MX2011003811A - Compuestos heterociclicos nitrogenados, su preparacion y utilizacion como medicamentos antibacterianos. - Google Patents
Compuestos heterociclicos nitrogenados, su preparacion y utilizacion como medicamentos antibacterianos.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos heterociclicos nitrogénados de fórmula (I) (Ver fórmula (I)) : en la que: R1 representa hidrógeno, -(CH2)mNH2,-(CH2)m-NH(C1-C6)alc, -(CH2)m-N(C1-C6)aIc2, (CH2)mNH-C(NH)NH2 o (CH2)m-NH-CH=NH, m es igual a 1 ó 2; R2 y R3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido por R4 en un átomo de nitrógeno; R4 representa hidrógeno, (C1-C6)alc o una cadena de fórmula: -(A)n-(NH)o-(CH2)p-(CHR')q R"; A representa C=O, C=NH o SO2 R' representa hidrógeno o carboxilo; R" representa hidrógeno, NH2, NH(C1-C6)alc, N(C1-C6)alc2, CONH2, CONH(C1-C6)alc, CON(C1- C6)alc2, o un héterociclo saturado con 5 ó 6 vértices que contienen 1 ó 2 nitrógenos y, llegado el caso, un oxigeno o un azufre, fijado a la cadena mediante un nitrógeno o un carbono y eventualmente sustituido por (C1-C6)alc; n, o y q representan 0 ó 1 y p representa un entero de 0 a 4; R5 representa OSO3H, OCFCO2H o OCF2CO2H; - R1 no es hidrógeno, -(CH2)mNH2, -(CH2)m-NH(C1C6)alc o -(CH2)m-N(C1C6)aIc2 mientras que R4 es hidrógeno, -(C1-C6)alc, -(C=O)n-(CH2)(0-5)-NH2, -(C=O)n-(CH2)(0-5)-NH(C1-C6)alc o -(C=O)n-(CH2)(0-5)-N(C1-C6)alc2 y R5 es un grupo OSO3H, o cuando R4 tiene todos los valores de R" mencionados anteriormente, con excepción del heterociclo, - y n, o, p y q no pueden ser todos iguales a 0 salvo cuando R" es hidrógeno o CONH2, CONH(C1-C6)alc, CON(C1-C6)aIc2, o un heterociclo; en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, su preparación y su utilización como medicamentos antibacterianos.
Description
COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS. SU PREPARACIÓN Y UTILIZACIÓN
COMO MEDICAMENTOS ANTIBACTERIANOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos heterocíclicos nitrogenados, su preparación y utilización como medicamentos antibacterianos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las solicitudes WO 02/010172, 02/100860, 04/022563 y 04/052891 describen compuestos policíclicos que sirven para luchar contra las bacterias patógenas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La solicitante descubrió nuevos compuestos afines que poseen notables propiedades antibacterianas totalmente inesperadas. Estos compuestos poseen, más particularmente, una excelente actividad contra Pseudomonas aeruginosa, una cepa bacteriana que suele encontrarse en las infecciones hospitalarias así como en los pacientes afectados por mucoviscidosis.
Esta actividad interesante e inesperada no se manifiesta en los compuestos de las solicitudes mencionadas anteriormente. Se ilustrará posteriormente en la parte experimental.
Por otra parte, los compuestos de la invención se mostraron activos contra modelos de infección animal, incluyendo las cepas que suelen ser resistentes a los antibióticos de uso'común. Los compuestos de la invención son capaces de contrarrestar los principales mecanismos de resistencia de las bacterias, que son las ß-lactamasas, las bombas de salida y las mutaciones de las porinas.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula (I), en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles, o de mezclas:
en la que:
Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)m-NH2,
-(CH2)m-NH(CrC6)alc, -(CH2)m-N(C1-C6)alc2, -(CH2)m-NH-C(NH)NH2 o -(CH2)m-NH-CH=NH, en el que m es igual a 1 ó 2;
R2 y R3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido por R4en un átomo de nitrógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical (d-CeJalc o una cadena de fórmula:
-(A)n-(NH)0-(CH2)p-(CHR')q R'
A representa un grupo C=0, C=NH o S02;
R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo;
R" representa un átomo de hidrógeno o un grupo NH2, NHíd-CeJalc, N(Ci-C6)alc2, CONH2, CONhKC CeJalc, CON(C1-C6)alc2, ó un heterociclo saturado con 5 ó 6 vértices que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno y, llegado el caso, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno y el azufre, fijado a la cadena por un átomo de nitrógeno o por un átomo de carbono y eventualmente sustituido por un radical (Ci-C6)alc;
n, o y q representan 0 ó 1 y p representa un entero de 0 a 4;
R5 representa un grupo OS03hÍ ó OCFHC02H o OCF2C02H;
dando por supuesto que:
- R, no es hidrógeno, -(CH2)m-NH2l
mientras que R4 es hidrógeno, -(d-C6)alc,
o -(C=O)n-(CH2)(0- 5)-N(d-C6)alc2 y R5 es un grupo OS03H, o cuando R4 tiene todos los valores de R" mencionados, con excepción del heterociclo tal como se definió anteriormente,
- y n, o, p y q no pueden ser todos ¡guales a 0 salvo si R" es hidrógeno o un grupo CONH2, CONHíd-CeJalc, CON(C1-C6)alc2, o un heterociclo;
en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Radical (C C6) alquilo, es principalmente él radical metil, etilo, propilo, isopropilo, así como butilo, pentilo o hexilo lineal o ramificado.
Heterociclos de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, son los elegidos de la siguiente lista. Los dos enlaces simbolizan la unión con el ciclo nitrogenado formado por R2y R3:
Heterociclo saturado con 5 6 6 vértices que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y, llegado el caso, un átomo de oxígeno o de azufre es, particularmente, un ciclo con 5 vértices de tipo pirrolidona, imidazolidina o pirazolidina, o un ciclo con 6 vértices de tipo piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina. El heterociclo se une la cadena mediante un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono.
Entre las sales de ácidos de los productos de fórmula (I) podemos mencionar, entre otras,
a las formadas con ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhldrico, sulfúrico o fosfórico o con ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, o con alcanesulfónicos tales como el ácido metano y etano sulfónico, arilsulfónicos tales como los ácidos benceno y paratoluenosulfónicos.
Entre las sales de bases de los productos de fórmula (I), podemos mencionar, entre otras, las que se forman con bases minerales tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio o con bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, ?,?-dimetiletanolamina, tris (hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina, o con sales de fosfonio tales como alquilfosfonio, aril-fosfonio, alquil-aril-fosfonio, alquenil-aril-fosfonio o con sales de amonio cuaternario tales como la sal de tetra n-butilamonio.
Los átomos de carbono asimétricos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden, independientemente unos de otros, presentar la configuración R, S o RS. Los compuestos de fórmula (I) se presentan en forma de enantiómeros puros o de diastereoisómeros puros o en forma de una mezcla de enantiómeros, especialmente racematos, o de mezclas de diastereoisómeros.
Además, el sustituyente R^ por una parte y la cadena
-C(0)-NR5- por la otra, pueden estar en posición cis y/o trans respecto del ciclo al que están fijados, los compuestos de fórmula (I) se presentan en forma de isómeros cis o de isómeros trans o de mezclas.
Entre los compuestos de fórmula (I) tal como se define anteriormente, la invención tiene particularmente por objeto los compuestos en los que R2 y R3 forman juntos un heterociclo pirazolilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) tal como se define anteriormente, la invención tiene por objeto, particularmente, aquellos en los que ^ representa un radical -(CH2)m-NH2, así como aquellos en los que R, representa un radical -(CH2)m-NH-C(NH)NH2. En ambos casos, m es igual a 1.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, también particularmente, los compuestos en los que R4 representa una cadena de fórmula -(A)n-(NH)0-(CH2)p-(CHR')q R" tal como se define anteriormente y, más particularmente, aquellos en los que R4 representa una cadena de fórmula
-C(0)-NH-(CH2)p-(CHR')q R" en la que R', R", p y q son tales como se definen anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención también tiene por objeto, especialmente, aquellos en los que R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical (Ci-C6)alc y R representa un radical -(CH2)m-NH-C(NH)NH2 o -(CH2)m-NH-CH=NH, en el que m es igual a 1.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, muy particularmente, los compuestos que se describirán en la parte experimental y, especialmente, aquellos con los siguientes nombres:
trans 8-(aminometil)-2-(2-amino-etil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxy)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(4-piperazina-1-carbonil)-4,8-dihydro-5-(sulfooxy)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-4,8-d¡hidro-2-(2-dimetilamino-etil-carbamoil)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(3-amino-propil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-2-(carbamoil-metil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-1 -(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-2-(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(piperidina-4-carbonil)-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(3-amino-3-carboxilo-propil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-
p¡razolo[3,4-e] [1 ,3] diazep¡na-6(5H)-ona,
- trans 8-(guanid¡nomet¡l)-4,8-dihidro-5-(sulfoox¡)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(guan¡d¡nomet¡l)-4,8-dih¡dro-1-metil-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(guan¡d¡nomet¡l)-2-carbamoil-4,8-d¡hidro-(sulfoox¡)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] d¡azepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminomet¡l)^,8-dihidro-1-metil-5-(carboxilo-difluoro-metoxi)^7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] d¡azepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(am¡nomet¡l)-2-amino-carbarnoilo-4,8-d¡h¡dro-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e]
[1 ,3] d¡azep¡na-6(5H)-ona,
en forma libre, de zwitteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmarcéuticamente aceptables, y en sus formas isómeros o diastereoisómeros posibles, o de mezclas.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula
(I), caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II):
en la que R' representa un radical en el que, llegado el caso, la o las funciones amino presentes están protegidas, R'2 y R'3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno y P representa un grupo protector del radical hidroxi, en presencia de una base, por el difosgeno, y por una amina de fórmula (III):
H-NH-ÍCHzJp-íCHR'aJq R'" (III)
en la que R'a y R'" representan respectivamente R' y R" en las que, llegado el caso, las funciones reactivas carboxilo y amino están protegidas, y p y q son tales como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IV):
en la que R\ y P son los definidos anteriormente y R"2 y R"3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -C(0)-NH-(CH2)p-(CHR'a)q R'" en la que R'a, R"\ p y q son los definidos anteriormente,
luego desprotege al radical hidroxi y somete al compuesto obtenido a una reacción de sulfatación por acción S03 complejo, o a la acción de un reactivo de fórmula Hal-CHF-C02alc o de fórmula Hal-CF2-C02alc, en la que Hal representa un átomo de halógeno diferente del flúor y ale representa un radical alcohilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de una base, luego a una hidrólisis del éster de alcohilo obtenido,
luego, llegado el caso, somete al compuesto obtenido a una o varias de las siguientes reacciones, en un orden apropiado:
desprotección de la o las funciones amino y, llegado el caso, carboxilo, presentes,
salificación,
intercambio de iones,
desdoblamiento o separación de diastereoisómeros.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) como el que se definió anteriormente: por una base, y luego por un reactivo de fórmula (V):
Hal-S02-NH-(CH2)p-(CHR'a)q R'" (V)
en la que Hal representa un átomo de halógeno y R'a, R"\ p y q son los definidos anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IVa):
en la que R'-i y P son los definidos anteriormente y R"2a y R 3a forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -S02 -NH-CH2)p-(CHR'a)q R'" en la que R'a, R'", p y q son los definidos anteriormente,
luego desprotege al radical hidroxi y continúa la síntesis que se describió anteriormente. Otro objeto de la invención es un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente, llegado el caso, en presencia de una base, con un reactivo de fórmula (VI):
B-C(0)-(NH)0-(CH2)p-(CHR'a)q R'" (VI)
en la que B representa un radical OH o un átomo de halógeno y R'a, R'", o, p y q son los definidos anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IVb):
en la que R't y P son los definidos anteriormente y R' 2b y R' ab forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 6 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -C(O)-(NH)0-(CH2)p-(CHR'a)q R'" en
la que R'a, R'", o, p y q son los definidos anteriormente,
luego continúa la síntesis como se describió anteriormente.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) definida anteriormente, en presencia de una base, con un reactivo de fórmula (VII):
S=C(NHP')2 (VII)
en la que P' representa un grupo protector de la función amina, para obtener un compuesto de fórmula (IVc):
en la que R y P son los definidos anteriormente y R"2c y R"3C forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -C(=NH)-NHP' en la que P' es como se definió anteriormente,
luego continúa la síntesis como se describió anteriormente,
Otro objeto de la invención es un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula
(I), caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) definida anteriormente, con un reactivo de fórmula (VIII):
0=C=N-(CH2)p-(CHR'a)q R'" (VIII)
en la que R'a, R"\ p y q son los definidos anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IVd):
_en la que R y P son los definidos anteriormente y R"2(¡ y R"3d forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -(CO)-NH-(CH2)p-(CHR'a)q R'" en la que R'a, R"', p y q son los definidos anteriormente, luego continúa la síntesis como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R representa un grupo CO-NH2 o CO-NHÍCi-CeJalc también puede obtenerse mediante acción del compuesto de fórmula (II) definida anteriormente, con el trimetilsilil isocianato o con un isocianato de fórmula (C1-C6)alc-N=C=Ol para obtener un compuesto correspondiente de fórmula (IV), luego continúa la síntesis como se describió anteriormente.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque,se trata un compuesto de fórmula (?G):
en la que R"2e y R"3e forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno eventualmente sustituido por un radical (CrCeJalc y P es el definido anteriormente, por un reactivo de fórmula (IX):
CH3-S-C(=NP')NHP' (IX)
en la que P' es el definido anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (X):
en la que R"2e, R"3e, m, P y P' son los definidos anteriormente,
luego continúa la síntesis como se describió anteriormente.
La protección previa de la función amina a nivel de R'i y en los reactivos de fórmulas III, V, VI, VII, VIII y IX se realiza, fundamentalmente, en forma de derivados bencilados o tritilados, en forma de carbamatos, especialmente de alilo, bencilo, fenilo o tertbutilo, o en forma de derivados sililos tales como los derivados tertbutilo dimetil, trimetil, trifenil o también difeniltertbutil-sililo, o derivados fenilsulfonilalquilo o cianoalquilo.
La desprotección puede realizarse con diferentes métodos conocidos por el experto en la materia, según la naturaleza del grupo protector. Fundamentalmente, puede realizarse por acción de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, obteniéndose el compuesto desprotegido en forma de sal del ácido. También puede realizarse por hidrogenólisis o con ayuda de complejos solubles del Paladio O o por acción del fluoruro de tetrabutilamonio o por reducción. Más adelante, en la parte experimental, se acompaña una ilustración.
La protección previa del carboxilo a nivel de R'a en los reactivos de fórmulas III, V, VI y VIII se realiza, fundamentalmente, en forma de derivados ^de tipo ésteres, especialmente de alquilo, alilo, bencilo, bencidrilo o p-nitro bencilo.
La desprotección puede realizarse por diferentes métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, por saponificación, hidrólisis ácida, hidrogenólisis o escisión con ayuda de complejos solubles del Paladio 0.
La protección previa del hidroxi del compuesto de fórmula (II) se realiza de modo clásico, en forma de éteres, ésteres o carbonatas. Los éteres pueden ser éteres de alquilo o de
alcoxialquilo, de preferencia éteres de metil o metoxietoximetil, éteres de arilo o, de preferencia, de aralquilo, por ejemplo de bencilo, o éteres sililos, por ejemplo los derivados sililos mencionados anteriormente. Los ésteres pueden ser cualquier éster escindible conocido por el experto en la materia y, de preferencia, acetato, propionato o benzoato o p-nitrobenzoato. Los carbonatos pueden ser, por ejemplo, carbonatos de metil, tertbutilo, alilo, bencilo o p-nitrobencilo.
La desprotección se realiza por los medios conocidos por el experto en la materia, especialmente saponificación, hidrogenólisis, escisión con complejos solubles del Paladio O, hidrólisis en medio ácido o, para los derivados sililados, tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio.
Más adelante, en la parte experimental, se ilustran las protecciones y desprotecciones.
La base en presencia de la que se hace reaccionar el compuesto/ de fórmula (II) y el difosgeno puede ser, por ejemplo, una amina tal como la trietilamina, aunque también pueden utilizarse otras bases conocidas por el experto en la materia para reacciones de este tipo. Se puede trabajar en un solvente como el cloruro de metileno.
La reacción de sulfatación se realiza mediante acción de complejos de S03 tales como
S03-piridina o S03-dimetilformamida, operando en la piridina o en la dimetilformamida. La sal formada, por ejemplo la sal de piridina, luego puede intercambiarse, por ejemplo, por una sal de otra amina, de un amonio cuaternario o de un metal alcalino. En la parte experimental se acompaña la ilustración.
Llegado el caso, la salificación por ácidos se realiza adicionando al compuesto un ácido en fase soluble. La salificación por las bases de la función sulfooxi puede realizarse a partir de la sal de amina y, especialmente, de piridina obtenida durante la acción del complejo S03-amina y así obtener las otras sales a partir de esta sal de amina. Se puede operar, fundamentalmente, por intercambio de iones en resina.
La separación de los enantiómeros y diastereoisómeros puede realizarse según las técnicas conocidas por el experto en la materia, especialmente la cromatografía, en fase quiral o no.
En las solicitudes WO 04/052891 y WO 02/100860 también se describen ejemplos de
condiciones de uso.
La base en presencia de la cual se hace reaccionar al compuesto de fórmula (II) previamente a la acción del reactivo de fórmula (V) puede ser, por ejemplo, un hidruro alcalino tal como el hidruro de sodio, aunque también pueden utilizarse otras bases conocidas por el experto en la materia para reacciones de este tipo. La reacción puede realizarse en el tetrahidrofurano.
La base en presencia de la cual se hace reaccionar al compuesto de fórmula (II) con el reactivo de fórmula (VI) en la que B representa un halógeno, puede ser, por ejemplo, una amina tal como la diisopropiletilamina o la trietilaminá. Se puede operar en dimetilformamida o diclorometano.
Las condiciones en las que se hace reaccionar al compuesto de fórmula (II) con el reactivo de fórmula (VI) en el que B representa un OH, son las típicas condiciones de los acoplamientos peptídicos conocidos por el experto en la materia. Más adelante, en la parte experimental, se ilustran estas condiciones.
La base en presencia de la cual se hace reaccionar al compuesto de fórmula (II) y al reactivo de fórmula (VII) puede ser, por ejemplo, una amina tal como la trietilaminá, aunque, para reacciones de este tipo, también pueden utilizarse otras bases conocidas por el experto en la materia. Se opera en presencia de cloruro de mercurio y en un solvente tal como cloruro de metileno.
La reacción del compuesto de fórmula (II) con el reactivo de fórmula (VIII) puede realizarse en acetonitrilo o en una mezcla con tetrahidrofurano.
La reacción del compuesto de fórmula (II') con el reactivo de fórmula (IX) se realiza en presencia de trimetilfosfina y se opera, por ejemplo, en tetrahidrofurano o en una mezcla tetrahidrofurano/tolueno.
La invención también tiene por objeto los compuestos intermedios de fórmulas (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) y (X) tal como se definen anteriormente.- Les compuestos de fórmula (II) y (??') pueden obtenerse mediante los procedimientos descritos en las solicitudes WO 02/100860 o 04/052891.
Como se indica más arriba, los compuestos de fórmula general (I) tienen una excelente
actividad antibiótica contra Pseudomonas aeruginosa así como en modelos de infección animal contra las cepas resistentes a los agentes antibacterianos que se utilizan normalmente. Esta notable actividad antibiótica e inesperada no había sido observada en los compuestos descritos en la solicitud WO 04/052891 y, fundamentalmente en los compuestos de estructuras similares. Esto se ilustrará más adelante.
Estas propiedades hacen que dichos compuestos, en forma libre y de zwitteriones o de sales de ácidos y de bases farmacéuticamente aceptables, estén aptos para ser utilizados como medicamentos en el tratamiento de infecciones severas con Pseudomonas, especialmente infecciones hospitalarias y, de un modo general, infecciones importantes en los pacientes de riesgo. En particular, puede tratarse de infecciones de las vías respiratorias, por ejemplo, neumonía aguda o infecciones crónicas de las vías inferiores, infecciones de la sangre, por ejemplo, septicemias, infecciones agudas o crónicas de las vías urinarias, del sistema auditivo, por ejemplo, otitis externa maligna u otitis crónica supurativa, las de la piel y los tejidos blandos, por ejemplo dermatitis, las heridas infectadas, la foliculitis, la piodermitis, las formas rebeldes de acné, las infecciones de los ojos, por ejemplo úlcera de la córnea, las del sistema nervioso, sobre todo meningitis y abscesos del cerebro, las infecciones cardiacas tales como endocarditis, las infecciones de los huesos y de las articulaciones, tales como piartrosis articular, osteomielitis vertebral, la sínfisis pubiana, las infecciones del tubo gastrointestinal, tales como enterocolitis necrosante y las infecciones perirrectales.
Por lo tanto, la presente invención también tiene por objeto, en concepto de medicamentos y sobre todo medicamentos antibióticos, los compuestos de fórmula (I) definida anteriormente, en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, en concepto de medicamentos, los compuestos en los que R2 y 3 forman juntos un heterociclo pirazolilo sustituido.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene más particularmente por objeto, en concepto de medicamentos, aquellos en los que representa un radical -(CH2)m-NH2, así como
aquellos en los que R, representa un radical -(CH2)m-NH-C(NH)NH2. En ambos casos, m igual a 1.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención también tiene por objeto, fundamentalmente y en concepto de medicamentos, aquellos en los que R4 representa una cadena de fórmula
-(A)n-(NH)0-(CH2)p-(CHR')q R" tal como se define anteriormente y más particularmente aquellos en los que R4 representa una cadena de fórmula -C(0)-NH-(CH2)p-(CHR')q R" en la que R', R", p y q son las definidas anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención también tiene por objeto, en concepto de medicamentos, aquellos en los que R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical (C -CB)alc y i representa un radical -(CH2)m-NH-C(NH)NH2 o -(CH2)m-NH-CH=NH, en el que m es igual a 1.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene especialmente por objeto, en concepto de medicamentos, los compuestos que se describirán en la parte experimental, sobre todo aquellos con los siguientes nombres:
trans 8-(aminometil)-2-(2-amino-etil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(4-piperazina-1-carbonil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(2-dimetilamino-etil-carbamoil)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-2-(3-amino-propil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(carbamoilmetil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
'- trans 8-(aminometil)-1-(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1,3] díazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-2-(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(piperidina-4-carbonil)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-
e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(3-amino-3-carboxilo-propil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H- pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(guanidinometil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(guanidinometil)-4,8-dihidro-1-metil-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(guanidinometil)-2-carbamoil-4,8-dihidro-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-1-metil-5-(carboxilo-difluoro-metoxi)-4,7-metano-7H-pirazoto e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-2-amino-carbamoilo^,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
en forma libre, de zwitteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, y en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles, o de mezclas.
La invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas cuyo principio 'activo es al menos uno de los compuestos según la invención, tales como se definen anteriormente. Estas composiciones pueden administrarse por via oral, rectal, parenteral, especialmente intramuscular, o por vía local como aplicación tópica en la piel y las mucosas.
Las composiciones según la invención pueden ser sólidas o líquidas y presentarse' en las formas farmacéuticas que suelen utilizarse en medicina humana como por ejemplo, comprimidos simples o recubiertos, cápsulas, pildoras, supositorios, preparados inyectables, pomadas, cremas, geles; se preparan según los métodos usuales. El o los principios activos pueden incorporarse a excipientes usualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga,, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes mojantes, dispersantes o emulsificantes, conservadores.
Estas composiciones pueden presentarse especialmente en forma de un liofilizado destinado a disolverse extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril apirógena.
La dosis administrada varía según la enfermedad que es objeto del tratamiento, el paciente en cuestión, la vía de administración y el producto considerado. Por ejemplo, puede estar comprendida entre 0,25 y 10 g por día, por vía oral en el hombre, con el producto descrito en el ejemplo 1 , 4 ó 5 o comprendida entre 0,25 y 10 g por día por vía intramuscular o intravenosa.
Los productos de fórmula (I) también pueden utilizarse para desinfectar instrumentos quirúrgicos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo V. Sal de sodio v de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometiD-2-(2-amino-et¡lcarbamo¡lo)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e1 [1 ,31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans 4,8-dihidro-8-(hidroximetil)- 5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diazepina-6(5H)-ona
El éster trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diazepina-8-carboxilato de metil descrito en la solicitud WO2004/052891 (5g, 15.2mmol) se coloca en solución en una mezcla metanol/tetrahidrofurano anhidros 1/1 (100mL), bajo nitrógeno. Se agrega NaBH (2.3g, 60.9mmol) por partes. Después de agitar una noche a temperatura ambiente, la mezcla reactiva se trata con una solución acuosa al 10% de NaH2P04 (100mL). Después de evaporar a seco, la mezcla reactiva se recoge en agua. El precipitado formado se agita durante una noche en hielo, se filtra y se seca al menos 24h al vacío en presencia de P2O5, para obtener el compuesto esperado (3.30g, 11.Ommol, 72%) en forma de polvo blanco.
MS (ES(+)): m/z [M+H] + = 301
1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 5(ppm) = 3.18-3.50 (ABX, 2H, N-CH,-CH-N). 3.65-3.76 (ABX, 2H, N-CH-CJi-OH), 4.34 (t, 1 H, N-CH-CH2-OH), 4.46 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.88 (S, 2H, CJi-Ph), 7.29-
7.43 (m, 5H, Ph), 7.66 (s, 1 H, H pirazolo), 12.72 (ancha, 1 H, OH).
Etapa B
trans [[4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
El alcohol que se obtuvo en la etapa anterior (1.73g, 5.76mmol) se disuelve en piridina anhidra (35mL) bajo nitrógeno, a 0°C. Luego se agrega, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (1.78mL, 23mmol). Después de agitar dos horas y media a temperatura ambiente, la mezcla ' reactiva se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100mL) y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan 5 veces con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan en sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío para obtener el derivado dimesilado esperado en forma de aceite amarillo.
El intermedio dimesilado se disuelve en dimetilformamida anhidra (45mL), bajo nitrógeno, en presencia de azida de sodio (1.12g, 17.3mmol). La mezcla reactiva se calienta a 70°C durante 24 horas. De ser necesario, se añade 1 eq. de azida para que la conversión sea total. Una vez terminada la reacción, la mezcla se trata con una solución acuosa al 10% de NaH2P04 (100mL) y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio, se filtran y luego se concentran al vacío para obtener la azida esperada en forma de aceite amarillo. Se hace reaccionar el intermedio, bajo nitrógeno, en el etanol absoluto (17.5mL). Luego se agregan sucesivamente di-fert-butil dicarbonato (1.38g, 6.34mmol), trietilsilano (1.38mL, 8.64mmol) e hidróxido de paladio sobre carbón al 10% Degussa (52mg). Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla reactiva se filtra y se concentra para obtener un aceite amarillo bruto. Este bruto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5 por 1 %) para obtener el compuesto esperado (1.36g, 3.40mmol, 34%) en forma de sólido blanco.
MS (ES(+)): m/z [M+H] + = 401
1H RMN (400MHz, MeOH-cf4): 6(ppm) = 1.51 (s, 9H, G(CH3)3), 3.21-3.59 (m, 4H, N-CH,-CH-N y N-CH-Cü-NHBoc), 4.36 (m, 1 H, N-CH-CH2-OH), 4.46 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.99 (AB, 2H, CH,-Ph). 7.41-7.52 (m, 5H, Ph), 7.63 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa C
trans [[2-(2-ferf-butoxicarbonilamino-etilcarbamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] d¡azep¡na-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo
Bajo nitrógeno, el derivado obtenido en la etapa anterior (170mg, 0.426mmol) se disuelve en diclorometano (22mL). A 0°C, se añade la trietilamina (119µ?_, 0.851 mmol), y luego el difosgeno (77µ?, 0.638mmol) gota a gota, rápidamente. Después de dos horas y media de agitar a 0°C, se agrega rápidamente la /V-boc-etilenodiamina (236µ?_, 1.49mmol) y el medio se agita enérgicamente a temperatura ambiente durante una hora.
El medio se trasvasa a una ampolla para decantar, se enjuaga con diclorometano (5mL) y luego se lava con solución acuosa de fosfato de sodio al 10% (15mL). La fase acuosa se extrae por medio del diclorometano (15mL). Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una solución saturada de NaCI, se secan en MgS04, se concentran al vacio para obtener, previa cromatografía sobre columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/acetato de etilo 90/10 á 80/20), el derivado esperado (86mg, 0.147mmol, 35%).
MS (ES(+)): m/z [M+H] += 586
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.43 (s, 9H, CflCHsh), 1 -47 (s, 9H, ?(0?2)3), 3.09 (dd, 1 H, N-Chb-CH-N), 3.29-3.40, 3.49-3.59 (m, 6H, CH-CHrNHBoc. N-CH,-CH,-N. N-CH,-CH;-N). 3.79 (dd, 1 H, N-Cüa-CH-N), 3.98 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 4.59 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.92 (AB, 2H, Chb-Ph), 5.10 (ancha, 1 H, NH), 6.95 (ancha, 1 H, NH), 7.40-7.43 (m, 5H, Ph), 8.04 (s, 1 H, H pirazolo). Etapa D
Sal de piridinio del trans [[2-(2-fert-butoxicarbonilamino-etilcarbamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Bajo nitrógeno, el derivado obtenido en la etapa anterior (134mg, 0.229mmol) se disuelve en dimetilformamida (0.33mL) y diclorometano (0.98mL). Se agrega paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (73mg, 0.034mmol). Después de tres purgas vacío/nitrógeno, la mezcla reactiva se coloca bajo atmósfera de hidrógeno hasta que desaparezca el producto de partida en HPLC. La mezcla se concentra al vacío, se coevapora tres veces con diclorometano anhidro y finalmente se seca bajo campana al vacío en presencia de P205 durante dos horas, para obtener el intermedio
debencilado esperado.
El derivado debencilado se recoge en la piridina anhidra (0.9mL) en presencia del complejo piridina / sulfuro de trióxido (73mg, 0.458mmol). La mezcla reactiva se agita a temperatura ambiente hasta conversión completa en HPLC y, previo tratamiento con agregado de agua, se concentra a seco. El bruto reactivo se cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 85/15 por 5%) para obtener la sal esperada (79mg, 0.121 mmol, 53%).
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 574
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.25 (s, 9H, C(CH3)3), 1.32 (s, 9H, C(CH3)3), 3.05-3.16, 3.22-3.32, 3.39-3.54 (m, 8H, N-CH2-CH-N. CH-CH;-NHBoc. N-CH,-CH7-N. N-CH?-CH2-N), 4.40 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.78 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 7.39 (ancha, 1 H, NH), 7.84 (m, 2H, Py), 8.07 (s, 1 H, H pirazolo), 8.20 (ancha, 1 H, NH), 8.48(m, 1 H, Py), 8.66 (m, 2H, Py), 9.02 (ancha, 1 H, NH) Etapa E
Sal de sodio del trans [[2-(2-feAf-butoxicarbonilamino-etilcarbamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Durante una hora, se agita una suspensión de 10g de resina DOWEX 50WX8 en una solución de sosa 2N (50mL) y luego se vierte en una columna de cromatografía. La columna se acondiciona con agua desmineralizada hasta pH neutro, luego con una mezcla agua/THF 90/10. La sal obtenida en la etapa anterior (79mg, 0.121 mmol) se disuelve en un mínimo de metanol, se coloca en la columna, se eluye con una mezcla agua/THF 90/10. Las fracciones que contienen el sustrato se reúnen y congelan. La solución congelada se liofiliza para obtener la sal de sodio esperada (55mg, 0.109mmol, 90%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 574
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.36 (s, 9H, C(CH3)3), 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 3.05-3.13, 3.16-3.46 (m, 8H, N-CH,-CH-N. CH-CHrNHBoc. N-CHrCH,-N. N-CH,-CHrN). 4.38 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.76 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 6.93 (ancha, 1 H, NH), 7.13 (ancha, 1 H, NH), 8.17 (s, 1 H, H pirazolo), 8.42 (ancha, 1 H, NH)
Etapa F
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(2-amino-etilcarbamoil)-4,8-dihidro-5-
(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Gota a gota, se agrega una solución de ácido trifluoroacético (2.4mL) en el diclorometano (2.4mL) a una solución de sal de sodio obtenida en la etapa anterior (42mg, 0.092mmol) en el diclorometano (1.2mL) bajo nitrógeno y se enfría a 0°C. La reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se evapora a seco. El residuo se recoge mediante agua (3mL) y la solución se lava con éter dietílico (3mL). La solución acuosa se congela y luego se liofiliza para obtener la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (62mg, 0.999mmol, 94%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)); m/z [M-H] - = 374
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 2.98-3.70 (m, 8H, N-CHrCH-N. CH-CHrNlV. N-CH CH2-N, N-CH2-CH¿-N), 4.72 (m, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4.88 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.76 (ancha, 3H, NH2+), 8.16 (ancha, 3H, ??3+), 8.32 (s, 1 H, H pirazolo), 8.59 (ancha, 1 H, NH)
Ejemplo 2: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(4-piperazina-1-carbonil)-4.8-dihidro-5-(sulfooxi)-4.7-metano-7H-pirazolo[3,4-el [1 ,31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans [[2-(4-fert-butoxicarbonil-piperazina-1-carbonil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento de la etapa C del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (150mg, 0.376mmol), el diclorometano (20mL), la trietilamina (105µ?, 0.751 mmol), el difosgeno
(68µ?, 0.563mmol) y la /V-boc-piperazina (210mg, 1.13mmol), conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/acetato de etilo 80/20 a 70/30), al derivado esperado
(145mg, 0.237mmol, 63%) en forma de un sólido beige.
MS (ES (+)): m/z [M+H] += 612
H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 3.07 (dd, 1 H, N- CHrCH-N). 3.33 (m, 2H, CH-CH,-NHBoc). 3.51 (m, 4H, N-CHrCH,-N). 3.77 (m, 5H, N-CH,-CHrN.
N-Chb-CH-N), 4.00 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.60 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.92 (AB, 1 H, CHrPh).
5.13 (ancha, 1 H, NH), 7.38-7.43 (m, 5H, Ph), 7.98 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa B
Sal de piridinio del trans //2-(4-fert-butoxicarbonil-piperaz¡na-1-carbonil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazep¡na-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (145mg, 0.237mmol), la dimetilformamida (0.34mL), el diclorometano (LOmL) y el paladio al 10% sobre carbón con un 50% de agua (76mg, 0.036mmol) conducen al intermedio debenciládo esperado.
El intermedio debenciládo, la piridina (LOmL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (112mg, 0.702mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20 por 5%), al derivado esperado (40mg, 0.059mmol, 21%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 600
1H NMR (400MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.42 (s, 9H, C(CH_3)3), 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 3.02-3.28; 3.40-3.90 (m, 12H, N-CH CH-N. CH-CHrNHBoc. N-CH2-CH,-N. N-CH2-CH¿-N), 4.58 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.97 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.28 (s, 1 H, H pirazolo), 8.12 (ancha, 1 H, NH)
Etapa C
Sal de sodio del trans [[2-(4-feAf-butoxicarbonil-piperazina-1-carbonil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Siguiendo el procedimiento que se indica en lá etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (40mg, 0.059mmol), la resina DOWEX 50WX8 (5g) y la sosa 2N (25mL) conducen a la sal de sodio esperada (32mg, 0.051 mmol, 87%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] ' = 600
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 1 41 (si 9H, C(CH3)3), 3.26-3.65 (m, 12H, N-CH;-CH-N. CH-CHrNHBoc. N-CHrCH,-N. N-CH,-CHrNl. 4.42 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.78 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.06 (ancha, 1 H, NH), 8.13 (s, 1 H, H pirazolo)
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(piperazina-1-carbonil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (126mg, 0.203mmol), el diclorometano (3.6mL), el ácido trifluoroacético (7.2mL) en el diclorometano (7.2mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (124mg, 0.191 mmol, 95%) en forma de un sólido beige.
1H N R (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3.18-3.27, 3.37-3.43, 3.84-3.93 (m, 12H, N-CH2-CH-NlV. CH-CJi-N, N-CH,-CH,-N. N-CH,-CH2-N). 4.69 (m, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4.88 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.13 (ancha, 3H, NH ), 8.24 (s, 1 H, H pirazolo), 9.00 (ancha, 2H, NH2+)
Ejemplo 3: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(2-dimetilaminoetil carbamoilo 5-(sulfooxi)-4,7-metano-7 - -pirazolor3,4-e1 G1.31 diazepina-6(5/-/)-ona Etapa A
trans [[2-(2-dimet¡lamino-et¡lcarbamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa C del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (228mg, 0.571 mmol), el diclorometano (30mL), la trietilamina (159µ?, 1.14mmol), el difosgeno (103µ?_, 0.856mmol) y la W,A/-dimetil-et¡lenediamina (317µ?, 2.85mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2Cl2/MeOH 100/0 a 95/5 por 1 %), al derivado esperado (193mg, 0.375mmol, 66%) en forma de un sólido amarillo. MS (ES (+)): m/z [M+H] += 514
1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d (ppm) = 1.46 (s, 9H, C(CH2)3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH2), 2.53 (m, 2H, N-CH,-CH2-NMe,). 3.08 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N). 3.38 (m, 2H, CH-CH2-NHBoc). 3.48 (m, 2H, N-CH2-CH,-NMe?). 3.80 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N). 3.98 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 4.60 (m, 1 H, CH-CH2-NHB0C), 4.92 (AB, 2H, CJi-Ph), 5.16 (ancha, 1 H, NH), 7.39-7.43 (m, 5H, Ph), 8.04 (s, 1 H, H pirazolo). Etapa B
Sal de piridinio del trans [[2-(2-dimetilamino-etilcarbamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano- H-p¡razolo[3,4-e] [1 ,3] dlazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo.
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (173mg, 0.337mmol), la dimetilformamida (0.48mL), el diclorometano (1.44mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (108mg, 0.051 mmol) conducen al intermedio
debencilado esperado.
El Intermedio debencilado, la piridina (1.1 mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (107mg, 0.673mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 85/15 por 5%), al derivado esperado (107mg, 0.184mmol, 55%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 574
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.52 (s, 9H, C(CH3)3), 3.04 (s, 6H, 2 x CH3), 3.48 (m, 4H, CH-CHg-NHBoc, N-CH,-CHrNMeA 3.61 (d, 1 H, N-CH¿-CH-N), 3.72 (dd, 1 H, N-CHg-CH-N), 4.82 (m, 2H, N-CH CH,-NMe?). 4.65 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.95 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.28 (s, 1 H, H pirazolo)
Etapa C
Sal de sodio del trans [[2-(2-dimetilamina-etilcarbamoilo)- 4,5,6,8-tetrah¡dro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/- -pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (107mg, 0.184mmol), la resina DOWEX 50WX8 (13g) y la sosa 2N (65mL) conducen a la sal de sodio esperada (87mg, 0.166mmol, 91 %) en forma de un sólido beige.
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 504
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.41 (s, 9H, C(CH_3)3), 3.24-3.43 (m, 14H, 2 x CH2, CH-CHg-NHBoc, N-CH,-CH NMe,. N-CH CH-N. N-CH CH,-NMe,). 4.40 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.78 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 7.15 (ancha, 1 H, NH), 8.20 (s, 1 H, H pirazolo)
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(2-dimetilamino-etilcarbamoilo)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (87mg, 0.166mmol), el diclorometano (2.5mL), el ácido trifluoroacético (5.0mL) en el diclorometano (5.0mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (76mg, 0.141 mmol, 85%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 402
1H NM (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 2.17 (s, 6H, 2 x CH3), 3.12-3.72 (m, 8H, N-CHrCH-N. CH-CH?-NHr¾*. N-CH2-CH,-NMe,. N-CH2-CH¿-NMe2), 4.73 (dd, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4 88 (d. 1 ?· N" CH2-CH-N), 8.17 (ancha, 3H, NH3+), 8.32 (s, 1 H, H pirazolo), 8.63 (ancha, 1 H, NH)
Ejemplo 4: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-4.8-dihidro-2-(pirrolidina-1-carbonil)-5-(sulfooxi)-4.7-metano-7H-pirazolof3,4-e1 ? .31 diazepina-6í5h0-ona
Etapa A
Trans [[4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-2-(pirrolidina-1-carbonil)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo.
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa C del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (150mg, 0.376mmol), el diclorometano (20mL), la trietilamina (105µ?_,
0.751 mmol), el difosgeno (68µ?., 0.563mmol) y la pirrolidina (157µ?_, 1.88mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente CH2CI2/acetato de etilo 85/15), al derivado esperado
(143mg, 0.288mmol, 76%) en forma de un sólido beige.
MS (ES (+)): m/z [ +H] += 497
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 1.89 (m, 4H, N-CH,-CH2pirrolidina).
3.08 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N . 3.36 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N). 3.45 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc). 3.65 (m,
2H, N-CH¿-CH2-Npirrolidina), 3.79 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc). 3.92 (m, 2H, N-CHrCH,-Npirrolidina).
3.99 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.63 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.94 (AB, 2H, CH^-Ph), 5.16 (ancha, 1 H,
NH), 7.39-7.43 (m, 5H, Ph), 8.11 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa B
Sal de piridinio del trans [[4,5,6, 8-tetrahidro-6-oxo-2-(pirrolidina-1-carbonil)-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo.
Sal de piridinio del trans [[4,8-dihidro-6-oxo-2-. Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (143mg, 0.288mmol), la dimetilformamida (0.41 mL), el diclorometano (1.23mL) y el paladio 10% sobre carbón con 50% de agua (92mg, 0.043mmol) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (0.93mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (88mg, 0.553mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente
CH2CI2/MeOH 100/0 a 85/15 por 5%), al derivado esperado (76mg, 0.134mmol, 49%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 485
1H NMR (400MHz, MeOH-d<): d (ppm) = 1.51 (s, 9H, C(CH3)3), 2.00 (m, 4H, N-CH7-CH,p¡rrolidina). 3.49 (dd, 1H, N-CHg-CH-N), 3.57 (dd, 1 H, N-CHrCH-NH. 3.65 (m, 4H, N-CJi-CH Npirrolidina), 3.96 (m, 2H, CH-CHrNHBoc). 4.67 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.98 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 8.30 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa C
Sal de sodio del trans [[4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-2-(pirrolidina-1-carbonil)-5-(sulfooxi)-4J-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento de la etapa E del ejemplo 1, el derivado obtenido en la etapa anterior
(76mg, 0.134mmol), la resina DOWEX 50WX8 (9g) y la sosa 2N (45mL) conducen a la sal de sodio esperada (64mg, 0.126mmol, 93%) en forma de un sólido beige.
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 486
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.39 (s, 9H, C(CH2)3), 1.84 (m, 4H, N-CH?-CH2pirrolidina).
3.25-3.40 (m, 4H, N-CH CH-N. N-CHrCH,-Npirrolidina). 3.54 (m, 2H, N-CH2-CH,-Np¡rrolidina).
3.79 (m, 2H, CH-CH?-NHBoc). 4.41 (m, 1H, CH-CH2-NHBoc), 4.78 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.05
(ancha, 1 H, NH), 8.16 (s, 1 H, H pirazolo)
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans -8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(pirrolidina-1-carbonil)-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazep¡na-6(5tf)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (64mg, 0.126mmol), el diclorometano (1.8mL), el ácido trifluoroacético (3.7mL) en el diclorometano (3.7mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (57mg, 0.109mmol, 86%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H]¦ = 385
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.85 (m, 4H, N-CH,-CH,pirrolidina 3.42-3.74 (m, 8H, N-
CH;-CH-N. N-CHrCH,-Npirrolidina. CH-CH¿-NH3+), 4.68 (m, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4.86 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.09 (ancha, 3H, NH2+), 8.26 (s, 1 H, H pirazolo)
Ejemplo 5: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(3-am¡no-propil)carbamoilo)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pírazolo[3,4-e1 [1 ,31 diazepina-6(5H)-ona Etapa A
Trans 2-[(3-fe/í-butoxicarbonilamino-propil)carbamoilo]-4,5,6,8-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-¡l]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo con el procedimiento que se indica en la etapa C del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (250mg, 0.626mmol), el diclorometano (32.8mL), la trietilamina (174µ?_), el difosgeno (113µ?_) y la N-Boc-1 ,3-propanediamina (382µ?) conducen, después de un tiempo de reacción de 3h30 (-40% conversión) y cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/AcOEt 100/0 a 70/30), al derivado esperado (132mg, 0.22mmol, 35%).
MS (ES (+)): m/z [ +H]+ = 600
1H RMN (400MHz, CDCI3): 5(ppm) = 1.48 (s, 9H, lBu), 1.61 (s, 9H, 'Bu), 1.79 (m, 2h, NHCH,-CHr CH2-NHBOC), 3.05-3.75 (m + 2 ABX, 8H, N-CH,-CH-N. N-CH-CH,-NHBOC. NHCH CH,-CH,-NHBOC, NHCHz-CHz-Chb-NHBOC), 4.00 (d, 1 H, N-CH-CH2-NHBOC), 4.62 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.97 (AB, 2H, Cü-Ph), 7.42-7.45 (m, 5H, Ph), 8.05 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa B
Sal de sodio del trans 2-[(3-fert-butoxicarbonilamino-propil)carbamoilo]-4,5,6,8-trtrahidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-p¡razolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (132mg, 0.22mmol), la mezcla dimetilformamida / diclorometano 1/3 (2.5mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (53 mg) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (0.86mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (70mg, 0.44mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20), al derivado esperado (90mg, 0.134mmol, 61 %) en forma de un sólido blanco.
Siguiendo el procedimiento de la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (90mg,
0.134mmol), la resina DOWEX 50WX8 (11g) y la sosa 2N (55mL) conducen, previa liofilización y elución en agua únicamente, a la sal de sodio esperada (48mg, 0.078mmol, 58%) en forma de un polvo blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H]" = 588
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.49 (s, 9H, C(CH2)3), 1.52 (s, 9H, 0(??2)3), 1.81 (m, 2H, NCH,-CH CH,-NHBoc). 3.18 (m, 2H, NCH,-CH?-CH NHBoc). 3.36-3.45 (m, 6H, NCHrCH,-CH,-NHBoc, N-CHZ-CH-N y CH-CH2-NHBoc). 4.65 (dd, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.99 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.29 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2[(3-amino-propil)carbamoilo]-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (48mg, 0.078mmol), el diclorometano (1.34mL), la mezcla ácido trifluoroacético / diclorometano (5.36mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (45mg, 0.070mmol, 90%) en forma de un polvo beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H]" = 390
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.86 (m, 2H, NCH,-CH2-CH,-NH,). 2.91 (m, 2H, NCH2-CH2-CH2-NH2), 3.29-3.80 (m, 6H, NCH2-CH,-CH,-NH,. N-CH2-CH-N y CH-CH2-NH7), 4.65 (dd, 1 H, CH-CH2-NH2), 4.86 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.18 (s, 1 H, H pirazolo).
Ejemplo 6: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminomet¡l)-2-í(3-amino-but¡l)carbamoilol-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4.7-metano-7H-pirazolo[3.4-el [1 ,31 diázepina-6(5H)-ona
Etapa A
Trans 2-[(3-fert-butoxicarbonilamino-butil)carbamoilo]-4,5,6,8-tetrah¡dro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazep¡na-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
Siguiendo con el procedimiento que se indica en la etapa C del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (250mg, 0.626mmol), el diclorometano (32.8mL), la trietilamina (174µ?_), el difosgeno (113µ?_) y la N-Boc-1 ,3-butanediamina (419µ?_) conducen, después de un tiempo de
reacción de 3h30 (~50% conversión) y cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/AcOEt 100/0 a 70/30), al derivado esperado (91 mg, 0.148mmol, 24%).
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 614
1H RMN (400MHz, CDCI3): 8(ppm) = 1.47 (s, 9H, 'Bu), 1.48 (s, 9H, lBu), 1.58-1.68 (m, 4H, NHCH2- CH2-CH2-CH2-NHBoc y NHCH,-CHrCH7-CH,-NHBoc). 3.05-3.55 (m + 2 ABX, 8H, N-CH,-CH-N. N- CH-CÜ-NHBoc, NHChb— CH2-CH2-CH2-NHBoc, NHCH,-CH?-CH?-CH2-NHBoc). 4.00 (d, 1 H, N- CH-CH2-NHBoc), 4.60 (dd, 2H, N-CH2-CH-N), 4.97 (AB, 2H, CH,-Ph). 5.05 (si, 1 H, NH), 7.05 (si, 1 H, NH), 7.42-7.45 (m, 5H, Ph), 8.05 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa B
Sal de sodio del trans 2-[(3-fert-butoxicarbonilamino-butil)carbamoilo]-4,5,6,8-tetrahidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (91 mg, 0, 15mmol), la mezcla dimetilformamida / diclorometano 1/3 (1.7mL) y el ' paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (36 mg) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (0.86mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (47mg) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 95/5 a 90/10), al derivado esperado (38mg, 0.056, 37%).
Siguiendo el procedimiento de la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (38mg, 0.056mmol), la resina DOWEX 50WX8 (4,6g) y la sosa 2N (23mL) conducen, previa elución en agua únicamente y liofilización, a la sal de sodio esperada (43mg, 0.068mmol, 100%) en forma de un polvo blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H]" = 602
1H RMN (400MHz, MeOD-d4): 5(ppm) = 1.50 (s, 9H, *Bu), 1.53 (s, 9H, lBu), 1.59 (m, 2H, NHCH2-CH,-CH CH,-NHBoc). 1.68 (m, 2H, NHCH,-CH,-CH,-CH,-NHBoc 3.11-3.82 (m + 2 ABX, 8H, N-CÜ-CH-N, N-CH-CH,-NHBoc. NHChb— CH2-CH2-CH2-NHBoc, NHCH2-CH2-CH2-CJi-NHBoc), 4.45 (si, 1 H, NH), 4.62 (dd, 1 H, N-CH-CH2-NHBoc), 5.00 (dd, 2H, N-CH2-CH-N), 5.45 (si, 1 H, NH), 8.05 (s, 1 H, H pirazolo), 8.38 (si, 1 H, NH).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminomet¡l)-2[(3-amino-but¡l)carbamoilo]-4,8- dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (43mg, 0.068mmol), el diclorometano (1.17mL), la mezcla ácido trifluoroacético / diclorometano (4.68mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (40mg, 0.064mmol, 93%) en forma de un polvo beige.
MS (ES (+)): m/z [M+H]" = 404
1H RMN (400MHz, MeOD-d4): 5(ppm) = 1.20 (m, 2H, NHCH?-CH,-CH2-CH?-NH7), 1.60 (m, 2H, NHCH2-CH2-CH2-CH2-NH2), 2.70-3.72 (m + 2 ABX, 8H, N-CH,-CH-N. N-CH-CH,-NH,. NHCH,— CH2-CH2-CH2-NH2, NHCH2-CH2-CH2-CH2-NH2), 4.80 (dd, 2H, N-CH2-CH-N), 8.20 (s, 1 H, H pirazolo).
Ejemplo 7: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(carbamoimetil- carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolof3,4-el f 1 ,31 diazepina-6(5H)-ona Etapa A
• trans [[2-(carbamoilmetil-carbamoil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7/-/- pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo con el procedimiento que se indica en la etapa C del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (200 mg, 0.501 mmol), el diclorometano (26mL), la trietilamina (0.489mL, 3.507mmol), el difosgeno (0.091 mL, 0.751 mmol) y la sal clorhidrato de glicinamida (0.277mg, 2.50mmol) conducen, después de dos horas de reacción y cromatografía en columna de sílice de este bruto combinado con otro obtenido a partir de 50 mg de sustrato de partida (0.125mmol) (eluyente gradiente CH2CI2/AcOEt 100/0 a 00/100), al derivado esperado (115mg, 0.23mmol, 36.8%).
MS ( ES(+): m/z [M+H] + = 500
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 3.10-3.20(AB, 1 H, N-CH2-CH-N), 3.36- 3.39 (m, 2H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc), 3.8 (ancha, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.03 (d, 1 H, N- CH2-CH-N), 4.90 (m, 2H, N-CH2-CO-N), 4.60-4.70 (ancha, 1 H.N- CH-CH2-NHBoc), 4.88-5.05 (AB,
2H, N-0-CH2-Ph), 5.20 (ancha, 1 H, H), 5.65 (ancha, 1 H, CO-NH2), 6.15(ancha, 1 H, CO-NH2), 7.42- 7.45 (m, 5H, Ph), 7.65 (ancha, 1 H, NH), 8.07 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa B
Sal de piridinio del trans [[2-(carbamoilmetil-carbamoil)- 4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7W-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (1 10mg, 0.22mmol), la dimetilformamida (0.32mL), el diclorometano (0.96mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (70,3mg, 0.033mmol) conducen al intermedio debencilado esperado. (MS ( ES(+): m/z [M+H] + = 409)
El intermedio debencilado, la piridina (0.69mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (70mg, 0.440mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (4g, eluyente CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20), al producto esperado, pero su pureza sigue siendo insuficiente. Este vuelve a disolverse en agua. La solución acuosa se extrae con diclorometano (2mL, 3 veces) y luego la fase acuosa se congela y liofiliza para obtener el compuesto esperado (65mg, 0.114mmol, 52%) en forma de un sólido blanco.
MS (( ES(-)): m/z [M-H] ' = 488
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ 1gota D20): d (ppm) = 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 3.30-3.44 (m, 4H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc), 3.67-4.00 (m, 2H, N-CH2-CO-N ), 4.40 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.79 (ancha, 1 H,N- CH-CH2-NHBoc), 7.83- 7.84 (m, 2H, Piridina), 8.20 (s, 1 H, H pirazolo); 8.32-8.34 (m, 1 H, Piridina); 8.70-8.78 (m, 2H, piridina).
Etapa C
Sal de sodio del trans [[2-(carbamoilmetil-carbamoil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (55mg, 0.097mmol), la resina DOWEX 50WX8 (8 g) y la sosa 2N (30mL) conducen, previo depósito del producto en solución en agua y liofilización, a la sal de sodio esperada (38mg, 0.074mmol, 77%) en forma de liofilizado blanco.
MS (( ES(-)): m/z [M-H] = 488)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.40 (s, 9H, C(CH3)3); 3.32-3.40 (m, 4H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc), 3.78 (m, 2H, N-CH2-CO-N), 4.40-4.50 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.75 (m, 1 H.N- CH-CH2-NHB0C), 7.10-7.20 (m, 2H, NH y NH), 8.19 (s, 1 H, H pirazolo), 8.45 (m, 1 H, NH).
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans -8-(aminometil)-2-(carbamoilmetil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (35mg, 0.068mmol), el diclorometano (3mL), el ácido trifluoroacético (1 mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (34mg, 0.054mmol, 80%) en forma de liofilizado blanco.
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 390
Ejemplo 8: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(dimetilaminosulfamoilo)-4,8-dihidro-6-oxo (sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-el 11.31 diazepina-6(5/-/)-ona
Etapa A
trans [[2-(dimetilaminosulfamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo. Bajo nitrógeno, el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (200mg, 0.500mmpl) se disuelve en el tetrahidrofurano anhidro (7mL). A -5°C, se agrega una parte de hidruro de sodio al 60% en el aceite (30mg, 0.751 mmol). Después de 15 minutos, se agrega, gota a gota, el cloruro de dimetilsulfamoilo (160µ?., 1.502mmol). La temperatura de la mezcla aumenta progresivamente a temperatura ambiente. Después de agitar tres horas, el medio se hidroliza y se extrae con diclorometano (10rtiL). La fase acuosa se extrae con diclorometano (10mL). Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan en sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida, para obtener, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 98/2), el derivado esperado (98mg, 0.193mmol, 39%) en forma de un polvo blanco.
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 5071H NMR (300 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 2.91 (s, 6H, N(CHa)2), 3.09 (dd, 1 H, N-CHg-CH-N), 3.32-3.44, 3.49-3.59 (m, 2H, CH-CH2-NHBoc). 3.75 (m,
1 H, N-CHrCH-N). 3.96 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 4.63 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.95 (AB, 2H, CHg-Ph), 5.12 (ancha, 1 H, NH), 7.36-7.55 (m, 5H, Ph), 7.78 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa B
Sal de plridinio del trans [[2-(dimetilaminosulfamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] d¡azep¡na-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo. Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (90mg, 0.178mmol), la dimetilformamida (0.26mL), el diclorometano (0.79mL) y el paladio 10% sobre carbón con 50% de agua (57mg, 0.027mmol) conducen al intermedio debencilado esperado. El intermedio debencilado, la piridina (0.59mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (57mg, 0.356mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/5 a 80/20), al derivado esperado (39mg, 0.067mmol, 38%).
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 495
1H NMR (300MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 2.91 (s, 6H, N(CH2)2), 3.30-3.59 (m, 5H, N-CHg-CH-N, CH-CH NHBoc. N-Chb-CH-N), 4.60 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.92 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 8.04 (m, 2H, Py), 8.14 (s, 1 H, H pirazolo), 8.57(m, 1 H, Py), 8.84 (m, 2H, Py).
Etapa C
Sal de sodio del trans [[2-(dimetilaminosulfamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento de la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (35mg, 0.061 mmol) depositada en un mínimo de metanol, la resina DOWEX 50WX8 (9 g) y la sosa 2N (19mL) conducen, previa elución con agua y liofilización, a la sal de sodio esperada (31 mg, 0.060mmol, 100%) en forma de un polvo rosado.
MS (ES(-)): m/z [?-?G = 495
1H NMR (300MHz, MeOH-d6): d (ppm) = 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 2.90 (s, 6H, C(CHa)2), 3.30-3.53 (m, 5H, N-CHrCH-N. CH-CH NHBoc. N-Chb-CH-N), 4.59 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.92 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.14 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans [[8-(aminometil)-2-(dimetilaminosulfamoilo)-4,8-dihidro-
5-oxo (sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (30mg, 0.058mmol), el diclorometano (0.8mL), el ácido trifluoroacético (1 ,6mL) en el diclorometano (1 ,6mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (27mg, 0.051 mmol, 88%) en forma de un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 396
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 2.86 (s, 6H, C(CH3)2), 3.33-3.45 (m, 5H, N-CH CH-N. CH-Chb-NHBoc, N-ChU-CH-N), 4.71 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.85 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 8.10 (ancha, 3H, ??3+) 8.34 (s, 1 H, H pirazolo).
Ejemplo 9: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans [f8-(aminometil)-1-(carbanimidoil)-4,8-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-el M ,3Vdiazepina-6(5H¾-ona
Etapa A
trans [[1-(ferf-butoxicarbonilamino-(fert-butoxicarbonil imino)-metil]-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
y
trans [[2-(ferf-butox¡carbonilamino-(ferí-butox¡carbon¡l imino)-metil]-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7/- -pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Bajo nitrógeno, el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (300mg, 0.751 mmol) se disuelve en diclorometano (1.25mL). Se añaden la trietilamina (523µ?, 3.76mmol) y la /V,/V-di-(fert-butoxicarbonil)tiourea (415mg, 1.50mmol), seguidas del cloruro de mercurio (408mg, 1.50mmol). Después de agitar 20 horas a temperatura ambiente, se añaden la trietilamina (261 µ?, 1 ,88mmol) y la N,W-di-(ferí-butoxicarbonil)tiourea (208mg, 0.751 mmol), seguidas del cloruro de mercurio (204mg, 0.751 mmol). Después de agitar 44 horas a temperatura ambiente en total, se filtra el medio en membrana 0.45µ?t?, se enjuaga con diclorometano (10mL) y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/acetato de etilo 100/0 a 85/15 por 5%) para obtener el derivado esperado sustituido en N1 (110mg, 0.171 mmol,
23%) en forma de un sólido beige, así como el derivado esperado sustituido en N2 (137mg, 0.213mmol, 28%) en forma de un sólido beige.
derivado sustituido en N1 :
MS (ES (+)): m/z [ +H] += 6421H NMR (400 MHz, CDCI3):? (ppm) = 1.44 (s, 9H, C(CH3)3), 1.48 (s, 9H, C(CH2)3), 1.55 (s, 9H, C(CH3)3), 3.35 (m, 2H, N-CH¿-CH-N), 3.68 (m, 1 H, CH-CH NHBoc). 3.83 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc). 3.93 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.92 (AB, 2H, CJi-Ph), 5.02 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 5.38 (ancha, 1 H, NH), 7.41-7.44 (múltiple, 5H, Ph), 7.48 (s, 1 H, H pirazolo), 8.93 (ancha, 1 H, NH).derivado sustituido en N2:
MS (ES (+)): m/z [M+H] += 642
1H NMR (400 MHz, CDCI3): ? (ppm) = 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 1.56 (S..18H, 2 x C(CH2)3), 3.07 (d, 1 H, N-CHrCH-N), 3.28 (m, 1 H, CH-CHrNHBoc). 3.32 (dd, 1 H, N-CHrCH-N). 3.86 (m, 1 H, CH-CHrNHBoc). 3.90 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.62 (m, 1 H, CH-CH2-NBoc), 4.92 (AB, 2H, Chb-Ph), 5.19 (ancha, 1 H, NH), 7.41 -7.44 (múltiple, 5H, Ph), 8.18 (s, 1 H, H pirazolo), 8.70 (ancha, 1 H, NH).
Etapa B
Sal de piridinio del trans [[1-[fe -butoxicarbonilamino-(fe í-butoxicarbonilimino)-metil]-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo. Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado sustituido en N1 obtenido en la etapa anterior (110mg, 0.171 mmol), la dimetilformamida (0.49mL), el diclorometano (1.47mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (55mg, 0.026mmol) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (0.8mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (55mg, 0.343mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 85/15 por 5%), al derivado esperado (19mg, 0.026mmol, 16%) en forma de un sólido beige.
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 632
1H NMR (400MHz, MeOH-d,): d (ppm) = 1.50, 1.59 (s, 27H, 3x C(CH3)3), 3.51-3.57 (m, 3H, N-CHr CH-N, CH-CH;-NHBoc), 3.96 (dd, 1 H, N-CHrCH-N). 4.92 (señal H20 + N-CH2-CH-N), (dd, 1 H, CH-CHz-NHBoc), 7.83 (s, 1 H, H pirazolo)
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la frans-8-(am¡nometil)-1-(carbanim¡doil)-4,8-dih¡dro-5-(sulfoox¡)-4,7-metano-7W-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] d¡azepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (19mg, 0.027mmol), la resina DOWEX 50WX8 (2,3g) y la sosa 2N (12mL) conducen a la sal de sodio esperada (17mg, 0.027mmol, 100%).
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio (17mg, 0.027mmol), el diclorometano (0.5mL), el ácido trifluoroacético (1 mL) en el diclorometano (1 mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (10mg, 0.014mmol, 53%) en forma de un sólido beige.
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 335
1H NMR (400 MHz, D20) en forma de 2 confórmeros: d (ppm) = 3.40-3.50, 3.54-3.63 (m, 4H, N-CHZ-CH-N y CH-CH2-NH3+), 4.82 (m, 1 H, CH(BVCH,-NH 4.93 (d, 1 H, N-CH,-CH(B)-N). 4.99 (d, 1 H, N-CH2-CHÍA1-N), 5.26 (m, 1 H, CH(A)-CH7-NHA 7.74 (s, 1 H, H[B) pirazolo), 8.00 (s, 1 H, H(A) pirazolo)
Ejemplo 10: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4.7-metano-7H-pirazolo[3,4-e1 ? ,31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
Sal de piridinio del trans [[2-[ferf-butoxicarbonilamino-(terf-butoxicarbonilimino)-metil]-4,5,6,8-tetrah¡dro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-p¡razolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de ,1-dimetiletilo.
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado sustituido en N2 obtenido en la etapa A del ejemplo 9 (137mg, 0.213mmol), la dimetilformamida (0.61 mL), el diclorometano (1.83mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% en agua (55mg) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (0.9mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (68mg, 0.429mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/ eOH 100/0 a 85/15 por 5%), al derivado esperado (33mg, 0.046mmol, 22%) en forma de
un sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] - = 630
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.50, 1.58 (s, 27H, C(CH3)3), 3.40-3.83 (m, 4H, N-CH CH-N, CH-CHa-NHBoc), 4.68 (dd, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 5.00 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.50 (m, 2H, Py), 7.92 (m, 1 H, Py), 8.37 (s, 1 H, H pirazolo), 8.59 (m, 2H, Py)
Etapa B
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la fra/7s8-(aminometil)-2-(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento de la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (33mg, 0.046mmol), la resina DOWEX 50WX8 (4g) y la sosa 2N (20mL) conducen a la sal de sodio esperada (30mg, 0.046mmol, 100%).
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio (30mg, 0.046mmol), el diclorometano (0.9mL), el ácido trifluoroacético (1.7mL) en el diclorometano (1.7mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (24mg, 0.046mmol, 75%) en forma de un sólido beige.
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 335
1H NMR (400 MHz, D20): d (ppm) = 3.42-3.53, 3.69-3.76 (m, 4H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NH^). 4.90 (m, 1 H, CH-CH2-NH3+), 5.04 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.39 (s, 1 H, H pirazolo)
Ejemplo 11 : Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(piperidina-4-carbonil)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3.4-el [1.31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans [[2-(1-rert-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo
El ácido W-boc-isonipecótico (0.137g, 0.6mmol) se disuelve en dimetilformamida (3mL) en presencia de diisopropiletilamina (0.297mL, 1.8mmol), luego se añade el tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-/\/,/\/,/\/',/\/-tetramet¡luronio (0.211g, 0.6mmol) seguido del pirazolo obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (239mg, 0.6mmol) en solución en la dimetilformamida (1mL). Se agita durante una hora a temperatura ambiente y luego se hidroliza la mezcla reactiva con agua (15mL)
y se extrae con acetato de etilo (30mL). La fase orgánica se lava 5 veces con agua (15mL), se seca en sulfato de magnesio y se concentra al vacío. El bruto reactivo se cromatografía en columna de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 80/20, luego 70/30) para obtener el derivado esperado (0.219g, 0.36mmol, 60%) en forma de aceite.
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 61 1
H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 1.56-1.97 (m, 4H, C(Q)CH-CH CH,-N). 2.81-2.97 (m, 2H, CH;-N(Boc)-CHz). 3.09 (dd, 1 H, N-CH;-CH-N). 3.25-3.40 (m, 2H, N-CH CH-N. C(0)CH(CH2)-CH2), 3.63 (m, 1 H, CH¿-NHBoc), 3.89 (m, 1 H, CHg-NHBoc), 4.01 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.09-4.23 (m, 2H, C b-NíBoO-CH,), 4.63-4.72 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.95 (AB, 2H, CH Ph), 5.11 (ancha, 1 H, NH), 7.32-7.50 (m, 5H, H aromáticos), 7.44 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa B
Sal de piridinio de la trans //2-(1-íerf-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (0.214g, 0.35mmol), la mezcla dimetilformamida/CH2CI2 1/3 anhidro (2mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (1 11mg) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (1.1 mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (0.111 mg, 0.70mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 85/15), al derivado esperado (0.061 g, 0.090mmol, 34%) en forma de un amorfo.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d,): d (ppm) = 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 1.32 (s, 9H, C(CH3)3), 1.50 (m, 2H, C(Q)CH-CH CHA 1.80 (m, 2H, C(0)CH-CH¿-CH2), 2.79 (m, 2H, CH N(Boc)-CH,). 3.20-3.46 (m, 4H, CH-CH2-NHB0C, N-CHg-CH-N), 3.62 (m, 1 H, C(0)CH-CH2), 3.95 (m, 2H, CHrN(Boc)-CH7). 4.46 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.78 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.17 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa C
Sal de sodio de la trans [[2-(1-íert-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] d¡azepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (61 mg, 0.09mmol), la resina DOWEX 50WX8 (9,4g) y la sosa 2N (50mL) conducen al derivado esperado (55mg, 0.088mmol, 100%) en forma de un amorfo.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 599
1H NM (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.45 (s, 9H, C(CHa)3), 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 1.53 (m, 2H, C(0)CH-CH2-CH2), 1.87 (m, 2H, C(Q)CH-CHrCH7). 2.91 (m, 2H, CH N(Boc)-CH?). 3.25-3.44 (m, 4H, CH-CHrNHBoc. N-CH CH-N). 3.63 (m, 1 H, C(0)CH-CH2), 3.92 (m, 2H, CH2-N(Boc)-CH,). 4.44 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.81 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.09 (ancha, 1 H, NH), 8.17 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la frans-8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(piperidina-4-carbonil)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio (55mg, 0.088mmol), el diclorometano (2.28mL), el ácido trifluoroacético (1.14mL) en el diclorometano (1.14mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (53mg, 0.082mmol, 93%) en forma de un amorfo amarillo.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 398
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.66 (m, 2H, ChU-NH-CHz), 1.95 (m, 2H, CH;-NH-CH,). 2.44-2.62, 2.85-3.00 y 3.17-3.42 (m, 9H, CH-CHrNH,+. N-CHrCH-N. C(0)CH(CH2)-CH2 y CH¿-NH-CH,), 4.65 (dd, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4.77 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.78 (s, 1 H, H pirazolo), 8.00 (ancha, 5H, NH3+, NH2+).
Ejemplo 12: La sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2(3-amino-3carboxilo-propil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolof3,4-el [1 ,31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans. [[2-(3-fert-butoxicarbonil-3-te t-butoxicarbonilamino-propil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo El compuesto obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (200mg, 0.50mmol) se disuelve en dimetilformamida anhidra (3mL) en presencia de boc-L-glutámico ácido 1-ferf-butil éster (159mg,
0.525mmol) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (85mg, 0.63mmol), luego se añade clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodiimida (101 mg, 0.525mmol) después de enfriarse a 0°C. La mezcla reactiva se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de diluir con acetato de etilo, se lava la mezcla con una solución acuosa al 10% de ácido tártrico, con una solución acuosa saturada de NaHC03, H20 y, luego, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente CH2CI2/AcOEt 90/10) para obtener el producto esperado (92mg, 0.134, 27%)
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 685
Etapa B
Sal de piridinio del trans [[2-(3-íeAí-butoxicarbonil-3-íert-butoxicarbonilamino-propil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (92mg, 0, 13mmol), la mezcla dimetilformam¡da/CH2CI2 1/3 anhidro (0.8mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (43mg) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (380µ?) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (43mg, 0.27mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 90/10), a la sal esperada (28mg, 0.037mmol, 19%).
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 675
1H RMN (400MHz, MeOH-d4): 6(ppm) = 1.52 (m, 27H, 3x C(CHa)3), 2.05 (m, 2H, C(Q)CHrCH,-CH-(N)C02í-Bu), 2.25 (m, 2H, C(0)CH2-CH -CH-(N)C02f-Bu), 3.50 (m, 4H, N-CHrCH-N y CH-CH,-NHBoc), 4.1 1 (m, 1 H, C(0)CH2-CH2-CH-(N)C02Í-Bu), 4.62(dd, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 5.05 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.42 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans 8-(aminometil)-2-(3-amino-3-carboxilo-p'ropil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7 -/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento de la etapa E del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (28mg, 0.04mol), la resina DOWEX 50WX8 (3.5g) y la sosa 2N (17.5mL) conducen a la sal de sodio esperada.
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio (17mg, 0.027mmol), el diclorometano (0.86mL), el ácido trifluoroacético (0.86mL) en el diclorometano (0.86mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (27mg, 0.049mmol, 100%) en forma de una goma amarilla.
MS (ES(-)): m/z [M-H] - = 417
1H RMN (400MHz, MeOH-d4): 6(ppm) = 2.21-2.44 (m, 5H, C(Q)CH CH7-CH-(N)CQ7f-Bu. C(0)CH2-CH2-CH-(N)C02f-Bu), 3.36-3.54 (m, 4H, N-CHrCH-N y CH-CH¿-NHBoc), 4.1 1 (m, 1 H, C(0)CH2-CH2-CH-(N)C02Í-Bu), 4.82 (dd, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4.98 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.79 (s, 1 H, H pirazolo).
Ejemplo 13: sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(quan¡d¡no-metil)-4,8-dihidro-5-(sulfoox¡)-4,7-metano-7H-pirazolof3,4-e1 G1.31 d¡azepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans [[[4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7/- -pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 ,1-dimetiletilo)
Bajo nitrógeno, la azida intermedia obtenida en la etapa B del ejemplo 1 (1.5g, 4.6mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (29mL). Luego, la solución se enfría a 0°C. Se añade trimetilfosfina (1M en el tetrahidrofurano, 4.6mL, 4.6mmol). La solución se agita durante dos horas a temperatura ambiente, luego se añade 1 ,3-bis-(Boc)-2-metil-2-tiopseudourea (1.34g, 4.6mmol). Después de agitar una noche a temperatura ambiente, se añade agua (0.83mL, 46mmol). Luego, la mezcla se conserva 16 horas a 5°C. Se concentra a seco, se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo, gradiente de 80/20 a 0/100) para obtener el producto esperado (560 mg, 1.03mmol, 22%).
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 542
1H NMR (400 MHz, CDCI3): S (ppm) = 1.48 (s, 9H, C(CH2)3), 1 54 (s, 9H, C(CH3)3), 3.10 (d, 1 H, N-CHg-CH-N), 3.36 (dd, 1 H, N-CH CH-N. 3.70-3.80 (m, 1 H, CH-CH¿-NH-C=NBoc), 4.00 (d, 1 H, N-
CH2-CH-N), 4.13-4.25( m, 1 H CH-CH¿-NH-C=NBoc), 4.68 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.93 (AB, 2H, Chb-Ph), 7.28-7.44 (m, 6H, H pirazolo + Ph), 9.38 (ancha, 1 H, NH), 1 1.35 (ancha, 1 H, NH).
Etapa B
trans [[[1-ferf-butoxicarbamato-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 ,1-dimetiletilo)
Bajo nitrógeno, el compuesto obtenido en la etapa anterior (130mg, 0.24mmol) se disuelve en diclorometano (12mL). Se agrega la ?/,/V-dimetilaminopiridina (15mg, 0.12mmol) seguida del di-fert-butil dicarbonato (105mg, 0.48mmol). Después de agitar una noche a temperatura ambiente, el medio se hidroliza con una solución acuosa de ácido tártrico 10% (10mL). Después de agitar 10 minutos, las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (10mL). Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y luego con una solución saturada NaCI, se secan en MgS04 y se concentran a seco. El producto bruto se purifica en columna de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo gradiente de 80/20 a 0/100) para obtener el producto esperado (100mg, 0.16mmol, 65%).
MS (ES (+)): m/z [ +] = 642
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.43 (s, 9H, C(CH_3)3), 1.46 (s, 9H, 0(??3)3), 1.54 (s, 9H, C(CH2)3), 3.14-3.36 (m, 2H, N-CHrCH-N). 3.87-3.93 (m, 2H, CH-CH NH-C=Nboc. N-CH2-CH-N), 4.16 (m, 1 H CH-Chb-NH-C=NBoc), 4.68 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.79 (d, 1 H, CH,-Ph). 4.93 (d, 1 H, Chb-Ph), 7.32-7.35 (m, 5H, Ph), 7.83 (s, 1 H, H pirazolo), 8.90 (ancha, 1 H, NH), 1.38 (ancha, 1 H, NH).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la frans-8-(guanidino-metil)-4,8-dihidro-5-(sulfoox¡)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se jndica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (88mg, 0,14mmol), la mezcla d¡metilformamida/CH2CI2 1/3 anhidro (0.8mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (44mg) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (0.4mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (43mg, 0.272mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente CH2CI2/metanol), gradiente de 100/0 a 80/20) al compuesto esperado (55mg, 0.077mmol, 56%).
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 632
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (50mg, 0.07mmol), la resina DOWEX 50WX8 (3,5g) y la sosa 2N (17.5mL) conducen a la sal de sodio esperada (42mg, 0.064mmol, 91%) en forma de un liofilizado blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 630
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio (42mg, 0.064mmol, 91%), el diclorometano (3mL), el ácido trifluoroacético (2mL) en el diclorometano (2mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (40mg, 0.058mmol, 95%) en forma de un polvo beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 330
1H NMR (400 MHz, D20): d (ppm) = 3.43-3.70 (m, 5H, N-CH2-CH-N. CH-CH;-NH-C=Nboc. CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.92 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 7.73 (s, 1 H, H pirazolo)
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): d (ppm)= -74.17 (s, CF3)
Ejemplo 14: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(quanidino-metil)-4,8-dihidro-1-metil-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3.4-el ? .31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
4J-dihidro-1-metil-4-((fenilmetoxi)amino)-1 H-pirazolo [3,4-c]piridina-6(5H),7-dicarboxilato de 6-(1 ,1-dimetiletilo) y de 7-metil
El derivado (4J-dihidrb-4-hidroxi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6 (5 -/),7-dicarboxilato de 6-(1 ,1-dimetiletilo) y de 7-metil, descrito en la solicitud WO 02/100860 (etapa C, ejemplo 18) (10g, 32.12mmol) se disuelve en el diclorometano (100mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y bajo agitación. La suspensión se disuelve después de añadir trietilamina (14.30mL, 10.28mmol). En el medio reactivo enfriado a -78°C se agrega, gota a gota, una solución de cloruro de metano sulfonilo (11.4mL, 96.36mmol) en el diclorometano (12mL). Después de agitar 30 minutos, el alcohol se transforma completamente en mesilato.
Una solución de O-benzil-hidroxilamina en el diclorometano se prepara a partir del clorhidrato de 0-benzilhidroxilamina (25.4g, 160.6 mmol). El clorhidrato de O-benzilhidroxilamina se disuelve en una mezcla de diclorometano (100mL) y agua (50mL). Se agrega una solución de sosa 2N (85mL, 176.66mmol) a 0°C. Después de 10 minutos de contacto y decantación, la fase orgánica se seca en sulfato de magnesio durante 45min y se concentra a volumen medio. La adición de esta solución de mesilato preparada anteriormente se realiza a -78°C gota a gota, durante una hora. La mezcla reactiva se agita dejando que la temperatura aumente progresivamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. El medio se trata añadiendo agua (200mL) y se diluye con diclorometano (100mL). Después de agitar y decantar, se extrae la fase acuosa con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución de NaCl saturada (200mL), se seca y se concentra a seco para obtener un polvo amorfo blanco que, previa cromatografía, conduce al derivado esperado (8.25g, 21.2mmol, 66%).
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 417
1H NMR (400MHz, CDCI3): Descripción de uno de los dos diastereoisómeros (en forma de >2 rotámeros) d (ppm) = 1.43 (s, 9H, C(CH_3)3), 3.15 (dd, 1 H, N-CH;-CH-N). 3.68 / 3.70 (s, 3H, CH3), 3.84(s, 3H, CH3), 3.98 (m, 2H, N-CHg-CH-N), 4.6-4.8 (múltiple, 3H, NH-Q-CH2-Ph y N-CH2-CH-N), 5.40 / 5.8 (s, 1 H, CH-C02Me), 7.22-7.31 (múltiple, 5H, Ph), 7.40(s, 1 H, H pirazolo)
Etapa B
trans 1-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1 H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3]diazepina-8 (7H) carboxilato de metil
Se vierte una solución 4N de HCI/ dioxano (400mL) en una solución del derivado obtenido en la etapa anterior (21g, 50.42mmol) disuelto en dioxano (50mL) a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se agita durante 30 minutos y luego se evapora el dioxano. Se recoge el mientras se agita en una mezcla de agua (100mL) y de acetato de etilo (500mL). Se agrega una solución de amoníaco concentrada al 20% (42mL), a 0°C. La agitación se mantiene durante 30 minutos. Después de decantar, la fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo (2x300mL). La última extracción se realiza luego de saturar la fase acuosa con NaCl La fase orgánica se seca y luego se concentra. Se obtiene el intermedio piperidina desprotegida en forma de un aceite amarillo
(15.7g, 49.4mmol, 98%) que se recoge en acetronitrilo (400mL). A esta mezcla enfriada a 0°C se agrega la trietilamina (21 mL, 151.2mmol) y luego el difosgeno (3.04mL, 25.2mmol) gota a gota durante 30 minutos). Después de agitar una noche a temperatura ambiente, el medio se concentra, se recoge con acetato de etilo (500mL) y se trata con una solución de ácido tártrico 10% (200mL). La mezcla se agita y se decanta. La fase orgánica se lava con una solución de ácido tártrico al 10% (2*200mL), por medio de una solución de NaCI saturada, luego se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto blanco obtenido (15.3g, 44.0mmol, 89%) se recoge en el diclorometano (150mL). Gota a gota, se agrega 1-8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7.53mL,50.04mmol). La mezcla se agita durante dos horas, se trata con agua (200mL), se agita y se decanta. La fase orgánica se lava con agua (2*200mL), luego con una solución de NaCI saturada (1*200mL), se seca en MgS0 , y se concentra a seco para obtener el derivado esperado (14.72g, 37.4mmol, 85%), en forma de un sólido blanco.
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 343 ·
1H NMR (400MHz, CDCI3): d (ppm) = 3.25 (d, 1 H, N-CHrCH-N). 3.45 (d, 1 H, N-CHrCH-N). 3.80 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 3H, CH3), 3.9 (s, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.7 (d, 1 H, N-0-CH2-Ph). 5.02 (d, 1 H, N-O-CH¿-Ph), 5.22 (s, 1 H, CH-C02Me), 7.39-7.43 (múltiple, 6H, H pirazolo + Ph)
Etapa C
trans 4,8-dihidro-8-(hidroximetil)-1-metil-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diazepina-6(5H)-ona
Una solución de la urea obtenida en la etapa anterior (5g, 14.60mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (150mL) / metanol (50mL) anhidros, bajo nitrógeno y bajo agitación, se enfría a -10°C. Se agrega borohidruro de litio (668mg, 30.67mmol) al medio reactivo. Después de agitar dos horas a -10°C, se añade 1.2eq. suplementario de LiBH4. Dos horas más tarde, la reacción se trata en frío con una solución al 10% de NaH2P04. El tetrahidrofurano y el metanol se evaporan bajo presión reducida (200 mbar, 40°C). La mezcla residual se recoge con acetato de etilo (200mL), se agita y se decanta. La fase acuosa vuelve a extraerse con acetato de etilo (100mL). La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y luego se concentra a seco. El polvo amarillo claro obtenido (6.6g) se cromatografía en sílice (eluyente-acetato de etilo) para obtener el derivado
esperado (3.2g, 10.18mmol, 64%).
MS (ES (+)): m/z [M+] = 315
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): d (ppm) = 3.16 (dd, 1 H, N-CHg-CH-N), 3.48 (d, 1 H, N-CH;-CH-N). 3.71 (s, 3H, CH3), 3.81-3.91 (múltiple, 2H, CH2OH). 4.44 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.48 (m, 1 H, CH-CH2OH), 4.88 (m, 2H, N-Q-CH Ph), 5.20 (m, 1 H, OH), 7.35-7.40 (múltiple, 6H, H pirazolo + Ph). Etapa D
trans 4,8-dihidro-1-metil-8-[(metilsulfonil)oximetil)]-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diazepina-6(5/-/)-ona
El alcohol obtenido en la etapa anterior (2.76g, 8.78mmol) se disuelve en diclorometano (100mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y mientras se agita. Después de enfriar a 0°C, se agrega la trietilamina (1.83mL, 13.17mmol-) y luego, gota a gota, una solución de cloruro de metanesulfonil (1.61g, 14.05mmol) en el diclorometano (100mL). El baño de hielo se retira al finalizar la adición. Al cabo de una hora de agitar a temperatura ambiente, la reacción se trata con una solución al 10% de NaH2P04 (80mL), mientras se agita. La fase acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (50mL). Las fases orgánicas se unen, se secan y luego se concentran bajo presión reducida para obtener el derivado esperado (3.44g, 8.78mmol, rendimiento cuantitativo).
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 393
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3.23 (dd, 1 H, N-CH;-CH-N). 3.26 (s, 3H, CH3), 3.45 (d, 1 H, N-CHg-CH-N), 3.76 (s, 3H, CH3), 4.52 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.58 (dd, 1 H, CH-CH OMs), 4.66 (dd, 1 H, CH-CH2-OMs). 4.88 (m, 3H, CH-CH,-OMs y N-Q-CHrPh). 7.35-7.45 (múltiple, 6H, H pirazolo + Ph)
Etapa E
Trans 8-(azidometil)-4,8-dihidro-1-metil-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7/- -pirazolo[3,4-e][1 ,3] diazepina-6(5/-/)-ona
Se agrega aziduro de sodio de una sola vez (1.71g, 26.3mmol) a una solución del derivado mesilado obtenido en la etapa D del ejemplo 9 (3.44g, 8.78mmol) en la dimetilformamida (70mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, mientras se agita. El medio reactivo se calienta a 65°C durante una noche y luego se trata con una solución acuosa al 10% de NaH2P04 (50mL). La fase
acuosa se extrae con diclorometano (2*50mL). La fase orgánica se seca y se concentra bajo presión reducida para obtener 3.96g de derivado esperado (3g, 8.78mmol, 100%).
MS (ES (+)): m/z [M+] = 340
H NMR (400 MHz, DMSO-cí6): d (ppm) = 3.20 (dd, 1 H, N-CH CH-N). 3.48 (d, 1 H, N-CHrCH-N). 3.66 (dd, 1 H, CH-CH¿-N3), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.92 (dd, 1 H, CH-CH¿-N3), 4.50(d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.76 (dd, 1 H, ChUCH2-N3), 4.89 (m, 2H, N-Q-CHrPh). 7.35-7.45 (múltiple, 6H, H pirazolo + Ph) Etapa F
trans [[[4,5,6,8-tetrahidro-1-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] d¡azepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 ,1-dimetil)
La trimetilfosfina (1 M en el tetrahidrofurano, 0.46mL, 0.46mmol) se agrega, gota a gota, a una solución del derivado obtenido en la etapa anterior (150mg, 0.44mmol) en el tetrahidrofurano (2mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar 3 horas a temperatura ambiente, la 1 ,3-bis(íert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (141 mg, 0.48mmol) se agrega al medio reactivo. Después de agitar una noche a temperatura ambiente, se agrega el agua (0.5mL) y el medio reactivo se concentra bajo presión reducida, para obtener un polvo amarillo pálido que, previa purificación por medio de cromatografía en columna de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 5/5), conduce al producto esperado (152mg, 0.273mmol, 61 %).
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 556, [[M-(BOC)]+] = 456, [[M-(2BOC)]+] = 356
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 1.50 (s, 9H, CíChU 3.20 (dd, 1 H, N-Chb-CH-N), 3.35 (d, 1 H, N-CHrCH-NV 3.68 (m, 1 H, CH-CH¿-NH), 3.79 (m, 1 H, N-CH2-CH-N). 3.86 (s, 3H, CH3), 4.50 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.70 (m, 1 H, QH-CH2-NH), ,4.90 (m, 2H, CH;-Ph). 7.35-7.41 (m, 6H, Ph + H pirazolo), 8.68 (ancha, 1 H, NH)
Etapa G
Sal de piridinio del trans [[[4,5,6, 8-tetrahidro-1-metil-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 , 1 -dimetil)
Bajo nitrógeno, se agrega paladio al 10% sobre carbón (100mg) a una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (142mg, 0.255mmol) en el metanol (5mL). Después de tres purgas vacío/nitrógeno, el medio reactivo se hidrogena a presión atmosférica durante tres horas. El
metanol se concentra al vacío para obtener el intermedio debencilado.
El intermedio debencilado se recoge en la piridina (1mL) en presencia del complejo piridina / sulfuro de trióxido (82mg, 0.511mmol). Después de agitar una noche a temperatura ambiente, el medio se concentra al vacio. El bruto reactivo se cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/metanol 100/0 a 80/20 para obtener el derivado esperado (62mg, 0.11mmol, 45%).
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 546
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.42 (s, 9H, C(ChU)3), 1 51 (s, 9H, C(Ct )3), 3.28 (dd, 1 H, N-Chb-CH-N), 3.36 (d, 1 H, N-CH?-CH-N). 3.70 (m, 1 H, CH-CHrNH), 3.80 (m, 1 H, CH-CHg-NH), 3.87 (s, 3H, CH3), 4.68 (m, 2H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NH), 7.38 (s, 1 H, H pirazolo), 8.90 (ancha, 1 H, NH)
Etapa H
Sal de sodio de la trans [[[4,5,6,8-tetrahidro-1-metil-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 , 1 -dimetil)
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (62mg, 0.11 mmol), la resina DOWEX 50WX8 (62g) y la sosa 2N (300mL) conducen al derivado esperado (57mg, 0.11 mmol, 100%) en forma de un polvo blanco amorfo.
MS (ES (+)): m/z [M+H] + = 546
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.42 (s, 9H, C(CHj)3), 1.51 (s, 9H, C(CH_3)3), 3.27-3.34 (m, 2H, N-CH¿-CH-N), 3.70 (m, 1 H, CH-CH2-NH). 3.80 (m, 1 H, CH-CH2-NH). 3.87 (s, 3H, CH3), 4.68 (m, 2H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NH), 7.36 (s, 1 H, H pirazolo), 8.78 (ancha, 1H, NH), 11.42 (ancha, 1 H. NH)
Etapa I
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(guanidino-metil)-4,8-dih¡dro-1-metil-5-(sulfoox¡)-4J-metano- H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1, la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (57mg, 0.11mmol), el diclorometano (7mL), el ácido trífluoroacético (3mL) en el diclorometano (3mL) conducen a la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (56mg, 0.11mmol,
100%).
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 344
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3.28 (m, 1 H, N-CHg-CH-N). 3.42 (m, 1 H, N-CHg-CH-N), 3.55 (m, 1 H, CH-CH2-NH). 3.69 (m, 1 H, CH-CHrNH). 3.78 (s, 3H, CH2), 4.69-4.72 (m, 2H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NH), 7.0-7.35 (m, 3H, NH3+), 7.40 (s, 1 H, H pirazolo), 7.45 (ancha, 1 H, NH)
Ejemplo 15: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(quanidino-metil)-1-etilcarbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolof3,4-el f1.31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans [[[1-etllcarbamo¡l-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fen¡lmetoxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]met¡l]-carbon¡midoil]carbamato de bis-bis(1 ,1-dimetiletilo)
y
trans [[[2-etilcarbamoil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetox¡)-4,7-metano-7H-p¡razolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-¡l]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 ,1-dimet¡let¡lo)
El derivado obtenido en la etapa A del ejemplo 13 (0.3g, 0.55mmol) se disuelve en una mezcla acetonitrilo/ tetrahidrofurano anhidros 8/2 (10mL), bajo nitrógeno. La solución se enfría con un baño de hielo. Luego, se agrega gota a gota el isocianato de etilo (0.050mL, 0.609mmol). Después de agitar algunos minutos, se quita el baño agua-hielo. La mezcla reactiva se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se agrega agua (0.3mL, 0.017mmol) y luego etanol (0.3mL). La mezcla se agita durante 30 minutos y se concentra al vacío. La mezcla espesa obtenida se recoge en agua (5mL), luego se agrega diclorometano (10mL). Después de agitar bien y decantar, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una solución de NaCI saturada, se secan en sulfato de magnesio y se evaporan a seco para obtener un sólido beige. Este sólido bruto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (15g, eluyente CH2CI2/AcOEt 100/0 luego 97/3) para obtener al compuesto sustituido en N1 (189mg, 0.308mmol, 55.7%) en forma de sólido blanco y al compuesto sustituido en N2 (71 mg, 0.116mmol, 20.9%, N2) en forma de sólido blanco.
Derivado sustituido en N1
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.29 (t,3H, N-CH2-CH3), 1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 1.53 (s, 9H,
C(CH3)3), 3.31 -3.47 (m, 4H, N-CH2-CH-N y N-CH2-CH3 ), 3.80-3.90 (m, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.00 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.30-4.40(m, 1 H CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.87 (AB, 2H, N-0-CH2-Ph), 5.10-5.17(dd, 1H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 7.10 (ancha, 1 H, NH), 7.41 - 7.46 (m, 6H, H pirazolo + Ph), 8.8 (s ancha, 1 H, NH), 1 1. 40 (s, 1 H, NH).
Derivado sustituido en N2
MS ( ES(+): m/z [M+H] + = 613
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.27 (t, 3H, N-CH2-CH3), 1.54 (s, 9H, C(CH3)3), 1.55 (s, 9H, C(CH3)3), 3.06 (AB, 1 H, N-CH.-CH-N), 3.40 (AB, 1 H, N-CH2-CH-N), 3.43-3.50 (m, 2H, N-CH2-CH3 ), 3.85-3.95 (m, 2H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 3.98 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.73 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.87-5.05 (AB, 2H, N-0-CH2-Ph), 7.20 (ancha, 1 H, NH), 7.42- 7.45 (m, 5H 0-CH2.Ph), 8.07 (s, 1 H, H de pirazolo), 8.9 (s ancha, 1 H, NH), 11.50 (s, 1 H, NH).
Etapa B
Sal de piridinio del trans [[[1-etilcarbamoil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 , 1 -dimetiletilo) Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado N1 obtenido en la etapa anterior (150mg, 0.245mmol), la dimetilformamida (0.36mL), el diclorometano (1.1 mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (78,2mg, 0.037mmol) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (0.74mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (78mg, 0.245mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (2g, eluyente gradiente 100/0, 95/5, luego 90/10), al derivado esperado (78mg, 0.114mmol, 46,7%) en forma de sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.29 (t, 3H, N-CH2-CH3), 1.54 s, 9H, C(CH3)3); 1.61 (s, 9H, C(CH3)3); 3.41-3.47 (m, 3H;, N-CHrCH-N. y N-ChU-CH3); 3.60 (AB, 1 H, N-CH,-CH-N): 3.71 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3.82-3.83 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.40-4.44 (dd, 1 H CH-CH2-NH-C=NBoc), 5.01-5.04 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 7.75 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa C
Sal de sodio del trans [[[1-etilcarbamoil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 ,1 -dimetiletilo) '
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (108mg, 0.158mmol) disuelta en agua, la resina DOWEX 50WX8 (23g) y la sosa 2N (120mL) conducen a la sal de sodio esperada (35mg, 0.056mmol, 35%) en forma de liofilizado blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H] - = 601
1H NMR ( 400 MHz, D20): d ( ppm) = 1.12 (t, 3H, N-CH2-CH3), 1.37 (s, 9H, C(CH.3)3), 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 3.30 (m, 2H, N-CH¿-CH3), 3.52 (m, 1 H, N-CH CH-N), 3.70-3.76 (m, 2H, N-CH;-CH-N y CH-CJH2-NH-C=NBoc), 4.27-4.33 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.89 (s, 1 H, N-CH2-CH-N)), 4.96-5.10(m, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 7.70 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(guanidino-metil)-1 -etilcarbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfoxy)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5/-/)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (35mg, 0.055mmol), el diclorometano (4mL), el ácido trifluoroacético (2mL) conducen, ,al producto esperado (22mg, 33mmol, 61 %) en forma de sólido pardo.
MS (ES(-)): m/z [M-H]' = 401
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 1 gota D20): d (ppm) = 1.1-1.2 ( m, 3H, N-CH2-CH3), 3.2-3.4 (m, 2H, N-CH2-CH3 ), 3.5-4.00 (m, 4H, CH-CH2-NH-C=N y N-CH2-CH-N). 4.63-4.70(m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.8(s, 1H, CH-CH2-NH-C=N), 7.75 / 8.05 (s, H Pirazolo).
Ejemplo 16: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(quanidino-metil)-2-etilcarbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxy)-4.7-metano-7H-pirazolo[3,4-el [1 ,31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
Sal de piridinio del trans [[[2-etilcarbamoil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 , 1 -dimetiletilo) Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado N2 obtenido en la etapa A del ejemplo 15 (80mg, 0.130mmol), la dimetilformamida (0.19mL), el diclorometano (0.76mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (42mg, 0.019mmol) conducen al intermedio debencilado esperado. (MS ( ES(+): m/z [M+H]+ = 523)
El intermedio debencilado, la piridina (0.39mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (41 ,4mg, 0.260mmol) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (2g, eluyente CH2CI2/MeOH 100/0, 95/5, 90/10 luego 85/15), al producto esperado (51 mg, 0.074mmol, 57%) en forma de sólido beige.
MS ( ES(+): m/z [M+H] + = 603, m/z [M+H-(Boc)] + = 503
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.26 (t, 3H, N-CH2-CH3), 1.54 (s, 9H, C(CH3)3), 1 61 (s, 9H, C(CH3)3), 3.43-3.47 (m, 2H, N-CH2-CH3), 3.52 (AB, 1 H, N-CH2-CH-N), 3.66 (AB, 1 H, N-CH2-CH-N), 3.82 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.09 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.77 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 5.00 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 8.31 ( s, 1 H, H de pirazolo),
Etapa B
Sal de sodio del trans [[[2-etilcarbamo¡l-4,5,6,8-tetrah¡dro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de b¡s-bis(1 , 1 -dimetiletilo) Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (49mg, 0.072mmol) disuelta en agua, la resina DOWEX 50WX8 (8g) y la sosa 2N (50mL) conducen a la sal de sodio esperada (18mg, 0.029mmol, 40%) en forma de liofilizado blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 601 , ) m/z [M-H-(Boc)] " = 501
1H NMR (400 MHz, D20): d (ppm) = 1.14 (t, 3H, N-CH2-CH3), 1.34 (s, 9H, C(CH3)3), 1.44 (s, 9H, C(CH3)3), 3.29-3.34 (m, 2H, N-CHz-ChU ), 3.52-3.62 (m, 2H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 3.72-3.77 (m, 1 H, N-Ch -CH-N), 3.87-3.92 (m, 1 H, N-CH CH-N), 4.75 (s, 1 H, N-CH2-CH-N), 5.00(m, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 8.22 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(guanidino-metil)-2-etilcarbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxy)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4 e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida eñ la etapa anterior (18mg, 0.028mmol), el diclorometano (3mL), el ácido trifluoroacético (1 ,5mL) conducen al producto esperado. La suspensión obtenida al recoger el producto en agua se filtra para eliminar el insoluble. El filtrado se congela y liofiliza para obtener el producto esperado (12mg, 0.018mmol, 64.5%) en forma de un sólido ligeramente pardo.
S (ES(-)): m/z [M-H] ' = 401
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ I goutte D20): d (ppm) = 1.08-1.12 (m, 3H, N-CH2-CH3), 3.24-3.29 (m, 2H, N-Chb-CHa); 3.40 (ancha, 2H, CH-CH2-NH-C=N); 3.63 (s, ancha, pie H20 du DMSO-d6 y 2H del N-CHg-CH-N): 3.51 -3.55 (t, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.84 (s, 1 H, CH-CH2-NH-C=N), 8.23 (s, 1 H, H pirazolo).
Ejemplo 17: trans 8-(quanidino-metil)-2-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxy)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-el [1 ,31 diazepina-6(5H)-ona,
Etapa A
trans [[[2-carbamoil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7 -/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 , 1 -dimetiletilo)
El producto obtenido en la etapa A del ejemplo 13 (0.1 14g, 0,21 mmol) se disuelve en una mezcla acetonitrilo/ tetrahidrofurano anhidros 40/60 (3.5mL), bajo nitrógeno. La solución se enfría con un baño de hielo. Luego, se agrega gota a gota el isocianato de trimetilsilano (0.030mL, 0.21 mmol). Después de agitar 50 minutos, se quita el baño agua-hielo. La mezcla reactiva se agita a temperatura ambiente. Después de una noche, el análisis con HPLC indicó la presencia del 82% de producto de partida. La mezcla reactiva se enfría a 0°C y se agrega isocianato de trimetilsilano (0.030mL, 0.21 mmol). Después de 30 horas, vuelve a agregarse isocianato de trimetilsilano (0.030mL, 0.21 mmol) y se continúa agitando durante una noche. La mezcla reactiva se trata agregando agua (1 mL) y metanol (1 mL). La mezcla se agita durante una hora y se evapora a seco. El sólido obtenido se recoge por medio de 5mL de agua, seguida de 30 minutos de agitación, y se observa un precipitado blanco. Este se filtra y se seca al vacío para obtener 125mg de producto bruto.
Se somete a reacción por segunda vez en 150mg (0.277mmol) de sustrato utilizando 0.279mL (1.94mmol) de isocianato de trimetilsilano (agregado en 4 veces, en 6 días), para obtener 160mg de producto bruto.
Los dos lotes brutos se reagrupan y purifican mediante cromatografía en columna de sílice (10g, eluyente CH2CI2/AcOEt 100/0, 95/05, 91/09 luego 85/15). Esto permite aislar el compuesto
esperado sustituido en N2 (72mg, 0.123mmol, 25%) en forma de sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) =1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 1.53 (S, 9H, C(CHa)3), 3.00 (AB, 1 H, N-Chb-CH-N), 3.40 (AB, 1 H, N-CH,-CH-N). 3.78-3.85 (m, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 3.99 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.00-408 (m, 1 H, CH-CH,-NH-C=NBoc). 4.74 (dd, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.87-5.05 (AB, 2H, N-Q-CH,-Ph). 5.25 (ancha, 1 H, NH), 7.30 (s, 1 H, NH), 7.42- 7.45 (m, 5H 0-CH2.Ph), 8.07 (s, 1 H, H de pirazolo), 9.00 (s ancha 1 H, NH), 11. 60 (s, 1 H, NH).
Etapa B
Sal de piridinio del trans [[[2-carbamoil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 ,1-dimetiletilo) Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (86mg, 0.147mmol), la dimetilformamida (0.21 mL), el diclorometano (0.64mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (47mg, 0.02mmol) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina anhidra (0.4mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (47mg, 0.294mmol, renovado al cabo de una noche) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (2g, eluyente CH2CI2/MeOH 100/0, 95/5, luego 90/10), al producto esperado (57mg, 0.087mmol, 59%) en forma de sólido blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H] " = 573, ) m/z [M-H-(Boc)] " = 473
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.50 (s, 9H, C(CH3)3); 1.62 (s, 9H, C(CH3)3); 3.49 (AB, 1 H, N-CHrCH-N): 3.69 ( AB, 1 H, N-CHrCH-N): 3.98-4.02 (m, 2H, CH-CH,-NH-C=NBoc); 4.79 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 5.02 (d, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc): 8.34 (s, 1 H, H de pirazolo).
Etapa C
Sal de sodio del trans [[[2-carbamoil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbonimidoil]carbamato de bis-bis(1 ,1-dimetiletilo) Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa E del ejemplo 1 , la sal obtenida en la etapa anterior (57mg, 0.087mmol) disuelta en solución en un mínimo de agua, la resina DOWEX 50WX8 (10g) y la sosa 2N (50ml_) conducen a la sal de sodio esperada (24mg, 0.04mmol, 46%) en forma de liofilizado blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H]" = 573
1H NMR (400 MHz, D20): d ( ppm) = 1.36 (s, 9H, C(CH2)3), 1.43 (s, 9H, C(CHa)3), 3.56 (AB, 2H, N-Ch -CH-N), 3.85 (d, 2H, CH-CH,-NH-C=NBoc). 4.75 (ancha, 1 H, CH-CH2-NH-C=NBoc), 4.95 (s, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.25 (s, 1 H, H de pirazolo).
Etapa D
trans [[8-(guanidino-metil)-2-carbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxy)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona,
Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio obtenida en la etapa anterior (24mg, 0.04mmol), el diclorometano (3mL), el ácido trifluoroacético (3mL) conducen al producto esperado. Después de evaporar al vacío, le producto se recoge en agua. La suspensión obtenida se filtra. El sólido se recupera y se seca al vacío durante una noche para obtener el compuesto esperado (4.9mg, 0.013mmol, 32.5%) en forma de sólido beige.
MS (ES(-)): m/z [M-H]- = 473
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 1 gota D20): d (ppm) = 3.40 (m, 2H, N-CH,-CH-N), 3.60 (m, 2H, CH-CH,-NH-C=N), 4.52 (ancha, 1 H, CH-CH2-NH-C=N), 4.84 (s, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.23 (s, 1 H, H de pirazolo).
Ejemplo 18: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(amino-metil)-4,8-dihidro-1 -metil-6-oxo-5-(carboxilo-difluoro-metoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3.4-el f1 ,31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans [[4,8-dihidro-1-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo
Se agrega, gota a gota, una solución molar de trimetilfosfina (3.4mL, 3.4mmol) a una solución de la azida obtenida en la etapa E del ejemplo 14 (1.15g, 3.39mmol) en una mezcla tolueno (5mL) y tetrahidrofurano (5mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno mientras se agita. Después de agitar 3 horas, se agrega gota a gota una solución de BOC-ON (0.92g, 3.6mmol) en el tetrahidrofurano (10mL) al medio reactivo enfriado a 0°C. Se continúa agitando durante 3 horas a temperatura ambiente. El medio reactivo se trata con una solución acuosa al 10% de NaHC03 (50mL). La fase
acuosa se extrae con acetato de etilo (50mL). La fase orgánica se seca y se concentra bajo presión reducida para obtener un aceite (2.2g). El producto bruto se somete a cromatografía en columna de sílice (eluyente ciclohexano/ acetato de etilo 5/5), para obtener el producto esperado (0.62g, 1. 9mmol, 70%).
MS (ES (+)): m/z [M+] = 414
1H NMR (400MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 3.05 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N). 3.19 (dd, 1 H, CH-CHrNHBoc). 3.27 (dd, 1 H, N-CH;-CH-N). 3.72 (s, 3H, CH3), 3.78(m, 1 H, CH-CH2-NHBoc). 3.88 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.48 (dd, 1 H, CHCH2NHBoc), 4.79 (d, 1 H, N-Q-CH Ph). 4.92 (d, 1 H, N-O-Chb-Ph), 5.18 (m, 1 H, NH), 7.35 (s, 1 H, H pirazolo), 7.37-7.48 (múltiple, 5H, Ph)
Etapa B
trans [[4,8-dihidro-1 -metil-6-oxo-5-(etoxicarbonil-difluoro-metoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
Se agrega paladio al 10% sobre carbón (70mg) a una solución de la amina obtenida en la etapa A del ejemplo 10 (300mg, 0.72mmol) en el metanol (5mL). El medio reactivo se hidrogena durante 3 horas. Luego, se evapora el metanol bajo presión reducida para obtener el intermedio debencilado. MS (ES (+)): m/z [M+] = 324
El intermedio debencilado (234mg, 0.72mmol) se recoge, bajo nitrógeno, en la dimetilformamida anhidro (1.6mL) en presencia de carbonato de potasio (0.25g, 1.81 mmol) y de bromodifluoroacetato de etilo (0.373mL, 2.89mmol). Se sigue agitando la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Luego, la mezcla reactiva se filtra y enjuaga con acetato de etilo. El filtrado se lava tres veces con agua, la fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y luego se concentra bajo presión reducida. El bruto reactivo se somete a cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/metanol 100/0 a 95/5) para obtener el derivado esperado (185mg, 0.42mmol, 57%) en forma de aceite.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 446
1H NMR (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1.37 (t, 3H, CH,-CH3). 1.60 (s, 9H, C(CH3_)3), 3.24 (m, 1 H, CH-CH NHBoc), 3.33 (m, 1 H, N-CHrCH-N), 3.53 (dd, 1 H, N-CHrCH-N), 3.80-3.95 (m, 4H, CH3 y CH-Chb-NHBoc), 4.37 (m, 2H, CH2-CH3), 4.60-4.72 (m, 2H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc), 5.16
(ancha, 1 H, NH), 7.48 (s, 1 H, H pirazolo)
Etapa C
trans [[4,8-d¡hidro-1 -met¡l-6-oxo-5-(carbox¡lo-difluoro-metoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazep¡na-8-¡l]met¡l]-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo
Se agrega hidróxido de litio (0.017g, 0.41 mmol) en dos veces a una solución del éster obtenido en la etapa B del ejemplo 10 (0.181g, 0.41 mmol) en una mezcla tetrahidrofurano/agua (7.38/2.48mL) a 0°C. Se continúa agitando a 0°C durante 1 h30. El medio reactivo se trata con una solución acuosa de ácido tártrico al 10% y se extrae dos veces por medio del acetato de etilo. La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y luego se concentra al vacio para obtener el ácido esperado (110mg, 0.32mmol, 79%) en forma de amorfo.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 418
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.53 (s, 9H, C(CH3_)3), 3.42-3.58 (m, 3H, CH-CH2-NHBoc y N-Chb-CH-N), 3.76 (dd, 1 H, N-CH CH-N). 3.90 (s, 3H, CH3), 4.70-4.80 (m, 2H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc), 7.54 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa D
Sal de sodio de la trans [[4,8-dihidro-1-metil-6-oxo-5-(carboxilo-difluoro-metoxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Se agrega trietilamina (0.037mL, 0.26mmol) a 0°C a una solución del ácido obtenido en la etapa C del ejemplo 10 (0.110mg, 0.26mmol) en el tetrahidrofurano (3mL). Se sigue agitando durante una hora a 0o y luego la mezcla reactiva se concentra al vacío para obtener la sal de trietilamina correspondiente (0.135g, 0.26mmol). Se agita una suspensión de 16g de resina DOWEX 50WX8 en una solución de sosa 2N (80mL) durante una hora y luego se trasvasa a una columna para cromatografiar. La columna se eluye con agua desmineralizada hasta pH neutro, luego se acondiciona con una mezcla agua/THF 90/10. La sal de trietilamina obtenida en la etapa anterior (0.135g, 0.26mmol) se disuelve en un mínimo de agua, se coloca en la columna y luego se eluye con una mezcla agua/THF 90/10. Las fracciones que contienen el sustrato se reúnen, se congelan y luego se liofilizan para obtener la sal de sodio esperada (0.088g, 0.20mmol, 64%) en forma de un amorfo.
MS (ES(-)): m/z [lvr] = 415
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1.53 (s, 9H, C(CH2)3), 3.44-3.58 (m, 3H, CH-CH2-NHBoc y N-CHg-CH-N). 3.74 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 3.90 (s, 3H, CH3), 4.69-4.83 (m, 2H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc), 7.54 (s, 1 H, H pirazolo).
Etapa E
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans [[8-(amino-met¡l)-4,8-dihidro-1 -metil-6-oxo-5-(carboxilo-difluoro-metoxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5/-/)-ona
Se vierte, gota a gota, una solución de ácido trifluoroacético (4.18mL) en el diclorometano (4.18mL) en una solución de sal de sodio obtenida en la etapa D del ejemplo 10 (66mg, 0.15mmol) en el diclorometano (2.1 1 mL) bajo nitrógeno y se enfría a 0°C. Se sigue agitando la reacción durante 3h a 0°C. La mezcla se evapora a seco, se recoge en la acetona, se tritura y se coloca en el refrigerador durante la noche. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con acetona y se seca al vacío para obtener la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (40mg, 0.088mmol, 59%) en forma de polvo beige claro.
MS (ES (+)): m/z [M+] = 318
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3.27-3.60 (m, 4H, CH-CH;-NH^ y N-CH2-CH-N). 3.75 (s, 3H, Ctb), 4.71 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.82 (t, 1 H, CH-CH2-NH3+), 7.44 (s, 1 H, H pirazolo), 8.17 (ancha, 3H, NH3+).
Ejemplo 19: Sal de sodio v de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(am¡no-carbamoil)-4.8-dihidro-5-(sulfooxy)-4.7-metano-7H-pirazolo[3.4-el [1 ,31 diazepina-6(5H)-ona
Etapa A
trans [2-(2-ferf-butox¡carbon¡lam¡no-carbamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Siguiendo con el procedimiento que se indica en la etapa C del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (1g, 2.5mmol), el diclorometano (131 mL), la trietilamina (698µ?), el difosgeno (453µ?) y la N-Boc-hidrazina (1.158mL) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5), al derivado esperado (654 mg, 1.17mmol, 47%).
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 558
1H RMN (400MHz, DMSO-de): 8(ppm) = 1.40 (s, 9H, (C(CH,)3)), 1.42 (s, 9H, (C(CH3)3)), 3.23-3.41 (m, 4H, N-Chb-CH-N y NCH-CH¿-NHBOC), 4.39 (m, N-CH-CH2-NHBOC), 4.62 (s, 1 H, N-CH2-CH-N), 4.91 (m, 2H, CH2Ph). 7.13 (m, 1 H, NH), 7.35-7.43 (m, 5H, Ph), 8.30 (s, 1 H, pirazolo), 9.10 (s, 1 H, NH), 10.22 (s, 1 H, NH).
Etapa B
Sal de sodio del trans [2-(2-íert-butox¡carbonilamino-carbamoilo)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxy)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-8-¡l]met¡l]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Siguiendo el procedimiento que se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el derivado obtenido en la etapa anterior (654 mg, 1 ,17 mmol), la dimetilformamida (3.3ml_), el diclorometano (10mL) y el paladio al 10% sobre carbón con 50% de agua (262 mg) conducen al intermedio debencilado esperado.
El intermedio debencilado, la piridina (4,5mL) y el complejo piridina / sulfuro de trióxido (373 mg) conducen, previa cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2Cl2/MeOH 80/20), al derivado esperado (43 mg) en forma de un sólido blanco.
Durante una hora, se agita una suspensión 75g de resina DOWEX 50WX8 en una solución de sosa 2N (375mL) y luego se vierte en una columna de cromatografía. La columna está acondicionada con agua desmineralizada hasta pH neutro. El derivado obtenido (431 mg) se disuelve en H20, se coloca en la columna y luego se eluye con H20. Las fracciones que contienen el sustrato se unen, se congelan y se liofilizan para obtener la sal de sodio esperada (362mg, 0.63mmol, 54%) en forma de un polvo blanco.
MS (ES(-)): m/z [M-H]" = 546
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1.42 (s, 18H, (C(CH3)3), 3.16-3.60 (m, 4H, N-CHrCH-N y N-CH-Chb-NHBOC), 4.38 (t, 1 H, N-CH-CH2-NHBOC), 4.79 (s, 1 H, N-CH2-CH-N), 7.14 (m, 1 H, NH), 8.23 (s, 1 H, pirazolo), 9.17 (s, 1 H, NH), 10.18 (s, 1 H, NH).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(amino-carbamoil)-4,8-dihidro-5-
(sulfooxy)-4,7-metano-7H-p¡razolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona
El compuesto obtenido en la etapa B (362mg, 0.635mmol) se suspende en diclorometano anhidro (0.75mL), bajo nitrógeno. A continuación, se agrega, gota a gota, una mezcla ácido trifluoroacético/diclorometano 1/1 (0.944mL). La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante tres horas. Después de evaporar a seco, el producto se recoge en agua, se congela y se liofiliza para obtener el producto deseado en forma de polvo blanco (363mg, 0.607mmol, 96%). MS (ES(-)): m/z [M-H]" = 346
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):? (ppm) = 3.07-4.19 (m, 4H, N-CH2-CH-N y CH-CH NH,). 4.68 (dd, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4.70 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 8.15 (ancha s, 3H, NH), 8.30 (s, 1 H, H pirazolo).
Composición farmacéutica
Preparamos una composición para inyección que contiene:
Compuesto del ejemplo 1 : 500 mg
Excipiente acuoso estéril: q.s.p. 5 cm3
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Actividad in vt'tro, método de las diluciones en medio líquido:
Se preparan una serie de tubos en los que se distribuye la misma cantidad de medio nutritivo estéril. En cada tubo, se colocan cantidades cada vez mayores del producto por analizar y se siembra cada tubo con una cepa bacteriana. Después de incubar 24 horas en estufa, a 37°C, se aprecia la inhibición del crecimiento por transiluminación, lo que permite determinar las concentraciones mínimas inhibidoras (C.M.I.) expresadas en µg/ml.
De este modo, se analizan los productos de los ejemplos 1 a 19 comparándolos con los productos de los ejemplos 1 de la solicitud WO 04/052891 y 18 de la solicitud WO 02/100860. Los productos de la presente solicitud se revelan muy activos contra Pseudomonas aeruginosa, pero no sucede lo mismo en el caso de los productos comparados.
La diferencia de actividad contra Pseudomonas aeruginosa entre los productos de la invención y los productos más cercanos de la técnica anterior radica, según cada producto, en que son hasta más de 1000 veces activos.
Actividad contra Pseudomonas aeruginosa (1771 Cepa tipo salvaje )
Moléculas MIC (pg/mL) 24h (P, aerug, 1771 )
Ej1 0.12
Ej2 0.5
Ej3 1
Ej4 8
Ej5 0.5
Ej6 4
Ej7 1
Ej9 0.5
Ej10 0.5
Ej11 0.25
Ej12 0.5
Ej13 1
Ej14 1
Ej15 >32
Ej16 16
Ej17 1
Ej18 0.5
Ej19 0.5
Ej 11 Solicitud de patente WO 04/052891 >160
Ej 18 Solicitud de patente WO 02/100860 >160
Claims (19)
1. Los compuestos de fórmula (I), en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles, o de mezclas: en la que: RÍ representa un átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH(Ci-Ce)alc, -(CH2)m-N(Ci-C6)alc2, -(CH2)m-NH-C(NH)NH2 o -(CH2)m-NH-CH=NH, en el que m es igual a 1 ó 2; R2 y R3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido por R4 en un átomo de nitrógeno; R representa un átomo de hidrógeno, un radical (C C6)alc o una cadena de fórmula: -(A)n-(NH)0-(CH2)p-(CHR')q R"; A representa un grupo C=0, C=NH o S02; R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo; R" representa un átomo de hidrógeno o un grupo NH2, NH(C1-C6)alc, N(C C6)alc2, CONH2, CONH(C1-C6)alc, CON^-CeJak^, o un heterociclo saturado con 5 6 6 vértices que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno y, llegado el caso, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno y el azufre, fijado a la cadena mediante un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y eventualmente sustituido por un radical (C CeJalc; n, o y q representan 0 ó 1 y p representa un entero de 0 a 4; R5 representa un grupo OS03H o OCFHC02H o OCF2C02H; dando por supuesto que: . Ri no es hidrógeno, -(CH2)m-NH2l -(CH2)in-NH(C1-Ce)alc o -{CH2)m-N(C1-Ce)alc2 mientras que R4 es hidrógeno, -(C C6)alc, -(C=0)n-(CH2)(o-5)-NH2, -(C=0)n-(CH2)(o.5)-NH(C1-C6)alc o -(C=0)r,-(CH2)(o-5rN(ci-c6)alC2 y Rses un grupo OS03H, o cuando R4 tiene todos los valores de R"anteriormente mencionados, salvo de heterociclo tal como se define anteriormente, - y n, o, p y q no pueden ser todos iguales a 0 salvo cuando R" es hidrógeno o un grupo CONH2, CONHÍC CeJalc, CON(C C6)alc2, o un heterociclo; en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
2. Los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , en los que R2 y R3 forman juntos un heterociclo pirazolilo.
3. Los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R representa un radical -(CH2)m-NH2, m es igual a 1.
4. Los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque ^ representa un radical -(CH2)m-NH-C(NH)NH2, m es igual a 1.
5. Los compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 representa una cadena de fórmula -(A)n-(NH)0-(CH2)p-(CHR')q R" tal como se define en la reivindicación 1.
6. Los compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R representa una cadena de fórmula -C(0)-NH-(CH2)p-(CHR')q R" en la que R', R", p y q son tal como se definen en la reivindicación 1.
7. Los compuestos de fórmula general (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical (Ci-C6)alc y representa un radical -(CH2)m-NH-C(NH)NH2 o -(CH2)m-NH-CH=NH, en el que m es igual a 1.
8. Cualquiera de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , con los siguientes nombres: trans 8-(aminometil)-2-(2-amino-etil-carbamoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxy)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, trans 8-(aminometil)-2-(4-piperazina-1-carbonil)-4,8-dihydro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepian-6(5H)-ona, - trans 8-(aminomet¡l)-4,8-dihidro-2-(2-d¡metilam¡no-etil-carbamo¡l)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-2-(3-amino-propil-carbamoil)-4,8-dihydro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, trans 8-(aminometil)-2-(carbamoilmetil-carbarnoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-rnetano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-1 -(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-2-(carbanimidoil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-2-(piperidina-4-carbonil)-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-2-(3-amino-3-carboxilo-propil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-rnetano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans e-íguanidinometi ^.e-dihidro-S-ísulfooxiHJ-metano^H-pirazolotS^-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(guanidinometil)-4,8-dihidro-1-metil-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(guanidinometil)-2-carbamoil-4,8-dihidro-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-1-metil-5-(carboxilo-difluoro-metoxi)-47-metano-7/-/-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-2-amino-carbamoilo-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diazepina-6(5H)-ona, en forma libre, de zwittteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, y en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles, o de mezclas.
9. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1 , caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II): en la que R representa un radical P en el que, llegado el caso, la o las funciones amino presentes están protegidas, R'2 y R'3 forman juntos un heterociclo de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 6 3 átomos de nitrógeno y P representa un grupo protector del radical hidroxi, en presencia de una base, por medio del difosgeno y luego de una amina de fórmula (III): H-NH-(CH2)p-(CHR'a)p R'" (III) en la que R'a y R'" representan respectivamente R' y R" en las que, llegado el caso, las funciones reactivas carboxilo y amino están protegidas, y p y q son los definidos en la reivindicación 1 , para obtener un compuesto de fórmula (IV): en la que R y P son los definidos anteriormente y R"2 y R' 3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -C(0)-NH-(CH2)p-(CHR'a)q R'" en la que R'a, R"\ p y q son los definidos anteriormente, luego desprotege al radical hidroxi y somete al compuesto obtenido a una reacción de sulfatación por acción S03 complejo, o a la acción de un reactivo de fórmula Hal-CHF-C02alc o de fórmula Hal-CF2-C02alc, en la que Hal representa un átomo de halógeno que no es flúor y ale representa un radical alcohilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de una base, luego a una hidrólisis del éster de alcohilo obtenido, luego, llegado el caso, somete al compuesto obtenido a una o varias de las siguientes reacciones, en un orden apropiado: desprotección de la o las funciones amino y, llegado el caso, carboxilo, presentes, salificación, - intercambio de iones, desdoblamiento o separación de diastereoisómeros.
10. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1 , caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) definida en la reivindicación 9, por medio de una base y luego de un reactivo de fórmula (V): Hal-S02-NH-(CH2)p-(CHR'a)q R"' (V) en la que Hal representa un átomo de halógeno y R'a, R'", p y q son los definidos en la reivindicación 9, para obtener un compuesto de fórmula (IVa): en la que R y P son los definidos en la reivindicación 8 y R"2a y R"3a forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -S02 -NH-CH2)p-(CHR'a)q R'" en la que R'a, R'", p y q son los definidos anteriormente, luego desprotege al radical hidroxi y continúa la síntesis como se describió en la reivindicación 9.
11. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1 , caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) definida en la reivindicación 9, llegado el caso, en presencia de una base, con un reactivo de fórmula (V): B-C(0)-(NH)0-(CH2)p-(CHR'a)q R'" (VI) en la que B representa un radical OH o un átomo de halógeno y R'a, R'", o, p y q son los definidos en la reivindicación 9 para obtener un compuesto de fórmula (IVb): en la que R'i y P son los definidos anteriormente y R"2b y R"3b forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -C(0)-(NH)o-(CH2)p-(CHR'a)q R'" en la que R'a, R'", o, p y q son los definidos en la reivindicación 9
12. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1 , caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) definida en la reivindicación 9, en presencia de una base, con un reactivo de fórmula (VII): S=C(NHP')2 (VII) en la que P' representa un grupo protector de la función amina, para obtener ün compuesto de fórmula (IVc): en la que R'-\ y P son los definidos en la reivindicación 9 y R"2c y R"3C forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -C(=NH)-NHP' en la que P' es tal como se define anteriormente, luego se continúa la síntesis como se describió en la reivindicación 9.
13. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1 , caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) definida en la reivindicación 9, con un reactivo de fórmula (VIII): 0=C=N-(CH2)p-(CHR'a)q R'" (VIII) en la que R'a, R"\ p y q son los definidos en la reivindicación 9, para obtener un compuesto de fórmula (IVd) en la que R'i y P son los definidos en la reivindicación 9 y R"2d y R"3d forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 6 3 átomos de nitrógeno, sustituido en un átomo de nitrógeno por una cadena de fórmula -(CO)-NH-(CH2)p-(CHR'a)q R"'en la que R'a, R'", p y q son los definidos anteriormente, luego continúa la síntesis como se describe en la reivindicación 9.
14. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1 , caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II): en la que R"2e y R"3e forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno eventualmente sustituido por un radical (C Ceialc m es el definido en la reivindicación 1 y P es el definido en la reivindicación 9, por un reactivo de fórmula (IX): CH3-S-C(=NP')NHP' (IX) en la que P' se definió en la reivindicación 9, para obtener un compuesto de fórmula (X): en la que R"2e, R"3e, m, P y P' son los definidos anteriormente, luego se continúa la síntesis como se describió en la reivindicación 9.
15. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1 , en la que R4 representa un grupo CO-NH2 o CO-NH(CrC6)alc, caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) definida en la reivindicación 9, con el trimetilsilil isocianato o con un isocianato de fórmula para obtener un compuesto correspondiente de fórmula (IV), luego continúa la síntesis como se describe en la reivindicación 9.
16. Los compuestos de fórmulas (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) y (X) definidas en las reivindicaciones 9, 10, 11 , 12, 13 y 14.
17. En concepto de medicamentos, los compuestos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, así como sus sales con los ácidos y las bases farmacéuticamente aceptables.
18. En concepto de medicamentos, los compuestos definidos en la reivindicación 8.
19. Composiciones farmacéuticas cuyo principio activo es al menos un medicamento según una de las reivindicaciones 17 y 18. RESUMEN La invención se refiere a compuestos heterociclicos nitrogenados de fórmula (I): en la que: R, representa hidrógeno, -(CH2)m-NH2, -(CH^-NHíCrC^alc, -(CHz^-Níd-CeJalcs, -(CH2)m-NH-C(NH)NH2 o -(CH2)m-NH-CH=NH, m es igual a 1 ó 2; R2 y R3 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático con 5 vértices que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, sustituido por R4 en un átomo de nitrógeno; R4 representa hidrógeno, (d-C6)alc o una cadena de fórmula: -(A)n-(NH)0-(CH2)p-(CI-IR')q R"; A representa C=0, C=NH o S02: R' representa hidrógeno o carboxilo; R" representa hidrógeno, NH2, NHÍd-C^alc, N(d-C6)alc2, CONH2, CONH(d-C6)alc, CON(C,-C6)alc2, o un heterociclo saturado con 5 ó 6 vértices que contienen 1 ó 2 nitrógenos y, llegado el caso, un oxígeno o un azufre, fijado a la cadena mediante un nitrógeno o un carbono y eventualmente sustituido por (d-d¡)alc; n, o y q representan 0 ó 1 y p representa un entero de 0 a 4; R5 representa OS03H, OCFC02H o OCF2C02H; - RT no es hidrógeno, -(CH2)m-NH2, o -(CHz NKC d alc;, mientras que R4 es hidrógeno, -(d-C6)alc, -(C=O)n-(CH2)(0.5)-NH2, -(C=O)n-(CH2)(0-5rNH(C1-C6)alc o -(C=O)n-(CH2)(0- 5)-N(C1-C6)alc2 y R5 es un grupo OS03H, o cuando R4 tiene todos los valores de R" mencionados anteriormente, con excepción del heterociclo, - y n, o, p y q no pueden ser todos iguales a 0 salvo cuando R" es hidrógeno o CONH2, CONH(d- C6)alc, o un heterociclo; en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con las bases y los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, su preparación y su utilización como medicamentos antibacterianos.
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