MX2011000652A

MX2011000652A - Metodos y sistemas para evaluar agentes para la memoria.

Info

Publication number: MX2011000652A
Application number: MX2011000652A
Authority: MX
Inventors: Timothy Tully; Lila Davachi
Original assignee: Dart Neuroscience Llc
Priority date: 2008-07-18
Filing date: 2009-07-17
Publication date: 2011-06-16
Also published as: SG195572A1; JP2011528667A; KR20110049801A; CN102143749A; AU2009270697A1; WO2010009453A1; IL210696A0; CA2730940A1; EP2313098A4; IL210696A; BRPI0916228A2; JP5789511B2; EP2313098A1

Abstract

La presente invención proporciona métodos y sistemas para identificar, evaluar, y probar diversos compuestos como agentes para la memoria y los regímenes como protocolos de ejercitamiento relacionados con el aumento y/o deterioro de la memoria. Estos métodos y sistemas pueden probar cualesquiera compuestos o protocolos, entre los que se incluyen los agentes para la memoria y los protocolos de ejercitamiento descritos en la presente. Los métodos pueden comprender combinar los protocolos de ejercitamiento con la administración general de un agente para la memoria. En algunas modalidades, la presente invención puede implicar identificar, seleccionar, probar, evaluar o valorar un compuesto como un fármaco candidato para un agente para la memoria, por ejemplo, como el único efectivo para mejorar o deteriorar la memoria.

Description

MÉTODOS Y SISTEMAS PARA EVALUAR AGENTES PARA LA MEMORIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con métodos y , sistemas para evaluar, identificar o valorar la eficacia de un agente para la memoria y/o protocolos de ej ercitamiento administrados a sujetos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La memoria es el recuerdo de experiencias del pasado. Uno es capaz de registrar información nueva, almacenarla y luego recordarla en algún momento posterior. El recuerdo de hechos y eventos representa una forma de memoria conciente o explícita. Uno también recuerda habilidades menos concientes, tales como, montar una bicicleta, tocar un instrumento musical o asociar simples impulsos con una recompensa o castigo, los cuales representan las formas más implícitas de la memoria. Para ambos casos, el proceso para la formación de la memoria parece avanzar a través de tres etapas generales. La adguisición (aprendizaje) implica la percepción inicial de una experiencia nueva. La memoria a corto plazo de esta experiencia recién adquirida entonces parece transitoria y lábil. Bajo condiciones adecuadas, con frecuencia se requieren repetición y descanso, la memoria a corto plazo de una experiencia entonces se puede "consolidar" en una memoria a largo plazo más durable. Un ejemplo diario de este proceso de memoria implica la utilización de un número telefónico. Cuando uno mira por primeras vez un nuevo número telefónico, lo mencionan a si mismos unas cuantas veces para aprenderlo (aprendizaje) . Entonces uno puede marcar el número exitosamente en un periodo de segundos a minutos, si no se distrae. Por otro lado, las interrupciones, casi siempre provocan que uno olvide el número. De minutos a horas después de marcar el número, uno probable ya no podría recordar el número (memoria a corto plazo) . Si el número telefónico corresponde al de un teléfono celular de un nuevo amigo, sin embargo, uno se podría encontrar marcándolo repetidamente a diario. Con bastante repetición, con el tiempo uno podría recordar el número telefónico a través de la memoria a largo plazo.

El cerebro humano se diseña evolutivamente para detectar su entorno interno y externo, para percibir las relaciones casuales entre los estímulos y cambiar su respuesta de forma adaptativa. Para llevar a cabo esta tarea increíble, una red autorreguladora de 40 mil genes dirige el desarrollo de una red celular de cien mil millones de neuronas con 100 millones de billones de conexiones entre las mismas. Esta complejidad es escalonada. Los neurobiólogos ya han comenzado a entender la forma en que funciona el cerebro humano en parte al estudiar la función cerebral en otros animales.

Evidentemente las nuevas experiencias pueden ser muy complejas, aunque cuando se reducen en el laboratorio a estudios simples, controlables de "asociaciones" entre dos estímulos identificados (aprendizaje Pavloviano, por ejemplo), el proceso de la formación de la memoria se puede estudiar en muchos animales diferentes que varían de insectos a mamíferos. Estos estudios en animales han contribuido a nuestra actual comprensión de la forma en que avanza la formación de la memoria, al revelar aspectos de la neuroanatomia y bioquímica del cerebro. De manera remarcada, estos resultados han establecido que mucho de la bioquímica básica y fenomenologías de comportamiento de la formación de la memoria se ha conservado evolucionalmente en todo el reino animal, incluso aunque la neuroanatomia difiera apreciablemente entre especies.

Estos estudios en animales han mostrado que la formación de la memoria en general avanza a través de varias fases temporales funcionalmente distintas. La adquisición (LRN, por sus siglas en inglés) por lo general requiere de repetición y se cree que seleccionar la máxima participación de la circuiteria neural subyacente que normalmente registra esta experiencia. Una vez que se presenta el aprendizaje, la memoria temprana tiende a decaer rápidamente y es sensible a trastornarse mediante la distracción y anestesia (es decir, memoria sensible a la anestesia; ASM) . El análisis genético de la ASM en las moscas de la fruta ha mostrado que la ASM se puede descomponer además en memoria a corto plazo (STM, por sus siglas en inglés) y memoria a plazo intermedio (ITM, por sus siglas en inglés) .

Por el contrario, la memoria a largo plazo se torna resistente a trastornarse (es decir, la memoria anestesia-resistente; ARM) y persiste durante largos periodos. De manera importantemente, estos estudios en animales en general han revelado que se requiere síntesis proteínica para la aparición de la memoria a largo plazo (LTM, por sus siglas en inglés) . Una vez nuevamente, los estudios en la mosca de la fruta han revelado que (i) LTM, pero no ARM, requiere de síntesis proteínica y (ii) ARM y LTM se pueden analizar genéticamente en fases de la memoria funcionalmente independientes .

Los estudios en animales también han revelado que durante el desarrollo aparece el diagrama conexionado básico del cerebro. Sin embargo, la mayoría de las conexiones (sinapsis) entre las neuronas, no se han desarrollado completamente y todavía no funcionan. Se requiere una experiencia posterior para refinar estas conexiones sinápticas, mediante las cuales quedar a la sintonización fina de las funciones de diversos circuitos. También continúa dentro del cerebro adulto una reorganización sináptica dependiente de la actividad. El aprendizaje de una nueva experiencia inicia una actividad neural, la cual por último produce la reorganización sináptica entre las neuronas en el circuito relevante. Estos cambios sinápticos (plasticidad sináptica) , distribuidos entre el circuito neural, se considera que serán la base física de la memoria a largo plazo.

Los cambios que dependen de la experiencia en la actividad neural inician dentro de las neuronas una respuesta bioquímica compleja. Los efectos últimos de esta bioquímica son para producir la plasticidad sináptica a corto plazo (transitoria) y a largo plazo (de mayor duración) . La investigación básica continúa para identificar cada vez más trayectorias de señalización y otra biología celular que fundamente esta plasticidad sináptica. Se descubrió que la primera de éstas fue la trayectoria cAMP, una cascada de reacciones enzimáticas que transfiere la liberación de neurotransmisores extracelulares en cambios intracelulares en los estados funcionales de muchas proteínas. Los neurotransmisores, sus receptores correspondientes, y el PKA citoplásmico parecen regular la plasticidad a corto plazo, mientras que se requiere para producir la plasticidad a largo plazo la activación del CREB del factor de transcripción (proteina de unión del elemento de respuesta cAMP) .

En todas las especies estudiadas hasta la fecha, el gen CREB se expresa en dos formas opuestas -un activador o un represor de la transcripción génica suministrada por CRE, en la dirección 3' . Experimentos de comportamiento claves en Drosophila originalmente establecen una función critica para CREB en la formación de la memoria a largo plazo. Las moscas de la fruta normales son capaces de aprender la asociación entre un olor particular y el castigo de la parálisis de las patas. Después de una sesión de entrenamiento, una mayoría de las moscas evitará el olor emparejado con la parálisis anteriormente cuando se proporciona una selección entre el mismo y un olor neutro en laberinto T. Aunque este aprendizaje inicialmente es muy robusto, la memoria después de esto es transitoria, decayendo un término de un día. Por el contrario, una LT dependiente de la síntesis proteínica bona fide que dura más de una semana se puede producir en moscas normales cuando es someten a diez sesiones de entrenamiento con un intervalo de descanso de 15 minutos entre las mismas. En las moscas manipuladas por ingeniería genética para producir altos niveles del represor CREB, típicamente so bloquea la LTM sin efectos sobre el aprendizaje o la memoria temprana. En las moscas manipuladas por ingeniería genética para producir altos niveles del activador CREB, la LTM después de un entrenamiento separado no se afecta aunque, de manera sorprendente, se induce después de sólo una sesión de entrenamiento. En resumen, la sobre-expresión del activador CREB mejora la memoria al reducir el número de sesiones de entrenamiento requeridas para inducir la formación de la LTM -el equivalente funcional de una memoria fotográfica. Estudios moleculares en diversos modelos animales han comenzado a aclarar adicionalmente la bioquímica de la plasticidad para enlazar diversos aspectos de la plasticidad sináptica con la formación de la memoria, conduciendo a la siguiente visión general de la plasticidad cerebral: se registra una nueva experiencia en un circuito neural específico como un cambio en la actividad neural . Esta actividad neural, induce una respuesta bioquímica compleja inter e intracelular que todavía se está descubriendo. Sin embargo, a la fecha parecen conservados evolucionalmente unos cuantos aspectos clave del proceso. La estimulación del receptor NMDA parece central para la inducción tanto para la respuesta bioquímica transitoria, local, en la sinapsis como en la respuesta bioquímica de mayor duración en el núcleo de la célula (fosforilación de CREB) . Mediante la actividad neural parece que se inducirán diversas trayectorias de señalización intracelular , aunque no obstante CREB parece ser un blanco dominante "en la dirección 3'", al regular la conversión de la memoria temprana a la memoria más prolongada. La sub-regulación de CREB suprime, mientras que la sobre-regulación de CREB mejora, una respuesta transcripcional génica subyacente de un proceso de crecimiento sináptico que proporciona una plasticidad funcional y estructural prolongada en la sinapsis. En esencia, CREB parece actuar como un interruptor maestro que determina cuándo surgirá una actividad neural para cambios estructurales, más prolongados en un circuito. Un factor clave que influye en este interruptor es la repetición; cuando la trayectoria CREB se sobre-regula, se disminuye el número de sesiones de entrenamiento requeridas para la formación de la memoria a largo plazo.

Cuatro objetivos básicos guiaron el procedimiento para seleccionar fármacos que modulen la "trayectoria CREB". En primer lugar, por eficacia, la selección tiene que ser de alto rendimiento, responsable de las manipulaciones robóticas en un formato en placa de 96 cavidades. En segundo lugar, debido a que cualquier fármaco identificado últimamente fue para utilizarse en seres humanos, el blanco preferible fue una forma endógena (neuronal) del CREB humano. En tercer lugar, cuando se diseña la selección, fueron desconocidas todas las trayectorias de señalización en corriente ascendente relevantes que podrían afectar sobre la función CREB durante la formación de la memoria. Por lo tanto, una selección de base amplia, que monitorea la expresión génica dependiente de CREB como una cancelación funcional de la trayectoria CREB parece incluir cualquier pérdida, incluso potencialmente importante, la señalización bioquímica. Por último, es necesario que la selección identifique los fármacos que no tienen efecto sobre la función CREB sola sino que en su lugar sinergice con la co-activación de la señalización cAMP. Este requisito se diseñó para imitar los experimentos originales de comportamiento. En las moscas, la sobre-expresión de CREB sólo no tuvo efecto en el comportamiento de la mosca. En su lugar, se requirió un entrenamiento per se, para producir una memoria mejorada, debido a que los aumentos inducidos por la experiencia en la actividad neutral activan la trayectoria cAMP.

Estas consideraciones se incorporaron en una selección de alto rendimiento (HTS, por sus siglas en inglés) de células humanas cultivadas de neuroblastomas, que se transíectaron establemente con el gen reportero CRE-luciferasa. De esta manera forma, se podrían supervisar vía fluorescencia los cambios en la transcripción de luciferasa dependiente de CREB. Para imitar (a nivel bioquímico) el requisito asociativo de la formación de la memoria, se buscó que los fármacos no produzcan ningún cambio en la actividad de luciferasa por sí mismos aunque se sinergizan (> 2 veces) con una dosis sub-óptima de forscolina, que activa la trayectoria cA P (como lo hace la actividad neural in vivo) . Al utilizar un sistema robótico para seleccionar estas células en placas de 96 cavidades, se han seleccionado eficientemente grandes bibliotecas de compuestos de fármacos, proporcionando muchos "blancos activos". Para confirmar, luego estos blancos activos se valoraron en cuatro concentraciones diferentes con o sin forscolina. De este proceso de selección surgieron varios Activos Confirmados.

De manera interesante, se descubrió un blanco molecular eficaz que será la fosfodiesterasa-4 (PDE4, por sus siglas en inglés). En general y específicamente, este descubrimiento tiene sentido. La mayoría de las trayectorias bioquímicas funcionan dentro de un óptimo bien regulado, con algunos componentes moleculares que aceleran (reguladores positivos), y otros que retrazan (reguladores negativos), la propagación de señales. Dadas las funciones de oposición del activador CREB y las isoformas represoras, esta idea se aplica a la regulación del interruptor CREB durante la formación de la memoria a largo plazo. Mutaciones genéticas similares, la mayoría compuestos de fármaco realmente sirven como inhibidores de la función blanco ("antagonistas" para los fármacos e "hipomorfos" para las mutaciones) . Por lo tanto, con frecuencia a partir de una selección para una función mejorada se podría esperar descubrir compuestos de fármacos que antagonicen con los reguladores negativos de una trayectoria. Por supuesto, este es el caso para un inhibidor PDE; la disminución de la actividad PDE conduce a un aumento de cAMP sintetizado normalmente por adenililciclasa (AC, por sus siglas en inglés) , y un cAMP elevado conduce a la activación de CREB vía PKA. Además, se podría esperar que un inhibidor PDE tenga mínimo efecto solo, en ausencia de la activación de AC inducida por forscolina (o la activación de AC in vivo inducida por actividad neural) .

Un inhibidor PDE-4 avanzado, HT-0712, ha mostrado que es un compuesto validado para desarrollo clínico, junto con otros diversos intensificadores de la trayectoria CREB además de HT-0712. A la fecha, valoraciones de comportamiento en modelos de roedor para la formación de memoria y experimentos bioquímicos han mostrado que estos compuestos mejoran efectivamente la memoria.

Es importante para el desarrollo, identificar y evaluar estos compuestos y terapias. Estas terapias pueden incluir protocolos particulares de entrenamiento y/o la administración de este compuesto o compuestos, incluyendo los compuestos que sirven como agentes para la memoria, que pueden ser intensificadores de la memoria que sobre-regulan específicamente la trayectoria CREB, así como también los deteriorares de la memoria.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye métodos que incluyen los pasos de valorar la efectividad del agente para memoria administrada a un sujeto, en donde la valoración comprende presentar al sujeto conjunto de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos. La valoración puede incluir un primer período que comprende presentar al sujeto estímulos asociados en los conjuntos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos para establecer un criterio; y un segundo período que comprende presentar al sujeto los estímulos asociados en los conjuntos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos para establecer una medición de éxito a largo plazo. En algunas modalidades, el segundo período inicia al menos aproximadamente un día después de terminar el primer período. La evaluación de la respuesta del sujeto puede incluir comparar el criterio para la medición de éxito a largo plazo. Los conjuntos de estímulos pueden incluir una pluralidad de pares de estímulos. En algunas modalidades, cada una de la pluralidad de pares de estímulos puede incluir un elemento positivo y/o un elemento negativo. En otras modalidades, cada una de la pluralidad de pares de estímulos puede incluir un elemento que tenga una asociación identificable con el otro elemento del par. En algunas modalidades, esta asociación identificable puede ser una cara -asociación con el nombre o palabra- asociación con una palabra. El sujeto puede ser un animal. En ciertas modalidades, el animal puede ser un primate, un mamífero, un ratón o una rata. En algunas modalidades, el primate puede ser un humano, un mono, un lémur, un macaco o · un simio. En algunas modalidades, el primer período puede ser entre aproximadamente uno hasta aproximadamente diez días. En algunas modalidades, el segundo período puede de aproximadamente un día. En algunas modalidades, puede haber una pluralidad de sujetos, que pueden incluir un grupo control y un grupo experimental. En ciertas modalidades, la valoración puede incluir comparar el grupo control con el grupo experimental. En algunas modalidades, la evaluación de la respuesta del sujeto incluye calcular y/o medir uno o más aspectos seleccionados del grupo que consiste de: la proporción de la medición de éxito a largo plazo con el criterio, la retención de la memoria a largo plazo, la cantidad de tiempo requerido para alcanzar un criterio particular, y/o la cantidad de tiempo entre el primer periodo y el segundo periodo mientras que se mantenga una proporción constante, casi-constante, o mejorada de la medición de éxito a largo plazo con el criterio. En otras modalidades, la presente invención puede implicar un método que incluye seleccionar un agente para la memoria como un fármaco candidato, en donde la selección incluye los pasos de: administrar a un agente para la memoria a un sujeto; y presentar al sujeto, conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos. La valoración puede incluir además: un primer período que comprende presentar al sujeto estímulos asociados en los conjuntos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos para establecer un criterio; y un segundo período que comprende presentar al sujeto estímulos asociados en los conjuntos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos para establecer una medición de éxito a largo plazo. En algunas modalidades, el segundo período inicia al menos aproximadamente un día después del término del primer período. En ciertas modalidades, la evaluación de la respuesta del sujeto comprende calcular y/o medir uno o más aspectos seleccionados del grupo que consiste de: la proporción de la medición de éxito a largo plazo con el criterio, la retención de la memoria a largo plazo, la cantidad de tiempo requerido para alcanzar un criterio particular, y/o la cantidad de tiempo entre el primer período y el segundos mientras que se mantenga una proporción constante, casi constante o mejorada de la medición de éxito a largo plazo con el criterio. En algunas modalidades, los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos. En algunas modalidades, el sujeto puede ser un animal, incluyendo un mamífero tal como un primate, un ratón y una rata.

Todavía en otras modalidades, la presente invención implica un método que incluye: probar un agente para la memoria como un intensificador de la memoria a largo plazo, en donde la prueba incluye los pasos de: administrar un agente para la memoria a un sujeto; y presentar al sujeto conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos. En ciertas modalidades, la valoración incluye además: un primer período que comprende presentar al sujeto estímulos asociados en los conjuntos y evaluar la respuesta del sujeto a los esrímulos para establecer un criterio; y un segundo período que comprende presentar al sujeto estímulos asociados en los conjuntos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos para establecer una medición de éxito a largo plazo. En algunas modalidades, el segundo período inicia al menos a aproximadamente un día después del término del primer periodo. En algunas modalidades, la evaluación de la respuesta del sujeto comprende calcular y/o medir uno o más aspectos seleccionados del grupo que consiste de: la proporción de la medición de éxito a largo plazo con el criterio, la retención de la memoria a largo plazo, la cantidad de tiempo requerido para alcanzar un criterio particular y/o la cantidad de tiempo entre el primer periodo y el segundo período, mientras que se mantenga una proporción constante, casi-constante, o mejorada de la medición de éxito a largo plazo con el criterio. En ciertas modalidades, los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos. En algunas modalidades, el sujeto puede ser un animal, incluyendo un mamífero tal como un primate, un ratón y una rata.

Todavía en modalidades adicionales, la presente invención pueden ser un método que incluye: valorar la efectividad de un agente para la memoria, en donde la valoración comprende los pasos de: proporcionar un primer sujeto y un segundo sujeto, en donde el primer sujeto y el segundo sujeto son de la misma especie; administrar un agente para la memoria al primer sujeto; presentar al primer sujeto y al segundo sujeto una pluralidad de pares de estímulos durante un primer período y evaluar las respuestas del primer sujeto y el segundo sujeto a los estímulos para establecer un criterio para cada uno del primer sujeto y el segundo sujeto; presentar al primer sujeto y al segundo sujeto la pluralidad de pares de estímulos durante un segundo período y evaluar las respuestas del primer sujeto y el segundo sujeto a los estímulos para establecer una medición de éxito a largo plazo para cada uno del primer sujeto y el segundo sujeto; comparar los criterios del primer sujeto y el segundo sujeto con sus respectivas mediciones de éxito a largo plazo. En algunas modalidades, el segundo período inicia al menos aproximadamente un día después de terminar el primer período. En algunas modalidades, el segundo período inicia entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 días después de terminar el primer período. En ciertas modalidades, la comparación de los criterios con las mediciones de éxito a largo plazo comprende: establecer una primera proporción de la medición de éxito a largo plazo del primer sujeto con el criterio del primer sujeto; establecer una segunda proporción de la medición de éxito a largo plazo del segundo sujeto con el criterio del segundo sujeto; y comparar la primera proporción con la segunda proporción. En ciertas modalidades, los conjuntos de estímulos incluyen una pluralidad de pares de estímulos. En algunas modalidades, la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo y/o un elemento negativo. En otras modalidades, cada uno de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tenga una asociación identificable con el otro elemento. En algunas modalidades, la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una cara -asociación con el nombre y una palabra- asociación de palabras. En algunas modalidades, cada uno del primer sujeto y el segundo sujeto es un animal, que incluye un animal seleccionado del grupo que consiste de un primate (incluyendo un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio) , un mamífero, un ratón y una rata. En ciertas modalidades, el primer período comprende entre aproximadamente uno hasta aproximadamente diez días. En algunas modalidades, el segundo período comprende aproximadamente un día. En algunas modalidades, cada uno del primer sujeto y el segundo sujeto es una pluralidad de sujetos.

En algunas modalidades, la presente invención incluye métodos similares a aquellos mencionados anteriormente, aunque los mismos se enfocan en la evaluación de un protocolo de entrenamiento en lugar de, o además de un agente para la memoria. Algunas modalidades, implican un método que incluye los pasos de: valorar la efectividad de un protocolo de entrenamiento administrado a un sujeto, en donde la valoración comprende presentar al sujeto, conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos.

Otras modalidades implican un método que incluye: probar un protocolo de entrenamiento como un intensificador de la memoria a largo plazo, en donde la prueba incluye los pasos de: administrar un protocolo de entrenamiento a un sujeto; y presentar al sujeto conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos. Modalidades adicionales implican un método que incluye: valorar la efectividad de un protocolo de entrenamiento, donde la valoración incluye los pasos de: proporcionar un primer sujeto y un segundo sujeto, en donde el primer sujeto y el segundo sujeto son de la misma especie; administrar un protocolo de entrenamiento al primer sujeto; presentar al primer sujeto y el segundo sujeto una pluralidad de pares de estímulos durante un primer período y evaluar sus respuestas a los estímulos para establecer un criterio para cada uno del primer sujeto y el segundo sujeto; presentar al primer sujeto y al segundo sujeto la pluralidad de pares de estímulos durante uñ segundo período y evaluar sus respuestas a los estímulos para establecer una medición de éxito a largo plazo para cada uno del primer sujeto y el segundo sujeto; comparar los criterios del primer sujeto y el segundo sujeto con sus respectivas mediciones de éxito a largo plazo.

La presente invención también incluye sistemas, que incluyen los sistemas para utilizarse junto con los métodos expuestos en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, el sistema puede incluir todos los elementos necesarios para llevar a cabo una modalidad de los métodos de la presente invención. Los sistemas de la presente invención pueden ser útiles para seleccionar un agente para la memoria como un fármaco candidato, valorar la efectividad de un agente para la memoria, valorar la efectividad de un protocolo de entrenamiento, y/o probar un agente para la memoria como un intensificador de la memoria a largo plazo, y/o probar un agente para la memoria junto con un protocolo de entrenamiento como un intensificador de la memoria a largo plazo .

En algunas modalidades, un sistema de la presente invención, incluye los conjuntos de estímulos, en donde los conjuntos de estímulos se configuran para permitir la evaluación de una respuesta del sujeto a los conjuntos de estímulos y con esto valorar la efectividad de un protocolo de entrenamiento administrado al sujeto. En algunas modalidades, los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos. En ciertas modalidades, cada uno de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo y/o un elemento negativo. En algunas modalidades, cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tenga una asociación identificable con el otro elemento del par. En modalidades adicionales, la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una cara -asociación con el nombre y una palabra-asociación de palabras. En otras modalidades, el sistema puede incluir además protocolos de prueba, programas de prueba, y/o programas de dosificación y administración del agente para la memoria.

En otras modalidades, un sistema de la presente invención incluye conjuntos de estímulos, en donde los conjuntos de estímulos se configuran para permitir la evaluación de una respuesta del sujeto a los conjuntos de estímulos y con esto valorar la efectividad de un agente para la memoria administrada al sujeto. En algunas modalidades, los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos. En diversas modalidades, cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo y/o un elemento negativo. En otras modalidades, cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tenga una asociación identificable con el otro elemento del par. En ciertas modalidades, la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de cara -asociación con el nombre y una palabra- asociación de palabras. En otras modalidades, el sistema puede incluir además protocolos de prueba, programas de prueba, y/o programas de dosificación y administración del agente para la memoria.

En algunas modalidades, los métodos y sistemas de la presente invención utilizan un agente para la memoria que sea uno o más de los seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: H en donde cada uno de Yi, Y2, Y3, y Y4 es independientemente -H; Ci-C alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR , -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 y Y4 presentes e'n los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; arilo o aril ( (Ci~ C6) alquilo; en donde A es A', C1-C7 alquilo, arilo, heteroarilo, aril (d-C6) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02; o -CN de cadena recta o ramificado; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificado; en donde R5 es Ci-C7 alquilo, -N(R )2, -OR4 o arilo de cadena recta o ramificado; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificado; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4- ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, ¦ benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3- benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomo de carbono orto con el átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se puedan sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci~C7 alquilo de cadena recta o ramificado; Ci~C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificado, Ci~C polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, Cx-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -OR4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2)mCH3 de cadena recta o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas modalidades, los métodos y sistemas de la presente invención, utilizan un agente para la memoria que sea uno o más seleccionado del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde Me es metilo, cPent es ciclopentilo y los 3 y 5 átomos de carbono están en la configuración S.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las figuras 1A, IB, ilustran gráficas que muestran los resultados de una modalidad de la presente invención descrita en el ejemplo 1. Los resultados se expresan como la media de dias ± s.e.m por tratamiento, * p <0.05 contra vehículo .

Las figuras 2A, 2B, ilustran gráficas que muestran los resultados de una modalidad de la presente invención descrita en el ejemplo 1. Los resultados se expresan como el desempeño porcentual medio ± s.e.m. por tratamiento.

Las figuras 3A, 3B, ilustran gráficas que muestran los resultados de una modalidad de la presente invención descrita en el ejemplo 1. Los resultados se expresan como el desempeño porcentual medio ± s.e.m. por tratamiento.

Las figuras 4A, 4B, 4C y 4D ilustran pares de ejemplo de estímulos visuales que se pueden utilizar en una modalidad de la presente invención descrita en el ejemplo 1.

La figura 5, ilustra una gráfica que muestra el desempeño de voluntarios ancianos sanos en una modalidad de análisis de la memoria asociado (pareado) descrito en el ejemplo 2. Se solicitó a los sujetos memorizar un conjunto de 40 pares de caras y nombres (profesiones) durante 6 días (d2-d7). En los días de entrenamiento, los sujetos pasaron a través de la lista de 40 pares sólo una vez. Se les solicitó su primera memoria y luego se les proporcionaron las respuestas correctas para continuar con el entrenamiento. Después del entrenamiento, se cuantificó la retención de memoria de tres días utilizando sólo los pares 1-20 de la cara-nombre (dlO) . La retención de la memoria de siete días se cuantificó nuevamente para estos pares 1-20 de la cara-nombre (dl4b) . También se cuantificó la retención a los siete dias para los pares 21-40 de la cara-nombre dos veces (dl4a y dl4a2), con un intervalo de 1 minuto entre las sesiones de la memoria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los siguientes párrafos, la presente invención se describirá a manera de ejemplo con referente a las figuras anexas. A todo lo largo de esta descripción, las modalidades preferidas y ejemplos mostrados se deben considerar como ilustrativas, en lugar de limitaciones de la presente invención. En el sentido en el que se utiliza en la presente, la "presente invención", se refiere a cualquiera de las modalidades de la invención descrita en la presente, y cualesquiera equivalente. Además, la referencia a diversas características de la "presente invención" a todo lo largo de este documento no significa que todas las modalidades revindicadas o métodos deban incluir las características a las que se hizo referencia.

La terminología utilizada en la presente, es con el fin de describir únicamente modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención. En el sentido en el que se utiliza en la presente, y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno", "una" y "el", incluyen la referencia al plural a menos que el contexto dicte claramente otra manera. De esta forma, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" es una referencia a unos o más compuestos e incluye equivalentes de los mismos conocidos por aquellos con experiencia normal en la técnica etc .

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados como se entiende comúnmente por alguien con experiencia normal en la técnica a la cual pertenece esta invención. Se describen métodos específicos, dispositivos, y materiales, aunque en la práctica o prueba de la presente invención se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente invención.

La presente invención proporciona métodos y sistemas para identificar, evaluar y probar diversos compuestos, agentes para la memoria y resúmenes como protocolos de entrenamiento. Estos métodos y sistemas pueden probar cualesquiera compuestos o protocolos, entre los que se incluyen los agentes para la memoria y protocolos de entrenamiento descritos en la presente. Los métodos pueden comprender combinar los protocolos de entrenamiento con la administración general de los agentes para la memoria. En algunas modalidades, la presente invención puede implicar identificar, seleccionar, probar, evaluar o valorar un compuesto como un fármaco candidato para un agente para la memoria, por ejemplo, como efectivo para mejorar la memoria.

Un fármaco candidato puede ser un compuesto que se haya identificado a través de un proceso para descubrimiento de fármacos y que se haya sintetizado, caracterizado, optimizado, y/o seleccionado o analizado. Una vez que un compuesto haya mostrado que tiene potencial para una actividad o efecto determinado, por ejemplo mediante el uso de los métodos y sistemas de la presente invención, esto puede ser un fármaco candidato -es decir, uno que se pueda someter a ensayos clínicas con la intención de que al final se comercialice.

MÉTODOS PARA IDENTIFICAR, EVALUAR Y PROBAR AGENTES PARA LA MEMORIA Y PROTOCOLOS DE ENTRENAMIENTO En algunas modalidades, la presente invención implica el uso de ciertas áreas para valorar uno o más aspectos de una de las capacidades de memoria de un animal. Por ejemplo, las capacidades de aprendizaje del animal, la memoria a corto plazo, o la retención de la memoria a largo plazo se pueden probar y/o evaluar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "memoria", sin un modificador adicional (por ejemplo, memoria a corto plazo), se refiere a la memoria a largo plazo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "agente para la memoria", se refiere a los agentes para aumentar la memoria o agentes para suprimir la memoria. Los agentes para aumentar o suprimir la memoria incluye, de manera enunciativa, aquellas moléculas, compuestos, y/o agentes que actúan en una trayectoria CREB, como se describe, por ejemplo, en las patente de los Estados Unidos Nos. 5,929,223, 6,051,559, 6,689,557, y 6,890,516, y en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de serie 11/066,125, la exposición de cada una de las mismas se incorpora como referencia en su totalidad en la presente.

En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "animal" incluye a mamíferos, así como también otros animales, vertebrado, invertebrado (por ejemplo, aves, peces, reptiles, insectos (por ejemplo, la especie Drosophila) y moluscos (por ejemplo, Aplysia) ) . Los términos "mamífero" y "mamíferos", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refieren a cualquier animal vertebrado, incluyendo monotremas, marsupiales y placentarios, que amamantan a sus crías y cualquier ave determinada para crías vivas (mamíferos eutarianos o placentarios) o que ponen huevos, (mamíferos metatarianos o nonplacentarios) . Los ejemplos de especies mamíferas incluyen, sin limitación, seres humanos y primates (por ejemplo, monos, chimpancés, seres humanos, simios, lémures, o macacos) , roedores (por ejemplo, ratas, ratones, cobayos) y rumiantes (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos) .

El animal puede ser un animal con alguna forma y grado de disfunción de la memoria o un animal con desempeño normal de la memoria (por ejemplo, un animal sin ninguna forma de falla de la memoria (disfunción o pérdida de cualquier memoria) ) . Se pueden utilizar uno o más animales y estos animales se pueden colocar en uno o más grupos (por ejemplo, uno o más grupos control y/o uno o más grupos experimentales) . El animal puede tener cualquier edad adecuada .

Las tareas pueden implicar la presentación de ciertos estímulos a los sujetos. Los estímulos pueden ser cualquier estímulo sensitivo adecuado incluyendo, sin limitación, auditivo, visual, táctil, olfativo, gustativo y/o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los estímulos pueden ser visuales y pueden ser uno o más de un símbolo, letra, número, línea, forma, color, fotografía o combinaciones de los mismos. Los estímulos se pueden asociar en conjuntos, de tal forma que se establezca una cierta relación entre los miembros de los conjuntos. Los estímulos se pueden asociar en grupos de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10. En algunas de estas modalidades, los estímulos se asocian en pares. En algunas modalidades, cada estímulo en el par es del mismo tipo (es decir, audio, visual o táctil) mientras que en otras modalidades el par puede ser de diferentes tipos. En algunas modalidades, un elemento en el par tendrá alguna asociación identificable con el otro elemento del par. Una asociación identificable puede ser una visual, audible, lógica u otro aspecto de uno o más de los elementos del par que podría provocar asociar ese elemento del par con su elemento correspondiente. En otras modalidades, puede no haber ninguna asociación identificable . Por ejemplo, el par podría ser un par de palabra-palabra en donde una palabra no tiene una asociación identificable con la otra palabra (por ejemplo, peine-manzana) . Un ejemplo de estímulos pareados visuales se representa en las figuras 4A, 4B, 4C y 4D. Otro ejemplo de un par de estímulos con una asociación identificable podría ser una cara -pareo de nombre y/o una ocupación -pareo de cara/nombre. En algunas modalidades, también puede haber una ocupación listada junto con la cara -pareo de nombre.

En algunas modalidades, a los sujetos se les pueden presentar uno o más pares de estímulos. En algunas modalidades, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 50, 100, 120, 150, o cualquier otro número adecuado de pares de estímulos se pueden presentar al sujeto. En algunas modalidades, un elemento del par se designa como positivo -significa que el sujeto recibirá una recompensa si selecciona ese elemento. En otras modalidades, un elemento de par se designa como negativo -lo que significa que el sujeto recibirá una retro-alimentación negativa si selecciona ese elemento. En algunas modalidades, el sujeto selecciona el elemento al tocar el elemento, aunque en otras modalidades se puede utilizar cualquier otro método de selección adecuado. En algunas modalidades, la recompensa puede ser comida, aunque en otras modalidades, la recompensa puede ser un sonido placentero, acceso a ciertos juguetes o artículos, o algo adecuado para activar una respuesta positiva del sujeto. En algunas modalidades, la retro-alimentación negativa es un shock, un sonido, un castigo o la retención de privilegios, o cualquier acción adecuada o lo semejante que proporcione al sujeto una retro-alimentación negativa.

El tipo de retro-alimentación, la selección de los pares de estímulos, el conjunto de pares de estímulos, la especie y edad de los sujetos, y otros aspectos de las tareas se puede modificar para probar y/o evaluar diferentes aspectos de una memoria del sujeto. Por ejemplo, al utilizar pares de estímulos en donde cada elemento tiene una asociación identificable con el otro elemento, se puede utilizar para evaluar la memoria relacional del sujeto.

En otras modalidades, se pueden utilizar otros métodos de evaluación distintos de los métodos de evaluación con recompensa y/o retro-alimentación negativa. Por ejemplo, en algunas modalidades, tales como aquellas en donde el sujeto es humano, los estímulos pueden tener una relación de tal forma que el sujeto pueda determinar si es correcto o incorrecto el pareo u otra asociación (por ejemplo, los estímulos se parean de tal forma que esté presente una asociación identificable pretendida entre un elemento de un par y el otro elemento en el par) . Por ejemplo, si se le ha presentado al sujeto un pareo de cara-nombre, al sujeto se le pueden presentar pares de estímulos que se hayan mezclado de tal forma que se haya afectado el pareo correcto de cara-nombre. Entonces al sujeto se le podría comunicar si el pareo de cara-nombre presentado al mismo es o no el pareo correcto de cara-nombre que se le había presentado. En esta modalidad, podría no ser necesaria una recompensa discreta, o la recompensa simplemente podría ser la retro-alimentación sobre la exactitud de las respuestas del humano. Los pares de estímulos se pueden presentar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, los pares se pueden presentar en orden aleatorio, organizado, o pseudo-aleatorio durante cada sesión de prueba .

Los sujetos se pueden probar durante cualquier periodo adecuado en cualquier frecuencia adecuada. Por ejemplo, los sujetos pueden probar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 50, 60, 75, 100, 150, 200, 250, 365, o cualquier otro número adecuado de veces por evento de prueba (por ejemplo, si la prueba es diaria, el sujeto se puede probar una vez, dos veces, tres veces, etc.). En esta prueba, a los sujetos se les puede mostrar cualquier número adecuado de estímulos o pares de estímulos.

Los sujetos pueden tener pruebas diariamente, cada tercer día, semanalmente, bisemanalmente, mensualmente, o cualquier otra frecuencia adecuada. Además, se puede probar cualquier número de sujetos. En algunas modalidades, la prueba se realiza en un esfuerzo por enseñar o codificar al sujeto con la información para la relación entre los estímulos pareados. Por ejemplo, la prueba se puede realizar para mostrar al sujeto cuál de los elementos del par es el elemento positivo y/o negativo. En otras modalidades, la prueba se puede realizar para mostrar al sujeto el pareo correcto de elementos dentro de un conjunto de estímulos (por ejemplo, la asociación correcta de cara-nombre, ocupación-nombre, u ocupación-cara/nombre) . En estas modalidades, probablemente se podrían requerir una pluralidad de fases para probar. Una primera fase de enseñanza, seguida por una segunda fase en donde se prueba el conocimiento del sujeto mediante cuestionamiento, a través de un método adecuado dependiendo del tipo de sujeto (por ejemplo, humano contra rata), si son correctos los pareos presentados.

Los sujetos se pueden evaluar en cualquier forma adecuada. En algunas modalidades, a los sujetos se les presentan uno o más pares de estímulos en los cuales un elemento del par se designa positivo y/o un elemento del par se designa negativo. En esta modalidad, el sujeto, que ha aprendido cuál elemento del par es el elemento positivo y/o negativo, se evalúa a través del número de veces en que selecciona el elemento positivo y/o negativo y/o no selecciona el elemento positivo y/o negativo. En otras modalidades, las pares de estímulos pueden tener una relación entre sí (por ejemplo, una relación cara-nombre, una relación ocupación-nombre, una relacen ocupación-cara/nombre, un par de palabras, un conjunto de letras o números, partes de una fotografía o símbolo). En estas modalidades, al sujeto se le puede evaluar por su capacidad, que haya aprendido la relación correcta entre los elementos del par, para reestablecer los pares adecuados (por ejemplo, colocando el elemento de nombre con el elemento de fotografía correspondiente, o lo semejante) . En algunas modalidades, los pares se pueden alterar de alguna manera, y al sujeto se le podría solicitar identificar la forma en la cual se alteró el par (por ejemplo, la respuesta podría ser "intacto", "redispuesto" , "uno nuevo" o "ambos nuevos") .

En algunas modalidades, se puede probar la memoria a largo plazo del sujeto. En estas modalidades, se puede establecer un resultado de criterio. Este criterio se puede establecer en una variedad de formas. Por ejemplo, en modalidades donde se presenta al sujeto un par de estímulos en donde un elemento del par es positivo y/o un elemento del par es negativo, al sujeto se le puede presentar el par (o conjuntos de pares) hasta que el sujeto identifique el elemento positivo y/o negativo con una cierta frecuencia. Esa frecuencia, podría servir como un criterio contra el cual se puedan evaluar resultados posteriores. De manera similar, la frecuencia del establecimiento correcto de la relación entre los elementos de un par de estímulos también se puede utilizar para establecer un criterio. En algunas modalidades, se evalúa a un sujeto hasta que alcanza una cierta tasa de éxito. Por ejemplo, se podría utilizar como un blanco un criterio de aproximadamente 50%, 55%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100%, o cualquier otro porcentaje adecuado o número de resultados correctos. En otras modalidades, se puede probar a un sujeto cierto número de veces o durante un cierto periodo de tiempo, y la última evaluación se puede utilizar para establecer el criterio. Por ejemplo, un período de aproximadamente 1-23 horas o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 50, 60, 75, 100, 150, 200, 250, o 365 días, o cualquier otro número adecuado de horas o días se puede utilizar para establecer el criterio. También, se puede probar al sujeto aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 50, 60, 75, 100, 150, 200, 250, 365, o cualquier otro números de veces para establecer un criterio. El criterio también se puede establecer utilizando una medición media, mediana u otra estadística de los resultados reales del sujeto.

En algunas modalidades, una vez que se establece el criterio, al sujeto no se le evalúa o muestra ninguno de los pares de estímulos utilizados para establecer el criterio durante una cierta cantidad de tiempo. Esta cantidad de tiempo puede ser de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 50, 60, 75, 100, 150, 200, 250, 365, o cualquier otro números adecuados de días. Después del período de retraso, se prueba al sujeto una vez más utilizando los mismos pares de estímulos utilizado para establecer el criterio. En algunas modalidades, estas pruebas se repiten bajo circunstancias idénticas, similares, o diferentes a aquellas utilizadas para establecer el criterio. Además, el desempeño del sujeto se puede evaluar al establecer una medición de éxito a largo plazo de cualquier forma adecuada. En algunas modalidades, la forma de establecer la medición de éxito a largo plazo puede ser similar a la descrita con respecto al establecimiento de un criterio, aunque utilizando un periodo de tiempo en general más corto, de tal forma que la medición de éxito a largo plazo sea indicativa de la memoria del sujeto, en lugar de que haya aprendido nuevamente los criterios relevantes. Entonces al sujeto se le podría evaluar al comparar la medición de éxito a largo plazo con el criterio. Para evaluar estos resultados se pueden utilizar análisis estadísticos y similares.

En algunas modalidades, los métodos de la presente invención, se pueden utilizar para evaluar la eficacia de un agente para memoria potencial y/o un protocolo de entrenamiento potencial. Por ejemplo, los métodos de la presente invención, se pueden ser utilizar para identificar una reducción en la cantidad de entrenamiento requerido para alcanzar un nivel de desempeño seleccionado. En estas modalidades, primero se puede evaluar a un sujeto en ausencia de un agente para la memoria y posteriormente se puede evaluar después de que se le haya administrado un agente para la memoria. También, se podría probar un grupo control de sujetos utilizando ciertos pares de estímulos y aquellos resultados comparados con un grupo de sujetos a los que se le haya administrado una dosis determinada de un agente para la memoria. La evaluación del agente para la memoria y/o el protocolo entrenamiento pueden tomar una variedad de formas. Por ejemplo, un agente para la memoria puede reducir el tiempo y/o el número de días de sesiones de entrenamiento requeridos para establecer o cumplir con un cierto criterio, o cualquier otra inhibición de eficacia adecuada.

En algunas modalidades de la presente invención, el agente para la memoria se evalúa para ver si se altera (por ejemplo, reduce o aumenta) el número de días o sesiones de entrenamiento para alcanzar un criterio de desempeño. En el sentido en el que se utiliza en la presente, término "criterio", se refiere a una métrica de un resultado deseado y/o un nivel deseado de desempeño, tal como, por ejemplo, un porcentaje de respuestas correctas (por ejemplo, estímulos pareados correctamente) de un sujeto de prueba o grupo de sujetos de prueba. El criterio se puede cambiar o seleccionar según se desea por el administrador del protocolo, pruebas, tareas, y/u otras modalidades de la presente invención. La complejidad del entrenamiento administrado en estas modalidades se puede manipular mediante, por ejemplo, el cambio de criterios, los números y/o tipos de estímulos que se parearán, el número de días de entrenamiento, la cantidad de entrenamiento, y/o el tipo de entrenamiento. En modalidades adicionales, el entrenamiento, con o sin el agente para la memoria, es suficiente para producir un cambio dependiente de CREB en la memoria a largo plazo, por ejemplo, una mejora dependiente de CREB de la memoria a largo plazo.

En algunas modalidades, los métodos de la presente invención, se pueden utilizar para evaluar la eficacia de un deteriorador de la memoria. Estas modalidades pueden implicar pasos similares o idénticos a los métodos para evaluar un agente para la memoria. Sin embargo, en esta modalidad, los indicios evaluados podrían ser diferentes. Por ejemplo, el deteriorador de la memoria puede aumentar el tiempo requerido para establecer un cierto criterio, aumentar el número de sesiones de entrenamiento requeridas para alcanzar un criterio, disminuir la proporción de la medición de éxito a largo plazo con el criterio, o cualquiera se puede evaluar en cualquier otra forma adecuada.

Cualquier agente para la memoria adecuado o deteriorador de la memoria, se pueden proporcionar mediante cualquier método adecuado, via cualquier sistema de suministro adecuado y al utilizar cualquier programa y dosificación de suministro adecuado. Además, se puede utilizar cualquier protocolo de entrenamiento adecuado. Los protocolos de entrenamiento ilustrativos, los agentes para la memoria y los deterioradores de la memoria se analizan específicamente en las siguientes secciones.

La presente invención, también incluye sistemas, entre los que se incluyen, los sistemas para utilizarse junto con los métodos expuestos en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, el sistema puede incluir todos los elementos necesarios para realizar una modalidad de los métodos de la presente invención. Los sistemas de la presente invención, pueden ser útiles para seleccionar un agente para la memoria como un fármaco candidato, al valorar la efectividad de un agente para la memoria, al valorar la efectividad de un protocolo de entrenamiento, al probar un agente para la memoria como un intensificador de la memoria a largo plazo, al probar un agente para la memoria como un deteriorador de memorias especificas o generales, y/o al probar un agente para la memoria junto con un protocolo de entrenamiento como un intensificador de la memoria a largo plazo. Estos sistemas pueden implicar el uso de conjuntos de estímulos como se describió anteriormente, incluyendo estímulos pareados, y probar los programas y protocolos como se describió anteriormente.

PROTOCOLOS DE ENTRENAMIENTO Como se describe en la presente, la valoración utilizando los métodos y sistemas de la presente invención puede comprender dos partes: (1) un protocolo de entrenamiento específico y (2) la administración de un agente para la memoria. En algunas modalidades, sólo se utiliza el protocolo de entrenamiento. En otras modalidades, se presentan tanto el entrenamiento como la administración de un agente para la memoria. Esta combinación puede aumentar los protocolos de entrenamiento al reducir el número de días de sesiones de entrenamiento requeridos para proporcionar una ganancia de desempeño con relación a la obtenida con el entrenamiento solo o al requerir intervalos más cortos o sin descanso entre las sesiones de entrenamiento para proporcionar una ganancia de desempeño. Esta combinación también puede aumentar los protocolos de entrenamiento al reducir la duración y/o número de sesiones de entrenamiento requeridos para la inducción en uno de los circuitos neuronales específicos de un patrón de actividad neuronal o al reducir la duración y/o número de sesiones de entrenamiento o el patrón subyacente de la actividad neuronal requerida para inducir un cambio estructural/funcional (es decir, de mayor duración) a largo plazo dependiente de la proteína de unión con el elemento de respuesta AMP cíclico (CREB) entre las conexiones sinápticas del circuito neuronal. De esta forma, se puede mejorar la eficiencia de los protocolos de entrenamiento existentes, proporcionando con esto beneficios funcionales y económicos significativos.

Los protocolos de entrenamiento (por ejemplo, entrenamiento colectivo, entrenamiento separado) se emplean en el aprendizaje de un lenguaje nuevo o en el aprendizaje para tocar un nuevo instrumento musical. La administración de un agente para la memoria junto con el entrenamiento reduce el tiempo y/o número de sesiones de entrenamiento requeridas para proporcionar una ganancia en el desempeño. Como resultado, se requiere menos práctica (sesiones de entrenamiento) para aprender el nuevo lenguaje o para aprender a tocar el nuevo instrumento musical.

Los protocolos de entrenamiento se emplean para la estimulación repetida de la actividad neuronal o un patrón de actividad neuronal que fundamenta un circuito o circuitos neuronales específicos en individuos. La administración de un agente para la memoria junto con el entrenamiento reduce el tiempo y/o número de sesiones de entrenamiento y/o el patrón subyacente de actividad neuronal requerida para alcanzar un resultado determinado, tal como, la inducción de un cambio de estructura/función (es decir, de mayor duración) a largo plazo dependiente de CREB entre las conexiones sinápticas del circuito neuronal.

Estos métodos pueden mejorar los aspectos específicos de la memoria en un animal (en particular un ser humano u otro mamífero o vertebrado) que necesita del mismo al (a) administrar al animal un agente para la memoria, por ejemplo, uno que mejore la función de la trayectoria CREB; y (b) entrenar al animal bajo condiciones suficientes para producir una mejora en el desempeño de una tarea de memoria de interés por el animal. En algunas modalidades, el agente para la memoria es un fármaco para mejorar la trayectoria CREB.

Los métocos descritos se pueden utilizar para tratar un déficit de memoria asociado con un trastorno o condición del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) en un animal que necesita del tratamiento al (a) administrar al animal un agente para la memoria, por ejemplo uno que mejore la función de la trayectoria CREB y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para producir una mejora el desempeño de una tarea de memoria particular por el animal. Los trastornos y condiciones del CNS incluyen deterioro de la memoria asociada con la edad, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington (Corea) , distinta a la demencia senil) ,. enfermedades psiquiátricas (por ejemplo, depresión, esquizofrenia, autismo, trastorno por déficit de atención) , pérdida de funciones dependientes de trauma (por ejemplo, enfermedades de cerebrovasculares (por ejemplo, apoplejía, isquemia), tumor cerebral, lesión de la cabeza o cerebro) , defectos genéticos (por ejemplo, síndrome de Rubinstein-Taybi , síndrome de Down) , problemas de aprendizaje y/o combinaciones de los mismos.

Los métodos descritos también se pueden utilizar para la estimulación repetida de la actividad neuronal o un patrón de actividad neuronal, tal como, el que fundamenta a uno de los circuitos neuronales específicos, en un animal que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria, por ejemplo, uno que mejore la función de la trayectoria CREB; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para estimular o inducir una actividad neuronal o un patrón de actividad neuronal en el animal.

Para muchas tareas en muchas especies, entre las que se incluye el ser humano, protocolos de entrenamiento por separado (múltiples sesiones de entrenamiento con un intervalo del descanso entre cada uno) producen una memoria más prolongada, más fuerte que los protocolos de entrenamiento en conjunto (múltiples sesiones de entrenamiento sin ningún intervalo de descanso entre las mismas) . Los estudios genéticos de comportamiento del aprendizaje olfativo Pavloviano en Drosophila han establecido que el entrenamiento en conjunto produce una memoria más prolongada que no obstante decae en al menos cuatro dias, no depende de la síntesis de proteínas, no se afecta por la sobre-expresión de una transgén represor de CREB, y se afecta en mutantes de rábano (Tully, T. et al., Cell, 79(1): 35-47 (1994); y Yin, J. C. et al., Cell, 79(l):49-58 (1994)). Por ejemplo, el entrenamiento por separado produce una memoria más prolongada que persiste durante al menos siete días, depende de la síntesis de proteínas, se afecta por la sobre-expresión de una transgen represor de CREB y es normal en mutantes de rábano (Tully, T. et al, Cell, 79(l):35-47 (1994); y Yin, J. C. et al, Cell, 79(l):49-58 (1994)). Un día después del entrenamiento por separado, la retención de la memoria se compone tanto de la memoria temprana independiente de la síntesis de proteínas -y CREB- (ARM, por sus siglas en inglés) como de la memoria a largo plazo dependiente de la síntesis de proteínas -y CREB (LTM) . El entrenamiento en conjunto adicional es insuficiente para inducir LTM (Tully, T. et al, Cell, 79(l):35-47 (1994); y Yin, J. C. et al, Cell, 79(l):49-58 (1994)).

Un cuerpo de evidencia cada vez mayor extiende estos resultados de invertebrados a mamíferos. Por ejemplo, en Aplysia, la manipulación molecular de la expresión CREB, similar a aquella en moscas, suprime o mejora (i) LTM de una respuesta electrofisiológica facilitadota en una monosinápsis sensorimotora en cultivo celular y (ii) las conexiones sinápticas entre las neuronas sensoras y motoras que normalmente se producen después de las aplicaciones separadas del estímulo facilitador (Bartsch, D. et al, Cell, 83(6): 979-992 (1995)). En ratas, las inyecciones de oligonucleótidos con ARN antisentido en el hipocampo o la amígdala bloquean la formación LTM de dos diferentes tareas que dependen de la actividad en estas regiones anatómicas, respectivamente (Guzowski, J. F . et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94 (6) : 2693-2698 (1997); y Lamprecht, R. et al., J. Neurosci., 17 (21) : 8443-8450 (1997)). En ratones, la formación de la LTM para tareas tanto implícitas como explícitas tiene defectos en ratones mutantes CREB (Bourtchuladze, R. et al., Cell, 79(l):59-68 (1994)).

El entrenamiento de ratones transgénicos , que portan un gen reportero dependiente de CRE (betagalactosidasa ) , en el acondicionamiento del miedo contextual dependiente del hipocampo o las tareas de ilusión pasiva, inducen la expresión del gen reportero dependiente de CRE en las áreas CAI y CA3 del hipocampo. El entrenamiento de estos ratones en una tarea de acondicionamiento al miedo dependiente de la amígdala induce una expresión del gen reportero dependiente de CRE en la amígdala, pero no en el hipocampo. De esta forma, los protocolos de entrenamiento que inducen la formación de la LTM también inducen la trascripción del gen dependiente de CRE en áreas anatómicas específicas del cerebro mamífero (Impey, S. et al., Nat . Neurosci., 1(7):595-601 (1998)).

Con estos modelos animales, se han demostrado tres casos notables de la mejora de la LTM. En primer lugar, la sobre-expresión de un transgén activador de CREB deroga los requisitos para múltiples sesiones de entrenamiento por separado y, en su lugar, induce la formación de la LTM después de sólo una sesión de entrenamiento (lo cual produce normalmente poca o ninguna retención de la memoria 24 horas después (Yin, J. C. et al, Cell, 81(1): 107-115 (1995)). En segundo lugar, la inyección de un transgén activador de CREB expresado viralmente en la amígdala de ratas también es suficiente para mejorar la memoria después de un entrenamiento en conjunto para la respuesta al sobre-salto potenciada por miedo, que deroga el requisito de un intervalo de descanso en el entrenamiento por separado (Josselyn, S. A. et al., Society for Neuroscience , Vol. 24, Abstract 365.10 (1998) ) . En tercer lugar, la formación de la LTM en ratones deficientes de CREB (Bourtchuladze, R. et al., Cell, 79(1): 59-68 (1994)) puede formar normalmente, si los ratones mutantes se someten a un protocolo de entrenamiento por separado, diferente (Kogan, J. H. et al., Curr. Biol, 7(1): 1-11 (1997) ) .

CREB también parece estar implicado en diversas formas de desarrollo y plasticidad celular en el cerebro de vertebrados. Por ejemplo, la actividad neuronal aumenta la actividad de CREB en la corteza (Moore, A. N . et al., J. Biol. Chem., 271(24): 14214- 14220 (1996)). CREB también suministra plasticidad de desarrollo en el hipocampo (Murphy, D. D. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1482-1487 (1997)), en la corteza somatosensitiva (Glazewski, S. et al., Cereb. Cortex, 9(3):249-256 (1999)), en el striatum (Liu, F. C. et al., Neuron, 17(6): 1133-1144 (1996)), y en la corteza visual (Pham, T. A. et al., Neuron, 22(1): 63-72 (1999)).

CREB parece que se afectará en la enfermedad neurodegenerativa humana y la lesión cerebral. Por ejemplo, la activación y/o expresión de CREB se afecta en la enfermedad de Alzheimer (Ikezu, T. et al., EMBO J., 15 (10) : 2468-2475 (1996); Sato, N. et al., Biochem. Biophys . Res. Commun, 232 (3) : 637-642 (1997); y Yamamoto-Sasaki , M. et al., Brain. Res., 824 (2 ): 300-303 (1999). La activación y/o expresión de CREB también se eleva después de crisis o isquemia (Blendy, J. A. et al, Brain Res., 681 (1-2) : 8-14 (1995); y Tanaka, K. et al, Neuroreport, 10 ( 11 ): 2245-2250 (1999)). El "enriquecimiento ambiental" es neuroprotector, evitando la muerte celular al actuar a través de CREB (Young, D. et al., Nat. Med., 5(4):448-453 (1999)).

CREB funciona durante la sensibilidad y retiro de fármacos. Por ejemplo, CREB se afecta por el etanol (Pandey, S. C. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 23 ( 9 ): 1425-1 34 (1999); Constantinescu, A. et al., J. Biol. Chem. , 274 (38) :26985-26991 (1999); Yang, X. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 22 (2) : 382-390 (1998); Yang, X. et al., J. Neurochem., 70 (1) : 224-232 (1998); y Moore, M. S. et al., Cell, 93 (6) : 997-1007 (1998)), por la cocaína (Carlezon, W. A., Jr. et al., Science, 282 (5397 ): 2272-2275 (1998)), por la morfina (Widnell, K. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 276 (1) : 306-315 (1996)), por la metamfetamina (Muratake, T. et al., Ann N.Y. Acad. ScL, 844:21-26 (1998)) y por la cannabinoide (Calandra, B. et al., Eur. J. Pharmacol, 374 (3) : 445-455 (1999); y Herring, A. C. et al., Biochem. Pharmacol, 55 (7) : 1013-1023 (1998)).

Una trayectoria para transducción de señal que puede estimular la trayectoria transcripcional CREB/CRE es el sistema regulador cAMP. Consistente con esto, los ratones que carecen tanto de adenilato ciclasa 1 (AC1, por sus siglas en inglés) como las enzimas AC8 fracasan en el aprendizaje (Wong S. T. et al., Neuron, 23 ( 4 ): 787-798 (1999)). En estos ratones, la administración de forscolina el área CAI del hipocampo restaura el aprendizaje y la memoria de las tareas dependientes del hipocampo. Además, el tratamiento de ratas envejecidas con fármacos que elevan los niveles cAMP (tales como rolipram y los agonistas del receptor DI) mejora una pérdida dependiente de la edad de la memoria dependiente del hipocampo y la potenciación celular a largo plazo (Barad, . et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95 (25 ): 15020-15025 (1998)). Estos últimos datos sugieren que una señalización cAMP es defectuosa en ratas envejecidas con aprendizaje deteriorado (Bach, M. E. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 96 (9) : 5280-5285 (1999) ) .

Un cuerpo de evidencia cada vez mayor sugiere que las neuronas siguen proliferando en el cerebro adulto (Arsenijevic, Y. et al., Exp. Neurol . , 170: 48-62 (2001); Vescovi, A. L. et al., Biomed. Pharmacother . , 55:201-205 (2001); Cameron, H. A. and McKay, R. D., J. Comp. Neurol, 435:406-417 (2001); y Geuna, S. et al., Anat. Rec, 265:132-141 (2001) ) y que esta proliferación es en respuesta a diversas experiencias (Nilsson, M. et al., J. Neurobiol., 39:569-578 (1999); Gould, E. et al., Trends Cogn . ScL, 3:186-192 (1999); Fuchs, E. and Gould, E . , Eur. J. Neurosci . , 12:2211-2214 (2000); Gould, E. et al., Biol. Psychiatry, 48:715-720 (2000); y Gould, E. et al., Nat . Neurosci., 2:260-265 (1999)). Actualmente están en marcha estrategias experimentales para transplantar el tallo neuronal en un cerebro adulto para diversas indicaciones terapéuticas (Kurimoto, Y. et al., Neurosci. Lett., 306:57-60 (2001); Singh, G., Neuropathology, 21:110-114 (2001); y Cameron, H. A. and McKay, R. D., Nat. Neurosci., 2:894-897 (1999)). Ya se sabe bastante acerca de la neurogenesis en etapas de desarrollo embrionario (Saitoe, M. and Tully, T., "Making connections bet een synaptic and behavioral plasticity in Drosophila", In Toward a Theory of Neuroplasticity, J. McEachern and C. Shaw, Eds. (New York: Psychology Press.), pp. 193-220 (2000)). La diferenciación neuronal, la extensión de neuritas y el reconocimiento del blanco sináptico inicial todos parecen presentarse en una forma independiente de la actividad. Sin embargo, la sinaptogénesis y el crecimiento sináptico posteriores, entonces requieren de la actividad neuronal en curso para las conexiones sinápticas de sintonía fina de una forma funcionalmente relevante. Estos hallazgos sugieren que la integración funcional (final) de las células del tallo neuronal trasplantado requieren una actividad neuronal. De esta forma, se puede utilizar ACT para ejercitar los circuitos neuronales adecuados para la sintonía fina de las conexiones sinápticas de las células del tallo transplantado, recién obtenidas que se diferencian en neuronas. Por "circuitos neuronales adecuados para ejercicio", se debe entender la inducción en los circuitos neuronales adecuados de un patrón de actividad neuronal, que corresponde a la producida por un protocolo de entrenamiento cognoscitivo particular. El protocolo de entrenamiento cognocitivo se puede utilizar para inducir esta actividad neuronal. Alternativamente, la actividad neuronal se puede inducir por estimulación eléctrica directa de la circuitería neuronal. En la presente se utilizan indistintamente "actividad neuronal" y "actividad neural".

Los agentes para la memoria, por ejemplo, los fármacos para mejorar la trayectoria CREB, pueden mejorar la función de la trayectoria CREB, que se requiere para consolidar la información recientemente obtenida en. la LTM. Por "mejorar la función de la trayectoria CREB", se debe entender la capacidad para intensificar o mejorar la expresión génica dependiente de CREB. La dependiente de CREB se puede intensificar o mejorar al aumentar la producción de CREB endógeno, por ejemplo al estimular directamente el gen endógeno para producir cantidades aumentadas de CREB, o al aumentar el CREB funcional (biológicamente activo) . Véanse, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,929,223; la patente de los Estados Unidos No. 6,051,559; y la publicación internacional No. WO9611270 (publicada el 18 de abril de 1996) , cuyas referencias se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. La administración de un agente para la memoria puede disminuir el entrenamiento necesario para proporcionar una ganancia de desempeño con relación a la proporcionada con el entrenamiento solo. Por "ganancia de desempeño" se debe entender una mejora en un aspecto del desempeño de la memoria.

La invención, proporciona métodos para evaluar, probar y/o identificar la mejora de un aspecto especifico de la memoria en un animal (en particular en un ser humano u otro mamífero o vertebrado) (en algunas modalidades, que necesitan de la misma) en donde la mejora puede ser debido a la (a) administración al animal de agente para la memoria, por ejemplo, uno que intensifique la función de la trayectoria CREB; y (b) entrenar al animal bajo condiciones suficientes para producir una mejora en el desempeño de una tarea de la memoria particular por el animal.

El entrenamiento puede comprender múltiples sesiones de entrenamiento y un entrenamiento adecuado para producir una mejora en el desempeño de la tarea de la memoria de interés. Por ejemplo, si se desea una mejora en la obtención del lenguaje, el entrenamiento se podría enfocar en la obtención del lenguaje. Si se desea una mejora en la capacidad para aprender a tocar un instrumento musical, el entrenamiento se podría enfocar en el aprendizaje para tocar el instrumento musical. Si se desea una mejora en una habilidad motora particular, el entrenamiento se podría enfocar en la obtención de la habilidad motora particular. La tarea de la memoria específica de interés se hace coincidir con el entrenamiento adecuado.

La invención también proporciona métodos para evaluar, probar y/o identificar la mejora del desempeño de la memoria en un animal provocada por la estimulación repetida de la actividad neuronal de un patrón de la actividad neuronal, tal como lo que fundamente uno de los circuito neuronales específicos, en un animal que comprende (a) administra al animal un agente para la memoria que mejore la función de la trayectoria CREB; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para estimular o inducir una actividad neuronal o un patrón de la actividad neuronal en el animal. En este caso, el entrenamiento se refiere a un entrenamiento adecuado para estimular o inducir una actividad neuronal o un patrón de la actividad neuronal en el animal.

Por "sesiones de entrenamiento múltiples" se debe entender dos o más sesiones de entrenamiento. El agente para la memoria se puede administrar antes, durante o después de una o más de las sesiones del entrenamiento. En una modalidad particular, el agente para la memoria se administra antes y durante cada sesión de entrenamiento.

Se conocen y ya están disponibles en la técnica ciertos protocolos de entrenamiento que se pueden evaluar de acuerdo con la presente invención. Véanse, por ejemplo, Karni, A. and Sagi, D., "Where practice makes perfect in text discrimination : evidence for primary visual < cortex plasticity", Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88:4966-4970 (1991); Karni, A. and Sagi, D., "The time course of learning a visual skill," Nature, 365:250-252 (1993); Kramer, A. F. et al., "Task coordination and aging: explorations of executive control processes in the task switching paradigm, " Acta Psychol. (Amst.), 101:339-378 (1999); Kramer, A. F. et al, "Training for executive control: Task coordination strategies and aging, " In Aging and Skilled Performance: Advances In Theory and Applications, . Rogers et al., eds . (Hillsdale, N.J.: Erlbaum) (1999); Rider, R. A. and Abdulahad, D. T., "Effects of massed versus distributed practice on gross and fine motor proficiency of educable mentally handicapped adolescents, " Percept. Mot. Skills, 73:219-224 (1991); Willis, S. L. and Schaie, K. W. , "Training the elderly on the ability factors of spatial orientation and inductive reasoning," Psychol. Aging, 1:239-247 (1986); Willis, S. L. and Nesselroade, C. S., "Long-term effects of fluid ability training in old-old age," Develop. Psychol, 26:905-910 (1990); Wek, S. R. and Husak, W. S., "Distributed and massed practice effects on motor performance and learning of autistic children," Percept. Mot. Skills, 68:107-113 (1989); Verhaehen, P. et al., "Improving memory performance in the aged through mnemonic training: a meta-analytic study, " Psychol. Aging, 7:242-251 (1992); Verhaeghen, P. and Salthouse, T. A., "Meta-analyses of age-cognition relations in adulthood: estimates of linear and nonlinear age effects and structural models," Psychol. Bull, 122:231-249 (1997); Dean, C. M. et al., "Task-related circuit training improves performance of locomotor tasks in chronic stroke: a randomized, controlled pilot trial, " Arch . Phys . Med. Rehabil, 81 : 409-417 (2000); Greener, J. et al., "Speech and language therapy for aphasia following stroke, " Cochrane Datábase Syst. Rev., CD000425 (2000); Hummelsheim, H . and Eickhof, C, "Repetitive sensorimotor training for arm and hand in a patient with locked-in syndrome," Scand. J. Rehabil. Med. , 31 :250-256 (1999); Johansson, B . B . , "Brain plasticity and stroke rehabilitation. The Willis lecture," Stroke, 31 :223- 230 (2000); Ko Ko, C, "Effectiveness of rehabilitation for múltiple sclerosis," Clin. Rehabil., 13 (Suppl. 1):33-41 (1999); Lange, G. et al., "Organizational strategy influence on visual memory performance after stroke: cortical/subcortical and left/right hemisphere contrasts, " Arch. Phys. Med. Rehabil., 81:89-94 (2000); Liepert, J. et al., "Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans," Stroke, 31:1210-1216 (2000); Lotery, A. J. et al., "Correctable visual impairment in stroke rehabilitation patients," Age Ageing, 29:221-222 (2000); Majid, M. J. et al., "Cognitive rehabilitation for memory déficits following stroke" (Cochrane review) , Cochrane Datábase Syst. Rev., CD002293 (2000); Merzenich, M. et al., "Cortical plasticity underlying perceptual, motor, and cognitive skill development: implications for neurorehabilitation, " Cold Spring Harb. Symp. Quant . Biol., 61:1-8 (1996); Merzenich, M. M. et al., "Temporal processing déficits of language-learning impaired children ameliorated by training," Science, 271 :77- 81 (1996); Murphy, E . , "Stroke rehabilitation, " J.' R. Coll. Physicians Lond. , 33:466-468 (1999); Nagarajan, S. S. et al., "Speech modifications algorithms used for training language learning- impaired children, " IEEE Trans. Rehabil. Eng., 6:257-268. (1998); Oddone, E. et al., "Quality Enhancement Research Initiative in stroke: prevention, treatment, and rehabilitation," Med. Care 38:192-1104 (2000); Rice-Oxley, M. and Turner-Stokes , L., "Effectiveness of brain injury rehabilitation," Clin. Rehabil., 13(Suppl l):7-24 (1999); Tallal, P. et al., "Language learning impairments : integrating basic science, technology, and remediation, " Exp. Brain Res., 123:210- 219 (1998); Tallal, P. et al., "Language comprehension in language-learning impaired children improved with acoustically modified speech, " Science, 271:81-84 (1996), las referencias se incorporan en la presente en su totalidad como referencia.

Por consiguiente, la invención también se relaciona con métodos para mejorar la memoria a largo plazo en un animal (en particular en un ser humano u otro mamífero o vertebrado) que necesita del tratamiento que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar un agente para la memoria como compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un intensificador de la memoria a largo plazo, y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal.

En una modalidad, la invención también se relaciona con un método para tratar un deterioro de la memoria asociado con la edad en un animal que necesita del tratamiento que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar el agente para la memoria como un compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un mej orador de la memoria a largo plazo; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal.

En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratamiento de un déficit de memoria asociado con una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distintas de la demencia senil) en un animal que necesita del tratamiento que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar el agente para la memoria como un compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un mejorador de la memoria a largo plazo; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal.

En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratamiento de un déficit de memoria asociado con una enfermedad psiquiátrica (por ejemplo, depresión, esquizofrenia, autismo, trastorno por déficit de atención) en un animal que necesita del tratamiento que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar el agente para la memoria como un compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un mejorador de la memoria a largo plazo; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal.

En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de un déficit de la memoria asociado con la pérdida de la función de la memoria dependiente de un trauma (por ejemplo, enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, apoplejía, isquemia), tumor cerebral, lesión en la cabeza o cerebro) en un animal que necesita del tratamiento que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar el agente para la memoria como un compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un me orador de la memoria a largo plazo; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal .

En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de un déficit de la memoria asociado con un defecto genético (por ejemplo, síndrome de Rubinstein-Taybi , síndrome de Down) en un animal que necesita del tratamiento que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar el agente para la memoria como un compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un mejorador de la memoria a largo plazo; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal.

La invención también se relaciona con métodos para terapia de un déficit de la memoria asociado con un trastorno del CNS o una condición en un animal que haya experimentado manipulación celular del tallo neuronal (a) administrar al animal un agente para la memoria agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar el agente para la memoria como un compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un mejorador de la memoria a largo plazo; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal. Por "manipulación celular del tallo neuronal", se debe entender que (1) la células exógenas del tallo neuronal se trasplantan en el cerebro o la médula espinal de un animal o (2) las células endógenas del tallo neuronal se estimulan o inducen a proliferar en el animal. Los métodos para trasplantar células del tallo neuronal en el cerebro o la médula espinal del animal se conocen y ya están disponibles en la técnica (véase, por ejemplo, Cameron, H. A. and McKay, R. D., Nat. Neurosci., 2:894-897 (1999); Kurimoto, Y. et al, Neurosci. Lett., 306:57-60 (2001); y Singh, G., Neuropathology, 21:110-114 (2001) ) . Los métodos para estimular o inducir la proliferación de células endógenas del tallo neuronal en un animal se conocen y ya están disponibles en la técnica (véase, por ejemplo, Gould, E. et al., Trends Cogn . Sci., 3:186-192 (1999); Gould, E. et al., Biol. Psychiatry, 48:715-20 (2000); Nilsson, M. et al, J. Neurobiol., 39:569-578 (1999); Fuchs, E. and Gould, E . , Eur. J. Neurosci., 12:2211-2214 (2000); y Gould, E . et al . , Nat. Neurosci., 2:260-265 (1999)). Los métodos particulares para trasplantar células del tallo neuronal en el cerebro o la médula espinal de un animal y los métodos particulares para estimular o inducir la proliferación de células endógenas del tallo neuronal en un animal no son decisivos para la práctica de la invención.

La invención se relaciona además con métodos para mejorar o intensificar la memoria y/o el desempeño en un animal con una discapacidad de aprendizaje, lenguaje o lectura, o combinaciones de cualquiera de los anteriores, que comprende (a) administrar al animal un agente para la memoria identificado, probado o evaluado por los métodos de valoración, evaluar y/o probar la efectividad de un agente para la memoria, seleccionar el agente para la memoria como un compuesto de fármaco, o probar un agente para la memoria como un mejorador de la memoria a largo plazo; y (b) entrenar el animal bajo condiciones suficientes para mejorar la memoria a largo plazo en el animal.

AGENTES PARA LA MEMORIA Agentes para la memoria, en el sentido en el que se utiliza en la presente, son compuestos con actividad farmacológica con relación a los trastornos de la memoria y/o disfunciones de la memoria, e incluyen fármacos, compuestos químicos, compuestos iónicos, compuestos orgánicos, ligandos orgánicos, entre los que se incluyen, cofactores, sacáridos, péptidos recombinantes y sintéticos, proteínas, peptoides, secuencias de ácido nucleico, entre los que se incluyen genes, productos de ácido nucleico, y otras moléculas y composiciones. Los agentes para la memoria, por ejemplo, pueden mejorar o deteriorar la memoria a corto o largo plazo. Por ejemplo, los agentes para la memoria pueden ser cualquiera de los compuestos establecidos en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de serie 11/679,782, titulada "Therapeutic Piperazones" y presentada el 27 de febrero de 2007; la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de serie 11/608,746 titulada "Indolone Compounds Useful To Treat Cognitive Impairment" y presentada el 8 de diciembre de 2006; y la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de serie 11/679,775 titulada "Therapeutic Compounds" y presentada el 27 de febrero de 2006, y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. de serie 60/942,992, titulada "Therapeutic Pyrazoloquinoline Urea Derivatives" presentada el 8 de junio de 2007, cada una de las anteriores solicitudes de patente se incorpora expresamente en la presente como referencia en su totalidad.

En el sentido en el que se utiliza en la presente, un deteriorador de la memoria, son compuestos con actividad farmacológica con relación a las memorias retenidas (por ejemplo, trastorno de estrés pos-traumático) , e incluyen fármacos, compuestos químicos, compuestos iónicos, compuestos orgánicos, ligandos orgánicos, entre los que se incluyen, cofactores, sacáridos, péptidos recombinantes y sintéticos, proteínas, peptoides, secuencias de ácido nucleico, entre los que se incluyen genes, productos de ácido nucleico, y otras moléculas y composiciones. Los deterioradores de la memoria, y los intensificadores de la memoria de la presente invención se pueden utilizar con cualquiera de los presentes métodos y sistemas .

Por ejemplo, los agentes para la memoria pueden ser análogos de cAMP permenate celular (por ejemplo, 8-bromo cAMP) ; activadores ce adenilato ciclasa 1 (AC1) (por ejemplo, forscolina) ; agentes que afectan al receptor enlazado con la proteína G, tal como, aunque no se limita a receptores adrenérgicos y receptores opioideos y sus lingandos (por ejemplo, fenetilaminas) ; moduladores de la concentración de calcio intracelular (por ejemplo, tapsigargina, agonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA, por sus siglas en inglés) ) ; inhibidores de las fosfodiesterasas responsables de la descomposición de cAMP (por ejemplo, rolipram (que inhibe la fosfodiesterasa 4), iso-buto-meto-xantinas (IBMX, por sus siglas en inglés) (que inhibe las fosfodiesterasas 1 y 2)); moduladores de las proteínas cinasas y/o proteínas fosfatasas, que suministran la activación de la proteína CREB y la expresión génica dependiente de CREB. Los agentes para la memoria también pueden ser CREB exógeno, análogos de CREB, moléculas similares a CREB, fragmentos de CREB biológicamente activos, proteínas de fusión CREB, y/o secuencias de ácido nucleico que codifican para CREB exógeno, análogos de CREB, moléculas similares a CREB, fragmentos de CREB biológicamente activos y/o proteínas de fusión CREB.

Los agentes para la memoria también pueden ser moduladores de la función CREB, y/o secuencias de ácido nucleico que codifican para los moduladores de la función de CREB. Los moduladores de la función CREB, en el sentido en el que se utiliza en la presente, tienen la capacidad de modular la función de la trayectoria CREB. Por "modular" se entender la capacidad de cambiar (aumentar o disminuir) o alteran la función de la trayectoria CREB.

Los agentes para la memoria pueden ser compuestos que sean capaces de mejorar la función CREB en el CNS. Estos compuestos incluyen, de manera enunciativa, compuestos que afectan la estabilidad de la membrana y la fluidez e inmunoestimulación específica. En una modalidad particular, el agente para la memoria es capaz de mejorar transitoriamente la función de la trayectoria CREB en el CNS.

Los análogos CREB, o los derivados, se definen en la presente como proteínas que tienen secuencias de aminoácidos análogas al CREB endógeno. Las secuencias de aminoácidos análogas se definen en la presente para dar a entender secuencias de aminoácidos con suficiente identidad de la secuencia de aminoácidos del CREB endógeno que posean la actividad biológica del CREB endógeno, pero con uno o más cambios "silentes" en la secuencia de aminoácidos. Los análogos CREB incluyen CREM de mamífero, ATF-1 de mamífero y otros miembros de la subfamilia CREB/CREM/ATF- 1.

La molécula similar a CREB, en el sentido en el que se utiliza en la presente el término, se refiere a una proteína que se parece (imita) funcinalmente a CREB. Las moléculas similares a CREB no es necesario que tengan secuencias de aminoácidos análogas con CREB endógeno.

Los ejemplos de agentes para la memoria pueden incluir: en donde "Me" significa metilo y "cPent" significa "ciclopentilo" . La fórmula anterior abarca tanto a enantiómeros como a las mezclas de los mismos. En una modalidad particular, (HT-0712) , los átomos de carbono 3 y 5 de la fórmula están en la configuración ?.

Los ejemplos también pueden incluir un compuesto que tenga la estructura: H donde cada uno de Yi, Y2, Y3, y Y4 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo ; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o Cs-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A', C1-C7 alquilo, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: (CH2)n == en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo, -F, —Cl, -Br, -I, -NO2, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, —CN, -OR6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo, -N(R4)2, -OR4 o arilo; en donde R6 es C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo o arilo; en donde B es C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, adamantilo, arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, ' benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo (2 , 1-b) tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición si B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4 -ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2 , 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2, 1, 3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo el átomo de carbono o los átomos de carbono orto al átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se pueda sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive, y en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -0R4, SR4, -OCOR , -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m. -CH3.

En algunas modalidades A es arilo, heteroarilo, o heteroaril (Cj-Cg) alquilo; y en donde arilo se sustituye con -F, -Cl, -Br, -I, -N02, —CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -C0R4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 o - (CH2)nO(CH2)mCH3. También puede ser arilo, heteroarilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo o - (CH2) n-CC-R4; en donde el arilo se sustituye con -OH. En otras modalidades, en donde A es A' y A' es: En otras modalidades cada uno de Yi, Y2, Y3, y Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2, o -CON(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo, -CF3, o fenilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo, arilo, heteroarilo, aril (C1-C6) alquilo o heteroaril (Ci-Cg) alquilo de cadena recta o ramificada; y en donde A' es: R, En ciertas modalidades, B es C3-C7 cicloalquilo o adamantilo. En otras modalidades, B es piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2 , 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo . En otras modalidades B es arilo o es fenilo y el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, o -CON(R4)2.

Los ejemplos adicionales incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras: Los ejemplos adicionales incluyen un compuesto que tiene la estructura: H en donde cada uno de ??, Y2, Y3, y Y4 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo ; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (??-Cs) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada, aril (Ci-C6) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo; en donde A' es: en donde Ri y í¾ son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, --NO2, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 de cadena recta o ramificada alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo ; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, - (R4)2 -OR4 o arilo; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificada; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomos de carbono orto al átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se pueda sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci~C7 alquilo de cadena recta o ramificada, i~Ci monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, Ci~C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C-7 cicloalquenilo, -OR4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-O- (CH2)m-CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, cada uno de Yi, Y2, Y3, y Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2, o -CON(R4)2.

En algunas modalidades, A es arilo, heteroarilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo o - (CH2) n-CC-R4; en donde el arilo se sustituye con -OH. otras modalidades, A es arilo, heteroarilo, o heteroaril (C1-C6) alquilo; y en donde arilo se sustituye con -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -C02R4, -CON(R4)2 o - (CH2) n0 (CH2) mCH3. 0 también puede ser, arilo o aril (Cx-Ce) alquilo . En otras modalidades, A es A', C1-C7 alquilo, arilo, heteroarilo, aril [Ci-C ) alquilo o heteroaril (C1-C6) alquilo de cadena recta o ramificada; y A' es : Los compuestos descritos en la presente pueden ser enantiomérica y/o diastoméricamente puro. Los mismos también pueden ser un isómero de imina Z pura o un isómero de alqueno Z puro, o un isómero de imina E pura o un isómero de alqueno E puro.

Los ejemplos adicionales pueden incluir compuesto de la siguiente fórmula: Ar o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: Ri, R2/ R3, y R4 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, -CONRaRb, -NRaRb, hidroxi (Ci-C6) alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, amino (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquilo sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor, y (Ci-C6)alcoxi sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor; cada uno de Ra y Rb son independientemente hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, arilo, (Ci-C6) alquilOC (O) - , o arilOC(O)-, o Ra y ¾ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con uno o más Rd; en donde el grupo heterociclico incluye opcionalmente uno o más grupos seleccionados de 0 (oxigeno), S(0)z/ y NRC; cada z es un número seleccionado de 0 , 1, y 2; cada Rc es independientemente hidrógeno, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, -C (0) 0 (Ci-C6) alquilo, -C(0)0arilo, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquilo (CH2) m, hidroxi (C1-C6) alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilO (Ci-C6) alquilo, -C (0) NRg (Ci-C6) alquilo, -C (0 ) NRgarilo , S (0) , (Ci-C6) alquilo, -S(0), arilo, -C (0) (Ci-C6) alquilo, arilC(O)-, (C1-C6) alquilo sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor, o (C1-C6) alcoxi sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor; cada m es un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5, y 6; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, oxo, hidroxi, -C(0)NRaRb, -NRaRb, hidroxi (Ci-C6) alquilo, arilo, aril (Ci-Ce) alquilo, (Ci~ C&) alquilo sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor, y (Ci-C6) alcoxi sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor; Rc y Rr cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, arilo, -S (0) , (Ci-C6) alquilo, -S (0) , arilo, -CONRg (Ci-C6alquilo) , (Ci-C6)alquilC(0)-, arilC(O)-, (Ci-C6) alquilOC (0) -, y arilOC(O)-; Rg es hidrógeno o (Ci-C6) alquilo; R5 y R6 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, y arilo, o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más R^; en donde el grupo heterocíclico incluye opcionalmente uno o más grupos seleccionados de 0 (oxígeno) , S(0)2, y NRC; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi (Ci-Cg) alquilo, (Cx-C ) alquilo sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor, y (Cj.-C6)alcoxi sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor; Ar es arilo, o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más Rs; y cada Rs es independientemente hidrógeno, halo, CF3, CF2H, hidroxi, ciano, nitro, (Ci-C6) alquilo, hidroxi { i~ C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, -NR3Rb, arilo, heteroarilo o heterociclo .

Otros ejemplos incluyen el compuesto de la siguiente fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

R5 y R6, por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo en el compuesto de la fórmula anterior.

Todavía ejemplos adicionales incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: X es N(RC), 0 (oxígeno), C(Rd)2, o S(0)2; z es un número entero seleccionado de 0, 1, y 2; cada Rd se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, oxo, hidroxi, -C (O) NRaRb, -NRaRb, hidroxi (Ci~ C6)alquilo, arilo, aril (d-C6) alquilo, (Ci-C6) alquilo sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor, y (Ci-C6) alcoxi sustituido opcionalmente con hasta 5 flúor; y n es un número entero seleccionado de 0, 1, y 2; con la condición de que cuando n = 0 entonces X sea C(Rd)2- Otros ejemplos incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otros ejemplos incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde n es 0, 1, o 2.

En algunas modalidades, I es metilo, flúor, o OMe. En algunas modalidades, R3 es metilo, flúor, o OMe. En algunas modalidades, ? y R3 son flúor. En otra modalidad, R2 y R3 son metilo.

Otros ejemplos incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otros ejemplos incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada Y es independientemente N o C(R8). En algunas modalidades, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al (cual están unidos, forma un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más Ra- Los ejemplos adicionales incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En algunas modalidades n puede ser 0, 1 ó 2. En algunas modalidades, R2 puede ser metilo, flúor o OMe. En algunas modalidades, R3 puede ser metilo, flúor o OMe. En algunas modalidades, R2 y R3 pueden ser flúor. En otra modalidad, R2 y R3 pueden ser metilo.

Los ejemplos adicionales incluyen un compuesto de las fórmulas: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

Los ejemplos también incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: en donde: Rx es H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcanoilo, (Ci-C6) alcoxicarbonilo, (Ci-C6) alcanoiloxi , (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil ( (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, aril(Ci-Ce) alcoxi, aril (Ci-C6) alcanoilo, het, het (Ci-C6) alquilo, het (Cx~C ) alcoxi , o het (Ci-Ce) alcanoilo; n es 1 ó 2; m es 1 ó 2; W es O, S, o dos átomos de hidrógeno; X es 0 o N-Y-R4; Y es un enlace directo, -CH2-, -C(=0)-, -C(=S)-, -0-, -C( =0)O-, -OC(=0)-, -C(=0)NRa-, -S-, -S(=0)-, -S( =0)2-, o -S( =0)2NRa-; R4 es H, (Ci-C6) alquilo, (Ci~C6) alcoxi , (Cx-C6) alcanoilo, hidroxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3- C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ca-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxicarbonilo, carboxi, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, het, NRdRe, -C(=0)NRdRe, NR4R5 (Ci-C6) alquilo, o het (Ci-C6) alquilo; Ra es H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxi (C2-C6) alquilo, o (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo; Z es un anillo de fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-C6) alquilo, halo (Cx-Cs) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-Cs) cicloalquil (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi, halo (C1-C6) alcoxi, ( C3-C8) cicloalquiloxi , y (C3-C8) cicloalquil (C1-C6) alcoxi o 2 es un anillo de fenilo que se fusiona a un sistema de anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático, mono- o biciclico que comprende entre aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8 átomos seleccionados de carbono, oxigeno, y NRb, en donde el sistema de anillo mono- o biciclico de Z se sustituye opcionalmente con uno o más Rb, y en donde el anillo de fenilo que se fusiona al sistema de anillo mono- o biciclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, (C!-C6) alcoxi , halo (C2-C6) alcoxi, (C3-C8) cicloalquiloxi, y (C3-C8 ) cicloalquil (Ci-C6) alcoxi ; Rb está ausente, H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-C6) alcoxi (C2-C6) alquilo, o (C3- C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo; Rc, es (Ci-C6) alquilo, (Cx-C6) alcoxi , (C:- C6) alcanoilo, (Ci-C6) alcoxicarbonilo, (Ci-C6) alcanoiloxi, (C3- C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, halo(Ci-C6)alquilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, aril (Ci-C6) alcoxi, aril (C1-C6) alcanoilo, het, het (Ci-C6) alquilo, het (Ci-C6) alcoxi, o het (Ci-C6) alkanoyl ; cada Rd y Re es independientemente H, hidroxi, (Ci- C6) alquilo, (Ci-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, (d-C6) alcoxi, (C2-C6) alqueniloxi, (C2-C6) alquiniloxi , (Ci-C6) alcanoilo, (Ci~ Ce) alcoxicarbonilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8 ) cicloalquil (Ci~ C6)alquilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, NRfRg o aril (Ci~ Ce) alcoxi; y cada Rf y Rg es independientemente H, (Ci-C$) alquilo, {C1- 5) alcoxi , (C1-C6) alcanoilo, (Ci~ e) alcoxicarbonilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, arilo, aril (C1-C6) alquilo, o aril {Ci- s) alcoxi ; o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, o tiomorfolino; en donde cualquier arilo o het de Ri y R4 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-C6) alquilo, fenilo, (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcanoilo, (Ci-C6) alcoxicarbonilo, (Ci-C6) alcanoiloxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (Ci~ C6) alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquiloxi , (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alcoxi, halo (C2-C6) alcoxi, ciano, nitro, halo, carboxi o NRdRe; y en donde el anillo que contiene X se sustituye opcionalmente en el átomo de carbono con uno o más halo, (Ci-CQ) alquilo, o (Ci-C6) alcoxi .

Incluyendo cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros ejemplos incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: J en donde: R1 es (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, o arilo , sin sustituir o sustituido con uno o más Re; uno de R2 y R3 está ausente y otro es hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, halo ( Ci-C6) alquilo , hidroxi (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, amino (C2-C6) alquilo, o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, aril (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) o Het (Ci-C6) alquilo; B es arilo, tiofeno, heteroarilo, furano o pirrol; X es -C(=0), -C(-S), -C(R4)2, -C(OH)-, o -S(0)2; cada z es independientemente 0, 1, o 2; Y es -N(R )2, -OR4, -SR4, O -C(R )3; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-Ce) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcanoilo, (Ci-C5) alcoxicarbonilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (C2-C6) alquilo, hidroxi (C2-C6) alquilo, ciano (Ci-Cg) alquilo, (Ci~C6) alquiltio (C2-C6) alquilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, ariloxi (C2-Ce) alquilo, halo (C2-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxicarbonil (Ci-C3) alquilo, NRaRb, Het, o Het(Ci-?ß) alquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más o dos grupos R4 se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar arilo, Het, o un sistema de anillo monociclico saturado o insaturado de 3-8 miembros o biciclico de 8-12 miembros que comprende los átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S(0)z, y NRC, en donde cada sistema de anillos se sustituye opcionalmente con uno o más Rd; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno o (Ci~ C6) alquile- cada Rc, es independientemente hidrógeno, arilo, S(0)2, (Ci-C6) alcanoilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, alcoxi (Ci-C6) alquilo, Het, (Ci-C6) alcoxicabonilo o (Ci-C6) alquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, (Ci-C6) alquilamino, amino (Ci-C6) alquilo, amido, (Ci-C6) alquiamido, arilo amido, ácido carboxiclico, (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, halo (d-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, halo (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcanoilo, (Ci- Ce) alcoxicarbonilo, carboxi, (Ci-C6) alcanoiloxi , Het, arilo, Het (Cx-Ce) alquilo, o aril (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquilarilo, sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes Re, o dos Rd vienen junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar una cetona o un anillo espirociclico, carbociclico o heterociclico, o dos Ra vienen juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo biciclico, carbocilcico o heterociclico, en donde ' cada anillo espirociclico o biciclico sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, (Ci-C5) alcoxi, halo (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcanoilo, (Ci-C6) alcoxicarbonilo, carboxi, (Ci-C6) alcanoiloxi, NRfRg, RfRgNC (=0) -, fenilo, o fenil (Ci-C6) alquilo, sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en donde Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo de piperidino, pirrolidino, morfolino, o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Re, se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, (Ci-C6) alquilo, Het, arilo, (Ci~ C6) alquilHet, (Ci-C6) alquilarilo, (Ci-C6) alquilHet (Ci-?d) alquilo, (Ci-C6) alquilaril (d-C6) alquilo, (Ci- C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi, (Ci-C6) haloalcoxi, (Ci~ Ce) alcanoilo, (C1-C6) alcoxicarbonilo, carboxi, y (Ci- s) alcanoiloxi ; R5 es H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquenilo, (Ci-C6) alquinilo, aril (Ci-C6) alquilo; y cada R6 es H, (??-?ß) alquilo, amino, amido, ceto, o aril (Ci-C6) alquilo, con la condición de que cuando B sea tiofeno, R1 sea trifluorometilo, R2 sea metilo, R3 y R6 estén ausentes, R5 sea H, X sea C(=0) y Y sea N(R )2, ambos R4 no sean metilo.

Los ejemplos adicionales incluyen un compuesto de la siguiente fórmula: en donde R1 es (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, o arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más de Re; uno de R2 y R3 está ausente y el otro es hidrógeno, (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, amino (C2-C6) alquilo, o arilo, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo o nitro, Het, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, aril (Ci-C6) alquilo, { i~C6) o Het (C3-C6) alquilo; cada uno de Z1, Z2 y Z3 es independientemente C(R6)P, N(R6)q, O, o S, en donde si Z1 es N(R6)q, O, o S, al menos uno de Z1 o Z2 debe ser N(R6)q, O, o S; cada p es independientemente 0, 1, o 2; cada q es independientemente 0 ó 1 ; X es -C( =0), -C(=S), -C(R4)2, o -S(0)L; cada z es independientemente 0, 1, o 2 ; Y es R4, -N(R )z, -0R4, -SR4, o -C(R )3; cada R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, (d-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, (Ci-C6) alcoxi, (d-C6) alcanoilo, (Ci-Ce) alcoxicarbonilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (C2-C6) alquilo, hidroxi (C2-C6) alquilo, ciano (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alquiltio (C2-C6) alquilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, ariloxi (C2-C6) alquilo, halo (C2-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxicarbonil (Cx-Ce) alquilo, NRaRb, Het, o Het (Ci- C6) alquilo, en donde cada alquilo, arilo, o Het está sin sustituir o sustituido con uno o más de Rd, o dos grupos R se toman junto con el átomo al cual están unidos para formar arilo, Het, o un sistema de anillo monociclico saturtado o insaturado de 3-8 miembros o biciclico de 8-12 miembros que comprende átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S (O) z, y NRC, en donde cada sistema de anillo se sustituye opcionalmente con uno o más Rd," cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o (C1-C6) alquilo; cada Rc es independientemente hidrógeno, arilo, S(0)2, (C1-C6) alcanoilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, alcoxi(Ci- e) alquilo, Het, ( i~Ce) alcoxicabonilo o (Ci~C6) alquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes de Re; cada Rd es independientemente halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, (Ci-C6) alquilamino, amino (Ci-C6> alquilo, amido, (d-C6) alquiamido, arilamido, ácido carboxilico, (Ci~ C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6)alcoxi, halo (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcanoilo, (Cj- C6) alcoxicarbonilo, carboxi, (Ci-C6) alcanoiloxi, Het, arilo, Het (Ci-C6) alquilo, o aril (Ci-C6) alquilo, (Ci-Ce) alquilarilo, sulfonilo, sulfonamida, urea, carbamato, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes Re, o dos Rd vienen junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar una cetona o un anillo espirociclico, carbociclico o heterociclico, o dos Rd vienen junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo biciclico, carbociclico o heteroiclico, en donde cada anillo espiroiclico o biciclico está sin sustituir o sustituido con uno o más halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, (Ci-C6) alquilo, hidroxi (C1-C6) alquilo, halo (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi, halo (CI-CÓ) alcoxi, (C1-C6) alcanoilo, (Ci-Cg) alcoxicarbonilo, carboxi, (Ci-C6) alcanoiloxi, NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenilo, o fenil (Ci-Cs) alquilo, sulfonilo, sulfonamido, urea, carbamato, en donde Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo de piperidino, pirrolidino, morfolino, o tiomorfolino, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Re se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, (Ci-C6) alquilo, Het, arilo, (Ci-C6) alquilHet, (Ci-C6) alquilarilo, (Ci-C6) alquilHet (Ci- C6) alquilo, (Ci-C6) alquilaril (Ci-C6) alquilo, (CX-C6) haloalquilo, (d-C6) alcoxi , (d-C6) haloalcoxi, (Ci- C6) alcanoilo, (Ci-C6) alcoxicarbonilo, carboxi, y (Ci-C6) alcanoiloxi; R5 es H, (Ci-C6) alquilo, aril (Ci-C6) alquilo; y cada R6 es H, (Ci-C6) alquilo, amino, amido, ceto, o aril (Ci-C6) alquilo; con la condición de que cuando X sea -C(=0), Y sea N(R4)z, Zi sea 0, Z2 sea N, y Z3 sea CH, ambos R4 de Y no sean H.

Los fragmentos polipeptidicos biológicamente activos de CREB pueden incluir sólo una parte de la secuencia de aminoácidos de longitud total de CREB, todavía poseen actividad biológica. Estos fragmentos se pueden producir mediante supresiones de las terminales carboxilo o amino, así como también supresiones internas.

Las proteínas de fusión comprenden una proteína CREB como se describe en la presente, denominada como una primera porción, enlazada a una segunda porción que no se presenta en la proteína CREB. La segunda porción puede ser una porción individual de aminoácido, péptido o polipéptido u otra orgánica, tal como, sin limitación, un carbohidrato, un lípido o una molécula inorgánica.

Las secuencias de ácido nucleico se definen en la presente como heteropolímeros de moléculas de ácido nucleico. Las moléculas de ácido nucleico pueden ser de cadena doble o de cadena individual y pueden ser una molécula de desoxirribonucleótido (ADN) , tal como ADNc o ADN genómico, o una molécula de ribonucleótido (ARN) . Como tal, la secuencia de ácido nucleico, por ejemplo, puede incluir uno o más exones, con o sin, como es adecuado, intrones, así como también una o más secuencias de control adecuadas. En un ejemplo, la molécula de ácido nucleico contiene una trama de lectura abierta individual que codifica para un producto de ácido nucleico deseado. La secuencia de ácido nucleico se puede enlazar operablemente a un promotor adecuado.

Una secuencia de ácido nucleico que codifica para una proteína CREB deseada, un análogo CREB (incluyendo CREM, ATF-1) , una molécula similar a CREB, un fragmento de CREB biológicamente activo, una proteína de fusión CREB o un modulador de la función CREB se pueden aislar de secuencias naturales, modificadas de las secuencias nativas o se pueden elaborar de novo, como se describe en, por ejemplo, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (1998); y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbor University Press, New York. (1989) . Los ácidos nucleicos se pueden aislar y fusionar conjuntamente mediante métodos conocidos en la técnica, tal como en los sitios de clonación o restricción compatibles para explotación y fabricación.

Típicamente, la secuencia de ácido nucleico será un gen que codifique para la proteína CREB deseada, el análogo CREB, la molécula similar a CREB, la proteína de fusión CREB o el modulador de la función CREB. Este gen está enlazado típica y funcionalmente a secuencias de control adecuadas capaces de llevar a cabo la expresión de la proteina CREB o el modulador de la función CREB, de preferencia en el CNS. El término "enlazado funcionalmente" , en el sentido en el que se utiliza en la presente, se define para dar a entender que el gen (o la secuencia de ácido nucleico) está enlazado a secuencias control de tal forma que permita la expresión del gen (o la secuencia de ácido nucleico) . En general, aunque no siempre, enlazado funcionalmente significa contiguo.

Las secuencias control incluyen un promotor transcripcional, una secuencia operadora opcional para control de transcripción, una secuencia que codifica para los sitios y secuencias de unión ribosomal del ARN mensajero (ARNm) adecuados que controlan la terminación de la transcripción y traducción. En una modalidad particular, un gen recombinante (o una secuencia de ácido nucleico) que codifica para una proteina CREB, un análogo de CREB, una molécula similar a CREB, un fragmento de CREB biológicamente activo, una proteina de fusión CREB o un modulador de la función CREB se pueden colocar bajo el control regulador de un promotor que se puede inducir o reprimir, ofreciendo asi un mayor grado de control con respecto al nivel del producto.

En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "promotor", se refiere a una secuencia de ADN, por lo general en la dirección cinco prima (5') de la región codificante de un gen estructural, que controla la expresión de la región codificante al proporcionar sitios de reconocimiento y unión para la ARN polimerasa y otros factores que se pueden requerir para el inicio de la transcripción. Los promotores adecuados son bien conocidos en la técnica. Los promotores ilustrativos incluyen el SV40 y el factor de alargamiento humano (EFI, por sus siglas en inglés) . Ya están disponibles en la técnica otros promotores adecuados (véase, por ejemplo, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John iley & Sons, Inc., New York (1998); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbor University Press, New York (1989); y la patente de los Estados Unidos No. 5, 681, 735) .

Los agentes para la memoria pueden mejorar la función de la trayectoria CREB mediante una variedad de mecanismos. Por ejemplo, un agente para la memoria puede afectar una trayectoria para transducción de señal que conduce a la inducción de la expresión génica dependiente de CREB. La inducción de la expresión génica dependiente de CREB, se puede alcanzar, por ejemplo, vía la sobre-regulación de efectores positivos de la función CREB y/o la sub-regulación de los efectores negativos de la función CREB. Los efectores positivos de la función CREB incluyen adenilatos ciclasa y activadores de CREB. Los efectores negativos de la función CREB incluyen cAMP fosfodiesterasa (cAMP PDE) y represores de CREB.

Un agente para la memoria puede mejorar la función de la trayectoria CREB al actuar bioquímicamente en la dirección 5' desde o actuar directamente sobre un activador o represor para formar una proteína CREB y/o una proteína CREB que contenga un complejo de transcripción. Por ejemplo, la función de la trayectoria CREB se puede llevar a cabo al aumentar los niveles de la proteína CREB pos-transcripcionalmente, o tanto transcripcional como pos-transcripcionalmente, al alterar la afinidad de la proteína CREB a otros componentes necesarios del complejo de transcripción, tal como, por ejemplo, para la proteína de unión con CREB (proteína CBP) ; al alterar la afinidad de una proteína CREB que contiene el complejo de transcripción para los elementos responsables de ÁDN CREB en la región promotora; o al inducir inmunidad ya sea pasiva o activa para las isoformas de la proteína CREB. El mecanismo particular mediante el cual un agente para la memoria mejora la función de la trayectoria CREB no es decisivo para la práctica de la invención .

Los agentes para la memoria se pueden administrar directamente a un animal en una variedad de formas. En una modalidad especifica, los agentes para la memoria se administran sistémicamente . En general se conocen en la técnica otras vías de administración e incluyen inyección intravenosa incluyendo infusión y/o bolo, intracerebroventricularmente, vías intratecales , parenterales, mucosales, por implante, intraperitoneales, orales, intradérmicas, transdérmicas (por ejemplo, en polímeros de lenta liberación), intramusculares, subcutáneas, tópicas, epidurales, etc. También se pueden utilizar, por ejemplo, otras vías de administración adecuadas, para alcanzar la absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos . Los agentes para la memoria particulares también se pueden administrar mediante terapia génica, en donde una molécula de ADN que codifica para una proteína o péptido terapéutico particular se administra al animal, por ejemplo, vía un vector, que provoca que la proteína o péptido particular se expresen y secreten a niveles terapéuticos in vivo.

Un vector, en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un vector de ácido nucleico, por ejemplo, un plásmido de ADN, un virus u otro replicón adecuado (por ejemplo, vector viral) . Los vectores virales incluyen retrovirus, adenovirus, parvovirus (por ejemplo, virus adeno-asociados ) , coronavirus, virus con ARN de cadena negativa tales como, ortomixovirus (por ejemplo, virus de la influenza), rabdovirus (por ejemplo, virus de rabia y estomatitis vesicular), paramixovirus (por ejemplo, sarampión y Sendai), virus con ARN de cadena positiva tales como, picomavirus y alfavirus, y virus con ADN de doble cadena ente los que se incluyen adenovirus, herpesvirus (por ejemplo, virus de herpes simplex tipos 1 y 2, virus Epstein-Barr , citomegalovirus) , y poxvirus (por ejemplo, vaccinia, viruela y canarypox) . Otros virus incluyen, por ejemplo, virus Norwalk, togavirus, flavivirus, reovirus, papovavirus, hepadnavirus , y virus de hepatitis. Los ejemplos de retrovirus incluyen: leucosis-sarcoma aviar, virus tipo C, tipo B, mamíferos, virus tipo D, grupo HTLV-BLV, lentivirus, espumavirus (Coffin, J. M., Retroviridae : The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields, et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996) . Otros ejemplos incluyen, virus de leucemia murina, virus de sarcona murino, virus de tumor mamario en ratones, virus de leucemia bobina, virus de leucemia felina, virus de sarcoma felino, virus de leucemia aviar, virus de leucemia en linfocitos T humanos, virus endógeno en babuinos, virus de leucemia en simios Gibon, virus en monos Masón Pfizer, virus de inmunodeficiencia de simio, virus de sarcoma de simio, virus sarcoma Rous y lentivirus. Otros ejemplos de vectores se describen, por ejemplo, en cVey et al., patente de los Estados Unidos No. 5,801,030, las enseñanzas de la misma se incorporan en la presente como referencia.

Una secuencia de ácido nucleico que codifica para una proteina o péptido (por ejemplo, una proteina CREB, un análogo CREB (incluyendo CREM, ATF-I1, una molécula similar a CREB, un fragmento CREB biológicamente activo, una proteina de fusión CREB, un modulador de la función CREB) se puede insertar en un vector de ácido nucleico de acuerdo con los métodos en general conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Ausubel et al., Eds . , Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., New York (1998); Sambrook et al., Eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbor University Press, New York (1989) ) .

La forma de administración _ de preferencia es en la ubicación de las células blanco. En una modalidad particular, la forma de administración es a las neuronas.

Los agentes para la memoria se pueden administrar junto con otros componentes de los agentes biológico inactivos, tales como tensoactivos o portadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, glicéridos), excipientes (por ejemplo, lactosa), estabilizantes, conservadores, humectantes, emolientes, antioxidantes, portadores, diluyentes y vehículos. Si se desea, también se pueden agregar cierto agentes edulcorantes, saborizantes y/o colorantes. Cuando se combinan con diversos ingredientes inactivos, un agente para la memoria también se puede denominar como una composición farmacéutica.

Los agentes para la memoria se pueden formular como una solución, suspensión, emulsión o polvo liofilizado junto con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de estos vehículos son agua, solución salina, solución del Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, solución de dextrosa y albúmina de suero humano al 5%. También se pueden utilizar liposomas y vehículos no acuosos tales como, aceites grasos. El vehículo o polvo liofilizado puede contener aditivos que mantengan la isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol) y estabilidad química (por ejemplo, tampones y conservadores) . La formulación se puede esterilizar mediante técnicas comúnmente utilizadas. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences.

La dosificación de un agente para la memoria administrada a un animal es aquella cantidad requerida para llevar a cabo un cambio en la expresión génica dependiente de CREB, particularmente en neuronas. La dosificación administrada a un animal, incluyendo la frecuencia de administración, variará dependiendo de una variedad de factores, entre los que se incluyen las características farmacodinámicas del agente para la memoria particular, la forma y trayectoria administración; la talla, edad, sexo, salud, peso corporal y dieta del recítente; la naturaleza y ? grado de los síntomas que serán tratados o la naturaleza y grado de la memoria que se mejorará © modulará, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia, de tratamiento, y el efecto deseado. Los agentes para la memoria se pueden administrar en dosis individuales o divididas (por ejemplo, una serie de dosis por separado en intervalos de días, semanas o meses), o en una forma de ' .liberación sostenida, dependiendo de factores tales como la naturaleza y grado de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente y el efecto deseado. Otros protocolos terapéuticos o agentes se pueden utilizar junto con la presente invención.

Las enseñanzas de todos los artículos, patentes y son solicitudes de patentes citados en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

EJEMPLO 1 Se emprendió un estudio para examinar los efectos un agente para la memoria (HT-0712) .

El estudio se condujo utilizando 6 macacos macho ancianos (edad de aproximadamente 22 años al inicio del estudio, lo cual es equivalente a aproximadamente 66 años humanos) entrenados previamente para realizar ciertas tareas de la memoria. Las valoraciones del desempeño de la memoria utilizaron el sistema CANTAB (el Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) y una nueva tarea.

Aprendizaje por discriminación - descripción general de una tarea de recuperación a largo plazo (DL LTR) En esta tarea, a los animales se les presentaron 2 pares de estímulos (por ejemplo, 1 par de formas y 1 par de líneas) durante el curso de una sesión diaria de prueba. Para cada par de estímulos, un estímulo se diseñó arbitrariamente como el estímulo positivo (es decir, el toque de ese estímulo se recompensa) . Cada par de estímulos se presentó 14 veces durante una cesión diaria que consistió de 28 ensayos. Las pares de estímulos (formas o líneas) se presentaron en una forma pseudos-aleatoria durante cada sesión. Los animales tienen que tocar la forma o línea "positiva" para recibir una recompensa de gránulo de azúcar acompañado por un tono agradable. Tocar la forma o línea alternativa da por resultado en un tono negativo, sin gránulo de azúcar, ni un tiempo de espera. Los animales se probaron diariamente hasta que alcanzaron un criterio de desempeño del 85% de respuestas correctas durante una sesión diaria. Cuando se alcanzó este criterio, los animales no recibieron prueba adicional durante los siguientes 7 días. En el día 8 después del criterio, los animales se probaron nuevamente utilizando los mismos pares de estímulos que habían aprendido previamente para valorar la recuperación a largo plazo de las discriminaciones aprendidas.

Administración de fármacos Todos los fármacos se administraron oralmente en gomitas, mientras que el animal estuvo en una jaula de prueba diseñada especialmente. El vehículo fue gomita sola.

En la tabla 1, se muestra el programa de tratamiento. Los tratamientos se administraron secuencialmente iniciando con el tratamiento 1. Cada tratamiento (dosis de HT-0712 o vehículo) se administró una vez al día durante 4 días antes de que iniciara el entrenamiento de comportamiento y luego continuó a 1 tratamiento (dosis de HT-0712 o vehículo) por día, suministrado cuatro horas antes de la prueba, durante el lapso del periodo de entrenamiento. Cuando cada animal individual alcanzó al criterio de desempeño de al menos el 85% de respuestas correctas durante una sesión diaria, el entrenamiento y dosificación cesaron durante siete días. Luego, después del criterio en el día 8, los animales se probaron nuevamente en la tarea del DL LTR (prueba de retención) .

Se condujo un segundo estudio con vehículo al final de las pruebas con fármacos utilizando los primeros 3 animales que completaron el estudio de dosificación de 100 mg/kg .

Análisis de los datos de comportamiento Se registró el porcentaje de respuestas correctas sobre el número total de ensayos diarios, así como también el número de días necesarios para alcanzar el criterio (al menos el 85% de respuestas correctas en una sesión de prueba individual) . Se registró el porcentaje de respuestas correctas sobre el ensayo de retención para la sesión de ensayo de retensión y se sub-analizó para las diferencias de desempeño en los ensayos 1-14 contra los ensayos 15-28.

Los datos a partir de los ensayos con vehículo se compararon con los datos a partir de los ensayos con fármaco utilizando un ANOVA de un factor. Utilizando la prueba T de Bonferroni se realizaron comparaciones Post hoc.

Resultados No se observaron efectos secundarios de comportamiento o físicos notables después de la administración de HT-0712 en cualquier dosificación determinada durante el estudio. Cinco de seis animales utilizados exhibieron un desempeño mejorado de la memoria como resulta evidente por una disminución en el número de días necesarios para alcanzar el criterio. Un animal (edad de 9) no mostró un desempeño mejorado de tareas en ninguna de las dosis de HT-0712 administradas. Los datos a partir de éste que no respondió se retiraron del análisis estadístico.

Tratamiento con vehículo Durante el primer estudio con vehículo, todos los animales alcanzaron al criterio durante un periodo de 26.3 ± 4.6 días. El valor de criterio medio alcanzado fue del 89.3 ± 1.8% de respuestas correctas. El desempeño medio en el ensayo de retención fue del 79.7 ± 5.9% de respuestas correctas. Cuando el desempeño del ensayo de retención se dividió entre los ensayos 1 a 14 contra los ensayos 15 a 28, los animales realizaron 77.5 ± 5.1% de respuestas correctas y 82.3 ± 7.5% de respuestas correctas, respectivamente.

El segundo estudio con vehículo (después del estudio con fármacos) se realizó utilizando los primeros 3 animales que terminaron los ensayos con fármacos. Durante este segundo estudio con vehículos, los animales alcanzaron el criterio durante un periodo de 20.0 ± 4.5 días. Su valor de criterio medio fue del 86.3 ± 1.3% de respuestas correctas.

El desempeño en los ensayos de retención promediaron 64.0 ± 4.0% de respuestas correctas. Cuando el desempeño del ensayo de retención se dividió entre los ensayos 1 a 14 contra los ensayos 15 a 28, los animales realizaron 59.3 ± 8.4% de respuestas correctas y 69.0 ± 10.4% de respuestas correctas, respectivamente.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los resultados de los ensayos con vehículo previo al estudio y después del estudio (t = 1.168, (P = 0.363) ) .

Tratamiento con el agente para la memoria A la dosis menor de HT-0712 utilizada en este estudio (1 mg/kg) , los animales alcanzaron el criterio durante un periodo de 12.0 ± 3.6 días, a un nivel de desempeño del 91.4 ± 1.8% de respuestas correctas). El desempeño medio de los animales en el ensayo de retención fue del 85.8 ± 4.6% de respuestas correctas. Cuando el desempeño del ensayo de retensión se dividió entre los ensayos 1 a 14 contra los ensayos 15 a 28, los animales se desempeñaron a un nivel del 80.2 ± 6.2% de respuestas correctas y 91.6 ± 3.4% de respuestas correctas, respectivamente.

A la dosis media de HT-0712 utilizada en el estudio (10 mg/kg), los animales alcanzaron el criterio (90.0 ± 2.6% de respuestas correctas) durante un periodo de 11.8 ± 2.3 días. El desempeño medio de estos animales en la prueba de retención fue del 79.2 ± 3.5% de respuestas correctas. Cuando el desempeño de la prueba de retención se dividió entre los ensayos 1 a 14 contra los ensayos 15 a 28, los animales se desempeñaron a un nivel de 71.4 ± 3.4% correctos y 87.2 ± 4.8% correctos, respectivamente.

A la dosis mayor de HT-0712 utilizada (100 mg/kg), los animales alcanzaron el criterio (86.4 ± 0.7% de respuestas correctas) durante un periodo de 9.0 ± 2.8 días. El desempeño medio de estos animales en la prueba de retención fue del 65.0 ± 3.5% de respuestas correctas. Cuando el desempeño de la prueba de retención se dividió entre los ensayos 1 a 14 contra los ensayos 15 a 28, los animales se desempeñaron a un nivel del 58.4 ± 4.1% correcto y 71.4 ± 6.1% correcto, respectivamente.

El efecto del tratamiento en los días para el criterio fue significativo (mediciones repetidas ANOVA, F (4.3) = 6.327, p = 0.008). Las comparaciones Post hoc utilizando la prueba t de Bonferroni mostraron una diferencia significativa entre el vehículo y cada dosis de HT-0712 (p < 0.050 para cada comparación).

No hubo un efecto de tratamiento significativo sobre el nivel de desempeño alcanzado en el día del criterio (F (4.3) = 1.408, p = 0.289) .

No hubo un efecto de tratamiento significativo en el nivel de desempeño alcanzado en la prueba de retención (F (4.3) = 3.199, p = 0.062). El análisis del efecto de tratamiento sobre el desempeño del ensayo de retención en los ensayos 1-14 y los ensayos 15-28, también fracasó para alcanzar una significancia estadística (p = 0.058 y p = 0.167, respectivamente).

Este estudio se condujo utilizando una nueva tarea, el aprendizaje de discriminación - tarea de recuperación a largo plazo (DL LTR, por sus siglas en inglés), que se diseñó para valorar los efectos de un agente para la memoria experimental sobre el aprendizaje y retención en primates no humanos ancianos.

Los resultados de los estudios con control de vehículo indican que los animales viejos normales requirieron un tiempo mayor (por ejemplo, > 20 días) para alcanzar un 85% de criterio de respuesta correcta en esta prueba. Adicionalmente, los resultados de la prueba con vehículo después del fármaco indican que el aumento en el desempeño observado con HT-0712 no fue debido a un aumento en la competencia del animal en la prueba o un efecto de prácticas ya que los resultados de la segunda prueba de control con vehículo no fueron significativamente diferentes de los resultados del primer estudio con vehículo.

Cinco de seis animales probados mostraron un desempeño mejorado después de la administración de HT-0712. La mejora se expresó como una disminución significativa en el número de días para alcanzar el criterio, mostrando habilidades de aprendizaje mejoradas cuando se trataron con HT-0712.

La respuesta de los animales se podría separar en 2 grupos generales. En el primer grupo (animales de edad 5 y edad 8), la mejor dosis para mejorar el desempeño fue la dosis 1 mg/kg de HT-0712. Estos animales mostraron una disminución en el desempeño a medida que la dosis administrada aumentó de 1 a 10 a 100 mg/kg. Es decir, con dosis cada vez mayores de HT-0712, tomó mas tiempo para que los animales alcanzaran el criterio (es decir, 4, 5, y 10 días para el criterio (edad de 5) y 3, 12, y 18 días para el criterio para (edad 8) después de la administración de 1, 10, o 100 mg/kg, respectivamente) . El segundo grupo de animales (edad 1, edad 2 y edad 7) mostró un efecto de respuesta a la dosis más típico en el cual el desempeño mejoró con dosis cada vez mayores (21, 15, y 3 días para el criterio; 17, 18, y 11 días para el criterio, y 15, 9, y 3 días para el criterio para la edad 1, edad 2 y edad 7 respectivamente con dosis de 1, 10, y 100 mg/kg) .

Los animales se probaron y valoraron previamente para déficit cognoscitivos utilizando tanto comparación retrasada para muestra (DMTS, por sus siglas en inglés) como tareas de aprendizaje asociativo pareado (PAL, por sus siglas en inglés). Estos animales se clasificaron de acuerdo con su nivel de desempeño sobre estas tareas (es decir, los animales se clasificaron por tarea de 1 a 6, 1 siendo el mejor desempeño y 6 el peor (véase la tabla 10) . Esta clasificación mostró que el animal que no respondió a HT-0712 se clasificó 1 sobre el desempeño de PAL y 2 sobre el desempeño de DMTS . Este mismo animal también tuvo el mejor desempeño sobre el primer estudio con vehículo realizado en el proyecto actual.

En resumen, los resultados de este estudio muestran que HT-0712 mejoró significativamente la capacidad de aprendizaje y la memoria a largo plazo de primates no humanos envejecidos normales utilizando los sistemas y métodos particulares de la presente invención.

Estadísticas descriptivas para el grupo estudio total, incluyendo NHP de edad 9 Desviación de Error de Media criterio criterio Día con el vehículo para C 26.333 11.237 4.587 Valor del vehículo C 89.333 4.274 1.745 Prueba para retención con 79.667 14.459 5.903 vehículo Vehículo RT 1-14 77.500 12.486 5.097 Vehículo RT 15-28 82.333 18.468 7.540 Día del vehículo 2 para C 20.000 7.810 4.509 Valor del vehículo 2 C 86.333 2.309 1.333 Prueba para retención con 64.000 7.000 4.041 vehículo Vehículo 2 RT 1- 14 59.333 14.572 8.413 Vehículo 2 RT 15- 28 69.000 18.083 10.440 1 mg día para C 12.667 7.394 3.018 1 mg valor C 91.000 3.633 1.483 Prueba de retención 1 mg 82.833 11.788 4.813 1 mg RT 1-14 77.500 14.068 5.743 1 mg RT 15-28 88.167 10.852 4.430 10 mg día para C 1 .000 7.043 2.875 Valor 10 mg C 89.333 5.428 2.216 Prueba para retención 10 mg 80.333 7.528 3.073 10 mg RT 1-14 73.833 8.976 3.664 10 mg RT 15-28 87.000 9.633 3.933 100 mg día para C 10.333 6.501 2.654 Valor 100 mg C 86.333 1.366 0.558 Prueba para 66.000 7.430 3.033 retención 100 mg 100 mg RT 1-14 59.333 8.477 3.461 100 mg RT 15-28 72.667 12.580 5.136 Leyendas: C: criterio; RT: prueba de retención, RT 1- 14: Ensayos para la prueba de retención 1 a 14; RT 15- 28: Ensayos para la prueba de retención 15 a 28 Estadísticas descriptivas para el grupo estudio total, excluyendo NHP de edad 9 Prueba para retención con 64.000 9.899 7.000 vehículo 2 Vehículo 2 RT 1-14 67.500 4.950 3.500 Vehículo 2 RT 15-28 60.500 14.849 10.500 1 mg día para C 12.000 8.062 3.606 1 mg valor C 91.400 3.912 1.749 Prueba de retención 1 mg 85.800 10.378 4.641 1 mg RT 1-14 80.200 13.882 6.208 1 mg RT 15-28 91.600 7.668 3.429 10 mg día para C 11.800 5.070 2.267 Valor 10 mg C 90.000 5.788 2.588 Prueba para retención 10 mg 79.200 7.823 3.499 10 mg RT 1-14 71.400 7.503 3.356 10 mg RT 15-28 87.200 10.756 4.810 ? 100 mg día para C 9.000 6.285 2.811 Valor 100 mg C 86.400 1.517 0.678 Prueba para 65.000 7.842 3.507 retención 100 mg 100 mg RT 1-14 58.400 9.127 4.082 100 mg RT 15-28 71.400 13.631 6.096 Leyendas: C: criterio; RT: prueba de retención, RT 1-14: Ensayos para la prueba de retención 1 a 14; RT 15-28: Ensayos para la prueba de retención 15 a 28 Datos aproximados por tratamiento Tabla 4: Vehículo 1 Días Valor RT Ensayos Ensayos Tratamiento para C C total RT 1-14 RT 15-28 Edad 1 Vehículo 1 43 86.00 54.00 57.00 50.00 Edad 2 Vehículo 1 18 86.00 89.00 79.00 ¦ 100.00 Edad 5 Vehículo 1 36 96.00 96.00 93.00 100.00 Edad 7 Vehículo 1 25 86.00 82.00 86.00 79.00 Edad 8 Vehículo 1 23 89.00 75.00 71.00 79.00 Edad 9 Vehículo 1 13 93.00 82.00 79.00 86.00 Tabla 5: 1 mg/kg HT-0712 Tabla 6: 10 mg/kg HT-0712 Tabla 7: 100 mg/kg HT-0712 Días Valor RT Ensayos Ensayos Tratamiento para C C total RT 1-14 RT 15-28 Edad 1 10 mg/kg 3 89.00 57.00 50.00 64.00 Edad 2 10 mg/kg 11 86.00 68.00 50.00 " 86.00 Edad 5 10 mg/kg 10 86.00 57.00 57.00 57.00 Edad 7 10 mg/kg 3 86.00 68.00 71.00 64.00 Edad 8 10 mg/kg 18 85.00 75.00 64.00 86.00 Edad 9 10 mg/kg 17 86.00 71.00 64.00 79.00 Tabla 8: Vehículo 2 Leyendas: C: criterio; RT: prueba de retención, RT 1-14: Ensayos para la prueba de retención 1 a 14; RT 15-28: Ensayos para la prueba de retención 15 a 28 Tabla 9: Descripción de los animales utilizados en el estudio Tabla 10: Clasificación de los animales utilizados estudio en PAL y DMTS Las clasificaciones se calcularon para la tarea PAL DMTS como sigue: 1. PAL: número medio de ensayos necesarios para completar el nivel más difícil de la tarea (3 estímulos/3 ubicaciones) . 2. DMTS: Número medio de respuestas correctas en el mayor retraso.

Los animales se clasificaron por tarea de 1 a 6, 1 que será el mejor desempeño y 6 el peor.

EJEMPLO 2: ESTUDIO CIEGO INDIVIDUAL EN SUJETOS HUMANOS SANOS, ANCIANOS Diseño del estudio El estudio utilizando el protocolo general y la administración de fármacos como se estableció en el ejemplo 1, se puede realizar utilizando seres humanos. Como se describirá más adelante, una tarea de recuperación a largo plazo puede utilizar estímulos en la forma de pareos de cara-nombre y/u ocupación. A los sujetos humanos se les mostró una imagen de una cara junto con el nombre y/u ocupación de una persona. Se puede listar una ocupación para cada par de nombre-cara. Durante la codificación, se solicitó al sujeto humano decidir su el nombre se ajusta con la ocupación. Durante la prueba, al sujeto humano se le mostraron pares intactos, redispuestos, y de cara-nombre novedosos (presentadas sin la ocupación) y se les solicitó decidir si los pareos de cara y nombre están intactos, redispuestos o son novedosos. Utilizando esta prueba, a los sujetos humanos luego se les evaluó de una forma como se estableció en el Ejemplo 1.

En una modalidad, se realizó un estudio de sitio individual, doble ciego, de entrecruzamiento de tres vías que probó los siguientes tres regímenes de dosificación: (1) HT-0712 45 mg vía oral durante te 7 días; (2) HT-0712 45 mg vía oral más warfarina 2.5 mg vía oral durante 7 días; y (3) warfarina 2.5 mg vía oral durante 7 días. Hubo períodos de lavado de siete días entre los períodos de dosificación. Los sujetos permanecieron en casa durante tres (72 horas) de los siete días de los días de lavado, para los procedimientos relacionados con el estudio. A los sujetos se les dio licencia de la clínica durante 4 de los 4 días de lavado. Con respecto a los criterios para la selección de sujetos, no hubo criterios de inclusión y/o exclusión para la prueba de asociación pareada.

Esquema del estudio Los sujetos del grupo I recibieron dosis de 45 mg de HT-0712 en los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7; dosis de 45 mg de HT-0712 más dosis de 2.5 mg de warfarin en los días, 15, 16, 17, 18, 19, 20, y 21; y dosis de 2.5 mg de warfarin en los días 29, 30, 31, 32,33, 34, y 35. Los sujetos del grupo II recibieron dosis de 45 mg de HT-0712 más dosis de 2.5 mg de warfarin en los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7; dosis de 2.5 mg de warfarin en los días 15, 16, 17, 18, 19, 20, y 21; y dosis de 45 mg de HT-0712 en los días 29, 30, 31, 32,33, 34, y 35. Los sujetos del grupo III recibieron dosis de 2.5 mg de warfarin en los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7; dosis de 45 mg de HT-0712 en los días 15, 16, 17, 18, 19, 20, y 21; y dosis de 45 mg de HT-0712 más dosis de 2.5 mg de warfarin en los días 29, 30, 31, 32, 33, 34, y 35.

Tabla. 11: Códigos del sujeto no ciego Prueba de asociaciones pareadas Materiales : Los materiales consistieron de 21 computadoras notebook Lenovo. Cada notebook se configuró para eliminar todo el software de auto-configuración y reducir los ajustes que pudieran interferir con los ajustes del reloj interno y el software E-Run. E-Run (vi.2.1.68) se instaló en todas las computadoras notebook para administrar la prueba de asociación pareada. 120 caras en escalas de grises (hombre y mujer) se parearon con profesiones de dos palabras, tales como "combatiendo bombero". Las imágenes de careas en escala de grises se dibujaron de una base datos de caras del Lund University Cognitive Science Lab. Se utilizaron únicamente profesiones de dos palabras o compuesto-palabra. Los 120 pares de cara-nombre se dividieron en tres grupos de 40. Durante cada ronda, se utilizaron a todo lo largo de la ronda los mismos 40 pares de cara-nombre .

Procedimiento - Periodicidad de la administración : La prueba de la memoria inició aproximadamente 6 horas después de la administración del fármaco. La totalidad de la prueba de memoria se completó antes de que se extrajeran muestras diarias de sangre. El entrenamiento se realizó en las tres redondos (o segmentos) que consistió de 14 días como se muestra en la tabla 12. La prueba se realizó durante 42 dias. En una redonda determinada en el dia 1, los sujetos se familiarizaron con las computadoras y se les entrenó sobre la forma de utilizar el software de prueba. En el dia 2 a los sujetos se les administró una sesión de codificación y recuperación. En los dias 3-7, los sujetos se probaron diariamente para los recuerdos. En el día 10, los sujetos se probaron en la mitad de las pares de la cara-nombre, y en el día 14, los sujetos se probaron en el resto de la mitad de los pares de cara-nombre seguido por una prueba completa de todos los pares de cara-nombre utilizados en esa redonda.

Tabla 12 : Entrenamiento y prueba Familiarización con el procedimiento de prueba: En el día 1, los sujetos se familiarizaron -con las computadoras y se entrenaron sobre la forma de utilizar el software de prueba al recibir una codificación de prueba y una sesión de recuperación que consistió de nueve pares de cada-nombre. Estos pares nunca se observaron nuevamente.

Codificación y recuperación: En el día 2, cada participante recibió una sesión individual de codificación y de recuperación.

Codificación : Durante la sesión de codificación, los participantes observaron 40 caras pareadas con procesiones una a la vez en una pantalla de computadora. Por ejemplo, los mismos vieron una cara, y a la derecha, la profesión "patinador sobre hielo", para cada par de cara-profesión se les solicitó formar una imagen mental viva en la cual, la persona representada esté llevando a cabo la profesión que aparece a la derecha. De esta forma, para una cara pareada con el patinador sobre hielo, podrían imaginar que la persona está realizando un salto difícil y cayendo, o imagínelos muy felices debido a que habían ganado la medalla de oro. Después de 5 segundos de observar el par de cara-profesión, se les indujo a considerar cuán fácil fue formar la imagen mental en una escala de 1-3: 1 si fue fácil, 2 si fue difícil, 3 si fracasaron en la creación de una imagen mental. Después de 2 segundos, se exhibió el siguiente par de cara-profesión.

Recuperación: En esta parte del experimento, a los participantes se les administró una prueba de recuerdo indicado para los 40 pares de cara-profesión que habían visto durante la codificación. Durante la prueba de recuperación a los sujetos se les presentó la cara sin la profesión asociada. Después de la cara hubo un recuadro para que escribieran la profesión que fue pareada con esa cara durante la codificación. Una vez que los participante escribieron una respuesta, recibieron la retro-alimentación para saber si habían escrito la profesión correcta o incorrectamente. Si la respuesta fue correcta, aparecerá en la pantalla "¡correcto!" con el pareo adecuado de cara y profesión, seguido por el siguiente par de estímulos. Si fue incorrecto, se presentó como la retro-alimentación en la pantalla, el pareo correcto de cara y profesión durante tres segundos, antes de la presentación del siguiente par de estímulos. La sesión terminó una vez que se hubieran presentado la totalidad de los 40 pares de cara-profesión. Esta sesión de recuperación se presentó una vez, en cada día 3-7, del estudio.

Valoración de le memoria a largo plazo: Tres días después de cada dosificación de fármaco final y antes de ser suspendida (día 10, 24, y 38) a los participantes se les administró una prueba de recuerdo indicado que consistió de 20 pares de cara-profesión para medir la estabilidad a largo plazo de las memorias de cara-profesión. Siete días después de cada tratamiento con el fármaco (día 14 y 28, y 42), a los participantes se les administraron los restantes 20 pares de cara-profesión que no se habían probado previamente. En los días 14 y 28, y 42, siguió a la presentación de los 20 pares de cara-profesión un periodo de descanso de un minuto. Después de este minuto de descanso, a los participantes se les administró el conjunto completo de 40 pares de cara-profesión .

Resultados: Los datos que reflejan el recuerdo participante se recolectaron y se graficaron como se muestra en la figura 5. Estos datos muestran que la memoria de mayor duración de una tarea pareada-asociada se pueda establecer con suficientes repeticiones diarias de entrenamiento.

Procedimiento de ocultamiento: El estudio fue un ensayo controlado con placebo doble ciego. El farmacéutico tuvo la responsabilidad de mantener los códigos de tratamiento del sujeto. De esta forma, se observa que se proporcionan diversos métodos. Un experto en el arte apreciará que la presente invención se puede practicar mediante otras modalidades distintas a las diversas modalidades y las modalidades preferidas, que se presentan en esta descripción para fines de ilustración y sin limitación, y la presente invención se limita únicamente por las siguientes reivindicaciones. Se debe observar que equivalentes para las modalidades particulares analizadas en esta descripción también se pueden practicar con la invención .

Mientras que diversas modalidades de la presente invención se han descrito anteriormente, se debe entender que se pueden presentar a manera de ejemplo únicamente y sin limitación. Asimismo, las diversas figuras pueden representar una configuración de ejemplo de la invención, que se realizada para ayudar en la comprensión de las características y funcionalidad que se pueden incluir en la invención. La invención no se restringe a las configuraciones de ejemplo ilustradas, sino que las características deseadas se pueden implementar utilizando una variedad de configuraciones alternativas. En efecto, será evidente para alguien experto en el arte la forma en que se pueden implementar configuraciones funcionales lógicas o físicas, alternativas para implementar las características deseadas de la presente invención. Adicionalmente , con respecto a las reivindicaciones del método, el orden en el cual se presentan en la presente los pasos, no debe determinar que las diversas modalidades se implementarán para realizar la funcionalidad mencionada en el mismo orden a menos que el contexto dicte otra cosa.

Aunque la invención se describió anteriormente en los términos de diversas modalidades e implementaciones ilustrativas, se debe entender que las diversas características, aspectos y funcionalidad descritos en una o más de las modalidades individuales no se limitan en su aplicabilidad a la modalidad particular con la cual se describen, sino que en su lugar se pueden aplicar, solas, en diversas combinaciones, con una o más de las otras modalidades de la invención, ya sea que estas modalidades se describan o no, y ya sea que estas características se presenten o no como parte de una modalidades descrita. De esta forma, la extensión y alcance de la presente invención no se deben limitar a ninguna de as modalidades ilustrativas descritas anteriormente.

Los términos y frases utilizadas en este documento, y las variaciones de los mismos, a menos que se establezcas expresamente de otra manera, se deben interpretar como abiertos según se opongan a la limitación. Como ejemplos de lo anterior: el término "que incluye", se debe leer con el significado de "que incluye, sin limitación" o lo semejante; el término "ejemplo", se utiliza para proporcionar casos ilustrativos del artículo en análisis, sin una lista exhaustiva o limitante del mismo los términos "uno" o "una" se deben leer con el significado de, "al menos uno", "uno o más" o lo semejante; y los adjetivos tales como "convencional", "tradicional", } "normal", "criterio", j "conocido" y términos con significado similar no se deben interpretar como limitantes del articulo descrito para un periodo de tiempo determinado o para un articulo disponible como de un tiempo determinado, sino que en su lugar se deben leer para que abarquen tecnologías convencionales, tradicionales, normales, o de criterio que puedan estar disponibles o que sean conocidas actualmente o en cualquier momento en el futuro. Asimismo, cuando este documento haga referencia a tecnologías que podrían ser evidentes o conocidas para alguien con experiencia normal en el arte, estas tecnologías abarcan aquellas evidentes o conocidas por el artesano experto actualmente o en cualquier momento en el futuro .

Un grupo de puntos vinculados con la conjunción "y" no se debe leer como que requiera que cada uno y uno por uno de esos puntos estén presentes en el agrupamiento, sino que en su lugar se debe leer como "y/o" a menos que se establezca expresamente de otra manera. De manera similar, un grupo de puntos vinculados con la conjunción "o" no se debe leer como que requiera de exclusividad mutua entre ese grupo, sino que en su lugar se debe leer como "y/o" a menos que se establezca expresamente de otra manera. Además, aunque los puntos, elementos o componentes de la invención se puedan describir o reivindicar en el singular, se contempla el plural dentro del alcance de la misma a menos que se establezca explícitamente una limitación al singular.

La presencia de palabras y frases más amplias tales como "uno o más", "al menos", "de manera enunciativa" u otras frases similares en algunos casos no se debe leer con el significado de que el caso más estrecho se pretende o requiere en los casos donde puedan estar ausentes estas frases más amplias. Como será evidente para un experto normal en el arte después de leer este documento, las modalidades ilustradas y sus diversas alternativas se pueden implementar sin confinamiento a los ejemplos ilustrados.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :

1. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: valorar la efectividad de un agente para la memoria administrado en un sujeto, en donde la valoración comprende presentar al sujeto conjuntos de estímulos; y evaluar la respuesta del sujeto para los estímulos.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los estímulos afectan una trayectoria CREB.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los estímulos afectan la memoria a largo plazo del sujeto.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la valoración comprende además seleccionar un criterio de desempeño y evaluar el número de días de entrenamiento requeridos para que el sujeto alcance el criterio de desempeño.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tenga una asociación identificable con el otro elemento del par.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una asociación de cara-nombre y una asociación de palabra-palabra.

8. El método de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque el sujeto es un animal.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el animal es un mamífero.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio.

12. El método de conformidad con la. reivindicación II, caracterizado porque el primate es un ser humano.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de sujetos .

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la valoración comprende comparar el grupo control con el grupo experimental.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: H en donde cada uno de ??, Y2, Y3 y Y<J es independientemente -H; Ci~C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo ; arilo o aril((Ci~ C6) alquilo; en donde A es A', C1-C7 alquilo, arilo, heteroarilo, aril (Ci~Ce) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02; o -CN de cadena recta o ramificado; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificado; en donde R5 es C1-C7 alquilo, -N(R4)2, "0R4 o arilo de cadena recta o ramificado; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificado; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomo de carbono orto con el átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se puedan sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificado; C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -0R4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) mCH3 de cadena recta o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde Me es metilo, cPent es ciclopentilo y los 3 y 5 átomos de carbono están en la configuración S.

18. Un método caracterizado porque comprende los pasos de valorar la efectividad de un agente para la memoria administrado a un sujeto, en donde la valoración comprende seleccionar un criterio de desempeño, entrenar el sujeto al presentar al sujeto con conjuntos de estímulos, evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos para determinar si el sujeto ha alcanzado el criterio de desempeño, y determinar el número de días de entrenamiento requeridos para alcanzar el criterio de desempeño.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tiene una asociación identificable con el otro elemento del par.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una asociación de cara-nombre y una asociación de palabra-palabra.

22. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque los estímulos afectan una trayectoria CREB.

23. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque los estímulos afectan la memoria a largo plazo del sujeto.

24. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el criterio de desempeño es un porcentaje que representa la calidad de la respuesta del sujeto a los estímulos.

25. El método de conformidad con la -reivindicación 18, caracterizado porque los criterios de desempeño representan la obtención de la memoria a largo plazo del suj eto .

26. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el sujeto es un animal.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el animal es un mamífero.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el primate es un ser humano.

31. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de suj etos .

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la valoración comprende comparar el grupo control con el grupo experimental.

34. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: H en donde cada uno de Yx, Y2, Y3, Y ^ es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR , -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; Ci~C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; arilo o aril (Ci- C6) alquilo; en donde A es A', C1-C7, arilo, heteroarilo, aril (C1-C6) alquilo o heteroaril (??-06) alquilo alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02; o -CN de cadena recta o ramificado; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificado; en donde R5 es C1-C7 alquilo, -N(R4)2, -0R4 o arilo de cadena recta o ramificado; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificado; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomo de carbono orto con el átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se puedan sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02/ -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificado; C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificado, i~C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -OR4, SR4/ -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -C0N(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) mCH3 de cadena recta o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

35. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde Me es metilo, cPent es ciclopentilo y los 3 y 5 átomos de carbono están en la configuración S.

36. Un método caracterizado porque comprende los pasos de valorar la efectividad de un agente para la memoria administrado a un sujeto, en donde la valoración comprende seleccionar un criterio de desempeño, entrenar el sujeto al presentar al sujeto conjuntos de estímulos, evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos para determinar si el sujeto ha alcanzado el criterio de desempeño, repetir la presentación y evaluación hasta que el sujeto alcance el criterio de desempeño y determinar el número de días de entrenamiento requeridos alcance el criterio de desempeño.

37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque los estímulos afectan una trayectoria CREB.

38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque los estímulos afectan la memoria a largo plazo del sujeto.

39. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tiene una asociación identificable con el otro elemento del par.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una asociación de cara-nombre y una asociación de palabra-palabra.

42. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el sujeto es un animal.

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el animal es un mamífero.

44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio.

46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el primate es un ser humano.

47. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de suj etos .

48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la valoración comprende comparar el grupo control con el grupo experimental.

50. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde cada uno de Yi, Y2, Y3, y Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R , -SR4, -OCOR4, -COR , -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C-7 cicloalquenilo; arilo o aril(Ci~ CQ) alquilo; en donde A es A', C1-C7, arilo, heteroarilo, aril (C1-C6) alquilo o heteroaril (Ci-C5) alquilo alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02; o -CN de cadena recta o ramificado; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificado; en donde R5 es Ci-C7 alquilo, -N(R4)2, -0R4 o arilo ' de cadena recta o ramificado; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificado; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7- ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4- ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3- benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomo de carbono orto con el átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se puedan sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificado; C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificado, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -0R4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) mCH3 de cadena recta o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

51. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde Me es metilo, cPent es ciclopentilo y los 3 y 5 átomos de carbono están en la configuración S.

52. Un método caracterizado porque comprende seleccionar agente para la memoria como un fármaco candidato, en donde la selección comprende los pasos de valorar el agente para la memoria al administrar el agente para la memoria a un sujeto; y presentar al sujeto conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos.

53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tenga una asociación identificable con el otro elemento del par.

55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una asociación de cara-nombre y una asociación de palabra-palabra.

56. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque los estímulos afectan una trayectoria CREB.

57. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque los estímulos afectan la memoria a largo plazo del sujeto.

58. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la valoración comprende seleccionar un criterio de desempeño, y la valoración comprende determinar la cantidad de estímulos requeridos alcance el criterio de desempeño.

59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el criterio de desempeño es un porcentaje que representa la calidad de la respuesta del sujeto a los estímulos.

60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque los criterios de desempeño representan la obtención de la memoria a largo plazo del sujeto .

61. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el sujeto es un animal.

62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el animal es un mamífero.

63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata.

64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio.

65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el primate es un ser humano.

66. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de sujetos .

67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la valoración comprende comparar el grupo control con el grupo experimental.

69. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: H en donde cada uno de Yi, Y2, Y3, y Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R )2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; arilo o aril (Ci- C6) alquilo; en donde A es A', C1-C7, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02; o -CN de cadena recta o ramificado; en donde R3 es H, Cj.-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificado; en donde R5 es C1-C7 alquilo, -N(R4)2, -OR4 o arilo de cadena recta o ramificado; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificado; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2 , 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomo de carbono orto con el átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se puedan sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, - O2, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificado; C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -OR , SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-O- (CH2) mCH3 de cadena recta o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

70. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde Me es metilo, cPent es ciclopentilo y los 3 y 5 átomos de carbono están en la configuración S.

71. Un método caracterizado poruqe comprende: probar un agente para la memoria como intensificador de la memoria a largo plazo, en donde la prueba comprende las pasos de: administrar el agente para la memoria a un sujeto; presentar al sujeto conjuntos de estímulos; y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos.

72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprenden un elemento que tiene una asociación identificable con otro elemento del par.

74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una asociación cara-nombre y una asociación de palabra-palabra.

75. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el segundo sujeto es un animal.

76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el animal es un mamífero.

77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata.

78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio.

79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el primate es un ser humano.

80. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de suj etos .

81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la valoración comprende comparar el grupo control con el grupo experimental.

83. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde cada uno de Yi, Y2, *¿3 , Y Y es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR , -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C-7 cicloalquenilo; arilo o aril ( (Ci- ) alquilo; en donde A es A', C1-C7 alquilo, arilo, heteroarilo, aril (Ci~ ) alquilo o heteroaril (??-?ß) alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02; o -CN de cadena recta o ramificado; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificado; en donde R5 es Ci-C7 alquilo, -N(R )2, -0R4 o arilo de cadena recta o ramificado; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificado; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomo de carbono orto con el átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se puedan sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificado; Ci~C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -0R4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n~0- (CH2) raCH3 de cadena recta o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

84. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde Me es metilo, cPent es ciclopentilo y los 3 y 5 átomos de carbono están en la configuración S.

85. Un sistema caracterizado porque comprende: conjuntos de estímulos, en donde los conjuntos de estímulos se configuran para permitir la evaluación de una respuesta del sujeto a los conjuntos de estímulos y con esto valorar la efectividad de un agente para la memoria administrado al suj eto .

86. El sistema de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

87. El sistema de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo o un elemento negativo.

88. El sistema de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque cada una de pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tiene asociación identificable con el otro elemento del par.

89. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una asociación cara-nombre y una asociación palabra-palabra.

90. El sistema de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el sujeto es un animal .

91. El sistema de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el animal es un mamífero .

92. El sistema de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de primate, ratón y rata.

93. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio .

94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el primate es un ser humano.

95. El sistema de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de sujetos.

96. El sistema de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

97. El sistema de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la valoración comprende comparar el grupo de control con el grupo experimental .

98. El sistema de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde cada uno de Yi, Y2, 3, y Y 4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado;- C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR , -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N (R4) 2, -CON (R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 y Y4 presentes en los átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; arilo o aril ( (Ci~ ?e) alquilo; en donde A es A', Ci-C7 alquilo, arilo, heteroarilo, aril (C1-C6) alquilo o heteroaril (CI-CÉ) alquilo de cadena recta o ramificada; en donde A' es: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, C1-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -N02; o -CN de cadena recta o ramificado; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificado; en donde R5 es C1-C7 alquilo, -N(R4)2, -0R4 o arilo de cadena recta o ramificado; en donde R6 es C1-C7 alquilo o arilo de cadena recta o ramificado; en donde B es arilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindolilo, benzo [b] furan-4-ilo, benzo [b] furan-5-ilo, benzo [b] furan-6-ilo, benzo [b] furan-7-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzo [b] tiazolilo, purinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 2,1,3-benzotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naptiridinilo, pteridinilo, o ftalimidilo; sin embargo, con la condición de que el átomo de carbono o átomo de carbono orto con el átomo de nitrógeno del enlace imina sólo se puedan sustituir con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; en donde arilo es fenilo o naptilo, incluyendo fenilo y naptilo sustituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificado; C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificado, C2-C7 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -0R4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) mCH3 de cadena recta o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

99. El sistema de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el agente para la memoria es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un compuesto que tiene la estructura: en donde Me es metilo, cPent es ciclopentilo y los 3 y 5 átomos de carbono están en la configuración S.

100. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: valorar la efectividad de un protocolo de entrenamiento administrado a un sujeto, en donde la valoración comprende presentar al sujeto conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos.

101. Un método caracterizado porque comprende: probar un protocolo de entrenamiento como un intensificador de la memoria a largo plazo, en donde la prueba comprende los pasos de: administrar un protocolo de entrenamiento a un sujeto; y presentar al sujeto conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos.

102. Un sistema que comprender: conjuntos de estímulos, caracterizado porque los conjuntos de estímulos se configuran para permitir la evaluación de una respuesta de un sujeto a los conjuntos de estímulos y con esto valorar la efectividad de un protocolo de entrenamiento administrado al sujeto.

103. El sistema de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

104. El sistema de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo o un elemento negativo.

105. El sistema de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque cada una' de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tiene una asociación identificable con otro elemento del par.

106. El sistema de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste de una asociación cara-nombre y una asociación palabra-palabra.

107. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: valorar la efectividad de un deteriorador' de la memoria administrada a un sujeto, en donde la valoración comprende presentar al sujeto conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos.

108. El método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

109. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo o un elemento negativo.

110. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tiene una asociación identificable con el otro elemento del par.

111. El método de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste en una asociación cara-nombre y una asociación palabra-palabra.

112. El método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el sujeto es un animal.

113. El método de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado porque el animal es un mamífero

114. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata. ;

115. El método de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio.

116. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el primate es un ser humano.

117. El método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de suj etos .

118. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo de control y un grupo experimental.

119. El método de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque la valoración comprende comparar un grupo de control al grupo experimental.

120. El método caracterizado porque comprende: seleccionar un deteriorador de la memoria como un fármaco candidato, en donde la selección comprende las pasos de: valorar el deteriorador de la memoria al; administrar el deteriorador de la memoria a un sujeto; y presentar al sujeto conjuntos de estímulos y evaluar la respuesta del sujeto a los estímulos.

121. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

122. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo o un elemento negativo .

123. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tiene una asociación identificable con el otro elemento del par.

124. El método de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste en una asociación cara-nombre y una asociación palabra-palabra.

125. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque el sujeto es un animal.

126. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el animal es un mamífero.

127. El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata.

128. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un simio.

129. El método de conformidad con la reivindicación 128, caracterizado porque el primate es un ser humano.

130. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de suj etos .

131. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

132. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque la valoración comprende comparar un grupo control al grupo experimental.

133. Un sistema que comprende: conjuntos de estímulos, caracterizado porque los conjuntos de estímulos se configuran para permitir la evaluación de una respuesta del sujeto para los conjuntos de estímulos y con esto valorar la efectividad de un deteriorador de la memoria administrado al sujeto .

134. El sistema de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado porque los conjuntos de estímulos comprenden una pluralidad de pares de estímulos.

135. El sistema de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento positivo o un elemento negativo.

136. El sistema de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque cada una de la pluralidad de pares de estímulos comprende un elemento que tiene una asociación identificable con otro elemento de pares .

137. El sistema de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque la asociación identificable se selecciona del grupo que consiste en una asociación cara-nombre y una asociación palabra-palabra.

138. El sistema de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado porque el sujeto es un animal .

139. El sistema de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque el animal es un mamífero .

140. El sistema de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado porque el mamífero se selecciona del grupo que consiste de un primate, un ratón y una rata.

141. El sistema de conformidad con la reivindicación 140, caracterizado porque el primate se selecciona del grupo que consiste de un ser humano, un mono, un lémur, un macaco y un mono.

142. El sistema de conformidad con la reivindicación 141, caracterizado porque el primate es un ser humano .

143. El sistema de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado porque el sujeto es una pluralidad de sujetos.

144. El sistema de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque la pluralidad de sujetos comprende un grupo control y un grupo experimental.

145. El sistema de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque la valoración comprende comparar un grupo control al grupo experimental.