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MX2011000330A - Derivados de piridino-piridinonas, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents

Derivados de piridino-piridinonas, su preparacion y su uso en terapeutica.

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Publication number
MX2011000330A
MX2011000330A MX2011000330A MX2011000330A MX2011000330A MX 2011000330 A MX2011000330 A MX 2011000330A MX 2011000330 A MX2011000330 A MX 2011000330A MX 2011000330 A MX2011000330 A MX 2011000330A MX 2011000330 A MX2011000330 A MX 2011000330A
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MX
Mexico
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amino
methyl
ethyl
oxo
carboxamide
Prior art date
Application number
MX2011000330A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Savi
Gilbert Lassalle
Gary Mccort
Patrice Bellevergue
Valerie Martin
Cecile Volle-Challier
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Abstract

La invención se refiere a derivados de piridin-piridinona, que tiene la fórmula general (I): donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, V, W, Y, Z, y m son como se define en la descripción. La invención se refiere también al método de preparación y su uso terapéutico.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINO-PIRIDINON AS. SU PREPARACION Y SU USO EN TERAPEUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de piridino-piridinonas sustituidos en posición 7 con un arilo o heteroarilo él mismo sustituido de manera óptima con un resto de tipo -[C(R3)(R4)]m-U-N(R5)(R6), para su preparación y su uso en terapéutica como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores de los ligandos PDGF (Platelet derived growth factors) y opcionalmente de los receptores del ligando FLT3 (fms-like tyrosine kinase receptor).
Antecedentes de la Invención Los receptores FLT3 y PDGF-R son miembros de la clase III de la familia de los receptores con tirosina quinasas (RTK), de la que forman parte igualmente el receptor del Stem cell factor (c-kit) y de M-CSF (c-fms). Se caracterizan por un dominio extracelular compuesto por 5 dominios semejantes a inmunoglobulina que contienen la región de unión al ligando, un dominio transmembrana, y una parte intracelular compuesta por un dominio yuxtamembrana y por un dominio quinasa separado en dos por un dominio de inserto (split domain) (Ullrich y Schlessinger, 1990).
La fijación de los ligandos sobre los RTK induce la dimerización de los receptores y la activación de su parte - - tirosina quinasa que da lugar a la transfosforilación de los restos tirosina (Weiss y Schlessinger, 1998). Estos restos fosforilados sirven así de punto de anclaje a las proteínas intracelulares de la señalización que en último término provocan diferentes respuestas celulares: mantenimiento, división, proliferación, diferenciación, o también migración celular. (Claesson-Welsh, 1994).
El gen que codifica FLT3 está situado en el cromosoma 13q12 (Rosnet y colaboradores, 1992) y codifica la proteína FLT3 (antígeno CD135) expresada específicamente por :las células hematopoyéticas y más particularmente las células inmaduras como las células madre hematopoyéticas y los progenitores multipotentes mieloides y linfoides y su expresión desaparece durante la diferenciación hematopoyética . Su ligando, el ligando FLT3 induce la dimerización del receptor, seguido de la autofosforilación de la parte intracelular del receptor que da lugar a la activación de la cascada de señalización. Los efectos de la activación del receptor por su ligando son la supervivencia y la expansión de los progenitores multipotentes. ! Se han puesto de manifiesto dos isoformas de receptores de los PDGF, la cadena PDGF-Ralfa y la cadena PDGF-Rbeta, que en respuesta a la fijación de sus ligandos se homo o se heterodimerizan e inducen la señalización intracelular. Los receptores de los PDGF son expresados esencialmente por las - - células de origen mesenquimatoso y se encuentran principalmente en los fibroblastos, las células musculares lisas, los pericitos y las células gliales (Ross y colaboradores.1986, Heldin, 1992).
El «Platelet Derived Growth Factor», PDGF, proteína con un peso molecular de aproximadamente 30.000 daltons, es secretada esencialmente por las plaquetas, accesoriamente por el endotelio, los músculos lisos vasculares y los monocitos. Es.tá formado por dos cadenas polipeptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro que forman bien homodímeros o bien heterodímeros. Se han descrito cuatro genes (7p22, 22q13, 4q31 y 11q22) que codifican 4 cadenas polipeptídicas diferentes (A, B C y D), que una vez dimerizadas proporcionan cinco ligandos biológicamente activos PDGF-AA, BB, CC, DD y AB (para revisión, Yu y colaboradores, 2003). Existe una especificidad de unión, principalmente PDGF-AA para la isoforma alfa del receptor, PDGF-D para la forma BB, y PDGF-C para la forma alfa y alfa beta. Los ligandos PDGF son mitógenos potentes, pero están implicados igualmente en los fenómenos de migración, supervivencia, apoptosis y transformación celular.
Los inhibidores de la función de PDGF-R alfa, beta y FLT3 intervienen en diferentes dominios terapéuticos. Entre los fenómenos fisiopatológicos en donde pueden estar implicados estos receptores se encuentran, el cáncer líquidos o leucemias, el cáncer sólidos; con o sin metástasis dirigidos a las células tumorales y/o las células del entorno tumoral (vasculares, fibroblásticas), las fibrosis y las enfermedades vasculares: A. Cánceres líquidos Las leucemias son de diferentes tipos y afectan bien al compartimento mieloide o bien al compartimento linfoide.
La expresión de FLT3 en las células leucémicas procedentes de leucemias agudas mieloides (LAM) es del orden de 100% de los casos, y FLT3 contribuye así a estimular la supervivencia y la proliferación de las células leucémicas (Carow y colaboradores, 1996; Drexler y colaboradores, 1996, Stacchini y colaboradores, 1996).
Además, FLT3 es el foco de mutaciones activadoras en 22 a 30% de las LAM adultas y 11% de los niños. Se trata muy frecuentemente de duplicaciones en tándem (ITD) en la región transmembrana del receptor (más particularmente los exones 14 y 15). Estas mutaciones conservan el marco de lectura y; su tamaño puede variar entre 18 y 111 pares de bases. Más raramente en aproximadamente 7% de las LAM, se encuentra una mutación puntual en el resto D835 situado en el dominio quinasa. En la mayoría de los casos, las formas FLT3 ITD tienen un mayor riesgo de recaída y son marcadores de pronóstico de supervivencia baja. Estos dos tipos de mutaciones dan lugar a una actividad constitutiva del dominio quinasa independiente de la estimulación por el ligando y se ha mostrado que transforman las células hematopoyéticas in vitro e in vivo (M'izuki y colaboradores, 2000; Tse y colaboradores; 2000). De forma elegante, Kelly y colaboradores. (2002), han mostrado en un modelo de reconstitución de médula ósea en el ratón que FLT3 ITD provocaba un síndrome mieloproliferativo.
El interés de utilizar inhibidores de la actividad tirosina quinasa se ha mostrado a la vez in vitro e in vivo por varios equipos, y recientemente en el modelo de reconstitución de médula ósea FLT3 ITD, se ha mostrado que un inhibidor de este tipo es capaz de inducir la regresión del tumor y aumentar la supervivencia de los animales (Ofarrel, 2003).
Además, datos recientes ponen de manifiesto el interés de combinar tales inhibidores con citotóxicos tales como la daunorrubicina (Levis y colaboradores, 2004).
De forma interesante, las células blásticas de tipo LAM pueden igualmente sobreexpresar otros receptores con actividad quinasa como c-kit o también PDGF-R.
Los síndromes mieloproliferativos/displásicos De forma bastante frecuente, se han mostrado anomalías citogenéticas en respuesta a translocaciones cromosómicas en los síndromes mieloproliferativos. Estas reorganizaciones generan proteínas de fusión con actividad tirosina quinasa desreguladas implicadas en la proliferación de las células mieloides blásticas. -proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R beta Las proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R beta están constituidas por la parte intracelular de PDGF-R-beta y por otra parte por un dominio N-ter de otra proteína (generalmente un factor de transcripción). Se han mostrado principalmente en las leucemias mielomonocitaria crónica (LM C): Rab5/PDGF-Rbeta, H4-PDG F-Rbeta , HIP1 -PDGF-RB o también Tel/PDGF-R beta. Esta última es la más representada. Procede de la translocación t(5; 12)(q31 ;p12) y codifica una proteína de fusión constituida por la parte N-terminal del factor de transcripción Tel y por la parte C-terminal de PDGF-Rbeta. Un dominio de oligomerización presente en la parte Tel, da lugar a una forma dimerizada de la proteína de fusión y a la actividad constitutiva del dominio quinasa. Se ha mostrado en varias ocasiones que esta proteína es capaz in vitro de transformar las células hematopoyéticas y principalmente de forma detallada en el artículo de M. Carrol y colaboradores. (PNAS, 1996, 93, 14845-14850). In vivo, esta proteína de fusión da lugar a un síndrome de hiperprolíferación de las células mieloides (Ritchié y colaboradores., 1999).
Además, tanto en animales como en clínica en el humano, se ha mostrado que los inhibidores de la actividad tirosina quinasa inhiben la proliferación de las células blásticas y permiten detener el proceso de leucemogénesis. -proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R alfa - - Se han mostrado dos proteínas de fusión que implican PDGF-R alfa: bcr-PDGF-Ralfa presente en una leucemia mieloide crónica (CML) atípica y FIP1 L1 -PDGF-Ralfa encontrada en una sub-población de leucemias, las LEC «leucemias de eosinófilos» , que proceden de un síndrome de hiper-eosinofilia (Griffin y colaboradores. 2003). Esta proteína de fusión contiene una actividad constitutiva del dominio quinasa de PDGF-R alfa y es responsable de la proliferación anárquica de estas células.
Los inhibidores de la actividad quinasa de PDGF-R alfa han mostrado la eficacia en la proliferación de células FIP1L1-PDGF-R alfa positivas y recientemente un compuesto inhibidor ha recibido la indicación para las HES/CEL.
Así, inhibir la actividad quinasa de PDGF-Ralfa y beta y la actividad FI_T3wt y FLT3ITD como hacen los compuestos de la invención, demuestran de interés terapéutico para las LAM.
Además de las LAM y los síndromes mieloproliferativos, otras leucemias pueden ser interesantes como objetivos de tales inhibidores como B-LAL y T-LAL (leucemias agudas linfoides-B o linfoides-T), ó FLT3 está expresado igualmente. Además, en virtud de la expresión normal de FLT3 en las células madre hematopoyéticas y la demostración de su expresión en las células madre leucémicas, los inhibidores de la actividad quinasa de FLT3 pueden ser de interés en todas las leucemias (como las CML) en las que está implicado el papel de las células madre leucémicas en la reincidencia o la resistencia.
B. Cánceres sólidos Los inhibidores de la actividad tirosina quinasa de los receptores PDGF-R alfa y beta pueden ser de interés para el cáncer sólidos dirigiéndose directamente a la célula tumoral que por autocrinia o paracrinia es sensible a la actividad del inhibidor TK de PDGF-R, o bien dirigiéndose a las células del entorno desestabilizando la red para favorecer la asociación con otros agentes terapéuticos.
-Ejemplos de cánceres sólidos en donde el objetivo es la célula tumoral * Cáncer de tejidos blandos: el sarcoma de Ewing El sarcoma de Ewing es una forma de cáncer de huesos que afecta principalmente a los niños y los adultos jóvenes (la media de edad es 13 años). Representa el 10% de los tumores óseos primarios y el riesgo de metástasis es importante. Es un tumor raro que afecta de 2 a 3 personas por millón de habitantes por año. Las células tumorales se caracterizan por una translocación cromosómica t ( 11 ,22) que codifica la proteína de fusión EWS/FL11.
Las células responsables son las del mesénquima, que expresan el receptor PDGF-R-beta que induce la motilidad y el crecimiento de las células del sarcoma de Ewing bajo estimulación con PDGF-BB (Üren y colaboradores, 2003). Además, Z erner y May (2001) han mostrado la expresión de PDGF-C por las células de sarcoma de Ewing.
Estas mismas células expresan igualmente el receptor RTK c-kit y se ha mostrado que un inhibidor de la actividad quinasa de PDGF-R y c-kit es capaz de inhibir el crecimiento tumoral de líneas de sarcoma de Ewing en un modelo de xenoinjerto en el ratón (Merchant y colaboradores., 2002).
* Tumor del tejido conjuntivo (GIST, dermatofibrosarcomá) - GIST (tumores estromales gastro-intestinales) El grupo de Fletcher (2004) se interesó en el 15% de los GIST en donde KIT no está ni mutado ni sobreexpresado (KIT-wt). Estos autores han observado una fuerte sobreexpresión del receptor PDGF-R alfa. Esta situación se encuentra en aproximadamente un tercio de estos GIST KIT-wt. En cuanto a las mutaciones de PDGFRA, los autores la observan (35%) en el caso en donde KIT es normal. Los PDGFRA mutados tienen Una actividad tirosina quinasa elevada y constitutiva y afectan al ácido aspártico en posición 842. De la misma forma que pára los Sarcomas de Ewing, dos inhibidores de la actividad quinasa de c-kit y PDGF-R han mostrado su eficacia in vitro e in vivo sobre la proliferación de las células PDGF-Ralfa mutado (Le Tourneau y colaboradores. 2007; Corless y colaboradores., 2005). - dermatofibrosarcomas (de Darier y Ferrand o protuberantes o DFSP) El dermatofibrosarcoma de Darier y Ferrand (o DFSP) es un tumor dérmico de células fusiformes de malignidad intermedia caracterizado por una evolución lenta con un riesgo grande de reincidencia en caso de exéresis insuficiente. En 1990 se descubrió una anomalía genética presente en 95% de los casos, con la puesta de manifiesto principalmente de la translocación de los cromosomas 17 y 22 t(17-22)(q22; q13) que resulta en la fusión de los genes COL1A1 y PDGF B y la gran cantidad de PDGFB sobreexpresan su receptor tirosina quinasa, PDGFR. Inhibir la actividad quinasa de PDGF-R es una terapia prometedora ya que in vitro, da lugar a la inhibición de la proliferación y la apoptosis de las células tumorales e in vivo permite la reducción del crecimiento tumoral en los modelos de injerto de tumores en los ratones inmunodeficientes (Sjóblom T y colaboradores., 2001). Además, los estudios clínicos han mostrado la eficacia (remisión completa o total) de una molécula de este tipo en los DFSP (para revisión ver Me Arthur, 2007).
* Gliomas y Glioblastomas: El glioblastoma es el tumor de cerebro más propagado y más agresivo con una supervivencia media de alrededor de 1 año. Los PDGF y sus receptores (alfa y beta) están expresados frecuentemente en los gliomas. Existe la posibilidad de qué un bucle autocrino/paracrino pueda contribuir a la patogenicidad de estos tumores. El receptor PDGF-R-alfa se expresa preferentemente en las células del tumor, mientras que el receptor PDGF-beta se expresa preferentemente en las células endoteliales vasculares del tumor. Bloquear la actividad quinasa de PDGF-R ha mostrado su eficacia 1) ¡n vitro por la disminución del número de colonias en agar blando y la inhibición de la . proliferación de líneas celulares 2) en la reducción del crecimiento tumoral en modelos de injerto en el ratón desnudo 3) en asociación con la irradiación en modelos de injerto intracraneal de células de líneas de glioblastomas (Oerbel y colaboradores, 2006; Geng ', y colaboradores., 2005, Strawn y colaboradores. ,1994 Chin y colaboradores, 1997).
Así, los compuestos de la invención son de interés para los sarcomas de Ewing, los GIST, los dermatofibrosarcomas pero también los tumores desmoldes, los hemangiomas y otros fibrosarcomas en donde existen datos de expresión1 de PDGF-R.
C. PDGF-R como objetivo en el entorno tumoral Angiogénesis Las células del entorno del tumor forman parte integrante del desarrollo del cáncer ya sea en el caso de un tumor primario o secundario (metástasis). Entre las células del entorno ique expresan PDGF-R y para las que el papel de este receptor sé ha puesto de manifiesto, se encuentran las células murales de los - - vasos es decir los pericitos y las células musculares lisas pero también los fibroblastos activados.
La angiogénesis es un proceso de generación de nuevos vasos capilares a partir de vasos preexistentes o por movilización y diferenciación de células de la médula ósea. Así, se observan simultáneamente una proliferación incontrolada de las células endoteliales y una movilización de angioblastos a partir de la médula ósea en los procesos de neovascularización de los tumores. Se ha mostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento estimulan la proliferación endotelial como VEGF y los FGF. Además de estos mecanismos, se ha puesto igualmente de manifiesto que las células murales como los pericitos y las células musculares lisas participan en la estabilización de los vasos neoformados. La invalidación de PDGF-R beta causa un déficit de los pericitos en el ratón y da lugar a la muerte, de los animales al final de la gestación debido a micro-hemorragias y edemas (Hellstróm y colaboradores, 1999, Hellstróm y colaboradores, 2001). En un estudio elegante de transplante, se ha mostrado que la expresión de PDGF-R-beta por los pericitos es necesaria para su reclutamiento a nivel de los vasos tumorales a través de la retención de PDGF-B por las células endoteliales pero también por el PDGF-B secretado por las células tumorales (Abramsson y colaboradores, 2003). En el modelo transgénico Rip1Tag2 de tumor pancreático, Song y colaboradores, han mostrado igualmente la expresión de PDGF-R - - beta en los progenitores perivasculares en la médula procedente de la médula ósea, progenitores que se diferencian en pericitos maduros alrededor del tumor.
El interés de bloquear la actividad de PDGF-R en los pericitos tumorales se ha demostrado por el uso de un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R en modelos animales (modelo transgénico de tumor de páncreas e implante de tumor de glioma), y el efecto sobre el crecimiento tumoral se revela profundo en asociación con un inhibidor de la actividad quinasa de VEGF-R (Bergers y colaboradores., 2003). Los datos de la bibliografía (Cao y colaboradores, 2002, Fons y colaboradores., 2004) han puesto de manifiesto la intervención de PDGF-R alfa y de PDGF-C en la angiogénesis y en la diferenciación de los progenitores endoteliales hacia las células de tipo pericitos y células musculares lisas.
Fibroblastos activados PDGF-R es abundante en el estroma tumoral y se encuentra en los fibroblastos activados (miofibroblastos) . Se ha mostrado en dos estudios que la asociación de inhibidores o antagonistas de PDGF-R con agentes citotóxicos da lugar a una disminución de la microdensidad de vasos de el cáncer de ovario (Apte y colaboradores.2004) y cánceres de páncreas (Hwang y colaboradores., 2003). PDGF-R beta regula la presión del tejido intersticial del tumor (Heuchel y colaboradores, 1999) y la co-administración de inhibidores de PDGF-R y de agentes de - - quimioterapia mejora su liberación en las células tumorales disminuyendo la presión intra-tumoral (Griffon-Etienne, 1999). Finalmente, en un modelo murino, la administración de un inhibidor de la actividad quinasa de PDGF-R mejora el consumo de agentes de quimioterapia por el tumor y aumenta así su eficacia (Griffon-Etienne, 1999; Pietras y colaboradores., 2002; Pietras y colaboradores., 2003). Estos efectos son ciertamente el efecto de los TAF (tumour associated fibroblast), también denominados CAF (carcinoma associated fibroblastes), fibroblastos activados presentes alrededor del tumor que expresan PDGF-R, como ilustran los trabajos recientes de Hwáng y colaboradores. (2008), Kain y colaboradores (2008), Pietras y colaboradores (2008) en modelos vivos de cáncer pancreático y de cancerogénesis cervical. La estimulación por el ligando PDGF producido por las? células tumorales estimula los fibroblastos que producen la matriz extracelular y aumentan así la tensión I intersticial. También, disminuir esta tensión puede facilitar la liberación de los fármacos en el seno del tumor y aumentar as! su eficacia. Los fibroblastos activados presentes en el estroma tumoral representan por lo tanto una nueva objetivo terapéutica en oncología (para revisión ver Bouzin y Feiron, 2007).
Metástasis Varios trabajos indican que la pareja PDGF-R y PDGF-ligando está implicada en el desarrollo de las metástasis, - - ciertamente por su acción sobre la angiogénesis y la metastatización por la circulación sanguínea, pero también por un efecto directo sobre la linfangiogénesis y por lo tanto las metástasis diseminadas por los vasos linfáticos. Una revisión documenta principalmente el papel directo de PDGF-BB en la linfangiogénesis y las metástasis linfáticas (Cao y colaboradores., 2005). Pero la mayoría de los trabajos implican la expresión de PDGF-R en el entorno de las metástasis que favorece la solidificación y el desarrollo de los tumores secundarios. El ejemplo mostrado más frecuentemente es' el desarrollo de las metástasis óseas.
* Ejemplo de cáncer de la próstata: El hueso es frecuentemente el centro de las metástasis. 85 a 100% de los pacientes que mueren de cáncer de próstata tienen metástasis óseas. La quimioterapia mejora la supervivencia sin progresión y la supervivencia global, ;sin embargo debido a la extrema heterogeneidad de las metástasis óseas en un mismo paciente, la quimioterapia no es curativa. Se ha mostrado utilizando un modelo de ratones inmunodeficientes que PDGF-BB juega un papel importante en el desarrollo de las metástasis óseas osteoblásticas in vivo (Yu y colaboradores, 2003). El PDGF-DD, en cuanto a él, acelera el crecimiento de las células tumorales prostáticas y aumenta su interacción con las células del estroma. La expresión del receptor PDGF alfa y beta se ha puesto de manifiesto respectivamente en 62 y 75% del - - cáncer de próstata. Además, un estudio inmunohistoquímico ha mostrado que el tumor prostético y sus metástasis expresaban PDGF-R (Hwang y colaboradores., 2003). Kim y colaboradores. (2003) han mostrado que PDGF-R se expresa en las metástasis óseas y las células endoteliales vasculares dependientes de las metástasis. Un inhibidor de tirosina quinasa de PDGF R asociado con un agente citotóxico, reduce sustancialmente las metástasis óseas del cáncer de la próstata en un modelo murino (Uehara y colaboradores., 2003). Además, esta misma asociación da lugar a la apoptosis de las células tumorales, de las células vasculares endoteliales y a la inhibición del crecimiento de las células tumorales en el hueso. El bloqueo de estos receptores y de sus vías de señalización en el hueso constituye un método terapéutico nuevo (Hwang y colaboradores. 2003; Uehara y colaboradores., 2003). En el humano, los ensayos clínicos han mostrado la ganancia que presenta la asociación de un inhibidor de PDGF-R y de un agente citotóxico en los pacientes que padecen cánceres de próstata hormonorresistentes con metástasis óseas. Una disminución del marcador (antígeno prostático específico) PSA > 50% se ha observado en efecto en 38% de los pacientes. La duración media de la respuesta de PSA era de 8 meses y la duración de la supervivencia sin progresión era de 11 meses.
A la vista de estos diferentes trabajos, parece que los compuestos de la invención son de interés para el tratam'iento de los cánceres sólidos por su efecto sobre las células del entorno y en asociación con otros agentes terapéuticos como los agentes citotóxicos o los inhibidores de la angiogénesis.
D. Fibrosis Las fibrosis son frecuentemente la causa de un evento primario como un cáncer, el tratamiento con radioterapia, hepatitis, alcoholemia. La implicación de PDGF está claramente demostrada en la fibrosis pulmonar (incluyendo asbestosis), renal (glomerulonefritis), medular (frecuente asociada con leucemias de megacariocitos), inducida por radioterapia así como la fibrosis hepática y pancreática (ligada a la alcoholemia o hepatitis) (para revisión ver JC Bonner, 2004). Una sobreexpresión de PDGF se ha mostrado claramente y se han mostrado igualmente resultados en los modelos in vivo con inhibidores de la actividad TK de PDGF-R. Entre estos estudios, el de Einter y colaboradores. (2002) ha mostrado que PDGF-CC es un inductor potente de la fibrosis renal. Los autores han ensayado la eficacia de un anticuerpo neutralizante en un modelo de ligadura uretral unilateral, en donde la fibrosis se desarrolla particularmente rápidamente. Han observado un efecto antifibrosante muy marcado con una reducción de la acumulación de miofibroblastes, una reducción de la acumulación de matriz extracelular y una reducción de los depósitos de colágeno IV. Otro estudio realizado en un modelo de fibrosis pulmonar inducida por Bleomicina en el ratón ha mostrado la eficacia de un inhibidor de la actividad TK de PDGF-R sobre la prevención de la fibrosis por inhibición de la proliferación de las células mesenquimales (Aono y colaboradores., 2005). En un modelo de fibrosis inducida por amianto, un inhibidor de PDGF-R TK redujo la progresión de la fibrosis en el parénquima pulmonar y el depósito de colágeno (Vuorinen K, Gao F, Oury TD, Kinnula VL, Myllárniemi . El mesilato de imatinib inhibe la fibrogénesis en neumonía intersticial inducida por asbestos. Exp Lung Res. 2007 Sep;33(7):357-73). Varios equipos han mostrado : la implicación de PDGF-R en la fibrosis hepática. Se ha mostrado claramente que PDGFBB y DD poseen características pro-fibrogénicas sobre las células estrelladas hepáticas (Rovida y colaboradores., 2008; Borkham-Kamphorst y colaboradores., 2007). In vivo, un inhibidor de PDGF-R TK es capaz de reducir la fibrogénesis precoz en un modelo de ligadura del canal biliar en la rata (Neef y colaboradores, 2006).
También, a la vista de los datos de la bibliografía , ' los compuestos de la invención parecen de interés terapéutico para los diferentes tipos de fibrosis.
E. Enfermedades vasculares: aterosclerosis y restenosis, arteriesclerosis La proliferación y la migración de las células musculares lisas vasculares contribuyen a la hipertrofia íntima de las arterias y juegan así un papel preponderante en la aterosclerosis y en la restenosis después de angioplastia y endoarterectomia . Se ha demostrado claramente in vitro e in vivo en modelos animales, que PDGF está implicado en estos fenómenos. In vivo, se ha mostrado principalmente un aumento de la expresión de PDGF en un modelo «Vein graft» en el cerdo. Además, se ha mostrado igualmente que un inhibidor de la actividad TK de PDGF-R disminuía consecuentemente el tamaño de las lesiones de la arteria torácica y abdominal de ratones diabéticos ApoE-KO (animales tratados con estreptozotocina). Otro estudio ha mostrado qué la inhibición de la señalización inducida por PDGF (TK o PDGF A antisentido) da lugar a una disminución de la formación de la neoíntima en modelos «balón de lesiones» y «reestenosis coronaria». (Deguchi J, 1999, Ferns y colaboradores. 1991, Sirois y colaboradores, 1997, Lindner y colaboradores. 1995) : Así, los inhibidores de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R, tales como los compuestos de la presente invención representan una terapia de elección, ya sea solos o en combinación con compuestos antagonistas de otros factores de crecimiento implicados en estas patologías como FGF, en el tratamiento de las patologías ligadas a la proliferación de; las células musculares lisas vasculares tales como aterosclerosis, restenosis post-angioplastia o resultante de la colocación de prótesis endovasculares (stents) o durante los puentes aorto-coronarios.
Los compuestos de la invención por su actividad inhibidora de la actividad TK de PDGF-R parecen de interés para tratar estas enfermedades vasculares.
F. Otros Otras patologías parecen poder ser indicaciones para los compuestos de la invención como la hipertensión arterial pulmonar (HTAP) idiopática. La HTAP caracterizada por una elevación importante y continua de la presión en la arteria pulmonar, da lugar a insuficiencia ventricular derecha y, frecuentemente, a la muerte del paciente. Está asociada al incremento de la proliferación y a la migración de las células musculares lisas de los vasos pulmonares. Schermuly y colaboradores. (2005) han mostrado que la inhibición de la actividad tirosina quinasa de los receptores de PDGF mejora considerablemente la evolución de la enfermedad. Para esto, se han utilizado entre otros un modelo de hipertensión arterial pulmonar experimental en la rata obtenido por administración { de monocrotalina durante 28 días. Todas las ratas tratadas sobrevivieron, mientras que 50% de ellas murieron en el grupo testigo no tratado.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): - - en donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa -(CH2)n -B en donde n' = 0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan, independientemente los unos de los otros un grupo -CH- o un átomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, o sin átomo, entendiéndose que el ciclo debe ser aromático y comprender entre 5 y 6 miembros, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, m es un número entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R6 representa -(CH2)n-L en donde n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes: o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o un arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o un heíeroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 4 y 7 miembros con al menos un heteroátbmo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, - - R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): en donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa -(CH2)n-B en donde n' = 0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan, independientemente los unos de los otros un grupo -CH- o un átomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, o un átomo de oxígeno, o sin átomo, entendiéndose que el ciclo debe ; ser aromático y comprender entre 5 y 6 miembros, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un - - átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, m es un número entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R6 representa -(CH2)n-L en donde n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes: o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o un arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 5 y 7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo dé 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Por ejemplo, cuando L representa un heterociclo, la configuración absoluta de un carbono sustituido en ¡ tal heterociclo puede ser R o S.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir principalmente en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención .
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de solvatos: a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de solvente. Tales solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el contexto de la presente invención, se entiende por: - un grupo alquilo: un grupo alifático saturado que comprende de 1 a 7 átomos de carbono (ventajosamente, de 1 a 4 átomos de carbono) y que es lineal o, cuando la cadena alquilo comprende al menos 3 átomos de carbono, puede ser ramificado o cíclico (incluida una ciclación solamente parcial). A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, tere-butilo, metil-ciclopropilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, heptilo, etc, así como los grupos cicloalquilos definidos a continuación; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que comprende de 3 a 7 átomos de carbono (ventajosamente de 3 a 5 átomos de carbono) y en donde todos los átomos de carbono están implicados en el ciclo. Se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; 1 - un grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo halógenoalquilo: un grupo que comprende un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno tal como se ha definido anteriormente; un heteroátomo: un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; un grupo arilo: un grupo aromático monocíclico que comprende 6 miembros, por ejemplo un grupo fenilo; un grupo heteroarilo: un grupo aromático monocíclico que comprende entre 5 y 7 miembros de los cuales 1 y 3 heteroátomos tales como se han definido anteriormente. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos piridina, piracina, pirimidina, imidazol, pirrol, tiofeno, tiazol; un heterociclo: un grupo alquilo cíclico que comprende entre 5 y 7 miembros con uno o varios heteroátomos tales como se han definido anteriormente. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos pirrolidina, morfolina, piperidina, piperacina.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo de compuestos que se define como sigue: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono, y/o R2 representa -(CH2)n-B en donde n' = 0,1 y B es un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de - - carbono, y/o U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, y/o Y, Z, V y W representan, independientemente los unos de los otros un grupo -CH- o un átomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, o sin átomo, entendiéndose que el ciclo debe ser aromático y comprender entre 5 y 6 miembros, y/o R3, R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y/o m es un número entero igual a 1, 2, 3, 4, y/o R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y/o R6 representa -(CH2)n-L en donde n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes: o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono - - sustituido opcionalmente con un grupo aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o un arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 5 y 7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida , y/o R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde U representa un grupo carbonilo.
- - Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde U representa un grupo -CH2-.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invenc ón, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde el ciclo que comprende Y, Z, V y W se seleccionan entre los grupos fenilo, piridina, tiazol, tiofeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los R3 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde R4 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde R5 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde L representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde L representa un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un noveno subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde L representa un grupo heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ventajosamente, el grupo heteroarilo se seleccionan entre los grupos piridina, piracina, pirimidina, imidazol, pirrol, tiazol.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un décimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde L representa un heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 5 y 7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluida sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida. Ventajosamente, tal grupo heterocíclico se seleccionan entre los grupos pirrolidina, morfolina.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un undécimo subgrupo de compuestos está constituido por los - - compuestos en donde m es igual a 1.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un duodécimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde la cadena -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6) está en posición para respecto al ciclo al que está unida.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimotercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos en donde la cadena -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6) está en posición meta respecto al ciclo al que está unida, Todos los grupos y subgrupos pueden utilizarse independientemente los unos de los otros en combinación para obtener los compuestos de acuerdo a la invención.
Entre las combinaciones de grupos y subgrupos correspondientes a los compuestos objeto de la invención, se puede citar una primera combinación correspondiente a los compuestos en donde: U representa un grupo carbonilo, R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R7 representa un átomo de hidrógeno, m es igual a 1 , y R1, R2, Y, Z, V, W, R6, n son tales como se han definido anteriormente.
Se puede citar una segunda combinación correspondiente a los compuestos de acuerdo a la invención en donde: - - R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa -(CH2)n -B con n' = 0 ó 1 y B es un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroátomo, un átomo de carbono sustituido con un grupo R7 o un grupo -CH-, R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5 representa un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un grupo seleccionado entre los grupos siguientes: o arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, o heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, m es igual a 1 , y n es tal co,mo se ha definido anteriormente.
Se puede citar una tercera combinación correspondiente a los compuestos de acuerdo a la invención en donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa -(CH2)„-B con n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroátomo, un átomo de carbono sustituido con un grupo R7 o un grupo -CH-, R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un grupo seleccionado entre los grupos siguientes: o arilo q.iie comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, o heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo! de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, m es igual a 1 , y n es tal como se ha definido anteriormente.
Se puede citar una cuarta combinación correspondiente a los compuestos cíe acuerdo a la invención en donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos; de carbono, R2 representa un grupo -(CH2)n -B en donde n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroátomo, un grupo -CH-, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un grupo seleccionado entre los grupos siguientes: o arílo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con ? .' al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, o heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituye tes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y m y n son tales como se han definido anteriormente.
Se puede citar una quinta combinación correspondiente a los compuestos de acuerdo a la invención en donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa un grupo -(CH2)n-B en donde n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan un grupo -CH-, - - R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R7 es un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, m es igual a 1 , y n es tal como se ha definido anteriormente, Una sexta combinación corresponde a los compuestos, de acuerdo a la invención en donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa un grupo -(CH2)n-B en donde n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grup alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan un grupo -CH-, R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R7 es un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, m es igual a 1 , y n es tal como se ha definido anteriormente.
- - Una séptima combinación corresponde a los compuestos de acuerdo a la invención en donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa -(CH2)n-B con n' = 0 ó 1 y B es un grupo cicloalquilo de 3, a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos, de los otros, un heteroátomo, un grupo -CH-, un átomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o sin átomo, R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R5 representa un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un grupo heterociclo saturado sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluida sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, R7, m y n son tales como se han definido anteriormente. - - Una octava combinación corresponde a los compuestos de acuerdo a la invención en donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa un grupo -(CH2)„-B en donde n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo, Y, Z, V, W representan, independientemente los unos de los otros, un heteroátomo o un átomo de carbono o un grupo -CH-, R7 es un átomo de hidrógeno, R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un grupo heteroarilo, sustituido opcionalmente con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, m es igual a 1 , y n es tal como se ha definido anteriormente.
Una novena combinación corresponde a los compuestos de acuerdo a la invención en donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa un grupo -(CH2)n-B en donde n'= 0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo -CH2-, Y, Z, V, W representan un grupo -CH- R3, R4 representan un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, R6 representa -(CH2)n-L en donde L representa un¡ grupo heteroarilo, m es igual a 1 , y n es tal como se ha definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: 2-am¡no-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n° 1 ) 2-amino-1 -eti l-7-[4-(2-{[( 1 -etilpirrolidin-2-il)m etil](metil)amino}-2-oxoetil) fe nil]-N-metil -4-OXO-1, 4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°2) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-3-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°3) 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°4) 2-amino-7-(;4-{2-[(2-clorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1 -et.il-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°5) 2-amino-7-(4-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1 -e ti l-N-meti 1-4-0X0-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°6) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]etil}fenil)-1,4-d¡h¡dro-1,8-naftir¡dina-3-carboxam¡da (compuesto n°7) 2-amino-1-et¡l-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(pir¡d¡n-2-ilmetil)am¡no]et¡l}fen¡l)-1,4-d¡hidro-1,8-naftirid¡na-3-carboxam¡da (compuesto n°8) 2-amino-1-etil-7-(4-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetil}fenil)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftirid¡na-3-carboxam¡da (compuesto n°9) 2-amino-7-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]fenil}-1 -etil-N-metil-4-oxo-1,4-d¡hidro-1,8-naftir¡dina-3-carboxam¡da (compuesto n°10) 2-amino-1 -et¡ l-N-meti l-7-(4-{2-[( 1 -metí letil)a mi no]-2-oxoetil}feníl)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n° 11 ) 2-amino-7-{4-[2-(ciclopentilamino)-2-o oetil]fenil}-1 -etil-N-metil-4 -oxo-1, 4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°12) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piracin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n° 13) 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2f?)-1-etilpirrolidin-2- - - il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naft¡r¡d¡na-3-carboxamida (compuesto n°14) 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}am¡no)-2-;,o.xoet¡l]fen¡l}-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftirid¡na-3-carboxamida (compuesto n°15) 2-amino-1 -et¡l-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(p¡rim¡d¡n-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n° 16) ¦ 2-am¡no-1-et¡l-N-met¡l-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(p¡ridin-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naft¡ridina-3-carboxamida (compuesto n° 17) 2-amino-1 -etil-N-metil-7-(4-{2-[(2-morfolin-4-¡letil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1 ,4-d¡h¡dro- ,8-naftiridina-3-carboxam¡da (compuesto n° 18) 2-am¡no-1 -etil-N-metil-4-oxp-7-{5-[2-oxo-2-(piridin-2- ' ¡lamino)etil]p¡rid¡n-2-il}-1,4-d¡hidro-1,8-naft¡ridina-3-carboxamida (compuesto n° 19) 2-amino-1-et¡l-N-metil-7-{4-[1-metil-2-oxo-2-(piridin-2-¡lam¡no)etil]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naft¡rid¡na-3-carboxam¡da (compuesto n°20) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridiln-3-il}-1,4-dihidro-1,8-naft¡ridina-3-carboxamida (compuesto n°21 ) 2-amino-1 -etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3- carboxamida (compuesto n°22) 2-amino-1 -etil-7-[6-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)pirid i n-3-il]-N-met¡ I-4-OXO-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°23) 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etil-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°24) 2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-1-metil-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°25) 2-amino-1 -etil-7-{4-[2-({[(2S,4ft)-1 -etil-4-fluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°26) 2-amino-1 -etil-7-{4-[2-({[(2 )-1 -(2-fluoroet¡l)pirrolid¡n-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-o o-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°27) 2-amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8^naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°28) 2-amino-1-etil-7-{5-[2-({[(2f?)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]piridin-2-il}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro: 1 ,8-naftirid¡na-3-carboxamida (compuesto n°29) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-({[(2R)-1-(2,2:,2-tnfluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°30) - - 2-amino-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2,2-d¡fluoroetil)pirrolidin-2-¡l]met¡l}am¡no)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-met¡l-4-oxo-1 ,4-d¡h¡dro-1 ,8-naftir¡dina-3-carboxamida (compuesto n°31) 2 -a m i n o-1 -et¡l-N-metil-7-{4-[2-({[4-(1 -met¡letü)morfol¡n-3-¡l]met¡l}amino)-2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naft¡ridina-3-carboxamida (compuesto n°32) 2-amino-7-[4-(2-{[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)met¡l]amino}-2-oxoet¡l)fenil]-1-etil-N-met¡l-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°33) 2-amino-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-¡l]metil}amino)-2-oxoetil]piridin-2-il}-1 -et¡l-N-metil-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°34) 2-amino-1 -et¡l-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(1 ,3-t¡azol-2-ilamino)et¡l]fen¡l}-1,4-dihidro-1,8-naftirid¡na-3-carboxamida (compuesto n°35) 2-amino-1 -etil-N-metil-7-[4-(2-{[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)fen¡l]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°36) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-pirid¡n-3-iletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftir¡d¡na-3-carboxamida (compuesto ?°37)? 2-am¡no-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)am¡no]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°38) 2-am¡no-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-pir¡din-2- iletil)amino]etil}fen¡l)-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°39) 2-a mino- 1-etil-N -metí l-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-feniletil)am¡no]etil}fenil)-1 ,4-d'ihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 40) 2-am¡no-1 -etil-N-met¡l-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(3-fenilprop¡l)amino]etil}fen¡l)-1,4-dih¡dro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 41) 2-amino-1-etil-N-metil-7-[4-(2-{[2-(1-met¡l-1 H-pirrol-2-il)etil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°42) 2-a mi n o- 1 -tit¡l-7-[4-(2-{[( 1 -etilpirrolid in-2-¡l)met¡l]amino}-2-oxoetil)-1, 3 -tiazol-2-il]-N-metil -4-0X0-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°43) 2-amino-1-(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°44) 2-amino-7-[4-(2-{[1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil)fenil]-1 -etil-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°45) 2-amino-1 -e t i I- 7- [4- ( 3-{ [( 1 -etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-3-oxo ropil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°46) < 2-a mi no- 1 - etil-7-[4-(4-{[( 1 - etilpirrolidin-2-íl)metil]amino}-4-oxobutil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dih¡dro-1,8-naftiridina-3- carboxamida (compuesto n°47) 2-amino-1 -etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-N-propil-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°48) 2-amino-7-[4-(2-{[(1 -e til pirro li din -2-il)met¡l]amin o}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°49) 2-amino-1 -ciclopentil-7-[4-(2-{[( 1 -etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°50) 2-amino-1-etil-7-[4-(5-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-5-oxopentil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°51) 1 -eti l-7-[5-(2-{[( 1 -etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)tiofen-2-il]-N,2-dimetil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°52) 2-amino-7-{4-[2-({[(2R)-1 -etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-1-(2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 53) 2-amino-1 -etil-7-{4-[1 -({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}carbamoil)cicloprop¡l]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 54) 2-amino-1-etil-7-{2-[2-({[(2/?)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 55) - - 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2ft)-1-etilpirrolidin-2- I il]metil}amino)-2-oxoetil]-2-fluorofenil}-N-metil-4-oxo-1 ,4-di idro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 56) 2-amino-7-[3-cloro-4-(2-{[(1-et¡lp¡rrolidin-2-il)met¡l]amino}-2-oxoetil)fenil]-1 -etil-N-metil-4-oxo-1 , 4-d i h id ro- 1 ,8-naftíridiha-3-carboxamida (compuesto 57) 2-amino-7-[3-fluoro-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 58) 2-amino-7-[3-metil-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1÷iétil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 59) 2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidiri-2- ; il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 60) 2-amino-1 -eti l-7-[4-(2-{[( 1 -etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)-2-metilfenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 61 ) i 2-amino-1 -et i I - 7- [3 - ( 2 -{ [( 1 - etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1 ,4-d ih id ro- 1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°62) 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{3-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°63) i 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-(piridin-2- - - ¡lamino)et'il]fenil}-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 64). ,, Debe indicarse que los compuestos anteriores se han denominado en nomenclatura IUPAC mediante el programa informático ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry development) .
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva, tal como un hidroxi o una amina, durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Los ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se proporcionan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green, y colaboradores., 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que se puede escindir fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Este grupo se puede así reemplazar fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en «Advances in Organic - - Chemistry», J. March, 3° Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
De acuerdo a la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo al procedimiento siguiente.
Esquema de Reacción 1 De acuerdo al Esquema de Reacción 1, un ácido 2,6-dihalogenonicotínico de fórmula (II) se mono-sustituye en posición 2 con una amina de fórmula R2-NH2 (en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I), a temperatura ambiente, o a temperatura de 50°C a 100°C, en calentamiento clásico o con microondas y en un solvente prótico tal como un alcohol por ejemplo etanoi; n-butanol, terc-butanol o agua. El ácido (III), procedente de la etapa (i), se activa en derivado de fórmula (IV) bien en forma de fluoruro de ácid.0 por la acción del fluoruro de cianurilo a temperatura ambiente, en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina y en un solvente tal como diclorometano o THF, como describen G. OLAH y colaboradores, en Synthesis (1973), 487, o en forma de imidazolida por la acción de carbodiimidazol en un solvente tal como DMF o THF o por otros métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos por MUKAIYAMA y TANAKA en Chem. Lett. (1976), 303 o por ISHIKAWA y SASAKI en Chem. Lett. (1976), 1407.
El fluoruro de ácido o la imidazolida de fórmula (IV) obtenidos después de la etapa (ii), muy reactivos pero estables, se ponen a reaccionar con una cianoacetamida N-sustituida de fórmula (V) de acuerdo a los métodos A o B.
De acuerdo al método A, dos equivalentes de una base tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, se utilizan para la etapa (iv) de condensación del derivado cianoacetamida N-sustituido (V), con un compuesto de fórmula (IV), después de una noche a temperatura ambiente, se obtiene una ß-ceto-cianoacetamida de fórmula (VI), que se cicla en piridino-piridinona de fórmula (VII) por calentamiento a una temperatura comprendida entre 90 y 125°C en un solvente polar tal como n-butanol, DMSO o DMF.
El método B es similar al método A para la etapa de condensación (iv) pero a la mezcla de reacción, se añade un tercer equivalente de la base utilizada y el compuesto de fórmula (VI) formado, se cicla in situ, a temperatura ambiente, para preparar directamente el compuesto piridino-piridinona de fórmula (VII). 5 Las N-alquilcianoacetamidas de fórmula (V) se preparan de acuerdo a la etapa (iii) haciendo reaccionar el cianoacetato de etilo con un exceso de amina de fórmula R-|-NH2 (en donde Ri es tal como se ha definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención) en un io solvente tal como THF o etanol, a una temperatura que va de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente.
Esquema de Reacción 2 •1 ; Para la obtención de los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención son utilizables dos métodos a partir del intermedio halogenado de fórmula (VII). De acuerdo al método 1 descrito en el Esquema de Reacción 2, el intermedio (VII) se aplica en la etapa (vi) en una reacción de acoplamiento de SUZUKI con un ácido borónico o un éster borónico de bispinacol (IXa) y m, R3 y R4 y V, W, Y, Z son tales como se han definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, entendiéndose que el ciclo debe comprender entre 5 y 6 miembros, y G es bien un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como OEt o un resto -NR5R6, en donde R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I). Esta reacción (vi) se hace en presencia de un complejo de paladio (en el estado de oxidación (0) o (II)) tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd2dba3, Xphos o PdCI2(dppf), en un solvente polar, prótico o no tal como DME, etanol, D F, dioxano, o mezclas de estos solventes, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, hidrógenocarbonato de sodio acuoso, o K3PO4, calentando clásicamente entre 80 y 120°C o bien bajo la acción de microondas entre 130 y 170°C.
En el caso en donde G es un resto NR5R6, en donde R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), esto es la vía 1, el compuesto de fórmula (I) objeto de la invención se obtiene directamente después de este acoplamiento (vi).
En el caso en donde G es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como OEt de acuerdo a la vía 2, es el compuesto (X) el que se obtiene por el acoplamiento de Suzuki de la etapa (vi). El compuesto (X) se saponifica, en la etapa (vii) en presencia de un reactivo nucleófilo tal como LiOH o NaOH en solución acuosa, en un solvente tal como un solvente polar tal como THF, DMF, MeOH o EtOH, a una temperatura que va de la temperatura ambiente a 80°C, para proporcionar el compuesto (XI) que se aplica en una reacción de acoplamiento peptídico, en la etapa (viii), con la amina HNR5R6 elegida, en donde R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), en presencia de un agente de acoplamiento tal como TBTU, HBTU o CDI y de una base, por ejemplo diisopropiletilamina, trietilamina o NaHC03, en un solvente aprótico tal como diclorometano, THF o DMF o por otros métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos por «Principales of Peptide Synthesis», 2a Ed 1993 M Bodanszky, Springer Laboratory, para proporcionar el compuesto de fórmula (I) objeto de la invención. ' Esquema de Reacción 3: - - Para la obtención de los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención, es utilizable un segundo método a partir del intermedio halogenado de fórmula (VII), este método 2 se describe en el Esquema de Reacción 3. El intermedio halogenado de fórmula (VII) puede transformarse en derivado de éster borónico de bispinacol o de ácido borónico de fórmula (VIII) de acuerdo a la etapa (ix), por reacción con bis(pinacolato)diborano en presencia de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) y de acetato de potasio o de carbonato de potasio en un solvente polar tal como DIVISO, DMF, DME o dioxano, a una temperatura comprendida entre 50 y 100°C, de acuerdo a la metodología descrita por ISHIYAMA, T. y colaboradores en J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510 y GIROUX, A. y colaboradores en Tet. Lett., 1997, 38, 3841-3844. En la etapa (x) siguiente, el compuesto ácido o éster borónico (VIII) se aplica en una reacción de tipo Suzuki, con un compuesto aromático halogenado de fórmula (IXb) en donde X, m, R3 y R4 , U, y V, W, Y, Z son tales como se han definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, entendiéndose que el ciclo debe comprender entre 5 y 6 miembros y G es bien un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal come OEt o un resto -NR5R6, en donde R5 y R6 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I). Para esta reacción (x) pueden aplicarse las condiciones! de acoplamiento de SUZUKI descritas en la etapa (vi) del Esquema de Reacción 2.
En el caso en donde G es un resto NR5R6, en donde R5 y R6 son tales como se han definido anteriormente y U es bien un carbonilo bien un resto metileno, el compuesto de fórmula (I) objeto de la invención se obtiene directamente después de la etapa de acoplamiento (x) (vía 1).
En el caso en donde G es un grupo OEt y U es un carbonilo, se sigue la vía 2, y es el compuesto (X) el que se obtiene por este acoplamiento de Suzuki (x). Este compuesto (X) se aplica en la etapa (xi) proporcionando el compuesto ácido (XI) transformado él mismo en la etapa (xii) en compuesto de fórmula (I) objeto de la invención. Las etapas (xi) y (xii) son idénticas respectivamente a las etapas (vii) y (viii) descritas anteriormente. i- - - Cuando no se describen los modos de preparación, de los compuestos de inicio, de los reactivos, tal como las aminas HNR5R6 o de los compuestos de fórmula IXa y IXb, utilizados en los Esquema de Reacción 1, 2 y 3, están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo a los métodos que se describen en la bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica.
Si es necesario, determinadas funciones reactivas situadas sobre el grupo R2 R5 o R6 pueden protegerse durante estas reacciones con grupos protectores, tales como los descritos en «Protective Groups ín Organic Synthesis», Green y colaboradores., 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
La invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (VIII), (X), (XI). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de determinados compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos' ejemplificados remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
- - Se utilizan las abreviaturas y las fórmulas brutas guientes: AcOEt Acetato de etilo CDI Carbonildiimidazol DCM Diclorometano °C grados Celsius DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC HCI Hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil- N'-etil carbodiimida FAMSO metiltiometil sulfóxido de metilo HBTU Hexafluorofosfato de 0-(-benzotriazol-1 -il)- N, N, N\ N'-tetrametiluronio. h Hora(s) HCI Acido clorhídrico LiOH Hidróxido de litio ¡ Na2C03 Carbonato de sodio NH4CI Cloruro de amonio NaHC03 Hidrógenocarbonato de sodio Na2s04 Sulfato de sodio NaCI Cloruro de sodio NaOH Hidróxido de sodio NH4OH hidróxido de amonio Na2s04 ¦:. Sulfato de sodio - - min. minutos mi mililitro P205 di-fósforo pentaóxido TBTU Tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1 - iloxi) (dimetilamino)metiliden]-N- metilmetanaminio THF Tetrahidrofurano T.A. Temperatura ambiente Xphos 2-diciclohexilfosfinol-2,,4,16'- triisopropilbifenilo Aparato microondas utilizado: Biotage, initiator Condición de análisis: Condiciones de acoplamiento LC/UV/MS: Instrumento (Agilent): equipo HPLC: Serie 1100, Espectrómetro de masa EMD SL (Agilent), Programa Informático: Chemstation versión B.01.03 de Agilent LC/UV Columna: Symmetry C18 3.5 µ?? (2.1 x 50 mm) (Waters), Temp. columna:25°C, Post run: 5 min Detección UV: 220 nm. Volumen de inyección: 2 µ? de una solución 0.5 mg/ml Condición 1 : pH 3 gradientes 15 minutos Eluyentes: A: H20 + 0.005% TFA / B: CH3CN + 0.005% TFA, Caudal: 0.4 ml/min. Gradiente: 0 a 10 min 0 a 100% B y de 10 a 15 min 100 B% - - Condición 2: pH 3 gradientes 30 minutos Columna: Symmetry C18 3.5 µ?? (2.1 x 50 mm) (Waters), Temp. columna:25°C, Eluyentes: A: H20 + 0.005% TFA / B: CH3CN + 0.005% TFA, Caudal: 0.4 ml/min. Gradiente: 0 a 30 min 0 a 100% B y de 30 a 35 min 100 B% Post run: 6 min. Detección UV: 220 nm. Volumen de inyección: 2 µ? de una solución 0.5 mg/ml Condición 3: pH 7 gradientes 20 minutos Columna: X térra MS C18 3.5 pm (2.1 X 50 mm), Temp columna: 20°C Eluyentes: A H20 + AcN H4 (5 nM) + 3% CH3CN / B: CH3CN . Gradiente 0 a 20 min 0 a 100% de B. Detección UV: 210 nm.
Condición GC CI/CH4 + ): ionización CI/CH4 +, 30 minutos Columna: Agilent HP-5EM 30 m x 250 pm película 0.25 pm de espesor. Temperatura 250°C, Gas vector: Helio, caudal constante 1.4 mi/ min Espectrometría de masa (EM) modo de ionización: Electropulverización modo positivo ESI + , Gama de masa: 90-1.500 urna Cámara de Pulverización Temp. gas: 350°C Gas de Secado (N2):10.0 l/min Pres. neb.: 30 psig Vcap: 4.000 V Los espectros RMN H se obtuvieron utilizando los Espectrómetros RMN Bruker 250, 300 ó 400 MHz en DMSO-d6, utilizando el pico de DMSO-d5 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en parte por millón - - (ppm). Las señales observadas se expresan así: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = masivo o singlete amplio; H = protón.
Los puntos de fusión inferiores a 260°C se midieron con un aparato banco Koffier y los puntos de fusión superiores a 260°C se midieron con un aparato Buchi B-545.
Los poderes rotatorios se midieron en un polarímetro de tipo: Polarímetro Perkin-Elmer, energía 55 µ?.
Ejemplo 1: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-7-{4-[2-({[(2 ?)-1 -{2-f luoroetil)pirrol¡din-2-¡l]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-meti¡l-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxam¡da (compuesto n°27) i 1.1: ácido 6-cloro-2-(etilamino)piridina-3-carboxílico: Una solución de 18.0 g (84.4 mmoles) de ácido 2,6-dicloronicotínico en 180 mi (3.45 moles) de una solución de etilamina al 70% en agua se calienta a 50°C durante 10 horas.; El exceso de amina se evapora bajo presión reducida y se añade una solución acuosa de ácido acético al 10% hasta la precipitación del producto. El sólido beige se filtra con succión, se lava con agua fría y seca en estufa. Se obtienen 10.5 g del producto esperado.
Rendimiento = 62%. Punto de fusión: 158 - 160°C. H + : 201.1 (tr: 7.7 min, condición 1). 1.2: fluoruro de 6-cloro-2-(etilamino)piridina-3-carbonilo A una suspensión de 10.5 g (52.3 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.1 en diclorometano (250 mi), 'se - - añaden sucesivamente 4.2 mi (52.3 mmoles) de piridina y 8.4 mi (99.6 mmoles) de fluoruro cianúrico. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtra. El sólido se lava con diclorometano (100 mi) y el filtrado se lava dos veces con agua helada (60 mi). La fase orgánica se seca sobre Na2s04 y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 10.44 g de producto, en forma de aceite naranja. Rendimiento = 99%. El producto se utiliza sin purificación en la etapa siguiente. 1.3: 2-ciano-N-metilacetamida A 10.9 g (353.6 mmoles) de una solución de metilamina en THF enfriada a C°C, se añaden gota a gota 20 g (176.8 mmoles) de cianoacetato de etilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los solventes se evaporan bajo presión reducida y el producto se purifica por recristalización en tolueno. Se obtienen 16.8 g de producto, en forma de un sólido beige.
Rendimiento = 96%. Punto de fusión = 99°C.
Método A (1.4 y 1.5 siguientes). 1.4: 3-r6-cloro-2-(etilamino)piridin-3-in-2-ciano-3-hidroxi-N-metilprop-2-enamida A una solución, enfriada a 0-5°C, de 9.80 g (100 mmoles), del compuesto obtenido después de la etapa 1.3, en 100 mi de DMF anhidro, se añaden en pequeñas cantidades 3.98 g (100 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral. Después del final de la liberación de hidrógeno, la mezcla se agita - - durante 10 minutos a temperatura ambiente y se enfría de nuevo a 0-5°C. Se añade una solución de 10.1 g (49.8 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.2, en 60 mi de DMF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y se añaden 2.85 mi (49.8 mmoles) de ácido acético. El DMF se evapora bajo presión reducida, el resto se recoge en agua y el producto se extrae dos veces con una mezcla diclorometano: metanol en las proporciones 95 para 5, y una vez con una mezcla acetato de etilo: THF (2:1). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y los solventes se evaporan bajo presión reducida. Se obtienen 19.0 g de producto utilizado tal cual en la etapa siguiente. 1.5: 2-amino-7-cloro-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-Í,8-naftiridina-3-carboxamida Una solución de 19.0 g (49.8 mmoles) del producto bruto obtenido después de la etapa 1.4 en 600 mi de n-butanol se calienta durante 48 horas a 110°C. El solvente se evapora bajo presión reducida y el sólido obtenido se tritura en metanol. El sólido se filtra y seca en estufa. Se obtienen 7.9 g del producto esperado en forma de sólido amarillo claro.
Rendimiento = 57%. Punto de fusión: 283 - 286°C. MH + : 281.2 (tr= 6.99 min, condición 1) Método B (1.6 siguiente en lugar de 1.4 y 1.5). 1.6: 2-amino-7-cloro-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1.8-naftiridina-3-carboxamida A una solución enfriada a 0-5°C de 0.48 g (4.9 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.3, en DMF anhidro (7 mi), se añaden en pequeñas partes 0.4 g (9.95 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral. La mezcla se agita a esta temperatura durante diez minutos y se añade una solución de 1.0 g (4.93 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.2 en DMF anhidro (5 mi). La mezcla de reacción se agita durante 1 noche a temperatura ambiente y se vuelven a añadir en pequeñas partes 0.2 g (4.9 mmoles) de hidruro de sodio al 60%. La agitación se continúa a esta temperatura durante: 30 ,t [ minutos, se añaden 0.56 mi (9.8 mmoles) de ácido acético, seguidos de 60 mi de agua y el sólido se filtra, se lava con agua y seca en estufa. Se obtienen 1.30 g del producto esperado.
Rendimiento = 94%. Punto de fusión: 283 - 284°C. MH + : 281.2 (tr= 6.99 min, condición 1) 1.7 ácido r7-amino-8-etil-6-(metilcarbamoit)-5-oxo-5¾8-dihidro-1,8-naf ti ridin-2-M1bo fónico Una suspensión de 8 g (0.03 moles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.5 ó 1.6 (de acuerdo si se uso el método A o B), de 8.0 g (0.03 moles) de bis(pinacolato) diborano y de 8.5 g (0.08 moles) de acetato de potasio en dimetiisulfóxido (130 mi), se desgasea con argón durante 15 minutos. Se añaden 1.4 g (1.7 mmoles) de [1 '-bis(difeni Ifosfi no)ferroceno]dicloropalad i o ( 11 ) , formando un complejo con diclorometano (1:1) y la mezcla se calienta a 80°C durante 30 minutos, bajo argón, se enfría y se diluye con 1.1 I de agua y se acidifica a pH = 4 mediante la adición de ácido acético (50 mi). La mezcla se filtra y el precipitado negro se lava con agua (40 mi) y con éter (60 mi). El resto negro se recoge en 575 mi de una solución NaOH (1N) y la mezcla se filtra sobre celite 545. El filtrado se acidifica con 60 mi de ácido acético y el precipitado se filtra, lava con agua y con éter y seca en estufa. Se obtienen 6.85 g de producto en forma de un polvo blanco.
Rendimiento = 83%. Punto de fusión: 335°C. MH + : 291,2 (tr= 5.3 min, condición 1) RMN 1H (250MHZ, DMSO-d6), d (ppm): 11.69 (s, 1H); 11.12 (q, 1H, 4.67 Hz); 8.47 (s, 2H)¡ 8.44 (d, 1H, 7.7 Hz); 7.9 (s, 1H); 7.75 (d, 1H, 7.7 Hz); 4.72 (m, 2H); 2.8 (d, 3H, 4.67 Hz); 1.22 (t, 3H, 6.9 Hz). 1.8: 1 -tritil-D-prolinamida En frío (baño de hielo) y bajo atmósfera inerte, se añaden 10 mi de trietilamina (69.7 mmoles) a 5 g (33.2 mmoles) de hidrocloruro de prolinamida en suspensión en cloroformo (50 mi) y se añaden 9.7 g (34.9 mmoles) de cloruro de tritilo por part;es. La reacción se deja con agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se disuelve en diclorometano (200 mi) y se lava sucesivamente 2 veces con una solución de HCI (1N) (150 mi), con agua (150 mi), con una solución de NaHC03 saturada (150 mi) y una solución de NaCI saturada (150 mi). La fase orgánica se seca (Na2s04), filtra y evapora bajo presión reducida. El resto se recristaliza en 20 mi de etanol caliente y se obtienen 11 g del compuesto en la forma de cristales blancos.
Rendimiento = 93%. Punto de fusión: 162°C 1.9: 1 - G(2/?)-1 -tritilpirrolidin-2-inmetanamina En frío (baño de hielo) y bajo atmósfera inerte, se añaden gota a gota 60 mi (61.6 mmoles) de una solución de hidruro de litio y de aluminio (1N) en THF a 11 g (30.8 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.8 en suspensión en THF (60 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta 3 horas a 70°C y enfría a 0°C. Se añaden gota a gota, sucesivamente, 2.8 mi de agua (formación de un precipitado), 2.8 mi de solución de NaOH (1 N) y 8.3 mi de agua. Esta mezcla se agita 30 minutos, filtra, el sólido se lava con THF (10 mi) y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 10 g de compuesto en forma de polvo amarillo intenso y se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Rendimiento = 95%. Punto de fusión: 100°C. 1.10: 2-(4-vodofenil)-N-r(2 ?)-pirrolidin-2-ilmetil1acetamida Bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se añaden 4 mi (43.8 mmoles) de cloruro de oxalilo a 3.8 g (14.6 mmoles) de ácido 4-yodofenil acético en suspensión en diclorometano (54 mi). Se introducen dos gotas de DMF y la mezcla de reacción se agita una hora a temperatura ambiente y concentra bajo presión reducida. El resto se recoge en tolueno y concentra de nuevo. El - - cloruro de ácido así obtenido se pone en solución en diclorometano (10 mi) y se añade gota a gota a 5 g (14.6 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.9 en suspensión en diclorometano (30 mi) en presencia de '2.45! g (29.2 mmoles) de NaHC03, en frío (baño de hielo) y bajo atmósfera inerte. El medio de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 8.5 g de producto en forma de espuma amarilla y se utilizan directamente en: la etapa siguiente sin purificación. H + : 586 Se recogen 8.5 g (14.6 mmoles) de este compuesto, obtenido después de la etapa anterior en una mezcla etanol/ HCI 35% (41 mi / 3.2 mi) en frío (baño de hielo). El medio de reacción se agita 2 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra bajo presión reducida, se recoge en agua (30 mi) y se extrae con éter (30 mi x 2). La fase acuosa, enfriada, se basifica mediante una solución de NaOH 35% vertida gota a gota hasta pH = 10. El producto se extrae con diclorometano (100 mi x 6). La fase orgánica se seca (Na2s04), filtra y evapora bajo presión reducida. Se obtienen 4.6 g ;de compuesto, en forma de polvo blanco.
Rendimiento = 92% para las tres etapas. Punto de fusión: 120°C. MH + : 345 (tr: 4.65 min, condición 1) 1.11: N-q(2 ?)-1-(2-fluoroetinpirrolidin-2-inmet¡l)-2-; 4-vodofeniDacetamida - - En un tubo sellado, se añaden 0.53 g de NaHC03 (6.4 mmoles) y 0.49 g de 1 -yodo-2-fluoroetano (2.8 mmoles) a 0.88 g (2.6 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.10 en solución en DMF (6 mi). El tubo se sella y se calienta a 90°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría, el DMF se evapora bajo presión reducida y el resto obtenido se recoge en agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (20 mi x 2). La fase orgánica se seca sobre sulfató de sodio, filtra y evapora bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 1% NH4OH), con un gradiente de 0% a 10% de metanol. Se obtienen 0.82 g de compuesto, en forma de polvo beige.
Rendimiento = 85%. Punto de fusión: 96°C. MH + : 391 (tr: 5.1 min, condición 1 ) 1.12: Hídrocloruro de 2-amino-1 -???-7-{4-G2-({G(2?)-1 -(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il1metil>amino)-2-oxoetinfenil -N-metil-4-oxo-1,4-dihidro- ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°27) En un tubo para sellar, se añaden 2.1 mi de una solución acuosa de NaHC03 saturada a 0.19 g (0.51 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.11 y a 0.15 g (0.53 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.7 en solución en una mezcla de 1 ,2-dimetoxietano/etanol 2/1 (6 mi). Después de 15 minutos de desgasificación con argón, se añaden 0.03 g (0.03 mmoles) de Paladio tetraquistrifenilfosfina. El medio - - de reacción se calienta a 100°C durante 3 horas. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añade agua (10 mi), el precipitado formado se filtra, lava con agua (5 mi X 2), con diclorometano (5 mi X 2) y seca en estufa. Se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 1% NH4OH), con un gradiente de1 0% a 10% de metanol. Se obtienen 0.05 g de producto en forma de polvo blanco. Los 0.05 g (0.1 mmoles) de este compuesto así obtenidos, se ponen en suspensión en 3 mi de metanol y se añaden 0.1 mi (0.1 mmoles) de una solución de HCI (1N) en éter. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente 30 minutos, se añaden 5 mi de éter, el precipitado formado se recoge por filtración y se seca en estufa. Se obtienen 0.031 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento de 19%. Punto de fusión: 180°C. MH + : 509.3 (tr: 4.6 min, condición 1) RMN 1H .... (400MHZ, DMSO-d6), d (ppm): 11.71 (s amplio, 1H); 11.16 (d, 1H); 10.36 (s amplio, 1H); 8.61 (m, 1H); 8.53 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, 8.3 Hz, ); 7.96 (s + d,2H, 8.1 Hz); 7.47 (d, 2H, 8.3 Hz); 4.83 (m amplio, 2H); 4.61 (m, 2H); 3.84 - 3.37 (muy amplio masivo, 8H); 3.15 (m, 1H); 2.82 (d, 3H, 4.6 Hz); 2.15 - 1.68 (m muy amplio, 4H); 1.33 (t, 3H, 6.9 Hz).
Ejemplo 2: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-N-metil-7-{4-[2-({[4-(1 -metiletil)morfolin-3-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-4-oxo- - - 1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°32) 2.1: 4-(1-metiletil)morfolina-3-carboxamida A una solución de 1.1 g (6.3 mmoles) de morfolina-3-carboxamida (cuya síntesis se describe en WO2005026156, Hennequin L.F.A y colaboradores) en acetonitrilo (16 mi) se añaden sucesivamente 1.86 g (22.2 mmoles) de hidrógenocarbonato en polvo y 0.7 mi (7.0 mmoles) de yoduro de isopropilo y la mezcla se calienta a 150°C bajo microonclas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (30 mi) y; se filtra sobre celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se obtienen 1.1 g de compuesto en forma de polvo bei!ge, utilizados sin purificación en la etapa siguiente.
Rendimiento: 97%. MH + : 173.2 (tr: 0.72 min, condición -\) 2.2: Hidrocloruro de 1 -G4-? -metiletil)morfolin-3-¡Hmetanamina Bajo atmósfera inerte a una solución de 1.1 g (6.15 i mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.1, ' en THF anhidro, se añaden gota a gota 15.4 mi de una solución (1M) de hidruro de litio y de aluminio en THF, la mezcla ; de reacción se calienta a 70°C durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden lentamente y sucesivamente 0.6 mi de agua, 0.6 mi de sosa (1 N) y 1.8 mi de agua, la mezcla i de reacción se agita 30 minutos a temperatura ambiente,, el precipitado formado se elimina por filtración, se lava con THF ( 20 mi), el filtrado se concentra bajo presión reducida, se añaden 6.2 mi de una solución de HCI (1M) en éter dietílico, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene 1.0 g de compuesto hidroclorado en forma de un polvo marrón y se utiliza sin purificación en la etapa siguiente.
Rendimiento: 86%. MhT: 159,4 (tr: 0.53 min, condición 1) 2.3: r4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)feninacetato de etilo Una mezcla de 9.5 g (32.8 mmoles) de (4-yodo-fenil)- acetato de etilo y de 9.16 g (36.1 mmoles) de bispinacolatodiborano en solución en dimetilsulfóxido anhidro (65 mi) se desgasea con argón 15 minutos, se añaden 27.8 g (98.4 ¦ mmoles) de acetato de potasio y 1.34 g (1.64 mmoles) de paladio dicloro(fosfinoferroceno) y la mezcla de reacción se calienta a 55°C durante 1.30 h bajo argón. La mezcla de reacción se diluye con 220 mi de acetato de etilo, la fase orgánica se lava tres veces con agua (200 mi), se seca sobre Na2s04, y concentra bajo presión reducida. Se obtienen 10.8 g de compuesto en forma de un aceite marrón impuro, pero que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. MH + : 291.2 (tr: 9.4 min, condición 1). 2.4: f4-r7-amino-8-etil-6-(metilcarbamoil)-5-oxo-5.8-dihidro- 1 ,8-naftiridin-2-¡nfenil)acetato de etilo A 6.16 g (21.9 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.5 ó 1.6 (de acuerdo a como se usa en el método A o B) y a 7.64 g (26.3 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.3 en solución en una mezcla de 1 ,2-dimetoxietano/ etanol 2/1 (275 mi), se añaden 88 mi de una solución acuosa de NaHC03 saturada. Después de 15 minutos de desgasificación con argón, se añaden 1.27 g (1.1 mmoles) de Paladio tetraquistrifenilfosfina. El medio de reacción se calienta a 100°C durante 4 horas. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añade agua (300 mi), el precipitado formado se filtra, se lava con agua (20 mi X 2), se lava con acetato d;e etilo (50 mi) y seca en vacío sobre P205. Se obtienen 5.3 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 59%. Punto de fusión 195°C. MH + : 409.1 (tr: 5.89 min, condición 1) 2.5: ácido (4-r7-amino-8-etil-6-(met¡lcarbamoil)-5-oxo-5.8-dihidro-1,8-naftiridin-2-iH fe nil)ac ético A una suspensión de 0.87 g (2.1 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.4 en una mezcla 1/1 /1 de THF/ metanol/agua (12 mi), se añaden en una porción 0.134 g (3.2 mmoles) de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. :Se añade agua (10 mi) y el medio se acidifica con una solución de HCI (1N) hasta pH = 2, el precipitado formado se aisla por filtración y seca en vacío sobre P205. Se obtienen 0.78 g de producto en forma de polvo blanco. , Rendimiento 96%. Punto de fusión 260°C. H + : 381.1 (tr: 6.74 min, condición 1) 2.6: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-N-metil-7-{4-r2-(U4-(1 -metiletil)morfolin-3-il1metil)amino)-2-oxoetinfenil>-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°32) Bajo atmósfera inerte, se añaden 0.18 g de N,N-carbodiimidazol a una suspensión de 0.4 g (1.1 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.5 en DMF (5 mi), la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente 1 hora y media, se añaden 0.225 g (1.2 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.2 en solución en DMF (1 mi), y previamente agitada en presencia de 0.13 g (1.3 mmoles) de carbonato de sodio y la mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. El DMF se elimina por evaporación bajo presión reducida y el resto se purifica por cromatografía instantánea en gél de sílice (eluyente. diclorometano/ metanol /1% de NH4OH), con un gradiente de 0% a 5% de metanol. Se obtienen 0.3 g de producto, en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 57%. MH + : 521.3 A una suspensión de 0.28 g (0.54 mmoles) de este compuesto en metanol (2 mi), se añaden 0.05 mi de una solución concentrada de HCI (35%). La mezcla se agita durante una hora, se añade éter dietílico (10 mi), el sólido formado se aisla por filtración y seca en vacío. Se obtienen 0.26 g de producto hidroclorado en forma de un polvo anaranjado.
Rendimiento 87%. Punto de fusión 192°C. MhT: 521.3 (tr: 9.1 min, condición 2) - - RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.75 (s, 1H); 11.13 (q, 1H, 4.6 Hz);10.86,(s, 1H); 8.52 (d, 2H, 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, 8.3 Hz); 8.01 (s, 1H); 7.95 (d,1H, 8.1 Hz); 7.46 (d, 2H, 8.3 Hz); 4.61 (q, 2H, 6.8 Hz); 3.96 (m, 3H); 3.83 - 3.02 (m amplio, 9H); 2.8 (s, 3H); 1.24 (m, 9H).
Ejemplo 3: Hidrqcloruro de 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{5- [2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-2-il}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°19) 3.1 : 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida Bajo atmósfera inerte, se añaden 6.23 g (38.5 mmoles) de ?,?-carbodümidazol a una suspensión de 6 g (35 mmoles) de ácido 2-cloropiridil acético en THF anhidro (90 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 2 horas, se añaden 5.43 g (57.7 mmoles) de 2-aminopiridina y la mezcla se calienta durante 2 horas a reflujo. Se añaden 200 mi de diclorometano a la mezcla de reacción, enfriado a temperatura ambiente, la fase orgánica así obtenida se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, con una solución acuosa de sosa (1N), se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (Eluyehte diclorometano / acetato de etilo de 0% a 70% de acetato de etilo). Se obtienen 5.6 g de compuesto en forma de un polvo blanco.
Rendimiento 65%. Punto de fusión: 130°C. MH + : 248.1 (tr: - - 5.45 m'in, condición 1). 3.2: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{5-r2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)et¡npiridin-2-il)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°19) Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.12, a partir de 0.32 g (1.3 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 3.1, de 0.41 g (1.4 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.7, de 74 mg (0;06 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina, de 14.5 mi de una solución saturada de hidrógenocarbonato en una mezcla, de t,2- i dimetoxietano/etanol (2/1) (19 mi), y de 0.26 mi de una solución de HCI (1M) en éter, se obtienen 0.095 g de producto hidroclorado en forma de un polvo amarillo. MH + : 458.3 (tr: 6.3 min, condición 1).
Rendimiento: 16%. Punto de fusión: 268 288 °C (descomposición) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.77 (s, 1H)¡ 1¡1.3 (s, 1H); 11.12 (s, 1H); 8.74 (d, 1H, 2Hz); 8.62 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.49 (d, 1H, 8.2 Hz); 8.36 (m, 1H); 8.35 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.05 (s+ dd, 2H, 2 - 8.2 Hz); 8 (d, 1H, 8.4 Hz); 7.9 (dd, 1H, 7.2 - 8.4 Hz); 7.2 (dd, 1H, 5.2 - 7.2 Hz); 6.33 (2HCI); 4.64 (m, 2H); 3.97 (s, 2H); 2.82 (s, 3H); 1.33 (t, 3H, 6.8 Hz).
Ejemplo 4: 2-amino-1-etM-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2-(piridin- 2-ilamino)etil]piridin-3-il}-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°21) 4.1: 2-(5-bromo-piridin-2-il)-N-piridin-2-il-acetamida Bajo atmósfera inerte, a 0.26 g (0.95 mmoles) de ácido (5-bromo-piridin-2-il)-acético (cuya síntesis se describe en Tetrahedron, 1997, 53(24) 8257-8268 Gurnos J. y colaboradores) en solución en THF anhidro (4 mi), se añaden sucesivamente 0.09 g (0.95 mmoles) de 2-aminopiridina, 0.31 g (2.4 mmoles) de diisopropiletilamina y 0.35 g (1.1 mmoles) de TBTU. La mezcla de reacción se agita 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el resto se recoge en acetato de etilo (20 mi), la fase orgánica así obtenida se lava con una solución saturada de cloruro de amonio (15 mi) y con una solución saturada de hidrógenocarbonato (15 mi), se seca sobre Na2S04l filtra y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo, 1% NH4QH), con un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo, 1% NH OH. Se obtienen 0.125 g de compuesto en forma de un polvo blanco.
Rendimiento: 45%. Punto de fusión: 131°C. MH + : 292 - 294 (tr: 6.1 min, condición 1) 4.2: 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-(6-r2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)et¡npir¡din-3-il)-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°21) Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo • 1, etapa 1.12, a partir de 0.42 g (1.4 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 4.1, de 0.46 g (1.6 mmoles) del -7 - compuesto obtenido después de la etapa 1.7, de 83 mg (0.07 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina, de 15 mi de una solución saturada de hidrógenocarbonato en una mezcla de 1,2-dimetoxietano/etanol (2/1) (24 mi), se obtienen 0.03 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 5%. Punto de fusión: 266°C. MH+ 458.1 (tr: 6.5 min, condición 1 ) RMN 1H (400MHZ, DMSO-d6), d (ppm): 11.76 (s, 1H); 11.10 (q, 1H, 4.6 Hz); 10.78 (s, 1H)¡ 9.32 (d, 1H, 2.3 Hz); 8.57 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.53 (dd, 1H, 2.3 - 8.2 Hz); 8.34 (d, 1H, 5Hz); 8.07 (d, 1H, 8.2 Hz); 8.04 (d + s, 2H, 8.2 Hz); 7.78 (dd, 1H, 7.4 - 8.2 Hz); 7.59 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.12 (dd, 1H, 5, 7.4Hz); 4.61 (m, 2H); 4.05 (s, 2H); 2.82 (d, 3H, 4.6 Hz); 1(:3 (t, 3H, 6.8Hz).
Ejemplo 5: Hidrocloruro de 2-amino-7-[4-(2-{[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1 -etil-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 , 8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°33) 5.1: 4-ciclopropilmorfolina-3-carboxamida A 1.2 g (7.2 mmoles) de hidrocloruro de morfolina-3-carboxamida (cuya síntesis se describe en WO2005026156, Hennequin L.F.A. y colaboradores) en solución en metanol (36 mi), se añaden sucesivamente 2.9 g de tamiz molecular 3A, 4.3 g (72 mmoles) de ácido acético, 7 g (43.2 mmoles) de 2(1-etoxi-ciclopropil)oxi]trimetilsilano y 4.4 g (31.7 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas y media, se enfría a temperatura ambiente y filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida, el resto se recoge en diclorometano (200 mi) y se lava 3 veces con una solución acuosa -de NaOH (1N) (100 mi). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0.58 g de producto, en forma de un polvo blanco.
Rendimiento 47%. Punto de fusión 116°C. MH + : 171.2 (tr: 1.03 min, condición 1 ). 5.2: 1 -(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metanamina hidroclorada Bajo atmósfera inerte, a una solución de 0.58 g (;3.4 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 5.1, en THF anhidro, enfriado a 0°C, se añaden gota a gota 13.6 mi (13.6 mmoles) de una solución (1N) de triborohidruro formando un complejo con tetrahidrofurano en THF. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 h. Se añaden 15 mi de una solución (1N) de HCI sobre la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, después de 30 min de agitación la fase acuosa se decanta y se extrae 2 veces con éter (15 mi) y se alcaliniza por adición de una solución (1N) de sosa. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo 4 veces (20 mi) y con diclorometano 4 veces (20 mi). Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2s04, filtran y concentran bajo presión reducida. El resto se recoge en metanol (4 mi) y se añaden 3.4 mi de una solución de HCI en éter, la solución se agita 30 minutos, se añaden 5 mi de;éten el - - sólido formado se recoge por filtración y seca en vacío sobre P205. Se obtienen 0.51 g de producto, en forma de un polvo blanco. 1 Rendimiento 78%. MH + : 157.2 (tr: 0.4 min, condición 1). 5.3: Hidrocloruro de 2-amino-7-r4-(2-(r(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metinamino)-2-oxoet¡l)fen¡n-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°33) Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.6, a partir de 0.33 g (0.88 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.5, en suspensión en DMF anhidro (5 mi), se añaden 0.15 g (0.92 mmoles) de CDI y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.40 h. En paralelo bajo atmósfera inerte, a 0.22 g (0.97 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 5.2, en solución en DMF (2 mi), se añaden 0.11 g (1.1 mmoles) de carbonato de sodio y la mezcla se agi a a TA durante 2 h, el sobrenadante se toma y se añade gota a gota sobre el intermedio imidazolida formado anteriormente. : La mezcla se calienta a 80°C durante 2 h. El DMF se evapora bajo presión reducida y el resto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) i con un gradiente de 0% a 5% de metanol. Se obtienen 0.13 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 28%.
A 0.13 g (0.25 mmoles) de este compuesto, en solución en 2 mi de metanol, se añaden 0.02 g (0.3 mmoles) de una solución - - de HCI concentrada al 35.6%. La mezcla se agita a TA durante 1 h, el sólido formado se recoge por filtración y seca sobre P205 en vacío. Se obtienen 0.13 g de compuesto en forma de un polvo blanco. ;f; Rendimiento 92%. Punto de fusión: 250°C. MH + : 519.2 (tr: 5.5 min, condición 1 ).
RMN (400MHz, DMSO-d6) 11.74 (s, 1H); 11.13 (q, 1H, 4.6 Hz); 10.33 (s, 1H); 8.53 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.38 (s, 1H); 8.16(d, 2H, 8.1 Hz); 8.0 (s, 1H); 7.97 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.45 (d, 2H, 8.1 Hz); 4.61 (m, 2H); 4.03 - 3.79 (m,3H); 3.69 - 3.24 (m, 8H); 2.95 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 1.32 (t, 3H, 6.9 Hz); 1.16 -0.92 (m, 4H).
Ejemplo 6: Hidrocloruró de 2-amino-1 -etil-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1 -etil-4-f luoropirrolidin^-illmeti^amino^-oxoetillfenM^N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridi na-3-carboxamida (compuesto n°26) 6.1: (4/?)-1-etil-4-fluoro-L-prolinamida Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0.88 g (5.2 mmoles) de 4(f?)-fluoro-2(S)-pirrolinacarboxamida (cuya síntesis se describe en Bioorg Med Chem 1_2(23), 2004, 6053-6061, Fukushima H. y colaboradores), de 0.90 g (5.7 mmoles) de yoduro de etilo y de 1.53 g (18.3 mmoles) de NaHC03 en DMF anhidro (17 mi), se obtienen 0.84 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 100%. Punto de fusión: 127°C. MH + : 161.2 (tr: - - 0.36 min, condición 1 ). 6.2: 1 -\(2S, 4 R)-1-e til -4 -fluoro irrolidin-2-inme ta namina hidroclorada Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 5, etapa 5.2, a partir de 0.69 g (4.3 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 6.1, de 17.3 mi (17.3 mmoles) de una solución (1M en THF) de trihidruro de boro formando un complejo con tetrahidrofurano, en THF anhidro (30 mi), y 4.3 mi de una solución de HCI (1M) en éter, se obtienen 0.33 g de producto en forma de aceite amarillo y se utilizan sin más purificación en la etapa siguiente.
Rendimiento: 52%. H + : 147.3 (tr: 0.36 min, condición 1). •r 6.3: Hidrocloruro de 2-amino-1 -e ti I -7-f - T2-f f T(2S.4f?)-1 -etil-4-fluoropirrolidin-2-inmet¡l>amino -2-oxoetinfenilT-N-met¡l-4-; oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n"26) Bajo atmósfera inerte, a una suspensión de 0.85 g (2:2 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.5, en diclorometano (9 mi), se añaden 0.45 g (4.4 mmoles) de trietilamina. La mezcla se enfría a 0°C (baño de hielo) y se añaden gota a gota 0.61 g (4.4 mmoles) de fluoruro de cianurilo en solución en (1 mi) de diclorometano. La mezcla se agita a TA durante 3.30 h, se diluye con 30 mi de diclorometano, se lava con 20 mi de una solución de NaHC03 saturada, previamente enfriada, se seca sobre Na2s04, filtra y concentra. El fluoruro de - - ácido obtenido se utiliza sin purificación en la etapa siguiente.
A 0.24 g (1.6 mmoles) de compuesto procedente de la etapa 6.2 en solución en DMF anhidro (4 mi), se añaden 0.41 g (4.1 mmoles) de trietilamina seguidos de 0.63 g (1.7 mmoles) de fluoruro de ácido procedente de la etapa anterior. La mezcla se agita a TA durante una noche, el DMF se evapora en vacío, el resto se recoge en diclorometano (20 mi) y la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHC03) se seca sobre Na2s04, filtra y concentra bajo presión reducida. El resto : se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyerite: diclorometano/metanol) , con un gradiente de 0% a 3% ¡de metanol. Se obtienen 0.075 g de compuesto en forma de un polvo blanco.
Rendimiento: 9%. Alfa D= -12 (concentración 25 mg/ml en MeOH). MH + : 509 (tr: 5.2 min, condición 1).
A 0.07 g (0.13 mmoles) del compuesto procedente de- la etapa anterior en solución en metanol (2.5 mi), se añaden 0.13 mi (0.13 mmoles) de una solución HCI (1M) en éter. La mezcla;se agita a TA durante 1 hora y concentra bajo presión reducida El sólido se tritura en diclorometano (2 mi), se filtra y seca en vacío sobre P2Ü5. Se .obtienen 0.05 g de compuesto en forma de'un polvo amarillo claro.
Rendimiento: 59%. Punto de fusión 170°C. MH + : 509.3 (tr: 5.2 min, condición 1).
RMN 1H (400MHZ, DMSO-d6), d (ppm): 11.73 (s1H); 11:12 - - (m, 1H); 10.56 (s, 1H); 8.59 (t, 1H, 5.6 Hz); 8.54 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, 8.3 Hz); 7.99 (s,1H); 7.96 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.48 (d, 2H, 8.3 Hz); 5.41 (dt, 1H, 4.9 - 53.2 Hz); 4.61 (m, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.82 - 3.44 (m,6H); 3.38 (m, 1H); 3.12 (m,1H); 2.82 (m, 3H); 2.36 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, 6.8 Hz); 1.24 (t, 3H, 7.9Hz) Ejemplo 7: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-7-{4-[2-({[(2S)-1 -etil-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°24) 7.1: 1-etil-4,4-difluoro-L-prolinamida Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0.2 g (1.1 mmoles) de 4,4-difluoro-2(S)-pirrolinacarboxamida (cuya síntesis se describe en Bioorg Med Chem 12(23) 2004 6053-6061 Fukushima H. y colaboradores), de 0.18 g (1.2 mmoles) de yoduro de etilo y de 0.32 g (3.7 mmolés) de NaHC03 'en DMF anhidro (3.5 mi), se obtienen 0.18 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 138°C. MH + : 179.2 (tr: 1.25 min, condición 1). 7.2: hidrocloruro de 1 -G( 2S)-1 -et¡l-4.4-difluorop¡rrolidin-2-illmetanamina: Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 5.2, a partir de 0.18 g (1 mmol) de compuesto procedente de la etapa 7.1, de 8.2 mi (8.2 mmoles) de una - - solución (1 en THF) de trihidruro de boro formando un compiejo con tetrahidrofurano, en THF anhidro (12 mi), y de 2 mi de una solución (1M) de HCI en éter, se obtienen 0.2 g de producto en forma de un polvo gris y se utilizan sin más purificación.
Rendimiento: 100%. MH + : no detectable 7.3: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-7-H-r2-((r(2SM -etil-4,4-difluoropirrolidin-2-inmet¡l)amino)-2-oxoetinfenil>-N-metil-4-oxo-1.4-dihidro-1.8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°24) Bajo atmósfera inerte, a 0.32 g (0.85 mmoles) de compuesto obtenido después de la etapa 2.5 en suspensión en DMF anhidro (4 mi), se añaden sucesivamente 0.37 mi (3.8 mmoles) de diisopropiletilamina y una solución en DMF (2 mi) de 0.20 g (0.85 mmoles) del compuesto procedente de la etapa 7.2 en presencia de 0.3 mi (1.7 mmoles) de diisopropiletilamina, a esta mezcla de reacción, enfriada con un baño de hielo, se añaden 0.31 g (0.9 mmoles) de TBTU. La mezcla de reacción se agita 6 horas a 70°C y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía instantánea en gel de síMce (eluyente: diclorpmetano/acetato de etilo, 1% NH4OH), con un i' : gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo, 1% NH4OH. Se obtienen 0.087 g de compuesto en forma de un polvo rosado.
A 0.087 g (0.17 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa anterior, en solución en 2 mi de metanol, se añaden 0.17 mi (0.17 mmoles) de una solución de HCI (1M en éter). La - - mezcla se agita a TA durante 1 h, se añaden 5 mi de éter y el sólido formado se recoge por filtración y seca sobre P205 en vacío. Se obtienen 0.065 g de producto en forma de polvo rosado.
Rendimiento: 70%. Punto de fusión: 266°C. MH + : 527.3 (tr: 6.04 min, condición 1).
RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.74 (s, 1H); 11.12 (q, 1H, 4.6 Hz); 11.08 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.53 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, 8.3 Hz); 7.98 (s, 1H); 7.96 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.47 (d, 2H, 8.3 Hz); 4.61 (m, 2H); 4.18 (q, 1H, 10.7 Hz); 3.91 (m, 1H); 3.82 (q.'lH, 12.9 Hz); 3.59 (s, 2H); 3.56 (m, 3H); 3.17 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.43 (m, 1H); 1.32 (t, 3H, 6.8 Hz); 1.21 (t, 3H, 7.1 Hz).
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°22) 8.1 : 4-etil-morfolina-3-carboxamida: Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0.2 g (1.1 mmoles) de morfolina-3 -carboxamida (de la que la síntesis se describe en WO2005026156, Hennequin L.F.A.. y colaboradores), de 0.18 g (1.2 mmoles) de yoduro de etilo y de 0.32 g (3.7 mmoles) de NaHC03 en DMF anhidro (3.5 mi), se obtienen 0.18 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 127°C. MH + : 159.3 (tr: - - 0.35 min, condición 1). 8.2: 1 - (4-etilmorfolin-3-il)metanamina Bajo atmósfera inerte, a 0.06 g (0.38 mmoles) de compuesto procedente de 8.1 en solución en THF anhidro, se añaden 0.76 mi (0.76 mmoles) de una solución (1M) en THF de hidruro de litio y de aluminio y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 5 h. A la mezcla enfriada a TA, se añaden sucesivamente 28 µ? de agua, 28 µ? de sosa (1N) y 84 pl de agua para formar una «torta». La mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos y el precipitado se elimina por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 0.06 g de producto en forma de un aceite incoloro, que se utiliza sin purificación en la etapa siguiente.
Rendimiento: 100%.
RMN H (300MHZ, DMSO-d6), d (ppm):3.82 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 2.4 (m, 3H); 1.53 (s, 2H); 1.1 (t, 3H, 7.5 Hz). 8.3: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil -7-T4-Í 2-f r(4-etilmorfolin-3-í l)metil1amino)-2-oxoetil)fen¡n-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro- ,8-naftiridina-3-carboxamida Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 7, etapa 7.3, a partir de 0.14 g (0.37 mmoles) de compuesto procedente de la etapa 2.5, de 0.05 g (0.37 mmoles) del compuesto procedente de la etapa 8.2, de 0.13 g (0.4 mmoles) de TBTU y de 0.12 g (0.92 mmoles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (4 mi), y de 0.17 mi de una solución de HCI (1M) en éter. Se obtienen 0.07 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 50%. Punto de fusión: 190°C. MH + : 507.1 (tr: 5.4 min, condición ).
RMN 1H (400MHZ, DMSO-d6), d (ppm): 11.73 (s, 1H); 11.12 (q, 1H, 4.6 Hz); 11.03 + 10.76 (2S, 1H); 8.52 (d, 2H, 8.1 Hz); 8.15 (d, 2H; 8.1 Hz); 7.98 (s amplio, 1H); 7.95 (d,1H, 8.1 Hz); 7.47 (d, 2H, 8.1 Hz); 4.61 (m, 2H); 3.94 (m, 2H); (3.81 (m, 1H); 3.58 (m, 3H); 3.38 (m, 4H); 3.18 (m, 3H); 2.81 (d, 3H, 4.6 Hz); 1.28 (m, 6H).
Ejemplo 9: 1-etil-7-[5-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-¡l)metil]amino}-2-oxoetil)tiofen-2-il]-N,2-dimetil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°52) 9.1: ácido (5-clorotiofen-2-il)acético A 19.7 g (158.8 mmoles) de FAMSO, se añaden 1.2 g (29.8 mmoles) de hidróxido de sodio en polvo, la mezcla se calienta a 70°C durante 30 min, se añaden 3 g (19.8 mmoles) de 5-cloro-2-tiofencarboxaldeh ido y la mezcla se calienta de nuevo a 70°C durante una noche. A temperatura ambiente, se añaden 850 mi de agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 veces 430 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución acuosa saturada de NaCI, se secan sobre Na2s04, filtran y concentran bajo presión reducida. Se obtienen 6.7 g de producto en forma de un aceite marrón y se utilizan sin purificación en la etapa siguiente.
MH + : 253 (ti;: 7.6 min condición .1) A 6.7 g del compuesto obtenido después de la etapa anterior, en solución en etanol (44 mi), se añaden 33 mi (132 mmoles) de una solución de HCI (4M) en dioxano y la mezcla se calienta a 80°C durante 2.15 h. La mezcla enfriada a TA, se diluye con acetato de etilo (400 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (350 mi), y de NaCI (200 mi), la fase orgánica se seca sobre Na2s04, filtra y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (eluyente: heptano/ diclorometano), con un gradiente de 0% a 50% de diclorometano. Se obtienen 1.93 g de producto en forma de un aceite marrón.
Rendimiento: 32%. MH + : 205.1 (tr: 5.33 min condición 1) A 1.93 g (6.6 mmoles) del compuesto obtenido después de la etapa anterior, en solución en una mezcla de solvente (THF/ metanol/ agua 1/ 1/ 1) (33 mi), se añaden 0.97 g (23.1 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado. La mezcla se calienta a 70°C durante 2 h, se enfría a TA y se acidifica hasta pH= 1 por adición de 23 mlJde una solución acuosa de HCI (1N) y se extrae con diclorometano (2 veces 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución acuosa saturada de NaCI, secan sobre Na2s04, filtran y concentran bajo presión reducida. Se obtienen 1.44 g de producto en forma de un polvo marrón y se utilizan sin purificación en la etapa siguiente.
MH + : 176 (tr: 12.3 min condición GC CI/CH4 + ). - - .2: 2-(5-clorotiofen-2-il)-N-rM -etilpirrolidin-2-iDmetillacetamida: Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 4, etapa 4.1, a partir de 1.77 g (10 mmoles) de compuesto obtenido después de la etapa anterior, de 5.4 g (40 mmoles) de 1 -etilpirrolidinilmetilamina, de 6.4 g (20 mmoles) de TBTU y de 2.58 g (20 mmoles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (100 mi). Se obtienen 1.62 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 56%. Punto de fusión: MH + : 287,1 (tr: 4.1 min, condición 1). 9.3 1-etil-7-r5-(2-ff(1-etilpirrolid¡n-2-inmetinam¡no)-2-oxoetil)tiofen-2-in-N,2-dimetil-4-oxo-1l4-dihidro-1.8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto n°52) Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.12, a partir de 1 g (3.5 mmoles) de compuesto obtenido después de la etapa 9.2, de 1.3 g (4.5 mmoles) de compuesto obtenido después de la etapa 1.7, de 0.24 g (?.2 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina y de 14 mi de una solución NaHC03 saturada, en una mezcla de DME/ EtOH/ 2/1 (35 mi). Se obtienen 0.05 g de producto en forma de polvo blanco.
Rendimiento: 2%. Punto de fusión: 250°C. MH + : 497 (tr: 5.3 min, condición 1 ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.7 (s, 1H); 11.1 (q, 1H, 4.5 Hz); 8.43 (d, 1H, 8.3 Hz); 8.0 (m, 1H); 7.95 (s amplio, 1H); 7.82 (d, 1H, 8.3 Hz); 7.80 (d, 1H, 3.7 Hz); 7.0 (d, 1H, 3.7 Hz); 4.5 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 2.8 (t, 3H, 4.5 Hz); 2.76 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.61 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.3 (t, 3H, 6.9 Hz); 1.01 (t, 3H, 7.2 Hz); Ejemplo 10: Hidrocloruro de 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7- {4-[2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 64) 10.1 N-r2-(4-bromofenil)etiHpirid¡n-2-amina En un tubo sellado, se calienta una mezcla de 1.9 g (20.4 mmoles) de 2-aminopiridina y 6.1 g (30.6 mmoles) de 4-bromofenetilo amina en solución en butanol (10 mi) a 230°C durante 1 h bajo microondas. La mezcla enfriada a temperatura ambiente se vierte sobre agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 veces 100 mi), las fases orgánicas reagrupadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y concentran. El resto se purifica por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/ Acetato de etilo, de 0% a 50% de acetato de etilo) y se obtienen 1.4 g de producto en forma de un polvo blanco.
Rendimiento: 24%. Punto de fusión: 71°C. MH + : 278.1 (tr. 3.71 min, condición 1). 10.2: Hidrocloruro de 2-amino- -etil-N-metil-4-oxo-7-(4-r2-(piridin-2-ilamino)etinfenil -1,4-dihidro-1.8-naftiridina-3-carboxamida (compuesto 64) - Del mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.12, a partir de 0.3 g (1.1 mmoles) de compuesto obtenido después de la etapa 10.1, de 0.345 g (1.2 mmoles) de compuesto obtenido después de la etapa 1.7, de 0.06 g (0.05 5 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina y de 4.7 mi de una solución NaHC03 saturada, en una mezcla de DME/ EtOH/ 2/1 (15 mi). 0.12 g de producto así obtenidos se recogen en metanol (3 mi) y se añaden 0.03 mi HCI concentrado 36%. Se obtienen ( . ' ; i 0.130 g de producto en forma de polvo blanco. lo Rendimiento: 25%. Punto de fusión: 242°C. MH + : 497 (tr: 5.33 min, condición 1 ).
RMN 1H (400MHZ, DMSO-d6), d (ppm): 13.7 (s, 1H); 11:73 (m, 1H); 11.12 (q, 1H, 4.5 Hz); 8.9 (s, 1H); 8.52 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.17 (d, 2H, 8.3 Hz); 8.02 (s amplio, 1H); 7.96 (d, 1H, 8.1 Hz); 15 7.89 (m, 1H); 7.51 (d, 2H, 8.3 Hz); 7.08 (d, 1H, 9.1 Hz); 6 84 (t amplio, 1H, 6.7 Hz); 4.6 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.01 (t, 2H, 7.2 Hz); 2.81 (d, 3H, 4.5 Hz); 1.32 (t, 3H, 6.9 Hz). : Los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 25, 28, 30, 31, 45, 46, 47, 51, 52,.56, 62, 20 63 y 64 se sintetizaron de acuerdo a la vía de síntesis descrita en el ejemplo 1. Los compuestos 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 48, 49, 50, 53, 54, y 55 se sintetizaron de acuerdo a la vía de síntesis descrita en el ejemplo 2. Los compuestos 29, 34 y 43 se sintetizaron de acuerdo a la vía de síntesis descrita en: el 25 ejemplo 3.
- - Las tablas que siguen ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo a la invención.
La tabla 1 ilustra los compuestos de fórmula (la) correspondiente a los compuestos de fórmula (I) en donde U representa un grupo carbonilo y R6 = -(CH2)n-L La tabla 2 ilustra los compuestos de fórmula (Ib) correspondiente a los compuestos de fórmula (I) en donde: U representa un grupo carbonilo, Y, V y W representan un grupo -CH-, Z representa un átomo de carbono, R7 representa un átomo de hidrógeno y R6 = -(CH2)n-L.
La tabla 3 ilustra los compuestos de fórmula (le) correspondiente a los compuestos de fórmula (I) en donde U representa un grupo -CH2-, Z, Y, V y W representan un grupo -CH-, R7 representa un átomo de hidrógeno, y R6 = -(CH2)n-L.
En estas tablas: - en la columna «sal», «-» representa un compuesto en forma de base libre, mientras que «HCI» representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido: base), Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu e i-Bu representan respectivamente los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo, y - Ph y Bn representan respectivamente los grupos feniló y bencilo.
Tabla 1: Con R6 = (CH2)n-L, (*) condición LC/UV/EM, si no se mencionan, se utilizan las condiciones 1. 5 15 5 10 Tabla 2: Con Y, V, W que representan un grupo -CH-, Z representa un átomo de carbono, R7 representa un átomo de hidrógeno y R6 = -(CH2)n-L (*) condición LC/UV/EM, si no se mencionan, se utilizan las condiciones 1.
Tabla 3: 10 Con U = -CH2-, V, W representan un grupo -CH-, Z representa un átomo de carbono, R7 representa un átom de hidrógeno y R6 = -(CH2)n-L (*) condición LC/UV/EM, si no se mencionan, se utilizan las condiciones 1 5 15 Los compuestos de acuerdo a la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de proteínas con actividad tirosina quinasas.
A título de ejemplo, sus efectos inhibidores de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R y/o Flt-3, se han medido in vitro en modelos celulares.
La actividad inhibidora frente a los receptores PDGF o Flt-3 se proporciona por la concentración que inhibe 50% de la actividad de proliferación respectivamente de las células Baf3 tel/PDGF o MV4-11. i Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor de PDGF beta (PDGF-R6) (Baf-3 tel/PDGFR6): Este ensayo consiste en evaluar los efectos de los compuestos sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF beta. ! El efecto de inhibición de los compuestos de acuerdo a la invención sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF-R se evaluó en la línea celular murina hematopoyética BaF/3 transfectada con un plásmido que codifica la proteína de fusión Tel/PDGF-R beta. Esta proteína de fusión se encuentra en jas leucemias crónicas mieloides mielomonocitarias (C L). Comprende la parte N-Terminal del factor de transcripción Teil y la parte transmembrana e intracelular del receptor PDGF-R beta. Esta proteína de fusión está presente en forma dimerizada (presencia de un dominio de oligomerización en la parte N- ? Terminal de Tel) y por esto da lugar a la actividad constitutiva del dominio quinasa de PDGF-R beta. Esta línea BaF3 Tel/PDGF se ha descrito en la bibliografía en numerosas ocasiones y principalmente de forma detallada en el artículo de M CARROLL y colaboradores, PNAS, 1996, 93., 14845-14850, M CARROLL y colaboradores, Blood 2002, 99. 14845-14850.
Las células BaF3 Tel/PDGF se lavan con amortiguador fosfato y se siembran en placas de 96 pocilios, a la densidad de 5.104 células/ml (100 mi por pocilio), en RPMI 1640 que contiene 10% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Después de 72 h de incubación, las células viables se cuantifican por medida del ATP celular mediante el uso del kit CelITiter-Glo® (Promega, Cat G7571). Las células se tratan de acuerdo a las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascent, Labsystem) con los parámetros siguientes: medida: única; tiempo de integración: 1000 ms, intervalo: 5 s.
Parece así que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosiina quinasa de PDGF-R beta. Esta actividad se proporciona por la concentración que inhibe 50% de la proliferación de las células Baf3 tel/PDGF (Cl50)- Las Clso de los compuestos de acuerdo a la invención son inferiores a 1.0 µ?.
Por ejemplo, los compuestos n° 6, 14, 19, 22, 24, 29, 33, 35, 41, 47 y 48 mostraron una Cl50 de respectivamente 11, 11, 27, 0.07, 2, 35, 4.7, 3.7, 5.5, 48, 162 nM en el ensayo de medjda de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa: El efecto de inhibición de los compuestos de acuerdo a la invención sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa se evaluó sobre la línea celular EOL-1, línea establecida a partir de una leucemia de tipo Leucemia crónica de eosinófilos (CEL) activa de forma constitutiva. Se ha descrito que la línea EOL-1 expresa la proteína de fusión FIP1 L1 -PDGF-Ralfa y i es sensible a los inhibidores de quinasas en los ensayos de proliferación (Cools J y colaboradores, Blood 2004, 03, 2802-2005). La actividad inhibidora está correlacionada, con ¡ la inhibición del crecimiento de las células. ; Las células EOL-1 se lavan con amortiguador PBS y se siembran en placas de 96 pocilios, a la densidad de 5.104 células/ml (100 µ? por pocilio), en RP I 1640 que contiene 1,0% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Después de 72 h de incubación, las células viables: se cuantifican por medida del ATP celular mediante el uso del k it CelITiter-Glo® (Promega, Cat G7571). Las células se tratan ¡de acuerdo a las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascént, Labsystem) con los parámetros siguientes: medida: única; tiempo de integración: 1000 ms, intervalo: 5 s.
Parece así que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosina quinasa de PDGF-R alfa. Esta actividad se proporciona por la concentración que inhibe 50% de la proliferación de las células EOL-1. Las Cl50 de los compuestos de acuerdo a la invención son inferiores a 1.0 µ?.
Por ejemplo, los compuestos n° 5, 6, 22, 19, 24, 33, 35, 43, 50, 51 mostraron una Cl50 de respectivamente, 1.6, 0.57, <0.01, 0.4, <0.01, <0.01, 0.8, 29.7, 3.2, 92.7 nM en el ensayo de medida de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa.
Además de sus propiedades de inhibición de la tirosina quinasa de PDGF-R, parece igualmente que los compuestos de acuerdo a la invención presentan propiedades de inhibición de la actividad tirosina; quinasa del receptor Flt-3, como se describe a continuación.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3 El efecto de inhibición de los compuestos de acuerdo a la invención sobre la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3 se evaluó sobre la línea celular MV4-11, línea establecida a partir de una leucemia de tipo AML y portadora de un muíante F 3ITD, activo de forma constitutiva. La actividad inhibidora está correlacionada con la inhibición del crecimiento de las células, de acuerdo a los protocolos descritos por SPIEKERMANN, K. y colaboradores, Blood, 2003, 101 , (4) 1494-1504 y O'FARRELL, A.-M. y colaboradores., Blood, 2003, 101. (9) 3597-3605.
Las células MV4-11 se lavan con amortiguador PBS y se siembran en placas de 96 pocilios, a la densidad de 1. 05 células/ml (100 µ? por pocilio), en RPMI 1640 que contiene 10% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Después de 72 h de incubación, las células viables se cuantifican por medida del ATP celular mediante el uso del; kit CelITiter-Glo® (Promega, Cat G7571). Las células se tratan de acuerdo a las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascent, Labsystem) con los parámetros siguientes: medida: única; tiempo de integración: 1000 ms, intervalo: 5 s.
La actividad inhibidora frente al receptor Flt-3 se i proporciona por la concentración que inhibe 50% de la proliferación de las células MV4-11. Parece así que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3 con Cl50 inferiores a 1.0 µ?.
Por ejemplo, los compuestos n° 3, 4, 5, 6, 14, 16, 19, 22, 24, 33, 35 mostraron una Cl50 de respectivamente 0.33, 0.21 , 0.19, 0.1 , 0.34, 0.182, 0.1 , 0.13, 0.19, 0.056, 0.083 µ?, en el ensayo de medida de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3.
Se midió una actividad ex vivo de los compuestos de la invención. Estos compuestos se administran por vía oral a ratones hembra Balb/c a una dosis de 10, 30 ó 100 mg/ kg en suspensión o en solución en un vehículo tal como metilcelulosa/ tween y la inhibición de la actividad tirosina quinasa se mide in vitro en un ensayo celular, a partir de plasmas extraídos a 15 minutos, 1 hora y 4 horas.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF alfa ex vivo: 1) protocolo de administración de los productos a los ratones Los productos se preparan en mortero con 0.5% de tween 80 y metilcelulosa 0.6% csp volumen final. De acuerdo a los casos de las preparaciones pueden utilizarse vehículos diferentes: agua, mezcla labrasol solutol agua glucosada 5%. Los productos en. suspensión o solubilizados se administran con el alimento (10 ml/kg) a ratones hembra Balb/c con edades de 8 a 15 sem.
Los animales se toman a tiempos determinados por el protocolo (15 min, 1 h, 4 h, 16 h).
Los animales se anestesian por inyección (10 ml/kg) intra-peritoneal de una mezcla (0.1 g/kg) ketamina- (20 mg/kg) xilazina. Se efectúa una laparotomía para desnudar el conjunto aorta abdominal descendente y vena cava inferior. La extracción sanguínea se realiza con jeringa y aguja secas a nivel de la vena o de la arteria. La sangre se transfiere inmediatamente a tubos con heparina litio (BD microtainer). Una centrifugación de 3 min a 12000 rpm/min permite recuperar el plasma sobre el que puede efectuarse el ensayo bioquímico después de conservación por congelación a -20°C. 2) preparación de las células HEK Tel/PDGF-R y medida de la fosforilación de PDGF-R Con el fin de detectar la actividad ex-vivo de los productos a partir de los plasmas de ratón, previamente las células HEK se transfectan transitoriamente con un vector de expresión que codifica la proteína de fusión Tel/PDGF-R (proteína de fusión descrita anteriormente). Después de 24 h de transfección, a las células se les quita el suero una noche y se incuban durante 30 min con los plasmas de los animales tratados con los productos de la invención. Las células se Usan en amortiguador RIPA, y la detección de la fosforilación de PDGF-R beta se realiza por técnica ELISA, utilizando un kit comercial (R&D systems, DYC1767). Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la autofosforilación.
En este ensayo de medida de la actividad ex vivo, el efecto de los compuestos de la invención se cuantifica por el porcentaje de inhibición de la fosforilación del dominio quinasa del receptor PDGF-R beta en las células HEK, inducido por la actividad inhibidora del producto presente en el plasma de los animales tratados, tal com,ó se describe en la tabla siguiente: % de inhibición de la Administración autofosforilación de la tirosina 30mg/kg po quinasa de PDGFR en las células HEK.
Compuesto n = ° 15 min 1 h 4 h 18 55 62 17 24 85 57 74 26 58 67 20 31 85 68 42 33 80 82 75 34 73 64 58 I0 Así, de acuerdo a uno de los objetos de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad muy interesante de inhibición de la fosforilación del dominio quinasa del receptor PDGF-R beta en las células HEK, inducido 15 por la actividad inhibidora del producto presente en el plasma de los animales tratados.
Los compuestos de acuerdo a la invención son por lo tanto inhibidores de proteínas quinasas, principalmente de los receptores tirosina quinasa PDGF alfa y beta y, para algunos de 20 ellos, igualmente del receptor Flt-3 tirosina quinasa.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse por lo tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de proteínas quinasas.
Se trata de medicamentos inhibidores de proteína quinasa, 5 principalmente de medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa del receptor PDGF-R y opcionalmente de la tirosina quinasa del receptor Flt-3.
Así, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiéne por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las enfermedades ligadas a la actividad de las proteínas quinasas y principalmente de las enfermedades proliferativas tales como el cáncer de tumores líquidos, leucemias crónicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, y síndromes mieloproliferativos, y síndromes mielodisplásicos.
Y tales como el cáncer de tumores sólidos por ejemplo cánceres de pulmón (NSCLC), de hueso, de páncreas, de la piel, síndrome de Kaposí, melanomas infraoculares, cánceres de mama, útero, cuello del útero, ovarios, endometrio, vagina, vulva, uretra, pene, próstata, carcinomas de las trompas de Falopio, cánceres tal como GIST y de la región anal, del recto, del intestino delgado, colon, estómago, esófago, glándulas endocrinas, tiroides, paratiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, ostesarcomas, dermatofibrosarc.oma y otros fibrosarcomas, cánceres de la vejiga o del riñon, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoldes, gliomas del tronco cerebral y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metástasis.
Otro aspecto de la invención comprende una asociación entre al menos un compuesto de acuerdo a la invención y -al menos un agente de quimioterapia.
En efecto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o mezclados con al menos un agente de quimioterapia que puede seleccionarse entre los agentes citotóxicos y/o los antiangiogénicos. Por ejemplo, los agentes antiangiogénicos pueden ser un compuesto inhibidor de la actividad quinasa de VEGF-R o un compuesto antagonista de un factor de crecimiento.
Es posible igualmente combinar los compuestos de acuerdo a la invención con un tratamiento con radiaciones.
Las combinaciones de los compuestos de la invención con los agentes de quimioterapia citados anteriormente y/o las radiaciones son otro objeto de la presente invención.
Los agentes de quimioterapia citados anteriormente y/o las radiaciones pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente. El médico adaptará el tratamiento en función de la enfermedad a tratar.
Estos medicamentos encuentran igualmente su uso en terapéutica, en enfermedades proliferativas no-malignas, cómo por ejemplo restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como psoriasis, esclerodermatitis, inmunosupresión (rechazo de injertos por ejemplo).
De acuerdo . a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este último, o también un solvato de tal compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica .
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal o solvato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para el uso tópico, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que responde a fórmula (I) R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa -(CH2)n -B en donde n' = 0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan, independientemente los unos de los otros un grupo -CH- o un átomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o un heteroatomo tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre o un oxígeno, o sin átomo, entendiéndose que el ciclo debe ser aromático y comprender entre 5 y 6 miembros, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, m es un número entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R6 representa -(CH2)n-L en donde n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes: o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o un arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o un hetéroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 4 y 7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, pudiendo ser la configuración absoluta de un carbono sustituido sobre tal heterociclo R o S, o racémica, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de solvato, así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas sus mezclas.
2. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde; R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y/o R2 representa -(CH2)n-B en donde n' = 0, 1 y B es un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y/o U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, y/o Y, Z, V y W representan, independientemente los unos de los otros un grupo -CH- o un átomo de carbono sustituido opcionalmente con un grupo R7 o un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, o sin átomo, entendiéndose que el ciclo debe ser aromático y comprender entre 5 y 6 miembros, y/o R3, R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y/o m es un número entero igual a 1, 2, 3, 4, y/o R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, i y/o R6 representa -(CH2)n-L en donde n= 0, 1 , 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes: o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos, o heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclo saturado en donde tal heterociclo comprende entre 5 y 7 miembros con al menos un hetéroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido.'opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes 5 seleccionados entre un átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamida, pudiendo ser la configuración absoluta de io un carbono sustituido sobre tal heterociclo R o S, o racémica, y/o R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el i5 estado de solvato, así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas sus mezclas.
3. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde U representa un grupo carbonilo.
4. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la 0 reivindicación 1, en donde el ciclo que comprende Y, Z, V y W se seleccionan entre los grupos fenilo, piridina, tiazol , tiofeno.
5. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 y/o R4 y/o R5 representan un átomo de hidrógeno. 5
6. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cadena -[C(R3R4)]m-U- N(R5)(R6) está en posición para o meta respecto al ciclo al que está unida.
7. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la 5 reivindicación 1, en donde se seleccionan entre uno de los compuestos siguientes: 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (fenilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-ío il)metil](metil)amino}-2-oxoetil) fe nil]-N-met ¡I-4-OXO-1, 4 -dihidro- 1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-am¡no-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-3- ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(pir¡din-2-I5 ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-7-(4-{2-[(2-clorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1 -etil- N-metil -4-0X0-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-7-(4-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}fenil)-1 - etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 0 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(piridin-4- ilmetil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(piridin-2- ilmetil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-7-(4-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetil}fenil)-5 N -metí 1-4-0X0-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-7-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]fenil}-1 -etil-N-metil-4-oxo-1 ,4-di.hidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-N-metil-7-(4-{2-[(1-metiletil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-7-{4-[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil]fenil}-1 -e til- remetí! -4 -oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piracin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(pirimidin-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(piridin-4-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-7-(4-{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{5-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-2-il}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-7-{4-[1 -metil-2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2 -a m i n o-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]piridin-3-¡l}-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxam¡da, 2-amino-1-etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-am¡no-1 -etil-7-[6-(2-{[(4-etilmorfolin-3-il)metil]amino}-2-oxoet¡l)pir¡din-3-il]-N-meti ?-4-???-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-am¡no-1-etil-7-{4-[2-({[(2S)-1-et¡l-4,4-difluoropirrolidin-2-¡l]met¡l}amino)-2-oxoetil]fen¡l}-N-metil-4-oxo-1,4-d¡hidro-1,8-naft¡ridina-3 -carboxamida, 2-amino-1 -etil-7-[4-(2-{[(4-etilmorfol¡n-3-il)metil]amino}-1 -met¡l-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dih¡dro-1,8-naftir¡d¡na-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2S,4f?)-1-etil-4-fluoropirrolid¡n-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fen¡l}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-et¡l-7-{4-[2-({[(2H)-1-(2-fluoroetil)p¡rrol¡din-2-¡l]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-am¡no-1-et¡l-N-metil-7-{4-[2-({[(2R)-1-(metilsulfon¡l)pirrol¡din-2-il]metil}amino)-2-oxoet¡l]fen¡l}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftir¡dina-3-carboxam¡da, 2-amino-1 -etil-7-{5-[2-({[(2«)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]pirid¡n-2-il}-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naft¡r¡d¡na-3-carboxam¡da, 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-({[(2f?)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)etil]fenil}-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-7-{4-[2-({[(2f?)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -et¡l-N-metil-7-{4-[2-({[4-(1-metiletil)morfolin-3-il]met¡l}am¡no)-2-oxoet¡l]fenil}-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naft¡r¡d¡na-3-carboxamida, 2-amino-7-[4-(2-{[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metil]amino}^2-oxoetil)fenil]-1 -etil-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]piridin-2-il}-1 -etil-N-metil-4-oxo-1 ,4-di idro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2-(1 ,3-tiazbl-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -e.til-N-metil-7-[4-(2-{[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-T-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-piridin-3-iletil)amino]etil}fenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-7-(4-{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-2-oxoetil}fenil)-4-oxo-1,4-dih¡dro-1,8-naft i ridina-3 -carboxamida, 2-am¡no-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-piridin-2-iletil)amino]etil}fenil)-1 ,4-d'ihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil}fenil)-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-4-oxo-7-(4-{2-oxo-2-[(3-fenilpropil)amino]etil}fenjl)-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-N-metil-7-[4-(2-{[2-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)etil]amino}-2-o: oetil)fenil]-4-oxo- ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -etil-7-[4-(2-{[( 1 -etilpirrolid¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}-2-oxoet¡l)-1,3-t¡azol-2-il]-N-metil-4-oxo-1>4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-3-carboxamida , 2-amino-1 -(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (piridin-2-'ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida , 2-amino-7-[4-(2-{[1 -(2,2-difluoroetil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]am¡no}-2-oxoet¡l)fen¡l]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-1l8-naft¡r¡d¡na-3-carboxamida, 2 -a m i n o-1 -etil-7-[4-(3-{[( 1 -etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-3-oxo pro pil)fenil]-N-metil -4-???-1, 4-dihidro-1,8-na ftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-7-[4-(4-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-4-oxob u ti l)fen i l]-N -metí ?-4-???-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3- carboxamida, 2-amino-1 -et¡l-7-[4-(2-{[(1-et¡lpirGOlidin-2-¡l)met¡l]am¡no}-2-oxoet¡l)fen¡l]-4-oxo-N-propil-1 ,4-dih¡dro-1 ,8-naftirid¡na-3-carboxamida, 2-amino-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1 - (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-ciclopentil-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-7-[4-(5-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-5-oxopen til) fenil]-N-metil -4-0X0-1, 4-dihidro-1, 8-naft i ridina-3-carboxamida , 1 -etil-7-[5-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)tiofen-2-il]-N,2-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-7-{4-[2-({[(2R)-1 -etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-N-metil-1 - (2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida , 2-amino-1-etil-7-{4-[1-({[(2«)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}carbamoil)ciclopropil]fenil}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida , 2-amino-1-etil-7-{2-[2-({[(2f?)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1-etil-7-{4-[2-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-¡|]metil}amino)-2-oxoetil]-2-fluorofenil}-N-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-1,8-naftirid¡na-3-carboxam¡da, 2-am¡no-7-[3-cloro-4-(2-{[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]am¡no}-2-oxoet¡ l)fen i l]-1 -etil-N-met i 1-4-0X0-1 ,4-dihidro-1,8-naft¡ridina-3-carboxamida, 2-amino-7-[3-fluoro-4-(2-{[(1 -eti lpirrolidin-2-il) metí Ijamin o}-2-oxoet¡l)fenil]-1-et¡l-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naft¡r¡dina-3-carboxamida, 2-am¡no-7-[3-metil-4-(2-{[(1 -et¡lpirrolid¡n-2-¡l)metil]amino}- 2-oxoetil) fe nil]-1 -etil-N-met ¡1-4-0X0-1, 4 -dihidro-1,8-na ft¡ridina-3-carboxamida, 2-amino-1-(ciclopro ilmetil)-7-[4-(2-{[(1-etilpirrolidiri-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -eti l-7-[4-( 2 -{[( 1 -etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)-2-metilfenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-amino-1 -eti l-7-[3-(2-{[( 1 -etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2-am¡no-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{3-[2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil]fenil}-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida, 2 -a mi no-1 -etil-N-met il-4-oxo-7-{4-[2-(p i ridin-2-ilamino)etil]fenil}-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftirid¡na-3-carboxamida, en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de solvato, así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas sus mezclas.
8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XI): con un compuesto de fórmula HNR5R6, en presencia de un agente de acoplamiento y de una base, siendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z, m tales como se han definido en la reivindicación 1.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto ' de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII): con un compuesto de fórmula (IXa) en donde X representa un átomo de halógeno, G representa un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo -NR5R6, y siendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z, m tales como se han definido en la reivindicación 1.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto , de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII): con un compuesto de fórmula (IXb): en donde G representa un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo -NR5R6, X representa un átomo de halógeno y siendo R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z, m tales como se han definido en la reivindicación 1.
11. Medicamento, en donde comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un solvato del compuesto de fórmula (I).
12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades ligadas a la actividad de las proteínas q u i n a s a s .
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento , de las enfermedades proliferativas tales como el cáncer de tumores líquidos, leucemias crónicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, y síndromes mieloproliferativos, y síndromes mielodisplásicos.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades proliferativas tales como el cáncer de tumores sólidos por ejemplo cánceres de pulmón (NSCLC), hueso, 5 páncreas, piel, síndrome de Kaposi, melanomas intraoculares, cánceres de mama, úteror cuello del útero, ovarios, endometrio, vagina, vulva, uretra, pene, próstata, carcinomas de las trompas de Falopio, cánceres tal como GIST y región anal, recto, intestino delgado, colon, estómago, esófago, glándulas lo endocrinas, tiroides, paratiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, ostesarcomas, dermatofibrosarcoma y otros fibrosarcomas, cáncer de vejiga o del riñon, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoldes, gliomas del I5 tronco cerebral y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metástasis. ;
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades 0 proliferativas no-malignas tales como restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como psoriasis, 5 esclerodermatitis, inmunosupresión.
17. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades ligadas a la actividad de las proteínas quinasas.
18. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades proliferativas tales como el cáncer de tumores líquidos, leucemias crónicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, y síndromes mieloproliferativos, y síndromes mielodisplásicos.
19. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades proliferativas tales como el cáncer de tumores sólidos por ejemplo cánceres de pulmón (NSCLC), hueso, páncreas, piel, síndrome de Kaposi, melanomas intraoculares, cáncer de mama, útero, cuello del útero, ovarios, endometrio, vagina, vulva, uretra, pene, próstata, carcinomas de las trompas de Falopio, cánceres tal como GIST y región anal, recto, intestino delgado, colon, estómago, esófago, glándulas endocrinas, tiroides, paratiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, ostesarcomas, dermatofibrosarcoma y otros fibrosarcomas, cánceres de la vejiga o riñon, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoides, gliomas del tronco cerebral y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metástasis.
20. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas no-malignas tales como restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como psoriasis, esclero dermatitis, inmunosupresión.
21. Asociación de al menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con a' menos un agente de quimioterapia.
22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, que tiene la capacidad de inhibir la fosforilación del dominio quinasa del receptor PDGF-R beta. en las células HEK.
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