MX2011000081A

MX2011000081A - Proceso para la preparacion de derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina.

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Publication number: MX2011000081A
Application number: MX2011000081A
Authority: MX
Inventors: Sergio Cesco-Cancian; Jeffrey S Grimm; David C Palmer; Tong Xiao; Christopher M Mapes; Daniel J Pippel; Diego Broggini; Susanne Lochner; Neelakandha S Mani
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2008-06-30
Filing date: 2009-06-29
Publication date: 2011-03-02
Also published as: CN103319459A; CO6341626A2; PE20140592A1; NI201000233A; CR20110057A; JP2014040426A; NZ599747A; TW201422609A; US8835633B2; NZ590169A; MY157197A; EP2865678A3; WO2010002777A2; EP2865678A2; TWI485147B; JP2011526911A; CA2729703A1; EA020090B1; CN102137857A; SG192446A1

Abstract

La presente invención se dirige a los procesos para la preparación de derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina útiles como moduladores del receptor H4 de histamina, y un hemitartrato cristalino de [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirim idin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE BENZOIMIDAZOL-2-IL PIRI 1DINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a los derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina útiles como moduladores del receptor H4 de histamina y los procesos para la preparación de esos compuestos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de H, alquilo de C- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- 4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -N02, -OC^alquilo, -SC^alquilo, -S(0)Ci. 4alquilo, -S02C1-4alquilo, -CiOJC^alquilo, -C(0)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de C^, -C02H, -C(0)NRaR , y -NRaRb; en donde Ra y Rb se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de H, alquilo de C- , y cicloalquilo de C3.7; X1 es C-Rc; en donde Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; y X2 es N; n es 1 ó 2; Z se selecciona del grupo que consiste de N, CH, y C(alquilo de R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C e. y un cicloalquilo monocíclico; R8 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de C- ; R9, R10 y R11 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de H y alquilo de Ci^; y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente aceptables de éstos; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) con un sistema de agente reductor; en un solvente; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C; para producir el compuesto de la Fórmula (VI); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (VI) con un compuesto de la Fórmula (Vil); en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionados, en agua o en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-A) (también conocido como [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-prop il]-amina) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un metabolito farmacéuticamente activo de éste; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V-S) con un sistema de agente reductor; en un solvente; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (Vl-S) con un compuesto de la Fórmula (VI l-A); en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionados, en agua o en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (l-A).

En otra modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-B) (?-?), (también conocido como [5-(5-Fluoro-4-metil-1/-/-benzoimidazol-2-il)- 4-metil-pir¡midin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un metabolito farmacéuticamente activo de éste; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V-S) con un sistema de agente reductor; en un solvente; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (Vl-S) con un compuesto de la Fórmula (Vll-B); en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionados, en agua o en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (l-B).

La presente invención se dirige a un producto preparado de acuerdo a los procesos descritos en la presente. La presente invención se dirige, además, a un hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A). La presente invención se dirige, además, a un proceso para la preparación de un hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A). La presente invención se dirige, además, a un proceso para la recristalización del hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A).

En otro aspecto general, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas, cada una de las cuales comprende: a) una cantidad efectiva de al menos un agente seleccionado de los compuestos de la Fórmula (I), preparadas de acuerdo con los procesos como se describen en la presente; y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente aceptables de éstos; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto general, la invención se dirige a un método de tratar un sujeto que padece de o se le diagnostica una enfermedad, trastorno, o afección médica mediada por actividad del receptor H4 de histamina, que comprende administrar al sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente aceptable de ese compuesto, en donde el compuesto de la Fórmula (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el profármaco o metabolito de éste se prepara de acuerdo con el proceso como el descrito en la presente. En algunas modalidades del método de la invención, la enfermedad, trastorno, o condición médica es la inflamación. La inflamación en la presente se refiere a la respuesta que se desarrolla como consecuencia de la liberación de histamina, que a su vez es provocada por al menos un estímulo. Ejemplos de tales estímulos son los estímulos inmunológicos y los estímulos no ¡nmunológicos.

En otro aspecto general, la invención se dirige a un método para modular la actividad del receptor H4 de histamina, que comprende exponer el receptor H4 de histamina a una cantidad efectiva de al menos uno de un compuesto de la Fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito de éste; en donde el compuesto de la Fórmula (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el profármaco o metabolito de éste se prepara de acuerdo con el proceso como el descrito en la presente.

Otras modalidades, características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y mediante la práctica de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRD) para un hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, X1, X2, R6, R8, Z, n, R9, R 0 y R 1 son como los definidos en la presente. Las modalidades de los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores del receptor H4de histamina.

En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de un compuesto de la Fórmula (l-A) (l-A) y sales farmacéuticamente aceptables de éste; y un compuesto de la Fórmula (l-B) H (l-B) y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

En algunas realizaciones de los compuestos de la Fórmula (I), cada uno de R1"4 es independientemente H, metilo, tere-butilo, metoxi, -CF3, -CN, fluoro, cloro, metoxicarbonilo, o benzoilo. En algunas modalidades, X2 es N. En otras modalidades, X1 es N. En algunas modalidades, Rc es H, metilo, etilo, CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo. En modalidades adicionales, R° es H o metilo. En algunas modalidades, n es 1. En algunas modalidades, Z es N o CH. En modalidades adicionales, Z es CH. En algunas modalidades, R6 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo. En modalidades adicionales, R6 es H o metilo. En algunas modalidades, R8 es H. En algunas modalidades, R9 y R 0 son cada uno independientemente H o metilo. En modalidades adicionales, R9 y R10 son ambos H. En algunas modalidades, R11 es H o metilo. En modalidades adicionales, R11 es metilo.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, X1, X2, R6, R8, R9, R10, R 1 y n son como los definidos en la presente; y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente aceptables de éstos; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con un compuesto de la Fórmula (VII), en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionados, en agua o en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (I).

En otra modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-A) (también conocido como [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-prop il]-amina) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un metabolito farmacéuticamente activo de éste; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (Vl-S) con un compuesto de la Fórmula (VI l-A); en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionados, en agua o en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (l-A).

En aun otra modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-B) (?-?) (también conocido como [5-(5-Fluoro-4-metil-1/- -benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un metabolito farmacéuticamente activo de éste; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (Vl-S) con un compuesto de la Fórmula (Vll-B); en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionados, en agua o en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (l-B).

La invención se puede apreciar mejor en referencia a la siguiente descripción que incluye el siguiente glosario de términos y ejemplos finales. En aras de la brevedad, la descripción de las publicaciones que se citan en la presente especificación, incluidas las patentes, se incorporan en la presente como referencia.

Como se usan en la presente, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en un sentido abierto, no limitante.

Los términos "halógeno" y "halo" representan cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo.

El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también se puede representar estructuralmente mediante el símbolo "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que aquellos con experiencia en la materia, y en base a las enseñanzas provistas en la presente se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.

El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo directo o cadena ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. (El enlace doble del grupo alquenilo está formado por átomos de carbono hibridizados sp2) Los grupos alquenilos ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, y grupos que a la luz del conocimiento del experto en la materia y de las enseñanzas proporcionadas en la presente se consideran equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.

El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fusionado, o espiro policíclico, que tiene de 3 a 12 átomos anulares por carbociclo. Como ejemplos ilustrativos de grupos de cicloalquilos se incluyen las siguientes entidades, bajo la forma de entidades debidamente enlazadas: Cuando un grupo determinado es "sustituido" (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, etc.), ese grupo puede tener uno o varios sustituyentes, por ejemplo, de uno a cinco sustituyentes, o de uno a tres sustituyentes, o uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes.

Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que, si es posible usar más de uno de estos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Cualquier Fórmula indicada en la presente representa compuestos que tienen estructuras descritas por la Fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier Fórmula proporcionada en la presente pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existen en distintas formas enantioméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la Fórmula general, y las mezclas de éstos se consideran dentro del ámbito de la Fórmula. Por ello, cualquier Fórmula que se da en la presente representa un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de éstas.

Además, ciertas estructuras pueden estar como isómeros geométricos (es decir, isómeros c/'s y trans),- como tautómeros o como atropisómeros. Además, se entiende que cualquier fórmula proporcionada en la presente representa hidratos, solvatos y polimorfos de dichos compuestos, y mezclas de éstos.

La referencia a una entidad química en la presente significa una referencia a una cualquiera de: (a) la forma realmente enumerada de dicha entidad química y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en las cuales el compuesto se considera al nombrarlo. Por ejemplo, la referencia en la presente a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(SOi), y R-COO" (soi). En este ejemplo, R-COOH(S)se refiere al compuesto sólido, como si éste pudiera estar, por ejemplo, en una tableta o alguna otra preparación o composición farmacéutica sólida; R-COOH(SOi)Se refiere la forma no disociada del compuesto en un solvente; y R-COO"(SOi)Se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un medio acuoso, si tal forma disociada se deriva de R-COOH, de una sal de éste, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO" tras la disociación en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de la fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de tal entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que dicha exposición se lleva a cabo. En este sentido, si dicha entidad está, por ejemplo, en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en tal mismo medio, y por lo tanto, la entidad se expone a especies tales como R-COOH(aC) y/o R-COO"(aC), donde el subíndice (ac) significa "acuosa" de acuerdo con su significado convencional de la bioquímica y la química. Se ha elegido un grupo funcional ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino que es simplemente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, que incluyen pero no se limitan a hidroxilo, miembros de nitrógeno básicos, como aquellos en las aminas, y cualquier otro grupo que ¡nteractúa o se transforma de acuerdo con las maneras conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales transformaciones e interacciones incluyen, pero no se limitan a, la disociación, asociación, tautomería, solvolisis, que incluye la hidrólisis, solvatación, que incluye la hidratación, protonación, y desprotonación. En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico está abarcado en la presente al referirse a un compuesto que, se sabe, forma un zwitterión, incluso si no se menciona explícitamente en su forma zwitteriónico. Los términos tales como zwitterión, zwitteriones, y su(s) compuesto(s) zwitteriónico(s) sinónimo(s) son nombres aprobados por las normas IUPAC que son bien conocidas y parte de los conjuntos estándares de nombres científicos definidos. Con respecto a esto, el nombre de zwitterión se asigna a la identificación CHEBI: 27369 por el diccionario de Entidades Químicas de Interés Biológico(ChEBI, por sus siglas en inglés) de entidades moleculares. (Ver, por ejemplo su versión en línea en http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Como se conoce en general, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutral que tiene cargas unitarias formales de signo contrario. Algunas veces, se hace referencia a estos compuestos mediante el término "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque el último término es considerado por aún otras fuentes como un término equivocado. Como ejemplo concreto, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterión +H3NCH2COO". Los zwitteriones, compuestos zwitteriónicos, sales internas e iones dipolares se encuentran, en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos dentro del alcance de esta invención, y serían en cualquier caso apreciados por aquellos con experiencia en la materia. Debido a que no se necesita nombrar cada una y todas las modalidades que serían reconocidas por aquellos con experiencia en la materia, no se proporcionan explícitamente en la presente las estructuras de los compuestos zwitteriónicos que se asocian con los compuestos de esta invención. Estas son parte, sin embargo, de las modalidades de esta invención cuando los compuestos referidos en la presente pueden formar zwitteriones. No se proporcionan más ejemplos en este sentido en la presente debido a que estas transformaciones e interacciones en un medio dado son de conocimiento de aquellos con experiencia en la materia.

Asimismo, se entiende que cualquier Fórmula proporcionada en la presente también está destinada a representar formas de los compuestos no marcadas y formas marcadas isotópicamente. Los compuestos categorizados isotópicamente tienen estructuras descritas mediante las Fórmulas que se dan en la presente, excepto que uno o más átomos sean reemplazados por un átomo que tenga una masa atómica o un número de masa seleccionado. Como ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, C, 3C, 1 C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 25l, respectivamente. Dichos compuestos isotópicamente marcados se pueden usar para estudios metabólicos (por ejemplo, con 14C), estudios cinéticos de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), técnicas de detección o de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión de fotón único (SPECT)] lo que incluye ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármacos o para el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, para los estudios PET o SPECT se puede preferir especialmente un compuesto 8F u 11C marcado. Además, la sustitución por isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación. Los compuestos isotópicamente categorizados de esta invención y las profármacos de ella se pueden, generalmente, preparar mediante los procedimientos descritos en los Esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas más abajo, al sustituir un reactivo no isotópicamente categorizado por un reactivo isotópicamente categorizado que esté fácilmente disponible.

Al referirse a cualquier fórmula que se da en la presente, la selección de una porción en particular, entre una lista de posibles especies para una variable especificada, no busca definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otro lado. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista especificada es independiente de la elección de la especie para la misma variable en cualquier otro lado de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.

A modo de un primer ejemplo en relación con la terminología de los sustituyentes, si el sustituyente S ejem i0 es uno de Si y S2, y el sustituyente S2ejempio es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a las modalidades de esta invención dadas de acuerdo con las elecciones S1 ejempi0 es Si y S ejemplo S3; S ejemplo es S-| y S ejemplo S S , S ejemplo es S2 y S ejemplo es S3; S1ejempio es S2 y S2ejempio es S ; y los equivalentes de cada una de tales elecciones. La terminología más corta "S1 ejempio es uno de Si y S2, y S2ejempio es uno de S3 y S4" se usa correspondientemente en la presente para mayor brevedad, pero no en forma de limitación. El ejemplo antes mencionado sobre la terminología de los sustituyentes, el cual se estableció en términos genéricos, tiene el objetivo de ilustrar varias asignaciones de sustituyentes descritos en la presente. La convención mencionada anteriormente dada en la presente para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a los miembros tales como R1"11, X1, X2, y n, y cualquier otro símbolo de sustituyente genérico usado en la presente.

Además, cuando se otorga más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las modalidades de esta invención comprenden las varias agrupaciones que se pueden hacer a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente y equivalentes de éstas. A modo de un segundo ejemplo en relación con la terminología de los sustituyentes, si se describe en la presente que el sustituyente Sejempio es uno de S-i , S2, y S3, esta enumeración se refiere a las modalidades de esta invención para las cuales Sejempio es Si ; Sejempio es S2; Sejempio es S3; Sejempio es uno de S-? y S2; Sejempio es uno de Si y S3; Sejempio es uno de S2 y S3; SejemPio es uno de Si , S2 y S3; y SejemPio es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología más corta "Sejempio es uno de Si, S2, y S3" se usa correspondientemente en la presente para mayor brevedad, pero no en forma de limitación. El antes mencionado segundo ejemplo sobre la terminología de los sustituyentes, el cual se estableció en términos genéricos, tiene el objetivo de ilustrar varias asignaciones de sustituyentes descritos en la presente. La convención mencionada anteriormente dada en la presente para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a los miembros tales como R "11, X1, X2, y n, y cualquier otro símbolo de sustituyente genérico usado en la presente.

La nomenclatura "C¡.j" con j > i, cuando se aplica en la presente a una clase de sustituyentes, busca referirse a modalidades de esta invención para las cuales todos y cada uno de la serie de elementos de carbono, de i a j que incluyen i y j, se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término C-i-3 se refiere independientemente a las modalidades que tienen un miembro de carbono (C1), las modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), y las modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3).

El término alquilo de Cn.m se refiere a una cadena alifática, ya sea recta o ramificada, con un número total N de elementos de carbono en la cadena que satisface la fórmula n < N= m, con m > n.

Cualquier disustituyente mencionado en la presente tiene el objetivo de abarcar las varias posibilidades de unión cuando se permiten más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A? B, se refiere en la presente a tal disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a tal disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.

De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre las asignaciones y la nomenclatura, se entiende que la referencia explícita a un conjunto implica, donde tenga sentido químicamente y a menos que se indique de otra forma, una referencia independiente a las modalidades de tal conjunto, y una referencia a cada una y cualquiera de las modalidades posibles de los subconjuntos de los conjuntos mencionados explícitamente.

Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta exposición, lo porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De ese modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilCi-C6alquilaminocarbonilCi-C6alquil" se refiere a un grupo de la fórmula Las abreviaturas usadas en la especificación, especialmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes: DDQ 2,3-D¡cloro-5,6-dicianobenzoqu¡nona Dibal-H, DIBAL-H Hidruro de düsobutilaluminio DMA Dimetílacetamida DME = 1 ,2-Dimetoxietano DMF = N.N-Dimetilformamida EtOH = Etanol HPLC = Cromatografía liquida de alta presión IPA = Alcohol isopropílico 2-Me-THF = 2-Metil-tetrahidrofurano MTBE = Éter metil t-butil NMM = N-Metilmorfolina NMP = 1-Metil-2-pirrolidinona OXONE® = Sal triple de monopersulfato de potasio Níquel RANEY® = Aleación aluminio níquel Red-Al = Hidruro de sodio bis(2-metox¡etoxi)aluminio TEA = Trietilamina TEMPO® = [2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxi radical libre] THF = Tetrahidrofurano XRD = Difracción de rayos X Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significa que el compuesto está presente en una forma en la que está separado de cualquier mezcla sólida con otro u otros compuestos, sistema disolvente o entorno biológico. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) se prepara como una forma aislada. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (l-A) se prepara como una forma aislada. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (l-B) se prepara como una forma aislada.

Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente puro" significa que el porcentaje molar de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 porcentaje molar, por ejemplo, menor que aproximadamente 2 porcentaje molar. En una modalidad, el porcentaje molar de impurezas es menor que aproximadamente 0.5 porcentaje molar, por ejemplo, menor que aproximadamente 0.1 porcentaje molar. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) se prepara como un compuesto sustancialmente puro. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (l-A) se prepara como un compuesto sustancialmente puro. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (l-B) se prepara como un compuesto sustancialmente puro.

Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "sustancialmente libre de una(s) sal(es) correspondiente(s)" cuando se usa para describir el compuesto de la Fórmula (I) significa que el porcentaje molar de la(s) forma(s) de la(s) sal(es) correspondiente(s) en la base aislada de la Fórmula< (I) es menor que aproximadamente 5 porcentaje molar, por ejemplo, menor que aproximadamente 2 porcentaje molar. En una modalidad, el porcentaje molar de la(s) forma(s) de sal(es) correspondiente(s) es menor que aproximadamente 0.5 porcentaje molar, por ejemplo, menor que aproximadamente 0.1 porcentaje molar. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) se prepara en una forma que está sustancialmente libre de la sal correspondiente. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (l-A) se prepara en una forma que está sustancialmente libre de la sal correspondiente. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (l-B) se prepara en una forma que está sustancialmente libre de la sal correspondiente.

La invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), por ejemplo aquellos descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en la presente.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que es no tóxico, biológicamente tolerable o biológicamente adecuado de alguna otra manera para su administración al sujeto. Véase, generalmente, S.M. Berge, y otros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales farmacéuticamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes, sin causar toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebida. Un compuesto de la Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente acídico, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales, y reaccionar de manera acorde con un cierto número de bases inorgánicas u orgánicas, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pire-fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexina-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenesulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, i-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.

Si el compuesto de la Fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable que se desea obtener se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la materia, por ejemplo, mediante el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sullámico, acido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxilo, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfóníco, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como aquellas incluidas como ejemplos en la presente, y cualquier otro ácido y mezcla de éstos que aquellos con experiencia en la materia consideran como equivalentes o sustitutos aceptables.

Si el compuesto de la Fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable que se desea obtener se puede preparar por cualquier método adecuado, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal de tierras alcalinas, cualquier mezcla de bases compatible tal como aquellas indicadas como ejemplos en la presente, y cualquier otra base o mezcla de éstos considerados como equivalentes o sustitutos aceptables de acuerdo con el conocimiento de las personas con experiencia en la materia. Como ejemplos ilustrativos de sales adecuadas se incluyen las sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas del sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.

La invención también se relaciona con los métodos de tratamiento que emplean profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de ser administrado a un sujeto, produce el compuesto ¡n vivo mediante una sustancia química o un proceso fisiológico como la solvolisis o clivaje enzimático, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, al llevar un profármaco a un pH fisiológico se convierte en el compuesto de la Fórmula (I). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente tolerable, o de otra manera, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para seleccionar y preparar derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Como ejemplos de profármacos se incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o más residuos de aminoácidos (por ejemplo, dos, tres o cuatro) enlazados en forma covalente mediante una amida o enlace éster a un amino libre, hidroxilo o grupo de ácido carboxílico de un compuesto de la Fórmula (I). Como ejemplos de aminoácidos se incluyen los veinte aminoácidos de origen natural, que comúnmente se denominan con tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, gamma-ácido aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.

Se pueden producir otros tipos de profármacos, por ejemplo, al derivar grupos de estructuras de carboxilo libre de la Fórmula (I) como amidas o alquilo ésteres. Como ejemplos de amidas se incluyen las derivadas del amoniaco, alquilo aminas primarias C1-6y aminas secundarias di(Ci-6alquilo). Las aminas secundarias incluyen entidades anulares heterocicloalquilo ó heteroarilo con 5 o 6 elementos. Como ejemplos de amidas se incluyen las que derivan del amoníaco, examinas alquilo primarias y d¡(C-|. 2alquilo)aminas. Como ejemplos de ésteres de la invención se incluyen ésteres Ci.7alquilo, Cs-ycicloalquilo, fenilo, y fenilo(Ci-6alquilo). Entre los ésteres preferidos se incluyen los metil ésteres. Los profármacos también se pueden preparar por derivación de grupos hidroxilo libres con grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, según los procedimientos como los descritos en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 1 15. Los derivados de carbamato de los grupos hidroxilo y amino también pueden producir profármacos. Los derivados de carbonatos, ésteres sulfonatos, y ésteres sulfato de grupos hidroxilo también pueden proporcionar profármacos. La derivación de grupos hidroxi como ésteres (aciloxi)metil y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquilo opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades de éter, amina, o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster aminoácido según se describió anteriormente, también sirve para producir profármacos. Los profármacos de este tipo se pueden preparar según se describe en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas entidades de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.

Los metabolitos farmacéuticamente aceptables se pueden usar también en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de la Fórmula (I) o la sal de éste. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar mediante técnicas de rutina conocidas o disponibles en la materia. Ver, por ejemplo, Bertolini, y otros, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, y otros, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y otros, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente aceptables (colectivamente, "agentes") de la presente invención son útiles como moduladores del receptor H4 de histamina en los métodos de la invención. Los agentes se pueden usar en los métodos de la invención para el tratamiento o prevención de afecciones médicas, enfermedades, o trastornos mediados a través de la modulación del receptor H4 de histamina, tal como los descritos en la presente. Los agentes de acuerdo con la invención por lo tanto se pueden usar como agentes antiinflamatorios. Se pretende que los síntomas o estados de enfermedad se incluyan dentro del alcance de las "afecciones médicas, trastornos, o enfermedades".

En consecuencia, la invención se refiere a los métodos de usar los agentes farmacéuticos descritos en la presente para tratar sujetos que se le ha diagnosticado o padecen una enfermedad, trastorno, o afección mediada a través de la actividad del receptor H4 de histamina, tal como la inflamación.

En otra modalidad, un agente de la presente invención se administra para tratar la inflamación. La inflamación se puede asociar con varias enfermedades, trastornos, o afecciones, tales como trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, y trastornos de inmunodeficiencia, que incluyen las afecciones y enfermedades más específicas que se dan a continuación. Con relación a la aparición y evolución de la inflamación, las enfermedades inflamatorias o las afecciones y enfermedades mediadas por la inflamación incluyen, pero no se limitan a, la inflamación aguda, inflamación alérgica, e inflamación crónica.

Los tipos ilustrativos de inflamación tratables con un agente modulador-receptor H4 de histamina de acuerdo con la invención incluyen inflamación debida a o asociada con una cualquiera de una pluralidad de afecciones como la alergia, asma, ojo seco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (que incluye colitis, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerativa), soriasis, pruritis, picazón en la piel, dermatitis atópica, urticaria (sarpullido), inflamación ocular, conjuntivitis, pólipos nasales, rinitis alérgica, picazón nasal, escleroderma, enfermedad autoinmune de las tiroides, diabetes mellitus inmuno-mediada (también conocida como tipo 1) y lupus, que se caracterizan por una inflamación excesiva o prolongada en alguna etapa de la enfermedad. Otras enfermedades autoinmunes que conducen a la inflamación incluyen la Miastenia gravis, neuropatías autoinmunes, tales como Guillain-Barré, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolipídico, vasculitis, tal como la granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgar, vitiligio, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis y orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, tal como la espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren.

La pruritis con un agente modulador-receptor H4 de histamina de acuerdo con la invención incluye la que es un síntoma de enfermedades cutáneas alérgicas (tales como la dermatitis atópica y sarpullido) y otras enfermedades metabólicas (tales como el fallo renal crónico, colestasis hepática, y diabetes mellitus).

En otra modalidad, un agente de la presente invención se administra para tratar la alergia, asma, enfermedades autoinmunes, o pruritis.

Como se usa en la presente descripción, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a la administración de un agente o composición de la invención a un sujeto para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico mediante la modulación de la actividad del receptor H4 de histamina. El tratamiento incluye reversión, mejoramiento, alivio, inhibición del avance, disminución de la gravedad o prevención de una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección mediados por la modulación de la actividad del receptor H4 de histamina. El término "sujeto" se refiere al paciente mamífero con necesidad de tal tratamiento, tal como el ser humano. Los "moduladores" incluyen los inhibidores y activadores, donde "inhibidores" se refiere a compuestos que reducen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan hacia abajo una expresión o actividad del receptor H4 de histamina, y "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan, o regulan hacia arriba una expresión o actividad del receptor H4 de histamina.

En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, una cantidad efectiva de por lo menos un agente farmacéutico de acuerdo con la invención se le administra a un sujeto que sufre dicha enfermedad, trastorno o afección o a quien se le ha diagnosticado ésta. Una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad o dosis suficiente, generalmente, para producir el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección específica. Las cantidades o dosis efectivas de los agentes de la presente invención se pueden determinar con métodos de rutina como modelado, estudios de aumento de dosis o pruebas clínicas, y tomando en consideración factores de rutina, por ejemplo, el modo o ruta de administración o suministro de fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y curso de la enfermedad, el trastorno o afección, la terapia previa o actual del sujeto, la condición de salud del sujeto y su respuesta a los fármacos y la opinión del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 200 mg de agente por kg de peso corporal del sujeto por día, o cualquier intervalo en la misma; por ejemplo aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg/día, · o cualquier intervalo en la misma; o por ejemplo, aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, o cualquier intervalo en la misma; unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un humano de 70-kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 7 g/día, o cualquier intervalo en la misma; por ejemplo aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2.5 g/día, o cualquier intervalo en la misma; por ejemplo 0.2 hasta aproximadamente 1.0 g/día, o cualquier intervalo en la misma.

Una vez producida la mejora en la enfermedad, trastorno o afección del paciente, la dosis puede ajustarse para el tratamiento de prevención o mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir en función de los síntomas, hasta un nivel en el que el efecto terapéutico o profiláctico deseado se mantenga. Por supuesto, si los síntomas se alivian a un nivel adecuado, se puede concluir el tratamiento. Los pacientes pueden, de todas formas, requerir un tratamiento intermitente a largo plazo si vuelven a aparecer los síntomas.

Además, los agentes de la invención se pueden usar en conjunto con otros compuestos activos en el tratamiento de las afecciones mencionadas. Se pueden coadministrar compuestos en forma separada con un agente de la Fórmula (I) o incluidos con dicho agente como un ingrediente activo adicional en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una modalidad ilustrativa, los compuestos activos adicionales son aquellos que se conocen o se descubren efectivos en el tratamiento de afecciones, trastornos, o enfermedades mediadas por la actividad del receptor H4 de histamina, tal como otro modulador del receptor H4 de histamina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la afección, trastorno o enfermedad en particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, al incluir en la combinación un compuesto que aumente la potencia o eficacia de un agente de conformidad con la invención), reducir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida del agente de conformidad con la invención.

Cuando se hace referencia a modular el receptor objetivo, una "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para realizar la actividad de tal receptor. La medición de la actividad del receptor objetivo se puede realizar por métodos analíticos rutinarios. La modulación del receptor objetivo es útil en una variedad de escenarios, que incluyen los ensayos.

Los agentes de la invención se usan solos o en conjunto con uno o más ingredientes activos para formular las composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende una cantidad efectiva de al menos un agente farmacéutico de acuerdo con la invención. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es parte de alguna de las modalidades de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no tóxica, biológicamente tolerable, o de otra forma, biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, agregada a una composición farmacológica, o de otra forma, usada como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente farmacéutico y que es compatible con ellos. Como ejemplos de excipientes se incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de la celulosa, gelatina, aceites vegetales y glicoles de polietileno.

Las formas de suministro de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de agentes farmacéuticos se pueden preparar con excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas, o que estén disponibles para aquellos con experiencia en la materia. Las composiciones se pueden administrar en los métodos inventivos por medio de una vía adecuada de suministro, por ejemplo, oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o por inhalación.

La preparación puede ser en forma de tabletas, cápsulas, sachets, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. En un ejemplo, las composiciones se formulan por infusión intravenosa, administración tópica o administración oral.

Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden suministrar como tabletas o cápsulas, o en forma de solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes se pueden formular para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 200 mg/kg al día, o cualquier intervalo en la misma; por ejemplo de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 100 mg/kg al día, o cualquier intervalo en la misma; o por ejemplo de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 50 mg/kg al día, o cualquier intervalo en la misma; o por ejemplo de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 25 mg/kg/día, o cualquier intervalo en la misma; o por ejemplo, de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día, o cualquier intervalo en la misma.

Las tabletas orales pueden incluir el agente y cualquier otro ingrediente activo mezclado con excipientes compatibles farmacéuticamente aceptables como diluyentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Entre los rellenadores inertes adecuados se incluyen sodio y carbonato cálcico, sodio y fosfato calcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metil celulosa, estearato magnésico, manitol, sorbitol, y similares. Los ejemplos de excipientes orales incluyen etanol, glicerina, agua y similares. El almidón, el polivinilo-pirrolidona (PVP), el almidón gliconato de sodio, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes desintegrantes. Entre los agentes aglutinantes se incluyen el almidón y la gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Si se lo desea, se pueden recubrir las tabletas con un material como monoestearato de glicerilo o glicerilo diestearato para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o con un recubrimiento entérico.

Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura se puede mezclar el ingrediente activo con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, y aceite tal como aceite de aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicérídos de una cadena corta de ácidos grasos, polietilenglicol 400 o propilenglicol.

Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o se los puede liofilizar o presentar como producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas composiciones líquidas pueden contener, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes en suspensión (por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, estearato alumínico gel y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de nuez de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoato o ácido sórbico); agentes humectantes tales como la lecitina; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes.

Los agentes activos de esta invención también se pueden administrar por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para administración rectal en forma de supositorio. Para uso parenteral, que incluye rutas intravenosas, intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas, se pueden proporcionar los agentes de la invención en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas a un pH adecuado e isotonicidad o un aceite parenteralmente aceptable. Entre los vehículos acuosos adecuados se incluye la solución de Ringer y el cloruro sódico isotónico. Dichas formas pueden presentarse como dosis unitarias en forma de ampollas o dispositivos de inyección descartables, como multidosis, por ejemplo, frascos de los que se puede sacar la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrada que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas están en el intervalo de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente, en mezcla con un portador farmacéutico durante un período en el intervalo de varios minutos a varios días.

Para administración tópica, los agentes se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 % a 10 % del fármaco al vehículo. Otro modo de administrar los agentes de la invención puede consistir en la formulación de un parche para afectar el suministro transdérmico.

Los agentes pueden administrarse alternativamente en los métodos de esta invención por inhalación por vía nasal u oral, por ejemplo, en una formulación en atomizador que también contenga un portador adecuado.

A continuación se darán ejemplos de agentes útiles en los métodos de la invención como referencia a esquemas sintéticos ilustrativos, para su preparación general, junto con ejemplos específicos. Los expertos reconocen que para obtener los varios compuestos que conforman la presente, los primeros materiales pueden seleccionarse apropiadamente para que los sustituyentes que se desee usar en última instancia se transporten mediante un Esquema con o sin protección, de manera adecuada para obtener el producto deseado. O bien, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del último sustituyente deseado, un grupo adecuado que se pueda transportar mediante el Esquema y reemplazar de manera adecuada con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente, con referencia a la Fórmula (I).

Como se describe en detalle en esta descripción escrita, los términos tales como "reaccionar" y "reaccionó" se usan en la presente en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma realmente enumerada de dicha entidad química, y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en las cuales el compuesto se considera al nombrarlo.

El experto en la materia podrá confirmar que, donde no se especifique lo contrario, la(s) etapa(s) de reacción se realizan en condiciones adecuadas y conforme a métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. El experto en la materia reconocerá, además, que en la especificación y reivindicaciones como las presentadas en la presente, en donde un reactivo o tipo/clase de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) se menciona en más de una etapa de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada paso de reacción y los reactivos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, en donde dos pasos de un proceso enumere base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser igual o diferente a la base orgánica o inorgánica del segundo paso. Además, el experto en la materia podrá confirmar que en donde una etapa de reacción de la presente invención puede realizarse en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, la etapa de reacción también puede realizarse en una mezcla de disolventes o sistemas disolventes adecuados.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que, cuando se usa el término "aproximadamente", de forma explícita o no, las cantidades dadas en la presente se refieren al valor real dado y también se refieren a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que un rendimiento se dé como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que pudo obtenerse bajos condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan en porcentaje se refiere a una relación de masa, a menos que se indique de otra forma.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente se enumeran como un intervalo desde aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que en donde se enumera un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superiores e inferiores enumerados, sino que incluye al intervalo completo de aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo dentro él.

Algunos ejemplos de solventes, bases, temperaturas de reacción y otros parámetros de reacción y componentes adecuados se proporcionan en las descripciones detalladas que siguen en la presente. El experto en la materia, reconocerá que, el listado de dichos ejemplos no intenta ser, y no debe interpretarse como limitante de ninguna manera de la invención que se expone en las reivindicaciones que siguen más adelante.

Como se usa en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, el término "solvente aprótico" significa cualquier solvente que no produzca un protón. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, 1 ,4-dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno y acetona.

Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo saliente" significa un átomo o grupo con carga o sin carga desplazado durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, ciano y triflato.

Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significa un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para evitar que tal átomo de nitrógeno participe en una reacción y que pueda ser eliminado fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógenos adecuados ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, carbamatos (los cuales son grupos que contienen una porción -C(0)0-R, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2- y 2,2,2-tricloroetil); amidas (las cuales son grupos que contienen una porción -C(0)-R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometil y t-butil (pivalol)); derivado de /V-sulfonil (los cuales son grupos que contienen una porción -S02-R", en donde R" es, por ejemplo, metilo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il- y 2,3,6-trimetil-4-metox¡benceno). Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como P.G. . Wuts & T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007, y Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. cOmie, Plenum Press, 1973.

El experto en la materia podrá confirmar que en donde una etapa de reacción de la presente invención pueda realizarse en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, la etapa de reacción también puede realizarse en una mezcla de disolventes o sistemas disolventes adecuados.

En donde los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros. Estos isómeros pueden separarse con técnicas convencionales tales como cromatografía. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-dip-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-dip-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC helicoidal.

Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse con grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y P.G.M. Wuts & T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente con métodos conocidos en la materia.

La presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) como se define con más detalle Esquema 1 , a continuación.

Esquema 1 Con referencia al Esquema 1 , un compuesto de la Fórmula (V) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un sistema de agente reductor adecuadamente sustituido tal como DIBAL-H, níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno tal como H2(g), ácido fórmico, y cualquier otra fuente de hidrógeno que se comporta como H2(g) y ácido fórmico bajo esas condiciones, Red-Al, borohidruro sódico, hidruro cúprico o trietilborohidruro de litio, para producir el compuesto de la Fórmula (VI). En algunas modalidades DIBAL-H o níquel RANEY® se usa en presencia de una fuente de hidrógeno. Cuando el sistema de agente reductor es un agente simple, tal como DIBAL-H, el sistema de agente reductor está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 5.0 equivalentes molares (con relación a los moles del compuesto de la Fórmula (V). En algunas modalidades, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares. En otras modalidades, a aproximadamente 2.5 equivalente molar. En otro ejemplo, el sistema de agente reductor es níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno y níquel RANEY® está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 10.0 equivalentes molares, por ejemplo a aproximadamente 200 % en peso. En otro ejemplo, la fuente de hidrógeno es ácido fórmico, y el ácido fórmico está presente en una cantidad en exceso, por ejemplo a aproximadamente 40 equivalentes molares.

Los ejemplos de solventes adecuados incluyen los siguientes.

Donde el sistema de agente reductor es DIBAL-H, la reducción se puede realizar en un solvente orgánico, tal como THF, tolueno, 2-Me-THF, DME o MTBE. Tal solvente orgánico puede ser un solvente orgánico anhidro, tal como THF o tolueno. En otro ejemplo, el sistema de agente reductor es níquel RANEY® y una fuente de hidrógeno tal como ácido fórmico, en agua. La temperatura de reacción está en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C. En algunas modalidades, donde el sistema de agente reductor es DIBAL-H, la temperatura es de aproximadamente 5 °C hasta aproximadamente 10 °C. En otras modalidades, donde el sistema de agente reductor es níquel RANEY® y una fuente de hidrógeno tal como ácido fórmico, la temperatura es aproximadamente la temperatura ambiente.

El compuesto de la Fórmula (VI) reacciona con un compuesto de la Fórmula (VII) adecuadamente sustituido para producir el compuesto de la Fórmula (I), tal compuesto de la Fórmula (VII) está presente como una base libre o como su forma de sal correspondiente, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos. El compuesto de la Fórmula (VII) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.25 equivalentes molares, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares, por ejemplo a aproximadamente 1.01 equivalentes molares. Esta reacción se realiza en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionado, tal como Na2S03/aire, Na2S205/aire, NaHS03/aire, DDQ, OXONE® o TEMPO® en conjunto con hipoclorito sódico, por ejemplo Na2S03/aire o Na2S205/aire. El término "sistema de agente oxidante" se usa en la presente para referirse genéricamente a cualquier agente oxidante o sistema de agente oxidante. Tal agente oxidante o sistema de agente oxidante está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.90 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 1.3 equivalentes molares, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 1.3 equivalentes molares, y aun en otro ejemplo en una cantidad de aproximadamente 1 .0 equivalentes molares. Este medio de reacción es agua en algunas modalidades, o un solvente orgánico en otras modalidades. Los ejemplos de tales solventes orgánicos incluyen DMF, NMP, DMA, acetonitrilo y etanol. Algunos medios de reacción son DMF, y en otros ejemplos, éstos son agua. Esta reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, por ejemplo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 55 °C hasta aproximadamente 65 °C.

El experto en la materia reconocerá que cuando el compuesto de la Fórmula (VI) reacciona con el compuesto de la Fórmula (VII) como su forma de sal correspondiente en un solvente orgánico, entonces la reacción se corre en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuadamente sustituida tal como NMM, TEA o K2CO3, por ejemplo K2C03. El experto en la materia reconocerá, además, que la base está presente para neutralizar la forma de sal del compuesto de la Fórmula (VII) y por lo tanto liberar el compuesto diamina de la Fórmula (VII). El experto en la materia reconocerá, además, que el compuesto de la Fórmula (VI) puede reaccionar alternativamente con el compuesto de la Fórmula (VII) como su forma de sal correspondiente en agua, en presencia de un ácido adecuadamente sustituido tal como HCI, H2S04, y cualquier otro ácido que se comporte similar a cualquiera de estos ácidos en las presentes condiciones de reacción.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-A), se describe con más detalle en el Esquema 2, a continuación.

Esquema 2 Con referencia al Esquema 2, un compuesto de la Fórmula (V-S) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un sistema de agente reductor adecuadamente sustituido para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S).

Los ejemplos de sistemas de agentes reductores incluyen DIBAL-H, níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno tal como H2(g), ácido fórmico, y cualquier otra fuente de hidrógeno que se comporte, bajo estas condiciones, similar al gas hidrógeno y ácido fórmico, Red-Al, borohidruro sódico, hidruro cúprico o trietilborohidruro de litio. En algunas modalidades, el sistema de agente reductor es DIBAL-H o níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno.

Cuando el sistema de agente reductor es un agente simple tal como DIBAL-H, el sistema de agente reductor está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 5.0 equivalentes molares (con relación a los moles del compuesto de la Fórmula (V-S). En otras modalidades, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares. Aun en otras modalidades a aproximadamente 2.5 equivalente molar.

En otras modalidades, el sistema de agente reductor es níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno y el níquel RANEY® está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 10.0 equivalentes molares, por ejemplo a aproximadamente 200 % en peso. En otras modalidades, la fuente de hidrógeno es ácido fórmico, y el ácido fórmico está presente en cantidad en exceso, por ejemplo a aproximadamente 40 equivalentes molares.

Los ejemplos de solventes para esta reacción incluyen los siguientes. El sistema de agente reductor DIBAL-H se usa en un solvente orgánico, tal como THF, tolueno, 2- e-THF, D E y MTBE. En algunas modalidades, el solvente orgánico es un solvente orgánico anhidro, por ejemplo en THF o tolueno. El sistema de agente reductor es níquel RANEY® y una fuente de hidrógeno, tal como ácido fórmico, el solvente es agua. La temperatura está en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C. Cuando el sistema de agente reductor es DIBAL-H, entonces la temperatura es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 °C. En otro ejemplo, donde el sistema de agente reductor es níquel RANEY® y una fuente de hidrógeno, tal como ácido fórmico, la reacción se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente.

El compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con un compuesto de la Fórmula (Vll-A) adecuadamente sustituido, para producir el compuesto de la Fórmula (l-A), en donde el compuesto de la Fórmula (Vll-A) puede estar presente como una base libre o como su forma de sal correspondiente, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos. El compuesto de la Fórmula (Vll-A) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.25 equivalentes molares. En algunas modalidades, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares. En aun otras modalidades, a aproximadamente 1.01 equivalentes molares. Esta reacción se realiza en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionado, tal como Na2S03/aire, Na2S2O5/aire, NaHS03/aire DDQ, OXONE® o TEMPO® en conjunto con hipoclorito sódico.

En algunas modalidades, este sistema de agente oxidante es Na2S03/aire o Na2S205/aire. El agente oxidante o sistema de agente oxidante está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.90 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares. En algunas modalidades, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 1.3 equivalentes molares. En otras modalidades, en una cantidad de aproximadamente 1.3 equivalentes molares, y aun en otras modalidades en una cantidad de aproximadamente 1.0 equivalentes molares. El medio para esta reacción es agua o un solvente orgánico tal como DMF, NMP, DMA, acetonitrilo y etanol. En algunas modalidades, el medio es DMF, y en otros ejemplos, es agua. La temperatura de reacción está en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C. En algunas modalidades, la temperatura está en el intervalo de aproximadamente 55 °C hasta aproximadamente 65 °C.

El experto en la materia reconocerá que cuando el compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con el compuesto de la Fórmula (Vll-A) como su forma de sal correspondiente en un solvente orgánico, entonces la reacción se corre en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuadamente sustituida tal como NMM, TEA o K2C03, por ejemplo K2CO3. El experto en la materia reconocerá, además, que la base está presente para neutralizar la forma de sal del compuesto de la Fórmula (Vll-A) y por lo tanto liberar el compuesto diamina de la Fórmula (Vll-A). El experto en la materia reconocerá, además, que el compuesto de la Fórmula (VI-A) puede reaccionar alternativamente con el compuesto de la Fórmula (Vll-A) como su forma de sal correspondiente en agua, en presencia de un ácido adecuadamente sustituido tal como HCI, H2SO4, y cualquier otro ácido que se comporte similar a los ácidos clorhídrico y sulfúrico en esas condiciones.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-B), se describe con más detalle en el Esquema 3 a continuación: Esquema 3 Con referencia al Esquema 3, un compuesto de la Fórmula (V-S) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un sistema de agente reductor adecuadamente sustituido tal como Dibal-H, níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno tal como H2(g), ácido fórmico, y cualquier otra fuente de hidrógeno que se comporta, bajo esas condiciones, como gas hidrógeno y ácido fórmico, Red-Al, borohidruro sódico, hidruro cúprico o trietilborohidruro de litio, para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S). En algunas modalidades, el sistema de agente reductor es Dibal-H o níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno.

En una modalidad, donde el sistema de agente reductor es un agente simple tal como DIBAL-H, el sistema de agente reductor está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 5.0 equivalentes molares (con relación a los moles del compuesto de la Fórmula (V-S). En otra modalidad, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, y aun en otras modalidades, en una cantidad de aproximadamente 2.5 equivalente molar.

Cuando el sistema de agente reductor es níquel RANEY® en presencia de una fuente de hidrógeno, el níquel RANEY® está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 10.0 equivalentes molares, por ejemplo a aproximadamente 200 % en peso. Donde la fuente de hidrógeno es ácido fórmico, éste está presente en una cantidad en exceso, por ejemplo aproximadamente 40 equivalentes molares de ácido fórmico.

Los ejemplos de solventes para esta reacción son los siguientes. Donde el sistema de agente reductor es DIBAL-H, el solvente es un solvente orgánico, tal como THF, tolueno, 2-Me-THF, DME y MTBE. Tal solvente orgánico puede ser en algunas modalidades un solvente orgánico anhidro, por ejemplo THF o tolueno. Donde el sistema de agente reductor es níquel RANEY® y la fuente de hidrógeno es ácido fórmico, el solvente es típicamente agua.

La temperatura de reacción está en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C. En algunas modalidades, donde el sistema de agente reductor es DIBAL-H, la temperatura es de aproximadamente 5 °C hasta aproximadamente 10 °C. En otras modalidades, donde el sistema de agente reductor es níquel RANEY® con una fuente de hidrógeno tal como ácido fórmico, la temperatura es aproximadamente la temperatura ambiente.

El compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con un compuesto de la Fórmula (Vll-B) adecuadamente sustituido, en donde el compuesto de la Fórmula (Vll-B) puede estar presente como una base libre o como su forma de sal correspondiente, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, para producir el compuesto de la Fórmula (l-B). El compuesto de la Fórmula (Vll-B) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.25 equivalentes molares. En algunas modalidades, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares. En otras modalidades, en una cantidad de aproximadamente 1.01 equivalentes molares. Esta reacción tiene lugar en presencia de un sistema de agente oxidante o agente oxidante adecuadamente seleccionado, tal como Na2S03/aire, Na2S205/aire, NaHSOa/aire, DDQ, OXONE® o TEMPO® en conjunto con hipoclorito sódico. En algunas modalidades, se usa Na2SO3/aire o Na2S205/aire. El agente oxidante o sistema de agente oxidante está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.90 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares. En algunas modalidades, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 1.3 equivalentes molares. En otras modalidades, en una cantidad de aproximadamente 1.3 equivalentes molares, y aun en otras modalidades, en una cantidad de aproximadamente 1.0 equivalentes molares. Esta reacción tiene lugar en agua o en un solvente orgánico tal como DMF, NMP, DMA, acetonitrilo o etanol. En algunas modalidades, el medio de reacción se proporciona por DMF. La temperatura de reacción está en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C. En otras modalidades la temperatura de reacción está en el intervalo de aproximadamente 55 hasta aproximadamente 65 °C.

El experto en la materia reconocerá que cuando el compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con una forma de sal del compuesto de la Fórmula (Vll-B) en un solvente orgánico, entonces la reacción se corre en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuadamente sustituida tal como NMM, TEA y K2CO3. En algunas modalidades, se usa K2CO3 como la base. El experto en la materia reconocerá, además, que la base está presente para neutralizar la forma de sal del compuesto de la Fórmula (Vll-B) y por lo tanto liberar el compuesto diamina de la Fórmula (Vll-B). El experto en la materia reconocerá, además, que el compuesto de la Fórmula (Vl-B) puede reaccionar alternativamente con el compuesto de la Fórmula (Vll-B) como su forma de sal correspondiente en agua, en presencia de un ácido adecuadamente sustituido tal como HCI, H2SO4, y otros ácidos que se comporten similares a los ácidos clorhídrico y sulfúrico en esas condiciones.

Los patrones de difracción de rayos X en polvo enumerados en la presente se midieron por medio del uso de un sistema difractómetro XPERT-PRO. La muestra se retrocargó en un soporte de rayos X convencional y se probó a 25 °C. La muestra se exploró de 4.01 °2T a 40.98°2T con un tamaño de la etapa de 0.0170°2T y un tiempo por etapa de 17.44 segundos. Los ajustes de voltaje y corriente del instrumento fueron 45 kV y 40 mA.

La presente invención se dirige, además, a un hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A). El hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A) se puede caracterizar, por ejemplo, por su patrón de XRD en polvo, un ejemplo de esto se muestra en la Figura 1 en la presente.

En una modalidad, el hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A) se puede caracterizar por su patrón de difracción de rayos X en polvo, que comprende los picos que se muestran en la Tabla 1 , a continuación.

Tabla 1. Picos XRD En una modalidad de la presente invención, el hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A) se caracteriza por su patrón de XRD en polvo que comprende picos con una intensidad relativa mayor que o igual a aproximadamente 5 %, según se enumera en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2: Picos XRD En una modalidad de la presente invención, el hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A) se caracteriza por su patrón de XRD en polvo que comprende picos con una intensidad relativa mayor que o igual a aproximadamente 10 %, según se enumera en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3: Picos XRD En una modalidad de la presente invención, el hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A) se caracteriza por su patrón de XRD en polvo que comprende picos con una intensidad relativa mayor que o igual a aproximadamente 20 %, según se enumera en la Tabla 4, a continuación.

Tabla 4: Picos XRD La presente invención se dirige, además, a un proceso para la preparación de un hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A). El hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A) se puede preparar de acuerdo con los siguientes procesos.

El compuesto de la Fórmula (l-A) se disuelve en un solvente orgánico tal como etanol desnaturalizado, metanol o IPA. En algunas modalidades, se usa etanol desnaturalizado. En otras modalidades, se usa una mezcla de etanol desnaturalizado e isopropanol.

El agua es opcionalmente eliminada del compuesto de la solución de la Fórmula (l-A). En algunas modalidades, el agua se elimina azeotrópicamente. Por ejemplo, al añadir un solvente orgánico adecuadamente sustituido, tal como ciclohexano, al compuesto de la solución de la Fórmula (l-A), y someter la mezcla resultante a destilación azeotrópica.

Con o sin eliminación de agua, la solución del compuesto de la Fórmula (l-A), se calentó hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente la de reflujo, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 50 °C, y se añadió ácido -.-tartárico a la mezcla caliente. El ácido L-tartárico se añadió en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.0 equivalentes molares. En algunas modalidades, en una cantidad de aproximadamente 0.5 equivalentes molares.

La mezcla con el ácido L-tartárico añadido se calentó hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente la de reflujo. En algunas modalidades, a una temperatura de aproximadamente 50 °C. En otras modalidades, a una temperatura de aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 75 °C. La mezcla resultante opcionalmente se filtró. Con o sin filtración, se obtiene una solución de tartrato.

Las modalidades de esta invención opcionalmente incluyen una o dos de las siguientes etapas adicionales para obtener un compuesto sólido hemitartrato de Fórmula (l-A).

Enfriar la solución de tartrato. En algunas modalidades, este enfriamiento se efectúa a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente. En otras modalidades, el enfriamiento se efectúa a una temperatura de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente -5 °C. Se obtiene un precipitado del hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A). Además, este precipitado también se puede aislar. El aislamiento se logra por lavado del precipitado con solvente orgánico frío, y después opcionalmente secando el precipitado de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo al vacío y/o a temperatura elevada.

La presente invención se dirige, además, a un proceso para la recristalización del hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A). En algunas modalidades, la recristalización se hace como sigue.

Disolver el hemitartrato del compuesto de la Fórmula (Í-A) en una mezcla de agua y un solvente orgánico, tal como etanol desnaturalizado, y opcionalmente filtrar la mezcla resultante. Los ejemplos ilustrativos de esa mezcla agua/solvente orgánico se dan por una mezcla de aproximadamente 1 % (vol/vol) agua: etanol desnaturalizado; una mezcla de agua y etanol desnaturalizado, en donde el agua está presente de aproximadamente 1.0 % hasta aproximadamente 1.5 % en peso; y una mezcla de agua y etanol desnaturalizado, en donde el agua está presente en aproximadamente 1.4 % en peso. Eliminar el agua de la mezcla así preparada para producir una mezcla con punto de ebullición de entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas modalidades, el punto de ebullición está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 75 °C. En otras modalidades, el punto de ebullición está entre aproximadamente 78 °C y aproximadamente 80 °C. Esta eliminación de agua se lleva a cabo en algunas modalidades por destilación azeotrópica. La mezcla resultante posteriormente opcionalmente se filtra.

Las modalidades de esta invención opcionalmente incluyen una o dos de las siguientes etapas adicionales para obtener un compuesto hemitartrato recristalizado de Fórmula (l-A). Enfriar la mezcla para producir un precipitado del hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A). Por ejemplo, enfriar a una temperatura de aproximadamente 0 °C. Posteriormente aislar el precipitado. Por ejemplo por filtración, el cual se lava opcionalmente con un solvente orgánico frío. El precipitado lavado se seca opcionalmente de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo al vacío y/o a temperatura elevada.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un proceso para la recristalización del hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A) como sigue.

Disolver el hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A) en una mezcla de solventes orgánicos, tal como una mezcla de metanol y etanol desnaturalizado. Opcionalmente calentar tal mezcla a una temperatura mayor que aproximadamente temperatura ambiente. Ejemplos de tal temperatura incluyen aproximadamente temperatura de reflujo, y una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 60 °C. Posteriormente, opcionalmente filtrar la mezcla resultante.

La mezcla así preparada se enfría posteriormente para producir un precipitado del hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A). En algunas modalidades, se enfría hasta aproximadamente 0 °C. En algunas modalidades, tal enfriamiento se efectúa de una manera escalonada. El precipitado así formado posteriormente se aisla. En algunas modalidades, el aislamiento se efectúa por filtración, y el precipitado aislado opcionalmente se lava con solvente orgánico frío. El precipitado se seca opcionalmente de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo al vacío y/o a temperatura elevada.

Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención y no se pretende que sean limitantes, ni deben interpretarse como limitantes de cualquier manera de la invención que se expone en las siguientes reivindicaciones.

En los ejemplos que siguen, se enumeran algunos productos de síntesis por haber sido aislados como residuos. Será entendido por el experto en la materia que el término "residuo" no limita el estado físico en el que el producto fue aislado y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma o un jarabe.

Ejemplo 1 , las ETAPAS A-D describen recetas / procedimientos para la síntesis de los compuestos de los títulos. Varios lotes de dichos compuestos se prepararon de acuerdo con las recetas / procedimientos como se describe a continuación. Las propiedades físicas (por ejemplo, MS+, 1H NMR, etc.) enumeradas al final de las descripciones de las síntesis a continuación son una enumeración de las propiedades físicas medidas para una muestra representativa del compuesto preparado.

Ejemplo 1 : [5-(4,6-Dimetil-1 rV-benzoim¡dazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-[3-( 1 -metil-piperidin-4-ilVpropin-amina Etapa A: Un reactor forrado de vidrio de 100 I se cargó con 2-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-¡l)-propilamino]-benzonitrilo (5.41 kg, 19.8 mol) y tolueno (47.13 kg). La suspensión resultante se agitó y se enfrió hasta aproximadamente 0 a -5 °C. A continuación, se añadió 1.0M hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en tolueno (40.55 kg, 47.33 mol), a través de una presión de nitrógeno, mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción a <2 °C. Después de completar la adición, la solución de reacción resultante se calentó hasta aproximadamente 5-10 °C y la reacción se monitoreó hasta su terminar por HPLC. Acetato de etilo frío (4.89 kg) se añadió después durante 30 min y la mezcla resultante se agitó por 15-20 minutos. La mezcla resultante (que contiene 2-metil- -[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-benzaldehído) se transfirió a un receptor de vidrio de 100 I y se enjuagó con tolueno (1.00 kg).

Etapa B: Una solución fría de agua/ácido sulfúrico (27.05 kg/ 2.26 kg) se añadió a cada uno, un reactor de Hastelloy de 100 I y un reactor forrado de vidrio de 100 I. Las soluciones ácidas acuosas resultantes se agitaron y se enfriaron hasta aproximadamente 2-5 °C. Mientras se mantenía la temperatura <30 °C todo el tiempo, 50 % (por volumen) de la mezcla preparada en la ETAPA A anterior se añadió a cada uno una solución de ácido sulfúrico acuosa. Se verificó el pH de la suspensión resultante (pH objetivo de 4-5) y se agitó a aproximadamente 20-25 °C por aproximadamente 1.5-2 h. Las suspensiones se enfriaron después hasta aproximadamente 10-15 °C y el pH de las suspensiones se ajustó hasta pH~1 1-12, al añadir hidróxido sódico 6N (16.12 kg, 81.42 mol), durante 20 min. Las mezclas resultantes se agitaron después hasta unos 15-20 minutos adicionales, la agitación se detuvo después y las fases se dejaron separar.

Las fases orgánicas se eliminaron de la parte superior de cada reactor por medio de vacío y se combinaron. Después la fase acuosa y las fases de aceite medio se drenaron a través de la válvula inferior de cada reactor y se desecharon. La fase orgánica combinada se concentró a ~40 °C para producir un sólido. Este sólido se transfirió a bandejas de secado y se secó (8.0 kPa (60 Torr), 30-35 °C) toda la noche para producir 2-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-benzaldehído sólido.

Etapa C: En un reactor forrado de vidrio de 100 1, metabisulfito sódico (Na2S2O5) (1.96 kg, 9.79 mol) se disolvió en agua purificada (54.63 kg), seguido por la adición de 3,5-dimet¡l-1 ,2-bencenodiamina-2HCI (2.07 kg, 9.86 mol) y la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 20-25 °C para realizar la solución. A continuación, se añadió ácido clorhídrico concentrado (1.65 kg, 16.79 mol), seguido por la adición de 2-met¡l-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-benzaldehído, preparado como en la ETAPA B anterior (2.74 kg, 9.79 mol) y la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 23-27 °C para realizar la solución. La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 57-62 °C y se monitoreó hasta su completamiento por HPLC.

La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 20-25 °C y después se añadió la mitad del volumen (~30 I), por medio de una bomba dosificadora, a un sistema reactor de vidrio de 50 I con agitación que contiene una solución de carbonato potásico (3.9 kg, 28.2 mol) disuelta en agua purificada (15 kg), lo que resulta en la formación de un precipitado. El producto precipitado se agitó por ~1 h y después se dejó asentar. El sobrenadante claro (~20 I) se eliminó de la parte superior del sistema reactor de 50 | y se añadió agua purificada (~20 kg). La mezcla resultante se agitó por 10 min, se filtró, se lavó con agua (13 kg) y se secó a 35-40 °C al vacío para producir [5-(4,6-dimetil-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-¡l]-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propil]-amina sólida.

MS: [M=H]+ = 393 1H NMR (600 MHz, Metanol-d6) d pp, 1.38-1.43 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.53-1.61 (br, 1 H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (br, m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.78-2.86 (br, m, 2H), 3.15- 3.36 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H) 4.35 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 8.44 (br, s, 1 H) Etapa D: Preparación de hemitartrato de f5-(4,6-dimetil-1/-/-benzoim¡dazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina En un reactor de Hastelloy de 100 1, se disolvió [5-(4,6-dimetil- 1H-benzo¡midazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperid¡n-4-il)-propil]-amina, preparado como en la ETAPA C anterior (6.58 kg, 15.56 mol) en etanol desnaturalizado (31.00 kg, 95/5 etanol/2-propanol) a aproximadamente 48-52 °C. Después de agitar por 15 minutos, la solución nebulosa resultante se enfrió hasta aproximadamente 25-30 °C. Se añadió sulfato magnésico (0.60 kg) y la mezcla resultante se agitó unos 30 minutos adicionales. El sulfato magnésico se filtró sobre CELITE® (0.30 kg) y la solución clara resultante (KF = 0.22 %) se transfirió a un reactor forrado de vidrio de 100 I limpio y se calentó hasta aproximadamente 48-52 °C. Una solución de ácido -.-tartárico (1.16 kg, 7.73 mol) en etanol desnaturalizado (10.0 kg) se cargó al reactor durante 20 minutos. La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 70-75 °C y después se añejó por 1 h. La suspensión acuosa amarilla resultante se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C durante un periodo de 2 h y después se añejó por 20 min. El producto (como un precipitado) se filtró, se lavó con etanol desnaturalizado frío (5.20 kg), después se secó a aproximadamente 75-80 °C al vacío para producir la [5-(4,6-dimetil-1/-/-benzoim¡dazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-am¡na, como su sal de hemitartrato sólida correspondiente.

Etapa E: Recristalización En un reactor de Hastelloy de 100 1, el hemitartrato de [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperi propil]-amina, preparada como en la ETAPA D anterior (5.19 kg, 11.10 mol) se disolvió en una mezcla de etanol desnaturalizado (32.40 kg, 95/5 etanol/2-propanol) y agua (2.62 kg) a aproximadamente 75-78 °C. La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 50-55 °C y se filtró refinadamente (para eliminar cualquier partícula extraña) en un reactor forrado de vidrio de 100 I limpio, seguido por un enjuague con etanol desnaturalizado (4.15 kg). Se añadió etanol desnaturalizado (25.62 kg) y la solución resultante se agitó y se calentó hasta aproximadamente 78-80 °C para destilar atmosféricamente 51 I del solvente. La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 55-60 °C y se añadió etanol desnaturalizado adicional (27.63 kg), seguido por calentamiento hasta aproximadamente 78-80 °C para destilar atmosféricamente 27 I del solvente. La solución resultante se enfrió después hasta aproximadamente 50-55 °C, se sembró (2.0 g, 4.3 mmol), después se enfrió más hasta aproximadamente 18-22 °C y después se agitó por 1 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con etanol desnaturalizado (5.00 kg) y se secó a aproximadamente 75-80 °C al vacío para producir el hemitartrato sólido de [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina. m.p. 179 °C La H NMR de una muestra del hemitartrato de [5-(4,6-dimetil- 1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina fue como sigue: 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) d ppm 1.34-1.75 (m, o, 7 H), 1.88-1.99 (br, m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.75 (s, 3H), 2.76-2.89 (o, m, 2 H), 3.35-3.48 (m, 4 H), 4.35 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 8.44 (br, s, 1 H) Ejemplo 2: [5-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-f 3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina A un vial de 4 mi se añadieron 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina«2HCI (69 mg, 0.33 mmol), 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbaldehído (92 mg, 0.33 mmol), 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (75 mg, 0.33 mmol), y DMF (2 mi). Después de la adición de trietilamina (0.09 mi, 0.66 mmol), la mezcla resultante se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó después con NaOH 1 N (7.5 mi) y diclorometano (7.5 mi). La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía rápida para producir el compuesto del título.

MS: [M=H]+ = 393 1H NMR (600 MHz, Metanol-d6) d pp, 1.38-1.43 (m, 2H), 1.43- 1.52 (m, 2H), 1.53-1.61 (br, 1 H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (br, m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.78-2.86 (br, m, 2H), 3.15-3.36 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H) 4.35 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 8.44 (br, s, 1 H) Ejemplo 3: 4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilaminoVpirimidina-5-carbaldehido A un reactor encamisado de 5 I equipado con agitador mecánico superior, entrada de nitrógeno, sonda de termopar, y bomba de jeringa J-Kem se añadió 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirim¡dina-5-carbonitrilo (160.0 g, 585 mmol) en THF (1.6 I). La mezcla resultante se enfrió hasta 5 °C, e hidruro de düsobutilaluminio (DIBAL-H) (1 M en tolueno, 1.755 I, 1.755 mol) se añadió por medio de la bomba de jeringa durante 2.33 horas, mientras se mantenía una temperatura interna de la reacción de < 8 °C. Después del completamiento de la adición, la mezcla resultante se calentó hasta 20 °C durante 40 min, después se mantuvo unas 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se apagó después con H2S04 acuoso (110 mi de ácido sulfúrico en agua, volumen total 2 I). El apagado se realizó durante 1 hora con una temperatura de la camisa de 0 °C y una temperatura interna de 20-30 °C y se observó que era altamente exotérmica. (Un apagado con sal de Rochelle también se exploró. Este enfoque fue exitoso, pero requirió tiempos largos de agitación (después del apagado) para producir dos capas claras. También se empleó un apagado con HCI y produjo resultados similares al apagado con ácido sulfúrico.) La mezcla resultante se agitó después por 45 minutos y la capa acuosa y los sólidos suspendidos se drenaron. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta pH~10.6 con 50 % NaOH (336 mi). La extracción de la capa acuosa (2 x 2 I diclorometano) y la concentración de las capas acuosas combinadas produjo un aceite, el cual se usó en la próxima etapa sin purificación adicional.

MS (electrorociado): masa exacta calculada para Ci5H23N5, 276.20; m/z encontrado, 277.1 [M+HJ+.

Ejemplo 4: [5-(4,6-Dimetil-1/-/-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimid¡n-2-ill-f3-(1- met¡l-piperidin-4-¡l)-propin-amina A un frasco de Erlenmeyer de 2 I se añadieron 3,5-dimetil- benceno-1 ,2-diamina '2HCI (54.85 g, 262.3 mmol) y Na2S205 (64.82 g, 341.0 mmol), así como 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]- pirimidina-5-carbaldehído (preparado como en el Ejemplo 3 anterior) (72.5 g, 262.3 mmol) en DMF (725 mi). Después de la adición de trietilamina (73.1 mi, 524.6 mmol), la mezcla resultante se calentó sobre una placa caliente con agitación hasta 90 °C y se mantuvo en esta temperatura por 2 horas. La mezcla resultante se concentró después hasta casi secarse y se particionó entre diclorometano (0.7 I) y 1 N NaOH (1 I). La mezcla resultante se agitó por 1 hora y después se filtró para aislar el sólido voluminoso que se había formado. Los sólidos se secaron y después se particionaron entre cloroformo (700 mi) y NaHC03 saturado acuoso (700 mi). Las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta un residuo. El residuo se recristalizó en hepta no/acetato de etilo caliente (1.8:1 , volumen total 840 mi) con filtración inicial en caliente (~1 g de los residuos aceitosos se eliminaron) y lavado de la torta del filtro inicial con heptano/acetato de etilo (3:1 , volumen total 250 mi) para producir el compuesto del título como un sólido cristalino. 1H-NMR: (400 MHz, CD3OD) d, 8.43 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.42 (t, J = 7.0, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 5H).

MS (electrorociado): masa exacta calculada para C23H32N6, 392.27; m/z encontrado, 393.2 [M+Hf.

Análisis elemental para C23H32N6O.25H2O: calculado: C, 69.58; H, 8.25; N, 21.17; Medido: C, 69.45; H, 8.06; N, 21.30.

Ejemplo 5: hemitartrato de [5-(4,6-Dimetil-1/-/-benzoimidazol-2-il)-4-met¡l-pir¡midin-2-il1-f3-(1-metil-piper¡din-4-il)-propill-amina A un reactor de 50 mi equipado con un agitador mecánico superior, embudo de adición líquida, condensador de reflujo, sonda de temperatura interna y entrada dinámica de nitrógeno se añadieron [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-¡l)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piper¡din-4-il)-propilj-amina (1.01 g-, 2.58 mmol) y EtOH (15 mi, graduación del alcohol 200). La solución heterogénea resultante se calentó hasta 50 °C, en ese punto se observó que la mezcla se convirtió en una solución homogénea. A 50 °C, una solución de ácido L-tartárico (0.193 g, 1.29 mmol) disuelto en EtOH (5.0 mi, graduación del alcohol 200) se añadió en forma de gotas durante 2.0 minutos. Un precipitado ligero se observó en el sitio de la adición; sin embargo, el precipitado no fue persistente. Después del completamiento de la adición, la solución homogénea resultante se añejó a 50 °C por 30 minutos. La solución resultante se enfrió después hasta aproximadamente 20 °C momento en el cual se observó la nucleación después del envejecimiento por ~30 min. La suspensión acuosa resultante se añejó a aproximadamente 20 °C por 4.5 horas. Los sólidos se recogieron por filtración por succión y se secó en un horno de vacío (bajo vacío interno) a 50 °C por 2.5 días. Después de la eliminación completa del solvente, el compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino.

Ejemplo 6: Recristalización de hemitartrato de [5-(4,6-dimetil-1/-/-benzo¡midazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina Una muestra representativa de hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A), preparado como se describió en el Ejemplo 5 anterior, se recristalizó como sigue. A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador mecánico superior, condensador de reflujo y sonda de temperatura interna se añadieron el hemitartrato de [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-¡l)-4-metil-pir¡midin-2-il]-[3-(1-metil-piperid¡n-4-il)-propil]-amina (8.03 g, 17.2 mmol) y EtOH (160 mi, graduación del alcohol 200). La mezcla heterogénea resultante se calentó hasta reflujo (77.3 °C). A reflujo, se añadió H20 en forma de gotas por medio de una jeringa (1.6 mi) y se logró una solución homogénea. La solución resultante se añejó a reflujo por 30 minutos después se enfrió hasta aproximadamente 21.3 °C por un período de 90-minutos. Una vez que se alcanzó esta temperatura, se observó la nucleación después de -30 min. La suspensión acuosa se añejó a esta temperatura por unas 4 horas adicionales. Los sólidos se recogieron por filtración por succión y se secaron a temperatura ambiente bajo vacío interno por 20 horas. La torta se secó posteriormente a 50 °C en un horno de vacío por 20 horas para producir el compuesto del título como un sólido cristalino.

Ejemplo 8: f 5-(5-Fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-am¡na A un frasco de Erlenmeyer de 2 I se añadieron 4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina«HCI (46.32 g, 262.3 mmol), Na2S205 (64.82 g, 341.0 mmol), y 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbaldehído (72.5 g, 262.3 mmol) en DMF (725 mi). A la mezcla resultante se añadió después trietilamina (36.6 mi, 262.3 mmol), y la reacción se calentó sobre una placa caliente con agitación hasta 90 °C y se mantuvo en esta temperatura por 2 horas. La mezcla resultante se concentró después hasta casi secarse y se particionó entre diclorometano (1 I) y 1 N NaOH (1 I). Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo una segunda vez con diclorometano (1 I). Las capas orgánicas combinadas se lavaron después con NaHCÜ3 saturado acuoso (1.6 1). Los orgánicos se extrajeron después con un tampón de fosfato mono/dibásico 1 M (pH 5.62, 1.23 I). La capa acuosa se basificó después con 50 % NaOH (80 mi) hasta pH 10.8. La capa heterogénea resultante se extrajo después con diclorometano (1.5 I y 500 mi), y los orgánicos combinados se concentraron para producir el compuesto del título.

El compuesto del título se recristalizó de heptano/acetato de etilo caliente (2:1 , volumen total 1.15 I) con filtración inicial en caliente y la torta del filtro inicial se lavó con heptano/acetato de etilo (3:1 , volumen total 250 mi) para producir el compuesto del título como un sólido cristalino. 1H-NMR: (400 MHz, CD3OD) d, 8.45 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 10.3, 8.8 1H), 3.42 (t, J = 7.0, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 5H).

MS (electrorociado): masa exacta calculada para C22H29FN6, 396.2; m/z encontrado, 397.2 [M+H]+ Análisis elemental para C22H29FN6: Calculado: C, 66.64; H, 7.37; N, 21.19. Medido: C, 66.31; H, 7.61 ; N, 21.19.

Ejemplo 9: [5-(4,6-Dimetil-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-[3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propill-amina Etapa A: 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo (10.0 g, 36.6 mmol) se hizo una suspensión acuosa en tolueno seco (80.7 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. A 3-10 °C, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) (20 % en tolueno) (62.6 g, 88.0 mmol) se añadió durante 80 min. La mezcla resultante se mantuvo a 10-20 °C por 65 min, después se añadió acetato de etilo (9.0 g, 102.1 mmol) durante 1 5 min. Después de agitar por 30 min a temperatura ambiente, la solución amarilla resultante se añadió en forma de gotas a una solución de 37 % ácido clorhídrico acuoso (16.0 g, 162.4 mmol) en agua (70.0 g) durante 60 min a aproximadamente 20 °C (reacción exotérmica, formación de gas). La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se añadió hidróxido sódico (30 % en agua) (34.1 g, 255.8 mmol) durante 20 min, resultando en la formación de una tercera capa (aceite naranja). La mezcla se agitó a 35-40 °C por 30 min, después las capas se dejaron separar y la capa acuosa y la capa media naranja se eliminaron. La capa de tolueno se extrajo después con una mezcla de 37 % ácido clorhídrico acuoso (3.60 g, 36.5 mmol) y agua (60.4 g) a temperatura ambiente. La capa acuosa (que contiene 4-metil-2-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-¡l)-propilamino]-pirimidina-5-carbaldehído) se usó en la próxima etapa sin aislamiento del producto o purificación adicional.

Etapa B: En un reactor limpio, metabisulfito sódico (4.87 g, 25.6 mmol) y 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina »1.5HCI (4.87 g, 25.6 mmol) se hicieron una suspensión acuosa en agua (64.9 g). Se añadió 37 % ácido clorhídrico acuoso (3.61 g, 36.5 mmol). A la mezcla resultante se añadió después la solución de la capa acuosa preparada en la ETAPA A anterior, durante 9 min a temperatura ambiente (ligeramente exotérmica). La mezcla resultante se calentó después hasta 55- 65 °C y se mantuvo a esta temperatura por 2-3 horas (reactor abierto, 02 del aire). Después de completar la reacción (determinado por HPLC), la mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró para eliminar cualquier sal insoluble que se hubiera precipitado.

Etapa C: Carbonato potásico (25.3 g, 183.0 mmol) se disolvió en agua (100.0 g) a temperatura ambiente, se añadió 2-metiltetrahidrofurano (9.0 g), y después el filtrado, como se preparó en la ETAPA B, se añadió en forma de gotas durante 60 min, resultando en la precipitación del producto deseado. La suspensión resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, el precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua (60.5 g), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo.

Ejemplo 10: f5-(4.6-Dimetil-1/- -benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina Etapa A: 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5- carbaldehído (preparado a partir de 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbonitr¡lo por reducción con níquel-Raney) (20.0 g, 72.4 mmol) se suspendió en agua (60.0 g) a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (37 % en agua) en forma de gotas hasta que el sólido estuvo completamente disuelto (10.0 g, 101.5 mmol).

Etapa B: Un reactor de 1 I se cargó después con sulfito sódico (9.15 g, 72.6 mmol) y 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina ·2??? (15.2 g, 72.7 mmol). Los sólidos se hicieron una suspensión acuosa en agua (120.0 g) a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico (37 % en agua, 4.25 g, 43.1 mmol), seguido por la adición de agua (20.0 g). La mezcla resultante se agitó por aprox. 5 min, después se calentó hasta 45-50 °C. La solución preparada en la ETAPA A se añadió en 2 porciones durante 40 min, y la mezcla resultante se agitó (reactor abierto, O2 del aire) por 2 h 20 min a 55-62 °C. La mezcla resultante se enfrió después hasta 45 °C y se añadió hidróxido sódico (30 % en agua) (11.5 g, 86.3 mmol) seguido por 2-metiltetrahidrofurano (200.0 g). Después que el pH se ajustó con hidróxido sódico (30 % en agua) (27.3 g, 204.8 mmol), la mezcla bifásica resultante se agitó a 45-52 °C por 25 min. Las fases resultantes se separaron y la capa acuosa se eliminó. A la capa orgánica se añadió agua (100.0 g) y la mezcla resultante se agitó a 45-52 °C por 20 min. Las fases resultantes se dejaron separar nuevamente y la capa acuosa se eliminó. A la capa orgánica se añadió, en forma de gotas, ciclohexano (122.0 g) durante aprox. 60 min a 50 °C. Después que se completó la adición, la mezcla resultante se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente, durante dicho tiempo la cristalización comenzó espontáneamente. La mezcla resultante se mantuvo a 0 °C por 2 h, el sólido se aisló por filtración, se lavó con ciclohexano (61.0 g) y se secó al vacío a 65 °C para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro.

Ejemplo : [5-(4,6-Dimetil-1 /- -benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1-met¡l-piper¡din-4-¡l)-propin-amina Etapa A: 4-metil-2-[3-(1-metil-p¡peridin-4-il)-propilamino]-pinmidina-5-carbaldehído (preparado a partir de 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidina-5-carbonitrilo por reducción con níquel Raney) (22.5 g, 81.4 mmol) se suspendió en agua (67.7 g) a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (37 % en agua) (9.67 g, 98.1 mmol) en forma de gotas hasta que el sólido se había disuelto completamente.

Etapa B: Un reactor de 500 mi se cargó con sulfito sódico (10.30 g, 81.8 mmol) y 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina «2HCI (17.10 g, 81.7 mmol). Los sólidos se hicieron una suspensión acuosa en agua (135.6 g) a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico (37 % en agua) (6.40 g, 64.9 mmol) en agua (21.6 g). La mezcla resultante se calentó hasta 45-50 °C en 20 min. A la mezcla resultante se añadió después, en forma de gotas, durante 30 min. la solución preparada en la ETAPA A. La mezcla resultante se calentó después hasta 60 °C por 2.5 h (reactor abierto, 02 del aire). Después de completar la reacción (monitoreada por HPLC), la mezcla resultante se filtró para eliminar cualquier sal ¡nsoluble que se hubiera precipitado.

Etapa C: En un reactor limpio de 500 mi, carbonato potásico (56.27 g, 407.2 mmol) se disolvió en agua (202.5 g), y después se añadió 2-metiltetrahidrofurano (20.3 g) a temperatura ambiente. El filtrado preparado como en la ETAPA B anterior se añadió después en forma de gotas durante 2 h. La suspensión amarillenta resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua.

El reactor se cargó después con el precipitado / producto húmedo (49.26 g) y 2-metiltetrahidrofurano (200.0 g), y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C para disolver el sólido. La solución resultante se lavó dos veces con una mezcla de hidróxido sódico (30 % en agua) (7.58 g, 60.6 mmol y 7.56, 60.8 mmol, respectivamente) en agua (40.0 g, 40.5 g, respectivamente) a 45-55 °C y una vez con agua (40.1 g). Después de la eliminación de la capa acuosa, se añadió ciciohexano (135.0 g) en forma de gotas durante 50 min a 50 °C, durante dicho tiempo se observó que la cristalización comenzó espontáneamente. La mezcla resultante se enfrió después lentamente, después se mantuvo a 0 °C por 1 h. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con ciclohexano (60.0 g) y se secó al vacío a 65 °C para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro.

Ejemplo 12: hemitartrato de [5-(4,6-Dimetil-1/-/-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina Un reactor de 2 I se cargó con [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina (200.0 g, 486 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió etanol desnaturalizado (770.0 g) seguido por isopropanol (230 g) y la mezcla resultante se calentó hasta 45 °C para producir una solución amarilla clara. A esta solución se añadió una solución de ácido L-(+) tartárico (36.5 g, 243 mmol) en etanol desnaturalizado (294.0 g) a 40-50 °C durante 70 min. La solución resultante se mantuvo a 40-50 °C por 75 min, durante dicho tiempo se observó que había ocurrido la cristalización. La suspensión resultante se enfrió lentamente hasta 15 °C, se mantuvo a esta temperatura toda la noche, después se enfrió más hasta 0 °C. Después de 3 h 15 min a 0 °C, el compuesto del título como un precipitado se aisló por filtración, se lavó con etanol desnaturalizado frío (400 g) y se secó al vacío a 45 °C para producir el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo claro.

Ejemplo 13: hemitartrato de [5-(4,6-Dimetil-1/-/-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-ill-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-amina [5-(4,6-Dimetil-1 H-benzo¡mÍdazol-2-il)-4-met¡l-pirimidin-2-il]-[3-(1-met¡l-p¡peridin-4-il)-propil]-amina (4.6 g, 10.8 mmol) se disolvió en etanol desnaturalizado (24.3 g) a 40-50 °C. Se añadió ciclohexano (15.6 g) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo a presión atmosférica para destilar el solvente. La destilación azeotrópica se continuó hasta que la temperatura de reflujo alcanzó 75 °C. Después de la destilación, se añadió etanol desnaturalizado (12.5 g) y la solución resultante se agitó a 40-50 °C. Una solución de ácido L-(+) tartárico (0.80 g, 5.4 mmol) en etanol desnaturalizado (6.7 g) se añadió durante 45 min, y la mezcla resultante se mantuvo a 40-50 °C por 40 min, después se sembraron los cristales del hemitartrato deseado. La suspensión delgada resultante se mantuvo a 40-50 °C por 4 h, después se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se enfrió después hasta 0 °C por 30 - 60 min, el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol desnaturalizado (10.0 g) en 2 porciones y se secó al vacío a 40-50 °C para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.

Ejemplo 14: Recristalización de hemitartrato de [5-(4,6-dimetil-1/-/-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il1-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-amina Un reactor de 500 mi se cargó con hemitartrato de [5-(4,6- dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina (24.0 g, 25.7 mmol) y metanol (63.0 g). La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C por 15 min, hasta que se observó que todos los sólidos se disolvieron. Después, se añadió etanol desnaturalizado (105.0 g) y la solución resultante se filtró (a 50 °C) para eliminar cualquier partícula restante. El filtrado se calentó brevemente hasta reflujo, después se enfrió hasta aprox. 60 °C, antes de sembrar con cristales del hemitartrato deseado. La mezcla resultante se sometió al siguiente perfil de temperatura para la cristalización: 1 h a 60 °C, enfriar hasta 40 °C durante 2 h, calentar hasta 50 °C durante 1 h, enfriar hasta 30 °C durante 2 h, calentar hasta 40 °C durante 1 h, enfriar hasta 20 °C durante 2 h, calentar hasta 30 °C durante 1 h, enfriar hasta 10 °C durante 2 h, calentar hasta 20 °C durante 1 h, después enfriar hasta 0 °C durante 2 h. La suspensión resultante se mantuvo a 0 °C por 7 h, después el precipitado sólido resultante se aisló por filtración por succión, se lavó con etanol desnaturalizado (3 x 30.0 g) y se secó al vacío a 40 °C para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.

Ejemplo 15: 4-Metil-2-f3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propilaminol-pirimidina-5-carbaldehído El siguiente procedimiento representa una receta para la preparación del compuesto del título. El compuesto del título se preparó varias veces siguiendo la receta detallada a continuación.

Un recipiente a temperatura ambiente se cargó con ácido fórmico (800 mi) y 4-metil-2-(3-(1-metilpiperidin-4-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (100 g) y la mezcla resultante se agitó para producir una solución clara, después se enfrió hasta 10-15 °C. Se añadió agua (200 mi) y la mezcla resultante se enfrió hasta -2 a 0 °C. A la mezcla resultante se añadió después níquel RANEY® (160 g) mientras se mantenía la temperatura a -2 a 0 °C y después se agitó a esta temperatura por 2-3 horas. La mezcla resultante se filtró después para eliminar el níquel RANEY® y la torta del filtro se lavó con agua (100 mi), el filtrado se enfrió hasta 0-5 °C y después se trató lentamente con 50 % solución de carbonato sódico en agua (3.0 I) para ajusfar el pH de la solución a pH~10. Se añadió tolueno (400 mi y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos, después se dejó asentar por aproximadamente 1 hora. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se lavó con tolueno (400 mi X 2). La capa de tolueno combinada y lavada se destiló a 55-60 °C para eliminar el tolueno, para producir el compuesto del título como un residuo aceitoso.

Al residuo se añadió hexano (100 mi), la mezcla resultante se agitó por 30 minutos, después se destiló al vacío para producir un residuo. A este residuo se añadió hexano (200 mi) y la mezcla resultante se enfrió hasta 10-15 °C, después se agitó a esta temperatura por 1 hora, lo que resulta en la formación de un precipitado. La mezcla resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con hexano (50 mi) y después se secó primero al vacío y después en un horno de aire a 30-35 °C para producir el compuesto del título como un sólido blanco a amarillo claro.

Ejemplo 16 - Formulación oral Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 1 se formularon con suficiente lactosa dividida finamente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para completar el tamaño de una cápsula dura de gel de tamaño O.

Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de H, alquilo de C -4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, fenilo, -CF3, -OCF3, -CN, halo, -NO2, -OC^alquilo, -SC^alquilo, -S(0)Ci-4alquilo, -SO2CL 4alquilo, -C(0)Ci-4alquilo, -C(0)fenilo, -C(0)NRaRb, -C02alquilo de C1.4, -C02H, -C(0)NRaRb, y -NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de H, alquilo de C - , y cicloalquilo de C3-7; X1 es C-Rc; en donde R° se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; X2 es N; n es 1 ó 2; Z se selecciona del grupo que consiste de N, CH, y C(alquilo de C1-4); R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6, y un cicloalquilo monocíclico; R8 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de Ci^; R9, R10 y R11 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-4; o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente aceptable de éste; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) con un sistema de agente reductor; en un solvente; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (VI); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (VI) con un compuesto de la Fórmula (VII) en presencia de un sistema de agente oxidante, en un solvente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C.

2. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-A) o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente aceptable de éste; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V-S) con un sistema de agente reductor; en un solvente; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S); reaccionar el compuesto de la Fórmula (Vl-S) con un compuesto de la Fórmula (Vll-A) en presencia de un sistema de agente oxidante, en un solvente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (l-A).

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema de agente reductor se selecciona del grupo que consiste de Diabl-H, y níquel RANEY y una fuente de hidrógeno.

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema de agente reductor es DIBAL-H; en donde el DIBAL-H está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 5.0 equivalentes molares; y en donde el solvente en el compuesto de reacción de la Fórmula (V-S) se selecciona del grupo que consiste de tolueno anhidro y THF anhidro.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el DIBAL-H está presente en una cantidad de aproximadamente 2.5 equivalentes molares.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema de agente reductor es níquel RANEY y una fuente de hidrógeno; en donde la fuente de hidrógeno es ácido fórmico; y en donde el solvente en el compuesto de reacción de la Fórmula (V-S) es agua.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el níquel RANEY está presente en una cantidad de aproximadamente 200 % en peso y en donde el ácido fórmico está presente en una cantidad en exceso.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (V-S) reacciona con el sistema de agente reductor a una temperatura de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25 °C.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vll-A) está presente como su base libre correspondiente.

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (VI l-A) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.25 equivalentes molares.

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (VI l-A) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema de agente oxidante se selecciona del grupo que consiste de Na2S20s/aire y Na2S03/aire.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente oxidante o sistema de agente oxidante está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.90 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el sistema de agente oxidante está presente en una cantidad de aproximadamente 1.0 equivalentes molares.

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con compuesto de la Fórmula (VI l-A) en agua.

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con compuesto de la Fórmula (VI l-A) a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 55 °C hasta aproximadamente 65 °C.

17. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-B) o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente aceptable de éste, el proceso comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V-S) con un sistema de agente reductor; en un solvente; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C; para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (Vl-S) con un compuesto de la Fórmula (Vll-B) en presencia de un sistema de agente oxidante, en un solvente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, para producir el compuesto de la Fórmula (l-B).

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el sistema de agente reductor se selecciona del grupo que consiste de DIBAL-H, y níquel RANEY y una fuente de hidrógeno.

19. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el sistema de agente reductor es DIBAL-H; en donde el DIBAL-H está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 5.0 equivalentes molares; y en donde el solvente en el compuesto de reacción de la Fórmula (V-S) se selecciona del grupo que consiste de THF anhidro y tolueno anhidro.

20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el DIBAL-H está presente en una cantidad de aproximadamente 2.5 equivalentes molares.

21. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el sistema de agente reductor es níquel RANEY y una fuente de hidrógeno; en donde la fuente de hidrógeno es ácido fórmico; y en donde el solvente en dicho compuesto de reacción de la Fórmula (V-S) es agua.

22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el níquel RANEY está presente en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso y en donde el ácido fórmico está presente en una cantidad en exceso.

23. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (V-S) reacciona con el sistema de agente reductor a una temperatura de aproximadamente 5 °C hasta aproximadamente 25 °C.

24. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vll-B) está presente como su base libre correspondiente.

25. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vll-B) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.25 equivalentes molares.

26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vll-B) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares.

27. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el sistema de agente oxidante se selecciona del grupo que consiste de Na2S205/aire y Na2S03/aire.

28. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el sistema de agente oxidante está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.90 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares.

29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el sistema de agente oxidante está presente en una cantidad de aproximadamente 1.0 equivalentes molares.

30. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con el compuesto de la Fórmula (Vll-B) en agua.

31. El proceso de conformidad con la reivindicación- 17, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vl-S) reacciona con el compuesto de la Fórmula (Vll-B) a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 55 °C hasta aproximadamente 65 °C.

32. Un hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A)

33. Un hemitartrato cristalino del compuesto de la Fórmula (l-A) cuyo espectro de difracción de rayos X en polvo comprende los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: Pos. [°2T] Espaciamiento d [A] 6.49 13.62 8.58 10.30 9.17 9.64 10.35 8.55 10.75 8.23 16.72 5.30 17.46 5.08 18.89 4.70 23.60 3.77

34. Un proceso para la preparación de un hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A) el proceso comprende: disolver el compuesto de la Fórmula (l-A) en un solvente orgánico para formar una solución; calentar la solución a una primera temperatura en el intervalo de aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo; añadir ácido L-tartárico para formar una solución de tartrato; y calentar la solución de tartrato a una segunda temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo para formar una mezcla caliente.

35. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el calentamiento a la primera temperatura es aproximadamente 50 °C.

36. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el ácido L-tartárico se añade en una cantidad de aproximadamente 0.5 equivalentes molares.

37. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la segunda temperatura es una temperatura de aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 75 °C.

38. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque comprende adicionalmente, enfriar la mezcla caliente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente -5 °C.

39. Un proceso para la recristalización de un hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A) el proceso comprende: disolver el hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A) en una mezcla de agua y en solvente orgánico, o en una mezcla de solvente orgánicos; y eliminar una cantidad suficiente de agua para producir una mezcla con punto de ebullición entre aproximadamente 78 °C y aproximadamente 80 °C.

40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el hemitartrato del compuesto de la Fórmula (I-A) se disuelve en una de las siguientes mezclas: una mezcla de agua y etanol desnaturalizado, y una mezcla de metanol y etanol desnaturalizado.

41. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el hemitartrato del compuesto de la Fórmula (I-A) se disuelve en una mezcla de agua y etanol desnaturalizado; y en donde el agua en la mezcla está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 1.5 % en peso.

42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 1.4 % en peso.

43. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la disolución se realiza en una mezcla de agua y un solvente orgánico, y comprende, además, calentar el hemitartrato del compuesto de la Fórmula (l-A) en la mezcla de agua y un solvente orgánico para eliminar azeotrópicamente el agua.