MX2011001019A

MX2011001019A - Derivados de imidazopiridin-2-ona.

Info

Publication number: MX2011001019A
Application number: MX2011001019A
Authority: MX
Inventors: Noriyasu Haginoya; Yoshihiro Shibata; Masami Ohtsuka; Masanori Ichikawa; Hironori Matsunaga; Hironao Saito; Tomoyuki Tsunemi
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-08-05
Filing date: 2009-08-04
Publication date: 2011-03-25
Also published as: RU2011108453A; TW201011021A; TWI436998B; KR20110039307A; JPWO2010016490A1; US20130338156A1; IL211042A; WO2010016490A1; EP2308877A1; CO6300866A2; NZ590688A; CN102171210B; EP2308877B1; US8785438B2; RU2478636C2; CA2732950A1; PT2308877E; AU2009278442A1; ZA201100799B; BRPI0917540A2

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) (ver fórmula (I)) y que tiene actividad de inhibición de mTOR o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto. [En la fórmula (I), A representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico fusionado parcial o insaturado o aromático de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno; R1 representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano o similar, n representa un entero de 0 a 3; B representa un grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros, siempre y cuando uno o dos átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno y similares puedan estar contenidos como un constituyente o constituyentes del anillo; R2 representa un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que constituye B; m representa un entero de 0 a 3; Q representa un enlace, o un grupo alquileno de C1-4; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-4, o similares; y R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-4, o similares.].

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDIN-2 -ONA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto nuevo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o a una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal como un ingrediente activo, que tiene un efecto de inhibir la actividad de cinasa mTOR.

Antecedentes de la Invención El objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) es una serina/treonina cinasa de 289 kD identificada como un objetivo de rapamicina, un agente antimicrobiano macrólido. mTOR (también conocida como FRAP, RAPT1 o RAFT1) es expresada en casi todos los órganos y tejidos y está implicada en el sistema de señalización PI3K-Akt. mTOR forma complejos de mTORCl y mT0RC2 junto con proteínas adaptadoras tales como raptor y rictor, respectivamente, y transduce señales extracelulares . mTORCl activa la traducción de proteínas relacionadas con cáncer (tales como ciclina DI, myc y HIF-?a) al fosforilar sus objetivos hacia el extremo 3' tales como S6K y 4EBP-1. Por otro lado, se asume que mT0RC2 activa señales de supervivencia de células cancerosas al fosforilar sus objetivos hacia el extremo 3' Ser473 de Akt .

Clínicamente, también se ha observado que el sistema de señalización de mTOR es incrementado en muchos REF . : 217145 tipos de cáncer incluyendo cáncer renal, osteosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de hígado.

La rapamicina, un inhibidor de mTOR, se une intracelularmente a FKBP12 (proteína de unión a FK-506) y forma un complejo. Después el complejo rapamicina/FKBP12 se une a mTOR; se asume que la actividad de cinasa mTOR es inhibida por esta unión, y la síntesis de proteínas y proliferación celular también son inhibidas como los resultados. La rapamicina ha sido de hecho reportada como teniendo un efecto antitumor en pacientes de tumor. Actualmente, se han llevado a cabo pruebas clínicas para inhibidores de mTOR incluyendo CCI-779, un derivado de rapamicina .

Como se describió arriba, se cree que mTOR es un objetivo molecular objetivo para terapia de cáncer, y que compuestos que tienen un efecto de inhibir la actividad de cinasa mTOR (en adelante algunas veces referidos como actividad inhibitoria de mTOR) pueden ser farmacológicamente útiles en terapia de cáncer, en particular, para cáncer con señalización de mTOR incrementada, por ejemplo, cáncer con mutaciones LKB o mutaciones TSC2 , o cáncer con PTEN inactivada (referencias que no son patente 1 a 3) .

Se sabe que compuestos tales como derivados de piridopirimidina y derivados de imidazopirazina inhiben la actividad de mTOR.

Lista de citas Referencias de patente Referencia de patente 1: WO 2007/051493 Referencia de patente 2: WO 2008/023161 Referencia de patente 3: WO 2008/051493 Referencias que no son patente Referencia que no es patente 1: Science, vol . 307, no. 18, 1098-1101, 2005.

Referencia que no es patente 2: Nature, vol. 441, no. 25, 424-430, 2006.

Referencia que no es patente 3 : Drug Discovery Today, vol. 12, no. 3/4, 112-124, 2007.

Breve Descripción de la Invención Problema técnico Como resultado de llevar a cabo extensos estudios con relación a compuestos que tienen actividad inhibitoria de mTOR, los presentes inventores han encontrado que un compuesto, representado por la fórmula (I), de acuerdo con la presente invención, inhibe potentemente la actividad de cinasa mTOR con un excelente efecto inhibidor de la proliferación celular. Así, los inventores han completado la presente invención.

En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tenga excelente actividad inhibitoria de mTOR.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica o un inhibidor de mTOR, en particular, un agente antitumor, que comprenda el compuesto mencionado arriba o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

Medios para resolver el problema Específicamente, la presente invención se refiere a: (1) Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) : [Fórmula 1] en donde en la fórmula general (I) , A es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico fusionado parcial o insaturado o aromático de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno.

A puede tener los mismos o diferentes n R1s como sustituyentes , R1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de Ci- (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con uno o dos grupos alcoxi de Ci- iguales o diferentes o -NR7aR7bs) , un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo halogenoalquilo de Ci-4, NR7aR7b, -C(0)R8 y -C (0) NR9aR9b, n es cualquier entero de 0 a 3 , R7a, R7b, R9a y R9b son los iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de C1-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi) , R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-4 o un grupo alcoxi de Ci-4, B es un grupo hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros y puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno, grupos sulfinilo y/o grupos sulfonilo como constituyentes de anillo, B puede tener los mismos o diferentes m R2s como sustituyentes , R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que forma B, R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de C1-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de C1 -4 ) , un grupo alcoxi de Ci-4 , un grupo halogenoalquilo de Ci-4 , un grupo alquilsulfonilo de Ci- , un grupo alquilcarbonilo de C1-4 y NR10aR10b en donde R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, y R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi , un grupo alquilo de C1-4 (en donde el grupo alquilo de Ci_ puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci-4 ) , un grupo alcoxi de Ci - , un grupo halogenoalquilo de C1 -4 , un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 , un grupo alquilcarbonilo de C1-4 y -NR10aRlob en cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B, R10a y R10 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4 , m es cualquier entero de 0 a 3 , Q es un enlace o un grupo alquileno de Ci-4 , R3 y R4 son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo halogenoalquilo de Ci-4 o un grupo ciano, y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4 , o R5 y R6 juntos pueden formar un grupo oxo o junto con el átomo de carbono al cual R5 y R6 están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-8, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (2) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) arriba, en donde A es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico fusionado que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno en el cual: (a) el anillo directamente unido al anillo de imidazopiridina es un anillo de 6 miembros parcialmente saturado o aromático que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno y (b) el anillo no unido directamente al anillo de imidazopiridina es un anillo de 5 miembros parcialmente saturado o aromático que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; (3) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) arriba, en donde a es un grupo indolilo, un grup isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo pirazolopiridilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo pirrolopiridazinilo , un grupo pirazolopiridazinilo, un grupo imidazopiridazinilo, un grupo pirrolopirimidinilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo imidazopirimidinilo, un grupo pirrolopirazinilo, un grupo pirazolopirazinilo o un grupo imidazopirazinilo; (4) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) arriba, en donde R1 es un sustituyente seleccionado en forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo metiletilamino, un grupo propilamino, un grupo (2-hidroxietil) (metil) amino, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo y un grupo metilcarbamoilo y n es cualquier entero de 0 a 2 ; (5) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (4) arriba, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno; (6) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (5) arriba, en donde Q es un enlace o un grupo metileno; (7) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) arriba, en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4 ; (8) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (7) arriba, en donde B es un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo o un grupo 1/1-dioxidotetrahidrotiopiranilo; (9) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) arriba, en donde R2 es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci- , un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 o un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, R2 es un grupo alquilo de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci- o un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B, y m es cualquier entero de 0 a 2 ; (10) El compuesto de acuerdo con (1) arriba, en donde el compuesto es cualquier compuesto seleccionado de: 1- [(2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona, 1- [ (2S) -1, -dioxan-2-ilmetil] -6- (4 -metil -1H- irrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona, 6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona, 6 - (3 -cloro-4 -metil- lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1 , 3 -dihidro- 2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona, 1- [ (2S) -1, -dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-4 -metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona; 2 , 6 -anhidro- 1 , 3 , 5-tridesoxi-4 -O-metil- 1- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5 -b] iridin- 1- il] -L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro- 1 , 3 , 4 -tridesoxi - 5 -0-metil- 1- [6 - (4 -metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5 - il ) -2-oxo-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin- 1-il] -L-treo-hexitol , 2, 6-anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-l- [6- ( 3 , 4 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-5- il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] piridin- 1-il] -5-O-metil-L-treo-hexitol , 2, 6-anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4 , 5-b] piridin- 1-il] -1,3, 4 -tridesoxi-5-0-metil -L-treo-hexitol , 2 , 6-anhidro-l, 3 , 5-tridesoxi-l- [6- (3 , 4 -dimetil-1H-pirroló [2 , 3-b] iridin- 5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] iridin-1- il] -4 -O-metil-L-treo-hexitol y 2, 6-anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin- 1-il] -1,3, 5 -tridesoxi -4 -0-metil -L-treo-hexitol ; (11) 1- [ (2S) -l,4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin- 5- il ) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona; (12) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona; (13) 6- (3,4-Dimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona; (14) 6- (3-Cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona; (15) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona; (16) 2 , 6 -Anhidro- 1, 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2-???-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol ; (17) 2, 6 -Anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2,3 -b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol ; (18) 2, 6 -Anhidro- 1, 3 , 4 -tridesoxi -1- [6- (3 , 4 -dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5 -il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -5-O-metil-L-treo-hexitol ; (19) 2, 6 -Anhidro-1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi - 5-O-metil-L-treo-hexitol ; (20) 2, 6-Anhidro-l, 3, 5-tridesoxi-l- [6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b] iridin-l-il] -4-0-metil-L-treo-hexitol ; (21) 2 , 6 -Anhidro- 1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5- il ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-L-treo-hexitol ; (22) Una sal farmacológicamente aceptable del compuesto de acuerdo con cualquiera de (10) a (21) arriba ; (23) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) arriba como un ingrediente activo; (24) Un agente antitumor que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) arriba como un ingrediente activo; (25) Un inhibidor de mTOR que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) arriba como un ingrediente activo; y (26) El agente antitumor de acuerdo con (24) arriba, en donde el tumor es leucemia, linfoma, mieloma múltiple, tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de apéndice, cáncer de colon, cáncer anal, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ductos biliares, cáncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino, melanoma, cáncer de seno, cáncer endometrial, cáncer cervical, cáncer ovárico, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma de Kaposi, neosarcoma, cáncer renal, cáncer de vejiga y/o cáncer testicular .

La presente invención proporciona también un método para prevenir, tratar o impedir la recurrencia de tumor, que comprende administrar a un animal de sangre caliente (de preferencia un humano) el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera seleccionado de (1) a (21) arriba, la composición farmacéutica de acuerdo con (23) arriba, el inhibidor de mTOR de acuerdo con (25) arriba o el agente antitumor de acuerdo con (24) o (26) arriba.

La presente invención se refiere además a: (27) Un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) : [Fórmula 2] en donde en la fórmula general (II), Rla, Rlb y Rlc son iguales o diferentes y cada uno son un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de Ci- puede ser sustituido con uno o dos grupos alcoxi de Ci-4 iguales o diferentes o -NR7aR7bs) , un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo halogenoalquilo de Ci-4, -NRaR7b, C(0)R8 y -C (O) NR9aR9b, Z es C-Rld o un átomo de nitrógeno, Rld es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4, R7a, R7b, R9a y R9b son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi) , R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-4 o un grupo alcoxi de Ci-4, B es un grupo hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros y puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno, grupos sulfinilo y/o grupos sulfonilo como constituyentes de anillo, B puede tener los mismos o diferentes m R2s como sustituyentes , R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que forma B, R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci- 4 ) , un grupo alcoxi de Ci_4 , un grupo halogenoalquilo de C1 -4 , un grupo alquilsulfonilo de Ci- , un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 y -NR103!?1013 cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, y R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo grupo alquilo de Ci- (en donde el grupo alquilo de Ci- 4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci-4 ) , un grupo alcoxi de Ci-4 , un grupo halogenoalquilo de Ci-4 , un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 , un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B, R10a y R10b son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci- 4 , m es cualquier entero de 0 a 3 , Q es un enlace o un grupo alquileno de Ci- , R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-4 , un grupo halogenoalquilo de Ci-4 o un grupo ciano, y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4 , o R5 y R6 juntos pueden formar un grupo oxo o junto con el átomo de carbono al cual R5 y R6 están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-8, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (28) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (27) arriba, en donde Rla, Rlb y Rlc son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-4 o un grupo alcoxi de Ci- ; (29) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con (27) o (28) arriba, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano o un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno; (30) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (27) a (29) arriba, en donde Q es un enlace o un grupo metileno; (31) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (27) a (30) arriba, en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4; (32) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (27) a (31) arriba, en donde B es un grupo cicloalquilo de C3_7, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo o un grupo 1/1-dioxidotetrahidrotiopiranilo; (33) El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de ' acuerdo con cualquiera de (27) a (32) arriba, en donde R2 es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un guupo oxo , un grupo alquilo de Ci - 4 , un grupo alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci - 4 , un grupo alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci - 4 , un grupo alcoxi de Ci - 4 , un grupo alquilsulfonilo de Ci - 4 o un grupo alquilcarbonilo de Ci - 4 cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B , R2 es un grupo alquilo de Ci - , un grupo alquilsulfonilo de C1-4 o un grupo alquilcarbonilo de Ci - 4 cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B , y m es cualquier entero de 0 a 2; (34) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (27) a (33) arriba como un ingrediente activo; (35) Un agente antitumor que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (27) a (33) arriba como un ingrediente activo; (36) Un inhibidor de mTOR que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (27) a (33) arriba como un ingrediente activo; y (37) El agente antitumor de acuerdo con (35) arriba, en donde el tumor es leucemia, linfoma, mieloma múltiple, tumor de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de apéndice, cáncer de colon, cáncer anal, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ductos biliares, cáncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino, melanoma, cáncer de seno, cáncer endometrial, cáncer cervical, cáncer ovárico, osteosarcomas , sarcoma de tejido blando, sarcoma de Kaposi, miosarcoma, cáncer renal, cáncer de vejiga y/o cáncer testicular.

La presente invención proporciona también un método para prevenir, tratar o impedir la recurrencia de tumor, que comprende administrar a un animal de sangre caliente (de preferencia humano) el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera seleccionado de (27) a (33) arriba, la composición farmacéutica de acuerdo con (34) arriba, el inhibidor de mTOR de acuerdo con (36) arriba, o el agente antitumor de acuerdo con (35) o (37) arriba .

Efectos ventajosos de la invención El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención tiene potente actividad inhibitoria de mTOR e inhibe la proliferación celular. Además, en animales modelo de transplante de tumor, el compuesto o sal inhibe la fosforilación de S6 y Akt en tejido tumoral y tiene un excelente efecto antitumor. En consecuencia, el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención como un ingrediente activo es útil como un agente antitumor, en particular como un agente terapéutico para tumores tales como cáncer de sangre tales como leucemia, linfoma o mieloma múltiple, tumor de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de apéndice, cáncer de colon, cáncer anal, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ductos biliares, cáncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino , melanoma, cáncer de seno, cáncer endometrial, cáncer cervical, cáncer ovárico, osteosarcoma , sarcoma de tejido blando, sarcoma de Kaposi, miosarcoma, cáncer renal, cáncer de vejiga y/o cáncer vesicular. El compuesto o sal, o la composición farmacéutica, es efectivo como un agente terapéutico para tumores con mutaciones de genes implicados en vías de señalización que incluyen mTOR, por ejemplo, tumores con mutaciones LKB o mutaciones TSC2, o tumores con PTEN inactivada, entre los tumores mencionados arriba.

Descripción Detallada de la Invención Según se usa en la presente, el "grupo alquilo de Ci- " es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del grupo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, y un grupo ter-butilo. El "grupo cicloalquilo de C3 - 8 " es un grupo hidrocarburo alicíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono, y el "grupo cicloalquilo de C3- " es un grupo hidrocarburo alicíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de estos grupos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo, respectivamente. Ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El "grupo halogenoalquilo de Ci-4" es un grupo en el cual el grupo alquilo de C1-4 mencionado arriba sustituido con los mismos o diferentes 1 a 3 átomos de halógeno mencionados arriba.

Ejemplos del grupo incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1 , 2 -difluoroetilo, un grupo 2-trifluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 1 , 1 , 2 -tricloroetilo, un grupo 1,2,2-tricloroetilo y un grupo 2 , 2 , 2-tricloroetilo . El "grupo alcoxi de Ci- " es un grupo formado por el "grupo alquilo de Ci-4" mencionado arriba y un átomo de oxígeno. Ejemplos del grupo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi y un grupo isopropoxi . El "grupo alquilcarbonilo de C1-4" es un grupo formado por el "grupo alquilo de Ci-4" mencionado arriba y un grupo carbonilo. Ejemplos del grupo incluyen un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo y un grupo propilcarbonilo. El "grupo alquilsulfonilo de C1- " es un grupo en el cual el grupo alquilo de Ci-4 mencionado arriba es sustituido o un grupo sul onilo. Ejemplos del grupo incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo y un grupo isopropilsulfonilo . El "grupo alquileno de Ci-4" es un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del grupo incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno y un grupo metilmetileno .

Según se usa en la presente, el "grupo heterociclico que contiene nitrógeno bicíclico fusionado parcialmente saturado o aromático de 8 a 10 miembros" en la definición de A es un anillo aromático bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno que puede ser parcialmente saturado. Los dos monociclos que forman el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico se seleccionan de manera idéntica o diferente de anillos de 5 miembros o 6 miembros. Ejemplos de estos grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno bicíclico fusionados incluyen un grupo indolizinilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolilo, un grupo indolinilo, un grupo indazolilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo pirazolopiridilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo purinilo, un grupo quinolizinilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinolilo y un grupo naftidinilo.

El "grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente saturado monocíclico de 3 a 7 miembros" en la definición de B se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros que puede contener los mismos o diferentes 1 ó 2 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de azufre, grupos sulfóxido y/o grupos sulfonilo como constituyentes de anillo. Ejemplos de estos grupos hidrocarburo cíclicos incluyen grupos cicloalquilo de C3-7 tales como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo dihidrofurilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropiranilo , un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo 1-oxidotetrahidrotiopiranilo y un grupo 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo .

Los sustituyentes y estructuras parciales en la fórmula general (I) se describirán abajo.

A es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico fusionado parcialmente saturado o aromático de 8 a 10 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno. De preferencia, el anillo unido directamente al anillo de imidazopiridina entre dos anillos que formará es un anillo de seis miembros parcialmente saturado o aromático que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno, y el anillo no unido directamente al anillo de imidazopiridina es un anillo de 5 miembros parcialmente saturado o aromático que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. A puede tener un átomo de nitrógeno en el sitio de fusión.

Más específicamente, A es un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo pirazolopiridilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo pirrolopiridazinilo, un grupo pirazolopiridazinilo, un grupo imidazopiridazinilo, un grupo pirrolopirimidinilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo imidazopirimidinilo, un grupo pirrolopirazinilo, un grupo pirazolopirazinilo o un grupo imidazopirazinilo, por ejemplo. A es de preferencia un grupo indolilo, un grupo indazolilo, un grupo pirrolopiridilo , un grupo pirazolopiridilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo pirrolopiridazinilo, un grupo pirazolopirimidinilo o un grupo pirrolopirazinilo. A es muy preferiblemente un grupo lH-indol-5-ilo, un grupo lH-indol-2-ilo, un grupo lH-indazol-5-ilo, un grupo lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ilo, un grupo 2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-5-ilo, un grupo lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-5-ilo, un grupo 1H-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6- ilo, un grupo lH-pirrolo [2 , 3 -c] piridin-5-ilo, un grupo lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-ilo, un grupo 3H-imidazo [ , 5-b] piridin-6-ilo, un grupo 7H-pirrolo [2 , 3-c] piridazin-3-ilo, un grupo pirazolo [1, 5-a] irimidin-6-ilo o un grupo 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilo. A es de manera particularmente preferible un grupo lH-indol-5-ilo o un grupo lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo.

En la fórmula general (I), -(R^n indica que A es sustituido con los mismos o diferentes n R^s. A es de preferencia sustituido con R1 en un átomo de carbono que forma A.

R1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de Cx-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con uno o dos grupos alcoxi de C1-4 iguales o diferentes o -NR7aR7bs) , un grupo alcoxi de Ci- , un grupo halogenoalquilo de Ci-4, NR7aR7b, -C(0)R8 y -C (0) NR9aR9b .

R7a, R7b, R9a y R9b son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi) . De preferencia, R7a, R7b, R9a y R9b son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroximet ilo o un grupo hidroxietilo . Muy preferiblemente, R7a, R7b, R9a y R9b son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo hidroxietilo.

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-4 o un grupo alcoxi de Ci-4, de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi de Ci-4, y muy preferiblemente un grupo hidroxi, un grupo metoxi o un grupo etox .

R1 es de preferencia un sustituyente seleccionado de manera idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluoromet ilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo metiletilamino, un grupo propilamino, un grupo (2-hidroxietil) (metil ) amino , un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo y un grupo metilcarbamoilo . R1 es muy preferiblemente un sustituyente seleccionado de manera idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo. n es de preferencia cualquier entero de 0 a 3 , y muy preferiblemente cualquier entero de 0 a 2.

La estructura parcial representada por la siguiente fórmula (III) : [Fórmula 3] es de preferencia un grupo lH-indol-5-ilo, un grupo 4-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo 6-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo 7-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo 7-fluoro-3-metil-lH-indol-5-ilo, un grupo 7-fluoro-4-metil-lH-indol-5-ilo, un grupo 3,4-dimetil-7-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo lH-indazol-5-ilo, un grupo lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4 -cloro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ilo, un grupo 6 -cloro- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3- fluoro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- ilo, un grupo 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-ilo, un grupo 6-fluoro- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-ilo, un grupo 6-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3 , -dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3 -cloro-4 -metil- lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin- 5 - ilo, un grupo 3-fluoro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3 -metoxi -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- ilo, un grupo 3-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3-amino- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4-amino-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo lH-pirrolo [3 , 2 -b] iridin-5-ilo, un grupo pirazolo [1, 5-a] irimidin-6-ilo, un grupo lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-ilo, un grupo 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilo, un grupo 7H-pirrolo [2 , 3 -c] iridazin-3-ilo o un grupo 2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5- ilo .

La estructura parcial es muy preferiblemente un grupo lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4 -cloro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ilo, un grupo 3 - fluoro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ilo, un grupo 4 -fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 - ilo, un grupo 3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4-metil - lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3,4-dimetil- IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ilo, un grupo 3-fluoro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo o un grupo 3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-ilo .

B es un grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente saturado monocíclico de 3 a 7 miembros y puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno, grupos sulfinilo y/o grupos sulfonilo como constituyentes de anillo. B incluye también estructuras estereoisoméricas si estas estructuras existen.

Más específicamente, B es un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo furilo, un grupo piranilo, un grupo dioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo tiopiranilo, un grupo 1-oxidotiopiranilo o un grupo 1,1-dioxidotiopiranilo, por ejemplo. B es de preferencia un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo o un grupo 1 , 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo . B es muy preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclohexilo, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, un grupo 3 , 6 -dihidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 5 , 6-dihidro-2H-piran-3-ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3 -ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo piperidin-4-ilo, un grupo piperazin-1- ilo, un grupo morfolin-3-ilo, un grupo morfolin-4-ilo, un grupo 1 , l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo o un grupo 1 , -dioxan-2 -ilo . B es de manera particularmente preferible un grupo ciclohexilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3 -ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 5,6-dihidro-2H-piran-3-ilo o un grupo 1 , 4 -dioxan-2 - ilo .

En la fórmula general (I), -(R2)m indica que B es sustituido con los mismos o diferentes m R2s. La estructura en la cual B es sustituido con R2 incluye también estructuras estereoisoméricas si estas estructuras existen.

R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que forma B. Cuando B es sustituido con R2 en un átomo de carbono, B puede ser sustituido con los mismos o diferentes dos R2s en el átomo de carbono .

R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de C1-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci-4, un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo halogenoalquilo de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci- ; un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B. R10a y R10b son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 0?_4. De preferencia, R10a y R10b son iguales o. diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo. Muy preferiblemente, R10a y R10b son ambos átomos de hidrógeno.

R2 cuando es un sustituyente en un átomo de carbono que forma B es de preferencia un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de C1-4, un grupo alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 o un grupo alquilcarbonilo de Ci-4. R2 es muy preferiblemente un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi , un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo o un grupo acetilo. R2 es de manera particularmente preferente un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoximetilo o un grupo metoxi.

R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci-4) , un grupo alcoxi de C1-4, un grupo halogenoalquilo de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4, un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B. R10a y R10b son iguales a los descritos arriba.

R2 cuando es un sustituyente en un átomo de nitrógeno que forma B es de preferencia un grupo alquilo de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 o un grupo alquilcarbonilo de Ci-4. R2 es muy preferiblemente un grupo metilo, un grupo metilsulfonilo o un grupo acetilo. m representa cualquier entero de 0 a 3 , y es de preferencia cualquier entero de 0 a 2 , y muy preferiblemente 0 a 1.

La estructura parcial que contiene B que es representada por la siguiente fórmula (IV) : [Fórmula 4] incluye también estructuras estereoisoméricas que pueden existir .

La estructura parcial representada por la fórmula (IV) es de preferencia un grupo ciclopropilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 4-hidroxiciclohexilo, un grupo 3- metoxiciclohexilo, un grupo 4 -metoxiciclohexilo, un grupo , 4 -difluorociclohexilo, un grupo tetrahidrofuran-3 - ilo, un grupo 4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilo, un grupo 4- metoxittrahidrofuran-3 -ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-2- ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo tetrahidro- 2H-piran-4-ilo, un grupo 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo 5-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo 5- hidroxitetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4 -cianotetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 3-fluorotetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4 -metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 2 , 2 -dimetiltetrahidro-2H-piran-4 -ilo, un grupo 2 , 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 3-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-2 -ilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4-oxotetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 3 , 6-dihidro-2H-piran- 4- ilo, un grupo 5 , 6-dihidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 1,4-dioxan-2-ilo, un grupo 5-metoximetil-l , 4-dioxan-2 - ilo, un grupo 6-metoximetil-l , 4-dioxan-2-ilo, un grupo piperidin-4-ilo, un grupo l-metilpiperidin-4-ilo, un grupo 1- (metilsulfonil) iperidin-4-ilo, un grupo piperazin-l-ilo, un grupo 4-metilpiperazin-l-ilo, un grupo 4-acetilpiperazin-l-ilo, un grupo 4- (metilsulfonil) piperazin-l-ilo, un grupo morfolin-4 - ilo, un grupo morfolin-3 -ilo, un grupo 3-metilmorfolin-4-ilo, un grupo 2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilo, un grupo 5-oxomorfolin-2-ilo, un grupo 4-metil-5-oxo-morfolin-4-ilo, o un grupo 1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo.

La estructura parcial es muy preferiblemente un grupo ciclohexilo, un grupo 4 -hidroxiciclohexilo, un grupo 3-metoxiciclohexilo, un grupo 4 -metoxiciclohexilo, un grupo 4 , 4-difluorociclohexilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo 5-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo 5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4 -cianotetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 3-fluorotetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4 -met iltetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 2 , 2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 2 , 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 3-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-2-ilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 4-oxotetrahidro-2H-piran-3-ilo, un grupo 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, un grupo 5 , 6 -dihidro-2H-piran-3 - ilo, un grupo 1,4-dioxan-2-ilo, un grupo 5-metoximetil-l, 4-dioxan-2-ilo o un grupo 6 -metoximetil - 1 , 4-dioxan-2 -ilo .

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci- , un grupo halogenoalquilo de Ci-4 o un grupo ciano. Preferiblemente, R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano o un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno. Muy preferiblemente, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno .

R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4, o R5 y R6 juntos pueden formar un grupo oxo o junto con el átomo de carbono al cual R5 y R6 están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-8. De preferencia, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4. Muy preferiblemente, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo y R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. De manera particularmente preferible, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo, y R6 es un átomo de hidrógeno.

Q es un enlace o un grupo alquileno de C1-4, muy preferiblemente un enlace, un grupo metileno o un grupo etileno, y de manera particularmente preferible un enlace o un grupo metileno.

La estructura parcial que contiene Q, R5, R6 y B que es representada por la siguiente fórmula (V) : [Fórmula 5] incluye también estructuras estereoisoméricas que pueden existir .

La estructura parcial representada por la fórmula (V) es de preferencia un grupo ciclohexilmetilo, un grupo 4-hidroxiciclohexilmetilo, un grupo 3 -metoxiciclohexilmetilo , un grupo 4 -metoxiciclohexilmetilo, un grupo 4,4-difluorociclohexilmetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, un grupo 2 - (tetrahidro-2H-piran-4-il) etilo, un grupo 2-fluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4 -il)etilo, un grupo 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2- ilmetilo, un grupo 5-hidroxitetrahidro-2H-piran-2- ilmetilo, un grupo 5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3 - ilmetilo, un grupo 4-cianotetrahidro-2H-piran-4 - ilmetilo, un grupo 4-fluorotetrahidro-2H-piran-3 -ilmetilo, un grupo 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4 -ilmetilo, un grupo 3-metiltetrahidro-2H-piran-3 - ilmetilo, un grupo 4-metiltetrahidro-2H-piran-4 - ilmetilo, un grupo 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4- ilmetilo, un grupo 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4 - ilmetilo, un grupo 3-metoxitetrahidro-2H-piran-3 -ilmetilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H-piran-2 -ilmetilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4 - ilmetilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-2 -ilmetilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-3 -ilmetilo, un grupo 4-oxotetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 3 , 6-dihidro-2H-piran-4 -ilmetilo, un grupo 2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il)etilo, un grupo 5, 6-dihidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 2- (5 , 6-dihidro-2H-piran-3-il) etilo, un grupo 1 , 4-dioxan-2 -ilmetilo, un grupo 5-metoximetil-l, 4 -dioxan-2 - ilmetilo o un grupo 6-metoximetil-l, 4 -dioxan-2 - ilmetilo .

En la fórmula general (I) , en combinaciones preferidas de las estructuras parciales representadas por las fórmulas (III) y (V) , cuando la estructura parcial representada por la fórmula (III) es un grupo lH-indol-5-ilo, un grupo 4-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo 6-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo 7-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo 7-fluoro-3-metil-lH-indol-5-ilo, un grupo 7-fluoro-4-metil-lH-indol-5-ilo, un grupo 3 , 4-dimetil-7-fluoro-lH-indol-5-ilo, un grupo lH-indazol-5-ilo, un grupo lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3 -b] iridin-5 - ilo, un grupo 6-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5- ilo, un grupo 3-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-ilo, un grupo 4-fluoro-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 6-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3 -metil - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ilo, un grupo 4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 6 -metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-5- ilo, un grupo 3 ,4-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - ilo , un grupo 3- fluoro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5- ilo, un grupo 3-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 3-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- ilo, un grupo 4-trifluorometil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5- ilo, un grupo 3-amino-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilo, un grupo 4-amino-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, un grupo lH-pirrolo [3 , 2 -b] iridin-5-ilo, un grupo pirazolo [1 , 5-a] irimidin-6 - ilo, un grupo lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-ilo, un grupo 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilo, un grupo 7H-pirrolo [2 , 3 -c] piridazin-3-ilo o un grupo 2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo, la estructura parcial representada por la fórmula (V) es un grupo ciclohexilmetilo, un grupo 4-hidroxiciclohexilmetilo, un grupo metoxiciclohexilmetilo, un grupo 4 -metoxiciclohexilmetilo, un grupo 4 , 4-difluorociclohexilmetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, un grupo 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etilo, un grupo 2-fluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etilo, un grupo 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propilo, un grupo tetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo, un grupo 5-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo, un grupo 5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 4- cianotetrahidro-2H-piran-4- ilmetilo, un grupo 3- fluorotetrahidro-2H-piran-3 -ilmetilo, un grupo 4- fluorotetrahidro-2H-piran-4 -ilmetilo, un grupo 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 4-metiltetrahidro-2H-piran-4- ilmetilo, un grupo 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4- ilmetilo, un grupo 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4 - ilmetilo, un grupo 3-metoxitetrahidro-2H-piran-3 -ilmetilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H-piran-2 -ilmetilo, un grupo 4-metoxitetrahidro-2H- iran-4 - ilmetilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-2 -ilmetilo, un grupo 5-metoxitetrahidro-2H-piran-3 - ilmetilo, un grupo 4-oxotetrahidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilmetilo, un grupo 2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) etilo, un grupo 5 , 6-dihidro-2H-piran-3-ilmetilo, un grupo 2- (5, 6-dihidro-2H-piran-3-il) etilo, un grupo 1 , 4 -dioxan-2 -ilmetilo, un grupo 5 -metoximetil - 1 , 4 -dioxan-2- ilmetilo, o un grupo 6 -metoximetil - 1 , 4-dioxan-2 - ilmetilo .

La siguiente fórmula general (II) puede ser ilustrada como otra modalidad preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.

[Fórmula 2] Aquí, en la fórmula general (II) , B, Q, R2, R3, R4, R5, R6 y m son como se describió arriba. Las fórmulas (IV) y (V) cada una representan una estructura parcial que contiene B en la fórmula general (II) también son como se describió arriba.

En la fórmula general (II), Z es C-Rld o un átomo de nitrógeno. Rld es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4, y de preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo.

Rl , Rlb y Rlc son iguales o diferentes y cada uno son un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de Ci_4) puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci-4 iguales o diferentes o -NR7aR7bs) , un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo halogenoalquilo de C1-4, -NR7aR7b, -C(0)R8 y -C(0)NR9aR9b. R7a, R7b, R8, R9a y R9b son como se describió arriba. De preferencia, Rla, Rlb y Rlc son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-4 o un grupo alcoxi de Ci-4, muy preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo metoxi . En una combinación particularmente preferida de Rla, Rlb y Rlc, Rla y Rlb son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo y R es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.

Ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmulá general (I) o (II) de acuerdo con la presente invención incluyen 6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-ona, 6- (7-fluoro-lH-indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-pirán-4 -ilmetil ) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona , 6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5 -b] piridin-2 -ona, 6- (3-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona, 1- [ (2s) -1, -dioxan-2-ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona, 6- (3 -cloro-1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) - 1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -1, 3-dihidro-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona, 1- [ (2S) -1, 4-dioxan- 2 - ilmetil] -6- (4 -metil - lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1,3-dihidro-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona, 1- [ (2S) -1 , 4 -dioxan-2 -ilmetil] -6- (3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona, 6- (3 -cloro-1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4 -dioxan-2 -ilmetil] -5-metil- 1 , 3-dihidro-imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona, 1- [ (2S) -1,4-dioxan-2 -ilmetil] -5-metil-6- (3 -metil-lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo [ , 5-b] iridin-2 -ona, 6- (3,4-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1-[(2S)-1,4-dioxan-2 - ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1 , 4-dioxan2-ilmetil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona, 1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona, 2 , 6 -anhidro- 1 , 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-1- [2-OXO-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il] -L-treo-hexitol , 2,6-anhidro-1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [2-oxo-6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 - il] -L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro-1 , 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4 -metil-lH-irrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro- 1,3, 4 -tridesoxi-1- [6 - (4 -metil- 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) - 2-???-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2 , 6-anhidro- 1 , 3 , 4 -tridesoxi-1- [6- (3 , 4 -dimetil- 1H-pirrólo [2,3 -b] iridin-5- il ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro- 1- [6 - ( 3 -cloro-4 -metil-1H- irrólo [2 , 3 -b] piridin-5 - il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5 -b] piridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi-L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4 -metil- 1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-5- il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro-1 , 3 , 4-tridesoxi-1- [6- (3 , 4 -dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3-dihidro-??- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] - 5 -0-meti1-L-treo-hexitol, 2, 6-anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2, 3 -dihidro- 1H- imidazo [4, 5-b] piridin-1-il] -1,3, 4 -tridesoxi-5-O-metil-L-treo-hexitol , 2 , 6-anhidro- 1,3, 4 -tridesoxi -1- [5 -metil-2 -oxo-6 - ( 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin- 5- il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro- 1 , 3 , 5 -tridesoxi -1- [6- (3, 4 -dimetil - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -2-???-2 , 3 -dihidro-1?- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2 , 6 -anhidro- 1 , 3 , 5 -tridesoxi-1- [6- (3 , 4 -dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5- il) -2-oxo-2 , 3-dihidro-??- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -4 -O-metil-L-treo-hexitol y 2 , 6-anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 -il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1 , 3 , 5-tridesoxi-4 -O-metil-L-treo-hexitol .

Ejemplos que se prefieren más del compuesto incluyen 1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona, 1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (4 -metil - lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5 -il) -1, 3 -dihidro-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona, 6- (3,4-dimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona, 6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5 - il ) -1- [ (2S) -1 , 4 -dioxan-2 -ilmetil] - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona, 1- [ (2S) - 1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -6- ( 3 -fluoro-4 -metil - 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona, 2 , 6-anhidro-l, 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-1- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- - il ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5 -b] piridin- 1- il] -L-treo-hexitol , 2,6-anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5 -il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4,5 -b] iridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2 , 6-anhidro- 1 , 3 , 4 -tridesoxi-1- [6- (3,4-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin- 1- il] -5-0-metil-L-treo-hexitol , 2,6-anhidro-1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5 - il ) -2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin- 1- il] -1,3,4-tridesoxi-5-0-metil-L-treo-hexitol , 2, 6-anhidro-l, 3, 5-tridesoxi-1- [6- ( , 4-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -4 -O-metil-L-treo-hexitol y 2 , 6-anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4 -O-metil-L-treo-hexitol .

En la presente invención, la "sal farmacológicamente aceptable de los mismos" se refiere a una sal que puede obtenerse al convertir un compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención que tiene un sustituyente básico o que contiene un átomo de nitrógeno en A y/o B en una sal de acuerdo con método convencional según se desee.

Ejemplos de estas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, nitratos y fosfatos; sales de ácidos carboxílieos tales como acetatos, fumaratos, maleatos, oxalatos, malonatos, succinatos, citratos y malatos; sales de ácidos sulfónicos tales como metansulfonatos , etansulfonatos , bencensulfonatos y toluensulfonatos ; y sales de aminoácidos tales como glutamatos y aspartatos .

El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención puede absorber humedad, adsorber agua o formar un hidrato cuando se deja reposar al aire o se recristalice . Estos hidratos también están incluidos en la presente invención.

El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención puede formar un solvato cuando se deje reposar en un solvente o se recristalice; estos solvatos también están incluidos en la presente invención.

Además, estereoisómeros pueden existir para el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo que tenga la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención; los isómeros del compuesto y la sal y mezclas de estos isómeros están todos incluidos en la presente invención.

La presente invención incluye también compuestos marcados con diferentes radioisótopos o isótopos no radioactivos .

El compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención puede producirse fácilmente de acuerdo con el método de los procedimientos 1 a 3 descritos abajo. El compuesto también se puede producir sin implementar introducción de grupos protectores y etapas de desprotección en los esquemas de reacción.

(Procedimiento 1) El compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, por ejemplo.

[Fórmula 6] En este esquema de reacción, R1, Q, A, B, m y n son como se describió arriba Cada etapa en el Procedimiento continuación .

[Fórmula 7] El compuesto 1 se convierte en el compuesto 2 mediante reacción de aminación reductiva del compuesto 1 con un compuesto de carbonilo usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto 1 y un compuesto de carbonilo con cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente adecuado que no afecte adversamente la reacción (tal como metanol, diclorometano o ácido acético) a -20°C a 100°C, de preferencia 0°C a 50°C, en presencia de un ácido adecuado (tal como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) , por ejemplo. El compuesto carbonilo puede usarse en una cantidad de 1 mol a un exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 1. El tiempo de reacción es 5 minutos a 150 horas, normalmente 15 minutos a 100 horas.

El compuesto 2 también se puede obtener mediante la reacción de alquilación del compuesto 1 usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto 1 con un compuesto de haluro de alquilo, un compuesto de metansulfoniloxialquilo o similares en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como N, N-dimetilformamida , sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano o acetonitrilo) o un solvente mixto de los mismos a 30 °C a 300°C, de preferencia a temperatura ambiente a 150°C, en presencia de una base orgánica o inorgánica (tal como carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio o trietilamina) con la adición de un aditivo adecuado (tal como cloruro de trietilbencilamonio) , por ejemplo. El compuesto haluro de alquilo, el compuesto de metansulfoniloxialquilo o similares pueden usarse en una cantidad de 1 mol a un exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 1. El tiempo de reacción es de 1 minuto a 72 horas, normalmente 5 minutos a 48 horas.

[Fórmula 8] compuesto 1 se convierte en el compuesto mediante reacción de amidación del compuesto 1 con un compuesto carbonilo usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto 1 con un compuesto de ácido carboxílico en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como benceno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano o N, -dimetilformamida) o un solvente mixto de los mismos a -30°C hasta el punto de ebullición del solvente usado para la reacción, de preferencia 0°C a 50°C, en presencia de un agente de condensación adecuado tal como N, -diciclohexilcarbodiimida, l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida o cianofosfato de dietilo.

El agente de condensación se puede usar en una cantidad de 1 mol a un exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 1. La reacción también se puede llevar a cabo con la adición de una base (tal como trietilamina, diisopropiletilamina , N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina) según se requiera. La base puede usarse en una cantidad catalítica o en una cantidad excesiva. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 72 horas, normalmente 30 minutos a 24 horas. La reacción también se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto 1 con un compuesto de haluro carboxilico en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como benceno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano o diclorometano) o un solvente mixto de los mismos a -30°C hasta el punto de ebullición del solvente usado para la reacción, de preferencia 0°C a 100°C, en presencia de una base adecuada (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o 4 -dimetilaminopiridina) . La base se puede usar en una cantidad catalítica o en una cantidad excesiva. El tiempo de reacción es 10 minutos a 72 horas, normalmente 30 minutos a 24 horas. Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto 1 con un compuesto de ácido carboxilico en un solvente ácido (tal como ácido polifosfórico) a 0°C hasta el punto de ebullición del solvente usado para la reacción, de preferencia 10°C a 120°C.

El tiempo de reacción es 10 minutos a 72 horas, normalmente 30 minutos a 24 horas.

[Fórmula 9] En este esquema de reacción, Q1 representa un grupo metileno. El compuesto 3 se convierte en el compuesto 2 mediante reacción de reducción del compuesto 3 usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto 3 con un agente reductor adecuado (tal como hidruro de litio aluminio, diborano, borohidruro de litio, un complejo de borano-tetrahidrofurano o un complejo de borano-sulfuro de dimetilo) en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como diclorometano , tetrahidrofurano , diclorometano o tolueno) o un solvente mixto del mismo a -78°C hasta el punto de ebullición usado para la reacción, de preferencia 0°C a 100°C, por ejemplo. El agente reductor puede usarse en una cantidad de 1 mol a exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 3. La reacción se lleva a cabo con la adición de un ácido de Lewis (tal como cloruro de estaño o un complejo de trifluoroborano-éter) según se requiera. El tiempo de reacción es 1 minuto a 60 horas, normalmente 5 minutos a 24 horas.

[Fórmula 10] El compuesto 2 se convierte en el compuesto 4 al introducir un grupo carbonilo en el compuesto 2 usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto 2 con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , carbonato de ?,?' -disuccinimidilo, trifosgeno o similares en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano) o un solvente mixto de los mismos a -10°C hasta el punto de ebullición del solvente usado para la reacción, de preferencia 0°C a 100°C, por ejemplo. El 1,1'-carbonildiimidazol , carbonato de N, ' -disuccinimidilo, trifosgeno o similar puede usarse en una cantidad de 1 mol a un exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 2. El tiempo de reacción es 5 minutos a 60 horas, normalmente 1 a 24 horas .

[Fórmula 11] El compuesto 4 se convierte en el compuesto 5 mediante la reacción de acoplamiento del compuesto 4 con un compuesto formando una estructura parcial que contiene A que se representa por la fórmula (III) anterior usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al tratar el Compuesto 4 en presencia de un compuesto de ácido organoborónico, organoboronato, organoestaño, organozinc u organomagnesio adecuado y un catalizador de metal de transición adecuado (tal como un compuesto de paladio) con la adición de una base orgánica o inorgánica (tal como bicarbonato de sodio, fosfato de tripotasio o diisopropiletilamina) , un ligando (tal como trifenilfosfina) y un aditivo de proporción de reacción conocido (tal como cloruro de litio o yoduro de cobre) según se requiera, por ejemplo.

La reacción de acoplamiento anterior se lleva a cabo usando un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano o agua) o un solvente mixto de los mismos a una temperatura de reacción de 0°C a 300°C, de preferencia a temperatura ambiente a 200°C. La reacción anterior también se lleva a cabo mediante el tratamiento en un tubo sellado o bajo irradiación con microondas . El ácido organoborónico o similar y la base pueden usarse en una cantidad de 1 mol a un exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 3. El tiempo de reacción es de 1 minuto a 60 horas, normalmente 5 minutos a 24 horas.

(Procedimiento 2) El compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, por ejemplo.

[Fórmula 12] En este esquema de reacción, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q, A, B, m y n son como se describió arriba y M representa un alquilestaño, borato o similar.

Cada etapa en el proceso 2 se mostrará a continuación .

[Fórmula 13] El compuesto 4 se convierte en el compuesto 6 mediante reacción de intercambio de halógeno-metal del compuesto 4 usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto 4 en presencia de un compuesto de diboronato o alquildiestaño adecuado y un catalizador de metal de transición adecuado (tal como un compuesto de paladio) con la adición de una base orgánica o inorgánica (tal como acetato de potasio, carbonato de sodio o diisopropiletilamina) , un ligando (tal como trifenilsofina) y un aditivo promotor de adición conocida (tal como cloruro de litio o yoduro de cobre) según se requiera, por ejemplo.

La reacción anterior se lleva a cabo usando un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano o agua) o un solvente mixto de los mismos a una temperatura de reacción de 0°C a 300°C, de preferencia a temperatura ambiente a 200°C. La reacción anterior también se lleva a cabo mediante tratamiento de un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. El diboronato o similar y la base pueden usarse en una cantidad de 1 mol a un exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 4. El tiempo de reacción es de 1 minuto a 60 horas, normalmente 5 minutos a 24 horas.

La reacción también se lleva a cabo al tratar el compuesto 4 con 1 mol a un exceso de moles, de preferencia 1 a 1.5 moles, una base tal como n-butil litio, sec-butil litio o ter-butil litio en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como benceno, tolueno, éter dietílico o tetrahidrofurano) o un solvente mixto de los mismos a -100°C a 50°C, de preferencia -85°C a 10°C, y luego haciendo reaccionar con un haluro de metal tal como cloruro de tributilestaño, un borato de trialquilo o similares. El tiempo de reacción es de 1 minuto a 24 horas, normalmente 10 minutos a 8 horas .

[Fórmula 14] El compuesto 6 se convierte en el compuesto 5 mediante la reacción de acoplamiento del compuesto 6 con un compuesto formando una estructura parcial que contiene A la cual se representa por la fórmula (III) usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto 6 en presencia de un compuesto de organohalógeno adecuado y un catalizador de metal de transición adecuado (tal como un compuesto de paladio) con la adición de una base orgánica o inorgánica (tal como bicarbonato de sodio, fosfato de tripotasio o diisopropiletilamina) , un ligando (tal como trifenilfosfina) y un aditivo promotor de reacción conocido (tal como cloruro de litio o yoduro de cobre) según se requiera, por ejemplo.

La reacción de acoplamiento anterior se lleva a cabo usando un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano o agua) o un solvente mixto de los mismos a una temperatura de reacción de 0°C a 300°C, de preferencia a temperatura ambiente a 200°C. La reacción anterior se lleva a cabo mediante tratamiento de un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. El ácido organoborónico o similar y la base se usa en una cantidad de 1 mol a exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 3. El tiempo de reacción es de 1 minuto a 60 horas, de preferencia 5 minutos a 24 horas.

(Procedimiento 3) El compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, por ejemplo.

[Fórmula 15] En este esquema de reacción, R1, R2, R3 , R4, R5, R6 , M, Q, A, B, m y n son como se describió arriba y Pro representa un grupo protector.

Cada etapa en el procedimiento 3 se mostrará a continuación.

[Fórmula 16] 1 7 El compuesto 1 se convierte en el compuesto 7 al introducir un grupo protector (tal como un grupo ciclohexeno, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo trimetilsililetilo o un grupo cianoetilo) en una posición adecuada del compuesto 1 usando una técnica de química orgánica conocida. Por ejemplo, cuando Pro es un grupo ciclohexeno, la reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto l con 2-ciclohexanonacarboxilato de etilo en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como tolueno, benceno o xileno) con calentamiento bajo reflujo. Se usa 2-ciclohexanonacarboxilato de etilo en una cantidad de 1 mol a exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 1. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 150 horas, de preferencia 60 minutos a 100 horas .

[Fórmula 17] El compuesto 7 puede convertirse en el compuesto 8 de acuerdo con el método de la reacción de alquilación mostrada en el procedimiento 1. La reacción también se lleva a cabo mediante la reacción de Mitsunobu del compuesto 7 usando una técnica de química orgánica conocida. La reacción se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto 7 con un compuesto de alcohol en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como benceno, tolueno, éter dietílico, diclorometano o tetrahidrofurano ) o un solvente mixto de los mismos a -30°C hasta el punto de ebullición del solvente usado para la reacción, de preferencia 0°C a 50°C, en presencia de cianometilentribut ilfosforano o trifenilfosfina y un reactivo de Mitsunobu adecuado tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo . La trifenilfosf ina y el reactivo de Mitsunobu se usan en una cantidad de 1 mol a exceso de moles, de preferencia 1 a 5 moles, por mol del compuesto 7. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 72 horas, de preferencia 30 minutos a 24 horas.

[Fórmula 18] El compuesto 8 puede convertirse en el compuesto 9 de acuerdo con el método de la reacción de intercambio halógeno-metal mostrado en el procedimiento 2.

[Fórmula 19] El compuesto 8 puede convertirse en el compuesto 10 de acuerdo con el método de la reacción de acoplamiento mostrada en el proceso 1. El compuesto 9 puede convertirse en el compuesto 10 y el compuesto 6 puede convertirse en el compuesto 5 de acuerdo con el método de la reacción de acoplamiento mostrada en el procedimiento 2.

[Fórmula 20] El compuesto 9 se convierte en el compuesto 6 y el compuesto 10 se convierte en el compuesto 5 mediante reacción de desprotección del compuesto 9 ó 10 usando una técnica de química orgánica conocida. Por ejemplo, cuando Pro es un grupo ciclohexano, la reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto 9 ó 10 con un ácido adecuado (tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) en un solvente adecuado sin afectar adversamente la reacción (tal como etanol, metanol, propanol o agua) o un solvente mixto de los mismos a una temperatura de reacción de 0°C a 200°C, de preferencia temperatura ambiente a 150°C. El ácido se usa en una cantidad de 1 mol a exceso de moles por mol del compuesto 9 ó 10. El tiempo de reacción es de 1 minuto a 500 horas, de preferencia 5 minutos a 200 horas.

El compuesto que tiene la fórmula (1) de acuerdo con la presente invención también se puede producir usando un intermediario descrito en O 2008/051493.

El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención usado como el agente terapéutico o agente profiláctico mencionado anteriormente puede administrarse oralmente como tabletas, cápsulas, gránulos, polvo o jarabe o administrarse parenteralmente como una inyección o supositorio, por ejemplo, solo o mezclado con un excipiente, diluyente farmacológicamente aceptable adecuado o similar.

Estas preparaciones se producen mediante métodos bien conocidos usando aditivos tales como excipientes (cuyos ejemplos incluyen excipientes orgánicos tales como derivados de azúcar tales como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón y dextrina; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano y pululano; y excipientes inorgánicos tales como derivados de silicato tales como anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio convertido, silicato de calcio y aluminometasilicato de magnesio; fosfatos tales como fosfato ácido de calcio; carbonatos tales como carbonato de calcio; y sulfatos tales como sulfato de calcio) , lubricantes (cuyos ejemplos incluyen ácido esteárico y sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como silicato de magnesio aluminio y espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales sódicas de ácidos grasos; lauril sulfatos tales como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico y ácido silícico hidratado; y los derivados de almidón mencionados arriba) , aglutinantes (cuyos ejemplos incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmeti1celulosa , polivinilpirrolidona, macrogol y los mismos compuestos que los excipientes mencionados arriba) , desintegrantes (cuyos ejemplos incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa inferior-sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio entrelazada internamente; y almidones químicamente modificados tales como almidón de carboximetilo, carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona entrelazada) , estabilizadores (cuyos ejemplos incluyen parahidroxibenzoatos tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol , alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio, fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético y ácido sórbico) , correctivos (cuyos ejemplos incluyen los edulcorantes, acidulantes y saborizantes usados comúnmente) y diluyentes.

La dosis del compuesto de la presente invención puede variar ampliamente de acuerdo con las diferentes condiciones tales como la actividad del agente y los síntomas, edad y peso corporal del paciente (animal de sangre caliente, en particular, humano) . Es deseable administrar oralmente el compuesto en una sola dosis de 0.01 mg/kg de peso corporal como mínimo hasta 5,000 mg/kg de peso corporal como máximo o administrar intravenosamente el compuesto en una sola dosis de 0.001 mg/kg de peso corporal como mínimo hasta 5,000 mg/kg de peso corporal como máximo una vez a varias veces al día de acuerdo con los síntomas. La dosis es de preferencia de 0.1 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal al día.

Ej emplos La presente invención se describirá en más detalle mediante los siguientes ejemplos, ejemplos de preparación y ejemplos de prueba; sin embargo, estos ejemplos son ilustrativos únicamente y pueden cambiarse sin alejarse del alcance de la presente invención.

(Ejemplo 1) 1- (Ciclopropilmetil) -6- (lH-indol-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 21] Etapa 1 5 -Bromo-N3- (ciclopropilmetil ) piridin-2 , 3 -diamina Acido acético (304 µ?) y ciclopropancarbaldehído (406 µ?) fueron añadidos a una solución de 2 , 3-diamino-5-bromopiridina (100 mg) en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. Se añadió tetrahidroborato de sodio (604 mg) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó con calentamiento a la temperatura ambiente durante 22 horas. La solución de reacción se extrajo al añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización para dar el compuesto del título (286 mg) .

MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) 6: 0.24-0.30 (2H, m) , 0.57-0.64 (2H, m) , 1.06-1.19 (1H, m) , 2.86-2.93 (2H, m) , 3.38 (1H, brs) , 4.16 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.62 (1H, d, J=1.8 Hz) .

Etapa 2 6 -Bromo-1- (ciclopropilmetil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona 1, 1' -Carbonilbis-lH-imidazol (281 mg) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior etapa 1 (280 mg) en tetrahidrofurano (11 mi) , y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se solidificó al añadir diclorometano y hexano. Esto se recogió por filtración, se lavó con hexano y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (273 mg) .

MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (CDC13) d: 0.40-0.47 (2H, m) , 0.58-0.64 (2H, m) , 1.14-1.26 (1H, m) , 3.73 (2H, d, J=7.3 Hz) , 7.38 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.10 (1H, d, J=1.8 Hz) , 9.08 (1H, brs) .

Etapa 3 1- (Ciclopropilmetil) -6- (lH-indol-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona Carbonato de potasio (63 mg) , 5- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol (37 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (18 mg) se añadieron a una solución mezclada del compuesto obtenido en la anterior etapa 2 (41 mg) en 1 , 4 -dioxano-agua destilada (1.6 ml-0.4 mi), y la mezcla se calentó bajo reflujo a 170°C durante 30 minutos usando un reactor de microondas . La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se separó al añadir acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con diclorometano-metanol) para dar el compuesto del título (37 mg) .

HMS (ESI) [(M+H+] calculado: C18Hi7N40 305.14024; encontrado: 305.14092.

XH-RM (DMSO-d6) d: 0.34-0.52 (4H, m) , 1.21-1.32 (1H, ra), 3.78 (2H, d, J=6.9 Hz) , 6.46-6.51 (1H, m) , 7.37-7.44 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.84 (2H, dd, J=9.4, 1.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.16 (1H, brs) , 11.52 (1H, brs) .

(Ejemplo 2) 6- (lH-Indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 22] Etapa 1 5 -Bromo-N3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2 , 3-diamina 2 , 3-Diamino-5-bromopiridina (1.0 g) y tetrahidro-4 -piran-4-ona (0.69 g) se disolvieron en ácido acético (20 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante un tiempo, se añadió tetrahidroborato de sodio (0.6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La solución de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (254 mg) .

MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (CDC13) d: 1.50-1.54 (2H, m) , 2.01-2.04 (2H, m) , 3.15-3.18 (1H, m) , 3.40-3.43 (1H, m) , 3.52-3.55 (2H, m) , 4.01-4.04 (2H, m) , 4.12-4.13 (2H, m) , 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.64 (1H, d, J=2.2 Hz) .

Etapa 2 6-Bromo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (167 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 1 (287 mg) .

MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.80-1.83 (2H; m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 3.54-3.57 (2H, m) , 4.14-4.17 (2H, m) , 4.58-4.62 (1H, m) , 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz) , 9.51 (1H, brs) .

Etapa 3 6- (lH-Indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (10 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 2 (48 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci9H19 402 335.15080; encontrado: 335.15316.

-RMN (DMS0-ds) d: 1.66-1.76 (2H, m) , 2.36-2.49 (2H, m) , 3.49 (2H, t, J=11.0 Hz) , 4.00 (2H, dd, J=11.0, 4.1 Hz), 4.45-4.56 (1H, m) , 6.47-6.52 (1H, m) , 7.37-7.44 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.84-7.88 (1H, m) , 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.15 (1H, brs) , 11.55 (1H, brs) .

(Ejemplo 3) 6- (lH-Indol-5-il) -1- [2- (tetrahidro-2H-piran-4 -il)etil]-l,3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] iridin-2 -ona [Fórmula 23] Etapa 1 5-Bromo-N3- [2- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) etil] piridin-2 , 3 -diamina El compuesto del título (445 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del ejemplo 2 usando 2 , 3 -diamino-5-bromopiridina (1.0 g) y tetrahidro-2H-piran-4 -ilacetaldehído (0.89 g) .

(ESI) m/z: 300 (M+H) + Etapa 2 6 -Bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (707 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 1 (966 mg) .

MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.32-1.71 (7H, m) , 3.35-3.41 (2H, m) , 3.89-3.91 (2H, m) , 3.98-4.01 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.0 Hz) , 10.32 (1H, brs) .

Etapa 3 6- (lH-Indol-5-il) -1- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (16 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 2 (61 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C21H23 402 363.18210; encontrado: 363.18482.

^-RM (DMSO-d6) d: 1.12-1.29 (2H, m) , 1.45-1.73 (5H, m) , 3.19-3.31 (2H, m) , 3.76-3.96 (4H, m) , 6.47-6.51 (1H, m) , 7.38-7.43 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.74 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.84 (1H, s) , 8.19 (1H; d, J=1.8 Hz) , 11.16 (1H, brs) , 11.51 (1H, brs) .

(Ejemplo 4) 6- (lH-Indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona [Fórmula 24] Etapa 1 6-Bromo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (809 mg) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 1 usando 5-bromo-N3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) piridin-2 , 3 -diamina obtenida mediante el método descrito en WO 2006/126081 (830 mg) .

MS (FAB) m/z: 311M+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.39-1.51 (2H, m) , 1.55-1.67 (3H, m) , 2.05-2.17 (1H, m) , 3.36 (2H, t, J=11.5 Hz) , 3.73 (2H, d, J=7.2 Hz) , 3.99 (2H, dd, J=11.5, 3.2 Hz) , 7.31 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.7 Hz) , 10.01 (1H, brs) .

Etapa 2 6- (lH-Indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto obtenido en la anterior etapa 1 (50 mg) se suspendió en 1,4-dioxano (2 mi), y 5- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) .-lH-indol (39 mg) , carbonato de sodio (17 mg) , bromuro de tetrabutilamonio (5 mg) , tetrakistrifenilfosfina paladio (18 mg) y agua (1 mi) fueron añadidos. La mezcla se calentó con agitación bajo atmósfera de nitrógeno a 85 °C durante la noche. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se separó al añadir acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de capa delgada (revelada con cloroformo-metanol ) para dar el compuesto del título (36 mg) como un sólido amorfo incoloro.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H21N4O2 349.16645; encontrado: 349.16738.

(Ejemplo 5) 6-Quinolin-3-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 25] El compuesto del título (34 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 4 (46 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH2iN402 361.16645; encontrado: 361.16530.

""¦H-RMN (DMS0-d6) d: 1.26-1.41 (2H, m) , 1.47-1.57 (2H, m) , 2.05-2.20 (1H, m) , 3.19-3.30 (2H, m) , 3.76-3.87 (4H, m) , 7.63-7.71 (1H, m) , 7.75-7.81 (1H, m) , 8.03-8.12 (3H, m) , 8.45 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.69 (1H, d, J=2.3 Hz) , 9.31 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.75 (1H, brs) .

(Ejemplo 6) 1- (Ciclohexilmetil) -6- (lH-indol-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 26] Etapa 1 5-Bromo-N3- (ciclohexilmetil) piridin-2 , 3-diamina El compuesto del título (263 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del ejemplo 1 usando 2 , 3-diamino-5-bromopiridina (1.0 g) y ciclohexancarbaldehído (591 mg) .

MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.

Hl-R N (CDC13) d: 0.95-1.08 (2H, m) , 1.16-1.35 (4H, m) , 1.67-1.88 (4H, m) , 2.89 (2H, d, J=6.9 Hz) , 4.11 (1H, brs), 5.51 (2H, brs), 7.13 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.91 (1H, d, J=l .8 Hz) .

Etapa 2 6-Bromo-l- (ciclohexilmetil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (116 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en al anterior etapa 1 (260 mg) . í-RMN (CDCI3) d: 0.96-1.11 (2H, m) , 1.14-1.35 (4H, m) , 1.64-1.88 (4H, m) , 3.65 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.15 (1H, brs) , 7.29 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.07 (1H, d, J=1.8 Hz) .

Etapa 3 1- (Ciclohexilmetil) -6- (lH-indol-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (23 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 2 (47 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH23N40 347.18719; encontrado: 347.18864.

XH-RMN (DMSO-d6) d: 0.96-1.25 (6H, m) , 1.55-1.71 (4H, m) , 1.77-1.90 (1H, m) , 3.71 (2H, d, J=7.3 Hz) , 6.47-6.51 (1H, m) , 7.37-7.43 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J=l:8 Hz) , 7.84 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.18 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.16 (1H, brs), 11.50 (1H, brs).

(Ejemplo 7) 6- (lH-Indol-5-il) -5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 27] Etapa 1 5 -Bromo-6 -metil-3 -nitropiridin-2 -amina Ácido nítrico (2.9 mi) se añadió por goteo a una solución de 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (7.2 g) en ácido sulfúrico concentrado (39 mi) bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agitar más a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución de reacción se vertió en agua helada. Se añadió una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua destilada y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (9.0 g) . 1H-R N (CDC13) d: 2.57 (3H, s) , 8.51 (1H, s) .

Etapa 2 5-Bromo-6-metilpiridin-2 , 3-diamina Agua destilada (9 mi) y hierro en polvo (21.6 g) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en la anterior etapa 1 (8.9 mg) en etanol (36 mi) . Se añadió más ácido clorhídrico concentrado (0.4 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se añadió más hierro en polvo (21.6 g) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró a través de celite 545 y se lavó con etanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.5 g) . hí-R N (CDCI3) d: 2.42 (3H, s) , 3.22 (2H, brs) , 4.20 (2H, brs) , 7.03 (1H, s) .

Etapa 3 5-Bromo-6-metil-N3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) iridin-2 , 3-diamina El compuesto del título (619 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 2 (1,500 mg) y tetrahidro-2H-piran- -carbaldehído (915 mg) . 1H-RM (CDC13) d: 1.33-1.47 (2H, m) , 1.68-1.77 (2H, m) , 1.79-1.92 (1H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.95 (2H, d, J=6.9 Hz) , 3.07 (1H, brs) , 3.37-3.46 (2H, m) , 3.97-4.05 (2H, m) , 4.11 (2H, brs) , 6.91 (1H, s)„.

Etapa 4 6-Bromo-5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (462 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 3 (618 mg) .

^-RM (CDCI3) d: 1.37-1.50 (2H, m) , 1.55-1.63 (2H, m) , 2.03-2.18 (1H, m) , 2.65 (3H, s) , 3.31-3.41 (2H, m),3.70 (2H, d, J=7.3 Hz) , 4.02-3.94 (2H, m) , 7.32 (1H, s) .

Etapa 5 6- (lH-Indol-5-il) -5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (33 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 4 (60 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH23 402 363.18210; encontrado: 363.18238.

^-RMN (DMSO-d6) d: 1.18-1.33 (2H, m) , 1.42-1.52 (2H, m) , 1.94-2.08 (1H, m) , 2.37 (3H, s) , 3.15-3.26 (2H, m) , 3.66-3.72 (2H, m) , 3.76-3.84 (2H, m) , 6.47 (1H, brs) , 7.09 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.37-7.41 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.51 (1H, s) , 11.16 (1H, brs), 11.40 (1H, brs).

(Ejemplo 8) 6- (lH-Indol-5-il) -7-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 28] Etapa 1 5 -Bromo-4 -metil-3 -nitropiridin-2 -amina Ácido nítrico (0.7 mi) se añadió por goteo a una solución de 5 -bromo-4 -metilpiridin-2 -amina (2.0 g) en ácido sulfúrico concentrado (8.7 mi) a 55°C durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de agitar más a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución de reacción se vertió en agua helada. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50%, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua destilada y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.5 g) .

MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 2.54 (3H, s) , 5.83 (2H, brs) , 8.29 (1H, s) .

Etapa 2 5-Bromo-4-metilpiridin-2 , 3-diamina Agua destilada (4 mi) y hierro en polvo (3260 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en la anterior etapa 1 (1354 mg) en etanol (20 mi) . Se añadió además ácido clorhídrico concentrado (2.0 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante una hora. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y luego se ajustó a pH 9 al añadir una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La solución mezclada se filtró a través de celite 545 y se lavó con etanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (934 mg) . 1H-RM (CDCI3) d: 2.28 (3H( s) , 3.39 (2H, brs), 4.10 (2H, brs) , 7.77 (1H, s) .

Etapa 3 5-Bromo-4-metil-N3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) piridin-2 , 3-diamina El compuesto del título (390 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 2 (1410 mg) y tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (860 mg) .

!H-RMN (CDCI3) d: 1.32-1.50 (2H, m) , 1.71-1.81 (3H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.73-2.79 (2H, m) , 3.38-3.48 (2H, m) , 3.98-4.06 (2H, m) , 4.72 (2H, brs) , 7.89 (1H, d, J=4.1 Hz) .

Etapa 4 6-Bromo-7-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) - 1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 4-b] piridin-2-ona El compuesto del título (190 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 3 (288 mg) .

MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+. 1H-RM (CDCI3) d: 1.45-1.57 (4H, m) , 1.89-2.04 (1H, m) , 2.60 (3H, s) , 3.29-3.39 (2H, m) , 3.93-4.03 (4H, m) , 8.15 (1H, s) , 8.77 (1H, brs) .

Etapa 5 6- (lH-Indol-5-il) -7-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] iridin-2 -ona El compuesto del título (33 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 4 (92 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH23 402 363.18210; encontrado: 363.18512. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.21-1.37 (2H, m) , 1.45-1.54 (2H, m) , 1.91-2.07 (1H, m) ,2.39 (3H, s) , 3.21-3.33 (2H, m) , 3.78-3.92 (4H, m) , 6.44-6.49 (1H, m) , 7.04 (1H, dd, J=8.3, 1.4 Hz) , 7.38-7.42 (1H, m) , 7.43-7.49 (2H, m) , 7.77 (1H, s) , 11.19 (1H, brs) , 11.53 (1H, brs) .

(Ejemplo 9) 6- (lH-Indol-5-il) -1- ( [1- (metansulfonil) piperidin-4 -il]metil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 29] Etapa 1 1- (Metansulfonil) piperidin-4 -carbaldehído [1- (Metansulfonil) piperidin-4 -il] metanol obtenido mediante el método mediante el método descrito en US 2002/895374 (1.00 g) se disolvió en diclorometano (20 mi). Se añadió reactivo de Dess-Martin (2.19 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la solución de reacción una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguidas por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.04 g) .

Etapa 2 5-Bromo-N3-{ [1- (metansulfonil) piperidin-4-il] metil }piridin-2 , 3 -diamina El compuesto del título (92 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del ejemplo 2 usando 2 , 3-diamino-5-bromopiridina (0.75 g) y el compuesto obtenido en la anterior etapa 1 (0.99 g) .

MS (ESI) m/z: 363 [M+H]+.

Etapa 3 6-Bromo-l-{ [1- (metansulfonil) piperidin-4 - il] metil} -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [ , 5-b] piridin- 2 -ona El compuesto del título (59 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 2 (92 mg) .

MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.

Etapa 4 6- (lH-Indol-5-il) -1- { [1- (metansulfonil ) iperidin-4 -il] metil} -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin- 2 -ona El compuesto del título (1.6 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la anterior etapa 3 (28 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C22H24N5O3S 426.15998; encontrado: 426.16272.

(E emplo 10) 6-Quinolin-6-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin- 2 -ona [Fórmula 30] El compuesto del título (54 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 4 (60 mg) y 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (54 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH2i 402 361.16645; encontrado: 361.16722.

""¦H-RMN (DMSO-d6) d: 1.22-1.40 (2H, m) , 1.46-1.56 (2H, m) , 2.03-2.18 (1H, m) , 3.18-3.30 (2H, m) , 3.75-3.86 (4H, m) , 7.53-7.61 (1H, m) , 8.01 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.07-8.18 (2H, m) , 8.31 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.37-8.45 (2H, m) , 8.87-8.93 (1H, m) , 11.69 (1H, brs) .

(Ejemplo 11) 6 - Isoquinolin-4 - il- 1- ( tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 31] El compuesto del título (40 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) y ácido isoquinolin-4 - ilbórico (37 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C21H21N4O2 361.16645; encontrado: 361.16727. 1H-RM (DMSO-d6) d: 1.19-1.34 (2H, m) , 1.44-1.53 (2H, m) , 1.95-2.12 (1H, m) , 3.15-3.27 (2H, m) , 3.70-3.85 (4H, m) , 7.71-7.84 (3H, m) , 7.86-7.92 (1H, m) , 8.04 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.3 Hz) , 8.49 (1H, s) , 9.36 (1H, s) , 11.76 (1H, brs) .

(Ejemplo 12) 6-Quinolin-4-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 32] El compuesto del título (6 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) y quinol in- 4 - i lbórico acid (37 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH2i 402 361.16645; encontrado: 361.16471. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.21-1.36 (2H, m) , 1.43-1.55 (2H, m) , 1.95-2.12 (1H, m) , 3.17-3.27 (2H, m) , 3.72-3.87 (4H, m) , 7.54 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.60-7.66 (1H, m) , 7.78-7.85 (2H, m) , 7.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.13 (1H, . d, J=8.7 Hz) , 8.97 (1H, d, J=4.6 Hz), 11.80 (1H, brs) .

(Ejemplo 13) 6-Quinolin-5-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 33] compuesto del título (45 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) y ácido quinolin-5-ilbórico (37 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C21H21 4O2 361.16645; encontrado: 361.16582.

¦"¦H-R N (DMSO-de) d: 1.20-1.35 (2H, m) , 1.44-1.55 (2H, m) , 1.97-2.11 (1H, m) , 3.16-3.27 (2H, m) , 3.70-3.86 (4H, m) , 7.55 (1H, dd, J=8.7, 4.1 Hz) , 7.60-7.64 (1H, m) , 7.73 (1H, s) , 7.82-7.89 (1H, m) , 8.01 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.09 (1H, d, J=8.3 Hz) , 8.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.95 (1H, dd, J=4.1, 1.4 Hz) , 11.74 (1H, brs) .

(Ejemplo 14) 6- (lH-Indazol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -1,3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona [Fórmula 34] Etapa 1 5- (4 , 4 , 5, 5-Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-indazol 5-Bromo-lH-indazol (1.00 g) se disolvió en N,N- dimetilformamida (20 ml) , y bis (pinacolato) diboro (3.87 g) , acetato de potasio (2.49 g) y se le añadió un complejo de cloruro de a [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) -diclorometano ( 0.12 g) . La mezcla se agitó con calentamiento bajo atmósfera de nitrógeno a 100°C durante la noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.99 g) .

MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.

Etapa 2 6- (lH-Indazol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (9 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) y 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - 1etrametil - 1 , 3, 2-dioxaborolan- 2 - il ) -lH-indazol obtenido en la anterior Etapa 1 (49 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C19H20N5O2 350.16170; encontrado: 350.16170. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.21-1.39 (2H, m) , 1.45-1.56 (2H, m) , 2.02-2.17 (1H, m) , 3.19-3.30 (2H, m) , 3.73-3.88 (4H, m) , 7.64 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.7, 1.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.06 (1H, s) , 8.14 (1H, s) , 8.23 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.58 (1H, brs) .

(Ejemplo 15) 6- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 35] El compuesto del título (45 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (75 mg) y 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - tet ramet i 1 - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina (59 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci9H2o 502 350.16170; encontrado: 350.16275.

!H-RMN (DMSO-d6) d: 1.25-1.38 (2H, m), 1.51 (2H, d, J=11.7 Hz) , 2.10 (1H, brs), 3.24 (2H, t, J=11.7 Hz) , 3.74 -3.86 (4H, m) , 6.49-6.53 (1H, m), 7.50 -7.54 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.22-8.26 (2H, m) , 8.55 (1H, d, J= 2.0 Hz), 11.59 (1H, s), 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 16) 6- (6-Metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5- b] iridin-2 -ona [Fórmula 36] El compuesto del título (44 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (110 mg) y 6-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-l-carboxilato de ter-butilo obtenido mediante el método descrito en WO 2007/135398 (151 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H22 5O2 364.17735; encontrado: 364.17844.

XH-RMN (DMSO-de) d: 1.17-1.35 (2H, m) , 1.44-1.54 (2H, m) , 1.95-2.11 (1H, m) , 2.48 (3H, s) , 3.15-3.30 (2H, m) , 3.70-3.86 (4H, m) ; 6.40-6.44 (1H, m) , 7.39-7.44 (1H, m) , 7.62-7.66 (2H, m) , 7.79 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.61 (1H, brs) , 11.54 (1H, brs) .

(Ejemplo 17) 5-Metil-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 37] compuesto del título (47 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 7 (80 mg) y 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (66 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H22 5O2 364.17735; encontrado: 364.17731.

""¦H-RMN (DMSO-d6) d: 1.19-1.33 (2H, m) , 1.41-1.51 (2H, m) , 1.95-2.10 (1H, m) , 2.38 (3H, s) , 3.16-3.33 (2H, m) , 3.66-3.84 (4H, m) , 6.47-6.52 (1H, m) , 7.47 (1H, s), 7.51-7.55 (1H, m) , 7.96 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.21 (1H, d, J=l .8 Hz) , 11.48 (1H, brs) , 11.74 (1H, brs) .

(Ejemplo 18) 7-Metil-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 38] El compuesto del título (64 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 8 (88 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (72 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H22N5O2 364.17735; encontrado: 364.17698.

^-RM (DMSO-dg) d: 1.22-1.37 (2H, m) , 1.43-1.54 (2H, m) , 1.92-2.07 (1H, m) , 2.39 (3H, s) , 3.26-3.43 (2H, m) , 3.78-3.94 (4H, m) , 6.47-6.52 (1H, m) , 7.51-7.57 (1H, m) , 7.80 (1H, s) , 7.93 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.17 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.61 (1H, brs) , 11.76 (1H, brs) .

(Ejemplo 19) 6- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5 -b] iridin-2 -ona [Fórmula 39] El compuesto del título (46 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 2 (61 mg) y 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina (55 mg) .

HR S (ESI) [(M+H)+] calculado: C18H18N502 336.14605; encontrado: 336.14456. 1H-R N (DMSO-d6) d: 1.66-1.75 (2H, m) , 2.39-2.49 (2H, m) , 3.42-3.53 (2H, m) , 3.96-4.05 (2H, m) , 4.44-4.57 (1H, m) , 6.48-6.53 (1H, m) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.27 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.55 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.62 (1H, brs), 11.74 (1H, brs).

(Ejemplo 20) 6- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 40] El compuesto del título (36 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 3 (60 mg) y 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (49 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H22 5O2 364.17735; encontrado: 364.17712.

¦"TÍ-RMN (DMSO-de) d: 1.12-1.27 (2H, m) , 1.42-1.56 (1H, m) , 1.58-1.71 (4H, m) , 3.25-3.35 (1H, m) , 3.76-3.84 (2H, m) , 3.86-3.94 (2H, m) , 6.48-6.52 (1H, m) , 7.49-7.52 (1H, m) , 7.81 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.20-8.25 (2H, m) , 8.52 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.57 (1H, brs) , 11.70 (1H, brs) .

(Ejemplo 21) 1- (Ciclopropilmetil) -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidró-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 41] compuesto del título (51 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (60 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (60 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci7Hi6 50 306.13548; encontrado: 306.13866. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.39-0.54 (4H, m) , 1.23-1.36 (1H, m) , 3.79 (2H, d, J=6.9 Hz), 6.50-6.55 (1H, m) , 7.51-7.56 (1H, m) , 7.93 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.25-8.28 (2H, m) , 8.56 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.61 (1H, brs) , 11.75 (1H, brs) .

(Ejemplo 22) 1- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H,3 ?-6, 6 ' -biimidazo [4, 5 -b] piridin-2 -ona [Fórmula 42] Dicloruro de Bis (trifenilfosfin) paladio ( II ) (17 mg) y 6- (trimetilstanil) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridina obtenidos mediante el método descrito en WO 2008/051493 (75 mg) se añadieron a una solución del 'compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 5 (75 mg) en N,N-dimetilformamida (2.5 mi), y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 horas. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de HPLC para dar el compuesto del título (6 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: ??8??9 602 351.15695; encontrado: 351.15798.

""¦H-RMN (DMSO-d6) d: 1.21-1.36 (2H, m) , 1.45-1.54 (2H, m) , 3.17-3.27 (2H, m) , 3.72-3.86 (4H, m) , 6.56-6.61 (1H, m) , 7.95 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.27 (2H, d, J=1.7 Hz) , 8.30 (1H, brs) , 8.47 (1H, s) , 8.69 (1H, d, J=2.3 Hz) .

(Ejemplo 23) 6- (lH-Indol-2-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona [Fórmula 43] El compuesto del título (23 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en . la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) y ácido [1 -( ter-butoxicarbonil )- 1H-indol- 2 - il ] bórico (55 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: G20H21 4O2 349.16645; encontrado: 349.16844. 2H-RMN (DMS0-d6) d: 1.26-1.38 (2H, ra), 1.47-1.55 (2H, m) , 2.03-2.15 (1H, m) , 3.17-3.29 (2H, m) , 3.73 (2H, d, J=7.4 Hz) , 3.79-3.87 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=1.7 Hz) , 6.97-7.01 (1H, m) , 7.05-7.11 (1H, m) , 7.37-7.42 (1H, m) , 7.51 (1H, d, J=7.4 Hz) , 7.93 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.44 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.50 (1H, brs) .

(Ejemplo 24) 6- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5 -b] piridin-2 -ona [Fórmula 44] Etapa 1 5-Bromo-N3- [1- (tetrahidro-2H-piran-4 -il)etil]piridina-2, 3-diamina Se disolvieron 2 , 3 -Diamino- 5 -bromopiridina (1.07 g) y 1 -( tetrahidro - 2H-piran- 4 - il ) etanona (0.80 g) en metanol (20 mi) , y se añadió ácido acético (0.98 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente por un momento, se añadió cianoborohidruro de sodio (1.08 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada se añadió a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (revelada con acetato de et ilo-hexano) para dar el compuesto del título (334 mg) . S (ESI) m/z: 300 (M+H)+.

Etapa 2 6-Bromo-l- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (345 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (344 mg) .

S (ESI) m/z: 326 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.27-1.31 (1H, m) , 1.52 (3H, d, J=7.1 Hz) , 1.77-1.81 (1H, m) , 2.16-2.19 (1H, m) , 3.29-3.31 (1H, m) , 3.40-3.43 (1H, m) , 3.90-3.92 (1H, m) , 4.04-4.06 (1H, m) , 4.15-4.17 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz) , 9.35 (1H, s) .

Etapa 3 6- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (33 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (60 mg) y 5- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (49 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H22N5O2 364.17735; encontrado : 364.1781 . 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.11-1.20 (2H, m) , 1.24-1.37 (1H, m) , 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz) , 1.72-1.82 (1H, m) , 2.26-2.40 (1H, m) , 3.09-3.21 (1H, m) , 3.28-3.33 (1H, m) , 3.71-3.79 (1H, m) , 3.86-3.95 (1H, m) , 4.11-4.22 (1H, m) , 6.49-6.53 (1H, m) , 7.50-7.54 (1H, m) , 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.24 (2H, dd, J=11.9, 1.8 Hz) , 8.54 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.58 (1H, brs) , 11.73 (1H, brs) .

(Ejemplo 25) 1- [ (4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 45] Etapa 1 4 -Metiltetrahidro-2H-piran-4 -carbaldehído (4 -Metiltetrahidro-2H-piran-4 - il ) metanol obtenido mediante el método descrito en EP 1431285 (1.02 g) se disolvió en diclorometano (20 mi). Sulfóxido de dimetilo (5.01 mi), trietilamina (5.46 mi) y un complejo de trióxido de azufre-piridina (3.74 g) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Una solución de cloruro de amonio acuoso saturado se añadió a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (647 mg) . Etapa 2 5-Bromo-N3- [ (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) metil] piridina-2 , 3 -diamina El compuesto del título (574 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 24 usando 2 , 3-diamino-5-bromopiridina (0.85 g) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (0.64 g) .

MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+.

Etapa 3 6-Bromo-l- [ (4 -metiltetrahidro-2H-piran-4 - il ) metil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (636 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (574 mg) .

MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.

^H-RM (CDC13) d: 1.14 (3H, s), 1.36-1.39 (2H, m) , 1.68-1.75 (2H, m) , 3.61-3.65 (2H, m) , 3.83-3.86 (2H, m) , 4.04 (2H, s) , 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz) , 9.35 (1H, s) .

Etapa 4 1- [ (4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (36 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (60 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (49 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H22 5O2 364.17735; encontrado: 364.17621. hí-RMN (DMSO-d6) d: 1.07 (3H, s), 1.26-1.35 (2H, m) , 1.57-1.70 (2H, m) , 3.46-3.56 (2H, m) , 3.66-3.80 (4H, m) , 6.48-6.54 (1H, m) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.88 (1H, s), 8.20-8.26 (2H, m) , 8.53 (1H, s), 11.62 (1H, brs), 11.74 (1H, brs) .

(Ejemplo 26) 1- { [1- (Metansulfonil)piperidin-4-il] metil} -6- (1H-pirrolo [2 , -b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 46] El compuesto del título (4.3 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 9 (28 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridina (21 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C22H23N603S 427.15523; encontrado: 427.15738.

(Ejemplo 27) 6- (4-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 47] Etapa 1 4 -Fluoro-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol 5 -Bromo-4 - fluoro- 1H- indol obtenido mediante el método descrito en Eur. J. Org. Chem. 2956-2969, 2006 (793 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (30 mi), y se añadieron bis (pinacolato) diboro (1.88 g) , acetato de potasio (1.82 g) y un complejo de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen] paladio ( II ) -diclorometano (151 mg) . La mezcla se agitó con calentamiento bajo atmósfera de nitrógeno a 100°C durante la noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) . El aceite incoloro resultante se lavó en suspensión con hexano para dar el compuesto del título (481 mg) como un sólido incoloro.

MS (El) m/z: 261M+. 1H-RM (CDCI3) d: 1.38 (12H, s) , 6.65-6.68 (1H, m) , 7.14-7.17 (1H, m) , 7.18 (1H, s) , 7.51 (1H, dd, J=8.3, 5.5 Hz) , 8.27 (1H, brs) .

Etapa 2 6- (4-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (35 mg) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (50 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (46 mg) .

HRMS (ESI) [( +H)+] calculado: C20H20FN4O2 367.15703; encontrado: 367.15767.

Hí-R N (DMSO-dg) d: 1.24-1.35 (2H, m) , 1.50 (2H, d, J=11.7 Hz) , 2.00-2.11 (1H, m) , 3.23 (2H, t, J=11.7 Hz) , 3.75 (2H, d, J=6.9 Hz) , 3.82 (2H, dd, J=11.7, 2.8 Hz) , 6.54-6.56 (1H, m) , 7.22 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.34 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.44 (1H, t, J=2.8 Hz) , 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, t, J=1.6 Hz) , 11.48 (1H, s) , 11.61 (1H, s) .

(Ejemplo 28) 6- (6-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 48] Etapa 1 6-Fluoro-5- (4,4,5, 5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-indol El compuesto del titulo (867 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 27 usando 5-bromo-6-fluoro-lH-indol obtenido mediante el método descrito en Eur. J. Org . Chem. 2956-2969, 2006 (1.22 g) .

MS (El) m/z: 261M+. 1H-RMN (CDC13) d : 1.38 (12H, s) , 6.53 (1H, s) , 7.04 (1H, d, J=10.1 Hz) , 7.17 (1H, t, J=2.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.17 (1H, brs).

MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.

Etapa 2 6- (6-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (35 mg) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (50 mg) y 6 -fluoro-5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) -??-indol obtenido en la anterior Etapa 1 (46 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H20F 4O2 367.15703; encontrado: 367.15850. 1H-RMN (DMS0-d6) d : 1.22-1.35 (2H, m) , 1.49 (2H, d, J=11.5 Hz) , 2.04 (1H, brs) , 3.21 (2H, t, J=11.5 Hz) , 3.74 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.81 (2H, d, J=11.5 Hz) , 6.48 (1H, s) , 7.29 (1H, d, J=11.5 Hz) , 7.38 (1H, t, J=2.8 Hz) , 7.65 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.68 (1H, s) , 8.04 (1H, s) , 11.21 (1H, s) , 11.60 (1H, s) .

(Ejemplo 29) 6- (7-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 49] Etapa 1 7-Fluoro-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol El compuesto del título (189 mg) se obtuvo as a white solid mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 27 usando 5-bromo-7-fluoro-lH-indol obtenido mediante el método descrito en Eur. J. Org. Chem. 2956-2969, 2006 (0.596 g) .

MS (El) m/z: 261M+. 1H-RM (CDC13) d: 1.38 (12H, s) , 6.53 (1H, s) , 7.04 (1H, d, J=10.1 Hz) , 7.17 (1H, t, J=2.6 Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.17 (1H, brs) .

Etapa 2 6- (7-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (41 mg) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (50 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (48 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H20F 4O2 367.15703; encontrado: 367.15743.

¦"¦H-RMN (DMSO-dg) d: 1.26-1.39 (2H, m) , 1.51 (2H, d, J=11.7 Hz) , 2.10 (1H, brs) , 3.24 (2H, t, J=11.7 Hz) , 3.78 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.83 (2H, d, J=11.7 Hz) , 6.59 (1H, s) , 7.32 (1H, d, J=12.7 Hz) , 7.46 (1H, t, J=2.4 Hz) , 7.72 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J=1.5 Hz) , 8.24 (1H, d, J=1.5 Hz) , 11.56 (1H, s) , 11.67 (1H, s) .

(Ejemplo 30) 6- (2-0x0-2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 50] Etapa 1 5- (4,4,5, 5-Tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -1,3-dihidro-2H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-2 -ona compuesto del título (39 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 27 usando 5-bromo-l, 3-dihidro-2H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-ona obtenido mediante el método descrito en J. Am. Chem. Soc . 14426, 2.006 (300 mg) .

MS (El) m/z: 260M+.

^-RMN (CDC13) d: 1.35 (12H, s) , 3.55 (2H, s) , 7.84 (1H, d, 3=1.4 Hz) , 8.53-8.55 (1H, m) , 8.67 (1H, brs) .

Etapa 2 6- (2 -Oxo-2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (22 mg) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (38 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (33 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C19H20 5O3 366.15661; encontrado: 366.15792. 1H-RM (DMS0-d6) d: 1.25-1.38 (2H, m) , 1.49 (2H, d, J=11.7 Hz), 2.02-2.14 (1H, m) , 3.23 (2H, t, 3=11.7 Hz) , 3.63 (2H, s) , 3.75 (2H, d, 3=7.2 Hz) , 3.82 (2H, d, J=ll .7 Hz), 7.84 (1H, d, 3=1.7 Hz) , 7.92 (1H, s) , 8.19 (1H, d, 3=1.7 Hz) , 8.40 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.09 (1H, s) , 11.62 (1H, s) .

(Ejemplo 31) 1- (5, 6-Dihidro-2H-piran-3-ilmetil) -6- (1H- pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 51] Etapa 1 5-Bromo-N3- (5 , 6 -dihidro-2H-piran-3-ilmetil) piridina-2 , 3 -diamina El compuesto del título (434 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 24 usando 2 , 3 -diamino-5-bromopiridina (0.85 g) y 5 , 6 -dihidro-2H-piran-3 -carbaldehído obtenido mediante el método descrito en US 4532337 (0.58 g) .

MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.

Etapa 2 6-Bromo-l- (5, 6-dihidro-2H-piran-3-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (290 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (434 mg) .

MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 2.18-2.19 (2H, m) , 3.75 (2H, t, J=5.5 Hz) , 4.06-4.06 (2H, m) , 4.34-4.37 (2H, m) , 5.84-5.85 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz) , 9.12-9.15 (1H, m) .

Etapa 3 1- (5, 6-Dihidro-2H-piran-3-ilraetil) -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (33 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (60 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) - 1H-pirrólo [2,3-b]piridina (47 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci9Hi8N502 348.14605; encontrado: 348.14610. 1H-R (DMSO-d6) d: 1.97-2.08 (2H, m) , 3.58-3.64 (2H, m) , 4.00 (2H, d, J=1.8 Hz) , 4.40 (2H, s) , 5.77 (1H, s) , 6.48-6.53 (1H, m) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.77 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.20-8.27 (2H, m) , 8.49-8.53 (1H, m) , 11.66 (1H, brs) , 11.74 (1H, brs) .

(Ejemplo 32) 6- (1H-Pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -1- (tetrahidro-2H-piran-3 -ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 52] Etapa 1 5-Bromo-N3- (tetrahidro-2H-piran-3 - ilmetil ) piridina-2, 3 -diamina El compuesto del título (743 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 27 usando 2, 3-diamino-5-bromopiridina (2.00 g) y tetrahidro-2H-piran-3 -carbaldehído obtenido mediante el método descrito en US 5071863 (1.34 g) .

MS (ESI) m/z: 286 (M+H) + .

Etapa 2 6-Bromo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (741 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (743 mg) .

MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+. 1H-RM (CDC13) d: 1.42-1.43 (1H, m) , 1.58-1.61 (1H, m) , 1.71-1.72 (1H, m) , 1.80-1.83 (1H, m) , 2.16-2.17 (1H, m) , 3.33 (1H, dd, J=11.5, 8.3 Hz) , 3.50-3.56 (1H, m) , 3.77-3.80 (4H, m) , 7.12 (1H, d, J=0.7 Hz) , 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 3 6- (1H-Pirrólo [2 , 3-b] iridin- 5 - il ) -1- (tetrahidro-2H-piran-3 -ilmetil ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (33 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (60 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (47 mg) .

HR S (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci9H20 5O2 350.16330; encontrado: 350.16330. 1H-RMN (DMSO-d6) 1.24-1.37 (1H, m) , 1.38-1.51 (1H, m) , 1.58-1.67 (1H, m) , 1.68-1.78 (1H, m) , 2.04-2.17 (1H, m) , 3.19-3.28 (2H, m) , 3.65-3.81 (4H, m) , 6.48-6.54 (1H, m) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.24 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.60 (1H, brs) , 11.74 (1H, brs) .

(Ejemplo 33) 6- (7-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (2-morfolin-4-iletil) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 53] Etapa 1 N- (2-Amino-5-bromopiridin-3-il) -2-morfolin-4-ilacetamida 2 , 3-Diamino-5-bromopiridina (2.00 g) y clorhidrato de ácido morfolin-4-ilacético obtenido mediante el método descrito en US 6352993 (1.34 g) se disolvieron en acetonitrilo (15 mi) . Se añadieron clorhidrato de l-etil-3- ( 3 -dimetilaminopropil ) carbodiimida (1.22 g) , 1-hidroxibenzotriazol (0.98 g) y N-metilmorfolina (1.29 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (1.40 g) como un sólido amarillo pálido.

MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+.

""¦H-RMN (DMSO-d6) d: 2.52 (4H, t, J=4.6 Hz) , 3.62 (4H, t, J=4.6 Hz) , 6.01 (2H, s) , 7.84 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.2 Hz) , 9.20 (1H, s) .

Etapa 2 5-Bromo-N3- (2-morfolin-4-iletil) piridina-2 , 3-diamina Se suspendió hidruro de aluminio litio (120 mg) en tetrahidrofurano (10 m) . Una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (500 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadió por goteo lentamente con agitación a 0°C, seguido por agitación durante una hora. Se añadió hidruro de aluminio litio (120 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y después se calentó a reflujo durante una hora. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se añadieron agua (0.3 mi) , y una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15% (0.3 mi) y agua (0.6 mi). La materia insoluble precipitada se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (397 mg) .

MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+.

Etapa 3 6-Bromo-l- (2-morfolin-4-iletil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (79 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (397 mg) .

MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+.

Etapa 4 6- (7-Fluoro-lH-indol-5-il) -1- (2-morfolin-4-iletil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (2.8 mg) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (79 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29 (54 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2oH2iFN502 382.16793; encontrado: 382.16871.

(Ejemplo 34) 6- (4-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 - il ) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 54] El compuesto del título (26 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) y ácido [4 -cloro-1- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il] bórico obtenido mediante el método descrito en Tetrahedron Lett . (45), 2317-2319, 2004 (75 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: ??9?19??? 5?2 C19H19C11N5O2 ; encontrado: 384.12663. 1H-RM (DMSO-d6) d: 1.20-1.37 (2H, m) , 1.46-1.54 (2H, m) , 1.99-2.15 (1H, m) , 3.19-3.28 (2H, m) , 3.70-3.87 (4H, m) , 6.55-6.59 (1H, m) , 7.64-7.68 (1H, m) , 7.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.26-8.26 (1H, m) , 11.69 (1H, brs) , 12.13 (1H, brs) .

(Ejemplo 35) 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 55] Etapa 1 5-Bromo-3 -cloro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-1-carboxilato de ter-butilo 5-Bromo-3 -cloro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (235 mg) se disolvió en diclorometano (5 mi) . Se añadieron dicarbonato de di -ter-butilo (248 mg) y N,N-dimetilaminopiridina (1.2 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (297 mg) .

MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.

^-R N (CDC13) d: 1.67 (9H, s) , 7.65 (1H, s) , 8.05 (1H, d, J=2.2 Hz) , 8.58 (1H, d, J=2.2 Hz) .

Etapa 2 6 -Bromo-3 -ciclohex-1-en- 1-il - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona 2 , 3-Diamino-5-bromopiridina (50 g) y ester etílico de ácido 2-ciclohexanoncarboxílico (63.5 mi) se calentaron a reflujo en xileno (2000 mi) durante 64 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración. Los cristales crudos resultants se recristalizaron de tolueno para dar el compuesto del título (30 g) .

MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.

Hl-RMN (DMSO-d6) d: 1.61-1.64 (2H, m) , 1.72-1.75 (2H, m) , 2.19-2.21 (2H, m) , 2.31-2.32 (2H, m) , 5.89-5.90 (1H, m) , 7.50 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 11.34 (1H, s) .

Etapa 3 6 -Bromo- 3 -ciclohex- 1-en- 1- il - 1- ( tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (1 g) , tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol (0.43 g) y trifenilfosfina (1.1 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (30 mi) . Se añadió mediante goteo azodicarboxilato de diisopropilo (0.74 mi) en una atmósfera de nitrógeno y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílce (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (0.89 g) .

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.44-1.49 (2H, m) , 1.61-1.62 (2Hf m) , 1.73-1.77 (2H, m) , 1.85-1.88 (2H, m) , 2.10-2.12 (1H, m) , 2.30-2.32 (2H, m) , 2.39-2.44 (2H, m) , 3.35-3.38 (2H, m) , 3.73 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.97-4.00 (2H, m) , 6.00-6.02 (1H, m) , 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaboran-2 - il ) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona Se añadieron bis (pinacolato) diboro (925 mg) , acetato de potasio (715 mg) y un complejo de cloruro de [ 1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferrocene] paladió (II)-diclorometano (93 mg) a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (893 mg) en N,N-dimetilformamida (20 mi), y la mezcla se calentó con agitación bajo atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 6.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (723 mg) .

MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.36 (12H, s) , 1.45-1.48 (2H, m) , 1.58-1.61 (2H, m) , 1.75-1.77 (2H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 2.12-2.14 (1H, m) , 2.31-2.32 (2H, m) , 2.43-2.43 (2H, m) , 3.33-3.39 (2H, m) , 3.77 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.96-3.99 (2H, m) , 6.00-6.02 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.45 (1H, d, J=1.2 Hz) .

Etapa 5 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -3-ciclohex-l-en-l-il-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (60 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (120 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (95 mg) .

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.

Hí-R N (CDC13) d: 1.45-1.56 (2H, m) , 1.62-1.69 (2H, m) , 1.75-1.81 (2H, m) , 1.87-1.92 (2H, m) , 2.13-2.24 (1H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.46-2.53 (2H, m) , 3.33-3.41 (2H, m) , 3.84 (2H, d, J=7.4 Hz) , 3.95-4.02 (2H, m) , 6.06-6.10 (1H, m) , 7.37 (2H, d, J=1.7 Hz) , 8.07 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.29 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.94 (1H, brs) .

Etapa 6 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5 -il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 - ilmetil ) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona Se añadió agua destilada (1.5 mi) a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (58 mg) en etanol (5 mi), y ácido sulfúrico concentrado (1.5 mi) se añadió bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agitó a 70 °C durante 89 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el material no deseado se filtró. El filtrado resultante se separó al añadir acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se hizo sólido de un solvente de diclorometano-hexano mezclado y se suspendió al añadir una pequeña cantidad de acetato de etilo, seguido por agitación durante la noche. El componente sólido se recolectó de la solución mezclada mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título (17 mg) .

S (ESI) m/z: 384 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)] calculado: Ci9H19ClN502 384.12273 ; encontrado: 384.12365.

""¦H-RMN (DMS0-d6) d: 1.27-1.38 (2H, m) , 1.46-1.55 (2H, m) , 2.03-2.17 (1H, m) , 3.19-3.28 (2H, m) , 3.79 (2H, d, J=7.4 Hz) , 3.80-3.86 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J=2.9 Hz) , 7.97 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.18 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.28 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.65 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.63 (1H, brs) , 12.09 (1H, brs) .

(Ejemplo 36) 6- (4-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5- ] iridin-2-ona [Fórmula 56] Etapa 1 5 -Bromo-3 -yodo-4-metilpiridin-2 -amina 5-Bromo-4-metilpiridina-2-amina (3.1 g) se disolvió en ácido acético (20 mi). N-Yodosuccinimida (3.8g) y ácido trifluoroacético (0.2 mi) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con amoniaco acuoso al 28%. Después, el sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (4.9 g) .

MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+. 1H-RMN (DMSO-ds) d: 2.59 (3H, s) , 5.01 (1H, brs) , 8.02 (1H, s) .

Etapa 2 5-Bromo-4-metil-3- [ (trimetilsilil) etinil] metilpiridin-2 -amina El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (3.0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (12 mi) , y se añadieron trietilamina (60 mi) y yoduro de cobre (0.04 g) . La atmósfera se reemplazó con nitrógeno. Se añadieron además trimetilsililacetileno (1.1 g) y dicloruro de bis (trifenilfosfin) paladio ( II ) (0.1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (2.5 g) .

MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+. 1H-RM (CDC13) d: 0.28 (9H, s) , 2.44 (3H, s) , 4.99 (1H, brs) , 8.04 (1H, s) .

Etapa 3 5-Bromo-4 -metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (14.0 g) en N-metilpirrolidona (200 mi) se añadió por goteo lentamente a una solución de ter-butóxido de potasio (11.6 g) en N-metilpirrolidona (300 mi) a 80°C, y luego la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y después se concentró bajo presión reducida. El sólido precipitado se recolectó por filtración con éter dietílico-hexano para dar el compuesto del título (8.6 g) .

MS (ESI) m/z: 211 (M+H)+. 1H-RM (CDCI3) d: 2.62 (3H, s) , 6.50-6.54 (1H, m) , 7.29-7.32 (1H, m) , 8.35 (1H, s) 9.36 (1H, brs) .

Etapa 4 5-Bromo-4 -metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-l-carboxilato de ter-butilo compuesto del título (339 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (276 mg) .

MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.

-RMN (CDC13) d: 1-67 (9H, s) , 2.58 (3H, s) , 6.53 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.61 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.52 (1H, s) .

Etapa 5 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (4 -metil- lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (136 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (179 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (126 mg) .

(ESI) m/z: 444 (M+H) + Etapa 6 6- (4-Metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (54 mg) se obtuvo medie el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (136 mg) . MS (ESI ) m/z: 364 (M+H)+.

HR S (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H22 5O2 364.17735; encontrado: 364.17525.

^-RM (DMSO-d6) d: 1.27-1.32 (2H, m) , 1.50 (2H, d, J=11.5 Hz) , 2.03-2.05 (1H, m) , 2.47 (3H, s) , 3.21-3.24 (2H, m) , 3.70-3.75 (2H, m) , 3.79-3.84 (2H, m) , 6.56-6.58 (1H, m) , 7.47-7.49 (1H, m) , 7.63 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.10 (1H, s) , 11.62 (1H, brs) , 11.66 (1H, brs) .

(Ejemplo 37) 6- (3-Metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 57] Etapa 1 5- [3-Ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-l- (tetrahidro-2H- irán-4 - ilmetil ) -2 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-6 -il] -lH-pirrolo [2,3 -b] piridina-3 -carbaldehído El compuesto del título (173 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (296 mg) y 5 -bromo- lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3 -carbaldehído obtenido mediante el método descrito en WO 2004/101565 (159 mg) .

S (ESI) m/z: 458 (M+H)+.

^-RM (CDCI3) d: 1.26-1.41 (2H, m) , 1.48-1.57 (2H, m) , 1.62-1.71 (2H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 2.05-2.18 (1H, m) , 2.20-2.28 (2H, m) , 2.36-2.44 (2H, m) , 3.19-3.29 (2H, m) , 3.79-3.88 (4H, m) , 5.94-6.00 (1H, m) , 7.77-7.83 (1H, m) , 8.04 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.29 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.55 (1H, s) , 8.63 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.69 (1H, d, J=2.3 Hz) , 9.97 (1H, s) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (3-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (120 mg) se disolvió en metanol (4 mi) . Se añadieron clorhidrato de dimetilamina (43 mg) y acetato de sodio (34 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió además cianoborohidruro de sodio (46 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol -cloroformo) para dar el compuesto del título (50 mg) .

MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+.

XH-RMN (CDCI3) d: 1.46-1.56 (2H, m) , 1.65 (2H, d, J=13.2 Hz) , 1.75-1.80 (2H, m) , 1.88-1.93 (2H, m) , 2.15-2.22 (1H, m) , 2.33-2.36 (2H, m) , 2.39 (3H, d, J=l.l Hz), 2.49-2.52 (2H, m) , 3.35-3.39 (2H, m) , 3.85 (2H, d, J=6.9 Hz) , 3.97-4.01 (2H, m) , 6.08-6.09 (1H, m) , 7.17-7.18 (1H, m) , 7.38 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.3 Hz) , 9.36 (1H, s) .

Etapa 3 6- (3-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (26 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (50 mg) .

MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C2oH22N502 364.17735; encontrado: 364.17567. 1H-RM (DMSO-dg) d: 1.27-1.35 (2H, m) , 1.47-1.51 (2H, m) , 2.07-2.11 (1H, m) , 2.31 (3H, s) , 3.23 (2H, t, J=10.9 Hz), 3.77 (2H, d, J=7.4 Hz) , 3.79-3.83 (2H, m) , 7.27 (1H, s) , 7.90 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.17 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.24 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.49-8.51 (1H, m) , 11.37 (1H, s) , 11.58 (1H, s) .

(Ejemplo 38) 1- (1, 4-Dioxan-2-ilmetil) -6- (lH-pirrolo [2,3- ] piridin-5 -il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 58] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- ( 1 , 4 -dioxan-2 -ilmetil ) -1,3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (312 mg) se obtuvo mediante el mismo método que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y 1 , -dioxan-2-ilmetanol obtenido mediante el método descrito en Bioorg. Med. Chem. 15, 2667-2679 (2007) (135 mg) .

MS (APCI) m/z: 394 [M+H] + 1H- MN (CDC13) d: 1.73-1.76 (2H, m) , 1.84-1.88 (2H, m) , 2.30-2.31 (2H, m) , 2.41-2.43 (2H, m) , 3.35-3.93 (911, m) , 6.02 (1H, m) , 7.49 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.3 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- (1, 4-dioxan-2-ilmetil) -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (47 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (122 mg) y 5- (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) - 1H- irrólo [2,3-b]piridina (83 mg) .

MS (APCI) m/z: 432 [M+H] .

Etapa 3 1- (1, 4-Dioxan-2-ilmetil) -6- (lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (32 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (47 mg) .

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C18H17N503 352.14096; encontrado: 352.14017. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 3.29-4.01 (9H, m) , 6.51-6.52 (1H, m) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.84-7.85 (1H, m) , 8.22-8.25 (2H, m) , 8.53 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.62 (1H, s) , 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 39) 1- [ (2R) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2,3-blpiridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 59] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2R) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (602 mg) se obtuvo mediante el mismo método que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (300 mg) y (2R) -1 , -dioxan-2 -ilmetanol obtenido mediante el método descrito en Bioorg. Med. Chem. 15, 2667-2679 (2007) (169 mg) . MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

""¦H-RMN (CDC13) d: 1.73-1.76 (2H, m) , 1.84-1.88 (2H, m) , 2.30-2.31 (2H, m) , 2.41-2.43 (2H, m) , 3.37 (1H, m) , 3.56-3.60 (1H, m) , 3.66-3.73 (2H, m) , 3.78-3.83 (2H, m) , 3.86-3.94 (3H, m) , 6.00-6.03 (1H, m) , 7.49 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.3 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2 ) - 1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -6- (IH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (91 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (180 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrólo [2,3-b] piridina (69 mg) .

MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.75-1.80 (2H, m) , 1.88-1.93 (2H, m) , 2.32-2.36 (2H, m) , 2.49-2.52 (2H, m) , 3.41-3.45 (1H, m) , 3.57-3.60 (1H, m) , 3.68-3.74 (2H, m) , 3.77-3.80 (1H, m) , 3.90-4.02 (4H, m) , 6.08-6.09 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.4, 1.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J=3.4, 2.3 Hz) , 7.58 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.63 (1H, brs) .

Etapa 3 1- [ (2R) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (31 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (91 mg) .

MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.

HR S (ESI) [ +H] + calculado: C18Hi8N503 352.14096; encontrado: 352.13790.

^-RM (DMSO-d6) d: 3.29-4.01 (9H, m) , 6.51-6.52 (1H, m) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.84-7.85 (1H, m) , 8.22-8.25 (2H, m) , 8.53 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.62 (1H, s) , 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 40) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 60] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) - 1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El- compuesto del título (593 mg) se obtuvo mediante el mismo método que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (300 mg) y (25) -1, 4-dioxan-2-ilmetanol obtenido mediante el método descrito en Bioorg. Med. Chem. 15, 2667-2679 (2007) (169 mg) . MS (ESI ) m/z: 394 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.73-1.76 (2H, ra), 1.84-1.88 (2H, m) , 2.30-2.31 (2H, m) , 2.41-2.43 (2H, m) , 3.37 (1H, m) , 3.56-3.60 (1H, m) , 3.66-3.73 (2H, m) , 3.78-3.83 (2H, m) , 3.86-3.94 (3H, m) , 6.00-6.03 (1H, m) , 7.49 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.09 (111, d, J=2.3 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1 , -dioxan-2 - ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (89 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (180 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (69 mg) .

MS (ESI) m/z: 432 (M+H) + .

Etapa 3 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (32 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (89 mg) .

MS (ESI) m/z: 352 (M+H) + .

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C18H18N503 352.14096; encontrado: 352.14104. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 3.29-4.01 (9H, m) , 6.51-6.52 (1H, m) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.84-7.85 (1H, m) , 8.22-8.25 (2H, m) , 8.53 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.62 (1H, s) , 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 41) 6- (3-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [(2S) -1 , 4 -dioxan-2 -ilmetil] - 1 , 3 -dihidro- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona [Fórmula 61] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) - 1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaboran-2-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (240 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 40 (353 mg) .

MS (ESI) m/z: 442 (M+H) + . 1H-RM (CDC13) d: 1.36 (12H, s) , 1.74-1.76 (2H, m) , 1.86-1.89 (2H, m) , 2.31-2.32 (2H, m) , 2.43-2.45 (2H, m) , 3.43 (1H, dd, J=11.5, 9.6 Hz) , 3.62 (1H, dd, J=11.5, 2.7 Hz) , 3.68-3.70 (2H, m) , 3.78-3.87 (2H, m) , 3.89-3.90 (2H, m) , 3.95-3.97 (1H, m) , 6.01-6.03 (1H, m) , 7.61 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.45 (1H, d, J=1.2 Hz) .

Etapa 2 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) 3-ciclohex-l-en-l-il-1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (122 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (240 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 35 (198 mg) .

MS (ESI) m/z: 466 ( +H)+.

Etapa 3 6- (3-Cloro-lH-pirrolo[2, 3-b] iridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (54 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (122 mg) .

MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] + calculado: Ci8Hi7ClN503 386.10199; encontrado: 386.10009. 1H-R N (DMS0-d6) d: 3.33-4.02 (9H, m) , 7.74-7.76 (1H, m) , 7.91 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.18 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.29 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.66 (1H, s) , 12.10 (1H, brs) .

(Ejemplo 42) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro- imidazo [4,5- ] iridin-2-ona [Fórmula 62] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (41 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (153 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 36 (108 mg) .

MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.

Etapa 2 1- [ (2S) -1, -Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (20 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (41 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C19H20 5O3 366.15661; encontrado: 366.15640.

Hl-RMN (DMSO-d6) d: 2.47 (3H, s) , 3.33-3.95 (9H, m) , 6.56-6.58 (1H, m) , 7.47-7.50 (1H, m) , 7.56 (1H, s) , 7.92-7.93 (1H, m) , 8.09 (1H, s) , 11.64-11.67 (2H, m) .

(Ejemplo 43) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-metil-lH-pirrolo [2,3 -b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 63] Etapa 1 5- [3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) - 1 , 4 -dioxan-2 -ilmetil} -2-OXO-2 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il] -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carbaldehido El compuesto del título (41 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (190 mg) y 5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina-3 -carbaldehído obtenido mediante el método descrito en O 2004/101565 (97 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] - 6- (3-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (27 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 37 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (41 mg) .

MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.

Etapa 3 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo [4,5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (26 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (49 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C19H20N5O3 366.15661; encontrado: 366.15790.

"""H-RMN (DMS0-d6) d : 2.32 (3H, s) , 3.33-4.04 (9H, m) , 7.28 (1H, s) , 7.85 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.17-8.18 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.50-8.50 (1H, m) , 11.38 (1H, brs) , 11.61 (1H, brs) .

(Ejemplo 44) 1- [ (2S) -l,4-Dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (1H- irrolo [2 , 3 -b] piridin- 5- il ) -1 , 3-dihidro-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 64] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-5-metil-l, 3-dihidro 2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (0.64 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 7 (1.0 g) .

MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.

Etapa 2 6 -Bromo-3 -ciclohex- 1-en- 1-il - 1- [ (2S) -1 , 4 -dioxan-2 -ilmetil] -5-metil-l, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona (2S) -1,4 -Dioxan-2 -ilmetanol (319 mg) y trifenilfosfina (817 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (640 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) . Posteriormente, una solución de azodicarboxilato de di -2 -metoxietilo (730 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió mediante goteo a 0°C, y la mezcla se agitó durante 11 horas mientras se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (480 mg) .

MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.72-1.76 (2H, m) , 1.83-1.88 (2H, m) , 2.28-2.32 (2H, m) , 2.43-2.46 (2H, m) , 2.60 (3H, s) , 3.36 (1H, dd, J=11.5, 9.7 Hz) , 3.54-3.60 (1H, m) , 3.66-3.71 (2H, m) , 3.77-3.81 (2H, m) , 3.85-3.92 (3H, m) , 5.99-6.01 (1H, m) , 7.47 (1H, s) .

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) - 1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -5-metil-6- (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (180 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (150 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2 -dioxaborolan-2 -il ) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (107 mg) .

MS (ESI) m/z: 446 (M+H) + .

"""H-RM (CDC13) d: 1.75-1.79 (2H, m) , 1.87-1.93 (2H, m) , 2.31-2.35 (2H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.52-2.55 (2H, m) , 3.39 (1H, dd, J=11.5, 9.7 Hz) , 3.55-3.76 (4H, m) , 3.83-3.95 (4H, m) , 6.06-6.08 (1H, m) , 6.57 (1H, dd, J=3.7, 2.0 Hz) , 7.24 (1H, s) , 7.39-7.39 (1H, m) , 7.89 (1H, d, J=l .2 Hz) , 8.27 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.97 (1H, s) .

Etapa 4 1- [ (2S) -l,4-Dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (75 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (180 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-ds) d: 2.38 (3H, s) , 3.28-3.30 (1H, m) , 3.40-3.52 (2H, m) , 3.59 (1H, d, J=10.5 Hz) , 3.68-3.80 (3H, m) , 3.82-3.93 (2H, m) , 6.49 (1H, dd, J=3.4, 1.7 Hz) , 7.41 (1H, s) , 7.53-7.53 (1H, m) , 7.95 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.21 (1H, d, J=2.2 Hz) , 11.49 (1H, brs) , 11.74 (1H, brs) .

(Ejemplo 45) 1- [ (2S) -1, -Dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 65] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1 , 4-dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaboran-2-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona compuesto del título (433 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 44 (470 mg) .

(ESI) m/z: 456 (M+H) + ¦"¦H-R (CDC13) d: 1.36 (6H, s) , 1.58 (6H, s) , 1.71-1.76 (2H, m) , 1.83-1.88 (2H, m) , 1.93 (6H, s) , 2.28-2.31 (2H, m) , 2.45-2.49 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.43 (1H, dd, J=12.0, 9.7 Hz) , 3.58-3.63 (1H, m) , 3.67-3.72 (2H, m) , 3.78-3.97 (5H, m) , 4.07-4.09 (2H, m) , 6.00-6.02 (1H, m) , 7.58 (1H, s) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] iridin- 5 -il ) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4, 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (74 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (130 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 36 (106 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.

Etapa 3 1- [ (2S) -l,4-Dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (13 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (70 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+. 1H-RM (DMS0-d6) d: 2.15-2.15 (3H, m) , 2.25-2.26 (3H, m) , 3.39-3.51 (3H, m) , 3.56-3.61 (1H, m) , 3.67-3.91 (5H, m) , 6.55-6.56 (1H, m) , 7.29-7.30 (1H, m) , 7.47-7.48 (1H, m) , 7.95-7.97 (1H, m) , 11.50-11.52 (1H, m) , 11.64-11.66 (1H, m) . (Ejemplo 46) 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1- [ (2S) - 1, 4-dioxan-2-ilmetil] -5-metil-l, 3 -dihidro- imidazo [4, 5-blpiridin-2 -pna [Fórmula 66] Etapa 1 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -3-ciclohex-l-en-l-il-1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] - 5 -metil- 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (35 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 45 (130 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 35 (113 mg) .

MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+.

Etapa 2 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) - 1, 4 -dioxan-2 -ilmetil] -5-metil-l, 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (17 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (35 mg) .

MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+. 1H-RM (DMS0-d6) d: 2.38 (3H, s) , 3.27-3.31 (1H, m) , 3.41-3.52 (2H, m) , 3.59 (1H, d, J=10.9 Hz) , 3.68-3.80 (3H, m) , 3.84-3.88 (1H, m) , 3.89-3.94 (1H, m) , 7.45 (1H, s) , 7.76 (1H, d, J=2.9 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.32 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.53 (1H, s) , 12.11 (1H, s) .

(Ejemplo 47) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (3-metil-1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 67] Etapa 1 5-bromo-3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (385 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 5-bromo-3 -metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina obtenido mediante el método descrito en WO 2009/016460 (365 mg) .

MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.

¦"?-RMN (CDC13) d: 1.66 (9H, s) , 2.23 (3H, d, J=1.5 Hz) , 7.41-7.41 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J=2.2 Hz) , 8.51 (1H, d, J=2.2 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) - 1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -5-metil-6- (3 -metil -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin- 5-il)-l,3- dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (105 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 45 (160 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (100 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.75-1.79 (2H, m) , 1.87-1.92 (2H, m) , 2.32-2.34 (2H, m) , 2.35 (3H, d, J=1.15 Hz) , 2.47 (3H, s) , 2.52-2.55 (2H, m) , 3.39 (1H, dd, J=11.5, 9.7 Hz) , 3.55 (1H, td, J=11.7, 2.9 Hz) , 3.65-3.70 (2H, m) , 3.72-3.76 (1H, m) , 3.84-3.94 (4H, m) , 6.06-6.08 (1H, m) , 7.14 (1H, s) , 7.24 (1H, s) , 7.81 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.24 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.59 (1H, brs) .

Etapa 3 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -5-metil-6- (3-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (42 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (103 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

H-RMN (DMSO-d6) d: 2.28 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 3.27-3.31 (1H, m) , 3.40-3.52 (2H, m) , 3.59 (1H, d, J=10.9 Hz) , 3.68-3.93 (5H, m) , 7.29 (1H, s) , 7.41 (1H, s) , 7.89 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.18 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.39 (1H, s) , 11.49 (1H, s) .

(Ejemplo 48) 1- [2- (3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)etil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 68] Etapa 1 Tetrahidro-4H-piran-4 - ilidenacetato de etilo 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilacetato de etilo Hidruro de sodio al 55% (2.6 g) se suspendió en dimetoxietano (1'50 mi). Dietilfosfonoacetato de etilo (9.6 mi) se añadió mediante goteo bajo atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo durante cinco minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. Una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (4.0 g) en dimetoxietano (10 mi) se le añadió mediante goteo durante cinco minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se calentó a reflujo durante una hora. La solución de reacción se vertió en agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar los compuestos del título tetrahidro-4H-piran-4- ilidenacetato de etilo (1.7 g) y 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilacetato de etilo (2.2 g) ambos como aceites incoloros.

Tetrahidro-4H-piran-4-ilideneacetato de etilo ¦"¦H-RMN (CDC13) d : 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.30-2.35 (2H, m) , 2.98-3.03 (2H, m) , 3.74 (2H, t, J=5.6 Hz) , 3.77 (2H, t, J=5.6 Hz) , 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.68 (1H, s) . 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilacetato de etilo 1H-RMN (CDCI3) d: 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.12-2.19 (2H, m) , 3.01 (2H, s) , 3.80 (2H, t, J=5.5 Hz) , 4.11-4.19 (4H, m) , 5.58-5.62 (1H, m) .

Etapa 2 2- (3 , 6-Dihidro-2H-piran-4-il) etanol El compuesto del título (1.6 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando 3 , 6 -dihidro-2H-piran-4 -ilacetato de etilo obtenido en la anterior Etapa 1.

^-RMN (CDCI3) d: 1.55 (1H, br s) , 2.06-2.12 (2H, m) , 2.28 (2H, t, J=6.2 Hz) , 3.72 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.80 (2H, t, J=5.5 Hz) , 4.11-4.15 (2H, m) , 5.53-5.57 (1H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4 -il ) etil] - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (705 mg) se obtuvo como una mezcla mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (146 mg) .

-RM (CDCI3) d: 1.70-1.78 (2H, m) , 1.81-1.90 (2H, m) , 2.11-2.18 (2H, m) , 2.26-2.33 (2H, m) , 2.36-2.45 (4H, m) , 3.78 (2H, t, J=5.5 Hz) , 3.97 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.00-4.04 (2H, m) , 5.37 (1H, s) , 5.96-6.00 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 6 -Bromo- 1- [2- (3, 6 -dihidro-2H-piran-4 - il ) etil] -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (192 mg) se obtuvo como un polvo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (705 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 2.13-2.19 (2H, m) , 2.42 (2H, t, J=7.0 Hz) , 3.78 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.95 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.02-4.06 (2H, m) , 5.39-5.43 (1H, m) , 7.31 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.10 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.95 (1H, br s).

Etapa 5 1- [2- (3 , 6-Dihidro-2H-piran-4-il) etil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona compuesto del título (55 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (100 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (90 mg) .

MS (ESI) m/z: 362 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C20H19N5O2 362.16170; encontrado: 362.16021.

^-RMN (DMSO-d6) d: 2.07-2.14 (2H, m) , 2.36-2.42 (2H, m) , 3.63 (2H, t, J=5.7 Hz) , 3.86-3.90 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz) , 5.35-5.38 (1H, m) , 6.49-6.52 (1H, m) , 7.51-7.54 (1H, m) , 7.86 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.22-8.26 (2H, m) , 8.55 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.56 (1H, br s) , 11.72 (1H, br s) .

(Ejemplo 49) 1- [2- (3 , 6-Dihidro-2H-piran-4-il) etil] -6- (lH-indol-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 69] El compuesto del título (42 mg) se obtuvo mediante 1 mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando 1 compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 48 (92 mg) y -(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol (33 g) . MS (ESI ) m/z: 361 (M+H) + .

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C2oH2o 402 361.16645; encontrado: 361.16597.

Hí-RMN (DMSO-d6) d: 2.07-2.14 (2H, m) , 2.35-2.41 (2H, m) , 3.63 (2H, t, J=5.4 Hz) , 3.85-3.90 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J=7.0 Hz) , 5.34-5.38 (1H, m) , 6.47-6.50 (1H, m) , 7.37-7.44 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.76-7.78 (1H, m) , 7.84-7.86 (1H, m) , 8.19 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.14 (1H, br s) , 11.49 (1H, br s) .

(Ejemplo 50) 6- (1H-Pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 70] Etapa 1 2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) propanoato de etilo Diisopropilamina (2.8 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) . Una solución de n-butillitio en hexano (2.64 N, 11 mi) se añadió mediante goteo en atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La solución de reacción se enfrió a -78 °C. Una solución de 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de etilo (4.0 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se añadió mediante goteo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Yoduro de metilo (2.2 mi) se añadió subsecuentemente mediante goteo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N se añadió bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (4.0 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) d: 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.30-1.46 (2H, m) , 1.47-1.55 (1H, m) , 1.58-1.66 (1H, m) , 1.72-1.84 (1H, m) , 2.21-2.30 (1H, m) , 3.37 (2H, tt, J=11.8, 2.9 Hz) , 3.92-4.03 (2H, m) , 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz) .

Etapa 2 2- (Tetrahidro-2H-piran-4 - il ) propan-l-ol El compuesto del título (1.4 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (1.8 g) . 1H-RM (CDCI3) d: 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz) , 1.20-1.72 (7H, m) , 3.33-3.45 (2H, m) , 3.49-3.58 (1H, m) , 3.59-3.69 (1H, m) , 3.95-4.07 (2H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [2- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) ropil] -1, 3 -dihidro- 2H- imidazo [4, 5 -b] piridin- 2 -ona El compuesto del título (255 mg) se obtuvo como una mezcla mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (147 mg) .

^-RM (CDC13) d: 0.91 (31-i, d, J=6.8 Hz) , 1.43-1.60 (3H, m) , 1.63-1.78 (4H, m) , 1.81-1.90 (2H, m) , 1.90-1.98 (1H, m) , 2.26-2.34 (2H, m) , 2.36-2.44 (2H, m) , 3.31-3.42 (2H, m) , 3.63 (1H, dd, J=14.1, 8.9 Hz) , 3.89 (1H, dd, J=14.1, 6.1 Hz) , 3.96-4.06 (2H, m) , 5.97-6.03 (1H, m) , 7.25 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 6-Bromo-l- [2- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il) propil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (73 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (255 mg) . 1K - RMN (CDCI3) d: 0.90 (3H, d, J=6.8 Hz) , 1.48- 1.59 (3H, m) , 1.63-1.70 (1H, m) , 1.88-1.99 (2H, m) , 3.33- 3.42 (3H, m) , 3.63 (1H, dd, J=14.0, 8.9 Hz), 3.85 (1H, dd, J=13.3, 5.7 Hz) , 3.97-4.07 (2H, m) , 7.23-7.26 (1H, m) , 8.06-8.09 (1H, m) .

Etapa 5 6- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [2- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) propil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (45 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (73 mg) y 5 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetramet il -1,3, 2 -dioxaborola - 2 - il ) - 1H- irrólo [2,3-b]piridina (63 mg) .

MS (ESI) m/z: 378 ( +H)+.

HR S (ESI) [ +H] + calculado: C2iH23 502 378.19300; encontrado: 378.19239. 1H-R N (DMSO-ds) d: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), I.22-1.58 (4H, m) , 1.61-1.70 (1H, m) , 1.94-2.05 (1H, m) , 3.19-3.30 (2H, m) , 3.66-3.76 (1H, m) , 3.82-3.94 (3H, m) , 6.50-6.53 (1H, m) , 7.50-7.54 (1H, m) , 7.81 (1H, s), 8.22-8.25 (2H, m) , 8.53 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.60 (1H, br s), II .73 (1H, br sj .

(Ejemplo 51) 1- [2-Fluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5- ] iridin-2 -ona [Fórmula 71] Etapa 1 Fluoro (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de etilo 2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de etilo (2.0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) . Una solución de litio bis (trimetilsilil) amida en tetrahidrofurano (1.0 M, 17 mi) se añadió mediante goteo bajo atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después, una solución de N-fluorobencensulfonimida (7.3 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se añadió y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas . Una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y agua se añadieron bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. Cloroformo-éter dietílico se añadió al residuo, y materia insoluble se removió mediante filtración. Posteriormente, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano y con cloroformo) para dar el compuesto del título que contenía materia insoluble (0.9 g) como un aceite anaranjado pálido. MS (ESI) m/z: 191 (M+H)+.

Etapa 2 2 -Fluoro (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) etanol El compuesto del título (0.4 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (0.9 g) .

Hl-RMN (CDC13) d: 1.42-1.66 (3H, m) , 1.74-2.05 (3H, m) , 3.35-3.44 (2H, m) , 3.68-3.88 (2H, m) , 3.95-4.05 (2H, m) , 4.21-4.28 (0.5H, m) , 4.34-4.39 (0.5H, m) .

Etapa 3 6 -Bromo-3 -ciclohex-l-en-l-il-1- [2-fluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4 -il ) etil] - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (196 mg) se obtuvo como una mezcla mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (151 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.48-1.61 (2H, m) , 1.70-1.95 (7H, m) , 2.28-2.34 (2H, m) , 2.39-2.44 (2H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.92-4.06 (3H, m) , 4.17 (1H, ddd, J=29.4, 15.2, 2.2 Hz) , 4.49 (0.5H, td, J=7.2, 2.2 Hz) , 4.61 (0.5H, td, J=7.2, 2.2 Hz) , 5.99-6.03 (1H, m) , 7.43-7.45 (1H, m) , 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 6-Bromo-l- [2-fluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) etil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (145 mg) se obtuvo como un material amorfo amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (196 mg) . 1H-RMN (CDCI3-CD3OD (10:1)) d: 1.23-1.34 (2H, m) , 1.49-1.62 (2H, m) , 1.70-1.96 (2H, m) , 3.35-3.47 (2H, m) , 3.91-4.19 (4H, m) , 4.42-4.50 (0.5H, m) , 4.53-4.62 (0.5H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.93 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 5 1- [2-Fluoro-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etill-6- (1H- -pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (27 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (71 mg) y 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (60 mg) .

MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] + calculado: C20H20F 5O2 382.16793; encontrado: 382.16778.

Hi-RMN (DMSO-d6) d: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.22-1.58 (4H, m) , 1.61-1.70 (1H, m) , 1.94-2.05 (1H, m) , 3.19-3.30 (2H, m) , 3.66-3.76 (1H, m) , 3.82-3.94 (3H, m) , 6.50-6.53 (1H, m) , 7.50-7.54 (1H, m) , 7.81 (1H, s) , 8.22-8.25 (2H, m) , 8.53 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.60 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 52) 1-2- [cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]etil}-6- (1H-indol-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 72] Etapa 1 tcis-2 , 6-Dimetilmorfolin-4-il] acetato de etilo cis-2 , 6 -Dimetilmorfolino (2.0 g) se disolvió en acetonitrilo (70 mi) . Bromoacetato de etilo (2.5 mi) y carbonato de potasio (3.1 g) se añadieron y la mezcla se calentó con agitación a 60°C durante 12 horas. El solvente se evaporó y luego se añadió acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (2.9 g) como un aceite incoloro.

^-R N (CDC13) d: 1.16 (6H, d, J=6.1 Hz) , 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.93 (2H, t, J=10.6 Hz) , 2.76-2.83 (2H, m) , 3.18 (2H, s) , 3.71-3.81 (2H, m) , 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz) .

Etapa 2 2- [cis-2 , 6-Dimetilraorfolin-4 -il] etanol El compuesto del título (2.3 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (2.9 g).

Hí-R N (CDC13) d: 1.16 (6H, d, J=6.3 Hz) , 1.80-1.88 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J=5.5 Hz) , 2.70-2.76 (2H, m) , 2.71 (1H, br s) , 3.62 (2H, t, J=5.5 Hz) , 3.63-3.72 (2H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l-12- [cis-2, 6-dimetilmorfolin-4 - illetill-1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (248 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (182 mg) .

?-RMN (CDCI3) d: 1.15 (6H, d, J=6.3 Hz) , 1.70-1.91 (6H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.37-2.44 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=6.5 Hz) , 2.77 (2H, d, J=10.5 Hz) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.96 (2H, t, J=6.5 Hz) , 5.97-6.02 (1H, m) , 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 6 -Bromo- 1- {2- [cis-2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] etil} -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (165 mg) se obtuvo como un material amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (249 mg) .

¦"¦H-RIVLN (CDC13) d: 1.16 (6H, d, J=6.3 Hz) , 1.85 (2H, t, J=10.6 Hz) , 2.67 (2H, t, J=6.3 Hz) , 2.82 (2H, d, J=10.5 Hz) , 3.58-3.68 (2H, m) , 3.97 (2H, t, J=6.3 Hz) , 7.39 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J=l .8 Hz) , 10.53 (1H, br s) .

Etapa 5 1- {2- [cis-2 , 6-Dimetilmorfolin-4-il] etil } -6- (1H-indol-5 -il ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (33 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (100 mg) y 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 - il ) - 1H- indol (96 mg) .

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.

HR S (ESI) [M+H] + calculado: C^HasNsC 392.20865; encontrado: 392.20833. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.15 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.85 (3H, t, J=10.7 Hz) , 2.72 (2H, t, J=6.6 Hz) , 2.86 (2H, d, J=10.5 Hz) , 3.60-3.71 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.60-6.64 (1H, m) , 7.29 (1H, t, J=2.7 Hz) , 7.35-7.40 (1H, m) , 7.45-7.51 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.30 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.39 (1H, br s) .

(Ejemplo 53) l-{2 - [cis-2, 6-Dimetilmorfolin-4-il] etil} -6- (1H-pirrolo [2,3 -b] iridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 73] El compuesto del título (53 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 52 (65 mg) y 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (54 mg) .

MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C2iH24 602 393.20390; encontrado: 393.20452. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 1.02 (6H, d, J=6.3 Hz) , 1.66 (2H, t, J=10.5 Hz) , 2.60 (2H, t, J=6.1 Hz) , 2.88 (2H, d, J=11.0 Hz) , 3.38-3.47 (2H, m) , 3.96-4.03 (2H, m) , 6.48-6.52 (1H, m) , 7.51-7.55 (1H, m) , 7.86 (1H, s) , 8.23-8.26 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J=1.5 Hz), 11.56 (1H, br s) , 11.73 (1H, brs) .

(Ejemplo 54) 1- {2- [ (3S) -3-Metilmorfolin-4-il] etil} -6- (1H-pirrólo [2,3 -b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5- ] iridin-2-ona [Fórmula 74] Etapa 1 [ (3S) -3 -metilmorfolin-4 - il] acetato de etilo El compuesto del título (1.6 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 52 usando (3S) -3-metilmorfolina (1.0 g) .

^-RM (CDC13) d: 0.98 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.65-2.74 (2H, m) , 2.77 (1H, dt , J=11.7, 2.2 Hz) , 3.23-3.27 (1H, m) , 3.27 (1H, d, J=16.3 Hz) , 3.43 (1H, d, J=16.3 Hz) , 3.64-3.72 (2H, m) , 3.77-3.83 (1H, m) , 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz) .

Etapa 2 2- [ (3S) -3-Metilmorfolin-4-il] etanol El compuesto del título (1.3 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (1.6 g) . 1H-RM (CDCI3) d: 1.00 (3H, d, J=6.1 Hz), 2.25-2.38 (2H, m) , 2.49-2.59 (1H, m) , 2.73 (1H, br s) , 2.78-2.85 (1H, m) , 2.93-3.02 (1H, m) , 3.28 (1H, dd, J=ll.l, 8.4 Hz), 3.49-3.58 (1H, m) , 3.61-3.73 (3H, m) , 3.75-3.82 (1H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l-{2- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] etil} -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (443 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (400 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (296 mg) .

^-RMN (CDC13) d: 0.85 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.83-1.90 (2H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.37-2.54 (5H, m) , 2.85 (1H, dt, J=11.5, 2.9 Hz) , 3.01-3.16 (2H, m) , 3.55-3.64 (2H, m) , 3.78 (1H, dt, J=11.0, 2.7 Hz) , 3.87-3.98 (2H, m) , 5.97-6.02 (1H, m) , 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 6-Bromo-l- {2 - [ (3S) -3 -metilmorfolin-4-il] etil} -1, 3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (364 mg) se obtuvo como un material amorfo amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (443 mg) . 1H-RM (CDCI3) d: 0.84 (3H, d, J=6.3 Hz) , 2.39-2.52 (3H, m) , 2.77-2.86 (1H, m) , 2.95-3.08 (1H, m) , 3.08-3.17 (1H, m) , 3.53-3.64 (2H, m) , 3.71-3.80 (1H, m) , 3.81-3.94 (2H, m) , 7.34-7.41 (1H, m) , 8.01-8.08 (1H, m) .

Etapa 5 1- {2 - [ (3S) -3-Metilmorfolin-4-il] etil} -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (78 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (147 mg) y 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (126 mg) .

MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] calculado: C2oH22 602 379.18825; encontrado: 379.18744. 1H-RM (DMSO-d6) d: 0.75 (3H, d, J=6.1 Hz) , 2.27-2.47 (2H, m) , 2.87-2.96 (2H, m) , 3.02-3.12 (1H, m) , 3.34-3.42 (1H, m) , 3.49 (2H, dd, J=11.0, 2.8 Hz) , 3.61-3.68 (1H, m) , 3.86-3.96 (1H, m) , 3.97-4.08 (1H, m) , 6.49-6.53 (1H, m) , 7.53 (1H, t, J=2.9 Hz) , 7.86-7.88 (1H, m) , 8.22-8.25 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.56 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 55) 1- (2-Morfolin-4-iletil) -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 75] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- (2 -morfolin- -iletil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (340 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (300 mg) y N- (2-hidroxietil) morfolina (201 mg) .

^-RMN (CDC13) d: 1.71-1.78 (2H, m) , 1.83-1.90 (2H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.39-2.45 (2H, m) , 2.53 (4H, t, J=4.6 Hz) , 2.68 (2H, t, J=6.4 Hz) , 3.67 (4H, t, J=4.6 Hz) , 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz) , 5.99-6.02 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- (2-morfolin-4-iletil) -6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (308 mg) se obtuvo como un material amorfo amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (325 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-blpiridina (234 mg) .

^-R N (CDCI3) d: 1.74-1.82 (2H, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.47-2.53 (2H, m) , 2.53-2.59 (4H, m) , 2.75 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.65-3.70 (4H, m) , 4.08 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.05-6.09 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=3.7, 2.0 Hz) , 7.38-7.41 (1H, m) , 7.43 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.07 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.28 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.49 (1H, d, J=2.2 Hz) , 9.09 (1H, s) .

Etapa 3 1- (2-Morfolin-4-iletil) -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (143 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (308 mg) .

MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H2oN602 365.17260; encontrado: 365.17207.

¦"¦H-RM (DMSO-d6) d: 2.44-2.49 (4H, m) , 2.63 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.48-3.53 (4H, m) , 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz) , 6.51 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.51-7.54 (1H, m) , 7.87 (1H, s) , 8.22-8.25 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.57 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 56) 1- [ (l-Metilpiperidin-4-il)metil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 76] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (1-metilpiperidin-4-il)metil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (126 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y (l-metilpiperidin-4-il) metanol (132 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.36-1.50 (2H, m) , 1.63-1.96 (9H, m) , 2.26-2.34 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.38-2.44 (2H, m) , 2.82-2.90 (2H, m) , 3.73 (2H, d, J=7.1 Hz) , 5.97-6.03 (1H, m) , 7.25-7.28 (1H, m) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ ( l-metilpiperidin-4 -iDmetil] - 6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5- il ) - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (132 mg) se obtuvo como un material amorfo amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (126 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (91 mg) . 1H-RM (CDCI3) d: 1.40-1.55 (2H, m) , 1.69-1.81 (4H, m) , 1.84-1.95 (6H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.29-2.38 (2H, m) , 2.45-2.52 (2H, m) , 2.80-2.89 (2H, m) , 3.83 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.04-6.09 (1H, m) , 6.57-6.61 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.36-7.40 (1H, m) , 8.06 (1H, d, J=2.1 Hz) , 8.28 (1H, d, J=2.1 Hz) , 8.49 (1H, d, J=2.1 Hz) , 8.91 (1H, br s) .

Etapa 3 1- [ (l-Metilpiperidin-4-il)metil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (50 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (132 mg) .

MS (ESI) m/z: 363 (M+H)+.

HR S (ESI) [M+H]+ calculado: C2oH22N60 363.19333; encontrado: 363.19277.

¦"¦H-RMN (DMSO-ds) d: 1.22-1.39 (2H, m) , 1.52-1.62 (2H, m) , 1.75-1.91 (3H, m) , 2.15 (3H, s) , 2.77 (2H, d, J=10.0 Hz), 3.76 (2H, d, J=7.1 Hz) , 6.49-6.54 (1H, m) , 7.51-7.55 (1H, m) , 7.87-7.91 (1H, m) , 8.22-8.26 (2H, m) , 8.53-8.56 (1H, m) , 11.58 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 57) 1- (2-Piperazin-l-iletil} -6- (lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 77] Etapa 1 1- [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etil] -6-bromo-3- ciclohex-l-en-l-il-1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (174 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etanol (176 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.70-1.78 (2H, m) , 1.82-1.90 (2H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.37-2.44 (2H, m) , 2.49 (2H, t, J=4.9 Hz) , 2.53 (2H, t, J=4.9 Hz) , 2.70 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.41 (2H, t, J=5.0 Hz) , 3.57 (2H, t; J=5.0 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3 Hz) , 5.98-6.02 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 1- [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etil] -3-ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (156 mg) se obtuvo como un material amorfo amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (174 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (114 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.73-1.82 (2H, m) , 1.82-1.94 (2H, m) , 2.07 (3H, s) , 2.30-2.38 (2H, m) , 2.45-2.60 (6H, m) , 2.77 (2H, t, J=6.5 Hz) , 3.42 (2H, t, J=4.9 Hz) , 3.58 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz) , 6.04-6.10 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=3.5, 1.8 Hz) , 7.40-7.44 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.30 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.50 (1H, d, J=2.0 Hz) , 10.04 (1H, br s) .

Etapa 3 1- [2-Piperazin-l-iletil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (34 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (156 mg) .

MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] + calculado: C21H23 702 364.18858; encontrado: 364.18800. 1H-RM (DMSO-d6) d: 2.34-2.45 (4H, m) , 2.55-2.67 (6H, m) , 3.93-4.02 (2H, m) , 6.49-6.53 (1H, m) , 7.50-7.56 (1H, m) , 7.82-7.87 (1H, m) , 8.21-8.26 (2H, m) , 8.52-8.57 (1H, m) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 58) 1- [2- (4-Metilpiperazin-l-il) etil] - 6- (1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 78] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (177 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y 2 - ( 4 -met ilpiperazin- 1- i 1 ) etanol (147 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.70-1.79 (2H, m) , 1.81-1.91 (2H, m) , 2.25-2.34 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.36-2.48 (6H, m) , 2.50-2.62 (4H, m) , 2.67 (2H, t, J=6.4 Hz) , 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz) , 5.98-6.02 (1H, m) , 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [2- (4-metilpiperazin-l-il)etil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (173 mg) se obtuvo como un material amorfo amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (177 mg) y 5- (4,4> 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (123 mg) .

XH-RMN (CDCI3) d: 1.72-1.81 (2H, m) , 1.86-1.94 (2H, m) , 2.27 (3H, s), 2.30-2.38 (2H, m) , 2.38-2.70 (10H, m) , 2.76 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.05-6.09 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=3.4, 2.0 Hz), 7.38-7.42 (1H, m) , 7.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.37 (1H, br s) .

Etapa 3 1- [2- (4-Metilpiperazin-l-il) etil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (74 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el. mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (173 mg) .

MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+.

HR S (ESI) [M+H]+ calculado: C20H23N7O 378.20290; encontrado: 378.20325. 1H-R (DMSO-d6) d: 2.10 (3H, s) , 2.17-2.35 (4H, m) , 2.62 (2H, t, J=6.2 Hz) , 3.28-3.30 (4H, m) , 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.49-6.52 (1H, m) , 7.51-7.54 (1H, m) , 7.85-7.87 (1H, m) , 8.23 (2H, dd, J=5.7, 1.8 Hz) , 8.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.55 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 59) 1- [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etil] -6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5- ] iridin-2-ona [Fórmula 79] Etapa 1 4- [2- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-0x0-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -etil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (551 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (400 mg) y 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (468 mg) .

XH-RMN (CDC13) d: 1.45 (9H, a), 1.70-1.78 (2H, m) , 1.82-1.90 (2H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.38-2.44 (2H, m) , 2.44-2.50 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J=6.5 Hz) , 3.36-3.41 (4H, m) , 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz) , 5.98-6.02 (1H, m) , 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 6 -Bromo- 1- (2-piperazin-4-iletil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (249 mg) se obtuvo como un material amorfo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (551 mg) .

XH-RMN (CDC13) d: 2.49-2.57 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J=6.2 Hz) , 2.88 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.2 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz).

Etapa 3 1- [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etil] -6 -bromo-1, 3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona 1. El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (100 mg) se disolvió en cloroformo (10 mi) . Trietilamina (0.128 mi) y cloruro de acetilo (0.026 mi) se añadieron mediante goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se agitó, a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (114 mg) como un sólido incoloro.

^-RMN (CDCI3) d: 2.08 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=5.1 Hz) , 2.57 (2H, t, J=5.0 Hz) , 2.72 (2H, t, J=6.2 Hz) , 3.44 (2H, t, J=4.8 Hz) , 3.60 (2H, t, J=5.0 Hz) , 3.98 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) , 10.70 (1H, br s) .

Etapa 4 1- [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) etil] -6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (38 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (114 mg) y 5 - (4 , , 5 , 5- tetramet il -1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (91 mg) .

MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.

HR S (ESI) [M+H] + calculado: C21H23N7O2 406.19915; encontrado: 406.19850.

XH-RMN (D S0-d6) d: 1.96 (3H, s) , 2.38-2.50 (4H, m)' , 2.63-2.71 (2H, m) , 3.32-3.38 (4H, m) , 3.97-4.05 (2H, m) , 6.49-6.53 (1H, m) , 7.51-7.55 (1H, m) , 7.85-7.90 (1H, m) , 8.22-8.27 (2H, m) , 8.53-8.57 (1H, m) , 11.57 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 60) 1- {2 - [4 - (Metilsulfonil)piperazin-l-il] etill-6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 80] Etapa 1 6-Bromo-l- (2- [4- (metilsulfonil)piperazin-l- il] etill-1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 59 (100 mg) se disolvió en cloroformo (10 mi) . Trietilamina (0.128 mi) y cloruro de metansulfonilo (0.036 mi) se añadieron mediante goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (82 mg) como un sólido incoloro.

^-RMN (CD3OD) d: 2.63 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.74 (2H, t, 3=6.1 Hz) , 2.80 (3H, s) , 3.15 (4H, t, 3=4.9 Hz) , 4.02 (2H, t, J=6.1 Hz) , 7.71-7.73 (1H, m) , 7.88 (1H, br s) , 8.02 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 1- {2- [4- (Metilsulfonil) piperazin-l-il] etil) -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5- il ) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (68 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (82 mg) y 5 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetramet il -1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il ) - 1H- irrólo [2 , 3-b] piridina (59 mg) .

MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] calculado: C20H23 7O3S 442.16613; encontrado: 442.16415.

XH-RMN (DMSO-d6) d: 2.55-2.62 (4H, m) , 2.68-2.75 (2H, m) , 2.80 (3H, s) , 3.00-3.07 (4H, m) , 3.97-4.04 (2H, m) , 6.49-6.53 (1H, m) , 7.53 (1H, t, 3=2.7 Hz), 7.86-7.90 (1H, m) , 8.22-8.26 (2H, m) , 8.54-8.56 (1H, m) , 11.57 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 61) l-{ [trans-4-Hidroxitetrahidrofuran-3 -il] metil } -3 -ciclohex-l-en-l-il-6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 81] y un enantiómero del mismo Etapa 1 4 -oxotetrahidrofuran-3 -carboxilato de metilo Hidruro de sodio al 55% (1.9 g) se suspendió en tetrahidrofurano (30 mi) , y una solución de glicolato de metilo (3.6 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadió mediante goteo durante 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solvente se evaporó para dar un sólido incoloro. Esto se suspendió en sulfóxido de dimetilo (20 mi), y acrilato de metilo (4.3 mi) se añadió bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción se vertió en una solución de ácido sulfúrico acuosa al 5% (50 mi) , seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (3.0 g) como un sólido incoloro.

Hí-RMN (CDC13) d: 3.54 (1H, t, J=8.3 Hz), 3.79 (3H, s) , 3.97 (1H, d, J=17.1 Hz) , 4.05 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.43-4.54 (2H, m) .

Etapa 2 4-hidroxitetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (1.6 g) se disolvió en metanol (150 mi) . Borohidruro de sodio (0.6 g) se añadió bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título (1.3 g) .

Etapa 3 trans-4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxiltetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo cis-4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxiltetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (1.3 g) se disolvió en N, -dimetilformamida (10 mi). Imidazol (1.2 g) y cloruro de ter-butildimetilsililo (1.7 g) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Agua se añadió, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título trans isómero (0.6 g) y cis isómero (1.4 g) como aceites incoloros, respectivamente.

Isómero trans 1H-R N (CDC13) d: 0.07 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.88 (9H, s) , 2.95-3.01 (1H, m) , 3.62 (1H, dd, J=9.0, 3.7 Hz), 3.72 (3H, s) , 3.91-4.00 (2H, m) , 4.14 (1H, t, J=8.3 Hz) , 4.63-4.68 (1H, m) .

Isómero cis ""¦H-RMN (CDCI3) d: 0.05 (3H, s) , 0.06 (3H, s) , 0.86 (9H, s) , 3.07-3.15 (1H, m) , 3.70 (3H, s) , 3.72 (1H, d, J=2.4 Hz) , 3.94 (1H, dd, 3=9.4, 4.3 Hz) , 4.01 (ÍH, t, J=8.3 Hz) , 4.20 (1H, t, J=9.0 Hz) , 4.59-4.64 (1H, m) .

Etapa 4 [trans-4- { [ter-Butil (dimetil) silil] oxiltetrahidrofuran-3-ilimetanol El compuesto del título (0.16 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (0.59 g) .

¦"¦H-RMN (CDCI3) d: 0.07 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.89 (9H, s) , 1.77 (1H, br s) , 2.24-2.35 (1H, m) , 3.54-3.69 (4H, m) , 3.93 (1H, dd, J=9.1, 5.2 Hz), 4.03 (1H, dd, 3=8.8, 6.8 Hz) , 4.21-4.27 (1H, m) .

Etapa 5 6-Bromo-l-{ [trans-4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}tetrahidrofuran-3-il] metil} -3-ciclohex-1-en- l-il-l, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (229 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (160 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: -0.10 (3H, s) , -0.06 (3H, s) , 0.80 (9H, s) , 1.71-1.79 (2H, m) , 1.83-1.91 (2H, m) , 2.28-2.34 (2H, m) , 2.38-2.45 (2H, m) , 2.57-2.66 (1H, m) , 3.60-3.71 (3H, m) , 3.92 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 4.01 (1H, dd, J=9.3, 6.1 Hz) , 4.13 (llj, dd, J=9.3, 5.1 Hz), 4.20-4.24 (1H, m) , 5.98-6.01 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 6 1- { [trans-4- { [ter-Butil (dimetil) sililjoxi} tetrahidrofuran-3- il] metil } -3 -ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (191 mg) se obtuvo como un material amorfo amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (229 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 -il ) -1H-pirrólo [2,3-b]piridina (165 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: -0.09 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.78 (9H, s) , 1.74-1.82 (2H, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 2.67-2.76 (1H, m) , 3.65 (1H, dd, J=9.3, 2.9 Hz), 3.73-3.82 (2H, m) , 3.98-4.08 (2H, m) , 4.17 (1H, dd, J=9.3, 5.1 Hz), 4.26-4.30 (1H, m) , 6.05-6.10 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.4, 2.0 Hz) , 7.42 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.44-7.47 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.33 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.48 (1H, br s) .

Etapa 7 1- { [trans- 4 -Hidroxitetrahidrofuran-3-il] metil } -3-ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (61 mg) se obtuvo como un polvo café pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (191 mg) .

MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] calculado: Ci8H17N503 352.14096; encontrado: 352.14065.

^-RMN (DMS0-d6) d: 3.44-3.50 (1H, m) , 3.55 (1H, dd, J=8.7, 3.8 Hz) , 3.69-3.97 (5H, m) , 4.05-4.13 (1H, m) , 4.94-4.99 (1H, m) , 6.51 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.52 (1H, d, J=2.9 Hz) , 7.80-7.87 (1H, m) , 8.22-8.25 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 62) 1- { [cis-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il] metil} -3-ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 82] un enantiómero de la misma Etapa 1 cis-4- (Hidroximetil) tetrahidrofuran-3 -ol El compuesto del título (0.17 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 61 (0.42 g) .

¦"¦H-RMN (CDC13) d: 2.37-2.47 (1H, m) , 3.61-3.95 (711, m) , 4.21 (111, br s) , 4.45-4.50 (1H, m) .

Etapa 2 cis-4- ( { [ter- Butil (difenil) silil] oxijmetil) tetrahidrofuran-3 -ilimetil) tetrahidrofuran-3 -ol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (0.39 g) se disolvió en diclorometano (20 mi) . Trietilamina (0.92 mi), dimetilaminopiridina (0.04 g) y cloruro de ter-butildifenilsililo (1.02 mi) se añadieron bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. Agua se añadió a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.0 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.07 (9H, s) , 2.37-2.48 (1H, m) , 2.85-2.93 (1H, m) , 3.67 (1H, t, J=8.8 Hz) , 3.77-3.86 (211, m) , 3.86-3.94 (3H, m) , 4.46-4.52 (1H, m) , 7.36-7.47 (6H, m) , 7.64-7.69 (4H, m) .

Etapa 3 ter-Butil (difenil) { [cis-4- (tetra-2H-piran-2 -iloxi) tetrahidrofuran-3-il] metoxilsilano El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (149 mg) se disolvió en diclorometano (10 mi). Se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (0.11 mi) y ácido p-toluensulfónico (14 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada se añadió a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (126 mg) como un aceite incoloro.

""¦H-RMN (CDC13) d: 1.05 (9H, s) , 1.34-1.81 (6H, m) , 2.43-2.61 (1H, m) , 3.36-3.51 (1H, m) , 3.56-4.10 (7H, m) , 4.33-4.46 (1H, m) , 4.62-4.68 (1H, m) , 7.34-7.46 (6H, m) , 7.62-7.70 (4H, m) .

Etapa 4 [cis-4- (Tetra-2H-piran-2 -iloxi) tetrahidrofuran-3 - il] metanol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (126 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) . Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (0.32 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada se añadió a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (49 mg) como un aceite incoloro. 1H-RM (CDC13) d: 1.49-1.66 (4H, m) , 1.70-1.87 (2H, m) , 2.43-2.62 (1.5H, m) , 3.48-3.58 (1.5H, m) , 3.59-4.01 (7H, m) , 4.36-4.43 (0.5H, m) , 4.45-4.54 (1H, m) , 4.70-4.74 (0.5H, m) .

Etapa 5 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- { [cis-4- (tetra-2H-pirán-2 -iloxi ) tetrahidrof ran-3 - il] metil } -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (91 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (71 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (49 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.46-1.95 (10H, m) , 2.26-2.38 (2H, m) , 2.36-2.49 (2H, m) , 2.76-2.89 (1H, m) , 3.42-3.56 (1H, m) , 3.74-4.16 (6H, m) , 4.24-4.33 (0.5H, m) , 4.45-4.50 (0.5H, m) , 4.52-4.58 (0.5H, m) , 4.64 (0.5H, dd, J=4.9 , 2.7 Hz) , 5.98-6.05 (1H, m) , 7.36 (0.5H, d, J=2.0 Hz) , 7.46 (0.5H, d, J=2.0 Hz) , 7.56 (0.5H, d, J=2.0 Hz) , 8.06-8.10 (1H, m) , 8.11 (0.5H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 6 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [cis-4- (tetra-2H-piran-2 -iloxi) tetrahidrofuran-3-il]metil}-6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (82 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (91 mg) y 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina (69 mg) . 1H-RM (CDC13) d: 1.30-1.66 (4H, m) , 1.67-1.84 (4H, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 2.30-2.38 (2H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 2.84-2.96 (1H, m) , 3.39-3.55 (1H, m) , 3.70-3.78 (0.5H, m) , 3.79-4.08 (5. OH, m) , 4.11-4.39 (2H, m) , 4.51-4.56 (0.5H, m) , 4.56-4.60 (0.5H, m) , 4.65-4.69 (0.5H, m) , 6.06-6.10 (1H, m) , 6.58-6.61 (1H, m) , 7.41-7.45 (1.5H, m) , 7.57 (0.5H, d, J=2.0 Hz) , 8.07-8.12 (1H, m) , 8.30 (1H, t, J=2.2 Hz) , 8.49-8.55 (1H, m) , 9.83-9.92 (1H, m) .

Etapa 7 1- { [cis-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il] metil } -3-ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3- dihidro-2H- imidazo [ , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (22 mg) se obtuvo como un polvo café pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (82 mg) .

S (ESI) m/z: 352 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci8147N503 352.14096; encontrado: 352.14081. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.53-2.64 (1H, m) , 3.56-3.66 (2H, m) , 3.73-3.81 (2H, m) , 3.94-4.06 (2H, m) , 4.15-4.21 (1H, m) , 5.17-5.27 (1H, m) , 6.51 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.50-7.54 (1H, m) , 7.86-7.89 (1H, m) , 8.24 (2H, d, J=2.0 Hz) , 8.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.66 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 63) l-{ [cis-4-Metoxitetrahidrofuran-3-il]metil} -3-ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin- 2 -ona [Fórmula 83] y un enantiómero de la misma Etapa 1 ter-Butil { [cis-4-metoxitetrahidrofuran-3 -il] metoxildifenilsilano Butil (difenil) silil] oxilmetil) tetrahidrofuran-3-il] metil} tetrahidrofuran-3-ol obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 62 (0.93 g) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mi). Hidruro dse sodio al 55% (228 mg) se añadió atmósfera de nitrógeno a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante cinco minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1.62 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Agua se añadió bajo enfriamiento con hielo y luego tetrahidrofurano se destiló. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (0.91 g) como un sólido incoloro.

""¦H-RMN (CDC13) d: 1.05 (9H, s) , 2.47-2.58 (1H, m) , 3.27 (3H, s) , 3.59-3.65 (1H, m) , 3.72 (1H, dd, J=10.0, 7.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J=10.0, 4.2 Hz) , 3.88-3.99 (4H, m) , 7.34-7.45 (6H, m) , 7.64-7.71 (4H, m) .

Etapa 2 [cis-4 -Metoxitetrahidrofuran-3 -il] metanol El compuesto del título (171 mg) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 11 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (0.91 g) .

¦"¦H-RMN (CDC13) d: 2.42-2.54 (1H, m) , 2.75 (1H, br 8) , 3.37 (3H, s) , 3.76-3.96 (6H, m) , 4.01-4.09 (1H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- { [cis-4-metoxitetrahidrofuran-3 - il] metil } - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (334 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (250 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (169 mg) . hl-RM (CDCI3) d: 1.68-1.79 (2H, m) , 1.83-1.91 (2H, m) , 2.27-2.35 (211, m) , 2.38-2.46 (2H, m) , 2.78-2.89 (1H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.65-3.78 (3H, m) , 3.91-4.07 (4H, m) , 5.99-6.04 (1H, m) , 7.47 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.09 (1H, t, J=1.0 Hz) .

Etapa 4 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [cis-4-metoxitetrahidrofuran-3 - il] metil}-6- ( 1H-pirrólo [2,3-b] piridin-5 - il ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (246 mg) se obtuvo como un material amorfo anaranjado pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (334 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (240 mg) .

""¦H-RMN (CDC13) d: 1.73-1.81 (2H, m) , 1.86-1.94 (2H, m) , 2.30-2.38 (2H, m) , 2.48-2.54 (2H, m) , 2.89-3.00 (1H, m) , 3.29 (3H, s) , 3.73-3.81 (2H, m) , 3.81-3.86 (1H, m) , 3.98-4.07 (3H, m) , 4.18 (1H, dd, J=14.3, 7.9 Hz) , 6.07-6.11 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.5, 1.8 Hz) , 7.43-7.47 (1H, m) , 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.12 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.54 (1H, d, J=2.2 Hz) , 10.58 (1H, br s) .

Etapa 5 1- { [cis-4-Metoxitetrahidrofuran-3-il]metil} -3-ciclohex-l-en-l-il-6- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (50 mg) se obtuvo como un polvo incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (246 mg) .

S (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

H MS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9Hi9N503 366.15661; encontrado: 366.15583. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 2.73-2.85 (1H, m) , 3.23 (3H, s) , 3.58 (1H, t, J=8.9 Hz) , 3.67 (1H, dd, J=9.6, 3.5 Hz) , 3.76 (1H, t, J=7.8 Hz) , 3.83-3.91 (2H, m) , 3.97 (1H, dd, J=14.0, 8.4 Hz) , 4.07 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz) , 6.51 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.52 (1H, t, J=2.7 Hz) , 7.81-7.84 (1H, m) , 8.22-8.26 (2H, m) , 8.55 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.60 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 64) 1- { [trans-4-Metoxitetrahidrofuran-3 -il] metil} -6-(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 84] y un enantiómero de la misma Etapa 1 trans-4- (Hidroximetil) tetrahidrofuran-3 -ol El compuesto del título (0.30 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 61 (0.89 g) .

^-RMN (CDC13) d: 1.66-1.72 (1H, m) , 2.31-2.42 (1H, m) , 3.55-3.74 (4H, m) , 3.87 (1H, t, J=5.6 Hz) , 3.94 (1H, dd, J=9.8( 5.1 Hz) , 4.09 (1H, dd, J=8.8, 7.3 Hz) , 4.33 (1H, br s) .

Etapa 2 trans-4 - ( { [ter-Butil (difenil) silil] oxi}metil) tetrahidrofuran-3 -il] metil) tetrahidrofuran-3 -ol El compuesto del título (0.39 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 62 usando el compuesto obtenido en la anteior Etapa 1 (0.30 g).

Hí-RMN (CDC13) d: 1.06 (9H, s) , 2.19 (1H, br s) , 2.34-2.43 (1H, m) , 3.55-3.63 (2H, m) , 3.64-3.70 (2H, m) , 3.82 (1H, dd, J=9.6, 5.0 Hz) , 4.04 (1H, dd, J=8.8, 7.6 Hz) , 4.27-4.33 (1H, m) , 7.36-7.46 (6H, m) , 7.62-7.68 (4H, m) .

Etapa 3 ter-Butil { [trans-4 -metoxitetrahidrofuran-3 -il] metoxildifenilsilano El compuesto del título (0.35 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (0.39 g) .

^-RM (CDCI3) 5: 1.06 (9H, s) , 2.40-2.50 (1H, m) , 3.29 (3H, s) , 3.52-3.67 (3H, m) , 3.73-3.84 (3H, m) , 3.97 (1H, dd, J=8.9, 7.0 Hz) , 7.34-7.47 (6H, m) , 7.60-7.68 (4H, m) .

Etapa 4 [trans-4 -Metoxitetrahidrofuran-3 - il] metanol El compuesto del título (0.075 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 62 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (0.35 g) . 1H-RM (CDCI3) 5: 1.25 (1H, br s) , 2.38-2.47 (1H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.59-3.67 (3H, m) , 3.78 (1H, dd, J=9.8, 2.7 Hz), 3.81-3.85 (1H, m) , 3.91 (1H, dd, J=9.5, 5.1 Hz) , 4.00 (1H, dd, J=9.0, 6.8 Hz) .

Etapa 5 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- { [trans-4-metoxitetrahidrofuran-3- il] metil } -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (118 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (166 mg) y [trans-4 -metoxitetrahidrofuran-3 -il] metanol obtenido en la anterior Etapa 4 (75 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.70-1.79 (2H, m) , 1.82-1.91 (2H, m) , 2.28-2.34 (2H, m) , 2.37-2.45 (2H, m) , 2.68-2.78 (1H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.62-3.75 (2H, m) , 3.78 (1H, dd, J=9.9, 3.1 Hz) , 3.81-3.85 (1H, m) , 3.91-4.00 (2H, m) , 4.09 (1H, dd, J=9.9, 5.2 Hz) , 5.98-6.03 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 6 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [trans-4-metoxitetrahidrofuran-3-il] metil } -6- ( IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (102 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (119 mg) y 5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (197 mg) .

XH-R N (CDC13) d: 1.73-1.82 (2H, ra), 1.87-1.95 (2H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.46-2.53 (2H, m) , 2.79-2.87 (1H, m) , 3.22 (3H, s) , 3.72 (1H, dd, J=9.0, 3.7 Hz) , 3.77-3.86 (2H, m) , 3.87-3.92 (1H, m) , 3.97-4.09 (2H, m) , 4.12 (1H, dd, J=10.0, 5.1 Hz) , 6.06-6.10 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.5, 1.8 Hz) , 7.41-7.44 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.51 (1H, d, J=2.0 Hz) , 9.84 (1H, br s) .

Etapa 7 l-{ [trans-4-Metoxitetrahidrofuran-3-il]metil}-6- (lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (26 mg) se obtuvo como un polvo anaranjado pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (102 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H19 503 366.15661; encontrado: 366.15599.

^-RMN (DMS0-d6) d: 2.70-2.79 (1H, m) , 3.03 (3H, s) , 3.54 (1H, dd, J=9.0, 4.2 Hz), 3.66 (1H, dd, J=9.8, 2.2 Hz) , 3.79-3.95 (5H, m) , 6.51 (1H, dd, J=3.4, 1.7 Hz), 7.51-7.54 (1H, m) , 7.96 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.24-8.28 (2H, m) , 8.56 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.67 (1H, br s), 11.74 (1H, br s) .

(Ejemplo 65) 1- { [cis-5-Hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il] metil} (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5 ] piridin-2 -ona [Fórmula 85] y un enantiómero de la misma Etapa 1 4-anilino-2 , 5-dihidrofuran-3-carboxilato de metilo El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 61 (1.0 g) se disolvió en tolueno (20 mi) . Se añadieron anilina (0.76 mi) y ácido p-toluensulfónico (0.011 g) y la mezcla se calentó a reflujo mientras se deshidrató durante 17 horas. Después de enfriar, el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.2 g) como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (CDC13) d: 3.76 (3H, s) , 4.80 (2H, t, J=3.2 Hz) , 4.95 (2H, t, J=3.2 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.08 (1H, t, J=7.3 Hz) , 7.30 (2H, t, J=7.9 Hz) , 9.10 (1H, br s) .

Etapa 2 (4Z) -3- (yodometil) -4- (fenilimino) tetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo Se suspendió ter-butóxido de potasio (5.2 g) en benceno (40 ral) . Una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (8.5 g) y 18-corona-6 (12.3 g) en benceno (40 mi) se añadió bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, diyodometano (9.4 mi) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de tiosulfato de sodio acuosa al 5% y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (3.5 g) como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (CDC13) d: 3.61 (1H, d, J=10.1 Hz) , 3.79 (1H, d, J=10.1 Hz) , 3.85 (3H, s) , 4.17 (1H, d, J=9.9 Hz) , 4.19 (1H, d, J=16.0 Hz) , 4.28 (1H, d, J=16.0 Hz) , 4.60 (1H, d, J=9.9 Hz) , 6.78-6.83 (2H, m) , 7.11-7.16 (1H, m) , 7.29-7.35 (2H, m) .

Etapa 3 5-Oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (3.5 g) se disolvió en benceno (300 mi) .· Una solución de hidruro de tri-n-butilestaño (3.9 mi) y azobisisobutironitrilo (0.3 g) en benceno (300 mi) se añadió mediante goteo con calentamiento a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se calentó más a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución de fluoruro de potasio acuoso al 10% y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.3 g) como un aceite amarillo pálido .

^-RMN (CDC13) d: 2.69 (1H, dd, J=17.0, 6.2 Hz) , 2.84 (1H, dd, J=17.1, 7.3 Hz) , 3.14-3.23 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.00 (1H, dd, J=11.7, 6.6 Hz), 4.04 (2H, s) , 4.08 (1H, dd, J=ll .7, 4.4 Hz) .

Etapa 4 Cis-5-{ [ter-butilo (dimetil) silil] oxi) tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo Trans-5- { [ter-butilo (dimetil) silil] oxiltetrahidro-2H-piran-3 -carboxilato de metilo El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (1.6 g) se disolvió en metanol (100 mi) . Se añadió borohidruro de sodio (0.5 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido por neutralización con ácido acético. Se destiló metanol. Cloruro de sodio se añadió a la solución residual y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar un alcohol crudo (1.5 g) .

El compuesto del título cis isómero (2.1 g) y trans isómero (0.18 g) ambos se obtuvieron como aceites incoloros mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 61 usando el alcohol crudo resultante (1.5 g) .

Isómero cis ^-R N (CDC13) d: 0.06 (3H, s) , 0.07 (3H, s), 0.88 (9H, s) , 1.54-1.66 (1H, m) , 2.24-2.35 (1H, m) , 2.64-2.76 (1H, m) , 3.02 (1H, t, J=10.4 Hz) , 3.32 (1H, t, J=ll.l Hz) , 3.64-3.77 (1H, m) , 3.66 (3H, s) , 3.80-3.90 (1H, m) , 4.01-4.10 (1H, m) .

Isómero trans 1H-RMN (CDCI3) d: 0.08 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.76-1.85 (1H, m) , 2.06-2.15 (1H, m) , 2.87-2.95 (1H, m) , 3.41 (1H, dd, J=11.2, 5.9 Hz), 3.59-3.65 (1H, m) , 3.70 (3H, s) , 3.77-3.86 (2H, m) , 3.87-3.94 (1H, m) .

Etapa 5 Ácido cis-5-{[ter-Butil (dimetil) silil] oxi}tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico Cis-5-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxiltetrahidro-2H-piran-3 -carboxilato de metilo obtenido en la anterior Etapa 4 (300 mg) se disolvió en metanol (15 mi) . Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (3.2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se destiló metanol y luego se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (3.2 mi) al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título (267 mg) como un sólido incoloro.

^-RMN (CDC13) d: 0.07 (6H, d, J=3.9 Hz), 0.88 (9H, s) , 1.61-1.72 (1H, m) , 2.24-2.33 (1H, m) , 2.66-2.76 (1H, m) , 3.10 (1H, dd, J=10.9, 9.2 Hz) , 3.42 (1H, t, J=10.7 Hz) , 3.68-3.78 (1H, m) , 3.79-3.86 (1H, m) , 4.03 (1H, ddd, J=11.4, 4.3, 1.2 Hz) , 10.52 (1H, br s) .

Etapa 6 [cis-5-f [ter-Butil (dimetil) silil] oxiltetrahidro-2H-pirán-3 -il] metanol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (267 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) . Trietilamina (0.214 mi) y cloroformiato de etilo (0.118 mi) se añadieron bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego el precipitado se removió mediante filtración. Una solución de borohidruro de sodio (77.7 mg) en agua (2 mi) se añadió mediante goteo al filtrado bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Tetrahidrofurano se destiló, y luego una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada se añadió al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (251 mg) como un aceite incoloro.

^-H-RM (CDC13) d: 0.07 (6H, d, J=3.2 Hz) , 0.88 (9H, s) , 1.13-1.27 (1H, m) , 1.84-1.95 (1H, m) , 1.95-2.05 (1H, m) , 3.00-3.15 (2H, m) , 3.45-3.55 (2H, m) , 3.67-3.76 (1H, m) , 3.79-3.85 (1H, m) , 3.90-3.96 (1H, m) .

Etapa 7 6-Bromo-l- { [cis-5- { [ter-butilo (dimetil) silil] oxi } tetrahidro-2H-piran-3-il] metil } -3 -ciclohex- 1-en- 1- il-1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] iridin-2 -ona El compuesto del título (405 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (251 mg) .

¦"¦H-RMN (CDCI3) d: 0.07 (6H, d, J=1.0 Hz), 0.88 (9H, s) , 1.51-1.53 (1H, m) , 1.70-1.78 (2H, m) , 1.82-1.91 (2H, m) , 1.99-2.07 (1H, m) , 2.17-2.27 (1H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.38-2.44 (2H, m) , 3.11-3.21 (2H, m) , 3.65-3.93 (5H, m) , 5.98-6.02 (1H, m) , 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 8 l-{[cis-5-f [ter-Butil (dimetil) silil] oxi) tetrahidro- 2H-piran-3-il] metil} -3-ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (204 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 7 (405 mg) y 5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (204 mg) .

Hí-RMN (CDC13) d: 0.06 (6H, d, J=2.4 Hz) , 0.88 (9H, s) , .1.34-1.47 (1H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 1.86-1.94 (2H, m) , 2.05-2.13 (1H, m) , 2.25-2.38 (3H, m) , 2.46-2.53 (2H, m) , 3.15 (1H, dd, J=10.7, 8.5 Hz) , 3.24 (1H, dd, J=11.2, 9.5 Hz) , 3.70-3.85 (4H, m) , 3.99 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz) , 6.06-6.10 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.5, 1.8 Hz) , 7.41 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.42-7.46 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.2 Hz) , 10.18 (1H, br s) .

Etapa 9 1- { [cis-5-Hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il] metil } -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (10 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 8 (204 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H19 503 366.15661; encontrado: 366.15645. 1H-RMN (CD3OD) d: 1.25-1.36 (1H, m) , 2.07-2.16 (1H, m) , 2.22-2.35 (1H, m) , 3.08 (1H, t, J=10.0 Hz) , 3.22 (1H, t, J=10.6 Hz) , 3.58-3.68 (1H, m) , 3.77-3.92 (3H, m) , 3.96 (1H, dd, J=14.5, 7.7 Hz) , 6.58 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.46 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.82 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.24 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz) .

(Ejemplo 66) 1- { [trans-5-Hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]metil} -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 86] y un enantiómero de la misma Etapa 1 Ácido trans-5- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico El compuesto del título (165 mg) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo método que en la Etapa 5 del Ejemplo 65 usando trans-5-1 [ter-butilo (dimetil) silil] oxiltetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo (184 mg) obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 65.

""¦H-RMN (CDC13) d: 0.08 (6H, d, J=3.2 Hz) , 0.90 (9H, s) , 1.79-1.87 (1H, m) , 2.07-2.16 (1H, m) , 2.91-2.99 (1H, m) , 3.41 (1H, dd, J=11.4, 5.7 Hz) , 3.65 (1H, dd, J=11.2, 2.7 Hz) , 3.79-3.96 (3H, m) .

Etapa 2 [trans-5- { [ter-Butil (dimetil) silil] oxi }tetrahidro-2H-piran-3-il] metanol El compuesto del título (154 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 65 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (165 mg) .

??-RMN (CDCI3) d: 0.06 (6H, s) , 0.89 (9H, s) , 1.68 (2H, t, J=5.7 Hz) , 2.07-2.20 (1H, m) , 2.38 (1H, br s) , 3.42 (1H, dd, J=11.4, 5.7 Hz) , 3.47-3.55 (1H, m) , 3.57-3.64 (3H, m) , 3.77 (1H, dd, J=11.4, 3.5 Hz), 3.80-3.88 (1H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-1- { [trans-5-1 [ter-butilo (dimetil) silil] oxi } tetrahidro-2H-piran-3-il] metil } -3 -ciclohex-l-en-l-il-1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (167 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (183 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (154 mg) .

^-RM (CDC13) d: 0.03 (6H, d, J=11.7 Hz) , 0.85 (9H, s) , 1.64-1.70 (2H, m) , 1.70-1.78 (2H, m) , 1.82-1.90 (2H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.37-2.43 (2H, m) , 2.45-2.55 (1H, m) , 3.42 (2H, td, J=10.9, 6.2 Hz) , 3.64-3.73 (2H, m) , 3.78 (1H, dd, J=14.3, .8.2 Hz) , 3.87 (1H, dd, J=14.2, 7.3 Hz) , 3.89-3.97 (1H, m) , 5.97-6.02 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 l-{ [trans-5-{ [ter- Butil (dimetil) silil] oxi}tetrahidro-2H-piran-3-il]metil) -3-ciclohex-l-en- 1- il-6 - ( 1H- irrólo [2 , 3 -b] piridin-5- il) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] iridin-2 -ona El compuesto del título (138 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (167 mg) y 5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (117 mg) .

XH- MN (CDCI3) d: 0.01 (6H, d, J=11.5 Hz) , 0.82 (9H, s) , 1.67-1.81 (4H, m) , 1.85-1.94 (2H, m) , 2.30-2.37 (2H, m) , 2.46-2.53 (2H, m) , 2.55-2.66 (1H, m) , 3.40-3.53 (2H, m) , 3.66-3.78 (2H, m) , 3.84-4.01 (3H, m) , 6.05-6.10 (1H, m) , 6.58-6.60 (1H, m) , 7.43 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.44-7.47 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.51 (1H, d, J=2.0 Hz) , 10.76 (1H, br s) .

Etapa 5 1- { [trans-5-Hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il] metil) -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (50 mg) se obtuvo como un polvo café pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (138 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C19H19N503 366.15661; encontrado: 366.15579.

^-RM (DMSO-ds) d: 1.07-1.13 (1H, m) , 1.50-1.62 (2H, m) , 3.51 (2H, dd, J=11.5, 2.4 Hz), 3.59 (2H, dd, J=11.2, 2.9 Hz) , 3.69-3.79 (3H, m) , 4.65 (1H, br s) , 6.50 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.51 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.67-7.72 (1H, m) , 8.16-8.19 (1H, m) , 8.21 (1H, d, J=2.2 Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.2 Hz) , 11.71 (1H, br s) .

(Ejemplo 67) 1- { [cis-5-Metoxitetrahidro-2H-piran-3-il] metil} -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 87] un enantiómero de la misma Etapa 1 ter-butil (dimetil) ( {cis-5- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) metil] tetrahidro-2H-piran-3-il}oxi) silaño El compuesto del título (222 mg) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 62 usando el compuesto obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo 65 (180 mg) .

""¦H-RMN (CDC13) d: 0.06 (12H, d, J=3.4 Hz) , 0.88 (18H, s) , 1.13-1.29 (2H, m) , 1.46-1.91 (9H, m) , 1.95-2.09 (4H, m) , 2.95-3.10 (4H, m) , 3.17-3.29 (2H, m) , 3.46-4.02 (14H, m) , 4.51-4.57 (2H, m) , 4.93-4.98 (1H, m) .

Etapa 2 cis-5- [ (Tetrahidro-2H-piran-2 - iloxi ) metil] tetrahidro-2H-piran-3 -ol El compuesto del título (136 mg) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 62 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (222 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.17-1.32 (2H, m) , 1.47-1.86 (6H, m) , 1.97-2.18 (2H, m) , 2.37 (1H, br s) , 3.02-3.33 (3H, m) , 3.46-4.02 (5H, m) , 4.53-4.60 (1H, m) .

Etapa 3 cis-3-Metoxi-5- [ (tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi) metil] tetrahidro-2H-piran El compuesto del título (123 mg) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (136 mg) .

""¦H-RM (CDC13) d: 1.08-1.20 (1H, m) , 1.47-1.63 (4H, m) , 1.64-1.74 (1H, m) , 1.74-1.86 (1H, m) , 1.96-2.08 (1H, m) , 2.14-2.25 (1H, m) , 2.99-3.15 (2H, m) , 3.21-3.37 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.46-3.55 (1H, m) , 3.56-3.66 (1H, m) , 3.76-3.86 (1H, m) , 3.91-4.10 (2H, m) , 4.52-4.58 (1H, m) .

Etapa 4 [cis-5-Metoxitetrahidro-2H-piran-3-il] metanol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (115 mg) se disolvió en metanol (10 mi) . Se añadió ácido p-toluensulfónico (10 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de destilar metanol, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (68 mg) como un aceite incoloro.

^-R N (CDCI3) d: 1.14-1.28 (1H, m) ·, 1.83-1.97 (2H, m) , 2.13-2.20 (1H, m) , 3.11-3.22 (2H, m) , 3.28-3.37 (1H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.53-3.61 (2H, m) , 3.91-4.02 (2H, m) .

Etapa 5 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- {{cis-5-metoxitetrahidro-2H-piran-3 -il] metil } -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (114 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (137 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (68 mg) . 1H-RM (CDC13) d: 1.34-1.47 (1H, m) , 1.70-1.80 (2H, m) , 1.81-1.91 (2H, m) , 2.07-2.17 (1H, m) , 2.18-2.36 (3H, m) , 2.38-2.45 (2H, m) , 3.26-3.36 (3H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.71-3.83 (2H, m) , 3.86-3.95 (2H, m) , 5.98-6.03 (1H, m) , 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 6 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [cis-5-metoxitetrahidro-2H-pirán-3 -il] metil } -6 - ( 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (113 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (114 mg) y 5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (99 mg) .

¦"¦H-RMN (CDCI3) d: 1.37-1.48 (1H, m) , 1.72-1.81 (2H, m) , 1.83-1.95 (2H, m) , 2.15-2.23 (1H, m) , 2.28-2.37 (3H, m) , 2.47-2.53 (2H, m) , 3.27-3.37 (3H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.78-4.03 (4H, m) , 6.06-6.11 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.5, 1.8 Hz) , 7.45-7.48 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.53 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.90 (1H, br s) .

Etapa 7 1- { [cis-5-Metoxitetrahidro-2H-piran-3-il] metil} -6-(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (68 mg) se obtuvo como un polvo café pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (113 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

^-RMN .(DMSO-de) d: 1.07-1.21 (1H, m) , 2.09-2.23 (2H, m) , 2.95 (1H, t, J=10.1 Hz) , 3.10 (1H, t, J=10.5 Hz) , 3.17-3.25 (1H, m) , 3.24 (3H, s) , 3.67-3.95 (4H, m) , 6.50-6.53 (1H, m) , 7.51-7.55 (1H, m) , 7.88-7.90 (1H, m) , 8.24 (2H, d, J=1.7 Hz) , 8.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 11.62 (1H, br s) , 11.74 (1H, br s) .

(Ejemplo 68) 1- [ (4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -6- (1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 88] Etapa 1 4 -Metoxitetrahidro-2H-piran-4 -carbaldehído El compuesto del título (0.47 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 25 usando (4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) metanol obtenido mediante el método descrito en WO 2008/029825 (0.68 g) .

Etapa 2 5-Bromo-N3- [ (4 -metoxitetrahidro-2H-piran-4 -il) metil] piridina-2 , 3 -diamina El compuesto del título (0.11 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 24 usando 2 , 3-diamino-5-bromopiridina (0.56 g) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (0.47 g) .

MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+.

Etapa 3 6-Bromo-l- [ (4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -1, 3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (0.12 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (0.11 g) .

MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+.

Etapa 4 1- [ (4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (45 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (115 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b] iridina (82 mg) .

HRMS (ESI) [(M+H)+ calculado: C20H22N5O3 380.17226; encontrado: 380.17388.

^-RMN (DMSO-d6) d: 1.59-1.73 (4H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.42-3.57 (2H, m) , 3.61-3.70 (2H, m) , 3.91-3.98 (2H, m) , 6.49-6.54 (1H, m) , 7.50-7.58 (1H, m) , 7.82 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.19-8.27 (2H, m) , 8.50 (1H, dd, J=11.0, 1.8 Hz) , 11.74 (1H, br s) .

(Ejemplo 69) 1- [ (4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 89] Etapa 1 4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo El compuesto del título (0.4 g) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 51 usando tetrahidro-2H-piran-4 -carboxilato de metilo (2.0 g) . 1H-RM (CDCI3) d: 1.83-1.93 (2H, m) , 2.07-2.28 (2H, m) , 3.71-3.79 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.88 (2H, ddd, J=11.7, 5.1, 2.4 Hz) .

Etapa 2 (4 -Fluorotetrahidro-2H-piran-4 -il) metanol El compuesto del título (0.15 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (0.41 g) .

¦"¦H-RM (CDC13) d: 1.63-1.89 (4H, m) , 2.00 (1H, br s) , 3.61 (2H, d, J=20.7 Hz) , 3.73 (2H, td, J=11.3, 2.4 Hz) , 3.79-3.87 (2H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4 -il) metil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (353 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (134 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.70-1.82 (4H, m) , 1.82-2.01 (4H, m) , 2.27-2.35 (2H, m) , 2.38-2.46 (2H, m) , 3.70 (2H, m) , 3.82-3.90 (2H, m) , 4.01 (2H, d, J=22.9 Hz), 5.99-6.05 (1H, m) , 7.48 (1H, m) , 8.11 (1H, d, J=1.7 Hz).

Etapa 4 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (200 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (353 mg) y 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (181 mg) .

^-RMN (CDC13) d: 1.73-2.06 (8H, m) , 2.31-2.39 (2H, m) , 2.46-2.53 (2H, m) , 3.72 (2H, m) , 3.84-3.93 (2H, m) , 4.07-4.17 (2H, m) , 6.06-6.11 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=3.4, 2.0 Hz) , 7.39-7.43 (1H, m) , 7.57 (1H, m) , 8.09 (1H, J=2.2 Hz) , 8.32 (1H, J=2.0 Hz) , 8.51 (1H, J=2.0 Hz) , 9.50 (1H, br s) .

Etapa 5 1- [ (4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (127 mg) se obtuvo como un polvo café pálido mediante el mismo - procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (200 mg) .

MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H18FN502 368.15119; encontrado: 368.15228.

^-RM (DMSO-d6) d: 1.66-1.95 (4H, m) , 3.47-3.56 (2H, m) , 3.72-3.80 (2H, m) , 4.14 (2H, J=22.2 Hz) , 6.50-6.54 (1H, m) , 7.53 (1H, m) , 7.77-7.80 (1H, m) , 8.19 (1H, d, J=2.1 Hz) , 8.26 (1H, d, J=1.7 Hz) 8.50 (1H, d, J=2.1 Hz) , 11. (1H, br s) , 11.75 (1H, br s) .

(Ejemplo 70) 1- [ (2 , 2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 90] y un enantiómero de la misma Etapa 1 2 , 2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4 -carbonitrilo Se añadieron isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (693 mg) y ter-butanol (438 µ?) a una solución de 2,2-dimetiltetrahidro-4H-piran-4-ona (350 mg) en dimetoxietano (10 mi) con agitación. Ter-butóxido de potasio (766 mg) se añadió n tres porciones bajo enfriamiento a -20°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 18 horas. Se añadió éter dietílico y la mezcla se filtró a través de Celite. Posteriormente, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (321 mg) . 1H-RM (CDC13) d: 1.21 (3H, s) , 1.28 (3H, s) , 1.69- 1.93 (4H, m) , 2.82-2.89 (1H, m) , 3.61-3.66 (1H, m) , 3.77-3.81 (1H, m) .

Etapa 2 Ácido 2 , 2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Se añadió una solución de hidróxido de potasio acuosa 2.25 M (6 mi) al compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (321 mg) , y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se lavó con éter dietílico, y se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que la solución de reacción se hizo ácida, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (264 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 1.23 (3H, s) , 1.26 (3H, s) , 1.55-1.71 (2H, m) , 1.82 (2H, t, J=13.7 Hz) , 2.69-2.75 (1H, m) , 3.64-3.69 (1H, m) , 3.78-3.81 (1H, m) .

Etapa 3 (2 , 2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) metanol El compuesto del título (220 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (264 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.08-1.25 (8H, m) , 1.58-1.65 (2H, m) , 1.92-1.94 (1H, m) , 3.46 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.66-3.71 (1H, m) , 3.76-3.81 (1H, m) .

Etapa 4 6 -Bromo-3 -ciclohex-1-en- 1-il-l- [(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (255 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (150 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (103 mg) .

MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.

Hí-RIVLN (CDC13) d: 1.19 (3H, s) , 1.23 (3H, s) , 1.53-1.56 (2H, m) , 1.72-1.77 (2H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 2.22-2.33 (3H, m) , 2.40-2.44 (2H, m) , 3.59-3.78 (5H, m) , 6.01-6.02 (1H, m) , 7.28 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.10 (1H, d, J=1.7 Hz) .

Etapa 5 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2, 2 -dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (176 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (255 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) -lH-pirrolo [2,3-b] piridina (108 mg) .

MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+. 1H-RM (CDCI3) d: 1.19 (3H, s) , 1.24 (3H, s) , 1.57- 1.62 (2H, m) , 1.76-1.80 (2H, m) , 1.88-1.93 (2H, m) , 2.32-2.37 (3H, m) , 2.49-2.52 (2H, m) , 3.63 (1H, t, J=12.3 Hz), 3.73-3.82 (3H, m) , 6.08-6.10 (1H, m) , 6.60-6.61 (1H, m) , 7.35-7.37 (1H, m) , 8.07 (1H, s) , 8.29-8.30 (1H, m) , 8.49-8.50 (1H, m) , 9.07 (1H, br s) .

Etapa 6 1- [ (2 , 2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -6-(lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (57 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (176 mg) .

MS (ESI) m/z: 378 (M+H) + .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH23 502 378.19300; encontrado: 378.19044. 1H-RMN (DMSO-dg) d: 1.09 (3H, s) , 1.10-1.25 (2H, m) , 1.11 (3H, s) , 1.47 (2H, t, J=11.2 Hz) , 2.22-2.31 (1H, m) , 3.47-3.52 (1H, m) , 3.59 (1H, dd, J=12.0, 4.0 Hz) , 3.72 (2H, d, J=7.4 Hz) , 6.51-6.52 (1H, m) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.91-7.92 (1H, m) , 8.23-8.25 (2H, m) , 8.55 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.59 (1H, br s) , 11.75 (1H, br s) .

(Ejemplo 71) 1- { [ (2R-4r-6S) -2, 6 -Dimetiltetrahidro- 2H-piran-4 -il]metil) -6- (lH-pirrolo- [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [ , 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 91] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- { [ (2R-4r-65) -2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4 - il] metil } - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (152 mg) se obtuvo mediante el mismo método que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (150 mg) y [ (2R-4r-6S) -2, 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-illmetanol (103 mg) obtenido mediante el método descrito en WO 2007/070201.

MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 0.97-1.05 (2H, m) , 1.19 (3H, s) , 1.20 (3H, s) , 1.58-1.62 (2H, m) , 1.72-1.77 (2H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 2.10-2.19 (1H, m) , 2.29-2.33 (2H, m) , 2.41-2.44 (2H, m) , 3.42-3.48 (2H, m) , 3.69 (2H, d, J=7.4 Hz) , 6.01-6.02 (1H, m) , 7.26-7.27 (1H, m) , 8.10 (1H, d, J=1.7 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l-{ [ (2R-4r-6S) -2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il] metil} -6- (IH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (150 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (152 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2 -dioxaborolan-2 - il ) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (97 mg) .

MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 1.02-1.09 (2H, m) , 1.19 (3H, . s) , 1.20 (3H, s) , 1.65-1.68 (2H, m) , 1.75-1.80 (2H, m) , 1.88-1.93 (2H, m) , 2.18-2.27 (1H, m) , 2.33-2.36 (2H, m) , 2.49-2.52 (2H, m) , 3.44-3.48 (2H, m) , 3.80 (2H, d, J=6.9 Hz) , 6.08-6.09 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.4, 1.7 Hz) , 7.35 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.07 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.29 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.49 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.76 (1H, br s) .

Etapa 3 1- { [ (2R-4r-6S) -2 , 6 -Dimetiltetrahidro-2H-piran-4 -iljmetil} -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il ) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (65 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (150 mg) .

MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2o423N502 378.19300; encontrado: 378.19088. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 0.86-0.93 (2H, m) , 1.05 (3H, s) , 1.06 (3H, s) , .1 · 54-1.57 (2H, m) , 2.12-2.21 (1H, m) , 3.33-3.39 (2H, m) , 3.74 (2H, d, J=7.4 Hz) , 6.51-6.52 (1H, m) , 7.52-7.53 (1H, m) , 7.90 (1H, s) ( 8.24-8.25 (2H, m) , 8.55 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.59 (1H, br s) , 11.74 (1H, br s) .

(Ejemplo 72) 6- (3-Amino-lH-indazol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] iridin-2 -ona [Fórmula 92] Etapa 1 2-Fluoro-5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmet il ) -2,3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-6 -il] benzonitrilo El compuesto del título (56 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando ácido ( 3 -ciano-4 - fluorofenil ) bórico (35 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) .

MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H18F 402 353.14138; encontrado: 353.14387. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.21-1.38 (2H, m) , 1.43-1.54 (2H, m) , 2.01-2.17 (1H, m) , 3.19-3.30 (1H, m) , 3.71-3.88 (4H, m) , 7.61-7.69 (1H, m) , 7.93 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.12-8.20 (1H, m) , 8.28-8.33 (2H, m) , 11.72 (1H, br s) .

Etapa 2 6- (3-Amino-lH-indazol-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (52 mg) se preparó como una solución en etanol (3 mi) . Se le añadió monohidrato de hidrasina (36 µ?) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió más monohidrato de hidrasina (72 µ?) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió más monohidrato de hidrasina (144 µ?) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Posteriormente, la solución de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con metanol -diclorometano) para dar el compuesto del título (27 mg) .

MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] + calculado: Ci9H2oN602 365.17260; encontrado: 365.17303.

Hí-RMN (DMSO-d6) d: 1.22-1.39 (2H, m) , 1.46-1.56 (2H, m) , 2.02-2.17 (1H, m) , 3.19-3.30 (2H, m) , 3.72-3.87 (4H, m) , 5.40 (2H, s), 7.32 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz) , 7.77 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 11.44 (1H, br s) , 11.55 (1H, br s) .

(Ejemplo 73) 6-Pirazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-l, 3 - dihidro - 2H- imidazo [4,5- iridin- 2 -ona [Fórmula 93] Etapa 1 6- (Trimetilstanil) pirazolo [1, 5 -a] pirimidina 6 -Bromopirazolo [1 , 5-a] irimidina (150 mg) se disolvió en tolueno (3 mi). Hexametildiestaño (0.188 mi) y tetrakistrifenilfosfin paladio (92 mg) se añadieron y la mezcla se agitó a 115°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (145 mg) . MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.

-RMN (CDC13) d: 0.43 (9H, s) , 6.64-6.65 (1H, m) , 8.07-8.07 (1H, m) , 8.41-8.41 (1H, m) , 8.59-8.60 (1H, m) .

Etapa 2 6 -Pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona Se añadió dicloruro de bis (trifenilfosfin) paladio ( II ) (36 mg) a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (145 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) en N, -dimetilformamida (2.6 mi) en una atmósfera de nitrógeno.

La mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 15 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con metanol-diclorometano) para dar el compuesto del título (28 mg) .

MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] + calculado: C18H19N602 351.15695; encontrado: 351.16154.

¦"¦H-RMN (DMSO-d6) d: 1.21-1.38 (2H, m) , 1.45-1.55 (2H, m) , 2.04-2.19 (1H, m) , 3.19-3.25 (2H, m) , 3.74 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.78-3.86 (2H, m) , 6.77-6.80 (1H, m) , 8.04 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.26 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.40 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.99 (1H, d, J=2.3 Hz) , 9.53-9.49 (1H, m) , 11.73 (1H, s) .

(Ejemplo 74) 6- (ÍH-Pirazólo [3 , 4-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 94] Etapa 1 5 -Bromo-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -1H-pirazólo [3 , 4-b] piridina 5-Bromo-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridina (200 mg) se disolvió en N, -dimetilformamida (5 mi) . Se añadió hidruro de sodio al 55% (53 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante cinco minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-(Clorometoxi ) etiltrimetilsilano (0.213 mi) se añadió y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Una solución de cloruro de amonio acuoso saturado se añadió bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con etil aeetate-hexano) para dar el compuesto del título (0.224 g) · ¦"¦H-RMN (CDC13) d: 0.00 (9H, s) , 0.96-1.00 (2H, m) , 3.68-3.72 (2H, m) , 5.90 (2H, s) , 8.07 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J=2.2 Hz) , 8.65 (1H, d, J-2.2 Hz) .

Etapa 2 5-Trimetilstanil-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirazolo [3 , 4 -b] piridina El compuesto del título (115 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 73 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (116 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.71-1.81 (4H, m) , 3.43 (3H, s) , 3.64-3.67 (2H, m) , 3.76-3.79 (2H, m) , 4.01 (2H, s) , 7.40 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz) , 9.56 (1H, s) .

Etapa 3 1- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -6- (l-{ [2-(trimetilsilil) etoxi]metil} -lH-pirazolO [3, 4-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (13 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 73 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (85 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (60 mg) .

MS (ESI) m/z: 481 (M+H)+.

^-RM (CDC13) d: 0.04 (9H, s) , 0.95-1.03 (2H, m) , 1.49-1.58 (2H, m) , 1.63-1.73 (2H, m) , 2.12-2.29 (1H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.69-3.76 (2H, m) , 3.82-3.89 (2H, m) , 3.98-4.07 (211, m) , 5.96 (2H, d, J=1.4 Hz) , 7.37-7.41 (1H, m) , 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.23-8.26 (1H, m) , 8.28-8.31 (1H, m) , 8.60 (1H, br s) , 8.83-8.79 (1H, m) .

Etapa 4 6- (1H-Pirazolo [3 , 4-b] iridin- 5 - il ) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (0.3 mi) a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (13 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 8.5 horas. Se añadió más fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (1 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con metanol -diclorometano) para dar el compuesto del título (6 mg) .

MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.

HRMS (ESI ) [M+H]+ calculado: Ci8H19N602 351.15695; encontrado: 351.15591.

¦"¦H-RMN (DMSO-d6) d: 1.24-1.37 (4H, m) , 1.44-1.61 (4H, m) , 2.03-2.17 (1H, m) , 3.10-3.22 (2H, m) , 3.70-3.87 (4H, m) , 7.95 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.21 (1H, s) , 8.28 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.51 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.87 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.64 (1H, br s) .

(Ejemplo 75) 6- (5H- Pirrólo [2 , 3-b] pirazin-2 - il ) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 95] Etapa 1 2 -bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazine-5-carboxilato de ter-but ilo El compuesto del título (244 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina (168 mg) .

!H-RMN (CDCI3) d: 1.68 (9H, s) , 6.71 (1H, J=4.1 Hz) , 7.96 (1H, J=4.1 Hz) , 8.49 (1H, s) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (131 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (120 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (216 mg) .

MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.

""¦H-RM (CDCI3) d: 1.46-1.57 (2H, m) , 1.60-1.67 (2H, m) , 1.75-1.80 (2H, m) , 1.88-1.94 (2H, m) , 2.18-2.24 (1H, m) , 2.32-2.37 (2H, m) , 2.48-2.52 (2H, m) , 3.37 (2H, m) , 3.87 (2H, d, J=7.1 Hz) , 3.99 (2H, dd, J=11.6, 2.8 Hz) , 6.08-6.10 (1H, m) , 6.82-6.83 (1H, m) , 7.67 (1H, m) , 7.96 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.71 (1H, s) , 8.99 (1H, m) .

Etapa 3 6- (5H-Pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (54 mg) se obtuvo como un sólido ópalo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (130 mg) .

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci8Hi9N602 351.15695; encontrado: 351.15860.

MS (ESI) m/z: 351 ( +?)+.

^-RM (DMSO-de) d: 1.29-1.38 (2H, m) , 1.50-1.55 (2H, m) , 2.07-2.13 (1H, m) , 3.22-3.30 (2H, m) , 3.79-3.85 (4H, m) , 6.69-6.70 (1H, m) , 7.91 (1H, m) , 8.17 (1H, d, 3=2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.89 (1H, s), 11.70 (1H, s), 12.11 (1H, m) .

(Ejemplo 76) 6- (7H-Pirrólo [2 , 3-c] piridazin-3 - il ) -1- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 96] Etapa 1 4 -Bromo-6 -cloropiridazin-3 -amina 3-Amino-6-cloro piridazina (7.87 g) se disolvió en metanol (115 mi) . Se añadió bicarbonate de sodio (10.2 g) y luego se añadió mediante goteo bromuro (3.1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se filtró y luego se diluyó con agua (500 mi) , y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (5.2 g) como un sólido café.

MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 6.98 (2H, br s) , 8.00 (1H, s) .

Etapa 2 6-Cloro-4- [ (trimetilsilil) etinil] iridazin-3-amina El compuesto del título (1.06 g) se obtuvo como un sólido café mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 36 usando 4-bromo-6-cloropiridazin-3-amina obtenido en la anterior Etapa 1 (1.5 g) .

MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d: 0.29 (9H, s) , 5.37 (2H, br s) , 7.25 (1H, s) .

Etapa 3 N-Acetil-N- { 6-cloro-4- [ (trimetilsilil) etinil] piridazin-3-il} acetamida El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (1.06 g) se disolvió en diclorometano (20 mi). Piridina (0.57 mi) y cloruro de acetilo (0.33 mi) se añadieron secuencialmente bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó con agua y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (0.45 g) como un sólido amarillo pálido.

MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.

!H-RMN (CDC13) d: 0.26 (9H, s) , 2.33 (6Hf s) , 7.65 (1H, s) .

Etapa 4 6-Cloro- - (2 , 2-dimetoxietil)piridazin-3-amina El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (310 mg) se disolvió en metanol (20 mi) . Se añadió carbonato de potasio (276 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (233 mg) como un aceite café.

MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.80 (2H, d, J=5.0 Hz) , 3.41 (6H, s) , 4.53 (1H, t, J=5.0 Hz) , 5.25 (2H, s) , 7.09 (1H, s) .

Etapa 5 3 -Cloro-7H-pirrolo [2 , 3 -c] piridazina El compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (250 mg) se disolvió en etanol (3 mi) . Una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 mi) se añadió y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. Se añadió más ácido clorhídrico concentrado (0.5 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con una mezcla de metanol al 10%/cloroformo tres veces, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (150 mg) como un sólido amarillo pálido.

S (ESI) m/z: 154 (M+H)+. 1H-RM (CDC13) d: 6.54 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.80 (1H, s) , 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz) , 12.01 (1H, br s) .

Etapa 6 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (7H-pirrolo [2 , 3 -c] piridazin-3-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (41 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (40 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (100 mg) .

S (ESI) m/z: 431 (M+H)+.

Etapa 7 6- (7H-Pirrólo [2 , 3-c] piridazin-3 - il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (8 mg) se obtuvo como un sólido verde mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (40 mg) .

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci8Hi9N602 351.15695; encontrado: 351.15944.

MS (ESI) m/z: 351 (M+H) + .

^-RM (DMS0-d6) d: 1.29-1.38 (2H, m) , 1.51-1.55 (2H, m) , 2.08-2.13 (1H, m) , 3.24-3.26 (2H, m) , 3.80-3.85 (4H, m) , 6.60 (1H, d, J=2.9 Hz) , 7.92 (111, m) , 8.24 (1H, s) , 8.40 (1H, s) , 8.67 (1H, d, J=l .7 Hz) , 11.70 (1H, s) , 12.48 (1H, s) .

(Ejemplo 77) 6- (3-Amino-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 97] Etapa 1 Ácido [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2,3-dihidro-??- imidazo [4 , 5-b] piridin- 6 -il] bórico El compuesto del título (0.98 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (1.56 g) .

S (ESI) m/z: 278 (M+H)+.

Etapa 2 (5-bromo- H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-3 -il) carbamato de ter-butilo El compuesto del título (350 mg) se obtuvo como un sólido café mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 5 -bromo-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-3 -amina obtenido mediante el método descrito en WO 2003/028724 (300 mg) .

MS (ESI) m/z: 312 (M+H) + .

Hí-R N (DMS0-d6) d: 1.49 (9H, s) , 7.54 (1H, s) , 8.23 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.41 (1H, s) , 9.34 (1H, s) , 11.52 (1H, s) .

Etapa 3 {5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2,3-dihidro-??- imidazo [4 , 5 -b] iridin- 6 - il] - 1H-pirrólo [2,3-b] piridin-3 - il } carbamato de ter-butilo El compuesto del título (90 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (150 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (173 mg) .

MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 1.29-1.37 (2H, m) , 1.50 (9H, s) , 2.07-2.13 (1H, m) , 3.22-3.36 (4H, m) , 3.77 (2H, m) , 3.82-3.85 (2H, m) , 7.53 (1H, s) , 7.85 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.49 (1H, s) , 8.53 (1H, d, J=1.7 Hz) , 9.34 (1H, s) , 11.35 (1H, s) , 11.61 (1H, s) .

Etapa 4 6- (3-Amino-lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona Ácido trifluoroacético (1 mi) se añadió mediante goteo a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (90 mg) en diclorometano bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 6 horas mientras se regresaba gradualmente a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con agua se lavó con cloroformo. La capa acuosa se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con una mezcla de metanol al 10%/cloroformo tres veces, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (12 mg) como un sólido amarillo pálido.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C19H21N602 365.17260; encontrado: 365.17097.

MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.

""¦H-RMN (DMSO-d6) d: 1.27-1.38 (2H, m) , 1.48-1.54 (2H, m) . 2.05-2.16 (1H, m) , 3.21-3.27 (2H, ra), 3.76-3.79 (2H, m) , 3.82-3.84 (2H, m) , 4.35 (2H, br s) , 6.71 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.86 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.20 (1H, d, 3=1.8 Hz) , 8.23 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.44 (1H, d, J=2.3 Hz) , 10.72 (1H, s) , 11.59 (1H, s) .

(Ejemplo- 78) 6- (6-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] iridin-2-ona [Fórmula 98] Etapa 1 5 -Bromo-6 -cloropiridin-2 -amina 6-Cloropiridin-2-amina (2.0 g) se disolvió en acetonitrilo (40 mi). Se añadió N-bromosuccinimida (3.1 g) y la mezcla se agitó en la sombra a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo- 2 hexano) para dar el compuesto del título (2.8 g) .

MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.

Etapa 2 5-Bromo-6-cloro-3-yodopiridin-2-amina El compuesto del título (1.8 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 36 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (1.4 g) .

MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (CDC13) d: 5.05 (2H, br s) , 7.99 (1H, s) .

Etapa 3 5 -Bromo-6 -cloro-3 - [ (trimetilsilil) etinil] piridin-2 -amina El compuesto del título (1.8 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 36 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (1.8 g).

MS (ESI) m/z: 303 (M+H)+.

""•H-RMN (CDC13) d: 0.26 (9H, s), 5.11 (2H, br s) , 7.70 (1H, s) .

Etapa 4 N- { 5 -Bromo-6 -cloro-3- [ (trimetilsilil) etinil]piridin-2-il}acetamida El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (1.6 g) se disolvió en piridina (0.8 mi) y diclorometano (11 mi) .

Cloruro de acetilo (0.4 mi) se añadió por goteo lentamente bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se añadió agua a la solución de reacción. La capa orgánica se aisló y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (0.95 g) .

MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.

XH-R N (CDC13) d: 0.29 (9H, s) , 2.53 (3H, s) , 7.90 (1H, S) , 8.02 (1H, s) .

Etapa 5 5-Bromo-6-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina El compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (0.95 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mi) . Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (5.5 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego tetrahidrofurano se destiló. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El sólido resultante se recolectó por filtración de cloroformo para dar el compuesto del título (0.4 g) .

MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 6.47-6.49 (1H, m) , 7.59-7.59 (1H, m) , 8.40-8.42 (1H, m) , 12.04-12.06 (1H, m) .

Etapa 6 6- (6-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 5 - il ) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-blpiridin-2-ona El compuesto del título (11 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 77 (31 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (26 mg) .

MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H19ClN502 384.12273; encontrado: 384.12511.

""H-RMN (DMS0-d6) d : 1.24-1.32 (2H, m) , 1.45-1.51 (2H, m) , 1.99-2.07 (1H, m) , 3.22 (2H, t, J=11.2 Hz) , 3.68-3.74 (2H, m) , 3.80-3.83 (2H, m) , 6.54 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.58-7.59 (1H, m) , 7.69 (1H, s) , 7.97 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.07 (1H, s) , 11.67 (1H, s) , 11.96 (1H, br s) .

(Ejemplo 79) 6- (6-Fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 99] Etapa 1 5-Bromo-6-fluoro-3 -yodopiridin-2 -amina El compuesto del título (1.7 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 36 usando 5-bromo6-fluoropiridin-2 -amina obtenido mediante el método descrito en US 2008/221149 (1.3 g) .

MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+.

¦"¦H-RM (CDC13) d: 5.01 (2H, br s) , 7.99 (1H, d, J=8.3 Hz) .

Etapa 2 5 -Bromo-6-fluoro-3- [ (trimetilsilil) etinil] piridin- 2 -amina El compuesto del título (0.7 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 36 usando 5-bromo-6-fluoro-3-yodopiridin-2-amina obtenido en la anterior Etapa 1 (1.3 g) .

MS (ESI) m/z: 287 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.27 (9H, s) , 5.11 (2H, br s) , 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz) .

Etapa 3 N- {5-Bromo-6-fluoro-3 - [ (trimetilsilil) etinil] iridin-2-il}acetamida El compuesto del título (165 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 78 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (707 mg) .

MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.

Hl-RMN (CDCI3) d: 0.29 (9H, s) , 2.52 (3H, s) , 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz) , 8.07 (1H, br s) .

Etapa 4 5-Bromo-6-fluoro- lH-pirrolo [2 , 3-blpiridina El compuesto del título (81 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 5 del Ejemplo 78 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (165 mg) .

MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d: 6.48-6.49 (1H, m) , 7.26-7.29 (1H, m) , 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz) , 8.63 (1H, br s) .

Etapa 5 6- (6-Fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (78 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 77 (119 mg) y 5-bromo-6-fluoro- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina obtenido en la anterior Etapa 4 (77 mg) .

MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C19Hi9F 502 368.15228; encontrado: 368.15482. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.26-1.35 (2H, m) , 1.50 (2H, d, J=13.7 Hz) , 2.04-2.10 (1H, m) , 3.23 (2H, t, J=ll .7 Hz) , 3.74-3.76 (2H, m) , 3.81-3.84 (2H, m) , 6.56 (1H, s) , 7.49-7.51 (1H, m) , 7.78 (1H, s) , 8.10 (1H, s) , 8.23-8.26 (1H, m) , 11.66 (1H, br s) , 11.87 (1H, br s) .

(Ejemplo 80) Ácido 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-blpiridin-6-il] -lH-indol-2-carboxilico [Fórmula 100] Etapa 1 5-Bromo-lH-indol-2-carboxilato de bencilo Se añadieron bromuro de bencilo (160 µ?) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (201 µ?) a una solución de ácido 5-bromo-lH-indol-2-carboxílico (161 mg) en acetonitrilo (3.5 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 22.5 horas. La solución de reacción se concentró y se separó al añadir acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se hizo sólido de diclorometano-hexano, se recolectó mediante filtración y se lavó con hexano. Esto se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (189 mg) .

MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d: 5.39 (2H, s) , 7.18-7.21 (1H, m) , 7.27-7.31 (1H, m) , 7.34-7.48 (6H, m) , 7.81-7.83 (1H, m) , 8.91 (1H, br s) .

Etapa 2 5-bromo-lH-indol-l, 2 -dicarboxilato de 2-bencil 1-ter-butilo El compuesto del título (225 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 5-bromo-lH-indol-2-carboxilato de bencilo obtenido en la anterior Etapa 1 (184 mg) .

^-RMN (CDCI3) d: 5.35. (2H, s) , 7.03-7.05 (1H, m) , 7.32-7.41 (3H, m) , 7.41-7.45 (2H, m) , 7.46-7.51 (1H, m) , 7.70-7.73 (1H, m) , 7.98-7.93 (1H, m) .

Etapa 3 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-indol-1 , 2 -dicarboxilato de 2-bencil 1-ter-butilo El compuesto del título (150 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 27 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (220 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d: 1.36 (13H, s) , 1.57 (9H, s) , 5.36 (2H, d, J=1.8 Hz) , 7.14 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.31-7.42 (3H, m) , 7.45 (2H, d, J=7.3 Hz) , 7.84 (1H, d, J=8.3 Hz) , 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz) , 8.08 (1H, s) .

Etapa 4 5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2,3- dihidro-??-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il] -lH-indol-2-carboxilato de bencilo El compuesto del título (52 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 3 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (150 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (98 mg) .

MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C28H27N4O4 483.20323; encontrado: 483.20082. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.20-1.37 (2H, m) , 1.42-1.54 (3H, m) , 2.00-2.14 (1H, m) , 3.16-3.30 (2H, m) , 3.76 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.78-3.85 (2H, m) , 5.39 (2H, s) , 7.24-7.27 (1H, m) , 7.33-7.45 (3H, m) , 7.47-7.52 (3H, m) , 7.54 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.61 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.95 (1H, s) , 8.19 (1H, d, J=l .8 Hz) , 11.56 (1H, br s) , 12.00 (1H, br s) .

Etapa 5 Ácido 5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il] -lH-indol-2-carboxílico Se añadieron ácido clorhídrico 4 N-dioxano (1 mi) y un catalizador de carbono-paladio al 10% (30 mg) a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (49 mg) en etanol (6 mi) , y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 21 horas. El catalizador se filtró.

Después de lavar con etanol, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con metanol-agua-cloroformo) para dar el compuesto del título (39 mg) .

MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] + calculado: C21H21 4O4 393.15628; encontrado: 363.15310.

^-RMN (DMSO-d6) d: 1.19-1.38 (2H, m) , - 1.42-1.54 (2H, m) , 1.99-2.15 (1H, m) , 3.18-3.31 (2H, m) , 3.72-3.86 (4H, m) , 6.71 (1H, s) , 7.36-7.47 (2H, m) , 7.79-7.81 (2H, m) , 8.17 (1H, s) , 11.01 (1H, br s) , 11.50 (1H, br s) .

(Ejemplo 81) 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il] -lH-indol-3-carbaldehído [Fórmula 101] Etapa 1 5- (4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-indol -3 -carbaldehído El compuesto del título (0.65 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 27 usando 5-bromo-lH-indol-3-carbaldehído (1.5 g) .

MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.37 (11H, s) , 7.43 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.86 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.81 (1H, s) , 8.83 (1H, br s) , 10.11 (1H, s) .

Etapa 2 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin-6-il] -lH-indol-3-carbaldeh do El compuesto del título (128 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (150 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 (173 mg) .

HRMS (ESI) [M+H] calculado: C21H21N4O3 377.16136; encontrado: 377.16065. 1H-RM (DMSO-dg) d: 1.19-1.32 (2H, m) , 1.41-1.49 (2H, m) , 1.98-2.11 (1H, m) , 3.16-3.25 (2H, m) , 3.95-3.97 (4H, m) , 7.56 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) , 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.77 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.27 (1H, s) , 8.31-8.28 (1H, m) , 9.89 (1H, s) .

(Ejemplo 82) 6- (lH-Pirrolo[3, 2-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 102] Etapa 1 5-Cloro-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina- 1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (839 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 5-cloro-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina (600 mg) . hí-RMN (CDC13) d: 1.68 (9H, s) , 6.71 (1H, dd, J=3.7, 0.6 Hz) , 7.24 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=3.7 Hz) , 8.31-8.33 (1H, m) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (95 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (79 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (130 mg) .

MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (CDCI3) d: 1.45-1.54 (2H, m) , 1.61-1.69 (2H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 1.86-1.92 (2H, m) , 2.15-2.28 (1H, m) , 2.30-2.38 (2H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 3.31-3.41 (2H, m) , 3.87 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.93-4.02 (2H, m) , 6.05-6.11 (1H, m) , 6.85 (1H, s) , 7.49-7.54 (1H, m) , 7.59 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.79 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.33 (1H, br s) , 8.59 (1H, d, J=l.8 Hz) .

Etapa 3 6- (1H- Pirrólo [3 , 2-b] piridin-5- il ) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (30 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (90 mg) .

S (ESI) m/z: 350 (M+H)+.

HR S (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H2o 502 350.16170; encontrado: 350.16064. 1H-R (DMSO-d6) d: 1.26-1.40 (2H, m) , 1.47-1.57 (2H, m) , 2.01-2.16 (1H, m) , 3.20-3.29 (2H, m) , 3.76-3.88 (4H, m) , 6.60-6.64 (1H, m) , 7.66-7.69 (1H, m) , 7.73 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.7 Hz) , 8.12 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.63 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.35 (1H, br s) , 11.62 (1H, br s) .

(Ejemplo 83) 6- (lH-Pirrolo[2,3-c]piridin-5-il) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 103] Etapa 1 5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (811 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 5-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina (583 mg) .

""¦H-RMN (CDC13) d: 1.69 (9H, s) , 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz) , 7.50-7.51 (1H, m) , 7.77-7.78 (1H, m) , 9.14 (1H, s) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (79 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (85 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (140 mg) .

MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+.

Hí-RMN (CDCI3) d 1.43-1.57 (4H, m) , 1.73-1.81 (2H, m) , 1.86-1.94 (2H, m) , 2.13-2.27 (1H, m) , 2.30-2.38 (211, m) , 2.47-2.55 (2H, m) , 3.31-3.41 (2H, m) , 3.85 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.93-4.01 (2H, m) , 6.06-6.10 (1H, m) , 6.67 (3H, d, J=3.2 Hz) , 7.45 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.98-7.93 (2H, m) , 8.61 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.67 (1H, br s) , 8.92 (1H, s) .

Etapa 3 6- (lH-Pirrolo[2,3-c]piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (58 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (78 mg) .

MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C19H2o 502 350.16170; encontrado: 350.16216. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.22-1.39 (2H, m) , 1.45-1.58 (2H, m) , 2.02-2.16 (1H, m) , 3.21-3.29 (2H( m) , 3.79 (2H, d, J=7.4 Hz) , 3.81-3.87 (2H, m) , 6.54-6.58 (1H, m) , 7.62-7.66 (1H, m) , 8.12 (1H, d, J=2.9 Hz) , 8.15 (1H, s) , 8.65 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.84 (1H, s) , 11.57 (1H, br s) , 11.63 (1H, br s) .

(Ejemplo 84) 1- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -6- [3- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 104] Etapa 1 5-Bromo-l- [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -3- (trifluorometil ) - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina 5 -Bromo-3 -yodo- 1- [ ( -metílfenil) sulfonil] -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridina obtenida mediante el método descrito en WO 2006/015123 (240 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mi) . Se añadieron yoduro de cobre (96 mg) y difluoro (fluorosulfonil) acétate de metilo (0.254 mi) y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 °C durante 18 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con salmuera, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera de nuevo .

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (140 mg) .

MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+.

XH-RMN (CDC13) d 2.43 (3H, s) , 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.13 (4H, m) , 8.56 (1H, d, J=2.2 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- {l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -3- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il } -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (74 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (122 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (120 mg) .

MS (ESI) m/z: 652 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.24-1.34 (2H, m) , 1.41-1.54 (2H, m) , 1.72-1.81 (2H( m) , 1.86-1.93 (3H, m) , 2.07-2.22 (1H, m) , 2.29-2.37 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.44-2.52 (2H, m) , 3.31-3.41 (2H, m) , 3.83 (2H, d, J=6.9 Hz) , 3.93-4.03 (2H, m) , 6.04-6.09 (1?,· m) , 7.27 (1H, d( J=2.8 Hz) , 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.05-8.08 (1H, m) , 8.20-8.15 (3H, m) , 8.22 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.68 (1H, d, J=l .8 Hz) .

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -6- [3- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona Fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (280 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (72 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con metanol-diclorometano) para dar el compuesto del titulo (29 mg) .

MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+.

XH-RMN (CDC13) d 1.46-1.55 (2H, m) , 1.60-1.69 (2H, m) , 1.74-1.82 (2H, m) , 1.87-1.96 (2H, m) , 2.11-2.26 (1H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 3.37 (2H, t, J=ll .2 Hz) , 3.85 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.95-4.03 (2H, m) , 6.08 (1H, s) , 7.34-7.38 (1H, m) , 7.75 (1H, s) , 8.18 (1H, s) , 8.26-8.30 (1H, m) , 8.57-8.61 (1H, m) , 9.32 (1H, br s) . - Etapa 4 1- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -6- [3- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (19 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (28 mg) .

MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C20H19F3 5O2 418.14908; encontrado: 418.14801.

Hl-RMN (DMSO-d6) d 1.22-1.39 (2H, m) , 1.45-1.55 (2H, m) . 2.03-2.18 (1H, m) , 3.19-3.29 (2H, m) , 3.74-3.86 (4H, m) , 7.95 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.21-8.25 (2H, m) , 8.26 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.66 (1H, br s) .

(Ejemplo 85) 6- (3-Acetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-H-piran-4 - ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 105] Etapa 1 1- (5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3 - il ) etanona Tricloruro de aluminio (846 mg) se añadió a una solución de 5-bromo- lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina (250 mg) en diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, cloruro de acetilo (135 µ?) fue añadido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada y se separó añadiendo dielorómetano . La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (186 mg) .

MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 2.55 (3H, s) , 7.98 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.45 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.85 (1H, d, J=1.8 Hz) , 10.28 (1H, br s) .

Etapa 2 6- (3-Acetil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) -3-ciclohex-l-en-l-il-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (26 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (65 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (113 mg) .

MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+.

""¦H-RMN (CDCI3) d 1.43-1.54 (2H, m) , 1.61-1.70 (2H, m) , 1.74-1.83 (2H, m) , 1.86-1.96 (2H, m) , 2.11-2.25 (1H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.47-2.54 (2H, m) , 2.59 (3H, d, J=2.8 Hz) , 3.32-3.43 (2H, m) , 3.82-3.89 (2H, m) , 3.94-4.04 (2H, m) , 6.05-6.12 (1H, m) , 7.41 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.01-8.06 (1H, m) , 8.29-8.33 (1H, m) , 8.59 (1H, s) , 8.84-8.88 (1H, m) , 9.63 (1H, br s) .

Etapa 3 6- (3-Acetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-5 - il ) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (5 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (25 mg) .

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C21H22 5O3, 392.17226; encontrado: 392.17437.

^-RM (DMSO-d6) d 1.27-1.38 (2H, m) , 1.46-1.55 (2H, m) , 2.03-2.17 (1H, m) , 3.19-3.28 (2H, m) , 3.79 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.80-3.86 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J=2.9 Hz) , 7.97 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.18 (1H, d, J=1.Í7 Hz) , 8.28 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.65 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.63 (1H, br s) , 12.09 (1H, br s) .

(Ejemplo 86) 6- [2- (Etoximetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il] -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 106] Etapa 1 5 -Bromo-3- (3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxilprop-1-in-l-il) piridin-2 -amina Yoduro de cobre (57 mg) se añadió a una solución de dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (105 mg) en trietilamina (10.4 mi), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 minutos. La solución de reacción se enfrió a 40°C. ter-Butil (dimetil) (propin-2-in-liloxi) silano (752 mg) y subsecuentemente 5-bromo-3-yodopiridin-2-amina (896 mg) fueron añadidos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se separó al añadir acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (606 mg) .

MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 0.16 (6H, s) , 0.93 (9H, s) , 4.56 (2H, s) , 5.00 (2H, br s) , 7.59 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.05 (1H, d, J=2.3 Hz) .

Etapa 2 6- [2- ( { [ter-Butil (dimetil) silil] oxi}metil) -1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-5-il] -3-ciclohex-l-en-l-il-l-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (64 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (114 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (140 mg) .

MS (ESI) m/z: 574 (M+H)+.

^-RM (CDC13) d 0.15 (6H, s) , 0.96 (9H, s) , 1.44-1.69 (4H, m) , 1.74-1.83 (2H, m) , 1.86-1.96 (2H, m) , 2.11-2.25 (1H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.45-2.54 (2H, m) , 3.31-3.42 (2H, m) , 3.84 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.95-4.04 (2H, m) , 4.94 (2H, s) , 6.04-6.10 (1H, m) , 6.33-6.36 (1H, m) , 7.36 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.98 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.43 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.90 (1H, br s) .

Etapa 3 6- [2- (Etoximetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il] -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (9 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (61 mg) .

HR S (ESI) [M+H]+ calculado: C22H26 5O3 408.20356; encontrado: 408.20579. 1H-RM (CDCI3) d 1.24-1.31 (3H, m) , 1.45-1.54 (2H, m) , 1.61-1.68 (2H, m) , 3.32-3.42 (2H, m) , 3.57-3.66 (2H, m) 3.82 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.94-4.03 (2H, m) , 4.72 (2H, s) , 6.4· (1H, s) , 7.34-7.39 (1H, m) , 8.00-8.02 (1H, m) , 8.24-8.26 (1H m) , 8.44-8.47 (1H, m) , 8.99 (1H, br s) .

(Ejemplo 87) 6- (2 , 3-Dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 107] Etapa 1 5-Bromo-2 , 3 -dimetil- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 2-Butanona (715 µ?) se añadió a una solución de 5-bromo-2 -hidrazinopiridina (1000 mg) en etanol (10 mi) , y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se · concentró bajo presión reducida. Dietilonglicol (10 mi) fue añadido y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 23 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se separó añadiendo diclorometano y agua destilada. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (104 mg) . 1H-RM (CDCI3) d 2.17 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 7.85 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.69 (1H, br s) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (2 , 3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] iridin-2 -ona El compuesto del título (37 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (75 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (140 mg) .

MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+.

¦"¦H-RM (CDCI3) d 1.42-1.58 (2H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 1.85-1.99 (4H, m) , 2.10-2.24 (1H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.44 (3H, s) , 2.46-2.54 (2H, m) , 3.31-3.42 (2H, m) , 3.84 (2H, d, J=6.4 Hz) , 3.93-4.03 (2H, m) , 6.04-6.11 (1H, m) , 7.34-7.38 (1H, m) , 7.85 (1H, s) , 8.26-8.30 (1H, m) , 8.33-8.36 (1H, m) , 8.54 (1H, br s) .

Etapa 3 6- (2 , 3-Dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (17 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (37 mg) .

MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C2iH24 502, 378.19300; encontrado: 378.19290. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.22-1.38 (2H, m) , 1.46-1.55 (2H, m) , 2.04-2.15 (1H, m) , 2.22 (3H, s) , 2.34 (3H, s), 3.20-3.29 (2H, m) , 3.78 (2H, d, J=7.4 Hz) , 3.80-3.86 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.23 (1H, d, J=l .7 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.29 (1H, s) , 11.57 (1H, br s) .

(Ejemplo 88) 6- (lH-Pirrolo [3 , 2-b] piridin-6-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 108] El compuesto del título (33 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando 6-bromo-lH-pirrolo [3 , 2-b] iridina (100 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 77 (118 mg) .

MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9Hi9N502, 350.16170; encontrado: 350.1628. 1H-RM (DMSO-ds) d 1.21-1.39 (2H, m) , 1.47-1.55 (2H, m) , 2.03-2.17 (1H, m) , 3.19-3.29 (2H, m) , 3.78 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.80-3.87 (2H, m) , 6.61 (1H, s) , 7.68-7.72 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.01-8.05 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.46 (1H, br s) , 11.64 (1H, br s) . (Ejemplo 89) 6- {3- [ (Dimetilamino) metil] -1H-pirrólo [2,3-b]piridin-5-il}-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 109] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5 -il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (100 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (200 mg) y 5 -bromo- lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina (89 mg) .

MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+.

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- {3- [ (dimetilamino) metil] -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-il } -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona Formalina (34 µ?) se añadió a una solución de clorhidrato de dimetilamina (40 mg) en ácido acético (0.5 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de calentar a la temperatura ambiente, 3-ciclohex-l-en-l-il-6- (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona obtenida en la anterior Etapa 1 (100 mg) fue añadida y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se destiló ácido acético bajo presión reducida y se añadió agua, seguida por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (102 mg) .

S (ESI) m/z: 487 (M+H)+.

Etapa 3 6- {3- [ (Dimetilamino) metil] -IH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il} -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (48 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (102 mg) .

MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C22H27 602 407.21955; encontrado: 407.21458. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.28-1.36 (2H, m) , 1.51 (2H, d, J=10.9 Hz) , 2.08-2.12 (1H, m) , 2.18 (6H, s) , 3.24 (2H, t, J=10.9 Hz) , 3.61 (2H, s) , 3.78-3.84 (4H, m) , 7.40-7.42 (1H m) , 7.88-7.89 (1H, m) , 8.20-8.21 (1H, m) , 8.22-8.23 (1H, m) 8.52-8.53 (1H, m) , 11.59 (1H, br s) , 11.61 (1H; br s) .

(Ejemplo 90) 6- {3-Isopropil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il} -1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 110] Etapa 1 5-Bromo-3-isopropenil-l- [ (4 -metilfenil) sulfonil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 5-Bromo-3-yodo-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina obtenida mediante el método descrito en WO 2006/015123 (150 mg) se disolvió en un solvente mezclado de acetonitrilo (1.5 mi) y una solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 1.5 mi). Se añadieron éster pinacólico de ácido isopropenil -borónico (0.071 mi) y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (11 mg) , y la mezcla se calentó con agitación a 60°C durante la noche y a 80 °C durante 7 horas en una atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con tolueno) para dar el compuesto del título (53 mg) .

MS (ESI) m/z: 391 (M+H)+.

Hl-RMN (CDC13) d 2.15-2.16 (3H, m) , 2.38 (3H, s) , 5.21-5.24 (1H, m) , 5.40-5.42 (1H, m) , 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, s) , 8.05 (2H, d, J=8.1 Hz) , 8.22 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.2 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- {3-isopropenil-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -lH-pirrolo [2, 3 -b] iridin-5- il } - 1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (102 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (100 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa ? (88 mg) .

MS (ESI) m/z: 624 (M+H)+.

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- {3-isopropenil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il } -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1,3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (50 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 84 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (102 mg) . (ESI) m/z: 470 (M+H) + Etapa 4 6- {3-Isopropil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il} -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (8 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (50 mg) .

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C22H26N5O2 392.20865; encontrado: 392.20520. 1H-RMN (CDCI3) d 1.41 (3H, s) , 1.42 (3H, s) , 1.46-1.57 (2H, m) , 1.64-1.71 (2H, m) , 2.16-2.26 (1H, m) , 3.23-3.30 (1H, m) , 3.35-3.41 (2H, m) , 3.87 (2H, d, J=7.3 Hz) , 3.98-4.02 (2H, m) , 7.19-7.20 (1H, m)', 7.41-7.42 (1H, m) , 8.11 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.32 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.53 (1H, d, J=1.8 Hz) , 9.69 (1H, br s) , 10.80 (1H, br s) .

(Ejemplo 91) [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) dihidro-lH- imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il] -lH-pirrolo [2,3 b] piridin-4 -carbonitrilo [Fórmula 111] Etapa 1 2 -Amino-5 -bromo-3 -yodoisonicotinonitrilo El compuesto del título (5.47 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 36 usando 2-amino-5-bromo-isonicotinonitrilo obtenido mediante el método descrito en WO 2007/113226 (5.00 g) .

MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.

Etapa 2 2 -Amino-5 -bromo-3 - [ (trimetilsilil) etinil] isonicotinonitrilo El compuesto del título (1.38 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 36 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (3.00 g) .

MS (ESI) m/z: 294 (M+H) + .

Etapa 3 N- {5-Bromo-4-ciano-3- [ (trimetilsilil) etinil] piridin-2-il}acetamida El compuesto del título (646 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 78 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (1.33 g) .

MS (ESI) m/z: 336 (M+H) + .

Etapa 4 5-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -carbonitrilo El compuesto del título (78 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 5 del Ejemplo 78 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (646 mg) . MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.

^-RMN (DMSO-d6) d 6.65 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.5 Hz) , 8.55 (1H, s) .

Etapa 5 5-Bromo-4-ciano-lH-pirrolo [2, 3-b] piridincarboxilato de ter-butilo El compuesto del título (108 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (78 mg) .

MS (ESI) m/z: 266 (M-tBu+H)+.

Etapa 6 5- [3-Ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2, 3 -dihidro- 1H- imidazo [4, 5-b] piridin-6-il] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin- -carbonitrilo El compuesto del título (125 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (163 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (108 mg) .

MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+.

Etapa 7 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-??- imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il] -1H-pirrólo [2,3-b] iridin-4 -carbonitrilo El compuesto del título (54 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (125 mg) .

MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2QHI9 602 375.15695; encontrado: 375.15940. 1H-R (DMS0-d6) d 1.30-1.33 (2H, m) , 1.48-1.52 (2H, m) , 2.05-2.12 (1H, m) , 3.22 (2H, t, J=11.2 Hz) , 3.72-3.75 (2H, m) , 3.79-3.83 (2H, m) , 6.67-6.69 (1H, m) , 7.88-7.90 (2H, m) , 8.15-8.17 (1H, m) , 8.51-8.52 (1H, m) , 11.79 (1H, br s), 12.46 (1H, br s) .

(Ejemplo 92) 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin-6-il] -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-3 -carboxilato de etilo [Fórmula 112] Etapa 1 5 -Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-carbonitrilo Clorhidrato de hidroxilamina (46 mg) fue añadido a una suspensión de 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin- 3 -carbaldehído obtenida mediante el método descrito en WO 2004/101565 (150 mg) en metanol (1.0 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la destilación azeotrópica con tolueno, cloruro de tionilo (118 ul) fue añadido a una suspensión del residuo en tolueno (2 mi) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas y a 100°C durante 8 horas. Después de dejar enfriar a la temperatura ambiente, bicarbonato de sodio acuoso saturado fue añadido, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (88 mg) .

MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.

^-RMN (DMSO-ds) d 8.38-8.38 (1H, m) , 8.47-8.47 (1H, m) , 8.50 (1H, s) .

Etapa 2 5 -Bromo-3 -ciano-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (91 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (88 mg) .

MS (ESI) m/z: 266 (M-tBu+H) + .

Etapa 3 5- [3-Ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-l- (tetrahidro-2H-pirán-4 - ilmetil ) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-6 -il] -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-3 -carbonitrilo El compuesto del título (77 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (138 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (91 mg) .

MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+.

Etapa 4 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il] -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-3 -carboxilato de etilo El compuesto del título (37 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (75 mg) .

MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C22H24 5O4 422.18283; encontrado: 422.18716. 1H- MN (DMSO-d6) d 1.29-1.37 (5H, m) , 1.50 (2H, J=10.9 Hz) , 2.06-2.11 (1H, m) , 3.22 (2H, t, J=10.9 Hz), 3.77-3.83 (4H, m) , 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.63 (1H, d, J=2.3 Hz), 11.65 (1H, br s) .

(Ejemplo 93) Ácido 5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) - 2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il] -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-3-carboxílico [Fórmula 113] Etapa 1 Ácido 5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ , 5-b] piridin-6 - il] -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3-carboxílico La capa acuosa en la operación de separación en la Etapa 4 del Ejemplo 92 se concentró y purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con metanol - agua- cloroformo) para dar el compuesto del título (14 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C20H2O 5O4 394.15153; encontrado: 394.15466. 1H -RMN (D S0-d6) d .1.27-1.35 (2H, m), 1.49 (2H, d, J=11.5 Hz) , 2.05-2.12 (1H, m) , 3.19-3.25 (1H, m) , 3.77-3.83 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.16 (1H, s) , 8.19 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.49-8.50 (1H, m) , 8.59-8.60 (1H, m) , 11.63 (1H, br s), 12.48 (1H, br s) .

(Ejemplo 94) N-Metil-5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-6- il] -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3-carboxamida [Fórmula 114] Etapa 1 N-Metil-5- [2-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] iridin-6 - il] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3 -carboxamida El compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 92 (34 mg) se disolvió en una solución de metilamina en metanol (1 M, 20 mi) , y la solución se agitó en un tubo sellado a 100°C durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en una solución de metilamina en metanol (1 M, 20 mi) , y la solución se agitó en un tubo sellado a 120°C durante 23 horas. Después de dejar enfriar a la temperatura ambiente, el solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (14 mg) .

MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH23N603 407.18316; encontrado: 407.18633. 1H-RMN (DMS0-d6) d 1.28-1.38 (2H, m) , 1.48-1.55 (2H, m) , 2.07-2.14 (1H, m) , 2.82 (3H, s) , 3.25 (2H, t, J=12.0 Hz) , 3.79-3.85 (4H, m) , 7.91. (1H, s) , 8.08 (1H, br s) , 8.13 (1H, s) , 8.24 (1H, s) , 8.60 (1H, s) , 8.68 (1H, s) , 11.69 (1H, br s) , 12.21 (1H, br s) .

(Ejemplo 95) 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin- 6 - il] - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-3-carbonitrilo [Fórmula 115] Etapa 1 5- [2-Oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2,3-dihidro-??- imidazo [4 , 5 -b] iridin-6 -il] - lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3-carbonitrilo El compuesto del título (62 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 77 (112 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 92 (75 mg) .

MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2oH19FN602 375.15695; encontrado: 375.15878. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.28-1.37 (2H, m) , 1.51 (2H, d, J=10.3 Hz) , 2.08-2.14 (1H, m) , 3.24 (2H, t, J=10.6 Hz), 3.79 (2H, d, J=7.4 Hz) , 3.81-3.85 (2H, m) , 7.80 (1H, br s) , 8.01 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.33 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.40 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.51 (1H, s) , 8.75 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.66 (1H, br s) . (Ejemplo 96) 6- (3-Fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5- ] iridin-2 -ona [Fórmula 116] Etapa 1 5 -Bromo-3 -fluoro-??-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-lcarboxilato de ter-butilo El compuesto del título (0.52 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando 5-bromo-3-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina obtenida mediante el método descrito en WO 2009/016460 (1.2 g) . 1H-RMN (CDC13) d 1.66 (9H, s), 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.06 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.57 (1H, d, J=2.0 Hz).

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (3 -fluoro- lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (104 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 35 (192 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (125 mg) .

MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.

Etapa 3 6- (3-Fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (60 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando-el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (104 mg) .

MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)4] calculado: Ci9Hi8FN502 368.15228; encontrado: 368.15682.

XH-R (DMSO-d6) d 1.28-1.37 (2H, m) , 1.49-1.52 (2H, m) , 2.07-2.14 (1H, m) , 3.24 (2H, t, J=11.2 Hz) , 3.77 (2H, d, J=6.9 Hz) , 3.81-3.85 (2H, m) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.97 (1H, s) , 8.29-8.30 (2H, m) , 8.63 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.59 (1H, br s) , 11.62 (1H,. br s) .

(Ejemplo 97) 1- [ (1 , l-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil] -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2-ona [Fórmula 117] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [(1,1-dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4 - il ) metil] - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (313 mg) se obtuvo mediante el mismo método que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y ( 1 , l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4- il ) metanol obtenido mediante el método descrito en US 2007/82931 (187 mg) .

MS (APCI) m/z: 440 [M+H] + Hí-R N (CDC13) d 1.71-1.78 (2H, m) , 1.83-1.90 (2H, m) , 1.96-2.20 (5H, m) , 2.28-2.34 (2H, m) , 2.38-2.44 (2H, m) , 2.97 (2H, dd, J=17.9, 8.7 Hz) , 3.11 (2H, d, J=13.4 Hz) , 3.78 (2H, d, J=6.8 Hz) , 6.00-6.02 (1H, m) , 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.12 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (91 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (309 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 478 [M+H] + Etapa 3 1- [ ( 1 , 1-Dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4 - il ) metil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (63 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (91 mg) .

MS (APCI) m/z: 398 [M+H] + 1H-RILN (DMSO-d6) d 1.72-1.84 (2H, m) , 1.97-2.00 (2H, br m) , 2.21-2.23 (1H, br m) , 3.09-3.11 (4H, m) , 3.83 (2H, d, J=7.1 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=3.1, 1.9 Hz), 7.53 (1H, t, J=3.1 Hz) , 7.95 (1H, d, J=l .9 Hz) , 8.24-8.28 (2H, m) , 8.56 (1H, d, J=1.9 Hz) , 11.64 (1H, br s) , 11.75 (1H, br s) .

(Ejemplo 98) 1- [ (trans-4 -Metoxiciclohexil ) metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 118] Etapa 1 (trans-4-Metoxiciclohexil ) metanol (cis-4 -Metoxiciclohexil) metanol El compuesto del título isómero trans (0.59 g) e isómero cis (0.94 g) se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando ácido 4 -metoxiciclohexanocarboxílico (2.0 g) . isómero trans 1H-R (CDCI3) d 0.98-1.02 (2H, m) , 1.15-1.25 (2H, m) , 1.44-1.50 (1H, m) , 1.83-1.87 (2H, m) , 2.08-2.13 (2H, m) , 3.07-3.12 (1H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.46 (2H, d, J=6.3 Hz) . isómero cis ""¦H-RM (CDCI3) d 1.32-1.55 (7H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.43-3.45 (1H, m) , 3.47-3.48 (2H, m) .

Etapa 2 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (trans-4-metoxiciclohexil)metil] -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (216 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y (trans-4 -metoxiciclohexil ) metanol obtenido en la anterior Etapa 1 (164 mg) .

MS (APCI) m/z: 420 [M+H] + 1H-RMN (CDCI3) d 1.10-1.23 (5H, m) , 1.73-1.88 (7H, m) , 2.08-2.11 (2H, m) , 2.30-2.31 (2H, m) , 2.42-2.43 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.68 (2H, d, J=7.1 Hz) , 6.00-6.02 (1H, m) , 7.27 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (trans-4-metoxiciclohexil ) metil] -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (223 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (205 mg) y 5- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridina (131 mg) .

MS (APCI) m/z: 458 [M+H] + Etapa 4 1- [ (trans-4-Metoxiciclohexil)metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-5 - il ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (141 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (223 mg) .

MS (APCI) m/z: 378 [M+H] + ^-RMN (DMS0-d6) d 1.08-1.14 (5H, m) , 1.66-1.68 (2H, m) , 1.81-1.84 (1H, m) , 1.97-1.99 (2H, m) , 3.19 (3H, s) , 3.72-3.74 (3H, m) , 6.52 (1H, dd, J=2.8, 1.9 Hz), 7.53 (1H,. t, J=2.8 Hz) , 7.86 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.24 (2H, t, J=2.3 Hz), 8.55 (1H, d, J=2.3 Hz), 11.58 (1H, br s) , 11.74 (1H, br s) .

(Ejemplo 99) 1- [ (cis-4-Metoxiciclohexil) metil] -6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin- 5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 119] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (cis-4-metoxiciclohexil ) metil] - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (298 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 98 (164 mg) .

MS (APCI) m/z: 420 [M+H] + ""¦H-RMN (CDC13) d 1.33-1.46 (6H, m) , 1.73-1.77 (2H, m) , 1.86-1.93 (5H, m) , 2.30-2.31 (2H, m) , 2.42-2.42 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.43-3.46 (1H, br m) , 3.68 (2H, d, J=7.3 Hz) , 6.00-6.02 (1H, m) , 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.07 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (cis-4-metoxiciclohexil) metil] -6- (1H-pir ólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (208 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (191 mg) y 5- (4,4,5, 5 -tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 -il ) - 1H-pirrólo [2,3-bjpiridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 458 [M+H] + Etapa 3 1- [ (cis-4 -Metoxiciclohexil) metil] -6- (1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (135 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (208 mg) .

MS (APCI) m/z: 378 [M+H] + ¦"¦H-RMN (DMS0-d6) d 1.40-1.92 (10H, m) , 3.18 (4H, s) , 3.73 (3H, d, J=7.1 Hz) , 6.51 (1H, dd, J=3.3, 1.8 Hz), 7.52 (1H„ t, J=2.8 Hz) , 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.24 (2H, dd, J=4.1, 2.1 Hz) , 8.54 (1H, d, J=2.1 Hz) , 11.57 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) .

(Ejemplo 100) 4-{ [2-OXO-6- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] metil } tetrahidro-2H-piran-4 -carbonitrilo [Fórmula 120] Etapa 1 4- [ (6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3-dihidro- -imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) metil] tetrahidro-2H-piran-4- rbonitrilo El compuesto del título (39 mg) se obtuvo mediante el mismo método que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol obtenido mediante el método descrito en WO 2008/029825 (161 mg) .

MS (APCI) m/z: 417 [M+H] + Etapa 2 4- { [3-Ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-1-il] metil } tetrahidro-2H-piran- -carbonitrilo El compuesto del título (39 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (39 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (25 mg) .

MS (APCI) m/z: 455 [M+H]+- Etapa 3 4-{ [2-0x0-6- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin- 1- ilimetil } tetrahidro-2H-piran-4 -carbonitrilo El compuesto del título (15 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (39 mg) .

MS (APCI) m/z: 375 [M+H] + ¦"¦H-RM (DMS0-d6) d 1.85-1.95 (4H, m) , 3.46 (2H, t, J=12.0 Hz) , 3.92-3.94 (2H, br m) , 4.22 (2H, s) , 6.52 (1H, dd, J=3.3, 1.6 Hz) , 7.53 (1H, dd, J=2.2, 1.6 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.21 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J=1.6 Hz) , 8.53 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.76 (2H, br s) .

(Ejemplo 101) 1- [ (trans-4-Hidroxiciclohexil) metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5 - il) - 1 , 3-dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 121] Etapa 1 4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi } ciclohexanocarboxilato de trans-etilo 4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} ciclohexanocarboxilato de cis-etilo El compuesto del título isómero trans (0.85 g) e isómero cis (1.0 g) se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 62 usando 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (2.0 g) . isómero trans 1H-R N (CDC13) d 0.05 (6H, s) , 0.88 (9H, s) , 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.30-1.32 (2H, m) , 1.46-1.49 (2H, m) , 1.89-1.96 (4H, m) , 2.21-2.23 (1H, m) , 3.55-3.58 (1H, m) , 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz) . isómero cis ^-RMN (CDCI3) d 0.03 (6H, s) , 0.89 (9H, s) , 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.49-1.50 (2H, m) , 1.61-1.66 (4H, m) , 1.92-1.95 (2H, m) , 2.27-2.30 (1H, m) , 3.88-3.90 (1H; m) , 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz) .

Etapa 2 (trans-4 - { [ter-Butil (dimetil) silil] oxi } ciclohexil ) metanol El compuesto del título (0.83 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando 4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} ciclohexanocarboxilato de trans-etilo obtenido en la anterior Etapa 1 (0.85 g). 1H-RMN (CDCI3) d 0.06 (6H, s) , 0.89 (9H, s), 0.97-1.00 (2H, m) , 1.27-1.32 (2H, m) , 1.45-1.47 (1H, m) , 1.78-1.81 (2H, m) , 1.87-1.91 (2H, m) , 3.45 (2H, d, J=6.3 Hz) , 3.51-3.54 (1H, m) .

Etapa 3 6-Bromo-l- [ (trans-4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi } ciclohexil ) metil] -3-ciclohex-l-en- 1-il-1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (273 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (279 mg) .

MS (APCI) m/z: 520 [M+H] + Etapa 4 1- [ (trans-4- { [ter-Butil (dimetil) silil] oxi } ciclohexil ) metil] -3 -ciclohex-l-en-1-il-6- (lH-pirrolo [2 , -b] iridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (205 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (208 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 558 [M+H] + Etapa 5 1- [ (trans- -Hidroxiciclohexil ) metil] -6 - ( 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (96 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (205 mg) .

MS (APCI) m/z: 364 [M+H] + 1H-RMN (DMS0-d5) d 1.06-1.14 (5H, m) , 1.60-1.63 (2H, br m) , 1.81-1.87 (3H, br m) , 3.73 (2H, d, J=10.2 Hz) , 4.49 (1H, d, J=4.4 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=3.3, 1.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J=2.9, 1.7 Hz) , 7.86 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.24 (2H, dd, J=2.9, 2.0 Hz) , 8.55 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.58 (1H, br s), 11.74 (1H, br s) .

(Ejemplo 102) 1- [ (cis-4 -Hidroxiciclohexil) metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 122] Etapa 1 (cis-4- { [ter-Butil (dimetil) silil] oxi } ciclohexil ) metanol El compuesto del título (0.89 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando 4-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxijciclohexanocarboxilato de cis-etil obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 101 (1.0 g) .

^-RMN (CDC13) d 0.03 (6H, s) , 0.89 (9H, s) , 1.26- 1.29 (1H, m) , 1.46-1.48 (6H, m) , 1.65-1.66 (2H, m) , 3.46-3.49 (2H, m) , 3.96-3.97 (1H, m) .

Etapa 2 6-Bromo-1- [ (cis-4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi } ciclohexil ) metil] -3-ciclohex-l-en-l-il -1 , 3 -dihidro-2H-imidzo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (251 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (279 mg) .

MS (APCI) m/z: 520 [M+H] + Etapa 3 1- [ (cis-4- { [ter-Butil (dimetil) silil] oxi } ciclohexil) metil] -3-ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (194 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (208 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 558 [M+H] + Etapa 4 1- [ (cis-4-Hidroxiciclohexil) metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (92 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (194 mg) .

MS (APCI) m/z: 364 [M+H] + ""?-RMN (DMSO-d6) d 1.30-1.98 (6H, m) , 3.73-3.81 (3H, m) , 4.29 (1H, d, J=3.2 Hz) , 6.51-6.52 (1H, m) , 7.52 (1H, dd, J=2.8, 1.6 Hz) , 7.87 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.23-8.26 (2H, m) , 8.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.58 (1H, br s) , 11.73 (1H, br s) . (Ejemplo 103) 1- [ (4 , 4 -Difluorociclohexil) metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 123] Etapa 1 (4 , 4 -Difluorociclohexil) metanol El compuesto del título (0.423 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando 4 , 4 -difluorociclohexanocarboxilato de etilo (1.13 g) · ^-RMN (CDC13) d 1.29-1.33 (2H, m) , 1.56-1.58 (1H, m) , 1.63-1.80 (2H, m) , 1.84-1.86 (2H, m) , 2.09-2.14 (2H, m) , 3.52 (2H, d, J=6.6 Hz) .

Etapa 2 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (4,4-difluorociclohexil) metil] -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (236 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y (4 , 4-difluorociclohexil) metanol obtenido en la anterior Etapa 1 (171 mg) .

S (APCI) m/z: 426 [M+H] + Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [(4,4-difluorociclohexil) metil] -6- (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (108 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (171 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 464 [M+H] + Etapa 4 1- [ (4,4-Difluorociclohexil)metil] -6- (1H- irrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (86 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (108 mg) .

MS (APCI) m/z: 384 [M+H] + XH-RMN (DMS0-d6) d 1.26-1.40 (2H, m) , 1.66-1.78 (4H, m) , 1.94-2.09 (3H, s) , 3.80 (2H, d, J=7.3 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=3.3, 1.8 Hz) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.25 (2H, d, J=2.0 Hz) , 8.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.61 (1H, s) ( 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 104) l-{ [trans-3-Metoxiciclohexil]metil} -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2-ona [Fórmula 124] y un enantiómero de la misma Etapa 1 (trans-3 -Metoxiciclohexil ) metanol (cis-3 -Metoxiciclohexil) metanol El compuesto del título isómero trans (0.41 g) e isómero cis (0.39 g) se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando ácido 3-metoxiciclohexanocarboxílico (2.0 g) . isómero trans 1H-RM (CDC13) d 1.02-1.05 (1H, m) , 1.14-1.21 (1H, m) , 1.25-1.27 (1H, m) , 1.33-1.36 (1H, m) , 1.49-1.56 (1H, m) , 1.71-1.75 (1H, m) , 1.84-1.94 (3H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.45-3.47 (2H, m) , 3.53-3.54 (1H, m) . isómero cis ""¦H-RMN (CDCI3) d 0.85-0.89 (2H, m) , 1.09-1.16 (1H, m) , 1.23-1.30 (1H, m) , 1.53-1.57 (1H, m) , 1.70-1.75 (1H, m) , 1.82-1.85 (1H, m) , 2.05-2.08 (1H, m) , 2.13-2.15 (1H, m) , 3.13-3.18 (1H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.50-3.51 (2H, m) .

Etapa 2 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- { [trans-4-metoxiciclohexil] metil } -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (281 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) , (trans-3 -metoxiciclohexil ) metanol obtenido en la anterior Etapa 1 (164 mg) y azodicarboxilato de bis (2-metoxietilo) en lugar de azodicarboxilato de diisopropilo (267 mg) .

MS (APCI) m/z: 420 [M+H] + 1H-R N (DMS0-d6) d 1.03-1.05 (1H, m) , 1.16-1.22 (1H, m) , 1.28-1.33 (1H, m) , 1.40-1.43 (2H, m) , 1.52-1.55 (1H, m) , 1.60-1.76 (6H, m) , 2.05-2.10 (1?, m) , 2.21-2.22 (2H, m) , 2.32-2.32 (2H, m) , 3.17 (3H, s) , 3.46-3.48 (1H, m) , 3.68 (2H, d, J=7.6 Hz) , 5.91-5.93 (1H, m) , 7.91 (1H, d, J=2.1 Hz) , 8.06 (1H, d, J=2.1 Hz) .

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l-{ [transómetoxiciclohexil] metil} -6- (1H-pirrólo [2, 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (142 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (168 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 458 [M+H] + ¦"¦H-R N (CDC13) d 1.09-1.98 (12H, m) , 2.25-2.37 (3H, m) , 2.47-2.53 (2H, m) , 3.25 (4H, s) , 3.54-3.59 (1H, m) , 3.79 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.06-6.09 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J=l .8 Hz), 7.39-7.42 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.50 (1H, s) , 9.35 (1H, s) .

Etapa 4 l-{ [trans-3-Metoxiciclohexil] metil} -6- (1H- irrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (86 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (141 mg) .

MS (APCI) m/z: 378 [M+H] + 1H-RM (DMSO-d6) d 1.02-1.42 (5H, m) , 1.54-1.57 (1H, m) , 1.69-1.72 (2H, m) , 2.12-2.15 (1H, m) , 3.09 (3H, s) , 3.44-3.47 (1H, br m) , 3.73 (2H, d, J=16.3 Hz) , 6.50 (1H, dd, J=3.2, 1.8 Hz) , 7.51 (1H, t, J=3.0 Hz) , 7.84 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.22 (2H, d, J=1.8 Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.57 (1H, br s) , 11.72 (1H, br s) .

(Ejemplo 105) 1- { [cis-3 -Metoxiciclohexil] metil} -6- (1H- pirrólo [2 , 3-b] piridin- 5 -il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 125] y un enantiómero de la misma Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- { [cis-4-metoxiciclohexil] metil } -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (215 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 104 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (280 mg) y (cis-3 -metoxiciclohexil ) metanol obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 104 (164 mg) .

MS (APCI) m/z: 420 [M+H] + ¦"¦H-RM (DMS0-d6) d 0.83-1.01 (2H, m) , 1.13-1.21 (1H, m) , 1.51-1.54 (1H, m) , 1.67-1.78 (6H, m) , 1.94-1.97 (2H, m) , 2.21-2.21 (2H, m) , 2.32-2.33 (2H, m) , 3.06-3.11 (1H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.66-3.77 (2H, m) , 5.91-5.93 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.0 Hz).

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [cis-3-metoxiciclohexil] metil} -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 -il) -1, 3-dihidro-2H-iraidazo [4, 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (124 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (168 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 458 [M+H] + ¦"¦H-RMN (CDC13) d 0.98-1.94 (10H, m) , 1.97-2.13 (3H, m) , 2.32-2.35 (2H, m) , 2.49-2.52 (2H, m) , 3.11-3.16 (1H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.81 (2H, ddd, J=27.9, 7.2, 3.6 Hz), 6.07-6.09 (1H, m) , 6.60 (1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.43 (1H, t, J=2.7 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J=2.3 Hz) , 9.80 (1H, br s) .

Etapa 3 1- { [cis-3 -Metoxiciclohexil] metil } -6- (1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (86 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (123 mg) .

MS (APCI) m/z: 378 [M+H] + 1H-RMN (DMSO-dg) d 0.86-1.01 (3H, m) , 1.11-1.15 (1H, m) , 1.52-1.55 (1H, m) , 1.67-1.71 (1H, m) , 1.83-1.96 (3H, m) , 3.02^3.07 (1H, m) , 3.17 (3H, s) , 3.72-3.77 (2H, m) , 6.50 (1H, dd, J=3.4, 1.6 Hz) , 7.51 (1H, t, J=3.0 Hz) , 7.86 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.23 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.57 (1H, br s) , 11.72 (1H, br s) .

(Ejemplo 106) 1- t (4-Oxotetrahidro-2H-piran-3-il)metil] -6- (1H-pirrólo [2,3 -b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 126] Etapa l 4 -Oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo Diisopropilamida de litio (solución 1.14 mol/1 en n-hexano/tetrahidrofurano, 2.5 mi) fue añadida por goteo a una solución de tetrahidro-4H-piran-4 -ona (260 mg) en tetrahidrofurano (13 mi) a -78°C, y la mezcla se agitó durante una hora mientras se calentaba a 0°C. La solución de reacción se enfrió a -78°C de nuevo, triamida hexametilfosfórica (452 µ?) fue añadida y subsecuentemente cianoformiato de etilo (280 µ?) fue añadido a la misma temperatura. La mezcla se agitó durante una hora mientras se calentaba a 0°C. La solución de reacción se separó al añadir agua destilada y acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (210 mg) .

¦"¦H-RMN (CDCI3) d 1.30 (3H, t, J=6.9 Hz) , 2.36-2.42 (2H, m) , 3.82-3.88 (2H, m) , 4.23 (3H, q, J=7.3 Hz) , 4.29-4.26 (2H, m) , 11.86 (1H, s) .

Etapa 2 1 , 4 , 8 -Trioxaspiro [4.5] decano-6-carboxilato de etilo Bis (trimetilsiloxi ) etano (3.68 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (860 mg) en diclorometano (50 mi) a temperatura am iente. La solución de reacción se enfrió a -15°C y trifluorometansulfonato de trimetilsililo (92 µ?) fue añadido. La mezcla se agitó durante 2 horas mientras se calentaba a 0°C y se agitó más a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Piridina (0.2 mi) fue añadida bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se separó al añadir diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (956 mg) . 1H-RMN . (CDCI3) d 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz) , 1.65-1.75 (1H, m) , 2.00-2.09 (1H, m) , 2.75-2.82 (1H, m) , 3.75-3.85 (2H, m) , 3.90-4.03 (6H, m) , 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz) .

Etapa 3 1,4, 8 -Trioxaspiro [4.5] dec-6-ilmetanol El compuesto del título (152 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 33 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (211 mg) e hidruro de litio aluminio (60 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 1.17-1.27 (1H, m) , 1.60-1.70 (1H, m) , 1.81-1.90 (1H, m) , 1.98-2.06 (1H, m) , 2.45-2.52 (1H, m) , 3.76-3.64 (4H, m) , 3.92-3.76 (4H, m) .

Etapa 4 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- (1,4,8-trioxaspiro [4.5] dec-6-ilmetil) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (120 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (151 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (243 mg) .

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.

""¦H-R N (CDCI3) 6 1.61-1.78 (3H, m) , 1.82-1.92 (3H, m) , 2.24-2.34 (3H, m) , 2.37-2.44 (2H, m) , 3.49 (1H, d, J=5.5 Hz) , 3.55-3.63 (1H, m) , 3.74-3.89 (4H, m) , 3.96-4.11 (4H, m) , 6.03-5.96 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=l .8 Hz) .

Etapa 5 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (1,4, 8-trioxaspiro [4.5] dec-6-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (94 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (115 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b] piridina (76 mg) .

MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.

¾-RMN (CDC13) d 1.62-1.71 (1H, m) , 1.73-1.81 (2H, m) , 1.85-1.95 (3H, m) , 2.30-2.40 (3H, m) , 2.45-2.53 (2H, m) , 3.62-3.69 (1H, m) , 3.77-3.84 (3H, m) , 3.92-4.15 (6H, m) , 6.03-6.09 (1H, m) , 6.58-6.62 (1H, m) , 7.36-7.40 (1H, m) , 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.50 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.75 (1H, br s) .

Etapa 6 1- [ (4-Oxotetrahidro-2H-piran-3-il)metil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (11 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (90 mg) .

MS (ESI) m/z: 346 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci9H17 503 364.14096; encontrado: 364.14502.

Hí-RMN (DMSO-d6) d 2.34-2.47 (2H, m) , 3.20-3.51 (4H, m) . 4.59 (2H, s) , 6.47-6.52 (1H, m) , 7.40-7.44 (1H, m) , 7.49-7.53 (1H, ra), 7.74 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.49 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.65 (1H, br s) , 11.71 (1H, br s) .

(Ejemplo 107) 6- (1H-Pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidrofuran-3-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 127] Etapa 1 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- (tetrahidrofuran-3 -ilmetil) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (85 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (100 mg) y tetrahidrofuran-3-ilmetanol (42 µ?) .

MS (APCI) m/z: 378 [M+H] + 1H-RMN (CDC13) d 1.71-1.79 (5H, m) , 1.86-1.88 (2H, m) , 2.01-2.09 (1H, m) , 2.30-2.32 (2H, m) , 2.39-2.44 (2H, m) , 2.78-2.85 (1H, m) , 3.64 (1H, dd, J=8.9, 4.8 Hz), 3.77-3.80 (3H, m) , 3.90 (1H, dd, J=14.2, 7.6 Hz) , 3.99 (1H, td, J=8.2, 5.8 Hz) , 6.00-6.03 (1H, m) , 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 6-Bromo-l- (tetrahidrofuran-3-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (55 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (85 mg) .

MS (APCI) m/z: 298 [M+H] + Etapa 3 6- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (39 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa '2 (55 mg) y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (50 mg) .

MS (APCI) m/z: 336 [M+H] .+ ^-RM (DMS0-d6) d 1.64-1.67 (1H, m) , 1.89-1.94 (1H, m) , 2.48-2.50 (4H, m) , 2.76-2.82 (1H, m) , 3.51 (1H, dd, J=8.4, 5.5 Hz) , 3.61-3.67 (2H, m) , 3.80 (1H, td, J=8.0, 5.5 Hz) , 3.87 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.50 (1H, dd, J=3.1, 1.8 Hz), 7.51 (1H, t, J=3.1 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.1 Hz) , 8.24 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.61 (1H, s) , 11.71 (1H, br s) .

(Ejemplo 108) 1- (Morfolin-3-ilmetil) -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 128] Etapa 1 3- [ (6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) metil] morfolin-4-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (469 mg) se obtuvo mediante el mismo método que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (471 mg) y 3-(hidroximetil) morfolin-4 -carboxilato de ter-butilo obtenido mediante el método descrito en WO 2006/99352 (521 mg) .

MS (APCI) m/z: 493 [M+H] + Etapa 2 3-{ [3-Ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] metil }morfolin-4 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (177 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (197 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (107 mg) .

(APCI) m/z: 531 [M+H] + Etapa 3 1- (Morfolin-3-ilmetil) -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (64 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (177 mg) .

MS (APCI) m/z: 351 [M+H] + ^-RM (DMSO-de) d 2.62-2.65 (1H, m) , 2.76 (1H, d( J=10.0 Hz) , 3.06-3.08 (1H, m) , 3.20 (1H, t, J=9.8 Hz) , 3.58 (1H, d, J=11.0 Hz) , 3.70-3.79 (4H, m) , 6.50 (1H, t, J=1.6 Hz) , 7.51 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.23 (2H, d, J=1.8 Hz) , 8.52 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.72 (1H, br s) .

(Ejemplo 109) 1- { [ (3S) -4-Metil-5-oxomorfolin-3-il] metil} -6- (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 5- il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 129] Etapa 1 N- [ (IR) -2- (Benciloxi) -1- (hidroximetil ) etil] -2-cloroacetamida (2R) -2-Amino-3- (benciloxi) propan-l-ol (2.18 g) se disolvió en acetonitrilo (38 mi) y metanol (7 mi) , y trietilamina (2.0 mi) fue añadida. La atmósfera se reemplazó con nitrógeno, y luego la mezcla se enfrió a -10°C. Una solución de clorocloruro de acetilo (1.05 mi) en acetonitrilo (9 mi) fue añadida por goteo a la misma, y la mezcla se agitó durante 20 horas para ser calentada gradualmente a la temperatura ambiente. El solvente de reacción se destiló, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (2.26 g) .

MS (APCI) m/z: 258 [M+H] + ¦"¦H-RMN (CDC13) d 3.64 (1H, dd, J=9.5, 4.1 Hz) , 3.69-3.73 (2H, m) , 3.87 (1H, dd, J=11.3, 4.0 Hz) , 4.05 (2H, d, J=2.9 Hz) , 4.11-4.13 (1H, m) , 4.55 (2H, s) , 7.22 (1H, br s) , 7.32-7.37 (5H, m) .

Etapa 2 (5S) -5- [ (Benciloxi) metil] morfolin-3-ona ter-Butóxido de potasio (982 mg) se disolvió en 2-metilbutan-2-ol (7 mi) . Una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (2.254 g) en 2-metilbutan-2-ol (15 mi) fue añadida por goteo en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó más durante una hora y luego el solvente de reacción se destiló. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-etanol) para dar el compuesto del título (807 mg) .

MS (APCI) m/z: 222 [M+H] + ¦"¦H-RM (CDC13) d 3.43 (1H, dd, J=9.0, 8.1 Hz) , 3.55 (1H, dd, J=9.0, 5.5 Hz) , 3.64 (1H, dd, J=11.7, 5.5 Hz) , 3.72-3.76 (1H, m) , 3.86 (1H, dd, J=11.7, 3.8 Hz) , 4.15 (2H, d, J=4.4 Hz) , 4.54 (2H, dd, J=13.4, 11.7 Hz) , 6.60 (1H, br s) , 7.29-7.39 (5H( m) .

Etapa 3 (5S) -5- [ (Benciloxi) metil] -4-metilmorfolin-3-ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (449 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mi) , y la solución se enfrió en hielo bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio al 55% (133 mg) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Después de añadir más tetrahidrofurano (18 mi) , se añadió yoduro de metilo (695 µ?) y la mezcla se agitó durante 25 horas para ser gradualmente calentada a la temperatura ambiente . La solución de reacción se extrajo una vez al añadir tolueno, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo) para dar el compuesto del título (454 mg) .

MS (APCI) m/z: 236 [M+H] + 1H-RMN (CDCI3) d 3.02 (3H, s) , 3.36-3.41 (1H, m) , 3.65 (1H, dd, J=9.3, 4.6 Hz) , 3.70 (1H, t', J=8.7 Hz) , 3.76 (1H, dd, J=11.8, 3.1 Hz) , 4.06 (1H, dd, J=12.0, 1.5 Hz) , 4.15 (2H, q, J=16.4 Hz) , 4.56 (2H, t, J=12.5 Hz) , 7.29-7.39 (5H, m) .

Etapa 4 (5S) -5- (Hidroximetil ) -4 -metilmorfolin-3-ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (454 mg) se disolvió en etanol, y 20% de hidróxido de paladio fue añadido. La mezcla se hizo reaccionar en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con etanol y luego se destiló. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de acetonitrilo, y la solución se filtró a través de un tapón de algodón. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (276 mg) como un aceite incoloro.

MS (APCI) m/z: 146 [M+H] + ""?-RMN (CDCI3) d 3.06 (3H, s) , 3.28-3.32 (1H, m) , 3.81-3.92 (3H, m) .

Etapa 5 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l-{ [ (3S) -4-metil-5-oxomorfolin-3-il] metil} -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (318 mg) se obtuvo como cristales tipo aguja incoloros mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (235 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (174 mg) .

MS (APCI) m/z: 421 [M+H] + 1H-RMN (CDC13) d 1.71-1.79 (2H, m) , 1.83-1.91 (2H, m) , 2.28-2.46 (4H, m) , 3.14 (3H, s) , 3.62-3.68 (1H, ra), 3.71-3.81 (2H, m) , 4.00 (1H, dd, J=14.0, 9.9 Hz) , 4.18 (1H, ddd, J=14.2, 3.9, 1.2 Hz) , 4.19 (1H, d, J=16.6 Hz) , 4.35 (1H, d, J=16.6 Hz) , 6.00-6.03 (1H, m) , 7.43 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.13 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 6 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [ (3S) -4-metil-5-oxomorfolin-3 - il] metil}-6- ( 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-il ) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [ , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (133 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (169 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 459 [M+H] + Etapa 7 l-{ [ (3S) -4 -Metil-5 -oxomorfolin-3 -il]metil} -6- (1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (133 mg) se disolvió en un solvente mezclado de etanol (1 mi) , agua (0.5 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.5 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante tres días. La solución de reacción se neutralizó con carbonato de sodio y luego se concentró hasta la sequedad. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (10 mi) y ácido clorhídrico 4N (10 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Después de la extracción con diclorometano/metanol (9/1) , la sal orgánica fue retirada a través de Porapak™ RxnCX, seguiad por elución con 5% de amoniaco acuoso/etanol . El eluato se concentró y luego se disolvió en etanol (3 mi) y agua (1 mi). Se añadió cloruro de 4 - (4 , 6 -dimetoxi - 1 , 3 , 5 -triazin-2-il) -4-metilmorfolinio (160 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se concentró y luego se añadió agua, seguida por agitación suficiente. La materia insoluble se recogió por filtración, se lavó con agua y acetato de etilo y luego se secó por succión para dar el compuesto del título (30 mg) como cristales color marfil.

S (APCI) m/z: 379 [M+H] + 1H-R N (DM50-d6) d 2.91 (3H, s) , 3.59-4.22 (7H, m) , 6.49-6.52 (1H, m) , 7.50-7.53 (1H, m) , 7.72-7.76 (1H, m) , 8.20-8.22 (1H, m) , 8.23-8.25 (1H, m) , 8.49-8.52 (1H, m) , 11.72 (2H, br s) .

(Ejemplo 110) 1- [ (5-Oxomorfolin-2-il)metil] -6- (lH-pirrolo [2,3- b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 130] Etapa 1 6- (Hidroximetil)morfolin-3-ona ter-Butóxido de potasio (1.08 g) se disolvió en 2-metilbutan-2-ol (7.7 mi). Una solución de 2 -cloro-N (2 , 3 -dihidroxipropil) acetamida obtenida mediante el método descrito en WO 2007/5715 (1.61 g) en 2 -metilbutan-2 -ol (16.4 mi) fue añadida por goteo en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó más durante una hora y luego el solvente de reacción se destiló. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-etanol) para dar el compuesto del título (488 mg) .

S (APCI) m/z: 132 [M+H] + 1H-R N (DMSO-d6) d 3.07 (1H, t, J=11.2 Hz), 3.13-3.20 (1H, m) , 3.38-3.51 (2H, m) , 3.62-3.68 (1H, m) , 4.00 (2H, d, J=5.6 Hz) .

Etapa 2 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (5-oxomorfolin-2-il)metil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [ , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (285 mg) se "obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (235 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (157 mg) .

MS (APCI) m/z: 407 [M+H] + Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ ( 5-oxomorfolin-2 - il) metil] -6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (117 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (163 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (107 mg) .

MS (APCI) m/z: 445 [M+H] + Etapa 4 1- [ (5-0xomorfolin-2-il) metil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del titulo (61 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 7 del Ejemplo 109 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (117 mg) .

MS (APCI) m/z: 365 [M+H] + ¦"¦H-RMN (DMS0-d6) d 3.93-4.15 (7H, m) , 6.49 (1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz) , 7.51 (1H, t, J=2.3 Hz) , 7.84 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.98 (1H, d, J=3.7 Hz) , 8.22 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.64 (1H, br s) , 11.71 (1H, br s) .

(Ejemplo 111) 2, 6-Anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-l- [2-oxo-6- (1H-pirrólo [2, 3-b] piridin-5-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-l-il] -DL-eritro-hexitol [Fórmula 131] y un enantiómero del mismo Etapa 1 2 , 6-Anhidro-5-0-benzoil-l-0- [ter-butil (difenil) silil] -3 , 4 -didesoxi-DL-eritro-hexitol 2 , 6-Anhidro- 1-0- [ter-butil (difenil) silil]-3,4-didesoxi-DL-eritro-hexitol obtenida mediante el método descrito en Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 3953 (542 mg) se disolvió en cloruro de metileno (15 mi) . Piridina (236 µ?) y cloruro de benzoilo (255 µ?) se añadieron secuencialmente bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reación, seguida por extracción con acetato de etilo. Luego, la capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro.

El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (285 mg) como un sólido café. 1H-RMN (CDC13) d 1.07 (9H, s) , 1.52-1.58 (1H, m) , 1.60-1.70 (1H, m) , 1.88-1.93 (1H, m) , 2.28-2.33 (1H, m) , 3.35 (1H, t, J=10.4 Hz) , 3.43-3.49 (1H, m) , 3.59 (1H, dd, J=10.5, 5.6 Hz) , 3.76 (1H, dd, J=10.3, 5.4 Hz), 4.13-4.17 (1H, m) , 4.98-5.04 (1H, m) , 7.37-7.45 (8H, m) , 7.54-7.58 (1H, m) , 7.66-7.69 (4H, m) , 8.01-8.03 (2H, m) .

Etapa 2 2 , 6 -Anhidro-5 -O-benzoil-3 , 4 -didesoxi -DL-eritro-hexitol El compuesto del título (180 mg) se obtuvo como un sólido café mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 62 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (400 mg) .

""¦H-RMN (CDCI3) d 1.56-1.61 (1H, m) , 1.66-1.76 (2H, m) , 1.98 (1H, br s) , 2.30-2.35 (1H, m) , 3.40 (1H, t, J=10.6 Hz) , 3.47-3.52 (1H, m) , 3.55-3.59 (1H, m) , 3.63-3.67 (1H, m) , 4.20-4.23 (1H, m) , 4.99-5.06 (1H, m) , 7.44 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.5 Hz) , 8.02 (2H, d, J=6.9 Hz) .

Etapa 3 2 , 6-Anhidro-5-0-benzoil-l- (6-bromo-3-ciclohex-l-en- 1-Í1-2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin-l-il) -1,3,4-tridesoxi-DL-eritro-hexitol El compuesto del título (315 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (200 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (176 mg) .

MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+.

^-R N (CDC13) d 1.59-1.78 (4H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 1.91-1.96 (1H, m) , 2.29-2.34 (3H, m) , 2.42-2.45 (2H, m) , 3.29 (1H, m) , 3.68-3.74 (1H, m) , 3.79 (1H, dd, J=14.4, 7.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J=14.4, 2.7 Hz) , 4.14-4.18 (1H, m) , 4.96-5.04 (1H, m) , 6.01-6.03 (1H, m) , 7.41-7.45 (2H, m) , 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.54-7.58 (1H, m) , 7.99-8.01 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 4 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] piridin-1- il] -1,3, 4 -tridesoxi-DL-eritro-hexitol 5- (4,4,5, 5-Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrólo [2 , 3-b] iridina (85 mg) se acopló con el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (150 mg) mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1. Luego, el residuo resultante se disolvió en metanol (5 mi) , carbonato de potasio (81 mg) fue añadido bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche mientras regresaba gradualmente a la temperatura ambiente . El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida, se diluyó acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (92 mg) como un sólido amarillo pálido.

MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.

^-RMN (CDC13) d 1.43-1.51 (3H, m) , 1.75-1.79 (2H, m) , 1.88-1.91 (3H, m) , 2.15-2.19 (1H, m) , 2.32-2.36 (2H, m) , 2.49-2.52 (2H, m) , 3.08 (1H, t, J=10.6 Hz) , 3.65-3.71 (2H, m) , 3.88 (1H, dd, J=14.6, 7.2 Hz) , 3.96-4.00 (1H, m) , 4.06 (1H, dd, J=14.6, 3.2 Hz) , 6.08 (1H, s) , 6.58-6.60 (1H, m) , 7.38 (1H, t, J=2.9 Hz) , 7.57 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.07 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.28 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J=l .7 Hz) , 8.88 (1H, br s) .

Etapa 5 2, 6-Anhidro- 1, 3 , 4 -tridesoxi- 1- [2 -oxo-6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-lil] -DL-eritro-hexitol El compuesto del título (7 mg) se obtuvo como un sólido color ópalo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (90 mg) .

HRMS (ESI) [M+H] calculado: C19H20 5O3 366.15661; encontrado : 366.15678.

S (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

Hl-R N (DMS0-d5) d 1.24-1.36 (2H, m) , 1.69-1.73 (1H, m) , 1.92-1.97 (1H, m) , 2.89 (1H, t, J=10.4 Hz) , 3.37-3.43 (1H, m) , 3.58-3.64 (1H, m) , 3.72-3.76 (1H, m) , 3.82-3.95 (2H, m) , 4.76 (1H, d, J=4.9 Hz) , 6.52 (1H, dd, J=3.3 , 1.8 Hz), 7.53 (1H, t, J=2.8 Hz) , 7.80 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.22-8.23 (2H, m) , 8.52 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.59 (1H, br s) , 11.74 (1H, br s) .

(Ejemplo 112) 2, 6-Anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-l- [2-oxo-6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -DL-treo-hexitol [Fórmula 132] y un enantiómero del mismo Etapa 1 2 , 6-Anhidro-5-0-benzoil-l-0- [ter-butil (difenil) silil] -3 , 4 -didesoxi-DL-treo-hexitol 2 , 6-Anhidro- 1-0- [ter-butil (difenil) silil] -3,4-didesoxi -DL-eritro-hexitol obtenido mediante el método descrito en Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 3953 (4.35 g) se disolvió en tetrahidrofurano (80 mi), y ácido benzoico (1.72 g) y trifenilfosfina (3.69 g) fueron añadidos. Azodicarboxilato de diisopropilo (2.87 mi) fue añadido por goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante una hora mientras regresaba gradualmente a la temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (2.94 g) como un aceite incoloro .

^-RM (CDC13) d 1.07 (9H, s) , 1.62-1.66 (1H, m) , 1.82-1.87 (2H, m) , 2.13-2.18 (1H, m) , 3.48-3.54 (1H, m) , 3.64-3.69 (2H, m) , 3.78 (1H, dd, J=10.5, 5.1 Hz) , 4.11-4.16 (1H, m) , 5.06 (1H, s) , 7.35-7.44 (8H, m) , 7.53-7.58 (1H, m) , 7.67-7.71 (4H, m) , 8.07-8.09 (2H, m) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro-5-0-benzoil-3 , 4 -didesoxi-DL-treo-hexitol El compuesto del título (0.43 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 62 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (1 g) .

MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) 6 1.47-1.51 (1H, m) , 1.79-1.93 (2H, m) , 2.05 (1H, dd, J=7. 5, 4.6 Hz), 2.16-2.20 (1H, m) , 3.55-3.69 (3H, m) , 3.74 (1H, dd, J=12.9, 1.4 Hz) , 4.20 (1H, m) , 5.09 (1H, s) , 7.44-7.47 (2H, m) , 7.56-7.59 (1H, m) , 8.08-8.10 (2H, m) .

Etapa 3 2 , 6 -Anhidro- 5 -O-benzoil - 1- (6-bromo-3 -ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -1,3,4-tridesoxi -DL-treo-hexitol El compuesto del título- (810 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (480 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (424 mg) .

MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.64-1.68 (1H, m) , 1.72-1.78 (3H, m) , 1.84-1.89 (3H, m) , 2.14-2.19 (1H, m) , 2.29-2.31 (2H, m) , 2.40-2.43 (2H, m) , 3.65 (1H, dd, J=12.9, 1.4 Hz) , 3.78-3.82 (1H, m) , 3.93-4.01 (2H, m) , 4.13-4.17 (1H, m) , 5.04 (1H, s), 6.00-6.01 (1H, m) , 7.42 (2H, t, J=8.0 Hz) , 7.55-7.58 (2H, m) , 7.92 (2H, dd, J=8.0, 1.2 Hz) , 8.08 (1H, d, J=1.7 Hz) .

Etapa 4 2 , 6 -Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -1,3, 4-tridesoxi-DL-treo-hexitol El compuesto del título (174 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 111 usando 5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (171 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (300 mg) .

MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 1.62-1.66 (2H, m) , 1.73-1.81 (3H, m) , 1.88-1.93 (2H, m) , 1.95-1.99 (1H, m) , 2.14-2.18 (1H, m) , 2.33-2.36 (2H, m) , 2.49-2.52 (2H, m) , 3.56 (1H, dd, J=13.2, 1.7 Hz) , 3.74-3.79 (2H, m) , 3.89-3.95 (2H, m) , 4.06 (1H, dd, J=14.6, 3.2 Hz) , 6.07-6.09 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=3.4, 2.3 Hz) , 7.39-7.40 (1H, m) , 7.60 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.07 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.28 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.49 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.20 (1H, br s) .

Etapa 5 2 , 6-Anhidro- 1, 3 , 4 -tridesoxi-1- [2-oxo-6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] iridin-lil] -DL-treo-hexitol El compuesto del título (10 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (170 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (DMSO-d6) d 1.61-1.73 (2H, m) , 3.36-3.39 (1H, ra), 3.53-3.70 (3H, m) , 3.82-3.86 (1H, m) , 3.94-3.99 (1H, m) , 4.57 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.51 (1H, dd, J=3.4, 1.7 Hz) , 7.53 (1H, t, J=2.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.22 (2H, t, J=2.3 Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.59 (1H, s) , 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 113) 2 , 6 -Anhidro-1 , 3 , 4 -tridesoxi -5-O-metil- 1- [2 -oxo- 6 -(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2, 3 -dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-l-il] -DL-treo-hexitol [Fórmula 133] y un enantiómero del mismo Etapa 1 2, 6-Anhidro- 1-0- [ter-butil (difenil) silil]-3,4-didesoxi-DL-treo-hexitol El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 112 (1 g) se disolvió en metanol (20 mi) . Carbonato de potasio (0.58 g) fue añadido bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante un día y una noche mientras regresaba gradualmente a la temperatura ambiente . El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida y luego se diluyó acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (0.69 g) como un aceite incoloro.

MS (ESI) m/z: 393 (M+Na)+.

Hí-RMN (CDC13) d 1.06 (9H, s) , 1.65-1.70 (2H, m) , 1.91-1.95 (1H, m) , 2.16-2.18 (1H, m) , 3.43-3.48 (1H, m) , 3.55-3.60 (2H, m) , 3.71-3.76 (2H, m) , 3.88 (1H, m) , 7.36-7.44 (6H, m) , 7.66-7.68 (4H, m) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro-1-0- [ter-butil (difenil) silil] -3,4-didesoxi5 -0-metí1-DL-treo-hexitol El compuesto del título (0.69 g) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (0.68 g).

MS (ESI) m/z: 407 (M+Na)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.05 (9H, s) , 1.59-1.64 (3H, m) , 2.04-2.08 (1H, m) , 3.23 (1H, br s) , 3.35 (3H, s) , 3.44-3.50 (2H, m) , 3.54 (1H, dd, J=10.0, 6.6 Hz) , 3.76 (1H, dd, J=10.0, 5.4 Hz) , 4.04 (1H, m) , 7.35-7.42 (6H, m) , 7.66 (4H, dd, J=8.0, 1.2 Hz) .

Etapa 3 2 , 6-Anhidro-5-0-benzoil-3 , 4-didesoxi-DL-treo-hexitol El compuesto del título (220 mg) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 62 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (600 mg) .

Hí-R N (CDC13) d 1.58-1.70 (2H, m) , 2.06-2.11 (1H, m) , 3.26-3.28 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.46-3.49 (1H, m) , 3.49-3.53 (1H, m) , 3.56-3.59 (2H, m) , 4.11 (1H, m) .

Etapa 4 2 , 6-Anhidro-1- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -1,3, 4-tridesoxi-5-O-metil-DL-treo-hexitol El compuesto del título (440 mg) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (330 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (180 mg) .

MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+. 1H-RM (CDCI3) d 1.52-1.55 (1H, m) , 1.57-1.69 (1H, m) , 1.71-1.77 (3H, m) , 1.83-1.89 (2H, m) , 2.12 (1H, m) , 2.28-2.32 (2H, m) , 2.40-2.44 (2H, m) , 3.24 (1H, s) , 3.39 (3H, s) , 3.41 (1H, dd, J=12.6, 1.6 Hz) , 3.65-3.77 (2H, m) , 4.00 (1H, dd, J=14.0, 2.5 Hz), 4.03-4.08 (1H, m) , 5.996.01 (1H, m) , 7.60 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J=1.8 Hz) .

Etapa 5 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (1H-pirrólo [2,3 -b] iridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5- b] iridin-l-il] -1,3, 4-tridesoxi-5-0-metil-DL-treohexitol El compuesto del título (210 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando 5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2 ; 3 -b] iridina (138 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (200 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 1.57-1.67 (3H, m) , 1.75-1.80 (2H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.13 (1H, d, J=13.3 Hz) , 2.32-2.37 (2H, m) , 2.48-2.52 (2H, br m) , 3.24 (1H, br s) , 3.37 (3H, s) , 3.44 (1H, d, J=12.4 Hz) , 3.71-3.77 (1H, m) , 3.90 (1H, dd, J=14.7, 7.8 Hz) , 4.04-4.10 (2H, m) , 6.06-6.09 (1H, m) , 6.58-6.60 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J=l .8 Hz) , 7.68 (1H, s) , 8.08 (1H, s) , 8.28 (1H, s), 8.50 (1H, s) , 9.24 (1H, s).

Etapa 6 2 , 6-Anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [2 -oxo-6 - (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -2, 3 -dihidro- 1H- imidazo [4, 5-b] piridin-l-il] -DL-treo-hexitol El compuesto del título (55 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (210 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-d6) d 1.41-1.45 (1H, m) , 1.51-1.64 (2H, m) , 1.90-1.94 (1H, m) , 3.15-3.17 (1H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.31- 3.35 (1H, m) , 3.71-3.75 (1H, m) , 3.81-3.89 (2H, m) , 3.92-3.97 (1H, m) , 6.51 (1H, dd, J=3.4, 2.3 Hz) , 7.53 (1H, t, J=2.9 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.23 (2H, t , J=1.7 Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.60 (1H, s) , 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 114) 2 , 6 -Anhidro-1 , 3 , 5-tridesoxi- -O-metil-1- [2 -oxo-6-(lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 - il ) -2,3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -DL-treo-hexitol [Fórmula 134] y un enantiómero del mismo Etapa 1 2 , 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi-DL-treo-hex-5-enitol 2- [ (Benciloxi) metil] -2 , 3 -dihidro-4H-piran-4 -ona obtenida mediante el método descrito en WO 2001/019831 (1.36 g) y cloruro de cerio(III) heptahidratado (2.31 g) se disolvieron en etanol (26 mi) y cloruro de metileno (52 mi) . Después de que la atmósfera se reemplazó con nitrógeno, la mezcla se enfrió a -78°C y un suspensión de borohidruro de sodio (259 mg) en etanol (26 mi) fue añadida. Después de agitar a -78°C durante 90 minutos, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio fue añadida. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo tres veces . La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.34 g) como un aceite café.

""¦H-RM (CDC13) d 1.75-1.77 (2H, m) , 2.17-2.23 (1H, m) , 3.62 (2H, dq, J=23.2, 5.1 Hz) , 4.16-4.22 (1H, m) , 4.40-4.41 (1H, m) , 4.60 (2H, s) , 4.79 (1H, dq, J=6.2, 1.2 Hz) , 6.41 (1H, dd, J=6.2, 1.2 Hz), 7.29-7.34 (6H, m) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi-DL-treo-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (1.33 mg) se disolvió en etanol (1 mi) , y 10% de paladio/carbón fue añadido. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. Posteriormente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.22 g) como un aceite incoloro.

^-RMN (CDCI3) d 1.26-1.34 (1H, m) , 1.48-1.58 (2H, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 3.40-3.58 (4H, m) , 3.79-3.82 (1H, m) , 4.07 (1H, ddd, J=11.8, 2.2, 1.1 Hz) , 4.58 (2H, dd, J=19.9, 12.1 Hz) , 7.26-7.37 (5H, m) .

Etapa 3 2, 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi-4-0-metil-DL-treohexitol El compuesto del título (569 mg) se obtuvo como un aceite incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (546 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 1.19-1.28 (1H, m) , 1.45-1.50 (1H, m) , 1.92-2.02 (2H, m) , 3.31-3.57 (5H, m) , 3, 35 (3H, s) , 4.09 (1H, ddd, J=11.7, 4.9, 1.7 Hz) , 4.58 (2H, dd, J=34.9, 17.5 Hz) , 7.26-7.36 (5H, m) .

Etapa 4 1 , 5-Anhidro-2 , 4 -didesoxi -3-0-metil-DL-treo-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (561 mg) se disolvió en etanol (3 mi) , y 20% de hidróxido de paladio fue añadido. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 21 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con etanol, y el filtrado se concentró. El aceite se disolvió en acetato de etilo, y la solución se filtró a través de un tapón de algodón. Posteriormente, el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (337 mg) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d 1.22 (1H, dd, J=23.4, 11.4 Hz) , 1.42-1.52 (1H, m) , 1.91-2.00 (2H, m) , 2.09 (1H, br s) , 3.19-3.47 (3H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.57-3.61 (2H, m) , 4.08 (1H, ddd, J-11.6, 4.9, 1.5 Hz) .

Etapa 5 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (1.39 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina (1.83 g) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (2.00 g) .

MS (APCI) m/z: 332 [M+H] + Hl-RMN (DMS0-d6) d 1.65-1.69 (2H, m) , 1.75-1.81 (2H, m) , 2.23-2.24 (2H, m) , 2.39-2.39 (2H, m) , 5.93-5.94 (1H, m) , 6.51 (1H, dd, J=3.4, 2.0 Hz) , 7.52-7.53 (1H, m) , 7.56 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.48 (1H, d, J=2.2 Hz) , 11.27 (1H, br s) , 11.74 (1H, br s) .

Etapa 6 2, 6 -Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-DL-treohexitol El compuesto del título crudo se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (88 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (133 mg) .

MS (APCI) m/z: 460 [M+H] + Etapa 7 2 , 6 -Anhidro-1 , 3 , 5-tridesoxi -4 -O-metil- 1- [2 -oxo-6 -(lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -DL-treo-hexitol El compuesto del título (41 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 7.

MS (APCI) m/z: 380 [M+H] + XH-RMN (DMSO-d6) d 1.08 (1H, dd, J=11.4, 5.7 Hz) , 1.20-1.24 (2H, m) , 1.84-1.87 (1H, br m) , 2.03-2.05 (1H, br m) , 3.22 (3H, s), 3.67-3.69 (1H, br m) , 3.83-3.88 (2H, m) , 3.97 (1H, dd, J=14.2, 7.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J=3.4, 1.6 Hz) , 7.51 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.21 (2H, dd, J=4.4 , 2.1 Hz), 8.50 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.70 (1H, br s) .

(Ejemplo 115) 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (cis-4 -metoxiciclohexil) metil] -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2-ona [Fórmula 135] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (cis-4-metoxiciclohexil) metil] -6- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 dioxaborolan-2-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (224 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 99 (300 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 1.36 (12H, s) , 1.41-1.44 (6H, m) , 1.73-1.76 (2H, m) , 1.86-1.88 (2H, m) , 1.92-1.94 (3H, m) , 2.30-2.32 (2H, m) , 2.43-2.44 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.42-3.45 (1H, m) , 3.71 (2H, d, J=7.3 Hz) , 6.01-6.02 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J=1.5 Hz) , 8.43 (1H, d, J=1.5 Hz) .

Etapa 2 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -3-ciclohex-l-en-l-il-1- [ (cis-4-metoxiciclohexil) metil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (145 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 35 (167 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (224 mg) .

MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.34-1.55 (6H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 1.86-2.01 (5H, m) , 2.29-2.38 (2H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 3.30 (3H, s) , 3.41-3.47 (1H, m) , 3.79 (2H, d, J=7.3 Hz) , 6.05-6.11 (1H, m) , 7.36 (2H, d, J=2.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=1.8 Hz) , 8.07 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.27 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.53 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.81 (1H, br s) .

Etapa 3 6- (3-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [ (cis-4-metoxiciclohexil) metil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (87 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (143 mg) .

H MS (ESI) [ +H]+ calculado: C21H23CIN5O2 412.15403; encontrado: 412.15085.

XH-RMN (DMSO-d6) d 1.27-1.40 (7H, m) , 1.73-1.85 (2H, m) . 1.87-1.98 (1H, m) , 3.19 (3H, s) , 3.75 (2H, d, J=7.4 Hz) , 7.74 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.27 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.64 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.61 (1H, s) , 12.09 (1H, br s) .

(Ejemplo 116) 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5 - il ) -1- [ (cis-4 -hidroxiciclohexil ) metil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona ~ [Fórmula 136] Etapa 1 1- [ (cis-4- { [ter-Butil (dime il ) silil] oxi } ciclohexil ) metil] -3-ciclohex- 1-en- 1-il-6-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1,3- dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (288 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 102 (400 mg) .

¦"¦H-RMN (CDC13) d 0.03 (6H, s) , 0.89 (9H, s) , 1.36 (12H, s) , 1.40-1.43 (4H, m) , 1.54-1.54 (2H, m) , 1.65-1.77 (4H, m) , 1.84-1.90 (3H, m) , 2.28-2.33 (2H, m) , 2.42-2.46 (2H, m) , 3.73 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.94-3.96 (1H, m) , 6.00-6.02 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J=1.2 Hz) , 8.43 (1H, d, J=1.2 Hz) .

Etapa 2 1- [ (cis-4- { [ter-Butil (dimetil ) silil] oxi } ciclohexil ) metil] -6 - (3-cloro-1H- irrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -3 -ciclohex- 1-en- 1 -il - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (116 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 35 (143 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (245 mg) . 1H-RMN (CDCI3) d 1.34-1.55 (6H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 1.86-2.01 (5H, m) , 2.29-2.38 (2H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 3.30 (3H, s) , 3.41-3.47 (1H, m) , 3.79 (2H, d, J=7.3 Hz) , 6.05-6.11 (1H, m) , 7.36 (2H, d, J=2.8 Hz) , 7.38 (2H, d, J=l .8 Hz) , 8.07 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.27 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.53 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.81 (1H, br s) .

Etapa 3 6- (3-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il ) -1- [ (cis-4 -hidroxiciclohexil ) metil] -1,3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (34 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (115 mg) .

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C2oH21ClN502 398.13838; encontrado: 398.13773.

??-RMN (DMSO-de) d 0.99-1.15 (2H, m) , 1.21-1.49 (4H, m) , 1.51-1.70 (2H, m) , 1.73-1.85 (1H, m) , 3.67-3.85 (3H, m) . 7.74 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.85-7.97 (1H, m) , 8.16-8.20 (1H, m) , 8.27 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.64 (1H, d, J=1.8 Hz) , 11.61 (1H, br s) , 12.09 (1H, br s) .

(Ejemplo 117) 6- (4-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) -1- [ (2S) -1 , 4-dioxan-2-ilmetil] -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 137] Etapa 1 6- (4-Cloro-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5 - il ) -3-ciclohex-l-en-l-il-1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (120 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando 5-bromo-4-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (189 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (300 mg) .

MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+. 1H-RM (CDC13) d 1.73-1.82 (2H, m) , 1.86-1.96 (3H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.47-2.55 (2H, m) , 3.37-3.45 (1H, m) , 3.49 (2H, s) , 3.53-3.62 (1H, m) , 3.65-3.80 (3H, m) , 3.86-4.02 (3H, m) , 6.07-6.12 (1H, m) , 6.66-6.71 (1H, m) , 7.39-7.43 (1H, m) , 7.56 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.27 (1H, s) , 8.91 (1H, br s) .

Etapa 2 6- (4-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il ) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (71 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (119 mg) .

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C18H17CIN5O3 386.10199; encontrado: 386.10206.

^-RMN (DMSO-d6) d 2.42-2.47 (1H, m) , 3.37-3.62 (4H( m) , 3.66-3.97 (4H, m) , 6.53-6.59 (1H, m) , 7.63-7.67 (2H, m) , 8.01 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.24 (1H, s), 11.72 (1H, br s) , 12.13 (1H, br s) .

(Ejemplo 118) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-lH- pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 138] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1 , 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (144 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (350 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 96 (275 mg) .

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.

Etapa 2 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (83 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (144 mg) .

MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+.

Etapa 3 Dimetansulfonato de 1- [ (2S) -1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -6- (3-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H- imidazo [ , 5-b] piridin-2 -ona Ácido metansulfónico acid (29 µ?) fue añadido por goteo a una suspensión del compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (83 mg) en cloroformo (1.5 mi). Posteriormente, metanol añadido por goteo hasta que se formara una solución homogénea. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solvente se evaporó bajo presión reducida y hexano fue añadido, seguido por agitación. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida durante la noche mientras se calentaba a 50°C para dar el compuesto del título (106 mg) .

MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci8H17FN503 370.13154; encontrado: 370.13332.

^-R N (DMS0-d6) d 2.34 (6H, s) , 3.31-3.38 (1H, m) , 3.43-3.56 (2H, m) , 3.61 (1H, d, J=10.9 Hz) , 3.70-4.02 (5H, m) , 7.53-7.55 (1H, m) , 7.91 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.29-8.31 (2H, m) , 8.62 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.61 (1H, br s) , 11.68 (1H, br s) .

(Ejemplo 119) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -5-metil - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona [Fórmula 139] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (60 mg) se obtuvo mediante el mismo procedmiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 96 (70 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 45 (111 mg) .

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 1.75-1.79 (2H, m) , 1.87-1.91 (2H, m) , 2.31-2.35 (2H, m) , 2.47 (3H, s) , 2.52-2.55 (2H, m) , 3.39 (1H, dd, J=11.7, 9.5 Hz) , 3.53-3.58 (1H, m) , 3.65-3.70 (2Hf m) , 3.73-3.76 (1H, m) , 3.84-3.94 (4H, m) , 6.06-6.08 (1H, m) , 7.14 (1H, t, J=2.6 Hz) , 7.23 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.27-8.29 (1H, m) , 8.30 (1H, d, J=1.7 Hz) .

Etapa 2 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- ( 3 - fluoro- 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -5-metil-l , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (25 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (60 mg) .

HRMS (ESI) [M+H] calculado: Ci9H19F 503 384.14719; encontrado: 384.14985.

MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.

""¦H-RM (DMSO-d6) 6 2.38 (3H, s) , 3.27-3.31 (1H, m) , 3.41-3.52 (2H, m) , 3.59 (1H, d, J=11.5 Hz) , 3.68-3.80 (3H, m) , 3.84-3.93 (2H, m) , 7.44 (1H, s) , 7.54 (1H, t, J=2.3 Hz) , 8.00 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.29 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.52 (1H, s) , 11.61 (1H, s) .

(Ejemplo 120) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4 - fluoro-1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 140] Etapa 1 5-Bromo-4-fluoro- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 5-Bromo-4-fluoro-1- (triisopropilsilil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina obtenida mediante el método descrito en Tetrahedron Lett . 45, 2317-2319 (2004) (230 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5.0 mi).

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (810 gi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (103 mg) .

MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] - 6- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (212 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (254 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (103 mg) .

MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.

Etapa 3 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4 -fluoro-lH-pirrólo [2,3 -b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (20 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (212 mg) .

MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci8H17F 503 370.13154; encontrado: 370.13107.

Hl-RMN (DMS0-d6) d 3.33-3.62 (4H, m) , 3.70-3.97 (5H, m) , 6.59-6.61 (1H, m) , 7.57-7.59 (1H, m) , 7.74 (1H, s) , 8.12 (1H, s) , 8.35-8.36 (1H, m) , 11.71 (1H, br s) , 12.10 (1H, br s) . (Ejemplo 121) 6- (2, 3-Dihidro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5- il) [ (2S) -1, -dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 141] Etapa 1 3-Ciclohex-l-en-l-il-6- (2 , 3 -dihidro- IH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (118 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (319 mg) y 5-bromo-2 , 3 -dihidro- IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (199 mg) .

MS (ESI) m/z: 434 (M+H) + .

Etapa 2 6- (2 , 3 -Dihidro- IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) - 1 , 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (28 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (118 mg) .

MS (ESI) m/z: 354 (M+H) + .

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C18H2oNs03 354.15661; encontrado: 354.15597.

Hí-RMN (DMSO-d6) d 3.04 (2H, t, J=8.6 Hz) , 3.32-3.62 (6H, m) , 3.71-3.96 (5H, m) , 6.52 (1H, 's), 7.57-7.59 (1H, m) , 7.66-7.67 (1H, m) , 8.00-8.01 (1H, m) , 8.08 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.54 (1H, br s) .

(Ejemplo 122) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-(trifluorometil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 142] Etapa 1 5 -Bromo-4 -yodo- 1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina Hidruro de sodio al 55% (170 mg) y cloruro de 4-metilbencensulfonilo (740 mg) fueron añadidos a una solución de 5-bromo-4-yodo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina obtenida mediante el método descrito en O 2008/150914 (1.14 g) en N,N-dimetilformamida (12 mi) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solución acuosa de cloruro de amonio se añadió a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. Esto se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.68 g) · ^-RMN (CDCI3) d 2.39 (3H, s) , 6.51 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.79 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.04 (2H, d, J=8.6 Hz) , 8.43 (1H, s) .

Etapa 2 5-Bromo-l- [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -4- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina El compuesto del título (168 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 84 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (300 mg) .

^-RMN (CDCI3) d 2.39 (3H, s), 6.79-6.84 (1H, m) , 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.88 (1H, d, J=4.1 Hz) , 8.05 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.62 (1H, s) .

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- {l- [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -4- (trifluorometil) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il} -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (172 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (242 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (306 mg) .

MS (ESI) m/z: 654 (M+H)+.

^-RM (CDCI3) d 1.68-2.54 (8H, m) , 2.41 (3H, s) , 3.29-3.99 (9H, m) , 6.07-6.11 (1H, m) , 6.87 (1H, s) , 7.34 (2H, d, J=7.8 Hz) , 7.43-7.49 (1H, m) , 7.96 (2H, s) , 8.12 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.40 (1H, s) .

Etapa 4 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] - 6- [4 - (trifluorometil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il] -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona Una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0.52 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (170 mg) en metanol (2.6 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se separó al añadir una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (58 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 1.73-1.82 (2H, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 2.29-2.39 (2H, m) , 2.46-2.57 (2H, m) , 3.33-4.00 (9H, m) , 6.07-6.13 (1H, m) , 6.78-6.83 (1H, m) , 7.41-7.43 (1H, m) , 7.54 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.29 (1H, s) , 9.13 (1H, brs) .

Etapa 5 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4- (trifluorometil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (17 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (56 mg) .

MS (ESI) m/z: 420 ( +H)+.

"""H-RM (DMSO-d6) d 3.24-3.97 (9H, m) , 6.62-6.67 (1H, m) , 7.55 (1H, s) , 7.83 (1H, s) , 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.27 (1H, s) , 11.74 (1H, s) , 12.37 (1H, s) .

(Ejemplo 123) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-etil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 143] Etapa 1 5-Bromo-4-etil-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H- irrolo [2 , 3 -b] iridina Un complejo de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) -diclorometano (26 mg) , carbonato de potasio (130 mg) y trietilborano (solución 1 M en hexano) (0.75 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 122 (300 mg) en N, N-dimetilformamida (12 mi) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y luego se separó al añadir acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (147 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

""¦H-RM (CDC13) d 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz) , 2.38 (3H, s) , 2.94 (2H, q, J=7.5 Hz) , 6.60 (1H, d, J=4.1 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J=4.1 Hz) , 8.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.43 (1H, s) .

Etapa 2 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -6-{4-etil-l-[ (4-metilfenil) sulfonil] -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-5-il } -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (122 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (145 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (183 mg) .

MS (ESI ) m/z: 614 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (CDCI3) d 1.14 (3H, t, J=7.5 Hz) , 1.72-1.82 (2H, m) , 1.86-1.94 (2H, m) , 2.30-2.37 (2H, m) , 2.39 (3H, s) , 2.46-2.54 (2H, m) , 2.81 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.33-3.41 (1H, m) , 3.49-3.58 (1H, m) , 3.62-3.75 (3H, m) , 3.80-3.99 (4H, ra), 6.08 (1H, s) , 6.68 (1H, d, J=4.1 Hz) , 7.29-7.34 (3H, m) , 7.77 (1H, d, J=4.1 Hz) , 7.97 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.13 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.26 (1H, s) .

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (4-etil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (75 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 122 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (120 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+. 1H-MMR (CDC13) d 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz) , 1.74-1.82 (2H, m) , 1.87-1.95 (2H, m) , 2.31-2.39 (2H, m) , 2.48-2.56 (2H, m) , 2.91 (2H, q( J=7.3 Hz) , 3.35-4.01 (9H, m) , 6.07-6.13 (1H, m) , 6.59-6.63 (1H, m) , 7.34-7.38 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.17 (1H, s) , 9.21 (1H, brs) .

Etapa 4 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-etil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (27 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (75 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

^-RMN (DMSO-d6) d 1.14 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.25-3.97 (9H, m) , 6.56-6.60 (1H, m) , 7.47-7.50 (1H, m) , 7.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.04 (1H, s) , 11.66 (2H, s) .

(Ejemplo 124) 6- (3 , 4-Dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5 - il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona [Fórmula 144] Etapa 1 5 -Bromo-3 , 4-dimetil-2- (trimetilsilil) -1H-pirrolo [2 , 3-b] iridina El compuesto obteniso en la etapa 1 del Ejemplo 36 (1.8 g) se disolvió en N, -dimetilformamida (40 mi), y acetato de potasio (1.7 g) y cloruro de litio (0.3 g) fueron añadidos. Después de reemplazar la atmósfera en el sistema con nitrógeno, se añadieron acetato de paladio (0.13 g) y 1-trimetilsilil-l-propina (4.3 mi) y la mezcla se agitó a 90°C durante tres días. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y luego N, -dimetilformamida se destiló. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título crudo (2.4 g) .

MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.

Etapa 2 5-Bromo-3 , -dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (2.4 g) se disolvió en tetrahidrofurano (25 mi) . Una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (10 mi) fue añadida y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (0.2 g) .

MS (ESI) m/z: 225 (M+H) + . 1H-RM (CDC13) 8 2.46 (3H, s) , 2.76 (3H, s) , 7.00 (1H, s) , 8.29 (1H, s) .

Etapa 3 3 -Ciclohex- 1-en-l- il -6 - (3 , 4 -dimetil-??-pirrólo [2,3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (145 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (306 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (142 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.

Etapa 4 6- (3 , 4-Dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (135 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (222 mg) .

MS .(ESI) m/z: 380 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2oH2iN503 380.17226; encontrado: 380.17247. ¦"íi-RMN (DMSO-d0 d 2.46 (3H, s) , 2.58 (3H, s) , 3.29-3.33 (1H, m) , 3.42-3.54 (2H, m) , 3.59-3.61 (1H, m) , 3.70-3.72 (1H, m) , 3.76-3.95 (4H, m) , 7.20 (1H, s) , 7.51 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.88 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.00 (1H, s) , 11.27-11.28 (1H, m) , 11.64 (1H, s) .

(Ejemplo 125) 6- (3-Cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona [Fórmula 145] Etapa 1 5-Bromo-3 -cloro-4 -metil- IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina , El compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36 (323 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mi) . N-Clorosuccinimida (225 mg) fue añadida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título (364 mg) .

MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.

Etapa 2 5-Bromo-3 -cloro-4 -metil- 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (430 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (364 mg) .

MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.

^- M (CDC13) d 1.66 (9H, s), 2.84 (3H, s), 7.59 (1H, s) , 8.55 (1H, s) .

Etapa 3 6- (3 -Cloro-4 -metil-IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -3-ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (125 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (302 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (215 mg) .

MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+.

Etapa 4 6- (3-Cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1 , 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (77 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (125 mg) .

MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C19H19CI 5O3 400.11764; encontrado: 400.12198. 1H-RM (DMSO-d6) d 2.66 (3H, s) , 3.28-3.97 (9H, m) , 7.55 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.91 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.13 (1H, s) , 11.67 (1H, br s) , 12.00 (1H, br s) .

(Ejemplo 126) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- ( 3 -fluoro-4 -metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 146] Etapa 1 5-Bromo-3 - fluoro-4 -metil- 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina El compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36 (3.0 g) se disolvió en acetonitrilo (400 mi) y ácido acético (80 mi) . Selectfluoro (7.6 g) fue añadido y la mezcla se calentó con agitación a 80 °C durante 15 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (2.0 g) .

MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+. 1H-R N (CDC13) d 2.71 (3H, d, J=2. Hz) , 7.04 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.34 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.76 (1H, br s) .

Etapa 2 5-Bromo-3-fluoro-4 -metil -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título (1.2 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (2.0 g) . 1H-RMN (CDCI3) d 1.65 (9H, s) , 2.67 (3H, s), 7.36-7.37 (1H, m) , 8.54 (1H, s) .

Etapa 3 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona El compuesto del título (237 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (290 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (180 mg) .

MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.

Etapa 4 1- [ (2S) -l,4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-4-metil-1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (68 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (237 mg) .

MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.

HRMS (ESI ) [(M+H)+] calculado: Ci9Hi9FN503 384.14719; encontrado: 384.14806. 1H-RMN (DMS0-d6) d 2.55 (3H, s) , 3.28-3.62 (4H, m) , 3.69-3.96 (5H, m) , 7.44-7.47 (1H, m) , 7.56-7.57 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.13 (1H, s) , 11.48 (1H, br s) , 11.67 (1H, s) .

(Ejemplo 127) 6- (6-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 147] Etapa 1 Ácido {l- [ (2S) -l,4-dioxan-2-ilmetil] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il}bórico El compuesto del título (2.2 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 41 (5.0 g) .

MS (ESI) m/z: 280 (M+H) + .

Etapa 2 6- (6-Cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (107 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (75 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 78 (68 mg) .

MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: Ci8H17ClN503 386.10199; encontrado: 386.10355. 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.32-3.62 (4H, m) , 3.67-3.97 (5H, m) , 6.54 (1H, s) , 7.57-7.60 (1H, m) , 7.62-7.65 (1H, m) , 7.96-7.99 (1H, m) , 8.05-8.07 (1H, m) , 11.70 (1H, br s) , 11.96 (1H, br s) .

(Ejemplo 128) 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (7-fluoro-4 -metil-lH-indol-S-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 148] Etapa 1 4 -Bromo-6 -fluoro-2 -yodo-3 -metilanilina El compuesto del título (6.9 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 36 usando 4-bromo-6-fluoro-3-metilanilina (5.0 g) .

MS (ESI) m/z: 330 (M+H)+.

Etapa 2 4-Bromo-6-fluoro-2- [ (trimetilsilil) etinil] -3-metilanilina El compuesto del título (6.9 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 36 usando 4-bromo-6-fluoro-2-yodo-3-metilanilina obtenido en la anterior Etapa 1 (6.9 g) .

MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+.

Etapa 3 5 -Bromo-7-fluoro-4-meti1 -1H- indol El compuesto del título (3.0 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 36 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (6.9 g) .

MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.

Hi-RMN (CDC13) d 2.54 (3H, s) , 6.57-6.59 (1H, m) , 7.11 (1H, d, J=10.3 Hz) , 7.23 (1H, t, J=2.9 Hz) , 8.38 (1H, br s) .

Etapa 4 6- (6-Fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (109 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 127 (108 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (80 mg) .

MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2oH2oFN4o3 383.15194; encontrado: 383.15248. 1H-RMN (DMSO-D6) d 2.39 (3H, s) , 3.31-3.97 (9H, m) , 6.61 (1H, s) , 6.87 (1H, d, J=10.9 Hz) , 7.44-7.46 (1H, 1 m) , 7.51 (1H, s) , 7.89-7.90 (1H, m) , 11.61 (1H, br s) , 11.65 (1H, br s) .

(Ejemplo 129) 1- [ (2S) -l,4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (6-metil-lH-pirrólo [2 , 3 -b] piridin- 5- il) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona [Fórmula 149] Etapa 1 6 -Bromo- 1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (0.8 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 40 (1.4 g) .

MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-d6) d 3.26-3.28 (1H, m) , 3.45-3.49 (2H, m) , 3.59-3.62 (1H, m) , 3.70-3.89 (5H, m) , 7.75-7.75 (1H, m) , 8.00-8.00 (1H, m) , 11.79 (1H, br s) .

Etapa 2 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (6-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 5- il ) -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (11 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en WO 2007/135398 (69 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (50 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: dgHig sOs 366.15661; encontrado: 366.15746.

Hí-RMN (DMSO-d6) d 2.48 (3H, s) , 3.39-3.94 (9H, m) , 6.42 (1H, d, J=3.24 Hz) , 7.41-7.42 (1H, m) , 7.56 (1H, d, J=1.84 Hz) , 7.78 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J=l .84 Hz), 11.53 (1H, s), 11.63 (1H, s) .

(Ejemplo 130) 6 - (4 -Amino-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il)-l-[(2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 150] Etapa 1 4-Azido-5-bromo-l- [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina El compuesto del título (299 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 122 usando 4-azido-5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina obtenida mediante el método descrito en WO 2008/150914 (199 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 2.39 (3H, s) , 6.85 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.73 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.39 (1H, s) .

Etapa 2 5-Bromo-1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H-pirrólo [2,3-b] iridin- -amina Borohidruro de sodio (27 mg) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (275 mg) en 2 -propanol (14 mi) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se separó al añadir una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (141 mg) .

MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.

Hi-RM (DMSO-d6) d 2.34 (3H, s) , 6.79 (2H, brs) , 6.97 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.57 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz) , 8.03 (1H, s) .

Etapa 3 6- {4-Amino-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il} -1- [ (2S) -1, 4 -dioxan-2 - ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (55 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (50 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 127 (57 mg) .

MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) 5: 2.39 (3H, s) , 3.33-3.97 (9H, m) , 4.51 (2H, s) , 6.51 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.41 (1H; d, J=1.7 Hz) , 7.59 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.04-8.06 (2H, m) , 8.10 (2H, d, J=8.0 Hz) , 9.52 (1H, brs) .

Etapa 4 6- (4-Amino-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (16 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 122 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (43 mg) .

MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.

Hí-RMN (DMS0-d6) d 3.38-3.98 (9H, m) , 5.94 (2H, s) , 6.63 (1H, s) , 7.08-7.12 (1H, m) , 7.49-7.53 (1H, m) , 7.72 (1H, s) , 7.89-7.93 (1H, m) , 11.17 (1H, s) , 11.59 (1H, s) .

(Ejemplo 131) 6- [4- (Dimetilamino) -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il] -1- [ (2S) -1 , 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] iridin-2-ona [Fórmula 151] Etapa 1 5-Bromo-N,N-dimetil-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H-pir olo [2 , 3 -b] iridin-4 -amina Hidruro de sodio al 55% (19 mg) y yoduro de metilo (0.027 mi) fueron añadidos a una solución del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 130 (64 mg) en N,N-dimetilformamida (3.6 mi) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó en un baño de hielo-durante 2 horas. La solución de reacción se separó al añadir una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (73 mg) .

MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+. 1H-RM (CDC13) d 2.38 (3H, s) , 3.13 (6H, . s) , 6.74 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.25-7.29 (2H, m) , 7.57 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.04 (2H, d, J=8.0 Hz) , 8.31 (1H, s) .

Etapa 2 6- {4- (Dimetilamino) -1- [ (4 -metilfenil) sulfonil] -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il} -1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (48 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (59 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 127 (63 mg) .

MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 2.39 (3H, s) , 2.85 (6H, s) , 3.35-3.97 (9H, m) , 6.81 (1H, d, J= .0 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.37 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.61 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.03-8.07 (2H, m) , 8.10 (2H, d, J=8.0 Hz) , 9.37 (1H, brs) .

Etapa 3 6- [4- (Dimetilamino) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 - il] -1- [ (2S) -l,4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (15 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 122 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (47 mg) .

MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.

^-RMN (DMSO-d6) d 2.84 (6H, s) , 3.27-3.93 (9H, m) , 6.64-6.67 (1H, m) , 7.28 (1H, s) , 7.50 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.85 (1H, s) , 7.93 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.46 (1H, s) , 11.57 (1H, s) .

(Ejemplo 132) 1- [ (2S) -1, -Dioxan-2-ilmetil] -6-14- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il } -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona [Fórmula 152] Etapa 1 2- [ (5-Bromo-l-{ [2- (trimetilsilil) etoxijmetil} pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-il) (metil) amino] etanol 2 - (Metilamino) etanol (1.5 mi) fue añadido a 5-bromo-4-cloro-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina obtenida mediante el método descrito en WO 2008/150914 (700 mg) , y la mezcla se calentó a reflujo 145°C durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (472 mg) .

MS (ESI) m/z: 401 (M+H) + .

^•H-RMN (CDC13) d -0.06 (9H, s) , 0.91 (2H, t, J=8.3 Hz) , 2.45-2.50 (1H, m) , 3.04 (3H, s), 3.50-3.61 (4H, m) , 3.74 (2H, s) , 5.62 (2H, s) , 6.57-6.59 (1H, m) , 7.25-7.28 (1H, m) , 8.35 (1H, s) .

Etapa 2 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] - 1- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (29 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (100 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 127 (84 mg) .

MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+.

^-RMN (CDCI3) d -0.04 (9H, s) , 0.94 (2H, t, J=8.3 Hz) , 2.79 (3H, s) , 3.40-4.03 (16H, m) , 5.66 (2H, s) , 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.27 (1H, s) , 7.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1H, s) , 8.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.19 (1H, brs) .

Etapa 3 1- [ (2S) -1, -Dioxan-2-ilmetil] -6- {4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5 - il } -1,3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5 -b] piridin-2 -ona Ácido trifluroacético (0.5 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (29 mg) en diclorometano (0.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Diclorometano (0.5 mi) y etilendiamina (0.2 mi) fueron añadidos a El residuo resultante, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se separó al añadir una solución acuosa de cloruro de amonio y cloroformo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con metanol -diclorometano) para dar el compuesto del título (6 mg) .

MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.

^-RMN (DMSO-d6) d 2.74 (3H, s) , 3.27-3.93 (13H, m) , 4.60 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.59 (1H, s) , 7.28-7.31 (1H, m) , 7.70-7.72 (1H, m) , 7.89 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=1.7 Hz) , 11.46 (1H, S) , 11.55 (1H, s) .

(Ejemplo 133) 1- [ (2S) -l,4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metoxi-lH- irrolo [2 , 3-b] piridin-5 - il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona [Fórmula 153] Etapa 1 5-Bromo-4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Metóxido de potasio (103 mg) , metóxido de litio (27 mg) y ter-butanol (40 µ?) fueron añadidos a una solución de 5 -bromo-4 -cloro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (81 mg) en xileno (3.5 mi), y la mezcla se calentó bajo reflujo a 117°C durante 16 horas. La solución de reacción se llevó a pH 4 al añadir ácido clorhídrico concentrado en pequeñas porciones y se separó añadiendo acetato de etilo y agua destilada. La capa acuosa resultante se llevó a pH 8 al añadir una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N y se separó añadiendo acetato de etilo. Todas las capas orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (20 mg) .

S (ESI) m/z: 227 (M+H)+. 1H-R N (DMS0-d6) d 4.29 (3H, s) , 6.77-6.82 (1H, m) , 7.37-7.42 (1H, m) , 8.14 (1H, s) , 11.82 (1H, br s) .

Etapa 2 1- [ (2S) -1 , 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 5 - il) - 1 , 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (26 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (64 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 127 (79 mg) .

MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C19H20N5O4 382.15153; encontrado: 382.15284. 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.50-2.52 (1H, m) , 3.44-3.64 (4H, m) , 3.67-3.93 (4H, m) , 4.19 (3H, s), 6.76-6.81 (1H, m) , 7.37-7.42 (1H, m) , 7.57 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.04 (1H, s), 11.57 (1H, br s), 11.71 (1H, br s) .

(Ejemplo 134) 1- [ (2S) -1 , 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-metoxi-lH-pirrólo [2, 3 -b] piridin- 5- il ) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5- ] piridin-2 -ona [Fórmula 154] Etapa 1 5 -Bromo- 1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1, 2-dihidro-3Hpirrolo [2 , 3-b] iridin-3 -ona 5 -Bromo- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3 -carbaldehido obtenido mediante el método descrito en O 2004/101565 (4.10 g) se disolvió en THF (100 mi). Trietilamina (3.05 mi) y clouror de p-toluensulfonilo (3.82 g) fueron añadidos a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida y luego se diluyó acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera en este orden, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se solidificó con (éter diclorometanodietílico) y después se recogió por filtración para dar 5-bromo-l- [ (4 -metilfenil) sulfonil] -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-carbaldehído (2.32 g) . Además, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar 5-bromo-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-3-carbaldehído (2.55 g) . El 5-bromo-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-3 -carbaldehido resultante (2.83 g) se disolvió en cloruro de metileno (50 mi). Ácido 3 -cloroperbenzoico (2.13 g) fue añadido bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, una solución acuosa de sulfito de sodio al 10% y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio fueron añadidas a la solución de reacción, seguidas por agitación durante la noche. La solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno y la materia insoluble se removió por filtración, seguida por extracción con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (0.18 g) como un sólido rojo pálido.

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+. 1H-R N (CDC13) d 2.42 (3H, s) , 4.41 (2H, s) , 7.32 (2H, d, J=7.1 Hz) , 7.99 (2H, d, J=8.5 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.64 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 2 5-Bromo-3-metoxi-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (110 mg) se disolvió en metanol (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) . (Trimetilsilil) diazometano (0.75 mi) fue añadido por goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas .

(Trimetilsilil) diazometano (0.75 mi) fue añadido por goteo, seguido por agitación adicional durante la noche. Ácido acético (154 µ?) se añadió a la solución de reacción, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (40 mg) como un aceite incoloro.

MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.

Hí-RMN (CDC13) d 2.37 (3H, s) , 3.88 (3H, s) , 7.09 (1H, s) , 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.95-7.98 (3H, m) , 8.45 (1H, d, J=2.3 Hz) .

Etapa 3 1- [ (2S) -1, -Dioxan-2-ilmetil] -6-13-metoxi-l- [ (4-metilfenil ) sulfonil] - 1H-pirrólo [2,3 -blpiridin-5- il } -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (45 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (40 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 127 (38 mg) .

MS (ESI) m/z: 536 ( +?)+.

Etapa 4 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5- il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona El compuesto del título (10 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 84 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (45 mg) .

HRMS (ESI) [M+Hr-calculado: C19H20N5O4 382.15153; encontrado: 382.15295.

MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.

^-RM (DMS0-d5) d 3.31-3.37 (2H, m) , 3.44-3.54 (2H, m) , 3.59-3.62 (1H, m) , 3.71-3.80 (2H, m) , 3.84-3.94 (4H, m) , 3.97-4.02 (1H, m) , 7.08 (1H, d( J=2.9 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.25 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.53 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.12 (1H, d, J=l .7 Hz) , 11.61 (1H( s) .

(Ejemplo 135) 2 , 6-Anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [2 -oxo-6 - (IH-pirrolo [2, 3 -b] iridin- 5 -il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-l-il] -D-treo-hexitol [Fórmula 155] Etapa 1 2 , 6 -Anhidro- 1- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -1,3, 4 -tridesoxi -5 -O-metil-D-treo-hexitol 2, 6 -Anhidro- 1- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo- 2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -1,3, 4 -tridesoxi -5 -O-metil -L-treo-hexitol El compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 113 (0.86 g) se resolvió ópticamente por HPLC para dar isómero D (isómero A: 0.35 g) e isómero L (isómero B: 0.36 g) del compuesto del título, respectivamente.

Columna: CHIRALPAK AD (5 x 50 cm) Eluyente: 25% isopropanol/n-hexano Velocidad de flujo: 25 ml/min Tiempo de elución: Isómero A: 56 min, isómero B: 71 min Etapa 2 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (1H- irrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -1, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-D-treo-hexitol El compuesto del título (220 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando 5- (4,4,5,5-tetramet il -1,3,2 -dioxaborolan- 2 -il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridina (173 mg) y el isómero D obtenido en la anterior Etapa 1 (isómero A, 200 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (CDC13) d 1.57-1.66 (3H, m) , 1.75-1.80 (2H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.11-2.14 (1H, m) , 2.32-2.36 (2H, m) , 2.49-2.51 (2H, m)', 3.23 (1H, s) , 3.36 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=12.6, 1.1 Hz) , 3.72-3.77 (1H, m) , 3.89 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz) , 4.04-4.09 (2H, m) , 6.07-6.08 (1H, m) , 6.58-6.59 (1H, m) , 7.39-7.40 (1H, m) , 7.67 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.27 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.50 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.30 (1H, s) .

Etapa 3 2 , 6 -Anhidro- 1, 3 , 4 -tridesoxi -5-O-metil - 1- [2 -oxo-6 - (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -D-treo-hexitol El compuesto del título (55 mg) se obtuvo como un sólido, amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (220 mg) . MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+. 1H-RMN (DMSO-de) d 1.40-1.45 (1H, m) , 1.54-1.65 (3H, m) , 1.89-1.95 (1H, m) , 3.15-3.18 (1H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.70-3.76 (1H, m) , 3.80-3.98 (2H, m) , 6.51 (1H, dd, J=3.2, 1.8 Hz) , 7.52-7.53 (1H, m) , 7.83 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.23 (2H, s) , 8.52 (1H, d, J=2.2 Hz) , 11.59 (1H, s) , 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 136) 2 , 6-Anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [2-oxo-6- (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] iridin- 1- il] -L-treo-hexitol [Fórmula 156] Etapa 1 2 , 6 -Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 5- il) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] iridin- 1-il] -1,3, 4 -tridesoxi-5-O-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (220 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -IH-pirrolo [2, 3-b]piridina (173 mg) y el isómero L obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 135 (isómero B, 200 mg) .

MS (ESI ) m/z: 460 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 1.57-1.66 (3H, m) , 1.75-1.80 (2H, m) , 1.88-1.95 (2H, m) , 2.11-2.15 (1H, m) , 2.32-2.35 (2H, m) , 2.49-2.52 (2H, m) , 3.22-3.24 (1H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=12.6, 1.7 Hz), 3.72-3.76 (1H, m) , 3.89 (1H, dd, J=14.8, 8.0 Hz), 4.04-4.09 (2H, m) , 6.06-6.08 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=3.7, 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=3.4, 2.2 Hz) , 7.67 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.27 (1H, d, J=2.2 Hz)., 8.50 (1H, d, J=2.2 Hz) , 9.13 (1H, s) .

Etapa 2 2, 6-Anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [2-oxo-6-(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2, 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto del título (79 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (220 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

^-RMN (DMS0-d6) 5 1.40-1.44 (1H, m) , 1.54-1.64 (2H, m) , 1.89-1.95 (1H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.71-3.77 (1H, m) , 3.80-3.98 (3H, m) , 6.51 (1H, dd, J=3.4 , 1.6 Hz) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.83 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.22-8.23 (2H, m) , 8.52 (1H, d, J=2.2 Hz) , 11.59 (1H, s) , 11.74 (1H, s) .

(Ejemplo 137) 2 , 6-Anhidro-l, 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [2-oxo-6- (lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin- 5 -il ) -2, 3 -dihidro- 1H- imidazo [4, 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol [Fórmula 157] se resolvió ópticamente por HPLC para dar el isómero L (isómero A: 0.47 g) e isómero D (isómero B: 0.47 g) del compuesto del título respectivamente.

Separación preparatoria; Columna: CHIRALCEL OD (5 x 50 cm) Eluyente: 25% isopropanol/n-hexano Velocidad de flujo: 25 ml/min Tiempo de elución: Isómero A: 48 min, isómero B: 58 min Analysis; Columna: CHIRALCEL OD (0.46 x 5 cm) Eluyente: 10% isopropanol/n-hexano Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Tiempo de elución: Isómero A: 12 min, isómero B: 16 min 2 , 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi-D-treo-hexitol se obtuvo de un derivado de azúcar conocido de acuerdo con los ejemplos de referencia mostrados abajo.

Análisis de resultados mediante HPLC quiral; Tiempo de elución: 16 min El isómero B y el isómero A se determinaron como un isómero D y un isómero L, respectivamente, con base en el resultado anterior.

Ejemplo de Referencia 1 2 , 6-Anhidro-4-0-benzoil-l-0-bencil-3-cloro-3 , 5-didesoxiD-arabino-hexitol Cloruro de sulfonilo (29 µ?) se añadió a una solución de 1, 5-anhidro-3-0-benzoil-6-0-bencil-2-desoxi-D-arabinohexitol obtenida mediante el método descrito en J. Org. Chem. 67. 3346-3354 (2002) (94 mg) en piridina (27 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua, seguida por extracción con acetato de etilo. Luego, La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (27 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 1.82-1.87 (1H, m) , 2.32-2.42 (1H, m) , 3.60-3.72 (3H, m) , 3.84-3.88 (1H, m) , 4.13-4.18 (1H, m) , 4.52-4.62 (3H, m) , 5.26-5.31 (1H, m) , 7.27-7.38 (5H, m) , 7.44-7.48 (2H, m) , 7.57-7.60 (1H, m) , 8.07-8.09 (2H, ra).

Ejemplo de Referencia 2 2 , 6-Anhidro-4-0-benzoil-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi-D-treohexitol Hidruro de tributilestaño (24 µ?) y azobisisobutironitrilo (6 mg) fueron añadidos a una solución del compuesto obtenido en el anterior Ejemplo de Referencia 1 (27 mg) en benceno (1.0 mi), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante una hora. Hidruro de tributilestaño (24 µ?) y azobisisobutironitrilo (1 mg) se añadieron además y la mezcla se calentó bajo reflujo durante una hora. La solución de reacción se concentró, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título crudo (35 mg) .

S (ESI) m/z: 327 (M+H)+.

Ejemplo de Referencia 3 2 , 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi -D-treo-hexitol Una solución de metóxido de sodio en metanol (5 M, 14 sil) fue añadida por goteo a una solución del compuesto obtenido en el anterior Ejemplo de Referencia 2. (35 mg) en metanol (1.0 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas . Bicarbonato de sodio acuoso saturado fue añadido, seguido por extracción con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (10 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 1.30 (1H, dd, J=22.9, 11.5 Hz), 1.49-1.57 (1H, m) , 1.86-1.94 (2H, m) , 3.41-3.57 (4H, m) , 3.77-3.83 (1H, m) , 4.05-4.08 (1H, m) , 4.55 (2H, d, J=11.6 Hz) , 4.60 (1H, d, J=11.6 Hz) , 7.27-7.31 (1H, m) , 7.33-7.35 (4H, m) .

Etapa 2 2 , 6 -Anhidro- 1-0-bencil-3 , 5-didesoxi-4 -O-metil-L-treohexitol El compuesto del título (322 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el isómero L obtenido en la anterior Etapa 1 (isómero A: 466 mg) .

MS (ESI) m/z : 237 (M+H) ' .

Etapa 3 1 , 5-Anhidro-2 , 4-didesoxi-3-0-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (180 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 114 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (322 mg) .

Etapa 4 5- (4 , 4 , 5, 5-Tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 5- (4 , 4 , 5, 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b] iridina (1.01 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) . Después de que la atmósfera se reemplazó con nitrógeno, la solución se enfrió en hielo. Hidruro de sodio al 55% (216 mg) fue añadida y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. Después, [2- (clorometoxi) etil] (trimetil) silano (875 µ?) fue añadido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15.5 horas. La solución de reacción se dilyuó al añadir agua a la misma, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (0.85 mi) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con agua una vez y luego con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El sólido café se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (691 mg) como un aceite incoloro.

MS (APCI) m/z: 375 [M+H] + 1H-RMN (CDC13) d -0.08 (9H, s) , 0.87-0.91 (2H, m) , 1.37 (12H, s) , 3.49-3.55 (2H, m) , 5.70 (2H, s) , 6.52 (15, d, J=3.7 Hz) , 7.32 (1H, d, J=3.7 Hz) , 8.35 (1H, d, J=1.6 Hz) , 8.69 (1H, d, J=1.6 Hz) . ( Etapa 5 6-Bromo-3- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona 6-Bromo-2-oxo-2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4 , 5-b] piridin-1-carboxilato de etilo obtenido bajo las condiciones descritas en WO 2008/051493 (2.01 g) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi) , y [2- (clorometoxi) etil] (trimetil) silano (1.37 mi) fue añadido. Después de que la atmósfera se reemplazó con nitrógeno, la mezcla se enfrió en hielo. Hidruro de sodio al 55% (337 mg) fue añadido y la mezcla se agitó durante 50 minutos para ser gradualmente calentada a temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo tres veces al añadir agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El aceite café resultante se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi). Después de enfriar con hielo, isopropilamina (0.9 mi) fue añadida y la mezcla se agitó directamente durante una hora. Después de destilar el solvente de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.56 g) como cristales incoloros.

MS (APCI) m/z: 344 [M+H] + Hi-RMN (CDC13) 5: -0.02 (9H, s) , 0.98-0.99 (2H, m) , 3.70-3.74 (2H, m) , 5.41 (2H, s) , 7.50 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.3 Hz) , 10.08 (1H, br s) .

Etapa 6 3-{ [2- (Trimetilsilil)etoxi]metil}-6- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1 , 3-dihidro-2H-imidazo [ , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (195 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (216 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (145 mg) . ( MS (APCI) m/z: 512 [M+H] + ¦"H-RMN (CDCI3) d -0.05 (9H, s) , 0.01 (9H, s) , 0.91- 0.96 (2H, m) , 0.99-1.05 (2H, m) , 3.56-3.61 (2H, m) , 3.75-3.80 (2H, m) , 5.49 (2H, s) , 5.72 (2H, s) , 6.59 (1H, d, J=3.7 Hz) , 7.42 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.33 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.3 Hz) , 9.40 (1H, br s) .

Etapa 7 2 , 6 -Anhidro- 1 , 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [2 -oxo-3-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -6- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5-il) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin- 1-il] -L-treo-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (130 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (60 mg) se agitaron a temperatura ambiente durante 55 minutos mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35, y luego el sistema de reacción se enfrió en hielo. Trietilamina (86 µ?) y cloruro de metansulfonilo (35 µ?) fueron añadidos y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Acetonitrilo (6 mi) y carbonato de potasio (70 mg) fueron añadidos a la misma y la mezcla se agitó a 80°C durante 42 horas. La solución de reacción se filtró y lavó con acetonitrilo, y leugo el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (114 mg) como un aceite incoloro.

MS (APCI) m/z: 640 [M+H] + Etapa 8 Dimetansulfonato de 2 , 6 -anhidro-1 , 3 , 5-tridesoxi -4 -O-metil-1- [2-OXO-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 7 (109 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) . Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (1.7 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante 13 horas. El solvente de reacción se destiló. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-etanol) y luego se purificó por elución con 5% de amoniaco acuoso/etanol usando PoraPak™Rxn CX (2 g) . Los cristales resultantes se disolvieron en diclorometano (3 ml)/etanol (0.5 mi), y ácido metansulfónico (22 µ?) fue añadido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después el solvente se evaporó. El residuo se solidificó a partir de acetato de etilo y se recogió por filtración en una atmósfera de nitrógeno para dar el compuesto del título (27 mg) .

MS (APCI) m/z: 380 [M+H] + ""¦H-RM (DMSO-d6) d 1.04-1.13 (1H, m) , 1.15-1.27 (1H, m) , 1.82-1.90 (1H, m) , 2.00-2.08 (1H, m) , 2.44 (6H, s) , 3.18-3.38 (2H, m) , 3.22 (3H, s) , 3.64-3.73 (1H, br m) , 3.82-3.91 (2H, br m) , 3.98 (1H, dd, J=14.7, 7.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz) , 7.74 (1H, t, J=2.7 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.72 (2H, s) , 12.46 (1H, br s (Ejemplo 138) 2, 6 -Anhidro- 1, 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [2-oxo-6 (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5 b] iridin-l-il] -D-treo-hexitol [Fórmula 158] Etapa 1 2, 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi-4-0-metil-D-treohexitol El compuesto del título (340 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el isómero D obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 137 (isómero B: 468 mg) .

MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.

Etapa 2 1.5-Anhidro-2 , 4 -didesoxi-3-0-meti1-D-treo-hexitol El compuesto del título (195 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 114 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (340 mg) .

Etapa 3 2.6-Anhidro- 1, 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [2-oxo-3 - { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -6- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin- 1- il] -D-treo-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (60 mg) se disolvió en acetato de etilo (6 mi) . Trietilamina (86 µ?) y cloruro de metanosulfonilo (35 µ?) fueron añadidos y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El precipitado se removió por filtración. Después de lavar con acetato de etilo, el filtrado se concentró. Acetonitrilo (6 mi), N, -dimetilformamida (2 mi), el compuesto obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo 137 (130 mg) y carbonato de potasio (70 mg) fueron añadidos a la misma, y la mezcla se agitó a 80°C durante 35 horas. La solución de reacción se filtró y se lavó con acetonitrilo, y luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (128 mg) como un aceite incoloro.

S (APCI) m/z: 640 [M+H] + ^-RMN (CDCI3) d -0.04 (9H, s) , 0.00 (9H, s) , 0.91-0.96 (2H, m) , 0.98-1.03 (2H, m) , 1.19-1.29 (1H, m) , 1.44 (1H, ddd, J=23.3, 12.4, 4.6 Hz) , 1.90-1.97 (1H, m) , 2.14-2.21 (1H, m) , 3.29-3.39 (2H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.57-3.62 (2H, m) , 3.65-3.78 (3H, m) , 3.92 (1H, dd, J=14.8, 7.8 Hz) , 3.99 (1H, dd, J=11.4, 4.6 Hz) , 4.07 (1H, dd, J=14.8, 2.7 Hz) , 5.47 (2H, s) , 5.74 (2H, s) , 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz) , 7.43 (1H, d, J=3.7 Hz) , 7.61 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.52 (1H, d, J=1.8 Hz) .

Etapa 4 Dimetansulfonato de 2 , 6-anhidro-l, 3 , 5-tridesoxi-4-O-metil-1- [2-OXO-6- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2,3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -D-treo-hexitol compuesto del título (24 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 8 del Ejemplo 137 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (121 mg) .

(APCI) m/z: 380 [M+H] -RMN (DMSO-d6) d 1.04-1.13 (1H, m) , 1.15-1.27 (1H, m) . 1.82-1.90 (1H, m) , 2.00-2.08 (1H, m) , 2.44 (6H, s) , 3.18-3.38 (2H, m) , 3.22 (3H, s) , 3.64-3.73 (1H, br m) , 3.82-3.91 (2H, br m) , 3.98 (1H, dd, J=14.7, 7.8 Hz) , 6.76 (1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz) , 7.74 (1H, t, J=2.7 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.72 (2H, s) , 12.46 (1H, br s).

(Ejemplo 139) 2 , 6-Anhidro- 1, 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4-metil -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5 -il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol [Fórmula 159] Etapa 1 2 , 6-Anhidro-3, 5-didesoxi-4-0-metil-l-0- (metanosulfonil) -L-treo-hexitol Trietilamina (137 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 137 (120 mg) en diclorometano (2.5 mi), y metanosulfonil clorida (70 µ?) fue añadido por goteo bajo enfriamiento con hielo. After stirring a temperatura ambiente durante 2 horas, regulador de pH de fosfato (pH 7.0) fue añadido, seguido por dilución con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (179 mg) .

Etapa 2 2 , 6 -Anhidro- 1- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4 , 5 -b] piridin- 1- il ) -1,3, 5 -tridesoxi -4 -0-metil -L-treo-hexitol El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (235 mg) y carbonato de potasio (221 mg) fueron añadidos a una solución mezclada del compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (179 mg) en acetonitrilo-N, -dimetilformamida (2:1, 7.5 mi), y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Después de la dilución con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (314 mg) .

MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.

Etapa 3 2, 6-Anhidro-1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (174 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (314 mg) .

MS (ESI) m/z: 470 (M+H) + .

Etapa 4 2, 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (111 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (174 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36 (94 mg) .

MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.

Etapa 5 2,6-Anhidro-l,3,5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2, 3 -dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto del título (47 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (111 mg) .

(ESI) m/z: 394 (M+H) + Etapa 6 2 , 6 -Anhidro- 1 , 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol dimetanosulfonate El compuesto del título (62 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 118 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (47 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C2iH24N503 394.18791; encontrado: 394.18724.

Hí-RMN (DMSO-d6) d 1.02-1.09 (1H, m) , 1.16-1.25 (1H, m) , 1.85-1.90 (1H, m) , 2.02-2.06 (1H, m) , 2.32 (6H, s) , 2.54 (3H, s) , 3.22 (3H, s) , 3.23-3.28 (1H, m) , 3.31-3.37 (1H, m) , 3.62-3.99 (4H, m) , 6.73-6.75 (1H, m) , 7.57-7.57 (1H, m) , 7.60-7.62 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.21 (1H, s) , 11.69 (1H, br s) , 12.08 (1H, br s) .

(Ejemplo 140) 2 , 6-Anhidro- 1 , 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4 -metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -D-treo-hexitol [Fórmula 160] Etapa 1 2 , 6-Anhidro- 3 , 5-didesoxi-4 -0-metil- 1-0-(metansulfonil) -D-treo-hexitol El compuesto del título (189 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 139 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 138 (128 mg) .

Etapa 2 2 , 6 -Anhidro- 1- (6 -bromo-3 -ciclohex-1-en-1- il-2 -oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -1,3, 5 -tridesoxi -4 -0-meti1 -D-treo-hexitol El compuesto del título (343 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 139 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (189 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (248 mg) .

MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.

Etapa 3 2 , 6-Anhidro- 1- [3 -ciclohex-1-en-1- il-2 -oxo-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi -4 -0-meti1-D-treo-hexitol El compuesto del título (215 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (341 mg) . MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+.

Etapa 4 2, 6-Anhidro-l- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (4-metil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-D-treo-hexitol El compuesto del título (150 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (215 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36 (116 mg) .

MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.

Etapa 5 2 , 6-Anhidro-l, 3 , 5 -tridesoxi - -O-metil- 1- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] iridin-5- il) -2-oxo-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5 -b] piridin- 1- il] -D-treo-hexitol El compuesto del título (76 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (150 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

Etapa 6 Dimetansulfonato de 2 , 6-anhidro-l , 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] iridin-l-il] -D-treo-hexitol El compuesto del título (106 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 118 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (76 mg) . MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: 394.18791; encontrado: 394.18758.

¦"¦H-RM (DMSO-D6) d 1.02-1.09 (1H, m) , 1.16-1.25 (1H, m) , 1.85-1.89 (1H, m) , 2.02-2.06 (1H, m) , 2.34 (6H, s) , 2.57 (3H, s) , 3.23 (3H, s) , 3.23-3.28 (1H, m) , 3.31-3.37 (1H, m) , 3.62-3.99 (4H, ra), 6.80-6.82 (1H, m) , 7.58 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.65-7.66 (1H, m) , 7.95 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.26 (1H, s) , 11.72 (1H, br s) , 12.24 (1H, br s) .

(Ejemplo 141) 2, 6-Anhidro- 1, 3 , 4 -tridesoxi - 1- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -DL-treo-hexitol [Fórmula 161] y un enantiómero del mismo Etapa 1 4-Metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina El compuesto del título (0.34 g) se obtuvo como un sólido incoloro mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36 (1 g) .

MS (ESI) m/z: 259 (M+H)+.

!H-RMN (CDCI3) d 1.38 (9H( s) , 2.78 (3H, s) , 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.28 (1H, d, J=3.2 Hz) , 8.66 (1H, s) , 10.24 (1H, s) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro-5-0-benzoil-l- [3-ciclohex-l-en-l-il-6-(4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi-DL-treo-hexitol El compuesto del título (120 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (113 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 112 (150 mg) .

MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.69-1.74 (1H, m) , 1.76-1.81 (2H, m) , 1.84-1.91 (3H, m) , 2.13-2.19 (1H, m) , 2.33-2.37 (2H, m) , 2.40 (3H, s) , 2.48-2.55 (2H, m) , 3.65 (1H, d, J=12.8 Hz) , 3.82-3.87 (1H, m) , 4.03-4.12 (3H, m) , 5.04 (1H, s) , 6.09 (1H, s) , 6.52 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.31-7.36 (3H, m) , 7.46-7.52 (2H, m) , 7.84 (2H, d, J=8.2 Hz) , 8.04 (1H, s) , 8.11 (1H, s) , 8.92 (1H, br s) .

Etapa 3 2, 6-Anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] irid . en-5-il ) -2 -oxo-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -DL-treo-hexitol El compuesto del título (10 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (120 mg) .

MS (ESI ) m/z: 380 (M+H)+. 1H-RM (DMSO-ds) d 1.38-1.41 (1H, m) , 1.61-1.71 (3H, m) , 2.47 (3H, s) , 3.30-3.38 (1H, m) , 3.52-3.54 (1H, m) , 3.62-3.66 (2H, m) , 3.80-3.93 (2H, m) , 4.54 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.56-6.57 (1H, m) , 7.48 (1H, t, J=2.8 Hz) , 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.08 (1H, s) , 11.61 (1H, s) , 11.65 (1H, s) .

(Ejemplo 142) 2, 6-Anhidro- 1 , 3 , -tridesoxi-5-O-metil- 1- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] iridin- 1- il] -DL-treo-hexitol [Fórmula 162] y un enantiómero del mismo Etapa 1 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (4-metil-lH- i rolo [2 , 3-b] piridin-5- il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] piridin-1- il] -1,3, 4 -tridesoxi-5-O-me i1-DL-treo-hexitol El compuesto del título (170 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 141 (138 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 113 (150 mg) .

MS (ESI) m/z: 474 ( +H)+.

^-RMN (CDC13) d 1.55-1.65 (4H, m) , 1.74-1.80 (2H, m) , 1.87-1.93 (2H, m) , 2.08-2.13 (1H, m) , 2.32-2.36 (2H, m) , 2.50-2.53 (4H, m) , 3.21 (1H, s) , 3.33 (3H, d, J=1.3 Hz) , 3.42 (1H, d, J=12.8 Hz) , 3.71 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.84 (1H, dd, J=14.6, 7.7 Hz) , 3.99-4.08 (2H, m) , 6.08-6.10 (1H, m) , 6.57-6.59 (1H, m) , 7.35 (1H, s) , 7.48 (1H, s) , 8.03 (1H, t, J=1.6 Hz) , 8.18 (1H, s) , 9.14 (1H, s) .

Etapa 2 2 , 6 -Anhidro- 1 , 3 , 4 -tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5 - il ) -2-oxo-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] iridin- 1- il] -DL-treo-hexitol El compuesto del título (53 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (170 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

Etapa 3 Dimetansulfonato de 2 , 6-anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4 -metil - lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 -il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- lH-imidazo [4 , 5-b] piridin- 1- il] -DL-treo-hexitol El compuesto del título (78 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 118 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (53 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+. ¦"lí-RMN (DMSO-d6) d 1.39-1.43 (1H, m) , 1.48-1.62 (2H, m) , 1.89-1.93 (1H, m) , 2.36-2.41 (9H, m) , 2.60-2.62 (2H, m) , 3.19 (3H, s) , 3.32-3.35 (1H, m) , 3.66-3.71 (1H, m) , 3.79-3.92 (3H, m) , 6.87-6.91 (1H, m) , 7.61 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.70-7.73 (1H, m) , 7.96-7.97 (1H, m) , 8.32-8.36 (1H, m) , 11.74 (1H, s) , 12.41 (1H, s) .

(Ejemplo 143) 2, 6-Anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin- 5- il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol [Fórmula 163] Etapa 1 2- [ (Benciloxi) metil] -3 , 4 -dihidro-2H-pirano 3 , 4-Dihidro-2H-piran-2-ilmetanol (5.0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mi) . Hidruro de sodio al 55% (2.3 g) y bromuro de bencilo (8.2 g) fueron añadidos bajo enfriamiento con hielo, seguidos por agitación durante 17 horas. Se añadió una solución acuosa concentrada de cloruro de amonio, seguida por extracción con acetato de etilo y lavado con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (8.5 g) as un aceite amarillo pálido.

MS (ESI) m/z: 205 (M+H)+.

""H-RMN (CDC13) d 1.66-1.78 (1H, m) , 1.85-1.92 (1H, m) , 1.96-2.05 (1H, m) , 2.07-2.18 (1H, m) , 3.56 (1H, dd, J=4.3, 10.3 Hz) , 3.63 (1H, dd, J=6.2, 10.3 Hz) , 4.03-4.10 (1H, m) , 4.61 (1H, d, J=12.4 Hz) , 4.65 (1H, d, J=12.4 Hz) , 4.69-4.74 (1H, m) , 6.42-6.45 (1H, m) , 7.28-7.40 (m, 5H) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 4-didesoxi-DL-eritro-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (8.9 g) se disolvió en tetrahidrofurano (290 mi) . Una solución 0.5 N de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano en tetrahidrofurano (122.5 mi) fue añadida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio (43.8 mi), una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% (17 mi) y carbonato de potasio (30.2 g) fueron añadidos a la solución de reacción, seguidos por agitación durante una hora. Después, La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (7.2 g) as un aceite amarillo pálido.

Hí-RMN (CDC13) d 1.34-1.48 (2H, m) , 1.51-1.57 (1H, m) , 1.65-1.75 (1H, m) , 3.15 (1H, t, J=10.53 Hz), 3.37-3.54 (3H, m) , 3.65-3.78 (1H, m) , 4.01-4.09 (1H, m) , 4.54 (1H, d, J=12.4 Hz) , 4.60 (1H, d, J=12.4 Hz) , 7.24-7.37 (5H, m) .

Etapa 3 2 , 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 4-didesoxi-5-0- (fenilcarbonil) -L-treo-hexitol 2 , 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 4-didesoxi-5-0- ( fenilcarbonil ) -D-treo-hexitol El compuesto del título se obtuvo como un racemato mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 112 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (6.6 g) y ácido benzoico (4.32 g) .

S (ESI) m/z: 327 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.52-1.59 (1H, m) , 1.76-1.92 (2H( m) , 2.12-2.21 (1H, m) , 3.48 (1H, dd, J=10.1, 3.7 Hz) , 3.59 (1H, dd, J=10.1, 6.4 Hz) , 3.64-3.77 (2H, m) , 4.21 (1H, dt , J=13.0, 2.0 Hz) , 4.57 (1H, d, J=12.4 Hz),.4.64 (1H, d, J=12.4 Hz) , 5.05-5.09 (1H, m) , 7.27-7.38 (5H, m) , 7.40-7.47 (2H, m) , 7.53-7.59 (1H, m) , 8.07-8.11 (2H, m) .

El racemato resultante se resolvió ópticamente por HPLC para dar el compuesto del título isómero L (isómero A: 4.0 g) e isómero D (isómero B: 3.7 g) , respectivamente.

Columna: CHIRALCEL OD (5 x 50 cm) Eluyente: 25% isopropanol/n-hexano Velocidad de flujo: 25 ml/min Tiempo de elución: Isómero A: 52 min, isómero B: 72 min El compuesto anterior también puede ser sintetizado a partir de un compuesto conocido y su configuración absoluta puede ser identificada.

Etapa 4 1, 5-Anhidro-3, 4 -didesoxi-2-?- ( fenilcarbonil ) -L-treohexitol The isómero L obtenido en la anterior Etapa 3 (isómero A, 3.5 g) se disolvió en metanol (53 mi) . Se añadió 5% de paladio-carbón (1.1 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 horas.

La solución de reacción se filtró y the fíltrate se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.3 g) como un aceite incoloro.

^•H-RM (CDC13) d 1.45-1.53 (1H, m) , 1.78-1.94 (2H, m) , 2.14-2.22 (1H, m) , 3.53-3.69 (3H, m) , 3.74 (1H, d, J=12.8 Hz) , 4.20 (1H, d, J=12.8 Hz) , 5.07-5.11 (1H, br m) , 7.45 (2H, t, J=7.8 Hz) , 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz) , 8.09 (2H, d, J=7.8 Hz) . Etapa 5 2 , 6 -Anhidro- 1- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [ , 5-b] iridin- 1- il) -1,3, 4 - tridesoxi -5 -0- (fenilcarbonil) -L-treo-hexitol El compuesto del título (3.4 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (1.5 g) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (2.5 g) . 1H-RM (CDC13) d 1.63-1.67 (1H, m) , 1.70-1.80 (3H, m) , 1.81-1.92 (3H, m) , 2.12-2.20 (1H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.38-2.45 (2H, m) , 3.65 (1H, dd, J=13.0, 1.5 Hz) , 3.76-3.84 (1H, m) , 3.97 (1H, t, J=4.4 Hz) , 4.92-5,06 (3H, m) , 5.98-6.04 (1H, m) , 7.42 (2H, t, J=7.7 Hz) , 7.53-7.60 (2H, m) , 7.90-7.94 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz) .

Etapa 6 2 , 6 -Anhidro- 1- (6 -bromo- 3 -ciclohex- 1-en- 1- il-2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -1,3, 4 -tridesoxi -L-treo-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (3.4 g) se disolvió en metanol (44 mi) . Carbonato de potasio (2.7 g) fue añadido y la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (2.0 g) .

S (ESI) m/z: 408 (M+H)+. 1H-RM (CDC13) d 1.69-1.80 (4H, m) , 1.82-1.91 (2H, m) , 1.93-1.99 (1H, m) , 2.01-2.04 (1H, m) , 2.27-2.35 (2H, m) , 2.39-2.46 (2H, m) , 3.53 (1H, d, J=12.4 Hz) , 3.64-3.73 (1H, m) , 3.76-3.81 (2H, m) , 3.87-3.93 (1H, m) , 3.98 (1H, dd, J=14.7, 2.8 Hz) , 5.99-6.04 (1H, m) , 7.53 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J=l .8 Hz) .

Etapa 7 2 , 6 -Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi -L-treo-hexitol El compuesto del título (1.2 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (1.1 g) .

MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+. 1H-RM (CDCI3) d 1.35 (12H, s) , 1.57-1.62 (1H, m) , 1.65-1.80 (4H, m) , 1.81-1.98 (3H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.43-2.44 (2H, m) , 3.53 (1H, dd, J=12.4, 1.4 Hz), 3.70-3.79 (2H, m) , 3.84-3.97 (3H, m) , 5.99-6.04 (1H, m) , 7.63 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.44 (1H, d, J=1.4 Hz) .

Etapa 8 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (4-metil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (48 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 7 (150 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36 (83 mg) .

MS (ESI ) m/z: 460 (M+H)+.

^-RM (CDC13) d 1.61-1.67 (1H, m) , 1.70-1.84 (4H, m) , 1.87-1.93 (2H, m) , 1.94-2.00 (1H, m) , 2.31-2.36 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.49-2.54 (2H, br m) , 3.54 (1H, d, J=12.0 Hz) , 3.71-3.77 (1H, m) , 3.78-3.80 (1H, br m) , 3.84-3.89 (2H, m) , 4.05 (1H, dd, J=14.6, 3.2 Hz) , 6.07-6.11 (1H, m) , 6.51-6.55 (1H, br m) , 7.33-7.37 (2H, m) , 8.03 (1H, s) , 8.17 (1H, s) , 9.96 (1H, br s) .

Etapa 9 2, 6-Anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-5- il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto del título (31 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 8 (48 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C20H2i 503 380.17226; encontrado: 380.17420. 1H-RM (DMS0-d6) d 1.38-1.43 (1H, m) , 1.56-1.75 (3H, m) , 2.47 (3H, s) , 3.48-3.56 (1H, m) , 3.59-3.61 (2H, m) , 3.79-3.94 (2H, m) , 4.07-4.12 (1H, m) , 6.55-6.57 (1H, m) , 7.46-7.48 (1H, m) , 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.08 (1H, s) , 11.6 (1H, s) , 11.7 (1H, s) .

(Ejemplo 144) 2 , 6 -Anhidro- 1 , 3 , 4-tridesoxi-l- [6- (3 , 4 -diraetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin- 5-il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -L-treo-hexitol [Fórmula 164] Etapa 1 2 , 6 -Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 -il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1, 3 , 4 -tridesoxi -L-treo-hexitol El compuesto del título (57 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo 143 (150 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 124 (89 mg) .

MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+. 1H-R N (CDC13) d 1.60-1.81 (5H, m) , 1.87-1.93 (2H, m) , 1.94-1.99 (2H, m) , 2.31-2.37 (2H, m) , 2.48-2.54 (5H, m) , 2.58-2.61 (3H, m) , 3.54 (1H, d, J=12.6 Hz) , 3.69-3.79 (2H, m) , 3.82-3.90 (2H, m) , 4.04 (1H, d, J=14.9 Hz) , 6.08-6.10 (1H, m) , 7.05 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 8.01 (1H, s) , 8.09 (1H, s) , 8.81 (1H, br s) .

Etapa 2 2 , 6 -Anhidro- 1 , 3 , 4 -tridesoxi-1- [6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5 -il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-??-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto del título (18 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (57 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: CsiH^NsOa 394.18791; encontrado: 394.18863.

Hí-RMN (DMSO-dg) d 1.31-1.50 (2H, m) , 1.55-1.81 (3H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.57 (3H, s) , 3.47-4.06 (5H, m) , 7.49 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.86 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.99 (1H, s) , 11.61 (1H, s) , 11.26 (1H, s) .

(Ejemplo 145) 2, 6-Anhidro-l- [6- ( 3 -cloro-4 -metil - lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5- il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4 , 5 -b] piridin- 1-il] -1 , 3 , 4 -tridesoxi-L-treo-hexitol [Fórmula 165] Etapa 1 2, 6-Anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3- b] iridin-5-il) -3- (ciclohex-l-en-l-il) -2-oxo-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b] iridin-l-il] -1, 3 , 4-tridesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (79 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo 143 (150 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 125 (137 mg) .

MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 1.62-2.01 (8H, m) , 2.30-2.38 (2H, m) , 2.48-2.55 (2H, m) , 2.68 (3H, s) , 3.55 (1H, d, J=12.2 Hz) , 3.70-3.82 (2H, m) , 3.84-3.92 (2H, m) , 4.06 (1H, dd, J=14.6, 2.7 Hz) , 6.07-6.11 (1H, m) , 7.30 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J=1.5 Hz) , 8.00 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.14 (1H, s) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro-l- [6- ( 3 -cloro-4 -metil - lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 4-tridesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (58 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (79 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-d6) d 1.36-1.44 (1H, m) , 1.56-1.80 (3H, m) , 2.66 (3H, s) , 3.50-3.56 (1H, m) , 3.59-3.68 (2H, m) , 3.70-4.15 (3H, m) , 7.53 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J=2.8 Hz) , 7.89 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.13 (1H, s) , 11.63 (1H, s) , 12.00 (1H, s) .

(Ejemplo 146) 2 , 6 -Anhidro- 1 , 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5 - il ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol [Fórmula 166] Etapa 1 2 , 6 -Anhidro- 1- [6-bromo-3 -ciclohex-1-en-1-il-2-oxo- 2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 4-tridesoxi-5-O-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (790 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el compuesto obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo 143 (940 mg) .

S (ESI) m/z: 422 (M+H)+. 1H-RM (CDC13) 6 1.52-1.77 (5H, m) , 1.83-1.89 (2H, m) , 2.08-2.16 (1H, m) , 2.27-2.34 (2H, m) , 2.39-2.45 (2H, m) , 3.22-3.25 (1H, m) , 3.37-3.44 (3H, m) , 3.38 (1H, s) , 3.63-3.78 (2H, m) , 3.99 (1H, dd, J=14.0, 2.5 Hz) , 4.05 (1H, d, J=12.8 Hz) , 5.99-6.02 (1H, m) , 7.60 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J=l .8 Hz) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] iridin-l-il] -1,3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-L-treo-hexitol .

El compuesto del título (812 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (750 mg) .

MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+.

""¦H-RMN (CDC13) d 1.35 (12H, s) , 1.48-1.65 (2H, m) , 1.69-1.80 (3H, m) , 1.83-1.90 (2H, m) , 2.08-2.13 (1H, m) , 2.28-2.34 (2H, m) , 2.41-2.47 (2H, m) , 3.22-3.25 (1H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.43 (1H, dd, J=12.4, 1.4 Hz) , 3.71-3.78 (1H, m) , 3.85 (1H, dd, J=14.7, 7.8 Hz) , 3.95 (1H, dd, J=14.7, 4.6 Hz) , 4.02-4.08 (1H, m) , 5.99-6.03 (1H, m) , 7.71 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.42 (1H, d, J=1.4 Hz) .

Etapa 3 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 4-tridesoxi-5-0-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (67 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (155 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36.

MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.54-1.68 (2H, m) , 1.71-1.81 (3H, m) , 1.87-1.94 (2H, m) , 2.08-2.15 (1H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.49-2.55 (5H, m) , 3.22-3.24 (1H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.43 (1H, d, J=12.4 Hz) , 3.69-3.77 (1H, m) , 3.88 (1H, dd, J=14.7, 7.8 Hz) , 4.02 (1H, d, J=12.8 Hz) , 4.07 (1H, dd, J=14.7, 2.8 Hz) , 6.09 (1H, t, J=3.7 Hz) , 6.56-6.59 (1H, m) , 7.37 (1H, t, J=2.5 Hz) , 7.48 (2H, d, J=1.8 Hz) , 8.04 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.18 (1H, s) .

Etapa 4 2, 6-Anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2,3 -b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto del título (17 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (67 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: C21H23 5O3 394.18791; encontrado: 394.18779.

^-RM (DMS0-d6) d 1.35-1.63 (3H, m) , 1.86-1.92 (111, m) , 2.45 (3H, s) , 3.28 (3H, s), 3.62-3.91 (6H, m) , 6.54-6.56 (1H, m) , 7.46 (1H, t, J=2.9 Hz) , 7.51 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.88 (1H, d, .J=2.3 Hz) , 8.06 (1H, s) , 11.59 (1H, br s) , 11.63 (1H, br s) .

(Ejemplo 147) 2 , 6 -Anhidro- 1, 3 , 4-tridesoxi-l- [6- (3 , 4 -dimetil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5- ] piridin-l-il] -5-0-raetil-L-treo-hexitol [Fórmula 167] Etapa 1 2 , 6 -Anhidro-1- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (74 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 146 (155 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 124 (89 mg) .

MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.

""?-RMN (CDC13) d 1.53-1.95 (7H, m) , 2.08-2.15 (1H, m) , 2.30-2.38 (2H, m) , 2.49-2.55 (5H, m) , 2.62 (3H, s) , 3.21-3.24 (1H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.43 (1H, dd, J=12.6, 1.1 Hz) , 3.69-3.77 (1H, m) , 3.86 (1H, dd, J=14.4, 7.8 Hz) , 4.02 (2H, d, J=12.4 Hz) , 4.06 (2H, dd, J=14.7, 3.7 Hz) , 6.07-6.11 (1H, m) , 7.07 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.01 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.09 (1H, s) , 9.37 (1H, s) .

Etapa 2 2, 6-Anhidro-1, 3 , 4 -tridesoxi-1- [6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrólo [2 , 3-b] iridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -5-0-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (21 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (74 mg) .

MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.

HRMS (ESI) [M+H] calculado: C22H25 503 408.20356; encontrado: 408.20482. 1H-RMN (DMS0-d6) d 1.32-1.73 (3H, m) , 1.84-1.98 (1H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.58 (3H, s) , 3.30 (3H, s) , 3.36-3.40 (2H, m) , 3.62-3.93 (4H, m) , 7.20 (1H, s) , 7.48 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.86 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.99 (1H, s) , 11.27 (1H, s) , 11.61 (1H, s) .

(Ejemplo 148) 2, 6 -Anhidro- 1- [6- ( 3 -cloro-4 -metil -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 - il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4 , 5 -b] piridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi-5-O-metil-L-treo-hexitol [Fórmula 168] Etapa 1 2 , 6-Anhidro- 1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5 - il ) -3 -ciclohex- 1-en- 1-il -2 -oxo-2 , 3-dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi -5-O-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (103 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 146 (155 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 125 (137 mg) .

MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+.

^-RMN (CDC13) d 1.54-1.68 (2H, m) , 1.70-1.82 (3H, m) , 1.88-1.94 (2H, m) , 2.08-2.17 (1H, m) , 2.30-2.38 (2H, m) , 2.49-2.56 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.23-3.25 (1H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=12.6, 1.3 Hz) , 3.69-3.77 (1H, m) , 3.88 (1H, dd, J=14.4, 8.1 Hz) , 4.02 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.08 (1H, dd, J=14.6, 2.9 Hz) , 6.09-6.11 (1H, m) , 7.32 (1H, s) , 7.48 (2H, d, J=1.9 Hz) , 8.00 (1H, d, J=1.9 Hz) , 8.15 (1H, s) , 10.58 (1H, s) .

Etapa 2 2, 6-Anhidro- 1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5- il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-1-il] -1,3, 4 -tridesoxi-5-O-metil -L-treo-hexitol El compuesto del título (57 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (103 mg) .

MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.35-1.66 (3H, m) , 1.86-1.96 (1H, m) , 2.66 (3H, s) , 3.30 (3H, s) , 3.50-4.02 (6H, m) , 7.52 (1H, d, J=1.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J=2.8 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.4 Hz) , 8.13 (1H, s) , 11.64 (1H, s) , 12.00 (1H, s) .

(Ejemplo 149) 2 , 6 -Anhidro-1 , 3 , 4 -tridesoxi- 1- [5-metil-2 -??? pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2, 3 -dihidro-??- imidazo [4,5 b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol [Fórmula 169] Etapa 1 2 , 6 -Anhidro- 1- [6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-5-metil-2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3,4-tridesoxi-5-0- (fenilcarbonil) -L-treo-hexitol El compuesto del título (1.70 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 143 (0.76 g) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 44 (1.29 g) .

MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.

Etapa 2 2 , 6-Anhidro- 1- [6-bromo-3 -ciclohex- 1-en- 1- il - 5-metil-2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3,4-tridesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (0.627 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 143 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (1.70 g) .

MS (ESI) m/z: 422 (?+?)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.55-1.61 (1H, m) , 1.68-1.79 (4H, m) , 1.82-1.88 (2H, m) , 1.92-1.99 (1H, m) , 2.27-2.33 (2H, m) , 2.42-2.48 (2H, m) , 2.59 (3H, s) , 3.52 (1H, d, J=12.0 Hz) , 3.66-3.72 (1H, m) , 3.76-3.82 (2H, m) , 3.89 (1H, dt , J=12.0, 2.3 Hz) , 3.94 (1H, dd, J=14.3, 2.9 Hz) , 5.99-6.01 (1H, m) , 7.51 (1H, s) .

Etapa 3 2 , 6-Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-5-metil-2-pxo-6- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -2 , 3 -dihidro-??- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (128 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (139 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (96 mg) .

MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.

^-RMN (CDCI3) d 1.56-1.63 (1H, m) , 1.65-1.82 (4H, m) , 1.83-1.97 (3H, m) , 2.28-2.36 (2H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.52-2.58 (2H, m) , 3.52 (1H, d, J=11.9 Hz) , 3.70-3.79 (2H, m) , 3.85-3.93 (2H, m) , 3.97 (1H, dd, J=14.7, 3.7 Hz) , 6.06-6.10 (1H, m) , 6.52-6.55 (1H, m) , 7.26 (1H, s) , 7.40-7.43 (1H, m) , 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.26 (1H, d, J=1.8 Hz) , 10.43 (1H, s) .

Etapa 4 2, 6-Anhidro-l, 3 , 4 -tridesoxi- 1- [5-metil-2-oxo-6- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto del título (20 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (151 mg) .

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

""¦H-RMN (DMSO-d6) d 1.33-1.40 (1H, m) , 1.58-1.73 (3H, m) , 2.38 (3H, s) , 3.35-3.38 (1H, m) , 3.50-3.53 (1H, m) , 3.59-3.67 (1H, m) , 3.77 (1H, dd, J=14.3, 4.0 Hz) , 3.87 (1H, dd, J=13.7, 7.4 Hz) , 4.51 (1H, d, J=4.0 Hz) , 6.48-6.50 (1H, m) , 7.38 (1H, s), 7.52-7.54 (1H, m) , 7.95 (1H, d, J=2.3 Hz),. 8.20 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.45 (1H, s), 11.73 (1H, s) .

(Ejemplo 150) 2 , 6-Anhidro- 1, 3 , 5-tridesoxi-l- [6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin- 5- il ) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol [Fórmula 170] Etapa 1 2 , 6-Anhidro-4-0-benzoil-l-0-bencil-3 , 5 -didesoxi -L-treohexitol El compuesto del título (2.05 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 111 usando el isómero L obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 137 (isómero A, 1.48 g) .

MS (ESI ) m/z: 327 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 1.54-1.63 (1H, m) , 1.74-1.84 (1H, m) , 2.02-2.13 (2H, m) , 3.46-3.62 (3H, m) , 3.66-3.72 (1H, m) , 4.11-4.17 (1H, m) , 4.57 (1H, d, J=12.0 Hz) , 4.61 (1H, d, J=12.0 Hz) , 5.12-5.20 (1H, m) , 7.25-7.33 (2H, m) , 7.33-7.35 (3H, m) , 7.42-7.46 (2H, m) , 7.54-7.58 (1H, m) , 8.02-8.05 (2H, m) .

Etapa 2 1.5-Anhidro-3 -O-benzoil-2 , 4-didesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (1.48 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 143 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (2.05 g) .

MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.50-1.62 (1H( m) , 1.73-1.83 (1H, m) , 1.95-1.99 (1H, m) , 2.02-2.12 (2H, m) , 3.56-3.72 (4H, m) , 4.10-4.16 (1H, m) , 5.14-5.22 (1H, m) , 7.42-7.47 (2H, m) , 7.54-7.59 (1H, m) , 8.02-8.05 (2H, m) .

Etapa 3 2.6-Anhidro-4-0-benzoil-l- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-1-Í1-2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin-l-il) -1,3,5-tridesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (3.15 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (1.48 g) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (2.40 g) · MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) d 1.52-1.55 (1H, m) , 1.70-1.79 (3H, m) , 1.83-1.90 (2H, m) , 2.03-2.09 (1H, m) , 2.22-2.27 (1H, m) , 2.28-2.33 (2H, m) , 2.39-2.45 (2H, m) , 3.50 (1H, td, J=12.3 , 2.3 Hz) , 3.78-3.84 (1H, m) , 3.88 (1H, dd, J=14*ftf, ' 6.9 Hz) , 4.00 (1H, dd, J=14.3, 3.1 Hz), 4.06-4.11 (1H, m) , 5.12-5.20 (1H, m) , 6.01-6.04 (1H, m) , 7.42-7.47 (2H, m) , 7.52 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.54-7.59 (1H, m) , 8.01-8.04 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J=2.3 Hz) .

Etapa 4 2 , 6-Anhidro- 1- (6-bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3 -dihidro- lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il) -1,3, 5-tridesoxi -L-treo-hexitol El compuesto del título (1.78 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 143 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (3.15 g) .

MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+. 1H-RM (CDCI3) d 1.24-1.32 (1H, m) , 1.46-1.62 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.83-1.92 (3H, m) , 2.03-2.09 (1H, m) , 2.28-2.34 (2H, m) , 2.39-2.45 (2H, m) , 3.35 (1H, td, J=12.0, 2.3 Hz) , 3.63-3.69 (1H, m) , 3.78-3.86 (2H, m) , 3.96-4.03 (2H, m) , 5.99-6.03 (1H, m) , 7.50 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.08 (1H, d, J=1.7 Hz) .

Etapa 5 2, 6-Anhidro-l- [3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-6-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-1- il] -1,3, 5 -tridesoxi -L-treo-hexitol El compuesto del título (768 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (800 mg) .

MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.

Hí-RM (CDC13) d 1.23-1.29 (1H, m) , 1.35 (12H, s) , 1.47-1.64 (2H, m) , 1.72-1.79 (2H, m) , 1.84-1.90 (3H, m) , 2.01-2.07 (1H, m) , 2.28-2.34 (2H, m) , 2.41-2.47 (2H, m) , 3.35 (1H, dd, J=12.7, 1.7 Hz) , 3.69-4.02 (5H, m) , 6.00-6.03 (1H, m) , 7.62 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.44 (1H, d, J=1.7 Hz) .

Etapa 6 2 , 6-Anhidro-l- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (3 , 4-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 - il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin- 1-il] -1,3, 5-tridesoxi-L-treo-hexitol El compuesto del título (127 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (147 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 124 (66 mg) .

MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) d 1.20-2.12 (8H, m) , 2.26-2.55 (4H, m) , 2.52 (3H, s) , 2.64 (3H, s) , 3.31-3.40 (1H, m) , 3.64-4.08 (5H, m) , 6.07-6.11 (1H, m) , 7.06 (1H, s) , 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.03 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.11 (1H, s), 8.62 (1H, brs).

Etapa 7 2, 6-Anhidro- 1 , 3 , 5-tridesoxi-l- [6- (3 , -dimetil-lH-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -2-???-2 , 3 -dihidro- 1?- imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -L-treo-hexitol El compuesto del título (44 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (125 mg) .

MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.

XH-RMN (DMS0-d6) d 1.03-1.13 (1H, m) , 1.19-1.30 (1H, m) , 1.65-1.72 (1H, m) , 1.79-1.87 (1H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.57 (3H, s) , 3.21-3.28 (1H, m) , 3.52-3.65 (2H, m) , 3.76-3.86 (2H, m) , 3.92 (1H, dd, J=14.3, 7.4 Hz), 4.77 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.19-7.21 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.99 (1H, s) , 11.27 (1H, s) , 11.62 (1H, s) .

(Ejemplo 151) 2 , 6-Anhidro-1, 3 , 5-tridesoxi-l- [6- (3 , 4-dimetil-lH-pi rolo [2 , 3 -b] iridin-5-il ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -4 -0-metil -L-treo-hexitol [Fórmula 171] Etapa 1 2, 6 -Anhidro- 1- [3-ciclohex-l-en-l-il-6- (3,4-dime lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] iridin- 1- il] -1,3, 5 -tridesoxi-4 -O-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (113 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 139 (165 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 124 (66 mg) .

MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.

¦"¦H-RM (CDC13) d 1.10-1.96 (8H, m) , 2.32-2.38 (2H, m) , 2.50-2.54 (2H, m) , 2.52 (3H, s) , 2.64 (3H, s), 3.29-3.40 (2H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.65-3.72 (1H, m) , 3.84-4.07 (3H, m) , 6.07-6.22 (1H, m) , 7.05 (1H, s) , 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.02 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.37 (1H, brs) .

Etapa 2 2, 6-Anhidro- 1, 3 , 5-tridesoxi-l- [6- ( 3 , -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -4-O-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (28 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (110 mg) .

MS (ESI) m/z: 408 (M+H) + . 1H-RMN (DMS0-d6) d 1.00-1.11 (1H, m) , 1.15-1.26 (1H, m) , 1.83-1.90 (1H, m) , 2.01-2.07 (1H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.57 (3H, s) , 3.23 (3H, s) , 3.24-3.40 (2H, m) , 3.60-3.68 (1H, m) , 3.81-3.98 (3H, m) , 7.19-7.21 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.87 (1H, d, J=1.7 Hz) , 7.99 (1H, s) , 11.27 (1H, s) , 11.61 (1H, s) .

(Ejemplo 152) 2, 6 -Anhidro- 1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-1-il] -1,3, 5-tridesoxi-4 -O-metil-L-treo-hexitol [Fórmula 172] Etapa 1 2 , 6-Anhidro- 1- { 6 - [1- (ter-butoxicarbonil ) -3 -cloro-4 -metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il] -3-ciclohex-l-en-l-il-2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH- imidazo [4 , 5-b] piridin-1- il } 1,3,5-tridesoxi-4 -0-metil -L-treo-hexitol El compuesto del título (119 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 139 (163 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 125 (100 mg) . Hl-RMN (CDC13) d 1.16-1.26 (1H, ra), 1.24 (9H, s) , 1.35-1.47 (1H, m) , 1.73-1.81 (2H, m) , 1.87-1.96 (3H, m) , 2.13-2.19 (1H, m) , 2.32-2.37 (2H, m) , 2.48-2.54 (2H, m) , 2.74 (3H, s) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.65-3.71 (1H, m) , 3.87 (1H, dd, J=14.9, 8.0 Hz) , 3.95-3.99 (1H, m) , 4.05 (1H, dd, J=14.9, 2.9 Hz) , 6.08-6.11 (1H, m) , 7.28-7.30 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.01 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.18 (1H, s) .

Etapa 2 2, 6-Anhidro- 1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin- 5 - il ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH- imidazo [4 , 5-b] piridin- 1-il] -1, 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-L-treo-hexitol El compuesto del título (28 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (116 mg) .

MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+. 1H-RMN (DMS0-d6) d 1.02-1.10 (1H, m) , 1.15-1.26 (11- 1, m) , 1.84-1.89 (1H, m) , 2.01-2.07 (1H, m) , 2.66 (3H, s), 3.23 (3H, s) , 3.24-3.38 (2H, m) , 3.62-3.68 (1H, m) , 3.81-3.87 (2H, m) , 3.94 (1H, dd, J=14.5, 7.8 Hz) , 7.51-7.53 (1H, m) , 7.66 (1H, d, J=2.9 Hz) , 7.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.12 (1H, s) , 11.65 (1H, s) , 11.98-12.02 (1H, m) .

(Ejemplo 153) 1- { [ (2S) -6- (Metoximetil) -1, 4 -dioxan-2 -il] metil} -6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5 -b] piridin-2-ona [Fórmula 173] Etapa 1 (2R) -1- (Aliloxi) -3-cloropropan-2-ol Un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0.34. mi) se añadió a alcohol alíilico (11 mi), y la mezcla se calentó a 45°C. Después, (R) -epiclorohidrina (5.0 g) fue añadida y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. Se añadió éter dietílico, seguido por lavado con agua y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo (10 g) . 1H-R N (CDC13) d 3.54-3.69 (4H, m) , 3.97-4.05 (2H, m) , 4.16-4.18 (1H, m) , 5.15-5.24 (1H, m) , 5.27-5.31 (1H, m) , 5.85-6.05 (1H, m) .

Etapa 2 (2R) -1- (Aliloxi) -3- (benciloxi ) propan-2 -ol Hidróxido de sodio (5.4 g) se disolvió en agua (6.4 mi). El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (8.1 g) fue añadido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió éter dietílico, seguido por lavado con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en alcohol bencílico (27 mL) , e hidruro de sodio (55%, 1.8 g) se añadió lentamente bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas y la solución de reacción se diluyó con diclorometano . Después, la capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (2.6 g) . 1H-RMN (CDC13) d 2.48 (1H, d, Jl-4.0 Hz) , 3.47-3.58 (4H, m) , 3.98-4.03 (3H, m) , 4.56 (2H, s) , 5.17-5.20 (1H, m) , 5.25-5.29 (1H, m) , 5.86-5.94 (1H, m) , 7.30-7.35 (5H, m) .

Etapa 3 (2S) -2- [ (Benciloxi ) metil] -6- (yodometil) 1, 4-dioxano N-Yodosuccinimida (4.5 g) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (2.6 g) en acetonitrilo (40 mi) , y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas. Después de dejar enfriar a la temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, seguida por extracción con acetato de etilo. Luego de scar sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.7 g) . 1H-RM (CDCI3) d 3.04-4.28 (10H, m) , 4.54-4.59 (2H, m) , 7.27-7.37 (5H, m) .

Etapa 4 4-Nitrobenzoato de { (6S) -6- [ (benciloxi) metil] -1, 4-dioxan-2 - il }metilo 4-Nitrobenzoato de potasio (10 g) y 18-corona 6-éter (0.13 g) fueron añadidos a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (1.7 g) en sulfóxido de dimetilo (60 mi) , y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se diluyó agua y éter dietílico. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (1.7 g) . 1H-RMN (CD30D) d 3.35-4.79 (12H, m) , 7.24-7.34 (5H, m) , 8.21-8.35 (5H, m) .

Etapa 5 { (6S) -6- [ (Benciloxi) metil] -1, 4 -dioxan-2 - il }metanol Ácido clorhídrico concentrado (1.0 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (1.7 g) en metanol (40 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se agitó a 50°C durante 8 horas. Se añadió más ácido clorhídrico concentrado (2.0 mi) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió más ácido clorhídrico concentrado (2.0 mi) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. La solución de reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y metanol se destiló bajo presión reducida. Se añadió agua, seguida por extracción con éter dietílico. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (258 mg) .

""¦H-RMN (CDC13) d 1.93-2.01 (1H, m) , 3.31-4.03 (10H, m) , 4.53-4.60 (2H, m) , 7.29-7.37 (5H, m) .

Etapa 6 (2S) -2- [ (Benciloxi) metil] -6 -metoximetil - 1 , 4 -dioxano El compuesto del título (261 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento , que en la Etapa 1 del Ejemplo 63 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (258 mg) .

S (ESI) m/z: 253 (M+H)+.

Etapa 7 [ (2S) -6- (Metoximetil) -1, 4 -dioxan-2 - il] metanol El compuesto del título (160 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 114 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (261 mg) .

Etapa 8 Metanosulfonato de [ (2S) -6- (metoximetil) -1, 4-dioxan-2-il] metilo El compuesto del título (235 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 139 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 7 (160 mg) . Etapa 9 6-Bromo-3-ciclohex-l-en-l-il-l- { [ (2S) -6-(metoximetil ) -1 , 4 -dioxan-2 - il] metil } - 1 , 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (440 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 139 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 8 (235 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 35 (288 mg) .

MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.

Etapa 10 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [ (2S) -6- (metoximetil) -1,4-dioxan-2 - ilimetil } -6- (4,4,5, 5-tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaboran-2 -il) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (611 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 9 (440 mg) .

MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+.

Etapa 11 3-Ciclohex-l-en-l-il-l- { [ (2S) -6- (metoximetil) -1,4-dioxan-2 - il] metil}-6- (4 -metil- 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5 -b] piridin-2 -ona El compuesto del título (370 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 10 (611 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 36 (292 mg) .

S (ESI) m/z: 490 (M+H)+.

Etapa 12 l-{ [ (2S) -6- (Metoximetil) -1 , 4 -dioxan-2 - il] metil } -6-(4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin- 5 - il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (85 mg) (que probó ser una mezcla aproximadamente 3:2 de diastereómeros de acuerdo con una RMN) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 6 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 11 (370 mg) .

MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.

HRMS (ESI) [(M+H)+] calculado: C21H24N5O4 410.18283; encontrado: 410.18340. 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.46-2.47 (3H, m) , 3.06 (1.8H, s) , 3.14 (1.2H, s) , 3.15-4.40 (10H, m) , 6.56-6.58 (1H, m) , 7.47-7.48 (1H, m) , 7.54-7.55 (0.6H, m) , 7.60-7.62 (0.4H, m) , 7.91-7.92 (1H, m) , 8.07-8.08 (1H, m) , 11.64-11.65 (2H, m) .

(Ejemplo 154) 2 , 6 -Anhidro- 1, 3 , 5-tridesoxi-l- [2 -oxo- 6- (1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -D-eritro-hexitol [Fórmula 174] Etapa 1 2, 6-Anhidro-l-0-bencil-3 , 5-didesoxi-4 -0-( fenilcarbonil) -D-eritro-hexitol El compuesto del título (1175 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 1 del Ejemplo 112 usando el isómero L obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 137 (isómero A, 800 mg) y ácido benzoico (571 mg) .

MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+.

""¦H-RMN (CDC13) d 1.75-1.82 (1H, m) , 1.85-1.92 (2H, m) , 1.96-2.04 (1H, m) , 3.45-3.53 (2H, m) , 3.92-4.08 (3H, m) , 4.58 (1H, d, J=12.4 Hz) , 4.62 (1H, d, J=12.4 Hz) , 5.46-5.50 (1H, m) , 7.27-7.32 (1H, m) , 7.33-7.40 (4H, m) , 7.44-7.50 (2H, m) , 7.57-7.62 (1H, m) , 8.08 (2H, d, J=7.8 Hz) .

Etapa 2 2 , 6-Anhidro-3 , 5-didesoxi-4-0- ( fenilcarbonil ) -D-eritrohexitol El compuesto del título (71 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 114 usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 (120 mg) , 20% de hidróxido de paladio (20 mg) , y metanol como solvente.

MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.

Etapa 3 6 -Bromo-3 - (2 -cianoetil ) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-carboxilato de etilo El compuesto del título (954 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando 6 -bromo- 2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-carboxilato obtenido bajo las condiciones descritas en O 2008/051493 (1.43 g) y 3 -hidroxipropanonitrilo (0.51 mi).

MS (APCI) m/z: 339 [M+H] + 1H-RMN (CDC13) d 1.49 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.94 (2H, t, J=7.0 Hz) , 4.28 (2H, t, J=7.0 Hz) , 4.55 (2H, q, J=7.2 Hz) , 8.23 (2H, s) .

Etapa 4 3- (6 -Bromo-2 -oxo-1 , 2 -dihidro-3H- imidazo [4,5-b] iridin-3-il)propanonitrilo El compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (954 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (28 mi) . Isopropilamina (362 µ?) fue añadida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos. Después de destilar el solvente de reacción, hexano fue añadido y se llevó a cabo sonificación . Se recogieron cristales incoloros por filtación para dar el compuesto del título (739 mg) .

MS (APCI) m/z: 267 [M+H] + XH-RM (DMSO-d6) 6 3.01 (2H, t, J=6.4 Hz) , 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz) , 7.54 (1H, t, J=1.6 Hz) , 8.07 (1H, t, J=1.8 Hz).

Etapa 5 2 , 6-Anhidro- 1- [6 -bromo-3 - (2 -cianoetil) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-( fenilcarbonil ) -D-eritro-hexitol El compuesto del título (96 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (71 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (104 mg) .

MS (ESI) m/z: 485 (M+H) + . 1H-RMN (CDC13) d 1.67-1.72 (1H, m) , 1.82-1.88 (1H, m) , 1.90-1.97 (1H, m) , 2.02-2.07 (1H, m) , 2.95 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.77-3.85 (2H, m) , 3.88-3.93 (1H, m) , 4.00 (1H, dd, J=14.3, 2.9 Hz) , 4.08-4.14 (1H, m) , 4.29 (2H, t, J=6.9 Hz) , 5.45-5.48 (1H, m) , 7.46 (2H, t, J=7.4 Hz) , 7.56-7.60 (2H, m) , 8.05-8.05 (2H, m) , 8.09 (1H, d, J=2.3 Hz) .

Etapa 6 2 , 6-Anhidro- 1- [3- (2 -cianoetil) -2 -oxo-6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -1,3, 5 -tridesoxi -D-eritro-hexitol El compuesto del título (20 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 4 del Ejemplo 111 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (86 mg) y 5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (52 mg) .

MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+.

^-RMN (CDCI3) d 1.52-1.67 (2H, m) , 1.76-1.87 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.73-3.79 (1H, m) , 3.84 (1H, dd, J=12.9, 2.2 Hz) , 3.87-3.96 (1H, m) , 4.01 (1H, dd, J=14.6, 3.4 Hz) , 4.15-4.21 (1H, m) , 4.28-4.31 (1H, m) , 4.37 (2H, t, J=7.1 Hz) , 6.58-6.60 (1H, m) , 7.42 (1H, dd, J=3.4, 2.2 Hz) , 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.26 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.49 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.90 (1H, s) . Etapa 7 2 , 6 -Anhidro-1 , 3 , 5-tridesoxi-l- [2 -???-6- (1?-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazoT-4 , 5-b] piridin-l-il] -D-eritro-hexitol El compuesto obtenido en la anterior Etapa 6 (20 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi) . Ter-butóxido de potasio (5.3 mg) fue añadido, seguido por agitación. Ter-butóxido de potasio (11 mg) y acetonitrilo (4 mi) fueron añadidos y luego se añadió más ter-butóxido de potasio (33 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida por extracción con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. Hexano fue añadido al residuo, y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (3 mg) .

MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+. 1H-RM (DMS0-d6) d 1.36-1.69 (4H, m) , 3.58-3.71 (1H, m) , 3.79-3.95 (2H, m) , 4.00-4.08 (2H, m) , 4.62-4.65 (1H, m) 6.51-6.53 (1H, m) , 7.52-7.54 (1H, m) , 7.78 (1H, d, J=1.7 Hz) 8.21-8.24 (2H, m) , 8.51 (1H, d, J=2.0 Hz) , 11.60 (1H, s) 11.73 (1H, s) .

(Ejemplo 155) 5-Cloro- 1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (1H- pirrolo [2 , 3-b] iridin- 5 - il ) -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5- b] piridin-2-ona [Fórmula 175] Etapa 1 6 -Bromo- 5 -cloro-1 , 3-dihidro-2H-imidazo [4,5- b] piridin-2-ona 5-Bromo-6-cloropiridin-2 , 3-diamina obtenida mediante el método descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett . 1996, 22, 2749 (0.83 g) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi). 1 , 1-Carbonildiimidazol (0.91 g) fue añadido y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó con una mezcla de hexano/acetato de etilo y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.81 g) .

MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.

¦"¦H-RMN (DMSO-d6) d 7.58 (1H, s), 11.18 (1H, s), 11.74 (1H, s) .

Etapa 2 6 -Bromo- 5 -cloro-2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-carboxilato de etilo El compuesto obtenido en la anterior Etapa 1 (300 mg) se disolvió en dimetilformamida (5 mi) . Piridin-2-il carbonato de etilo obtenido mediante el método descrito en O 2008/051493 (242 mg) y carbonato de potasio (200 mg) fueron añadidos y la mezcla se agitó a 55°C durante una hora. Después del enfriamiento de la solución de reacción a la temperatura ambiente, agua (6 mi) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (2.9 mi) fueron añadidos y la mezcla se agitó vigorosamente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (344 mg) . MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+. 1H-RM (DMS0-d6) d 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz) , 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz) , 8.08 (1H, s) , 12.39 (1H, s) .

Etapa 3 6 -Bromo-5-cloro-3- [2- (trimetilsilil) etil] -1,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 2 (340 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) . 2- (Trimetilsilil) etanol (228 µ?) y trifenilfosfina (417 mg) fueron añadidos y luego azodicarboxilato de diisopropilo (324 pi) fue añadido por goteo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante la noche mientras se calentaba gradualmente a la temperatura ambiente. Posteriormente, 2-(trimetilsilil) etanol (228 µ?) y trifenilfosfina (417 g) se añadieron además y luego azodicarboxilato de diisopropilo (324 µ?) fue añadido por goteo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 6 horas mientras se calentaba gradualmente a la temperatura ambiente. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo nuevamente y luego isopropilamina (136 µ?) fue añadida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (310 mg) . 1H-RMN (CDC13) d 0.09 (9H, s) , 1.12-1.16 (2H, m) , 3.97-4.01 (2H, m) , 7.52 (1H, s) , 9.16 (1H, s) .

Etapa 4 6-Bromo-5-cloro-l- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -3- [2- (trimetilsilil) etil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona El compuesto del título (175 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 3 del Ejemplo 35 usando el compuesto obtenido en la anterior Etapa 3 (150 mg) y (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetanol (65 mg) .

MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.

^-RM (CDC13) d 0.07 (9H, s) , 3.31-3.35 (1H, m) , 3.52-3.58 (1H, m) , 3.64-3.70 (2H, m) , 3.76-3.81 (2H, m) , 3.84-3.91 (3H, m) , 3.98-4.01 (2H, m) , 4.96-5.07 (2H, m) , 7.56 (1H, s) .

Etapa 5 5 -Cloro- 1- [ (2S) -1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 - il ) -3- [2- (trimetilsilil ) etil] -1, 3-dihidro-2H- imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ona El compuesto del título (160 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la Etapa 2 del Ejemplo 4 usando 5 - (4,4,5, 5 -tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina (110 mg) y el compuesto obtenido en la anterior Etapa 4 (170 mg) .

MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+.

¦"¦H-RM (CDCI3) d 0.10 (9H, s) , 1.18-1.28 (3H, m) , 3.33-3.38 (1H, m) , 3.50-3.57 (1H, m) , 3.65-3.74 (3H, m) , 3.84-3.95—(3H, m) , 4.05-4.10 (2H, m) , 6.58-6.59 (1H, m) , 7.38 (2H, dd, J=6.4, 3.7 Hz) , 8.03 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.36 (1H, d, J=2.3 Hz) , 8.87 (1H, s) .

Etapa 6 5 -Cloro-1- [ (2S) -1 , 4 -dioxan-2 - ilmetil] -6- (1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] i idin-2 -ona El compuesto obtenido en la anterior Etapa 5 (130 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) . Fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano) (1 mi) fue añadida y la mezcla se agitó a 80°C durante tres días. El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (revelada con acetato de etilo-hexano) . Además, el residuo resultante se lavó con acetato de etilo y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (50 mg) como un sólido amarillo pálido.

HRMS (ESI) [M+H]+ calculado: Ci8Hi7Cl 503 386.10199; encontrado: 386.10351.

MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.

^-RM (DMSO-d0 d 3.27-3.31 (1H, m) , 3.40-3.53 (2H, m) , 3.57-3.61 (1H, m) , 3.68-3.72 (1H, m) , 3.75-3.89 (3H, m) , 3.91-3.96 (1H, m) , 6.52 (1H, dd, J=3.7, 1.8 Hz), 7.54-7.56 (1H, m) , 7.67 (1H, s) , 8.04 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.27 (1H, d, J=2.3 Hz) , 11.79 (1H, br s) , 11.89 (1H, br s) .

(Ejemplo de Formulación 1) Cápsulas duras Cada cápsula de gelatina dura bipartita estándar se llena con 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio para producir una cápsula única. La cápsula se lava y se seca a continuación.

(Ejemplo de Formulación 2) Cápsulas blandas Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 en un aceite digestivo tales como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta en una cápsula de gelatina por una bomba de desplazamiento positivo para dar una cápsula blanda que contiene 100 mg del ingrediente activo. La cápsula se lava y se seca a continuación.

(Ejemplo de Formulación 3) Tabletas Una tableta se produce según un método comúnmente empleado con 100 mg del compuesto Ejemplo 1, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa. Si se desea, se aplica un recubrimiento a la tableta .

(Ejemplo de Prueba 1) Ensayo de inhibición de la actividad de cinasa mTOR La actividad de cinasa mTOR se midió en presencia o ausencia de un compuesto de ensayo. Un péptido sustrato es fosforilado por cinasa mTOR. Un complejo de estreptavidina-XL665 y anticuerpo S6K anti-fosforilado (Thr389)/lgG anti-ratón-criptato se une a este péptido fosforilado. En este momento, la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia tiene lugar a partir de anticuerpo/IgG antiratón criptato expuestos a luz de excitación a XL665, que se traduce en la emisión de fluorescencia a 665 nm. La actividad de la cinasa mTOR es detectada utilizando este principio. En presencia de un inhibidor de mTOR, la fosforilación del péptido sustrato se inhibe y el complejo mencionado no se une al péptido sustrato. Como resultado, la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia no se produce y la fluorescencia a 665 nm disminuye. (1) Preparación de la muestra y reacción enzimática Una línea celular HEK293 que expresa constitutivamente una mTOR humana fusionada a marcador His se ha establecido. El marcador His se introdujo en el extremo N de la porción correspondiente a 1362-2549aa en la terminal C de la mTOR humana. Lisado celular fue preparado a partir de esta línea celular HEK293 que expresaba constitutivamente mTOR marcada con His (1362C) , y mTOR marcada con His (1362C) se purificó usando la afinidad a marcador His de acuerdo con un método convencional.

A continuación, se preparó una solución de la enzima mTOR, que contiene la mencionada enzima mTOR marcada con His (1362C) , 8 pg/mL de péptido biotinilado (Biotina-Ahx-KKANQVFLGFTYVAPSVLESVKE-amida (Sigma) ) , así como 50 mM de HEPES (pH 7.5), 20 mM de MnCl2, 1 mg/ml de BSA, una cantidad adecuada de coctel de inhibidores de proteasa (Complete EDTA free, Roche), 100 ng/ml de Caliculina, 4 pg/ml de Cantaridina y 10 mM de DTT como otros componentes.

El compuesto de prueba se disolvió en DMSO, y diluciones seriadas prepararon con 20 µ? de solución de ATP (50 mM de HEPES ( H 7.5), 20 µ? de ATP) para alcanzar las concentracioenes necesarias para el ensayo. 5 pL de de esta solución del compuesto fueron aplicados a cada pocilio de una placa blanca de 384 pocilios de pequeño volumen Greiner. 5 de solución de la enzima mTOR se agregaron al pocilio anteriormente mencionado que contenía el compuesto de prueba. Después de mezclar, la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 3 horas para llevar a cabo la reacción enzimática.

La misma operación se realizó con una solución de DMSO en 20 µ? de solución de ATP como un control positivo y con una solución de DMSO en 50 mM de HEPES (pH 7.5) como control negativo. (2) Detección de la reacción enzimática Después de la reacción enzimática, 5 µ? cada uno de una solución de europio (una solución de IgG anti-ratón-criptato (SCETI Médico Labo K.K.) y anticuerpo S6K anti-fosforilado (Thr389) (Cell Signaling Technology Inc.) en 50 mM de HEPES (pH 7.5), 100 mM de EDTA y 1.5 mg/ml de BSA) y una solución XL665 (una solución de estreptavidina-XL665 (SCETI Medical Labo K.K.) en 50 mM de HEPES (pH 7.5), 100 mM de EDTA, KF 0.8 M y 1.5 mg/ml de BSA) fueron añadidas en esta orden y luego mezcladas. La mezcla se incubó a 4°C durante la noche. Al día siguiente, la mezcla se regresó a la temperatura ambiente y se irradió con luz de excitación a 337 nm. La fluorescencia a 620 nm y la fluorescencia a 665 nm se midieron con RUBYstar (BMG) .

La actividad inhibidora de mTOR (%) se calculó usando la relación calculada de los valores medidos como un índice de actividad de la enzima. Aquí, la relación se calculó con la siguiente fórmula (1) .

Relación = 10000 x 665 nm valor de fluorescencia/620 nm valor de fluorescencia ... (1) La actividad inhibitoria de la enzima mTOR (%) se calculó con la siguiente fórmula (2) .

Actividad inhibidora de la enzima mTOR (%) = 100 x [(P-S)/(P-N)] ... (2) P: Relación en el pocilio de control positivo N: Relación en el pocilio de control negativo S: Relación en el pocilio que contiene el compuesto de prueba Además, una curva óptima se calculó con base en cada concentración del compuesto de prueba preparado en diluciones seriadas y la actividad inhibidora de la enzima mTOR (%) a esa concentración. La concentración a la cual el 50% de inhibición se produjo fue calculada como el valor de IC50 de actividad inhibidora de la enzima mTOR.

Los compuestos que tenían sus valores IC50 inferiores a 0.05 µ? fueron los compuestos de los Ejemplos Nos. 1, 3 a 7, 9, 10, 15 a 29, 31 a 55, 58 a 72, 76, 78, 79, 81 a 84, 90 , 92, 93, 95-130, 133-153 y 155. Los compuestos que tenían sus valores IC50 de 0.05 µ? o superiores e inferiores que 0.1 µ? fueron los compuestos de los Ejemplos Nos. 57, 75 y 77. Los compuestos que tenían sus valores IC50 infeiores a de 0.1 µ? o más altos y más bajos que 5 µ? fueron los compuestos de los Ejemplos Nos. 2, 8, 11 a 14, 30, 56, 73, 74, 80, 85 a 89, 91, 94, 131 y 132.

(Ejemplo de prueba 2) Prueba inhibitoria de proliferación celular Células WM-266-4 (ATCC, E.U.A.) se sembraron en una placa de 96 pocilios y se cultivaron durante la noche. Entonces, diluciones seriadas de la muestra que contenía el compuesto de prueba se prepararon, se añadieron a cada pocilio y se cultivaron otros tres días. A partir de entonces, la cantidad de células en cada pocilio se midió por MTT (MOSMANN, T., apid colorimetric assay for cellular growth and survival : application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol . Methods, 65, 55-63 (1983)). El 50% de actividad inhibitoria (GI50 valina)de proliferación celular (valor GI50) se calculó de la siguiente fórmula (3). 100 x [ (T-T0) / (C-T0) ] = 50 ... (3) Aquí, T representa los valores de los pocilios a los que se añadió compuesto de prueba, C representa el valor del pocilio al que no se agregó el compuesto de prueba durante tres días, y T0 representa un valor inicial medido en el momento de la adición del compuesto de prueba.

Los compuestos que mostraron valores GI50 inferiores a 3 µ? fueron los compuestos de los Ejemplos Nos. 1 a 7, 9, 15 a 21, 23 a 29, 31 a 55, 58, 60 a 65, 67 a 71, 75, 78, 79, 81 a 83, 88, 90 a 92, 96, 98 a 105, 107, 108, 111-129, 133-153 y 155. Los compuestos que mostraron valores GI50 de 3 µ? o más y de menos que 25 µ? fueron los compuestos délos Ejemplos Nos. 8, 10, 14, 56, 57, 59, 72 a 74, 76, 77, 84 a 87, 89, 93 a 95, 97, 109, 110 y 130 a 132.

(Ejemplo de Prueba 3) En efecto antitumoral in vivo 0.1 mL de una suspensión de células tumorales ajustada a 3.10 x 107 células/mL o tumor sólido cortado en tamaño de 3 a 5 mm cúbicos se trasplantaron por vía subcutánea en ratones desnudos BALB/c (6 a 8 semanas de edad) , y los ratones se mantienen hasta que el volumen del tumor alcance más de 100 mm3. Los ratones son separados en grupos con base en su volumen del tumor. El compuesto de prueba se disuelve o suspende en un solvente adecuado y se administra de forma oral o por vía intraperitoneal a los ratones. Los períodos de administración son de dos a cuatro semanas, dependiendo de los tipos de tumores. La longitud (mm) y anchura (mm) del tumor se miden con calibradores electrónicos digitales, y el volumen tumoral estimado se calcula utilizando la fórmula de cálculo (4) que se muestra a continuación. La tasa de inhibición de crecimiento del tumor en el día de medición (TGI%) se evalúa. El peso corporal se mide y la condición sistémica se observa durante el período de administración. El compuesto de prueba se evalúa como siendo efectivo cuando se inhibe el crecimiento del tumor sin causar la muerte, la reducción significativa del peso corporal, o una apariencia anormal.

TGI (%)'= (l-A/B) x 100 ... (4) A: Volumen tumoral promedio del grupo al que se le administró el compuesto (*) en el día de medición.

B: Volumen tumoral promedio del grupo de control no tratado (*) en el día de medición.

*: El volumen tumoral se calcula. a partir de: 1/2 x [longitud del tumor] x [ancho del tumor] x [ancho del tumor] .

Aplicación industrial El compuesto de la presente invención tiene fuerte actividad inhibitoria de mTOR y una excelente actividad antitumoral, y por lo tanto es útil como un medicamento, en particular, como un agente antitumoral.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) : caracterizado porque en la fórmula general (I) , A es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico fusionado parcialmente saturado o aromático de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno,

A puede tener los mismos o diferentes n R^s como sustituyentes , R1 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de Ci-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con uno o dos grupos alcoxi de Ci-4 iguales o diferentes o -NR7aR7bs) , un grupo alcoxi de. C1-4, un grupo halogenoalquilo de Ci-4, NR7aR7b, -C(0)R8 y -C (0) NR9aR9b, n es cualquier entero de 0 a 3 , R7a , R7b , R9a y R9b son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 (en donde el grupo alquilo de Ci-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi) , R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-4 o un grupo alcoxi de Ci-4 , B es un grupo hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros y puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno, grupos sulfinilo y/o grupos sulfonilo como constituyentes de anillo, B puede tener los mismos o diferentes m R2s como sustituyentes, R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que forma B , R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de C1- (en donde el grupo alquilo de Ci_ puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci-4 ) , un grupo alcoxi de Ci-4 , un grupo halogenoalquilo de Ci-4 , un grupo alquilsulfonilo de Ci- , un grupo alquilcarbonilo de Ci- 4 y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B , y R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci- (en donde el grupo alquilo de C1-4 puede ser sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi de Ci-4 ) , un grupo alcoxi de Ci- , un grupo halogenoalquilo de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 , un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 y -NR10aR10b en cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B, R10a y R10b son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, m es cualquier entero de 0 a 3 , Q es un enlace o un grupo alquileno de Ci- 4 , R3 y R4 son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci- 4 , un grupo halogenoalquilo de Ci-4 o un grupo ciano, y R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci- 4 , o R5 y R6 juntos pueden formar un grupo oxo o junto con el átomo de carbono al cual R5 y R6 están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-8, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 2. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico fusionado que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno en el cual : (a) el anillo directamente unido al anillo de imidazopiridina es un anillo de 6 miembros parcialmente saturado o aromático que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno y (b) el anillo no unido directamente al anillo de imidazopirid na es un anillo de 5 miembros parcialmente saturado o aromático que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno.

3. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo indolilo, un grup isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo pirazolopiridilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo pirrolopiridazinilo, un grupo pirazolopiridazinilo, un grupo imidazopiridazinilo, un grupo pirrolopirimidinilo, un grupo pirazolopirimidinilo, un grupo imidazopirimidinilo, un grupo pirrolopirazinilo, un grupo pirazolopirazinilo o un grupo imidazopirazinilo .

4. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es un sustituyente seleccionado en forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo metiletilamino, un grupo propilamino, un grupo (2-hidroxietil) (metil) amino, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo y un grupo metilcarbamoilo y n es cualquier entero de 0 a 2.

5. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno.

6. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Q es un enlace o un grupo metileño.

7. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-4.

8. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque B es un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo o un grupo 1 , 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo .

9. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo alcoxi de C1- -alquilo de Ci-4, un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 o un grupo alquilcarbonilo de Ci-4 cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, R2 es un grupo alquilo de Ci-4, un grupo alquilsulfonilo de Ci-4 o un grupo alquilcarbonilo de C1-4 cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B, y m es cualquier entero de 0 a 2.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es cualquier compuesto seleccionado de : 1- [ (2S) -1, -dioxan-2-ilmetil] -6- (lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5- il) -1 , 3-dihidro-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ona, 1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro-imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona , 6- (3,4-dimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- [ (2S) -l,4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -ona, 6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5 -il ) -1- [ (2S) -1 , -dioxan-2-ilmetil] -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona, 1- [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-4 -metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3 -dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona; 2 , 6 -anhidro- 1 , 3 , 5-tridesoxi-4-0-metil-l- [6- (4 -metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol , 2, 6-anhidro- 1, 3 , -tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5 -il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin- 1- il] -L-treo-hexitol , 2, 6-anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-l- [6- (3 , 4 -dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -5-O-metil-L-treo-hexitol , 2 , 6-anhidro-1- [6- ( 3 -cloro-4 -metil - lH-pirrolo [2,3-b] piridin- 5 - il ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-1-il] -1, 3,4-tridesoxi-5-0-metil-L-treo-hexitol, 2 , 6-anhidro- 1 , 3 , 5-tridesoxi-l- [6- (3 , 4 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -4-O-metil-L-treo-hexitol y 2, 6-anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5 -il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-L-treo-hexitol .

11. 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5^il) -1, 3 -dihidro- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona .

12. 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (4-metil-lH- pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-il) -1 , 3-dihidro- imidazo [4,5-b] iridin-2 -ona .

13. 6- (3 , 4-Dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1- [ (2S) -1 , 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ona.

14. 6- (3-Cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il)-l-[(2S)-l, 4-dioxan-2-ilmetil] -1, 3 -dihidro-2H- imidazo [4,5-b] piridin-2 -ona.

15. 1- [ (2S) -1, 4-Dioxan-2-ilmetil] -6- (3-fluoro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona .

16. 2 , 6-Anhidro-1, 3 , 5-tridesoxi-4 -O-metil- 1- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] iridin-l-il] -L-treo-hexitol .

17. 2 , 6-Anhidro-l, 3 , 4-tridesoxi-5-0-metil-l- [6- (4-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5 - il ) -2 -oxo-2 , 3-dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b] piridin-l-il] -L-treo-hexitol ;

18. 2 , 6-Anhidro-l, 3 , 4 -tridesoxi-1- [6- ( 3 , 4 -dimetil -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-il] -5-O-metil-L-treo-hexitol ;

19. 2, 6-Anhidro-l- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H- imidazo [4,5-b] iridin-l-il] -1,3, 4 -tridesoxi-5-O-metil-L-treo-hexitol,·

20. 2 , 6-Anhidro-l, 3 , 5 -tridesoxi-1- [6- (3 , 4 -dimetil- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4 , 5-b] iridin-l-il] -4-0-metil-L-treo-hexitol;

21. 2, 6-Anhidro-1- [6- (3-cloro-4-metil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-5 - il) -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- imidazo [4,5-b] piridin-l-il] -1,3, 5-tridesoxi-4-0-metil-L-treo-hexitol ;

22. Una sal farmacológicamente aceptable caracterizada porque se obtiene del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 21.

23. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 como un ingrediente activo.

24. Uso del compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 como un ingrediente activo en la elaboración de un agente antitumor.

25. Uso del compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 como un ingrediente activo en la preparación de un inhibidor de mTOR.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el tumor es leucemia, linfoma, mieloma múltiple, tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de apéndice, cáncer de colon, cáncer anal, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ductos biliares, cáncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de próstata, tumor neuroendocrino, melanoma, cáncer de seno, cáncer endometrial, cáncer cervical, cáncer ovárico, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma de Kaposi, neosarcoma, cáncer renal, cáncer de vejiga y/o cáncer testicular.