoloro.
P. de f. 135-138°C (hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 3H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.94-3.87 (m, 1 H), 3.77-3.70 (m, 1 H), 2.43 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.01-0.98 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.7, 163.9, 158.3, 154.8, 142.5, 130.8, 129.3, 123.7, 123.1 , 122.8, 117.9, 109.2, 108.9, 107.9, 81.2, 56.3, 39.1, 36.0, 26.0, 22.6, 22.4, 9.8.
MS (ES+) m/z 362.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.56 Síntesis de 3-metil-1 '-(pirazin-2-ilmetil)espirorfuror3,2-firi ,21benzisoxasol- 5.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)pirazina (Newkome, G. R. et al., Synthesis, (1984) 8: 676) para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 3-metil-1 '-(pirazin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'( H)-ona (20%) como un sólido incoloro.
P. de f. 170-173°C (metanol/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.81 (s, 1 H), 8.63-8.47 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.21-6.91 (m, 5H), 5.34-5.29 (m, 1 H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.90-4.87 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.2, 163.9, 158.1 , 154.9, 151.0, 144.1 , 141.7, 130.4, 129.4, 123.9, 123.1 , 1 18.0, 109.6, 108.9, 107.9, 81.2, 56.4, 44.3, 9.8.
MS (ES+) m/z 384.7 (M + 1).
EJEMPLO 9.57 Síntesis de 1'-f(3-fluoropiridin-2-il)metin-3-metilespiroffuror3,2- fin.21benzisoxasol-5,3'-indon-2'(1'H -ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)-3-fluoropiridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 1'-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona (52%) como un sólido incoloro.
P. de f. 167-169°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 6.99-6.94 (m, 2H), 5.29-5.14 (m, 3H), 4.88-4.85 (m, 1H), 2.44 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0, 164.1 , 158.4, 156.3, 154.8, 145.3, 143.0, 142.4, 130.3, 129.2, 124.4, 123.6, 123.5, 123.3, 122.9, 117.9, 109.7, 108.9, 107.9, 81.6, 56.4, 41.3, 9.8.
MS (ES+) m/z 401.8 (M + 1).
EJEMPLO 9.58 Síntesis de 2-r(3-metil-2'-oxoespirorfuror3,2-firi ,21benzisoxasol-5,3'- indon-1'(2'H)-il)metin-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(clorometil)oxazol-4-carboxilato de metilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, se obtuvo 2-[(3-metil-2,-oxoespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3,-indol]-1,(2,H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 148-152°C (diclorometano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.23 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1 H), 7.06-6.95 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.8, 163.9, 161.2, 159.0, 158.2, 154.9, 145.3, 141.1 , 133.5, 130.1 , 129.6, 124.1 , 123.2, 118.0, 109.3, 108.7, 107.9, 81.2, 56.3, 52.3, 37.5, 30.9, 9.8.
MS (ES+) m/z 431.8 (M + 1).
EJEMPLO 9.59 Síntesis de 4-f(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-qU1 ,41benzodioxin-8,3'- indon-1'(2'H)-il)met¡nbenzoato de metilo A una solución de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin- 8,3'-^??]-2'(1?)-??3 (3.50 g, 11.9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (75 mL) a 0°C, se añadió hidruro de sodio (dispersión a 60% en p/p en aceite mineral, 0.72 g, 17.9 mmoles). La solución se agitó a 0°C por 0.5 horas, y se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (3.00 g, 13.1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se añadieron más hidruro de sodio (dispersión a 60% en p/p en aceite mineral, 0.30 g, 7.5 mmoles) y 4-(bromometil)benzoato de metilo (0.50 g, 2.2 mmoles), y la mezcla se agitó por 1 hora, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 25% a 50% en acetato de etilo en hexano, para dar 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoato de metilo (4.51 g, 86%) como un sólido incoloro.
P. de f. 167-169°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03-6.96 (m, 1 H), 6.73-6.68 (m, 1 H), 6.48 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.10 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.87 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 166.6, 155.3, 144.7, 141.8, 140.9, 138.4, 132.2, 130.3, 129.8, 128.9, 127.3, 124.0, 123.6, 120.9, 111.5, 109.2, 99.5, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 52.2, 43.9.
MS (ES+) m/z 443.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.60 Síntesis de 1'-r(4-bencilmorfolin-2-il)metil1-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qiri,41benzodioxin-8,3'-indol1-2,(1'H)-ona A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión a 60% en p/p en aceite mineral, 0.48 g, 12 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 0°C, se añadió 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (2.95 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos, y se añadieron 4-bencil-2-(clorometil)morfolina (2.71 g, 12 mmoles) y yoduro de potasio (0.10 g, 0.60 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 16 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (3/7), para dar 1'-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-2,3- dihidroespirotfuro^.a-gltl ^lbenzodioxin-S.a'-indoll^'írH^ona (0.75 g, 74%) como un sólido incoloro.
P. de f. 88-100°C. 1H RMN (mezcla de diastereoisómeros, 300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.20 (m, 6H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1 H), 6.25 (s, 0.5H), 6.20 (s, 0.5H), 4.90-4.80 (m, 1 H), 4.64-4.57 (m, 1 H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.98-3.40 (m, 7H), 2.87-2.56 (m, 2H), 2.23-1.98 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 485.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.61 Síntesis de (8S)-1'-{r(2S)-4-bencilmorfolin-2-inmetil>-2.3- dihidroespirorfuror2,3-qir .4lbenzodioxin-8.3,-indoll-2'(1 ,H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.60, haciendo variaciones no críticas y usando (S)-4-bencil-2-(clorometil)morfolina (Toshiya, M. et al., Heterocycles (1994), 38(5): 1033-1040) para reemplazar 4-bencil-2-(clorometil)morfolina, y (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona para reemplazar 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^XI'HJ-ona, se obtuvo (8S)-r-{[(2S)-4-benc¡lmorfol¡n-2-¡l]metil}-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1.^benzodioxin-e.S'-indoll^'íl 'H)-ona (99%): MS (ES+) m/z 485.0 (M + 1).
EJEMPLO 9.62 Síntesis de 1 '-(4-bromobencin-5.6-difluoroespiron -benzof uran-3.3'- indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando bromuro de 4-bromobencilo para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3l-indol]-2l(1,H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-fin^lbenzisoxasol-S.S'-indoll-ZXI'l- -ona, se obtuvo 1'-(4-bromobencil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (54%) como un aceite amarillo pálido. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.23-7.04 (m, 5H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 1 H), 5.03-4.96 (m, 2H), 4.84-4.72 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 442.1 (M + 1), 444.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.63 Síntesis de 5,6-difluoro-1 '-(3-metilbutil)espiroí1 -benzofuran-3,3'-indoll- 2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 1-bromo-3-metilbutano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-S.S'-indolJ^O'HJ-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-fHl^benzisoxasol-S.S'-indoll^'O'HJ-ona, se obtuvo 5,6-difluoro-1'-(3-metilbutil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (96%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.01 (d, 6.2 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.3, 156.6 (d, JC-F = 11.0 Hz), 151.1 (dd, JC-F = 248.1 , 14.5 Hz), 145.6 (dd, JC-F = 241.3, 14.0 Hz), 142.3, 131.6, 129.2, 123.8, 123.3, 111.5 (d, J = 20.5 Hz), 108.7, 99.9 (d, J = 22.3 Hz), 80.7, 57.7, 38.8, 36.0, 26.0, 22.4, 22.3.
MS (ES+) m/z 344.4 (M EJEMPLO 9.64 Síntesis de 5,6-difluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)espirori-benzofuran-3,3'- indon-2'(1'H¾-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 5,6Hjifluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespirotfurofS^-flll ^lbenzisoxasol-S.S'-indolJ^XI'HJ-ona, se obtuvo 5,6-difluoro-l '-Ípiridin^-ilmeti espirotl -benzofuran-S.S'-indoll^ riHJ-ona (29%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J = 9.4, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.77 (d, J = 9.1 Hz, 1 H).
MS (ES+) m/z 365.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.65 Síntesis de 5,6-difluoro-1 '-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espirori- benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se descnbe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-fin.Zjbenzisoxasol-S.S'-indoll^ HJ-ona, se obtuvo 5,6-difluoro-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (32%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (ddd, J = 9.1 , 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.1 , 7.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 14.0, 11.6, 2.3 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 1.62-1.41 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.8, 156.7 (d, JC-F = 10.9 Hz), 151.1 (dd, JC.F = 248.4, 14.5 Hz), 145.6 (dd, JC-F = 241.4, 14.0 Hz), 142.6, 131.3, 129.3, 124.0, 123.7 (dd, JC-F = 6.1 , 3.1 Hz), 123.5, 111.5 (d, JC-F = 20.4 Hz), 108.8, 100.1 (d, JC-F = 22.3 Hz), 80.9, 67.3, 57.7, 46.1 , 33.8, 30.7.
MS (ES+) m/z 372.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.66 Síntesis de 2-í3-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzoM ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9, haciendo variaciones no críticas y usando N-(3-bromopropil)ftalimida para reemplazar 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, y 5,6- dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzisoxasol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 2- [3-(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5I4-b,]difuran-3,3,-indol]-1,(2,H)- il)propil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (39%) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 214-217°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.84 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 8.4, 7.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1H), 6.40 (s, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.98-3.89 (m, 1 H), 3.85-3.75 (m, 3H), 3.01 (ddd, J = 10.6, 8.4, 1.7 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 168.1 , 161.7, 161.2, 141.9, 134.0, 133.0, 131.9, 128.7, 124.0, 123.3, 123.2, 120.2, 119.9, 118.9, 108.2, 93.1 , 80.4, 72.4, 57.6, 38.0, 35.7, 29.0, 26.8.
MS (ES+) m/z 466.9 (M + 1).
EJEMPLO 9.67 Síntesis de 1 '-(f5-(benciloxi)piridin-2-¡nmetil)espirorfuror3.2- eU2.1.3lbenzoxadiazol-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona A una solución de 7H-espiro[benzofuro[4,5-c][1 ,2,5]oxadiazol-8,3'-indol¡n]-2'-ona (0.400 g, 1.4 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (7 mL), se añadió hidruro de sodio (dispersión a 60% en p/p en aceite mineral, 0.086 g, 3.6 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó por 20 minutos. Se añadió 5-(benciloxi)-2-(clorometil)piridina (0.44 g, 1.9 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 19 horas. Se añadió yoduro de potasio (aproximadamente 10 mg, cantidad catalítica), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C por 2 horas, a temperatura ambiente por 43 horas, a 60°C por 7 horas y a temperatura ambiente por 3 días. Se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado (7 mL) y agua (30 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con hexano/acetato de etilo (3/2), seguido de trituración en hexano, para dar 1'-{[5-(benciloxi)piridin-2-il]metil}espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.034 g, 5%) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 209-212°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.45-7.23 (m, 8H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.92 (J = 7.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.9 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0, 163.0, 154.4, 148.3, 147.1, 144.9, 142.2, 137.8, 136.0, 129.8, 129.7, 128.7, 128.3, 127.6, 123.7, 123.6, 122.4, 122.3, 121.9, 119.3, 110.2, 107.0, 82.0, 70.4, 57.4, 46.0.
MS (ES+) m/z 477.2 (M + 1).
EJEMPLO 9.68 Síntesis de 4-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'- indoll-1 '(2'H -ihmetil1benzoato de etilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.67, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona para reemplazar 7H-espiro[benzofuro[4,5-c][1 ^.SJoxadiazol-S.S'-indolinl^'-ona, y 4- (bromometil)benzoato de etilo para reemplazar 5-(benciloxi)-2-(clorometil)piridina, se obtuvo 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro(furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzoato de etilo (95%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1H), 6.24 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 458.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.69 Síntesis de 2-r3-(2'-oxo-213-dihidroespirorfurof2,3-q1f1 ,41benzodiox¡n-8,3'- indon-1 '(2'H)-il)propill-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.67, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3-indol]-2'(1'l-l)-ona para reemplazar 7H-espiro[benzofuro[4,5-c][1 ,2,5]oxadiazol-8,3'-indolin]-2'-ona, y N-(3-bromopropil)ftalimida para reemplazar 5-(benciloxi)-2-(clorometil)piridina, se obtuvo 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2'H)-il)propil]-1 H-isoindol-1, 3(2H)-diona (92%) como un sólido amarillo pálido.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.85-7.82 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.29 (s, 1 H), 4.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.18-4.10 (m, 4H), 3.94-3.77 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H).
EJEMPLO 9.70 Síntesis de (8S)-1 '-r2-(2-metoxietoxi)etin-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qU1.41benzodioxin-8.3'-i indoll-2'(1'H)-ona A una solución de (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl .^benzodioxin-S.a'-indoll^'O'l- -ona (0.27 g, 0.9 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (15 mL), se añadió hidruro de sodio (dispersión a 60% en p/p en aceite mineral, 0.054 g, 1.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y se añadió 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.33 g, 1.8 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a 60°C por 6 horas y se concentró al vacío. Se añadió agua (50 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo a 40% en hexano, para dar (8S)-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'( H)-ona (0.31 g, 85%) como un aceite incoloro.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.20 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.21 (s, 1H), 4.73 (ABq, 2H), 4.20-4.04 (m, 4H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 155.1 , 144.5, 142.5, 138.2, 132.3, 128.6, 123.7, 123.2, 121.2, 111.5, 109.2, 99,3, 80.0, 71.9, 70.4, 68.1 , 64.5, 63.9, 59.0, 57.9, 40.2.
MS (ES+) m/z 397.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.71 Síntesis de 6'-r2-(2-metoxietoxi)etil1-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qlM ,41benzodioxin-8,8'-M ,31tiazolor5.4-e1indon-7'(6'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.70, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona para reemplazar (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 6'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,8'-[1 ,3]?3????[5,4-ß]^??]-7'(6?)-??3 (37%).
P. de f. 156-158°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.83 (ABq, 2H), 4.23-4.04 (m, 6H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.32 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 455.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.72 Síntesis de 6'-fpiridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiroffuror2.3- qlM ,41benzodioxin-8,8'-n .31tiazolor5,4-e1indon-7'(6'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.70, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona para reemplazar (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, se obtuvo 6'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gJtl ^lbenzodioxin-e.S'-tl.SltiazolotS^-elindoi e'HJ-ona (41%) como un sólido incoloro.
P. de f. 156-158°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 8.60-8.53 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69-7.61 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.17 (ABq, 2H), 4.87 (ABq, 2H), 4.24-4.03 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 444.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.73 Síntesis de 4'.6'-dimetoxi-1'-r2-(2-metoxietoxi)etill-2,3- dihidroespiroffuror2,3-qiri l41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.70, haciendo variaciones no críticas y usando 4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3 ndol]-2\1'H)-ona para reemplazar (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3,-indol]-2'(1 "H)-ona, se obtuvo 4,,6'-dimetoxi-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 158-160°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6.43 (s, 1 H), 6.33 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.70-4.46 (m, 2H), 4.19-3.99 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 6H), 3.18-3.11 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.8, 162.0, 156.7, 155.6, 155.5, 144.7, 144.1, 137.6, 120.4, 110.9, 109.2, 98.8, 92.9, 89.2, 71.0, 70.4, 68.3, 64.4, 63.9, 59.0, 56.9, 55.6, 55.5, 40.3.
MS (ES+) m/z 458.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.74 Síntesis de 4\6'-dimetoxi-1'-(piridin-2-ilmet¡n-2,3-dihidroespirorfurof2.3- qlM ,41benzodioxin-8.3'-indon-2'( 1 ??-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.70, haciendo variaciones no críticas y usando 4,,6'-dimetoxi-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1'H)-ona, y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar 1-bromo- 2-(2-metoxietoxi)etano, se obtuvo 4,,6'-dimetoxi-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3- dihidroespirotfuro^.S-gKl^lbenzodioxin-S.S'-indoll-Zíl'Hí-ona (78%) como un sólido incoloro.
P. de f. 187-188°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.59-8.34 (m, 1 H), 7.86-7.66 (m, 1 H), 7.44-7.19 (m, 2H), 6.51 -6.32 (m, 1 H), 6.32-6.14 (m, 3H), 5.17-4.80 (m, 2H), 4.79-4.50 (m, 2H), 4.25-3.95 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.7, 162.0, 156.7, 155.8, 155.6, 149.4, 144.3, 144.2, 137.7, 137.1 , 122.7, 121.5, 120.3, 1 1 1.1 , 108.9, 98.9, 93.1 , 89.5, 64.5, 63.9, 57.1 , 55.6, 46.2.
MS (ES+) m/z 447.1 (M + 1).
EJEMPLO 9.75 Síntesis de 6-(2-metoxietoxi)-1 2-(2-metoxietoxi)etil1espiroH - benzofuran-3,3'-indoll-2'M'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.70, haciendo variaciones no críticas y usando 6-(2-metoxietoxi)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (8S)-2,3-dihidroespirolfuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^l 'HJ-ona, se obtuvo 6-(2-metoxietoxi)-r-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro[1-benzofuran-3,3,-indol]-2,(1,H)-ona (94%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.78 (ABq, 2H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.76 Síntesis de 5-(2-metoxietoxi)-1 '-r2-(2-metoxietoxi)etillespirof 1 - benzofuran-a.S'-indon-Z'fl'H -ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 9.70, haciendo variaciones no críticas y usando 5-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 5-(2-metoxietoxi)-1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (80%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.15-7.10 (m, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1 H), 6.56-6.53 (m, 1 H), 6.42-6.36 (m, 1 H), 4.81 (ABq, 2H), 4.1 1-4.02 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1).
EJEMPL0 10 Síntesis de 1 -(piridazin-4-ilmetiQ-5,6-dihidroespirorbenzoH ,2-b:5,4- b1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona A una suspensión agitada de 5,6-dihidro-2H- espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona (0.20 g, 0.72 mmoles) y piridazin-4-ilmetanol (0.08 g, 0.72 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 mL), se añadió a 0°C tributilfosfina O(0.27 mL, 1.1 mmoles), seguida de ?,?,?',?'- tetrametilazodicarboxamida (0.19 g, 1.1 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos y a temperatura ambiente por 64 horas. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 60 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo de 1 :1 a 1 :3), para dar 1 - (piridazin^-ilmeti -S.e-dihidroespirolbenzoll ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]-2'(1'H)-ona (0.03 g, 11%).
P. de f. 187-189°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.25-9.16 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1 H), 6.74-6.69 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.44 (s, 1H), 5.00 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.60-4.52 (m, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 178.1 , 162.1, 161.4, 151.3, 150.7, 141.0, 135.5, 132.5, 129.0, 124.7, 124.5, 124.3, 120.2, 119.5, 118.7, 108.4, 93.4, 80.6, 72.4, 57.7, 41.0, 29.0.
MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1).
EJEMPLO 11 Síntesis de 1'-f(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)met¡nespirorfurof2,3- ffin .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Una mezcla de 2-bromotiazol-5-metanol (0.80 g, 4.12 mmoles) en cloruro de tionilo (10 mL) se puso a reflujo por 3 horas, y la mezcla se evaporó hasta sequedad y se secó al vacío. El residuo se redisolvió en 2-butanona (15 mL), seguido de la adición de carbonato de cesio (2.61 g, 8.0 mmoles) y espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.12 g, 4.0 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 16 horas, y entonces se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se absorbió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo a 25% en hexano, para dar 1'-[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.70 g, 38%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.58 (s, 1 H), 7.30 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.09 (ddd, J = 7.5, 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.90-5.86 (m, 2H), 5.16-5.08 (m, 1 H), 4.97(d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS (ES+) m/z 413.0 (M + 1), 415.0 (M + 1 ).
EJEMPL0 11.1 Síntesis de 1 '-{r2-(dimetilamino)-1 ,3-tiazol-5-illmetil>espiroffuror213- ?G1.31benzodioxol-7,3'-indoll-2'í 1 'H)-ona A una solución de 1'-[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.10 g, 0.24 mmoles) en N,N- dimetilformamida (5 mL), se añadió dimetil amina 2 M en tetrahidrofurano (2.0 mL, 4.0 mmoles) bajo nitrógeno en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 16 horas. La reacción se extinguió con agua, y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo a 30% en hexano, para dar 1'-{[2-(dimetilamino)-1 ,3-tiazol-5-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.08 g, 76%) como un sólido incoloro.
P. de f. 200-202°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27 (ddd, J = 7.5, 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H), 6.14 (s, 1H), 5.91-5.84 (m, 2H), 5.05 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 172.0, 156.1 , 149.0, 142.5, 141.5, 139.1 , 132.4, 129.1 , 124.1 , 123.7, 119.7, 119.5, 109.2, 103.3, 101.6, 93.7, 80.5, 58.2, 40.4, 37.2.
MS (ES+) m/z 422.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.2 Síntesis de 1'-r(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-5-¡l)metinespirorfuror2,3- flM ,31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.1 , haciendo variaciones no críticas y usando morfolina para reemplazar dimetil amina, se obtuvo 1'-[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (71%) como un sólido incoloro.
P. de f. 97-99X.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.91-5.84 (m, 2H), 5.05 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 172.3, 156.1 , 149.1 , 142.5, 141.4, 138.6, 132.4, 129.1 , 124.2, 123.8, 120.9, 119.4, 109.1 , 103.3, 101.7, 93.8, 80.5, 66.2, 58.2, 48.6, 37.0.
MS (ES+) m/z 464.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.3 Síntesis de 1 '-r(2-piperidin-1 -il-1 ,3-tiazol-5-il)metil1espirorfuror2,3- flM ,31benzodioxol-7,3'-indoll-2'(1 'H -ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.1, haciendo variaciones no críticas y usando piperidina para reemplazar dimetil amina, se obtuvo 1 '-[(2-piperidin-l ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1.SJbenzodioxol^.S'-indol^XI'HJ-ona (98%) como un sólido incoloro.
P. def.195-197°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27 (ddd, J = 7.5, 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.90-5.84 (m, 2H), 5.04 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 6H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 172.3, 156.1, 149.0, 142.5, 141.5, 138.6, 132.4, 129.1, 124.1, 123.7, 119.5, 119.4, 109.2, 103.3, 101.6, 93.7, 80.5, 58.2, 49.8, 37.1, 25.1, 24.1.
MS (ES+) m/z 462.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.4 Síntesis de 1'-r(2-metoxi-1 ,3-tiazol-5-il)metinespirorfuror2,3- flH .31benzodioxol-7.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.1, haciendo variaciones no críticas y usando metóxido de sodio para reemplazar dimetil amina, se obtuvo 1'-[(2-metoxi-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-fin.Slbenzodioxol-y.S'-indoll^ I'l- -ona (19%) como un sólido incoloro.
P. de f. 164-166°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.90-5.84 (m, 2H), 5.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 175.7, 156.1 , 149.1 , 142.5, 141.3, 136.2, 132.4, 129.1 , 124.7, 124.3, 123.9, 119.3, 108.9, 103.2, 101.7, 93.8, 80.5, 58.4, 58.2, 37.2.
MS (ES+) m/z 409.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.5 Síntesis de 1'-(piperid¡n-4-ilmetil)-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b1difuran-3,3'-indon-2,(1'H)-ona Una solución de 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.94 g, 1.98 mmoles) y ácido trifluoroacético (2 mL) en diclorometano (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La reacción se hizo básica con solución de hidróxido de sodio 1 M (30 mL), y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar 1'-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'jdifuran-S.S'-indolj^XrHJ-ona (0.73 g, 98%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.99 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 2.74 (br s, 1 H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 1 H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H).
EJEMPLO 11.6 Síntesis de 1'-fri-(1-metiletil)piperidin-4-inmetil)-5.6- dihidroespirorbenzori,2-b:5.4-b'1difuran-3,3'-indon-2'f1'H)-ona Una solución de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiroIbenzoIl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^'íl'H^ona (0.29 g, 0.77 mmoles), acetona (0.10 mL, 1.4 mmoles), cianoborohidruro de sodio (0.10 g, 1.51 mmoles) y ácido acético (6 gotas) en metanol (4 mL), sellada en un matraz de fondo redondo bien tapado, se agitó a 60°C por 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea con diclorometano/metanol (14:1), dio 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-¡l]metil}-5,6-dihidroespirotbenzoll ^-biS^-b'jdifuran-S.S'-indolj^X 'HJ-ona (0.21 g, 64%) como una espuma incolora. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.33 (ddd, J = 7.8, 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.44 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.02-2.91 (m, 4H), 2.77 (septeto, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 1 H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 180.3, 163.2, 162.9, 144.1 , 134.1, 123.0, 124.8, 124.6, 121.6, 121.4, 120.0, 110.5, 93.7, 81.7, 73.5, 59.2, 56.2, 49.5, 49.4, 46.6, 36.0, 30.7 (2C), 29.9, 18.3, 18.3.
MS (ES+) m/z 419.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.7 Síntesis de clorhidrato de 1'-(f1-(1-metiletil)piperidin-4-¡nmetil>-5,6- dihidroespirorbenzon^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indon^'d'H -ona Una solución de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo-[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.21 g, 0.49 mmoles) y ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (0.50 mL, 2.0 mmoles) en metanol (1.5 mL), se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo/hexano, y el precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se secó, para dar clorhidrato de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-5,6- dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll-Z'íl'HJ-ona (0.17 g, 76%) como un polvo incoloro.
P. de f. 167°C (descomposición) (hexano).
H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.36 (ddd, J = 7.8, 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.48 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.83 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1 H), 3.54-3.42 (m, 3H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.31-2.16 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 180.4, 163.3, 162.9, 143.8, 134.0, 130.1 , 124.9, 124.8, 121.5 (2C), 120.1 , 110.4, 93.7, 81.8, 73.5, 59.7, 59.3, 49.5, 45.8, 34.1 , 29.9, 28.7, 28.67, 17.0.
MS (ES+) m/z 419.3 (M + 1).
Análisis calculado para C26H3oN203-HCI-2H20: C, 63.60; H, 7.18; N, 5.71. Encontrado: C, 63.80; H, 6.83; N, 5.67.
EJEMPLO 11.8 Síntesis de 1'-f(1-etilpiperidin-4-il)metin-5,6-dihidroespirorbenzori,2- biS^-b'ldifuran-a.a'-indoll^'fl'Hl-ona Una mezcla de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^XI'HJ-ona (0.37 g, 0.99 mmoles), acetaldehído (0.08 mL, 1.4 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.32 g, 1.51 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (4 mL), se agitó a temperatura ambiente por 17.5 horas. La mezcla de reacción anaranjada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea con diclorometano/metanol (19:1), dio 1'-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.32 g, 80%) como una espuma amarilla. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 7.5, 7.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.10-2.95 (m, 4H), 2.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14-1.87 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 161.9, 161.5, 143.0, 132.9, 128.9, 124.1, 123.4, 120.3, 120.0, 118.9, 108.8, 93.4, 80.9, 72.5, 57.8, 52.6, 45.8, 34.5, 29.6, 29.5, 29.2, 11.7.
MS (ES+) m/z 405.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.9 Síntesis de clorhidrato de 1'-r(1-etilpiperidin-4-il)metin-5,6- dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona Una solución de 1'-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (0.17 g, 0.41 mmoles) y cloruro de hidrógeno (4.0 M en 1 ,4-dioxano, 0.40 mL, 1.6 mmoles) en metanol (1.0 mL), se agitó a temperatura ambiente por 35 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo/hexano, y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano. El precipitado se secó, para dar clorhidrato de 1'-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indoll^XI'HJ-ona (0.18 g, 100%) como un polvo blanquecino.
P. de f. 135°C (descomposición) (hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.36 (dd, J = 6.9, 6.6 Hz, 1 H), 7.20- 7.07 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.32 (s, 1 H), 4.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.50 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.21- 3.10 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 4H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 180.4, 163.2, 162.9, 143.8, 133.9, 130.1 , 124.9, 124.8, 121.5 (2C), 120.1 , 110.5, 93.7, 81.8, 73.5, 59.2, 53.4, 53.0, 45.9, 34.0, 29.9, 28.7 (2C), 9.7.
MS (ES+) m/z 405.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.10 Síntesis de 1 ' (1-metilpiperidin-4-il)metin-5,6-dihidroespirorbenzof1,2- b:5.4-b1difuran-3.3'-indol1-2'(rH)-ona Una mezcla de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.354 g, 0.94 mmoles), solución de formaldehído (37% en agua, 0.80 mL, 10.6 mmoles) y ácido fórmico (0.80 mL, 21.2 mmoles) en agua (2 mL), se agitó a 80°C por 14.5 horas. La reacción se diluyó con hidróxido de sodio 1 M (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea con metanol/diclorometano/hidróxido de amonio (32:1 :0.17, incrementado hasta 19:1 :0.2), dio 1'-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-S.G-dihidroespirotbenzofl ^-b^^-b'jdifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (0.18 g, 48%) como un sólido incoloro.
P. de f. 155-158°C (hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.99 (td, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.97-1.80 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 161.9, 161.5, 143.0, 133.0, 128.8, 124.1 , 123.3, 120.3, 120.0, 118.9, 108.7, 93.3, 80.9, 72.5, 57.7, 55.3, 46.5, 46.1 , 34.3, 30.3, 29.2.
MS (ES+) m/z 391.2 (M + 1).
Análisis calculado para C24H26 2O3: C, 73.82; H, 6.71 ; N, 7.17.
Encontrado: C, 73.46; H, 7.10; N, 7.22.
EJEMPLO 11.11 Síntesis de 1 '-f(2S)-pirroHdin-2-ilmet¡n-5,6-dihidroespirorbenzof 1 ,2-b:5,4- b1difuran-3,3'-indon-2,(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 1.5, haciendo variaciones no críticas y usando (2S)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]pirrol¡din-1 -carboxilato de ter-butilo para reemplazar 4-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll-l '(2'H)-il)metil]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo, y tetrahidrofurano para reemplazar diclorometano, se obtuvo 1'-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (89%) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 83-86°C (hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.29 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.52, 6.46 (s, 1 H), 6.40 (s, 1H), 4.95, 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.91-3.71 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.14-2.90 (m, 5H), 1.98-1.70 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 363.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.12 Síntesis de ácido 3-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori.2-b:5,4-b1difuran- 3,3,-indoll-1'(2'H)-il)metinbenzoico A una solución de 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoato de metilo (2.80 g, 6.5 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (10 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0.82 g, 19 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mayor parte del tetrahidrofurano se removió al vacío, y la solución resultante se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL). La fase acuosa se hizo ácida hasta tornasol por la adición de ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico (50 mL), y el sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con éter dietílico (20 mL), se secó al aire y se secó bajo alto vacío, para dar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'l-l)-il)metil]benzoico (2.20 g, 81%) como un sólido incoloro.
P. de f. >250°C (agua). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.06 (br s, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.17-4.72 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.06-2.88 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 167.1, 161.2, 160.7, 142.0, 136.9, 132.2, 131.8, 131.2, 129.1 , 128.8, 128.4, 127.3, 123.8, 123.2, 120.5, 120.0, 118.9, 109.3, 92.5, 79.7, 72.1 , 57.0, 42.5.
MS (ES+) m/z 414.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.13 Síntesis de 1 '-(4-f5-(trifluorometil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-illbencil)-5.6- dihidroespirorbenzori .2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Una solución agitada de N'-hidrox¡-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]bencencarboximidamida (0.40 g, 0.94 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0.4 mL) en piridina (2 mL), se calentó a 170°C en un reactor de microondas por 30 minutos. La solución se concentró al vacío hasta sequedad, se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 20% a 40%), para dar 1 '-{4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indoll^'O'l- -ona (0.34 g, 71 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 78-179°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.42 (s, 1H), 5.15 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 194.7, 178.0, 168.8, 162.0, 161.4, 141.8, 140.4, 132.7, 128.8, 128.3, 128.1 , 124.5, 124.1 , 123.7, 120.0, 1 8.8, 116.0 (q, J = 273.8 Hz), 109.1 , 93.4, 80.7, 72.4, 57.8, 43.9, 29.1.
MS (ES+) m/z 506.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.14 Síntesis de 1'-r4-(5-metil-1.2,4-oxadiazol-3-inbencill-5,6- dihidroespirorbenzon .2-b:5,4-b1difuran-3.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.13, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de acetilo para reemplazar anhídrido trifluoroacético, se obtuvo 1 '-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-2,(rH)-ona (82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 185-186°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.13 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.10-2.89 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 176.7, 168.0, 161.9, 161.4, 141.9, 139.0, 132.7, 128.8, 127.9 (2C), 126.4, 124.0, 123.6, 120.1 , 120.0, 118.8, 109.2, 93.3, 80.6, 72.4, 57.8, 43.9, 29.1 , 12.4.
MS (ES+) m/z 451.9 (M + 1).
EJEMPLO 11.15 Síntesis de 1'-r(5-piridin-4-ilfuran-2-il)metin-5.6-dihidroespirofbenzof1,2- b^-b'ldifuran-a.a'-indon^ 'Hi-ona Una mezcla de 1'-[(5-bromofuran-2-¡l)met¡l]-5,6-dihidroespirolbenzoll ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ VHJ-ona (0.22 g, 0.5 mmoles), ácido piridin-4-ilborónico (0.09 g, 0.75 mmoles), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.06 g, 0.05 mmoles) y carbonato de sodio (1 mL de solución acuosa 2 M, 2.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL), se calentó en un reactor de microondas a 150°C por 15 minutos. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo/hexano (1 :1), para dar 1 '-[(5-piridin-4-ilfuran-2-il)metil]-5.6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.15 g, 66%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.55 (s, 2H), 7.52-7.00 (m. 6H), 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.00 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 2.87 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 161.8, 161.2, 151.0, 150.8, 149.7, 141.6, 137.3, 132.6, 128.7, 124.0, 123.7, 120.1 , 119.9, 118.8, 117.7, 111.2, 110.0, 108.9, 93.2, 80.4, 72.3, 57.6, 37.2, 28.9.
MS (ES+) m/z 436.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.16 Síntesis de 1 '-(4-piridin-3-ilbencil)-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.15, haciendo variaciones no críticas y usando ácido piridin-3-ilborónico para reemplazar ácido piridin-4-ilborónico, y 1'-(4-bromobencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 1'-[(5-bromofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1'-(4-piridin-3-ilbencil)-5,6- dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^'íl'HJ-ona (42%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.73-8.69 (m, 1 H), 8.49-8.44 (m, 1 H), 7.95-7.88 (m, 1 H), 7.59-6.79 (m, 9H), 6.45 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.1 1-5.01 (m, 1 H), 5.11-4.81 (m, 3H), 4.67 (dd, J = 9.1 , 1.42 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.05-2.86 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 181.4, 164.7, 164.2, 150.4, 150.0, 144.8, 139.7, 139.6, 138.9, 138.3, 135.4, 131.8, 131.1, 130.5, 127.1 , 126.8, 126.7, 123.0, 121.8, 112.3, 96.0, 83.4, 75.3, 60.8, 46.6, 31.8.
MS (ES+) m/z 446.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.17 Síntesis de 1'-r(2'-fluorobifenil-4-il)metin-5,6-dihidroespirorbenzori,2- b:5.4-b1difuran-3,3'-indon-2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.15, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 2-fluorofenilborónico para reemplazar ácido piridin-4-ilborónico, y 1'-(4-bromobencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^^?t??G3?-3,3'-^??]-2'(1?)-??3 para reemplazar -tiS-bromofuran^-i metill-S^-dihidroespirofbenzoil ^-b!S^-b^difuran-S^'- indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo r-[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-5,6- dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^'íl'H^ona (34%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.72-7.91 (m, 12H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.11 (ABq, 2H), 5.97 (ABq, 2H), 5.64 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20- 4.01 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 161.8, 161.3, 158.0, 142.1, 135.3 (2C), 135.2, 132.8, 130.6 (2C), 129.5, 129.4, 129.2, 129.1 , 128.7, 128.4, 128.3, 127.5, 124.4 (2C), 123.9, 123.4, 120.2, 119.9, 118.9, 116.3, 116.0, 109.3, 93.2, 80.6, 72.4, 57.7, 43.9, 29.0.
EJEMPLO 11.18 Síntesis de 1 '-(2-r5-(trifluorometil)- ,214-oxadiazol-3-illetil}espirorfuror213- lH .3lbenzodioxol-7,3'-indol1-2'(1 'H)-ona A una solución agitada de N'-hidrox¡-3-(2'-oxo-6H- espiro[benzofuro[6,5-d][1 ,3]dioxol-7,3'-indolin]-1 '-il)propanimidamida (0.50 g, 1.4 mmoles) y diisopropilamina (0.3 mL, 2.0 mmoles) en diclorometano (20 mL), se añadió anhídrido trifluorometilacético (0.3 mL, 2.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, entonces se dividió con solución de cloruro de amonio saturado en agua (10 mL), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 15% a 50%), para dar 1 '-{2-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.20 g, 33%) como un sólido incoloro.
P. de f. 45-48°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27-7.20 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.23 (s, 1H), 5.87-5.83 (m, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.27-4.05 (m, 2H), 3.28 (td, J = 6.4, 1.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 168.8, 166.0 (q, J = 44.5 Hz), 155.9, 148.9, 142.4, 141.4, 132.4, 128.8, 124.3, 123.6, 119.1 , 115.8 (q, J = 273.9 Hz), 107.8, 103.3, 101.5, 93.5, 80.5, 58.1 , 37.8, 24.2.
MS (ES+) m/z 446.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.19 Síntesis de 4'-cloro-1'-([5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- inmetil)espirorfuror2,3-fin.31benzodioxol-7.3'-indon-2'(1'H -ona A una solución agitada de 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1,(2,H)-il)-N,-hidroxiacetimidamida (0.39 g, 1.0 mmol) y diisopropilamina (0.20 mL, 1.5 mmoles) en diclorometano (20 mL), se añadió anhídrido trifluorometilacético (0.21 mL, 1.5 mmoles). La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, entonces se concentró al vacío y se disolvió en acetato de etilo (50 mL). La solución de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de amonio saturado en agua (2 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 15% a 50%), para dar 1'-{2-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2 rH)-ona (0.13 g, 29%) como un sólido incoloro.
P. de f. 138-140°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1H), 6.27 (s, 1 H), 5.30 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 167.6, 165.8 (q, J = 106.3 Hz), 156.6, 149.1 , 143.7, 142.0, 131.0, 130.3, 128.4, 124.3, 117.1 , 116.0 (q, J = 273.2 Hz), 109.0, 103.2, 102.0, 93.4, 77.3, 58.4, 36.1.
MS (ES+) m/z 466.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.20 Síntesis de 4'-cloro-1'-f(5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3- inmet»nespirorfuror2.3-flr .31benzodioxol-7.3'-indon-2'(1,H^-ona Una solución agitada de 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-r(2'H)-il)-N'-[(ciclopropilcarbonil)oxi]-etanimidamida (0.24 g, 0.52 mmoles) en piridina (1 mL), se calentó a 170°C por 30 minutos en un reactor de microondas. La solución se concentró al vacío hasta sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 15% a 50%), para dar 4'-cloro-1'-[(5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-fHI .Slbenzodioxol^.S'-indoll^ I'Hí-ona (0.36 g, 16%) como un sólido incoloro.
P. de f. 180-182°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.19 (dd, J = 8.1 , 8.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.86 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.04 (ABq, 2H), 4.94 (ABq, 2H), 2.20-2.10 (m, 1 H). 1.26-1.12 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 182.9, 177.0, 165.4, 156.8, 149.2, 143.0, 142.1 , 131.6, 130.0, 128.4, 124.6, 116.5, 107.4, 103.0, 101.5, 93.2, 58.7, 36.1 , 10.57, 10.53, 7.8.
MS (ES+) m/z 438.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.21 Síntesis de 4'-cloro-1'-(1-r5-(difluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3- inetil>espirorfuror2,3-fri.31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.19, haciendo variaciones no críticas y usando anhídrido difluorometilacetico para reemplazar anhídrido trifluorometilacético, se obtuvo 4'-cloro-1 '-{1-[5-(difluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}esp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (35%) como un sólido incoloro.
P. de f. 179-182°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25-7.17 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 52.0 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1H), 6.24 (s, 1 H), 5.86 (ABq, 2H), 5.15 (ABq, 2H), 4.94 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1 , 170.6 (t, J = 30.2 Hz), 166.3, 156.8, 149.3, 142.6, 142.2, 131.9, 130.3, 128.2, 124.9, 116.1, 107.1, 105.3 (t, J = 244.5 Hz), 102.9, 101.6, 93.3, 58.7, 35.8.
MS (ES+) m/z 448.1 ( + 1).
EJEMPLO 11.22 Síntesis de 1 '-{f5-(difluorometil)-112,4-oxadiazol-3-inmetil>espiroffuror2,3- fln.SIbenzodioxol-y.a'-indoU^'n'hQ-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.19, haciendo variaciones no críticas y usando anhídrido difluorometilacético para reemplazar anhídrido trifluorometilacético, y N'-hidroxi-2-(2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d][1 ,3]dioxol-7,3'-indolin]-1'-il)acetimidamida para reemplazar 2-(4'-cloro-2,-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-r(2'H)-il)-N'-hidroxiacetim¡damida, se obtuvo r-{[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 137-139°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 52.0 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.85 (m, 2H), 5.16 (ABq, 2H), 4.82 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 170.5, 166.5, 155.8, 149.0, 142.4, 140.8, 132.2, 129.1 , 124.2, 124.1 , 119.2, 108.6, 105.4 (t, J = 244.2 Hz), 103.3, 101.5, 93.6, 80.2, 58.2, 35.6.
MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.23 Síntesis de 1 '-f(5-ter-butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil1espirorfurof2,3- fin.aibenzodioxol-y.S'-indon^'d'Ht-ona A una solución agitada de N'-hidroxi-2-(2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d][1 ,3]dioxol-7,3'-indolin]-1'-il)acetimidamida (0.20 g, 0.57 mmoles) y diisopropilamina (0.40 mL, 2.9 mmoles) en diclorometano (10 mL), se añadió anhídrido trimetilacético (0.2 mL, 1.1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se concentró entonces al vacío, para dar el intermediario 2-(2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d][1 ,3]dioxol-7,3'-indolin]-1'-il)-N'-(pivaloiloxi)acetimidamida. El residuo crudo se disolvió en piridina (3 mL) y se calentó a 170°C por 30 minutos en un reactor de microondas. La solución se concentró al vacío hasta sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 15% a 50%), para dar 1 '-[(5-ter-butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-i metillespirotfuro^.a-fltl .^benzodioxol- .a'-indol^ rHJ-ona (0.16 g, 67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 183-185°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27-7.16 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.84 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.05 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 1.39 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 187.4, 177.4, 165.5, 155.7, 148.9, 142.4, 141.2, 132.4, 128.9, 123.9, 123.8, 1 19.7, 108.8, 103.5, 101.5, 93.5, 80.1 , 58.3, 36.1 , 33.7, 28.3.
MS (ES+) m/z 420.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.24 Síntesis de 1'-r(5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metinespiroffuror2,3- fflM .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.23, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de ácido ciclopropancarboxílico para reemplazar anhídrido trimetilacético, se obtuvo 1'- [(5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (20%) como un sólido incoloro.
P. de f. 136-137°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.24 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.84 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.00 (ABq, J = 16.4 Hz, 2H), 4.82 (ABq, J = 9.0 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 1 H), 1.21-1.16 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 182.7, 177.3, 165.6, 155.7, 148.9, 142.4, 141.2, 132.3, 128.9, 123.9, 123.8, 119.6, 108.9, 103.5, 101.5, 93.5, 80.2, 58.2, 35.8, 10.50, 10.46, 7.8.
MS (ES+) m/z 404.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.25 Síntesis de 4'-cloro-1'-(r5-(1-metiletil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- inmetil>espirorfuror2,3-firi,31benzod¡oxol-7,3,-indoll-2,(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.23, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de isobutirilo para reemplazar anhídrido trimetilacético, y 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)-N'-hidroxiacetimidamida para reemplazar N'-hidroxi^-Í '-oxo-eH-espirotbenzofuroie.S-dltl .SJdioxol-y.S'-¡ndolin]-1'-il)acetimidam¡da, se obtuvo 4'-cloro-1'-{[5-(1-met¡let¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2,(1,H)-ona (26%) como un sólido incoloro.
P. de f. 165-167°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.19 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (s, 1 H), 5.85 (ABq, 2H), 5.04 (ABq, 2H), 4.95 (ABq, 2H), 3.17 (septeto, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 185.2, 177.1 , 165.3, 156.7, 149.2, 143.0, 142.1 , 131.6, 130.1 , 128.4, 124.6, 116.5, 107.3, 103.1 , 101.5, 93.2, 77.1 , 58.8, 36.2, 27.5, 20.1, 20.0.
MS (ES+) m/z 440.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.26 Síntesis de 1 '-?5-(1 -metiletiD-1.2,4-oxadiazol-3-illmetil)espirorfuror2,3- ffin ,31benzodioxol-7,3'-¡ndon-2'(1 ??-ona Una solución agitada de N'-hidroxi-2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)etanimidamida (0.35 g, 1.0 mmol) y anhídrido isobutírico (250 mL, 1.5 mmoles) en piridina (3 mL), se calentó a 170°C en un reactor de microondas por 30 minutos. La solución se concentró al vacío hasta sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 15% a 50%), para dar 1 '-[(5-ter-butiM ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 H)-ona (0.26 g, 64%) como un sólido incoloro.
P. de f. 196- 99°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28-7.15 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.06 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 3.18 (septeto, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 185.0, 177.4, 165.6, 155.7, 148.9, 142.4, 141.2, 132.3, 128.9, 123.9, 123.8, 1 19.7, 108.9, 103.5, 101.5, 93.5, 80.1 , 58.2, 36.0, 27.5, 20.1 , 20.0.
MS (ES+) m/z 406.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.27 Síntesis de 1'-r3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencin-5.6- dihidroespirorbenzof1,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución de N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespirol enzotl ^-biS^-b'ldifuran-a.a'-indolJ-I Z'HH metillbencen-carboximidamida (0.36 g, 0.84 mmoles) en piridina (3 mL), se añadió cloruro de acetilo (0.12 mL, 1.68 mmoles). La reacción se agitó en un reactor de microondas (170°C, 200 vatios, 14.06 kg/cm2) por 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 25% a 40%) y se recristalizó de acetato de etilo y éter dietílico, para dar 1'-[3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.27 g, 71%) como un sólido incoloro.
P. de f. 209-213°C. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.06-8.03 (m, 1 H), 7.99-7.96 (m, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1 H), 5.18 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.56-4.50 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 176.7, 168.1 , 161.9, 161.3, 141.9, 136.6, 132.8, 129.9, 129.6, 128.8, 127.5, 126.9, 126.0, 124.0, 123.6, 120.2, 120.1 , 119.1 , 109.2, 93.2, 80.6, 72.4, 57.8, 43.8, 29.1 , 12.4.
MS (ES+) m/z 451.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.28 Síntesis de 1 '-{3-í5-(trifluorometil)-1.2,4-oxadiazol-3-il1bencil>-5,6- dihidroespirorbenzon^-biS^-bldifuran-S.a'-indon^'d'H^-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.27 haciendo variaciones no críticas y usando anhídrido trifluoroacético para reemplazar cloruro de acetilo, se obtuvo 1'-{3-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (71%) como un sólido incoloro.
P. de f. 182-188°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.12-7.97 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 6.76-6.72 (m, 1 H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1 H), 5.22 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 168.8, 161.9, 161.4, 141.7, 137.1 , 132.8, 131.1 , 129.9, 128.8, 127.3, 126.1 , 125.6, 124.1 , 123.7, 120.2, 120.1 , 119.0, 109.1 , 93.3, 80.6, 72.5, 65.9, 57.8, 43.7, 29.0, 15.3.
MS (ES+) m/z 505.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.29 Síntesis de 1'-r4-(5-metil-4H-1.2,4-triazol-3-inbencin-5.6- dihidroespirorbenzof1,2-b:5,4-b' ldifuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona A una solución de 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzamida (0.40 g, 0.96 mmoles) en 1 ,4-dioxano (15 mL), se añadió ?,?-dimetilacetamida dimetil acetal (1.42 mL, 9.71 mmoles). La reacción se calentó a reflujo por 18 horas y se concentró al vacío. Al residuo anterior se añadieron ácido acético (15 mL) y monohidrato de hidrazina (0.15 mL, 3.17 mmoles). La reacción se agitó a 90°C por 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (15 mL), y se extrajo con cloroformo. La solución orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con metanól a 5% en acetato de etilo y se recristalizó de diclorometano y hexano, para dar 1 '-[4-(5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.07 g, 16%) corno un sólido incoloro.
P. de f. 169-180°C (hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.72 (s, 1 H), 8.01 (d, J 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.19-4.09 (m, 4H), 4.53- .47 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3, 161.9, 161.4, 141.9, 136.9, 132.7, 128.8, 127.8, 126.9, 123.9, 123.6, 120.0, 1 19.9, 1 18.8, 109.4, 93.2, 80.6, 72.4, 57.8, 44.0, 28.9, 1 1.7.
MS (ES+) m/z 450.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.30 Síntesis de ácido 2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzoM ,2-b:5,4-b'1difuran- 3.3'-indon-1 '(2'H)-il)metinbenzoico Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1.48 g, 35.2 mmoles) a una solución de 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzoato de metilo (6.00 g, 14.2 mmoles) en un solvente mixto (tetrahidrofurano/agua = 2/1 en v/v, 180 mL), y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mayor parte del tetrahidrofurano se removió bajo vacío, y se añadieron 150 mL de agua. La solución se extrajo con 50 mL de solvente mixto (acetato de etilo/hexano: 1/3 en v/v). La capa acuosa se acidificó con solución de HCI 1 N hasta pH 2. Después de filtración y secado al aire, se obtuvo ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoico (5.60 g, 96%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.2 (br s, 1 H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.40 (s, 1H), 5.39-5.18 (m, 2H), 4.86 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 168.7, 161.6, 161.2, 143.0, 137.6, 133.0, 132.6, 131.5, 129.8, 129.2, 127.7, 126.4, 124.2, 123.6, 120.9, 120.4, 1 19.7, 109.7, 92.9, 80.5, 72.6, 57.5, 42.5, 28.8.
MS (ES+) m/z 414.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.31 Síntesis de ácido 4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzoH ,2-b:5,4-b'ldifuran- 3,3'-indoll-1'(2'H)-mmetillbenzoico Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 1.30, haciendo variaciones no críticas y usando 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b.5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoato de metilo para reemplazar 2-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5I4-b']difuran-3)3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]benzoato de metilo, se obtuvo ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5 b difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoico (95%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 12.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (s, 1 H), 4.98 (ABq, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.47 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.01-2.85 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.32 Síntesis de ácido 5-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-qiri .41benzodioxin- 8,3'-indon-1'(2'H)-il)metinfuran-2-carboxílico Una mezcla de 5-[(2'-oxo-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]furan-2-carboxilato de metilo (1.38 g, 3.17 mmoles) e hidróxido de litio (0.76 g, 31.7 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 mL), se agitó a 60°C por 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar ácido 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxílico (1.36 g, cuantitativo) como un sólido incoloro.
P. de f. 192-195°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.40 (br s, 1 H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.19 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.21 -4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 162.8, 155.2, 154.4, 144.8, 143.7, 141.3, 138.6, 132.3, 129.1 , 124.2, 124.0, 121.1 , 120.9, 11 1.8, 1 10.7, 109.0, 99.5, 80.0, 64.7, 64.0, 58.2, 37.5.
MS (ES+) m/z 419.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.33 Síntesis de N.N-dimetil-5-r(2'-oxo-2.3-dihidroespirorfurof2.3- g1f1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-1'(2'H)-inmetinfuran-2-carboxamida Una solución de ácido 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1 '(2'H)-il)metil]furan-2-carboxílico (0.42 g, 1.00 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0.17 g, 2.04 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0.26 g, 1.35 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.21 g, 1.54 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.30 mL, 2.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se absorbió en acetato de etilo (75 mL) y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se diluyó además con diclorometano hasta que todo el material estuviese en solución, entonces se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea con diclorometano/metanol (29: 1 ), dio N,N-dimetil-5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxamida (0.34 g, 77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 224-226X (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.06 (s, 1H), 5.06 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.05 (br s, 3H), 2.94 (br s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.4, 158.9, 154.6, 150.8, 147.2, 144.2, 141.8, 137.8, 131.6, 128.8, 123.6, 123.3, 121.2, 116.5, 111.0, 109.9, 109.4, 98.8, 79.3, 64.2, 63.6, 57.2, 37.7, 36.7, 35.8.
MS (ES+) m/z 446.9 (M + 1).
EJEMPLO 11.34 Síntesis de 1'-(3-hidroxipropil)-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- b1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Una suspensión de 1'-[3-(benciloxi)propil]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (2.70 g, 6.31 mmoles) y paladio sobre carbono a 10% (1.00 g, 0.94 mmoles) en metanol (50 mL), se hidrogenó por 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 20% a 50%), para dar 1'-(3-hidroxipropil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indoll^'O'l- -ona (2.07 g, 97%).
P. de f. 54-56°C (acetato de etilo/hexano). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.19-7.17 (m, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 338.1 ( + 1).
EJEMPL0 11.35 Síntesis de 2'-oxo-1 '-G? 2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 ',2'.5,6- tetrahidroespirorbenzori.2-b:5.4-b'1difuran-3,3'-indoll-4'-carbonitrilo A una solución agitada de 4'-bromo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'-^??]-2'(1 'H)-ona (0.20 g, 0.45 mmoles), trihidrato de hexacianoferrato de potasio (II) (0.04 g, 0.1 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (5 mL), se añadió acetato de paladio (II) (0.01 g, 0.04 mmoles), seguido de la adición de carbonato de sodio (0.10 g, 0.9 mmoles). La mezcla se agitó a 130°C por 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1/2), para dar 2,-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-r,2,,5,6-tetrah¡droespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolH'-carbonitrilo (0.03 g, 16%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.25 (m, 3H), 6.46-6.38 (m, 2H), 4.98-4.88 (m, 2H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28-4.15 (m, 1 H), 4.03-3.62 (m, 4H), 2.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.14-2.00 (m, 1 H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.74- 1.59 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 389.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.36 Síntesis de 2'-oxo-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 ',2'.5.6- tetrahidroespirorbenzori .2-b:5.4-b'1difuran-3,3'-indon-4'-carbaldehído A una solución agitada de 4'-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetill-S.e-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^'íl'HJ-ona (0.80 g, 1.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro, se añadió ter-butil litio (2.7 mL 1.7 M en pentano, 4.5 mmoles) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C por 45 minutos, seguido de la adición de N,N-dimetilformamida (1.4 mL, 18.1 mmoles). La mezcla se mantuvo a -78°C por 30 minutos antes de que se extinguiera con solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacio. El residuo se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1/2), para dar 2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2',5,6-tetrahidroespiro-[benzotl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolM'-carbaldehído (0.19 g, 26%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.94 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.42 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.05-3.66 (m, 4H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1 H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 392.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.37 Síntesis de 4'-r(dimetilamino)metil1-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5.6- dihidroespirorbenzori,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(1 'H)-ona A una solución agitada de 2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-r^'.S.e-tetrahidroespirotbenzoll^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]^'-carbaldehído (0.10 g, 0.26 mmoles) y dimetilamina (0.19 mL, 0.38 mmoles) en dicloroetano, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.10 g, 0.46 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y se extinguió con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (metanol/acetato de etilo, 5/100) para dar 4'-[(dimetilamino)metil]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3l3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.05 g, 46%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.20 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.45-6.39 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.33-4.21 (m, 1 H), 3.98-3.62 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 13.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.80 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.09-1.63 (m, 10H).
MS (ES+) m/z 421.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.38 Síntesis de 4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5,6- dihidroespirorbenzoM .2-b:5,4-b'1difuran-3,3,-indon-2,(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.37, haciendo variaciones no críticas y usando pirrolidina para reemplazar dimetilamina, se obtuvo 4'-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (75%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1 H), 6.45-6.39 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.10 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.32-4.20 (m, 1 H), 3.98-3.62 (m, 4H), 3.58 (dd, J = 13.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.03-2.89 (m, 3H), 2.40-1.59 (m, 12H).
MS (ES+) m/z 447.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.39 Síntesis de 4'-amino-1'-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5,6- dihidroespirorbenzori.2-b:5,4-b1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 4'-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.20 g, 0.45 mmoles), benzofenona imina (0.11 mL, 0.68 mmoles) y rac-2,2'- bis(difenilfosfina)-1 ,1 '-binaftilo (0.10 g, 0.16 mmoles) en tolueno (5 mL), se añadió tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.05 g, 0.05 mmoles), seguido de la adición de ter-butóxido de sodio (0.09 g, 0.9 mmoles). La mezcla se agitó a 90°C por 18 horas, y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL). Se añadió solución de clorhidrato (2 mL de solución 2 M) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 1/2), para dar 4'-amino-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^XI'HJ-ona (0.07 g, 46%) como un sólido incoloro.
P. de f. 190-192°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.06 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.33-4.22 (m, H), 3.94-3.62 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 378.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.40 Y EJEMPLO 11.41 Síntesis de l'-tmorfolin^-ilmetin-S.e-dihidroespirorbenzori^-biS^- bldifuran-S^'-indoll^'d 'H)-ona v 1 '-r(4-metilmorfolin-2-il)met¡n-5.6- dihidroespirorbenzoM,2-b:5.4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Se suspendió 1 '-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-5,6-dihidroespirotbenzoIl ^-biS^-b'ldifuran-S.a'-indoll-Z 'HJ-ona (0.19 g, 0.41 mmoles) en metanol (20 mL) y acetato de etilo (20 mL) en una bomba de acero, y entonces se añadió hidróxido de paladio a 20% sobre carbono (0.03 g, 0.04 mmoles). Se llevó a cabo hidrogenación a 8.436 kg/cm2 en la bomba de acero por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/metanol/amoníaco, 10: 1 :0.1 ), para dar 1 '-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,A-b']-á\hiTan-3,3'-\ndo\]-2'{V )-ona (0.015 g, 10%) como una espuma incolora como la primera fracción. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.25 (m, 1 H), 7.17-6.99 (m, 3H), 6.48 (s, 0.5H), 6.44 (s, 0.5H), 6.39 (s, 1 H), 4.94-4.88 (m, 1 H), 4.69-4.63 (m, 1 H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00-3.55 (m, 5H), 2.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3H), 2.18-1 .88 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 178.0, 161.8, 161.7, 161.2, 161.18, 142.7, 142.67, 132.7, 132.6, 128.7, 128.6, 123.7, 123.6, 123.3, 123.2, 120.4, 120.3, 119.8, 1 19.7, 118.9, 118.8, 109.6, 109.4, 93.2, 93.16, 80.5, 80.4, 73.7, 73.6, 72.3, 66.8, 66.6, 58.3 58.0, 57.6, 54.7, 54.6, 46.4, 46.3, 43.2, 43.17, 29.0.
MS (ES+) m/z 393.0 (M + 1 ).
Se obtuvo además 1'-(morfolin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-2,(1 'H)-ona (0.04 g, 26%) como una espuma incolora como la segunda fracción.
MS (ES+) m/z 379.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.42 Síntesis de 1'-(r4-(1 -metiletil)morfolin-2-inmetil>-5,6- dihidroespirorbenzori,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indol1-2'í1'H)-ona A una solución de acetona (0.04 ml_, 0.53 mmoles) en dicloroetano (5 mL), se añadió 1'-(morfolin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.04 g, 0.11 mmoles) y triacetoxihidroborato de sodio (0.1 1 g, 0.53 mmoles), y entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio (15/1/0.1), para dar 1 '-{[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-5,6-dihidroespirolbenzoll ^- iS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^ rHJ-ona (0.02 g, 54%) como una espuma incolora. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.25 (m, 1 H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.50 (s, 0.5H), 6.44 (s, 0.5H), 6.41 (s, 1 H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00-3.55 (m, 5H), 2.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.85-2.55 (m, 3H), 2.37-2.03 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 421.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.43 indoll-2'(1Hi-ona A una solución agitada de 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indoll^'O'HJ-ona (0.06 g, 0.20 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 mL), se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.20 g, 0.50 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 15 minutos, y se añadió yodometano (0.14 g, 1.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y entonces se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 0% a 30%), para dar V-metil-S.e-dihidroespirotbenzotl 2'(1 'H)-ona (0.06 g, 88%).
P. de f. 187-190°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.79 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 161.6, 161.1 , 142.9, 132.7, 128.6, 123.6, 123.2, 120.0, 119.7, 118.8, 108.1 , 93.0, 80.4, 72.2, 57.6, 28.9, 26.6.
MS (ES+) m/z 294.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.44 Síntesis de 1 '-G4-( 1 H-tetrazol-5-il)bencin-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:5,4 ndifuran-3.3'-indoll-2'(1'H)-ona Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzonitrilo (0.50 g, 1.27 mmoles), azida de sodio (0.21 g, 3.17 mmoles) y clorhidrato de trietilamina (0.45 g, 3.17 mmoles) en tolueno (20 mL). La mezcla de reacción se puso a reflujo bajo argón por 24 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el producto se extrajo con agua. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico a 36% a la capa acuosa. El sólido se filtró y se secó bajo presión reducida, para dar 1'-[4-(1 H-tetrazol-5-il)bencil]-5,6-dihidroespirofbenzoíl ^-biS^-b'jdifuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona (0.38 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.47 (s, 1 H), 6.40 (s, 1H), 5.01 (ABq, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 177.6, 161.6, 161.2, 142.5, 140.1 , 132.6, 129.1 , 128.6, 127.9, 124.2, 123.6, 120.8, 120.4, 119.4, 109.8, 92.9, 80.3, 72.5, 57.4, 43.3, 28.8.
MS (ES+) m/z 437.9 (M + 1).
EJEMPLO 11.45 Síntesis de 1 '-(3-hidroxibencil)-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Una mezcla de 1'-[3-(benc¡lox¡)bencil]-5,6-d¡h¡droesp¡ro-[ enzot . -eiS^-b'ldifuran-a.S'-indoll^ rHÍ-ona (1.30 g, 2.7 mmoles) y paladio sobre carbono a 10% en peso (0.25 g) en metanol seco (14 mL), se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de globo por 16 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo de 2:1 a 1 :1 ), para dar 1'-(3-hidroxibencil)-5,6-dihidroespirofbenzoIl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indo^'íl'HJ-ona (0.97 g, 93%) como un sólido incoloro.
P. de f. 225-227°C.
'H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.48 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 7.20-7.1 1 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1 H), 6.72-6.69 (m, 1 H), 6.68-6.63 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.85 (ABq, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 4.55-4.46 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 161.1 , 160.6, 157.6, 142.2, 137.6, 132.0, 129.7, 128.6, 123.6, 123.0, 120.4, 1 19.9, 1 18.9, 1 17.7, 114.4, 113.6, 109.4, 92.5, 79.8, 72.1 , 56.9, 42.9, 28.3.
MS (ES+) m/z 386.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.46 Síntesis de 1 '-(4-morfolin-4-ilbencil)-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3.3'-indon-2'(1'm-ona Una suspensión de 1'-(4-bromobencil)-5,6-dihidroespirotbenzof ^-biSAb'ldifuran-S.S'-indoll-ZXI'HJ-ona (0.45 g, 1.0 mmol), morfolina (0.26 g, 3.0 mmoles), diciclohexiloxalilhidrazida (0.14 g, 0.5 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0.34 g, 1 mmol), óxido de cobre (II) (0.05 g, 0.6 mmoles) y carbonato de cesio (0.65 g, 2.0 mmoles), se calentó en un reactor de microondas a 130°C por 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna con dlclorometano-metanol (100:1-10:1), para dar 1'-(4-morfol¡n-4-ilbencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-6.74 (m, 8H), (0.09 g, 19%), 6.45 (S, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.87 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 4.01-3.74 (m, 4H), 3.25-3.07 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 161.8, 161.3, 142.1 , 132.8, 128.6 (2C), 123.8, 123.3, 120.2, 119.9, 118.9, 116.0, 109.3, 93.2, 80.6, 72.3, 66.6, 57.7, 49.4, 43.6, 29.0.
MS (ES+) m/z 454.87 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.47 Síntesis de 6-amino-1 T(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡nespirori -benzofuran- 3.3'-indol1-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 6-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2- ¡lmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.65 g, 4.1 mmoles), benzofenona ¡mina (0.90 g, 4.92 mmoles), tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.46 g, 0.51 mmoles) y 2,2,-b¡s(difenilfosfino)-1,1,-binaftilo (0.96 g, 1.6 mmoles) en tolueno (50.0 mL), se añadió ter-butóxido de sodio (0.55 g, 5.8 mmoles). La solución se calentó a reflujo por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (75 mL), se filtró a través de celite y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (150 mL) y ácido clorhídrico 3 M (15 mL). La solución se diluyó en acetato de etilo (250 mL), y se ajustó hasta que fuese básica con NaOH 5 M. La fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo (2 x 100 ml_). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 15% a 50%), para dar 6-amino-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.84 g, 61%) como un sólido incoloro.
P. de f. 71-74°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3, mezcla de diastereómeros) d 1.29-7.22 (m, 1 H), 7.14-6.95 (m, 3H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.10 (dd, J = 8.1 , 2.0 Hz, 1 H), 4.75 (ABq, 2H), 4.31-4.19 (m, 1 H), 3.99-3.61 (m, 6H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3, mezcla de diastereómeros) d 178.3 (2), 162.1 , 148.4, 142.9 (2), 132.7 (2), 128.6 (2), 123.7, 123.6 (2), 123.2 (2), 118.8 (2), 109.4 (2), 108.4, 97.2, 80.3 (2), 68.2 (2), 57.6 (2), 44.5 (2), 29.1 (2), 25.6 (2).
MS (ES+) m/z 337.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.48 Síntesis de N-f 2'-oxo-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1 ',2'- dihidroespirof1-benzofuran-3,3'-indon-6-il>metansulfonamida A una solución agitada de 6-amino-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.20 g, 0.6 mmoles) y trietilamina (0.09 g, 0.9 mmoles) en diclorometano, se añadió cloruro de metansulfonilo (0.07 g, 0.6 mmoles). La solución se agitó a 0°C por 4 horas, y se concentró entonces al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 50% a 75%), para dar N-{2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilJ-V^'-dihidroespirofl-benzofuran-S.S'-indoll-e-ilJmetansulfonamida (0.15 g, 61 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.13-6.97 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.59-6.42 (m, 2H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.38-4.20 (m, 1 H), 3.99-3.64 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.16-1.77 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 178.2 (2), 161.7 (2), 142.8 (2), 138.9, 131.9 (2), 129.0 (2), 125.0 (2), 124.0 (2), 123.7 (2), 113.1 (2), 109.8 (2), 102.5 (2), 80.3 (2), 68.2 (2), 57.7 (2), 44.7 (2), 39.2, 25.6 (2).
MS (ES+) m/z 415.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.49 Síntesis de 6-hidroxi-1 '-Q-metilbutiDespiroH -benzofuran-3.3'-indon- 2'(1'H)-ona Una suspensión de 6-(benciloxi)-1'-(3-metilbutil)espiro[1-benzofuran-S.S'-indolJ^XI'HJ-ona (7.80 g, 18.86 mmoles) y paladio sobre carbono a 10% (2.00 g, 1.88 mmoles) en metanol (150 mL), se hidrogenó por 54 horas. La mezcla se filtró a través de un almohadilla de celite, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se cristalizó de éter dietílico, para dar 6-hidroxi-r-(3-metilbut¡l)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (5.20 g, 85%) como un sólido incoloro.
P. de f. 101-103X (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32-7.27 (m, 1 H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 6.92-6.89 (m, 1 H), 6.40-6.38 (m, 1 H), 6.20-6.12 (m, 2H), 4.77 (AB, 2H), 3.86-3.70 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 6H).
MS (ES+) m/z 324.3 (M + 1).
EJEMPLO 11.50 Síntesis de 6-hidroxi-1'-(3-metilbutil)-5-(trifluoroacetil)espirof1 - benzofuran-3.3'-indoll-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 6-hidroxi-1'-(3-metilbutil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (1.00 g, 3.10 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml_), se añadió cloruro de isopropilmagnesio (1.6 mL, solución de tetrahidrofurano 2.0 M, 3.20 mmoles) a 0°C. Se dejó que la mezcla se agitara a 0°C por 1 hora, y entonces se añadió anhídrido trifluoroacético (0.8 mL, 5.75 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 52 horas, se extinguió con solución de bicarbonato de sodio saturado y se agitó por 30 minutos. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente: 10% a 30%), para dar 6-hidroxi-1'-(3-metilbutil)-5-(trifluoroacetil)esp¡ro[1-benzofuran- 3,3^??]-2'(1?)-??3 (0.12 g, 9%).
P. de f. 87-88°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.78 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.14-7.03 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 6.94-6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.90 (ABq, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1 H), 1.66-1.59 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
MS (ES+) m/z 420.1 (M + 1).
EJEMPL0 11.51 Síntesis de (3R)-3-r(2'-oxo-1 '-(r5-ítrifluorometil)furan-2-inmetil>-1 ',2'- dihidroespirori-benzofuran-3.3'-indon-6-il)amino1pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de 6-bromo-1'-{[5-(trifluoromet¡l)furan-2- ¡IJmetilJespiroll-benzofuran-S.S'-indoll^ ri-IJ-ona (0.80 g, 1.73 mmoles), (R)- 1-boc-3-am¡nopirrol¡dina (0.48 g, 2.59 mmoles) y (2-bifenil)di-ter-butilfosf¡na (0.08 g, 0.28 mmoles) en tolueno (15 mL), se añadió acetato de paladib (II) (0.09 g, 0.14 mmoles) seguido de la adición de ter-butóxido de sodio (0.42 g, 4.3 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C por 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano; 1/2), para dar (3R)-3-[(2,-oxo-r-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-r,2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il)amino]pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.47 g, 48%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.24 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76-6.69 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.95-4.81 (m, 2H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1 H), 3.88-3.76 (m, 1 H), 3.73-3.57 (m, 1 H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.30-3.11 (m, 1 H), 2.23-2.06 (m, 1 H), 1.96-1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
MS (ES+) m/z 570.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.52 Síntesis de 6-f(3R)-pirrolidin-3-ilamino1-1'-(r5-(trifluorometil)furan-2- illmetiDespiroH -benzofuran-3.3'-indol1-2'(1 'H)-ona A una solución agitada de (3R)-3-[(2'-oxo-1'-{[5-(trifluorometi furan^-illmetilJ-l'^'-dihidroespiroIl-benzofuran-S.S'-indolj-e-il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 0.47 mmoles) en metanol (10 ml_), se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (2 ml_, 8.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente y el exceso de cloruro de hidrógeno se removieron bajo vacío. El residuo se trató con metanol y éter dietílico, para formar un sólido. Se obtuvo 6-[(3R)-pirrolidin-3-¡lamino]-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona a través de filtración (0.12 g, 47%) como un sólido incoloro.
P. de f. 122-125°C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.58-6.47 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.31-4.24 (m, 1 H), 3.67-3.42 (m, 4H), 2.53-2.35 (m, 1 H), 2.27-2.1 1 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 178.1 , 162.3 (m), 152.8, 141.5, 132.2, 128.7, 123.7, 123.6, 123.4, 120.8, 1 17.3, 112.8 (m), 109.5, 109.1 , 79.8, 57.7, 54.2 (m), 49.4, 44.3, 36.3, 29.5.
MS (ES+) m/z 470.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.53 Síntesis de 6-hidroxi-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡nespirof1 - A una solución de 1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-6-{[tris(1 -metiletil)silil]oxi}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (1.69 g, 3.43 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) bajo nitrógeno, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 10 mL, 10 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se re-disolvió en acetato de etilo (25 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo a 40% en hexano, para dar 6-h¡droxi-1 ,-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1,H)-ona (1.00 g, 86%) como un sólido incoloro.
P. de f. 72-74°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.18-7.01 (m, 3H), 6.80-6.67 (br, 1 H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.17-6.09 (m, 1 H), 4.96-4.90 (m, 1 H), 4.69-4.63 (m, 1 H), 4.36-4.24 (m, 1 H), 4.00-3.71 (m, 4H), 2.12-1.61 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 338.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.54 Síntesis de 6-(1-metiletoxi)-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetillespirof1 - benzofuran-3,3'-indoll-2'(1'H)-ona A una solución agitada de trifenilfosfina (0.23 g, 0.89 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se añadieron azodicarboxilato de dietilo (0.14 mL, 0.89 mmoles), isopropanoi (0.23 mL, 2.97 mmoles) y 6-hidroxi-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.20 g, 0.59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y entonces la reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), el cual se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo a 25% en hexano, para dar 6-(1-metiletoxi)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.19 g, 85%) como un líquido incoloro. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.33-7.25 (m, 1 H), 7.16-6.99 (m, 3H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53-4.43 (m, 1 H), 4.33-4.23 (m, 1 H), 4.00-3.66 (m, 4H), 2.10-1.66 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
MS (ES+) m/z 380.0 (M + 1 ), 402.0 (M + 23).
EJEMPLO 11.55 Síntesis de (3S)-3-((2'-oxo-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1 '.2'- dihidroespiroM -benzofuran-S.S'-indon-S-iDoxppirrolidin-l -carboxilato de Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.54, haciendo variaciones no críticas y usando 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo para reemplazar isopropanol, se obtuvo (3S)-3-({2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (75%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.64-6.57 (m, 1 H), 6.50-6.45 (m, 1 H), 6.35-6.28 (m, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1 H), 4.00-3.40 (m, 8H), 2.22-1.65 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
MS (ES+) m/z 529.1 (M + 23).
EJEMPLO 11.56 Síntesis de clorhidrato de 6-r(3S)-pirrolidin-3-iloxi1-1'-r(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetinespirori-ben2ofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución agitada de (3S)-3-({2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.33 g, 0.65 mmoles) en diclorometano (5 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (4 mL, 16 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y entonces se añadió éter dietílico anhidro (20 mL). El sólido blanco se precipitó, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, para dar clorhidrato de 6-[(3S)-pirrol¡din-3-iloxi]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.24 g, 82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 119-121°C.
H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.38-7.03 (m, 4H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.48-6.41 (m, 1 H), 5.20-5.14 (m, 1 H), 4.92-4.85 (m, 1 H), 4.73 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.37-4.24 (m, 1 H), 4.00-3.38 (m, 8H), 2.36-1.66 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 407.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.57 Síntesis de (3R)-3-((2,-oxo-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-iímetill-1 '12'- dihidroespirof 1 -benzofuran-3,3'-indon-6-il>oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.54, haciendo variaciones no críticas y usando 3-hidroxipirrolidin- -carboxilato de (S)-ter-butilo para reemplazar isopropanol, se obtuvo (3R)-3-({2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran^-ilmetill-l'^'-dihidroespiroll-benzofuran-S.S'-indoll-e-il}oxi)pirrolid¡n-1 -carboxilato de ter-butilo (80%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.26 (m, 1H), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.33-4.22 (m, 1 H), 4.00-3.39 (m, 8H), 2.23-1.65 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
MS (ES+) m/z 529.1 (M + 23).
EJEMPLO 11.58 Síntesis de clorhidrato de 6-r(3R)-pirrolidin-3-iloxil-1'-r(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil1espirori-benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.56, haciendo variaciones no críticas y usando (3R)-3-({2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3,-indol]-6-il}oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo para reemplazar (3S)-3-({2'-oxo-1 -[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-r,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo clorhidrato de 6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (87%) como un sólido incoloro.
P. de f. 120-130°C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.38-7.04 (m, 4H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.48-6.41 (m, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1 H), 4.36-4.24 (m, 1 H), 3.99-3.38 (m, 8H), 2.36-1.66 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 407.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.59 Síntesis de 3-G(2'-???-1 '-(r5-(trifluorometil)f uran-2-illmetilM '.2'- dihidroespirofl -benzofuran-3,3'-indon-6-il)oxnpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de 3-[(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.19 g, 0.45 mol) en N,N-dimetilformamida (10 mL), se añadió lentamente hidruro de sodio (0.02 g, 0.54 mmoles) a 0°C. Después de 30 minutos, se añadió 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (0.12 g, 0.54 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y entonces se extinguió con cloruro de amonio saturado (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacio. El residuo se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 1/2), para dar 3-[(2'-oxo-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.14 g, 55%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76-6.70 (m, 1 H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.40-6.35 (m, 1 H), 6.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.64-3.37 (m, 4H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
MS (ES+) m/z 593.2 (M + 23).
EJEMPLO 11.60 Síntesis de 1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetinespirorbenzori ,2-b:5,4- bndifuran-3.3'-indon-2',5(rH,6H)-diona A una solución de ácido ({2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetilJ-l'^'-dihidroespiroíl-benzofuran-S.S'-indoll-e-ilJox acético (0.42 g, 1.06 mmoles) en benceno, se añadieron cloruro de oxalilo (0.28 mL, 3.18 mmoles) y una gota de ?,?-dimetilformamida, y entonces la mezcla de reacción se puso a reflujo por 16 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se secó sobre una bomba de alto vacío. El residuo se re-disolvió en diclorometano anhidro (30 mL), y entonces se añadió tricloruro de aluminio (0.21 g, 1.59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y entonces se puso a reflujo por 2 horas. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado, y entonces se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo a 50% en hexano, para dar 1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[benzo[1 ,2-b:5l4-b,]difuran-3l3,-indol]-2,,5(1 'H,6H)-diona (0.28 g, 69%) como un sólido incoloro.
P. de f. 142-144°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.16-7.00 (m, 4H), 6.64-6.60 (m, 1 H), 5.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 -4.19 (m, 1 H), 3.98-3.68 (m, 4H), 2.1 1-1.84 (m, 3H), 1.76-1.62 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 377.9 (M + 1), 399.9 (M + 23).
EJEMPLO 11.61 Síntesis de 1'-(pirrol¡din-3-ilmetil)-5.6-dihidroespirorbenzori .2-b:5l4- b,1difuran-3.3'-¡ndon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 1.5, haciendo variaciones no críticas y usando 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5, -b,]difuran-3,3,-indol]-1 2?HI)met??]pirrolidin-1-carbox??ato de ter-butilo para reemplazar 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran- 3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo, y tetra hid rotura no para reemplazar diclorometano, se obtuvo l '-Ípirrolidin-S-ilmeti -S.B-dihidroespiroíbenzoIl .Z-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ HÍ-ona (66%) como un sólido incoloro.
P. de f. 85-95°C (diclorometano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.309 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 0.5 Hz), 7.305 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 0.5H), 7.180 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.177 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.063 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 0.5H), 7.060 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 0.5H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.452 (s, 0.5H), 6.450 (s, 0.5H), 6.41 (s, 1 H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.67 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 14.1 , 8.7 Hz, 0.5H), 3.83 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 0.5H), 3.67 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 0.5H), 3.65 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 0.5H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 1 H), 1.67-1.53 (m, 1 H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 178.2, 161.9, 161.4, 142.41 , 142.38, 132.9, 128.9, 124.1 , 123.5, 120.3, 120.2, 120.1 , 120.0, 1 18.8, 108.7, 93.3, 80.7, 72.48, 72.47, 57.8, 50.4, 46.30, 46.25, 43.41 , 43.39, 37.8, 29.91 , 29.86, 29.13.
MS (ES+) m/z 363.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.62 Síntesis de N-(1 -metiletil)-3-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indol1-1 '(2'H)-il)metinpirrolidin-1-carboxamida A una solución de 1'-(pirrolidin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ ri-IJ-ona (0.24 g, 0.65 mmoles) y trietilamina (0.15 mL, 1.1 mmoles) en diclorometano (5 mL), se añadió isocianato de isopropilo (0.10 mL, 1.0 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente por 35 minutos. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (40 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea con diclorometano/éter dietílico (2/1), dio N-(1-metiletil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-il)metil]pirrolidin-1-carboxamida (0.24 g, 81%) como un sólido incoloro.
P. de f. 107-115°C (hexano), H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.31 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 0.5H), 7.30 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 0.5H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.912 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.906 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.67 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03-3.44 (m, 6H), 3.35-3.17 (m, 2H), 3.00 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.77 (septeto, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.87-1.73 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 178.33, 178.26, 162.0, 161.4, 156.3, 142.41 , 142.36, 132.80, 132.75, 129.0, 124.25, 124.23, 123.6, o 120.16, 120.10, 120.07, 118.9, 1 18.8, 108.4, 93.39, 93.36, 80.8, 72.5, 57.8, 49.2, 44.7, 44.6, 42.6, 42.5, 42.43, 42.40, 37.7, 37.5, 29.35, 29.32, 29.1 , 23.7.
MS (ES+) m/z 448.2 (M + 1 ).
EJEMPL0 11.63 Síntesis de cloruro ácido de 1'-f(4-metilp¡perazin-1- inmetinespirorfuror2.3-flri.31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1'H)-ona Una solución agitada de espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'- indol]-2'(1'H)-ona (1.0 g, 3.6 mmoles), N-metilpiperazina (3.6 g, 36.0 mmoles) y formaldehído (solución a 37% en peso en agua, 2.9 mL, 36.0 mmoles) en metanol, se puso a reflujo por 20 horas. La solución se concentró al vacío hasta sequedad y se recristalizó de éter en hexano, para dar la forma de base libre de 1'-[(4-metilp¡perazin-1-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona como un sólido anaranjado pálido (1.15 g, 81%). A una solución de 1'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (0.50 g, 12.7 mmoles) en metanol (5 mL), se añadió metanol saturado con ácido clorhídrico (10 mL). El precipitado que se formó se filtró y se secó al vacío, para dar cloruro ácido de 1'-[(4-metilpiperazin-1-¡ metillespirotfuro^.S-fltl .Slbenzodioxol^.S'-indol^ I'HJ-ona (0.65 g, cuantitativo) como un sólido incoloro.
P. de f. > 175°C (descomposición). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.59 (br s, 1 H), 9.43 (br s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.89 (s, 2H), 4.86-4.73 (m, 3H), 4.61 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.54-3.28 (m, 4H), 3.27-2.94 (m, 4H), 2.71 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 394.0 (M + 1).
Análisis calculado para C20H23N3O4 2HCI O.5H2O: C, 55.59; H, 5.51 ; N, 8.84. Encontrado: C, 55.47; H, 5.43; N, 8.78.
EJEMPLO 11.64 Síntesis de cloruro ácido de (3S)-6-metoxi-5-metil-1'-r(4-metilpiperazin-1- il)metillespirori-benzofuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Una solución agitada de (3S)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.50 g, 1.8 mmoles), N-metilpiperazina (1.80 g, 17.8 mmoles) y formaldehído (solución a 37% en peso en agua, 1.45 mL, 17.8 mmoles) en metanol, se puso a reflujo por 3 horas. La solución se concentró al vacío hasta sequedad y se disolvió en metanol (5 mL) y metanol saturado con ácido clorhídrico (10 mL). La solución se concentró de nuevo al vacío hasta sequedad, se disolvió en agua destilada (25 mL), y el producto se precipitó tras la adición de NaOH 5 M (15 mL). El sólido se filtró y se secó al aire, para dar (3S)-6-metoxi-5-metil-1'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]espiro[1-benzofuran-S.S'-indolj^O'HJ-ona (0.65 g, 93%). A una solución agitada del producto anterior (0.20 g) en metanol (1 mL), se añadió metanol saturado con ácido clorhídrico (2 mL). La solución se agitó por 20 minutos, entonces se añadió éter dietílico (25 mL) y la suspensión se filtró y se secó al aire, para dar cloruro ácido de (3S)-6-metoxi-5-metil-1'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (0.19 g, 71%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 200°C (descomposición). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.17-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1 H), 4.89-4.70 (m, 2H), 4.65 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52-2.91 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 394.0 (M + 1).
Análisis calculado para C23H27N3O3-2.5HCI-2.5H2O: C, 52.15; H, 6.57; N, 7.93. Encontrado: C, 52.07; H, 6.32; N, 8.50.
EJEMPLO 11.65 Síntesis de cloruro ácido de (3R)-6-metoxi-5-metil-1'-r(4-metilpiperazin-1- ¡Dmetillespirof 1 -benzofuran-3,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.64, haciendo variaciones no críticas y usando (3R)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona para reemplazar (3S)-6-metox¡-5-metilespirofl-benzofuran-S.S'-indolJ^'íl'HJ-ona, se obtuvo cloruro ácido de (3R)-6-metoxi-5-metil-1'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (27%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 200°C (descomposición). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.57-7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.87-4.67 (m, 2H), 4.62 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.51-2.86 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 393.99 (M + 1).
Análisis calculado para C23H27 303-2HCI H2O: C, 54.98; H, 6.62; N, 8.36. Encontrado: C, 54.92; H, 6.33; N, 8.32.
EJEMPLO 11.66 Síntesis de (3S)-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-5.6- dihidroespirorbenzon ^-biS^-b'ldifuran-a.S'-indon^'fl'W-ona Se redisolvió 1'[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-5,6-dihidroespirotbenzoll ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^' I 'HJ-ona sobre una columna IA de CLAR semi-preparativa quiral con éter ter-butilmetílico a 99% y acetonitrilo a 1%, para dar (3S)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-6.97 (m, 4H), 6.48 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.50 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.32-4.21 (m, 1 H), 3.92-3.68 (m, 4H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.10-1.64 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 161.7, 161.2, 142.8, 132.7, 128.6, 123.6, 123.2, 120.4, 119.8, 118.9, 109.5, 93.1 , 80.7, 76.8, 72.3, 68.1 , 57.6, 44.5, 29.0, 29.0, 25 6.
MS (ES+) m/z 363.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.67 Síntesis de (3R)-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5.6- dihidroespirorbenzori.2-b:5.4-b'1difuran-3,3'-indon-2,(1'H)-ona Se redisolvió 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1 'H)-ona sobre una columna IA de CLAR semi-preparativa quiral con éter ter-butilmetílico (99%) y acetonitrilo (1%), para dar (3R)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^ I 'H)-ona (66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-6.98 (m, 4H), 6.47 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.78 (Abq, 2H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.31 -4.21 (m, 1 H), 3.99-3.63 (m, 4H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.10-1.62 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 161.7, 161.2, 142.8, 132.6, 128.6, 123.6, 123.2, 120.3, 1 19.8, 118.8, 109.4, 93.1 , 80.6, 76.9, 72.3, 68.2, 57.6, 44.6, 29.2, 29.0, 25.5.
MS (ES+) m/z 363.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.68 Síntesis de (3R)-1'-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-5,6- dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indol1-2'(1'H)-ona Se redisolvió 1'-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2"(1'H)-ona sobre una columna IA de CLAR semi-preparativa quiral con éter ter-butilmetílico (100%), para dar (3R)-r-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-6.98 (m, 4H), 6.47 (s, 1 H), 6.38 (s, 1H), 4.77 (ABq, 2H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.31-4.21 (m, 1 H), 3.98-3.64 (m, 4H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.09-1.64 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 161.7, 161.2, 142.8, 132.6, 128.6, 123.6, 123.2, 120.3, 119.8, 118.8, 109.4, 93.1 , 80.6, 76.9, 72.3, 68.2, 57.6, 44.6, 29.2, 29.0, 25.5.
MS (ES+) m/z 363.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.69 Síntesis de (3S)-1'-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-5.6- dihidroespirorbenzon^-biS^-bldifuran-S^^indon^irHt-ona Se redisolvió 1'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡l]-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'l-l)-ona sobre una columna IA de CLAR semi-preparativa quiral con éter ter-butilmetílico (100%), para dar (3S)-1'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-6.97 (m, 4H), 6.48 (s, 1 H), 6.38 (s, 1H), 4.77 (ABq, 2H), 4.51 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.32-4.21 (m, 1 H), 3.91-3.68 (m, 4H), 2.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.10-1.63 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3, 161.7, 161.2, 142.8, 132.7, 128.6, 123.6, 123.2, 120.4, 119.8, 118.9, 109.5, 93.1 , 80.6, 76.8, 72.3, 68.1 , 57.6, 44.5, 29.0, 25.6.
MS (ES+) m/z 363.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.70 Síntesis de 1'-(r(2S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-il1metiU-5,6- dihidroespirorbenzori,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(1'H -ona A una solución agitada de 1'-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidroespirotbenzoIl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (0.235 g, 0.623 mmoles) en ?,?-dimetilformamida seca (10 mL), se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.04 g, 1.04 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 15 minutos, y se añadió yodometano (0.28 g, 2.0 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (hexano/acetato de etilo; gradiente de 0% a 30%), para dar 1'-{[(2S)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidroespirotbenzol ^-b.S^-b'ldifuran-S.S'-indoll-Z VH^ona (0.15 g, 62%) como un sólido incoloro.
P. de f. 72-76°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.46-6.38 (m, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03-3.75 (m, 3H), 3.11-2.83 (m, 5H), 2.61-2.42 (m, 1 H), 2.42-2.27 (m, 1 H), 2.26-2.07 (m, 1 H), 2.03-1.84 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.4, 178.4, 175.1, 175.0, 161.8, 161.3, 161.2, 142.1 , 141.9, 132.5, 132.4, 128.9 (2C), 124.3, 124.2, 123.7 (2C), 120.0, 119.9, 119.7, 119.6, 118.6, 118.5, 108.0, 93.2, 80.5, 72.3, 58.1 , 58.0, 57.5 (2C), 43.0, 42.9, 29.3, 29.2, 28.9, 28.7 (2C), 22.6 (2C).
MS (ES+) m/z 391.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.71 Síntesis de 1'-f(3-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡nespirorfuror2,3- flH .3lbenzodioxol-7,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Una mezcla de 1'-[(2-oxo-1,3-oxazol¡din-5-il)metil]espiro[furo[2,3-fHl ^benzodioxol-^y-indoll-^VHJ-ona (0.32 g, 0.84 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0.05 g, 0.16 mmoles), hidróxido de sodio acuoso (0.10 g, 2.52 mmoles) y sulfate de dimetilo (0.21 g, 1.68 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró al vacio hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo (30%) en hexano, para dar 1'-[(3-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-S-i metillespirotfuro^.S-fKI.Slbenzodioxol^.S'-Índoll^ HJ-ona (0.13 g, 40%).
P. de f.98-102°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 178.1, 175.2, 175.1, 156.1, 156.0, 149.1, 142.5, 142.4, 142.2, 142.0, 132.1, 132.0, 129.2, 124.5, 124.4, 123.9, 123.8, 119.0, 118.9, 108.1, 102.8, 102.7, 101.6, 93.8, 93.7, 80.5, 80.4, 58.2, 58.1, 58.0, 57.9, 43.1, 43.0, 29.3, 29.2,28.8,28.7,22.8,22.7.
MS (ES+) m/z 417.3 ( + 1).
EJEMPLO 11.72 Síntesis de 1 '-(f5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡nmetil)espiroffurof2,3- ?G1.31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona A una mezcla de N'-hidroxi-2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-r(2'l-l)-¡l)etanim¡dam¡da (0.53 g, 1.50 mmoles) en diclorometano (30 mL), se añadió diisopropiletil amina (3.88 g, 3.00 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0.41 g, 1.95 mmoles) a 0°C, para dar una solución amarillo claro. La solución de reacción se agitó por 2 horas. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (3 x 15 mL), salmuera (3 x 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (30%), para dar 1'-{[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.47 g, 73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 139-140°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.5, 7.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.28 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.1 , 167.8, 165.5 (d, 2JcF = 42 Hz), 155.7, 148.9, 142.2, 141.8, 132.1 , 129.3, 124.2, 124.0, 120.2, 16.1 (d, 1JCF = 273 Hz), 109.9, 103.5, 101.9, 93.8, 79.9, 57.9, 35.9.
MS (ES+) m/z 432.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.73 Síntesis de N-isopropil-3-f2-(2'-oxoespirorfuror2,3-flH .31benzodioxol-7.3'- indoll-1 '(2'H)-il)et¡npiperidin-1 -carboxamida A una mezcla de 1'-(2-piperidin-3-iletil)espiro[furo[2,3-fltl .Slbenzodioxol-Z.S'-indoll- I 'HJ-ona (0.82 g, 2.09 mmoles) y düsopropíletilamina (1.08 g, 8.37 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mL), se añadió ¡socianato de isopropilo (0.36 g, 4.18 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se extinguió por la adición de solución de cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL), y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (80 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con metanol en diclorometano (gradiente de 2% a 10%), para dar N-isopropil-3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-r(2'H)-il)etil]piperidin-1-carboxamida (0.21 g, 21 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 206-208X (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.92 (s, 2H), 4.77 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.84-3.60 (m, 5H), 2.66 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.55-2.47 (m, 1 H), 1.85-1.81 (m, 1 H), 1.57-1.10 (m, 6H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 156.5, 155.4, 148.2, 142.2, 141.7, 131.9, 128.9, 123.6, 122.9, 1 19.7, 109.0, 102.8, 101.4, 93.3, 79.8, 57.4, 48.8, 43.9, 41.7, 37.5, 33.0, 30.6, 30.5, 24.4, 22.9, 22.8.
MS (ES+) m/z 478.5 (M + 1).
EJEMPLO 11.74 Síntesis de 5-r(2'-oxoespirorfuror2,3-fln .Slbenzodioxol-y^-indolM '(2?1- il)metil1tiofen-3-carbonitrilo A una mezcla suspendida de 1 '-[(4-bromo-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.456 g, 1.0 mmol) y cianuro de zinc (0.1 17 g, 1.0 mmol) en N.N-dimetilformamida anhidra (5 ml_), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.04 g, 0.03 mmoles). La mezcla de reacción se puso en un reactor de microondas ajustado a 100 W a 133°C por 7 minutos. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (40 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% a 30%), para dar 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 )3]benzodioxol-7,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]tiofen-3-carbonitrilo (0.25 g, 62%) como un sólido incoloro.
P. de f. 207-209°C (diclorometano/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.93 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.5, 155.4, 148.3, 141.7, 141.5, 141.3, 137.8, 131.5, 128.8, 127.9, 123.7, 123.3, 1 19.4, 1 15.1 , 109.3, 108.7, 102.8, 101.4, 93.3, 79.7, 57.3, 37.9.
MS (ES+) m/z 403.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.75 Síntesis de 2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirorfuror2,3-f1H ,31benzodioxol-7,3'- indoll-7'-carbonitrilo A una mezcla suspendida de 7'-bromoespiro[furo[2,3-fKI .Sjbenzodioxol-Z.S'-indol^ I'H^ona (0.44 g, 1.2 mmoles) y cianuro de zinc (0.28 g, 2.4 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (12 ml_), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.14 g, 0.12 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (40 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 20% a 30%), para dar 2'-oxo-r,2'-dihidroespiro[furo[2,3-fjn .Slbenzodioxol-y.S'-indolj-T'-carbonitrilo (0.28 g, 76%) como un sólido incoloro.
P. de f. 205-207°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.55 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 6.69 (s, 1H), 6.44 (s, 1 H), 5.93 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.4, 155.4, 148.3, 145.2, 141.7, 133.8, 131.6, 128.3, 122.5, 118.9, 115.9, 103.2, 101.3, 93.1 , 92.6, 79.6, 57.5.
MS (ES+) m/z 307.3 (M + 1).
EJEMPLO 11.76 Síntesis de ácido í2'-oxo-213-dihidroespirorfuror2,3-gin,41benzodioxin- 8,3'-indon-1 'í2'H)-il)acético Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.30, haciendo variaciones no críticas y usando (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)acetato de etilo para reemplazar 2-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 )2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1,(2'l-l)-il)metil]benzoato de metilo, se obtuvo ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acético (83%).
P. de f. 193-196°C (agua). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.26-7.21 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1 H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.27 (s, 1 H), 4.66 (ABq, 2H), 4.29-4.05 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 353.7 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.77 Síntesis de ácido 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiroffurof2,3- giri,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxílico A una solución de V- et\\-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indolH'-carboxilato de fenilo (2.00 g, 4.65 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) y agua (10 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1.00 g, 23.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se neutralizó a pH 4 a 5 con ácido clorhídrico a 10% en p/v. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter dietílico, para dar ácido 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Ibenzodioxin-S.S'-indolH'-carboxílico (1.40 g, 85%).
P. de f. 297-299°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.54-7.43 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.15 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 376.0 (M + 23).
EJEMPLO 11.78 Síntesis de 3'-r(3-bromopiridin-2-il)metil1-213-dihidroespirorfuror2,3- qin ,41benzodioxin-8,1 '-inden1-2'(3'H)-ona Una mezcla de (3-bromopiridin-2-il)metanol (0.100 g, 0.530 mmoles) y cloruro de tionilo (0.070 mL, 0.97 mmoles) en diclorometano (3 mL) y N,N-dimetilformamida (1 gota), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadieron tetrahidrofurano (5 mL) y N,N-dimetilformam¡da (5 mL), seguidos de 2,3-dihidroespirolfuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ rHÍ-ona (0.121 g, 0.41 mmoles), carbonato de cesio (0.374 g, 1.15 mmoles) y yoduro de potasio (0.038 g, 0.23 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C por 1 hora, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró secuencialmente con agua y metanol y se purificó además por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 3'-[(3-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-S.I'-indenl^XS'Hí-ona (0.113 g, 59%) como un sólido incoloro.
P. de f. 217-218°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.13 (ABq, 2H), 4.75 (ABq, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.3, 155.0, 152.6, 148.3, 144.6, 143.3, 141.3, 138.2, 132.4, 129.1 , 125.1 , 123.9, 123.3, 122.1 , 120.2, 1 12.3, 109.7, 99.0, 79.7, 64.7, 64.1 , 57.7, 44.7.
MS (ES+) m/z 464.6 ( + 1), 466.6 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.79 Síntesis de 3'-(f3-(metilsulfoninpiridin-2-¡nmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qin,41benzodioxin-8l1'-indenl-2'(3'H)-ona Una mezcla de 3'-[(3-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiroIfuro^.S-gltl ^Jbenzodio in-S.I '-indenl^ S'HJ-ona (0.233 g, 0.50 mmoles), metansulfonato de sodio (0.071 g, 0.60 mmoles), yoduro de cobre (0.010 g, 0.05 mmoles), y la sal de sodio de L-prolina (0.014 g, 0.10 mmoles), se combinaron en sulfóxido de dimetilo (1 mL) y se calentaron a 95°C por 48 horas, y se agitaron entonces a temperatura ambiente por 30 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró de metano! y se purificó además por cromatografía en columna, y se eluyó con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 3'-{[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiroffuro^.S-gKl .^benzodioxin-e.l'-indenl^'ÍS'HJ-ona (0.103 g, 44%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 0.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.50 (ABq, 2H), 4.76 (ABq, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.52 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.6, 155.0, 153.7, 153.6, 144.6, 143.4, 138.4, 138.2, 135.9, 132.4, 129.1 , 124.1 , 123.9, 123.3, 122.1 , 112.2, 109.8, 99.1 , 79.6, 64.7, 64.1 , 57.7, 44.2, 42.7.
MS (ES+) m/z 465.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.80 Síntesis de 2-G(2'-???-2,2 '.3,3'-tetrahidroespirorfuror2,3- glH ^lbenzodioxin-S, 1 '-inden1-3'-il)met»npiridin-3-carbonitrilo Se combinaron 3'-[(3-bromopiridin-2-il)met¡l]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,r-inden]-2'(3'H)-ona (0.233 g, 0.500 mmoles), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0.1 13 g, 0.500 mmoles) y cianuro de sodio (0.050 g, 1.0 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (1 mL), y se calentaron a 200°C por 30 minutos bajo irradiación de microondas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 50% a 75% de acetato de etilo en hexano, para dar 2-[(2'-oxo-2,2,,3,3'-tetrahidroespiroffuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-e.l'-indenl-S'-i metiljpiridin-S-carbonitrilo (0.593 g, 29%) como un sólido incoloro.
P. de f. 230-233°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1 H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.30 (s, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.19-4.1 1 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds) d 177.3, 158.2, 155.0, 153.1 , 144.6, 143.1 , 142.1 , 138.2, 132.4, 129.1 , 124.0, 123.4, 121.9, 116.5, 112.2, 109.8, 108.0, 99.1 , 79.8, 64.7, 64.1 , 57.7, 44.1.
MS (ES+) m/z 412.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.81 Síntesis de (8S)-1'-(r3-(difluorometil)piridin-2-inmetil -2.3- dihidroespirorfuror2,3-g1H,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H -ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.78, haciendo variaciones no críticas y usando (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gJII .^benzodioxin-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona para reemplazar 2,3-dihidroespirotfuro^.S-fKI ^Jbenzodioxin^.S'-indoll^'íl'HJ-ona, y clorhidrato de 3-(difluorometil)piridin-2-il]metanol para reemplazar clorhidrato de (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol, se obtuvo (8S)-1'-{[3-(difluoromet¡l)piridin-2-illmetilJ^.S-dihidroespirotfuro^.S-gltl .^benzodioxin-e.S'-indol^ HJ-ona (50%) como un sólido incoloro.
P. de f. 181-182°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.52-7.42 (m, 1 H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (s, 1 H), 5.18 (ABq, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.4, 155.0, 152.9 (t, JC-F = 4.3 Hz), 151.4, 144.6, 143.2, 138.2, 135.0 (t, JC-F = 7.0 Hz), 132.5, 129.1 , 128.0 (t, JC-F = 22.T Hz), 123.9, 123.5, 123.3, 122.0, 1 1 3.8 (t, JC-F = 236.6 Hz), 1 12.3, 109.7, 99.1 , 79.7, 64.7, 64.1 , 57.8, 42.3.
MS (ES+) m/z 436.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.82 Síntesis de N'-hidroxi-3-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qU1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-1'(2'H)-il)metinbencencarboximidamida A una solución de 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3,-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]benzonitrilo (0.40 g, 0.98 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL), se añadió hidroxilamina (solución a 50% en p/p en agua, 0.66 mL, 10.7 mmoles). La reacción se agitó a 80°C por 3 horas y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente. Se añadió agua, haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua, para dar N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll-l^'HH metillbencencarboximidamida (0.40 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98 (br s, 1 H), 7.64 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1 H), 6.67-6.64 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.96-4.58 (m, 3H), 4.19-4.16 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 444.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.83 Síntesis de 1'-f3-(5-metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)bencin-2.3- dihidroespirorfuror2.3-qiri.41benzodioxin-8.3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.27, haciendo variaciones no críticas y usando N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8l3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]bencen-carboximidamida para reemplazar N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]bencen-carboximidamida, se obtuvo l'-IS-^-metil-l ^^-oxadiazol-S-i bencill^.S-dihidroespiroIfuro^.S-glIl ^lbenzodioxin-S.S'-indol^'íri-IJ-ona (65%) como un sólido incoloro.
P. de f. 90-95X (acetato de etilo/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.89-7.87 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.15-4.64 (m, 4H), 4.16-4.07 (m, 4H), 2.62 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 177.3, 167.8, 155.2, 144.7, 142.4, 138.4, 137.9, 132.2, 130.8, 130.2, 129.3, 127.2, 126.3, 125.5, 124.2, 123.7, 121.5, 1 11.6, 109.9, 99.3, 80.0, 64.7, 64.0, 57.8, 43.1 , 12.4.
MS (ES+) m/z 467.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.84 Síntesis de 1 '-f4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il benc¡n-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qlf1.4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución de 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzonitrilo (0.41 g, 1.0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 mL), se añadió hidroxilamina (solución a 50% en p/p en agua, 2.0 mL, 33 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C por 16 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL), haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se combinó con piridina (2.0 mL) y anhídrido acético (0.2 g, 2.0 mmoles) en un recipiente de reacción de microondas de 10 mi. La mezcla se calentó a 170°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo en hexano, para dar 1 '-[4-(5-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Jbenzodioxin-S.S'-indolj^ I 'H)-ona (0.52 g, 85%) como un sólido incoloro.
P. de f. 174-175°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.06-8.00 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.21-4.07 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.6, 176.6, 168.0, 155.3, 144.7, 141.9, 138.4, 132.2, 128.9, 128.0, 127.8, 126.5, 124.0, 123.6, 120.9, 1 1 1.5, 109.2, 99.5, 80.1 , 58.1 , 43.9, 12.4.
MS (ES+) m/z 467.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.85 Síntesis de 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 '-( piridin-2-ilmetil)espirori - Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.84, haciendo variaciones no críticas y usando 2'-oxo-1,-(piridin-2-ilmetil)-1,,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo para reemplazar 4-[(2'-oxo^.S-dihidroespirolfuro^.S-gltl^jbenzodioxin-S.S'-indoll-l^'H)-il)met¡l]benzonitrilo, se obtuvo 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1'-(piridin-2-ilmeti espiroll-benzofuran-S.S'-indolJ^'íl'HJ-ona (61%) como un sólido incoloro.
P. de f.147-148°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.11 (m, 4H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 176.5, 168.1, 161.1, 155.4, 149.6, 142.2, 137.1, 132.2, 131.9, 129.1, 128.5, 124.0, 123.8, 123.7, 122.9, 121.7, 120.9, 109.7, 109.3, 80.0, 58.1,46.2, 12.4.
MS (ES+) m/z 410.9 (M + 1).
EJEMPLO 11.86 Síntesis de ácido 3-f(2'-oxo-2.3-dihidroespiroffuror2t3-qlf1 ,41benzodioxin- 8,3'-indon-1'(2'H)-il)metinbenzoico Una solución de 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoato de metilo (5.20 g, 1 1.73 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mL) y agua (80 mL), se enfrió a 0°C bajo nitrógeno, y se añadió lentamente hidróxido de litio (1.13 g, 47.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, se dejó que se calentara a temperatura ambiente, se agitó por otras 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se vertió en ácido clorhídrico 1 M frío (0°C) (100 mL), haciendo que se depositara un precipitado. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con agua y hexano, para dar ácido 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico (5.08 g, 99%) como un sólido incoloro.
P. de f. 254-258°C (hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03-8.00 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.73-6.71 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.31 (s, 1H), 5.24-4.60 (m, 5H), 4.15-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 170.7, 155.2, 144.7, 141.7, 138.5, 136.3, 132.56, 132.3, 130.0, 129.7, 129.3, 128.9, 128.6, 124.1 , 123.7, 120.9, 11 1.6, 109.1 , 99.5, 80.0, 64.5, 63.9, 58.1 , 43.6.
MS (ES+) m/z 429.7 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.87 Síntesis de ácido 4-f(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfurof2,3-q1f1 ¾4lbenzodioxin- 8.3'-indon-1'(2'H¾-il)metil1benzoico Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1.12, haciendo variaciones no críticas y usando 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3 ndol]-1 2^-¡l)metil]benzoato de metilo para reemplazar 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoato de metilo, se obtuvo ácido 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzoico (89%) como un sólido incoloro.
P. de f. 234-237°C (agua). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 12.94 (s, 1 H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1 H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.07-4.90 (m, 2H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.19-4.03 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 167.5, 155.2, 144.7, 142.6, 141.9, 138.3, 132.1 , 130.5, 130.2, 129.3, 127.8, 124.2, 123.7, 121.6, 1 1 1.6, 109.8, 99.3, 79.9, 64.7, 64.1 , 57.7, 43.4.
MS (ES+) m/z 429.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.88 Síntesis de clorhidrato de 1'-r(4-metilpiperazin-1-il)metil1-5,6- dihidroespirofbenzon ,2-b:5,4-b'1d¡furan-3,3'-indoll-2'(1'H -ona Una mezcla de 5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(riH)-ona (0.35 g, 1.2 mmoles), N-metilpiperazina (1.4 mL, 1 1 mmoles), formaldehído acuoso a 37% en p/p (1.0 mL, 1 1 mmoles) y metanol (2 mL), se calentó por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua ( 00 mL), haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se disolvió en diclorometano. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol anhidro (2 mL) y se añadió cloruro de hidrógeno metanólico saturado (5 mL), haciendo que se depositara un precipitado. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (20 mL), y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico (2 x 10 mL), para dar clorhidrato de 1'-[(4-metilpiperazin-1-i metill-S.e-dihidroespiroíbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-a.S'-indol^'íl'HJ-ona (0.38 g, 65%) como un sólido incoloro.
P. de f. 181 °C (descomposición) (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 1.36 (br s, 1 H), 7.37-7 24 (m, 2H), 7.16-7.1 1 (m, 1 H), 7.08-7.00 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.99 (br s, 4H), 4.82-4.58 (m, 4H), 4.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.45-2.73 (m, 10H), 2.67 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.1 , 161.6, 161 0, 143.3, 132.5, 129.0, 124.0, 123.8, 120.8, 120.6, 120.0, 110.6, 92.8, 80 6, 72.6, 60.7, 574, 52.0, 47.2, 47.1 , 42.3, 28.9, 1 1.9.
MS (ES+) m/z 392.0 (M + 1).
Análisis calculado para C23H25N3O3 2.5HCI. C, 57.24, H, 5.74, N, 8.71. Encontrado. C, 57.23, H, 5.66; N, 8.34.
EJEMPLO 11.89 Síntesis de N'-hidroxi-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3- glf 1 ,41benzodioxin-8,3'-indol1-1 '(2'H)-il)etanimidamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 1.82, haciendo variaciones no críticas y usando (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3,-indol]-1 '(2,H)-il)acetonitrilo para reemplazar 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzonitrilo, se obtuvo N'-hidroxi-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)etanimidamida (75%) como un sólido incoloro.
MS (ES+) m/z 367.9 (M + 1 ).
EJEMPL0 11.90 Síntesis de 1 '-{r5-(trifluorometiD-1.2,4-oxadiazol-3-¡nmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2.3-qin.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 1.27, haciendo variaciones no críticas y usando N'-hidroxi-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1,(2'H)-il)etanimidamida para reemplazar N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'l-l)-il)metil]bencencarboximidamida, se obtuvo 1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (55%) como un sólido incoloro.
P. de f. 159-160°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31 -7.23 (m, 1 H), 7 '.22-7 '.17 (m, 1 H), 7.12-7.04 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.27 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.21-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 167.0, 155.2, 144.8, 140.7, 138.4, 132.2, 129.0, 124.3, 124.2, 120.7, 1 15.7 (q, J = 274.0 Hz), 1 1 1.9, 108.5, 99.4, 79.9, 64.5, 63.9, 58.0, 35.6.
MS (ES+) m/z 445.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.91 Síntesis de 2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2,3-qiri ,41benzodioxin-8,3'- indon-1'(2'H)-il)acetohidrazida A una solución de (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetato de etilo (0.35 g, 0.92 mmoles) en etanol (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0.15 mL, 1.84 mmoles), y la solución se calentó a reflujo por 16 horas. Después de que se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se formó un precipitado sólido. El sólido se filtró y se lavó con etanol (2 mL), para dar 2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-r(2,H)-il)acetohidrazida (0.285 g, 84%) como un sólido incoloro.
MS (ES+) m/z 367.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.92 Síntesis de 1 '-(r5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-inmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2l3-qU1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución de 2-(2'-oxo-2 , 3-dihid roespiro[f u ro[2 , 3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2,H)-il)acetohidraz¡da (0.21 g, 0.57 mmoles) en piridina (3.0 mL) a 0°C se añadió anhídrido trifluoroacético (0.50 mL, 3.59 mmoles). La solución se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, se vertió en ácido clorhídrico 1 M (25 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano, seguido de recristalización de éter dietílico, para dar 1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1 ,H)-ona (0.05 g, 18%) como un sólido amarillo claro.
P. de f. 137-139°C (éter dietflico). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.17 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.36-5.17 (ABq, 2H), 4.91 (d, J = 9.06 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.21 -4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 163.4, 155.2, 144.9, 140.3, 138.5, 131.8, 129.2, 124.5, 124.4, 120.3, 1 1 1.6, 108.5, 99.5, 79.9, 64.6, 63.9, 58.0, 34.8.
MS (ES+) m/z 445.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.93 Síntesis de 1'-(3-aminobencil)-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qin.41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Una suspensión de 1'-(3-nitrobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (2.7 g, 6.3 mmoles), hidrato de hidrazina (2.5 g, 50 mmoles) y níquel de Raney (0.1 g) en metanol (50 mL), se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización del residuo de cloroformo/hexano (1/1 , 20 mL), dio 1'-(3-aminobencil)-2,3- dihidroespirolfurop.a^Hl.^benzodioxin-e.SMndoll-Z'ÍVH^ona (1.93 g, 76%) como un sólido incoloro.
MS (ES+) m/z 400.9 (M + 1).
EJEMPLO 11.94 Síntesis de N-(3-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-qin ,41benzodioxin- 8,3'-indol1-1'(2'H)-il)met¡nfenil)metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 1'-(3-aminobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.4 g, 1.0 mmol), piridina (0.16 g, 2.0 mmoles) y diclorometano (10 mL). Una solución de cloruro de metansulfonilo (0.115 g, 1.0 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió a 5°C, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, y se agitó por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (50 mL) y ácido clorhídrico 1 M (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna y eluido con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en diclorometano, dio N-{3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]fenil}metansulfonam¡da (0.39 g, 82%) como un sólido blanquecino. 1H R N (300 MHz, D SO-d6) d 9.81 (s, 1 H), 7.32-6.90 (m, 8H), 6.49 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.89 (ABq, 2H), 4.71 (2H), 4.18-4.04 (m, 4H), 2.90 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 155.2, 144.6, 142.7, 139.3, 138.3, 138.0, 132.0, 130.1 , 129.2, 124.1 , 123.5, 122.8, 121.4, 1 18.7, 1 17.9, 1 1 1.7, 109.9, 99.2, 80.0, 64.6, 64.0, 57.7, 43.3.
MS (ES+) m/z 478.9 (M +1 ).
EJEMPLO 11.95 Síntesis de 1 '-G(1 -oxidopiridin-2-il)metin-2,3-dihidroespirorfurof2,3- Una solución de 1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.39 g, 1.0 mmol) y ácido 3-clorobenzoperoxoico (60% en p/p, 0.43 g, 1.5 mmoles) en diclorometano (20 mL), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 5% a 10% de metanol en diclorometano, para dar 1 '-[(1-oxidopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.23 g, 57%) como un sólido blanquecino. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31-8.26 (m, 1 H), 7.30-6.94 (m, 7H), 6.48 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.24 (2H), 4.78 (ABq, 2H), 4.20-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.9, 155.3, 146.0, 144.7, 141.6, 139.8, 138.3, 131.8, 129.2, 125.8, 124.9, 124.4, 124.0, 123.9, 120.6, 1 11.4, 109.4, 99.5, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 39.1.
MS (ES+) m/z 402.8 (M + 1).
EJEMPLO 11.96 Síntesis de ácido 2-r(2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2,3-giri ,41benzodioxin- ?^'-?? ??-?^S'?^-??G???????????-ß-??^???G??? Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3^ndol]-1 2'H)-il)metil]piridin-3-carboxilato de etilo (2.3 g, 5.0 mmoles), hidróxido de litio (0.48 g, 20.0 mmoles), tetrahidrofurano (30 mL), agua (50 ml_) y metanol (30 ml_). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a reflujo por 5 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en agua (100 mL) y se acidificó a pH 1 por la adición de ácido clorhídrico 10 M, haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se recristalizó de etanol (50 mL), para dar ácido 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]piridin-3-carboxílico (1.96 g, 91 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.57-8.45 (m, 1 H), 8.33-8.26 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.82, 4.77 Hz, 1 H), 7.21-6.83 (m, 4H), 6.49-6.44 (m, 2H), 5.39 (ABq, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 4.24-4.00 (m, 4H).
EJEMPLO 11.97 Síntesis de bromhidrato de 1'-r(3-aminopirid¡n-2-il)met¡l1-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qiri ,41benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con ácido 2-[(2'-oxo-2, 3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)- il)metil]piridin-3-carboxílico (0.86 g, 2.0 mmoles), fosforazidato de difenilo (0.69 g, 2.5 mmoles), trietilamina (0.25 g, 2.5 mmoles), ter-butanol (1.48 g, 20.0 mmoles) y tolueno (20 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a reflujo por 3 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en diclorometano. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (20 mL), y se añadió una solución a 30% en p/p de bromuro de hidrógeno en ácido acético (2.4 g, 10.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó tres veces de metanol (20 mL), para dar bromhidrato de 1 '-[(3-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.28 g, 32%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02-7.72 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.43 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.49 (s, 2H), 4.67 (ABq, 2H), 4.17-3.98 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 402.0 (M + 1).
Análisis calculado para C23H20N3O4 · 1.2 HBr: C, 55.41 ; H, 4.08; N, 8.43. Encontrado: C, 55.84; H, 4.36; N, 8.29.
EJEMPLO 11.98 Síntesis de N-f 2-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-giri ,41benzodioxin- 8,3'-indolM'(2'H)-il)metinpiridin-3-il)metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con bromhidrato de 1 '-[(3-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-^??]-2'(1 ?)-??3 (0.56 g, 1.0 mmol), cloruro de metansulfonilo (0.12 g, 1.1 mmoles), piridina (0.25 g, 3.0 mmoles) y diclorometano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 16 horas y se diluyó con diclorometano (50 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en diclorometano, seguido de recristalización de metanol (10 mL), para dar N-{2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2,H)-il)met¡l]piridin-3-iljmetansulfonamida (0.18 g, 38%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.64 (s, H), 8.27 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1 H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.17 (ABq, 2H), 4.73 (ABq, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.14 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, D SO-d6) d 177.6, 154.9, 151.0, 147.1 , 144.5, 143.2, 138.1 , 134.5, 132.6, 132.2, 132.1 , 129.0, 123.8, 123.2, 122.2, 1 12.3, 109.4, 99.0, 79.6, 64.6, 64.1 , 57.8, 41.8, 40.6.
MS (ES+) m/z 479.9 (M + 1).
EJEMPLO 11.99 Síntesis de clorhidrato de 1 '-(piperidin-4-ilmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qin,41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona A una solución de 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (4.10 g, 9.53 mmoles) en metanol (10 mL), se añadió cloruro de hidrógeno etéreo 2 M (20 mL, 40 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter dietílico (50 mL), para dar clorhidrato de 1 '-(piperidin-4-ilmet¡l)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-e.S'-indoll^ ri- -ona (3.50 g, 86%).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.06-8.50 (br s, 2H), 7.39-7.31 (m, 1 H), 7.22-7.02 (m, 3H), 6.51 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.73 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.23-4.06 (m, 4H), 3.73-3.52 (m, 2H), 3.31 -3.19 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 1 H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.52-1 .30 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 393.0 (M + 1).
EJEMPLO 11.100 Síntesis de clorhidrato de 1'-(ri-(1-metiletil)piperidin-4-inmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qin.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona A una mezcla de acetona (0.19 mL, 2.5 mmoles) y 1 ,2-dicloroetano (5.0 mL), se añadieron clorhidrato de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.36 g, 0.84 mmoles), trietilamina (0.35 mL, 2.5 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.534 g, 2.52 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio (20/1/0.2), para dar r-{[1-(1 -metiletil)piperidin-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona. A una solución de este compuesto en metanol (5 mL) se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (1.0 mL, 4.0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se concentró al vacío. La trituración secuencial del residuo en hexano y éter dietílico, dio clorhidrato de 1 '-{[1-(1-metiletil)piper¡din-4-¡l]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.21 g, 53%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 213-216°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.02-9.80 (br s, 1 H), 7.40-7.02 (m, 4H), 6.51 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.74 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.23-4.06 (m, 4H), 3.73-3.21 (m, 4H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.20-1.52 (m, 5H), 1.32-1.12 (m, 7H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.8, 154.7, 144.0, 142.5, 137.7, 131 .6, 128.7, 123.5, 122.8, 121.0, 1 11.1 , 109.2, 98.6, 79.7, 64.1 , 63.5, 57.1 , 56.7, 47.1 , 44.2, 32.1 , 26.6, 26.4, 16.1.
MS (ES+) m/z 435.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.101 Síntesis de clorhidrato de 1'-r(1-metilpiperidin-4-il)metil1-2,3- dihidroesp¡rorfuror2,3-qiri.4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 1.100, haciendo variaciones no críticas y usando formaldehído acuoso a 37% en p/p para reemplazar acetona, y tetrahidrofurano para reemplazar diclorometano, se obtuvo clorhidrato de 1 '-[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]-2,3- dihidroespirotfuro^.a-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^'í HJ-ona (60%) como un sólido incoloro.
P. de f. 186-202°C. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 10.07-10.03 (br s, 1 H), 7.48- 6.94 (m, 4H), 6.46 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.80-4.50 (m, 2H), 4.25-4.00 (m, 4H), 3.74-2.50 (m, 9H), 2.10-1.38 (m, 5H).
MS (ES+) m/z 407.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.102 Síntesis de l '-tmorfolin-Z-ilmetiD^^-dihidroespirorfuror .S- qin .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 ??-ona Se suspendió 1 '-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2,(1,H)-ona (3.36 g, 6.93 mmoles) en metanol (20 mL) y acetato de etilo (20 mL) en un matraz Parr, y se añadió paladio sobre carbono (20% en p/p, 0.50 g). La mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación Parr a 3.515 kg/cm2 y a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de diatomita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/metanol/amoníaco metanólico 7 N (10: 1 :0.1 ), para dar r-(morfol¡n-2-ilmet¡l)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona (1 .7 g, 62%) como una espuma incolora.
P. de f. 154-159°C. 1H RMN (mezcla de diastereoisómeros, 300 MHz, CDCI3) d 7.33- 7.24 (m, 1 H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.49 (s, 0.5H), 6.48 (s, 0.5H), 6.24 (s, 0.5H), 6.21 (s, 0.5H), 4.91-4.85 (m, 1 H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.94-3.51 (m, 5H), 3.00-2.61 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 11.103 Síntesis de 1'-{f4-(1 -metiletil)morfolin-2-inmetil)-2.3- dihidroespirorfuror2,3-qiri.41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 1.100, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-(morfolin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 1 '-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-e.a'-indolj- O 'HJ-ona, se obtuvo r-{[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (88%) como un sólido incoloro.
P. de f. 102-125°C. 1H RMN (mezcla de diastereoisómeros, 300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.49 (s, 0.5H), 6.48 (s, 0.5H), 6.26 (s, 0.5H), 6.20 (s, 0.5H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 1 H), 4.21-4.07 (m, 4H), 4.00-3.56 (m, 5H), 2.85-2.56 (m, 3H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
MS (ES+) m/z 437.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.104 Síntesis de 1 '-r(4-metilmorfolin-2-il)metin-2,3-dihidroespirorfuror2,3- glM .4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 1.100, haciendo variaciones no críticas y usando formaldehído acuoso a 37% en p/p para reemplazar acetona, tetra h id rotura no para reemplazar diclorometano, y 1 '-(morfol¡n-2-ilmetil)-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 1'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-[(4-metilmorfolin-2- il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (91 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 102-112°C. 1H RMN (mezcla de diastereoisómeros, 300 MHz, CDCI3) d 7.33- 7.26 (m, 1 H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.48 (s, 1 H), 6.26 (s, 0.5H), 6.21 (s, 0.5H), 4.91 -4.85 (m, 1 H), 4.66-4.60 (m, 1 H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.94-3.58 (m, 5H), 2.77 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 409.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.105 Síntesis de f 8S)-1 '-f(2S)-morfolin-2-ilmetil1-2.3-dihidroespirorfuror2.3- qlM ,4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 1.102, haciendo variaciones no críticas y usando (8S)-1'-{[(2S)-4-bencilmorfolin-2- illmetilJ^.S-dihidroespirotfuro^.S-gltl^benzodioxin-e.S'-indoll^ rHJ-ona para reemplazar 1'-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- gKl^benzodioxin-e.S'-indoll^XI 'l- -ona, se obtuvo (8S)-1 '-[(2S)-morfolin-2- ilmetil]-2,3-dihiclroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzoclioxin-8,3,-inclol]-2l(rH)-ona (56%).
MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.106 Síntesis de (8S)-1'-(r(2S)-4-metilmorfolin-2-illmetil -2.3- dihidroespirorfuror2,3-giri ,41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 11.100, haciendo variaciones no críticas y usando formaldehído acuoso a 37% en p/p para reemplazar acetona, tetrahidrofurano para reemplazar 1 ,2-dicloroetano, y (8S)-r-[(2S)-morfolin-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona para reemplazar clorhidrato de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo (8S)-1'-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (68%) como un sólido incoloro.
P. de f. 85-90°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.15-6.98 (m, 3H), 6.47 (s, H), 6.20 (s, 1 H), 4.86 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.92-3.56 (m, 5H), 2.76 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1 H), 1.97-1.87 (m, 1 H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.1 , 144.5, 142.6, 138.2, 132.0, 128.7, 123.6, 123.2, 121.0, 111.4, 109.4, 99.2, 80.0, 73.5, 66.7, 64.4, 63.8, 58.1 , 57.8, 54.6, 46.3, 43.1.
MS (ES+) m/z 409.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.107 Síntesis de 1'-(r3-(trifluorometil)piridin-2-M1metil>espiroífuror3,2- eir2,1,3lbenzoxadiazol-8.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución enfriada (0°C) de clorhidrato de 3-trifluorometil-piridin-2-il)metanol (0.24 g, 1.1 mmoles) en diclorometano (10 mL), se añadieron N,N-dimetilformamida (2 gotas, cantidad catalítica) y cloruro de tionilo (0.15 mL). La solución se agitó por 16 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ?,?-dimetilformamida (10 mL), y se añadieron carbonato de cesio (0.98 g, 3.0 mmoles), yoduro de potasio (100 mg) y espirolfuro^^-eJ^.I .Slbenzoxadiazol-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (0.28 g, 1.0 mmol). La reacción se calentó a 60°C por 3 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 30% de acetato de etilo en hexano, para dar 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-8,3'-i 2'(riH)-ona (0.28 g, 64%) como un sólido incoloro.
P. de f. 212-215°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 9.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.9, 163.2, 152.5, 152.2, 148.4, 145.0, 142.8, 134.1 (q, J = 5.2 Hz), 129.8, 129.6, 125.6, 124.5, 124.1 , 123.7, 123.4, 122.1 , 121.9, 121.8, 1 19.3, 82.4, 57.3, 42.7 (q, J = 3.3 Hz).
MS (ES+) m/z 439.1 (M + 1).
EJEMPLO 11.108 Síntesis de 6-cloro-1 '-(r3-(trifluorometil)piridin-2-il1metilV2,3- dihidroespirorfuror3.2-flri.41benzodioxin-9.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 1.107, haciendo variaciones no críticas y usando 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2- f][1 ,4]benzodíoxin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar espiro[furo[3,2-ep.l .Sjbenzoxadiazol-e.S'-indolJ^'O'l- -ona, se obtuvo 6-cloro-1'-{[3-(trifluorometi piridin^-illmetilJ^.S-dihidroespiroIfuroIS^-flll ^lbenzodioxin-9,3'-^??]-2·(1?)-??3 (70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 273-275°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 1 H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1 H), 6.94-6.88 (m, 2H), 5.24 (ABq, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 4.14-3.96 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 489.2 (M + 1), 491.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.109 Síntesis de 1'-(r3-ítrifluorometil)piridin-2-inmetil)-2.3- dihidroespirorfurorS^-fln^lbenzodioxin-g.S'-indon^'d'm-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 11.107, haciendo variaciones no criticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1'-{[3- (trifluorometil)pindin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona (70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 245-247°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.63-6.58 (m, 1 H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.17-3.92 (m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 156.2, 152.9, 152.4, 152.3, 142.3, 140.0, 138.6, 138.1 , 134.1 (q, J = 5.3 Hz), 131.7, 128.3, 124.5, 123.5, 122.9, 122.0, 1 18.0, 1 15.6, 108.4, 102.2, 81.8, 64.7, 63.9, 57.2, 42.6 (q, J = 3.1 Hz).
MS (ES+) m/z 455.2 (M + 1).
EJEMPLO 11.110 Síntesis de 1'-(í5-(difluorometil)furan-2-¡l1met¡l)-2,3- dihidroespirorfuror2.3-qin.41benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 1.107, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- gltl .^benzodioxin-e.S'-indol^ I'H^ona para reemplazar espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxad¡azol-8,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona, y (5-(difluorometil)furan-2-il)metanol para reemplazar clorhidrato de 3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)metanol, se obtuvo 1'-{[5-(difluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (35%) como un sólido incoloro.
P. de f. 173-175°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.25 (m, 1 H), 7.21-7.14 (m, 1 H), 7.1 1 -6.96 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1 H), 6.57 (t, Jc-F = 54.3 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.37-6.34 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.94-4.83 (m, 2H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.07 (m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1 , 155.2, 151.1 (t, JC-F = 2.2 Hz), 146.5, 144.6, 141.5, 138.3, 132.1 , 128.9, 123.9, 123.7, 120.8, 111.5, 1 11.3 (t, JC-F = 4.1 Hz), 109.2, 108.9, 108.2 (t, JC-F = 233.6 Hz), 99.4, 80.0, 64.5, 63.9, 57.9, 37.0.
MS (ES+) m/z 425.9 (M + 1).
EJEMPLO 11.111 Síntesis de clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-(piperidin-4-ilmetil)esp¡rori - benzofuran-3.3'-indon-2'(1 'H)-ona A una solución de 4-[(5,6-difluoro-2'-oxoespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]p¡peridin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.47 g, 1.01 mmoles) en metanol anhidro (8 mL) y diclorometano anhidro (3 mL) se añadió una solución 4.0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4.0 mL, 16 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadió éter dietílico anhidro (30 mL) a la mezcla de reacción, haciendo que se depositara un precipitado. La trituración del sólido resultante en éter dietílico (2 x 30 mL), dio clorhidrato de 5,6-difluoro-1 '-(piperidin-4-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.36 g, 88%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 200°C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.40 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1 .4 Hz, 1 H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.32-2.16 (m, 1 H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 179.3, 158.7 (d, Jc-F = 13.0 Hz), 152.6 (dd, JC-F = 246.7, 14.5 Hz), 146.9 (dd, JC-F = 239.8, 14.0 Hz), 144.0, 132.7, 130.7, 125.7 (dd, JC-F = 6.5, 3.2 Hz), 125.1 , 112.9 (d, JC-F = 22.2 Hz), 1 10.7, 100.9 (d, JC-F = 22.7 Hz), 82.2, 59.4, 46.1 , 44.8, 33.8, 27.8.
MS (ES+) m/z 371.3 (M + 1).
Análisis calculado para C2iH2oF2N202*HCI: C, 61.99; H, 5.20; N, 6.89. Encontrado: C, 61.73; H, 5.28; N, 7.03.
EJEMPLO 11.112 Síntesis de clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-f(1 -metitpiperidin-4- iOmetillespirori -benzofuran-3,3'-indol1-2'(1 'H)-ona A una solución de clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-(piperidin-4-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.240 g, 0.590 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL), se añadió trietilamina (0.08 mL, 1.18 mmoles), formaldehído (37% en p/p en agua, 0.18 mL, 2.24 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.375 g, 1.77 mmoles) y ácido acético (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas y se concentró al vacío. Se añadió agua (10 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (10/1/0.2), para dar clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.205 g, 90%) como un sólido incoloro.
P. de f. 162-164°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.40 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 9.4, 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55- 3.48 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.30-1.92 (m, 3H), 1.65-1 .56 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.0, 158.5 (d, Jc-F = 10.3 Hz), 152.3 (d, Jc- F = 247.1 Hz), 146.7 (d, JC-F = 238.3 Hz), 143.9, 132.5, 131.1 , 125.4, 125.0, 1 13.6 (d, JC-F = 19.8 Hz), 1 12.3, 100.8 (d, JC.F = 22.2 Hz), 83.1 , 59.0, 57.0, 56.7, 46.7, 34.0, 29.6, 29.5.
MS (ES+) m/z 385.3 (M + 1 ).
Análisis calculado para C22H22F2N202*2.4HCI: C, 55.99; H, 5.21 ; N, 5.94. Encontrado: C, 55.75; H, 5.19; N, 5.97.
EJEMPLO 12 Síntesis de N-(ciclohexilmetil)-3-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzor ,2- b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-1'f2'H)-il)metinbenzamida Una suspensión de ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzoico (2.13 g, 5.1 mmoles) y N,N- dimetilformamida (0.001 mL, cantidad catalítica) en diclorometano anhidro (30 mL), se trató con cloruro de oxalilo (4.50 mL, 5.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El producto crudo se concentró al vacío, para dar cloruro de 3-((2'-oxo-5,6-dihidro-2H- espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-1 '-il)metil)benzoilo como un sólido amarillo claro. Una solución de cloruro de 3-((2'-oxo-5,6-dih¡dro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-1 '-il)metil)benzoilo (0.27 g, 0.6 mmoles), ciclohexanmetilamina (0.17 mL, 1.3 mmoles), trietilamina (0.44 mL, 3.2 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0.005 g, cantidad catalítica) en diclorometano anhidro (5 mL), se agitó a temperatura ambiente por 20 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y ácido cítrico acuoso (10 mL), y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 0% a 100%), para dar N-(c¡clohexilmetil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'l-l)-il)metil]benzamida (0.33 g, 65%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.80 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.19-6.09 (m, 1 H), 5.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 1.82-1 .64 (m, 5H), 1.34-1.13 (m, 4H), 1.07-0.86 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 509.0 (M + 1).
EJEMPLO 12.1 Síntesis de N-(2-metoxietil)-3-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-metoxietilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, se obtuvo N-(2-metoxietil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzamida (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 72-73X (hexano/acetato de etilo), 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.83, (s, 1 H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 6.56-6.51 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.57-4.51 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 471.0 (M + 1).
EJEMPLO 12.2 Síntesis de N-hexil-N-metil-3-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzo[1 ,2-b:5,4- b 1difuran-3.3,-indol1-1'(2,H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando N-hexilmetilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, se obtuvo N-hexil-N-metil-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzamida (80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 73-74X (hexano/acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.36 (m, 3H), 7.31 -7.26 (m, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.82-6.75 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 1 H), 3.05-2.84 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1 H), 1.38-1 .34 (m, 3H), 1.22-1.04 (m, 3H), 0.96-0.79 (m, 3H).
MS (ES+) m/z 511.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.3 Síntesis de N-(2-etilbutil)-3-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4- b'ldifuran-313'-indon-1 '(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo ei procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-etil-n-butilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, se obtuvo N-(2-etilbutil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzamida (40%) como un sólido incoloro.
P. de f. 105-106°C (hexano/acetato de etilo). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.80 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.10-6.01 (m, 1 H), 5.09 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 1 H), 1.42-1.32 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
MS (ES+) m/z 497.0 (M + 1).
EJEMPLO 12.4 Síntesis de N-(2l4-dimetilfenil)-3-r(2'-oxo-516-dihidroespirofbenzof1 ,2- b:5,4-b'1difuran-3,3,-indon-1 '(2,H)-il)met¡nbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2,4-dimetilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, se obtuvo N-(2,4-dimetilfenil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzam¡da (57%) como un sólido incoloro.
P. de f. 234-235X (hexano/acetato de etilo).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.89 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.07 (s, 1 H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53-4.35 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 516.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.5 Síntesis de 3-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzoH ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- ¡ndoll-1 '(2'H)-il)metill-N-(2-fenilpropil)benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-fenilpropan-1 -amina para reemplazar ciclohexanmetilamina, se obtuvo 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]-N-(2-fenilpropil)benzamida (82%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2CO) d 7.88 (s, 1 H), 7.83-7.73 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.45-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.14 (m, 7H), 7.09-7.01 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.19-2.93 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 531.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.6 Síntesis de ?-G(1 S -1 -ciclohexiletil1-3-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzon .2- b:5,4-b1difuran-3.3'-indon-1,í2'H)-il)metinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando (S)-(+)-1-ciclohexiletilam¡na para reemplazar ciclohexanmetilamina, se obtuvo N-[(1S)-1-ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzamida (87%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.80 (d, J = 6.1 , 1 H), 7.64-7.57 (m, 1 H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 1.85-1.61 (m, 5H), 1.58 (s, 3H), 1.49-1.35 (m, 1 H), 1.19-0.97 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 523.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.7 Síntesis de N-r(1 )-1-ciclohexiletill-3-r(2'-oxo-5.6- dihidroespirorbenzon .2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indoll-1 '(2'H)- ¡Dmetillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando (R)-(-)-1-ciclohexiletilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, se obtuvo N-[(1 R)-1 -ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzamida (60%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.80 (d, J = 6.1 , 1 H), 7.64-7.57 (m, 1 H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 1.85-1.61 (m, 5H), 1.58 (s, 3H), 1.49-1.35 (m, 1 H), 1.19-0.97 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 523.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.8 Síntesis de N-(4-etilfenm-2-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4- b'ldifuran-313l-indoll-1'(2'H)-il)metil1benzamida Siguiendo el proceaimienio que se aescribe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 4-etilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'l-l)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1,(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(4-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (87%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 230°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.50 (s, 1 H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.99 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.15-4.99 (m, 2H), 4.83 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 167.4, 161.6, 161.2, 142.8, 139.7, 137.2, 136.7, 134.4, 132.7, 130.8, 129.1 , 129.3, 127.8, 127.1 , 124.1 , 123.6, 120.9, 120.4, 120.3, 119.6, 109.7, 92.9, 80.4, 72.6, 57.4, 41.5, 28.8, 28.1 , 16.3.
MS (ES+) m/z 517.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.9 Síntesis de N-(2-etilfenil)-2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3,-indoll-1,(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-etilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida (95%) como un sólido incoloro.
P. de f. 184-186°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1 H), 7.69-7.61 (m, 1 H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.31-7.13 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.40 (s, 1H), 5.20-5.01 (m, 2H), 4.86 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.9, 168.1 , 161.6, 161.2, 142.8, 139.8, 136.4, 135.8, 134.5, 132.7, 130.8, 129.1 , 129.0, 128.3, 127.9, 127.8, 127.0, 126.9, 126.5, 124.2, 123.6, 120.9, 120.4, 119.6, 109.7, 92.9, 80.4, 72.6, 57.5, 41.4, 28.8, 24.5, 14.8.
MS (ES+) m/z 517.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.10 Síntesis de N-(2,4-dimetilfenil)-2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:5.4-b'1difuran-3,3'-indon-1'(2,H)-inmetinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2,4-dimetilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3 ndol]-1 2^-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2,4-d¡metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 2^-il)metil]benzamida (90%) como un sólido incoloro.
P. de f. 207-208°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1 H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.31-7.13 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.20-5.01 (m, 2H), 4.86 (d, J = 8.9 ??, 1 H), .71 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.9, 167.7, 161.6, 161.2, 142.8, 136.6, 135.6, 134.4, 133.9, 133.5, 132.7, 131.3, 130.8, 129.1 , 128.4, 127.8, 126.9, 126.7, 124.2, 123.6, 120.9, 120.4, 119.6, 109.7, 92.9, 80.4, 72.6, 65.4, 57.5, 41.4, 28.8, 21.0, 18.4, 15.6.
MS (ES+) m/z 517.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.11 Síntesis de N-í2-metoxifenil)-2-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5.4- b,1difuran-3.3'-indon-1'(2'H -il)metinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando o-anisidina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-S.e-dihidroespirotbenzoll ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll-r^'HJ-i metilJbenzoico, se obtuvo N-(2-metoxifenil)-2-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3,-indol]-1'(2'H)-¡l)metil]benzamida (84%) como un sólido incoloro.
P. de f. 172-174°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.66 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.49-7.32 (m, 2H), 7.24-6.86 (m, 8H), 6.52 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.19-5.00 (m, 2H), 4.86 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.9, 167.6, 161.6, 161.2, 152.1 , 142.8, 136.5, 134.4, 132.6, 130.8, 129.1 , 128.2, 127.8, 127.1 , 126.8, 126.5, 124.9, 124.1 , 123.6, 120.9, 120.7, 120.4, 1 19.6, 1 12.0, 109.7, 92.9, 80.4, 72.6, 57.4, 56.2, 41.4, 28.8.
MS (ES+) m/z 519.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.12 Síntesis de N-(2-fluorofenil)-2-rf2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4- b,1difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-inmetinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-fluoroanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b,]difuran-3,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-fluorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'l-l)-¡l)metil]benzam¡da (57%) como un sólido incoloro.
P. de f. 195-197°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (s, 1 H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.51 -7.35 (m, 2H), 7.34-7.1 1 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.19-5.00 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 161.6, 161.2, 142.8, 135.8, 134.6, 132.7, 131.1 , 129.1 , 128.6, 127.8, 127.4, 127.3, 127.0, 126.0, 125.8, 124.8, 124.7, 124.2, 123.6, 120.9, 120.4, 119.6, 1 16.4, 1 16.2, 109.7, 92.9, 80.5, 72.6, 57.5, 41.4, 28.8.
MS (ES+) m/z 529.2 (M + 23).
EJEMPLO 12.13 Síntesis de N-(3-clorofen¡l)-2-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3'-indoll-r(2'H)-il)metil)benzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 3-cloroanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-,3,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(3-clorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzamida (81 %) como un sólido incoloro.
P. de f. > 230°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.71 (s, 1 H), 7.96-7.90 (m, 1 H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.52-7.31 (m, 3H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.16-4.99 (m, 2H), 4.82 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01- 2.83 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 167.8, 161.6, 161.2, 142.8, 140.9, 136.1 , 134.5, 133.5, 132.7, 131.1 , 130.8, 129.1 , 128.5, 127.9, 127.4, 124.1 , 123.9, 123.6, 120.9, 120.3, 1 19.8, 1 19.6, 1 18.7, 109.8, 92.9, 80.4, 72.6, 57.4, 41.7, 28.8.
MS (ES+) m/z 523.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.14 Síntesis de N-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-r(2'-oxo-5,6- dihidroespirorbenzoM ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indol1-1 '(2?)- ¡Dmetillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 3-fluoro-2-metilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3l3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzamida (84%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 230°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.51 -7.37 (m, 2H), 7.33-7.13 (m, 5H), 7.1 1-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.16-5.02 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.21-2.14 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 167.8, 162.8, 161.6, 161.2, 159.6, 142.8, 138.3, 138.2, 136.1 , 134.6, 132.7, 131.0, 129.1 , 128.5, 127.9, 127.1 , 127.0, 126.9, 124.2, 123.6, 122.7, 121.1 , 126.9, 120.3, 1 19.6, 1 13.0, 1 12.7, 109.7, 92.9, 80.4, 72.6, 65.4, 57.4, 41.4, 28.8, 15.6, 10.4, 10.3.
MS (ES+) m/z 543.1 (M + 23).
EJEMPLO 12.15 Síntesis de -jieptH-Z j '-oxo-S^e-dihidroespirorbenzof ,2-b:5.4- b,1difuran-3.3'-indon-1'(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando heptilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2,l-l)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-¡l)metil]benzoico, se obtuvo N-heptil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (75%) como un sólido incoloro.
P. de f. 196-198°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.46-7.27 (m, 3H), 7.23-7.06 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.55-4.39 (m, 2H), 3.23 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03-2.84 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.38-1.14 (m, 8H), 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 168.7, 161.6, 161.2, 142.8, 136.9, 134.1 , 132.6, 130.4, 129.1 , 128.1 , 127.8, 126.8, 124.1 , 123.6, 120.9, 120.3, 1 19.6, 109.6, 92.9, 80.4, 72.6, 57.4, 41.3, 31.7, 29.4, 28.9, 28.8, 26.9, 22.5, 14.4.
MS (ES+) m/z 51 1.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.16 Síntesis de N-(2-clorobencil)-2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzor ,2-b:5,4- b'ldifuran-3.3'-indoll-1'(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-clorobencilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-clorobencil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3,-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]benzamida (88%) como un sólido incoloro.
P. de f. 148-150°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.51-7.24 (m, 6H), 7.23-7.1 1 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.15-4.95 (m, 2H), 4.86 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.57-4.41 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 169.0, 161.6, 161.2, 142.8, 136.6, 135.9, 134.6, 132.6, 132.5, 130.8, 129.7, 129.4, 129.2, 129.1 , 128.4, 127.7, 127.0, 124.2, 123.6, 120.9, 120.4, 119.6, 109.7, 92.9, 80.4, 72.6, 57.4, 41.4, 41.1 , 28.8.
MS (ES+) m/z 537.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.17 Síntesis de 1'-r2-(piperidin-1-ilcarbonil)bencin-5,6- ???? G??5??G?G56???G1.2^:5,4-^?????G3?-3,3'-?? ??-2'(1 ?)-??3 Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando piperidina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo 1'-[2-(piperidin-1-ilcarbon¡l)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S -indoll^ rHJ-ona (88%) como un sólido incoloro.
P. de f. 168-170°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.42-7.10 (m, 6H), 6.99 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.65-6.44 (br, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.90-4.64 (m, 4H), 4.54-4.39 (m, 2H), 3.77-3.42 (br, 2H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.94 (t, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 1.66-1.33 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.7, 167.9, 161.6, 161.2, 142.7, 136.4, 132.6, 129.6, 129.1 , 128.1 , 126.6, 124.1 , 123.5, 120.9, 120.3, 109.8, 92.9, 80.5, 72.6, 65.4, 57.4, 47.9, 42.3, 41.4, 28.8, 26.4, 25.7, 24.4, 15.6.
MS (ES+) m/z 481.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.18 Síntesis de N-butil-2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1difuran- 3,3,-indon-1 '(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando butilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-butil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (77%) como un sólido incoloro P. de f. 176-178°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48-7.41 (m, 1 H), 7.37-7.14 (m, 6H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.55-6.37 (m, 3H), 5.25-5.07 (m, 2H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J = 6.6 Hz, 1 H).
MS (ES+) m/z 491.1 (M + 23).
EJEMPLO 12.19 Síntesis de N-(3-metilfenil)-2-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- b,1difuran-3,3'-indol1-1'(2'H)-il)metinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando m-toluidina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,l-l)-il)metil]benzoicol se obtuvo N-(3-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (81 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 229-231 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.85 (s, 1 H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1 H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.40 (s, 2H), 5.22-5.05 (m, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 525.1 1 (M + 23).
EJEMPLO 12.20 Síntesis de N-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-r(2'-oxo-5,6- dihidroespirorbenzoM .2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-1 '(2'H)- ¡Dmetillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-fluoro-5-metilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1l2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-fluoro-5-metilfen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1l2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzamida (77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 214-216°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.25-8.06 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1 H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07-6.86 (m, 4H), 6.46 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.27 (s, 2H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 543.1 (M + 23).
EJEMPLO 12.21 Síntesis de ?-?S,ß-????????????-S-G?S'-???- ,ß- ????G??ß??G?^????G? .2- b:5,4-b1difuran-3,3,-indol1-1'(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dimetilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 2^-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2,3-dimetilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzamida (87%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 230°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98 (s, 1 H), 7.69-7.53 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.33-7.1 1 (m, 6H), 7.1 1 -6.99 (m, 3H), 6.45 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.34-5.17 (m, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 539.1 (M + 23).
EJEMPLO 12.22 Síntesis de N-r2-(4-metoxifenil)etm-2-f(2'-oxo-5,6- dihidroespirorbenzoM ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-»ndon-1 '(2'?)· ¡Dmetillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(4-metoxifenil)etilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1 I2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan- 3,3,-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-[(2'- oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)- il)metil]benzamida (85%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.13 (m, 8H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.52-6.39 (m, 3H), 5.10-4.90 (m, 3H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.81-3.62 (m, 5H), 2.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 569.2 (M + 23).
EJEMPLO 12.23 Síntesis de N-(3-clorobencil)-2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5.4- b1difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-il)metinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 3-clorobencilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(3-clorobencil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2'H)-il)met¡l]benzamida (84%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.15 (m, 9H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.40 (s, H), 5.21-5.06 (m, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 559.1 (M + 23).
EJEMPLO 12.24 Síntesis de N-f2-(4-clorofenil)et¡n-2-í(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:514-b'ldifuran-3,3'-indol1-1 '(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(4-clorofenil)etilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro(benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoicol se obtuvo N-[2-(4-clorofenil)etil]-2-[(2'-oxo-S.e-dihidroespiroIbenzoIl ^-biS^-b'ldifuran-a.a'-indoll- íZ'H)-il)metil]benzamida (78%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (br, 1 H), 7.44-7.23 (m, 7H), 7.23-6.1 1 (m, 2H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.94-4.65 (m, 4H), 4.47 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 2.95 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 573.1 (M + 23).
EJEMPLO 12.25 Síntesis de N-(2-metoxifenil)-4-r(2'-oxo-516-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran -3,3,-indoll-1,(2'H)-il)metil1benzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12 haciendo variaciones no críticas y usando 2-metoxianilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5l6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3l3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-metoxifenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (68%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56-8.43 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.1 1 -6.96 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.01 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.07-2.92 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 164.7, 161.9, 161.4, 148.1 , 141.8, 139.7, 134.9, 132.7, 128.8, 127.8, 127.7, 127.6, 124.1 , 124.0, 123.7, 121.2, 120.1 , 120.0, 1 19.8, 1 18.9, 109.9, 109.1 , 93.4, 93.3, 80.7, 72.4, 57.8, 55.8, 43.9, 29.1.
MS (ES+) m/z 519.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.26 Síntesis de 4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzof1 ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- ·|???)1-1 2?)-·??G????·|?1-?-G2-(?p?1??G???T???)?T???^ß??3G??) 3 Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(trifluorometil)anilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1'(2,l-l)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-N-[2-(trifluorometil)fenil]benzamida (53%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.14 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 7.6, 7.6, 0.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.02 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 164.9, 161.9, 161.3, 142.6, 141.7, 140.4, 133.8, 133.1 , 132.7, 128.8, 128.0, 127.7, 126.2, 124.6, 124.1 (2C), 123.7, 120.0, 1 18.8, 109.0, 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 3.8, 29.0.
MS (ES+) m/z 557.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.27 Síntesis de 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzof1 ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indoll-r(2'H)-inmetill-N-fenilbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando anilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzo¡co para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '^'HH metilJbenzoico, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-N-fenilbenzamida (90%) como un sólido incoloro. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.34 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.23 (m, 4H), 7.23-6.97 (m, 4H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.92 (ABq, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 165.2, 161.8, 161.3, 141.6, 139.4, 137.9, 134.6, 132.4, 128.8, 128.7, 127.8, 127.4, 124.4, 123.9, 123.7, 120.2, 1.19.9, 1.19.7, 118.7, 109.1 , 93.2, 80.4, 72.3, 57.7, 43.7, 28.8.
MS (ES+) m/z 489.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.28 Síntesis de N-metil-4-rí2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4« b'1difuran-3.3,-indoll-1'(2'H)-inmetillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de metilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ-l^'HJ-i metillbenzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-metil-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzam¡da (86%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.57-6.45 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.39 (s, 1H), 4.95 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 4.53-4.34 (m, 2H), 2.95 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.90-2.73 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 167.5, 161.9, 161.4, 141.8, 139.0, 134.2, 132.5, 128.8, 127.6, 127.4, 124.0, 123.7, 120.0, 1 19.8, 118.7, 109.2, 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.8, 28.9, 26.8.
MS (ES+) m/z 427.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.29 Síntesis de ?-(2-????G?????)-4-G(2'-???-5,6^?G?? G??3??G?^T???G1 ,2-b:5.4- b'ldifuran-3.3'-indoll-1,(2,H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-fluoroanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo- 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,l-l)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-fluorofenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4- b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'l-l)-il)metil]benzamida (75%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.42 (ddd, J = 8.1 , 8.1 , 1.2 Hz, 1 H), 8.16-7.99 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25-7.01 (m, 6H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.03 (ABq, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 164.8, 161.8, 161.3, 152.7 (d, J = 243.1 Hz), 141.7, 140.1 , 134.0, 132.6, 128.7, 127.7 (2C), 126.3 (d, J = 9.8 Hz, 2C), 124.7, 124.6 (d, J = 3.9 Hz), 124.0, 123.6, 121.8, 1 19.9 (2C), 1 18.7, 1 14.8 (d, J = 19.2 Hz, 2C), 109.0, 93.2, 80.6, 72.3, 57.7, 43.7, 29.0.
MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.30 Síntesis de 4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5.4-b'1difuran-3,3'- indol1-r(2'H)-il)metill-N-(2-tiofen-2-iletil)benzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-tiofenetilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3 ndol]-1'(2^-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b')]difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-¡l)metil]-N-(2-tiofen-2-iletil)benzamida (74%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.51-6.46 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.97 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 166.8, 161.8, 161.3, 141 .7, 141.1 , 139.2, 134.1 , 132.5, 128.7, 127.5, 127.4, 127.0, 125.4, 123.9 (2C), 123.6, 119.9 (2C), 118.7, 109.0, 93.2, 80.5, 72.3, 57.6, 43.7, 41.2, 29.8, 28.9.
MS (ES+) m/z 523.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.31 Síntesis de 4-f(2'-oxo-516-dihidroespirofbenzon .2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indoll-1'(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando amoníaco en diclorometano seco para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1,(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihídroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3Mndol]-r(2'H)-il)metil]benzamida (81 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.41 (br s, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.94 (ABq, 2H), 4.78 (ABq, 2H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 8.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 168.7, 161.5, 160.9, 141.4, 139.3, 132.7, 132.1 , 128.4, 127.8, 127.0, 123.6, 123.3, 119.6, 118.4, 108.8, 92.8, 80.2, 72.0, 57.3, 43.4, 28.6.
MS (ES+) m/z 413.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.32 Síntesis de N-(2.3-dihidro-1H-inden-5-il)-4-f(2'-oxo-5,6- dihidroespirorbenzoM ,2-b:5,4-b'ldifuran-3.3'-indoll-1 '(2?)- ¡Dmetillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 5-aminoindano para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'l-l)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'l-l)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 2^-il)metil]benzamida (65%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.99 (ABq, 2H), 4.83 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.03-2.80 (m, 6H), 2.15-1.97 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 529.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.33 Síntesis de 1'-f4-(morfolin-4-ilcarbonil)bencin-5,6- dihidroespirorbenzon^-bÍ -bldifuran-S.S'-indon^'d'HI-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando morfolina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo 1 '-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (58%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.35 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.44 (s, H), 4.98 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.55 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87-3.40 (m, 8H), 3.08-2.93 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 483.1 ( + 1).
EJEMPLO 12.34 Síntesis de N-(2-etilfenil)-4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzon ,2-b:5.4- bldifuran-3,3'-indoll-r(2,H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-etilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-etilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]benzamida (49%) como un sólido incoloro.
P. de f. 203-204°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-7.83 (m, 3H), 7.69 (s, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.31 -7.13 (m, 5H), 7.10-7.02 (m, 1 H), 6.82-6.74 (m, 1 H), 6.49 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.03 (ABq, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3. 1-2.92 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 165.2, 161.9, 161.3, 141.8, 139.8, 135.1 , 134.9, 134.6, 132.7, 128.8, 128.6, 127.8, 127.7, 126.8, 125.8, 124.1 , 123.7, 120.0, 119.9, 118.8, 109.1 , 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.8, 29.0, 24.4, 14.0.
MS (ES+) m/z 517.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.35 Síntesis de N-(2,6-dimetilfenil)-4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori .2- b:5.4-b'ldifuran-3,3,-indon-1,(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2,6-dimetilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,l-l)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (28%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.95-7.89 (m, 2H), 7.51 -7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.24-7.02 (m, 6H), 6.82-6.75 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.04 (ABq, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.12-2.91 (m, 2H), 2.27 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 165.3, 161.9, 161 .4, 141.8, 139.8, 135.5, 134.1 , 133.6, 132.7, 128.8, 128.3, 127.9, 127.8, 127.6, 124.0, 123.7, 120.0, 1 18.8, 109.1 , 93.3, 80.7, 72.4, 57.8, 43.8, 29.0, 18.5.
MS (ES+) m/z 517.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.36 Síntesis de N-(3-fluorofenil)-4-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzori ,2-b:5,4- b,1difuran-3.3'-indol1-1'(2'H)-il)metil1benzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12 haciendo variaciones no críticas y usando 3-fluoroanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzoicol se obtuvo N-(3-fluorofenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (50%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.03 (s, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1 H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.34-7.15 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 1 H), 6.89-6.80 (m, 1 H), 6.78-6.72 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.01 (ABq, 2H), 4.82 (ABq, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3, 163.6 (d, JC-F = 248.0 Hz), 161.4, 141.7, 139.7, 139.5 (d, JC-F = 10.8 Hz), 134.3, 132.4, 130.0 (d, JC-F = 9 4 Hz), 128.8, 127.9, 127.6, 124.1 , 123.8, 120.0, 1 19.7, 1 18.7, 115.4 (d, JC-F = 2.9 Hz), 1 1 1.2 (d, JC-F = 21 .3 Hz), 109.2, 107.6 (d, JC-F = 26.4 Hz), 93.3, 80.5, 72.4, 57.8, 43.8, 28.9.
MS (ES+) m/z 507.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.37 Síntesis de N-(2,4-dimetilfenil)-4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:5.4-b'1difuran-3,3'-indon-1 '(2'H)-¡nmetinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2,4-dimetilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2,4-d¡metilfen¡l)-4-[(2,-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (59%) como un sólido incoloro.
P. de f. 249-251 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.91 -7.83 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.03 (ABq, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.11-2.92 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 165.2, 161.9, 161.3, 141.7, 139.6, 135.3, 134.6, 132.9, 132.6, 131.2, 129.8, 128.7, 127.7, 127.4, 124.0, 123.6 (2C), 120.0 (2C), 118.8, 109.1 , 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.8, 29.0, 20.9, 17.8.
MS (ES+) m/z 517.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.38 Síntesis de 4-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzof1 ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indon-r(2'H)-iHmetin-N-(tiofen-2-ilmet¡nbenzam¡da Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-tiofenmetilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo- S.e-dihidroespirotbenzotl .Z-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll-I 'HH metillbenzoico, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-1 '(2'l-l)-¡l)rnetil]-N-(tiofen-2-¡lmetil)benzamida (48%) como un sólido incoloro.
P. de f. 167-168°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.81 -7.73 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.75-6.70 (m, 1 H), 6.48-6.40 (m, 3H), 4.99 (ABq, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 166.5, 161.9, 161.3, 141.7, 140.6, 139.4, 133.7, 132.6, 128.7, 127.7, 127.5, 126.9, 126.2, 125.3, 124.0, 123.6, 120.0 (2C), 1 18.8, 109.1 , 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.8, 38.8, 29.0.
MS (ES+) m/z 509.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.39 Síntesis de N-etil-4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5.4-b'1difuran- 3,3'-indoH-1'(2'HHI)metinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando etilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano) para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo- 5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]d¡furan-3,3,-indol]-r(2'H)-¡l)met¡l]benzo¡co para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-r(2'H)-¡l)metil]benzo¡co, se obtuvo N-et¡l-4-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 )2-b:5,4-b,]d¡furan-3,3,-¡ndol]-1 2?)-¡l)met¡l]benzamida (57%) como un sólido incoloro.
P. de f. 190-191 °C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.79-7.71 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 1 H), 6.77-6.70 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.43 (s, 1H), 6.14-6.04 (m, 1 H), 4.99 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 166.8, 161.9, 161.3, 141.8, 139.1 , 134.4, 132.6, 128.7, 127.5 (2C), 124.0, 123.6, 120.0, 118.8, 109.1 , 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.8, 34.9, 29.0, 14.8.
MS (ES+) m/z 441.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.40 Síntesis de N-(2-metoxietil)-4-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzof1 ,2-b:5,4- b,1difuran-3,3'-¡ndoll-1l(2,H)-il)metinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-metoxietilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 '(2'H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-metoxietil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida (49%) como un sólido incoloro.
P. de f. 182-183°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.81-7.73 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.77-6.70 (m, 1 H), 6.56-6.41 (m, 3H), 5.00 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 166.9, 161.9, 161.3, 141.8, 139.3, 134.1 , 132.6, 128.7, 127.6, 127.5, 124.0, 123.6, 120.0 (2C), 1 18.8, 109.1 , 93.3, 80.6, 72.4, 71 .1 , 58.8, 57.7, 43.8, 39.7, 29.0.
MS (ES+) m/z 471.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.41 Síntesis de N-(2-etoxietil)-4-f(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indoll-1'(2'H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-etoxietilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo{1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b difuran-3,3,-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-etoxietil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida (48%) como un sólido incoloro.
P. de f. 84-85°C.
H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.80-7.73 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.00 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.68-3.48 (m, 6H), 3.11-2.91 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.0, Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 166.9, 161.8, 161.3, 141.8, 139.2, 134.2, 132.6, 128.7, 127.6, 127.5, 124.0, 123.6, 120.0 (2C), 118.8, 109.1 , 93.2, 80.6, 72.4, 68.9, 66.5, 57.7, 43.8, 39.8, 29.0, 15.1.
MS (ES+) m/z 485.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.42 Síntesis de N-ciclobutil-4-r(2-oxo-516-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3-indoll-1(2H)-il)metillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de ciclobutilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll-l^'HH metillbenzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)met¡l]benzoico, se obtuvo N-ciclobutil-4-[(2-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3-indol]-1(2H)-il)metil]benzamida (25%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.61-8.55 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.08-4.90 (m, 2H), 4.80 (ABq, 2H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.46-4.31 (m, 1 H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1 , 164.9, 161.1 , 160.7, 142.0, 139.2, 133.7, 132.0, 128.6, 127.7, 126.9, 123.7, 123.1 , 120.3, 119.9, 118.8, 109.3, 92.4, 79.8, 72.0, 56.9, 44.4, 42.8, 30.0, 28.3, 14.6.
MS (ES+) m/z 467.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.43 Síntesis de 4-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzor 1 ,2-b:5.4-b'1difuran-3.3'- indoH-1 '(2'H)-inmetill-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-aminotiazol para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 2,H)-il)metil]benzo¡co, se obtuvo 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-N-1 ,3-tiazol-2-ilbenzamida (46%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 12.63 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.12-4.96 (m, 2H), 4.82 (ABq, 2H), 4.58-4.43 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.44 Síntesis de N-(3-fluoro-2-metilfenil)-4-r(2'-oxo-516- dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b1difuran-3,3'-indolM'(2'H)- ¡Dmetillbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 3-fluoro-2-metilanilina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-r(2'l-l)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(3-fluoro-2-metilfenil)-4-[(2 -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2?)-il)metil]benzamida (35%) como un sólido incoloro.
P. de f. 143-144°C. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.91-7.84 (m, 2H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1 H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.49 (s, 1 H), 6.44 (s, 1H), 5.04 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.51 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 521.0 (M + 1).
EJEMPLO 12.45 Síntesis de N-(2-etilbutil)-4-r(2'-oxo-5,6-dihidroospirorbenzoí1 ,2-b:5,4- b1difuran-3,3 ndon-1'(2^-inmet benzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12, haciendo variaciones no críticas y usando 2-etil-n-butilamina para reemplazar ciclohexanmetilamina, y ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']difuran-3,3,-indol]-1'(2,H)-il)metil]benzoico para reemplazar ácido 3-[(2'-oxo- 5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 X2'IH)-il)metil]benzoico, se obtuvo N-(2-etilbutil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran- 3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida (60%) como un sólido incoloro.
P. de f. 211-213°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.78-7.70 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1 H), 6.77-6.71 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.08-5.99 (m, 1 H), 4.99 (ABq, 2H), 4.85 (ABq, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 5H), 0.97-0.87 (m, 6H).
MS (ES+) m/z 497.0 (M + 1).
EJEMPLO 12.46 Síntesis de 2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indoll-1'(2'H)-il)acetamida A una solución agitada de ácido (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ-l '(2'H)-il)acético (0.25 g, 0.74 mmoles), trietilamina (0.5 mL), amoníaco en dioxano (0.5 M, 4.5 mL, 2.3 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (0.33 g, 0.9 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se concentró entonces al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con carbonato de sodio 2 M (2 x 25 mL) y ácido clorhídrico 1 M (2 x 25 mL). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. La recristalización de éter dietílico (25 mL) en un baño de agua arriba de un banco ultrasónico Branson, dio 2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2?)-il)acetamida (0.06 g, 23%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.66 (s, 1 H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.36 (s, 1 H), 4.72 (ABq, 2H), 4.53-4.38 (m, 1 H), 4.29 (ABq, 2H), 2.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 337.1 (M + 1), 359.1 (M + 23).
EJEMPLO 12.47 Síntesis de N-(4-etilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori .2-b:5,4- b'ldifuran-3,3'-indoll-r(2'H)-il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.46, haciendo variaciones no críticas y usando 4-etilanilina para reemplazar amoníaco en dioxano, se obtuvo N-(4-etilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida (69%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.73 (ABq, 2H), 4.56 (ABq, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 2.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.7, 165.3, 161.6, 161.0, 143.2, 139.4, 136.8, 132.6, 129.1 , 128.5, 123.9, 123.4, 121.2, 120.3, 119.7, 109.5, 92.9, 80.2, 72.6, 57.3, 43.5, 28.8, 28.0, 16.2.
MS (ES+) m/z 441.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.48 Síntesis de N,N-dietil-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3'-indon-1'(2,H)-il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.46, haciendo variaciones no críticas y usando dietilamina para reemplazar amoníaco en dioxano, se obtuvo N,N-dietil-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolJ-l '(2'H)-il)acetamida (54%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.28-7.21 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.76-4.66 (m, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 165.0, 161.5, 160.9, 143.4, 132.7, 129.0, 123.8, 123.2, 121.3, 120.2, 1 19.9, 109.6, 92.8, 80.2, 72.5, 57.3, 41.7, 41.0, 28.8, 14.6, 13.5.
MS (ES+) m/z 393.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.49 Síntesis de N-(3,3-dimetilbutil)-2-í2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori .2- b:5,4-b'ldifuran-3,3,-indoll-1 ,(2'H)-il)acetamida A una solución agitada de ácido (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetico (0.25 g, 0.74 mmoles), cloroformiato de isobutilo (0.1 1 mL, 0.81 mmoles) y N-metilmorfolina (0.09 mL, 0.81 mmoles) en diclorometano (10 mL), se añadió 3,3-dimetilbutilamina (0.1 1 g, 1.1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con carbonato de sodio 2 M (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 30% a 50%), para dar N-(3,3-dimetilbutil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida (0.13 g, 41 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 161-163°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.14 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.03-6.95 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.71 (ABq, 2H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.38-4.20 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.85 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.6, 166.3, 161.5, 160.9, 143.1, 132.7, 129.0, 123.8, 123.3, 121.3, 120.2, 119.8, 109.4, 92.8, 80.2, 72.5, 57.3, 43.2, 43.0, 35.9, 30.0, 29.7, 28.8.
MS (ES+) m/z 421.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.50 Síntesis de N-f3-(1-metiletoxi)propil1-2-(2'-oxo-5,6- dihidroespirorbenzon,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando 3-isopropoxipropilamina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo N-[3-(1-metiletoxi)propil]-2-(2'-oxo-S.e-dihidroespirofbenzotl^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolj-l^'HH acetamida (22%) como un sólido incoloro.
P. def.149-151°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 21.2, 9.3 Hz, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.31 (ABq, 1H), 3.52-3.39 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 1.65-1.52 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 1JC RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.6, 166.5, 161.5, 160.9, 143.1 , 132.1 , 132.7, 129.0, 123.8, 123.3, 121.3, 120.2, 119.8, 109.4, 92.8, 80.2, 72.5, 71.0, 65.2, 57.3, 43.0, 36.6, 30.2, 28.8, 22.5.
MS (ES+) m/z 437.2 (M EJEMPLO 12.51 Síntesis de 2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzoH .2-b:5.4-b'1dtfuran-3.3'- indoM-1 '(2^)-il)-N-propilacetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49 haciendo variaciones no críticas y usando propilamina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo 2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2,H)-il)-N-propilacetamida (44%) como un sólido incoloro.
P. de f. 207-209°C. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 8.19 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.72 (ABq, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.32 (ABq, 2H), 3.03 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.49-1.30 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.39 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.6, 166.4, 161.5, 160.9, 143.2, 132.7, 129.0, 123.8, 123.3, 121.3, 120.2, 19.8, 109.4, 92.8, 80.2, 72.5, 57.3, 43.0, 41.0, 28.8, 22.8, 1 1.8.
MS (ES+) m/z 379.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.52 Síntesis de N-metil-2-(2'-oxo-516-dihidroespirofbenzo[1 ,2-b:5,4-b'1difuran- 3.3'-indon-1'(2'H)-¡n-N-fenilacetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando N-metilanilina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo N-metil-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1,(2'H)-il)-N-fenilacetamida (27%) como un sólido incoloro.
P. de f. 234-238°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.62-7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.02-6.93 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.73-4.61 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.19 (ABq, 2H), 3.18 (br s, 3H), 2.92 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 165.9, 161.5, 160.9, 143.1 , 132.6, 130.5, 128.9, 127.9, 123.8, 123.3, 121.3, 120.2, 1 19.8, 109.7, 92.8, 80.0, 72.5, 57.2, 42.4, 37.7, 28.8.
MS (ES+) m/z 427.1 (M + 1).
EJEMPL0 12.53 Síntesis de N-(215-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b.S^-b'ldifuran-S.S'-indon-l't H^-iDacetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando 2,5-dimetilanilina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo N-(2,5-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida (63%) como un sólido incoloro.
P. de f. 250-252°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.63 (s, 1 H), 7.33-7.25 (m, 1 H), 7.21-6.97 (m, 6H), 6.91-6.85 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.74 (dd, J = 23.9, 9.4 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 29.3, 17.3 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.7, 165.7, 161.6, 160.9, 143.1 , 136.0, 135.5, 132.8, 130.7, 129.1 , 126.6, 125.9, 123.9, 123.4, 121.3, 120.2, 119.7, 109.4, 92.8, 80.2, 72.5, 57.3, 43.3, 28.8, 21.0, 17.9.
MS (ES+) m/z 441.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.54 Síntesis de N-(2,4-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2- b:5,4-b1difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando 2,4-dimetilanilina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo N-(2,4-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ-l '(2*H)-il)acetamida (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 277-279°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.62 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08-6.89 (m, 4H), 6.53 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.7, 165.7, 161.6, 160.9, 143.1 , 135.1 , 133.6, 132.8, 132.3, 131.4, 129.0, 128.6, 127.0, 125.5, 123.9, 121.3, 120.2, 1 19.7, 109.4, 92.8, 80.2, 72.5, 57.4, 55.4, 43.3, 28.8, 20.9, 18.3.
MS (ES+) m/z 441.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.55 Síntesis de N-(2,3-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzor .2- b:5,4-b,1difuran-3,3'-indon-1'f2'H -il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dimetilanilina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo N-(2,3-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida (55%) como un sólido incoloro.
P. de f. 251-253°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (s, 1 H), 7.29 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.15-6.96 (m, 6H), 6.52 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)¡ 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.7, 165.8, 161.8, 160.9, 143.1 , 137.6, 136.0, 132.8, 131.8, 129.0, 127.7, 125.7, 124.0, 123.4, 121.3, 120.2, 19.7, 109.4, 92.8, 80.2, 72.5, 57.3, 43.3, 28.8, 20.6, 14.5.
MS (ES+) m/z 441.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.56 Síntesis de N-(2,6-dimet¡lfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzoH ,2- b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-1 '(2'H)-inacetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando 2,6-dimetilanilina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida (67%) como un sólido incoloro.
P. de f. 261-262°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.66 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7 7.7 Hz, 1H), 7.16-6.98 (m, 6H), 6.51 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.75 (ABq, 2H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, D SO-d6) d 177.7, 165.4, 161.5, 160.9, 143.0, 135.7, 135.0, 132.9, 128.9, 128.2, 127.1 , 123.9, 123.4, 121.3, 120.2, 119.7, 109.3, 92.8, 80.2, 72.5, 57.4, 43.0, 28.8, 18.6, 15.6.
MS (ES+) m/z 441.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.57 Síntesis de N-metil-5-r(2'-oxoespirorfuror2,3-firi ,3Tbenzodioxol-7,3'- indon-1'f2'H)-il)metin-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de metilamina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, y ácido 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-fl[1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-r(2'H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxílico para reemplazar ácido (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)acético, se obtuvo N-metil-5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-1,(2,H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida (96%) como un sólido incoloro.
P. de f. 202-203°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.31-7.27 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.94 (br s, 1 H), 5.85-5.84 (m, 2H), 5.03-4.85 (m, 3H), 4.67-4.64 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 487.3 (M + 1).
EJEMPLO 12.58 Síntesis de 5-r(2'-oxoespirorfuror2,3-fin ,31benzodioxol-7.3'-indol1-1 '(2'H)- il)metin-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando solución de amoníaco 7 N en metanol para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, y ácido 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-r(2'H)-il)metil]-2-(trifluorometíl)furan-3-carboxílico para reemplazar ácido (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acético, se obtuvo 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida (86%) como un sólido incoloro.
P. de f. 172-174°C (acetato de etilo/hexano). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.09-6.02 (m, 3H), 5.83 (ABq, 2H), 5.85-5.84 (m, 2H), 5.03-4.85 (m, 3H), 4.67-4.64 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 473.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.59 Síntesis de N.N-dimetil-5-f(2'-oxoespiroffurof2,3-firi .31benzodioxol-7,3'- indon-1'(2'H)-¡nmetil1-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.49, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de dimetilamina para reemplazar 3,3-dimetilbutilamina, y ácido 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxílico para reemplazar ácido ^'-oxo-S.e-dihidroespirotbenzotl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indol]-1'(2'H)-il)acético, se obtuvo N,N-dimetil-5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida (32%) como un sólido incoloro.
P. de f. 96-98eC (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19-7.17 (m 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.96-6.94 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.09 (s 1 H), 5.86-5.85 (m, 2H), 5.05-4.87 (m, 3H), 4.68-4.65 (m, 1H).
MS (ES+) m/z 501.3 (M + 1).
EJEMPLO 12.60 Síntesis de 4-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-qiri .41benzodioxin-8.3'- indol1-r(2'H)-¡nmetinbenzamida A una solución de ácido 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gltl ^lbenzodioxin-e.a'-indoll-l^'HH metillbenzoico (0.43 g, 1.00 mmol) en diclorometano, se añadió cloruro de oxalilo (0.2 mL, 2.4 mmoles) seguido de ?,?-dimetilformamida (1 gota). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL), y se añadió a una solución de amoníaco 0.5 M en 1 ,4-dioxano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo, para dar 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida (0.15 g, 35%).
P. de f. 236-238°C (acetato de etilo).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.93-7.80 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.94 (ABq, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 4.16-4.07(m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 167.9, 155.2, 144.6, 142.5, 140.0, 138.3, 134.0, 132.1 , 129.2, 128.3, 127.4, 124.1 , 123.6, 121.6, 11.4, 109.8, 99.3, 79.9, 64.6, 64.0, 57.2, 43.2.
MS (ES+) m/z 429.0 (M + 1).
EJEMPLO 12.61 Síntesis de 3-r(2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'- indon-r(2'H)-il)metillbenzamida A una solución de ácido 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3 ndol]-1 2^-il)met¡l]benzoico (1.04 g, 2.42 mmoles) en cloroformo anhidro (50 mL), se añadió cloruro de oxalilo (0.50 mL, 5.7 mmoles) y ?,?-dimetilformamida anhidra (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (36 mL), se enfrió a 0°C y se añadió amoníaco metanólico 7 M (5.20 mL, 36.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora y a temperatura ambiente por 2 horas, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetona/diclorometano (1/9), seguido de recristalización de diclorometano/éter dietílico, para dar 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g][1 l4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzamida (1.03 g, 99%) como un sólido incoloro.
P. de f. 130-135°C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.81 (s, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.76-6.74 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 6.10 (br s, 1 H), 5.71 (br s, 1 H), 5.14-5.09 (m, 1 H), 4.95-4.81 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1 H), 4.19-4.08 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) ó 177.7, 168.7, 155.3, 144.7, 141.8, 138.4, 136.5, 134.0, 132.1 , 130.8, 129.4, 128.9, 126.8, 126.5, 124.0, 123.7, 120.9, 1 1 .4, 109.2, 99.5, 80.0, 64.5, 63.9, 58.1 , 43.8.
MS (ES+) m/z 428.8 (M + 1).
EJEMPLO 12.62 Síntesis de N,N-dimetil-3-r(2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2,3- gin ^Ibenzodioxin-B. -indon-l '(2'H)-H)metinbenzamida A una solución de ácido 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1,(2'H)-il)metil]benzoico (0.50 g, 1.16 mmoles) en cloroformo anhidro (25 mL), se añadieron cloruro de oxalilo (0.25 mL, 2.9 mmoles) y ?,?-dimetilformamida anhidra (1 gota). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (10 mL), y la solución resultante se añadió gota a gota a una solución enfriada (0°C) de clorhidrato de dimetilamina (1.56 g, 18.9 mmoles) y trietilamina (5.27 mL, 37.8 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 45 minutos y a temperatura ambiente por 3 horas, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de hexano, para dar N,N-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida (0.04 g, 8%) como un sólido pardo claro.
P. de f. 90-96°C (hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.34 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.77-6.75 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 4.93-4.82 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1 H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 171.1 , 155.3, 144.7, 141.9, 138.3, 137.0, 136.0, 132.1 , 129.1 , 128.9, 128.3, 126.6, 126.0, 124.0, 123.6, 120.9, 1 1 1.5, 109.2, 99.5, 80.2, 64.5, 63.9, 58.0, 43.9, 39.6, 35.3.
MS (ES+) m/z 456.8 (M + 1).
EJEMPLO 12.63 Síntesis de N-metil-2-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3- g^G1,4^benzodioxin-8,3'-indol?-1 2?)-il)metil?piridin-3-carbo amida Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con ácido 2-[(2'- oxo-2, a-dihidroespirotfuro^.a-glfl.^benzodioxin-e.a'-indoll-l^'H)- il)metil]piridin-3-carboxílico (0.43 g, 1.0 mmol), clorhidrato de metilamina (0.14 g, 2.0 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.26 g, 1.4 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0.20 g, 1.5 mmoles), N-metilmorfolina (0.4 mL, 3.6 mmoles) y N,N-dimetilformamida (7 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 20 horas y se vertió en agua (200 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en diclorometano, para dar N-metil-2-[(2'-oxo-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 2?)-il)metil]piridin-3- carboxamida (0.41 g, 92%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1 H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.5, 1 H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.16 (ABq, 2H), 4.70 (ABq, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 2.77 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 167.6, 154.9, 152.7, 150.1 , 144.5, 143.3, 138.1 , 136.2, 132.5, 131.6, 129.0, 123.7, 123.1 , 122.9, 122.2, 112.4, 109.6, 99.0, 79.7, 64.6, 64.1 , 57.7, 43.3, 26.5.
MS (ES+) m/z 443.9 (M + 1).
EJEMPLO 12.64 Síntesis de diclorhidrato de N-(2-aminoetih-2-r(2'-oxo-2,3- dihidroespirorfurof2,3-qin,4lbenzodioxin-8,3'-indon-1'(2'H)- il)metil1piridin-3-carboxamida Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con ácido 2-[(2'-oxo-2, 3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]pir¡din-3-carboxílico (0.43 g, 1.0 mmol), 2-aminoetilcarbamato de ter-butilo ' (0.32 g, 2.0 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.26 g, 1.35 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0.20 g, 1.5 mmoles), N-metilmorfolina (0.4 mL, 3.6 mmoles) y N,N-dimetilformamida (7 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 20 horas y se vertió en agua (200 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó y se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL). Una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano se añadió, y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas, se diluyó con éter dietílico (50 mL) y se filtró, para dar diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-2-[(2'-oxo-2l3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3,-indol]-1 '(2'l-l)-il)metil]pindin-3-carboxamida (0.31 g, 57%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.01 (s, 2H), 9.02 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 (s, 2H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1 H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.26 (ABq, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 167.6, 154.9, 152.9, 150.0, 144.5, 143.3, 138.1 , 137.1 , 132.5, 130.9, 129.0, 123.8, 123.1 , 122.9, 122.2, 1 12.3, 109.7, 99.0, 79.7, 64.6, 64.1 , 57.7, 43.2, 38.8, 37.6.
MS (ES+) m/z 472.9 (M + 1).
EJEMPLO 12.65 Síntesis de N-(2-fluorofenil)-4-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2.3- qlf1 ,41benzodioxin-8,3'-indoll-1 '(2'H)-il)metil1benzamida A una solución agitada de ácido 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico (0.400 g, 0.93 mmoles) en cloroformo anhidro (20 mL), se añadió cloruro de tionilo (0.27 mL, 3.7 mmoles). La solución se calentó a reflujo por 2 horas y se concentró al vacío, para dar cloruro de 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzo¡lo (0.45 g) como un sólido amarillo pálido. A una solución de 2-fluoroanilina (0.1 mL, 1.0 mmol) y trietilamina (0.43 mL, 3.1 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se añadió cloruro de 4-((2'-oxo-3,7-dihidro-2H-espiroIbenzofurotS.e-bltl ^ldioxin-e.S'-indolinj-l'-i meti benzoilo (0.46 g, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 42 horas y se lavó con ácido clorhídrico a 10% en p/v (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1/1), para dar N-(2-fluorofenil)-4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2,l-l)-il)metil]benzamida (0.262 g, 49%) como un sólido incoloro.
P. de f. 245-251 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48-8.43 (m, 1H), 811-8.04 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24-7.02 (m, 6H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.21-4.10 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 164.9, 155.3, 152.7 (d, J = 241.4 Hz), 144.7, 141.7, 140.0, 138.3, 134.1 , 132.2, 128.8, 127.8 (d, J = 4.1 Hz), 126.4 (d, J = 9.8 Hz), 124.7-124.6 (m), 124.1 , 123.7, 121.8, 120.8, 114.8 (d, J = 19.1 Hz), 1 1 1.4, 109.1 , 99.5, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.0, 43.8.
MS (ES+) m/z 523.0 (M + 1).
EJEMPLO 13 Síntesis de ácido 5-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1difuran- 3.3'-indol1-1'(2'H)-il)metillfuran-2-carboxilico Una solución de 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1,(2,H)-il)metil]furan-2-carboxilato de metilo (5.5 g, 13.0 mmoles) e hidróxido de sodio (1.04 g, 26.0 mmoles) en agua (100 mi) y metanol (40 mL), se agitó a 65°C por 16 horas. El solvente metanol se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con ácido clorhídrico a 10% a pH 1-2. El precipitado sólido se filtró y se recristalizó de etanol (100 mL), para dar ácido 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolJ- '(2'H)-il)metil]furan-2-carboxílico (5.10 g, 92%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.36-6.92 (m, 5H), 6.51 (s, 1 H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.02 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 4.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 161.6, 160.9, 159.6, 153.7, 145.0, 142.1 , 132.7, 129.1 , 124.0, 123.7, 121.0, 120.4, 19.6, 119.1 , 111.1, 109.7, 92.9, 80.0, 72.6, 57.4, 37.3, 28.8.
MS (ES+) m/z 403.8 (M + 1).
EJEMPLO 13.1 Síntesis de N,N-dimetil-5-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3'-indoll-r(2'H)-il)metillfuran-2-carboxamida Una mezcla de ácido 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3-¡ndol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxílico (4.85 g, 12 mmoles), cloruro de tionilo (11.90 g, 100 mmoles) y unas cuantas gotas de N.N-dimetilformamida en cloroformo (60 mL), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente y el exceso de cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL). A la solución anterior (5 mL, 1.2 mmoles) se añadieron clorhidrato de dimetilamina (0.81 g, 10 mmoles) y trietilamina (1.01 g, 10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se extrajo con agua (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna con diclorometano-metanol (100:1-20:1 ), para dar N,N-dimetil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5>4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]furan-2-carboxamida (0.22 g, 42%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31-6.90 (m, 5H), 6.43-6.37 (m, 3H), 4.97 (ABq, 2H), 4.78 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 161.6, 161.0, 159.4, 151.3, 147.5, 142.2, 132.6, 129.1 , 124.1 , 123.7, 121.0, 120.4, 119.5, 116.8, 110.4, 109.8, 92.9, 80.1 , 72.6, 57.4, 37.1 , 28.8.
MS (ES+) m/z 431.1 (M + 1).
EJEMPLO 13.2 Síntesis de N-metil-5-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzori ,2-b:5,4- b'ldifuran-3,3'-indol1-1'(2'H)-il)metil1furan-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 13.1 , haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de metilamina para reemplazar clorhidrato de dimetilamina, se obtuvo N-metil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]furan-2-carboxamida (37%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-6.89 (m, 5H), 6.66 (s, 1 H), 6.42-6.35 (m, 3H), 4.91 (ABq, 2H), 4.78 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.98-2.87 (m, 5H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 161.9, 161.3, 158.7, 150.5, 148.0, 141.3, 132.5, 128.9, 124.1 , 123.9, 120.0, 119.9, 1 18.8, 1 14.8, 1 1 1.1 , 108.8, 93.3, 80.4, 72.4, 57.7, 37.2, 29.0, 25.8.
MS (ES+) m/z 417.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 13.3 Síntesis de 2-r(2'-oxo-5.6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indolM '(2'H)-il)metin-1 ,3-oxazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 13.1 , haciendo variaciones no críticas y usando solución de amoníaco 4 M en dioxano para reemplazar clorhidrato de dimetilamina, y ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespirofbenzotl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indoll-l'Í I-IJ-i metill-I .S-oxazol^-carboxílico para reemplazar ácido 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3-indol]-r(2'H)-il)metil]furan-2-carboxílico, se obtuvo 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'l-])-¡l)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (19%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.55 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.33-6.99 (m, 4H), 6.54 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.22-5.01 (m, 2H), 4.75 (ABq, 2H), 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCb) d 177.3, 161.9, 161.6, 160.9, 159.2, 143.2, 142.2, 136.8, 132.5, 129.2, 124.1 , 123.8, 120.8, 120.4, 1 19.7, 109.6, 92.8, 80.0, 72.5, 57.3, 37.4, 28.7.
MS (ES+) m/z 403.8 (M + 1).
EJEMPLO 13.4 Síntesis de N.N-dimetil-2-r(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5.4- b1difuran-3,3'-indolM'(2'H)-il)metin-1.3-oxazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 13.1 , haciendo variaciones no críticas y usando ácido 2-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ-l '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4- carboxílico para reemplazar ácido 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5, 4-b']difuran-3,3-indol]-1 '(2'l-l)-il)metil]furan-2-carboxílico, se obtuvo N,N-dimetil- 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2,H)- il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (3%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.09 (s, 1 H), 7.27-6.86 (m, 4H), 6.50 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.08 (ABq, 2H), 4.82 (ABq, 2H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 431.8 (M + 1).
EJEMPLO 13.5 Síntesis de N-ciclopropil-2-r(2'-oxoespirorfuror2,3-flM .31benzodioxol-7.3'- indoll-1 '(2'H)-il)met¡n-1 ,3-oxazol-4-carboxamida Una solución de ácido 2-((2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d][1 ,3]dioxol-7,3'-indolin]-1'-il)métil)oxazol-4-carboxílico (0.41 g, 1 .0 mmol), N-hidroxibenzotriazol (0.20 g, 1.5 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.29 g, 1.5 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agitó por 30 minutos, seguido de la adición de ciclopropilamina (0.8 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con agua destilada (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente: 50% a 75%), para dar N-(1-metiletil)-2-[(2'- oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (0.40 g, 91 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 188-191 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.85 (ABq, 2H), 5.04 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 2.82 (m, 1 H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 161.3, 158.1 , 155.8, 149.0, 142.4, 141.8, 141.0, 136.6, 132.0, 129.1 , 124.15, 124.10, 1 19.2, 108.6, 103.0, 101.6, 93.7, 80.2, 58.2, 37.1 , 22.3, 6.60, 6.55.
MS (ES+) m/z 446.2 (M + 1).
EJEMPLO 13.6 Síntesis de N-(1 -metilet¡l)-2-r(2'-oxoespirorfurof2.3-firi .31benzodioxol-7.3'- indoll-1 '(2'H)-il)metil1-1 ,3-oxazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 13.5, haciendo variaciones no críticas y usando isopropilamina para reemplazar ciclopropilamina, se obtuvo N-(1 -metiletil)-2-((2'-oxoespiro[furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7,3,-indol]-r(2'H)-il)metil]-1,3-oxazol-4-carboxamida (17%) como un sólido incoloro.
P. def.182-183°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.12 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.50 (S, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.05 (ABq, 2H), 4.82 (ABq, 2H), 4.20 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 159.1, 158.0, 155.8, 149.1, 142.4, 141.8, 141.0, 136.9, 132.0, 129.1, 124.2, 119.2, 108.7, 103.0, 101.6, 93.7,80.2,58.2,41.2, 37.1,29.7,22.7.
MS (ES+)m/z 448.2 (M + 1).
EJEMPLO 13.7 Síntesis de N-(2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qlM ,41benzodioxin-8,3'-indoll-1 '(2'H)-il)acetamida A una solución de ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)acetico (0.53 g, 1.50 mmoles), 2-fluoroanilina (0.2 mL, 2.1 mmoles) y trietilamina (0.5 mL, 3.5 mmoles) en cloroformo (30 mL), se añadió 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (0.48 g, 1.94 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 26 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua, ácido clorhídrico a 10% en p/v, agua, hidróxido de sodio acuoso a 10% en p/v, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/3), para dar N-(2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)acetamida (0.08 g, 12%).
P. de f. 1 17-119°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.24-8.22 (m, 1 H), 8.05-7.90 (m, 1 H), 7.33-6.95 (m, 6H), 6.50-6.47 (m, 1 H), 6.33-6.30 (m, 1 H), 4.94-4.89 (m, 1 H), 4.68-4.49 (m, 4H), 4.17-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 164.6, 155.2, 144.7, 141.3, 138.4, 131.9, 129.1 , 125.6, 124.9, 121.8, 120.4, 1 1 5.0, 1 14.8, 1 1 1.7, 108.9, 99.4, 80.0, 64.6, 63.8, 58.0, 45.1.
MS (ES+) m/z 446.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 13.8 Síntesis de ácido 2-[(3-metH-2'-oxoespiroffurof3.2-f|f1,21benzoisoxazol- 5.3'-indolM '(2'HHnmetill-1 ,3-oxazol-4-carboxilico Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 13, haciendo variaciones no críticas y usando 2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2-f][ ,2]benzoisoxazol-5,3'-¡ndol]-1'(2^-¡l)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo para reemplazar 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,l-l)-il)met¡l]furan-2-carboxilato de metilo, se obtuvo ácido 2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (69%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1 H), 7.74-7.71 (m, 1 H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.28-5.22 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 417.8 (M + 1).
EJEMPLO 13.9 Síntesis de N,N-dimetil-2-r(3-metil-2'-oxoespirorfuror3,2-flf1 ,21benzoisoxazol-5,3'-indon-1 '(2'H)-il)metin-1 ,3-oxazol-4-carboxamida Una mezcla de ácido 2-[(3-metil-2'-oxoesp¡ro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metif]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (0.32 g, 0.76 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (0.13 g, 1.52 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.16 g, 1.17 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0.21 g, 1.07 mmoles), 4-met¡lmorfolina (0.23 mL, 2.07 mmoles) y ?,?-dimetilformamida anhidra (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recristalizó de éter dietílico, para dar N,N-dimetil-2-[(3-metil-2'-oxoesp¡ro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (0.23 g, 68%) como un sólido incoloro.
P. de f. 87-89°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 7.48-7.5 (m, 1 H), 7.31- 7.25 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 3H), 5.28-5.06 (m, 3H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.8, 164.0, 161.7, 158.2, 157.1 , 154.9, 143.7, 141.3, 137.2, 130.1 , 129.5, 124.0, 123.9, 123.2, 118.0, 109.3, 108.6, 107.9, 81.3, 56.3, 38.4, 37.5, 36.2, 9.8.
MS (ES+) m/z 444.8 (M + 1).
EJEMPLO 13.10 Síntesis de 1 '-(S-aminopropiD-S.B-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona A una suspensión de 2-[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)propil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (1.25 g, 2.70 mmoles) en etanol (25 mL), se añadió monohidrato de hidrazina (0.70 mL, 8.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días, tiempo durante el cual se depositó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/metanol/amoníaco metanólico 7 N (10/1/0.2), para dar 1'-(3-aminopropi -S.e-dihidroespirofbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^XI'l-l^ona como un aceite amarillo.
MS (ES+) m/z 336.9 (M + 1).
EJEMPLO 13.11 Síntesis de N-r3-(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiroíbenzori ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- ¡ndon-1'(2'H)-il)propil1-2-(trifluorometoxi)benzamida A una solución de 1'-(3-aminopropil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^'O'HJ-ona (0.20 g, 0.59 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL), se añadió trietilamina (0.10 mL, 0.71 mmoles) seguida de cloruro de 2-(trifluorometoxi)benzoilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, para dar N-[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1,(2'H)-il)propil]-2-(trifluorometoxi)benzamida (0.21 g, 67%) como una espuma incolora.
P. de f. 65-70°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.81 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.58-3.33 (m, 2H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.0, 164.9, 161.9, 161.3, 145.7, 141.8, 132.8, 131.8, 130.7, 129.3, 128.9, 127.3, 124.1 , 123.7, 121 .5, 120.3 (d, JC-F = 259.2 Hz), 120.0, 119.8, 118.7, 108.4, 93.3, 80.5, 72.4, 57.8, 37.1 , 36.1 , 29.0, 27.0.
MS (ES+) m/z 524.5 (M + 1).
EJEMPLO 14 Síntesis de 1'-r(2S)-2-hidroxipropin-5,6-dihidroespiroíbenzof1,2-b:5,4- b'1difuran-3,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Una mezcla agitada de 1'-{(2S)-2-[(benciloxi)metoxi]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5l4-b,]difuran-3,3,-indol]-2'(1,l-l)-ona (2.4 g, 5.2 mmoles), paladio sobre carbono (0.24 g, 10% en peso) y ácido clorhídrico 3 M (5 mL) en etanol absoluto (50 mL), se hidrogenó por 6 horas a 3.515 kg/cm2 usando un aparato de hidrogenación Parr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente de 25% a 50%), para dar 1'-[(2S)-2-h¡droxipropil]-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-b.S^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ rHJ-ona (1.37 g, 78%) como un sólido incoloro.
P. de f. 171-174°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.28 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J = 9.0, 0.5 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1 H), 4.51 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H), 4.29-4.1 1 (m, 1 H), 3.90-3.66 (m, 2H), 3.07-2.87 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 32.9, 5.5 Hz, 1 H), 1.28 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D SO-d6) d 179.2, 161.8 (2), 161.3 (2), 142.6 (2), 132.9 (2), 128.7 (2), 123.9 (2), 123.5, 120.2 (2), 120.0 (2), 1 18.8 (2), 108.9 (2), 93.2 (2), 80.6 (2), 72.4 (2), 66.5 (2), 57.8 (2), 48.1 (2), 29.0 (2), 21.4.
MS (ES+) m/z 338.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 14.1 Síntesis de 1'-i(2S)-2-(benciloxi)propin-5,6-dihidroespirorbenzori ,2-b:5,4- b1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 1 '-[(2S)-2-hidroxipropil]-5,6-dihidroespirotbenzoll ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^XI'HJ-ona (0.19 mg, 0.56 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL), se añadió hidruro de sodio (dispersión a 60% en aceite mineral, 0.03 g, 0.71 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y entonces se añadió bromuro de bencilo (0.14 g, 0.84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (25%), para dar 1'-[(2S)-2-(benciloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.20 g, 77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 45-47°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 7.30-6.97 (m, 9H), 6.38 (s, 1 H), 6.33 (d, J = 36.0 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 21.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.49 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1 H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1 H), 2.88 (t, J = 8.6 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereómeros) d 178.1 (2), 161.7 (2), 161.3 (2), 143.0 (2), 138.3 (2), 132.7, 128.6, 128.3 (2), 127.5 (2), 127.3, 123.6 (2), 123.2, 120.3 (2), 1 19.8 (2), 1 18.9 (2), 109.7 (2), 93.2, 80.7 (2), 73.2, 72.8, 72.4, 70.9, 70.7, 57.6, 46.1 (2), 29.0 (2), 17.7 (2).
MS (ES+) m/z 428.0 (M + 23).
EJEMPLO 14.2 Síntesis de 1'-((2S)-2-r(4-fluorobencil)oxi1propil)-5,6- dih¡droespirorbenzoM .2-b:5,4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejempl haciendo variaciones no críticas y usando bromuro de 4-fluorobencilo para reemplazar bromuro de bencilo, se obtuvo 1'-{(2S)-2-[(4-fluorobencil)oxi]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2\1'H)-ona (70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 55-60°C.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7.20 (m, 1 H), 7.17-6.97 (m 5H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.30 (d, J = 36.9 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 13.8, 8.9 Hz, H), 4.65-4.53 (m, 2H), 4.49 (dt, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1 H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 1 H), 2.96-2.80 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 162.2, 161.3, 143.0, 134.0, 132.7, 129.0, 128.5, 123.7, 123.2, 120.2, 119.8, 118.8, 115.2, 114.9, 93.2, 80.6, 73.3, 72.9, 72.4, 70.0, 57.6, 46.0, 29.0, 17.6.
MS (ES+) m/z 445.8 (M EJEMPLO 14.3 Síntesis de 1'-r(2S)-2-(piridin-2-ilmetoxi)prop¡n-5.6- dihidroesp¡rorbenzori,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 14.1 haciendo variaciones no críticas y usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina para reemplazar bromuro de bencilo, se obtuvo 1 '-[(2S)-2-(piridin^-ilmetoxiJpropill-S^-dihidroespirotbenzoII ^-biS^-b^difuran-S^'-indol]-2'(1'H)-ona (69%) como un sólido incoloro.
P. de f. 46-54°C.
H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.49-8.41 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.35-6.87 (m, 6H), 6.54-6.13 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 1 H), 4.80-4.67 (m, 1 H), 4.66-4.32 (m. 4H), 4.10-3.63 (m, 3H), 2.97-2.57 (m, 2H), 1.62-0.76 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 161.7, 158.5, 148.8, 143.0, 136.6, 132.7, 128.6, 123.7, 123.2, 122.2, 121.0, 120.3, 1 19.8, 118.8, 109.4, 93.1 , 80.5, 73.5, 72.3, 71.7, 57.6, 45.9, 28.9, 17.5.
MS (ES+) m/z 428.74 (M EJEMPLO 14.4 Síntesis de 1 '-(3-hidroxibutil)-5,6-dih¡droespirofbenzori ,2-b:5,4- b'1difuran-3.3,-indon-2,(1,H)-ona A una solución agitada de 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'HHI)propanal (0.34 g, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml_), se añadió bromuro de metilmagnesio (0.35 mL, solución de éter dietílico 3 M, 1.05 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 3 horas, se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 20% a 40%), para dar 1'-(3-hidroxibutíl)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolj^ I 'H)-ona (0.21 g, 59%).
P. de f. 64-66X (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.46-6.40 (m, 2H), 4.92-4.87 (m, 1 H), 4.69-4.62 (m, 1 H), 4.56-4.49 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 1 H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.22 (br s, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H), 1 .24-1.19 (m, 3H).
MS (ES+) m/z 352.1 (M + 1).
EJEMPLO 14.5 Síntesis de 1 '-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-5,6-dihidroespirofbenzof 1 ,2- b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-2'(1,H)-ona A una solución agitada de 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-il)propanal (0.34 g, 1.00 mmol) en tetrahldrofurano (10 mL), se añadieron fluoruro de cesio (0.80 g, 5.26 mmoles) y trifluorometiltrimetilsilano (0.25 mL, 1.69 mmoles) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó por 18 horas mientras la temperatura se elevaba lentamente a temperatura ambiente, se extinguió con metanol, se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 20% a 40%), para dar 1 '-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.24 g, 58%).
P. de f. 124-126°C (éter dietílico/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.45-6.41 (m, 2H), 4.89-4.70 (m, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 4.56-4.49 (m, 2H), 4.24-4.10 (m, 1 H), 4.01-3.73 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.1 1-2.05 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179.5, 162.1 , 162.0, 161 .4, 161 .3, 141.5, 132.7, 129.1 , 124.3, 124.0, 120.2, 1 19.6, 118.8, 1 18.5, 108.4, 93.4, 80.3, 72.4, 67.8, 57.9, 36.2, 28.9.
MS (ES+) m/z 405.7 (M + 1).
EJEMPLO 15 Síntesis de 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespirorbenzoH ,2-b:5,4-b'1difuran-3,3'- indon-1'(2'H)-mpropanal A una solución de 1'-(3-hidroxiprop¡l)-5,6-dihidroespiroIbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (2.00 g, 5.92 mmoles) en diclorometano (100 mL), se añadió peryodinano de Dess-Martin (3.70 g, 8.46 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 17 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con solución de tiosulfato de sodio a 10% y solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 20% a 50%), para dar 3-(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)propanal (1.74 g, 87%).
MS (ES+) m/z 336.1 (M + 1).
EJEMPLO 15.1 Síntesis de clorhidrato de 1 '-{3-f(3-metilbutil)amino1propil}-5,6- dihidroespirorbenzori,2-b:5.4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución de 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)propanal (0.34 g, 1.00 mmol) e isoamilamina (0.20 mL, 1.72 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.43 g, 1.92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (amoníaco 7 M a 30% más 1 % en metanol), para dar 1'-{3-[(3-metilbuti aminolpropilJ-S.e-dihidroespirolbenzofl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol]-2'-ona (0.37 g, 91 %). El compuesto fue convertido entonces a su sal de cloruro de hidrógeno (0.36 g) por tratamiento con cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter dietílico, 0.5 ml_, 1.0 mmol).
P. de f. 98-101 °C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (br s, 2H), 7.32-7.03 (m, 4H), 6.49 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.71 (ABq, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 6H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 3H), 0.83 (d, J = 9 Hz, 6H).
MS (ES+) m/z 407.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.2 Síntesis de clorhidrato de 1 -f3-fbutil(metil)amino1propil)-5,6- dihidroespirorbenzoM .2-b:5,4-b'1difuran-3,3'-indon-2,(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 15.1 , haciendo variaciones no críticas y usando N-metilbutilamina para reemplazar isoamilamina, se obtuvo clorhidrato de 1'-{3-[butil(metil)amino]propil}-5,6-dihidroespiroIbenzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.a'-indoll- HJ-ona (80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 96-99°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.5 (br s, 1 H), 7.35-7.00 (m, 4H), 6.49 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.71 (ABq, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.15 (br, 1 H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.12-2.89 (m, 6H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 407.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.3 Síntesis de clorhidrato de 1'-(3-f(2,2,2-trifluoroetil)amino1propil)-5.6- dihidroespirorbenzori,2-b:5,4-b'1difuran-3.3'-¡ndon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 15.1 , haciendo variaciones no críticas y usando 2,2,2-trifluoroetilamina para reemplazar ¡soamilamina, se obtuvo clorhidrato de 1'-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (86%) como un sólido incoloro.
P. de f. 124-126°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.35-7.29 (m, 1 H), 7.21 -7.12 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.71 (AB, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.04-2.89 (m, 4H), 2.11 -2.00 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.6, 161.6, 161.1 , 142.6, 132.7, 129.2, 124.1 , 123.4, 120.9, 120.3, 1 19.5, 92.9, 80.3, 72.5, 57.3, 46.0, 37.5, 28.8, 24.3, 22.5, 14.4.
MS (ES+) m/z 419.1 (M + 1).
EJEMPLO 15.4 Síntesis de clorhidrato de 3-(r3-(2'-oxo-516-dihidroespiroíbenzori .2-b:5.4- b'1difuran-3,3'-indon-1'(2'H)-¡npropinamino>propanonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 15.1 , variaciones no críticas y usando 3-aminopropionitrilo para reemplazar isoamilamina, se obtuvo clorhidrato de 3-{[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 '(2?)-il)propil]am¡no}propanonitrilo (61%) como un sólido incoloro.
P. de f. 214-216°C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.65 (ABq, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.01-2.76 (m, 8H), 1.92-1.79 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 161.6, 161.1 , 142.8, 132.7, 129.2, 124.1 , 123.4, 121.0, 120.3, 119.4, 109.5, 92.9, 80.2, 72.5, 57.3, 45.4, 43.6, 37.8, 28.8, 25.8, 16.2.
MS (ES+) m/z 390.1 (M + 1).
EJEMPLO 16 Síntesis de 4'-f6-(dimetilamino)piridin-3-in-1T(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-S.S-dihidroespirorbenzori ^-biS^-b'ldifuran-a.S'-indon^'fl'Ht-ona H3 Una solución agitada de 4'-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-S.e-dihidroespirotbenzoll ^-b^^-b'Jdifuran-S.S'-indo^ rHJ-ona (0.125 g, 0.3 mmoles), hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico (0.08 g, 0.45 mmoles), tetraqu¡s(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (0.04 g, 0.03 mmoles) y carbonato de sodio 2 M (1 mL) en N,N-d¡metilfomamida (4 mL), se calentó con agitación a 150°C por 15 minutos en un reactor de microondas. La solución se vertió en agua destilada (15 mL) y se lavó con acetato de etilo (75 mL). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (gradiente: 30% a 60%), para dar 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirofbenzotl ^-b^^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona (0.11 g, 73%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.71 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 4.59-4.41 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1 H), 4.23-4.08 (m, 1 H), 3.89-3.55 (m, 4H), 3.09-2.86 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.05-1.69 (m, 3H), 1.67-1.51 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 484.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.1 Síntesis de 4'-r(E)-2-(4-fluorofenil)etenin-1'-r(2m-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5.6-dihidroespirorbenzon.2-b:5.4-b1d¡furan-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido trans-2-(4-fluorofenil)vinil borónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^ iH^ona (47%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.44-1.25 (m, 4H), 7.24-7.06 (m, 4H), 6.75 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.78 (ABq, J = 26.1 , 9.6 Hz, 2H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.90-3.54 (m, 4H), 2.92 (t, J = 8.51 , 8.51 Hz, 2H), 2.04-1.69 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 484.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.2 Síntesis de 4'-dibenzorb.d1tiofen-4-H-1'-f(2R -tetrahidrofuran-2-ilmetin-5.6- dihldroespirorbenzoM ,2-b:5.4-b1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido dibenzotiofen-4-borónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-dibenzo[b,d]tiofen-4-il-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroesp¡ro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b difuran-3,3'-¡ndol]-2 1'H)-ona (45%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (diastereómeros) d 8.53-8.02 (m, 2H), 8.02-7.70 (m, 1 H), 7.67-7.21 (m, 5H), 7.20-6.91 (m, 2H), 6.59 (s, 0.5H), 6.19 (s, 1 H), 5.96 (s, 0.5H), 5.28 (s, 0.5H), 5.01-4.76 (m, 0.5H), 4.68-4.31 (m, 2H), 4.29-4.13 (m, 1 H), 4.1 1-3.52 (m, 5H), 3.20-2.67 (m, 2H), 2.13-1.71 (m, 3H), 1.71 -1.50 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 546.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.3 Síntesis de 4'-(1 -benzotiofen-3-il)-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-5,6- dihidroespirorbenzori .2-b:5,4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido tianaften-3-borónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-(1-benzotiofen-3-il)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (49%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-6.70 (m, 7H), 6.48-6.31 (br s, 1 H), 5.76 (br s, 1 H), 4.52-4.09 (m, 5H), 3.93-3.57 (m, 4H), 2.97-2.66 (m, 2H), 2.05-1.71 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.4 Síntesis de 4 1-metil-1H-indol-5-il)-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-5,6- dihidroespirorbenzori,2-b:5.4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolen-2-il)-1H-indol para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 '-[(2R)- indol]-2'(1'H)-ona (65%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (dd, J = 7.8, 7.82 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.73-6.71 (m, H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.26-4.12 (m, 1 H), 4.09 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 1 H), 3.92-3.56 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.16-2.90 (m, 2H), 2.04-1.71 (m, 3H), 1.69-1.54 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 493.2 (M + 1).
EJEMPLO 16.5 Síntesis de 4'-r3,5-bis(trifluorometil)fenill-1'-f(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetin-5.6-dihidroespirorbenzori,2-b:5,4-b1difuran-3.3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 3,5- bis(trifluorometil)fenilborónico para reemplazar hidrato de ácido 2- (dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1'- [(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona (40%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.05-3.67 (m, 4H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.15-1.83 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 576.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.6 Síntesis de 4'-(4-fenoxifenil)-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-5,6- dihidroespirorbenzon ,2-b:5,4-b,1difuran-3,3'-indoll-2'(1 ,H)ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido p-fenoxifenilborónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)pir¡din-5-borónico, se obtuvo 4'-(4-fenoxifenil)-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^ I'HJ-ona (35%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.42-7.30 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.78-6.70 (m, 4H), 6.50 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.54-4.33 (m, 4H), 4.25-4.10 (m, 1 H), 3.90-3.55 (m, 4H), 3.08-2.83 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.7 Síntesis de 4'-r4-(2-metilpropoxi)fenin-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill- 5,6-dihidroespirofbenzon ,2-b:5,4-b1difuran-3,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido p-(2-metilpropoxi)fenilborónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-[4-(2-metilpropoxi)fenil]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran^-ilmetill-S.e-dihidroespiro-tbenzotl^-b^^-b'Jdifuran-S.S'-indol]-2'(1'H)-ona (34%) como un sólido incoloro. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 10.3, 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.71-6.62 (m, 4H), 6.58 (s, 1 H), 6.18-6.15 (m, 1H), 4.68-4.48 (m, 3H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.07-3.57 (m, 6H), 3.13-2.92 (m, 2H), 2.14-1.81 (m, 4H), 1.80-1.66 (m, 1 H), 1.00 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 6H).
MS (ES+) m/z 512.2 (M + 1).
EJEMPLO 16.8 Síntesis de 4'-(4-butoxifenil)-1 '-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-5,6- dihidroesp¡rorbenzof1 ,2-b:514-b,1difuran-3,3'-indol1-2'(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido p-butoxifenilborónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-(4-butoxifenil)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.a'-indoll^'O'HJ-ona (34%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.14-7.03 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.72-6.61 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.16 (s, 1 H), 4.69-4.46 (m, 3H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.09-3.56 (m, 6H), 3.14-2.92 (m, 2H), 2.14-1.82 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 512.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.9 Síntesis de 4'-(4-metoxifenil)-1'-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-5,6- dihidroespirorbenzon,2-b:5,4-b'1difuran-3.3'-indon-2'(1 'Hj-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido p-metoxifenilborónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)pir¡din-5-borónico, se obtuvo 4'-(4-metoxifenil)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5>6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^'O'HJ-ona (41 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.70-6.59 (m, 4H), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.90-3.54 (m, 7H), 3.09-2.87 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 469.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.10 Síntesis de 4'-pirimidin-5-il-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmet¡n-5,6- di idroespirorbenzon.2-b:5.4-b1difuran-3.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando ácido pirimidin-5-borónico para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 4'-pinmidin-5-il-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^'O^-ona (38%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.08 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 1.16 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.58-6.53 (m, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.72 (dd, J = 9.3, 1.3 Hz, 1 H), 4.63-4.46 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 9.3, 1.3 Hz, 1 H), 4.35-4.23 (m, 1 H), 4.06-3.65 (m, 4H), 3.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.16-1.84 (m, 3H), 1.79-1.63 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 442.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.11 Síntesis de 4'-r6-(dimetilamino)piridin-3-il1-1 '-(r5-(tr¡fluorometil)furan-2- inmetiD-S.S-dihidroespirorbenzon ^-biS^-bldifuran-a.a'-indon^'d'H)- ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando 4'^G?G??-1'-{[5-(?p????G???ß??)??G3?-Z-illmetilJ-S.e-dihidroespirotbenzotl .Z-b-.S^-b'ldifuran-a.S'-indoll- xrHÍ-ona para reemplazar 4'-bromo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzofl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^'íl'HJ-ona, se obtuvo 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1 [5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroesp [benzo[1 ,2-b:5,4-b]d¡furan-3,3'-indol]-2\1'H)-ona (73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 223-225°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 2H), 6.78-6.71 (m, 1 H), 6.65-6.58 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.28-6.16 (m, 2H), 5.19 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.71 (d, J 1 H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.07-2.97 (m, 8H).
MS (ES+) m/z 548.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.12 Síntesis de 1 '-r(5-cloro-2-tienil)met¡n-4'-r6-(dimetilamino)piridin-3- inespirorfuror2,3-fin ,31benzodioxol-7,3'-indoll-2'(1 'H)-ona H3 Un matraz de fondo redondo (25 mL) equipado con condensador, se cargó con 4'-bromo-1 '-[(5-cloro-2-tien¡l)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.18 g, 0.50 mmoles), ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico (0.084 g, 0.75 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.06 g, 10% en moles). El matraz se baldeó con nitrógeno por 5 minutos, y entonces con dioxano anhidro (7 mL) y carbonato de sodio 2 M (0.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con cloruro de amonio saturado (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea con acetato de etilo en hexano (70%), para dar 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3-qn.Slbenzodioxol^.S'-indoll^XI'H -ona (0.10 g, 70%) como un sólido incoloro.
P. def.215-218°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.93 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 5.05 (ABq, 2H), 4.44 (ABq, 2H), 2.95 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.5, 158.4, 156.0, 148.9, 147.1, 142.3, 142.0, 138.4, 137.6, 137.3, 129.6, 129.4, 128.2, 127.9, 127.1, 126.1, 122.1, 121.1, 109.0, 104.7, 102.8, 101.9, 93.7, 77.9, 58.2, 38.1, 31.2.
MS (ES+) m/z 534.1 (M + 1), 532.2 (M + 1).
EJEMPLO 16.13 Síntesis de 1 '-r(5-cloro-2-tienil)met¡n-4'-(3-furil)espirorfuror2,3- mi.31benzodioxol-7.3'-indol1-2'M'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.12, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 3-furanborónico para reemplazar ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico, se obtuvo 1'-[(5-cloro-2-tieni metilH'-íS-furi espiroifuro^.S-ntl.Slbenzodioxol- .S'-indoll^ I'Hí-ona (95%) como un sólido incoloro.
P. def.166-168°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.03 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.04 (ABq, 2H), 4.55 (ABq, 2H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.4, 156.2, 149.1, 143.8, 142.9, 142.0, 140.6, 138.4, 130.7, 129.6, 128.2, 127.7, 127.0, 125.6, 122.9, 120.8, 111.4, 109.3, 102.9, 102.0, 93.9, 77.6, 58.1, 39.1.
MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1), 478.3 (M + 1).
EJEMPLO 16.14 Síntesis de 4'-r6-(dimetilamino)p¡ridin-3-mespirorfuror2,3- fin .31benzodioxol-7,3'-indon-2'(1 'H)-ona A una mezcla suspendida de 4'-bromoespiro[furo[2,3- f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (1.00 g, 2.78 mmoles), ácido 6- (dimetilamino)piridin-3-ilborónico (0.69 g, 4.17 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.32 g, 0.28 mmoles) en N,N- dimetilformamida (30 mL), se añadió carbonato de sodio 2 M acuoso (2.8 mL, 5.6 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (40 mL). El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexano (gradiente de 20% a 50%), para dar 4'-[6- (dimetilaminoJpiridin-S-illespirotfuro^.S-fltl .Slbenzodioxol^.S'-indolj^'írH)- ona (0.60 g, 54%) como un polvo blanco.
P. de f. > 245°C (acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.69 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 3H), 5.95 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.99 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.8, 157.9, 155.5, 148.1 , 146.6, 142.2, 141.5, 137.0, 136.8, 129.8, 128.9, 124.4, 121.9, 121.2, 109.0, 104.2, 102.5, 101.3, 93.1 , 77.5, 58.2, 37.6.
MS (ES+) m/z 402.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.15 Síntesis de 1 '-??????-4'-(2-???-2?-0G??t???-7-??)-2,3-???? G??3??G?G??G??2,3- qiri .4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 4'-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^ t?G3?-3,3·-^??]-2'(1 'H)-ona, y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-cromen-2-ona (Isihiyama et al., Tetrahedron Lett. (1997) 38: 3447-3450) para reemplazar hidrato de ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico, se obtuvo 1 '-metil-4'-(2-oxo-2H-cromen-7-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (55%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 228-229°C (hexano/acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71-7.63 (m, 1 H), 7.42-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.93-6.86 (m, 1 H), 6.80-6.74 (m, 1 H), 6.69-6.64 (m, 1 H), 6.43-6.36 (m, 1 H), 6.34-6.29 (m, 1 H), 6.00-5.94 (m, H), 4.67-4.60 (m, 1 H), 4.35-4.04 (m, 5H), 3.32 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 160.5, 155.3, 153.1 , 145.0, 143.2, 143.1 , 142.1 , 138.3, 138.2, 129.8, 128.9, 126.9, 124.8, 124.5, 121.1 , 117.7, 117.1 , 116.6, 111.2, 108.2, 98.8, 78.4, 64.5, 63.9, 58.3, 26.9.
MS (ES+) m/z 453.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.16 Síntesis de 1 '-metil-4'-(2-oxopirrolidin-1 -il)-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qin ,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'( 1 'Hl-ona A una solución desgasificada de 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespirotfuro^.S-glll .^benzodioxin-S.S'-indol^'íriHJ-ona (1.00 g, 2.57 mmoles), 2-pirrolidinona (0.30 mL, 3.9 mmoles), carbonato de potasio (0.71 g, 5.1 mmoles) y rac-trans-N,N-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0.10 mL, 0.63 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 mL), se añadió yoduro de cobre (I) (0.06 g, 0.31 mmoles). La mezcla se agitó a 150°C bajo nitrógeno por 48 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con hidróxido de amonio a 10% en v/v, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo, para dar 1'-metil-4'-(2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-e.S'-indoll^'O'h -ona (0.28 g, 28%).
P. de f. 256-258°C (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.32 (m, 1 H), 6.90-6.87 (m, 1 H), 6.78-6.76 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.84 (ABq, 2H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.56-2.27 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1 , 175.9, 155.6, 144.7, 143.9, 138.1 , 135.5, 131 .4, 130.3, 122.8, 1 19.8, 1 1 1.5, 108.5, 98.8, 78.3, 64.5, 63.9, 57.7, 50.6, 30.6, 27.1 , 18.8.
MS (ES+) m/z 393.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.17 Síntesis de 1'-met¡l-4'-morfolin-4-il-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin ,4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 ??-ona A una solución desgasificada de 4'-bromo-1 '-metil-2,3-dihidroespirolfuro^.a-gltl ^benzodioxin-S.a'-indoll-Z rHJ-ona (1.00 g, 2.57 mmoles), morfolina (0.34 mL, 3.9 mmoles), ter-butóxido de sodio (0.45 g, 4.7 mmoles) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0.30 g, 0.52 mmoles) en tolueno (40 mL), se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.24 g, 0.26 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo bajo nitrógeno por 48 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1), para dar 1 '-metil-4'-morfolin-4-¡l-2,3-dihidroespirotfurop.S-gltl ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^ rHJ-ona (0.04 g, 4%).
P. de f. 246-249°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.35-7.29 (m, 1 H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.75 (ABq, 2H), 4.14-4.02 (m, 4H), 3.30 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.52-2.27 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.8, 155.6, 149.9, 144.7, 144.3, 137.6, 130.3, 127.1 , 121.6, 1 17.1 , 11 1.3, 106.4, 98.6, 77.8, 66.7, 64.6, 64.0, 57.7, 53.0, 27.0.
MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.18 Síntesis de 1'-metil-4'-(2-oxopiridin-1(2HHI)-2,3-dihidroespirorfuror2.3- qin .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona A una solución desgasificada de 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (1.00 g, 2.57 mmoles), 2-hidroxipiridina (0.49 g, 5.2 mmoles), carbonato de potasio (1.10 g, 7.95 mmoles) y 8-hidroxiquinolina (0.15 g, 1.04 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mL), se añadió yoduro de cobre (I) (0.10 g, 0.52 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150°C por 72 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con hidróxido de amonio a 10% en v/v, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1 ), para dar 1 '-metil-4,-(2-oxopiridin-1 (2H)-¡l)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.02 g, 3%).
P. de f. 212-214°C (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.99-7.96 (m, 1 H), 7.57-7.50 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 6.88-6.76 (m, 3H), 6.69-6.66 (m, 1 H), 6.18 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.1 1-4.01 (m, 4H), 3.28 (3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.3, 155.3, 149.9, 144.5, 144.2, 139.0, 137.7, 129.9, 123.6, 118.9, 117.9, 111.6, 105.3, 98.7, 78.9, 64.4, 63.7, 57.4, 27.0.
MS (ES+) m/z 403.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.19 Síntesis de 4'-amino-1'-metil-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qiri .41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución desgasificada de 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (11.58 g, 30.0 mmoles), benzofenona imina (7.8 mL, 46 mmoles) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (5.64 g, 9.00 mmoles) en tolueno (250 mL) se añadió ths(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (2.75 g, 3.00 mmoles), seguido de ter-butóxido de sodio (5.40 g, 56.2 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo bajo nitrógeno por 20 horas y se filtró a través de una almohadilla de diatomita. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL). Se añadió ácido clorhídrico a 10% en p/v (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y se concentró al vacío para remover la mayor parte de tetrahidrofurano. La mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso a 10% en p/v y se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó secuencialmente de acetato de etilo/hexano, seguido de metanol, para dar 4'-amino-1'-metil-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2,(1,H)-ona (8.90 g, 90%).
P. de f. 252-254°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.11-7.05 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.36-6.31 (m, 3H), 4.75 (ABq, 2H), 4.19-4.06 (m, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.23 (3H).
MS (ES+) m/z 325.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.20 Síntesis de N-(1'-metil-2'-oxo-1 '.2.2'.3-tetrahidroespirorfuror2.3- giri,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-il)ciclobutancarboxamida A una solución de 4,-amino-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(riH)-ona (700 mg, 1.72 mmoles) en diclorometano (50 mL) y piridina (5 mL), se añadió cloruro de ciclobutancarbonilo (0.17 mL, 1.48 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, se diluyó con diclorometano (150 mL), se lavó secuencialmente con agua, ácido clorhídrico a 10% en p/v, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1 /3), para dar ^-(V-met\\-2'-oxo-Y,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4 -il)ciclobutancarboxamida (0.50 g, 71 %).
P. de f. 234-236°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.1 1 -7.08 (m, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.68 (ABq, 2H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 1 H), 2.05-1 .64 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 173.5, 155.1 , 144.6, 144.3, 138.3, 134.6, 129.5, 125.3, 120.8, 1 19.4, 1 12.0, 106.8, 98.8, 78.2, 64.6, 64.0, 57.1 , 27.1 , 25.0, 24.9, 17.9.
MS (ES+) m/z 406.9 (M + 1 ).
EJEMPL0 16.21 Síntesis de N-(1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- qlM ,41benzodioxin-8,3'-indoll-4'-il)-2-(trifluorometinbenzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de 2-(trifluorometil)benzoilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)-2-(trifluorometil)benzamida (66%).
P. de f. 241 -243°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02-7.98 (m, 1 H), 7.74-7.70 (m, 1 H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 6.76-6.73 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.71 (ABq, 2H), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.29 (s, 3H)¡ 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.9, 165.7, 153.8, 145.0, 142.8, 139.4, 134.3, 131.9, 130.3, 130.0, 127.5, 126.7, 120.7, 1 18.0, 116.5, 1 12.1 , 105.2, 99.3, 78.8, 64.5, 63.8, 57.2, 27.1.
MS (ES+) m/z 497.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.22 Síntesis de N-f1'-metil-2'-oxo-1'.2.2'.3-tetrahidroespirorfuror2,3- q1f1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-il)metansulfonamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de metansulfonilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1 '-metil-2'-oxo- 1^2,2^3-tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzocl¡oxin-8,3,-¡ndol]-4,-il)metansulfonamida (89%).
P. de f. 184-186°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.25 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1 H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.34 (s, 1 H), 4.70 (ABq, 2H), 4.19-4.06 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.5, 154.1 , 145.3, 143.2, 139.6, 133.9, 130.3, 121.1 , 118.5, 114.9, 111.6, 105.2, 100.4, 78.7, 64.4, 63.9, 57.0, 38.7, 27.1.
MS (ES+) m/z 402.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.23 Síntesis de N-(r-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- giri ,41benzodioxin-8,3'-indoll-4'-il)ciclohexancarboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de ciciohexancarbonilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1 '-metil-2'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-glll ^jbenzodioxin-e.S'-indolH'-il)ciclohexancarboxamida (23%).
P. de f. 96-98°C (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.99-7.95 (m, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.04 (br s, 1 H), 6.67-6.64 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.21-4.10 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.04-1.69 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.3, 174.5, 154.4, 145.3, 142.8, 139.3, 135.1 , 129.8, 119.1 , 118.0, 1 15.8, 1 12.3, 104.2, 99.4, 78.6, 64.5, 63.8, 57.1 , 46.7, 29.4, 29.0, 27.0, 25.6.
MS (ES+) m/z 435.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.24 Síntesis de N-(1'-metil-2'-oxo-1'.2.2'.3-tetrahidroespirorfuror2.3- giri ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-il)ciclopentancarboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de ciclopentancarbonilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1 '-metil-2'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-S.S'-indolH'-il)ciclopentancarboxamida (52%).
P. de f. 196-198X (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.94 (m, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.67-6.64 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 1.89-1.51 (m, 8H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.2, 174.7, 154.3, 145.2, 142.7, 139.3, 135.1 , 129.8, 1 19.2, 118.2, 115.9, 1 12.2, 104.2, 99.4, 78.4, 64.5, 63.8, 57.1 , 46.7, 30.1 , 29.9, 27.0, 25.9.
MS (ES+) m/z 421.1 ( + 1).
EJEMPLO 16.25 Síntesis de N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- q'ir ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de acetilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-íl'-metil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)acetamida (27%).
P. de f. 182-184°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.89-7.85 (m, 1 H), 7.31 -7.24 (m, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 6.69-6.65 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.32 (br s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0, 168.5, 154.0, 145.1 , 142.6, 139.4, 134.7, 129.7, 119.9, 116.1 , 1 12.1 , 104.5, 99.2, 78.6, 64.5, 63.8, 57.1 , 27.0, 24.3.
MS (ES+) m/z 367.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.26 Síntesis de N-(1'-metil-2'-oxo-1',2.2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- qiri ,41benzodioxin-8,3'-indol1-4'-il)ciclopropancarboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de ciclopropancarbonilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1'-metil-2'-oxo- r^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indol]^'- il)ciclopropancarboxamida (78%).
P. de f. 266-268°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.93-7.89 (m, 1 H), 7.33 (br s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.67-6.63 (m 1 H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.26-1.17 (m, 1 H), 0.99-0.73 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1 , 172.1 , 154.1 , 145.1 , 142.6, 139.4, 135.0, 129.7, 119.4, 118.3, 116.0, 112.1 , 104.5, 99.3, 78.5, 64.5, 63.8, 57.2, 27.0, 15.6, 8.1 , 8.0.
MS (ES+) m/z 393.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.27 Síntesis de N-( 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespirorfuror2,3- g1f1 ,41benzodioxin-8,3'-indol1-4'-il)benzamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de benzoilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N^I'-metil^'-oxo-V^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gltl ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^'-i benzamida (60%).
P. de f. 192-194 (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.21-8.18 (m, 1 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.53-7.32 (m, 4H), 6.73-6.70 (m 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.80 (ABq, 2H), 4.17-4.08 (m, 4H), 3.28 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.3, 165.4, 154.2, 145.2, 143.0, 139.4, 135.0, 134.0, 132.1 , 130.0, 128.6, 127.0, 119.4, 117.9, 1 15.9, 112.2, 104.6, 99.8, 78.5, 64.5, 63.8, 60.4, 57.2, 27.0.
MS (ES+) m/z 428.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.28 Síntesis de 2-metoxi-N-(1'-metil-2'-oxo-1'.2.2'.3-tetrahidroespirorfurof2.3- g1M ,41benzodioxin-8,3'-indol1-4'-il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de metoxiacetilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo 2-metoxi-N-(1 '-metil-2'-oxo-l ^^'.S-tetrahidroespiroffuro^.S-glfl ^lbenzodioxin-S.S'-indol]^'-il)acetamida (70%).
P. de f. 237-239 (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07 (br s, 1 H), 7.98-7.95 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 6.71-6.67 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.29 (s, 1H), 4.73 (ABq, 2H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.89 (ABq, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.7, 168.2, 155.2, 145.1 , 143.4, 138.7, 134.0, 129.8, 1 19.4, 1 17.5, 116.2, 1 1 1.8, 104.8, 99.7, 78.1 , 71.9, 64.5, 63.8, 59.1 , 57.1 , 26.9.
MS (ES+) m/z 396.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.29 Síntesis de N-(1'-metil-2'-oxo-1'l2,2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de propionilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1'-metil-2'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespirolfuro^.S-gjtl ^lbenzodioxin-S.S'-indol]^'-¡ propanamida (42%).
P. de f. 224-226°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.93-7.90 (m, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.68-6.64 (m, 1 H), 6.52 (s, 1H), 6.32 (s, 1 H), 4.73 (ABq, 2H), 4.20-4.08 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.7, 172.2, 154.1 , 145.1, 142.7, 139.4, 134.8, 129.8, 119.7, 118.2, 116.1 , 112.1 , 104.3, 99.3, 78.5, 64.5, 63.8, 57.1 , 30.6, 27.0, 9.2.
MS (ES+) m/z 381.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.30 Síntesis de N-(1'-metil-2'-oxo-1'.2.2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- giri,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-il)pentanamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de valerilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-íl'-metil^'-oxo- ^^'.S-tetrahidroespiroffuro^.S-gJtl ^Jbenzodioxin-S.S'-indolJ^'-i pentanamida (30%).
P. de f. 182-183°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.68-6.64 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1 , 171.6, 154.2, 145.1 , 142.7, 139.4, 134.9, 129.8, 1 19.5, 118.2, 1 16.0, 112.2, 104.3, 99.3, 78.6, 64.5, 63.8, 57.1 , 37.5, 27.3, 27.0, 22.2, 13.7.
MS (ES+) m/z 409.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.31 Síntesis de 2.2-dimetil-N-(1'-metil-2'-oxo-1 ,2,2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- qiri ,41benzod¡oxin-8,3'-indon-4'-il)propanamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de trimetilacetilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo 2,2-dimetil-N-(1 '-metil-2'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gJII ^lbenzodioxin-B.S'-indolH'-il)propanamida (47%).
P. de f. 182-184°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.87 (br s, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.70 (ABq, 2H), 4.15-4.01 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 176.7, 155.0, 144.7, 144.4, 138.3, 135.0, 129.6, 124.3, 120.2, 119.1 , 112.2, 106.6, 99.1 , 78.1 , 64.6, 64.0, 57.1 , 39.2, 27.3, 27.1.
MS (ES+) m/z 409.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.32 Síntesis de N-(1'-metil-2'-oxo-1'.2.2',3-tetrahidroespirorfuror2,3- q1f1 ,41benzod'iox'in-8,3'-'indon-4'-'il)hexanamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de hexanoilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1 '-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-4'-il)hexanamida (67%).
P. de f. 151-153°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.31 -7.23 (m, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.68-6.64 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.21-2.02 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1. 171.6, 154.1 , 145.1. 142.6. 139.4. 134.9. 129.8, 119.5, 1 18.2, 1 16.0, 1 12.2, 104.3, 99.3, 78.5, 64.5, 63.8, 57.1 , 37.7, 31.3, 27.0, 24.9. 22.3, 13.9.
MS (ES+) m/z 423.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.33 Síntesis de N-d'-metil'-Z'-oxo-l '.Z^'.S'-tetrahidroespirorfurorz.S- g1M ,41benzodioxin-8.3'-indon-4'-il)heptanamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de heptanoilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo N-(1 '-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)heptanamida (46%).
P. de f. 123-124°C (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (m, 1H), 7.31 -7.23 (m, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.68-6.64 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.74 (ABq, 2H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.21 -2.03 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.35-1.14 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.1 , 171 .7, 154.1 , 145.1 , 142.6, 139.3, 134.9, 129.8, 1 19.5, 1 18.2, 1 16.0, 1 12.2, 104.3, 99.3, 78.5, 64.5, 63.8, 57.1 , 37.8, 31.4, 28.8, 27.0, 25.2, 22.4, 14.0.
MS (ES+) m/z 437.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.34 Síntesis de 2-(2-metoxietoxi)-N-(1'-metil-2'-oxo-1'.2.2'.3- tetrahidroespirorfuror2,3-giri141benzodioxin-8,3'-indon-4'-il)acetamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.20, haciendo variaciones no críticas y usando cloruro de 2-(2-metoxietoxi)acetilo para reemplazar cloruro de ciclobutancarbonilo, se obtuvo 2-(2-metoxietoxi)-N-(1 '-metil-2'-oxo-1' ,2,2\3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)acetamida (77%).
P. de f. 122-123°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.08 (br s, 1 H), 7.85-7.81 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 1 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.78 (ABq, 2H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.99 (ABq, 2H), 3.65-3.40 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.7, 168.5, 155.1 , 144.9, 143.4, 138.7, 133.8, 129.8, 120.4, 1 17.9, 117.2, 11 1.7, 105.1 , 99.6, 77.8, 71.7, 70.8, 64.5, 63.8, 58.9, 57.1 , 26.9.
MS (ES+) m/z 441.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.35 Síntesis de 1 -hexH-3-(1'-metil-2'-oxo-1'.2.2',3-tetrahidroespirorfuror2,3- qiri,4Tbenzodioxin-8.3'-indon-4'-inurea A una solución agitada de 4'-amino-1 '-metil-2,3- dihidroespirotfuro^.S-glíl ^lbenzodioxin-S.S'-indol^ I 'HJ-ona (0.33 g, 1.00 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mL), se añadió cloroformiato de triclorometilo (0.14 mL, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C por 24 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL), y la solución resultante se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadieron n-hexilamina (0.40 mL, 3.0 mmoles) y trietilamina (0.70 mL, 5.0 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, se agitó por 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (4 x 150 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de acetato de etilo/hexano, para dar 1-hexil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3- tetrahidroespiro[furo[2,3-g]]1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)urea (0.294 g, 64%) como un sólido pardo pálido.
P. de f. 154-155°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 6.63-6.60 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.76 (ABq, 2H), 4.22-4.11 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.14-3.00 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.3, 154.6, 154.2, 145.1 , 142.8, 139.4, 135.9, 129.8, 1 19.0, 1 18.3, 1 15.8, 112.2, 103.3, 99.3, 78.2, 64.5, 63.8, 57.1 , 40.5, 31.5, 29.8, 27.0, 26.4, 22.5, 14.0.
MS (ES+) m/z 452.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.36 Síntesis de l-ciclopentil-S-fr-metil-Z'-oxo-l'^^'.S- tetrahidroespiroffuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-il)urea Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.35, haciendo variaciones no críticas y usando ciclopentilannina para reemplazar n-hexilamina, se obtuvo l-ciclopentil-S- '-metil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)urea (61 %) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 133-135°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.76-7.73 (m, 1 H), 7.31 -7.25 (m, 1 H), 6.63-6.60 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.77 (ABq, 2H), 4.20-4.1 1 (m, 5H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.70-1 .54 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.3, 154.3, 145.2, 142.9, 139.3, 135.9, 129.8, 118.9, 1 18.3, 116.0, 1 12.3, 103.3, 99.2, 78.2, 64.5, 63.9, 57.1 , 52.3, 33.6, 33.4, 27.0, 23.5, 23.5.
MS (ES+) m/z 436.2 (M + 1 ).
EJEMPL0 16.37 Síntesis de 1-ciclohexil-3-(1'-metil-2'-oxo-1 '2,2'.3- tetrahidroespiroffuror213-giri ,41benzodioxin-8.3'-indon-4'-il)urea Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.35, haciendo variaciones no críticas y usando ciclohexilamina para reemplazar n-hexilamina, se obtuvo l-cicIohexil-S-O '-metil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)urea (57%) como un sólido incoloro.
P. de f. 175-177°C (acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.72-7.69 (m, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 6.63-6.60 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.76 (ABq, 2H), 4.20-4.12 (m, 5H), 3.41 (s, 1 H), 3.28 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.71 -1.58 (m, 3H), 1.41-1.01 (m, 5H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.3, 154.2, 153.9, 145.1 , 142.9, 139.3, 135.9, 129.8, 1 19.3, 1 18.4, 116.1 , 1 12.2, 103.3, 99.2, 78.3, 64.5, 63.8, 57.2, 49.2, 33.6, 33.5, 27.0, 25.5, 24.7.
MS (ES+) m/z 450.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.38 Síntesis de N-ciclohexil-1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2'.3-tetrahidroespiroffurof2,3- qiri .41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida A una solución agitada de ácido 1,-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-carboxíl¡co (0.200 g, 0.566 mmoles) y 1-etil-3-(3-d¡metilam¡nopropil)-carbodiim¡da (0.1 14 g, 0.736 mmoles) en N,N-d¡metilformamida (20 mL), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.30 mL, 1.72 mmoles) e hidroxibenzotriazol (0.092 g, 0.68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se añadió ciciohexilamina (0.10 mL, 0.87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 40 horas y se concentró al vacío para remover la mayor parte de la ?,?-dimetilformamida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (3 x 150 mL) y salmuera (3 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etílo/hexano (1/1 ), para dar N-cicIohexil-l'-metil^'-oxo-V^^'.S-tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida (0.127 g, 51 %) como un sólido incoloro.
P. de f. 139-140X. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.36 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.30-5.27 (m, 1 H), 4.95 (ABq, 2H), 4.24-4.04 (m, 4H), 3.71 -3.61 (m, 1 H), 3.26 (s, 3H), 1 .78-1.57 (m, 5H), 1.36-1.22 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 1 H), 0.89-0.82 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 166.3, 155.9, 145.0, 144.3, 137.9 134.7, 129.5, 127.4, 122.8, 120.4, 110.7, 109.9, 100.0, 78.9, 64.5, 64.0, 58.2, 48.7, 32.4, 32.1 , 26.7, 25.5, 24.9, 24.7.
MS (ES+) m/z 435.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.39 Síntesis de N-ciclopentil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3«tetrahidroespiroffuror2.3- g1f1,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.38, haciendo variaciones no críticas y usando ciclopentilamina para reemplazar ciclohexilamina, se obtuvo N-ciclopentil-l '-metil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-4'-carboxamida (28%) como un sólido incoloro.
P. de f. 135-136°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.38-5.36 (m, 1 H), 4.95 (ABq, 2H), 4.20-4.06 (m, 5H), 3.26 (s, 1 H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 4H), 1.13-0.93 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 166.8, 155.9, 145.0, 144.3, 137.9, 134.6, 129.5, 127.3, 122.8, 120.5, 1 10.7, 109.9, 100.0, 78.9, 64.5, 64.0, 58.1 , 51.5, 32.6, 32.4, 26.9, 23.9, 23.7.
MS (ES+) m/z 421.1 (M + 1).
EJEMPL0 16.40 Síntesis de N-ciclopropil-1'-metil-2'-oxo-1'.2.2'.3-tetrahidroespirorfuror2,3- glf1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.38, haciendo variaciones no críticas y usando ciclopropilamina para reemplazar ciclohexilamina, se obtuvo ?-a????G???-1'-?G?ß??-2'-???-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxam¡da (36%) como un sólido incoloro.
P. de f. 127-128°C (acetato de etilo/hexano). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.36 (m, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 6.98-6.96 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 4.90 (m, 2H), 4.21-4.1 1 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1 H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.18-0.17 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 168.5, 155.7, 145.1 , 144.1 , 137.9, 134.1 , 129.6, 127.4, 122.9, 120.5, 1 10.6, 1 10.0, 100.1 , 78.7, 64.6, 64.0, 58.0, 26.9, 22.8, 6.4, 6.2.
MS (ES+) m/z 415.0 (M + 23).
EJEMPLO 16.41 Síntesis de 1'-metil-4'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2,3-d¡hidroespirorfurof2,3- qlM ,41benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.38, haciendo variaciones no críticas y usando pirrolidina para reemplazar ciclohexilamina, se obtuvo 1'-metil-4'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2,3- dihidroespiroífuro^.S-gltl . lbenzodioxin-S.S'-indol^XI'HJ-ona (8%) como un sólido incoloro.
P. de f. 242-244X (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.30 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.21 (s, 1 H), 5.01 (ABq, 2H), 4.22-4.01 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 1 H), 3.29 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1 H), 3.02-2.93 (m, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 166.7, 156.2, 144.6, 143.4, 137.5, 135.4, 129.1 , 128.4, 120.4, 119.8, 111.1 , 108.6, 99.0, 79.5, 64.6, 64.0, 58.2, 48.0, 44.9, 26.9, 25.5, 24.4.
MS (ES+) m/z 407.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.42 Síntesis de 1'-metil-2'-oxo-N-pentil-1'.2.2',3-tetrahidroespirorfuror2.3- q1f1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.38, haciendo variaciones no críticas y usando n-pentilamina para reemplazar ciclohexilamina, se obtuvo l'-metil^'-oxo-N-pentil-l'^^'.S- tetrahidroespirolfuro^.S-glfl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^'-carboxamida (29%) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 191-193°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.32-5.25 (m, 1 H), 4.92 (ABq, 2H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 1 H), 1.30-1.11 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H)¡ l3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 167.0, 155.8, 145.0, 144.1 , 137.9, 134.4, 129.5, 127.8, 122.9, 120.6, 110.7, 109.9, 99.8, 78.8, 64.5, 64.0, 58.1 , 39.9, 29.0, 28.7, 26.9, 22.3, 13.9.
MS (ES+) m/z 423.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.43 Síntesis de N-(2-metoxietil)-1'-metil-2,-oxo-1,.2.2,.3- tetrahidroesp¡roffuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.38, haciendo variaciones no críticas y usando 2-metoxietilamina para reemplazar ciclohexilamina, se obtuvo N-(2-metoxietil)-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3- tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida (14%) como un sólido incoloro.
P. de f. 97-100°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.18 (s, 1H), 5.75-5.69 (m, 1 H), 4.95 (ABq, 2H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.48-3.15 (m, 10H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 167.2, 155.9, 144.8, 144.1 , 137.8, 134.0, 129.4, 128.4, 122.4, 120.4, 110.8, 110.0, 99.4, 79.0, 70.9, 64.5, 63.9, 58.6, 58.3, 39.4, 26.9.
MS (ES+) m/z 411.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.44 Síntesis de N-(4-fluorobenc¡n-1'-metil-2'-oxo-1'.2.2,.3- tetrahidroespirorfuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.38, haciendo variaciones no críticas y usando 4-fluorobencilamina para reemplazar ciclohexilamina, se obtuvo N-(4-fluorobencil)-1'-metil-2'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indolH'-carboxamida (13%) como un sólido incoloro.
P. de f. 1 9-150°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.38 (m, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.08-6.93 (m, 5H), 6.43 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.56-5.53 (m, 1 H), 4.96 (ABq, 2H), 4.53-4.46 (m, 1 H), 4.20-3.93 (m, 5H), 3.27 (s, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 166.9, 163.8, 155.7, 144.9, 144.2, 137.9, 133.7, 133.3, 129.9, 129.8, 129.6, 128.2, 123.0, 120.3, 1 15.6, 1 15.3, 1 10.6, 110.3, 99.7, 78.9, 64.4, 63.8, 58.2, 43.4, 26.9.
MS (ES+) m/z 461.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.45 Síntesis de N-hexil-1 '-metil-2'-oxo-1 '.2.2'.3-tetrahidroespirorfuror2.3- giri,41benzodioxin-8.3'-indon-4'-carboxamida A una solución agitada de ácido 1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespirolfuro^.S-glIl ^lbenzodioxin-e.S'-indolJ^'-carboxílico (0.200 g, 0.566 mmoles) en N,N-dimetilformamida (12 ml_), se añadieron hidroxibenzotriazol (0.151 g, 1.13 mmoles), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0.364 g, 1.13 mmoles) y N,N- diisopropiletilamina (0.81 mL, 4.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y se añadió N-hexilamina (0.15 mL, 1.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 72 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 150 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M (2 x 100 mL) y salmuera (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de hexa no/a ce tato de etilo, para dar N-hexil-l'-metiW-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespirolfuro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-4'-carboxamida (0.180 g, 73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 172-173°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42-7.36 (m 1H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.49 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.30-5.26 (m, 1 H), 4.92 (ABq, 2H), 4.25-4.07 (m, 4H), 3.27-2.97 (m, 5H), 1.30-1.18 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 167.0, 155.8, 145.0, 144.1 , 137.9, 134.4, 129.5, 127.8, 122.9, 120.6, 110.7, 109.9, 99.8, 78.8, 64.5, 64.0, 58.1 , 40.0, 31.4, 28.9, 26.9, 26.5, 22.5, 14.0.
MS (ES+) m/z 437.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.46 Síntesis de 1'-metil-2'-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-1'.2.2'.3- tetrahidroespirorfuror2,3-giri ,41benzodioxin-8.3'-¡ndon-4'-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.45, haciendo variaciones no críticas y usando 2-(aminometil)piridina para reemplazar n-hexilamina, se obtuvo 1'-metil-2'-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)- '^^'.S-tetrahidroespirolfuro^.S-gJt ^lbenzodioxin-S.S'-indo^'-carboxamida (38%) como un sólido incoloro.
P. de f. 214-215°C (acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.46-8.44 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.97 (ABq, 2H), 4.66-4.31 (m, 2H), 4.11-3.90 (m, 4H), 3.28 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 167.2, 155.8, 155.7, 148.5, 144.5, 144.1 , 137.7, 137.1 , 133.9, 129.4, 128.9, 122.4, 122.3, 122.2, 120.4, 110.8, 110.0, 99.2, 79.1 , 64.3, 63.7, 58.4, 44.7, 26.9.
MS (ES+) m/z 444.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.47 Síntesis de N-f4-fluorofenil)-1'-metil-2'-oxo-1',2,2'.3- tetrahidroespiroffuror2,3-giri ,4Tbenzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.45, haciendo variaciones no críticas y usando 4-fluoroanilina para reemplazar n-hexilamina, se obtuvo N-(4-fluorofenil)-1 '-metil-2,-oxo-1,,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida (59%) como un sólido rosa pálido.
P. de f. > 250°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (br s, 1 H), 7.52-7.47 (m, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.21 (s, 1 H), 6.1 3 (s, 1 H), 4.85 (ABq, 2H), 4.13-3.91 (m, 4H), 3.21 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.6, 165.7, 158.7 (d, JC-F = 238.5 Hz), 156.1 , 144.7, 144.2, 137.5, 135.4, 135.3, 134.5, 129.5, 128.8, 122.5, 122.4, 121.6, 120.1 , 1 15.4 (d, JC-F = 21.8 Hz), 1 1 1.7, 1 10.8, 98.5, 79.8, 64.6, 64.0, 58.3, 27.1.
MS (ES+) m/z 447.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.48 Síntesis de 4'-amino-1 '-pentil-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qin ,41benzodioxin-8,3'-índon-2'(1 ??-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.19, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-bromo-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 4'-amino-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gjll ^jbenzodioxin-S.S'-indolj^ I'HJ-ona (79%) como un sólido anaranjado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.11-7.05 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.36-6.32 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.21-4.1 1 (m, 4H), 3.84-3.58 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.39-1.33, (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 380.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.49 Síntesis de 4Mbencilamino)-1 f3-(trifluorometil)piridin-2-¡nmetil>-213- dihidroespirorfuror2,3-qin,41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1,H)-ona 4,-Bromo-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro-[furo^.a-gKl^benzodioxin-e.S'-indoll^'íl'HJ-ona (0.700 g, 1.31 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.14 g, 0.16 mmoles), ter-butóxido de sodio (0.252 g, 2.62 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,r-binaftaleno (0.29 g, 0.47 mmoles) y bencilamina (0.22 mL, 2.0 mmoles), se combinaron en tolueno anhidro (20 mL) y se calentaron a 105°C por 60 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de diatomita y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (150 mL). El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 25% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 4'-(bencilamino)-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.227 g, 31%) como un sólido incoloro. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34-7.17 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.15 (ABq, 2H), 5.23 (ABq, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 4.20-4.15 (m, 4H).
EJEMPLO 16.50 Síntesis de 4'-amino-1'-(f3-(trifluorometinpiridin-2-inmetil>-2,3- dihidroespirorfuror2.3-qin.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Una mezcla de 4'-(benc¡lam¡no)-1 '-{[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡IJmetilJ^.S-dihidroespirotfuro^.S-gKl^lbenzodioxin-S.S'-indoll^'íl'l-IJ-ona (0.251 g, 0.45 mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbono (0.251 g, 20% en peso seco, contiene aproximadamente 50% de agua, 0.18 mmoles), metanol (20 ml_) y ácido acético glacial (1 gota, cantidad catalítica), se puso bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Además, se añadieron hidróxido de paladio sobre carbono (0.100 g, 20% en peso seco, contiene aproximadamente 50% de agua, 0.072 mmoles) y ácido acético (1 gota, cantidad catalítica), la mezcla de reacción se puso de nuevo bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera), y se dejó que reaccionara a temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de diatomita, y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (50 mL). El filtrado se lavó con agua (100 mL) y salmuera ( 00 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 25% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 4'-amino-1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.070 g, 33%) como un sólido incoloro.
P. de f. 243-245°C.
H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.7 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.14 (ABq, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (m, 4H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 154.9, 152.6, 152.4, 144.7, 142.9, 142.8, 138.8, 134.2, 134.1 , 129.4, 122.0, 1 18.6, 1 14.5, 1 12.8, 1 1 1.3, 99.0, 77.2, 64.5, 63.9, 57.2, 42.4.
MS (ES+) m/z 469.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.51 Síntesis de 4'-hidroxi-2,3-dihidroespiroffurof2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'- indon-2'(1 'H)-ona A una solución de 4'-bromo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol] (0.30 g, 0.80 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) a -98°C se añadió ter-butil litio (1.90 mL, solución 1.7 M en pentano, 3.2 mmoles), y se agitó por 15 minutos. Se añadió borato de trimetilo (0.36 mL, 3.2 mmoles), y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Una solución de peróxido de hidrógeno en agua (0.28 mL, 35% en p/p, 3.2 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C, y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, se agitó por 0.5 horas y se concentró al vacío. El residuo se trituró con agua y se filtró. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 4'-hidroxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(riH)-ona (0.004 g, 2%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250X. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 10.37 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.39-6.34 (m, 3H), 6.08 (s, 1 H), 4.64 (ABq, 2H), 4.09 (m 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 179.3, 155.5, 154.1, 144.0, 143.6, 137.7, 130.1, 121.0, 116.1, 111.1, 110.5, 101.8, 98.7, 76.8, 64.6, 64.0, 57.2.
MS (ES+) m/z311.7 (M + 1).
EJEMPLO 16.52 Síntesis de 4'-hidroxi-1'-metil-2,3-dihidroespirorfuror2,3- a?? ,41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.51, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro^uro^.S-gKl^benzodio in-S.S'-indoll^ I'HJ-ona para reemplazar 4'-bromo-1',2,2,,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol, se obtuvo 4'-hidroxi-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl^benzodioxin-e.S'-indoll^ I'HJ-ona (37%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.61 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.67 (ABq, 2H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.12 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.0, 155.0, 153.3, 144.7, 143.6, 137.1, 129.6, 120.2, 114.6, 110.9, 110.8, 100.2, 98.1, 76.2, 64.1, 63.5, 56.3, 26.5.
MS (ES+) m/z 325.8 (M + 1).
EJEMPLO 16.53 Síntesis de 1'-metil-4'-(piridin-2-iloxi)-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qlM .41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona 4'-Hidroxi-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-S.S'-indol^l'HJ-ona (0.120 g, 0.37 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.007 g, 0.04 mmoles), carbonato de potasio (0.066 g, 0.48 mmoles), 2-bromopiridina (0.070 mL, 0.74 mmoles) y 1-butil-1 H-imidazol (0.024 mL, 0.18 mmoles), se combinaron en tolueno anhidro (1 mL) y se calentaron en un tubo sellado a 120°C por 50 horas. Se añadió diclorometano (25 mL), y la mezcla se lavó con agua (3 x 25 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró en metanol, para dar 1'-metil-4'-(piridin-2-iloxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.080 g, 54%) como un sólido incoloro.
P. de f. 219-221 °C. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7.91-7.89 (m, 1 H), 7.67-7.62 (m, 1 H), 7.35 (dd, 7 = 8.1 , 8.1 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.57 (ABq, 2H), 4.10-3.93 (m, 4H), 3.18 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.3, 162.4, 154.6, 149.4, 146.6, 144.7, 143.7, 139.5, 137.1, 129.8, 123.0, 118.9, 118.5, 117.3, 111.5, 110.6, 105.7, 97.9, 77.6, 64.0,63.4, 56.5, 26.8.
MS (ES+) m/z 403.2 (M + 1).
EJEMPLO 16.54 Síntesis de 4'-r2-(2-metoxietoxi)etoxiM'-metil-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qin .41benzodioxin-8,3'-indon-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.53, haciendo variaciones no críticas y usando 1-bromo-2-(2-metox¡etoxi)etano para reemplazar 2-bromopiridina, se obtuvo 4'-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-1'-metil-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (26%) como un sólido incoloro.
P. def.109-110°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.69 (ABq, 2H), 4.17-4.07 (m, 4H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.49 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.0, 155.1, 154.3, 144.4, 143.6, 137.0, 130.1, 120.0, 116.7, 110.7, 107.4, 102.1, 98.0, 76.5, 71.2, 69.7, 68.7, 68.0, 64.1, 63.5, 57.9, 56.5, 26.5.
MS (ES+) m/z 428.1 (M + 1).
EJEMPLO 16.55 Síntesis de 1 '-metil-4'-f r3-(trifluorometil)piridin-2-inoxi>-2,3- dihidroespirorfuror2.3-q1M.41benzodioxin-8.3'-indon-2'í1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.53, haciendo variaciones no críticas y usando 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina para reemplazar 2-bromopiridina, se obtuvo 1'-metil-4'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2,(1,l-l)-ona (44%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.11-8.06 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.61 (ABq, 2H), 4.11-3.93 (m, 4H), 3.21 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 159.0, 155.2, 151.1, 148.7, 145.6, 144.1, 137.8 (m), 137.4, 130.6, 125.0, 123.3, 118.8, 117.9, 112.3, 112.1, 1 1.6, 107.0, 98.2, 78.1, 64.5, 63.9, 57.0, 27.3.
MS (ES+) m/z 470.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.56 Síntesis de 1 '-metil-4'-r4-(trifluorometil)fenox¡1-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin.41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H -ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.53, haciendo variaciones no críticas y usando 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno para reemplazar 2-bromopiridina, se obtuvo 1'-metil-4'-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (36%) como un sólido incoloro.
P. de f. 198-201 °C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1 , 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 3H), 6.19 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.66 (ABq, 2H), 4.12-3.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.2, 154.6, 149.8, 145.1 , 143.8, 137.2, 130.6, 126.6 (m), 123.1 , 122.8, 122.4, 118.8, 116.2, 115.4, 1 1 1.1 , 106.2, 98.0, 77.6, 64.0, 63.3, 56.4, 26.8.
MS (ES+) m/z 470.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.57 Síntesis de 4'-(benciloxi)-1'-metil-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin.^benzodioxin-S.S'-indon-Z'fl'H^ona 4,-H¡droxi-1'-met¡l-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (0 25 g, 0.77 mmoles), bromuro de bencilo (0.13 mL, 1.1 mmoles) y carbonato de cesio (0.751 g, 2.30 mmoles), se combinaron en N,N-dimetilformamida anhidra (10 mL) a temperatura ambiente y se agitaron por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se absorbió en agua (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo en diclorometano, seguido de recristalización de metanol/diclorometano, para dar 4'-(benciloxi)-1'-metil-2,3-dihidroespirolfurop.S-glIl^lbenzodioxin-a.S'-indoll^ I'HÍ-ona (0.130 g, 41%) como un sólido incoloro.
P. de f. 198-200°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32-7.23 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.06 (s, 2H), 4.70 (ABq, 2H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.16 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.4, 155.8, 154.4, 145.0, 144.3, 137.8, 137.3, 130.6, 128.5, 127.9, 127.0, 120.5, 117.6, 1 11.5, 108.1 , 102.8, 98.8, 77.5, 69.1 , 64.7, 64.1 , 57.7, 27.1.
MS (ES+) m/z 416.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.58 Síntesis de 1 '-metil-4'-(f3-(trif1uorometil)piridin-2-inmetoxi>-2,3- dihidroespiroffuror2,3-qlf1 ,4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.57, haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de 2-(cloromet¡l)-3-(trifluorometil)piridina para reemplazar bromuro de bencilo, se obtuvo 1 '-metil-4'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (44%) como un sólido incoloro.
P. de f. 157-159°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.1 , 8.1 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.16 (ABq, 2H), 4.59 (ABq, 2H), 4.14-4.06 (m, 4H), 3.14 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.4, 155.5, 154.8, 153.2, 153.0, 137.5, 135.3, 130.6, 125.8, 124.6, 124.2, 124.1 , 122.2, 120.1 , 1 17.6, 1 11 .2, 107.9, 103.0, 98.0, 77.1 , 69.2, 64.6, 64.0, 57.0, 27.1.
MS (ES+) m/z 484.8 (M + 1).
EJEMPLO 16.59 Síntesis de 4'-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-3J- dihidro-2H-espirorbenzofuror5,6-biri.41dioxin-8,3'-indolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 2.46, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-borónico para reemplazar ácido quinolin-3-ilborónico, y 4'-bromo-1'-(piridin-2-ilmetil^.S-dihidroespirotfuro^.S-glll^lbenzodioxin-S.S'-indoll^'íl'H^ona para reemplazar 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-glfl ^Jbenzodioxin-e.S'-indolJ^XI'HJ-ona, se obtuvo 4'-(6-(dimetilamino)piridin-S-i - -ipiridin^-ilmeti -SJ-dihidro^H-espirofbenzofurotS^-blfl ^ldioxin-S^'-indolin]-2'-ona (44%) como un sólido incoloro.
P. de f. 187-188°C (metanol/diclorometano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.61-8.56 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1 H), 7.70-7.62 (m, 1 H), 7.32-7.17 (m, 3H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.30-4.08 (m, 4H), 3.05 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 158.5, 155.6, 155.4, 149.5, 147.4, 144.7, 142.7, 138.0, 137.6, 137.2, 137.1 , 129.5, 128.8, 125.9, 122.8, 122.7, 122.0, 121.7, 1 1 1.2, 108.6, 104.3, 99.4, 64.6, 64.0, 58.4, 46.2, 38.1.
MS (ES+) m/z 507.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.60 Síntesis de 4,-(4-metoxifenil)-1l-(piridin-2-ilmetil)-3 J-dihidro-2H- espirorbenzofuror5,6-b1f1,41dioxin-8,3'-indolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 2.46, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 4-metoxifenil borónico para reemplazar ácido quinolin-3-ilborónico, y 4'-bromo-1 '-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiroffuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ I'HJ-ona para reemplazar 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona, se obtuvo 4'-(4-metoxifen¡l)-1'- (pir¡d¡n-2-ilmetil)-3J-d¡hidro-^ 2'-ona (68%) como un sólido incoloro.
P. de f. 205-206°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.32-7.17 (m, 3H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.78-6.61 (m, 4H), 6.41 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.26 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.3, 158.9, 155.6, 155.5, 149.5, 144.6, 142.6, 140.0, 137.9, 137.1 , 130.9, 129.8, 129.0, 128.7, 125.7, 122.9, 122.8, 121.7, 113.2, 1 1 1.1 , 108.5, 99.4, 64.6, 64.0, 58.5, 55.3, 46.2.
MS (ES+) m/z 493.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.61 Síntesis de (7S)-4'-furan-3-il-1 '-metilespirorfurof2,3-flf 1 ,31benzodioxol- 7,3,-indon-2'(rH)-ona Se resolvió 4'-furan-3-il-1 '-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (950 mg, 2.63 mmoles) sobre una columna quiral semi-preparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.), y se eluyó con acetonitrilo a 2% en éter ter-butilmetílico a 30 mL/min (tiempo de prueba de 25 minutos). Cada prueba consistió de 50 mg del racemato disuelto en acetonitrilo/éter ter-butilmetílico (1 : 1). (7S)-4'-furan-3-il-1'-metilespiro[furo[2,3-t][1 ,3]?ß?????????-7,3'-??^?]-2'(1 ?)-??3 fue el primer enantiómero en eluirse. La recristalización de diclorometano y éter dietílico, dio (7S)-4'-furan-3-il-1 '-metilespiroIfuro^.S-flIl .Slbenzodioxol^.S'-indoll^ I 'HJ-ona (0.38 g, 79%) como un sólido incoloro.
P. de f. 144-145°C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.30 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.05-6.03 (m, 1 H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 156.2, 149.1 , 144.2, 142.8, 142.0, 140.4, 131.0, 129.1 , 128.2, 125.4, 122.5, 120.8, 1 1 1.1 , 107.5, 102.8, 101.6, 93.9, 58.5, 26.9.
MS (ES+) m/z 361.9 (M + 1 ).
EJEMPL0 16.62 Síntesis de (7R)-4'-furan-3-il-1 '-metilespirorfuror2,3-f1í1 ,31benzodioxol- 7,3'-indon-2'(1'H)-ona Se resolvió 4'-furan-3-il-1 '-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2,(1'H)-ona (950 mg, 2.63 mmoles) sobre una columna quiral semi-preparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.), y se eluyó con acetonitrilo a 2% en éter ter-butilmetílico a 30 mL/min (tiempo de prueba de 25 minutos). Cada prueba consistió de 50 mg del racemato disuelto en acetonitrilo/éter ter-butilmetílico (1 :1). (7R)-4'-furan-3-il-1'-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1 'H)-ona fue el segundo enantiómero en eluirse. La recristalización de diclorometano y éter dietílico, dio (7R)-4'-furan-3-il-r-metilespirotfuro^.S-flIl.SJbenzodioxol^.S'-indoll^ rHJ-ona (0.39 g, 82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 144-145°C (diclorometano/éter dietílico). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.30 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.05-6.03 (m, 1 H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 156.2, 149.1 , 144.2, 142.8, 142.0, 140.4, 131.0, 129.1 , 128.2, 125.4, 122.5, 120.8, 1 11.1 , 107.5, 102.8, 101.6, 93.9, 58.5, 26.9.
MS (ES+) m/z 361.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.63 Síntesis de (7R)-4'-bromo-1 '-met¡lespiroffuror2,3-firi .Slbenzodioxoi-?^'- indol1-2'(1'H)-ona Se resolvió 4 Dromo-1'-metilesp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.32 g, 8.58 mmoles) sobre una columna quiral semi-preparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.), y se eluyó con acetonitrilo a 5% en éter ter-butilmetílico a 30 mL/min. Cada prueba consistió de 50 mg del racemato disuelto en acetonitrilo/éter ter-butilmetílico (1 :1). (7R)-^-bromo- -metilespirotfuro^.S-fltl .Slbenzodioxol-y.S'-indol^ HJ-ona (0.14 g, 86%) fue el primer enantiómero en eluirse, y se obtuvo como un sólido incoloro cristalino.
P. de f. 226-228°C (acetonitrilo/éter ter-butilmetílico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.31-7.23 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1 H), 5.92-5.87 (m, 2H), 4.82 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 3.15 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 373.8, 375.8 (M + 1).
EJEMPLO 16.64 Síntesis de (7S)-4'-bromo-1 '-metilespirorfuror2,3-f1M .31benzodioxol-7.3'- indon-2,(1'H)-ona Se resolvió 4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1'H)-ona (0.32 g, 8.58 mmoles) sobre una columna quiral semi-preparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.), y se eluyó con acetonitrilo a 5% en éter ter-butilmetílico a 30 mL/min. Cada prueba consistió de 50 mg del racemato disuelto en acetonitrilo/éter ter-butilmetílico (1 :1). (7S)-^-bromo-l'-metilespirotfuro^.S-flfl .Slbenzodioxol- .S'-indoll^ HÍ-ona (0.13 g, 81 %) fue el segundo enantiomero en eluirse, y se aisló como un sólido incoloro cristalino.
P. de f. 226-227°C (acetonitrilo/éter ter-butilmetílico). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.31-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1 H), 5.92-5.87 (m, 2H), 4.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 373.8, 375.8 (M + 1).
EJEMPLO 16.65 Síntesis de (7S)-4'-furan-3-ilespirorfuror2.3-firi.31benzodioxol-7,3'-indon- 2'(1'H)-ona Se resolvió 4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-f][ ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.25 g) sobre una columna quiral semi-preparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.), y se eluyó con acetonitrilo a 5% en éter ter-butilmetílico a 30 mL/min. Cada prueba consistió de 50 mg del racemato disuelto primero en sulfóxido de dimetilo (0.15 mL) y diluido con acetonitrilo (0.85 mL) y éter ter-butilmetílico (1.00 mL). El producto se disolvió en sulfóxido de dimetilo (2.0 mL), se precipitó con agua (50.0 mL), se filtró y se secó al aire, para dar (7S)-4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.1 1 g, 88%) como un sólido incoloro. Este enantiómero fue el primero en diluirse.
P. de f. 230-231 °C (agua). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 10.64 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.90 (dd, J = 7.1 , 7.1 Hz, 2H), 6.55 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 179.2, 156.1 , 148.8, 143.8, 143.3, 142.0, 140.5, 130.5, 129.6, 128.9, 124.3, 123.2, 121.4, 111.3, 109.7, 103.3, 101.9, 93.7, 77.6, 58.6.
MS (ES+) m/z 347.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.66 Síntesis de (7R)-4'-furan-3-ilespirorfuror2.3-flM ,31benzodioxol-7,3'-indol1- 2'(1'H)-ona Se resolvió 4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.25 g) sobre una columna quiral semi-preparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.), y se eluyó con acetonitrilo a 5% en éter ter-butilmetílico a 30 mL/min. Cada prueba consistió de 50 mg del racemato disuelto primero en sulfóxido de dimetilo (0.15 mL) y diluido con acetonitrilo (0.85 mL) y éter ter-butilmetílico (1.00 mL). El producto aislado se disolvió en sulfóxido de dimetilo (2.0 mL), se precipitó con agua (50.0 mL), se filtró y se secó al aire, para dar (7R)-4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-nn.Slbenzodioxol-y.S'-indol^X HJ-ona (0.10 g, 75%) como un sólido incoloro. Este enantiómero fue el segundo en eluirse.
P. de f. 229-231 °C (agua). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.90 (dd, J = 7.1 , 7.1 Hz, 2H), 6.55 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 179.2, 156.1 , 148.8, 143.8, 143.3, 142.0, 140.5, 130.5, 129.6, 128.9, 124.3, 123.2, 121.4, 111.3, 109.7, 103.3, 101.9, 93.7, 77.6, 58.6.
MS (ES+) m/z 347.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.67 Síntesis de 1 '-metil-4'-(1 H-pirazol-3-i0-2,3-dihidroespirorfuror2,3- glf1 ¿Ibenzodioxin-S^'-indoU^'f 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 2.46, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 1 H-pirazol-3-borónico para reemplazar ácido quinolin-3-ilborónico, y 4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3- 'l- -ona para reemplazar 4'-bromo-1'-(d¡fenilmetil)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ?)-ona, se obtuvo 1'-metil-4'-(1 H-pirazol-3-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (63%) como un sólido incoloro.
P. de f. 201-202°C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46-7.35 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.74-4.61 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 4H), 3.27 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 155.6, 144.7, 144.5, 137.8, 129.2, 128.0, 124.6, 121.6, 111.0, 108.2, 105.5, 99.5, 77.4, 64.5, 63.9, 58.4, 26.9.
MS (ES+) m/z 375.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.68 Síntesis de 4'-furan-3-il-1'-metil-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin .41benzod¡oxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 2.46, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 3-furanborónico para reemplazar ácido quinolin-3-ilborónico, y 4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-fltl .SJbenzodioxol-Z.S'-indolJ^ I'HJ-ona para reemplazar 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 4'-furan-3-il-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona (65%) como un sólido incoloro.
P. de f. 178-180°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.29 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.04-6.01 (m, 1 H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.09 (m, 4H), 3.26 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 155.5, 144.7, 144.3, 142.8, 140.5, 137.9, 130.8, 129.1 , 128.1 , 125.2, 122.6, 122.5, 11 1.2, 111.1, 107.4, 99.7, 76.7, 64.6, 64.0, 58.3, 26.8.
MS (ES+) m/z 375.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.69 Síntesis de 1'-metil-4'-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin ,4lbenzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 2.46, haciendo variaciones no críticas y usando ácido 1 H-pirazol-4-borónico para reemplazar ácido quinolin-3-ilborónico, y 4'-bromo-1'-metilesp¡ro[furo[2,3-flfl .Slbenzodioxol-T.S'-indol^ I'HJ-ona para reemplazar 4'-bromo-1'-(d¡fenilmetil)-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ?)-ona, se obtuvo l'-metil^'-ÍI H-pirazoW-i ^.S-dihidroespiroffuro^.S-gJfl ^Jbenzodioxin-e.S'-indol^XI'HJ-ona (54%) como un sólido incoloro.
P. de f. 250-251 °C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.23-4.08 (m, 4H), 3.26 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 155.4, 144.8, 144.3, 138.0, 130.6, 129.2, 127.9, 125.4, 122.5, 111.4, 107.3, 99.6, 64.6, 63.9, 58.2, 26.8.
MS (ES+) m/z 376.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.70 Síntesis de 1'-metil-4'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidroespirorfurof2.3- qin ,41benzodioxin-8.3'-¡ndoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 2.46, haciendo variaciones no críticas y usando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol para reemplazar ácido quinolin-3-ilborónico, y 4'-bromo-1 '-metilespiro[furo[2,3-f][ ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl ^benzodioxin-e.S'-indoll^ rHJ-ona, se obtuvo 1'-metil-4'-(1-metil-1 H-pirazoW-i ^.S-dihidroespiroffuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ HJ-ona (58%) como un sólido incoloro.
P. de f. 220-222°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 155.6, 144.8, 144.2, 138.7, 138.0, 130.8, 129.3, 129.1 , 127.8, 125.2, 122.7, 119.0, 11 1.5, 107.0, 99.4, 76.7, 64.6, 64.0, 58.3, 38.9, 26.8.
MS (ES+) m/z 390.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.71 Síntesis de 1'-metil-2'-oxo-1',2.2'.3-tetrah¡droespirorfuror2.3- g 1,41benzodioxin-8,3'-indol1-4'-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 2.48, haciendo variaciones no críticas y usando 4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-fjtl 'l- -ona para reemplazar 6-bromo-1'-(difenilmeti espirofl-benzofuran-S.S'-indolj^ I 'HJ-ona, se obtuvo 1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carbonitrilo (74%) como un sólido incoloro.
P. de f. 196-197°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.1 1 -7.07 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.94-4.83 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.28 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 334.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.72 Síntesis de 1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiroff uror2,3- g 1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida A una suspensión de l '-metil- '-oxo- ^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carbonitrilo (0.25 g, 0.75 mmoles) en etanol (30 mL), se añadieron carbonato de sodio acuoso saturado (3 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso a 30% en p/p (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró en agua, para dar 1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-S.S'-indolJ^'-carboxamida (0.09 g, 33%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C (agua). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d. 7.59 (s, 1 H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.28 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.16-3.99 (m, 4H), 3.13 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 352.9 (M + 1 ).
EJEMPL0 16.73 Síntesis de 1'-metil-4'-(tetrahidrofuran-3-il)espirorfuror2,3- flM .31benzodioxol-7.3'-indon-2'(1 ??-ona A una solución de 4'-furan-3-il-1'-metilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-oría (0.60 g, 1.66 mmoles) en acetato de etilo (30 ml_), se añadió paladio sobre carbono (10% en p/p, 0.40 g). La mezcla de reacción se agitó bajo una presión de hidrógeno gaseoso (4.218 kg/cm2) en un aparato de hidrogenacion Parr a temperatura ambiente por 16 horas, y se filtró a través de una almohadilla de diatomita. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó de diclorometano/éter dietílico, para dar 1 '-met¡l-4'-(tetrahidrofuran-3-il)esp¡ro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.44 g, 73%) como un sólido incoloro.
P. de f. 182-184°C (diclorometano/éter). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.08-7.01 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.52-6.48 (m, 1 H), 6.15 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 5.90-5.84 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 9.26, 1.0 Hz, 1 H), 4.78-4.67 (m, 1 H), 4.1 1-3.59 (m, 3H), 3.39-3.18 (m, 2H), 2.40-1.94 (m, 1 H), 1.63-1.36 (m, 1 H).
MS (ES+) m/z 365.9 (M + 1).
EJEMPL0 16.74 Síntesis de 1'-metil-4'-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-in-2.3- dihidroespiroffuror2.3-qin ,41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona A una solución de 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carbonitrilo (0.35 g, 1.05 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL), se añadió hidroxilamina (solución a 50% en p/p en agua, 3.0 mL). La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró en hexano, para dar N'-hidroxi-r-metil^'-oxo-SJ-dihidro^H-espirotbenzofurofS.e-bltl^ldioxin-e.a'-indolin]^'-carboximidamida (0.37 g) como un sólido incoloro. A un recipiente de reacción de microondas de 10 mL se añadieron N'-hidroxi-1'-metil-2'-oxo-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-4'-carboximidamida (0.20 g, 0.54 mmoles), anhídrido acético (0.50 mL) y piridina (2.00 mL). La solución se calentó a 160°C por 0.5 horas en un reactor de microondas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con hexano/acetato de etilo (3/1), seguido de recristalización de éter dietílico, para dar 1'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-S-i ^.S-dihidroespiroffuro^.S-glIl.^benzodioxin-e.S'-indoll-a'íl'H)-ona (0.08 g, 37%) como un sólido incoloro.
P. de f. 199-201 °C (éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 391.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.75 Síntesis de 4'-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1 '-metil-213-dihidroespirorfuror2,3- qlM .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona A un recipiente de reacción de 10 mL se añadieron 4'-bromo-1'-metilespirotfuro^.S-fltl .aibenzodioxol^.a'-indol^ rHJ-ona (0.50 g, 1.3 mmoles), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (0.37 g, 2.6 mmoles), acetato de paladio (0.018 g, 0.026 mmoles), diciclohexilfosfino-2',6'-dimetox¡b¡fenilo (0.021 g, 0.052 mmoles), carbonato de potasio (0.54 g, 3.9 mmoles), acetonitrilo (2.0 mL) y agua (1.5 mL). El recipiente se calentó por 16 horas a 100°C bajo irradiación de microondas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 20% a 60% de acetato de etilo en hexano, para dar 4'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1'-metil-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.422 g, 80%) como un sólido incoloro.
P. de f. 228-230°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (mezcla de atropisómeros, 300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.29 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 7.79 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.76 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.14 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 17.4, 9.0 Hz, 1 H), 4.17-4.03 (m, 4H), 3.31 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H).
MS (ES+) m/z 405.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.76 Síntesis de N.1'-dimetil-2'-oxo-1,,2.2'.3-tetrahidroespirorfuror2l3- giri ,41benzodioxin-8.3'-indon-4'-carboxamida r-Metil^'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespiroffuro^.S-gltl ^]-benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxilato de fenilo (0.30 g, 0.70 mmoles), clorhidrato de metilamina (0.12 g, 1.8 mmoles), carbonato de potasio (0.39 g, 2.8 mmoles) y ?,?-dimetilformamida (3.0 mL), se añadieron a un recipiente de reacción de microondas. La reacción se calentó a 100°C por 0.5 horas en un reactor de microondas. Además, se anadió clorhidrato de metilamina (0.20 g, 3.0 mmoles), y la mezcla se calentó a 100°C por otros 45 minutos en un reactor de microondas. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se vertió en agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se precipitó de diclorometano con éter dietílico, y se recristalizó subsiguientemente de acetato de etilo, para dar N, 1'-dimetil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida (0.08 g, 32%) como un sólido incoloro.
P. de f. 120-122°C (acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.31 (m, 1 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2H), 4.21-4.08 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
MS (ES+) m/z 366.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.77 Y EJEMPLO 16.78 Síntesis de N-ciclobutil-1'-motil-2'-oxo-1'.2,2',3-tetrahidroespirorfurof2,3- glM ,41benzodioxin-8,3'-indon-4'-carboxamida y N.N.1 '-trimetil-2'-oxo- 1',2,2',3-tetrahidroespirorfuror2,3-giri,41benzodioxin-8,3'-indon-4'- 1 '-Metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxilato de fenilo (0.30 g, 0.70 mmoles), clorhidrato de ciclobutilamina (0.23 g, 2.1 mmoles), carbonato de potasio (0.39 g, 2.8 mmoles) y N,N-dimetilformamida (3.0 mL), se añadieron a un recipiente de reacción de microondas. La reacción se calentó a 1 0°C por 1 hora en un reactor de microondas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se vertió en agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1 M (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 20% a 100% de acetato de etilo en hexano, seguido de recristalización de diclorometano/éter dietílico, para dar N-ciclobutil-1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-4'-carboxamida (0.045 g, 17%) como un sólido incoloro.
P. de f. 28-129°C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.41-7.33 (m, 1 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.46 (d, J = 6.65 Hz, 1 H), 4.96-4.81 (m, 2H), 4.35-4.01 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 407.0 (M + 1 ).
Se aisló N.N.r-trimetil^'-oxo-l '^^'.S-tetrahidroespiroffuro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida (0.12 g, 37%) como un subproducto de la síntesis de N-ciclobutil-l'-metil^'-oxo-V^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida, obtenida como un sólido incoloro.
P. de f. 218-221 °C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.32 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H), 6.91 · 6.84 (m, 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.20-4.04 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
MS (ES+) m/z 381.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.79 Síntesis de 4'-(3-metoxifenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespirorfuror213- qlM .41benzodioxin-8,3'-indol1-2'( 1 'H)-ona Un tubo sellado de 10 mL se cargó con 4'-bromo-1 '-metil-3,7-dih¡dro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]d¡ox¡n-8,3,-¡ndolin]-2'-ona (0.77 g, 2.0 mmoles), 3-metox¡fenol (0.50 g, 4.0 mmoles), carbonato de potasio (0.36 g, 2.6 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.038 g, 0.2 mmoles), 1-metilimidazol (0.082 g, 1.0 mmol) y tolueno anhidro (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 16 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo en hexano, para dar 4'-(3-metoxifenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gKl ^benzodioxin-S.S'-indoll^'O'l- -ona (0.27 g, 31 %) como un sólido blanquecino.
P. de f. 166-168°C (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20-7.27 (m, 1 ?), 7.02-7.10 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.50-6.58 (m, 1 H), 6.35-6.29 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.21 (t, J = 2.0, Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.83 (ABq, 2H), 4.15-4.01 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.27 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 160.5, 157.7, 155.5, 152.7, 144.8, 144.3, 137.7, 130.1 , 129.7, 121.7, 1 19.2, 114.6, 1 11.0, 110.2, 109.0, 104.0, 103.9, 99.0, 77.7, 64.4, 63.8, 57.3, 55.2, 27.0.
MS (ES+) m/z 432.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.80 Síntesis de 1'-metil-4-fenoxi-2,3-dthidroespirorfuroí2,3- giri ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.79, haciendo variaciones no críticas y usando fenol para reemplazar 3-metoxifenol, se obtuvo 1'-metil-4-fenoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (49%) como un sólido incoloro.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.1 1 (m, 3H), 6.93-7.04 (m, 1 H), 6.76-6.63 (m, 3H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.84 (ABq, 2H), 4.17-3.98 (m, 4H), 3.27 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 156.4, 155.5, 153.0, 144.8, 144.3, 137.7, 130.1 , 129.3, 123.2, 121.4, 1 19.3, 1 18.2, 1 14.1 , 111.0, 103.8, 99.0, 77.6, 64.4, 63.8, 57.4, 27.0.
MS (ES+) m/z 402.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.81 Síntesis de 1 '-metil-4'-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-2,3-dihidroespirorfuro[2,3- giri ,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.79, haciendo variaciones no críticas y usando 3-morfolinfenol para reemplazar 3-metoxifenol, se obtuvo 1'-metil-4'-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (53%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.01 -7.09 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.27 (s, 1 H), 6.26-6.21 (m, 2H), 6.20 (s, 1 H), 4.84 (ABq, 2H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 157.5, 155.6, 153.3, 152.5, 144.8, 144.3, 137.6, 130.1 , 129.7, 121.1 , 1 19.4, 114.0, 1 1 1.0, 1 10.5, 109.7, 105.9, 103.6, 99.1 , 77.6, 66.7, 64.4, 63.8, 57.3, 48.9, 27.0.
MS (ES+) m/z 486.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.82 Síntesis de 4'-r(6-metoxipiridin-3-H)oxn-1'-metil-2,3- dihidroespirorfuror2.3-giri ,41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.79, haciendo variaciones no críticas y usando 6-metoxipiridin-3-ol para reemplazar 3-metoxifenol, y 1-butilimidazol para reemplazar 1-metilimidazol, se obtuvo 4'-[(e-metoxipiridin-S-ilJoxil-l'-metil^.S-dihidroespiroIfuro^.S-gJtl ^Jbenzodioxin-S.S'-indolJ^'írHJ-ona (33%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.64 (s, 1 H), 7.27-7.18 (m, 1 H), 6.91-6.99 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1 H), 6.54-6.58 (m, 1 H), 6.42-6.48 (m, 1 H), 6.27-6.30 (m, 1 H), 6.18-6.22 (m, 1 H), 4.85 (ABq, 2H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 160.2, 155.5, 153.6, 147.5, 144.9, 144.4, 137.8, 136.9, 130.2, 130.1 , 120.8, 119.2, 112.7, 111.0, 103.8, 99.1 , 77.7, 64.4, 63.8, 57.3, 53.6, 27.0.
MS (ES+) m/z 432.9 (M + 1).
EJEMPLO 16.83 Síntesis de 4'-(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)-1 '-metil-2.3-dihidroespirorfuror2.3- qlM ,41benzodioxin-8.3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.79, haciendo variaciones no críticas y usando benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ol para reemplazar 3-metoxifenol, y 1-butilimidazol para reemplazar -metilimidazol, se obtuvo 4'-(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (8%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21 (s, 1 H), 6.67-6.57 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.25-6.15 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 4.84 (ABq, 2H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.26 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 155.6, 153.9, 150.9, 148.0, 144.8, 144.3, 143.7, 137.7, 130.0, 120.6, 119.4, 113.1 , 111.2, 111.0, 107.8, 103.4, 101.5, 101.4, 99.0, 77.5, 64.4, 63.9, 57.3, 27.0.
MS (ES+) m/z 445.8 (M + 1).
EJEMPLO 16.84 Síntesis de 4'-(4-metoxifenoxi)-1 '-metil-2,3-dih8droespirorfuror2,3- qlM ,4lbenzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 ??-ona Un recipiente de reacción de microondas de 10 mL se cargó con 4'-bromo-1,-metil-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 l4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona (0.19 g, 0.5 mmoles), 4-metoxifenol (0.12 g, 1.0 mmol), ter-butóxido de potasio (0.1 1 g, 1.0 mmol), bromuro de cobre (I) (0.012 g, 0.08 mmoles) y 1-metilpirrolidin-2-ona anhidra (2 mL). La mezcla de reacción se irradió a 250°C por 75 minutos en un reactor de microondas, y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna y eluido con un gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo en hexano, dio 4'-(4-metoxifenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.084 g, 39%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 55-58°C (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27-7.14 (m, 1 H), 6.78-6.59 (m, 5H), 6.44 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 1.08 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 1.08 Hz, 1 H), 4.86 (ABq, 2H), 4.16-4.03 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 155.8, 155.6, 154.3, 149.6, 144.8, 144.3, 137.7, 130.0, 120.2, 120.1 , 119.5, 1 14.5, 1 12.7, 111.0, 103.1 , 99.1 , 64.4, 63.9, 57.4, 55.6, 27.0.
MS (ES+) m/z 432.0 (M + 1).
EJEMPLO 16.85 Síntesis de 1'-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroespirorfurof2,3- qin ,4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 ??-ona Un matraz de 25 ml_ se cargó con 4-hidroxi-1'-metil-3,7-dihidro- 2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona (0.33 g, 1.0 mmol), bromhidrato de 2-(bromomet¡l)pirid¡na (0.4 g, 1.6 mmoles), carbonato de cesio (0.98 g, 3.0 mmoles) y ?,?-dimetilformamida anhidra (6 ml_). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 1.5 horas y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 80% de acetato de etilo en hexano, para dar 1 '-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.202 g, 49%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 181-183°C (metanol). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.56-7.60 (m, 1 H), 7.24-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.14-5.01 (m, 2H), 4.86 (ABq, 2H), 5.18-4.99 (m, 1 H), 4.17-4.03 (m, 4H), 3.24 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 156.7, 155.8, 154.3, 148.6, 144.5, 144.3, 137.8, 136.8, 130.3, 122.4, 120.7, 1 19.8, 1 17.6, 1 11.4, 107.3, 102.0, 98.9,. 77.5, 70.1 , 64.5, 63.9, 57.4, 26.9.
MS (ES+) m/z 417.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.86 Síntesis de 1 '-metil-4-(4-fluorobenciloxi)-213-dihidroespirorfurof2,3- qlM ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.85, haciendo variaciones no críticas y usando 1-(bromometil)-4-fluorobenceno para reemplazar bromhidrato de 2-(bromometil)piridina, se obtuvo 1 '-metil-4-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (62%) como un sólido incoloro. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.21-7.28 (m, 1H), 7.04-6.88 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.93 (ABq, 2H), 4.81 (ABq, 2H), 4.21-4.05 (m, 4H), 3.23 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.9, 163.8, 160.6, 155.9, 154.5, 144.6, 144.3, 137.7, 132.1, 132.0, 130.1, 128.4, 128.3, 119.8, 117.9, 115.2, 115.0, 111.2, 107.5, 101.9, 99.0, 77.5, 68.9, 64.5, 63.9, 57.4, 26.9.
MS (ES+) m/z 434.2 (M + 1).
EJEMPLO 16.87 Síntesis de 4'-(4-fluorofenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespirorfuror2,3- giri,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(rH)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.53, haciendo variaciones no críticas y usando 1-bromo-4-fluorobenceno para reemplazar 2-bromopiridina, se obtuvo 4'-(4-fluorofenoxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (41%) como un sólido blanquecino.
P. de f.151-153°C (metanol). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21-7.27 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.71-6.60 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.83 (ABq, 2H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.26 (s, 3H); 1JC RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 160.2, 157.0, 155.5, 153.1 , 152.4, 152.4, 144.9, 144.3, 137.7, 130.2, 121.5, 1 19.4, 119.3, 1 19.1 , 1 15.9, 1 15.6, 1 13.9, 1 11.0, 104.0, 99.0, 77.7, 64.4, 63.9, 57.3, 27.0.
MS (ES+) m/z 420.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 16.88 Síntesis de 1 '-r(5-cloro-2-tienil)met¡n-5-f 6-metoxipiridin-3-il)espirori¦ benzofuran-3.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 16.12, haciendo variaciones no críticas y usando ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico para reemplazar ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-¡lborónico, y 5-bromo-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2,(1'H)-ona para reemplazar 4'-bromo-1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona, se obtuvo 1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5-(6-metoxipiridin-3-il)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (20%) como un sólido incoloro.
P. de f. 60-62°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.9, 163.2, 160.3, 144.5, 141.3, 137.2, 136.9, 132.2, 131.7, 130.1 , 129.8, 129.6, 129.1 , 128.5, 126.4, 126.0, 124.1 , 123.9, 121.7, 1 10.9, 1 10.6, 109.0, 79.7, 60.4, 58.0, 53.5, 39.2.
MS (ES+) 475.5 (M + 1 ), 477.5 (M + 1 ).
EJEMPLO 17 Síntesis de 1'-(4-hidroxibencil)-5,6-dihidroespirorbenzof112-b:5,4- b'ldifuran-3.3'-indon-2'(1'Hi-ona Una mezcla de V-[4-(benciloxi)bencil]-5,6-dihidroespiroIbenzoIl ^-biS^-b'ldifuran-a.a'-indoll-ZÍI'HJ-ona (2.4 g, 5.1 mmoles) y paladio sobre carbono (10% en p/p, 0.49 g) en metanol anhidro (10 mL) y acetato de etilo (50 mL), se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de globo por 16 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de diatomita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo (50 mL), y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 25% a 50% de acetato de etilo en hexano, para dar 1 '-(4-hidroxibencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.86 g, 94%) como un sólido incoloro.
P. de f. 226-227°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25-7.13 (m, 4H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, 2H), 5.27 (s, 1 H), 4.88 (ABq, J = 69.0, 15.3 Hz, 2H), 4.84 (ABq, J = 82.9, 9.0 Hz, 2H), 4.55-4.46 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.2, 161.8, 161.3, 155.5, 142.1 , 132.8, 128.8, 128.7, 127.5, 123.9, 123.5, 120.0, 1 19.9, 118.8, 115.8, 109.4, 93.3, 80.5, 72.4, 70.0, 57.8, 43.7, 28.9.
MS (ES+) m/z 385.9 (M + 1).
EJEMPLO 17.1 Síntesis de 1'-(4-hidroxibencil)-2,3-dihidroespirorfuror2l3- qiri.4lbenzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 17, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-[4-(benciloxi)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 1'-[4-(benciloxi)benc¡l]-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran- 3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-(4-hidroxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (93%) como un sólido incoloro.
P. de f. 243-244°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.42 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.52 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.89-4.63 (m, 4H), 4.21-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.6, 156.7, 154.6, 144.1 , 142.1 , 137.7, 131.7, 128.6, 126.4, 123.5, 122.9, 121.2, 1 15.3, 1 10.8, 109.5, 98.8, 79.3, 64.1 , 63.5, 57.1 , 42.5.
MS (ES+) m/z 401.9 (M + 1).
EJEMPLO 17.2 Síntesis de 1'-(3-h>droxipropil)-2,3-dihidroespiroffuror2,3- glM ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'( 1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 17, haciendo variaciones no críticas y usando 1'-[3-(benc¡loxi)propil]-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gjtl ^lbenzodioxin-S.S'-indolJ^ I 'HJ-ona para reemplazar 1'-[4-(benciloxi)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran- se obtuvo r-(3-h¡droxiprop¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1.^benzodioxin-e.S'-indoll^ HJ-ona (83%).
P. de f. 157-158°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.27 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.73 (ABq, 2H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.02-3.80 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.98-1.85 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.8, 155.3, 144.6, 141.9, 138.3, 132.4, 128.9, 124.1 , 123.6, 120.6, 1 1 1.4, 108.5, 99.4, 80.0, 64.5, 63.9, 58.3, 58.1 , 36.4, 29.8.
MS (ES+) m/z 353.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 18 Síntesis de S'-???-S^-?????G??ß??G?G??G?GS^-??G? ,41benzodioxin-8,3'- indoll-1'(2'H)-carboxiiato de etilo A una suspensión enfriada (0°C) de hidruro de sodio (60% en p/p en aceite mineral, 0.16 g, 3.7 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (30 mL), se añadió 2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.99 g, 3.39 mmoles), seguida de cloroformiato de etilo (0.35 mL, 3.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 5% a 66% de acetato de etilo en hexano, para dar 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-carboxilato de etilo (0.68 g, 55%) como un sólido incoloro.
P. de f. 198-200°C (hexano/acetato de etilo). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.19-7.18 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H) 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.7, 155.1 , 150.8, 144.9, 138.7, 138.4, 130.7, 129.2, 125.5, 123.8, 121.0, 1 15.2, 11 1.7, 99.4, 80.8, 64.5, 63.9, 63.7, 58.6, 14.2.
MS (ES+) m/z 367.7 (M + 1).
EJEMPLO 18.1 Síntesis de 4'-bromo-2'-oxoespiroffuror2,3-f1M ,31benzodioxol-7,3'-indon- 1'(2'H)-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4'-bromoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.99 g, 2.8 mmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (1 .0 mL, 4.4 mmoles) e hidróxido de sodio (0.28 g, 6.9 mmoles) y tetrahidrofurano/agua (5/2, 46 mL), se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mayor parte del tetrahidrofurano se removió al vacío, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml_). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 10% a 20% de acetato de etilo en hexano, para dar 4'-bromo-2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-1,(2,H)-carboxilato de ter-butilo (0.93 g, 74%) como un sólido incoloro.
P. de f. 154-156°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (dd, J = 1.8 Hz, 7.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1 , 8.1 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 1.53 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 175.4, 157.1 , 149.1 , 148.8, 141.9, 141.8, 131.1 , 129.1 , 129.0, 1 19.0, 1 17.4, 114.5, 103.9, 101.9, 93.2, 84.7, 78.7, 59.9, 28.1 .
MS (ES+) m/z 460.2 (M + 1), 462.2 (M EJEMPLO 18.2 Síntesis de 2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3-glf1 ,415??????????-8,3'- indol1-1'(2'H)-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (2.00 g, 6.77 mmoles), trietilamina (1.6 mL, 1 1 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0.02 g, 0.16 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 mL), se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (2.50 g, 1 1.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 50 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/3), para dar 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-1 '(2'H)-carboxilato de ter-butilo (2.12 g, 79%).
P. de f. 171-172°C (acetato de etilo/hexano). 1H R N (300 Hz, CDCI3) d 7.91-7.88 (m, 1 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.75 (ABq, 2H), 4.19-4.08 (m, 4H), 1.62 (s, 9H).
MS (ES+) m/z 417.9 (M + 23).
EJEMPLO 19 Síntesis de 1'-(r(3aR,5R,5aS,8aS,8bR -2,2J.7-tetrametiltetrahidro-3aH- bisn,31dioxolof4,5-b:4',5'-d1piran-5-illmetil)-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qin .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona A una suspensión de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl.^benzodioxin-S.S'-indoll^' ^-ona (0.40 g, 1.35 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 mL) se añadió carbonato de cesio (1.32 g, 4.06 mmoles), y se dejó que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 1 hora. Se añadieron entonces yoduro de potasio (0.05 g, 0.3 mmoles) y 6-0-tosil-1 ,2,3,4-di-O-isopropiliden-a-D-galactopiranosa (0.35 mL, 3.7 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C por 72 horas y se concentró al vacio. El residuo se trituró con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de diatomita. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 5% a 66% de acetato de etilo en hexano, para dar 1'-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetrametiltetrahídro-3aH-bis[1 ,3]dioxolo[4,5-b^'.S'-dlpiran-S-iljmetill^.S-dihidroespirotfuro^.S-glíl ^lbenzodioxin-S.S'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.56 g, 77%) como un sólido incoloro.
P. de f. 1 12-1 18°C (etanol).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.21 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H) 7.02-6.95 (m, 2H), 6.55-6.31 (m, 2H), 5.48-5.42 (m, 1 H), 4.91-4.82 (m, 1 H), 4.68-4.59 (m, 2H), 4.33-4.22 (m, 3H), 4.18-4.10 (m, 4H), 4.07-3.98 (m, 1 H), 3.88-3.80 (m, 1 H), 1.38-1.26 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 177.6, 155.3, 154.9, 144.4, 144.3, 143.0, 142.9, 138.3, 138.0, 132.6, 132.1 , 128.5, 128.4, 123.6, 123.2, 122.9, 122.8, 121.7, 121.0, 112.4, 11 1.9, 109.7, 109.6, 109.5, 109.2, 109.0, 108.8, 99.1 , 99.0, 96.4, 96.2, 80.3, 79.6, 71.6, 71.5, 71.0, 70.9, 70.5, 70.2, 65.9, 65.2, 64.5, 63.8, 57.9, 57.8, 41.0, 40.8, 26.1 , 26.0, 25.8, 25.5, 25.0, 24.5, 24.5.
MS (ES+) m/z 538.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 20 Síntesis de 6-desoxi-6-(2'-oxo-2,3-dihidroespiroffuror2,3- qTri,41benzodioxin-8,3'-indol1-1'(2'H)-il)-D-galactopiranosa Se suspendió 1'-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3aH-bis[1 ,3]dioxolo[4,5-b:4',5'-d]piran-5-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.45 g, 0.83 mmoles) en ácido trifluoroacético acuoso a 80% en v/v (40 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recristalizó de etanol, para dar 6-desoxi-6-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)-D-galactopiranosa (0.025 g, 7%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 122-126°C (etanol). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.5, 155.2, 155.2, 155.1 , 155.0, 144.5, 142.6, 142.2, 142.1 , 138.0, 138.0, 132.3, 132.0, 129.0, 123.5, 123.4, 121.0, 120.9, 111.6, 11 1.4, 109.9, 109.7, 99.2, 92.7, 79.9, 64.4, 63.8, 60.4, 58.0, 21.0, 14.2.
MS (ES+) m/z 480.0 (M + 23).
EJEMPLO 21 Síntesis de 1 '-ciclopropil-2,3-dihidroespiroffuror2.3-q1f 1 ,41benzodioxin- 8,3'-indoll-2'(1'H)-ona A una suspensión de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gHl .^benzodioxin-S.S'-indoll^'O'l- -ona (0.59 g, 2.0 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0.34 g, 4.0 mmoles), acetato cúprico (0.36 g, 2.0 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0.73 g, 6.0 mmoles) en tolueno anhidro (10 mL), se añadió gota a gota hexametildisilazida de sodio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 2.0 mL, 2.0 mmoles). El recipiente de reacción se adaptó con un condensador cubierto con un tubo de secado de cloruro de calcio, y la mezcla se calentó a 95°C por 16 horas. Se dejó que la mezcla de reacción sé enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con ácido clorhídrico 1 M (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La trituración del residuo en éter dietílico/acetato de etilo (1/1 , 20 mL), dio 1 '-ciclopropil-2,3-dihidroespiroffuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'HJ-ona (0.48 g, 72%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 227-228°C (acetato de etilo/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.28 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.20-4.06 (m, 4H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 1.14-0.88 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.1 , 155.2, 144.6, 143.4, 138.3, 132.0, 128.8, 123.7, 123.3, 121.3, 1 1 1.4, 109.7, 99.4, 80.1 , 64.6, 64.0, 58.1 , 22.5, 6.4.
MS (ES+) m/z 336.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 22 Síntesis de 1 '-acetil-2,3-dihidroespirorfuror2,3-g1f 1.^benzodioxin-S^'- indoll-2'(1'H¾-ona Una mezcla de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.00 g, 3.39 mmoles), acetato de sodio (0.556 g, 6.78 mmoles) y anhídrido acético (20 mL), se calentó a reflujo por 0.5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La trituración del residuo en agua (20 mL), seguida de recristalización del sólido resultante de hexano/éter dietílico, dio V-acetil-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gjtl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ I 'HJ-ona (0.802 g, 70%) como un sólido incoloro.
P. de f. 236-238°C (hexano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.32-8.25 (m, 1 H), 7.42-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.52 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.97-4.90 (m, 1 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 4.25-4.04 (m, 4H), 2.68 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.5, 171.0, 155.2, 145.1 , 139.6, 138.6, 130.8, 129.4, 126.2, 123.7, 121.0, 116.8, 1 1.7, 99.6, 80.9, 64.6, 64.0, 58.8, 26.7.
MS (ES+) m/z 360.1 (M + 23).
EJEMPLO 23 Síntesis de 1'-(r4-(trifluorometil)pir¡din-2-inmetil)-2.3- dihidroespirorfuror2.3-ain.41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1'H -ona A una solución de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.753 g, 2.55 mmoles), [4-(trifluorometil)piridin-2-iljmetanol (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. (1990) 38: 2446-2458) (0.655 g, 3.70 mmoles) y tri-n-butilfosfina (0.93 mL, 3.7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) y sulfóxido de dimetilo anhidro (0.2 mL) a temperatura ambiente, se añadió durante un período de 10 minutos una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.64 mL, 4.1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se vertió en ácido clorhídrico 1 M (50 mL). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna y eluido con un gradiente de 80% a 100% de diclorometano en hexano, seguido de un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo en diclorometano y recristalización de metanol, dio 1'-{[4-(trifluorometil)piridin-2- ¡llmetil^.a-dihidroespirotfuro^.S-gltl^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ rHJ-ona (0.164 g, 10%) como un sólido incoloro.
P. def.154-155°C (metanol). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.8, 157.3, 155.3, 150.8, 144.8, 141.9, 139.8, 138.5, 132.3, 129.0, 124.1, 123.9, 121.1, 118.7, 117.6, 111.8, 109.3, 99.5, 80.1, 64.7, 64.0, 58.2, 45.8.
MS (ES+)m/z 455.0 (M + 1).
EJEMPLO 24 Síntesis de 4'-acetil-1'-metil-2,3-dihidroespirorfuror2,3- a?G1.4^????????·??-8.3'-·|?????-2·(1·? -??3 Un tubo de presión de microondas de 10 ml_ tapado con un tabique se cargó con 4'-bromo-1'-met¡l-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.39 g, 1.0 mmol), acetato de paladio (II) (0.022 g, 0.1 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0.10 g, 0.25 mmoles) y carbonato de potasio (0.17 g, 1.2 mmoles). El tubo se tapó y se purgó por 5 minutos con nitrógeno seco, y se añadieron éter butil vinílico (0.52 mL, 4.0 mmoles), N,N-dimetilformamida (2.0 mL) y agua (0.2 mL). La mezcla de reacción se calentó por 1 hora bajo irradiación de microondas (100 W, 120°C), y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se vertió en ácido clorhídrico acuoso a 10% en v/v (5 mL), y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se neutralizó con carbonato de sodio acuoso 2 M. Se añadió acetato de etilo (20 mL), y la mezcla bifásica se filtró a través de una almohadilla de diatomita. La almohadilla se lavó con acetato de etilo (20 mL), y el filtrado se transfirió a un embudo de separación. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en hexano, seguido de recristalización de diclorometano/éter dietílico, para dar 4'-acetil-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3*-indol]-2'(1'H)-ona (0.264 g, 75%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 234-235°C (diclorometano/éter dietílico). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55-7.44 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 6.50 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.28 (m, 3H), 2.43 (m, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 198.3, 178.6, 157.2, 145.4, 144.3, 137.4, 134.5, 130.6, 129.5, 124.4, 119.9, 112.1 , 110.2, 98.9, 78.9, 64.5, 64.0, 59.4, 28.5, 27.0.
MS (ES+) m/z 351.8 (M + 1).
EJEMPLO 25 Síntesis de 1'-metil-4'-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2,3-dihidroespirorfuror2.3- qin ,41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1 'H)-ona A una suspensión de 4'-(bromoacetil)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.25 g, 0.57 mmoles) en p-dioxano (15 mL), se añadió tioacetamida (0.047 g, 0.63 mmoles), y la mezcla de reacción, la cual se volvió homogénea tras calentamiento, se calentó a 80°C por 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en hexano, para dar 1 '-metil-4'-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-^??]-2'(1?)-??3 (0.076 g, 33%) como un sólido blanquecino.
P. de f. 219-220°C (hexano/acetato de etilo). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.42-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.21 -4.07 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.4, 165.2, 156.1 , 151.8, 144.4, 137.7, 133.2, 129.2, 128.6, 124.7, 122.2, 116.6, 111.2, 108.2, 99.1 , 78.3, 77.4, 64.7, 64.0, 58.8, 27.0, 19.1.
MS (ES+) m/z 406.9 ( + 1).
EJEMPLO 26 Síntesis de 4'-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-1 '-metil- ^-dihidroespirorfurore^- qin .41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona A una solución de 4'-(bromoacetil)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.20 g, 0.47 mmoles) en etanol anhidro (10 mL) se añadió tiourea (0.039 g, 0.51 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 0% a 10% de metanol en diclorometano, para dar 4'-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-1'-metil-2,3-dihidroespiroffuro^.S-gjtl .^benzodioxin-S.S'-indolJ^ I 'HJ-ona (0.159 g, 84%) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 233-234°C (descomposición) (diclorometano/metanol). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.57-6.42 (br m, 2H), 6.37 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 4.80-4.73 (m, 2H), 4.22-4.07 (m, 4H), 3.28 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.0, 168.2, 155.7, 144.8, 144.4, 138.1 , 129.7, 129.4, 124.3, 121.9, 1 1 1.4, 109.4, 105.9, 99.2, 78.4, 77.4, 64.7, 64.0, 58.6, 27.1.
MS (ES+) m/z 408.3 (M + 1).
EJEMPLO 27 Síntesis de 4 5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-1'-metil-2,3- dihidroespirorfuror2,3-giri ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona A una suspensión de 4'-(bromoacetil)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.23 g, 0.53 mmoles) en ácido acético glacial (5 mL) se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (0.03 mL, 0.59 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró en diclorometano (10 mL), y el sólido resultante se recristalizó de diclorometano/éter dietílico. Después de una segunda recristalización de metanol, se obtuvo 4'-(5-hidroxi-1 H-pirazol-3-il)-1 '- metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-inclol]-2'(rH)-ona (0.029 g, 14%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C (metanol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 1.77 (br s, 1 H), 9.51 (br s, 1 H), 7.49-7.39 (m, 1 H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.41 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.76-4.42 (m, 3H), 4.25-4.02 (m, 4H), 3.19 (s, 3H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.1 , 155.0, 144.7, 144.0, 137.2, 129.1 , 126.5, 123.1 , 121.8, 110.6, 108.8, 98.7, 90.6, 76.2, 64.2, 63.6, 57.7, 26.5.
MS (ES+) m/z 391.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 28 Síntesis de 1'-r3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencill-2.3- dih¡droespirorfuror2,3-qiri,41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1 'H)-ona Una solución de 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida (0.50 g, 1.17 mmoles) y ?,?-dimetilacetamida dimetil acetal (0.60 mL, 4.1 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mL) se agitó a 1 10°C por 3 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se añadieron entonces clorhidrato de hidroxilamina (0.1 1 g, 1.6 mmoles), 1 ,4-dioxano (10 mL), ácido acético glacial (10 ml_) e hidróxido de sodio acuoso 2 M (0.85 ml_, 1.70 mmoles), y la mezcla se calentó a 90°C por 2 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se añadió agua, haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano y se recristalizó de diclorometano/hexano, para dar 1'-[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(ri-l)-ona (0.038 g, 6%) como un sólido incoloro.
P. de f. 80-89°C (diclorometano/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.09-8.12 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 1 H), 6.74-6.77 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.14-5.17 (m, 1H), 4.89-4.92 (m, 2H), 4.65-4.67 (m, 1 H), 4.13-4.17 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 174.9, 167.9, 155.3, 144.7, 141.7, 138.4, 137.0, 132.3, 131.4, 129.9, 128.9, 127.4, 126.8, 124.8, 124.1 , 123.7, 120.8, 1 1 1.6, 109.1 , 99.5, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 43.7, 11.7.
MS (ES+) m/z 467.8 (M + 1 ).
EJEMPLO 29 Síntesis de 3-{4-r(3-metil-2'-oxoespirorfurof3,2-firi ,21benzoisoxazol-5,3'- indon-1'(2'H)-il)metiHfenil)-3-oxopropanonitrilo A una solución de 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-S.S'-indoll^'O 'h -ona (0.35 g, 1.20 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (20 mL) a 0°C, se añadió lentamente hidruro de sodio (dispersión a 60% en p/p en aceite mineral, 0.072 g, 1.50 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se añadió 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazol (Sasaki et al., Biorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 2241 -2246) (0.24 g, 1.00 mmol), y la mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo en hexano, para dar 3-{4-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]fenil}-3-oxopropanonitrilo (0.33 g, 61 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.71 -6.67 (m, 1 H), 5.43-4.76 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
EJEMPLO 29.1 Síntesis de clorhidrato de 1'-f4-(3-amino-1 H-pirazol-5-il)bencil1-3- metilespirorfuror3,2-flM .21benzoisoxazol-5.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución de 3-(4-((3-metil-2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[5,6-d]isoxazol-5,3 ndolin]-1'-il)metil)fenil)-3-oxopropanonitrilo en etanol (20 mL), se añadió hidrato de hidrazina (0.40 mL, 15 mmoles). La solución se calentó a reflujo por 4 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió en metanol anhidro (10 mL) y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno saturado en metanol anhidro (1.5 mL), haciendo que se depositara un precipitado. El sólido se recogió por filtración, para obtener 1'-[4-(3-amino-1 H-pirazol-5-il)bencil]-3-metilesp¡ro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.14 g, 43%) corno un sólido amarillo pálido.
P. de f. 191-195°C (metanol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.82-7.71 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.16 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.98-4.89 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.3, 164.3, 157.8, 155.9, 145.7, 142.7, 138.0, 130.5, 129.7, 128.3, 127.5, 126.6, 124.7, 124.4, 123.8, 1 17.8, 109.2, 108.5, 108.4, 81.5, 56.1 , 43.5, 9.8.
MS (ES+) m/z 463.9 ( + 1).
Análisis calculado para C27H21N5O3 L6 HCI: C, 62.15; H, 4.37; N, 13.42. Encontrado: C, 61.97; H, 4.52; N, 13.15.
EJEMPLO 29.2 Síntesis de clorhidrato de 1'-f4-(3-amino-1H-pirazol-5-il)bencin-2,3- dihidroespiroffuror2,3-q1f1,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 29 y el ejemplo 29.1 , haciendo variaciones no críticas y usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona para reemplazar 3-metilespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3,-indol]-2,(1'H)-ona, se obtuvo clorhidrato de 1'-[4-(3-amino-1 H-pirazol-5-il)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (25%) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 198-201 °C (metanol). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 -7.25 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 11-1), 6.38 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.06-4.86 (m, 2H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.21-4.01 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 177.3, 155.2, 145.6, 144.7, 142.6, 138.3, 138.3, 132.2, 129.3, 128.4, 127.6, 126.7, 124.2, 123.7, 121.6, 11 1.4, 109.9, 99.3, 80.0, 64.7, 64.1 , 57.7, 43.3.
MS (ES+) m/z 467.0 (M + 1 ).
Análisis calculado para 027^2^04-1.5 HCI: C, 62.22; H, 4.54; N, 10.75. Encontrado: C, 62.19; H, 4.59; N, 10.55.
EJEMPLO 30 Síntesis de 1'-r4-(3-metil-1,214-oxadiazol-5-il)benc¡n-2.3- dihidroespirorfurof2,3-qiri.41benzodioxin-8,3'-¡ndon-2'(1'H)-ona A una solución de ácido 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico (0.75 g, 1.7 mmoles) en diclorometano (10 mL), se añadieron cloruro de oxalilo (0.50 mL, 5.77 mmoles) y N,N-dimetilformamida (2 gotas, cantidad catalítica). La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en piridina (1 mL) y se transfirió a un recipiente de reacción de microondas de 10 mL con enjuagues de piridina (2 x 1 mL). A esta solución se añadió N-hidroxiacetamidina (0.25 g, 3.4 mmoles), y la mezcla de reacción se irradió a 170°C por 30 minutos en un reactor de microondas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo en hexano, seguido de recristalización de diclorometano/éter dietílico, para dar 1'-[4-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-S-í bencilj- .S-dihidroespirotfurof .S-gjfl ^jbenzodioxin-e.S'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.50 g, 63%) como un sólido incoloro.
P. de f. 177-178°C (diclorometano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.21-4.07 (m, 4H), 2.44 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 174.9, 167.8, 155.3, 144.7, 141.7, 138.4, 132.2, 128.9, 128.6, 128.0, 124.1 , 123.8, 123.8, 120.8, 1 11.5, 109.1 , 99.5, 80.1 , 64.5, 63.9, 58.1 , 43.9, 1 1.7.
MS (ES+) m/z 467.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 31 Síntesis de 2'-oxo-1 '-(piridin-2-ilmetil)-1 '.2,2',3-tetrahidroespirorfuror2,3- qiri,41benzodioxin-8,3'-indon-5'-carboxamida A una suspensión de 2'-oxo-1 ,-(P¡'"iclin-2-ilmetil)-1 ,,2,2,,3- tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-5'-carbonitrilo (0.24 g, 0.57 mmoles) en etanol (20 mL), se añadieron carbonato de sodio acuoso 3 M (2 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso a 30% en p/p (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se trituró en agua, para dar 2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)- r^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll-S'-carboxamida (0.23 g, 93%) como un sólido incoloro.
P. de f. 220-222°C (agua).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.46-8.42 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.81 -7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.14-4.97 (ABq, 2H), 4.81-4.68 (ABq, 2H), 4.19-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.6, 167.6, 155.4, 155.1 , 149.7, 145.7, 144.7, 138.3, 137.6, 132.4, 129.4, 129.2, 123.3, 123.3, 122.3, 121.6, 1 12.1 , 109.3, 99.2, 79.8, 64.7, 64.1 , 57.7, 45.3.
MS (ES+) m/z 429.9 (M + 1).
EJEMPLO 32 Síntesis de 1 '-f(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil1-2,3-dihidroespirorfuror2,3- gin,4lbenzodioxin-8.3,-indon-2'f1'H)-ona Un recipiente de reacción de microondas de 10 mL se cargó con r-tie-cloropiridin-S-i metill^^-dihidroespiroIfuro^^-gJfl^lbenzodioxin-e^'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.13 g, 0.31 mmoles) y morfolina (0.5 mL, 6.1 mmoles). La mezcla de reacción se irradió a 180°C por 20 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (15 mL) y acetato de etilo (30 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo a 50% en hexano, para dar 1'-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.13 g, 92%) como un sólido incoloro.
P. de f. 117-1 19°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.22-8.19 (m, 1 H), 7.56-7.49 (m, 1 H), 7.32-7.24 (m, 1 H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.81 (q, J = 15.5 Hz, 2H), 4.72 (ABq, J = 40.6, 9.3 Hz, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.44-3.38 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 158.5, 154.6, 146.7, 144.1, 141.9, 137.7, 137.1 , 131.7, 128.7, 123.6, 123.0, 121.1 , 121.0, 110.8, 109.4, 107.1 , 98.8, 79.3, 65.8, 64.1 , 63.5, 57.1 , 45.0.
MS (ES+) m/z 471.9 ( + 1).
EJEMPLO 32.1 Síntesis de 1'-fr6-(dimetilamino)piridin-3-il1metil>-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qiri.4lbenzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 32, haciendo variaciones no críticas y usando dimetilamina (40% en p/p en agua) para reemplazar morfolina, se obtuvo 1'-{[6-(dimetilamino)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 93-95°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18-8.14 (m, 1 H), 7.49-7.43 (m, 1 H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.87-4.62 (m, 4H), 4.21-4.07 (m, 4H), 2.98 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 158.4, 154.6, 146.9, 144.1, 141.9, 137.7, 136.7, 131.7, 128.7, 123.5, 122.9, 121.1, 118.8, 110.8, 109.4, 105.8, 98.7, 79.3, 64.1 , 63.5, 57.2, 37.6.
MS (ES+) m/z 429.9 (M + 1).
EJEMPLO 32.2 Síntesis de 1'-(r6-(dimetilamino)piridin-2-inmetil)-2,3- dihidroesp¡rorfuror2,3-qin.41benzodioxin-8.3'-indon-271'H)-ona / Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 32, haciendo variaciones no críticas y usando dimetilamina (40% en p/p en agua) para reemplazar morfolina, y 1'-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-S.S'-indol^ I 'H)-ona para reemplazar 1'-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona, se obtuvo 1'-{[6- (dimetilamino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (44%) como un sólido incoloro.
P. de f. 196-197°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.34 (m, 1 H), 7.24-7.1 1 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.52-6.46 (m, 2H), 6.42-6.35 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.91 (ABq, J = 53.2, 15.3 Hz, 2H), 4.80 (ABq, J = 84.8, 9.1 Hz, 2H), 4.23-4.07 (m, 4H), 3.04 (s, 6H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.4, 159.0, 155.3, 153.3, 144.5, 142.7, 138.2, 137.9, 132.2, 128.6, 123.5, 123.1 , 121.2, 11 1.7, 109.9, 108.8, 104.5, 99.3, 80.3, 64.5, 63.9, 58.1 , 46.0, 37.8.
MS (ES+) m/z 430.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 33 Síntesis de 1'-((6-f(difenilmetiliden)amino1piridin-2-il>metil)-2,3- dihidroespirorfuroí2.3-qiri,41benzodioxin-8,3'-indol1-2'(1'H)-ona dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'l-l)-ona (0.2 g, 0.5 mmoles) y ter-butóxido de sodio (0.06 g, 0.67 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (3 mL), se desgasificó con argón por 15 minutos. Se añadieron (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil}etildi-ter-butilfosfina (0.006 g, 0.01 mmoles), acetato de paladio (II) (0.01 g, 0.05 mmoles) y benzofenona imina (0.1 mL, 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 24 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de diatomita. La almohadilla se lavó con diclorometano (20 mL), y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 25% a 35% de acetato de etilo en hexano, para dar 1'-({6-[(difenilmetiliden)amino]piridin-2-¡l}metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.19 g, 70%) como un sólido incoloro.
MS (ES+) m/z 565.8 (M + 1).
EJEMPLO 33.1 Síntesis de (3R)-3-((4-r(5,6-difluoro-2'-oxoespirori-benzofuran-3,3'-indoll- 1 '(2'H)-il)metinfenil>amino)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de 1'-(4-bromobencil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'l-l)-ona (0.44 g, 1.0 mmol) en tolueno anhidro (10 mL), se añadió (iHI .I'-binaftalen^^'-dii bisídifenilfosfina) (0.093 g, 0.15 mmoles) y (R)-(+)-1-Boc-3-aminopirrolidina (0.26 g, 1.4 mmoles), seguida de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.458 g, 0.1 mmol) y ter-butóxido de sodio (0.19 g, 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de diatomita. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La mezcla se lavó con agua (2 x 75 mL) y salmuera (75 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 20% a 40% de acetato de etilo en hexano, para dar (3R)-3-({4-[(5,6-difluoro-2'-oxoespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]fenil}amino)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.403 g, 74%) como un aceite pardo.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25-7.11 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1 H), 6.49 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 4.74-4.69 (m, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1 H), 1.87 (br s, 1 H), 1.46 (s, 9H).
EJEMPLO 33.2 Síntesis de clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-(4-r(3R)-pirrolidin-3- ilaminolbenciDespiroH -benzofuran-3,3'-indoll-2'(1 'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 11.111 , haciendo variaciones no críticas y usando (3R)-3-({4-[(5,6-difluoro-2'-oxoespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]fenil}amino)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo para reemplazar 4-[(5,6-difluoro-2'-oxoespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-{4-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]bencil}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (78%) como un sólido de color beige.
P. de f. 153-162°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1 H), 5.02-4.77 (m, 4H), 4.31 (s, 1 H), 3.54-3.35 (m, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.16 (s, 1 H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178.6, 158.4 (d, JC-F = 10.7 Hz), 152.3 (dd, JC-F = 246.1, 12.8 Hz), 146.6 (dd, JC-F = 239.5, 13.4 Hz), 143.3, 141.0, 133.4, 132.4, 130.5, 130.4, 125.5 (d, JC-F = 3.3 Hz), 125.0, 124.9, 120.2, 112.7 (d, JC-F = 20.3 Hz), 111.3, 100.8 (d, JC-F = 22.5 Hz), 82.1 , 59.1 , 57.7, 50.2, 46.3, 44.7, 30.4.
MS (ES+) m/z 448.2 (M + 1).
Análisis calculado para 0^-^2^02*2.3-HCI: C, 58.77; H, 4.80; N, 7.91. Encontrado: C, 58.69; H, 4.37; N, 8.33.
EJEMPLO 33.3 Síntesis de 1 '-r(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metin-2,3-dih¡droespirorfuror213- giri ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 33.1 , haciendo variaciones no críticas y usando morfolina para reemplazar (R)-(+)-1-Boc-3-aminopirrolidina, y 1'-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro-[furo^.S-gni^Jbenzodioxin-S.S'-indol^'íl'HJ-ona para reemplazar 1'-(4-bromobenci -S^-difluoroespiroll-benzofuran-S^ -indoll^XVHJ-ona, se obtuvo r-[(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'-(1'H)-ona (60%) como un sólido amarillo pálido.
P. de f. 204-206°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23-7.11 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.13 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.21-4.11 (m, 4H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 5.0 Hz, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 155.3, 146.3, 146.2, 144.6, 142.2, 138.3, 137.3, 132.2, 128.8, 123.7, 123.4, 123.2, 122.0, 121.1 , 111.7, 109.7, 99.4, 80.2, 66.6, 64.5, 63.9, 58.1 , 48.5, 45.6.
MS (ES+) m/z 472.2 (M + 1).
EJEMPLO 33.4 Síntesis de 1 '-{r5-(dimetilamino)p¡ridin-2-il1metil>-2,3- dihidroespiroffuror2,3-glf1 ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 33.1 , haciendo variaciones no críticas y usando clorhidrato de dimetilamina para reemplazar (R)-(+)-1-Boc-3-aminopirrolidina, y 1'-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 1'-(4-bromobencil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(VH)-ona, se obtuvo 1'-{[5-(dimetilamino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespirolfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-S.S'-indolJ^ I 'HJ-ona (23%) como un sólido de color beige.
P. de f. 229-236°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.22-6.92 (m, 6H), 6.50 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.11 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.21-4.11 (m, 4H), 2.96 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.4, 155.3, 145.5, 144.5, 142.8, 142.4, 138.3, 134.1 , 132.3, 128.8, 123.6, 123.2, 122.0, 121.2, 119.8, 11 1.7, 109.9, 99.3, 80.2, 64.5, 63.9, 58.1 , 45.7, 40.1.
MS (ES+) m/z 430.1 (M + 1).
EJEMPLO 34 Síntesis de 1 '-r(6-aminopiridin-2-il)metil1-213-dihidroespiroffuror2,3- qlM .41benzodioxin-8.3'-indon-2'(1 'H -ona A una solución de 1'-({6-[(difenilmetiliden)amino]piridin-2-il}metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3,-indol]-2,(1 ,H)-ona (0.18 g, 0.32 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL), se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 M (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, se enfrió a 0°C y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (45 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo a 65% en hexano, para dar 1 '-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.10 g, 76%) como un sólido incoloro.
P. de f. 240-241 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 6.91-6.86 (m, 1 H), 6.59-6.54 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.45-6.39 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.12-5.03 (m, 1 H), 4.99-4.92 (m, 1 H), 4.80- 4.63 (m, 4H), 4.25-4.05 (m, 4H); 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 177.5, 157.9, 155.2, 153.0, 144.6, 142.1, 139.0, 138.2, 132.2, 128.8, 123.7, 123.4, 121.2, 111.7, 111.1 , 109.6, 107.9, 99.3, 80.0, 64.5, 63.9, 58.1 , 45.2.
MS (ES+) m/z 401.9 ( + 1).
EJEMPLO 35 Síntesis de 1'-f(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)met¡n-2,3- dihidroespirorfuror2,3-g1M,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona A una mezcla agitada de 1'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3- dihidroespiroífuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ ri-IJ-ona (0.24 g, 0.58 mmoles), yoduro de sodio (0.29 g, 1.9 mmoles) y agua (2 gotas) en acetonitrilo (5 mL), se añadió clorotrimetilsilano (0.23 mL, 1.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Además, se añadieron yoduro de sodio (0.14 g, 0.95 mmoles) y clorotrimetilsilano (0.12 mL, 0.95 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Además, se añadieron yoduro de sodio (0.29 g, 1.9 mmoles) y clorotrimetilsilano (0.23 mL, 1.8 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 días. Se añadieron una solución de bisulfito de sodio (0.51 g, 4.9 mmoles) en agua (30 mL) y acetato de etilo (150 mL). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, y el producto crudo se purificó por cromatografía en capa delgada preparativa y se eluyó con acetona a 30% en diclorometano, para dar 1 '-[(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespirotfuro^.S-gKl^lbenzodioxin-S.S'-indoll^'í H^ona (0.15 g, 63%) como un sólido incoloro.
P. de f. 249-250°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.61-7.46 (m, 2H), 7.31 -7.21 (m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 6.86-6.81 (m, 1 H), 6.66-6.59 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.92-4.60 (m, 4H), 4.24-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.7, 164.4, 155.2, 144.7, 142.2, 141.4, 138.3, 133.5, 132.2, 129.0, 124.2, 123.8, 120.9, 120.7, 1 15.8, 1 11.4, 108.7, 99.5, 80.0, 64.5, 63.9, 58.0, 40.6.
MS (ES+) m/z 403.0 (M + 1).
EJEMPLO 35.1 Síntesis de 1 ' (2-hidroxipirimidin-5-il)metil1-213-dihidroespiroffurof2.3- gin,4lbenzodioxin-8,3'-indon-2'f1'H -ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 35, haciendo variaciones no críticas y usando 1 '-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona para reemplazar 1 '-[(6-metoxipir¡din-3-¡l)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, se obtuvo 1'-[(2-hidroxipirimidin-5-i metil^.S-dÍhidroespirotfuro^.S-gltl ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^ H^ona (19%) como un sólido incoloro.
P. de f. > 250°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (s, 2H), 7.37-7.28 (m, 1 H), 7.28-7.21 (m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 7.10-7.00 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.71 (s, 2H), 4.71 (ABq, J = 47.0, 9.4 Hz, 2H), 4.23-4.04 (m, 4H); 3C RMN (300 MHz, CDCI3) d 176.9, 154.7, 144.2, 141.7, 137.8, 131 .9, 128.8, 123.7, 123.2, 121.2, 1 12.1 , 1 11.0, 109.3, 98.8, 79.4, 64.2, 63.6, 57.2, 37.6.
MS (ES+) m/z 403.9 (M + 1).
EJEMPLO 36 Síntesis de 1'-f(1 -metil-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-il)metill-2,3- dihidroespirorfuror2.3-qin.41benzodioxin-8.3'-indon-2'f1'H)-ona A una solución enfriada (0°C) de 1'-[(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3- il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3^ndol]-2 rH)-ona (0.07 g, 0.17 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (3 mL), se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.01 g, 0.25 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y se añadió yodometano (0.02 mL, 0.27 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (35 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 10% a 30% de acetona en diclorometano, para dar 1 '-[(1-metil-6-oxo-1 ,6- dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]- 2'(1 'H)-ona (0.03 g, 42%) como un sólido incoloro.
P. de f. 205-207°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.40-7.34 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1 H), 7.21-7.16 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 1 H), 6.91-6.85 (m, 1 H), 6.60-6.54 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.77 (ABq, J = 75.6, 9.0 Hz, 2H), 4.66 (ABq, J = 58.2, 15.3 Hz, 2H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.53 (s, 3H); 13C RMN (75 Hz, CDCI3) d 177.7, 162.5, 155.2, 144.7, 141.5, 139.6, 138.3, 137.4, 132.2, 128.9, 124.3, 123.8, 121.3, 120.7, 114.0, 1 1 1.2, 108.5, 99.5, 79.8, 64.5, 63.9, 57.9, 40.8, 37.9.
MS (ES+) m/z 416.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 37 Síntesis de 1 '-r(6-aminopiridin-3-il)metin-2,3-dihidroespirorfurof213- giri.41benzodioxin-8,3'-indoll-2'(1'H)-ona A una suspensión enfriada (0°C) de {5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3 ndol]-1?2?)-¡l)metil]piridin-2-iljcarbamato de ter-butilo (0.27 g, 0.53 mmoles) en diclorometano anhidro (12 mL), se añadió ácido trifluoroacético (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (35 mL) y salmuera (35 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, para dar 1'-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-2,3- dihidroespirotfuro^.S-g l ^lbenzodioxin-S.S'-indo^ I'HJ-ona (0.20 g, 93%) como un sólido incoloro.
P. de f. 1 17-1 19°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.00-7.96 (m, 1 H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.43-6.38 (m, 1 H), 6.01-5.96 (m, 3H), 4.82-4.62 (m, 4H), 4.21-4.07 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.6, 159.2, 154.6, 147.0, 144.1 , 141.9, 137.7, 136.7, 131.7, 128.7, 123.5, 122.9, 121.2, 119.3, 110.7, 109.4, 108.0, 98.7, 79.2, 64.1 , 63.5, 57.1.
MS (ES+) m/z 401.9 (M + 1).
EJEMPLO 38 Síntesis de N'-hidroxi-N-{5-r(2'-oxo-2,3-dihidroespirorfuror2,3- qiri,41benzodioxin-8,3'-indol1-1'(2'H)-il)metinpiridin-2-il)imidoformamida A una solución de 1 ,-[(6-aminopiridin-3-il)met¡l]-2,3- dihidroespirolfuro^.S-glfl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ I 'HJ-ona (0.40 g, 1.0 mmol) en 2-propanol, se añadió ?,?-dimetilformamida dimetil acetal (0.17 mL, 1.3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, y se añadió más N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0.12 mL, 0.9 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo por 6 horas y se dejó que se enfriara a 50°C. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmoles), y la mezcla se agitó a 50°C por 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se depositó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con 2-propanol y éter dietílico, y se secó para dar N'-hidroxi-N-{5-[(2'-oxo-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1.^benzodioxin-e.S'-indolj-l^'HHIJmetiljpiridin^-ilJimidoformamida (0.37 g, 82%) como un sólido incoloro.
P. de f. 231-232°C. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1H), 9.41-9.35 (m, 1 H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1 H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.13-7.07 (m, 1 H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.05 (s, 1 H), 4.86-4.83 (m, 2H), 4.73 (ABq, J = 44.3, 9.4 Hz, 2H), 4.22-4.06 (m, 4H)¡ 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 176.7, 154.6, 152.0, 146.6, 144.1, 141.8, 137.7, 137.5, 135.4, 131.7, 128.7, 124.0, 123.6, 123.0, 121.1 , 110.8, 110.4, 109.4, 98.8, 79.3, 64.1 , 63.5, 57.2.
MS (ES+) m/z 444.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 39 Síntesis de 1'-fri,2,41triazoloM .5-a1pir¡din-6-ilmetil)-2,3- dihidroespirorfuror2,3-q1M ,41benzodioxin-8,3'-indon-2'(1'H)-ona A una suspensión enfriada (0°C) de N'-hidroxi-N-{5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox?n-8,3'-indol]-1 2?)-il)metil]piridin-2-iljimidoformamida (0.22 g, 0.5 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mL), se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (0.08 mL, 0.54 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con un gradiente de 50% a 65% de acetato de etilo en hexano, para dar 1'-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-2'(1,H)-ona (0.1 1 g, 54%) como un sólido incoloro.
P. de f. 207-209°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.61-7.55 (m, 1 H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1 H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.03 (ABq, J = 40.9, 15.6 Hz, 2H), 4.80 (ABq, J = 79.6, 9.0 Hz, 2H), 4.23-4.09 (m, 4H); 13C RMN (75 Hz, DMSO-d6) d 177.7, 155.2, 154.2, 149.9, 144.8, 141.2, 138.4, 132.1 , 129.8, 129.0, 127.0, 124.4, 124.0, 123.0, 120.5, 117.4, 11 1.4, 108.6, 99.5, 80.0, 64.5, 63.9, 58.0, 41.2.
MS (ES+) m/z 426.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 40 Síntesis de 1 '-r(2S)-2.3-dihidrox¡propin-2.3-dihidroespirorfuror2.3- gin ,41benzodioxin-8,3'-¡ndol1-2'(1 ??-ona Una solución de r-{[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.66 g, 1.61 mmoles) en ácido acético glacial (10 ml_) y agua (5 ml_), se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de acetato de etilo, para dar 1'-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona (0.59 g, 99%).
P. de f. 179-181 °C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.21-6.19 (m, 1 H), 5.02-4.94 (m, 1 H), .71 -4.57 (m, 3H), 4.14-4.06 (m, 4H), 3.81 -3.54 (m, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 369.9 (M + 1).
EJEMPLO 41 Y EJEMPLO 42 Síntesis de 6-G( 2'-oxo-2.3-dihidroespirorfuror2.3-qiri .41benzodioxin-8,3'- indon-1'(2'H)-il)met¡npiridin-2-carbonitrilo y 6-G(2'-???-2,3- dihidroespirorfuror2,3-qin.4lbenzodioxin-8,3'-indon-1'(2'H)- il)metil1piridin-2-carboxamida Una mezcla de 1'-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespirotfuro^.S-glIl ^lbenzodioxin-e.S'-indo^XrHJ-ona (0.50 g, 1.2 mmoles), cianuro de sodio (0.12 g, 2.4 mmoles) y trihidrato de bromuro de níquel (II) (0.026 g, 1.2 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 mL), se calentó bajo irradiación de microondas a 200°C por 30 minutos, se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1), para dar dos productos: El primer compuesto en eluirse fue 6-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1 2'H)-il)metil]piridin-2-carbonitrilo (0.23 g, 48%).
P. de f. 213-215°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.06-8.01 (m, 1 H), 7.95-7.92 (m, 1 H), 7.71 -7.67 (m, 1 H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.09 (ABq, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 4.15-4.06 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 412.0 ( + 1).
El segundo compuesto en eluirse fue 6-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]piridin-2-carboxamida (0.06 g, 12%).
P. de f. 1 13-1 15°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.97-7.88 (m, 2H), 7.71 -7.68 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.27-6.99 (m, 4H), 6.48 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.06 (ABq, 2H), 4.79 (ABq, 2H), 4.15-4.06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 165.9, 155.4, 155.1 , 144.6, 143.0, 139.3, 138.3, 132.0, 129.2, 124.5, 124.1 , 121.6, 121.1 , 1 1 1.6, 109.9, 99.2, 79.9, 64.6, 64.0, 57.7, 45.2.
MS (ES+) m/z 430.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 43 Síntesis de N'.6-dihidroxi-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1'.2'-dihidroespirori- benzofuran-3,3'-indon-5-carboximidamida A una solución agitada de 6-hidroxi-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbon¡thlo (0.84 g, 2.10 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.20 g, 2.9 mmoles) en etanol (50 mL), se añadió trietilamina (0.40 mL, 2.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 18 horas y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, para dar N^-dihidroxi-l'-^-metoxibencil^'-oxo-l '^'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carboximidamida (0.90 g, 99%): MS (ES+) m/z 431.9 (M + 1).
EJEMPLO 44 Síntesis de 3-amino-1W4-metoxibencil)espirorfuror3,2- flM .21benzoisoxazol-5.3'-indol1-2'(1 'H)-ona A una solución de N',6-dihidrox¡-1 '-(4-metox¡bencil)-2'-oxo-1 ,l2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbox¡midam¡da (0.90 g, 2.1 mmoles) y trifenilfosfina (0.71 g, 2.7 mmoles) en tetra h id rotura no (30 mL), se añadió azodicarboxilato de dietilo (0.43 mL, 2.7 mmoles) a 0°C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se añadió hidróxido de sodio acuoso a 10% en p/v (10 mL), y la mezcla se agitó por 3 horas. La mayor parte del tetrahidrofurano se removió al vacío, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, para dar 3-amino-1'-(4-metoxibencil)espiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.16 g, 9%).
P. de f. 214-216°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.29-7.20 (m, 5H), 7.14-7.12 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 4.92-4.69 (m, 4H), 3.69 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.3, 162.8, 159.1 , 155.3, 148.8, 142.6, 138.1 , 132.5, 129.1 , 128.7, 124.5, 124.1 , 123.4, 1 14.5, 109.9, 109.2, 93.0, 79.9, 57.9, 55.5, 42.9.
MS (ES+) m/z 413.9 (M + 1).
EJEMPLO 44.1 Síntesis de 3-amino-1'-(piridin-2-ilmetil)espiroFfuror312- nri.21benzoisoxazol-5.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 6-fluoro-2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1\2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (0.40 g, 2.7 moles) y ácido acetohidroxámico (0.60 g, 8.0 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (20 mL), se añadió carbonato de cesio (2.60 g, 8.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (2/3) + amoníaco metanólico 7 N a 0.1 % en v/v, para dar 3-amino-1 '-(piridin-2-ilmeti espirotfurofS^-fltl ^lbenzoisoxazol-S.S -indoll^ HJ-ona (0.05 g, 5%).
P. de f. 190-192°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.54-8.52 (m, 1 H), 7.79-7.73 (m, 1 H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.15 (s, 2H), 5.09-4.85 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177.2, 164.2, 163.3, 158.7, 155.6, 149.9, 143.5, 137.6, 131.7, 129.4, 126.4, 124.5, 123.6, 123.1 , 121.9, 1 16.8, 1 11.5, 109.9, 91.4, 81.0, 56.8, 45.3.
MS (ES+) m/z 384.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 44.2 Síntesis de 3-amino-1 '-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetinespirorfuror3.2- flH .21benzoisoxazol-5.3'-indon-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (0.59 g, 1.6 moles) y acetona oxima (0.35 g, 4.8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml_), se añadió carbonato de cesio (1.56 g, 4.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 19 horas, entonces se calentó a 60°C por 7 horas, y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de etanol (30 mL), agua (10 mL) y ácido clorhídrico concentrado (2 mL), y se agitó a reflujo por 4 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/3) + amoníaco metanólico 7 N a 0.1 % en v/v, para dar 3-amino-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-f][1 ,2]-benzoisoxazol-S.S'-indoll^'O'l- -ona (0.37 g, 60%).
P. de f. 1 16- 19°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.09 (s, 1 H), 6.84-6.81 (m, 1 H), 4.91 (ABq, 2H), 4.31-4.25 (m, 1 H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.86-3.66 (m, 4H), 2.12-1.87 (m, 4H).
(ES+) m/z 377.9 (M + 1).
EJEMPLO 44.3 Síntesis de 3-amino-1 '-r2-(trifluorometil)bencinespiroffuror3,2- flM ,21benzoisoxazol-5.3'-indol1-2'(1 'H¾-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 44.2, haciendo variaciones no críticas y usando 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para reemplazar 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo, se obtuvo 3-amino-1'-[2-(trifluorometil)bencil]espiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1,l-l)-ona (62%).
P. de f. 262-264X (acetato de etilo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + CDCI3) d 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1 H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.61-6.58 (m, 1 H), 5.62 (s, 2H), 5.19-4.79 (m, 4H).
MS (ES+) m/z 452.1 (M + 1).
EJEMPLO 45 Síntesis de 6-hidroxi-2'-oxo-1 '-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilM .2'- dihidroespiroM -benzofuran-3,3'-indon-5-carbonitrilo A una solución agitada de ácido sulfúrico concentrado (2.5 mL) en agua (1.5 mL), se añadió nitrito de sodio (0.10 g, 1.5 mmoles) en pequeñas porciones a 0°C, seguido de ácido hipofosforoso (0.50 mL, 4.6 mmoles) y una solución de 3-amino-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-f][1 ^benzoisoxazol-S.S'-indol^'O'HJ-ona (0.17 g, 0.45 mmoles) en ácido acético glacial (2 mL) y etanol (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 6 horas y a temperatura ambiente por 18 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1), para dar 6-hidroxi-2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 \2'-d¡hidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (0.09 g, 57%).
P. de f. 218-221 °C (acetato de etilo/hexano).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.27 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.1 9-7.14 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.86-4.75 (m, 2H), 4.17-4.1 1 (m, 1 H), 3.80-3.54 (m, 4H), 1.97-1.53 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 176.8, 165.5, 163.2, 143.4, 131.6, 129.4, 128.1, 123.9, 122.4, 122.3, 117.4, 110.3, 98.1 , 92.0, 81.0, 76.1 , 67.6, 56.4, 29.1 , 25.5.
MS (ES+) m/z 363.0 (M + 1).
EJEMPLO 45.1 Síntesis de 6-hidroxi-2'-oxo-1 '-f2-(trifluorometil)bencill-1 ',2 - dihidroespirof1-benzofuran-3,3'-indon-5-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 45, haciendo variaciones no críticas y usando 3-amino-1'-[2-(trifluorometi bencillespirotfurotS^-fKl^lbenzoisoxazol-S.S'-indoll^XI'HJ-ona para reemplazar 3-amino-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-qn ^jbenzoisoxazol-S.S'-indo^'O'l- -ona, se obtuvo 6-hidroxi-2'-oxo-1'-[2-trifluorometilJbencilJ-l'^'-dihidroespirofl-benzofuran-S.S'-indolJ-S-carbonitrilo (38%).
P. de f. 122-124°C (acetato de etilo).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.30 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1 H), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.11-4.83 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 178.8, 165.7, 162.1 , 141.6, 132.9, 132.7, 131.0, 129.8, 128.1 , 127.7, 126.7, 124.7, 124.1 , 120.9, 116.7, 110.0, 99.0, 93.2, 81.1 , 57.2, 41.0.
MS (ES-) m/z 435.1 (M -1).
EJEMPLO 46 Síntesis de 1 '-r2-ftrifluorometil)bencil1-1 H-espirorfuror3.2-flindazol-5,3'- indoll-2'(1'H)-ona A una solución agitada de 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (0.44 g, 1.0 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (20 mL), se añadió monohidrato de hidrazina (1.0 mL, 21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 19 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (20 mL) y nitrito de isoamilo (1.50 mL, 10.7 mmoles), y se añadió ácido hipofosforoso (2.0 mL, 18 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente por 18 horas, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo/hexano (1/1 ), para dar 1 *-[2-(trifluorometil)benc¡l]-1 H-espiro[furo[3,2-f]indazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.04 g, 0%).
P. de f. 124-126°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1 H), 7.83-7.0 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 7.27-7.18 (m, 4H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 6.95-6.94 (m, 1 H), 6.81-6.77 (m, 1 H), 5.07-4.83 (m, 4H).
MS (ES-) m/z 436.2 (M - 1 ).
EJEMPLO 46.1 Síntesis de 1 '-(piridin-2-ilmetil)-1 H-espirorfuror3,2-flindazol-5,3'-indol1- 2'f1'H)-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 46, haciendo variaciones no críticas y usando 6-fluoro-2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para reemplazar 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-1,,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3l3,-indol]-5-carbonitrilo, se obtuvo 1 '-(piridin-2-ilmetil)-1 H-espiro[furo[3,2-f]indazol-S.S'-indoll^ i- -ona (33%).
P. de f. 1 17-1 19°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.21 (br s, 1 H), 8.60-7.59 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.70-7.65 (m, 1 H), 7.31-6.89 (m, 7H), 5.24-4.77 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.5, 160.7, 155.4, 149.6, 142.3, 141.7, 137.1 , 134.9, 132.3, 129.0, 126.3, 123.7, 123.6, 122.8, 121 .7, 1 19.1 , 1 15.6, 109.7, 89.6, 80.6, 57.3, 46.1.
MS (ES+) m/z 369.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 46.2 Síntesis de 1'-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,6- dihidroespiroffurof3,2-flindazol-5,3'-indolin1-2'-ona Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 46, haciendo variaciones no críticas y usando 6-fluoro-2'-oxo-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para reemplazar 6-fluoro-2,-oxo-1 ,-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ',2'-dihidroesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo, se obtuvo 1'-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1.e-drhidroespirotfuroES^-flindazol-S.S'-indolin]-2'-ona (47%).
P. de f. 152-154°C (acetato de etilo/hexano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.79 (br s, 1 H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.24-8.21 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.57-7.53 (m, 1 H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.02-6.89 (m, 3H), 5.25 (ABq, 2H), 4.87 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 172.5, 160.1 , 153.2, 152.9, 143.5, 141.6, 135.5, 135.4, 134.1 , 132.7, 129.1 , 126.7, 124.0, 123.6, 123.2, 122.5, 1 19.1 , 1 16.0, 109.5, 89.4, 80.0, 56.9, 42.4.
MS (ES+) m/z 436.9 (M + 1).
Pruebas biológicas Varias técnicas se conocen en la materia para poner a prueba la actividad del compuesto de la invención o para determinar su solubilidad en excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos. Para que la invención descrita en la presente pueda entenderse más enteramente, se exponen las siguientes pruebas biológicas. Debe entenderse que estos ejemplos son sólo para propósitos ilustrativos, y de ninguna manera se pretende que limiten esta invención.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Prueba de afluencia de guanidina (prueba in vitro) Este ejemplo describe una prueba in vitro para poner a prueba y analizar agentes de prueba contra los canales de sodio de humano o rata expresados establemente en células de un origen endógeno o recombinante.
La prueba es también útil para determinar la IC50 de un compuesto que bloquea los canales de sodio. La prueba se basa en la prueba del flujo de guanidina descrita por Reddy, N. L, er a/., J Meó Chem (1998), 41 (17): 3298-302.
La prueba de la afluencia de guanidina es una prueba del flujo de radiotrazadores usada para determinar la actividad del flujo de iones de los canales de sodio en un formato basado en microplaca de alto rendimiento. La prueba usa clorhidrato de 14C-guanidina en combinación con varios moduladores de los canales de sodio conocidos, para poner a prueba la potencia de los agentes de prueba. La potencia se determina por un cálculo de la IC50. La selectividad se determina comparando la potencia del compuesto por el canal de interés, con su potencia contra otros canales de sodio (denominada también "análisis de selectividad").
Cada uno de los agentes de prueba se pone a prueba contra células que expresan los canales de interés. Los canales de sodio regulados por el voltaje son sensibles o insensibles a TTX. Esta propiedad es útil cuando se evalúan las actividades de un canal de interés cuando reside en una población mixta con otros canales de sodio. El cuadro 1 siguiente resume las líneas de células útiles para identificar una cierta actividad de los canales en presencia o ausencia de TTX.
CUADRO 1 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Es posible también usar células recombinantes que expresan estos canales de sodio. La clonación y propagación de células recombinantes, son conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Klugbauer, N, et al., EMBO J. (1995), 14(6): 1084-90; y Lossin, C, ef al., Neuron (2002), 34, pp. 877-884).
Células que expresan el canal de interés se cultivan de acuerdo con el proveedor, o en el caso de una célula recombinante, en presencia de un medio de crecimiento selectivo tal como G418 (Gibco/lnvitrogen). Las células se desasocian de las placas de cultivo con una solución enzimática (1X) tripsina/EDTA (Gibco/lnvitrogen), y se analizan para densidad y viabilidad usando un hemocitómetro (Neubauer). Las células desasociadas se lavan y se resuspenden en su medio de cultivo, y se siembran entonces en Scintiplates (Beckman Coulter Inc.) (aproximadamente 100,000 células/cavidad) y se incuban a 37°C/C02 a 5% por 20 a 24 horas. Después de un lavado extensivo con solución salina regulada en su pH con HEPES de bajo contenido de sodio (LNHBSS) (cloruro de colina 150 mM, HEPES 20 nM (Sigma), cloruro de calcio 1 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de magnesio 1 mM, glucosa 10 mM), agentes diluidos con LNHBSS se añaden a cada cavidad. (Pueden usarse concentraciones variables de agente de prueba). La mezcla de marca radiactiva/activación contiene aconitina (Sigma), que incrementa el porcentaje de tiempo que los canales de sodio están abiertos, y el clorhidrato de 14C-guan¡dina (ARC) mide el flujo a través de los canales de sodio regulados por el voltaje.
Después de la carga de las células con agente de prueba y mezcla de marca radiactiva/activación, las Scintiplates se incuban a temperatura ambiente. Después de la incubación, las Scintpiates se lavan extensivamente con LNHBSS complementada con guanidina (Sigma). Las Scintiplates se secan, y se hace el conteo de las mismas usando un Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). La capacidad del agente de prueba para bloquear la actividad de los canales de sodio, se determina comparando la cantidad de C-guanidina presente dentro de las células que expresan los diferentes canales de sodio. Con base en estos datos, una variedad de cálculos, como se expone en otra parte en esta especificación, puede usarse para determinar si un agente de prueba es selectivo para un canal de sodio particular.
El valor de IC50 de un agente de prueba para un canal de sodio específico, puede determinarse usando el método general anterior. La IC50 puede determinarse usando una curva de 3, 8, 10, 12 ó 16 puntos por duplicado o triplicado con una concentración de partida de 1, 5 ó 10 µ? diluida en serie con una concentración final que alcance las escalas de sub- nanomolar, nanomolar y bajo micromolar. Típicamente, la concentración del agente de prueba en el punto medio se ajusta a 1 µ?, y se aplican concentraciones secuenciales de diluciones medias mayores o menores (por ejemplo, 0.5 µ?; 5 µ? y 0.25 µ?; 10 µ? y 0.125 µ?; 20 µ? etc.). La curva de IC50 se calcula usando el modelo logístico de 4 parámetros o la fórmula del modelo de respuesta a la dosis sigmoidal (ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD)))).
El número de veces la selectividad, el factor de selectividad o el múltiplo de la selectividad, se calcula dividiendo el valor de la IC50 del canal de sodio de prueba entre el canal de sodio de referencia, por ejemplo, Nav1.5.
Compuestos representativos de la invención, cuando se ponen a prueba en la prueba anterior usando una línea de células conocida que expresa un canal de sodio, demostraron un nivel de actividad de IC50 (nM) como se expone más adelante en el cuadro 2, en donde "A" se refiere a un nivel de actividad de IC50 de 1 nM a 100 nM, "B" se refiere a un nivel de actividad de IC50 de 100 nM a 1 µ?, "C" se refiere a un nivel de actividad de IC50 de 1 µ? a 10 µ?, y "D" se refiere a un nivel de actividad de IC50 igual a o mayor que 10 µ?. Los números de ejemplos provistos en el cuadro 2, corresponden a los ejemplos en la presente: CUADRO 2 CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) Ej. No. Nombre del compuesto IC50 clorhidrato de 5,6-difluoro-1'-[(1-metilpiperidin-4- 11.112 A il)metil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona N-(ciclohex¡lmet¡l)-3-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2- 12 B b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1'(2'H)-¡l)met¡l]benzam¡da N-(2-metoxietil)-3-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2- 12.1 B b:5,4-b']d¡furan-3,3,-indol]-1'(2,H)-¡l)met¡l]benzam¡da N-hexil-N-metil-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.2 B b:5,4-b']difuran-3,3,-¡ndol]-1,(2,H)-il)metil]benzamida N^-etilbuti -S-^'-oxo-S.e-dihidroespirotbenzofl ^-biS^- 12.3 B b']difuran-313,-indol]-r(2'H)-¡l)met¡l]benzamida N-(2,4-dimetilfenil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.4 B b:5,4-b']difuran-3,3*-indol]--1'(2,H)-¡l)metil]benzam¡da 3-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'- 12.5 B indol]-r(2'H)-il)met¡l]-N-(2-fenilpropil)benzam¡da N-[(1 S)-1 -ciclohex¡let¡l]-3-[(2'-oxo-5,6- 12.6 dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ-l '(2?)- B il)met¡l]benzamida N-[(1 R)-1 -ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6- 12.7 dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5^b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2?)- C il)metil]benzamida N-(4-etilfen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.8 D b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-¡l)met¡l]benzam¡da N-(2-et¡lfen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.9 C b']d¡furan-3,3,-¡ndol]-1,(2'H)-il)metil]benzam¡da N-(2,4-dimetilfen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.10 C b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2,H)-¡l)metil]benzam¡da N-(2-metox¡fen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.11 C b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-r(2,H)-¡l)metil]benzamida N-(2-fluorofen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2- 12.12 B b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l)met¡l]benzam¡da N-(3-clorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2- 12.13 C b:5,4-b"]difuran-3,3'-¡ndol]-1'(2,H)-il)metil]benzamida N-(3-fluoro-2-metilfen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6- 12.14 dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2?)- B il)metil]benzamida N-heptil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.15 C b'Jdifuran-S.S'-indoll-I a'HH metillbenzamida N-(2-clorobencil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.16 B b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1,(2,H)-¡l)metil]benzamida CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) Ej. No. Nombre del compuesto IC50 N-(2-etilfenil)-4-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.34 C b,]difuran-3,3,-indol]-r(2'H)-¡l)metil]benzam¡da N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.35 C b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]benzamida N-(3-fluorofen¡l)-4-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2- 12.36 B b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzamida N-(2,4-dimet¡lfen¡l)-4-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2- 12.37 B b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2,H)-¡l)met¡l]benzam¡da 4-[(2,-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'- 12.38 B indol]-r(2'H)-¡l)met¡l]-N-(t¡ofen-2-ilmetil)benzamida N-etil-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5^ 12.39 B b,]d¡furan-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-¡l)metil]benzam¡da N-(2-metoxiet¡l)-4-[(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2- 12.40 B b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzamida N-(2-etoxietil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.41 B b']d¡furan-3,3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzamida N-ciclobutil-4-[(2-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.42 B b']d¡furan-3,3-¡ndol]-1 (2H)-il)metil]benzamida 4-[(2'-oxo-5l6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4-b']difuran-3,3'- 12.43 B indol]-1 '(2'H)-il)metil]-N-1 ,3-t¡azol-2-ilbenzamida N-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-4-[(2'-oxo-5,6- 12.44 d¡hidroespiro[benzo[1 ^-b^^-b'jdifuran-S.S'-indoll-l '(2?)- C il)metil]benzamida N-(2-etilbut¡l)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 l2-b:5,4- 12.45 C b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]benzamida 2-(2,-oxo-5,6-dih¡droesp¡Go[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,- 12.46 C indol]-1 '(2'H)-il)acetamida N-(4-et¡lfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.47 C b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-1 ,(2'H)-il)acetam¡da N,N-dietil-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.48 B b']difuran-3,3,-indol]-1,(2,H)-il)acetam¡da N-(3,3-dimetilbutil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.49 B b:5,4-b']difuran-3,3,-¡ndol]-1 '(2,H)-il)acetam¡da N-[3-(1-metiletoxi)propil]-2-(2'-oxo-5,6- 12.50 dihidroespiro[benzo[1 '(2?)- B il)acetamida 2-(2,-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'- 12.51 B ¡ndol]-1 '(2'H)-¡l)-N-prop¡lacetam¡da CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Prueba electrofisioló ica (prueba in vitro) Células que expresan el canal de interés, se cultivan en medio de crecimiento DMEM (Gibco) con 0.5 mg/mL de G418, PSG a +/-1 % y suero de bovino fetal a 10% inactivado con calor, a 37°C y C02 a 5%. Para los registros electrofisiológicos, se siembran las células en placas de 10 mm.
Los registros de células enteras se examinan por métodos establecidos de fijación del voltaje de células enteras (Bean et al. , op. cit.), usando un amplificador Axopatch 200B y software Clampex (Axon Instruments, Union City, CA). Todos los experimentos se llevan a cabo a temperatura ambiente. Los electrodos se pulen con fuego a resistencias de 2 a 4 mohms. Los errores de voltaje y los artefactos de capacitancia se reducen al mínimo por compensación de la resistencia en serie y compensación de la capacitancia, respectivamente. Se adquieren datos a 40 kHz y se filtran a 5 kHz. La solución externa (baño) consiste de: NaCI (140 mM), KCI (5 mM), CaCI2 (2 mM), MgCI2 (1 mM) y HEPES (10 mM) a pH 7.4. La solución interna (pipeta) consiste (en mM) de: NaCI (5), CaCI2 (0.1 ), MgCI2 (2), CsCI (10), CsF (120), HEPES (10) y EGTA (10), a pH 7.2.
Para estimar la afinidad de los compuestos en estado estable para el estado en reposo e inactivado del canal (Kr y K¡, respectivamente), se usan pulsos de prueba de 12.5 ms para despolarizar los voltajes de -60 a +90 mV de un potencial de mantenimiento de -120 mV para construir relaciones de corriente-voltaje (curvas I a V). Un voltaje cerca del pico de la curva IV (-30 a 0 mV) se usa como el pulso de prueba a lo largo del resto del experimento. Se construyen entonces curvas de inactivación en estado estable (disponibilidad), midiendo la corriente activada durante un pulso de prueba de 8.75 ms después de pulsos de condicionamiento de 1 segundo para potenciales que varían de -120 a -10 mV.
La dependencia de la unión de un compuesto por el voltaje en estado estable hacia un canal de sodio, se determina midiendo el bloqueo de la corriente iónica en dos potenciales de mantenimiento. La unión a los canales en estado en reposo se determina usando un potencial de mantenimiento de -120 mV, de modo que se logre disponibilidad máxima. La unión a los canales en estado inactivado se evalúa a un potencial de mantenimiento tal que sólo 10% de los canales estén disponibles para abrirse. El potencial de membrana se mantiene a este voltaje por cuando menos 10 segundos, de modo que durante la unión puedan equilibrarse.
La constante de disociación aparente en cada voltaje se calcula con la ecuación: o %/ d„ie i ·nhib i.i-ci ·ó-n = — tt^ [Fárma ?co] ' .— ([Fármaco] + K¿) en donde ¡ es la constante de disociación (Kr o K¡), y [Fármaco] es la concentración del compuesto de prueba.
Los compuestos representativos de la invención, cuando se pusieron a prueba en este modelo, demostraron afinidades por el estado inactivado del canal de interés como se expone más adelante en el cuadro 3, en donde "A" se refiere a K¡ de menos de 300 nM, y "B" se refiere a K¡ de más de 300 nM. Los números de los ejemplos provistos en el cuadro 3, corresponden a los ejemplos en la presente: CUADRO 3 CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) l-i metillespirofl-benzofuran-S.S'-indoll^'íl'Hi-ona CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Analgesia inducida por los bloqueadores de los canales de sodio Prueba de latencia de la sacudida de la cola inducida por el calor En esta prueba, el efecto de analgesia que se produce administrando un compuesto de la invención, puede observarse a través de la sacudida de la cola inducida por el calor en ratones. La prueba incluye una fuente de calor que consiste de una lámpara proyectora con un haz de luz enfocado y dirigido hacia un punto en la cola de un ratón que está siendo puesto a prueba. Las latencias de la sacudida de la cola, las cuales se evalúan antes del tratamiento con el fármaco, y en respuesta a un estímulo de calor nocivo, es decir, el tiempo de respuesta de la aplicación del calor radiante sobre la superficie dorsal de la cola a la ocurrencia de sacudida de la cola, se miden y se registran a 40, 80, 120 y 160 minutos.
Para la primera parte de este estudio, 65 animales sufren evaluación de la latencia de la sacudida de la cola en el punto de partida una vez al día durante dos días consecutivos. Estos animales se asignan entonces aleatoriamente a uno de los 11 diferentes grupos de tratamiento que incluyen un control de vehículo, un control de morfina, y 9 compuestos a 30 mg/Kg se administran intramuscularmente. Después de la administración de la dosis, se monitorea a los animales estrechamente para signos de toxicidad que incluyen tremor o ataque de apoplejía, hiperactividad, respiración somera, rápida o deprimida, y falla para acicalarse. El tiempo de incubación óptimo para cada compuesto se determina por medio de análisis de regresión. La actividad analgésica de los compuestos de prueba se expresa como un porcentaje del efecto máximo posible (% de MPE), y se calcula usando la siguiente fórmula: o/ „iinr- Latencia post-fármaco - Latencia pre-fármaco v , nn.; % de MPE —¦= Tiempo d .e , lvim .it.—ac -ió—n t (1t0t s^)— - ¡ L—at ¡—enc¦ia pre- tfa· rmaco x 100% en donde: Latencia post-fármaco = el tiempo de latencia para cada animal individual tomado antes de que la cola sea removida (sacudida) de la fuente de calor después de que se recibe el fármaco.
Latencia pre-fármaco = el tiempo de latencia para cada animal individual tomado antes de que la cola sea sacudida de la fuente de calor antes de que se reciba el fármaco.
Tiempo de limitación (10 s) = es la exposición máxima a la fuente de calor.
Dolor agudo (prueba de la formalina) La prueba de la formalina se usa como un modelo animal de dolor agudo. En la prueba de la formalina, los animales son habituados brevemente a la cámara de prueba de plexiglás en el día antes del día experimental por 20 minutos. En el día de la prueba, se inyecta aleatoriamente a los animales con los artículos de prueba. A 30 minutos después de la administración del fármaco, se inyectan subcutáneamente 50 pL de formalina a 10% en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de las ratas. La adquisición de datos de video comienza inmediatamente después de la administración de la formalina, por una duración de 90 minutos.
Las imágenes se capturan usando el software Actimetrix Limelight, que almacena archivos bajo la extensión Mlii, y los convierte entonces en la codificación de MPEG-4. Los videos se analizan entonces usando el software de análisis del comportamiento "The Observer 5.1", (versión 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, Los Países Bajos). El análisis del video se lleva a cabo observando el comportamiento de los animales y calificando cada uno de acuerdo con el tipo, y definiendo la duración del comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Los comportamientos calificados incluyen: (1) comportamiento normal, (2) no colocación de un peso sobre la pata, (3) elevación de la pata, (4) lamedura/mordedura o rascadura con la pata. La elevación, el cuidado o la lamedura, mordedura y rascadura excesiva de la pata inyectada, indica una respuesta al dolor. La respuesta analgésica o la protección de los compuestos se indica, si ambas patas están en reposo sobre el piso sin cuidado obvio, lamedura excesiva, mordedura o rascadura de la pata inyectada.
El análisis de los datos de prueba de la formalina se hace de acuerdo con dos factores: (1) por ciento del efecto inhibidor potencial máximo (% de MPIE), y (2) calificación del dolor. El % de MPIEs se calcula mediante una serie de pasos, en donde el primero es sumar la duración de los comportamientos no normales (comportamientos 1 , 2, 3) de cada animal. Un valor individual para el grupo de vehículo se obtiene promediando todas las calificaciones dentro del grupo de tratamiento con vehículo. Los siguientes cálculos dan el valor de MPIE para cada animal: MPIE (%) = 100 -[(suma del tratamiento/valor promedio del vehículo) X 100%] La calificación del dolor se calcula de una escala ponderada como se describió anteriormente. La duración del comportamiento se multiplica por el peso (evaluación de la severidad de la respuesta), y se divide entre la duración total de la observación para determinar una evaluación del dolor para cada animal. El cálculo se representa mediante la siguiente fórmula: Evaluación del dolor = [0(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3)]/(To + T1 + T2 + T3) Dolor inflamatorio crónico inducido por CFA En esta prueba, se evalúa la alodinia táctil con filamentos de von Frey calibrados. Después de una semana completa de aclimatación a la instalación del vivario, 150 µ? de la emulsión de "adyuvante completo de Freund" (CFA) (CFA suspendido en una emulsión de aceite/solución salina (1 : 1 ) a una concentración de 0.5 mg/mL), se inyectan subcutáneamente en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de ratas bajo anestesia ligera con isoflurano. Se deja que los animales se recuperen de la anestesia, y los umbrales nociceptivos mecánicos y térmicos en el punto de partida de todos los animales se evalúan una semana después de la administración del CFA. Todos los animales son habituados al equipo experimental por 20 minutos en el día antes del inicio del experimento. Los artículos control y de prueba se administran a los animales, y los umbrales nociceptivos se miden en puntos de tiempo definidos después de la administración del fármaco, para determinar las respuestas analgésicas a cada uno de los seis tratamientos disponibles. Los puntos de tiempo usados se determinan previamente para mostrar el más alto efecto analgésico para cada compuesto de prueba.
Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales se evalúan usando la prueba de Hargreaves. Se pone a los animales en una cerca de plexiglás puesta arriba de una plataforma de vidrio elevada con unidades calefactoras. La plataforma de vidrio se controla termostáticamente a una temperatura de aproximadamente 30°C para todas las pruebas. Se deja que los animales se acomoden por 20 minutos después de su colocación en la cerca hasta que todo el comportamiento de exploración cese. El medidor de analgesia del estimulador de la cola/plantar modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) se usa para aplicar un haz de calor radiante desde abajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas traseras. Durante todas las pruebas, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se ajustan a 1 y 45, respectivamente, y se usa un tiempo de limitación de 20 segundos para prevenir daño al tejido.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles, se miden usando el anestesiómetro Electrovonfrey modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) después de la prueba de Hargreaves. Se pone a los animales en una cerca de plexiglás elevada puesta sobre una superficie de malla enmarañada. Después de 10 minutos de acomodación, se aplican filamentos de Von Frey pre-calibrados perpendicularmente a la. superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente partiendo del filamento de 0.1 g, con fuerza suficiente para causar pandeo ligero del filamento contra la pata. La prueba continúa hasta que se determina el filamento con la fuerza más baja para inducir una rápida sacudida de la pata o cuando se alcanza la fuerza de limitación de aproximadamente 20 g. Esta fuerza de limitación se usa debido a que representa aproximadamente 10% del peso corporal de los animales, y sirve para prevenir la elevación de la extremidad entera debido al uso de filamentos más firmes, lo cual cambiaría la naturaleza del estímulo.
Modelos de nocicepción post-operatoria En este modelo, la hiperalgesia causada por una incisión intra-plantar en la pata, se mide aplicando estímulos táctiles incrementados a la pata hasta que el animal retira su pata de los estímulos aplicados. Mientras que se anestesia a los animales bajo isoflurano a 3.5%, el cual se suministra por medio de un orificio nasal, se hace una incisión longitudinal de 1 cm usando una hoja de escalpelo del número 10 en el aspecto plantar de la pata trasera izquierda a través de la piel y fascia, partiendo de 0.5 cm del borde proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos de la pata. Después de la incisión, la piel es yuxtapuesta usando 2 suturas de seda esterilizadas 3-0. El sitio lesionado se cubre con Polysporin y Betadine. Se regresa a los animales a su jaula para recuperación durante la noche.
Los umbrales de retiro de los animales a los estímulos táctiles para las patas operadas (ipsilaterales) y no operadas (contralaterales), pueden medirse usando el anestesiómetro Electrovonfrey modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Se pone a los animales en una cerca de plexiglás elevada puesta sobre una superficie de malla enmarañada. Después de por lo menos 10 minutos de aclimatación, se aplican filamentos de Von Frey pre-calibrados perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente partiendo del filamento de 10 g, con fuerza suficiente para causar pandeo ligero del filamento contra la pata. La prueba continúa hasta que se determina el filamento con la fuerza más baja para inducir una rápida sacudida de la pata o cuando se alcanza la fuerza de limitación de aproximadamente 20 g. Esta fuerza de limitación se usa debido a que representa aproximadamente 10% del peso corporal de los animales, y sirve para prevenir la elevación de la extremidad entera debido al uso de filamentos más firmes, lo cual cambiaría la naturaleza del estímulo.
Modelo de dolor neuropático; lesión por constricción crónica En resumen, se hace una incisión de aproximadamente 3 cm a través de la piel y la fascia al nivel medio del muslo de la pata trasera izquierda de los animales, usando una hoja de escalpelo del No. 10. El nervio ciático izquierdo es expuesto por medio de disección roma a través del bíceps femoral con cuidado para reducir al mínimo la hemorragia. Se atan cuatro ligaduras flojas a lo largo del nervio ciático usando suturas de seda esterilizadas no degradables 4-0 a intervalos de separación de 1 a 2 cm. La tensión de las ligaduras flojas es bastante ajustada para inducir constricción ligera del nervio ciático cuando se observa bajo un microscopio de disecciones a un aumento de 4x. En el animal pseudo-operado, el nervio ciático izquierdo es expuesto sin más manipulación. Se aplica ungüento antibacteriano directamente en la herida, y el músculo se cierra usando suturas esterilizadas. Se aplica Betadine en el músculo y sus alrededores, seguido de cierre de la piel con grapas quirúrgicas.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se miden usando el anestesiómetro Electrovonfrey modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Se pone a los animales en una cerca de plexiglás elevada puesta sobre una superficie de malla enmarañada. Después de 10 minutos de acomodación, se aplican filamentos de Von Frey pre-calibrados perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente partiendo del filamento de 0.1 g, con fuerza suficiente para causar pandeo ligero del filamento contra la pata. La prueba continúa hasta que se determina el filamento con la fuerza más baja para inducir una rápida sacudida de la pata o cuando se alcanza la fuerza de limitación de aproximadamente 20 g. Esta fuerza de limitación se usa debido a que representa aproximadamente 10% del peso corporal de los animales, y sirve para prevenir la elevación de la extremidad entera debido al uso de filamentos más firmes, lo cual cambiaría la naturaleza del estímulo.
Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales se evalúan usando la prueba de Hargreaves. Después de la medición de los umbrales táctiles, se pone a los animales en una cerca de plexiglás puesta arriba de una plataforma de vidrio elevada con unidades calefactoras. La plataforma de vidrio se controla termostáticamente a una temperatura de aproximadamente 24 a 26°C para todas las pruebas. Se deja que los animales se acomoden por 10 minutos después de su colocación en la cerca hasta que todo el comportamiento de exploración cese. El medidor de analgesia del estimulador de la cola/plantar modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) se usa para aplicar un haz de calor radiante desde abajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas traseras. Durante todas las pruebas, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se ajustan a 1 y 55, respectivamente, y se usa un tiempo de limitación de 20 segundos para prevenir daño al tejido.
Modelo de dolor neuropático: Ligación del nervio espinal El modelo de dolor neuropático por ligación del nervio espinal (SNL), se usa como un modelo animal (es decir, rata) de dolor neuropático. En la prueba de SNL, las raices lumbares de los nervios espinales L5 y L6 son ligadas apretadamente para causar lesión del nervio, lo cual resulta en el desarrollo de hiperalgesia mecánica, alodinia mecánica e hipersensibilidad térmica. La cirugía se lleva a cabo dos semanas antes del día de la prueba para que el estado del dolor se desarrolle completamente en los animales. Se usan variaciones severas de ligación del nervio espinal para caracterizar las propiedades analgésicas de un compuesto de la invención. (1) Ligación del nervio espinal L5; (2) Ligación de los nervios espinales L5 y L6; (3) Ligación y transección del nervio espinal L5¡ (4) Ligación y transección de los nervios espinales L5 y L6; o (5) Irritación leve del nervio espinal L4 en combinación con cualquiera de los incisos (1) a (4) anteriores.
Mientras que se anestesia a los animales bajo isoflurano a 3.5% suministrado por medio de un orificio nasal, se hace una incisión longitudinal de aproximadamente 2.5 cm usando una hoja de escalpelo del número 10 en la piel justo lateral a la línea media dorsal, usando el nivel de las crestas ilíacas posteriores como el punto medio de la incisión. Después de la incisión, el isoflurano se reajusta a niveles de mantenimiento (1.5% - 2.5%). En la región media sacra, se hace una incisión con la hoja de escalpelo, deslizando la hoja a lo largo del costado de la columna vertebral (en el plano sagital) hasta que la hoja llegue al sacro. Se introducen las puntas de las tijeras a través de la incisión, y el músculo y los ligamentos se remueven de la espina dorsal para exponer 2 a 3 cm de la columna vertebral. Se retiran el músculo y la fascia de la vertebra espinal para localizar el punto en donde el nervio sale de la vertebra. Un pequeño gancho de vidrio se pone medial a los nervios espinales, y los nervios espinales se elevan poco a poco de los tejidos circundantes. Una vez que los nervios espinales se han aislado, una pequeña longitud del filamento de seda esterilizado 6-0 no degradable se devana dos veces alrededor de la bola en la punta del gancho de vidrio, y se hace pasar de nuevo bajo el nervio. Los nervios espinales se ligan entonces firmemente haciendo un nudo, asegurando que el nervio sobresalga en ambos lados de la ligadura. El procedimiento puede repetirse según sea necesario. En algunos animales, el nervio espinal L4 puede ser frotado ligeramente (hasta 20 veces) con el pequeño gancho de vidrio para aumentar al máximo el desarrollo de dolor neuropático. Se aplica ungüento antibacteriano directamente en la incisión, y el músculo se cierra usando suturas esterilizadas. Se aplica Betadine en el músculo y sus alrededores, seguido de cierre de la piel con grapas quirúrgicas o suturas de nylon 5-0 de monofilamento no absorbibles estériles.
El efecto analgésico producido por la administración tópica de un compuesto de la invención a los animales, puede observarse entonces midiendo el umbral de retiro de la pata de los animales a los estímulos táctiles mecánicos. Éstos pueden medirse usando el procedimiento de alodinia mecánica o el procedimiento de hiperalgesia mecánica como se describe más adelante. Después del establecimiento de las mediciones adecuadas en el punto de partida por cualquier método, se aplica formulación tópica de un compuesto de la invención en la pata y tobillo ipsilateral. Se pone entonces a los animales en túneles de plástico por 15 minutos para prevenir que laman el área tratada y remuevan el compuesto. Se pone a los animales en la cerca de acrílico por 15 minutos antes de la prueba de la pata ipsilateral por cualquiera de los métodos descritos más adelante, y se registran las respuestas a 0.5, 1.0 y 2.0 horas post-tratamiento.
A. Método de alodinia mecánica El umbral de dolor de los animales a la alodinia mecánica para los animales operados y control, puede medirse aproximadamente 14 días post-cirugía usando filamentos de von Frey manuales calibrados, como sigue. Se pone a los animales en una cerca de plexiglás elevada puesta sobre una superficie de malla enmarañada. Se deja que los animales se aclimaten por 20 a 30 minutos. Se aplican filamentos de von Frey pre-calibrados perpendicularmente a la superficie plantar de la pata ipsilateral de los animales partiendo del filamento de 2.0 g, con fuerza suficiente para causar pandeo ligero del filamento contra la pata para establecer las mediciones en el punto de partida. Se presentan los estímulos en una manera consecutiva, ya sea en un orden ascendente o descendente, hasta que se note el primer cambio en respuesta, después de lo cual se registran cuatro respuestas adicionales para un total de seis respuestas. Las seis respuestas medidas en gramos se anotan en una fórmula como es descrita por Chaplan, S. R. et al., J. Neurosci. Methods, Julio de 1994; 53(1 ): 55-63, y se calcula un umbral de retiro de 50%. Esto constituye el valor de alodinia mecánica.
B. Método de hiperalqesia mecánica Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles, se midieron usando el anestesiometro Electrovonfrey modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Se puso a los animales en una cerca de plexiglás elevada puesta sobre una superficie de malla de alambre. Después de 15 minutos de acomodación en esta cerca, se aplicó un filamento de von Frey perpendicularmente a la superficie plantar de las patas traseras ipsilaterales de los animales, con fuerza suficiente, medida en gramos, para inducir una respuesta clara de la pata. La respuesta indicó un retiro del estímulo doloroso, y constituyó el punto de extremo de eficacia. Los datos se expresaron como el por ciento de cambio del umbral en el punto de partida medido en gramos.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Prueba de arritmia inducida por aconitina La actividad antiarrítmica de los compuestos de la invención, se demuestra mediante la siguiente prueba. Se provoca arritmia por la administración intravenosa de aconitina (2.0 pg/Kg) disuelta en solución salina fisiológica. Los compuestos de prueba de la invención se administran intravenosamente 5 minutos después de la administración de aconitina. La evaluación de la actividad antiarrítmica se lleva a cabo midiendo el tiempo de la administración de la aconitina a la ocurrencia de extrasístole (ES), y el tiempo de la administración de la aconitina a la ocurrencia de taquicardia ventricular (VT).
En ratas bajo anestesia con isoflurano (1/4 a 1/3 de 2%), se realiza una traqueotomía haciendo primero una incisión en el área del cuello, aislando entonces la tráquea, y haciendo una incisión de 2 mm para insertar el tubo traqueal 2 cm en la tráquea, de modo que la abertura del tubo esté posicionada apenas arriba de la boca. El tubo se asegura con suturas y se fija a un ventilador durante la duración del experimento.
Se hacen entonces incisiones (2.5 cm) en las áreas femorales, y usando una sonda de disección roma, se aislan los vasos femorales. Ambas venas femorales se canutan, una para mantenimiento anestésico con pentobarbital (0.02-0.05 mL), y una para la infusión e inyección del fármaco y el vehículo. La arteria femoral se cánula con el catéter de gel de presión sanguínea del transmisor.
Las conexiones del ECG se fijan al músculo torácico en la posición de la conexión II (derecha superior/arriba del corazón - conexión blanca, e izquierda inferior/abajo del corazón - conexión roja). Las conexipnes se aseguran con suturas.
Todas las áreas quirúrgicas se cubren con gasa humedecida con solución salina a 0.9%. Se suministra solución salina (1 a 1.5 mL de una solución a 0.9%) para humedecer las áreas post-cirugía. Se deja que la ventilación y el ECG de los animales se equilibren por cuando menos 30 minutos.
Se induce la arritmia con una infusión de aconitina de 2 g/Kg/min por 5 minutos. Durante ese tiempo, se registra el ECG y se monitorea continuamente. Los compuestos de la presente invención pueden ponerse a prueba en estas pruebas, para determinar su eficacia en el tratamiento de la arritmia.
EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Prueba de arritmia inducida por isquemia Se han usado modelos de arritmias ventriculares en roedores, en paradigmas de prevención y cardioversión aguda, en la prueba de terapéuticas potenciales para arritmias ventriculares y auriculares en humanos. La isquemia cardiaca que lleva a infarto al miocardio, es una causa común de morbilidad y mortalidad. La capacidad de un compuesto para prevenir la fibrilación y la taquicardia ventricular inducida por isquemia, es un modelo aceptado para determinar la eficacia de un compuesto en un ambiente clínico para taquicardia y fibrilación ventricular y auricular.
Se induce primero anestesia por el uso de pentobarbital (i.p.), y se mantiene mediante una infusión de bolo i.v. Ratas SD machos tienen su tráquea canulada para ventilación artificial con aire ambiente a un volumen de latido de 10 ml/Kg, 60 latidos/min. La arteria y vena femoral derechas se canulan con tubo PE50 para el registro de la presión sanguínea arterial media (MAP) y la administración intravenosa de compuestos, respectivamente.
Se abre el tórax entre la cuarta y quinta costillas para crear una abertura de 1.5 cm, de modo que el corazón sea visible. Cada rata se pone en una plataforma ranurada, y se enganchan restricciones de metal sobre la caja torácica que abre en la cavidad del tórax. Una aguja de sutura se usa para penetrar el ventrículo apenas abajo de la aurícula elevada, y sale del ventrículo en una dirección diagonal descendente, de modo que se obtenga una zona de oclusión (OZ) >30% a <50%. La posición de salida está aproximadamente 0.5 cm abajo en donde la aorta se une al ventrículo izquierdo. Se aprieta la sutura, de modo que se forme un bucle flojo (oclusor) alrededor de una rama de la arteria. Se cierra entonces el tórax con el extremo del oclusor accesible fuera del tórax.
Se ponen electrodos en la posición de la conexión II (aurícula derecha hacia el ápice) para mediciones del ECG, como sigue: un electrodo insertado en la pata delantera derecha, y el otro electrodo insertado en la pata trasera izquiérda.
La temperatura corporal, MAP, ECG y frecuencia cardiaca se registran constantemente a lo largo del experimento. Una vez que se han estabilizado los parámetros críticos, se hace un registro de 1 a 2 minutos para establecer los valores en el punto de partida. La infusión de un compuesto de la invención o sustancia control se inicia una vez que se establecen los valores en el punto de partida. Después de una infusión del compuesto o control por 5 minutos, la sutura se jala ajustada para ligar la LCA y crear isquemia en el ventrículo izquierdo. Los parámetros críticos se registran continuamente por 20 minutos después de la ligación, a menos que la MAP alcance el nivel crítico de 20 a 30 mm de Hg por cuando menos 3 minutos, en cuyo caso el registro se interrumpe debido a que el animal sería declarado como muerto, y es sacrificado entonces. La capacidad de los compuestos de la invención para prevenir las arritmias y sustentar la MAP y la HR casi normales, se califica y se compara con el control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 6 Prueba in vivo para hiperplasia prostética benigna (BPH) La eficacia de los compuestos de la presente invención para tratar la BPH, puede demostrarse mediante la siguiente prueba in vivo.
Se dosifica oralmente a perros con compuestos de la presente invención, a dosis orales de entre 0 mg/Kg y 100 mg/Kg por un período de 4 semanas. Un grupo control recibe placebo. Se sacrifica a los animales, y las glándulas de la próstata se disectan, se golpea ligeramente a las mismas en seco, y se pesan entonces.
EJEMPLO BIOLÓGICO 7 Prueba in vivo para eficacia antihipercolesterolemia y eficacia antiaterosclerótica Los perros tienen sistemas cardiovasculares similares a los de los humanos, haciéndolos ideales para el estudio de los efectos de los compuestos medicinales diseñados para tratar trastornos cardiovasculares.
Se dosificó oralmente a los perros a una escala de 0 mg/Kg a 100 mg/Kg diariamente con compuestos de la presente invención, por un período de 2 a 4 semanas. Después de 2 y 4 semanas, se sangra a los animales, y su suero se colecta para análisis de colesterol total, y se comparan con los animales dosificados con vehículo solo (0 mg/Kg).
La medición del colesterol es una de las pruebas más comunes realizadas en el ambiente del laboratorio clínico. Se usan comúnmente métodos fluorométricos simples para la cuantificación sensible del colesterol total en plasma o suero. En una prueba, los ésteres de colesterilo en la muestra se hidrolizan primero con colesterol esterasa. Todo el colesterol, ya sea esterificado previamente o existiendo libre en la circulación, es oxidado entonces por la colesterol oxidasa hasta la cetona y peróxido de hidrógeno correspondientes. Se usa ADHP (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina) como una sonda estable y altamente sensible para peróxido de hidrógeno. La peroxidasa de rábano picante cataliza la reacción del ADHP con peróxido de hidrógeno para dar el producto altamente fluorescente resorufina, la cual puede monitorearse usando longitudes de onda de excitación de 565-580 nm y longitudes de onda de emisión de 585-595 nm.
EJEMPLO BIOLÓGICO 8 Prueba in vivo para el tratamiento de prurito Los compuestos de la invención pueden evaluarse por su actividad como agentes antipolíticos, mediante una prueba in vivo que usa modelos de roedor. Un método establecido para prurito inducido periféricamente, es a través de la inyección de serotonina en el área posterior rostral (cuello) en ratas lampiñas. Antes de las inyecciones de serotonina (por ejemplo, 2 mg/mL, 50 pL), una dosis del compuesto de la invención puede aplicarse sistémicamente a través de las vías oral, intravenosa o intraperitoneal, o tópicamente a un área circular de diámetro fijo (por ejemplo, 18 mm). Después de la dosificación, las inyecciones de serotonina se dan en el área de la dosificación tópica. Después de la inyección de serotonina, se monitorea el comportamiento del animal por videograbación por 20 minutos -1.5 horas, y el número de rascaduras en este tiempo se compara con los animales tratados con vehículo. De esta manera, la aplicación de un compuesto de la presente invención podría suprimir la rascadura inducida por serotonina en ratas.
EJEMPLO BIOLÓGICO 9 Prueba de inhibición del citocromo P450 (CYP450) CYP450 (CYP), es la designación de una superfamilia de enzimas. Cada familia consiste de una o más subfamilias, y cada subfamilia contiene una o más isoformas de CYP específicas. La prueba de inhibición del citocromo P450 (CYP450), es una prueba basada en fluorescencia que usa una isozima de CYP para identificar compuestos de la invención, para determinar el nivel de inhibición de CYP450 por un compuesto específico. La prueba se basa en el kit de inhibición de CYP descrito por el protocolo del kit de identificación de CYP450 Vivid, 2005, Invitrogen Corporation (Invitrogen Corporation, 1600 Faraday Avenue, Carlsbad, CA 92008, USA).
Esta prueba está diseñada para evaluar los compuestos, cuantificando la inhibición de las isozimas de CYP450 humanas predominantes implicadas en el metabolismo de fármacos hepáticos. Se basa en el principio derivado de la prueba de muchos compuestos farmacológicamente activos por su capacidad para servir como substratos e inhibidores para las enzimas principales que metabolizan fármacos, principalmente CYPs, o por su interferencia con el metabolismo de los fármacos existentes. El método estándar para evaluar la inhibición de isozimas de CYP específicas, es determinar la conversión de un substrato de sonda (cuadro 4) en su metabolito, en presencia y ausencia del inhibidor potencial. La cuantificación del metabolito se logra mediante CLAR o usando un substrato de sonda que es metabolizado en un producto fluorescente (prueba de fluorescencia).
Se investigaron cuatro isozimas de CYP: CYP3A4, 2C9, 2C19 y 2D6. En particular, se muestra que CYP3A4 es una de las isozimas más importantes implicadas en el metabolismo de fármacos en el cuerpo (véase http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm). Un fármaco que inhiba una isozima de CYP específica, puede disminuir el metabolismo del fármaco e incrementar las concentraciones de fármacos en suero que sean substratos para esa isozima. Los datos de CYP3A4 reportados a continuación, pueden ser útiles para predecir las interacciones fármaco-fármaco clínicas potenciales para un compuesto particular.
CUADRO 4 Isozimas de CYP450 (CYP) y substratos usados CYP Acrónimo del substrato Nombre de la estructura 3A4 BO CC 7-(benciloximetoxi)-3-cianocumarina 2C19 EOMCC 7-(etoximetoxi)-3-cianocumarina 2C9 BOMF (benciloximetoxi)fluoresceína 2D6 MOBFC 7-(4-metoxibenciloxi)-4-trifluorometilcumarina CUADRO 5 Inhibidores de las isozimas de CYP450 CUADRO 6 Terminología Esta prueba puede usarse para la identificación de la concentración individual o para la determinación de la IC50. En una prueba de identificación de la concentración individual, la concentración de prueba final del compuesto de prueba es 10 µ?. En una prueba de determinación de la IC50, puede determinarse la IC50 usando una curva de 3, 6 ó 12 puntos por triplicado con una concentración de partida elegida diluida en serie.
Etapa de preparación: En la etapa de preparación, los compuestos de prueba, controles (acetonitrilo (ACN) o sulfóxido de dimetilo (DMSO) y baculosomas No) e inhibidores conocidos (cuadro 5), fueron diluidos a ACN a 10% o DMSO en agua a concentraciones adecuadas. La premezcla y las soluciones de mezcla de substratos se prepararon también por las instrucciones del kit. La premezcla consistió de baculosomas P450, sistema de regeneración (RS) y regulador de pH de reacción de CYP450 Vivid®. La mezcla de substratos consistió de substrato de Vivid®, NADP+ y regulador de pH de reacción de CYP450 Vivid®.
Etapa de prueba: En la etapa de prueba, se añadieron 30 pL de agua a cada cavidad de una placa de prueba de 96 cavidades. Entonces, 10 pL de los repuestos de ACN a 10% o DMSO en agua de los compuestos de prueba, controles negativos o inhibidores conocidos, se añadieron a las cavidades designadas de acuerdo con el plan de la placa de prueba. El tercer paso fue añadir 50 µ?_ de la solución de premezcla a cada cavidad de trabajo (salvo por las cavidades control de baculosomas No, se añadieron más bien 50 pL de regulador de pH). La placa de prueba se pre-calentó entonces a temperatura ambiente en la oscuridad por 20 minutos. Cuando concluyó el pre- calentamiento, se añadieron 10 µ?_ de la solución de mezcla de substratos a cada cavidad de trabajo (incluyendo las cavidades control de baculosomas No). Esto resultó en una concentración final de ACN o DMSO a 1 %. La placa de prueba se puso de inmediato en un lector de placa PolarStar para leer la fluorescencia inicial. La placa de prueba se incubó de nuevo a temperatura ambiente en la oscuridad por 20, 30 ó 60 minutos, dependiendo del tiempo de reacción de la isozima (cuadro 7). Se añadieron 10 pL del reactivo de detención a cada cavidad de trabajo, y se leyó la fluorescencia final.
CUADRO 7 Tiempo de reacción de la isozima y reactivo de detención Concentración del reactivo de Isozima Tiempo de reacción (min) detención 3A4 20 Ketoconazol 10 µ? 2C19 20 Ketoconazol 30 µ? 2C9 30 Sulfafenazol 10 µ 2D6 60 Quinidina 1 µ? Análisis de los datos: La diferencia entre las lecturas de fluorescencia inicial y final se usó para calcular el por ciento de inhibición. Las lecturas de ACN o D SO representaron 0% de inhibición, y las lecturas de baculosomas No representaron 100% de inhibición. El por ciento de inhibición por el compuesto o inhibidor conocido, se calculó con base en la comparación con el control de solvente (ACN o DMSO) y el control de baculosomas No. Para reducir al mínimo cualquier efecto del compuesto de fluorescencia o de fondo, la unidad de fluorescencia relativa (RFU) inicial se restó de la RFU final.
Se determinó el % de inhibición para cada compuesto o control para cada isozima de CYP450, mediante la siguiente ecuación: Compuesto (RFU final-inicial) - DMSO control (RFU Analco de inhibición = inicial) X 100 Bac No (RFU final-inicial) - DMSO control (RFU final-inicial) Los compuestos representativos de la invención, cuando se pusieron a prueba en la prueba anterior, demostraron un por ciento de inhibición de la isozima de CYP3A4 como se expone más adelante en el cuadro 8, en donde "A" representa el por ciento de inhibición de menos de 50% a 10 µ?, y "B" se refiere al por ciento de inhibición de más de 50% a 10 µ?. Los números de los ejemplos provistos en el cuadro 8, corresponden a los ejemplos en la presente: CUADRO 8 CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) % de inhibición Ej. No. Nombre del compuesto de CYP3A4 1 '-[3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benc¡l]-2,3- 1 1.83 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- B ¦ indol]-2'(1'H)-ona 1 '-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-2,3- 1 1.84 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- A indol]-2'(rH)-ona 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 '-(piridin-2- 11.85 A ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2 1 'H)-ona ácido 3-[(2'-oxo-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3- 1 1.86 g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-1 '(2?)- A ¡l)met¡l]benzo¡co ácid o 4-[(2'-oxo-2 , 3-d i h id roespi ro[f u ro[2 , 3- 1 1.87 g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 "(2?)- A il)metil]benzoico 1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]metil}-2,3- 1 1.90 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- B indol]-2'(1 'H)-ona 1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,3- 1 1.92 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- A indol]-2'(1'H)-ona N-{3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- 11.94 g][1.^benzodioxin-e.S'-indolJ-l '(2?)- B il)metil]fenil}metansulfonamida 1 '-[(1 -oxidopiridin-2-il)metil]-2,3- 1 1.95 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- A indol]-2'(1'H)-ona bromhidrato de 1'-[(3-aminopiridin-2-il)metil]-2,3- 1 1.97 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 I4]benzodioxin-8,3'- B indol]-2'(rH)-ona N-{2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- 1 1.98 g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]piridin- B 3-il]metansulfonamida clorhidrato de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3- 1 1.99 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- A indol]-2'(1'H)-ona clorhidrato de 1 '-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}- 1 1.100 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- B indot]-2'(rH)-ona CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) % de inhibición Ej. No. Nombre del compuesto de CYP3A4 N-(2-etilbutil)-3-[(2'-oxo-5,6- 12.3 dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]- B r(2'H)-il)metil]benzamida N-(2,4-dimetilfenil)-3-[(2'-oxo-5,6- 12.4 dihidroespiroíbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]- B 1'(2'H)-il)metil]benzamida 3-[(2,-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4- 12.5 b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-1 '(2,H)-¡l)metil]-N-(2- B fenilprop¡l)benzam¡da N-[(1 S)-1 -ciclohexilet¡l]-3-[(2'-oxo-5,6- 12.6 dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- B 1 '(2'H)-il)met¡l]benzamida N-[(1 R)-1-ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6- 12.7 dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- B 1 '(2'H)-il)metil]benzam¡da N-(4-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6- 12.8 dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- A r(2"H)-il)metil]benzamida N-(2-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6- 12.9 dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- B r(2'H)-¡l)met¡Hbenzam¡da N-(2,4-dimetilfenil)-2-[(2,-oxo-5,6- 12.10 dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- B 1 '(2'H)-il)met¡l]benzamida N-(2-metoxifenil)-2-[(2'-oxo-5,6- 12.11 d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- B 1 '(2'H)-il)metil]benzamida N-(2-fluorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6- 12.12 dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- B 1 '(2'H)-¡l)metil]benzamida N-(3-clorofen¡l)-2-[(2'-oxo-5,6- 12.13 dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]- B r(2'H)-¡l)metil]benzamida N-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6- 12.14 dihidroespirolbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]- B 1 '(2'H)-¡l)met¡l]benzamida N-hept¡l-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 12.15 b:514-b,]difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)- B ¡l)metil]benzamida CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) % de inhibición Ej. No. Nombre del compuesto de CYP3A4 N-met¡l-5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol- 12.57 7,3'-indol]-r(2'H)-¡l)met¡l]-2-(trifluoromet¡l)furan-3- B carboxamida 5-[(2,-oxoespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7l3'- 12.58 ¡ndol]-r(2'H)-¡l)met¡l]-2-(trifluorometil)furan-3- B carboxamida N,N-dimetil-5-[(2'-oxoesp¡ro[furo[2,3- 12.59 f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-¡l)metil]-2- B (trifluorometil)furan-3-carboxamida 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- 12.60 gltl ^lbenzodioxin-S.S^indoll-l^'H)- B il)metil]benzamida 3-[(2'-oxo-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3- 12.61 g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-1 "(2?)- B il)metil]benzamida N,N-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3- 12.62 g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-1 '(2'H)- B il)met¡l]benzamida N-metil-2-[(2'-oxo-2 , 3-dihid roespiroffu ro[2 , 3- 12.63 g][1 ^Ibenzodioxin-e.S'-indoll-l ,(2'H)-il)metil]piridin- A 3-carboxamida diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-2-[(2'-oxo-2,3- 12.64 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- B indol]-1 '(2'H)-il)metil]piridin-3-carboxamida N-(2-fluorofenil)-4-[(2"-oxo-2,3- 12.65 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- A indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida ácido 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 13 b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]furan-2- A carboxílico N,N-dimetil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 13.1 b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]furan-2- B carboxamida N-metil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- 13.2 b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2,H)-il)metil]furan-2- B carboxamida 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- 13.3 b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4- A carboxamida CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) % de inhibición Ej. No. Nombre del compuesto de CYP3A4 N-(r-metil-2'-oxo-r,2,2'-3- 16.23 tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'- A indol]-4'-¡l)c¡clohexancarboxamida N-O'-metil^'-oxo-r^^'.S- 16.24 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'- A indol]-4'-il)ciclopentancarboxamida 16.25 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- A indol]-4'-il)acetamida N-íl '-metil-Z-oxo-r^^'.S- 16.26 tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'- A indol]-4'-il)ciclopropancarboxam¡da N-(V-meti\-2'-oxo-r,2,2',3- 16.27 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- B indol]-4'-il)benzam¡da 2-metoxi-N-(1,-metil-2,-oxo-1 ,,2,2,,3- 16.28 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'- A indol]-4'-il)acetamida N-{V-íX et\\-2'-oxo-V,2,2',3- 16.29 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- A indol]-4'-il)propanam¡da N-ir-metil-Z-oxo-r^^'^- 16.30 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'- A indol]-4'-il)pentanam¡da 2,2-d¡met¡l-N-(1 ,-metil-2,-oxo-1 ',2,2',3- 16.31 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'- A indol]-4'-il)propanamida -ír-metN^'-oxo-r^^'.S- 16.32 tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'- A indol]-4'-il)hexanamida N-(V-meti\-2'-oxo-r,2,2',3- 16.33 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3 - B indol]-4'-il)heptanam¡da 2-(2-metoxietoxi)-N-(1 '-met¡l-2'-oxo-1 2,2 3- 16.34 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod'iox¡n-8,3'- A indol]-4'-il)acetamida 1 -hexil-3-(1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2', 3- 16.35 tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- B indol]-4'-il)urea CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) CUADRO 8 (CONTINUACIÓN) Todas las patentes de E.U.A., publicaciones de solicitudes de patente de E.U.A., solicitudes de patente de E.U.A., patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjeras y publicaciones no de patente referidas en esta especificación, se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.
Aunque la invención anterior se ha descrito en cierto detalle para facilitar el entendimiento, será evidente que pueden ponerse en práctica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por consiguiente, deberá considerarse que las modalidades descritas son ilustrativas y no restrictivas, y que la invención no se limita a los detalles dados en la presente, pero pueden modificarse dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde: n es 1 o 2; uno de J y K es -CH2- y el otro es -O-; o tanto J como K son -CH2-; R1 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, carboximetilo, (3-carboxi)bencilo, (3-metilsulfonilamino)bencilo, [(3-metilsulfonilamino)piridin- 2- ¡l]metilo, [(3-carboxi)piridin-2-il]met¡lo, [(etoxi)carbonil]metilo, 2-ciclopropiletilo, 1 ,3-tiazol-5-¡lmetilo, 3-metox¡propilo, (6-metilp¡rid¡n-2-¡l)metilo, piridin-3-ilmetilo, [3-(ciano)p¡r¡d¡n-2-¡l]metilo, [3-(d¡fluorometil)pir¡din-2-il]metilo, 3- (5-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)bencilo, 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, [5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, [5-(tr¡fluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol- 2- il]metilo, [4-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, (4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)metilo, pirazin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, (1-metil-1/- -benzotriazol-5-il)metilo, [2-(ter-butoxicarbonilamino)piridin-5-il]metilo, [6-(dimet¡lamino)piridin- 3- il]metilo, [6-(dimetilamino)piridin-2-il]metilo, {6-[(difenilmetiliden)amino]piridin-2-¡l}metilo, (5-morfolin-4-¡lpir¡d¡n-2-il)metilo, [5-(dimet¡lamino)pir¡din-2-il]met¡lo, (6-aminopir¡din-2-il)metilo, (6-oxo- ,6-dihidrop¡ridin-3-il)metilo, (2- h¡droxipir¡midin-5-il)metilo, (1 -met¡l-6-oxo-1 ,6-d¡hidropiridin-3-il)met¡lo, (6-aminopiridin-3-il)metilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-ilmetilo, (5-hidroxipiridin-2-il)metilo, (5-bromopindin-2-il)metilo, hidrazinocarbonilmetilo, [6-desoxi-D-galactopiranosa]-6-ilo, (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metilo, [3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metilo, (4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metilo, (3-bromopiridin-2-il)metilo, [(2-imidoformamido)piridin-5-il]metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (6-aminocarbonilpiridin-2-il)metilo, difenilmetilo, 4-metoxibencilo, 2-(fluorometil)bencilo, 2-etoxietilo, 4-fluorofenilo, (2-fluorofenilaminocarbonil)-metilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 4-isoxazol-5-ilbencilo, 3-(bencilox¡)prop¡lo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 4-metoxibutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-nitrobencilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [(ter-butoxicarbonilamino)piridin-2-il]metilo, (3-(trifluorometil)piridin-2-N)metilo, (5-(trifluorometil)furan-2-il)metilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 3-metilbutilo, cianometilo, 4-hidroxibencilo, 3-cianobencilo, 4-fluoro-3-metoxibencilo, 4-cianobencilo, [6-(trifluorometil)piridin-3-il]metilo, [4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2-iljmetilo, (3-fluoropiridin-2-il)metilo, (4-fluoropiridin-2-il)metilo, (5-fluoropiridin-3-il)metilo, (5-fluoropiridin-2-il)metilo, (3-cloropiridin-2-il)metilo, (3,5-difluoropiridin-2-il)metilo, (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metilo, (2,2-difluorociclopropil)metilo, 2-oxobutilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetilo, 2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetilo, 1 ,3-benzotiazol-2-ilmetilo, (1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)metilo, [2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metilo, ter-butoxicarbonilo, [1 -(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo, (2-metoxipirimidin-5-il)metilo, (6-metoxipiridin-3-il)metilo, (1 -oxidopiridin-2-il)metilo, (3-aminopiridin- 2-¡l)metilo, piperidin-4-ilmetilo, [1 -(1-met¡letil)p¡perid¡n-4-il]metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, morfolin-2-ilmetilo, [4-(1 -metiletil)morfolin-2-il]metilo, (4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metilo, (2S)-morfolin-2-ilmet¡lo, [(2S)-4-metilmorfol¡n-2-iljmetilo, [5-(difluorometil)furan-2-il]metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmetilo, (5-cloro-1-met¡l-1/-/-¡midazol-2-¡l)met¡lo, (6-cloropiridin-2-il)metilo, (4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metilo, [(3-met¡laminocarbon¡l)p¡ridin-2-il]metilo, 1 -[2-(am¡noetil)aminocarbonilp¡ridin-3-il]metilo, piridin-2-ilmetilo, (2R)-1 ,4-dioxan-2-¡lmetilo, 1 ,4-dioxan-2-¡lmet¡lo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3-hidroxipropilo, 3-ftalimidopropilo, 3-aminobencilo, (3-am¡nocarbonil)bencilo, (4-am¡nocarbon¡l)benc¡lo, (3-?/,?/-dimetilaminocarbonil)bencilo, 4-(benc¡lox¡)benc¡lo, 4-fluorobencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, [3-(2-fluorofen¡l)aminocarbon¡l]benc¡lo, 3-(metoxicarbonil)bencilo, 4- (metoxicarbonil)bencilo, 4-(etox¡carbonil)bencilo, 3-(d¡met¡lamino-sulfonil)bencilo, 3-(3-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)benc¡lo, 4-(3-amino-1 H-pirazol-5-il)bencilo, 4-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencilo, 3-(morfolin-4-ilsulfonil)bencilo, 2-(difluoromet¡l)bencilo, (3-tr¡fluorometoxi)bencilo, (2-fluoro-6-trifluorometil)benc¡lo, (2-fluoro-5-trifluoromet¡l)bencilo, (2-tr¡fluorometox¡)bencilo, 3-(am¡no(hidroxiimino)met¡l)bencilo, 2-amino-2-(hidroxiimino)etilo, (e-i/^-hidroxiformimidamidoJpiridin-S-i metilo, 2-(2,2,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)etilo, (4-bencilmorfolin-2-il)metilo, [(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo, 2,3-dih¡dro-1 ,4-benzod¡ox¡n-6-ilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, 3-(trifluoromet¡l)benc'ilo, [3-(trifluorometil)pirazin-2-il]met¡lo, [4- (trifluorometil)piridin-3-il]metilo, (5-metoxicarbonilfuran-2-il)metilo, 5-carboxifuran-2-ilmetilo, 5-(dimetilaminocarbonil)furan-2-ilmetilo, [2-(trifluorometil)piridin-3-il]metilo, metilcarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o [(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3aH-bis[1 ,3]dioxolo[4,5-b:4',5'-cf]piran-5-il]metilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, amino, (hexanilaminocarbonil)amino, (ciclopentilaminocarbonil)amino, bencilamino, (ciclohexilaminocarbonil)amino, metilsulfonilamino, (metil)carbonilamino, ?/,/V-dimetilaminocarbonilo, (etil)carbonilamino, (butil)carbonilamino, (ter-butil)carbonilamino, (pentanil)carbonilamino, (hexanil)carbonilamino, (metoximetil)carbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, [2-metoxi(etoximetil)]-carbonilamino, (metilsulfonil)amino, (2-trifluorometilfenil)carbonilamino, (ciclohexanil)-carbonilamino, (ciclopentanil)carbonilamino, (ciclopropanil)-carbonilamino, (fenil)carbonilamino, bromo, ciano, flúor, metilo, metoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (2-metoxietil)aminocarbonilo, (ciclopropil)aminocarbonilo, pentilaminocarbonilo, (ciclobutil)aminocarbonilo, (ciclopentil)aminocarbonilo, hexanilaminocarbonilo, (ciclohexil)aminocarbonilo, (4-fluorofenil)-aminocarbonilo, (4-fluorobencil)aminocarbonilo, (pir¡din-2-ilmetil)-aminocarbonilo, 2-(2-metoxietoxi)etox¡, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxilo, quinolinilo, fenoxicarbonilo, 2-oxocromenilo, 2-oxopirrolidinilo, morfolinilo, 2-oxopiridinilo, benciloxilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi, piridin-2-ilmetoxi, piridin-2-iloxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 2-metil-1 ,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-1 ,3-tiazol-4-ilo, 6- (dimetilamino)piridin-3-ilo, furan-3-ilo, 1H-p¡razol-3-¡lo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-met¡l-1H-pirazol-4-ilo, 5-hidroxi-1 /- -pirazol-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, (6-metoxipiridin-3-il)oxi, 1 ,3-benzodioxol-5-iloxi, 4-fluorobenciloxi, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, fenoxi, 3-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-morfolin-4-ilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-metoxifenilo, o 4-fenoxifenilo; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de tiazolilo, un anillo fusionado de piridilo o un anillo fusionado de dioxinilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque J es -O- y K es -CH2-. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se selecciona de: 1'-metil-2'-oxo-/\/-pentil-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; 1'-(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2>3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'rV)-ona¡ (8 )-1-[(2f?)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dih'idroespiro[furo[2,3-gH1.4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ (f?)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona; (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-r-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1 '-[(5-hidroxipindin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 'H)-ona; 1 difenilmetil)-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6'-isopentil-3,7-dihidro-2/-/-espirofbenzofuroIS.e-bltl ^ldioxin-S.e'-tiazoloIS^-eJindoll-Z'íe'^ -ona; 6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2,3,3',7'-tetrahidro-2'/-/-espiro[[1 ,4]dioxino[2,3-r]indol-8,8'-benzofuro[5,6-b][1,4]dioxin]-7(6H)-ona; 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(3-metilbutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(tetra hid ro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gH1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2 r/-/)-^ clorhidrato de 1'-[(5-cloro-1 -metil-1 /-/-imidazol-2-il)metil]-2, 3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/- )-ona; clorhidrato de l '-Ípiridin^-ilmeti ^.S-dihidroespiroIfuro^.S-gKl ^lbenzodioxin-S.S'-indol]-2'(1' - -ona; 1'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; r-(3,4-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]- benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(3,5-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gH1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'W)-ona; 1 '-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (R)-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (S)-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; (S)-1-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/- -ona; 1'-[3-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiroIfuro^.S-gl-tl ^lbenzodioxin-e.S'-indol^ ^ -ona; 5-[(2'-oxo-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]furan-2-carboxilato de metilo; 1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3"-indol]-2'(1 'H)-ona; (8R)-1 '-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2,(1 ,/- -ona; (8S)-1 '-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1'-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ^Ibenzodioxin-e.S'-indoll^ I 'H)-ona; 1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiroffuro^.S-gHI ^lbenzod'ioxin-e.S'-indol^'írHJ-ona; ácido 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]furan-2-carboxílico; /V,A/-dimetil-5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]furan-2-carboxamida; (8S)-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin 8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1 '-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 l4]benzodioxin-8l3'-indol]-2'(r/-/)-ona; 1 '- (difenilmetil)-7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-r-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-bromo-1 '-metil-2,3-dihidroespiro- [furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-fluorofenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(difenilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'W)-ona; 1 ,-(difenilmetil)-4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro-[furo^.S-gHI ^lbenzodioxin-e.S'-indolJ^ r ^-ona; 5'-bromo-1'-(piridin-2-¡Imeti ^.S-dihidroespirolfuro^.S-gHI ^lbenzodioxin-e.S'-indol^'írHÍ-ona; 2'-oxo-l'-Ípindin^-ilmetilJ-l'^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gHI ^lbenzodioxin-8,3'-indol]-5'-carbonitrilo; 5'-bromo-1 '-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1'-(difenilmetil)-5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(17-/)-ona; 1 '-metil-2'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gHI ^lbenzodioxin-e.S'-indolH'-carboxilato de fenilo; 4',5'-dimetoxi-1,-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4',7'-dimetoxi-1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,2,,3,3,-tetrahidroespiro[1 ,4-dioxino^.S-Zlindol-S.e'-furo^.S-glfl ,4]benzodioxin]-7(6/-/)-ona; 6'-(4-metoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'/-/)-ona; 7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,8'-[1 .SJtiazololS^-elindolJ-T e'r^-ona; 4',6'-dimetox¡-2>3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3'-[2-(fluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8, 1 -inden]-2'(3'H)-ona; 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2' V)-il)metil]benzonitrilo; 1'-(4-fluoro-3-metoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ^benzodioxin-e.S'-indol^'O '/-/)-ona; 4-[(2"-oxo- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3,-indol]-r(2'H)-il)-metil]benzonitrilo; 1'-(4-isoxazol-5-ilbencil)-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3^ndol]-2'(17-/)-ona; 1 '-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; - S-fluoropiridin^-i metilJ^.S-diNdroespirotfuro^.S-gKI ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(piridin-2-ilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g]-[1 ^benzodioxin-e.S'-indoll^ I '/- )-ona; 4'-(4-fenoxifen¡l)-1 '-(piridin^-ilmeti ^.S-dihidroespirolfuro^.S-gl-ll ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(3,5-difluoropindin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-{[(8S)-2"-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'(2'H)-il]metil}benzonitrilo; (8S)-1 '-[(5-fluorop¡ridin-2-il)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1 '-[(3-fluorop¡ndin-2-il)met¡l]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (S)-1 -(2-oxobutil)-3,7-dih¡dro-2/-/-esp¡ro[benzofuro[5,6-b]-[1 ,4]d¡oxin-8,3'-¡ndol¡n]-2'-ona; 1 '-[(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; r-[2-(trifluorometil)bencil]-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8 )-1 '-[2-(trifluoromet¡l)benc¡l]-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; S'-metil-l'-^S-ítrifluorometi piridin^-illmetil^.S-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-e.S'-indol^'O 'H)-ona; (8S)-1 '-[2-(trifluorometil)benc¡l]-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 4'-bromo-1 '-(pirid¡n-2-ilmetil)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1*-(1.3-benzot¡azol-2-ilmet¡l)-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^l-benzodioxin-e.S'-indoll^ r^ -ona; 1'-{[2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona¡ 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-1 '(2'-H)-¡l)met¡l]p¡pendin-1-carbox¡lato de ter-butilo; 1 '-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'- indol]-2'(1'H)-ona; l'-^e-ítrifluorometi piridin^-illmetil^.S-dihidroespiro-[furo[2,3-Sf]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[2-(trifluorometil)piridin-3-¡l]metil}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1'/- )-ona; V- -itrifluorometi pirazin^-illmetilJ^^-dihidroespirolfuro^^-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gH1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; (8S)-V-(pirazin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1 '-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[l ^lbenzodioxin-S.S'-indoll^ r^ -ona; (8S)-1-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 4'-fluoro-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'W)-ona; 1 '-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; V-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-r-(2'H)-il)acetonitrilo; 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ^]benzodioxin-8,3^ndol]-1 2'-H)-il)metil]piridin-3-carboxilato de etilo; 1 pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'- indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro- [furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (S)-1 '-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; '-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-hexil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(2-c¡Glopropiletil)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 I3]benzod¡ox¡n-8,3,-¡ndol]-2'(1'/- )-ona; 1 '-(2-etoxietil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-(4-metoxibutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-(3-metoxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(3-nitrobencil)-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1.aibenzodioxin-e.a'-indoll-^l 'H)-ona; 1 '-(1 ,3-tiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,3]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[3-(tr¡fluoromet¡])p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}-2,3-dihidroespiro^uro^.S-gJ-ÍI .Slbenzodioxin-e.S'-indoll^ I'/^-ona; 1'-[(3-piridin-S-ilisoxazol-S-i metill^.S-dihidroespirotfuro^.S-gl-ll .Slbenzodioxin-e.S'-indol]-2'(1'/-/)-ona; (8R)-1-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 "H)-ona;j /V,/V-dimetil-3-[(2,-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1'-(2'H)-il)nnetil]-bencenosulfonamida; 1'-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; 1 '-[(4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]- [1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 "r- -ona; 1 '-(3,5-difluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-fluorobencil)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-(2-cloro-4-fluorobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-[(1-metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gH1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(3-trifluorometoxi)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; r-[(2-fluoro-6-trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(2-fluoro-5-trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-tnfluoronrietox bencill^.S-dihidroespirotfuro^.S-glIl ^Jbenzodioxin-S.S'-indol]-2'(1'/- -ona; 1 '-[2-(2,2,5-trimetil-1 ,3-dioxan-2-il)etil]-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 7'-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2/-/-espiro[benzofuro[5,6-/9][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona; 7'-fluoro-1 - (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,7-dihidro-2 - -espiro[benzofuro[5,6- ^[I ^Jdioxin-e.S'-indolin^'-ona; 3'-[2-(difluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,1'-inden]-2'(3'H)-ona; 1 '-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; (8S)-1 '-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[4-(benciloxi)bencil]-2,3-di idroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (8S)-1 '-[4-(benciloxi)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; {5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- indol]-1 '(2'/-/)-il)met¡l]p¡rid¡n-2-¡l}carbamato de ter-butilo; 1 '-[3-(bencilox¡)propil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-sf][1 ,4]-benzodioxin-8,3,-indol]-(2'H)-ona; (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)acetato de etilo; 1 '-{[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-bromo-1 '-pentil-2,3-dihidroespiro- [furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 ,(2,-/- )-il)metil]benzoato de metilo; 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-1 '(2'-H)-il)metil]benzoato de metilo; 1 '-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiroIfuro^.S-glfl ^lbenzodioxin-e.S'-indoll^ r/^-ona; (8S)-1'-{[(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo-[2l3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoato de etilo; 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)propil]-1 H-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona; 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'r )-il)propil]-1H-isoindol-1 )3(2ry)-diona; (8S)-1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6'-[2-(2-metoxietoxi)et¡l]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7'(6'ry)-ona; 6'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodiox¡n-8,8'-[1 ,3]tiazolo[5,4-e]indol]- 7'(6'H)-ona; 4,,6'-dimetoxi-1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2l3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 4',6,-dimetoxi-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; ácido (2'- oxo-2l3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodiox¡n-8,3'-indol]-1 ,(2'/-/)-¡l)acét¡co¡ ácido 1 -metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-4'-carboxíl¡co; S'-tíS-bromopiridin^-i metill^.S-dihidroespirotfuro^.S-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,r-inden]-2'(3'/- -ona; 3'-{[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8, 1 '-¡nden]-2'(3'/- )-ona; 2-[(2'-oxo^^'.S.S'-tetrahidroespirotfuro^.S-gJtl ^lbenzodioxin-S. -indenJ-S'-¡l)met¡l]p¡ridin-3-carbonitr¡lo; (8S)-1'-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-gr][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; A/'-hidroxi-S-[(2,-oxo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2l3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-1 '(2'/- )-¡l)metil]bencenocarboximidam¡da; 1 '-[3-(5-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)benc¡l]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[4-(5-metil-l ^^-oxadiazol-S-i bencill^.S-dihidroespiro-tfuro^.S-glll ^l-benzodioxin-e.S'-indol]-2'(1 'A7)-ona; ácido 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico; ácido 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'/- )-il)metil]benzoico¡ /V-hidroxi-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)etanimidamida; 1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2-(2'-oxo-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 2'H)-il)acetohidrazida; 1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 *H)-ona; 1 '-(3-aminobencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; ?/-{3-[(2'-???-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3,-indol]-1'(2'/- )- il)metil]fenil}metanosulfonamida; 1 '-[(1-oxidopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][ ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; ácido 2-[(2'-oxo^.S-dihidroespirotfuro^.S-gJtl ^lbenzodioxin-e.S'-indolj ^'H)-il)metil]pirid¡n-3-carboxílico; bromhidrato de 1'-[(3-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 l4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona; ?/-{2-[(2'-???-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3 ndol]-1 2'H)-il)metil]pk 3-il}metanosulfonamida; clorhidrato de 1.'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; clorhidrato de 1 '-{[1 -(1 -met¡let¡l)piperidin-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; clorhidrato de 1'-[(1-metilpiperidin-4-il)rnet¡l]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona; l '-ímorfolin^-ilmeti ^.S-dihidroespiroffuro^.S-glIl ^l-benzodioxin-S.S'-indol]-2'(1'H)-ona¡ r-{[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ^Jbenzodioxin-e.S'-indoll^'íl 'H)-ona; 1 '-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(r^-ona; (8S)-1 '-[(2S)-morfolin^-ilrnetill^.S-dihidroespirotfuro^.S-glíl ^l-benzodioxin-S.S'-indol]-2'(1"H)-ona; (8S)-1'-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]rnetil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[5-(difluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 2'H)-il)metil]benzamida; 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1,(2,H)-il)metil]benzamida; /V,/V-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 2'/- -il)metil]benzamida; A/-met¡l-2-[(2'-oxo-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]piridin-3-carboxamida; diclorhidrato de A/-(2-aminoetil)-2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]piridin-3-carboxamida¡ A/-(2-fluorofenil)-4-[(2'-oxo-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; A/-(2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)acetamida; 1 '-metil-4'-(2-oxo-2H-cromen-7-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/- -ona; 1'-metil-4'-(2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8l3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-metil-4'-morfolin-4-il-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-gH1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metiW-^-oxopiridin-l (2H)-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-amino-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; N-(1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)ciclobutanocarboxamida; A/-(1'-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)-2-(trifluorometil)benzamida; /V-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][ ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)metanosulfonamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)-ciclohexanocarboxamida; ? -(1 '-metil-2'-oxo-1 '^^'.S-tetrahidroespiro-ffuro^.S-g][ 1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)ciclopentanocarboxamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'Hndol]-4'-il)acetamida; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- indol]-4'-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(1'-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)benzamida; 2-metoxi-/V-(1 '-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroesp¡ro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-4'-il)acetam¡da; ?/-(1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-4'-il)propanamida; /V-(1'-met¡l-2'-oxo-1 ' ,2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-4'-il)pentanam¡da; 2,2-d¡met¡l-A/-(r-met¡l-2'-oxo-1 ',2,2,,3-tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-4'-¡l)propanam¡da; A/-(r-met¡l-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)hexanamida; ?/-(1 '-metil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gJtl^lbenzodioxin-S.S'-indoH'-il)heptanam¡da; 2-(2-metox¡etox¡)-/V-(1'-metil-2'-oxo-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-4'-il)acetam¡da; 1 -hexil-S-CI'-metil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespirolfuro^.S-glfl ^lbenzodioxin-e.S'-indol]-4'-il)urea; 1-ciclopentil-3-(1'-met¡l-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-il)urea¡ 1 -c¡clohexil-3-(1 -met¡l-2'-oxo-r^^'.S-tetrahidroespirolfuro^.S-glfl .^benzodioxin-S.S'-indoll^'-i urea; ?/-c¡clohexil-1'-met¡l-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-4'-carboxamida; A/-ciclopentil-1'-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-4'-carboxamida¡ N-ciclopropil-1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; 1 '-metil-4'-(pirrolidin-1 -ilcarbon¡l)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/- )-ona; ?/-(2-metoxietil)-1'-metil-2'-oxo-1 \2,2\3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin- 8,3'-indol]-4'-carboxamida; A/^-fluorobenci -l'-metil^'-oxo-l '^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-e.S'-indolH'-carboxamida; /S/-hex¡l-r-metil-2,-oxo-1')2,2',3-tetrah¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8l3,-indol]-4'-carboxamida; 1 '-met¡l-2'-oxo-/S/-(p¡ridin-2-¡lmetil)-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; ?/-(4-fluorofeni -l'-metil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespiroffuro^.S-gltl ^lbenzodioxin-8,3'-¡ndol]-4'-carboxamida; 4'-amino-1'-pentil-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1'/-/)-ona; 4'-(bencilamino)-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rtf)-ona; 4'-3?????-1'-{[3-(?p???G?Gt?????)??G^??-2-??]??????}-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-hidroxi-2,3-dihidroespiroffuro^.S-gltl ^benzodioxin-e.S'-indoll^XI 'HÍ-ona; 4'-hidroxi-1'-metil-2,3-dih¡droespiro[furo[2l3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3,-indol]-2'(1'H)-ona¡ 1'-metil-4'-(piridin-2-¡lox¡)-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[2-(2-metoxietoxi)etox¡]-1 '-metil-2,3-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3-g][1 l4]benzodiox¡n-8,3'-¡ndol]-2,(1'/-/)-ona¡ 1'-metil-4,-{[3-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-il]oxi}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodiox¡n-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ 1 '-metil^'-^-ítrifluorometi fenoxil^.S-dihidroespiroffuro^.S-glll ^lbenzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(bencilox¡)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; 1'-met¡l-4'-{[3-(trifluorometil)pir¡din-2-¡l]metox¡}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-r-(pir¡din-2-¡lmet¡l)-3,7-d¡hidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]d¡oxin-8,3'-indol¡n]-2'-ona; 4'-(4-metoxifen¡l)-1'- (piridin-2-ilmetil)-37-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b][1 ,4]dioxin-8,3'-indolin]-2'-ona; 1 '-metil-4'-(1 H-pirazol-3-il)-2 dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-furan-3-il-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4'-(1 /-/-pirazol-4-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; l '-metil^'-íl-metil-I H-pirazol^-i ^.S-dihidroespiroffuro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; l'-metil^'-oxo-l '^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ^benzodioxin-S.S'-indolH'-carbonitrilo; 1 '-metil-2'-oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; 1 '-metil-4'-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidroespiro- [furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡ox¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 '-metil^.S-dihidroespirotfuro^.S-gKI ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; N, 1 '-dimetil-2"-oxo-1 ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxam¡da; /V-ciclobutil-l'-metil^'-oxo-l '^^'.S-tetrahidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-4'-carboxamida; N,N, 1 '-trimetil^'-oxo-l'^^'.S-tetrahidroespirotfuro^.S-glfl ^lbenzodioxin-S.S'-indol]-4'-carboxamida; 4'-(3-metoxifenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 ,/-/)-ona; 1 '-metil-4-fenoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-mdol]-2'(1 'H)-ona; 1'-metil-4'-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'^(6-metoxipiridin-3-N)oxi]-1,-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 l4]benzodioxin-8,3'-indol]-2,(1 '/-/)-ona; 4'-(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4- metoxifenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gr][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4-(pindin-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]- [1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gf][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4-fluorofenoxi)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(4-hidroxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(3-hidroxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzod¡oxin-8,3'-indol]-1 '(2'/- )-carbox¡lato de etilo; 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 l4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-carboxilato de ter-butilo; 1 '-{[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3aH-bistl .SldioxoloH.S-b^'.S'-dlpiran-S-illmetilJ^.S-dihidroespirotfuro^.S-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-desoxi-6-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)-D-galactopiranosa; 1 '-ciclopropil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-acetil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-?G????]-2'(1 ·?)-??3; 1'-{[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-acetil-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4'-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 4"-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(5-hidroxi-1 H-pirazol-3-il)-1 '-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'- indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-2,3-dihidroespiro-[furop.a-gHI.^benzodioxin-e.a'-indoll- í HJ-ona; clorhidrato de 1'-[4-(3-amino-1 /-/-pirazol-5-il)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[4-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)bencil]-2,3-dihidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2'-oxo-1 '-(pindin-2-ilmetil)-r,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-gH1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-5'-carboxamida; 1 '-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2,(1 'H)-ona; 1 '-{[6- (dimetilamino)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-mdo\]-2'{VH)-ona; r-{[6-(dimetilamino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-({6- [(difenilmetiliden)amino]piridin-2-il}metil)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2l3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1'-{[5-(dimetilamino)piridin-2-il]rnetil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'/- -ona; 1 '-[(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-[(2-hidroxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; /V-hidroxi-/V-{5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- gr][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 2'/- -il)metil]piridin-2-il}imidoformamida; 1 '-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo-[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 W)-ona; 6-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]piridin-2-carbonitrilo; o 6-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-a/][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]piridin-2-carboxamida. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque J es -CH2- y K es -O-. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es 1'-[(2ft)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-4/-/-espiro[furo[3,2-fir][1 ,3]benzodioxin-6,3'-indol]-2'(1 'H)-ona. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tanto J como K son -CH2-. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona de: 1'-(d¡fenilmetil)-6,7-dihidro-5/-/-espiro[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; 6,7-dihidro-5 Y-espiroIfurofS^-glcromen-S.S'-indoll^'íl'HJ-ona; o 1'-[(2f?)-tetra idrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona. 8.- Un compuesto de fórmula (II): en donde: cada R3a es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno, metilo, 3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, 2,5-dimetil-1-(1-metiletil)-1/- -pirrol-3-il]metilo, (3-isopropilisoxazol-5-il)metilo, (4-bromo-2-tienil)metilo, 1 -benzofuran-2-ilmetilo, [2-metil-5-(trifluorometil)-1 ,3-oxazol-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-il]metilo, [5-cloro-1-metil-3-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-4-il]metilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 4-bromobencilo, [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metilo, cianometilo, [5-(trifluorometil)-2-furil]metilo, (5-cloro-2-tienil)metilo, (3-clorotiofen-2-il)metilo, [3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]metilo, {2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-il}metilo, (5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metilo, [5-(4-clorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metilo, [1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetilo, (2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, (2-isopropil-1 ,3-oxazol-5-il)metilo, 3-(fer-butoxicarbonilamino)-3-(ciclopropil)-propilo, 4-(metilsulfanil)bencilo, 2-cianoetilo, (2-bromo-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, [2-amino-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-il]metilo, (2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metilo, (5-clorotiofen-2-il)metilo, [2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metilo, (5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, (5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, 4-metoxibencilo, (2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, (2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, [2-(dimetilamino)-1 ,3-tiazol-5-il]metilo, (2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, (2-piperidin-1-il-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, (2-metoxi-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, 2-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etilo, [5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, (5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metilo, [5- (difluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, (5-íer-butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metilo, [5-(1-metiletil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, (3-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metilo, 2-(1-(metiletil)aminocarbonilpiperidin- 3-¡l)et¡lo, (4-cianotien-2-il)metilo, [5-trifluorometil-4-(metil)am¡nocarbonilfuran-2-il]metilo, (5-trifluorometil-4-aminocarbon¡lfuran-2-¡l)met¡lo, [5-trifluorometil-4-(d¡met¡l)am¡nocarbonilfuran-2-¡l]met¡lo, [4-(ciclopropil)aminocarbonil-1 ,3-oxazol-2-il]met¡lo, (2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidrop¡r¡m¡din-5-¡l)met¡lo, o [4-(met¡letil)am¡nocarbonil-1 ,3-oxazol-2-il]met¡lo; cada R4 es, independientemente, hidrógeno, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, 6-(dimetilamino)p¡ridin-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o furan-3-ilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se selecciona de: 4'-bromo-2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-carboxilato ter-butilo; 1 '-{[2,5-dimetil-1 -(1 -metiletil)-1 H-pirrol-3-il]metil-}espiro[furo[2,3-r]-[1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 7'-bromoespiro[furo[2,3-r][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-[(3-isopropilisoxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-r][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(4-bromo-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-rl[1 ,3]benzodioxol-7l3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(1-benzofuran-2-ilmetil)-espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-{[2-metil-5-(trifluorometil)-l ,3-oxazol-4-il]metil}espiro[furo-[2,3-r][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-il]metil}-espiro[furo[2,3-r][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'/- -ona; 1'-{[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}-espiro[furo[2,3-r][1 ,3]benzodioxol-7,3'- ¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(5-metox¡piridin-3-il)esp¡ro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-bromobenc¡l)espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'-(1 'H)-ona; 1 '-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-¡l]met¡l}espiro[furo[2,3-?\[? ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (2'-oxoesp¡ro[furo[2,3- ][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'/-/)-¡l)-aceton¡trilo; 7'-(trifluorometil)-1 '-{[5- (trifluorometil)-2-funl]metil}espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]-7'-(trifluorometil)esp¡ro[furo[2,3-/]-[1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-¡l)met¡l]-7'-(tr¡fluorometil)esp¡ro-[furo[2,3- J[1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-isoprop¡l-1 ,3-oxazol-5-il)metil]esp¡ro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; [1-c¡clopGop¡l-3-(2'-oxoesp¡ro[fuGo[2,3- l[1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-1 '-(2'H)-¡l)prop¡l]carbamato de ter-butilo; 1 '-[4- (metilsulfanil)bencil]espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 3-(2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-1 '(2'/- -il)-propanonitrilo; 1 '-[(2-bromo-1 ,3-tiazol-5-il)metil]esp¡ro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]- 2'H)-ona; 1'-{[2-am¡no-4-(trifluoromet¡l)-1 ,3-tiazol-5-¡l]met¡l}esp¡ro[furo-[2,3-n[1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f\ \ ,3]benzodioxol-7,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-il)acetonitrilo; 1 '-[(2-am¡no-1 ,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-1 '-[(S-clorotiofen^-i metillespirolfuro^.S-^I .Sl-benzodioxol^.S'-indoll^'HÍ-ona; 1 '-[(5-clorot¡ofen-2-il)metil]-2'-oxo-1 \2'-d¡hidroesp¡ro[furo[2,3- ][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-7'-carbon¡trilo; r-{[2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro-[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-indol]-7,-carbonitrilo; 4'- cloro-1'-[(5-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3-/]-[1 l3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'H)-ona; 4'-cloro-1 '-{[5-(tnfluorometil)-2-furil]metil}espiro[furo[2,3-/]-[1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 4'-cloro-1'-[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1'-{[2-(1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}espiro[furo^^ f\[\ ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; 4'-cloro-1 '-[(5-cloro-l ^^-tiadiazol-S-i metillespiro^urop.S-n-tl .Sl enzodioxol^.S'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-metoxibencil)espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; r-[(2S)-1,4-dioxan-2-¡lmetil]espiro[furo[2,3-/][1 )3]benzod¡oxol-7l3,-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol^.S'-indol^XI'^ -ona; r-{[2-(dimet¡lam¡no)-1,3-t¡azol-5-il]met¡l}-espiro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1'-[(2-pipeG¡d¡n-1-il-1 ,3-tiazol-5-il)met¡l]espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod¡oxol-7,3,-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2-metox¡-1 ,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; r-{2-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-N]etil}espiiO[furo[2,3-f]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-cloro-1 '-{[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro-[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 4'-cloro-1 '-[(5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro-[furo-[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-cloro-1 '-{[5- (difluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]metil}esp¡ro-[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,3,-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 "-{[5-(difluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}- espiro[furo[2,3- H1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-fer-buti ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; 1 '-[(5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-/]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rr/)-ona; 4'-cloro-1'-{[5-(1-metiletil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo-[2,3-r][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; 1 '-{[5-(1 -metiletil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3-/]-[1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'/- )-ona; cloruro ácido de 1'-[(4-metilpiperazin-1-¡l)met¡l]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]espiro[furo[2,3-r]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-{[5-(trifluorometil)- ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; A/-isopropil-3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-g][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)etil]pipendin-1-carboxamida; 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1,(2,/- -il)metil]tiofeno-3-carbonitrilo; 2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-7'-carbonitrilo; A/-metil-5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 2'/- -il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida; 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 2'H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-^^ carboxamida; /V,/V-dimetil-5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-^|[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 2, ^-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida; A/-ciclopropil-2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; ?/-(1 -metiletil)-2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; 1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7l3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-(3-funl)espiro[furo[2,3-/]- [1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2,2-difluoro-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-^]-[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 2,2-difluoro-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-/J[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 2,2-difluoro-1'-{[3-(tnfluorometil)-piridin-2-il]metil}espiro[furo-[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(3-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3-/|[1 ,3]benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]metil}espiro[furo-[2,3-^[1 ,3]-benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1'H)-ona; r-({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-il}metil)espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]espiro[furo[2,3- [1 ,3]-benzodioxol-7,3,-indol]-2'(1 "/-/)-ona; 1 '-{[5-(4-clorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]metil}espiro[furo[2,3- ][1 ,3]-benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-([1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-espiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona¡ (7S)-4'-furan-3-il-1'-metilespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (7R)-4'-furan-3-il-1 '-metilespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (7R)-4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; (7S)-4'-bromo-1 -metilespiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (7S)-4'-furan-3-ilespirotfuro^.S-^I .Slbenzodioxol^.S'-indoll^'-íl'HJ-ona; (7R)-4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-f][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-metil-4'- (tetrahidrofuran-3-il)espiro[furo[2,3- ][1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; o 6-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-^[1 ,3]benzodioxol-7,3'-indol]-r(2'/- )-il)metil]pirimidin- 2,4(1 H,3H)-diona. 10.- Un compuesto de fórmula (III): en donde: m es 1 o 2; uno de L y M es -CH2- y el otro es es hidrógeno, metilo, piridazin-4-ilmetilo, difenilmetilo, 4-metoxibencilo, 4-hidroxibencilo, (5-(trifluorometil)furan-2-il)metilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilmet¡lo, (2-cloro-1-metil- 1 /-/-imidazol-5-il)metilo, (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 3-metilbutilo, pentilo, 5-(metoxicarbonil)furan-2-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, [1-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-4-il]metilo, 4-metoxicarbonil-1 ,3-oxazol-2-ilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, bencilo, 4-fenilbencilo, (3-bromoisoxazol-5-il)metilo, (5-bromofuran-2-il)metilo, oxetan-2-ilmetilo, (1 -etil-1 --imidazol-5-il)metilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 4-(2-cianofenil)bencilo, 2-[(benciloxi)metoxi]propilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetilo, (4-bencilmorfolin-2-il)metilo, [1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]metilo, [(2S)-1-(ter-butox¡carbon¡l)-pirrolidin-2-¡l]metilo, [1 -(íer-butox¡carbonil)piper¡din-4-il]metilo, [5- (trifluorometil)furan-2-il]metilo, pindin-2-ilmetilo, 4-(metilsulfanil)bencilo, (2-metoxipirim¡din-5-¡l)met¡lo, (2f?)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, 4-piridin-2-ilbencilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-4-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, (7-fluoro-1-benzofuran-2-il)metilo, piridazin-3-ilmetilo, (2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ii)metilo, 3-(benciloxi)bencilo, (1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)metilo, 2H-benzotriazol-2-ilmetilo, 2-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 3-(benciloxi)propilo, piperidin-4-ilmetilo, [1 -(1 -metiletil)piperidin-4-il]metilo, (1 -etilpiperidin-4-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo, 3-carboxibencilo, 2-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 4-(benciloxi)bencilo, 4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencilo, 4-(5-met¡l-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)benc¡lo, (5-piridin-4-ilfuran-2-il)metilo, 4-piridin-3-ilbencilo, (2'-fluorobifenil-4-il)metilo, 3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, S-lS-itrifluorometi -l ^^-oxadiazol-S-ilJbencilo, 4-(5-metil-4/-/-1 ,2,4-tnazol-3-il)bencilo, 3-hidroxipropilo, morfo!in-2-ilmetilo, (4-metilmorfolin-2-il)metilo, [4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metilo, 4-(1/- -tetrazol-5-H)bencilo, 3-hidroxibencilo, 4-morfolin-4-ilbencilo, pirrolidin-3-ilmetilo, [1-((1-metiletil)aminocarbonil)pirrolidin-3-il]metilo, [(2S)-1 -metil-5-oxopirrolidin-2-il]metilo, 3-(ciclohexilamino)carboxilbencilo, 3-[(2-metoxietil)amino]-carbonilbencilo, 3-[(hexil)(metil)amino]carbonilbencilo, 3-[(2-etilbutil)amino]-carbonilbencilo, 3-[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonilbencilo, 3-[(2-fenilpropil)amino]carbonilbencilo, 3-[((1S)-1-ciclohexiletil)amino]-carbonilbencilo, 3-[((1 R)-1-ciclohexiletil)amino]carbonilbencilo, 2-[(4-etilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-etilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-metoxifenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-fluorofenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(3-clorofenil)amino]carbonilbencilo, 2- [(3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbonilbencilo, 2-[(heptil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-clorobenc¡l)am¡no]carbonilbenc¡lo, 2-(p¡per¡d¡n-1 -il)carbonilbencilo, 2-[(butil)am¡no]carbon¡lbenc¡lo, 2-[(3-metilfenil)am¡no]carbonilbencilo, 2-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonilbenc¡lo, 2-[(2,3-dimet¡lfenil)amino]-carbonilbencilo, 2-[(2-(4-metox¡fenil)et¡l)amino]carbon¡lbencilo, 2-[(3-clorobencil)amino]carbonilbencilo, 2-[(2-(4-clorofenil)etil)amino]carbon¡lbencilo, 4- [(2-metoxifenil)amino]carbon¡lbenc¡lo, 4-[(2-trifluorometilfen¡l)amino]-carbonilbencilo, 4-[(fenil)amino]carbon¡lbenc¡lo, 4-[(met¡l)amino]-carbonilbencilo, 4-[(2-fluorofen¡l)amino]carbon¡lbenc¡lo, 4-[(2-t¡ofen-2-iletil)amino]carbonilbencilo, 4-(am¡no)carbon¡lbencilo, 4-[(2,3-dih¡dro-1 - -¡nden- 5- ¡l)amino]carbon¡lbencilo, 4-(morfolin-1 -il)carbon¡lbenc¡lo, 4-[(2-etilfenil)am¡no]carbon¡lbencilo, 4-[(2,6-dimetilfenil)am¡no]carbonilbenc¡lo, 4-[(3-fluorofenil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2,4-dimetilfenil)amino]carbon¡lbencilo, 4-[(tien-2-¡lmetil)amino]carbon¡lbenc¡lo, 4-[(etil)amino]carbonilbenc¡lo, 4-[(2-metoxietil)amino]carbonilbencilo, 4-[(2-etoxietil)amino]carbonilbenc¡lo, 4-[(ciclobut¡l)am¡no]carbonilbencilo, 4-[(1 ,3-tiazol-2-il)am¡no]carbon¡lbenc¡lo, 4-[(3-fluoro-2-metilfen¡l)am¡no]carbonilbencilo, 4-[(2-etilbutil)amino]-carbonilbencilo, (aminocarbonil)metilo, [((4-etilfenil)amino)carbon¡l]metilo, [((2,5-d¡metilfenil)amino)carbonil]met¡lo, [(dietilamino)carbonil]metilo, [(3,3-d¡metilbut¡lam¡no)carbonil]met¡lo, [(3-(1 -met¡letox¡)propilamino)carbonil]met¡lo, [(propilamino)carbon¡l]metilo, [(fenil)(metil)aminocarbonil]metilo, [((2,4-d¡met¡lfen¡l)amino)carbon¡l]met¡lo, [((2,3-dimetilfen¡l)am¡no)carbon¡l]metilo, [((2,6-dimet¡lfenil)amino)carbonil]metilo, (5-carboxifuran-2-il)metilo, [5- (d¡met¡lam¡nocarbonil)furan-2-¡l]metilo, [5-(metilaminocarbonil)furan-2-il]metilo, [4-(aminocarbonil)-1 ,3-oxazol-2-il]metilo, [4-((dimetilamino)carbonil)-1 ,3-oxazol-2-il]metilo, 2-hidroxipropilo, (2S)-2-hidroxipropilo, 2-(benciloxi)propilo, 2-(4-fluorobenciloxi)propilo, 2-(piridin-2-iloxi)propilo, 3-hidroxibutilo, 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutilo, 3-aminopropilo, 3-oxopropilo, 3-[(3-metilbutil)amino]propilo, 3-[butil(metil)amino]propilo, 3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propilo, 3-[(2-trifluorometoxifenil)carbonilamino]propilo o 3-[(2-cianoetil)am¡no]propilo; y cada R6 es, independientemente, hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metilo, ciano, amino, -C(0)H, -CH2-N(CH3)2, (pirrolidin-1-il)metilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, 2-(4-fluorofenil)etenilo, dibenzo[/?,d]tiofen-4-ilo, benzotiofen-3-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 3,5-di(trifluorometil)fenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(2-metilpropoxi)fenilo, 4-butoxifenilo, 4-metoxifenilo, pirimidin-5-ilo o furan-3-ilo¡ o dos grupos R6, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de dioxinilo o un anillo fusionado de piridinilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 11 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque L es -O- y M es -CH2-. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se selecciona de: (3í?)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-¿>:5,4-b]difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3S)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b3difuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1-(piridazin-4- ¡lmet¡l)-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-cloro-1'-(difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; 1 '-(difenilmet¡l)-6'-fluoro-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 7'-cloro-1 '-(d¡fen¡lmet¡l)-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-fe:5,4-¿>]d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(d¡fenilmetil)-4'-fluoro-7'-metil-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-7'-fluoro-5,6-d¡hidroespiro-[benzo[1l2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2,(1,H)-ona; 6-((5-(tr¡fluoromet¡l)furan-2-il)met¡l)-2I3,5',6,-tetrah¡dro-2'H-espiro[[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-/]¡ndol-8,3'-benzofuro-[6,5-b]furan]-7(6H)-ona; 6-(((f?)-tetrah¡drofuran-2-il)metil)-2,3,5',6'-tetrah¡dro-2'H-espiro-[[1 ,4]dioxino[2,3- ]indol-8,3,-benzofuro[6,5-/?]furan]-7(6H)-ona; 4'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'-(1 '/-/)-ona; 5'-fluoro-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'-(1 'tf)-ona; 6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'-^??]-2'-(1 'H)-ona; 7'-cloro-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'-^??]-2'-(1 'H)-ona; T-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-b.S^-b'jdifuran-S.S'-indoll^'-íl 'H)-ona; 4'-fluoro^'-metil-S.e-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^'íl'H)-ona; 1 '-(tetrahidro-2/-/-piran-2-¡lmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ I 'H)-ona; 1 '-[(2-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'-^??]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2R)- indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(3-metilbutil)-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran- 3,3'-¡ndol]-2'(rH)-ona; 1 '-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona\ 1 '-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^- S^-bldifuran-S.S'-indol]-1 '(2'H)-¡l)metil]furan-2-carboxilato de metilo; 1 '-(1 ,4-d¡oxan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'J-difuran-S.S'-indo^ r^-ona; 1 '-{[1-met¡l-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ 1 '-(tetrah¡dro-2H-piran-3-¡lmetil)-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ^-b^-b'ldifuran-S.S'-indo^'O '/-/)-ona¡ 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-¡ndol]-r(2,H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo; 1 '-(2-fluorobenc¡l)-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(4-fluorobenc¡l)-5,6-d¡hidroesp¡ro- [benzo[1 ,2-5:5,4-b Idifuran-S.S'-indoll^ I 'HJ-ona; 1 '-bencil-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^ ??G3?-3,3'-?G?.??]-2·-(1 'H)-ona; 1 '-(bifenil-4-¡lmetil)-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(r/- -ona; 1 "-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(3-bromoisoxazol-5-¡l)met¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-bromofuran-2-¡l)met¡l]-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 ' - -ona; 1 '-(oxetan-2-¡lmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(1 -et¡l-1 H-im¡dazol-5-il)met¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 '/- -ona; 3-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 2'/- -il)metil]benzonitrilo; 4-((2'-oxo-5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-1-il)metil)benzonitrilo; 4'-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5l4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo; 1 '-{(2S)-2-[(benciloxi)metoxi]-propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-6:5,4-6 ]difuran-3,3'-indol]-2'(rW)-ona; 1 '-(2l3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(17-/)-ona; 1'-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-5,6-dihidroespiroIbenzoll ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^'íl'HJ-ona; 1 '-(2,1 ,3-benzotiadiazol-S-ilmetilJ-S.e-dihidroespirofbenzotl^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-fcldifuran-3,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (2S)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-r-(2,H)-¡l)metil]pirrolidin-1 -carboxilato de íer-butilo; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5 b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]piperidin-1-carboxilato de íer-butilo; 4'-cloro-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, 4'-cloro-1 '-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-bromo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b1difuran-3,3'-indol]-2 1 'H)-ona; 1 '-[4- (metilsulfani bencin-S.e-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b^difuran-S.S'-indol]-2'( 1 'H)-ona; 1 '-[(2-metoxipirimidin-5-il)rnetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b"]difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 7'-cloro-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)- 5,6-dihidro-2/-/-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona; (3R)-1 '-(3-metilbutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3f?)-1 '-pentil-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^5,4-^ ?G3?-3,3'-?G^??]-2'(1 '?)-ona; (3R)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'-ona; (3R)-1 -{[5-(tnfluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro- [benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^ I W)-ona; (3S)-1 '-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3S)-1 '-{[5- indol]-2'(1 'H)-ona; 7'-cloro-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 7'-fluoro-1 -[(2R)- indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-fluoro-7,-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-Nmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-^5,?-^]^?G3t -?, '- ???\}-2' 'H)-ona 1 '-[2-(2-metoxietoxiJetilJ-S.e-dihidroespirotbenzoll ^-biS^-b'l-difuran-S.S'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(4-piridin-2-ilbencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b difuran-3,3'Hndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(pirimidin^-ilmetilJ-S.e-dihidroespiroIbenzotl ^-biS^-b'J-difuran-S.S'-indol]- 3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-(pirazin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indolJ^ I 'H)-ona; 1 "-[(7-fluoro-1 -benzofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-(piridazin-3- ¡lmetil)-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 , 2-/3:5,4-/5 l-difuran-S.S'-indolJ-a'O'/^-ona; 1'-[(2-OXO-1, 3-oxazol¡din-5-il)met¡l]-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b-:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[3-(benciloxi)benc¡l]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(1 -metil-1 W-benzoimidazol-2-¡ metill-S.e-dihidroespiro-lbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indolJ^ I'HÍ-ona; 1'-(2/- -benzotr¡azol-2-¡lmet¡l)-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)met¡l]benzoato de metilo; 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoato de metilo; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'/-/)-il)metil]benzoato de metilo; 1'-[3-(benciloxi)propil]-5,6-dihidroespiro^enzotl ^-fa^^-bl-difuran-S.S'-indolJ^'íl'/^-ona; 5'-fluoro-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6'-fluoro-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'f7)-ona; 1 '-{[1 -(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dihiciroespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-/bldifuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; clorhidrato de 1 '-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-[(1 -metilp¡per¡din-4-¡l)met¡l]-5,6-dih¡droesp 2'(rH)-ona; 1'-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-indolJ^'íl'^ -ona; ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico; 1 '-{4-[5-(trifluorometil)- l ^^-oxadiazol-S-illbencilJ-S^-dihidroespirotbenzofl ^-fe!S^-faldifuran-S^'-indol]-2'(17-/)-ona; 1 '-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(5-piridin-4-¡Ifuran^-i metill-S.e-dihidroespirofbenzoIl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indoll^'íl 'H)-ona; 1 '-(4-piridin-3-ilbencil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1' H)-ona; 1 -[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3- ¡ bencill-S.e-dihidroespirofbenzo-íl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol^ ^ -ona; 1 '-{3-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-5,6-dihidro-espiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-{4-(5-metil-4H-1 ,2,4-tnazol-3-il)bencil}-5,6-di idroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzoico; ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2- ?:5,4- 3]difuran-3,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]benzoico; 1 '-(3-hidroxipropil)-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indo^ I 'H)-ona; 2'-oxo-1 '-[(2R)- S.S'-indolH'-carbonitrilo; 2'-oxo-r-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-4'-carbaldehido; 4'-[(dimetilamino)metil]-V-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespi [benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-1'-[(2«)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-amino-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(morfolin-2-ilmetil)-5,6- dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(4-metilmorfolin^-i metill-S.e-dihidroespirofbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[4-(1 -metilet¡l)morfol¡n-2-il]metil}-5,6-d¡h¡droespiro[benzo-[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona¡ 1 '-metil-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'-(rH)-ona; 1 '-[4-(1 H-tetrazol-5-il)benc¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indolJ^ I 'H)-ona; 1 '-(3-hidroxibenci -S.e-dihidroespirotbenzotl ^-toiS^-fa'ldifuran-S.S'-indol^'íl ' y)-ona; 1 '-(4-morfol¡n-4-ilbenc¡l)-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-£>:5,4-6']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(pirrolidin-3-ilmetil)-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-£)']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; ?/-(1 -metilet¡l)-3-[(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro-[benzo[1 ,2-fa:5,4-£)']d¡furan-3,3'-¡ndol]-1 '(2'1 -1 )-il)metil]pirrol¡din-1 -carboxamida; (3S)-1 '-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l]-5,6-d¡h¡droesp¡ro-[benzo[1 , 2-6:5,4-/ ]difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; (3R)-1 -[(2f?)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2- :5, -^]?1? ??-3,3'- ??\]-2·^ 'H)-ona; (3R)-1 '-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-t>:5,4- j']d¡furan-3,3'-indol]-2,(1 'H)-ona; (3S)-r-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-d¡hidroespiro-[benzo[1 ,2-6:5,4-ib']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[(2S)-1 -metil-5-oxopirrolidin-2-¡l]met¡l}-5,6-d¡hidroesp¡ro-[benzo[1 ,2-/?:5,4-6']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; /V-(ciclohexilmetil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-6:5,4-ib']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)met¡l]benzam¡da; A/-(2-metox¡etil)-3-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-6:5,4-/3,]-difuran-3,3'-indol]-1 X2'H)-il)metil]benzamida; A/-hex¡l-/S/-metil-3-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-6:5,4-6']-difuran-3,3'-indol]-V(2,H)-¡l)metil]benzamida; /\/-(2-etilbutil)-3-[(2'-oxo-5,6- dihidroespirofbenzot . -biS^-b^difuran-S.S'-indoll-ría'Hí-i metillbenzamida; ¡ndol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; 3-[(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-¡l)metil]-iV-(2-fen¡lprop¡l)benzamida; /-[(1 S)-1 -ciclohex¡letil]-3-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'tf)-il)metil]benzamida; ?/-[(1 )-1 -ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 2'/-/)-il)metil]benzam¡da; A/-(4-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]d¡furan-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzam¡da; A/-(2-et¡lfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-d¡hidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5l4-b,]difuran-3,3,-¡ndol]-1 '(2'H)-¡l)met¡l]benzamida; ?/-(2,4-dimetilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)met¡l]benzamida¡ A/-(2-metoxifenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3,-indol]-1 2'H)-il)metil]benzamida; A/-(2-fluorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; A/-(3-clorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 )2-b:5,4-b,]-difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]benzamida; /V-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; A/-heptil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1X2' ^-il)metil]benzamida; A/-(2-clorobencil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; 1 '-[2-(piperidin-1 -ilcarbonil)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5^b1difuran-3,3'-indol]-2 1'/^-ona; /V-butil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 >2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)- ¡l)metil]benzam¡da; /V-(3-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]-d¡furan-3,3'-indol]-r(2'/-/)-il)metil]benzamida; A/-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-¡l)met¡l]benzamida; /V-(2,3-dimetilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; /V-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; A/-(3-clorobencil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2,H)-il)metil]benzamida; A/-[2-(4-clorofenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b-:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]benzamida; A/-(2-metoxifenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3,-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3'-indol]-1,(2'H)-il)metil]-A/-[2-(trifluorometil)fenil]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]difuran-3,3,-indol]-r(2'H)-il)metil]-/V-fenilbenzamida; /V-metil-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; A/-(2-fluorofenil)-4-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-1'(2'/-/)-il)metil]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)metil]-//-(2-tiofen-2-iletil)benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)-metil]benzamida; A/-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]benzamida; 1 '-[4- (morfolin-4-ilcarbonil)bencil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; A/-(2-etilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']difuran-3l3,-indol]-1 ,(2,H)-il)metil]benzamida; A/-(2,6-d¡metilfen¡l)-4-[(2'-oxo-S.e-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll-l^'H)-!!)-metil]benzamida; A/-(3-fluorofen¡l)-4-[(2,-oxo-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]-d¡furan-3,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l)met¡l]benzamida; /V-(2,4-dimetilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)-metil]benzamida¡ 4-[(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-r(2'H)-il)met¡l]-A/-(t¡ofen-2-ilmetil)benzamida; A/-etil-4-[(2'-oxo-5,6-dih¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3,-indol]-1 '(2,/-/)-¡l)met¡l]benzam¡da¡ A/-(2-metoxiet¡l)-4-[(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-d¡furan-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-¡l)met¡l]benzamida; /V-(2-etoxiet¡l)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5^b difuran-3,3,-indol]-1 ,(2'H)-¡l)met¡l]benzamida; A/-ciclobutil-4-[(2-oxo-5,6-d¡h¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3-¡ndol]-1 (2/- )-il)met¡l]benzamida; 4-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-/V-1 ,3-tiazol-2-ilbenzam¡da; A/-(3-fluoro-2-metilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b-:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-V(2'H)-¡l)met¡l]benzamida; A/-(2-et¡lbutil)-4-[(2'-oxo-5,6-d¡h¡droesp¡ro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2' )-il)metil]benzamida; 2-(2'-oxo-5,6-di idroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '-(2'H)-¡l)acetamida; ?/-(4-etilfeni ^^'-oxo-S.e-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b'ldifuran-S.S'-indol]-1 '(2'H)-il)acetam¡da; A/,A/-d¡et¡l-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-il)acetamida; /V-(3,3-d¡met¡lbutil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-1 '(2'/- -il)acetamida; ?/-[3-(l-metiletox propill^^'-oxo-S.e-dihidroespirotbenzoíl ^-b-'.S^-b'ldifuran-S.S'- indol]-1 '(2'H)-il)acetamida; 2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'ldifuran-S.a'-indoll-r^'HJ-i -^-propilacetamida; A/-metil-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)-/V-fenilacetamida; A/-(2,5-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida; /V-(2,4-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida; ?/-(2,3-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida; /V-(2,6-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)acetamida; ácido 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]furan-2-carboxilico; A/,A/-dimetil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxamida; A/-metil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 ,(2'H)-il)metil]furan-2-carboxamida; 2-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3l3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; A/,/V-dimetil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; 1 '-[(2S)-2-hidroxipropil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']-difuran-3,3"-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2S)-2-(benciloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{(2S)-2-[(4-fluorobencil)oxi]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2S)-2-(pindin-2-ilmetoxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll^ I 'H)-ona; 1 '-(3-hidroxibutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[ ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(4,4,4- trifluoro-3-hidroxibutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '-(2'H)-¡l)propanal; clorhidrato de 1'-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; clorhidrato de 1 '-{3-[butil(metil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; clorhidrato de 1'-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indol^ I 'H)-ona; clorhidrato de 3-{[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1 '(2,H)-il)propil]amino}propanonitrilo; 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1 '-[(2f?)- indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-1 '-[(2K)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3^ndol]-2 1 '/^-ona; 4'-dibenzo[/9,d]tiofen-4-il-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 "H)-ona; 4'-(1 -benzotiofen-3-il)-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 4 1-metil-1H-indol-5-il)-1 ,-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro-[benzo[1,2-b:5^b uran-3,3^ndol]-2 rH)-ona^ 4'-(4-fenoxifenil)-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[4-(2-metilpropoxi)fenil]-1 '-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4-butoxifenil)-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4- b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 4'-(4-metox¡fenil)-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-pir¡m¡din-5-¡l-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona¡ 6'-(difenilmetil)-2',3',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b'ldifuran-S.S'-fl ^ldioxino^.S-^indoll-y e'HJ-ona; 3'-(4-metox¡bencil)-5,6-dihidroespirotbenzotl ^-biS^-b^difuran-S ^pirrolotS^-fJquinolinl^ S^-ona; 2,,3',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,8'-[1 l4]dioxino[2,3-/]¡ndol]-7'(6'/-/)-ona; 1'-[4-(benciloxi)bencil]-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1,2-b:5,4-b']-difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2-[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-¡ndol]-1 '(2'H)-il)prop¡l]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona; 1 '-(3-aminopropi -S.e-dihidroespirotbenzofl ^-biS^-b'Jdifuran-S.S'-indoll-Z I 'W)-ona; /V-[3-(2'-oxo-5,6-dih¡droesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b']d¡furan-3,3'-¡ndol]-1'(2' - )-il)prop¡l]-2-(tr¡fluorometox¡)benzam¡da¡ o 1'-(4-hidroxibenc¡l)-5,6-dihidroesp¡ro[benzo[1 ,2-b:5,4-b,]d¡furan-3,3'-indol]-2,(1,/- -ona. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque L es -CH2- y M es -O-. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona de: 1'-(piridin-2-ilmetil)-6,7-dihidroespiro[benzo[1 ,2-o:4,5-í)]difuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidroespiro[benzo[1 ,2-D:4,5-o]difuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; o 1 '-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-6,7-dihidroespiro[benzo[1 ,2- b:4,5-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona. 15.- Un compuesto de fórmula (IV): en donde: q es 1 , 2 o 3; R7 es hidrógeno, (5-cloro-2-tienil)metilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, difenilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-metilbutilo, bencilo, 4-bromobencilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetilo, 2-(thfluorometil)bencilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [5-(benciloxi)piridin-2-il]metilo, piperidin-4-ilmetilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (5-hidroxipiridin-2-il)metilo, [5-(trifluorometil)furan-2-¡l]metilo, (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2/- -piran-2-ilmetilo, [1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo, 4-[(3f?)-pirrolidin-3-ilamino]bencilo o (4-metilpiperazin-1-il)metilo; y cada R8 es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, bromo, cloro, ciano, flúor, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benciloxi, 1-(.er-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [(íer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, amino-(hidroxiimino)metilo o (pirrolidin-3-il)amino; o dos grupos R8, junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, forman un anillo fusionado de dioxinilo, un anillo fusionado de tienilo, un anillo fusionado de 1 ,1-dioxotienilo, un anillo fusionado de 1 ,2,5-oxadiazolilo, un anillo fusionado de tetrahidropiranilo, un anillo fusionado de 2,3-dihidropirazinilo, un anillo fusionado de 3-metil-4,5-dihidroisoxazolilo o un anillo fusionado de pirazinilo, y el grupo R8 restante, si estuviera presente, es como se describe arriba; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque se selecciona de: 1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-gf]quinoxal¡n-8,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 -(difenilmetil)-espiro[¡ndol-3,3'-t¡eno[2,3-fl[1]benzofuran]-2 1'H)-ona; 5,5'-dióxido de 1-(difenilmetil)espiro[¡ndol-3,3'-tieno[2,3- ][1]benzofuran]-2'(rH)-ona; 5,5'-dióxido de espiro[indol-3,3'-tieno[2,3- ][1]benzofuran]-2,(1,/-/)-ona; 5,5'-dióxido de 1-(piridin-2-ilmetil)espiro[indol-3,3'-tieno[2,3-r][1]benzofuran]-2'(1'H)-ona; 1 '-(4-metoxibencil)-3-metilespiro[furo[2,3-/j[1,2]benzoisoxazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 5-(benciloxi)-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1 '-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1'AV)-ona; e-bromo-l-ídifenilmeti espirofl-benzofuran-a.a'-indol^XI '/V)-ona; 1'-(difenilmetil)-5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'-(1'/-/)-ona; 6-(benciloxi)-l '-(difenilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(difenilmetil)-5-fluoro-6-metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/- )-ona; 1 '-(difenilmeti -S-fluoroespirotl-benzofuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona; 1'-(difenilmetil)-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-(benciloxi)-1'-(3-metilbutil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-bromo-1'-{[5- (trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5-bromo-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-bromoespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 5,6-dimetilespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5-fluoro-espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6-hidroxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1'-(difenilmetil)-6-hidroxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-{[1-(difenilmetil)-2'-oxo-1 ',2'-d¡h¡droespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il]oxi}p¡rrolid¡n-1 -carboxilato de ter-butilo; 3-[(2'-oxo-1\2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; (3S)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3R)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/- -ona; 6-metoxi-5-metil-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6-metoxi-5-metil-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-metoxi-5-metil-1 '-(tetrahidro-2/-/-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3l3'-indol]-2'(1 ,/-/)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-bencil-5-fluoro-6-metoxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-metoxi-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-bromo-1 '-[1 '-(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 - benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-fluoro-5-metox¡-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5,6-dimetil-1 '-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; 5,6-dimetil-1 '-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 5,6-dimetil-1 '-(piridin-2-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 ' -/)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1 '-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 5,6-difluoro-1 '-(piridin-3-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5,6-difluoro-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6-metoxi-1 '-(piridin-2-¡lmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 ' -/)-ona; 6-metoxi-1 '-(pindin-3-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 ' -/)-ona; 6-metoxi-1 '-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6-metoxi-1 '- (tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-amino-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; /V-{2'-oxo-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il}metanosulfonamida; 6-hidroxi-1 '-(3-metilbutil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-hidroxi-1 '-(3-metilbutil)-5-(trifluoroacetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3 )-3-[(2'-oxo-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ',2'-dihidroespiro[-1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il)amino]pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; 6-[(3f?)-pirrolidin-3-ilamino]-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6-hidroxi-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)- ona; 6-(1-metiletoxi)-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3l3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3S)-3-[(2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il]oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; clorhidrato de 6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; (3f?)-3-({2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; clorhidrato de 6-[(3f?)-pirrolidin-3-iloxi]-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 3-[(2'-oxo-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidin-1 -carboxilato de íer-butilo; cloruro ácido de (3S)-6-metoxi-5-metil-1'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(rH)-ona; cloruro ácido de (3R)-6-metoxi-5-metil-1 '-[(4-metilpiperazin-1-il)rnetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 6-hidroxi-1 ,-(4-metoxibenc¡l)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 1 '-(difenilmetil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-6-carbonitrilo; 1 '-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '-H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-6-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3,-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 5-(benciloxi)-1 '-(difenilmeti espirofl-benzofuran-S.S'-indoll^ I'HJ-ona; 1 '-(difenilmetil)-5-hidroxiespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 ' V)-ona; 1 '-(difenilmetil)-5-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-r][1 ,4]benzodioxin-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '- (difenilmeti espiroffuro^^-e .l .aibenzoxadiazol-S.S'-indoll-Z I 'HJ-ona; 6-cloro-1 '-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-^[1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-d¡h¡dro-esp¡ro[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1-(d¡fenilmetil)-7,8-d¡h¡dro-6H-espiro[furo[2,3-gf]cromen-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(d¡fen¡lmetil)espiro[furo[2,3-g]quinoxalin-8,3'-indol]-2'(1 ,/-/)-ona; e-metoxi^'-oxo-l'^'-dihidroespirotl-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1 \2'-d¡h¡droespiro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-5-carbonitrilo; 2'-oxo-1 \2'-d¡hidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-¡ndol]-6-carbonitr¡lo; 2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[3,2-^][1 ,4]benzod¡ox¡n-9,3'-¡ndol]-2'(1 '/- -ona; 5,6-d¡fluoroesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6-(2-metox¡etox¡)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona¡ 5-(2-metoxietox¡)-esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3- ][1 ^Ibenzodio in-Z.S'-indoll^ I 'H)-ona; esp¡ro[furo[2,3-g]qu¡noxalin-8,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona; 2'-oxo-1 '-(pirid¡n-2-ilmet¡l)-1 \2'-d¡hidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-¡ndol]-6-carbonitrilo; 1 '-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-ilmet¡l)-2'-oxo-r,2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-¡ndol]-6-carbonitrilo; 1 '-(piridin-2-ilmet¡l)espiro[furo[3,2-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-8,3'-¡ndol]-2,(17^)-ona; 1'-(piridin-3-ilmet¡l)espiro[furo[3,2-e][2, 1 ,3]benzoxadiazol-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 4-[(5,6-difluoro-2'-oxoesp¡ro[1-benzofuran-3,3'-¡ndol]-1 '(2'/-/)-il)met¡l]piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo; 6-(2-metoxietoxi)-1'-(pir¡din-2-¡lmet¡l)esp¡ro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5-(2-metoxietox¡)-1 '-(piridin-2- ¡lmet¡l)esp¡ro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 1 '-(pir¡din-2-ilmet¡l)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3- ][1 ,4]benzodioxin-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1 '-{[3- (trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-r][1 ,4]benzodioxiri-7,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 6-metoxi-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-metoxi-2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1 '-(piridin-2-ilmetil)-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-r,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-1\2,-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonrt 6-fluoro-2'-oxo-r-{[3-(tnfluorometil)pindin-2-il]metil}-r,2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 1'-(4-bromobencil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(r-/-/)-ona; 5,6-difluoro-1'-(3-metilbutil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'/- )-ona; 5,6-difluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5,6-difluoro-1 '-(tetrahidro-2tf-piran-4-ilmetil)espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[5-(benciloxi)piridin-2-¡llmetilíespirolfuro^^-el^.l .Slbenzoxadiazol-e.S'-indoll^ HJ-ona; 6-(2-metoxietoxi)-1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; 5-(2-metoxietoxi)-1 '-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[3-(tr¡fluoromet¡l)pir¡din-2-¡l]met¡l}esp¡ro[furo[3,2-e][2^3]benzoxadiazol-8,3^ndol]-2'(1'H)-ona; r-{[3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2- l[1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona; clorhidrato de 5,6-difluoro-1 '-(piperid¡n-4-ilmetil)esp¡ro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; clorhidrato de 5,6-difluoro-1 '-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; /V,6-dihidroxi-1 '-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carboximidamida; 6-hidroxi-2'-oxo-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 6-hidroxi-2'-oxo-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ',2'-dihidroespiro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-5-carbonitrilo; 1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5-(6-metoxip¡r¡d¡n-3-il)esp¡ro[1 -benzofuran-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; clorhidrato de 5,6-difluoro-1 '-{4-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]bencil}-espiro[1 -benzofuran-3,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-sf][1 ,4]benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2I3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-/][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazol-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 6-cloro-1'-(piridin^-ilmeti ^.S-dihidroespirolfuro ^-^ ^l- enzodioxin-S.S'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(pindin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2- ][1 ,4]benzodioxin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 9-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^l-benzodioxin-e.S'-indoll^XI 'H)-ona; 9-fluoro-1 '-{(3-(trifluorometil)piridin-2-il]met¡l}-2,3-d¡hidroespiro-[furo[2,3-g][1 ,4]benzodioxin-8,3'-¡ndol]-2Xr^ 9-fluoro-r-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ,4]-benzodioxin-8,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 '-(piridin-2-¡lmet¡l)espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona; o 6-cloro-1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-^[1,4]benzodioxin- 17.- Un compuesto de fórmula (V): en donde: R9 es hidrógeno, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan- 2-il]metilo, (2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, (2f?)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, o (2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque se selecciona de: 1 '-(difenilmetil)-3,4-dihidro-2/-/-espiro[furo[2,3-/7][1 ,5]-benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3- 7][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-{[5- (trifluorometil)furan-2-il]metil}-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-/7][1 ,5]-benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h][1.Sl-benzodioxepin-g^-indoll^Z- -ona; 1 '-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3- 7][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1 'W)-ona; 1'-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro-[furo[2,3-ft][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; o 1 '-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-rí][1 ,5]benzodioxepin-9,3'-indol]-2'(1'H)-ona. 19.- Un compuesto de fórmula (VI): en donde: Z es -O- o -N(H)-; R10 es hidrógeno, 3-metilbutilo, 4-metoxibencilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 4-isoxazol-5-ilbencilo, 2-(trifluorometil)bencilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [4- (hidroxicarbonil)oxazol-2-il]metilo, [4-(/V,/V-dimetilam¡nocarbonil)oxazol-2-iljmetilo, (4-cianometilcarbonil)bencilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, (3-fluoropirid¡n-2-il)metilo, [4-(metoxicarbonil)oxazol-2-il]metilo, 4-(3-amino-1 H-pirazol-5-il)bencilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo o pirazin-2-ilmetilo; y R10a es hidrógeno, metilo o -NH2; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque Z es -O- o -N(H)-, y R10a es hidrógeno o metilo. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque se selecciona de: 1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-1 H-espiro[furo[3,2-f]¡ndazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-(piridin-2-ilmetil)-1 H-espiro[furo[3,2-/]indazol-5,3'-indol]-2,-(1 'H)-ona; 1 ,-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1 ,6-dihidroespiro-[furo[3,2-r]-indazol-5,3'-¡ndolin]-2'-ona; 1 '-(4-metoxibenci -S-metilespirotfuro ^-^I ^Jbenzoisoxazol-S.S'-indol^ VH)- ona; 3-metilespiro[furo[3,2-r][1 ,2]benzo¡soxazol-5,3'-indol]-2'(1'/- )-ona; 3-metil-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-¡l]metil}espiro[furo[3,2-]-[1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'/- -ona; 3-metil-1'-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetil)esp¡ro[furo[3,2- ][1 ,2]-benzo¡soxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-metil-1 '-(pir¡din-3-¡lmet¡l)espiro-[furo[3,2-r][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 3-metil-1 '-[(2f?)-tetrahidrofuran^-ilmetillespiroffurotS^-^l ^l-benzoisoxazol-S.S'-indoll^'íl'H)-ona; 1 '-(4-isoxazol-5-ilbenc¡l)-3-met¡lespiro[furo[3,2-/][1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona¡ 3-met¡l-1 '-[2-(trifluorometil)benc¡l]esp¡ro[furo[3,2-][1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona¡ 3-metil-1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}espiro[furo[3,2-f]-[1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2"(1 'W)-ona; 1 '-[2-(2-metox¡etoxi)et¡l]-3-metilespiro[furo[3,2-/][1 l2]-benzo¡soxazol-5I3'-¡ndol]-2,(1'/^)-ona; 3-met¡l-1 '-(3-metilbut¡l)esp¡ro[furo[3,2-/][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'tf)-ona; 3-metil-1 '-(pirazin-2-ilmet¡l)esp¡ro[furo[3,2- ][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-metilespiro[furo[3,2-][1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona¡ 2-[(3-met¡l-2'-oxoespiro[furo[3,2-r][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-¡ndol]-1 '(2"H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo; ácido 2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2- ][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1 '(2'H)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico; A/,/S/-dimetil-2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2-f][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida; 3-{4-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2- ][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-1'(2'H)-il)iT>etil]fenil}-3-oxopropanonitrilo; o clorhidrato de 1'-[4-(3-amino-IH-pirazol-S-i bencin-S-metilespiroIfurofS^-rKI ^lbenzoisoxazol-S.S'-indol]-2'(1 'H)-ona. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R10a es -NH2. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque se selecciona de: 3-amino-1'-(4-metoxibencil)espiro[furo[3,2-r][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-amino-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2- ][1 ,2]benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 3-amino-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-r][1 ,2]-benzoisoxazol-5,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; o 3-amino-1 '-[2-(trifluorometil)bencil]-espiro[furo[3,2- ]-[1 ,2]benzoisoxazol-5,3,-indol]-2,(1 'A7)-ona. 24.- Un compuesto de fórmula (VII): en donde: Y es -O- o -S-; R11 es hidrógeno, difenilmetilo, 3-metilbutilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetilo, (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo o (5-cloro-1-metil-1W-imidazol-2-il)metilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 25.- El compuesto de conformidad con -la reivindicación 24, caracterizado además porque se selecciona de: 2-metilespiro[furo[2,3-r][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 1'-(difenilmetil)-2-metilespiro[furo[2,3- r][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2'(r/-/)-ona; 2-metilespiro[furo[2,3-r][1 ,3]-benzoxazol-7,3'-indol]-2'(rH)-ona; 2-metil-r-(3-metilbutil)espiro[furo[2,3-r> [ 2-metil-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1 ,3]-benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3- ][1 ,3]-benzoxazol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 2-metil-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3- ][1 l3]benzotiazol-7l3'-indol]-2'(1 'H)-ona; o 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-metilespiro-[furo[2,3-r][1 ,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2'(1 'H)-ona. 26.- Un compuesto de fórmula (VIII): en donde: W es un enlace directo o -CH2-; y R12 es hidrógeno, difenilmetilo, o (2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 27 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque W es un enlace directo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque se selecciona de: 1'-(difenilmetil)-1-metilespiro[furo[3,2-n[1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1H,1'/-/)-diona, 1-metilespirotfurotS^-rltl .Slbenzoxazol^.S'-indoll^^ IH.I' -diona; o -metil- 1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[3,2- l[1 ,3]-benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1H,1'H)-diona. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque W es -CH2-. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque se selecciona de: 1'-(difenilmetil)-1-metil-1H-espiro[furo[3,2-g][1.^benzoxazin-e.S'-indolJ^' 'H,3H)-diona; 1 -metil-1 H-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2,2'(1'H,3H)-diona; o 1 -metil-1 '-[(2 ?)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H-espiro[furo[3,2-g]-[1 ,4]benzoxazin-8,3'- 31.- Un compuesto de fórmula (IX): en donde: U es un enlace directo o -CH2-; y R es hidrógeno, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, o (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo¡ como un estereoisómero, enantiomero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque U es un enlace directo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque se selecciona de: 1'-(difenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-rl[1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1'H,3H)-diona; 3-metilespiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1 'H,3H)-diona; 3-metil-1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3- ]-[1 ,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2,2'(1 'H,3H)-diona; o 3-metil-1'-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-2H-espiro-[benzofuro-[6,5-c(]oxazol-7,3'-indolin]-2,2,(3H,6/- )-diona. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque U es -CH2-. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque se selecciona de: 4-metil-4,7-dihidroespiro[benzofuro[5,6-b][ ,4]oxazin-8,3'-indolin]-2',3(2H)-diona; o 4-metil-1'-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]-2H-espiro[furo[2,3-g]-[1 ,4]benzoxazin-8,3'-¡ndol]-2',3(1 'H,4H)-diona. 36.- Un compuesto de fórmula (X): como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque es: 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetil]espiro[benzo[1 ,2-b:5,4-ibldifuran-3,3'-indol]-2',5(1'K6H)-diona. 38.- Un compuesto de fórmula (XI): en donde: V es -O, -N(CH3)- o -CH2-, y V es -N(CH3)- o -CH2-; o V es -N(CH3)- o -CH2, y Y es -O, -N(CH3)- o -CH2-; y R14 es hidrógeno, [5-(trifluorometil)furan-2-¡l]metilo, piridin-2-ilmetilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo o (2f?)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque tanto V como Y son -CH2-. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque se selecciona de: l-ídifenilmeti -S'.O'.T'.e'-tetrahidroespiro[indol-3,3'-nafto[2,3-b]-furan]-2(1H)-ona; 5',6',7',8·-tetrahidroespiro[indol-3,3'-nafto[2,3-/)]furan]-2(1/-/)-ona; o 1-[(2/?)-tetrahidrofuran^-ilmetilJ-S'.e'. '.e'-tetrahidroespirotindol-S.S'-nafto^.S-blfuran]-2(1H)-ona. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque V es -O- y Y es -N(CH3)-. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque se selecciona de: clorhidrato de 1-metiM '-{[5- (trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-1 /-/-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; o clorhidrato de 1 -metil-1 '-[(2ft)-tetrahidrofuran-2-¡lmetil]-2,3-d¡hidro-1 /-/-espiro[furo[3,2-g][1 ,4]benzoxaz¡n-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque V es -N(CH3)- y V es -O-. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque es 4-metil-1 '-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-g][1 ,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2'(rH)-ona. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque V es -CH2- y Y es -O-. 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque se selecciona de: 1 '-(piridin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-6H-espiro-[furo[2,3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; o 1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-7,8-dihidro-6/-/-espiro[furo-[2,3-g]cromen-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona. 47. - Un compuesto de fórmula (XII): en donde: R1a es hidrógeno o (piridin-2-il)metilo¡ como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque se selecciona de: 6-metil-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-/]-indol-8,3'-indol]-2',7(rH,6H)-d¡ona; o 6-metil-2,3-dihidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-/|¡ndol-8,3'-¡ndol]-2',7(1 '/-/,6H)-diona. 49. - Un compuesto de fórmula (XIII): en donde: E es -O- o -CH2-¡ J es -O- o -CH2-¡ U es un enlace directo o -CH2-; y R1b es hidrógeno, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, difenilmetilo, o [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo¡ como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque se selecciona de: 1'-(difenilmetil)-2, 3,6,7-tetrahidroespiroIfuroP^-glcromen-S.S'-indol^'O 'H)-ona; 1 '-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-7,8-dihidroespiro[1 ,4-dioxino[2,3-g][1 ^ benzodioxin-4,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 2,3,6, 7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromen-5, 3'-indol]-2'(1 'H)-ona; o 1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3,6,7-tetrahidroespiro-[furo[3,2-g]cromen-5,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona. 51. - Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 52.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o afección en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades psiquiátricas, y combinaciones de las mismas. 53. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 52, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor de quimioterapia, dolor de trauma, dolor quirúrgico, dolor posquirúrgico, dolor de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor dental, dolor mediado centralmente, cefalea crónica, cefalea de migraña, cefalea de los senos paranasales, cefalea de tensión, dolor de miembro fantasma, lesión de nervio periférico, y combinaciones de las mismas. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 52, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por el tratamiento de VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes de miastenia, miotonía, hipertermia maligno, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxina del canal de sodio, eritermalgia familiar, eritermalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o trauma neuronal, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular. 55.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento del dolor en un mamífero, mediante la inhibición del flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en el mamífero. 56.- Un método de reducción del flujo iónico a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en una célula de mamífero, en donde el método comprende poner en contacto la célula con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisomero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 57. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisomero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento de la hipercolesterolemia en un mamífero. 58. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisomero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento de la hiperplasia prostética benigna en un mamífero. 59. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisomero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento del prurito en un mamífero. 60. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, como un estereoisomero, enantiómero o tautómero del mismo, o mezclas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratamiento del cáncer en un mamífero.
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