RU2661399C1 - Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы - Google Patents
Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2661399C1 RU2661399C1 RU2016124545A RU2016124545A RU2661399C1 RU 2661399 C1 RU2661399 C1 RU 2661399C1 RU 2016124545 A RU2016124545 A RU 2016124545A RU 2016124545 A RU2016124545 A RU 2016124545A RU 2661399 C1 RU2661399 C1 RU 2661399C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drying
- spray
- particles
- active pharmaceutical
- pharmaceutical ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 131
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 72
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 26
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 106
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 58
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 48
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 abstract description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 10
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical group CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 62
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 31
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 31
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 28
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 26
- -1 amorphous systems Substances 0.000 description 24
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 21
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 21
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 9
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 8
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 8
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 7
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;terephthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WNEFDHCAKLWKAG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O WNEFDHCAKLWKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBSKURHIBMXXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=N1 IBSKURHIBMXXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKZCWKHXRMJRGV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CN=C1 WKZCWKHXRMJRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 2
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiepane-4,7-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)OSO1 LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 1-oxoethanesulfonic acid Chemical compound CC(=O)S(O)(=O)=O CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HNKQAKJHHVFFRZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CCOC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O HNKQAKJHHVFFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMJQQOMGWGGSI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1C(O)=O XCMJQQOMGWGGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVQETDUMMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyphthalic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O ZDVQETDUMMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LPIGPGOEEHKPOQ-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)(=O)OCCO Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)(=O)OCCO LPIGPGOEEHKPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVPRTDFPWMOCL-UHFFFAOYSA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)OO Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)OO SRVPRTDFPWMOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136727 Caenorhabditis elegans psd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- FLKHQJLEFHJBEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-ethylbenzoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCC1=CC=CC=C1C(O)=O FLKHQJLEFHJBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRANGIRVYGSDJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GZRANGIRVYGSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPOUNRJVLNBCD-UHFFFAOYSA-N acetyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(=O)OP(O)(O)=O LIPOUNRJVLNBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095353 oral granules Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, и увеличивающий концентрацию полимер, который представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMCAS), включающий стадии растворения активного фармацевтического ингредиента и HPMCAS в системе растворителей с образованием стабильной однофазной дисперсии, распылительную сушку полученного раствора в сушильной камере, сбор высушенных распылением частиц в контейнер для сбора продукта и проведения процесса вторичной сушки частиц. Изобретение позволяет усовершенствовать получение композиции, содержащей указанный активный фармацевтический ингредиент в аморфном состоянии, что, в свою очередь, обеспечивает улучшенную стабильность при переработке в готовую лекарственную форму и в процессе хранения, а также улучшает фармакокинетические характеристики. 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ингибитор обратной транскриптазы (RT) 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил (обозначен в изобретении как "соединение A") и способы его получения раскрыты в патентном документе WO №2011/120133 A1, опубл. 6 октября 2011 г., и в патенте США №8486975, выданном 16 июля 2013 г., содержания которых включено в изобретение путем ссылки на них.
Известно, что соединение A существует, по меньшей мере, в трех кристаллических формах, а именно форме I, форме II и форме III. Кристаллическое безводное соединение A имеет низкую растворимость и недостаточную биодоступность. Растворимость наиболее стабильной безводной кристаллической формы соединения A в воде и в смоделированном желудочном соке натощак составляет 6,3 мкг/мл. При дозе 100 мг для растворения соединения необходимо >37 л воды.
Известно много способов повышения биодоступности плохорастворимых лекарственных средств. Для облегчения абсорбции перорального лекарственного средства могут быть использованы композиции, которые позволяют достигать перенасыщения лекарственного средства и/или быстрого растворения. Композиции, которые позволяют достигать перенасыщения лекарственного средства и/или быстрого растворения, включают, но этим не ограничивая, использование систем в форме наночастиц, аморфных систем, твердых растворов, твердых дисперсий и липидных систем. В технике известны такие композиции и методы их получения. Например, твердые дисперсии могут быть получены с использованием вспомогательных веществ и методов, описанных в обзорах, например, A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999). Системы в форме наночастиц, полученные как в результате истирания, так и прямым синтезом, также описаны в обзорах, таких как F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007). Аморфные лекарственные средства, диспергированные в полимере, могут быть приготовлены различными методами, такими как распылительная сушка или экструзия горячего расплава. Экструзия смесей лекарственное средство/полимер описана, например, в патентных документах DE-A-1224829, EP-A-204596 и в публикации P. Speiser, Pharmaceutica Acta Helv, 41 (1966), pp. 340.
Кроме того, соединения обычно могут различаться по их предрасположенности к кристаллизации. Соединение A является сильным кристаллообразователем, то есть оно имеет тенденцию очень легко кристаллизоваться и, поэтому, его трудно сохранять в аморфном состоянии. В результате, соединение A может, к сожалению, легко превращаться в кристаллическую форму при обычных условиях переработки, в силу чего возникает необходимость в создании условий переработки, которые бы снижали вероятность такого превращения или исключали его.
Настоящее изобретение относится к композиции, включающей соединение A в увеличивающем концентрацию полимере, и к способам сушки, включающим способы распылительной сушки, для получения указанной композиции, которая позволяет сохранять соединение A в аморфной форме. Композиции и способы настоящего изобретения значительно повышают биодоступность соединения A при сохранении физической стабильности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение включает в себя композицию, содержащую ингибитор обратной транскриптазы ("RT") 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(три-фторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил (соединение A), смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, и способы ее приготовления. Композиция и способы настоящего изобретения значительно повышают биодоступность упомянутого выше ингибитора RT при сохранении физической стабильности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показано, что в случае использования условий обработки в распылительной сушилке, позволяющих достигать температуры стеклования, превышающей на 20°C температуру хранения, ни в одном из случаев не обнаруживали кристаллическое состояние. Однако, когда разница составляла меньше 20°C, кристаллическое состояние обнаруживали за это время в 67% случаях. Когда разница составляла менее чем 5°C, кристаллическое состояние обнаруживали за это время в 100% случаев.
На фигуре 2 показаны профили растворения фармацевтических композиций, включающих аморфную твердую дисперсию, содержащую 20% лекарственного средства соединения A и увеличивающий концентрацию полимер HPMCAS, и композиции, включающей микронизированное кристаллическое лекарственное средство соединение A, физически смешанное с поверхностно-активным веществом и другими традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Исследование растворимости проводили на установке для определения скорости растворения USP II со скоростью вращения лопастной мешалки 100 оборотов в минуту. В эксперименте с неуменьшающейся скоростью растворения использовали заданную концентрацию 0,2 мг/мл в среде смоделированного желудочного сока натощак.
На фигуре 3 приведена диаграмма разброса данных, демонстрирующая сильную корреляцию между насыпной плотностью высушенной распылением дисперсии и прочностью при растяжении брикетов чистого высушенного распылением промежуточного продукта (SDI). "Высушенный распылением промежуточный продукт" обозначает высушенную распылением композицию соединения A и HPMCAS перед таблетированием.
На фигуре 4 приведена диаграмма разброса данных, демонстрирующая сильную корреляцию между насыпной плотностью высушенной распылением дисперсии и прочностью при растяжении брикетов, полученных из конечных композиций (уплотненных перед вальцеванием).
На фигуре 5 приведены изображения дефектов в таблетке для композиций соединения A, образованных из высушенных распылением дисперсий, распыленных из растворителя X и обладающих насыпной плотностью > 0,25 г/см3 при обоснованных с коммерческой точки зрения скоростях уплотнения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предлагает композиции, включающие ингибитор RT 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)-бензонитрил, и способы их получения. Композиция и способы настоящего изобретения значительно повышают биодоступность упомянутого выше ингибитора RT при сохранении физической стабильности продукта в течение срока годности.
Для целей этого изобретения, обозначение "соединение A" относится к соединению, имеющему химическое название 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил и следующую химическую формулу
Получение соединения A и его способность ингибировать ВИЧ обратную транскриптазу описаны в патентном документе WO №2011/120133 A1, опубл. 6 октября 2011 г., и в патенте США №8486975, выданном 16 июля 2013 г., содержание которых включено в изобретение путем ссылки на них. Соединение A применяют для лечения заражений вирусом иммунодефицита человека у людей. Известно, что соединение A существует в трех кристаллических безводных формах, обозначаемых как форма I, форма II и форма III, и в аморфной форме.
Хорошо известно, что тенденция к кристаллизации сильно зависит от природы активных фармацевтических ингредиентов (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 99, N9, September 2010), а скорость кристаллизации является функцией термодинамических движущих сил и мобильности системы (Angell, C.A., Formation of Glasses from Liquids and Biopolymers. Science, 1995. 267(5206): p. 1924-1935. Mullin, J.W., Crystallization. 4th ed. 2001, Oxford: Reed Educational and Professional Publishing Ltd. Hoffman, J.D., Thermodynamic Driving Force in Nucleation and Growth Processes. Journal of Chemical Physics, 1958. 29(5): p. 1192-1193. Adam, G. and Gibbs, J.H., On Temperature Dependence of Cooperative Relaxation Properties in Glass-Forming Liquids. Journal of Chemical Physics, 1965. 43(1): p. 139-146. Ediger, M.D., Supercooled liquids and glasses. Journal of Physical Chemistry, 1996. 100(31): p. 13200-13212.). Было обнаружено, что соединение A легко кристаллизуется в отсутствии полимера и имеет высокую температуру плавления 286°C. Чистое аморфное лекарственное средство, полученное распылительной сушкой, кристаллизуется в течение 2 недель при хранении в открытом контейнере при 5°C и относительной влажности окружающей среды (RH), при 30°C и 65% RH, при 40°C и 75% RH, и при 60°C и RH окружающей среды.
При наличии способа, который позволяет выделять аморфный материал, для сохранения материала в аморфном состоянии требуется иммобилизация молекул. Температура стеклования (Tg) представляет меру измерения мобильности. В частности, молекулы имеют высокую мобильность при температуре выше температуры стеклования и низкую мобильность при температуре ниже температуры стеклования. В результате, в случаях, когда возможно получение аморфного материала, вероятность протекания кристаллизации при температуре ниже температуры стеклования является значительно меньшей, чем при температуре выше температуры стеклования. Для чистых аморфных лекарственных средств, было сделано предположение, что кристаллизацию можно предотвратить, если поддерживать температуру на 50°C ниже температуры стеклования (Hancock et al, Pharmaceutical Research, 12:6, pp 799-806 (1995)). В присутствии ингибитора кристаллизации, в настоящий момент однозначно не ясно, как определить температуру, ниже которой можно предотвратить протекание кристаллизации. Широко представленные в научной литературе исследования, в которых пытаются предсказать тенденцию к кристаллизации аморфных твердых дисперсий, подтверждают, что изученность таких систем является недостаточной. Задачи получения аморфной твердой дисперсии и определения условий, при которых достигается сохранение аморфных материалов (предотвращение кристаллизации) не являются очевидными или легко предсказуемыми, и они требуют проведения экспериментальных проверок и разработки технических решений.
Исследования по стабильности соединения A позволило сделать предположение о вероятности протекания кристаллизации лекарственного средства в течение срока годности продукта при относительно высоком содержании лекарственного средства, обнаруживаемую методом порошкового рентгеноструктурного анализа с пределом обнаружения порядка 5 мас.% в расчете на активный фармакологический ингредиент (API), что составляет 0,5 мас.% от массы композиции. Кристаллизация может в результате приводить к более низкой биодоступности. Кроме того, на концентрацию лекарственного средства в композиции накладывались дополнительные ограничения, связанные с сохранением физической стабильности продукта в процессе его переработки. А именно, полученное лекарственное средство подвергалось значительному пластифицированию (то есть значительно понижалось Tg) после распылительной сушки, вследствие присутствия остаточного растворителя перед завершением стадии вторичной сушки. Стадия вторичной сушки дополнительно описана ниже. В частности, перед вторичной сушкой измеряли температуру стеклования для нескольких высушенных распылением материалов. На протяжении всего времени разработки способа, образцы отбирали из контейнера для сбора продукта установки для распылительной сушки ("контейнер для сбора продукта"), помещали их в герметизируемую кювету для дифференциальной сканирующей калориметрии и определяли температуру стеклования. Кроме того, образцы из этой же установки для распылительной сушки плотно упаковывали во флаконы и герметизировали, для того чтобы исключить потерю растворителя из флакона. Флаконы затем хранили при заданных температурах и постоянно проводили анализ на кристалличность в различные моменты времени вплоть до 48 ч. Временной интервал в 48 ч представляет реальную продолжительность технологической операции от момента попадания высушенного распылением порошка в контейнер для сбора продукта до момента поступления продукта на стадию вторичной сушки. Кристаллизацию соединения A ни разу не обнаруживали, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой хранения составляла более чем 20°C, то есть, если измеренная Tg была выше температуры хранения больше чем приблизительно на 20°C. В отличие от этого, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой на выходе составляла менее чем 20°C, то есть, если измеренная Tg была выше температуры хранения меньше чем приблизительно на 20°C, кристаллизацию обнаруживали за это время у 67% образцов. Кроме того, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой на выходе составляла менее чем 5°C, то есть, если измеренная Tg была выше температуры хранения меньше чем приблизительно на 5°C, кристаллизацию обнаруживали за это время у 100% образцов. Смотрите фигуру 1. Было выявлено, как это проиллюстрировано в примерах, что любой параметр условий переработки (отношение жидкости к газу, размер капель, температура газа на входе, относительное насыщение и другие подобные параметры), который приводил к получению высушенного распылением материала с достаточным количеством остаточного растворителя, характеризующегося температурой стеклования выше температуры хранения меньше чем на 20°C, приводил к возникновению существенной вероятности кристаллизации соединения A. Это наблюдение находится в противоречии с композициями некоторых соединений, которые можно хранить при температуре ниже температуры стеклования композиции, и которые не кристаллизуются в течение временного интервала в 48 ч. Это также противоречит эвристическому подходу, господствующему в области разработки фармацевтических средств, согласно которому, для предотвращения кристаллизации композиция должна храниться при температуре, по меньшей мере, на 50°C выше ее температуры стеклования (например, Hancock et al, Pharmaceutical Research, 12:6, pp 799-806 (1995)). Температура хранения может быть определена как максимальная температура, воздействию которой подвергается высушенный распылением порошок (называемый также частицами) от момента его попадания в контейнер для сбора продукта установки для распылительной сушки до момента его подачи на стадию вторичной сушки. Продукт с минимальной степенью вероятности кристаллизации может быть получен, если разница между измеренной температурой стеклования и температурой хранения превышает 20°C, то есть, если измеренная Tg выше температуры хранения более чем приблизительно на 20°C. Настоящее изобретение охватывает композиции и способы, которые значительно повышают биодоступность соединения A, сохраняя при этом физическую стабильность продукта в течение его срока годности.
Для снижения содержания остаточного растворителя в продукте, выходящем из установки для распылительной сушки с целью увеличения Tg таких частиц, можно использовать модификацию условий процесса. Примеры таких модификаций включают, но этим не ограничивая, повышение температуры сушильного газа, уменьшение отношения жидкости к газу в подаваемом сырье, понижение температуры конденсатора и/или уменьшение размера капель. В качестве варианта, может быть уменьшена температура хранения.
В первом варианте осуществления, изобретение предлагает композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент ("API"), который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где композиция проявляет измеренную нестационарную концентрацию при избытке любой из кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента в любой среде на основе воды. Термин "смешанный в соответствующем количестве" означает, что полученная многокомпонентная система не имеет значительной кристалличности, определяемой методом порошкового рентгеноструктурного анализа с пределом обнаружения порядка 5 мас.% по API в конечном продукте лекарственного средства. Описанные варианты осуществления изобретения также охватывают композиции и способы, где API представляет собой соединение А (нейтральные формы).
Термин "увеличивающий концентрацию полимер" обозначает полимер, который образует аморфную дисперсию с API, таким как соединение А, которое нерастворимо или полностью нерастворимо в воде, путем (a) растворения API или (b) взаимодействия с API таким образом, что API не образует кристаллы или кристаллические области в полимере. Увеличивающий концентрацию полимер является водорастворимым или легко диспергируемым в воде, поэтому, когда полимер помещают в воду или водную среду, также называемую в изобретении средой на основе воды (например, жидкости в желудочно-кишечном (GI) тракте или смоделированные жидкости GI), растворимость и/или биодоступность API становится выше растворимости или биодоступности кристаллического API в отсутствии полимера.
Один класс полимеров, которые могут быть применены в настоящем изобретении, включает способные к ионизации полимеры не на основе целлюлозы. Примеры полимеров включают виниловые полимеры, функционализированные карбоновой кислотой, такие как функционализированные карбоновой кислотой полиметакрилаты и функционализированные карбоновой кислотой полиакрилаты, такие как сополимеры EUDRAGITS, производимые фирмой Evonik Industries, Hanau-Wolfgang, Germany; функционализированные амином полиакрилаты и полиметакрилаты; белки; и функционализированные карбоновой кислотой крахмалы, такие как гликолят крахмала. Увеличивающие концентрацию полимеры могут также представлять собой полимеры не на основе целлюлозы, которые являются амфифильными и которые являются сополимерами относительно гидрофильного и относительно гидрофобного мономера. Примеры включают упомянутые выше сополимеры акрилата и метакрилата (EUDRAGITS). Другими примерами амфифильных полимеров являются блок-сополимеры оксида этилена (или гликоля) и оксида пропилена (или гликоля), где звенья олигомерного полипропиленгликоля являются относительно гидрофобными, а звенья полиэтиленгликоля являются относительно гидрофильными. Эти полимеры обычно продают под торговой маркой POLOXAMER®.
Другой класс полимеров включает способные к ионизации и нейтральные полимеры целлюлозы, по меньшей мере, с одним присоединенным через простой эфир и/или сложный эфир заместителем, в которых полимер имеет степень замещения, по меньшей мере, 0,1 для каждого заместителя. В соответствии с используемой в изобретении номенклатурой, присоединенные через простой эфир заместители указываются перед "целлюлозой" в виде фрагмента, присоединенного к главной цепи целлюлозы с помощью эфирной связи; например, "этоксибензойная кислота-целлюлоза" имеет заместители из этоксибензойной кислоты на главной цепи целлюлозы. Аналогично, присоединенные через сложный эфир заместители указываются после "целлюлозы" в виде карбоксилата; например, "целлюлозы фталат" имеет одну карбоновую кислоту из каждого фталатного фрагмента, соединенного через сложный эфир с полимером, при этом другие группы карбоновой кислоты из фталатной группы остаются в виде группы свободной карбоновой кислоты.
Следует также отметить, что название полимера, такое как "ацетатфталат целлюлозы" (CAP), относится к любому полимеру из семейства полимеров целлюлозы, который имеет ацетатные и фталатные группы, присоединенные через эфирные связи к значительной доле гидроксильных групп полимера целлюлозы. Обычно, степень замещения каждой замещающей группы может составлять от 0,1 до 2,9 при условии, что соблюдаются другие критерии для полимера. "Степень замещения" означает среднее число трех гидроксилов, отнесенное к одному повторяющемуся звену сахарида на цепи целлюлозы, на которой было осуществлено замещение. Например, если все гидроксилы на цепи целлюлозы были замешены на фталат, то степень фталатного замещения составляет 3.
Кроме того, каждый тип семейства полимеров включает полимеры целлюлозы, которые имеют дополнительные заместители, добавленные в относительно небольших количествах, которые существенно не изменяют характеристики полимера. Амфифильные полимеры целлюлозы могут быть получены путем замещения целлюлозы по любому или по всем 3 гидроксильным заместителям, присутствующим на каждом повторяющимся звене сахарида с помощью, по меньшей мере, одного относительно гидрофобного заместителя. Гидрофобные заместители могут представлять собой практически любой заместитель, который, в случае замещения при достаточно высоком уровне или степени замещения, может придавать полимеру целлюлозы свойство практически не растворяться в воде. Гидрофильные области полимера могут представлять собой или те его части, которые являются относительно незамещенными, так как незамещенные гидроксилы являются сами по себе относительно гидрофильными, или те области, которые замещены с помощью гидрофильных заместителей. Примеры гидрофобных заместителей включают присоединенные через простой эфир алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и другие подобные, или присоединенные через сложный эфир алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и другие подобные, и присоединенные через простой эфир и/или сложный эфир арильные группы, такие как фенил, бензоат или фенилат. Гидрофильные группы включают присоединенные через простой эфир и/или сложный эфир неспособные к ионизации группы, такие как гидроксиалкильные заместители гидроксиэтил, гидроксипропил, и алкилэфирные группы, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Гидрофильные заместители включают заместители, которые представляют собой присоединенные через простой эфир и/или сложный эфир способные к ионизации группы, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные феноксильные группы, амины, фосфаты или сульфонаты.
Один класс полимеров целлюлозы включает нейтральные полимеры, то есть полимеры, которые практически неспособны к ионизации в водном растворе. Такие полимеры содержат неспособные к ионизации заместители, которые могут быть присоединены или через простой эфир, или через сложный эфир. Примеры присоединенных через простой эфир неспособных к ионизации заместителей включают алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и другие подобные; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и другие подобные; и арильные группы, такие как фенил. Примеры присоединенных через сложный эфир неспособных к ионизации заместителей включают алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и другие подобные; и арильные группы, такие как фенилат. Однако, в случае введения арильных групп, может появиться необходимость в том, чтобы полимер включал достаточное количество гидрофильного заместителя, для того чтобы полимер имел, по меньшей мере, некоторую растворимость в воде при любом физиологически значимом значении pH от 1 до 8.
Примеры неспособных к ионизации полимеров, которые могут быть использованы в качестве полимера, включают ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметил- целлюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтил- целлюлозу.
В варианте осуществления, нейтральные полимеры целлюлозы представляют собой полимеры, которые являются амфифильными. Примеры полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, где повторяющиеся звенья целлюлозы, которые имеют относительно высокое число метильных или ацетатных заместителей по сравнению с незамещенными гидроксильными или гидроксипропильными заместителями, формируют гидрофобные области относительно других повторяющихся звеньев полимера.
Вариант осуществления полимеров целлюлозы включает полимеры, которые, по меньшей мере, частично, способны к ионизации при физиологически значимом значении pH и включают, по меньшей мере, один способный к ионизации заместитель, который может присоединен или через простой эфир, или через сложный эфир. Примеры присоединенных через простой эфир способных к ионизации заместителей включают карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота и другие подобные; тиокарбоновые кислоты, такие как 5-тиоуксусная кислота; замещенные феноксильные группы, такие как гидроксифенокси и другие подобные; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси и другие подобные; фосфаты, такие как фосфатэтокси; и сульфонаты, такие как сульфонатэтокси. Примеры присоединенных через простой эфир способных к ионизации заместителей включают карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат, и различные изомеры пиридиндикарбоновой кислоты и другие подобные; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные феноксильные группы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как природные или синтетические аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетилфосфат; и сульфонаты, такие как ацетилсульфонат. В случае полимеров, замещенных с помощью ароматических соединений, для того чтобы также иметь требуемую растворимость в воде, также желательно, чтобы к полимеру были присоединены достаточно гидрофильные группы, такие как гидроксипропильные или функциональные группы карбоновой кислоты, для того чтобы придать полимеру свойство растворимости в воде, по меньшей мере, при значениях pH, при которых любые способные к ионизации группы являются ионизированными. В некоторых случаях, ароматическая группа может быть сама по себе способной к ионизации, такая как фталат или тримеллитатные заместители.
Примеры полимеров целлюлозы, которые, по меньшей мере, частично ионизированы при физиологически значимых значениях pH, включают ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропил- целлюлозы, сукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, сукцинатацетат гидроксиэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозу, карбокси-метилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, ацетатфталат метилцеллюлозы, этилацетатфталат целлюлозы, ацетатфталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксипропил- метилцеллюлозы, ацетатфталатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетатсукцинатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат- фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, пропионатфталат целлюлозы, бутиратфталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, ацетаттримеллитат метилцеллюлозы, ацетаттримеллитат этилцеллюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-тримеллитатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионат- тримеллитат целлюлозы, бутираттримеллитат целлюлозы, ацетаттерефталат целлюлозы, ацетатизофталат целлюлозы, ацетат- пиридиндикарбоксилат целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)- целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (фталевая кислота)этил- целлюлозы, ацетат (никотиновая кислота)этилцеллюлозы и ацетат (пиколиновая кислота)этилцеллюлозы.
Примеры полимеров целлюлозы, которые подпадают под определение амфифильных, имеющих гидрофильные и гидрофобные области, включают такие полимеры, как ацетатфталат целлюлозы и ацетаттримеллитат целлюлозы, где целлюлозные повторные звенья, которые имеют один или более ацетатных заместителей, являются гидрофобными по сравнению со звеньями, которые не имеют ацетатных заместителей или имеют один или более ионизированных фталатных или тримеллитатных заместителей.
Подгруппа способных к ионизации полимеров целлюлозы включает полимеры, которые обладают, как функционализированным карбоновой кислотой ароматическим заместителем, так и алкилатным заместителем, и в силу этого являются амфифильными. Примеры полимеров включают ацетатфталат целлюлозы, ацетатфталат метилцеллюлозы, ацетатфталат этилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, пропионатфталат целлюлозы, бутират- фталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, ацетаттримеллитат метилцеллюлозы, ацетаттримеллитат этил- целлюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат- ацетаттримеллитат гидроксипропилцеллюлозы, пропионаттримеллитат целлюлозы, бутираттримеллитат целлюлозы, ацетаттерефталат целлюлозы, ацетатизофталат целлюлозы, ацетатпиридин-дикарбоксилат целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)целлюлозы, ацетат (салициловая кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат- (этилбензойная кислота)целлюлозы, ацетат (этилбензойная кислота)гидроксипропилцеллюлозы, ацетат (фталевая кислота)- этилцеллюлозы, ацетат (никотиновая кислота)этилцеллюлозы и ацетат (пиколиновая кислота)этилцеллюлозы.
Другая подгруппа способных к ионизации полимеров целлюлозы включает полимеры, которые обладают неароматическим карбоксилатным заместителем. Примеры полимеров включают ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидрокси-пропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксиэтилметилцеллюлозы, сукцинат гидрокси-этилметилцеллюлозы и ацетатсукцинат гидроксиэтилцеллюлозы.
Перечисленные выше самые разнообразные увеличивающие концентрацию полимеры могут быть использованы для образования аморфных дисперсий соединения А в соответствии с настоящим изобретением.
Композиции настоящего изобретения могут необязательно включать одно или более поверхностно-активных веществ, которые могут быть ионными или неионными поверхностно-активными веществами. Поверхностно-активные вещества могут увеличивать скорость растворения за счет облегчения смачивания, в результате чего увеличивается максимальная концентрация растворенного лекарственного средства. Поверхностно-активные вещества могут также способствовать более легкой переработке дисперсии. Поверхностно-активные вещества могут также стабилизировать аморфные дисперсии за счет замедления кристаллизации или осаждения лекарственного средства в результате взаимодействия с растворенным лекарственным средством в силу таких механизмов, как комплексообразование, образование комплексов включения, образование мицелл и адсорбция на поверхности твердого лекарственного средства. Подходящие поверхностно-активные вещества включают катионные, анионные и неионные поверхностно-активные вещества. Они включают, например, жирные кислоты и алкилсульфонаты; катионные поверхностно-активные вещества, такие как бензалкония хлорид (Hyamine 1622, фирмы Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); анионные поверхностно-активные вещества, такие как диоктилсульфосукцинат натрия (Docusate Sodium, фирмы Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri) и лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия); эфиры жирных кислот и сорбитана (поверхностно-активные вещества серии SPAN); витамин Е токоферилполиэтиленгликольсукцинат; эфиры жирных кислот с полиоксиэтиленом и сорбитаном (поверхностно-активные вещества серии Tween фирмы ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware); полиоксиэтиленовые касторовые масла и гидрированные касторовые масла, такие как Cremophor RH-40 и Cremopher EL; Liposorb P-20, фирмы Lipochem Inc., Patterson New Jersey; Capmul POE-0 фирмы Abitec Corp., Janesville, Wisconsin), и природные поверхностно-активные вещества, такие как натриевая соль таурохолевой кислоты, 1-польмитоил-2-олеолил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды.
Композиции настоящего изобретения могут необязательно включать другие вспомогательные вещества, такие как один или более разрыхлителей, разбавителей или скользящих веществ. Типичные разрыхлители могут включать кроскармеллозу натрия, крахмалгликолат натрия, кросповидон и крахмал. Типичные скользящие вещества могут включать диоксид кремния и тальк. Типичные смазывающие вещества могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия. Типичные разбавители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и маннит.
Композиции настоящего изобретения получают с помощью методов, которые позволяют соединению (лекарственному средству) образовывать дисперсию (также называемую аморфной дисперсией, твердой дисперсией, твердым раствором или аморфной твердой дисперсией) в полимере, вследствие чего лекарственное средство обычно находится в аморфном состоянии. Дисперсии являются стабильными, и лекарственное средство не образует видимых невооруженным глазом кристаллов или других нерастворимых частиц. Такие методы включают методы растворения, такие как распылительная сушка, нанесение покрытия распылением, лиофилизация, и испарение сорастворителя под вакуумом или путем нагревания раствора полимера и лекарственного средства. Такие методы также включают методы, в которых смешивают твердое лекарственное средство с полимером в расплавленном состоянии, такие как экструзия горячего расплава, и методы компаундирования твердого нерасплавленного полимера и лекарственного средства при нагревании и приложения давления с образованием дисперсии. Могут также применяться методы осаждения (например, растворитель, антирастворитель).
Композиции, включающие увеличивающий концентрацию полимер, повышают концентрацию соединения А в водной среде, такой как вода, жидкость желудочно-кишечного (GI) тракта или смоделированная жидкость желудочно-кишечного (GI) тракта, приготовленная для in vitro лабораторных испытаний, по сравнению с контрольной композицией, включающей эквивалентное количество кристаллического соединения А без полимера. После введения композиции в водную среду, композиция, включающая увеличивающий концентрацию полимер и соединение А, обеспечивает создание более высокой максимальной концентрации в воде соединения А по сравнению с контрольной композицией, содержащей такую же концентрацию соединения А, но без увеличивающего концентрацию полимера. Для контроля, вместо полимера может быть использован инертный наполнитель, для того чтобы поддерживать ту же концентрацию соединения А, как и в композиции, включающей полимер. Смотрите фигуру 2.
Как показано далее в примерах, в исследовании in vivo фармакокинетики, в котором концентрацию соединения А измеряют как функцию от времени в крови или сыворотке после введения композиции испытуемому животному, композиции настоящего изобретения характеризуются площадью под кривой концентрация от времени (AUC) и максимальной концентрацией Cmax, которые больше чем эти показатели для контрольной композиции, включающей эквивалентное количество соединения без увеличивающего концентрацию полимера. Раскрытые в изобретении композиции характеризуются повышенной in vivo биодоступностью по сравнению с композициями, которые не содержат увеличивающего концентрацию полимера. Величина AUC для лекарственного средства и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или сыворотке увеличивается при введении композиций пациенту.
Композиции соединения А и увеличивающего концентрацию полимера получают с помощью методов, которые позволяют достигать того, что, по меньшей мере, большая часть соединения А, по меньшей мере, предпочтительно, 95%, присутствует в аморфном состоянии относительно других морфологических форм соединения А. Эти методы включают механические процессы, такие как измельчение и экструзия; процессы плавления, такие как высокотемпературная гомогенизация, экструзия горячего расплава, гомогенизация, модифицированная растворителем, и процессы застывания расплава; и процессы в растворителе, в том числе процессы осаждения с помощью осадителя, нанесение покрытия распылением и распылительная сушка. Дисперсии настоящего изобретения могут быть получены любым из этих методов, и в варианте осуществления изобретения, соединение А в фармацевтической композиции является практически аморфным и практически гомогенно распределено в полимере. Относительные количества кристаллического и аморфного соединения А могут быть определены различными аналитическими методами, в том числе, например, дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), порошковым рентгеноструктурным анализом (XRPD) и спектроскопией комбинационного рассеяния.
В варианте осуществления изобретения, способы получения композиций соединения А с увеличивающим концентрацию полимером включают (a) экструзию горячего расплава и (b) распылительную сушку. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения, полимеры для использования в этих способах представляют собой поливинилпирролидинон, сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетат (например, коповидон), HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT. В варианте осуществления настоящего изобретения, полимеры для использования при экструзии горячего расплава представляют собой поливинилпирролидинон и сополимеры поливинилпирролидинон-поливинилацетат (коповидон, такой как Kollidon VA64 или Plasdone S630). В варианте осуществления настоящего изобретения, полимеры для распылительной сушки включают HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP и CAT. В варианте осуществления настоящего изобретения, полимер для распылительной сушки представляет собой HPMCAS.
Методы распылительной сушки и экструзии горячего расплава являются хорошо известными. При распылительной сушке, полимер, активное соединение и другие необязательные ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, растворяют в растворителе или смеси растворителей и затем распыляют через форсунку или распылитель в виде струи из мелких капель в распылительную сушильную камеру, где растворитель быстро испаряется, вследствие чего образуются тонкодисперсные частицы, включающие полимер, лекарственное средство и необязательные другие ингредиенты. Растворитель представляет собой любой растворитель, в котором растворимы все компоненты композиции. Растворитель должен также подходить для использования при приготовление фармацевтических композиций. Примерами растворителей являются ацетон, метанол, этанол и тетрагидрофуран. При экструзии горячего расплава, полимер, лекарственное средство и необязательные поверхностно-активные вещества смешивают вместе, и затем смесь полимера, лекарственного средства и поверхностно-активного вещества вводят в камеру экструдера, предпочтительно, двухшнекового экструдера, для достижения лучшего смешения, и затем полностью расплавляют и смешивают с получением аморфной дисперсии.
В варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество активного фармацевтического ингредиента, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, и увеличивающий концентрацию полимер и, необязательно, одно или более поверхностно-активных веществ, где увеличивающий концентрацию полимер выбирают из группы, состояшей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата целлюлозы, ацетаттримеллитата целлюлозы, ацетатфталата метилцеллюлозы, ацетатфталата гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттерефталата целлюлозы, ацетатизофталата целлюлозы, поливинилпирролидинона или сополимеров поливинилпирролидинон-поливинилацетат, где активный фармацевтический ингредиент находится в основном в аморфной форме, диспергированной в увеличивающем концентрацию полимере.
Используемый в изобретении термин "эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает ответную биологическую или лечебную реакцию в ткани, системе, в животном или человеке, которой стремится добиться исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте осуществления, эффективное количество представляет собой "терапевтически эффективное количество" для облегчения симптомов заболевания или состояния, которые подвергают лечению. В другом варианте осуществления, эффективное количество представляет собой "профилактически эффективное количество" для профилактики симптомов заболевания или состояния, появление которых пытаются предотвратить. В изобретении, термин также включает количество активного соединения, достаточное для ингибирования ВИЧ обратной транскриптазы (немутантого типа и/или ее мутантных штаммов), в результате чего вызывается обратная реакция, появление которой пытаются добиться (то есть "эффективное ингибирующее количество"). При введении активного соединения (то есть активного ингредиента) в виде соли, указанное количество активного ингредиента относится к массе свободной формы (то есть несолевой формы) соединения.
Термин "практически аморфная форма" означает, что активный фармацевтический ингредиент, диспергированный в увеличивающем концентрацию полимере, не имеет существенной кристалличности, на что указывает порошковый рентгеноструктурный анализ с пределом обнаружения порядка 5 мас.% API в полученном готовом лекарственном средстве.
В варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер выбирают из группы, состояшей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетатфталата целлюлозы (CAP), ацетаттримеллитата целлюлозы (CAT), ацетатфталата метилцеллюлозы, ацетатфталата гидроксипропилцеллюлозы, ацетаттерефталата целлюлозы, ацетатизофталата целлюлозы, поливинилпирролидинона и сополимеров поливинилпирролидинон-поливинилацетат. В варианте осуществления, полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 5% до приблизительно 40%.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40%.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 10% до приблизительно 30%.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером и, необязательно, одним или более поверхностно-активными веществами, где увеличивающий концентрацию полимер представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), где содержание активного фармацевтического ингредиента составляет от приблизительно 15% до приблизительно 25%.
В описанных выше вариантах осуществления, указанная композиция может включать одно или более поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ и неионных поверхностно-активных веществ ("шестой вариант осуществления"). В дополнительном варианте осуществления, одно или более поверхностно-активных веществ выбирают из додецилсульфата натрия и одно или более неионных поверхностно-активных веществ выбирают из (a) эфиров жирных кислот и сорбитана, (b) эфиров жирных кислот с полиоксиэтиленом и сорбитаном, (c) полиоксиэтиленовых касторовых масел, (d) полиоксиэтиленовых гидрированных касторовых масел и (e) витамин Е токоферилполиэтиленгликольсукцината и их смесей.
Для целей этого изобретения, термин "содержание лекарственного средства" означает концентрацию API по массе в композиции, выходящей со стадии первичной сушки (например, распылительной сушки). Иллюстрациями являются содержания лекарственных средств в высушенных распылением промежуточных продуктах, приведенные в таблице 1.
В варианте осуществления, изобретение охватывает способ получения композиции, включающей API, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, включающий
(a) растворение 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-ди-гидропиридин-3-ил}окси)бензонитрила и увеличивающего концентрацию полимера в системе растворителей, что в результате приводит к образованию стабильной однофазной дисперсии; и
(b) сушку раствора со стадии (a).
Сушка раствора на стадии (b) может быть осуществлена известными в технике методами, например, распылительной сушкой, лиофилизацией, роторным испарением (испарением при вращении), испарением с помощью излучения, сушкой во влажной атмосфере и пленочным испарением.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ в соответствии с упомянутым выше вариантом осуществления, где система растворителей представляет собой ацетон/вода.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ в соответствии с упомянутым выше вариантом осуществления, где сушка на стадии (b) достигается за счет использования способа распылительной сушки, включающий:
(i) подачу раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки;
(ii) диспергирование раствора со стадии (a) в капли путем пропускания раствора через распылитель в сушильную камеру установки для распылительной сушки;
(iii) смешение капель в сушильной камере с сушильным газом (например, инертным газом, воздухом или, в частности с N2,) который пропускают при соответствующем расходе сушильного газа через сушильную камеру от места ввода до места вывода из сушильной камеры, в результате чего растворитель из системы растворителей испаряется, и образуются частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, и
(iii) отделение частиц от сушильного газа и сбор частиц.
В техники хорошо известны установки для распылительной сушки и распылители, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Примеры распылителей включают двухполочные форсунки, пьезоэлектрические форсунки, ультразвуковые форсунки и вихревые форсунки высокого давления. Методы распылительной сушки хорошо известны и описаны в литературе, и они дополнительно проиллюстрированы в приведенных далее примерах. Независимые параметры способа распылительной сушки, такие как тип распылителя, расход жидкости, расход сушильного газа, скорость газа для распыления, температуры на входе и на выходе, оказывают комплексные интерактивные воздействия на способ, которые могут быть определены в результате комбинирования моделирования и эксперимента. Частицы могут быть отделены и собраны в установке для распылительной сушки путем использования, например, циклона. Введение исходных материалов в процесс может также существенно влиять на качество, включая и систему растворителей. Качество процесса может быть определено по его возможности предотвращать кристаллизацию активного фармацевтического ингредиента в твердом состоянии и обеспечивать нахождение активного фармацевтического ингредиента в растворе выше равновесной растворимости его кристаллов в течение физиологически значимого периода времени.
Другой вариант осуществления изобретения охватывает способ в соответствии с любым из упомянутых выше вариантов осуществления, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию, и активный фармацевтический ингредиент присутствует в эффективном количестве.
Другой вариант осуществления изобретения охватывает способ в соответствии с любым из упомянутых выше вариантов осуществления, где частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, полученные на стадии (b), затем подвергают процессу вторичной сушки, включающему смешение частиц со вторым сушильным газом для испарения остаточного растворителя из системы растворителей, где температуру и расход сушильного газа подбирают таким образом, чтобы они обеспечивали остаточную кристалличность активного фармацевтического ингредиента, составляющую <5%, от момента сбора частиц до момента завершения процесса. Процессы вторичной распылительной сушки хорошо известны в технике и включают, например, сушку на стеллажах, сушку во вращающемся барабане, сушку в псевдоожиженном слое, контактную сушку и вакуумную сушку. В варианте осуществления, условия сушки для процесса вторичной сушки выбирают таким образом, чтобы поддерживать влажность в процессе вторичной сушки ниже температуры стеклования (Tg) частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, полученных на стадии (b). В другом варианте осуществления, влажность составляет менее чем приблизительно 15% RH.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 5°C или более. Температура хранения представляет собой максимальную температуру, действию которой подвергаются высушенные распылением частицы от момента попадания частиц в контейнер для сбора продукта установки для распылительной сушки до момента начала проведения процесса вторичной сушки.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 10°C или более.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 20°C или более.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает способ распылительной сушки на стадии (b), где способ распылительной сушки позволяет получать высушенные распылением частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеющие температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц приблизительно на 20°C.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, позволяющие обеспечить температуру стеклования частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая приблизительно на 5°C выше температуры высушенного распылением порошка от момента сбора частиц до момента начала проведения процесса вторичной сушки.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, позволяющие обеспечить температуру стеклования частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая приблизительно на 10°C выше температуры высушенного распылением порошка от момента сбора частиц до момента начала проведения процесса вторичной сушки.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, позволяющие обеспечить температуру стеклования частиц, включающих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая приблизительно на 20°C выше температуры высушенного распылением порошка от момента сбора частиц до момента начала проведения процесса вторичной сушки.
В другом варианте осуществления, изобретение охватывает описанный выше способ распылительной сушки, в котором перед подачей раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки, раствор со стадии (a) контактируют с теплообменником, для того чтобы подавать раствор при повышенной температуре. Термин "повышенная температура" обозначает температуру, которая выше температуры окружающей среды, но ниже температуры кипения системы растворителей. Такие методы описаны, например, в патентном документе WO №2010/111132, опубликованном 30 сентября 2010 г.
Другой вариант осуществления охватывает способ упомянутого выше варианта осуществления, в котором фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, дополнительно включающий смешение дисперсии частиц, содержащих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент после процесса вторичной сушки, с одним или более разбавителями и, необязательно, одним или более ранее описанными функциональными вспомогательными веществами, такими как разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества и другие вспомогательные вещества, с образованием смеси, грануляцию смеси и затем прессование гранулированной смеси с образованием таблетки.
Композиции настоящего изобретения могут также находиться в других лекарственных формах, таких как капсулы, пероральные гранулы, порошки для разведения, осадок после лиофилизации, мягкие таблетки для разжевывания, перорально растворяющиеся пленки и суспензии.
Другой вариант осуществления охватывает способ упомянутого выше варианта осуществления для соединения A, где дисперсия, включающая увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, используемая для формования таблеток, имеет насыпную плотность 0,1-0,3 г/см3.
Другой вариант осуществления охватывает способ приготовления фармацевтической композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, где указанный способ включает растворение активного фармацевтического ингредиента и увеличивающего концентрацию полимера в системе растворителей и затем создание условия супернасыщения, для того чтобы осадить твердое вещество из раствора. В другом варианте осуществления, изобретение охватывает указанный способ, дополнительно включающий растворение активного фармацевтического ингредиента и увеличивающего концентрацию полимера в растворителе с последующим добавлением антирастворителя и изменением температуры, для того чтобы осадить активную фармацевтическую композицию и увеличивающий концентрацию полимер из раствора.
Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент, который представляет 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, смешанный в соответствующем количестве с увеличивающим концентрацию полимером, где фармацевтическую композицию приготавливают любым из упомянутых выше и описанных выше способов.
Примеры
Примеры препаратов из высушенных распылением фармацевтических композиций соединения А приводятся ниже. Целью разработки композиции твердой дисперсии является желание получить более высокие биологические характеристики по сравнению с традиционной композицией, содержащей кристаллическое соединение А. Проведены биофармацевтические сравнения для композиции высушенной распылением твердой дисперсии, содержащей увеличивающий концентрацию полимер, по отношению к традиционным композициям, содержащим то же самое количество API. API представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль. Биодоступность определяется in vivo путем дозирования испытуемых композиций и/или других композиций активного фармацевтического ингредиента (API) собакам породы бигль в дозе 1 мг/кг API и затем определения количества API в сыворотке или крови в зависимости от времени.
Приготовление высушенных распылением композиций
Высушенные распылением композиции, состоящие из соединения А (5-30 мас.%), необязательного поверхностно-активного вещества (1-10 мас.%), такого как SDS (додецилсульфат натрия), витамина Е токоферилполиэтиленгликольсукцината, Polysorbate 80, Span 80, или Cremophor EL, или смеси двух или более из этих поверхностно-активных веществ; и увеличивающего концентрацию полимера, такого как HPMCAS-L, HPMCAS-M или HPMCAS-H. Компоненты растворяли или суспендировали в системе растворителей, таких как ацетон, метанол, тетрагидрофуран и смеси органических растворителей с водой (0,5-7 мас.% твердых веществ), и затем высушивали распылением, как описано ниже.
Приготовление раствора и способ распылительной сушки I.
Соединение А, необязательное поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества и полимер смешивали с ацетоном, метанолом, тетрагидрофураном (THF) или смесями органических растворителей с водой, используя механическую мешалку, с получением раствора/структурированной суспензии, в котором весь API находится в растворе, а часть полимера может существовать в виде коллоидной суспензии. Сначала добавляют API и необязательное поверхностно-активное вещество, для того чтобы обеспечить полное растворение, которое подтверждается прозрачностью раствора. Затем добавляют HPMCAS, и для облегчения растворения полимера, содержимое перемешивают в течение 1-2 ч.
Распылительную сушку проводили в распылительной сушилке NIRO SD Micro. Газообразный азот и раствор для распыления вводили одновременно в двухлоточную форсунку и распыляли в сушильной камере вместе с дополнительным подогретым азотом, что приводило к быстрому испарению капель с образованием частиц твердой дисперсии. Высушенные частицы дисперсии переносятся технологическим газом в циклон и затем в фильтрационную камеру с рукавным фильтром для сбора частиц. Скорость подачи раствора регулировали наружным перистальтическим насосом, и она составляла ~5-20 г/мин в лабораторном масштабе. Скорость подачи распыляющего азота и скорости подачи технологического азота составляли 2-3 кг/ч для распыляющего азота и 20-30 кг/ч для технологического азота. Задаваемая температура технологического газа на выходе из сушильной камеры была чуть ниже температуры кипения системы растворителей, а температуру на входе в камеру (на выходе форсунки) корректировали с целью достижения требуемой температуры на выходе. Типичная заданная температура на входе составляла 110-120ºC.
Приготовление раствора и способ распылительной сушки II.
Методика приготовления раствора аналогична методике, описанной для способа 1. Распылительную сушку проводили в распылительной сушилке с расширенной камерой NIRO PSD-1, оборудованной вихревой форсункой высокого давления. Расход раствора составлял 150-250 г/мин при температуре на выходе 35-60°C и температуре на входе 120-160°C. Давление подачи сырья составляло 0,55-2,76 МПа при расходе технологического газа 1500-2000 г/мин. Процесс может быть проведен или за один проход, или в режиме с рециклом. При использовании режима с рециклом, температура конденсатора устанавливается на значение -10°C.
Приготовление раствора и способ распылительной сушки III.
Третий подход заключается в добавлении полимера (HPMCAS) в растворитель и смешении в течение 1-3 ч. Затем добавляют соединение А при концентрации 1,4 мас.%, в результате чего образуется непрозрачный раствор. Затем, повышают температуру раствора для распыления выше температуры окружающей среды, но ниже температуры кипения растворителя при атмосферном давлении, для того чтобы обеспечить растворение соединения А в растворе. Линии подачи раствора, соединяющие емкость с раствором и распылительную сушилку, покрыты теплоизоляцией для предотвращения потери тепла. Расположенный в технологической линии перед распылительной форсункой теплообменник повторно нагревает раствор опять до 50°C. Этот подход позволяет повысить суммарные концентрации твердых веществ в растворе.
Распылительную сушку проводили в распылительной сушилке NIRO PSD-2, оборудованной вихревой форсункой высокого давления. Расход раствора составлял 35-40 кг/ч при температуре на выходе 40-55°C и температуре на входе 110-140°C. Давление подачи сырья составляло 2,76-3,45 МПа при расходе технологического газа ~400 кг/ч. Температура конденсатора устанавливается на значение -10°C.
Обработка после распылительной сушки:
Высушенный распылением материал собирают из циклона и сушат вторично. Вторичную сушку проводят или в полочной сушилке, или в контактной сушилке. Содержание растворителя в высушенном распылением материале после вторичной сушки составляет обычно 0,1-0,5 мас.%. Оцениваемыми ключевыми физическими параметрами являются размер частиц и насыпная плотность высушенных распылением частиц. Процесс проводят таким образом, чтобы величина D(50) материала составляла 15-30 мкм при величине D(90) 50-70 мкм, и насыпная плотность составляла 0,22-0,29 г/см3.
После процесса распылительной сушки обычно не сразу проводят процесс вторичной сушки для удаления остаточных растворителей. Обычно требуется связанное с проблемами логистики время выдержки между двумя стадиями, которое в изобретении называют "время выдержки во влажном состоянии". Вследствие высокого содержания остаточного растворителя в высушенном распылением материале и, следовательно, более низкой температуры стеклования, период времени выдержки во влажном состоянии является временем, когда существует наибольшая вероятность кристаллизации лекарственного средства. В зависимости от продолжительности этого времени выдержки и условий, которым подвергается партия лекарственного средства, степень кристаллизации может изменяться.
Содержание лекарственного средства
В таблице 1 приведены данные по физической стабильности высушенной распылением композиции соединения А и HPMCAS после вторичной сушки при различном содержании лекарственного средства, приготовленной при условиях, в соответствии с которыми исключалось протекание кристаллизации во время процесса обработки. Каждую партию размещали для хранения при условиях 40°C и 75% RH и постоянно осуществляли контроль относительно кристаллизации лекарственного средства в течение продолжительного времени, используя метод порошкового рентгеноструктурного анализа (XRPD). Повышение содержания лекарственного средства должно уменьшать величину Tg. Приведенные ниже данные дополнительно подтверждают предположение, что уменьшение величины Tg при данной температуре хранения повышает вероятность кристаллизации композиции.
| Таблица 1 | |||||
| Рекристаллизация в высушенном распылением промежуточном продукте (SDI), регистрируемая методом XRPD | |||||
| Содержание лекарственного средства (DL) | Начальное состояние | 40°C/75%RH на открытом воздухе | |||
| 4 недели | 8 недель | 16 недель | 26 недель | ||
| 20% | Нет | Нет | Нет | Нет | Нет |
| 25% | Нет | Нет | Нет | Нет | Нет |
| 30% | Нет | Нет | Нет | Нет | Нет |
| 35% | Нет | Нет | Нет | Да | N/T |
| 40% | Нет | Нет | Да | Да | N/T |
| N/T=испытания не проводились | |||||
Как показано в таблице 1, композиции лекарственного средства изобретения, содержащие 20%, 25% и 30% лекарственного средства, неожиданно не проявляли склонности к рекристаллизации в течение 26 недель. Однако кристаллизация обнаруживалась при содержание лекарственного средства 35% через 16 недель хранения и при содержание лекарственного средства 40% через 8 недель хранения.
Условия процесса
Кристаллизация может быть обнаружена такими методами, как порошковый рентгеноструктурный анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия, сканирующая электронная микроскопия (SEM) или другие подходящие методы. Сканирующую электронную микроскопию (SEM) использовали для оценки вероятности кристаллизации конкретной композиции соединения А в зависимости от используемых условий процесса. Результаты приведены в таблице 2, и они показывают, что вероятность получения стабильного высушенного распылением промежуточного продукта сильно зависит от разницы между температурой хранения (Tstorage) и температурой стеклования, измеренных в присутствии остаточного растворителя после распылительной сушки (Tgwet). Исходя из этих данных, можно сделать предположение, что композицию, содержащую практически аморфное соединение А, получают при условиях переработки, которые обеспечивают величину Tgwet-Tstorage больше чем 20°C. Кристаллизацию не обнаруживали, когда Tgwet-Tstorage > 20°C, вне зависимости от системы растворителей, содержания лекарственного средства и любых других условий проведения процесса. В таблице 2 приведены примеры успешного получения продуктов с помощью распылительной сушки. Эти результаты также представлены на фигуре 1.
| Таблица 2 | |||||
| Содержание лекарст-венного средства (мас.%) | Система раство-рителей | Температура хранения (Tstorage, °C) | Tgwet (°C) | Tgwet-Tstorage (°C) | Наблюдалась ли кристал-лизация через 48 ч? (Да/Нет) |
| 25% | THF:Вода | 52,0 | 48,5 | -3,5 | Да |
| 25% | THF/Вода | 44,0 | 44,5 | 0,5 | Да |
| 20% | Ацетон: Вода |
58,0 | 61,9 | 3,9 | Да |
| 20% | Ацетон/ Вода |
46,0 | 54,6 | 8,6 | Да |
| 25% | Ацетон/ Вода |
47,0 | 58,2 | 11,2 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
47,0 | 58,9 | 11,9 | Да |
| 25% | Ацетон/ Вода |
40,0 | 54,6 | 14,6 | Нет |
| 25% | Ацетон/ Вода |
39,0 | 57,2 | 18,2 | Да |
| 20% | Ацетон/ Вода |
54,0 | 75,2 | 21,2 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
47,0 | 69,1 | 22,1 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
54,0 | 77,4 | 23,4 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
40,0 | 63,8 | 23,8 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
54,0 | 78,0 | 24,0 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
47,0 | 72,1 | 25,1 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
54,0 | 80,5 | 26,5 | Нет |
| 25% | THF/ Вода |
40,0 | 66,6 | 26,6 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
54,0 | 80,6 | 26,6 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
40,0 | 70,8 | 30,8 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
40,0 | 76,1 | 36,1 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
40,0 | 77,8 | 37,8 | Нет |
| 20% | Ацетон/ Вода |
40,0 | 80,9 | 40,9 | Нет |
Фармацевтическая композиция
Готовая фармацевтическая композиция состоит из высушенной распылением дисперсии с конкретными характеристиками частиц, объединенной со вспомогательными веществами для таблетирования и подвергнутой обработке при контролируемых условиях (как при распылительной сушки, так и при последующей обработке), что способствует образованию таблетки с требуемой прочностью при растяжении. Способность композиций к уплотнению достаточно сложным образом связана с распыляемым растворителем и достигаемой насыпной плотности высушенной распылением дисперсии. Для конкретной системы растворителей, было обнаружено, что существует сильная корреляция между насыпной плотностью высушенной распылением дисперсии и прочностью при растяжении брикетов чистого высушенного распылением промежуточного продукта (SDI) и ее композициями. Смотрите фигуру 3 и фигуру 4. Соответственно, применение подходящих систем растворителей и условий процесса согласно изобретению используют для оптимизации продукта с точки зрения механической целостности. В конкретных случаях, композиции для таблеток, содержащие высушенные распылением промежуточные продукты с высокой насыпной плотностью, дают неудовлетворительные результаты при прессовании, обусловленные низкой прочностью при растяжении. На фигуре 5 приведены изображения дефектов на таблетках для неоптимизированных композиций, полученных из высушенных распылением дисперсий, распыленных в растворителях ацетон/вода, и имеющих насыпную плотность > 0,25 г/см3 при применяемых в промышленности скоростях прессования.
В таблице 3 приведена композиция согласно изобретению.
| Таблица 3 | ||
| Компоненты | Функция | Композиция (мас.%) |
| Соединение А:ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS-LG) (20:80) |
Высушенная распылением дисперсия | 50,0 |
| Моногидрат лактозы, (Fast Flo 316) | Разбавитель/вещество, облегчающее таблетирование | 21,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) | Разбавитель/вещество, облегчающее таблетирование | 21,5 |
| Диоксид кремния (внутригранулярный) | Скользящее вещество | 0,50 |
| Кроскармеллоза Na (внутригранулярный) | Разрыхлитель | 3,00 |
| Стеарат магния (внутригранулярный) | Смазывающее вещество | 0,25 |
| Кроскармеллоза Na (экстрагранулярный) | Разрыхлитель | 3,00 |
| Стеарат магния (экстрагранулярный) | Смазывающее вещество | 0,25 |
| Итого | 100 | |
Оценка биофармацевтических свойств
Высушенные распылением частицы из процесса распылительной сушки I превращали в гранулы следующим образом. Частицы смешивали в подходящем смесителе (V или Bohle) с микрокристаллической целлюлозой (разбавителем/веществом, облегчающим таблетирование), лактозой (разбавителем/веществом, облегчающим таблетирование), кроскармеллозой натрия (разрыхлителем), коллоидным диоксидом кремния (скользящим веществом) и стеаратом магния (смазывающим веществом). Смешанные порошки затем уплотняли вальцеванием в гранулы, подвергали экстрагранулярному смазыванию и заполняли ими капсулы.
Полученную, как описано выше, композицию, которая состояла из 10% (по массе) соединения А, 40% HPMCAS-LG, 22,75% моногидрата лактозы, 22,75% микрокристаллической целлюлозы, 3% кроскармеллозы натрия, 0,5% коллоидного диоксида кремния и 1% стеарата магния, переносили в капсулы, где каждая капсула содержала 10 мг соединения А. Фармакокинетический профиль этой композиции определяли в группе из 3 собак породы бигль при дозе 1 мг/кг натощак. Данные фармакокинетических измерений соединения А в крови в течение 24 ч были следующими: AUC0-24 составляет 137±25,3 мкM⋅ч, Cmax составляет 7,23±0,99 мкM, и Tmax составляет 4,0 ч.
Для сравнения, композиция, содержащая соединение А без увеличивающего концентрацию полимера, получали путем смешения и капсулирования 30% кристаллического соединения А, 12,2% микрокристаллической целлюлозы и 48,8% лактозы, 5% лаурилсульфата натрия, 3% кроскармеллозы натрия и 1% стеарата магния. Фармакокинетический профиль этой композиции определяли путем введения разовой дозы 1 мг/кг натощак в группе из 3 собак породы бигль и затем измерения количества соединения А в крови собак в течение по меньшей мере 24 ч. Фармакокинетические данные были следующими: AUC0-24 составляет 52,4±15,9 мкM⋅ч, Cmax составляет 3,46±1,59 мкM, и Tmax составляет 4,0 ч с диапазоном 4,0-24,0 ч.
Claims (20)
1. Способ получения композиции, включающей активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, и увеличивающий концентрацию полимер, который представляет собой ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMCAS), включающий
(a) растворение активного фармацевтического ингредиента и HPMCAS в системе растворителей с образованием стабильной однофазной дисперсии; и
(b) (i)распылительную сушку раствора со стадии (a) в сушильной камере, (ii) сбор высушенных распылением частиц в контейнер для сбора продукта и (iii) проведения процесса вторичной сушки частиц;
где способ осуществляют при условиях, позволяющих обеспечить температуру стеклования частиц, содержащих увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, которая на 20°C выше температуры хранения частиц,
где температура хранения представляет собой максимальную температуру, воздействию которой подвергаются высушенные распылением частицы от момента попадания частиц в контейнер для сбора продукта установки для распылительной сушки до момента начала стадии вторичной сушки.
2. Способ по п. 1, где способ на стадии (b) (i) и (b) (ii) осуществляют с использованием способа распылительной сушки, включающего:
(i) подачу раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки;
(ii) диспергирование раствора со стадии (a) на мелкие капли путем пропускания раствора через распылитель в сушильную камеру установки для распылительной сушки;
(iii) смешение капель в сушильной камере с сушильным газом, который проходит через сушильную камеру от места ввода до места вывода из сушильной камеры при соответствующем расходе сушильного газа, в результате чего растворитель из системы растворителей испаряется и образуются частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, и
(iv) отделение частиц от сушильного газа и сбор частиц.
3. Способ по п. 1, где в способе распылительной сушки на стадии (b) используют температуру сушильного газа на входе в сушильную камеру и отношение расхода распыляемого раствора к расходу сушильного газа, обеспечивающие температуру стеклования частиц, превышающую более чем на 20°C температуру хранения частиц.
4. Способ по п. 1, где процесс вторичной сушки включает нагревание частиц со стадии (b) (ii) и смешение частиц с дополнительным сушильным газом для испарения остаточного растворителя из системы растворителей, где температуру, относительную влажность и/или расход дополнительного сушильного газа выбирают такими, чтобы в процессе вторичной сушки обеспечить <5% остаточной кристалличности в активном фармацевтическом ингредиенте.
5. Способ по п. 2, где перед подачей раствора со стадии (a) в распылитель установки для распылительной сушки, раствор со стадии (a) контактируют с теплообменником, для того чтобы осуществлять подачу раствора при повышенной температуре.
6. Способ по п. 1, дополнительно включающий смешивание частиц, содержащих HPMCAS и активный фармацевтический ингредиент, после процесса вторичной сушки с разбавителем и, необязательно, одним или более другими вспомогательными веществами, с образованием смеси, гранулирование смеси и прессование гранулированной смеси с получением фармацевтической композиции в форме таблетки, в которой активный фармацевтический ингредиент присутствует в эффективном количестве.
7. Способ по п. 6, где дисперсные частицы, включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, после процесса вторичной сушки имеют насыпную плотность 0,1-0,3 г/см3.
8. Способ по п. 1, где высушенные распылением частицы стадии (b), включающие увеличивающий концентрацию полимер и активный фармацевтический ингредиент, имеют температуру стеклования, которая выше температуры хранения высушенных распылением частиц на 20°C.
9. Способ по п. 1, где система растворителей представляет собой ацетон, метанол или тетрагидрофураном (ТГФ) или смесь этих растворителей с водой.
10. Способ по п. 9, где система растворителей представляет собой ацетон/вода или ТГФ/вода.
11. Способ по п. 3, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил.
12. Способ по п. 8, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361907537P | 2013-11-22 | 2013-11-22 | |
| US61/907,537 | 2013-11-22 | ||
| PCT/US2014/066281 WO2015077273A1 (en) | 2013-11-22 | 2014-11-19 | Composition of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2661399C1 true RU2661399C1 (ru) | 2018-07-16 |
Family
ID=53180083
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016124545A RU2661399C1 (ru) | 2013-11-22 | 2014-11-19 | Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы |
| RU2016124545D RU2016124545A (ru) | 2013-11-22 | 2014-11-19 | Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016124545D RU2016124545A (ru) | 2013-11-22 | 2014-11-19 | Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160287568A1 (ru) |
| EP (1) | EP3071037A4 (ru) |
| JP (2) | JP6387094B2 (ru) |
| KR (2) | KR102601617B1 (ru) |
| CN (1) | CN105722392B (ru) |
| AU (1) | AU2014353177B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016011605A8 (ru) |
| CA (1) | CA2929499C (ru) |
| MX (1) | MX375870B (ru) |
| RU (2) | RU2661399C1 (ru) |
| WO (1) | WO2015077273A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2729792C1 (ru) * | 2019-07-29 | 2020-08-12 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE056978T2 (hu) * | 2015-12-02 | 2022-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Doravirint, tenofovir-dizoproxil-fumarátot és lamivudint tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
| RU2006103256A (ru) * | 2003-08-04 | 2006-06-27 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Способы распылительной сушки для получения твердо-аморфных дисперсий лекарственных средств и полимеров |
| WO2007014393A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Isp Investments Inc. | Amorphous efavirenz and the production thereof |
| EA200802008A1 (ru) * | 2006-03-20 | 2009-04-28 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтические композиции |
| US20100227903A1 (en) * | 2006-02-09 | 2010-09-09 | Merck & Co., Inc. | Polymer Formulations of CETP Inhibitors |
| WO2010111132A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Bend Research, Inc. | Spray-drying process |
| RU2009139656A (ru) * | 2009-10-28 | 2011-05-10 | Закрытое акционерное общество "ФармФирма "СОТЕКС" (RU) | Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты) |
| US20110245296A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Jason Burch | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1885338A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-13 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor |
| EP1940782B1 (en) * | 2005-10-19 | 2009-03-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | N-phenyl phenylacetamide non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| WO2009069014A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous lamivudine and its preparation |
| WO2012002547A1 (ja) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | 富士化学工業株式会社 | ボセンタン固体分散体 |
-
2014
- 2014-11-19 WO PCT/US2014/066281 patent/WO2015077273A1/en not_active Ceased
- 2014-11-19 CA CA2929499A patent/CA2929499C/en active Active
- 2014-11-19 JP JP2016525896A patent/JP6387094B2/ja active Active
- 2014-11-19 MX MX2016006645A patent/MX375870B/es active IP Right Grant
- 2014-11-19 RU RU2016124545A patent/RU2661399C1/ru active
- 2014-11-19 BR BR112016011605A patent/BR112016011605A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-11-19 KR KR1020167013053A patent/KR102601617B1/ko active Active
- 2014-11-19 US US15/038,373 patent/US20160287568A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-19 KR KR1020227040156A patent/KR20220158860A/ko not_active Ceased
- 2014-11-19 CN CN201480063219.4A patent/CN105722392B/zh active Active
- 2014-11-19 RU RU2016124545D patent/RU2016124545A/ru unknown
- 2014-11-19 EP EP14863138.5A patent/EP3071037A4/en active Pending
- 2014-11-19 AU AU2014353177A patent/AU2014353177B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-10 JP JP2018151474A patent/JP2018193396A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
| RU2006103256A (ru) * | 2003-08-04 | 2006-06-27 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Способы распылительной сушки для получения твердо-аморфных дисперсий лекарственных средств и полимеров |
| WO2007014393A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Isp Investments Inc. | Amorphous efavirenz and the production thereof |
| US20100227903A1 (en) * | 2006-02-09 | 2010-09-09 | Merck & Co., Inc. | Polymer Formulations of CETP Inhibitors |
| EA200802008A1 (ru) * | 2006-03-20 | 2009-04-28 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтические композиции |
| WO2010111132A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Bend Research, Inc. | Spray-drying process |
| RU2009139656A (ru) * | 2009-10-28 | 2011-05-10 | Закрытое акционерное общество "ФармФирма "СОТЕКС" (RU) | Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты) |
| US20110245296A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Jason Burch | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская Е.В., Карбушева Е.Ю., Турчинская К.Г., Михеева А.С., Алексеев В.К., Уваров Н.А., ТЕХНОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ // Вестник новых медицинских технологий - 2012 - т. XIX. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2729792C1 (ru) * | 2019-07-29 | 2020-08-12 | Акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" | Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105722392B (zh) | 2019-07-23 |
| KR20220158860A (ko) | 2022-12-01 |
| AU2014353177A1 (en) | 2016-05-05 |
| JP2016537332A (ja) | 2016-12-01 |
| KR20160079816A (ko) | 2016-07-06 |
| JP6387094B2 (ja) | 2018-09-05 |
| BR112016011605A2 (pt) | 2017-08-08 |
| CN105722392A (zh) | 2016-06-29 |
| JP2018193396A (ja) | 2018-12-06 |
| CA2929499A1 (en) | 2015-05-28 |
| WO2015077273A1 (en) | 2015-05-28 |
| MX2016006645A (es) | 2016-12-16 |
| MX375870B (es) | 2025-03-07 |
| US20160287568A1 (en) | 2016-10-06 |
| CA2929499C (en) | 2019-01-08 |
| AU2014353177B2 (en) | 2018-03-15 |
| EP3071037A1 (en) | 2016-09-28 |
| KR102601617B1 (ko) | 2023-11-10 |
| RU2016124545A (ru) | 2017-12-27 |
| BR112016011605A8 (pt) | 2023-04-25 |
| EP3071037A4 (en) | 2017-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6404217B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| KR101737250B1 (ko) | 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 | |
| KR20060115350A (ko) | 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 | |
| US20080181959A1 (en) | Solid composites of a calcium receptor-active compound | |
| RU2661399C1 (ru) | Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы | |
| Tripathy et al. | Solid dispersion: A technology for improving aqueous solubility of drug | |
| Bhagwani | Fomuation Development of an immediate release solid oral Dosage form for an Anti coagulant drug | |
| Abhyankar | Stabilization of the Amorphous Form of Poorly Soluble Drugs Using Ethyl Cellulose in Solid Dispersions | |
| HK40045939A (en) | Pharmaceutical composition with improved bioavailability | |
| HK40047361A (en) | Pharmaceutical composition with improved bioavailability |