[go: up one dir, main page]

MX2011000664A - Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119. - Google Patents

Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.

Info

Publication number
MX2011000664A
MX2011000664A MX2011000664A MX2011000664A MX2011000664A MX 2011000664 A MX2011000664 A MX 2011000664A MX 2011000664 A MX2011000664 A MX 2011000664A MX 2011000664 A MX2011000664 A MX 2011000664A MX 2011000664 A MX2011000664 A MX 2011000664A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkylene
alkyl
another embodiment
compound according
compound
Prior art date
Application number
MX2011000664A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard R Neustadt
William J Greenlee
Andrew W Stamford
Samuel Chackalamannil
Craig D Boyle
Santhosh Francis Neelamkavil
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MX2011000664A publication Critical patent/MX2011000664A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a derivados bicíclicos heterocíclicos de la fórmula (I), composiciones que comprenden un derivado bicíclico heterocíclico, y métodos de uso de los derivados bicíclicos heterocíclicos para el tratamiento o prevención de la obesidad, la diabetes, un trastorno metabólico, una enfermedad cardiovascular o un trastorno relacionado con la actividad del receptor acoplado con la proteína G (GPCR), tal como GPR119, en un paciente.

Description

ERIVADOS BICÍCLICOS HETEROCICLICOS Y USO DE LOS MI COMO MODULADORES DE GPR119 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados rociclicos, composiciones que comprenden un derivado rocíclico, y métodos de uso de los derivados bicíclicos heterocicli ratamiento o prevención de la obesidad, la diabetes, una com ética, un trastorno metabólico, una enfermedad cardiovascul torno relacionado con la actividad del receptor acoplado con la p CR) en un paciente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN rfanos". Los GPCR's representan un área importante para el c roductos farmacéuticos, como lo hace evidente el hecho de qu arrollado productos farmacéuticos de aproximadamente 20 de R's conocidos. Esta distinción no solo es semántica, particular aso de los GPCR's. De esta manera, para la industria farmacé R's huérfanos son lo que fue el oro para California a finales del a oportunidad de crecimiento, expansión, mejoramiento y desarroll Los GPCR's comparten un motivo estructural común, s receptores tienen siete secuencias de entre 22 y 24 ami ofóbicos que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales brana (cada tramo es identificado por un número, smembrana 1 (TM-1 ), transmembrana 2 (TM-2), etc.). Las smembrana están unidas por cadenas de aminoácidos smembrana 2 y transmembrana 3, la transmembrana 4 y transm la transmembrana 6 y transmembrana 7, sobre el exterio eceptor está en el espacio extracelular fuera de la célula.
Generalmente, cuando un ligando endógeno se une al ue frecuentemente se denomina "activación" del receptor), hay u onformación de la región intracelular que permite el acoplamiento n intracelular y una "proteína G" intracelular. Se ha reportado R's son "promiscuos" con respecto a las proteínas G, esto es, R puede interaccionar con más de una proteína G; véase Ken Sciences 43, 1095 (1988). Aunque existen otras prote almente se han identificado las proteínas G: Gq, Gs, Gi y lamiento de GPCR activado por ligando endógeno con la pr ieza un proceso de cascada de señalización (denominado "tran señal"). Bajo condiciones normales, la transducción de seña ímente en la activación celular o inhibición celular. Se piensa que y también el extremo carboxi del receptor interaccionan con la puesto tal como un fármaco.
La modulación de los receptores acoplados con la proteí bien estudiada para controlar varios trastornos metabólicos. trado que los moduladores de molécula pequeña del receptor GP ptor acoplado con proteína G descrito por ejemplo en GenBank ejemplo, números de registro XM- 066873 y AY288416), son úti miento o prevención de algunos trastornos metabólicos. El GP1 ptor acoplado con proteína G que es expresado selectivament las beta pancreáticas. La activación de GPR1 19 eleva el nivel celular, lo que es consistente con el acoplamiento de GPR1 19 a nistas de GPR119 estimulan la secreción de insulina depend osa in vitro y reducen el nivel elevado de glucosa en la sangre nse por ejemplo las publicaciones internacionales Nos. WO 04 04/076413 y EP 1338651 , cuya descripción de cada una se i Í como referencia en su totalidad. s mamíferos. La naturaleza promisoria de estos moduladores d a la necesidad de más moduladores de GPCR de molécula pequ cia y perfiles de seguridad mejorados. Esta invención está dirigi sidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee compuest ula (I): Y (0 y las sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuti Jes -C(R")-o-N-; Les -C(R11)-o-N-; Mes -C(R11)-o-N-; W es un enlace, alquileno, -C(O)-, -C(0)-0-, -S(0)2-o)- o -C(0)-N(R10); Q es un enlace, -C(R7)2-, -O-, -S(0)n- o -N(R7)-, de tal cuando Q es -O-, -S(0)„- o -N(R7)-, entonces el grupo -X )2C(R7)2-- -C(0)-C(R7)2-, -S(0)n-C(R7)2-, -C(R7)=C(R7)- o -N=C(R el grupo -X-Y- es -C(R7)2C(R7)2-, -C(0)0-, -C(R7)2 rocicloalquilo espirociclico de 3 a 6 miembros, o u rocicloalquenilo espirociclico de 3 a 6 miembros; o cualesqu os R1 presentes en átomos de carbono adyacentes, junto con lo arbono adyacentes a los que están unidos, están enlazados par grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros, un grupo h onado de 3 a 6 miembros, o un grupo arilo fusionado; y en donde ilo puede no estar sustituido, u opcionalmente puede estar sustit o más de los siguientes grupos: -O-alquilo, -OH o -N(R4)2; y de estar presente un enlace doble endocíclico opcional entre cual átomos de carbono adyacentes del anillo; cada ocurrencia de R2 es, independientemente, H, geno u -OR7; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -al uilen)rarilo, -alquilen-S-arilo, -alquilen-N(R4)C(0)0-alqui cicloalquilo)2, -CH(heterocicloalquilo)2, -(alquilen)rarilo, -( alquilo o heterocicloalquito, cualquiera de los cuales pued ituido opcionalmente con R9; R9 representa de 1 a 4 sustituyentes opcionales, que pu les o diferentes, y que se seleccionan de alquenilo, alquinilo, h lquilo, -CN, -N02, -0-(alquilen)tR13, -S-(alquilen)rR13, -N(R13)-(al -(alquilen)rR13, -C(0)-(alquilen)rR13, -C(0)0-(alquilen)t-R13, -N( ilen)t-R13, -C(0)N(R7)-(alquilen)rR13t -OC(0)-(alquilen)rR )C(0)N(R7Halquilen)rR13, -N(R7)C(0)0-(alquilen)rR13, -S(0)-(a o -S(0)2(alquilen)rR13; R10 es H, alquilo, arilo, o -C(0)OR4; cada ocurrencia de R11 es, independientemente, H, alqui alquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R7)2 o halógeno; cada ocurrencia de R 2 es, independientemente, H, cada ocurrencia de R13 es, independientemente, H, hal q es O, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; s es 0, 1 o 2; cada ocurrencia de t es independientemente 0 o 1 ; y u es 0, 1 o 2.
En otro aspecto, la presente invención provee compues y las sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde: A es un enlace, alquileno, -(alquilen)rO-(alquileno)t) -(a L es -C(R11)- o -N-; M es -C(R11)- o -N-; W es un enlace, alquileno, -C(O)-, -C(0)-0-, -S(0)2-, 10)- o -C(0)-N(R10)-; Q es un enlace, -C(R7)2-, -O-, -S(0)n- o -N(R7)-, de tal cuando Q es -O-, -S(0)„- o - N(R7)-, entonces el grupo -X )2C(R7)2-, -C(0)-C(R7)2-, -S(0)n-C(R7)2- -C(R7)=C(R7)- o -N=C(R7 el grupo -X-Y- es -C(R7)2C(R7)2-, -C(0)0-, -C(R7)2 )C(0)-, -OC(O)-, -C(R7)=C(R7)-, -C(R7)=N-, -N=C(R7)-, -C(0)-)-C(R7)2-, -S(0)n-C(R7)2-, -C(R7)2-S(0)n- o -N=N-; cada ocurrencia de R1 es, independientemente, H, alquilo, halógeno u -OR7; o cualesquiera dos grupos R1 gemínal el átomo de carbono común al que están unidos, están enlaza ar un grupo cicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros, o roarilo espirocíclico de 3 a 6 miembros; o cualesquiera dos g R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -al uilen)rarilo, -alquilen-S-arilo, -alquilen-N(R4)C(0)0-alqui cicloalquilo)2, -CH(heterocicloalquilo)2, -(alquilen)rarilo, - (a alquilo, -(alquilen)rcicloalquenilo, -(alquilen)rheterocicloalq uilen)t-heterocicloalquenilo o -(alquilen)t-heteroarilo, en donde , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalq roarilo puede no estar sustituido, u opcionalmente puede estar s R9; cada ocurrencia de R4 es independientemente H o alquil cada ocurrencia de R7 es independientemente H o alquil R8 es arilo, heteroarilo, heterocicloalquenilo, cicloa alquilo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales pue ituido opcionalmente con R9; R9 representa de 1 a 4 sustituyentes opcionales, que pu les o diferentes, y que se seleccionan de alquenilo, alquinilo, h R12 es H, alquilo o arilo; cada ocurrencia de R13 es independientemente H, hal , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalq roarilo; cada ocurrencia de m es independientemente 1 o 2; cada ocurrencia de n es independientemente 0, 1 o 2; p es un entero que varía de 0 a 3, de tal manera que la es por lo menos 1 ; q es un entero que varía de 0 a 3; r es un entero que varía de 0 a 3, de tal manera que la s s por lo menos 1 ; s es un entero que varía de 0 a 3; y cada ocurrencia de t es independientemente 0 o 1.
En otro aspecto, la presente invención provee compues ula (III): A es un enlace, alquileno, -(alquilen)t-0-(alquileno)r, 2)-(alquileno)tl o -(alquilen)rS-(alquileno)t; B es: Jes -C(Rn)-o-N-¡ L es -C(R11)- o -N-; Mes -C(R )-o-N-¡ W es un enlace, alquileno, -C(O)-, -C(0)-0-, -S(0)2~, o)- o -C(0)-N(R10)-; Q es un enlace, -C(R7)2-, -O-, -S(0)n- o -N(R7)-, de tal cuando Q es -O-, -S(0)n- o -N(R7)-, entonces el grupo -X irocíclico de 3 a 6 miembros; o cualesquiera dos grupos R1 p re átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de acentes a los que están unidos, están enlazados para formar alquilo fusionado de 3 a 6 miembros, un grupo heteroarilo fusion miembros, o un grupo arilo fusionado; y en donde el grupo alqui star sustituido, u opcionalmente puede estar sustituido con uno siguientes grupos: -O-alquilo, -OH o -N(R4)2; y en donde pue enté un doble enlace endocíclico opcional entre cualesquiera do arbono adyacentes del anillo; cada ocurrencia de R2 es, independientemente, H, geno u -OH; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -al uilen)rarilo, -alquilen-S-arilo, -alquilen-N(R4)C(0)0-alqui cicloalquilo)2t -CH(heterocicloalquilo)2, -(alquilen)tarilo, -( alquilo, -(alquilen)t-cicloalquenilo, -(alquilen)rheterocicloalq ituido opcionalmente con R9; R9 representa de 1 a 4 sustituyentes opcionales, que pu les o diferentes, y que se seleccionan de alquenilo, alquinilo, h alquilo, -CN, -N02, -0-(alquilen),-R13, -S-(alquilen)t-R13, -N(R13)-(a -(alquilen)t-R13, -C(0)-(alquilen),-R13, -C(0)0-(alqu¡len)rR13, -N( uilen)rR13, -C(0)N(R7)-(alquilen)rR13, -OC(0)-(alquilen)r 7)C(0)N(R7)-(alquilen)t-R13, -N(R7)C(0)0-(alquilen)rR13, -S(0)-(a o - S(0)2(alquilen)rR13; R10 es Ht alquilo, arilo, o -C(0)OR4; cada ocurrencia de R11 es independientemente H, alqu alquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R7)2 o halógeno; R12 es H, alquilo o arilo; cada ocurrencia de R13 es independientemente H, hal , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalq roarilo; tos, ásteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los ominados aquí colectivamente "derivados bicíclicos heteroc en ser útiles en el tratamiento o prevención de la obesidad, diabe licación diabética, síndrome metabólico o un trastorno relacionad idad de un GPCR, o una enfermedad cardiovascular (cada u ción") en un paciente.
La invención también provee métodos de tratam ención de una afección en un paciente, que comprenden admi nte una cantidad efectiva de uno o más derivados b rocíclicos.
Además, la presente invención provee composición renden una cantidad efectiva de uno o más derivados b rocíclicos, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuti table de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptab osiciones pueden ser útiles en el tratamiento o prevención as en esta especificación se incorporan aquí como referencia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención provee d licos heterocíclicos de la fórmula (I), composiciones que compren s derivados bicíclicos heterocíclicos, y métodos de uso de los d licos heterocíclicos para el tratamiento o prevención de una afe ciente.
Definiciones y abreviaturas Como se usan arriba y en toda la descripción, los si inos, a menos que se indique de otra manera, tienen los si ficados: Un "paciente" es un mamífero humano o no humano. modalidad, el paciente obeso tiene un IMC de 25 o mayor. alidad, el paciente obeso tiene un IMC de 25 a 30. En otra moda nte obeso tiene un IMC mayor de 30. En otra modalidad, el o tiene un IMC mayor de 40.
El término "trastorno relacionado con la obesidad", com , se refiere a (i) trastornos que se originan en un paciente que de 25 o mayor; y (ii) trastornos de la alimentación y otros tr iados con la ingestión excesiva de comida. Los ejemplos no li n trastorno relacionado con la obesidad incluyen edema, iratoria, apnea del sueño, trastornos de la piel y presión sanguíne El término "síndrome metabólico", como se usa aquí, se serie de factores de riesgo que hacen a un paciente más susce rmedad cardiovascular o diabetes de tipo 2. Se dice que un síndrome metabólico si el paciente tiene, simultáneamente, tre S siguientes cinco factores de riesgo: El término "cantidad efectiva", como se usa aquí, se r ado bicíclico heterocíclico o un agente terapéutico adicional, posición de los mismos, que es eficaz para producir el efecto tera rador, inhibidor o preventivo deseado cuando se le administ nte que padece una afección. En las terapias de combinaci enté invención, una cantidad efectiva se puede referir a cada idual o a la combinación en general, en donde las cantidades de t tes administrados son efectivas juntas, pero en donde el ponente de la combinación puede no estar presente individual cantidad efectiva.
El término "alquilo", como se usa aquí, se refiere a u carburo alifático que puede ser recto o ramificado y que con imadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. alidad, el grupo alquilo contiene de aproximadamente imadamente 12 átomos de carbono. En otra modalidad, el grup ltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2) -NH(cicloalquilo), -0-C(0)-alq -arilo, -0-C(0)-c¡cloalquilo, -C(0)OH y -C(0)0-alquilo. lidad, el grupo alquilo no está sustituido. En otra modalidad, lo es lineal. En otra modalidad, el grupo alquilo es ramificado.
El término "alquenilo", como se usa aquí, se refiere a u carburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace no, y que puede ser recto o ramificado y contiene de aproximada roximadamente 15 átomos de carbono. En una modalidad, nilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 át no. En otra modalidad, el grupo alquenilo contiene de aproxima proximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limita rupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut tenilo, octenilo y decenilo. Un grupo alquenilo puede no estar s ede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser ferentes, cada uno seleccionado independientemente del gru inilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 át ono. En otra modalidad, el grupo alquinilo contiene de aproxima aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limita rupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metil-buti 0 alquinilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido co sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sust cionado independientemente del grupo que consiste en h nilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -ilen-0-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloa 0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(0)OH y -C(0)0 na modalidad, el grupo alquinilo no está sustituido.
El término "alquileno", como se usa aquí, se refiere a u ilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de hidró o alquilo ha sido reemplazado con un enlace. Los ejemplos no li los grupos alquileno incluyen -CH2-, -ChbChb-, -CH2CH2 tomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcion uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser i entes y se definen más abajo. Los ejemplos no limitativos de lo incluyen fenilo y naftilo. En una modalidad, el grupo arilo tuido. En otra modalidad, el grupo arilo es fenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa aquí, se refie ma de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que compr imadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de a modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadament imadamente 10 átomos de carbono de anillo. En otra modali alquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 át . El término "cicloalquilo" también abarca un grupo cicloalquilo se define arriba, que está fusionado con un anillo de arilo (por eno) o heteroarilo. Los ejemplos no limitativos de cicl ocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cic imadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono de aníl ene por lo menos un enlace doble endocíclico. En una modal alquenilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 arbono de anillo. En otra modalidad, el cicloalquenilo contien os de anillo. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilos mon yen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, etcéte o cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente con u ituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferent se define abajo. En una modalidad, el grupo cicloalquenilo tuido. En otra modalidad, el grupo cicloalquenilo es un cicloalque bros. En otra modalidad, un grupo cicloalquenilo es un cicloalqu mbros.
El término "heteroarilo", como se usa aquí, se refie ma de anillo aromático monocíclico o multicíclico que compr imadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, en don oxidado formando el correspondiente N-óxido. El término "het ién abarca un grupo heteroarilo, como se define arriba, q nado con un anillo de benceno. Los ejemplos no limitat roarilos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, so piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, olilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piri xalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[l,2-a]piridinilo, ¡mid olilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benz liniio, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirról zopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzo era. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones he almente saturadas, tales como por ejemplo tetrahidroisoq hidroquinolilo, etcétera. En una modalidad, el grupo heteroarilo tuido. En otra modalidad, el grupo heteroarilo es un heteroari ibros. En otra modalidad, el grupo heteroarilo es un heteroari imadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo. alidad, el grupo heterocicloalquilo tiene 5 o 6 átomos de anillo, os de oxígeno o azufre adyacentes en el sistema de anillo. C O -NH en un anillo de heterocicloalquilo puede existir protegido, t ejemplo un grupo -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos), etcétera; tales rocicloalquilo protegidos se consideran parte de esta invenci ino "heterocicloalquilo" también abarca un grupo heterocicloalqui e se define arriba, fusionado con un anillo de arilo (por ejemplo, b eteroarilo. El grupo heterocicloalquilo puede estar s nalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que guales o diferentes y son como se defina más abajo. Opcionalr o de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo puede estar ando el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los eje tivos de anillos de heterocicloalquilo monocíclicos incluyen pi lidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-d bros. En otra modalidad, el grupo heterocicloalquilo rocicloalquilo de 6 miembros.
El término "heterocicloalquenilo", como se usa aquí, se rupo heterocicloalquilo como el que se define arriba que contien tomos de anillo, y por lo menos un enlace doble endocíclico oño o carbono-nitrógeno. En una modalidad, el rocicloalquenilo tiene de 5 a 10 átomos de anillo. En otra moda 0 heterocicloalquenilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos d onalmente el grupo heterocicloalquenilo está sustituido con un tuyentes de sistema de anillo, en donde el "sustituyente de sist " es como se define arriba. Opcionalmente el átomo de nitr e del heterocicloalquenilo puede estar oxidado forma spondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no lir os grupos heterocicloalquenilo incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin ropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, En una modalidad, el grupo heterocicloalquenilo ituido. En otra modalidad, el grupo heterocicloalquenilo rocicloalquenilo de 6 miembros. En otra modalidad, e rocicloalquenilo es un heterocicloalquenilo de 5 miembros.
El término "sustituyente de sistema de anillo", como se efiere a un grupo sustituyente unido a un sistema de anillo aromá ático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible del anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser i rentes y cada uno se selecciona independientemente del gr iste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -alquil-ar ilo, -alquilen-heteroarilo, -alquenilen-heteroarilo, -alquinilen-he oxi, hidroxialquilo, haloalquilo, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -al iste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y -alquilen-ari tituyente de sistema de anillo" también puede significar una sola reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos arbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de añ plos de dichas porciones son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2-, forman porciones tales como por ejemplo: "Halo" y "halógeno" significan -F. -Cl, -Br o -I. alidad, halo o halógeno se refieren a -F, -Cl o -Br.
El término "haloalquilo", como se usa aquí, se refiere a ilo como el que se define arriba, en donde uno o más de los át ógeno del grupo alquilo han sido reemplazados con un halógeno, alidad, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
CH2OH, -CH2CH2CH2OH y -CH2CH(OH)CH3.
El término "alcoxi", como se usa aquí, se refiere a un g ilo, en donde el grupo alquilo es como se define arriba. Los eje ativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopr xi y t-butoxi. El grupo alcoxi está unido mediante su átomo de oxí El término "sustituido" significa que uno o más hidrogen tomo designado están reemplazados con una selección d cado, siempre que no se rebase la valencia normal del átomo d las circunstancias existentes, y que la sustitución result puesto estable. Las combinaciones de sustituyentes o varia isibles solo si dichas combinaciones resultan en compuestos "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compu suficientemente robusto para resistir su aislamiento de una m ción a un grado útil de pureza, y su formulación en un agente te az. tera), en suficiente pureza para ser caracterizable mediante las líticas estándares aquí descritas o conocidas para los expert eria.
También es de notar que se supone que cualquier c roátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ej dros, tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para valencias.
Cuando a un grupo funcional de un compuesto se le d tegido", esto significa que el grupo está en forma modificada par lquier reacción secundaria no deseada en el sitio protegido c ipuesto se somete a una reacción. Los grupos de protección a n reconocidos los por los expertos en la materia y también s sultar en los libros estándares tales como por ejemplo T. W. Gre tective Groups in Organic Synthesis" (1991 ), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo arilo, hetero También se contemplan aquí profármacos y solvato puestos de la invención. Una exposición de los profármacos se p iguchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (1987) ie de Simposios de la A.C.S. , y en "Bioreversible Carriers in Drug 7) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Asso gamón Press. El término "profármaco" significa un compue plo un precursor de fármaco) que es transformado in vivo para derivado biciclico heterocíclico o una sal farmacéuticamente a ato o solvato del compuesto. La transformación puede ocurrir os mecanismos (por ejemplo mediante procesos metabólicos o qu s como por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Una exposición d ármacos de da en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel tems", Vol. 14 de la Serie de Simposios A.C.S., y en "Bior riers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharm ociation y Pergamon Press, 1987. os de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene d nos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 át ono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, ilamino(Ci-C2)-alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), c ilo(Ci-C2), N,N-di-alquil(Ci-C2)carbamoil-alquilo(CrC2) y olidin- o morfon*n-alquilo(C2-C3), etcétera.
Similarmente, si un derivado bicíclico heterocíclico co po funcional alcohol, se puede formar un profármaco por el reem o de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como por noil(Ci-C6)oximetilo, 1 -(alcanoil(CrC6)oxi)etilo, 1 -metil-1 -(al xi)etilo, alcoxi(CrC6)carboniloximetilo, N- arbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo de C^-Ce, a-amino-alqui a-amino-alquilen(CrC4)-arilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-am inoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo se s onilo es un a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en donde ilo de C C6 o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de C C ilo de Ci-C6t carboxi-alquilo de C C6, amino-alquilo de C C o -N.N-alqui d-CeJaminoalquilo; -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metil o-N- o di-N,N-alquil(CrC6)amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pir etcétera.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir e o no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuti ptables tales como agua, etanol, etcétera, y se considera que la i rca las formas tanto solvatadas como no solvatadas. "Solvato" asociación física de un compuesto de esta invención con un éculas disolventes. Esta asociación física incluye varios grados ca y covalente, incluso enlaces de hidrógeno. En algunos ato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando un éculas disolventes se incorporan en la red cristalina del sólido ilares de solvatos, hemisolvatos, hidratos, etcétera, se describen Tonder et a/, AAPS Pharm Sci Techours., 5(1 ), artículo 12 (2004 ham ef a/, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso ativo incluye disolver el compuesto de la invención en las c eadas del disolvente deseado (orgánico o agua, o mezclas mos), a una temperatura más alta que la temperatura ambiente, y ción a una velocidad suficiente para formar cristales, que de an mediante los métodos estándares. Las técnicas analíticas tal ejemplo espectroscopia I.R. muestran la presencia del disolvente os cristales como un solvato (o hidrato).
Los derivados bicíclicos heterocíclicos pueden formar S bién están dentro del alcance de esta invención. La referen vado bicíclico heterocíclico de la presente se entiende que i rencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. E es", como se usa en la presente, denota sales ácidas formadas c acéuticamente aceptable. Las sales de los compuestos de fórm den formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un derivado rocíclico con una cantidad de ácido o base, tal como una ivalente, en un medio, por ejemplo uno en el que precipita la sal, io acuoso, seguido por liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen rbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, tos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clor hidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosu alenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, s inatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (c bién como tosilatos), etcétera. Adicionalmente, los ácidos sideran generalmente adecuados para la formación d acéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos bá criben, por ejemplo, en P. StahI et al, Camille G. (eds.) ?an linotérreo como las sales de calcio y magnesio, sales con bases ejemplo aminas orgánicas), tales como diciclohexilamina, lamina, y sales con aminoácidos como arginina, lisina, etcéte os que contienen nitrógeno básico se pueden hacer cuatern ntes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo, uros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por atos de dimetilo, dietilo y dibutilo), halogenuros de cadena la plo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y e genuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) Todas estas sales ácidas y sales básicas se consider acéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y s ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libr puestos correspondientes para los fines de la invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los p puestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido c anosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valil o L-i esteres de fosfonato, y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Lo fosfato pueden estar esterificados adicionalmente, por ejemplo hol de C1-20 o un derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-di-a rol.
Las mezclas diasteroméricas se pueden separar terómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoqui io de métodos muy conocidos para los expertos la materia, tales plo cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiór den separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una teromérica por reacción con un compuesto ópticamente activo a ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol o cloruro de her quiral), separando los diasterómeros y convirtiendo (por olizando) los diasterómeros individuales en los enantiómer espondientes. También se pueden preparar co uyen en la invención formas ceto-enol e imina-enamina de los co Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geo eros ópticos, etcétera) de los presentes compuestos (incluy s, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como sales, solvatos y ésteres de los profármacos), como los que pued ido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluy as enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de étricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diaster n contemplados dentro del alcance de esta invención, igual eros de posición (tales como por ejemplo 4-piridilo y 3-piri plo, si un derivado bicíclico heterocíclico incorpora un enlace d lo fusionado, están abarcadas dentro del alcance de la invención as cis como trans, así como también las mezclas de los bién, por ejemplo, están incluidas en la invención todas las for l e imina-enamina de los compuestos. meros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármac puestos de la invención.
La presente invención también abarca compuesto enté invención marcados con isótopos, que son idénticos a los ci presente excepto por el hecho de que uno o más átom plazados por un átomo que tiene una masa atómica o número rente de la masa atómica o número atómico encontrados usualme raleza. Ejemplos de los isótopos que se pueden incorpora puestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, geno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, , 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.
Algunos derivados bicíclicos heterocíclicos de la nción marcados con isótopos (por ejemplo, los marcados con 3 útiles en las pruebas de distribución en tejido del compuesto o s una modalidad se utilizan isótopos tritiados (esto es, 3H) y de ca edimientos análogos a los que se describen en los esquemas plos que se dan más abajo, sustituyendo un reactivo no marcad tivo adecuado marcado con isótopo.
Las formas polimórficas de los derivados rocíclicos, y de las sales, solvatos, esteres y profármacos vados bicíclicos heterocíclicos, se consideran incluidas en la nción.
Más abajo se usan las siguientes abreviaturas y ti ientes significados: AcOH es ácido acético, BINAP es [1 ,1 '-bi -diilbis(difenilfosfina); Boc o BOC es -C(0)0-(f-butilo); f-butilo es es diclorometano; DMEM es medio Eagle modificado de Dulbe ,?-dimetilformamida; DMSO es sulfóxido de dimetilo; EtMgBr es etilmagnesio; Et20 es éter dietílico; EtOAc es acetato de etilo; ol; ??ß? es trietilamina; LCMS es espectrometría de masa- crom íquidos; MeOH es metanol; Na(OAc)3BH es triacetoxiborohidruro Los derivados bicíclicos heterociclicos de la fórmula (I) La presente invención provee derivados bicíclicos hete fórmula (I): y las sales, solvatos, ésteres, profármacos y estereo acéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, B, J, L, son como se define arriba para los compuestos de fórmula (I).
En una modalidad, A es alquileno.
En otra modalidad, A es -(alquilen)rO-(alquileno)r.
En otra modalidad, A es -(alquilen)t-N(R12)-(alquileno)r. En otra modalidad, A es -(alquilen)t-S-(alquileno)t. ( a) en donde R1 y R3 son como se define arriba para los co la fórmula (I), W es -C(0)0- o -S(0)2-, y cada ocurrencia d cciona independientemente de H, halógeno o alquilo.
En otra modalidad, B es: (Bb) en donde R1 y R3 son como se define arriba para los co en donde R y R3 son como se define arriba para los co la fórmula (I), W es -C(0)0- o- S(0)2-, y cada ocurrencia d cciona independientemente de H, halógeno o alquilo.
En otra modalidad, B es: (Bd) en donde R1 y R3 son como se define arriba para los co la fórmula (I), W es -C(0)0- o -S(0)2-, y cada ocurrencia d cciona independientemente de H, halógeno o alquilo.
En otra modalidad, B es: R ! <B1) en donde R1 y R3 son como se define arriba para los cor la fórmula (I), W es -C(0)0- o - S(0)2-, y cada ocurrencia d cciona independientemente de H, halógeno o alquilo.
En otra modalidad más, B es: donde Z y R3 son como se define arriba para los a fórmula (I).
En una modalidad adicional (Bj) en donde R1 y R3 son como se define arriba para los co a fórmula (I), y cada ocurrencia de R a es independientemente H, quilo.
En una modalidad adicional, B es: en donde R1 y R3 son como se define arriba para los co a fórmula (I), y cada ocurrencia de R1a es independientemente H, quilo.
En una modalidad, B es: otra modalidad, B es otra modalidad, B es: en donde W es -C(O)-, -C(0)0- o -S(0)2- y R3 es alqutlo o haloalquilo.
En otra modalidad, B es: otra modalidad, B es En otra modalidad, B es: en donde R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo. En una modalidad adicional, B es: en donde R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo.
En otra modalidad, B es: En otra modalidad, B es: en donde W es -C(0)0- y R3 es alquilo, cicloalquilo o hal En otra modalidad, B es: en donde W es -C(O)- y R3 es alquilo, cicloalquilo o halo En otra modalidad, B es: en donde W es -S(0)2- y R3 es alquilo, cicloalquilo En una modalidad, B es: En otra modalidad, J es -CH-.
En una modalidad, L es -C(R11)-.
En otra modalidad, L es -N-.
En otra modalidad, L es -CH- o -N-.
En otra modalidad más, L es -CH-.
En una modalidad, M es -C(R11)-.
En otra modalidad, M es -N-.
En otra modalidad, M es -CH- o -N-.
En otra modalidad más, M es -CH-.
En una modalidad, Q es un enlace.
En otra modalidad, Q es -O-.
En otra modalidad, Q es -S(0)n-.
En otra modalidad más, Q es -S(0)2-.
En otra modalidad, Q es -S(O)-.
En otra modalidad, Q es -S-.
En otra modalidad, W es -S(0)2-.
En otra modalidad, W es -CH2-.
En otra modalidad, W es -C(0)0-.
En otra modalidad, W es -S(0)2N(R10)- En una modalidad adicional, W es -C(0)N(R10)- En una modalidad, -X-Y- es -C(R7)2C(R7)2- o -C(R7 En otra modalidad, -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-.
En otra modalidad, -X-Y- es -CH2CH2-.
En otra modalidad más, -X-Y- es -CH=CH-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2C(0)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -N(R7)C(0)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -OC(O)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)=C(R7)-.
En una modalidad adicional, -X-Y- es -C(R7)=N-.
En otra modalidad, -X-Y- es -N=C(R7)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2S(0)n- En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2S(0)2-• En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2S(0)-.
En una modalidad más, -X-Y- es -C(R7)2S En una modalidad, Z es un enlace.
En otra modalidad, Z es -C(R1)2-.
En otra modalidad, Z es -O-.
En otra modalidad más, Z es -N(R10)2-.
En otra modalidad, Z es -S(0)n-.
En otra modalidad, Z es -S(0)2-.
En otra modalidad, Z es -S(O)-.
En otra modalidad, Z es -S-.
En otra modalidad, Z es -CH2-.
En una modalidad, cada ocurrencia de R1 es H, halógen En otra modalidad, cada ocurrencia de R es H.
En otra modalidad más, por lo menos una ocurrencia En otra modalidad, por lo menos una ocurrencia de R2 e En otra modalidad, cada ocurrencia de R2 es H.
En una modalidad, R3 es alquilo.
En otra modalidad, R3 es un grupo alquilo lineal.
En otra modalidad, R3 es un grupo alquilo ramificado.
En otra modalidad más, R3 es metilo.
En otra modalidad, R3 es etilo.
En otra modalidad, R3 es isopropilo.
En una modalidad adicional, R3 es t-butilo.
En otra modalidad, R3 es alquenilo.
En otra modalidad, R3 es alquinilo.
En una modalidad, R3 es haloalquilo.
En otra modalidad, R3 es -CF3.
En otra modalidad, R3 es ciclopropilo.
En otra modalidad, R3 es ciclobutilo.
En otra modalidad, R3 es 1-metilciclopropilo.
En otra modalidad más, R3 es 1-metilciclobutilo.
En una modalidad, R3 es ciclopentilo.
En otra modalidad, R3 es ciclohexilo.
En otra modalidad, R3 es arilo.
En otra modalidad, R3 es fenilo.
En otra modalidad, R3 es naftilo.
En otra modalidad, R3 es -alquilen-arilo.
En otra modalidad, R3 es bencilo.
En otra modalidad más, R3 es -alquilen-O-alquilen-arilo.
En una modalidad, R3 es isopropilo, t-butilo, triflu propilo o ciclobutilo, en donde el grupo ciclopropilo o ciclobuti r sustituido opcionalmente hasta con 4 sustituyentes, c En una modalidad, R8 es fenilo.
En una modalidad, R8 está sustituido con R9, en don cciona de alquilo, halógeno, -CN, cicloalquilo, alquinilo, hetera ilo, o -S(0)2-cicloalquilo.
En otra modalidad, R8 está sustituido con R9, en don cciona de metilo, F, Cl, -CN, ciclopropilo, ciclobutilo, -C=CH, - azolilo, triazolilo, -S(0)2CH3, o - S(0)2-ciclopropilo.
En otra modalidad, R8 es fenilo que está sustituido c pos, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, )2-alquilo.
En otra modalidad, R8 es heteroarilo que está sustituid upos, cada uno seleccionado independientemente de alquilo y het En una modalidad, R8 es: En otra modalidad, R es: En una modalidad, Q es un enlace y -X-Y- es -CH2 CH-.
En otra modalidad, Q es -O- y -X-Y- es -C(R7)=N-.
En otra modalidad, Q es -O- y -X-Y- es -CH=N-.
En una modalidad, J y M son, cada uno, -N-.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-, y L es -CH- En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH-; ce; y -X-Y- es CH2CH2- o -CH=CH-.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH-; ce; y -X-Y- es -CH2CH2-.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -IM-; L es -CH-; ce; y -X-Y- es -CH=CH-.
En otra modalidad, W es -C(0)0- y R3 es ciclopropilo, ci ropilo, t-butilo, -CF3 o -CH(CF3)2.
En una modalidad, W es -S(0)2- y R3 es alquilo o cicloal En otra modalidad, W es -S(0)2- y R3 es cicloalquilo.
En otra modalidad, W es -S(0)2- y R3 es ciclopropilo o ci En otra modalidad, W es -NH- y R3 es arilo o alquilo.
En una modalidad, p y u son, cada uno, 1.
En otra modalidad, p y u son, cada uno 1 ; y r y s son, C En otra modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, C Z es un enlace.
En una modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ¡ r y s son, C es un enlace; y W es -C(0)0- o -S(0)2-.
En otra modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, C es un enlace; W es -C(0)0- o -S(0)2-; y A es -O-. alquilo; y R8 es arilo o heteroarilo.
En una modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, c es un enlace; y W es - C(0)0-.
En otra modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, e es un enlace; W es -C(0)O; y A es -O-.
En otra modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, c es un enlace; W es -C(0)0-; A es -O-; y R3 es alquilo o cicloalquil En otra modalidad más, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s s , 0; Z es un enlace; W es -C(0)0-; A es -O- ; y R8 es arilo o hetero En una modalidad más, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s s , 0; Z es un enlace; W es -C(0)0-; A es -O-; R3 es alquilo o ciclo s arilo o heteroarilo.
En una modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, c es un enlace; y W es -S(0)2-.
En otra modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, C En una modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH- ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; y A es -Ck En otra modalidad, q, p y u son, cada uno, 1 ; r y s son, es un enlace; y W es -C(0)0- o -S(0)2-.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH- ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; q, p y u son, cada uno, 1 ; a uno, 0; Z es un enlace; W es -C(0)0- o -S(0)2-; y A es -O-.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH- ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; q, p y u son, cada uno, 1 ; a uno, 0; Z es un enlace; W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es -O-; y R3 cloalquilo.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH- ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; q, p y u son, cada uno, 1 ; a uno, 0; Z es un enlace; W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es -O-; y R roarilo.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) t ula (la): (la) en donde la línea de trazos representa un enlace o ional, y en donde: W es -C(0)0- o -S(0)2-¡ el grupo -X-Y- es -CH2CH2-, -CH=CH- o -N=CH-; R3 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo, en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente hasta con 4 gru den ser iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo y halógen R8 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cualquier 2CH2-.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), =Chk En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), CH-.
En una modalidad de los compuestos de la fórmula (la) )0-.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la) )r.
En una modalidad de los compuestos de la fórmula (l ilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), o alquilo lineal.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), o alquilo ramificado.
En una modalidad de los compuestos de la fórmula (l alquilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la .
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la CF3)2.
En una modalidad de los compuestos de la fórmula (l alquilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (l alquilo, que puede estar sustituido opcionalmente hasta tituyentes, cada uno seleccionado independientemente de geno.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (l alquilo, que puede estar sustituido opcionalmente hasta tituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metilo y En una modalidad adicional de los compuestos de la fór s isopropilo, f-butilo, trifluorometilo, ciclopropilo o ciclobutilo, en o ciclopropilo o ciclobutilo puede estar sustituido opcionalmente ustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de geno.
En una modalidad de los compuestos de la fórmula (l roarilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (l .
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (l rocicloalquilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (l ilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (l ridinilo.
En una modalidad adicional de los compuestos de la fór s piridilo que está sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno sele pendientemente de alquilo y heteroarilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), En otra modalidad más de los compuestos de la fórmul En una modalidad de los compuestos de la fórmula (la es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; y R8 es arilo o hetero En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la )0-; R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; R8 es arilo o hetero ce opcional y adicional está ausente.
En una modalidad de los compuestos de la fórmula (la )2-; R3 es cicloalquilo o haloalquilo; y R8 es fenilo o piridilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la )2-; R3 es cicloalquilo que puede estar sustituido opcionalmente stituyentes, cada uno seleccionado independientemente de meti s fenilo que está sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno sele pendientemente de halógeno, -CN o -S(0)2-alquilo.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la )2-; R3 es cicloalquilo que puede estar sustituido opcionalmente stituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metil fenilo que está sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno sele ituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independiente geno, -CN o -S(0)2-alquilo; y -X-Y- es -CH=CH-.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la) )0-; R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; R8 es fenilo q ituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independiente geno, -CN o -S(0)2-alqu¡lo; y -X-Y- es -N=Chk En una modalidad de los compuestos de la fórmula (la) )2-; R3 es cicloalquilo que puede estar sustituido opcionalmente h stituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metilo enilo que está sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno sele pendientemente de halógeno, -CN o -S(0)2-alquilo; y -X-Y- es -CH En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la) )2-; R3 es cicloalquilo que puede estar sustituido opcionalmente h stituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metilo enilo que está sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno sele En una modalidad de los compuestos de la fórmula (la), W es -C(0)0-; y R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), W es -C(0)0-¡ R3 es alquilo, cicloalquilo o haloaiquilo; y En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), En una modalidad de los compuestos de la fórmula (la), W es -S(0)2-; y R3 es cicloalquilo que puede estar iona1mente hasta con 4 sustituyentes, cada uno sele pendientemente de metilo y -F.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), W es -S(0)2-; R3 es cicloalquilo que puede estar ionalmente hasta con 4 sustituyentes, cada uno sele pendientemente de metilo y -F; y -X-Y- es -CH2CH2-.
En otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), otra modalidad de los compuestos de la fórmula (la), W es -S(0)2-; R3 es cicloalquilo que puede estar s ionalmente hasta con 4 sustituyentes, cada uno sele pendientemente de metilo y -F; y -X-Y- es -N=CH-.
En una modalidad, la presente invención provee compu rmula (la) en donde las variables W, X, Y, R3 y R8t y cada enlace icional, se seleccionan independientemente unos de otros.
Derivados biciclicos heterocíclicos de la fórmula (II) La presente invención también provee derivados rocíclicos de la fórmula (II): En otra modalidad, A es -(alquilen)t-0-(alquileno) .
En otra modalidad, A es -(alquilen)t-N(R12)-(alquilen)r.
En otra modalidad, A es -(alquilen)rS-(alquileno)t-.
En una modalidad, A es -O-.
En otra modalidad, A es -S-.
En otra modalidad, A es -N(R12)-.
En otra modalidad, A es -NH-.
En otra modalidad, A es -CH2-.
En otra modalidad, A es un enlace.
En una modalidad, B es: donde W, R1 y R3 son como se define arriba En otra modalidad, B es: en donde R3 es como se define arriba para los compue uía (II).
En una modalidad, J es -C(R11)-.
En otra modalidad, J es -N-.
En otra modalidad, J es -CH- o -N-.
En otra modalidad, J es -CH-.
En una modalidad, L es -C(R11)-.
En otra modalidad, L es -N-.
En otra modalidad, L es -CH- o -N-.
En otra modalidad, L es -CH-.
En otra modalidad, Q es -S(O)-.
En otra modalidad, Q es -S-.
En otra modalidad más, Q es -N(R7)-.
En otra modalidad, Q es -C(R7)2-.
En otra modalidad, Q es -CH2-.
En una modalidad, W es -C(0)0-, -S(0)2-, -C(O)- En otra modalidad, W es -C(0)0- o -S(0)2-.
En otra modalidad, W es un enlace.
En otra modalidad, W es alquileno.
En otra modalidad, W es -C(O)-.
En otra modalidad más, W es -S(0)2-.
En otra modalidad, W es -CH2-.
En otra modalidad, W es -C(0)0-.
En otra modalidad más, W es -S(0)2N(R10)- En una modalidad adicional, W es -C(0)N(R10)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -N=C(R7)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -N=N-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(0)0-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(0)N(R7)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(0)C(R7)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -S(0)n-C(R7)2-.
En una modalidad, -X-Y- es -S(0)2-C(R7)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -S(0)-C(R7)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -S-C(R7)2-.
En otra modalidad más, -X-Y- es -C(R7)2S(0)n-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2S(0)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2S(0)-.
En una modalidad adicional, -X-Y- es -C(R7)2S-.
En una modalidad, cada ocurrencia de R1 es H, halógen En otra modalidad, cada ocurrencia de R1 es H.
En otra modalidad, por lo menos una ocurrencia de R2 e En otra modalidad, cada ocurrencia de R2 es H.
En una modalidad, R3 es alquilo.
En otra modalidad, R3 es un grupo alquilo lineal.
En otra modalidad, R3 es un grupo alquilo ramificado.
En otra modalidad, R3 es metilo.
En otra modalidad, R3 es etilo.
En otra modalidad, R3 es isopropilo.
En una modalidad adicional, R3 es t-butilo.
En otra modalidad, R3 es alquenilo.
En otra modalidad, R3 es alquinilo.
En una modalidad, R3 es haloalquilo.
En otra modalidad, R3 es -CF3.
En otra modalidad, R3 es -CH(CF3)2.
En una modalidad, R3 es cicloalquilo.
En otra modalidad, R3 es ciclopentilo.
En otra modalidad, R3 es ciclohexilo.
En otra modalidad más, R3 es arilo.
En otra modalidad, R3 es fenilo.
En otra modalidad, R3 es naftilo.
En otra modalidad, R3 es -alquilen-arilo.
En otra modalidad, R3 es bencilo.
En otra modalidad más, R3 es -alquilen-O-alquilen-arilo.
En una modalidad, R3 es isopropilo, t-butilo, triflu opropilo o ciclobutilo, en donde el grupo ciclopropilo o ciclobutil r sustituidos opcionalmente hasta con 4 sustituyentes, c ccionado independientemente de alquilo y halógeno.
En una modalidad, R7 es H.
En otra modalidad, R7 es alquilo.
En una modalidad, R8 es arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, R8 está sustituido con R9, en don CCiona de metilo, F, Cl, -CN, ciclopropilo, ciclobutilo, -C=CH, -azolilo, triazolilo, -S(0)2CH3, o -S(0)2-ciclopropilo.
En otra modalidad, R8 es fenilo que está sustituido c os, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, )2-alquilo.
En otra modalidad, R8 es heteroarilo que está sustituid upos, cada uno seleccionado independientemente de alquilo y het En otra modalidad más, R8 es: En una modalidad, p y q son, cada uno, 1.
En otra modalidad, r y s son, cada uno, 0.
En otra modalidad, p, q, r y s son, cada uno, 1.
En otra modalidad, la suma de r y s es 3.
En otra modalidad, la suma de r y s es 4.
En otra modalidad, la suma de r y s es 5.
En otra modalidad más, la suma de r y s es 6.
En otra modalidad, p y r son, cada uno, 1 , q es 0 y s es En una modalidad, W es -C(0)0- y R3 es alquilo, ciclO alquilo.
En otra modalidad, W es -C(0)0- y R3 es ciclopropilo, ci ropilo, t-butilo, -CF3 o -CH(CF3)2.
En una modalidad, W es -S(0)2- y R3 es alquilo o cicloal En otra modalidad, W es -S(0)2- y R3 es cicloalquilo.
En otra modalidad, W es -S(0)2- y R3 es ciclopropilo o ci En otra modalidad, W es -NH- y R3 es arilo o alquilo.
En una modalidad, J y M son, cada uno, -N-.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-, Q es un e En otra modalidad, W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es -O-; ilo o cicloalquilo.
En otra modalidad más, W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es rilo o heteroarilo.
En una modalidad adicional, W es -C(0)0- o -S(0)2-; s alquilo o cicloalquilo; y R8 es arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, W es -C(0)0-; y A es -O-.
En otra modalidad, W es -C(0)0-; A es -O-; y R3 es alquilo.
En otra modalidad más, W es -C(0)0-; A es -O-; y R8 roarilo.
En una modalidad adicional, W es -C(0)0-; A es -ilo o cicloalquilo; y R8 es arilo o heteroarilo.
En una modalidad, W es -S(0)2-; y A es -O-.
En otra modalidad, W es -S(0)2-; A es -O-; y R3 es ce¡ -?-?- es -CH2CH2- o -CH=CH-; W es -C(0)0- o -S(0)2-; y A es En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH-; ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es lquilo o cicloalquilo.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH-; ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es rilo o heteroarilo.
En una modalidad adicional, J y M son, cada uno, -N-; L un enlace; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; W es -C(0)0- o -S(0) R3 es alquilo o cicloalquilo; y R8 es arilo o heteroarilo.
En una modalidad, la presente invención provee compu rmula (II), en donde las variables A, B, J, L, M, X, Y y R8 se sel pendientemente unas de otras.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (II) está . (111) y las sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuti ptables de los mismos, en donde A, B, J, L, M, Q, X, Y y R son ne arriba para los compuestos de la fórmula (III).
En una modalidad, A es alquileno.
En otra modalidad, A es -(alquilen)rO-(alquileno)t.
En otra modalidad, A es -(alquilen)t-N(R12)-(alquilen)t.
En otra modalidad, A es -(alquilen)t-S-(alquileno)r.
En una modalidad, A es -O-.
En otra modalidad, A es -S-.
En otra modalidad, A es -N(R12)-. fórmula (III).
En otra modalidad, B es: (111b) en donde W, R1 y R3 son como se define arriba puestos de la fórmula (III).
En otra modalidad, B es: en donde W, R1, R2 y R son como se define arriba En otra modalidad, B es: en donde R2 y R3 son como se define arriba para los (III).
En una modalidad, J es -C(R11)-.
En otra modalidad, J es -N-.
En otra modalidad, J es -CH- o -N-.
En otra modalidad, J es -CH-.
En una modalidad, L es -C(R11)-.
En otra modalidad, L es -N-.
En otra modalidad, L es -CH- o -N-.
En otra modalidad, L es -CH-.
En una modalidad, M es -C(R11)- En otra modalidad, Q es -S-.
En otra modalidad más, Q es -N(R7)-.
En otra modalidad, Q es -C(R7)2-.
En otra modalidad, Q es -CH2-.
En una modalidad, W es -C(0)0-, -S(0)2-, -C(O)- o alqui En otra modalidad, W es -C(0)0- o -S(0)2-.
En otra modalidad, W es un enlace.
En otra modalidad, W es alquileno.
En otra modalidad, W es -C(O)-.
En otra modalidad más, W es -S(0)2-.
En otra modalidad, W es -CH2-.
En otra modalidad, W es -C(0)0-.
En otra modalidad más, W es -S(0)2N(R10)- En una modalidad adicional, W es -C(0)N(R10)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=Chk En otra modalidad, -X-Y- es -N=N-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(0)0-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(0)N(R7)-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(0)C(R7)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -S(0)n-C(R7)2-.
En una modalidad, -X-Y- es -S(0)2-C(R7)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -S(0)-C(R7)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -S-C(R7)2-.
En otra modalidad más, -X-Y- es -C(R7)2S(0)n-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2S(0)2-.
En otra modalidad, -X-Y- es -C(R7)2S(0)-.
En una modalidad más, -X-Y- es -C(R7)2S-.
En una modalidad, cada ocurrencia de R1 es H, halógen En otra modalidad, cada ocurrencia de R1 es H.
En otra modalidad, por lo menos una ocurrencia de R1 e En otra modalidad, cada ocurrencia de R2 es H.
En una modalidad, R3 es alquilo.
En otra modalidad, R3 es un grupo alquilo lineal.
En otra modalidad, R3 es un grupo alquilo ramificado.
En otra modalidad, R3 es metilo.
En otra modalidad, R3 es etilo.
En otra modalidad, R3 es isopropilo.
En una modalidad adicional, R3 es t-butilo.
En otra modalidad, R3 es alquenilo.
En otra modalidad, R3 es alquinilo.
En una modalidad, R3 es haloalquilo.
En otra modalidad, R3 es -CF3.
En otra modalidad, R3 es -CH(CF3)2.
En una modalidad, R3 es cicloalquüo.
En otra modalidad, R3 es cicloalquüo que puede estar En otra modalidad, R3 es ciclohexilo.
En otra modalidad más, R3 es arilo.
En otra modalidad, R3 es fenilo.
En otra modalidad, R3 es naftilo.
En otra modalidad, R3 es -alquilen-arilo.
En otra modalidad, R3 es bencilo.
En otra modalidad más, R3 es -alquilen-O-alquilen-arilo.
En una modalidad, R3 es isopropilo, t-butilo, triflu propilo o ciclobutilo, en donde el grupo ciclopropilo o ciclobuti r sustituido opcionalmente hasta con 4 sustituyentes, c ccionado independientemente de alquilo y halógeno.
En una modalidad, R7 es H.
En otra modalidad, R7 es alquilo.
En una modalidad, R8 es arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, R8 es arilo. cciona de metilo, F, Cl, -CN, ciclopropilo, ciclobutilo, -C=CH, -C azolilo, triazolilo, -S(0)2CH3, o -S(0)2-ciclopropilo.
En otra modalidad, R es fenilo que está sustituido os, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, )2-alquilo.
En otra modalidad, R8 es heteroarilo que está sustituido upos, cada uno seleccionado independientemente de alquilo y het En otra modalidad más, R8 es: En una modalidad, p y u son, cada uno, 1.
En otra modalidad, p y u son, cada uno, 1 ; y r y s son, c En una modalidad, p y q son, cada uno, 1.
En una modalidad, la suma de r y s es 1.
En otra modalidad, la suma de r y s es 2.
En otra modalidad, la suma de r y s es 3.
En otra modalidad, la suma de r y s es 4.
En otra modalidad, la suma de r y s es 5.
En otra modalidad más, la suma de r y s es 6.
En una modalidad, W es -C(0)0- y R3 es alquilo, ciclo alquilo.
En otra modalidad, W es -C(0)0- y R3 es ciclopropilo, ci ropilo, t-butilo, -CF3 o -CH(CF3)2.
En una modalidad, W es -S(0)2- y R3 es alquilo o cicloal En otra modalidad, W es -S(0)2- y R3 es cicloalquilo.
En otra modalidad, W es -S(0)2- y R3 es ciclopropilo o ci En otra modalidad, W es -NH- y R3 es arilo o alquilo.
En una modalidad, J y M son, cada uno, -N-.
En otra modalidad, W es -C(0)0- o -S(0)2-; y A es -O-.
En otra modalidad, W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es -O-; ilo o cicloalquilo.
En otra modalidad más, W es -C(0)0- o -S(0)2-¡ A es rilo o heteroarilo.
En una modalidad adicional, W es -C(0)0- o -S(0)2-; s alquilo o cicloalquilo; y R8 es arilo o heteroarilo.
En una modalidad, W es -C(0)0-; y A es -O-, En otra modalidad, W es -C(0)0-; A es -O-; y R3 es alquilo.
En otra modalidad más, W es -C(0)0-; A es -O-; y R8 roarilo.
En una modalidad adicional, W es -C(0)0-; A es -O ilo o cicloalquilo; y R8 es arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, W es -S(0)2-; y A es -O-.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH-; ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-, W es -C(0)0- o -S(0)2-; y A e En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH-; ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es lquilo o cicloalquilo.
En otra modalidad, J y M son, cada uno, -N-; L es -CH-; ce; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; W es -C(0)0- o -S(0)2-; A es rito o heteroarilo.
En una modalidad adicional, J y M son, cada uno, -N-; L S un enlace; -X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; W es -C(0)0- o -S(0) R3 es alquilo o cicloalquilo; y R8 es arilo o heteroarilo.
En una modalidad, la presente invención provee compu rmula (III) en donde las variables A, B, J, L, , X, Y y R8 se sel pendientemente unas de otras.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (III) está uesto Estructura P.M. o. 48 48 46 Q 51 o puesto Estructura P.M. No. 7 5 P 8 s F 9 5 F 10 5 /-o y las sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuti ptables de los mismos.
Métodos de preparación de los derivados rocíclicos En los siguientes ejemplos se dan métodos útiles para erivados biciclicos heterociclicos, y se generalizan en los esque los expertos en síntesis orgánica serán evidentes rutas rnativas y estructuras análogas.
El esquema 1 ilustra métodos útiles para preparar lico heterocíclico de los derivados biciclicos heterociclicos.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 1 (Continuación) (c) en donde R8 es como se define arriba para los compu fórmulas (I), (II) y (III).
El esquema 1 (a) muestra un método útil para hacer clico de los derivados bicíclicos heterocíclicos en donde CH-.
Un compuesto de la fórmula i se puede convertir en su oamino de fórmula ii que subsiguientemente se puede ci encia de ácido para proveer los compuestos de núcleo bic uía iii, que son intermediarios útiles para preparar los derivados rocíclicos en donde -X-Y- es -CH=CH-.
El esquema 1 (b) muestra un método útil para hacer clico de los derivados bicíclicos heterocíclicos en donde -X Un compuesto aldehido de la fórmula ¡v se puede conve ivado amino de fórmula v, que subsiguientemente se puede ci propiletilamina para formar los compuestos de núcleo bicícli ula ix, que son intermediarios útiles para preparar los derivados rocíclicos en donde -X-Y- es -N=CH-.
El esquema 1 (d) muestra un método útil para hacer lico de los derivados biciclicos heterocíclicos en donde -X- )NH-.
Un compuesto amino de la fórmula ix se puede conver vado diamino de la fórmula x, que subsiguientemente se puede ci ción con cloruro de oxalilo para proveer los compuestos d lico de la fórmula vi, que son intermediarios útiles para pre vados biciclicos heterocíclicos en donde -X-Y- es -C(0)NH-.
El esquema 1 (e) muestra un método útil para hacer lico de los derivados biciclicos heterocíclicos en donde -X-Y- es Un compuesto amino de la fórmula x se puede cic ción con ortoformiato de trietilo en presencia de ácido p-tolueno erivados bicíclicos heterocíclicos en donde -X-Y- es -N=N-.
El esquema 1 (g) muestra un método útil para hacer lico de los derivados bicíclicos heterocíclicos en donde -X-)CH2-.
Un compuesto éster de la fórmula xiv se puede conver vado monoamino de la fórmula xv, que subsiguientemente s zar en presencia de ácido para proveer los compuestos de núcleo a fórmula xvi, que son intermediarios útiles para preparar los d licos heterocíclicos en donde -X-Y- es -C(0)CH2-.
ESQUEMA 2 i, vi, iií, xi, ii, iii, xvi) (I)* (II) ESQUEMA 3 Compuest fórmula (I) viii en donde R1 , R2, R3, R7, W, Z, Ar p, q, r, s y u son ne arriba para los compuestos de la fórmula (I).
El compuesto de la fórmula xvíü se puede hacer reacci intermediario de núcleo biciclico de la fórmula iii, vi, viii, xi, xiii encia de t-butóxido de potasio usando el método descrit licación internacional No. WO 07/035355 de Jones et al., para pr puestos de fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula xviii están di iercialmente o se pueden preparar usando los métodos conocidos ESQUEMA 4 Compuestos fórmula (II) en donde R1 , R2, R3, R 4, W, A, p, q, r y s son como ba para los compuestos de la fórmula (II).
El compuesto de la fórmula xix se puede hacer reacci intermediario de núcleo bicíclico de la fórmula iii, vi, viü, xi, xiii sencia de t-butóxido de potasio usando el método descrit licación internacional No. WO 07/035355 de Jones et al., para pr puestos de fórmula (II).
Los compuestos de la fórmula xix están di iercialmente o se pueden preparar usando los métodos conocidos ertos en química orgánica.
ESQUEMA 5 , t-BúOK Compuestos i fórmula (III) en donde R1, R2, R3, R14, W, Z, A, p, q, r y s son como >a para los compuestos de la fórmula (III).
El compuesto de la fórmula xx se puede hacer reaccion rmediario de núcleo bicíclico de la fórmula iii vi, viii, xi, xiii encia de t-butóxido de potasio usando el método descrit licación internacional No. WO 07/035355 de Jones et a/.t para pr puestos de fórmula (III).
Los compuestos de la fórmula xx están dis ercialmente o se pueden preparar usando los métodos conocidos ESQUEMA 6 El compuesto de fórmula viii se convierte en el com ndo el proceso de dos pasos mostrado arriba, que se describe e /77. , 48:5009 (2005).
El esquema 7 muestra un método útil para pre puesto de la fórmula xxvii, que es útil para preparar los compu ula (III) en donde A es -O- y B es: ESQUEMA 7 ula xxv usando el método descrito en Heterocycles 28:29 (1 o cetona del compuesto de fórmula xxv se reduce subsiguie ndo por ejemplo NaBH4, y después se quita el grupo tosilo para p puesto de la fórmula xxvi siguiendo el método descrito en la pu rnacional No. WO 94/15933. Finalmente, el compuesto de fórmul de hacer reaccionar con un cloruro de carbonilo de fórmula R3C( eer los compuestos de la fórmula xxvii.
El esquema 8 muestra un método útil para pre puesto de la fórmula xxxi, que es útil para preparar los compu ula (II) en donde A es -O- y B es: R medio de un proceso de dos pasos. Primero, los grupos hidroxi d ierten en sus -O-triflatos respectivos haciendo reaccionar xxix so de anhídrido tríflico en presencia de DIEA; después, el inter -triflato resultante se hace reaccionar con benzohidril metila encia de diisopropiletilamina para proveer el compuesto xxx. nces el grupo benzohidrilo de xxx por medio de hidrogenacion resencia de formiato de amonio, y la amina resultante se prote vado BOC. Después, el grupo alcohol bencilo-protegido del inter -protegido resultante se quita por hidrogenacion catalítica para p rmediario hidroxi xxxi.
El esquema 9 muestra un método útil para pre puesto de la fórmula xxx vi i, que es útil para preparar los compu uía (I) en donde A es -O- y B es: eer el compuesto bromo xxxiii, que entonces se somete a una cicloadición con N-Boc-pirrol para proveer el compuesto ciclic pués, el compuesto xxxiv se convierte en el ceto-éster x nces se descarboxila para proveer la cetona xxxvi El compue educe entonces usando borohidruro de sodio para proveer el co vii El esquema 10 muestra un método útil para pre ipuesto de la fórmula xli, que es útil para preparar los compu ula (I) en donde A es -O- y B es: endo ESQUEMA 10 puesto xl se reduce entonces usando borohidruro de sodio par ompuesto xli.
El esquema 11 muestra un método útil para pre puesto de la fórmula xliv, que es útil para preparar los compu uía (I) en donde A es -O- y B es: ESQUEMA 11 xlii xliii xliv El compuesto xlii se reduce usando borohidruro de s el alcohol xliii, cuyo grupo bencilamino se de ESQUEMA 12 (CH^D)n 1 « tul X,VI x vli x El compuesto xlv se cicliza para proveer el compuesto . Después, el compuesto xlvi se reduce usando borohidruro de s eer el alcohol xlvii, cuyo grupo bencilamina se de iguientemente usando hidrogenación catalítica y después se eger como su derivado Boc xlviii.
Los materiales iniciales y reactivos representados uemas 1-12 están disponibles de proveedores comerciales com ich (San Luis, Misuri) y Acros Organics Co. (Fair Lawn, NJ), o s arar usando los métodos conocidos para los expertos en nica.
El experto en la materia reconocerá que la síntesi EJEMPLOS Los siguientes son ejemplos ilustrativos de los compue sente invención y no se consideran limitativos del alcance de la re a los expertos en la materia pueden ser evidentes rutas me rnativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención Métodos generales Los disolventes, reactivos e intermediarios que están di ercialmente se usaron tal como se recibieron. Los rea rmediarios que no están disponibles comercialmente se prepara era que se describe más abajo. Los espectros de RMN d uvieron en un Gemini AS-400 (400 MHz) y se reportan como pp Me4Si, indicando entre paréntesis el número de protones, multipli stantes de acoplamiento en Hertz. Cuando se presentan datos d EJEMPLO 1 Preparación del compuesto 17 Tetrahedron 2004, 60, 5185 gitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de rea centró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en agua de hielo ( acidificó a pH =7 con HCI. El precipitado blanco formado se filtró agua y se secó al vacío para proveer el compuesto 1B (13.52 g, 7 Paso 2- Síntesis del compuesto 1C El compuesto 1B (13.5 g, 88.73 mmol), dietilamida .48 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (40.42 g, 177.46 oruro de fósforo (74.0 g, 482.68 mmol), se tomaron en acetonitr y la reacción resultante se calentó a reflujo y se dejó agitand peratura durante cerca de 15 horas. La mezcla de reacción se peratura ambiente, se vació sobre hielo picado, se lavó secuenc bicarbonato de sodio, salmuera y agua, y después se extrajo co tilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio filtró y se concentró al vacío; se purificó usando cromatog io sólido (44 g, 205,37 mmol) en 4 porciones durante urándose de que la temperatura de reacción no rebasara los 4 ensión resultante se agitó 1 hora conforme la reacción se dej ualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se do se concentró para quitar la acetona. La solución acuosa resu ajo con diclorometano (2x) y la capa orgánica combinada se lavó ción al 10% de tiosulfato de sodio; se secó sobre sulfato de sodio filtró y se concentró al vacío para proveer el compuesto 1D 1 %).
Paso 4 - Síntesis del compuesto 1E El compuesto 1D (5.12 g, 26.80 mmol) se disolvió en et y a la solución resultante se le agregó cloruro de amonio (0.2 o!); la reacción resultante se calentó a reflujo y se dejó agitand peratura durante cerca de 15 horas. La mezcla de reacción se c etrahidrofurano (15 mi); a la solución resultante se le agregó hi io (0.3 g, 779 mmol). La reacción resultante se dejó ági peratura ambiente durante 30 minutos, después se le a puesto 1E (0.45 g, 1.70 mmol), y la reacción se dejó agitando a de 72 horas. La mezcla de reacción se desactivó con una rada de cloruro de amonio y se extrajo 2 veces con diclorometan nica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se fi centró al vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromato orización instantánea en columna de gel de sílice (hexano 20)), para proveer el compuesto 1G (0.42 g, 62.31 %).
Paso 6 - Síntesis del compuesto 1H El compuesto 1G (0.2 g, 0.49 mmol), 2-fluoro-4(meti ina (0.092g, 0.49 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (0.01 1 ol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,r-binaftaleno (0.036 g, 0.06 mmo Paso 7 - Síntesis del compuesto 17 El compuesto 1H (0.16 g, 0.29 mmol) se tomó en H ano (2 mi) y la solución resultante se dejó agitando 30 m peratura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al v duo resultante se purificó usando cromatografía preparativa ada (hexano /acetato de etilo (50/50)), para proveer el comp 12 g, 82.11 %).
EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 15 Paso 1 - Síntesis del compuesto 2A gió y se extrajo 3 veces con diclorometano; luego la capa ibinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se con ío para proveer el compuesto 2A (0.08 g, 91.2%).
Paso 2 - Síntesis del compuesto 15 15 A una solución agitada del compuesto 2A (0.04 g, 0.09 orometano (4 mi) se le agregó trietilamina (0.04 mi, 0.29 mmol); la ltante se dejó agitando 5 minutos. A la solución resultante se l oformiato de isopropilo (1 M en tolueno, 0.11 mi, 0.1 1 mmol) y la ltante se dejó agitando durante cerca de 2 horas y después se una solución saturada de cloruro de amonio. La solución resu ajo con diclorometano (2x) y la capa orgánica combinada se se EJEMPLO 3 Preparación del compuesto 16 Paso 1 - Síntesis del compuesto 3B LEtMgBr A una solución del compuesto 3A (1.98 g, 25 ropóxido de titanio (1.7 mi, 5.75 mmol) en éter (80 mi), se le ag ción de bromuro de etilmagnesio (17.66 mi, 53 mmol) en éter (6 ión se hizo durante 1 hora, al cabo de la cual la temperatura de antuvo a temperatura ambiente usando un baño de hielo. La ltante se agitó 15 minutos más después de terminarse la adición; cla de reacción se vació en ácido sulfúrico acuoso al 10% frío solución resultante se extrajo con éter (3x) y la capa orgánica c Paso 2 - Síntesis del compuesto 3D El compuesto 3B (del paso 1 , en solución, 1.8 g, 24.96 lvió en acetonitrilo (80 mi) y a la solución resultante se le a puesto 3C (12.8 g, 49.9 mmol). La mezcla resultante se dejó agi utos y después se le agregó lentamente trietilamina (10.5 mi, 74. S reacción resultante se dejó agitando durante cerca de 15 peratura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La m ción se lavó entonces con una solución saturada de bicarbonato extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre S nesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proveer el co .6 g, 12%), que se usó sin más purificación. > agitando a temperatura ambiente durante cerca de 2 horas; de activó con una solución saturada de cloruro de amonio y se s con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobr sodio anhidro, se filtró y se concentró para proveer un residuo ficó usando cromatografía preparativa en capa delgada (hexano 30)) para proveer el compuesto 16 (0.022 g, 88.96%).
EJEMPLO 4 Preparación del compuesto 18 Paso 1 - Síntesis del compuesto 4B El compuesto 4A (2.0 g, 28.53 mmol) se disolvió en éter Paso 2 - Síntesis del compuesto 4D Usando el método descrito en el paso 2 del ejemplo 3, el compuesto 4B y el compuesto 4C para proveer el comp Paso 3 - Síntesis del compuesto 18 Usando el método descrito en el paso 3 del ejemplo 3 cionar el compuesto 2A y el compuesto 4D para proveer el comp Se disolvió A/-BOC-nortropinona (1.38 g, 6.13 mmol) en mi) y la solución resultante se enfrió a 0 °C. A la solución fría se l amente borohidruro de sodio (0.59 g, 15.68 mmol); la reacción r ejó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente. La m ción se desactivó con una solución saturada de cloruro de am ajo 2 veces con diclorometano. La capa orgánica combinada re sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para esiduo que se purificó usando cromatografía de vaporización ins olumna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo (60/40)), para p ucto endo 5A (0.63 g, 46%) y el producto exo alcohol 5B (0.64 g, EJEMPLO 6 Preparación del compuesto 4 El compuesto 4 se preparó usando los métodos descri EJEMPLO 8 Preparación del compuesto 5 F 5 Una solución del compuesto 4 (0.1 g, 0,2 mmol) en TF iclorometano (4.0 mi) se agitó durante 30 minutos, y luego se con ío para proveer el compuesto 8A, que después se hizo reacci oformiato de isopropilo usando el método descrito en el paso 2 del ará proveer el compuesto 5.
EJEMPLO 9 úo resultante se purificó usando TLC preparativa (EtOAc/hex proveer el compuesto 8 (0.003 g, 48%).
EJEMPLO 10 Preparación del compuesto 22 H Se tomó ciclobutanol (0.035 g, 0.485 mmol) y trifosgen n tetrahidrofurano (4.0 mi), y a la mezcla resultante se le ilamina (0.1 mi, 0.8 mmol). La reacción resultante se dejó agitand pués, la mezcla de reacción se agregó a una solución del compu 5 g, 0.12 mmol, preparado usando el método del ejemplo 8 para p puesto 8A) y trietilamina (0.1 mi, 0.8 mmol) en tetrahidrofurano EJEMPLO 11 Preparación del compuesto 24 El compuesto 10A (0.010 g, 0.024 mmol) se agreg ción de trietilamina (0.05 mi, 0.4 mmol) en diclorometano (3.0 ción resultante se le agregó cloruro de trimetilacetilo (0.010 ción resultante se dejó agitando 2 horas; después se desactivó c extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con uera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio. E ltante se purificó usando TLC preparativa (hexano/acetona, 2 eer el compuesto 24 (0.0065 g, 54%).
EJEMPLO 12 Paso 1 - Síntesis del compuesto 12A La 2-fluoro-4-sulfonilmetilanilina (0.104 g, 0.55 mmol) se °C y luego se diluyó con TFA (0.55 mi, 7.4 mmol); la solución resu agitando 30 minutos. Después se le agregó en p etoxiborohidruro de sodio (2.75 mmol) y la reacción resultante ando 30 minutos más. A esta mezcla de reacción se le agr ción del compuesto 3 (0.1 g, 0.523 mmol) en diclorometano (1.0 ción resultante se dejó agitando 15 horas. La capa orgánica se extrajo con diclorometano; después, el diclorometano se lavó ción acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre M y se concentró al vacio. El residuo obtenido se purificó atografía de vaporización instantánea en columna de ge! tona 30% /hexano) para proveer el compuesto 12 A (0.133 g, 69 Paso 2 - Síntesis del compuesto 12C (0.075 mg, 59%).
Paso 3 - Síntesis del compuesto 9 A una solución del compuesto 12C (0.068 g, 0.122 F (2.0 mi) se le agregó hidruro de sodio (0.020 g al 60%) y la re o en un tubo sellado, se calentó a 120 °C y se dejó a esta te nte 4 horas. Después, la mezcla de reacción se desactivó con a ajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgS04, oncentró al vacío; el residuo resultante se purificó usando TLC pr tona 30% /hexano) para proveer el compuesto 9 (0.013 mg, 20%) EJEMPLO 13 Preparación del compuesto 7 EJEMPLO 14 Preparación de los compuestos 28 y 29 Paso 1 - Síntesis del compuesto 14A Se tomó tetrahidropiranona (8.0 g, 80 mmol) y parafor g, 200 mmol) en isopropanol (200 mi) y la solución resultante se °C. Se le agregó a gotas una mezcla de bencilamina (9.6ml, 88 o acético (5.05 mi, 88 mmol) en isopropanol (200 mi) durante u 1.5 horas; la reacción resultante se dejó agitando 1 hora a 65 Paso 2 - Síntesis del compuesto 14B A una solución del compuesto 14A (11.35 g, 49 mmol) mi) se le agregó NaBH4 (4.6 g, 122.7 mmol), seguido por MeOH ( ción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h ción se desactivó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. nica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se con o para proveer el compuesto 14B (11.5 g, 91 %), que se usó ficación.
Paso 3 - Síntesis del compuesto 14C El compuesto 14B (2.75 g, 1 1.79 mmol) se hidrogenó US odos estándares, a temperatura ambiente, 1 atm, en presencia p/p), durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó tri mi, 35.36 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (2.83 g, 12,97 ción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambie Síntesis de los compuestos 28 y 29 Los compuestos 28 y 29 se hicieron usando el método l ejemplo 1 , reemplazando el alcohol 1F con el alcohol 14C y la 2 tilsulfonil)anilina con 2-cloro-4-cianoanilina.
EJEMPLO 15 Preparación de los compuestos 30 y 31 Los compuestos 30 y 31 se prepararon de la sal clorhi na correspondiente usando el método descrito en el eje plazando el cloroformiato de isopropilo con carbonato optrrolidin-1 -il-1 -metilciclopropilo.
EJEMPLO 16 Preparación de los compuestos 32 y 33 EJEMPLO 17 Preparación del compuesto 34 El compuesto 34 se preparó del clorhidrato espondiente usando el método descrito en el ejemplo 11.
EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 35 El compuesto 35 se preparó de la amina correspondient iendo el ejemplo 8) usando el método descrito en el eje ituyendo en el paso 1 el ciclobutanol con el alcohol apropiado.
EJEMPLO 19 Preparación de los compuestos 36-38 EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 39 Paso 1 - Síntesis del compuesto 20A Una solución de 2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilhidrazina mmol) en MeOH (6 mi) se enfrió a 0 °C y se le agregó a g ensión de etoximetilenmalononitrilo (0.671 g, 5.50 mmol) en MeO eacción resultante se dejó agitando 1 hora a 0 °C; después se jo 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al v eer el compuesto 20A como una espuma parda, que se usó ficación.
Paso 3 - Síntesis del compuesto 20C Una solución del compuesto 20B (0.65 g, 2.1 mmol) en se calentó a 105 °C y se dejó agitando a esta temperatura d s. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acío, y el residuo resultante se diluyó con agua de hielo y se o recogido se secó al vacío para proveer el compuesto 20C o pardo que se usó sin más purificación.
Paso 4 - Síntesis del compuesto 39 Una solución del compuesto 20C (0.080 g, 0.25 puesto 5B (0.067 g, 0.30 mmol) y NaH (60% en aceite, 0.018g , 0.45 mmol) en THF (4 mi), se agitó durante 1.5 horas y de centró al vacío. El residuo resultante se purificó usando crom EJEMPLO 21 Preparación del compuesto 42 39 42 El compuesto 39 se convirtió en el compuesto 42 como o, usando el método descrito en el ejemplo 8.
LC/MS m/e 504 (M+1).
Usando este método y sustituyendo los reactivos apro araron los compuestos 43 y 44.
EJEMPLO 22 Preparación del compuesto 45 EJEMPLO 23 Prueba de AMPc Se determinó la capacidad de los compuestos ilustrativ nción para activar GPR1 19 y estimular el aumento de los ni e, usando el kit de AMPc LANCE™ (Perkin Elmer). Células HEK esan GPR1 19 humano se mantuvieron en frascos de cultivo a 3 O2 en DMEM que contenía 10% de suero bovino fetal, 100 /Strep, y 0.5 mg/ml geneticina. El medio se cambió a Optim las se incubaron durante la noche a 37 °C 15% C02. Des mem se aspiró y las células se retiraron de los matraces usa ción salina balanceada de Hank (HBSS) a temperatura ambien las se hicieron pella por centrifugación (1300 rpm, 7 minutos, tem iente); después se resuspendieron en amortiguador de estir SS, 0.1 % BSA, 5 mM HEPES, 15 µ? RO-20) a 2.5 x 106 cé entraciones estándares de AMPc en amortiguador de estimulaci siguientemente, a cada pocilio se le agregaron 6 µ? de anticue e 1 :100. Después del periodo de incubación de 30 minutos, se a ? de mezcla de detección (incluida en el kit) a todos los pocil baron durante 2-3 horas a temperatura ambiente. La fluoresc ctó en las placas usando un instrumento Envision. La cantidad ada pocilio se determinó por extrapolación de la curva patrón de Usando esta prueba, se calcularon los valores de C s derivados bicíclicos heterocíclicos ilustrativos de la presente inv ron de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 1.6 µ?.
EJEMPLO 24 eto de los compuestos de la invención en la prueba de la tole la glucosa oral Usando este protocolo se determinó el efecto de vario ados bicicitcos heterociclicos de la presente invención y se enco eficaces para reducir los niveles de glucosa en la sangre despu ocación con glucosa.
EJEMPLO 25 ecto de los compuestos de la invención en un modelo de anir diabetes Se pueden usar ratones C57B1/6NCM machos d anas de edad para generar un modelo no genético de diabetes m 2 como se describió previamente (Metabolism 47(6): 663-66 emente, los ratones se hacen resistentes a la insulina por alim alto contenido de grasa (60% de kcal como grasa), y despué cida hiperglucemia usando una dosis baja de estreptozotocina (1 \ de glucosa de los animales diabéticos.
Uso de los derivados biciclicos heterociclicos Los derivados biciclicos heterociclicos son útiles en ana y veterinaria para tratar o prevenir una afección en un paci erdo con la invención, los derivados biciclicos heterociclicos s inistrar a un paciente en necesidad de tratamiento o prevenció ción.
Tratamiento de la obesidad y trastornos relacionado sidad Los derivados biciclicos heterociclicos también puede dad en el tratamiento de la obesidad o un trastorno relacionad sidad.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención alidad, la presente invención provee un método de tratamien etes en un paciente, que comprende administrar al paciente una tiva de uno o más derivados bicíclicos heterocíclicos.
Los ejemplos de la diabetes tratable o prevenible vados bicíclicos heterocíclicos incluyen, sin limitación, diabetes betes mellitus dependiente de insulina), diabetes de tipo II ( litus no dependiente de insulina), diabetes gestacional, inmune, insulinopatías, diabetes idiopática de tipo I (tipo 1 b), inmune latente en los adultos, diabetes de tipo 2 de inicio t D), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), diabet urez de inicio en la juventud (MODY), diabetes relacion nutrición, diabetes por enfermedad pancreática, diabetes asoci s enfermedades endocrinas (tales como síndrome de megalia, feocromocitoma, glucagonoma, alosterismo pri atostatinoma), síndrome de resistencia a la insulina de tipo A, Tratamiento de la complicación diabética Los derivados bicíclicos heterociclicos también son úti miento de una complicación diabética en un paciente. Por con na modalidad, la presente invención provee un método de trata complicación diabética en un paciente, que comprende admi iente una cantidad efectiva de uno o más derivados rocíclicos.
Los ejemplos de las complicaciones diabéticas tra enibles con los derivados bicíclicos heterociclicos incluyen, sin li ratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, aneuropatía (tal como n ética, polineuropatía, mononeuropatía, neuropatía a roaluminuria y neuropatía diabética progresiva), nefropatía, gan pies, vasculitis de complejo inmune, lupus eritematoso sistémi rmedad de arteria coronaria aterosclerótica, enfermedad férica, coma hiperglucémico-hiperosmolar no cetósico, úlceras Tratamiento de un trastorno metabólico Los derivados bicíclicos heterocíclicos también puede dad en el tratamiento de un trastorno metabólico. Los ejempl tornos metabólicos incluyen, sin limitación, síndrome metabólico ( bién como "síndrome X"), deterioro de tolerancia a la glucosa, det niveles de glucosa en ayunas, hipercolesterolemia, hiperl rtrigliceridemia, niveles bajos de HDL, hipertensión, fenilc emia postprandial, enfermedad de almacenamiento de gl rmedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enferm mannn-Pick, cetosis y acidosis.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención odos de tratamiento de un trastorno metabólico en un pacie prenden administrar al paciente una cantidad efectiva de un ivados bicíclicos heterocíclicos, o una sal, solvato, éster o pr acéuticamente aceptable de los mismos. de HDL.
Métodos de tratamiento de una enfermedad cardiovascul Los derivados bicíclicos heterocíclicos son útiles miento o prevención de una enfermedad cardiovascular en un pa Por consiguiente, en una modalidad, la presente i ee un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascul iente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiv ás derivados bicíclicos heterocíclicos.
Los ejemplos ilustrativos de las enfermedades cardiov bles o prevenibles con los presentes métodos incluyen, sin li osclerosis, falla congestiva cardiaca, arritmia cardiaca, inf cardio, fibrilación auricular, aleteo auricular, choque circulatorio, h ricular izquierda, taquicardia ventricular, taquicardia suprave rmedad de la arteria coronaria, angina, endocarditis in rmedad de la arteria coronaria.
Terapia combinada En una modalidad, la presente invención provee mét miento de una afección en un paciente, que comprenden admi iente uno o más derivados bicíclicos heterocíclicos, o una sal, r o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, os un agente terapéutico adicional que no es un derivado rocíclico, en donde las cantidades administradas juntas son efica r o prevenir la afección.
Los ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos ad s en los presentes métodos de tratamiento o prevención de una yen agentes antiobesidad, agentes antidiabéticos, cualquier a el tratamiento del síndrome metabólico, cualquier agente útil miento de una enfermedad cardiovascular, inhibidores de la bi Los ejemplos no limitativos de los agentes antiobesidad presentes métodos de tratamiento de una afección, incluyen ant gonistas inversos de CB1 , tales como rimonabat, antagoni ropéptido Y, agonistas de MCR4, antagonistas del receptor gonistas o agonistas inversos del receptor de histam ementadores del índice metabólico, inhibidores de la abso ientes, leptina, supresores del apetito e inhibidores de la lipasa.
Los ejemplos no limitativos de los agentes supresores d s en los presentes métodos de tratamiento o prevención de una uyen antagonistas o agonistas inversos del receptor canabinoide ejemplo, rimonabat); antagonistas del neuropéptido Y (NPY1 4 y NPY5); antagonistas del receptor de glutamato metabotr tipo 5 (mGluR5) (por ejemplo, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina y 3[(2-ol-4-il)etinil]piridina); antagonistas del receptor de la centradora de melanina (MCH1 R y MCH2R); agonistas del rec S3); agonistas de colecistocinina A (CCK-A); factor neurotrófi TF) o sus derivados (por ejemplo, butabindida y axocina); inhibido corporación de monoamino (por ejemplo, sibutramina); agoni tido similar a glucagón 1 (GLP-I); topiramato; y compuesto Phytop Los ejemplos no limitativos de los incrementadores d abólico útiles en los presentes métodos de tratamiento o preve afección, incluyen los inhibidores de acetil-CoA carboxilasa 2 istas del receptor adrenérgico beta 3 (ß3); inhibidores de dia ransferasa (DGAT1 y DGAT2); inhibidores de ácido graso sinta ejemplo, cerulenina); inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilo ram y cilomilast); agonistas de la hormona tiroidea ß; activador eína de desacoplamiento (UCP-1 , 2 o 3) (por ejemplo, ácido fitáni )-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico y ácido r estrógenos (por ejemplo, oleoil-estrona); antagonistas glucoco idores del transportador de glucosa; e inhibidores del transpo to.
Los ejemplos no limitativos de los inhibidores de la bi colesterol útiles en los presentes métodos de tratamiento o preve afección, incluyen los inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibi aleno sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa, y mezcla os.
Los ejemplos no limitativos de los inhibidores de la abso sterol, que son útiles en los presentes métodos de trata ención de una afección, incluyen ezetimibe. En una moda idor de la absorción del colesterol es el ezetimibe.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa útiles en los p odos de tratamiento o prevención de una afección incluyen, sin li tinas como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simv vastatina, cerivastatina, CI-981 , resuvastatina, rivastatina, pitav odos de tratamiento o prevención de una afección incluyen, sin li stiramina (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contien nicos de amonio cuaternario capaces de unirse a los ácidos bilia o colestiramina QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT®, qu onibles de Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolí ilenetriamina y 1-cloro-2,3-epoxipropano, como las tabletas CO onibles de Pharmacia), clorhidrato de colesevelam (como las ta Chol® (poli(clorhidrato de alilamina) entrelazado con epiclor ilado con 1-bromodecano y bromuro de (6-bromohexil)-trimetil onibles de Sankyo), derivados solubles en agua tales como 3,3-loalquil)alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados in oninas, y mezclas de los mismos. Los secuestradores de gánicos adecuados incluyen salicilato de bismuto más antiácidos ontmorilonita, hidróxido de aluminio y carbonato de calcio.
Los derivados de probucol útiles en los presentes mé entes métodos de tratamiento o prevención de una afección incl ación, los que tienen una estructura de piridin-3-carboxilato uctura de pirazin-2-carboxilato, incluso sus formas ácidas, sales, teriones y tautómeros disponibles. Otros ejemplos de agoni ptor del ácido nicotínico útiles en los presentes métodos incluy ínico, niceritrol, nicofuranosa y acipimox. Un ejemplo de un pro o nicotínico adecuado es NIASPAN® (tabletas de niacina de li ongada), disponible de Kos Pharmaceuticals, Inc. (Cranbury, NJ istas del receptor del ácido nicotínico útiles en los presentes mé miento o prevención de una afección incluyen, sin limita puestos descritos en las publicaciones de patente de EE. U 6/0264489 y 2007/0066630, y la solicitud de patente de EE. 71538, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia.
Los inhibidores de ACAT útiles en los presentes mét miento o prevención de una afección incluyen, sin limitación, av Los activadores del receptor de LDL útiles en los p odos de tratamiento o prevención de una afección incluyen, sin li -402, un derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula dire ctividad del receptor de LDL; véase M. Huettinger et al., "Hypo vity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor rioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12.
Las fibras hidrosolubles naturales útiles en los p odos de tratamiento o prevención de una afección incluyen, sin li lium, guar, avena y pectina.
Los ésteres de ácido graso de estañóles de planta, útil entes métodos de tratamiento o prevención de una afección, in ación, el éster de sitostanol usado en la margarina BENECOL®.
Los ejemplos no limitativos de los agentes antidiabéti los presentes métodos de tratamiento de la diabetes o una com ética, incluyen una sulfonilurea; un sensibilizador de insulina; un En una modalidad, el agente antidiabético es un inhibi osidasa. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de ß-glu s en los presentes métodos incluyen miglitol, acarbosa y voglibos En una modalidad, el agente antidiabético es un sens nsulina.
Los ejemplos no limitativos de los sensibilizadores de yen activadores de PPAR, tales como la clase de glit olidindiona, que incluyen rosiglitazona, maleato de rosi ANDIA™ de Glaxo SmithKIine), pioglitazona, clorhidrato de pio TOS™, de Takeda) ciglitazona y MCC-555 (Mitsubishi Chemi litazona y englitazona; biguanidas, tales como fenformina, me hidrato de metformina (tal como GLUCOPHAGE® de Bris ibb), clorhidrato de metformina con gliburida (tal como GLUCO Bristol-Myers Squibb) y buformina; inhibidores de DPP-IV, tal gliptina, saxagliptina (Januvia™, Merck), denagliptina, vil presentes métodos incluyen sitagliptina, saxagliptina (Januvia™, gliptina, vildagliptina (Galvus™, Novartis), alogliptina, benz liptina, ABT-279 y ABT-341 (Abbott), ALS-2-0426 (Alantos), aph), Bl-A y Bl-B (Boehringer Ingelheim), SYR-322 (Takeda), subishi), DP-893 (Pfizer), RO-0730699 (Roche), o una combin liptina/metformina HCI (Janumet™, Merck).
En una modalidad, el agente antidiabético es un secreta lina.
En una modalidad, el secretagogo de insulina nilurea.
Los ejemplos no limitativos de las sulfonilureas incluyen utamida, gliburida, glimepirida, clorpropamida, acetohexamida, g azida, glibenclamida y tolazamida.
En otra modalidad, el secretagogo de insulina es una me Los ejemplos no limitativos de meglitinidas útiles rnacional No. WO 00/07617.
Otros ejemplos no limitativos de secretagogos de insuli os presentes métodos incluyen exendin, GIP y secretina.
En una modalidad, el agente antidiabético es un inhi T-2.
Los ejemplos no limitativos de los inhibidores de SGL los presentes métodos incluyen dapagliflozin y sergliflozin, nofi-Aventis) y T-1095 (Tanabe Seiyaku).
En otra modalidad, el agente antidiabético es un agente a producción de glucosa hepática.
Los ejemplos no limitativos de los agentes reductor ucción de glucosa hepática incluyen Glucophage y Glucophage X En otra modalidad, el agente antidiabético es un antag ptor de histamina H3.
Los ejemplos no limitativos de los agentes antagon Los ejemplos no limitativos de insulina administrable po s composiciones que contienen insulina incluyen AL-401 de Auto s composiciones descritas en las patentes de EE. UU. Nos. 4, 9,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6, 1 ,105; y la publicación internacional No. WO 85/05029, cada u les se incorpora aquí como referencia.
Otros agentes terapéuticos adicionales específicos útil entes métodos de tratamiento o prevención de una afección incl ación, rimonabant, 2-metil-6-(feniletil)-piridina, 3[(2-metil-1 ,4 inil]p¡ridina, Melanotan-ll, dexfenfluramina, fluoxetina, pa luramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, ta ifensina, leptina, nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona, na bindida, axokina, sibutramina, topiramato, compuesto phytop lenina, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, tamida, rolipram, cilomilast, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2 clico heterocíclico y un agente antidiabético.
En otra modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención de la diabetes comprenden administrar un lico heterocíclico y un agente antiobesidad.
En una modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención de la obesidad comprenden administrar un lico heterocíclico, un agente antidiabético y/o un agente antiobesi En otra modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención de la obesidad comprenden administrar un lico heterocíclico y un agente antidiabético.
En otra modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención de la obesidad comprenden administrar un tico heterocíclico y un agente antiobesidad.
En una modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención del síndrome metabólico comprenden admi adores de la lipoproteina de baja densidad (LDL), aceite de s hidrosolubles, esteróles de planta, estañóles de planta y és o graso de estañóles de planta.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un biosintesis del colesterol.
En otra modalidad, el inhibidor de la biosintesis del cole nhibidor de escualeno sintetasa. En otra modalidad, el inhibid íntesis del colesterol es un inhibidor de escualeno epoxidasa. alidad, el inhibidor de la biosintesis del colesterol es un inhibidor reductasa. En otra modalidad, el inhibidor de HMG-CoA redu estatina. En otra modalidad más, la estatina es lovastatina, prav astatina o atorvastatina.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un a absorción del colesterol. En otra modalidad, el inhibidor de la a olesterol es ezetimibe. miento o prevención del síndrome metabólico comprenden admi vado bicíclico heterocíclico, un agente antidiabético y/o un obesidad.
En otra modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención del síndrome metabólico comprenden admi vado bicíclico heterocíclico y un agente antidiabético.
En otra modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención del síndrome metabólico comprenden admi vado bicíclico heterocíclico y un agente antiobesidad.
En una modalidad, las presentes terapias combin miento o prevención de una enfermedad cardiovascular co inistrar uno o más derivados bicíclicos heterocíclicos y u ional útil en el tratamiento o prevención de una enf iovascular.
Cuando se administra una terapia combinada a un pa inistra durante el tiempo en que el agente terapéutico adicional to profiláctico o terapéutico, o viceversa.
En otra modalidad, el derivado bicíclico heterocíclico y péutico adicional se administran a las dosis usadas comúnment S agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una a En otra modalidad, el derivado bicíclico heterocíclico y péutico adicional se administran a dosis más bajas que las dosi únmente cuando tales agentes se usan como monoterapia miento de una afección.
En otra modalidad, el derivado bicíclico heterocíclico y péutico adicional actúan sinérgicamente y se administran a d s que las dosis usadas comúnmente cuando tales agentes se us oterapia para el tratamiento de una afección.
En otra modalidad, el derivado bicíclico heterocíclico y péutico adicional se presentan en la misma composición. den reducir la toxicidad de la terapia sin reducir su eficacia.
En una modalidad, la administración del derivado rociclico y el agente terapéutico adicional puede inhibir la resist afección a estos agentes.
En una modalidad, cuando se trata la diabetes plicación diabética en un paciente, el agente terapéutico adició nte antidiabético que no es un derivado bicíclico heterocíclico. alidad, al agente terapéutico adicional es un agente útil par lquier efecto secundario potencial de un derivado bicíclico hete s efectos secundarios potenciales incluyen, sin limitación, náuse lea, fiebre, letargía, dolores musculares, diarrea, dolor general y itio de la inyección.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional se is terapéuticamente efectiva conocida. En otra modalidad, e péutico adicional se usa a su dosis normalmente prescrita. rmedad o trastorno relacionado. Cuando se administran combi ivado biciclico heterocíclico y el otro agente para el tratamient rmedades o afecciones arriba listadas, se pueden administrar ultánea o secuencial. Esto es particularmente útil cua ponentes de la combinación se dan en diferentes horarios de do ejemplo, un componente se administra una vez al día y el otro as, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son di ejemplo, una es una tableta y otra es una cápsula. Por lo veniente un kit que comprende las formas farmacéuticas separad En general, la dosificación diaria total del derivado rocíclico y el agente terapéutico adicional cuando se administr pia combinada, puede variar de aproximadamente 0.1 ximadamente 200 mg por día, aunque necesariamente aciones dependiendo del objetivo de la terapia, el paciente y inistración. En una modalidad, la dosificación es de aproximada proximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg/día, administ sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En modalidad adic ificación es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 inistrados en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.
Composiciones y administración En una modalidad, la invención provee composició prenden una cantidad efectiva de uno o más derivados rocíclicos, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuti ptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones que comprenden un vados bicíclicos heterocíclicos, los vehículos inertes farmacéuti ptables pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados sólidos os, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, pildoras y supositor os y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamen Los preparados líquidos incluyen soluciones, suspen lsiones. Por ejemplo, se pueden mencionar agua o soluciones ilenglicol para inyección o la adición de edulcorantes y opacan ciones, suspensiones y emulsiones orales. Los preparados bién pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Los preparados de aerosol adecuados para inhalación ir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden binación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal com primido inerte, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparados sólidos que están dest vertirse, brevemente antes de usarse, en preparados liquid inistración oral o parenteral. Tales preparados líquidos ciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden su vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden piadas del ingrediente activo, por ejemplo, una cantidad efec ar el propósito deseado.
La cantidad del ingrediente activo en una dosis uni arado es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2 esariamente ocurrirán variaciones dependiendo del objetivo de l aciente y la vía de administración. En una modalidad, la dosis u aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 1000 mg. alidad, la dosis unitaria es de aproximadamente 1 mg a aproxima mg. En otra modalidad, la dosis unitaria es de aproximadament ximadamente 100 mg/día. En otra modalidad, la dosis unitar ximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg. En otra mod is unitaria es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 0 m La dosis real utilizada puede variarse dependiend erimientos del paciente y la severidad de la condición trat rminación del régimen de dosificación adecuado para una administración oral, puede variar de aproximadamente 1 ximadamente 1000 mg/dia, de 1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, de 1 mg/día a aproxima mg/día, de 1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o de 1 r ximadamente 20 mg/día, en una dosis o en dos a cuatro dosis div Cuando la invención comprende una combinación de u vados bicíclicos heterocíclicos y un agente terapéutico adici edientes activos se pueden coadministrar simultáneam uencialmente; o se puede administrar una sola composic prende uno o más derivados bicíclicos heterocíclicos y el péutico adicional en un vehículo farmacéuticamente aceptab ponentes de la combinación se pueden administrar individual os en cualquier forma farmacéutica convencional, tal como eta, polvo, pildora, suspensión, solución, supositorio, aerosol n osis del agente terapéutico adicional puede ser determinada del En otra modalidad, cuando los componentes del rég pia combinada se administran separadamente o secuencialm den administrar en composiciones separadas, cada una conteni ículo farmacéuticamente aceptable.
Kits En un aspecto la presente invención provee un prende una cantidad efectiva de uno o más derivados rocíclicos, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuti ptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención provee un prende una cantidad de uno o más derivados bicíclicos heteroc sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptabl mos, y una cantidad de por lo menos uno de los agentes ter ionales listados arriba, en donde las cantidades combinadas son idades tales que la combinación es terapéuticamente efectiva.
La presente invención no se limita a las modalidades es critas en los ejemplos que se consideran ilustraciones de ectos de la invención; cualquier modalidad que sea funció ivalente está dentro del alcance de esta invención. En realidad, ertos en la materia serán evidentes varias modificaciones de la i más de las mostradas y descritas en la presente, y se considera alcance de las reivindicaciones anexas.
Se han citado varias referencias en la presente cripciones completas se incorporan aquí como referencia.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuti ptable del mismo, en donde: A es un enlace, alquileno, -(alq uileno)r, -(alquilen)rN(R12)-(alquileno)t- o -(alquilen)rS-(alquileno) V. -S(0)n-C(R7)2-, -C(R7)=C(R7)- o -N=C(R7)-; el grupo -? 7)2C(R7)2-, -C(0)0-, -C(R7)2C(0)-, -N(R7)C(0)-, -OC(O)-, -C(R 7)= N. _N=C(R7)-, -C(0)-N(R7)-, -C(0)-C(R7)2-, -S(0)n-C(R7)2-, )n. o -N=N-¡ Z es un enlace, -C(0)-, -C=NOR12, -C=C(R14)2> -C(R1 o)- o -S(0)n-; cada ocurrencia de R1 es, independientemente, H alquilo, halógeno u -OR7; o cualesquiera dos grupos R1 gemínal el átomo de carbono común al que están unidos, están enlaza iar un grupo cicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros, rocicloalquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros, o u rocicloalquenilo espirocíclico de 3 a 6 miembros; o cualesqu os R1 presentes en átomos de carbono adyacentes, junto con lo arbono adyacentes a los que están unidos, están enlazados pa grupo cicloalquilo fusionado de 3 a 6 miembros, un grupo h onado de 3 a 6 miembros, o un grupo arilo fusionado; y en donde ilo puede no estar sustituido, u opcionalmente puede estar susti de el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic rocicloalquenilo o heteroarilo pueden no estar sustitu ionalmente pueden estar sustituidos con R9; cada ocurrencia pendientemente H o alquilo; cada ocurrencia de pendientemente H o alquilo; R8 es arilo, heteroarilo, heterociclo alquenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cual r sustituido opcionalmente con R9; R9 representa de 1 a 4 sust ionales, que pueden ser iguales o diferentes, y que se selecci enilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -CN, -NO2, -0-(alquilen)t Uilen)rR13, -N(R13)-(alquilen)rR13, -(alquilen)rR13, -C(0)-(alquile )0-(alquilen)rR13, -N(R7)C(0)-(alqu¡len)rR13, -C(0)N(R7)-(alquile 0)-(alqu¡len)rR13, -N(R7)C(0)N(R7)-(alquilen)t-R13t -N(R u¡len),-R13, -S(0)-(alquilen)rR13, o -S(0)2(alquilen)t-R13; R10 es H , o -C(0)OR4; cada ocurrencia de R1 es, independientemente, , cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R7)2 o halóge independientemente O o 1 ; y u es 0, 1 o 2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque A es -O-. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque B es: 4 - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque B es: onde R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo. 5.- El compuesto de conformidad cterizado además porque B es: donde W es -C(O)-, -C(0)0- o -S(0)2, y R3 es alquilo, ciclo alquilo. 1 - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque W es -C(0)0-. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque R8 es arito o heteroarilo. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es fenilo. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es piridilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es: 16. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque J y M son -N- cada uno, y L es -CH-. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque Q es un enlace y -X-Y- es -CH2- 21. - El compuesto de conformidad con I cterizado además porque R8 es arilo o heteroarilo. 22. - El compuesto de conformidad con cterizado además porque tiene la fórmula: onde la línea de trazos representa un enlace opcional y adició de R3 y R8 son como se define arriba para los compuestos de l X-Y- es -CH2CH2- o -CH=CH-; y W es -C(0)0- o -S(0)2-. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque -X-Y- es -CH2CH2-. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque -X-Y- es -CH=CH-. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque W es -C(0)0- y R3 es alquilo, halo alquilo. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque W es -S(0)2- y R3 es alquilo, halo alquilo. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es arilo o heteroarilo. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es arilo o heteroarilo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es arilo o heteroarilo. 34. - Un compuesto que tiene la fórmula: J -C(R11)- o -N-; L es -C(R11)- o -N-; M es -C(R11)- o -N-; W es u iileno, -C(O)-, -C(0)-0-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R10)- o -C(0)-N(R10)-; ce, -C(R7)2-, -O-, -S(0)n- o -N(R7)-. de tal manera que cuando Q )n- o - N(R7)-, entonces el grupo -X-Y- es -C(R7)2C(R7)2-, -C(0)-)n-G(R7)2-, -C(R7)=C(R7)- o -N=C(R7)-; el grupo -X-Y- es -C(R7)2 )0- -C(R7)2C(0)-, -N(R7)C(0)-, -OC(O)-, -C(R7)=C(R7)-, -C( (R7)-, -C(0)-N(R7)-, -C(0)-C(R7)2-, -S(0)n-C(R7)2-, -C(R7)2-S(0)n- da ocurrencia de R1 es, independientemente, H, alquilo, cic geno u -OR7; o cualesquiera dos grupos R1 gemínales, junto con arbono común al que están unidos, están enlazados para formar enté un enlace doble endocíclico opcional entre cualesquiera do carbono adyacentes del anillo; R3 es alquilo, alquenilo, alquilo, -alquilen-0-(alquilen)rarilo, -alquilen-S-arilo, -4)C(0)0-alquilo, -CH(cicloalquilo)2t -CH(heterocicloalquilo)2, -(a , -(alquilen)t-cicloalquilo, -(alquilen)rcicloalquenilo, -(a rocicloalquilo, -(alquilen)rheterocicloalquenilo o -(alquilen)t-heter de el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic rocicloalquenilo o heteroariio puede no estar sustituido, u opció de estar sustituido con R9; cada ocurrencia de R4 es independie alquilo; cada ocurrencia de R7 es independientemente H o alqui , heteroariio, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloal rocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar ¡onalmente con R9; R9 representa de 1 a 4 sustituyentes opcion den ser iguales o diferentes, y que se seleccionan de alquenilo, geno, haloalquilo, -CN, -N02, -0-(alquilen)t-R13, -S-(alquilen)rR13, roarilo; cada ocurrencia de m es independientemente 1 o rrencia de n es independientemente 0, 1 o 2; p es un entero que de tal manera que la suma de p y q es por lo menos 1 ; q es un e a de 0 a 3; r es un entero que varía de 0 a 3, de tal manera que r y s es por lo menos 1 ; s es un entero que varía de 0 a 3 rrencia de t es independientemente 0 o 1. 35.- Un compuesto de la fórmula: (líí) na sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acep mo, en donde: A es un enlace, alquileno, -(alquilen)rO-(alqui uilen)t-N(R12)-(alqu¡leno)t-, o -(alquilen)rS-(alquileno)r; B es: )n-C(R7)2-, -C(R7)=C(R7)- o -N=C(R7)-; el grupo -X-Y- es -C(R7)2 )0-, -C(R7)2C(0)-, -N(R7)C(0)-, -OC(O)-, -C(R7)=C(R7)-, -C( (R7)-, -C(0)-N(R7)-, -C(0)-C(R7)2, -S(0)n-C(R7)2-, -C(R7)2-S(0)n-a ocurrencia de R1 es, independientemente, H, alquilo, cic geno u -OR7; o cualesquiera dos grupos R gemínales, junto con arbono común al que están unidos, están enlazados para formar alquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros, o un grupo h irocíclico de 3 a 6 miembros; o cualesquiera dos grupos R1 p re átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de acentes a los que están unidos, están enlazados para formar alquilo fusionado de 3 a 6 miembros, un grupo heteroarilo fusion miembros, o un grupo arilo fusionado; y en donde el grupo alqui star sustituido, u opcionalmente puede estar sustituido con uno siguientes grupos: -O-alquilo, -OH o -N(R )2; y en donde pue enté un enlace doble endocíclico opcional entre cualesquiera do e estar sustituido con R9; cada ocurrencia de R4 es independie alquilo; cada ocurrencia de R7 es independientemente H o alquil , heteroarilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloal rocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar ionalmente con R9; R9 representa de 1 a 4 sustituyentes opcion ten ser iguales o diferentes, y que se seleccionan de alquenilo, geno, haloalquilo, -CN, -N02, -0-(alquilen)rR13, -S-(alquilen)rR13, uilen)rR13, -(alquilen)rR13, -C(0)-(alquilen)rR13, -C(0)0-(alquile 7)C(0)-(alquilen)rR13, -C(0)N(R7)-(alquilen)rR13, -OC(0)-(alquile 7)C(0)N(R7)-(alquilen)rR13, -N(R7)C(0)0-(alquilen)rR13, -S(0)-( o - S(0)2(alquilen)rR13; R 0 es H, alquilo, arito, o -C(0)O rrencia de R11 es independientemente H, alquilo, arilo, cic rocicloalquilo, heteroarilo, -N(R7)2 o halógeno; R 2 es H, alquil a ocurrencia de R13 es independientemente H, haloalquil alquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalqu na sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente acep mo, en donde: W es -C(0)0- o -S(0)2-; el grupo -X-Y- es -C CH- o -N=CH-; R3 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo, en donde alquilo puede estar sustituido opcionalmente hasta con 4 gru den ser iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo y halóg rilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales pu tituido opcionalmente hasta con 2 grupos que pueden ser i rentes y se seleccionan de alquilo, halógeno, -CN, heteroarilo ilo y -C(0)NH2. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque W es -S(0)2-. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R3 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R3 es cicloalquilo, que puede estar S ionalmente hasta con 4 sustituyentes, cada uno sele pendientemente de alquilo y halógeno. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es fenilo, que está sustituido co os, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, )2-alquilo. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindica cterizado además porque R8 es piridilo, que está sustituido c os, cada uno seleccionado independientemente de alquilo y heter )2-alquilo. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindic acterizado además porque R8 es fenilo, que está sustituido c pos, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, )2-alquilo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindic acterizado además porque -X-Y- es -CH2CH2-, y R8 es: 50.- El compuesto de conformidad con la reivindic acterizado además porque -X-Y- es -CH=CH-, y R8 es: 53.- El compuesto de conformidad con la reivindica terizado además porque -X-Y- es -CH=CH- y R8 es: 54.- Un compuesto que tiene la estructura: ??? 190 o a sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptabl os. 55. - Una composición que comprende uno o más uestos de la reivindicación 1 , o una sal, solvato, éster o pro céuticamente aceptable de los mismos, y por lo menos un céuticamente aceptable. 56. - Una composición que comprende uno o más uestos de la reivindicación 54, o una sal, solvato, éster o pro céuticamente aceptable de los mismos, y por lo menos un céuticamente aceptable. 57. - El uso de uno o más de los compuestos de la reivin terizada además porque comprende adicionalmente por lo m te terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adici ciona de un agente antidiabético y un agente antiobesidad. 60. - La composición de conformidad con la reivindica terizada además porque comprende adicionalmente por lo m te terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adici ciona de un agente antidiabético y un agente antiobesidad. 61. - El uso como el que se reclama en la reivindicació e el medicamento está además adaptado para ser administrabl s con un agente terapéutico adicional, en donde el agente ter onal se selecciona de un agente antidiabético y un agente antiobe 62. - El uso como el que se reclama en la reivindicació e el medicamento está además adaptado para ser administrabl s con un agente terapéutico adicional, en donde el agente ter onal se selecciona de un agente antidiabético y un agente antiobe
MX2011000664A 2008-07-16 2009-07-15 Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119. MX2011000664A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8121908P 2008-07-16 2008-07-16
PCT/US2009/050633 WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2009-07-15 Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011000664A true MX2011000664A (es) 2011-02-24

Family

ID=41120127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011000664A MX2011000664A (es) 2008-07-16 2009-07-15 Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8822480B2 (es)
EP (1) EP2318404B1 (es)
JP (1) JP2011528365A (es)
CN (1) CN102159572A (es)
AR (1) AR072752A1 (es)
AU (1) AU2009270971A1 (es)
CA (1) CA2730593A1 (es)
MX (1) MX2011000664A (es)
TW (1) TW201016700A (es)
WO (1) WO2010009195A1 (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011528369A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
TW201113269A (en) 2009-06-24 2011-04-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
BR112012000831A2 (pt) 2009-06-24 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos, composições farmacêuticas e métodos relacionados
WO2011021645A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
EP2504010A4 (en) * 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
EP2503891B1 (en) 2009-11-23 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011066137A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
WO2011140425A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201204733A (en) 2010-06-25 2012-02-01 Kowa Co Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2643311A1 (en) * 2010-11-26 2013-10-02 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
TW201604196A (zh) 2011-02-02 2016-02-01 維泰克斯製藥公司 作為離子通道調節劑之吡咯并吡－螺環哌啶醯胺
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2686325B1 (en) 2011-03-14 2016-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2012267556B9 (en) 2011-06-09 2017-05-11 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of GPR-119
JP2014159376A (ja) * 2011-06-17 2014-09-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アザスピロアルカン化合物
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
AR091739A1 (es) 2012-07-11 2015-02-25 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para reducir el riesgo cardiometabolico
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
CN103524423B (zh) 2013-09-18 2015-11-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法
CN103554035B (zh) * 2013-10-29 2015-07-15 苏州乔纳森新材料科技有限公司 4,6-二卤代嘧啶-5-乙醛的制备方法
AU2015314851B2 (en) 2014-09-11 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
PE20180694A1 (es) 2015-07-31 2018-04-23 Pfizer Derivados de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il-carbamato y derivados de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il-carbamato como inhibidores de magl
WO2018134695A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
CN110198944A (zh) 2017-01-23 2019-09-03 辉瑞大药厂 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10865194B2 (en) 2017-11-03 2020-12-15 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Therapeutically active bicyclic-sulphonamides and pharmaceutical compositions
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
WO2020113077A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for modular control of bioorthogonal ligation
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN110256461B (zh) * 2019-06-20 2020-04-07 江西中医药大学 稠杂嘧啶衍生物及其制备方法和应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113292574B (zh) * 2020-02-21 2022-05-03 四川大学 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2025510646A (ja) 2022-03-14 2025-04-15 スラップ ファーマシューティカルズ エルエルシー 多環式化合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL68769A (en) 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
WO1985005029A1 (en) 1984-05-09 1985-11-21 Medaphore Inc. Oral insulin and a method of making the same
US4963526A (en) 1984-05-09 1990-10-16 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US5642868A (en) 1990-05-02 1997-07-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Ceramic material
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5843866A (en) 1994-12-30 1998-12-01 Hampshire Chemical Corp. Pesticidal compositions comprising solutions of polyurea and/or polyurethane
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
EA010183B1 (ru) 1997-05-14 2008-06-30 Атеродженикс, Инк. Сложный моноэфир янтарной кислоты и пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
JP2002523333A (ja) 1998-07-31 2002-07-30 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｉｉ型糖尿病を予防するためのｇｌｐ−１及び類似体の利用
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
HK1045114A1 (zh) 1998-12-23 2002-11-15 G‧D‧瑟尔有限公司 适用於心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合
ATE242007T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
ES2186489B1 (es) 2000-10-11 2004-01-16 Univ Valencia Politecnica Zeolita itq-16.
EP1770159A1 (en) 2000-12-01 2007-04-04 Astellas Pharma Inc. Process for manufacturing a pharmaceutical composition for treating diabetes
HRP20050696B1 (en) 2003-01-14 2008-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ES2316964T3 (es) 2003-02-24 2009-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fenil-y piridilpipereidinia-derivados como moduladores del metabolismo de la glucosa.
US7132426B2 (en) * 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1809626A2 (en) * 2004-10-13 2007-07-25 Neurogen Corporation Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor
DOP2006000009A (es) * 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
US7750015B2 (en) 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP1885726B1 (en) 2005-05-17 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Ortho-condensed 2-pyridinone derivatives as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia
ATE429430T1 (de) 2005-09-16 2009-05-15 Arena Pharm Inc Stoffwechselmodulatoren und behandlung damit verbundener erkrankungen
PE20071159A1 (es) * 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
GB0607196D0 (en) * 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
US20080103141A1 (en) 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
JP2010524941A (ja) 2007-04-20 2010-07-22 シェーリング コーポレイション ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法
US7910583B2 (en) * 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
US7928230B2 (en) 2007-07-17 2011-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for modulating GPR119 G protein-coupled receptor and selected compounds
AU2008317057B8 (en) * 2007-10-22 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic Heterocycle Derivatives and their use as modulators of the activity of GPR119
CA2724426A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US20110118286A1 (en) 2008-07-16 2011-05-19 Santhosh Francis Neelamkavil Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
JP2011528369A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
US9409918B2 (en) 2009-10-29 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
SE534313C2 (sv) 2009-11-06 2011-07-05 Metso Paper Sweden Ab System och metod för pumpmatning av flis till en kontinuerlig kokare
CN102073512B (zh) 2009-11-23 2014-07-16 阿里巴巴集团控股有限公司 一种java集群应用系统代码装载及升级装置和方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010009195A1 (en) 2010-01-21
EP2318404B1 (en) 2013-08-21
CN102159572A (zh) 2011-08-17
TW201016700A (en) 2010-05-01
CA2730593A1 (en) 2010-01-21
JP2011528365A (ja) 2011-11-17
EP2318404A1 (en) 2011-05-11
US20110166165A1 (en) 2011-07-07
AU2009270971A1 (en) 2010-01-21
AR072752A1 (es) 2010-09-15
US8822480B2 (en) 2014-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011000664A (es) Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
EP2324036B1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
EP2414348B1 (en) Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
EP2503887B1 (en) Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
EP2382203B1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
EP2493307B1 (en) Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
TW200845996A (en) Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
TW200900403A (en) Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
JP2011528368A (ja) 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
WO2011062885A1 (en) Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
JP2011520969A (ja) 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのその使用
TW201040186A (en) Phthalazine-containing antidiabetic compounds
CA2679807A1 (en) Piperidine derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) ピリミジン誘導体及びその使用法
EP2503891B1 (en) Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal