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MX2009002335A - Composiciones solidas de un compuesto activo receptor de calcio. - Google Patents

Composiciones solidas de un compuesto activo receptor de calcio.

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MX2009002335A
MX2009002335A MX2009002335A MX2009002335A MX2009002335A MX 2009002335 A MX2009002335 A MX 2009002335A MX 2009002335 A MX2009002335 A MX 2009002335A MX 2009002335 A MX2009002335 A MX 2009002335A MX 2009002335 A MX2009002335 A MX 2009002335A
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MX
Mexico
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cinacalcet
composition
percent
carrier
solid
Prior art date
Application number
MX2009002335A
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English (en)
Inventor
Ilan Zalit
Uri Zadok
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

La invención comprende compuestos sólidos de los compuestos activos receptores de calcio, procesos para preparar los compuestos sólidos, formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata y controlada, que comprenden los compuestos sólidos, y métodos de tratamiento con ellos.

Description

COMPOSICIONES SÓLIDAS DE UN COMPUESTO ACTIVO RECEPTOR DE CALCIO Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad del Acta Estadounidense N° 60(841.689, presentada el 1 de septiembre de 2006, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad .
Campo de la invención La invención comprende compuestos sólidos de compuestos activos receptores de calcio, procesos para preparar los compuestos sólidos, formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata y controlada que comprenden los compuestos sólidos, y métodos de tratamiento con ellos.
Antecedentes de la Invención El clorhidrato de cinacalcet tiene el nombre químico clorhidrato de (R) -N- [1- (1-naftil) etil]-3-[3- (trifluorometil ) fenil] propan-1 -amina y se informa que tienen la siguiente estructura química: El clorhidrato de cinacalcet es un compuesto activo receptor de calcio que actualmente se comercializa con la marca SENSIPAR® para el tratamiento del hiperparatiroidismo en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis . Physicians' Desk Reference, 60th ed. (2006), pp . 603-605. La dosificación de SENSIPAR® se expresa en términos de la cantidad de base libre de cinacalcet, (R) -N- [1- (l-naftil)etil] -3- [3- (trifluorometil) fenil] propan-1- amina, presente en la tableta, antes que en términos de la cantidad de la sal de clorhidrato. Véase id.
Cinacalcet es un sólido que se entiende que es ligeramente soluble en agua y muy soluble en algunos solventes orgánicos, tales como metanol y etanol . Por ejemplo, la Solicitud de Patente Estadounidense N° 10/937.870, publicada como la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense N° 2005/0147669 ("la publicación v669") informa que cinacalcet tiene una solubilidad en agua inferior a 1 µg/ml a pH neutro. La publicación '669, página 1, ^ 2. Además, la publicación '669 informa que la solubilidad de cinacalcet puede llegar a 1,6 mg/ml cuando el pH está en la gama de 3 a 5. Sin embargo, cuando el pH es 1, la solubilidad se reduce a 0,1 mg/ml. Id.
Los compuestos que tienen baja solubilidad en agua normalmente demuestran un índice de solubilidad bajo y, con frecuencia, baja biodisponibilidad . Véase, por ejemplo, Ansel, et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Methods (6th ed., 1995), pp . 105, 108.
La publicación '669 se refiere a la mala solubilidad en agua de cinacalcet proporcionando composiciones farmacéuticas que comprenden cinacalcet en la forma de partículas con un D50 menor o igual a 50 µp?. Publicación '669, páginas 2-3, f 26. La publicación '669 revela que estas composiciones farmacéuticas tienen un perfil de disolución que deriva en un 50 por ciento al 125 por ciento de una cantidad deseada de cinacalcet que se libera desde la composición no más de 30 minutos desde el inicio de un ensayo de disolución que se realiza en 0,05 N HCl en un aparato de tipo 2 de Patente Estadounidense a una temperatura de 37°C±0,5°C a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. Id. en página 5, 1 61.
Sin embargo, esta técnica de aumentar la solubilidad en agua y por lo tanto, la biodisponibilidad, de cinacalcet requiere la micronización del cinacalcet para lograr la distribución de los tamaños de las partículas deseada. La micronización plantea un riesgo para la salud durante la producción en escala industrial. Por lo tanto, existe una necesidad de un método para reducir los riesgos para la salud involucrados con polvos micronizados de ingredientes activos, tales como cinacalcet, mientras que se mantiene un perfil de disolución suficiente, y por lo tanto, la biodisponibilidad .
También existe una necesidad de un método para liberar fármacos, tales como cinacalcet, en una posición en el tracto gastrointestinal donde el pH es tal que no son solubles .
Extracto de la Invención La presente invención se refiere a una composición, que comprende un compuesto sólido de cinacalcet en asociación íntima con por lo menos un portador. En realizaciones preferidas de la invención, la composición es el compuesto sólido. En realizaciones preferidas, por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet está en asociación íntima con por lo menos un portador, por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet no está en forma particulada, por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet no es una forma cristalina, y/o el compuesto sólido es una solución sólida. De preferencia, esencialmente la totalidad del cinacalcet está en solución en la solución sólida.
En realizaciones preferidas de la invención, el portador comprende un polímero, tal como povidona, poloxámero, hidroxipropil metilcelulosa , polietilenglicol , copovidona, copolímeros de metacrilato, copolímeros de ácido metacrílico, y mezclas de ellos. Preferentemente, el polímero es povidona o un copolímero de ácido metacrílico. En realizaciones preferidas el portador comprende un azúcar o un derivado de azúcar, tal como sucrosa, manitol, lactosa, maltitol, sorbitol, xilitol, sucralosa, y mezclas de ellos.
En realizaciones preferidas de la invención, el compuesto sólido es un particulado que tiene un tamaño de partícula promedio de más de 100 100 µp?, preferentemente de 100 a 600 µt?. En realizaciones preferidas de la invención, el compuesto tiene una relación del fármaco al portador de 1:0,5 a 1:10, preferentemente de 1:2 a 1:6.
En realizaciones preferidas de la invención, la composición es una formulación farmacéutica, que comprende del 10 por ciento al 40 por ciento en peso de cinacalcet . En realizaciones preferidas de la invención, la composición también comprende del 0,5 por ciento al 5 por ciento en peso en relación con el peso total de la formulación de por lo menos un deslizante o lubricante y/o del 1 por ciento al 6 por ciento en peso de por lo menos un material de recubrimiento.
En realizaciones preferidas de la invención, la composición es una composición de liberación inmediata desde la cual por lo menos un 80 por ciento del cinacalcet se libera dentro de 30 minutos en 0,05 N HCl en un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37 °C y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m.
En realizaciones preferidas de la invención, la composición es una formulación farmacéutica de liberación controlada y en donde, cuando la formulación se expone a una solución de 0,05 N HCl en un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37°C y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. durante 30 minutos, luego mediante el agregado de un tampón en una cantidad suficiente para neutralizar la solución y la exposición continua a la solución neutralizada, más del 50 por ciento de cinacalcet se libera desde la formulación dentro de los primeros 30 minutos de exposición, y no menos del 70 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera desde la formulación dentro de los primeros 90 minutos de exposición. Preferentemente, por lo menos un 50 por ciento del cinacalcet se libera dentro de los primeros 60 minutos de exposición, más preferentemente, no menos del 80 por ciento del cinacalcet se libera desde la formulación durante los primeros 90 minutos de exposición, y más preferentemente, no menos del 90 por ciento del cinacalcet se libera desde la formulación durante los primeros 90 minutos de exposición.
En realizaciones preferidas de la invención, la invención se refiere a un método para preparar un compuesto sólido, que comprende combinar cinacalcet, por lo menos un portador, y por lo menos un solvente líquido para formar una solución, y remover el solvente para obtener un compuesto sólido del cinacalcet y por lo menos un portador. En realizaciones preferidas de la invención, el compuesto sólido es una solución sólida. En realizaciones preferidas de la invención, el portador se selecciona del grupo formado por povidona, poloxámero, hidroxipropil metilcelulosa , polietilenglicol , copovidona, copolímeros de metacrilato, y copolímeros de ácido metacrílico, preferentemente por lo menos uno de alcoholes alifáticos inferiores y cetonas de C3-8. En realizaciones preferidas de la invención, el solvente se elimina mediante evaporación, preferentemente bajo vacío, en un secador de lecho fluido, o mediante secado por aspersión. En realizaciones preferidas de la invención, la composición es el cinacalcet y por lo menos un portador se disuelven en un solvente orgánico o inorgánico para formar la solución, se agrega un fluido supercrítico para inducir la precipitación de una mezcla del cinacalcet y el portador, y el solvente y el fluido supercrítico se eliminan mediante evaporación. En realizaciones preferidas de la invención, el solvente es un fluido supercrítico, preferentemente, por lo menos uno de dióxido de carbono, agua, metano, etano, propano, etileno, propileno, metanol , etanol, y acetona, y, más preferentemente, dióxido de carbono. En realizaciones preferidas de la invención, el fluido supercrítico se elimina mediante evaporación.
En realizaciones preferidas, la invención se refiere a un método para preparar el compuesto sólido, que comprende combinar cinacalcet y por lo menos un portador para formar una mezcla, calentar la mezcla a una temperatura a la cual el cinacalcet y el portador fundido para formar un producto de la fusión, y enfriar el producto de la fusión en una forma que no permite la cristalización del cinacalcet fuera del producto de la fusión. En realizaciones preferidas de la invención, el método también comprende combinar el cinacalcet y por lo menos un portador para formar una mezcla, calentar la mezcla para controlar su viscosidad, y alimentar la mezcla calentada a través de un sistema de extrusión por fusión en caliente.
En realizaciones preferidas de la invención, se refiere a un método de tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición preferida de la invención a un mamífero, tal como un humano.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra un difractograma de XRD de material crudo de cinacalcet .
La Figura 2 ilustra un difractograma de XRD de PVP K-30.
La Figura 3 ilustra un difractograma de XRD de una solución sólida 1:2 de cinacalcet con PVP K-30.
La Figura 4 ilustra un difractograma de XRD de EUDRAGIT® L-100-55.
La Figura 5 ilustra un difractograma de XRD de una solución sólida 1:2 de cinacalcet con EUDRAGITS L-100-55.
La Figura 6 ilustra un termograma de DSC de material crudo de cinacalcet .
La Figura 7 ilustra un termograma de DSC de PVP K-30. La Figura 8 ilustra un termograma de DSC de una solución sólida 1:2 de cinacalcet con PVP K-30.
La Figura 9 ilustra un termograma de DSC de EUDRAGIT* L-100-55.
La Figura 10 ilustra un termograma de DSC de una solución sólida de 1:2 de cinacalcet con EUDRAGIT* L-100-55.
La Figura 11 ilustra un perfil de disolución de una solución sólida de cinacalcet con PVP (P-00709) , de una mezcla física de cinacalcet con PVP (1:3) y SENSIPAR* en 0,05 N HCl , aparato 2 de patente estadounidense, 37°C, 75 r.p.m..
La Figura 12 ilustra un perfil de disolución de una solución sólida de cinacalcet con PVP (P-00709) , de una mezcla física de cinacalcet con PVP (1:3) y de SENSIPAR* en 6 g/L NaH2P04, pH 6, 0,15% SLS, aparato 2 de patente estadounidense, 37°C, 75 r.p.m.
La Figura 13 ilustra un perfil de disolución de una solución sólida 1:2 de cinacalcet con EUDRAGIT® y de SENSIPAR® en 0,05 N HC1 , aparato de tipo 2 de patente estadounidense, 37°C, 75 r.p.m.; y en 6 g/L NaH2P04, pH 6, 0,15% SLS, aparato 2 de patente estadounidense, 37°C, 75 r.p.m.
La Figura 14 ilustra un perfil de disolución de formulaciones de soluciones sólidas de cinacalcet en un medio gastrointestinal simulado .
Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, a menos que se defina de otro modo, "cinacalcet" significa base libre de cinacalcet y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de ella. Preferentemente, "cinacalcet" significa clorhidrato de cinacalcet.
Como se usa en la presente, a menos de se defina de otro modo, "asociación íntima" o "asociado íntimamente" cuando se usa con respecto a una mezcla de cinacalcet y por lo menos un portador, significa que el portador (es) y el cinacalcet interactúan en el nivel molecular, no habiendo ninguna fase de cinacalcet por separado detectable fácilmente. Una asociación no íntima es, por ejemplo, una mezcla de polvo, o una mezcla de polvo comprimida, ya que es posible discernir entre diferentes fases usando, por ejemplo, un microscopio electrónico. Otro ejemplo de una asociación no íntima es una emulsión, donde las fases por separado coexisten en la solución y se pueden visualizar usando, por ejemplo, un microscopio de luz. Un ejemplo para una asociación íntima es una solución líquida, donde no hay ninguna forma de separar entre el portador y el soluto por medios físicos, u observar una fase de soluto dentro del portador.
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otro modo, "fármaco libre" significa partículas sólidas que comprenden esencialmente cinacalcet que no están en asociación íntima con un portador .
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otro modo, "no cristalino" o "no está en forma cristalina" significa un material que comprende cinacalcet que no produce un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característico de cinacalcet cristalino, y que no presenta una endoterma discernible en la calorimetría de exploración diferencial usando índices de calentamiento de 2 a 20 grados por minuto.
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otro modo, una "solución sólida" significa una mezcla sólida, homogénea de por lo menos dos componentes (por ejemplo, cinacalcet y un portador) en donde los componentes se intercalan a un nivel molecular. En soluciones sólidas, las propiedades físicas individuales relacionadas con la estructura cristalina de los componentes presentes en cantidades menores, comúnmente denominados solutos, se pierden. La presencia de los solutos se puede detectar en forma espectroscópica o mediante la medición de las propiedades de unión de la solución sólida. Aún en las soluciones sólidas, alguna parte del cinacalcet puede salir de la solución o mantenerse sin disolver en el portador sin apartarse del alcance de la invención. Sin embargo, en la solución sólida, por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet está en solución en la solución sólida. De preferencia, esencialmente la totalidad, y, más preferentemente, la totalidad del cinacalcet está en solución en la solución sólida.
Como se usa en la presente, el término "fluido supercrítico" se refiere a una sustancia a una temperatura y presión superiores a sus puntos críticos termodinámicos . Una solución de fluido supercrítico es una solución en la cual un fluido supercrítico es el solvente. Dicha sustancia tiene propiedades únicas, tales como la capacidad de difundirse a través de un sólido como un gas, y disolver sólidos como un líquido. Además, es posible cambiar la densidad de dicha sustancia mediante cambios sutiles en la temperatura y/o presión. Los fluidos supercríticos útiles son, por ejemplo, dióxido de carbono, agua, metano, etano, propano, etileno, propileno, metanol , etanol, y acetona. Preferentemente, el fluido supercrítico se selecciona del grupo que comprende dióxido de carbono, agua y etanol. Más preferentemente, el fluido supercrítico es dióxido de carbono.
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otro modo, una cantidad "eficaz" y "terapéuticamente eficaz" de un fármaco o un agente farmacológicamente activo significa una cantidad del fármaco o agente que es no tóxica y suficiente para proporcionar el efecto deseado, por ejemplo, el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario.
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otro modo, "tratar", "tratado" y "tratamiento" significa por lo menos uno de los siguientes: la reducción en la gravedad y/o la frecuencia de los síntomas, eliminación de los síntomas y/o de la causa subyacente, la prevención de las apariciones de los síntomas y/o su causa subyacente, o la mejora o la cura del daño.
La invención comprende un compuesto sólido que comprende cinacalcet y por lo menos un portador, en donde por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet está en asociación íntima con el portador .
Preferentemente, el compuesto sólido es una solución sólida. De preferencia, esencialmente la totalidad del cinacalcet está en solución en la solución sólida.
Preferentemente, el compuesto sólido está particulado y tiene un tamaño promedio de las partículas superior a 100 µp?, más preferentemente de entre 100 y 600 µp?.
Preferentemente, por lo menos un 85 por ciento del cinecalcet en el compuesto sólido no está en forma cristalina. Más preferentemente, el cinacalcet en el compuesto sólido no tiene ningún cinacalcet cristalino detectable.
El portador puede ser cualquier portador sólido inerte farmacéuticamente aceptable conocido para un experto en el arte, que incluye, por ejemplo, azúcares y polímeros.
Preferentemente, el portador es un polímero hidrófilo o un polímero que presenta un perfil de solubilidad que depende del pH en medios acuosos. El polímero hidrófilo se puede seleccionar del grupo formado por povidona, poloxámero, hidroxipropil metilcelulosa, polietilenglicol , copovidona y metacrilato de amino alquilo de tipo A NF .
El polímero que presenta un perfil de solubilidad que depende del pH en medios acuosos se puede seleccionar de copolímeros de ácido metacrílico. Más preferentemente, el portador es povidona o un copolímero de ácido metacrílico. Aunque en la presente invención se pueden usar ftalato de hidroxipropil metil celulosa, polimetacrilato , e hidroxipropil celulosa, como portadores, otros portadores, particularmente povidona y copolímeros de ácido metacrílico, y son más preferidos en la presente invención.
Preferentemente, el portador está presente en una cantidad suficiente para mantener por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet en asociación íntima y más preferentemente en solución sólida en el portador. Un experto en el arte habitualmente puede determinar mediante experimentación de rutina dicha cantidad de portador. Normalmente, la relación de peso del fármaco al portador en los compuestos sólidos está dentro de la gama de 1:0,5 a 1:10, preferentemente de 1:2 a 1:6.
La invención también comprende un proceso para preparar el compuesto sólido que comprende: combinar cinacalcet, por lo menos un portador, y por lo menos un solvente liquido para formar una solución, y eliminar el solvente líquido para obtener el compuesto sólido. El cinacalcet se puede preparar por cualquier medio conocido para un experto en el arte. Se apreciará que si bien preferentemente por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet en los compuestos sólidos de la presente invención no está en forma cristalina, cinacalcet en cualquier forma (por ejemplo, cristalina o amorfa) se puede usar para preparar los compuestos sólidos.
Los solventes líquidos adecuados para preparar el compuesto sólido incluyen solventes orgánicos capaces de disolver por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet y esencialmente la totalidad del portador. Preferentemente, el solvente líquido es capaz de disolver por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet y por lo menos un 85 por ciento del portador. Más preferentemente, el solvente líquido es capaz de disolver sustancialmente la totalidad del cinacalcet y el portador. Más preferentemente, el solvente líquido es capaz de disolver la totalidad del cinacalcet y el portador. Preferentemente, el solvente líquido es aquel en el cual cinacalcet tiene una solubilidad de por lo menos 5 mg de cinacalcet por cada 1 mi de solvente a 25°C.
Ejemplos de solventes adecuados incluyen, en forma no taxativa, por lo menos uno de alcoholes alifáticos inferiores y cetonas de C3-8. "Alcoholes alifáticos inferiores" como se usa en la presente significa compuestos orgánicos que tienen la estructura general R-OH, en donde R es un grupo alquilo de Ci-6 lineal o ramificado. Los alcoholes alifáticos inferiores preferidos incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico ("IPA"), y butanol . Las cetonas de C3-8 preferidas incluyen acetona, metilisobutil cetona ( "MIBK" ) y metiletil cetona ( "MEK" ) . Los solventes líquidos más preferidos son etanol, acetona, alcohol isopropílico y mezclas de ellos. Más preferentemente, el solvente liquido es etanol o principalmente etanol en combinación con uno o más de los solventes precedentes .
El paso de combinación puede incluir mezclar el solvente líquido con cinacalcet y por lo menos un portador en cualquier orden. El cinacalcet, el portador, y el solvente líquido se puede mezclar usando cualquier método de mezcla adecuada conocido para un experto en el arte, tal como usando barras de agitación magnética, barras de agitación de mezclador, batidores o sonificación .
Preferentemente, por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet y la mayor parte del portador están en solución en por lo menos un solvente líquido. Más preferentemente, por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet y un 85 por ciento del portador están en solución en por lo menos un solvente líquido. En forma aún más preferida, esencialmente la totalidad del cinacalcet y el portador están en solución en por lo menos un solvente. En realizaciones particularmente preferidas, la totalidad del cinacalcet y del portador están en solución en por lo menos un solvente .
El paso de eliminar el solvente líquido se puede realizar mediante cualquier método conocido para un experto en el arte. Preferentemente, el solvente líquido se elimina mediante evaporación. Más preferentemente, el solvente líquido se elimina mediante evaporación bajo vacío, mediante secado de lecho fluido, o mediante secado por aspersión. El "secado por aspersión" se refiere a procesos que comprenden romper mezclas líquidas en gotitas pequeñas (atomización) y eliminando rápidamente el solvente desde la mezcla. En un aparato de secado por aspersión típico, hay una fuerza impulsora fuerte para la evaporación del solvente desde las gotitas, que se pueden proporcionar proveyendo un gas de secado calentado. Se describen procesos y equipos de secado por aspersión en Perry' s Chemical Engineer' s Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (6a ed. 1984) . El compuesto sólido obtenido optativamente se puede secar nuevamente. t Preferentemente, el compuesto sólido obtenido está en la forma de una solución sólida, en donde sustancialmente la totalidad, más preferentemente la totalidad del cinacalcet es una solución sólida en el portador.
Optativamente, el proceso también comprende el agregado de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, surfactantes tales como un sulfato de laurilo de sodio.
El excipiente farmacéuticamente aceptable se puede combinar con el cinacalcet, el portador, y el solvente líquido del paso a) , o se puede agregar al compuesto sólido obtenido del paso b) después de la eliminación del solvente líquido.
Alternativamente, el excipiente farmacéuticamente aceptable se puede agregar durante la eliminación del solvente líquido del paso b) , por ejemplo, asperjando la solución que contiene el cinacalcet, el portador y el solvente sobre un lecho fluido del excipiente mientras se agita. Como resultado, se forma el compuesto sólido sobre el excipiente. En algunos casos, este proceso demuestra que es ventajoso porque proporciona un compuesto sólido con una mayor área superficial, que puede ayudar en la disolución en medios acuosos al administrarlo a un paciente .
La invención también comprende un proceso para preparar el compuesto sólido usando la tecnología del fluido supercrítico. El proceso puede comprender: disolver cinacalcet y por lo menos un portador en un fluido supercrítico; y eliminar el fluido supercrítico mediante la evaporación. Preferentemente, la evaporación se realiza bajo presión reducida o ajustando la temperatura de la solución a una temperatura a la cual el fluido supercrítico se convierte en un gas. Alternativamente, el proceso puede comprender: disolver cinacalcet y por lo menos un portador en un solvente orgánico o inorgánico para formar una solución líquida; agregar un fluido supercrítico (antisolvente) para inducir la precipitación de una mezcla del cinacalcet y el portador; y eliminar el solvente y el fluido supercrítico mediante evaporación. Preferentemente, la evaporación se realiza bajo presión reducida o ajustando la temperatura de la solución.
La invención también comprende un proceso para preparar el compuesto sólido que comprende: combinar cinacalcet y por lo menos un portador para formar una mezcla; calentar la mezcla a una temperatura a la cual tanto el cinacalcet como el portador se funden para formar un producto de la fusión; y enfriar el producto de la fusión en una forma que no permite la recristalización del cinacalcet fuera del producto de la fusión. La invención también comprende un proceso para preparar el compuesto sólido que comprende: combinar cinacalcet y por lo menos un portador para formar una mezcla, calentar la mezcla para controlar su viscosidad; y cargar la mezcla calentada a través de un sistema de extrusión fundido en caliente.
Un experto en el arte apreciará que los compuestos sólidos descritos anteriormente reducen los riesgos para la salud involucrados en la manipulación de ingredientes farmacéuticos activos en forma particulada, y específicamente partículas micronizadas .
Además, debido a la solubilidad mejorada de los compuestos sólidos en relación con el ingrediente activo solo o en una mezcla física con el portador, como se describe a continuación, se puede usar un tamaño de partículas mayor de las partículas del compuesto sólido en la formulación sin que tenga un efecto adverso sobre el perfil de disolución del cinacalcet.
Otro método para mejorar la seguridad de los productos es usando una distribución bimodal de los tamaños de las partículas del cinacalcet, en donde la población de los tamaños de las partículas grandes, superior a 70 µt?, evita la necesidad de la micronización del cinacalcet, y por lo tanto reduce la producción de polvo peligroso. La población de los tamaños de las partículas pequeñas, que tienen menos de 5 µp?, preferentemente que tienen menos de 2 µp?, y aún más preferentemente que tienen menos de 1 µp?, se prepara usando un homogenizador de alta presión. Este método comprende micronizar las partículas en un medio líquido, evitando de este modo la producción y la dispersión de partículas de polvo del ingrediente activo.
La invención también comprende formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto sólido que comprende cinacalcet y por lo menos un portador, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
La formulación farmacéutica puede contener cinacalcet adicional, lo cual significa fármaco libre cinacalcet además del cinacalcet en el compuesto sólido, proporcionando de este modo la capacidad de manipular las características de la disolución de la formulación.
La cantidad del compuesto sólido usado en la formulación farmacéutica es preferentemente una cantidad que proporciona una cantidad terapeúticamente eficaz de cinacalcet. Se apreciará que la cantidad del compuesto sólido usado difiere de acuerdo con la relación del cinacalcet al portador en las partículas.
Preferentemente, la formulación farmacéutica comprende: (a) del 10 por ciento al 40 por ciento en peso de un compuesto activo receptor de calcio, tal como cinacalcet; (b) del 10 por ciento al 50 por ciento de por lo menos un ligante, que puede servir como el portador o el "solvente sólido" del compuesto sólido; (c) del 15 por ciento al 45 por ciento en peso de por lo menos un diluyente; y (e) del 10 por ciento al 40 por ciento de por lo menos un desintegrador; en donde el porcentaje en peso está en relación con el peso total de la formulación.
La formulación puede comprender también del 0,5 por ciento al 5 por ciento en peso en relación con el peso total de la formulación de por lo menos un deslizante o lubricante y del 1 por ciento al 6 por ciento en peso de por lo menos un material de recubrimiento. Un experto en el arte entiende que uno o más ingredientes inactivos pueden actuar en más de un carácter por ejemplo; el mismo material puede funcionar como diluyente y también como desintegrador. La formulación también puede comprender un surfactante.
La formulación farmacéutica se puede procesar, por ejemplo, en una forma de dosificación unitaria. En particular, la formulación farmacéutica se puede formular en formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, tabletas o cápsulas de gel .
Los compuestos sólidos y la formulación farmacéutica que los incluye preferentemente permiten la absorción rápida y el inicio del compuesto activo receptor de calcio cinacalcet en un mamífero .
La invención también comprende una formulación de liberación inmediata de un compuesto activo receptor de calcio, tal como cinacalcet, en donde por lo menos un 80 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera desde la formulación dentro de 30 minutos en 0,05 N HC1 en un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37 °C y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m.
La invención también comprende una formulación de liberación controlada de un compuesto activo receptor de calcio, tal como cinacalcet, en donde la mayor parte del compuesto activo receptor de calcio se libera en el intestino, donde el pH es ligeramente ácido a neutro, antes que en el estómago, donde el pH es ácido.
Cuando la formulación de liberación controlada se expone a un medio gástrico simulado durante un período de 30 minutos, seguido por la exposición a un medio intestinal simulado, más del 50 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera desde la formulación durante los primeros 30 minutos de exposición y no menos del 70 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera desde la formulación durante los primeros 90 minutos de exposición.
Preferentemente, por lo menos un 50 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera dentro de los primeros 60 minutos de exposición, es decir, 30 minutos después del cambio en el medio.
Preferentemente, no menos del 80 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera desde la formulación durante los primeros 90 minutos de exposición. Más preferentemente, no menos del 90 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera desde la formulación durante los primeros 90 minutos de exposición.
El medio gástrico simulado es de 800 mi de 0,05 N HCl en un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37°C a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. El medio intestinal simulado es 6 g/L NaH2P0 , pH 6, 0,15% de sulfato de laurilo de sodio en un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37°C y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. Estos medios simulan el pasaje de las formas de dosificación a través de la vía gastrointestinal.
La invención también comprende un método de tratamiento que comprende administrar la formulación farmacéutica a un mamífero. Preferentemente, el mamífero es un humano. Preferentemente, la formulación farmacéutica comprende cinacalcet y se administra para tratar el hiperparatiroidismo secundario, que es el uso aprobado para SENSIPAR®. Como se discutió anteriormente, el método para "tratar" el hiperparatiroidismo secundario descrito en la presente comprende tanto la prevención del trastorno en un individuo predispuesto como el tratamiento del trastorno en un individuo clínicamente sintomático.
La cantidad del compuesto activo receptor de calcio administrado y el régimen de dosificación usado, dependen del fármaco particular empleado, de la edad y del estado general del sujeto a quien se está tratando, de la gravedad de la condición del sujeto, y del juicio del médico que lo receta.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otra realización se hará evidente para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
Ejemplos En los siguientes ejemplos, se usó un evaporador rotativo equipado con una bomba de vacío para eliminar el solvente desde las soluciones líquidas. Las soluciones líquidas se calentaron a 50 "C usando un baño de agua durante la evaporación rotativa.
En los siguientes ejemplos, se determinaron perfiles de disolución en un recipiente de disolución usando un aparato de tipo 2 de patente estadounidense (paletas) en un medio gastrointestinal simulado en las condiciones descritas en la Tabla 1. Véase U.S. Pharamcopeia , pp . 2155-2156 (26a ed. 2003) . Se analizaron muestras en línea con un detector de radiación ultravioleta .
Tabla 1. Condiciones de la disolución Ejemplo 1: Solución Sólida de Cinacalcet con Povidona a) Cinacalcet HC1: povidona en relación de peso de 1:2 1 g de cinacalcet HCl por cada 2 g de povidona (PVP K-30) se molieron juntos usando un mortero y mano. La mezcla resultante se disolvió completamente en etanol en un matraz de fondo circular. El etanol luego se eliminó desde la solución usando un evaporador rotativo bajo vacío, y calentando la solución a 50°C, hasta que se formaron escamas sólidas secas en el matraz. El sólido seco luego se recogió.
La difracción de rayos X ( "XRD" ) y la calorimetría de exploración diferencial ("DSC") se realizaron en el sólido seco y se compararon con la XRD y la DSC para el cinacalcet y la povidona solos. La XRD y la DSC para el sólido seco se ilustran en las Figuras 3 y 8, respectivamente. La XRD y la DSC para el cinacalcet se ilustran en las Figuras 1 y 6, respectivamente. La XRD y la DSC para la povidona se ilustran en las Figuras 2 y 7, respectivamente . b) Cinacalcet HC1 ¡povidona en relación de peso de 1:3 1 g de cinacalcet HC1 por cada 3 g de povidona (PVP K-30) se molieron juntos usando un mortero y mano. La mezcla resultante se disolvió completamente en etanol en un matraz de fondo circular. El etanol luego se eliminó desde la solución usando un evaporador rotativo bajo vacío, y calentando la solución a 50 °C, hasta que se formaron escamas sólidas secas en el matraz.
Una muestra de sólido seco se recogió y su perfil de disolución se determinó de acuerdo con las condiciones en la Tabla 1. El perfil de disolución del sólido se comparó con el perfil de disolución de una versión comercial de las tabletas de cinacalcet HC1 (SENSIPAR®, 30 mg) y con una mezcla simple de cinacalcet HC1 (la longitud promedio de los cristales con forma de aguja fue de 20 micrones) con povidona . Los resultados del ensayo de disolución se ilustran en las Figuras 11 y 12.
La cantidad de cinacalcet disuelta en un punto de tiempo de 30 minutos demuestra que cinacalcet en una forma de solución sólida tiene una solubilidad mayor que el material crudo cinacalcet en una mezcla física con lactosa o almidón. El porcentaje de cinacalcet disuelto después de 5 minutos demuestra el mayor índice de disolución de cinacalcet en una forma de solución sólida, comparado tanto con SENSIPAR® como con una mezcla física de partículas con una longitud promedio de 20 µt? con almidón.
Ejemplo 2: Solución Sólida de Cinacalcet con EUDRAGIT*8 L-100-55 en una Relación de Peso de 1:2 1 g de cinacalcet se disolvió en 10 mi de etanol para formar una primera solución. 2 g de EUDRAGIT8 L-100-55 se disolvieron en 15 mi de etanol para formar una segunda solución. Las dos soluciones luego se combinaron, y el etanol se evaporó desde la solución combinada usando un evaporador rotativo para obtener escamas sólidas secas. El sólido seco luego se recogió.
La XRD y la DSC se realizaron sobre el sólido seco y se compararon con la XRD y la DSC para el cinacalcet y EUDRAGIT L-100-55 solos. La XRD y la DSC para el sólido seco se ilustran en las Figuras 5 y 10, respectivamente. La XRD y la DSC para el cinacalcet se ilustran en las Figuras 1 y 6, respectivamente. La XRD y la DSC para el EUDRAGIT* L-100-55 se ilustran en las Figuras 4 y 9, respectivamente.
Una muestra del sólido seco se recogió y su perfil de disolución se determinó de acuerdo con las condiciones de la Tabla 1. El perfil de disolución del sólido se comparó con el perfil de disolución de una versión comercial de tabletas de cinacalcet HCl (SENSIPAR®, 30 mg) en un medio gastrointestinal simulado. Los resultados del ensayo de disolución se muestran en la Figura 15. Como se ilustra en la Figura 13, en el medio gástrico simulado de 0,05 N HCl, se liberó cinacalcet más rápidamente desde las tabletas de SENSIPAR® que desde la solución sólida de cinacalcet y EUDRAGIT* L-100-55. Por ejemplo, un 95 por ciento del cinacalcet se liberó desde las tabletas de SENSIPAR® durante los primeros 30 minutos de exposición a 0,05 N HCl, mientras que solamente un 15 por ciento del cinacalcet se liberó desde la solución sólida de cinacalcet y EUDRAGIT8 L-100-55 en las mismas condiciones. En el medio intestinal simulado más neutro de tampón a H 6, sin embargo un 95 por ciento del cinacalcet se liberó desde las tabletas de SENSIPAR® y desde la solución sólida de cinacalcet y EUDRAGIT8 L- 100 -55 durante los primeros 30 minutos de exposición.
Ejemplo 3: Formulación que incluye una solución sólida de cinacalcet con povidona Se preparó una formulación de cinacalcet, con una cantidad deseada de 90 mg de cinacalcet por cada tableta, que tiene la siguiente composición: Tabla 2. Formulación de cinacalcet preparada en el Ejemplo 5 Ingrediente % en Cantidad Peso (mg/tableta) (w/w) Cinacalcet HC1 15, 88 99,18 Povidona (PVP K-30) 31, 76 198, 36 Celulosa Microcristalina (AVICElT 32, 02 200, 0 PH102) Crospovidona 9, 61 60,0 Carboximetilcelulosa de Sodio (AC-DI- 9,61 60,0 SOL ) Estearato de magnesio 1 , 12 7,0 Tableta Núcleo 100 , 00 624 , 54 Se combinan y se mezclan cinacalcet HC1 , povidona, celulosa microcristalina , crospovidona y carboximetilcelulosa de sodio. Luego, se agrega estearato de magnesio a la mezcla y se prensa la mezcla en tabletas. Se mide el perfil de disolución de las tabletas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
Ejemplo 4: Formulación que incluye una solución sólida de cinacalcet con povidona Una solución sólida de cinacalcet con povidona (relación de peso de 1:2) preparada de acuerdo con el Ejemplo la se pasó a través de un tamiz equipado con una criba de 30 mesh (perforación de 600 micrones) arriba de una criba de 50 mesh (perforación de 300 micrones) .
Se estima que la muestra, que pasó a través de la criba de 50 mesh, tiene una distribución de los tamaños de las partículas en donde aproximadamente un 100 por ciento de las partículas tienen menos de 300 micrones de tamaño y un tamaño promedio de las partículas de alrededor de 100 µ?a. Esta muestra se usó para preparar una formulación farmacéutica de cinacalcet, con una cantidad deseada de 90 mg de cinacalcet por cada tableta, que tiene la siguiente composición: Tabla 3: Formulación de Cinacalcet preparada en el Ejemplo 4: La solución sólida de cinacalcet con povidona se mezcló en seco con celulosa microcristalina, crosopovidona y carboximetilcelulosa de sodio, seguido por la granulación con un 20 por ciento a 40 por ciento de solución etanólica de EUDRAGIT® L-100-55. El granulado resultante luego se secó en un horno de vacío a 50 °C. El granulado luego se pasó a través de un tamiz de 8 mesh (2,4 mm) , seguido por un tamiz de 18 mesh (1 mm) . Luego se agregó estearato de magnesio al granulado para formar una mezcla lubricada, y la mezcla lubricada final se comprimió en tabletas usando una prensa manual . Ejemplo 5: Formulación que incluye una solución sólida de cinacalcet con EUDRAGIT L-100-55 Una solución sólida de cinacalcet en EUDRAGIT° L-100-55 (relación de peso de 1:2) preparada de acuerdo con el Ejemplo 2 se pasó a través de un tamiz equipado con una criba de 30 mesh arriba de una criba de 50 mesh. ® a) Cinacalcet HCl : EUDRAGIT L-100-55 con un Tamaño Promedio de El compuesto sólido recogido sobre la criba de 50 mesh (que tiene un tamaño de las partículas de entre 300 µt? y 600 µp?) se usó en una formulación farmacéutica (se estima que el tamaño promedio de las partículas es de 400 µ??) . b) Cinacalcet HCl : EUDRAGIT L-100-55 con un Tamaño Promedio de las Partículas de 100 µ?? El compuesto sólido recogido sobre la criba de 50 mesh (que tiene una distribución de los tamaños de las partículas en donde un 100 por ciento de las partículas tienen menos de 300 µt? de tamaño) se usó en otra formulación farmacéutica (se estima que el tamaño promedio de las partículas es de 100 µp?) .
Cada uno de los compuestos sólidos (5a y 5b) se usó para preparar una formulación farmacéutica de cinacalcet, con una cantidad deseada de 90 mg de cinacalcet por cada tableta, que tiene la siguiente composición: Tabla 4. Formulación de Cinacalcet preparada en el Ejemplo 5.
Ingrediente % en Cantidad Peso (mg/tableta) (w/w) Cinacalcet HCl 15, 88 99, 18 EUDRAGIT" L-100-55 31, 76 198, 36 Celulosa Microcristalina (AVICEL" 32, 02 200, 0 PH102) Crospovidona 9, 61 60, 0 Carboximetilcelulosa de sodio (AC- 9, 61 60, 0 DI-SOL®) Estearato de magnesio 1, 12 7,0 Tableta Núcleo 100, 00 624, 54 La solución sólida de cinacalcet con EUDRAGIT81 L-100-55 se mezcló con celulosa microcristalina, crospovidona, y carboximetilcelulosa de sodio, seguido por la granulación. Luego se agregó estearato de magnesio al granulado para formar una mezcla lubricada, y la mezcla lubricada final se comprimió en tabletas usando una prensa manual . Ejemplo 6: Perfil de Disolución de formulaciones de tabletas de cinacalcet Los perfiles de disolución de las formulaciones preparadas en los Ejemplos 4 y 5 se midieron con un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37°C, y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. Los perfiles de disolución se describen en la Tabla 5 y se ilustran en la Figura 14. El porcentaje de disolución se ajustó al cambio en el volumen del medio.
El perfil de disolución se midió en un medio complejo diseñado para imitar las condiciones fisiológicas en el tracto gastrointestinal. Durante los primeros 30 minutos de la disolución el medio tenía 800 mi de 0,05 N HCl , que luego se neutralizó con 120 mi de un tampón de neutralización (50 g/1 NaH2P04 ajustado a pH 6 , a lo cual se agregaron 35 ml/1 10 N NaOH y 11,25 g/1 SLS) para un volumen final de 920 mi.
Tabla 5. Perfiles de disolución para las formulaciones preparadas en los Ejemplos 4, 5a y 5b Como se ilustra en la Tabla 5, en el medio gástrico simulado de 0,05 N HC1 , cinacalcet se liberó más rápidamente desde las tabletas de SENSIPAR® que desde la solución sólida de cinacalcet y EUDRAGIT® L-100-55. Un 91,3 por ciento del cinacalcet se liberó desde las tabletas de SENSIPAR® durante los primeros 30 minutos de exposición a 0,05 N Chl , meintras que solamente un 0,5 a 19,8 por ciento del cinacalcet se liberó desde la solución sólida de cinacalcet y povidona en las mismas condiciones. En el medio intestinal simulado más neutro de tampón a pH 6, sin embargo, un 90 por ciento a 97,7 por ciento del cinacalcet se liberó tanto desde las tabletas de SENSIPAR® como desde la solución sólida de cinacalcet y povidona durante los primeros 150 minutos. Por lo tanto, la solución sólida permite la liberación controlada de cinacalcet en un medio más neutro que el medio gástrico .
Ejemplo 7: Método para mejorar la seguridad de la producción de cinacalcet - Preparación de la población de partículas de escala inferior a un micrón Una suspensión de clorhidrato de cinacalcet en agua se coloca en un Procesador de Microfluidificador de Laboratorio Microfluidics M-110Y, y se procesa hasta que el tamaño de las partículas D50 es inferior a 1 µp?. Esta población se mezcla con una población de partículas que tienen un D50 superior a 100 µp?, de manera tal que el tamaño total de las partículas D50 sea superior a 70 µp?. Esta mezcla luego se usa en una formulación, y se examina el perfil de disolución .
Ejemplo 8: Preparación de soluciones sólidas de cinacalcet usando la tecnología de los fluidos supercríticos Una solución de cinacalcet en etanol absoluto, que también contiene PVP K-30, se introduce en el recipiente de formación de partículas de un aparato supercrítico que contiene dióxido de carbono supercrítico en un flujo apropiado a través del pasaje de tobera interior. El dióxido de carbono supercrítico se introduce en un flujo apropiado a través del pasaje de tobera exterior. Se forma una sustancia esponjosa sólida y se disminuye la presión para eliminar el dióxido de carbono y el etanol.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Una composición, que comprende un compuesto sólido de cinacalcet en asociación íntima con por lo menos un portador.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es el compuesto sólido.
3. La composición de las reivindicaciones 1 y 2, en donde por lo menos el 85 por ciento del cinacalcet está en asociación íntima con por lo menos un portador.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet no está en forma particulada.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde por lo menos un 85 por ciento del cinacalcet no está en forma cristalina.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto sólido es una solución sólida.
7. La composición de la reivindicación 6, en donde sustancialmente la totalidad del cinacalcet es una solución en la solución sólida.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el portador comprende un polímero.
9. La composición de la reivindicación 8, en donde el polímero se selecciona del grupo formado por povidona, poloxámero, hidroxipropil metilcelulosa , polietilenglicol , copovidona, copolímeros de metacrilato, copolímeros de ácido metacrílico y mezclas de ellos.
10. La composición de la reivindicación 8, en donde el polímero es povidona o un copolímero de ácido metacrílico.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el portador comprende un azúcar o un derivado de azúcar.
12. La composición de la reivindicación 11, en donde el azúcar o el derivado de azúcar se selecciona del grupo formado por sucrosa, manitol, lactosa, maltitol, sorbitol, xilitol, sucralosa y mezclas de ellos.
13. La composición de cualquiera de las reividicaciones 1 a 12, en donde el compuesto sólido es un particulado que tiene un tamaño promedio de las partículas superior a 100 µp?.
14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde el tamaño promedio de las partículas es de 100 a 600
15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde el compuesto tiene una relación de peso del fármaco portador de 1:0,5 a 1:10.
16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , en donde le compuesto tiene una relación de peso del fármaco al portador de 1:2 a 1:6.
17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la composición es una formulación farmacéutica, que comprende del 10 por ciento al 40 por ciento en peso de cinacalcet .
18. La composición de la reivindicación 17, que también comprende del 0,5 por ciento al 5 por ciento en peso en relación con el peso total de la formulación de por lo menos un deslizante o un lubricante y/o del 1 por ciento al 6 por ciento en peso de por lo menos un material de recubrimiento.
19. Un método de tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18 a un mamífero.
20. La composición de las reivindicaciones 17 o 18, en donde la composición es una composición de liberación inmediata desde la cual al menos el 80 por ciento del cinacalcet se libera dentro de 30 minutos en 0,05 N HCl en un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37°C y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m.
21. Un método de tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de la reivindicación 20 a un mamífero.
22. La composición de la reivindicación 17 o 18, en donde la composición es una formulación farmacéutica de liberación controlada y en donde, cuando la formulación se expone a una solución de 0,05 N HCl en un aparato de tipo 2 de patente estadounidense a una temperatura de 37 °C y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. durante 30 minutos, seguido por el agregado de un tampón en una cantidad suficiente para neutralizar la solución y la exposición continua a la solución neutralizada, más del 50 por ciento del cinacalcet se libera desde la formulación dentro de los primeros 30 minutos de exposición, y no menos del 70 por ciento del compuesto activo receptor de calcio se libera desde la formulación dentro de los primeros 90 minutos de exposición .
23. La composición de la reivindicación 22, en donde por lo menos un 50 por ciento del cinacalcet se libera dentro de los primeros 60 minutos de exposición.
24. La composición de la reivindicación 22, en donde no menos del 80 por ciento del cinacalcet se libera desde la formulación durante los primeros 90 minutos de exposición.
25. La composición de la reivindicación 22, en donde no menos del 90 por ciento del cinacalcet se libera desde la formulación durante los primeros 90 minutos de exposición.
26. Un método de tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25 a un mamífero.
27. Un método para preparar un compuesto sólido, que comprende: Combinar cinacalcet, por lo menos un portador, y por lo menos un solvente líquido para formar una solución; y Eliminar el solvente para obtener un compuesto sólido del cinacalcet y por lo menos un portador.
28. El método de la reivindicación 27, en donde el compuesto sólido es una solución sólida.
29. El método de las reivindicaciones 27 y 28, en donde el portador se selecciona del grupo formado por povidona, poloxámero, hidroxipropil metilcelulosa , polietilenglicol , copovidona, copolímeros de metacrilato, copolímeros de ácido metacrílico y mezclas de ellos.
30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde le solvente se selecciona de por lo menos uno de alcoholes alifáticos inferiores y cetonas de C3-8.
31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, que también comprende eliminar el solvente mediante evaporación.
32. El método de la reivindicación 31, en donde el solvente se evapora bajo vacío, en un secador de lecho fluido, o mediante secado por aspersión.
33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, que también comprende disolver el cinacalcet y por lo menos un portador en un solvente orgánico o inorgánico para formar la solución; agregar un fluido supercrítico para inducir la precipitación de una mezcla del cinacalcet y el portador; y eliminar el solvente y el fluido supercrítico mediante evaporación .
34. El método de la reivindicación 27, en donde el solvente es un fluido supercrítico.
35. El método de las reivindicaciones 33 y 34, en donde el fluido supercrítico se selecciona del grupo formado por dióxido de carbono, agua, metano, etano, propano, etileno, propileno, metanol, etanol, y acetona.
36. El método de la reivindicación 35, en donde el fluido supercrítico es dióxido de carbono.
37. El método de cualquiera las reivindicaciones 33 y 34, que también comprende eliminar fluido supercrítico reduciendo la presión .
38. Un método para preparar un compuesto sólido que comprende: Combinar cinacalcet y por lo menos un portador para formar mezcla ; Calentar la mezcla a una temperatura a la cual tanto cinacalcet como el portador se funde para formar un producto la fusión; y Enfriar el producto de la fusión en una forma que no permite cristalización del cinacalcet fuera del producto de la fusión.
39. El método de la reivindicación 38, que también comprende combinar el cinacalcet y por lo menos un portador para formar una mezcla ; Calentar la mezcla para controlar su viscosidad; y Cargar la mezcla calentada a través de un sistema de extrusión fundida en caliente.
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