MX2009002000A

MX2009002000A - Derivados de piperidina.

Info

Publication number: MX2009002000A
Application number: MX2009002000A
Authority: MX
Inventors: Rocco Dean Gogliotti; Bradley William Caprathe; Lloyd Jerome Simons; Rex Allen Jennings
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-08-23
Filing date: 2007-08-13
Publication date: 2009-03-06
Also published as: US20100120858A1; CN101506164A; CA2661187A1; AU2007287338A1; NO20091185L; JP2010501542A; IL196734A0; ZA200902002B; KR20090031786A; WO2008023258A8; EP2066630A1; WO2008023258A1

Abstract

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) (ver fórmula (I)) y a sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, en la que *, X1, X2, R5A, R5B, R6, R7 y R8 son como se han definido en la memoria descriptiva; composiciones farmacéuticas; combinaciones terapéuticas; usos en la fabricación de medicamentos; y procedimientos para tratar enfermedades y trastornos.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos, a composiciones farmacéuticas, a combinaciones terapéuticas y a usos y a procedimientos de tratamiento terapéutico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los fármacos que inhiben la recaptación del neurotransmisor de monoamina norepinefrina (también conocida como noradrenalina) o serotonina desde una hendidura sináptica en las neuronas son útiles para tratar enfermedades y trastornos mediados por recaptación. Estas enfermedades y trastornos incluyen depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), fibromialgia, dolor neuropático, incontinencia urinaria y esquizofrenia. La atomoxetina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina que está aprobado en los Estados Unidos para tratar ADHD. La amitriptilina, venlafaxina, duloxetina y milnacipran son inhibidores duales de la recaptación de norepinefrina y serotonina que se han usado satisfactoriamente en ensayos clínicos para tratar fibromialgia, que es una de los diagnósticos más comunes realizados en la práctica reumatológica. También se ha demostrado en ensayos clínicos humanos que los inhibidores de la recaptación son eficaces para tratar el dolor neuropático, incontinencia urinaria, trastorno de ansiedad generalizada, depresión y esquizofrenia. Existe una necesidad en las técnicas farmacéutica y veterinaria de nuevos compuestos que traten dichas enfermedades y trastornos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una modalidad de la invención es un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que: * indica un primer átomo de carbono quiral; 5A y R5B son independientemente H, alquilo (C C4), fenilo o piridilo; X1 es N o C-R1; R1 es H o halo; R6 es independientemente H, halo, alquilo (C1-C4), o -O-alquilo (C C4); R7 y R8 son independientemente H o F; X2 es R2A, R2B, R3A, R3B y R4 son independientemente H, halo, alquilo (CrC4), -CN o -O-alquilo (Ci-C4), o R A y R3A, o R3A y R4, pueden tomarse junto con los carbonos a los que están unidos para formar un 1 ,2-ciclopentenileno o 1 ,2-ciclohexenileno; R7A y R7B son independientemente H, F, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquileno (d-C4)-cicloalqu¡lo (C3-C6), fenilo, o alquileno (C-i-C4)-fenilo, o R7A y R7B pueden tomarse opcionalmente junto con el carbono en el que están unidos para formar un cicloalquilo (C3-C6); R7C es H, F, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6), alquileno (C C4)-cicloalquilo (C3-C6), fenilo o alquileno (C C4)-fenilo; cada uno de 1 ,2-ciclopentenileno, 1 ,2-ciclohexenileno, alquileno (C1-C4), alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6) y -O-alquilo (C C4) está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes Rs; cada fenilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes RT; cada piridilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes RT; cada Rs es independientemente F, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3l =0, -NH2, -N(H)CH3, o -N(CH3)2; cada RT es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, o -N(H)CH3; y en la que al menos uno de R1, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R6, R7 y R8 no es H; y X2 no es -CH3. En algunas modalidades X2 es uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 es halo, alquilo (C C4) o -O-alquilo (C C4); y el resto de R2A, R2B, R3A, R3B, y R4 son independientemente H, halo, alquilo (C C4) o -O-alquilo (C C4). En algunas modalidades, X2 es y R7A, R7B y R7C son independientemente H, F, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquileno (C C )-cicloalquilo (C3-C6), fenilo o alquileno (CrC4)-fenilo; y X2 no es -CH3. En algunas modalidades X2 es ; Rm y Rfa se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo (C3-C6); y R7C es H. En algunas modalidades, X1 es N y R6 es H o -CH3.

En algunas modalidades, X1 es C-R1; R es H o F; y R6 es H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OCF3 o -OCH3. En algunas modalidades, cada uno de R5A y R5B es H. En algunas modalidades, R5A es alquilo (C C4) sin sustituir, fenilo sin sustituir o piridilo sin sustituir; R5B es H; y el carbono al que están unidos R5A y R5B es un segundo átomo de carbono quiral. En algunas modalidades, la estereoquímica es (S) en el primer átomo de carbono quiral. En algunas modalidades, es un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre grupo constituido por: (S)-2-(2-metoxi-4-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2-cloro-4-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piper¡din-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piper¡din-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-6-metil-3-(piperid¡n-3-ilmetoxi)-2-p-tolilox¡-pir¡dina; (S)-2-(4-etil-2-metoxi-fenox¡)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-pir¡d¡na; (S)-2-(3-cloro-fenoxi)-6-metil-3-( iperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(3,4-d¡cloro-fenox¡)-6-metil-3-(p¡peridin-3-¡lmetoxi)-pir¡d¡na; (S)-2-(2,4-dicloro-fenox¡)-6-metil-3-(piperid¡n-3-ilmetoxi)-p¡rid¡na; (S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenox¡)-6-met¡l-3-(piperid¡n-3-¡lmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-3-fluoro-fenox¡)-6-met¡l-3-(piperidin-3-ilmetox¡)-piridina; (S)-3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-fenox¡)-fenox¡metil]-p¡peridina; (S)-3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-fenox¡met¡l]-p¡perid¡na; (S)-3-[2-(4-cloro-2-metox¡-fenoxi)-4-tr¡fluoromet¡l-fenox¡metil]-piperidina; y (S)-3-[4-clor-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenox¡)-fenox¡met¡l]-piper¡d¡na; o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, es un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre el grupo constituido por: (S)-2-(4-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(3-cloro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2,6-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S,S)-2-fenoxi-3-(1-p¡per¡din-3-il-propoxi)-p¡r¡d¡na; (S)-2-etox¡-3-(fen¡l-piper¡d¡n-3-il-metoxi)-pir¡dina, estereoisómero A; (S)-2-fenox¡-3-(piper¡d¡n-3-ilmetox¡)-p¡rid¡na; (S)-6-met¡l-2-fenoxi-3-(piper¡d¡n-3-ilmetox¡)-pir¡dina; (S)-3-(2-fenox¡-fenoximetil)-piperid¡na; (S)-3-(4-fluoro-2-fenox¡-fenoximet¡l)-piperid¡na; (S)-3-[(S)-1-(2-benz¡loxi-fenox¡)-etil]-piperid¡na; (S)-3-[(S)-1-(2-isobutoxi-fenoxi)-et¡l]-piper¡dina; (S)-3-[(S)-1 -(2-ciclobutilmetoxi-fenoxi)-etil]-piperidina; (S)-3-[(S)-1-(2-ciclohex¡lox¡-fenoxi)-etil]-p¡per¡d¡na; (S)-3-[2-fluoro-6-(4-fluoro-fenoxi)-fenox¡metil]-p¡peridina; (S)-3-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-6-fluoro-fenoximetil]-piperidina; (S)-3-[3-fluoro-2-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximet¡l]-piper¡d¡na; 2-[{( ?)-2-fluoro-6-metox¡-fenox¡}-(S)-p¡per¡din-3-¡l-met¡l]-p¡rid¡na; y 2-[(S)-p¡perid¡n-3-il-{(R)-2-trifluorometox¡-fenox¡}-met¡l]-p¡r¡d¡na; o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad es un uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar fibromialgia; osteoartritis o artritis reumatoide; o una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo constituido por: trastorno de hiperactividad por déficit de atención; dolor neuropático; ansiedad; depresión; y esquizofrenia.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades de la invención incluyen compuestos de Fórmula (I), y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar enfermedades y trastornos. En la Fórmula (I), el carbono al que están unidos R5A y R5B es un segundo átomo de carbono quiral cuando R5A y R5B son diferentes. Cuando 5A y p5B SQn ¡gua|eS] e| carbono al que están unidos R5A y R5B es un átomo aquiral. En una representación de un fragmento de la estructura, el símbolo L 1^ indica un punto de unión del fragmento. El término "halo" significa F, Cl, Br o I. En algunas modalidades halo es F o Cl. En algunas modalidades, halo es F. El término "alquilo (C1-C4)" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 carbonos. Cada alquilo (C1-C4) puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes. Cada sustituyente es independientemente F, -CH3) -CF3, -CN, - OCH3, =0, -NH2, -N(H)CH3 o -N(CH3)2. Son ejemplos de alquilo (C1-C4) sin sustituir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc- butilo. Son ejemplos de alquilo (C C }) sustituido -CF3, -CH2OCH3l -CF2CF3, isopentilo y -CH2CH(NH2)CH3. En algunas modalidades, alquilo (CrC4) es - CH3, -CF3 o -CH2CH3. Los términos "1 ,2-ciclopentenileno" y "1 ,2-ciclohexenileno" se refieren a dirradicales carbocíclicos de las fórmulas: respectivamente. Cada 1 ,2-ciclopentenileno y 1 ,2-ciclohexenileno puede estar sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes. Cada sustituyente es independientemente F, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3l =0, -NH2, -N(H)CH3 o - N(CH3)2. Son ejemplos de 1 ,2-ciclopentenileno sustituido 3-oxo-1 ,2- ciclopentenileno, 4-trifluorometil-1 ,2-ciclopentenileno y 3-metoxi-1 ,2- ciclopentenileno. Son ejemplos de 1 ,2-ciclohexenileno sustituido 3,3-difluoro- 1 ,2-ciclohexenileno, 4-metil-1 ,2-ciclohexenileno y 4-amino-4-metil-1 ,2- ciclohexenileno. El término "cicloalquilo (C3-C6)" se refiere a un radical carbocíclico de 3 a 6 carbonos. Cada cicloalquilo (C3-C6) puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes. Cada sustituyente es independientemente F, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, =0, -NH2) - N(H)CH3 o -N(CH3)2. Son ejemplos de cicloalquilo (C3-C6) sin sustituir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Son ejemplos de cicloalquilo (C3-C6) sustituido 2-metil-ciclopropilo, ciclobutanon-3-ilo (es decir, 3-oxo-ciclobutilo), 2,2,5,5-tetrafluoro-ciclopentilo y 3-ciano-4-amino-ciclohexilo. El término "alquileno (C C4)-cicloalquilo (C3-C6)" se refiere a un radical en el que el cicloalquilo (C3-C6) es como se ha definido anteriormente y está unido a un alquileno (C1-C4). Un alquileno (C C4) es un dirradical hidrocarbonato de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 carbonos y los dos radicales del alquileno (C C4) pueden ser los mismos o diferentes carbonos de la cadena. El alquileno (C C4) y el cicloalquilo (C3-C6) están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes cada uno. Cada sustituyente es independientemente F, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, =0, -NH2, -N(H)CH3 o -N(CH3)2. Son ejemplos de alquileno (CrC4)-c¡cloalquilo (C3-C6) sin sustituir ciclopropilmetilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclopentilpropilo y ciclohexilmetilo. Son ejemplos de alquileno (C C4)-c¡cloalqu¡lo (C3-C6) sustituido 2-metil-ciclopropilmetilo, 2-ciclobutanon-3-iletilo (es decir 2-(3-oxo-ciclobutil)-etilo) y 4-amino-ciclohexilmetilo. El término "alquileno (CrC4)-fenilo" se refiere a un radical en el que el fenilo está unido a un alquileno (CrC4), donde el alquileno (C1-C4) es como se ha definido anteriormente. El alquileno (C1-C4) y el fenilo están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes cada uno. Cada sustituyente alquileno (C1-C4) es independientemente F, -CH3, -CF3> -CN, -OCH3, =0, -NH2, -N(H)CH3 o -N(CH3)2. Cada sustituyente fenilo es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3l -OCH2CH3, -NH2, - N(H)CH3 o -N(CH3)2. Son ejemplos de alquileno (CrC4)-fenilo sin sustituir bencilo, 1- y 2-fenetilo, 3-fenilpropilo y 4-fenilbutilo. Son ejemplos de alquileno (CrC4)-fenilo sustituido -CF2CH2-(2,6-d¡fluorofenil), 4-cloro-benzoil y -CH(NH2)-(4-metoxifenil). El término "-O-alquilo (C-i-C4)" se refiere a un radical alcoxi (C C4) en el que el alquilo (CrC4), una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 carbonos, está unido al oxígeno. Cada -O-alquilo (C1-C4) puede estar independientemente sin sustituir o sustituido en la cadena hidrocarbonada con 1 a 5 sustituyentes. Cada sustituyente es independientemente F, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, =O, -NH2, -N(H)CH3 o -N(CH3)2, donde los sustituyentes -OCH3, -NH2, -N(H)CH3 y -N(CH3)2 no están unidos al carbono que está unido al radical oxígeno. Son ejemplos de -O-alquilo (C-i-C4) sin sustituir metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Son ejemplos de -O-alquilo (C C4) sustituido -OCF3l -OC(=O)CH3, -OCH2OCH3, -OCF2CF3, isopentoxi y -OCH2CH(NH2)CH3. En algunas modalidades, -O-alquilo (C C4) es metoxi, -OCF3 o etoxi. En algunas modalidades, cada sustituyente en -O-alquilo (C1-C4) es independientemente F, -CH3 o -CF3. En algunas modalidades, el fenilo está sin sustituir. En otras modalidades, el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: F, Cl, -CH3, -CF3, -OCH2CH3. Son ejemplos de fenilo sustituido 4-clorofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo y 2-etoxifenilo. Un "piridilo" incluye piridil-2-, -3- y -4-ilo. En algunas modalidades, el piridilo es piridin-2-ilo sin sustituir. En otras modalidades, el piridilo es piridin-2-ilo que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: -CH3, -CF3, -OCH3 y -OCH2CH3. En algunas modalidades, los miembros de los grupos halo, alquileno (C C4)-cicloalquilo (C3-C6), alquileno (C C4)-fenilo, alquilo (C1-C4), fenilo, piridilo y/o alquilo (C1-C4) se seleccionan entre los miembros particulares de los grupos que se ejemplifican por los compuestos de los Ejemplos. Algunos de los compuestos y sus sales de la invención pueden existir como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros (R), enantiómeros (S), epímeros, diastereómeros, cis, trans, syn, anti y sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas (es decir, 50:50) y no racémicas (es decir, entre 100:0 y 50:50) son parte de la invención. Cuando no se especifica la estereoquímica de un átomo de carbono quiral en un compuesto, la estereoquímica en ese átomo de carbono quiral puede ser ( ?), (S) o sus mezclas. La expresión "átomo de carbono quiral" se refiere a un átomo de carbono que tiene cuatro átomos o grupos de átomos diferentes unidos al mismo. Cuando se designa una estereoquímica particular en cualquier átomo de carbono quiral en un compuesto de Fórmula (I) como (S), se pretende indicar que la proporción de estereoquímica (S) con respecto a estereoquímica (R) en el carbono quiral es mayor de 95:5. Cuando se designa una estereoquímica particular en cualquier átomo de carbono quiral en este documento como (f?), se pretende indicar que la proporción de estereoquímica [R) con respecto a la estereoquímica (S) en el carbono quiral es mayor de 95:5. Los compuestos y sus sales de la invención pueden administrarse como solvatos, incluyendo hidratos y sus mezclas. La invención incluye compuestos de Fórmula (I) marcados con isótopos y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Un compuesto de Fórmula (I) marcado con isótopos, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, es idéntico al compuesto no marcado, o a la sal del mismo, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza (es decir, diferente de la masa atómica o número másico abundante en la naturaleza). Los ejemplos de isótopos contemplados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C, 14C, 15N, 8O, 70, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de Fórmula (I) marcados con isótopos, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, y sus sales, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, por ejemplo, 2H, puede producir algunas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o menores requerimientos de dosificación y, de hecho, puede preferirse en algunas circunstancias para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno de acuerdo con un procedimiento de la invención. Un compuesto marcado con isótopos puede prepararse generalmente sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible en un procedimiento convencional de preparación del compuesto. Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables", incluyendo disales, que pueden formarse, por ejemplo, poniendo en contacto compuestos de Fórmula (I) que tienen dos grupos funcionales básicos con más de un equivalente molar de un monoácido o más de medio equivalente molar de un diácido. En algunas modalidades, las disales contienen de 1.9 a 2.1 equivalentes molares de un monoácido o de 0.95 a 1.05 equivalentes molares de un diácido. Los ejemplos de ácidos adecuados útiles para formar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse, por ejemplo, en StahI y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002); y Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19.

Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, de fósforo, y similares. Así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroalcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas sales incluyen los aniones acetato, aspartato, benzoato, besilato (bencenosulfonato), bicarbonato/carbonato, bisulfato, caprilato, camsilato (canfor sulfonato), clorobenzoato, citrato, edisilato (1 ,2-etano disulfonato), dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, esilato (etano sulfonato), fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isobutirato, monohidrógeno fosfato, isetionato, D-lactato, L-lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato (metanosulfonato), metafosfato, metilbenzoato, metilsulfato, 2-napsilato (2-naftaleno sulfonato), nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmoato, fenilacetato, fosfato, ftalato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato sulfato, sulfito, D-tartrato, L-tartrato, tosilato (tolueno sulfonato), trifluoroacetato y xinafoato, y similares. También son parte de la invención las sales de aminoácidos que incluyen aniones tales como arginina, gluconato, galacturonato y similares. Las sales de adición de ácidos de un compuesto de Fórmula (I) pueden prepararse usando procedimientos convencionales poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir la sal. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la sal con una base y aislando la forma de base libre. Los compuestos de Fórmula (I) que tienen un protón ácido pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con bases tales como hidróxido sódico en el caso de una sal de sodio. Los ejemplos de bases adecuadas para formar dichas sales se encuentran, por ejemplo, en Stahl y Wermuth, supra y Berge, et al., supra. Los términos "tratar" y "tratamiento" incluyen tratamientos profilácticos y paliativos, tratamientos agudos (3 meses de duración o menos) y crónicos (más de 3 meses de duración), tratamientos sintomáticos y modificadores de enfermedad. El término "paciente" significa un mamífero, que incluye un ser humano, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, primate y otros mamíferos. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano. En algunas modalidades, el paciente es un perro o gato. La expresión "un paciente en necesidad de tratamiento" se refiere a un mamífero con riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno, o un mamífero que tiene al menos un síntoma del mismo tal como dolor, que tiene al menos un signo del mismo tal como un espacio articular reducido o un biomarcador anormal, o que tiene una evidencia patológica del mismo tal como lesiones de nervios.

El término "administrar" se refiere generalmente al procedimiento de poner en contacto al paciente con un ingrediente farmacéuticamente activo. Puede administrarse a un paciente un compuesto de Fórmula (I), o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parental o intraperitoneal; por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal; por vía transdérmica, tópica y por implantación. En algunas modalidades, el compuesto o la sal del mismo se administran por vía oral. La administración puede ser también por vía rectal, bucal, intravaginal, ocular o por insuflación. La administración puede ser también por infusión intravenosa, por vía oral, tópica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. La administración incluye formulaciones de liberación prolongada o sostenida. El ingrediente activo puede administrarse al paciente a una velocidad determinada mediante factores que pueden incluir, pero sin limitación, el perfil farmacocinético del ingrediente activo, los fármacos contraindicados presentes en el paciente y los efectos secundarios del ingrediente activo a diversas concentraciones, en función de la masa corporal (por ejemplo, peso o área de superficie corporal) y la salud del sujeto. Tanto la administración de una dosis única terapéuticamente eficaz como la administración de dosis múltiples terapéuticamente eficaces son parte de la invención. Cualquier dosis terapéuticamente eficaz puede dividirse en dosis múltiples sub-terapéuticamente eficaces, que pueden administrase de forma simultánea o secuencíal. La administración secuencial de dosis múltiples sub-terapéuticamente eficaces se realiza de manera que finalmente se consiga un nivel terapéuticamente eficaz (por ejemplo, concentración sanguínea) del ingrediente activo administrado al paciente a tratar. La determinación de la vía y de la velocidad de administración adecuadas está dentro del nivel especialista en las técnicas médica y veterinaria. El tratamiento puede evaluarse usando herramientas de evaluación de pacientes y procedimientos de diagnóstico convencionales. Son ejemplos de estas herramientas el Cuestionario de Impacto de Fibromialgia (FIC), el índice de Osteoartritis de las Universidades Western Ontario y McMaster (WOMAC), el índice funcional de Lequesne, el Cuestionario de Impresión Global del Paciente sobre el Cambio (PGIC), la escala de dolor de Likert y la Escala Analógica Visual (VAS) del dolor. Son ejemplos de procedimientos de diagnóstico las mediciones de rayos-x del estrechamiento del espacio articular en pacientes con osteoartritis y análisis de sangre para determinar el factor reumatoide en pacientes con artritis reumatoide. Está dentro de la especialidad de un médico o veterinario determinar si un tratamiento particular es o no eficaz y cómo. El término "fibromialgia" se conoce también como síndrome de fibromialgia. Los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) de 1990 para la fibromialgia incluyen un historial de dolor crónico generalizado durante más de tres meses, y la presencia de dolor en 11 (o más) de los 18 puntos sensibles tras un reconocimiento físico, en el que los puntos sensibles se presentan tanto por encima como por debajo de la cintura y a ambos lados del cuerpo (véase por ejemplo, Wolfe y col., Arthritis Rheum., 1990;33:160-172). Los pacientes con fibromialgia presentan generalmente anomalías en la percepción del dolor en forma de tanto alodinia (dolor en respuesta a un estímulo normalmente no doloroso) e hiperalgesia (un aumento de la sensibilidad a un estímulo doloroso). Los efectos de la fibromialgia en un paciente humano pueden evaluarse usando los criterios del ACR, una puntuación total de FIQ, índices de intensidad del dolor (por ejemplo, escalas de dolor VAS o Likert) e interferencia, el número de puntos sensibles o una evaluación del umbral de dolor. Aunque el dolor crónico generalizado es un síntoma característico de la fibromialgia, los pacientes también presentan típicamente otros síntomas, incluyendo uno o más de los siguientes: fatiga, alteraciones del sueño, migraña o cefalea tensional, síndrome de intestino irritable (IBS), cambios en la frecuencia urinaria, rigidez matinal, entumecimiento y hormigueo, dismenorrea, sensibilidades químicas múltiples, dificultad para concentrarse y problemas circulatorios que afectan a los capilares de la piel (fenómeno de Raynaud). Como con muchas enfermedades y trastornos que causan dolor crónico, los pacientes con fibromialgia también pueden experimentar, ansiedad inducida por la fibromialgia, depresión o ambas. Algunos pacientes con fibromialgia consideran que el frío, el clima húmedo, el estrés emocional, el sobreesfuerzo y otros factores agravan sus síntomas. El tratamiento de la fibromialgia incluye el tratamiento de al menos un síntoma asociado con la fibromialgia tal como dolor y los otros síntomas de fibromialgia mencionados anteriormente. El dolor asociado con la fibromialgia incluye el dolor crónico generalizado, que es una característica de la fibromialgia, y el dolor asociado con otros síntomas de fibromialgia. Son ejemplos de dolor asociados con los otros síntomas de fibromialgia migraña, cefalea tensional, dismenorrea y dolor visceral asociado con IDS. En algunas modalidades, el tratamiento de la fibromialgia significa la reducción del dolor crónico generalizado, que es una característica de la fibromialgia. El tratamiento de la artritis reumatoide (RA), una artritis inflamatoria de una articulación, incluye el tratamiento de al menos un síntoma de RA o la inhibición de la destrucción patológica del cartílago de la articulación. Son ejemplos de síntomas de RA dolor articular e hinchazón de la articulación. El diagnóstico de la RA en un paciente humano puede realizarlo un médico usando, por ejemplo, criterios del ACR-20. En ciertas modalidades, el tratamiento de RA significa reducir el dolor asociado a la artritis reumatoide e incluye la reducción de al menos uno de dolor articular por RA y dolor por RA referido. El tratamiento de la osteoartritis (OA), incluye el tratamiento de al menos un síntoma de OA tal como dolor o inhibición de la destrucción patológica del cartílago de una articulación con OA. La OA es una forma de artritis caracterizada por la pérdida patológica de cartílago articular e hipertrofia del hueso próximo a la articulación afectada que conduce progresivamente a una reducción del movimiento articular, sensaciones de chasquido con dolor en la articulación y dolor articular. El diagnóstico de la OA en un paciente humano puede realizarlo un médico usando, por ejemplo, criterios de WOMAC y análisis de sangre para descartar otras formas de artritis. En ciertas modalidades el tratamiento de la OA significa la reducción del dolor asociado con la OA e incluye la reducción de al menos uno de dolor articular por OA y dolor por OA referido. El dolor referido es un dolor que el paciente percibe en un lugar del cuerpo del paciente que es distal al origen del dolor. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un ingrediente farmacéuticamente activo tal como un compuesto de Fórmula (I) que es suficiente para aumentar el tiempo hasta la aparición de al menos un síntoma en el tratamiento profiláctico, disminuir la gravedad de al menos un síntoma en el tratamiento paliativo, o inhibir la progresión de un efecto patológico en el tratamiento modificador de enfermedad de una enfermedad o trastorno en un paciente de acuerdo con un procedimiento de la invención. Para un ser humano u otro mamífero, un médico o veterinario puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz en un entorno clínico de acuerdo con la enfermedad o trastorno particular o con el paciente a tratar. La cantidad se determinará mediante la eficacia del ingrediente activo particular empleado y la enfermedad o trastorno del paciente, así como por el peso corporal o el área superficial del paciente a tratar. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y alcance de cualquier efecto adverso que acompañe a la administración de un compuesto particular a un paciente en particular. En la determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo, el médico o veterinario puede evaluar factores tales como los niveles plasmáticos circulantes del ingrediente activo, toxicidades asociadas, la evolución y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y similares. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro del nivel especialista en las técnicas médica y veterinaria. Un "ingrediente farmacéuticamente activo" puede denominarse un ingrediente activo, componente activo, compuesto activo, un fármaco o similar. Son ejemplos de ingredientes farmacéuticamente activos los compuestos de Fórmula (I), sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y compuestos farmacéuticamente activos que no son compuestos de Fórmula (I), tales como ligandos alfa-2-delta y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1 ), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente estable, es de aproximadamente 0.01 miligramos del compuesto o sal por kilogramo de peso corporal del paciente (mg/kg) a aproximadamente 30 mg/kg para un paciente de un peso corporal de 70 kg. En algunas modalidades, el intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones diarias, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la enfermedad o trastorno a tratar y del ingrediente activo particular que se emplee. El tratamiento puede iniciarse con dosificaciones menores, que pueden ser menores que la dosis óptima y pueden ser una dosis sub-terapéutica. Por ejemplo, una dosificación diaria de partida puede ser de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Posteriormente, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias, alcanzando habitualmente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg para un paciente de 70 kg de peso corporal. Por comodidad, puede dividirse la dosificación diaria total y administrarse en porciones durante el día si se desea. La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para administrar a un paciente en el uso médico o veterinario de acuerdo con un procedimiento de tratamiento de la invención. En algunas modalidades, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas incluyen mezclas homogéneas y heterogéneas. Las composiciones farmacéuticas incluyen la formulación de un compuesto de la invención o una de sus sales, con material encapsulante (por ejemplo, carcasa de la cápsula) como excipiente, proporcionado de esta manera una cápsula en la que el compuesto o la sal del mismo, con o sin otros excipientes, está rodeado por y asociado con el material encapsulante. Una composición farmacéutica de la invención puede ser una preparación en forma sólida o líquida y puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable o más de uno. Las preparaciones en forma sólida incluyen comprimidos, pildoras, cápsulas, pastillas, obleas, polvos, supositorios y gránulos dispersables. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. La composición farmacéutica incluye formulaciones de liberación prolongada o sostenida. La composición farmacéutica puede estar en forma de un jarabe, un elixir, una suspensión, un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, una pastilla, un trocisco, una solución acuosa, una crema, una pomada, una loción, un gel, una emulsión, un parche o similar. Por consiguiente, hay una diversidad de formulaciones adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la invención. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es un comprimido o cápsula. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es adecuada para la administración tópica. Está dentro de la técnica especialista preparar composiciones farmacéuticas de la invención. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier componente de una composición farmacéutica que no es un compuesto de la invención, o sal del mismo, o en el caso de una combinación de la invención, no es otro componente farmacéuticamente activo de una co-composición farmacéutica. Cada excipiente se selecciona de manera independiente. Los ejemplos de excipientes incluyen diluyentes, vehículos, estabilizantes y otros componentes farmacéuticamente aceptables tales como carcasas de cápsulas, por ejemplo, carcasas de cápsulas de gelatina. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un vehículo sólido o líquido, diluyente, agente aromatizante, aglutinante, conservante, agente disgregante de comprimidos, colorante, aroma, agente de enmascaramiento del sabor, estabilizante, agente espesante, o un material encapsulante tal como una cápsula de gelatina. La selección de excipientes farmacéuticamente aceptables está determinada en parte por el ingrediente activo particular y por la vía de administración, así como por el procedimiento particular usado para administrar el ingrediente activo (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., Gennaro y col. Eds., Lippincott Williams y Wilkins, 2000). En las preparaciones en forma de polvo de la composición farmacéutica de la invención, el excipiente puede ser un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con un componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el compuesto activo se mezcla con un excipiente que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en una forma y un tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen típicamente del 1 % al 95% peso/peso (p/p) del ingrediente activo. En algunas modalidades, el ingrediente activo varía del 5% al 70% (p/p). Son ejemplos de excipientes adecuados el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión y manteca de cacao.

Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el ingrediente activo se dispersa de forma homogénea en la misma, tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de un tamaño conveniente, permitiendo que se enfríe y se solidifique. Las preparaciones en forma líquida de la composición farmacéutica de la invención incluyen agua o soluciones de agua/propilenglicol, en las que los excipientes son agua o agua y propilenglicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones en forma líquida pueden formularse como soluciones en polietilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en agua y añadiendo excipientes adecuados tales como colorantes, aromas, agentes de enmascaramiento del sabor, estabilizantes, y espesantes según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando en agua un ingrediente activo finamente dividido con un excipiente viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral tal como, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, pueden prepararse como soluciones, incluyendo soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del destinatario deseado, o como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados monodosis y multidosis, como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección pueden prepararse a partir de, por ejemplo, polvos, gránulos o comprimidos estériles. También se incluyen en la composición farmacéutica de la invención las preparaciones en forma sólida que pueden convertirse poco antes del uso en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además de los ingredientes activos, uno o más excipientes como colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizantes. Otras modalidades incluyen composiciones farmacéuticas que son formulaciones en aerosol adecuadas para la administración por inhalación. Un ingrediente farmacéuticamente activo, solo o en combinación con otros componentes adecuados tales como excipientes u otros ingredientes farmacéuticamente activos, pueden prepararse en formulaciones en aerosol (es decir, pueden "nebulizarse") usando procedimientos convencionales. Las formulaciones en aerosol pueden incorporarse en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. En el uso veterinario, una composición para perros o gatos puede incluir una forma de dosificación por vía oral líquida que puede ingerirse tal como una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura o concentrado. Cualquiera de estas formas de dosificación líquidas puede formularse para administrarse directamente al perro o al gato (por ejemplo, mediante inyección o sonda oral) o indirectamente, por ejemplo, añadida al alimento o al agua de bebida del perro o gato. Puede formularse una forma líquida concentrada para su disolución en una cantidad dada de agua, de cuya solución resultante puede retirarse una cantidad de alícuota medida para administrarla directa o indirectamente al perro o gato. Una composición farmacéutica de la invención está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En una forma de dosificación unitaria la composición se subdivide en dosis que contienen cantidades apropiadas del ingrediente o ingredientes activos. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades separadas de la composición, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula, comprimido, pildora, oblea o pastilla en sí o puede ser el número adecuado de cualquiera de estos en forma envasada. La cantidad de un ingrediente activo en una composición de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de acuerdo con la aplicación particular contemplada y la potencia del ingrediente activo. En algunas modalidades, la cantidad es de 0.1 mg a 1000 mg. Si se desea, la composición también puede contener otros ingredientes activos compatibles como se describe en este documento para una combinación de la invención.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por un especialista en la técnica. Se proporciona un procedimiento para preparar una composición de comprimido farmacéutico en el Ejemplo de Formulación de Comprimidos 1.

EJEMPLO DE FORMULACION DE COMPRIMIDOS 1 Formulación de comprimido Ingrediente Cantidad Un compuesto de Fórmula (I) 50 mg Lactosa 80 mg Almidón de maíz (para la mezcla) 10 mg Almidón de maíz (para la pasta) 8 mg Estearato de magnesio (1%) 2 mg Peso total 150 mg Un compuesto de Fórmula (I) (o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable) se mezcla con lactosa y almidón de maíz (para la mezcla) y se mezcla hasta la uniformidad en una mezcla en polvo. El almidón de maíz (para la pasta) se suspende en 6 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se añade a la mezcla en polvo y la mezcla resultante se granula. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual N° 8 y se secan a 50°C. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime después en un comprimido. Dichos comprimidos pueden administrarse a un paciente en la cantidad de 1 a 4 cada día para el tratamiento de una enfermedad o trastorno de acuerdo con un procedimiento de la invención. Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (la) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R2A, R2B, R3A, R3B, R4 y R6 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (Ib) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R1, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R6 y R8 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (le) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R6, R7A, R7B y R7C son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (Id) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R6, R7, R7A, R7B, R7C y R8 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (le) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R5A y R6 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (If) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R , R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R5A, R6, R7 y R8 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (Ig) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R5A, R6, R7A, R7B y R7C son como se han definido en este documento para la Fórmula (I).

Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (Ih) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R5A, R6, R7, R7A, R7B, R7C y R8 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad de un compuesto de Fórmula (li) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R5A, R5B y R6 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (Ij) (Ü) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R1, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R5A, R5B, R6, R7 y R8 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (Ik) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R5A, R5B, R6, R7A, R7B y R7C son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (IL) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, R5A, R5B, R6, R7, R7A, R7B, R7C y R8 son como se han definido en este documento para la Fórmula (I). En algunas modalidades, X1 es C-R1 , donde R es H o F y R6 es independientemente H, halo, alquilo (C-\-C4) o -O-alquilo (C C4). En algunas modalidades, R1 es H. En otras modalidades, R1 es F. En algunas modalidades, R6 es H; en otras modalidades, R6 es F.

En otras modalidades, X1 es N y R6 es independientemente H o alquilo (C C4). En otras modalidades, X1 es N y R6 es independientemente H. En otras modalidades, X1 es N y R6 es independientemente -CH3. En otras modalidades, X1 es N y R6 es independientemente -O-alquilo (C-i-C4). En algunas modalidades, R6 es H. En otras modalidades, R6 es halo. En otras modalidades, R6 es F o Cl. En otras modalidades, R6 es alquilo (C1-C4). En otras modalidades, R6 es -CH3. En otras modalidades, R6 es -CF3. En otras modalidades, R6 es -O-alquilo (CrC4). En otras modalidades, R6 es -OCH3. En otras modalidades, R6 es -OCF3. En otras modalidades, cada uno de R5A y R5B es H. En algunas modalidades, cada uno de R5A y R5B es -CH3 o -CH2CH3. En algunas modalidades, R5A es alquilo (C1-C4) y R5B es H. En algunas modalidades. R5A es fenilo y R5B es H. En algunas modalidades, R5A es piridilo y R5B es H. En otras modalidades, al menos uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 no es H. En otras modalidades, al menos uno de R , R6, R7 y R8 no es H. En otras modalidades, R6 no es H. En algunas modalidades, al menos uno de R1, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R6, R7 y R8 no es H y R5A no es H. En algunas modalidades, uno de R A, R2B, R3A, R3B y R4 es halo, alquilo (Ci-C4) o -O-alquilo (C C4) y el resto de R2A, R B, R3A, R3B y R4 son independientemente H, halo, alquilo (C1-C4) o -O-alquilo (C C4). En algunas modalidades, solo uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 es halo, alquilo (C C4) o -O-alquilo (Ci-C4), y el resto de R A, R2B, R3A, R3B y R4 son cada uno H. En algunas modalidades, dos de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 son independientemente halo, alquilo (C1-C4) o -O-alquilo (C-1-C4), y el resto de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 son H. En algunas modalidades, tres de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 son independientemente halo, alquilo (C1-C4) o -O-alquilo (C1-C4), y el resto de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 son cada uno H. En algunas modalidades, al menos uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 es independientemente halo. En otras modalidades, al menos uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 es independientemente F o Cl. En otras modalidades, al menos uno de R2A, R28, R3A, R3B y R4 es independientemente alquilo (C C4). En otras modalidades, al menos uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 es independientemente -CH3 o -CF3. En otras modalidades, al menos uno de R A, R2B, R3A, R3B y R4 es independientemente -O-alquilo (C1-C4). En otras modalidades, al menos uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 es independientemente -OCH3) -OCF3 o -OCH2CH3. En algunas modalidades, cada uno de R2A y R2B es H; R2A es -CH3 y R2B es H, F, Cl, -CH3, -OCH3 o -OCH2CH3; R2A es -OCH3 o -OCH2CH3 y R2B es H, F o Cl; R2A es Cl y R2B es H, F o Cl; R A es F y R2B es H o F; R3A y R3B son independientemente H, F o Cl; o R4 es H, F, Cl, -CH3, -OCH3 o -OCH2CH3. En algunas modalidades, R7A es H, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo; R7B es H, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo; y R7C es H. En algunas modalidades, R7A es alquilo (C C4) y cada uno de R7B y R7C es H. En algunas modalidades, R7A es cicloalquilo (C3-C6) y cada uno de R7B y R7C es H. En algunas modalidades, R7A y R7B se toman juntos para formar cicloalquilo (C3-C6) y R es H. En algunas modalidades, uno de R , R y R7C es F y el resto de R7A, R7B y R7C son independientemente cada uno H o F. En algunas modalidades, al menos un alquileno (CrC4)-cicloalquilo (C3-C6) sin sustituir, alquileno (Ci-C4)-fenilo, alquilo (CrC4), fenilo, piridilo o -O-alquilo (CrC4) está presente en un compuesto de Fórmula (I). En algunas modalidades, al menos un alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6) sustituido, alquileno (Ci-C4)-fenilo, alquilo (CrC4), fenilo, piridilo o -O-alquilo (C-1-C4) está presente en un compuesto de Fórmula (I). En algunas modalidades, cada Rs es independientemente F, -CH3, -CF3, -OCH3> =O o -N(CH3)2. En algunas modalidades, cada Rs es independientemente F, -CH3, -CF3 o -OCH3. En algunas modalidades, cada RT es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 o -OCH2CH3. En algunas modalidades, el primer carbono quiral tiene la estereoquímica (S). En algunas modalidades, el primer átomo de carbono quiral tiene la estereoquímica (R). En algunas modalidades, la estereoquímica del primer y segundo carbonos quirales es (S,R); en otras modalidades (R, S); aun en otras modalidades (S,S); y en otras modalidades más, (R,R), respectivamente. Las cantidades relativas de la estereoquímica (S) y (R) pueden determinarse por medios convencionales tales como resonancia magnética nuclear de 1H usando un reactivo de desplazamiento quiral tal como tris[3-(heptafluoropropilhidrometileno)-(+)-canforato de europio, cromatografía líquida enantioselectiva de alta resolución (HPLC) usando un detector ultravioleta (UV), polarimetría junto con espectroscopia UV, y espectroscopia de dicroismo circular junto con espectroscopia ultravioleta. En algunas modalidades, las cantidades relativas se determinan por HPLC mediante la adaptación de un procedimiento para la separación de enantiómeros de reboxetina como se describe en Ohman, D., et al., Journal of Chromatography A, 2002; 947(2): 247-254; Ficarra, R. et al., Cromatography, 2001 ; 56(5/6): 261-265; o Walters, R. et al., Journal of Chromatography A, 1998; 828(1/2): 167-176. Otra modalidad es un paquete que contiene: (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) instrucciones para usar la composición farmacéutica para tratar de acuerdo con un procedimiento de la invención una enfermedad o trastorno en un paciente que necesita dicho tratamiento. Otra modalidad es un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por norepinefrina, serotonina o norepinefrina y serotonina, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos. La invención, sin embargo, no está vinculada a ninguna teoría de mecanismo biológico de cómo el compuesto de Fórmula (I), o la sal del mismo, puede en realidad lograr un efecto terapéutico deseado en un paciente.

Otra modalidad es un procedimiento para tratar la fibromialgia, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad es un procedimiento para tratar la osteoartritis o la artritis reumatoide, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad es un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en: trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dolor neuropático; ansiedad; depresión; y esquizofrenia, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad es un uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por norepinefrina, serotonina o norepinefrina y serotonina en un paciente. Un ejemplo de una enfermedad o trastorno mediado por norepinefrina, serotonina o norepinefrina y serotonina es la fibromialgia. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar matutino temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento de apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por maltrato infantil y depresión posparto. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen un trastorno bipolar o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastorno de conducta, ADHD, trastorno de conducta disruptiva, alteraciones conductuales asociadas a retraso mental, trastorno autista y trastorno de conducta. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo y trastornos de ansiedad generalizada. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos tales como trastornos esquizof reniformes. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastornos esquizoafectivos, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastornos psicóticos del estado de ánimo, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada al trastorno bipolar y trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen dístimia y ciclotimia. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen delirio, demencia y trastornos de amnesia y otros cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de las funciones ejecutivas, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a múltiples etiologías. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesia paroxística familiar, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis, (por ejemplo, parálisis de Bell, parálisis cerebral, parálisis de nacimiento, parálisis braquial, parálisis debilitante, parálisis isquémica, parálisis bulbar progresiva y otras parálisis) y síndrome rígido-acinético. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastornos extrapiramidales del movimiento tal como trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbital) y adicciones conductuales tales como adicción al juego. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica. Otras enfermedades y trastornos tratables incluyen autismo y trastorno generalizado del desarrollo. Otra enfermedad o trastorno tratable es el dolor. El dolor se refiere al dolor agudo así como al crónico. El dolor agudo suele ser de corta duración y se asocia con hiperactividad del sistema nervioso simpático. Son ejemplos de dolor agudo el dolor postoperatorio y la alodinia. El dolor crónico puede definirse como dolor persistente durante más de 3 meses e incluye dolor somatogénico y dolor psicogénico. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor nociceptivo y dolor neuropático. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen el dolor como resultado de daños en los tejidos blandos o periféricos, tales como traumatismo agudo. Otro ejemplo es el dolor musculoesquelético, tal como dolor post-traumático. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor asociado con la artritis, incluyendo dolor asociado con la osteoartritis o la artritis reumatoide, incluyendo dolor artrítico no neuropático y dolor artrítico neuropático. Otros ejemplos incluyen dolor como resultado de una espondilitis anquilosante o gota. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor asociado con la fibromialgia, incluyendo dolor fibromiálgico no neuropático y dolor fibromiálgico neuropático. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor crónico no neuropático, tal como dolor asociado con: VIH, artralgia, mialgia, torceduras, esguinces o traumatismos tales como huesos fracturados y dolor crónico post-quirúrgico. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor espinal, dolor dental, síndromes de dolor miofascial, dolor por episiotomía y dolor resultante de una quemadura. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor profundo y visceral, tal como dolor cardíaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor en el parto y dolor asociado con endometriosis. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor asociado con lesiones de nervios y raíces (por ejemplo, dolor neuropático), tal como dolor asociado con un trastorno nervioso periférico, por ejemplo, atrapamiento nervioso y avulsión del plexo branquial, amputación, una neuropatía periférica, tic doloroso, dolor facial atípico, lesiones de raíces nerviosas, neuralgia trigeminal, dolor neuropático lumbar, dolor neuropático relacionado con VIH, dolor neuropático relacionado con cáncer, dolor neuropático diabético y aracnoiditis. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen dolor neuropático y no neuropático asociado con carcinoma, con frecuencia denominado dolor canceroso, dolor en el sistema nervioso central tal como dolor debido a lesiones de la médula espinal o del tronco cerebral, dolor lumbar, ciática y dolor del miembro fantasma. Otros ejemplos incluyen cefalea, incluyendo migraña y otras cefaleas vasculares, cefalea tensional aguda o crónica, cefalea en racimos, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar. Otros ejemplos de dolor tratable son el dolor causado por aumento de las contracciones vesicales y el dolor cicatricial. Otros ejemplos de dolor tratable incluyen el dolor causado por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Los ejemplos incluyen dolor neuropático y dolor de: traumatismo de nervios periféricos, infección por virus herpes, diabetes mellitus, fibromialgia, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de extremidades o vasculitis. El dolor neuropático también está causado por daños de nervios del alcoholismo crónico, infección por VIH, hipotiroidismo, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, pero sin limitación, el dolor causado por lesiones nerviosas tales como, por ejemplo, neuropatía diabética. Otro ejemplo de dolor tratable es el dolor psicogénico, que se produce sin un origen orgánico, e incluye dolor lumbar, dolor facial atípico y cefalea crónica. Otros ejemplos de dolor tratable son el dolor inflamatorio, el dolor asociado con el síndrome de las piernas inquietas, neuralgia herpética aguda, neuralgia postherpética, neuralgia occipital y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático y síndrome de dolor idiopático. En algunas modalidades, se trata el dolor asociado con la fibromialgia. En algunas modalidades, se trata el dolor asociado con la osteoartritis. En otras modalidades, se trata el dolor asociado con la artritis reumatoide. En algunas modalidades, se trata el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. En otras modalidades, se trata el dolor neuropático. En otras modalidades, se trata la ansiedad. En otras modalidades, se trata la depresión. En otras modalidades, se trata la esquizofrenia. Otra modalidad es una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, y una terapia de modificación del comportamiento. Son ejemplos de terapia de modificación del comportamiento que pueden usarse en la combinación la terapia de modificación del comportamiento para el tratamiento de la depresión, ansiedad, una fobia o ADHD. En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, se "coadministra" de manera simultánea o secuencial con otro compuesto farmacéuticamente activo (por ejemplo, un compuesto útil para tratar las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. La co-administración simultánea incluye administrar una co-composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, (ii) un ingrediente farmacéuticamente activo que no es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente, y (iii) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los componentes (i) y (ii) pueden estar o no en contacto físico directo entre sí en la co-composición y pueden formularse con un excipiente o excipientes ¡guales o diferentes. La administración simultánea también incluye administrar aproximadamente al mismo tiempo dos o más composiciones farmacéuticas separadas de manera que el inicio de cada co-administración sea con aproximadamente 1 hora de diferencia. La co-administración secuencial incluye administrar secuencialmente (es decir, a diferentes tiempos, tal como iniciando las co-administraciones con más de 1 hora de diferencia) dos o más composiciones farmacéuticas separadas. En algunas modalidades, la coadministración es simultánea y los ingredientes activos se encuentran juntos en una co-composición farmacéutica. Los ejemplos de compuestos farmacéuticamente activos que no son compuestos de Fórmula (I) incluyen AINE tales como piroxicam; loxoprofeno; diclofenaco; ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno; ketorolaco; nimesulida; acetominofeno; fenamatos tales como ácido mefenámico; indometacina; sulindaco; apazona; pirazolonas tales como fenilbutazona; salicilatos tales como aspirina; inhibidores de la cicloxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib, valdecoxib, parecoxib y etoricoxib; esteroides; cortisona; prednisona; relajantes musculares incluyendo ciclobenzaprina y tizanidina; hidrocodona; dextropropoxifeno; lidocaína; opioides tales como morfina, fentanilo, tramadol y codeína; paroxetina; diazepam; femoxetina; carbamazepina; milnacipran; reboxetina; venlafaxina; duloxetina; topisetrón; ¡nterferón alfa; ciclobenzaprina; CPE-215; oxbato sódico; citalopram HBr; sertralina HCI; antidepresivos, antidepresivos tricíclicos, amitriptilina.,fluoxetina; topiramato; escitalopram; benzodiazepinas incluyendo diazepam, bromazepam y tetrazepam; mianserina; clomipramina; imipramina; topiramato; y nortriptilina. Otros ejemplos incluyen ligandos alfa-2-delta (A2D) tales como los de los compuestos descritos generalmente o específicamente en la patente de Estados Unidos Número (patente U.S. N° o U.S.) 4,024,175, particularmente gabapentina; U.S. 6,197,819, particularmente pregabalina; Patentes U.S. Números (Nos.) 5,563,175; 6,020,370; 6,103,932 y 5,929,088; U.S. 6,596,900, particularmente ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético; U.S. 6,518,289, U.S. 6,545,022 y U.S. 6,521 ,650, particularmente 3-(1-aminometil-cyclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina; U.S. 6,635,673 y U.S. 6,921 ,835, particularmente ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° US2005-059735; U.S. 6,689,906 y U.S. 6,835,751 , particularmente ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-ac0tico; U.S. 6,153,650; U.S. 6,642,398, particularmente ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico; publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N°: US2005-272783, particularmente ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico; patentes de Estados Unidos N°: 6,703,522; U.S. 6,846,843; U.S. 6,818,787, U.S. 6,833,140, U.S. 6,972,341 , U.S. 6,824,228 y publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos N°: US2003-203945, US2004-171682, US2003-229145 y US2003-225084 y sales de adición de ácidos y sus solvatos farmacéuticamente aceptables. Para el tratamiento de la depresión o ansiedad, los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más de otros antidepresivos o agentes ansiolíticos. Los ejemplos de clases de antidepresivos que pueden usarse incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de norepinefrina y serotonina (NSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK-1 ), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMA), antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenorreceptor, ligandos A2D y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina adecuados incluyen aminas terciarias tricíclicas y aminas secundarias tricíclicas (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos). Las aminas terciarias tricíclicas y aminas secundarias tricíclicas adecuadas incluyen amitriptilina, clomípramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butripilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhihidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de la monoamina oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina y tranilciclopramina. Los inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa incluyen moclobemida. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados incluyen venlafaxina y duloxetina. Los antagonistas del CRF adecuados incluyen los compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos N°: U.S. 6,448,265; U.S. 5,668,145; 5,705,646; U.S. 6,765,008; y U.S. 6,218,397. Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los antagonistas del receptor de NK-1 adecuados incluyen los mencionados en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N°: US2003-087925. Los ligandos A2D adecuados incluyen los anteriormente mencionados, incluyendo gabapentina y pregabalina. Las clases de agentes ansiolíticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos activos de la invención incluyen benzodiazepinas, antagonistas del CRF y agonistas o antagonistas de la serotonina-1A (es decir, 5-hidroxitriptamina-1A (5-HTiA)), especialmente agonistas parciales de 5-HTIA. Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor de 5-HTIA adecuados incluyen buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Para el tratamiento de la esquizofrenia, los compuestos de la invención pueden usarse junto con uno o más agentes antipsicóticos distintos. Los agentes antipsicóticos adecuados incluyen tanto antipsicóticos convenciones como atípicos. Los antipsicóticos convencionales son antagonistas de otro neurotransmisor de monoamina dopamina, especialmente receptores de dopamina-2 (D2). Los antipsicóticos atípicos también tienen propiedades antagonistas de D2 pero poseen diferentes cinéticas de unión a estos receptores y actividad en otros receptores, particularmente 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT2D. La clase de antipsicóticos atípicos incluye clozapina, 8-cloro-1 -(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepina (Patente de Estados Unidos N° 3,539,573); risperidona 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-bencisoxazol-3-ilo)piperidino]etil]-2-metil- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rido-[1 ,2-a]p¡r¡m¡din-4-ona (Patente de Estados Unidos N° 4,804,663); olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1 ,5]benzodiazepina (Patente de Estados Unidos N° 5,229,382); quetiapina, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiazepina-1-il-1-piperazinil)etoxi]etanol (Patente de Estados Unidos N° 4,879,288); aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolina (Patente de Estados Unidos N° 4,734,416 y 5,006,528); serindola, 1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]¡midazolid¡n-2-ona (Patente de Estados Unidos N° 4,710,500); amisulprida (Patente de Estados Unidos N° 4,410,822); y ziprasidona, clorhidrato de 5-[2-[4-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)piperazin-3-il]etil]-6-cloroindolin-2-ona hidrato (Patente de Estados Unidos N° 4,831 ,031). Los compuestos de Fórmula (I) e intermedios y materiales de partida en la síntesis de los mismos, pueden prepararse por un especialista en la técnica usando procedimientos químicos sintéticos convencionales. Algunos materiales de partida también pueden obtenerse de un proveedor comercial tal como Sigma-Aldrich Company, St. Louis, Missouri. La síntesis de algunos de los compuestos de Fórmula (I) puede utilizar materiales de partida, intermedios o productos de reacción que contienen más de un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, un grupo funcional reactivo puede protegerse de reacciones secundarias indeseadas mediante un grupo protector que convierte al grupo funcional reactivo en sustancialmente inerte a las condiciones de reacción empleadas. Un grupo protector se introduce selectivamente en un material de partida antes de realizar la etapa de reacción para la que se necesita un grupo protector. Cuando el grupo protector ya no se necesita, el grupo protector puede retirarse. Se sabe bien por el especialista en la técnica como introducir grupos protectores durante la síntesis de un compuesto de fórmula (I) y más tarde retirarlos. Los procedimientos para introducir y retirar grupos protectores son conocidos, por ejemplo, como se muestra en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Green T. W. y Wuts P. G., Wiley-lnterscience, Nueva York, 1999. Los siguientes restos son ejemplos de grupos protectores que pueden utilizarse para proteger grupos funcionales amino, hidroxilo u otros: grupos acilo carboxílico tales como, por ejemplo, formilo, acetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, trimetilsililo (TMS) y íerc-butildimetilsililo (TBDMS); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, orto-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, para-toluenosulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo y bencilo. Los ejemplos de procedimientos para retirar los grupos protectores incluyen hidrogenólisis de grupos CBZ usando, por ejemplo, gas hidrógeno aproximadamente a 3,4 atmósferas en presencia de un catalizador de hidrogenacion tal como paladio al 10% sobre carbono, acidolisis de grupos BOC usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano y similares, reacción de grupos sililo con iones fluoruro, y escisión reductora de grupos TCEC con metal cinc. Las síntesis ilustrativas de compuestos de Fórmula (I) se resumen en los Esquemas (A), (B), (C), (D) y (E). Esquema (A) Esquema (B) Esquema (D) En el Esquema (A), el nitrógeno del ácido (±)-nipecótico (a) (Aldrich Chemical Company Catálogo N° 211672) se protege usando química de grupo protector de aminoácido convencional tal como la que se describe en Protective Groups in Organic Synthesis (supra) con el grupo protector PG, donde PG es un grupo protector de amina tal como BOC o CBZ para dar ácido (+)-nipecótico N-protegido. Los enantiómeros individuales de ácido (±)-nipecótico N-protegido se separan usando cristalización fraccional enantioselectiva convencional con una amina quiral o cromatografía enantioselectiva convencional de un derivado de éster quiral del ácido (±)-nipecótico N-protegido para dar ácido (S)- o (R)-N-protegido-nipecótico (b). Son ejemplos de aminas quirales adecuadas 1-terc-leucinol, (+)-cinconina, L-prolina, éster metílico de L-fenil glicina, L-valinol, (1 R,2R)-(-)-1 ,2-diaminociclohexano, (S)-(-)-a-metil-bencilamina, (1 R,2S)-(-)-efedrina, L-fenilalaninol, (1S,2R)-(+)-norefrina, (f?)-(+)-N-bencil-a-metilbencilamina, (-)-cinconidina, (+)-cinconina y (-)-quinina. El ácido (S)- o (R)-N-protegido-nipecótico (b) se reduce usando condiciones reductoras de hidruro adecuadas tales como borano en tetrahidrofurano (THF), hidruro de litio y aluminio en THF, y similares, a una temperatura de -20°C a 50°C para dar un (S)- o (R)-N-protegido-piperidin-3-il-metanol (c). El (S)- o (R)-N-protegido-piperidin-3-il-metanol (c), que también se usa como se ilustra en los Esquemas (B) y (C), se oxida para dar el aldehido (d) correspondiente usando un oxidante tal como ácido 2-yodoxibenzoico o dimetiisulfoxido (DMSO)/cloruro de oxalilo/trimetil amina en un disolvente aprótico tal como diclorometano, THF o acetato de etilo a una temperatura de -20°C a 100°C.

El aldehido (d) se deja reaccionar con un agente organometálico R5A-M, donde R5A es como se ha definido en este documento, preferiblemente alquilo (C1-C4) y M un catión Li+, ½ Zn+2 o ½ Mg+2, preferiblemente /2 Zn+2, en presencia de un auxiliar quiral tal como (1 RHrans-N,N'-1 ,2-ciclohexanedilbis(1 ,1 ,1-trifluorometanosulfonamida) y un ácido de Lewis opcional tal como isopropóxido de titanio en un disolvente aprótico tal como éter etílico, THF y similar, a una temperatura de -50°C a la temperatura ambiente para dar el alcohol secundario (e). Por ejemplo, cuando se deja reaccionar el N-BOC-(S)-aldehído (d) con dietil cinc en presencia de (1 R)-trans- , N'-1 ,2-ciclohexanodülbis(1 ,1 ,1-trifluorometanosulfonamida) e isopropóxido de titanio en éter etílico, se obtiene (f?)-1-[(S)-N-BOC-piperidin-3-il]-propanol. La estereoquímica en un segundo carbono quiral, que se indica con el símbolo ?, en el alcohol secundario (e) puede invertirse dejando que el compuesto se acople con un ácido carboxílico tal como ácido benzoico en condiciones que conducen a la inversión, tal como usando trifenilfosfina, azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), en 1 ,2-dimetoxietano (DME) a una temperatura de 0°C a 100°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 65°C, para dar el éster (f), que después puede saponificarse usando condiciones convencionales tales como hidróxido sódico en THF o metanol y opcionalmente agua a una temperatura de 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, para dar el alcohol secundario (g), donde la estereoquímica en un segundo carbono quiral en el alcohol secundario (g) es epimérica con respecto a la estereoquímica del segundo carbono quiral del alcohol secundario (e). Los alcoholes secundarios (e) y (g) pueden usarse en la síntesis de un compuesto de la invención o sal del mismo como se ilustra en los Esquemas (B), (C) y (D). En el Esquema (B), se deja reaccionar un piridin-3-ol 2-sustituido (a), en el que LG es un grupo saliente tal como bromo o yodo, con un piperidin-3-ilmetanol N-protegido (b), en el que PG es BOC o CBZ, y el piperidin-3-il-metanol N-protegido (b) se prepara como se ha descrito para el Esquema (A), en condiciones de acoplamiento adecuadas para dar el éter (c). Son ejemplos de condiciones de acoplamiento adecuadas un disolvente aprótico tal como THF, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 65°C, en presencia de un agente de acoplamiento útil para el acoplamiento de un -OH ácido con un -OH alcohólico. Dichos agentes de acoplamiento incluyen trifenilfosfina con DIAD; clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcabodiimida (EDC, EDCI o EDAC), ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) o ?,?'-dicicilohexilcarbodiimida (DCC), cada uno opcionalmente con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt); o hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidino-fosfonio. Como alternativa, se deja reaccionar el piperidin-3-ilmetanol N-protegido (b) con un cloruro de sulfonilo adecuado tal como cloruro de metanosulfonilo o tosilo en presencia de una base no nucleófila adecuada tal como exceso de carbonato potásico o exceso de hidruro sódico en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 80°C, para formar el sulfonato correspondiente in situ, que después se deja reaccionar con el piridin-3-ol 2-sustituido (a) para dar el éter (c). Después, el éter (c) se acopla con el fenol (d) en condiciones adecuadas para dar el £>/'s-éter (e). Son ejemplos de condiciones adecuadas un disolvente aprótico tal como THF, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C en presencia de una base no nucleófila tal como ferc-butóxido potásico (KTBU), hidruro potásico (KH), hexametildisilazida potásica (KHMDS) o similar y un catalizador de acoplamiento útil para catalizar un acoplamiento de un bromuro o yoduro aromático con un fenol. Estos catalizadores de acoplamiento incluyen triflato de cobre (I) y yoduro de cobre (I), que pueden generarse in situ con complejo de triflato de cobre (l)-benceno o complejo de triflato de cobre (l)-tolueno y el bromuro o yoduro aromático. El bis-éter (e) se desprotege después en condiciones adecuadas para dar un compuesto de Fórmula (la), que es un compuesto de Fórmula (I) en la que X1 es N. Son ejemplos de condiciones de desprotección adecuadas un ácido fuerte tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico tal como diclorometano o acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente.

En el Esquema (C), se deja reaccionar un fenol (a) con un 2-fluorobenzaldehído (b) en condiciones de acoplamiento adecuadas para dar un aldehido (c). Son ejemplos de condiciones de acoplamiento adecuadas un disolvente aprótico polar tal como ?,?-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y similares a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 100°C en presencia de una base no nucleófila tal como carbonato de cesio, hidruro sódico y similares. Después, el aldehido (c) se escinde de forma oxidativa en condiciones adecuadas para dar el fenol (d). Son ejemplos de condiciones de escisión adecuadas un disolvente aprótico tal como diclorometano, cloroformo, clorobenceno y similares, y un ácido moderado tal como KH2PO4, KHS04 y similares, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C en presencia de un peróxido tal como ácido 3-cloro-peroxibenzoico. Después, el fenol (d) se deja reaccionar en condiciones de acoplamiento adecuadas con un derivado de piperidin-3-ilmetanol N-protegido (e), donde PG es un grupo protector de amina tal como BOC o CBZ y LG es un grupo saliente tal como un metanosulfonato, trifluoromatnosulfanato, tosilato, o bromuro y similares, para dar el b/'s-éter (f). Son ejemplos de condiciones de acoplamiento adecuadas un disolvente aprótico polar tal como THF, acetonitrilo, DMA y similares, a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 100°C en presencia de una base no nucleófila tal como carbonato de cesio, carbonato sódico, hidruro sódico y similares. El £>/s-éter (f) se desprotege después en condiciones adecuadas para dar un compuesto de Fórmula (Ib), que es un compuesto de Fórmula (I) en la que X1 es C-R1. Son ejemplos de condiciones de desprotección adecuadas un ácido fuerte tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico tal como diclorometano o acetonitrilo. En el Esquema (D), se deja reaccionar el ácido (S)- o ( )-N-protegido-nipecótico (a), que corresponde al compuesto (b) del Esquema (A), con un agente de activación tal como cloroformiato de etilo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y después se acopla con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de una base de amina terciaria tal como N-metil-piperidina en un disolvente aprótico tal como diclorometano, acetonitrilo o éter etílico a una temperatura de -78°C a la temperatura ambiente para dar la amida nipecótica N,0-dimetil-(S)- o (R)-N-protegida, que se aisla y después se deja reaccionar con un agente organometálico R5A- , donde R5A es como se ha definido en este documento, preferiblemente fenilo, y M es un catión Li+, ½ Zn+2 o ½ Mg+2, preferiblemente ½ Mg+2, en un disolvente adecuado tal como THF, éter etílico o DME a una temperatura de -20°C a la temperatura ambiente, preferiblemente a 0°C, para dar la cetona (b). La cetona (b) se reduce con un agente reductor de hidruro tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF, metanol o etanol a una temperatura de -20°C a 50°C, preferiblemente a la temperatura ambiente, para dar una mezcla de diastereómeros del alcohol (c) que es una mezcla de epímeros en un segundo carbono quiral, que se indica mediante el símbolo ?. Como alternativa, puede usarse un agente reductor de hidruro quiral, que proporcionaría principalmente uno de los dos epímeros posibles en el segundo carbono quiral del alcohol (c). La mezcla de dos diastereómeros del alcohol (c), donde la estereoquímica en el primer carbono quiral estaba predeterminada de acuerdo con el uso del ácido (S)- o (R)-N-protegido-nipecótico (a), puede separarse opcionalmente por cromatografía tal como cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente individual o una mezcla de disolventes para dar independientemente los alcoholes epiméricos aislados (d)-1 y (d)-2. Cada alcohol epimérico aislado (d)-1 y (d)-2 puede acoplarse independientemente con un pirindin-3-ol (e), donde LG es un grupo saliente tal como bromo o yodo y R6 es como se ha definido en este documento, en condiciones de acoplamiento tales como las descritas en este documento para el acoplamiento de un fenol o un piridinol con un alcohol (por ejemplo, trifenilfosfina y DIAD en tolueno o DME) a una temperatura de 0°C a 100°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 65°C, para dar independientemente los éteres epiméricos (g)-1 y (g)-2, respectivamente. Como alternativa, la mezcla de dos diastereómeros del alcohol (c) puede acoplarse opcionalmente con el pirindin-3-ol (e) en las condiciones de acoplamiento que se han descrito en este documento para el acoplamiento de un fenol o piridinol con un alcohol para dar una mezcla de diastereómeros del éter (f), que es una mezcla de epímeros en un segundo carbono quiral, que se indica mediante el símbolo ?. La mezcla de diastereómeros del éter (f) puede separarse por cromatografía tal como cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente individual o una mezcla de disolventes para dar independientemente los éteres epiméricos aislados (g)-1 y (g)-2. Aunque no se muestra en el Esquema (D), cada éter epimérico (9)-1 y (g)-2 puede acoplarse con el fenol (d) del Esquema (B) usando las condiciones indicadas anteriormente para el Esquema (B) para dar un compuesto de Fórmula (le). Como alternativa, cada éter epimérico (g)-1 y (g)-2 puede acoplarse con un alcohol de Fórmula (A) , en la que R7A, R7B y R7C son como se han definido en este documento, usando una base no nucleofila tal como hidruro sódico, opcionalmente en presencia de un catalizador de acoplamiento útil para catalizar un acoplamiento de un bromuro o yoduro aromático con un alcohol a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 100°C, en un disolvente aprótico tal como DME o tolueno, para dar un compuesto de Fórmula (le). Estos catalizadores de acoplamiento incluyen triflato de cobre (I) y yoduro de cobre (I), que pueden generarse in situ con complejo de triflato de cobre (l)-benceno o complejo de triflato de cobre (l)-tolueno y el éter epimérico (g)-1 o (g)-2. Como alternativa, los alcoholes secundarios (e) o (g) del Esquema (A) o los alcoholes epiméricos (d)-1 o (d)-2 del Esquema (D) pueden acoplarse con el fenol (d) del Esquema (C) usando las condiciones indicadas anteriormente para el Esquema (C), dando un compuesto de Fórmula (Id). En el Esquema (E), un alcohol de fórmula (b) se acopla con un fenol de fórmula (a) usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como trifenilfosfina y diazodicarboxilato de diisopropilo o algún otro reactivo de acoplamiento tal como dicarboxilato de diciclohexilo en un disolvente aprótico polar a una temperatura de 0°C a aproximadamente 100°C para dar el éter de fórmula (c). Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse en forma racémica o en una forma quiral, lo que significa cualquier mezcla no racémica. Las mezclas racémicas se preparan típicamente a partir de materiales de partida racémicos. Las formas quirales pueden prepararse a partir de materiales de partida quirales. Como alternativa, las formas quirales pueden prepararse a partir de sus respectivas formas racémicas usando procedimientos de separación enantioselectivos convencionales, que separan los componentes quirales de las formas racémicas de los compuestos de Fórmula (I), o los intermedios racémicos en la síntesis de los mismos. Son ejemplos de métodos de separación enantioselectiva convencionales cristalización fraccional enantioselectiva y cromatografía enantioselectiva, incluyendo cromatografía multí-columna enantioselectiva. En general se describen aplicaciones industriales farmacéuticas ilustrativas de cromatografía multi-columna enantioselectiva en las Patentes de Estados Unidos Números 5,928,515; 5,939,552; 6,107,492; 6,130,353; 6,455,736; y 6,458,955. La cristalización fraccional enantioselectiva de las formas racémicas de los compuestos de Fórmula (I) puede realizarse mediante la cristalización de sales con ácidos carboxílicos quirales tales como ácido L-(+)-tartárico o ácidos sulfónicos quirales tales como ácido (1 R)-(-)-10-canforsulfónico o ácido (1 S)-(+)-10-canforsulfónico, y después conversión de las sales de los estereoisómeros separados de los compuestos de Fórmula (I) de nuevo en sus formas de base libre de manera convencional. Las síntesis de los compuestos de Fórmula (I) pueden usar intermedios quirales tales como ésteres terc-butílicos del ácido (S)- y (R)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico. Los ésteres íerc-butílicos del ácido (S)- y (R)-3-hidroximetil-piperidina-1 -carboxílico pueden prepararse a partir de los ésteres etílicos del ácido (S)- o (R)-nipecótico correspondientes usando procedimientos convencionales. Cada uno de los ésteres etílicos del ácido (S)- y (f?)-nipecótico está disponible en el mercado en ABCR GMBH & Co. KG, Im Schlehert 10, D-76187 Karlsruhe, Alemania (ABCR). A los ésteres se les han asignado los Números de Registro de Servicio Chemical Abstracts (N° Reg. CAS) [37675-18-6] y [25137-01 -3], respectivamente. Además, el ácido (S)-N-t-butiloxicarbonil-nipecótico está disponible en el mercado en ABCR con el Número de Producto AB1561 18/BAA1203. Los ácidos (S)- y (R)-nipecóticos también están disponibles en el mercado en ABCR y en Yamakawa Chemical Industry Co., Limited, Tanaka Building, 3-1-10, Nihonbashi-Muromachi, Chuo-ku Tokio 103-0022, Japón. A los ácidos se les han asignado los N° de Reg. CAS [59045-82-8] y [25137-00-2], respectivamente.

Preparación 1 Síntesis del éter terc-butílico del ácido (S)-3-(2-vodo-6-metil-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxilico El éster ferc-butílico del ácido (S)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (3.27 g, 15.2 mmoles), que puede prepararse usando procedimientos convencionales a partir de ácido (±)-nipecótico (Aldrich Chemical Company Catalog N° 211672), 2-yodo-6-metil-piridin-3-ol (4.03 g, 17.2 mmoles) y trifenilfosfina (4.8 g, 18 mmoles) se cargaron en un matraz de 100 mi. Después, se añadió 1 ,2-dimetoxietano (15 mi), seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (3.7 g, 18 mmoles). La solución resultante se agitó a 50°C durante 5 horas. Después de la evaporación rotatoria al vacío, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal de 0-65% de (11 partes de acetato de etilo y 60 partes de diclorometano) y diclorometano al 100-35%. El residuo se disolvió en éter etílico (120 mi) y se lavó 2 veces con hidróxido sodio acuoso al 15% (10-15 mi), se seco sobre MgS0 y se sometió a evaporación rotatoria al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite (6.15 g), que solidificó después de un periodo de reposo.

Preparación 2 Síntesis de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-metil-piridin-3-iloximet¡n-piperidina-1-carboxílico El éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-lodo-6-metil-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (0.349 g, 0.807 mmoles) de la Preparación 1 , 4-fluoro-2-metil-fenol (0.15 g, 1.2 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (2.5 mi) se cargaron en un vial de 8 mi tapado con un tapón de goma. La mezcla resultante agitó y se añadió ferc-butóxido potásico (0.14 g, 1.2 mmoles), seguido de aproximadamente 10 mg de complejo de triflato de cobre (I)-benceno. El vial se puso en un bloque de secado calentado a 100°C en un agitador/plancha caliente durante 18-24 horas. La mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-45% y hexanos al 100-55%, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (272 mg).

Preparación 3 Síntesis de 4-cloro-2-(2-fluoro-6-metox¡-fenoxi)-benzaldehído Una solución agitada de 4-cloro-2-fluoro-benzaldehído (3.58 g, 25.23 mmoles) y 2-fluoro-6-metoxi fenol (4.0 g, 25 mmoles) en DMA (25 mi) se trató con carbonato de cesio (8.22 g, 25.23 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un total de 48 horas. La mezcla de reacción se vertió aproximadamente en 150 mi de agua enfriada con hielo y se agitó durante 6 horas. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a 45°C en una estufa de vacío durante 18 horas, dando 6.8 g (97%) del compuesto del título.

Preparación 4 Síntesis de 4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-fenol Una solución de 4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-benzaldehído (6.8 g, 24 mmoles) de la Preparación 3 en CHCI3 (100 mi) se trató con KH2PO4 sólido (4.9 g, 36 mmoles) seguido de ácido 3-cloroperoxibenzoico (6.3 g, 36 mmoles) de calidad técnica (pureza del 57-86%) sólido. La mezcla se agitó a 55°C durante 20 horas. La solución se trató con más cantidad de ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.5 g, 8.6 mmoles) y KH2PO4 sólido (1.0 g, 7.3 mmoles) y la agitación se continuó durante 6 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre MgSO4. La mezcla se filtró y se sometió a evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo se disolvió en 150 mi de metanol, se trató con 3 gotas de HCI concentrado y se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución enfriada se sometió a evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo se cristalizó en éter etílico-hexano, produciendo 1.6 g (25%) del compuesto del título.

Preparación 5 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-2-2-[4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-fenoximetil1piperidina-1-carboxílico Una mezcla de 4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-fenol (0.30 g, 1.0 mmoles) de la Preparación 4, éster terc-butílico del ácido (S)-3-metanosulfonilmetíl-piperidina-1-carboxílico (0.41 g, 1.5 mmoles) (que se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 22) y carbonato de cesio sólido (0.60 g, 1.8 mmoles) en 5 mi de acetonitrilo (5 mi) puede calentarse a reflujo con agitación durante un total de 48 horas. La reacción puede enfriarse a temperatura ambiente y el disolvente retirarse a presión reducida. El residuo puede disolverse en acetato de etilo, extraerse con NaOH 1 N y salmuera y secarse sobre MgSO . La mezcla puede filtrarse y someterse a evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo puede purificarse sobre una columna de gel de sílice usando una fase móvil de hexano/acetato de etilo. Las fracciones apropiadas pueden combinarse y el disolvente retirarse a presión, dando el compuesto del título. El nitrógeno de piperidina de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[4-cloro-2-(2-fluoro-6-metox¡-fenoxi)-fenoxi]piper¡dina-1-carboxílico puede desprotegerse por un especialista en la técnica adaptando el procedimiento del Ejemplo 1.

Preparación 6 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-bromo-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1 -carboxílico A una mezcla en agitación a temperatura ambiente de éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (7.32 g, 34.0 mmoles), 2-bromo-3-piridinol (7.40 g, 42.5 mmoles) y trifenilfosfina (1 1 .15 g, 42.5 mmoles) en 35 mi de tolueno se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (8.4 mi, 42.7 mmoles). La adición fue exotérmica, después de lo cual todo el sólido estaba en solución. La solución se calentó a 65°C en atmósfera de N2 durante 24 horas, se sometió a evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del tolueno y después se suspendió en 200 mi de una mezcla (aproximadamente 1 :1 ) de hexano:éter dietílico. El sólido que se formó se retiró por filtración. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria y el residuo se disolvió de nuevo en éter etílico, después se lavó 2 veces con soluciones de NaOH 1 N, y después con KH2PO4 acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando un residuo, que se cromatografió (cromatografía líquida a media presión o MPLC, gel de sílice, EtOAc al 5% en CH2CI2) dando 9.36 g (74%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-bromo-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido blanquecino, p.f. 79-81°C. Análisis Elemental: Calculado para Ci6H23BrN2O3 (371.282): C, 51.76; H, 6.24; N, 7.55. Encontrado: C, 51.83; H, 6.21 ; N, 7.52.

Preparación 7 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-fenoxi-piridin-3-ilox¡met¡l)-piperidina-1-carboxílico A una suspensión en agitación de terc-butóxido potásico (229 mg, 2.04 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (DME, 5 mi) se le añadió fenol (192 mg, 2.04 mmoles) a temperatura ambiente. Se observó un ligero aumento de la temperatura y la suspensión se convirtió en una solución transparente. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-bromo-piridin-3-iloxímetil)-piperidina-1-carboxílico (631 mg, 1.70 mmoles, Preparación 6) en 4 mi de 1 ,2-dimetoxietano. A la mezcla se le añadió una cantidad catalítica de trifluorometilsulfonato de cobre (I) (aproximadamente 20 mg) y el vial se tapó y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se sometió a evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del 1 ,2-dimetoxietano y se suspendió de nuevo en agua (10 mi) y éter dietílico (10 mi). Esta mezcla bifásica se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 veces 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2 N (2 veces 50 mi) y salmuera (50 mi). El extracto orgánico se secó (Na2S04) se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando un residuo, que se cromatografio (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 3% en dando 475 mg (73%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo. EM (IQPA+) m/z 385.2 [M+1 , 100%], 329.2 [M-55, 56%] y 285.1 [M-99, 97%].

Preparación 8 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-benziloxi-piridin-3-iloximetil)-p¡peridina-1-carboxílico A una solución en agitación a 0°C, en una atmósfera de N2, de hidruro sódico (0.29, 7.25 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) en 5 mi de DME se le añadió gota a gota alcohol bencílico (0.75 mi, 7.25 mmoles). El baño de hielo se retiró y la muestra se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-bromo-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (1.80 mg, 4.85 mmoles, Preparación 6) en 5 mi de DME seguido de una cantidad catalítica (aproximadamente 50 mg) de complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (l)-benceno o tolueno (2:1 ). La muestra se calentó a 100°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de KH2PO4 (aproximadamente 50 mi de cada uno). El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria para dar un residuo, que se cromatografio (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos), dando 1.30 g (68%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-benziloxi-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxilico en forma de un aceite amarillo claro. EM (IQPA+) m/z 399.2 [M+1 , 12%], 343.2 [M-55, 3%] y 299.2 [M-99, 100%].

Preparación 9 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-vodo-6-metil-piridin-3-¡loximetil)-piper¡dina-1-carboxíl¡co A una mezcla en agitación a temperatura ambiente de éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (3.25 g, 15.1 mmoles), 6-yodo-2-picolin-5-ol (4.00 g, 17.0 mmoles) y trifenilfosfina (4.75 g, 18.1 mmoles) en 15 mi de 1 ,2-dimetoxietano se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diísopropilo (3.57 mi, 18.1 mmoles). La adición fue exotérmica, después de lo cual todo el sólido estaba en solución. La solución se calentó a 40°C en atmósfera de N2 durante 24 horas, se sometió a evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del 1-2-dimetoxietano y después se suspendió en 200 mi de éter dietílico. El sólido que se formó se retiró por filtración. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria y el residuo resultante se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 4% en CH2CI2) dando 6.36 g (97%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-yodo-6-metil-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxíl¡co en forma de un sólido amarillo.

EM (IQPA+) m/z 433.0 [M+1 , 2%], 377.0 [M-55, 100%] y 333.0 [M-99, 23%].

Preparación 10 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(6-metil-2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1 -carboxílico A una suspensión en agitación de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-yodo-6-metil-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (714 m, 1.65 mmoles, Preparación 9), y fenol (192 mg, 2.04 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (5 mi) se le añadió terc-butóxido potásico (229 mg, 2.04 mmoles) a temperatura ambiente. Se observó un ligero aumento de temperatura. A la mezcla se le añadió una cantidad catalítica de complejo de trifluorometiisulfonato de cobre (l)-benceno (aproximadamente 20 mg) y el vial se tapó y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se sometió a evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del 1 ,2-dimetoxietano y suspendió de nuevo en agua (10 mi) y éter dietílico (10 mi). Esta mezcla bifásica se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 veces 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2 N (2 veces 50 mi) y salmuera (25 mi). El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando un residuo, que se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos), dando 564 mg (86%) de éster tere- butílico del ácido (S)-3-(6-metil-2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo. EM (IQPA+) m/z 399.2 [M+1 , 79%], 343.2 [M-55, 15%] y 299.1 [M-99, 100%].

Preparación 11 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-formil-piperidina-1-carboxílico De acuerdo con el procedimiento de Finney y More (Org. Lett., 2002; 4: 3001), a una solución en agitación vigorosa de éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (5.00 g, 23.2 mmoles) y acetato de etilo (160 mi) se le añadió ácido o-yodoxibenzoico (IBX, 19.5 g, 69.7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido blanco se retiró por filtración y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria, dando 4.95 g (100%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-formil-piperidina-1-carboxílico en forma de un líquido incoloro. Éste se llevó inmediatamente a la siguiente reacción.

Preparación 12 Síntesis de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-f(S)-1 -hidroxi-propin-piperidina-1-carboxílico De acuerdo con el procedimiento publicado por Knochel y col.

(Tetrahedron, 1998, 54, 6385), a una solución en agitación de ^ R trans-N-hT-l ^-ciclohexanodiilbisíl .l . -trifluorometanosulfonamida) (702 mg, 1.86 mmoles) y éter dietílico seco (30 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (8.16 mi, 27.9 mmoles) mediante una jeringa. La mezcla se reacción se enfrió a -15°C con un baño de hielo/NaCI. A la mezcla fría se le añadió dietil cinc (5.71 mi, 55.7 mmoles) y se formó una solución de color amarillo brillante que se agitó durante 45 minutos. Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-3-formil-piper¡d¡na-1-carboxíl¡co (4.95 g, 23.2 mmoles, Preparación 11 ) en 20 mi de éter dietílico seco y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción (mediante una cánula) durante 5 minutos. Después, la reacción se puso en un congelador a menos 20°C durante 16 horas, después se diluyó con éter dietílico (50 mi) y se interrumpió cuidadosamente con una solución sat. de NH4CI. Después, se añadió HCI 1 N (100 mi) para disolver los sólidos y después la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 veces 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 2 N (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se sometieron a evaporación rotatoria. El residuo se cromatografio (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 10% en CH2CI2), dando 4.34 g (79%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3- [(S)-1-hidrox¡-propil]-p¡per¡dina-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro. EM (IQPA+) m/z 244.1 [M+1 , 10%], 188.1 [M-55, 100%] y 144.0 [M-99, 38%].

Preparación 13 Síntesis de éster terc-butilico del ácido (S)-3-f(f?)-1-benzoiloxi-propill-piperidina-l-carboxílico A una solución a 0°C de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[(S)-1-hidroxi-propil]-piperidina-1-carboxílico (3.55 g, 14.6 mmoles, Preparación 12), trifenilfosfina (15.0 g, 58.0 mmoles), ácido benzoico (7.1 g, 58 mmoles), düsopropiletilamina (10.2 ml, 58.4 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (100 ml) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (11.5 ml, 58.4 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se calentó a 45°C durante 16 horas, se sometió a evaporación rotatoria hasta alcanzar aproximadamente ½ de su volumen y se diluyó con 120 ml de una mezcla de hexanos:éter dietílico (5:1 ). El precipitado que se formó se retiró por filtración y el filtrado se diluyó con 300 ml de éter dietílico. Éste se lavó con soluciones de HC1 1 N (200 ml), agua (100 ml), NaHC03 sat. (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2S04), se filtro y se sometió a evaporación rotatoria para dar un residuo, que se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 10% en hexanos), dando 3.35 g (66%) de éster terc-butílico del ácido de (S)-3-[(f?)-1-benzoiloxi-propil]-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.

Este aceite se recogió en una cantidad mínima de pentano y se dejó cristalizar a -20°C, dando 2.73 g de agujas incoloras. EM (IQPA+) m/z 348.2 [M+1 , 5%], 292.2 [M-55, 51 %] y 248.2 [M- 99, 100%].

Preparación 14 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-f( )-1-hidroxi-propin-piperidina-1-carboxílico A una solución de hidróxido sódico (1.30 g, 32.6 mmoles) y metanol (165 mi) se le añadió éster terc-butílico del ácido (S)-3-[(R)-1 -benzoiloxi-propil]-piperidina-1-carboxílico (2.83 g, 8.15, Preparación 13). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se sometió a evaporación rotatoria y se diluyó con agua (100 mi). La mezcla se extrajo con éter etílico (2 veces 100 mi), se lavo con una solución saturada de NaHCO3 (100 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 1.98 g (100%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[(R)-1-hidroxi-propil]-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro. EM (IQPA+) m/z 244.1 [M+1 , 15%], 188.1 [M-55, 100%] y 144.0 [M-99, 23%].

Preparación 15 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-[1-(2-bromo-piridin-3-iloxi)-propil1-p¡peridina-1-carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación 6, se convirtió éster terc-butílico del ácido (S)-3-[(R)-1-hidroxi-propil]-piperidina-1-carboxílico en 2.50 g (77%) de éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-[1-(2-bromo-piridin-3-iloxi)-propil]-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo. EM (IQPA+) m/z 401.0 [M+1 , 96%], 344.9 [M-55, 100%] y 299.0 [M-99, 70%] (todos existen en forma de dobletes a partir de la presencia de la funcionalidad bromo).

Preparación 16 Síntesis del éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-f1-(2-fenoxi-piridin-3-iloxi)-prop¡n-piper¡dina-1-carboxílico Este compuesto se sintetizó usando un procedimiento análogo a la Preparación 7, dando 486 mg (82%) del éster terc-butílico del ácido (S,S)-3-[1-(2-fenox¡-p¡r¡din-3-iloxi)-propil]-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo. EM (IQPA+) m/z 413.2 M+1 , 78%], 357.1 [M-55, 47%] y 313.2 [M-99, 00%].

Preparación 17 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(metoxi-metil-carbamoil)-p¡per¡d¡na-1-carboxíl¡co A una solución en agitación a -78°C en atmósfera de N2 de 1-terc-butil éster del ácido piperidina-1 ,3-dicarboxílico (ácido N-BOC-(S)-nipecótico, 15.0 g, 65.6 mmoles) y 1-metilpiperidina (9.6 mi, 79.0 mmoles) en 500 mi de CH2CI2 se le añadió rápidamente (mediante una jeringa) cloroformato de etilo (6.9 mi, 72.2 mmoles). La mezcla (se había formado un sólido) se agitó durante 15 minutos y después se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina sólido (7.0 g, 71.8 mmoles) seguido de otra porción de 1-metilpiperidina (9.6 mi, 79.0 mmoles). La muestra se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente (~4 horas), se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3. El extracto orgánico se lavó con soluciones de KH2P04 sat. y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 18.2 g (>100%) de éster íerc-butílico del ácido (S)-3-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro. EM (IQPA+) m/z 173.1 [M-99, 100%]. Este material se usó sin purificación adicional en la Preparación 18.

Preparación 18 Síntesis de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-benzoil-p¡peridina- 1-carboxílico Una solución de bromuro de fenil magnesio 3 M en solución de éter dietílico (30.6 mi, 91.8 mmoles) se añadió gota a gota a una solución en agitación a 0°C en atmósfera de N2 de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidina-l-carboxílico (18.2 g, muestra entera de la Preparación 17, asumiendo 65.5 mmoles) en 300 mi de THF. La solución se agitó durante 1 hora y después se inactivo mediante la adición gota a gota de 250 mi de una solución saturada de KH2P04. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente (~4 horas), se sometió a evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del THF y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con una solución de salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se sometió a evaporación rotatoria y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos), dando 15.3 g (81%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-benzoil-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido oleoso de color amarillo claro. Se cristalizó una porción en hexanos, dando un sólido de color blanco. p.f. 75-79°C. Análisis Elemental: Calculado para C 7H23NO3 (289.378); C, 70.56; H, 8.01 ; N, 4.84. Encontrado: C, 70.48; H, 8.08; N, 4.78.

Preparación 19 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[( S)-hidroxi-fenil-metil]-piperidina-1 -carboxílico Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-benzoil-piperidina-1 -carboxílico (8.0 g, 27.6 mmoles, Preparación 18) en 100 mi de MeOH se añadió gota a gota a una suspensión en agitación a 0°C en atmósfera de N2 de borohidruro sódico (5.2 g, 137.7 mmoles) en 100 mi de metanol que contenía 10 mi de una solución 1 N de NaOH. La muestra se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche, se sometió a evaporación rotatoria para retirar la mayor parte del MeOH y después se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con soluciones de KH2PO4 saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se sometió a evaporación rotatoria y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos), dando 8.2 g (>100%) de una mezcla de diastereómeros (aproximadamente 1 :1 por 1H RMN) de éster íerc-butílico del ácido (S)-3-[(f?,S)-hidroxi-fenil-met¡l]-piperidina-1 -carboxílico en forma de un aceite incoloro. EM (IQPA+) m/z 192.1 [M-99, 100%]. Esta muestra contiene disolvente y se usó sin purificación adicional en la preparación 20.

Preparación 20 Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[(2-bromo-piridin-3-iloxi)-fenil-metil1-(S)-p¡peridina-1-carboxíl¡co, estereoisómero A y estereoisómero B A una mezcla en agitación a temperatura ambiente en atmósfera de N2 de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[(R,S)-hidroxi-fenil-metil]-piper¡dina-1-carboxílico (8.2 g, 28.1 mmoles, Preparación 19), 2-bromo-3-piridinol (6.1 g, 35.1 mmoles) y trifenilfosfina (9.2 g, 35.1 mmoles) en 50 mi de DME se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (6.9 mi, 35.0 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se sometió a evaporación rotatoria y se disolvió de nuevo en éter dietílico. La solución se lavó con soluciones de NaOH 1 N (2x), KH2PO4 saturado y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando un aceite de color amarillo oscuro. La muestra se cromatografio primero (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 10% en CH2CI2) para retirar los subproductos de la reacción de Mitsunobu y después se cromatografio de nuevo (MPLC (2x), gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos) obteniendo los diastereómeros individuales de éster terc-butílico del ácido 3-[(2-bromo-piridin-3-iloxi)-fenil-metil]-(S)-piperidina-1-carboxílico. Estereoisómero A: 3.7 g (29%) en forma de un sólido espumoso de color amarillo claro. Rf = 0.26 (gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos).

EM (IQPA+) m/z 347/349 [M-99, 93/100%]. Estéreo-isómero B: 2.9 g (23%) en forma de un sólido higroscópico espumoso de color amarillo claro. Rf = 0.22 (gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos). EM (IQPA+) m/z 347/349 [M-99, 93/100%].

Preparación 21 Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-(2-(4-fluoro-fenox¡)-p¡ridin-3-iloxi1-fenil-met¡IHS)-p¡peridina-1-carboxílico, estereoisómero A A una solución a temperatura ambiente de 4-fluorofenol (0.47 g, 4.2 mmoles) en 5 mi de DME en un vial se le añadió terc-butóxido potásico (0.47 g, 4.2 mmoles). La muestra se agitó durante 30 minutos, después y se añadió una solución de éster ferc-butílico del ácido 3-[(2-bromo-piridin-3-iloxi)-fenil-metil]-piperidina-1-carboxílico, estereoisómero A (1.25 g, 2.8 mmoles, Preparación 20) en 5 mi de DME seguido de una cantidad catalítica (aproximadamente 50 mg) de complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (l)-benceno (2 a 1). El vial de muestra se cerró herméticamente y se calentó a 100°C (mediante un calentador de bloque) durante 24 horas, y después a temperatura ambiente. La muestra se repartió entre acetato de etilo y una solución 1 N de NaOH. El extracto orgánico se lavó con otra porción de soluciones de NaOH 1 N, KH2PO4 saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria. La cromatografía (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos) dio 1.13 g (84%) de éster terc-butílico del ácido 3-[{2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloxi]-fenil-metil}-(S)-piperidina-1-carboxílico, estereoisómero A en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM (IQPA+) m/z 379.1 [M-99, 100%].

Preparación 22 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-metanosulfonilmetil-piperidina-1-carboxílico Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (10.2 g, 0.047 moles) en 500 mi de diclorometano y la solución se agitó en atmósfera de N2 en un baño de hielo. Se añadieron secuencialmente trietilamina (6.2 g, 0.061 moles) y cloruro de metanosulfonilo (6.5 g, 0.057 moles). Después de aproximadamente 0.5 horas, el baño de hielo se retiró. Después de un tiempo de reacción total de aproximadamente 3 horas, la mezcla de reacción se lavó con ácido acuoso, base acuosa y salmuera, después se filtró a través de sulfato sódico y se sometió a evaporación rotatoria al vacío, dando un aceite, que solidificó después de un periodo de reposo, dando 14 g del compuesto del título.

Preparación 23 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metil-pir¡din-3-¡lox¡met¡n-piperidina-1-carboxíl¡co Se cargaron éster ferc-butílico del ácido (S)-3-(2-lodo-6-metil-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (0.128 g, 0.296 mmoles, Preparación 1 ) y 4-cloro-2-fluorofenol (0.087 g, 0.59 mmoles) en un vial de 8 mi tapado con un tapón de goma con barra de agitación y se purgaron con nitrógeno. Se añadieron 1 ,2-dimetoxietano (0.6 mi) y solución de ferc-butóxido potásico/tetrahidrofurano (1 M, 0.59 mi) mediante una jeringa, seguido de aproximadamente 10 mg de de complejo de triflato de cobre (l)-tolueno. El vial se puso en un bloque de secado calentado a 100°C en un agitador/plancha caliente durante 18-24 horas. La mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-40% y hexanos al 100-60%, produciendo éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metil-piridin-3-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite (107 mg).

Preparación 24 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-p¡ridin-3-ilox¡met¡n-6-metil piperidina-1-carboxílico Se cargaron éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-lodo-6-metil-piridin-3-ilox'imetil)-piperidina-1-carboxílico (0.60 g, 1.4 mmoles, Preparación 1 ), 4-cloro-2,6-difluoro-fenol (0.32 g, 19 mmoles) y piridina (sin oxígeno) (12 mi) en un tubo a presión de 35 mi con paredes gruesas equipado con una barra de agitación. La mezcla se agitó y se añadió carbonato de cesio (0.87 g, 2.57 mmoles) seguido de complejo de triflato de cobre (l)-benceno (0.07 g, 0.12 mmoles). El recipiente de reacción cerrado herméticamente se calentó a 120°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice, usando hexano/acetato de etilo como fase móvil. Las fracciones correctas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (0.185 g, 28%).

Preparación 25 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-benzilox¡-fenoximet¡l)-piperidina-1-carboxílico A una mezcla en agitación a temperatura ambiente de éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (2.65 g, 12.31 mmoles), 2-(benziloxi)-fenol (2.4 mi, 13.70 mmoles) y trifenilfosfina (4.04 g, 15.40 mmoles) en 20 mi de 1 ,2-dimetoxietano se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (3.1 mi, 15.74 mmoles). La adición fue exotérmica, después de lo cual todo el sólido estaba en solución. La solución se calentó a 50°C en una atmósfera de N2 durante 24 horas, se sometió a evaporación rotatoria (para retirar la mayor parte del 1 ,2-dimetoxietano) y después se suspendió en 75 mi de hexanos. El sólido que se formó se retiró por filtración. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, CH2CI2 al 100% [21] y después EtOAc al 20% en hexanos [21]), dando 3.96 g (81%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-benziloxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (IQPA+) m/z 298.2 [M-99, 100%].

Preparación 26 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(4-fluoro-2-fenox¡-fenox¡metil)-piperidina-1-carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (0.91 g, 2.79 mmoles, preparado de una manera análoga al procedimiento de la Preparación 27), ácido fenilborónico (0.68 g, 5.58 mmoles), acetato de cobre (II) (0.51 g, 2.81 mmoles), piridina (1.1 mi, 13.97 mmoles) y tamices moleculares activados de 4 A en polvo (~5 g) en 27 mi de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente en atmósfera ambiental durante 24 horas. La muestra se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre EtOAc y una solución 1 N de NaOH. El extracto orgánico se lavó con soluciones de KH2P04 sat. y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se sometió a evaporación rotatoria y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos), dando 0.74 g (66%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(4-fluoro-2-fenoxi-fenoximetil)-p¡peridina-1-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (IQPA+) m/z 402.1 [M+1 , 17.4%] y 302.5 [M-99, 100%].

Preparación 27 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-hidroxi-fenox¡metil)-p¡peridina-1-carboxíl¡co Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-benzilox¡-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (Preparación 25, 3.24 g, 8.17 mmoles) en 100 mi de etanol se trató con 0.60 g de Pd al 20%/C. La muestra se hidrogenó a temperatura ambiente a presión de globo durante 1 hora, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 2.44 g (97%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-hidrox¡-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino. p.f. 98-101 °C. Análisis Elemental: Calculado para Ci7H25NO4 (307.393): C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. Encontrado: C, 66.27; H, 8.60; N, 4.50. EM (IQPA+) m/z 208.1 [M-99, 100%].

Preparación 28 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-ciclohexiloxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico A una mezcla en agitación a temperatura ambiente de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-hidroxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (Preparación 27, 1.00 g, 3.25 mmoles), ciclohexanol (0.51 mi, 4.83 mmoles) y trifenilfosfina (1.28 g, 4.88 mmoles) en 10 mi de THF se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0.96 mi, 4.88 mmoles). La adición fue exotérmica, después de lo cual todo el sólido estaba en solución. La muestra se cerró herméticamente y se calentó a 50°C (mediante un calentador de bloque). El análisis por TLC después de 72 horas aún mostraba la presencia de material de partida. Se añadió otra porción de ciclohexanol (0.51 mi), trifenilfosfina (1.28 g) y DIAD (0.96) y la mezcla se calentó a 50°C durante 24 horas. La muestra se enfrió, se sometió a evaporación rotatoria y después se suspendió en 75 mi de hexanos. El sólido que se formó se retiró por filtración. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos), dando 0.75 g (59%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-ciclohexiloxi-fenoximet¡l)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro. EM (IQPA+) m/z 290.2 [M-99, 100%].

Preparación 29 Síntesis de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-f(2-etoxi-fenox¡)-(f?,S)-fenil-metil1-piperidina-1-carboxílico Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[(f?,S)-hidrox¡-fenil-metil]-piperidina-1-carboxílico (1.53 g, 5.24 mmoles, Preparación 19), 2-etoxifenol (0.83 mi, 6.55 mmoles), trifenifosfina (1.72 g, 6.56 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (1.3 mi, 6.60 mmoles) en 10 mi de THF se calentó a 60°C durante 24 horas. La muestra se enfrió, se sometió a evaporación rotatoria y después se suspendió en 75 mi de hexanos. El sólido que se formó se retiró por filtración. El filtrado se sometió a evaporación rotatoria y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, CH2CI2 al 100% [21] y después EtOAc al 20% en hexanos [21]), dando 0.99 g (46%) de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[(2-etoxi-fenoxi)-(f?,S)-fenil-metil]-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro. EM (IQPA+) m/z 312.2 [M-99, 100%].

Preparación 30 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-acetil-piperidina-1-carboxílico A una solución en agitación a 0°C de 1-terc-butil éster del ácido piperidina-1 ,3-carboxílico (ácido N-Boc-(S)-nipecót¡co, 7.20 g, 26.4 mmoles, Preparación 17) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añadió bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter dietílico (12.5 mi, 37.5 mmoles, 1.4 equiv.). Después se agitar a 0°C durante 30 minutos, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces 25 mi). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se sometieron a evaporación rotatoria. El aceite resultante se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 8% en hexanos), dando 4.86 g (81 %) de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-acetil-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo con un exceso enantiomérico del 94% (HPLC, CHIRALPAK® AD-H (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA), etanol al 20% en hexanos con TFA al 0.1 %).

Preparación 31 Síntesis de éster ferc-butílico del ácido 3-(1-hidroxi-etiD-piperidina-1 -carboxílico Una solución en agitación de (S)-2-metil-CBS-oxazoborolidina 1 M (Chemical Abstracts N° 112022-81-8, 262 L, 0.262 mmoles, 0.11 equiv.) en tolueno (5 mi) se puso en un baño de agua a temperatura ambiente para controlar la temperatura interna. A la solución en agitación se le añadió gota a gota ?,?-dietilanilina borano (472 I, 2.65 mmoles, 1.1 equiv.) mediante una jeringa. Se disolvió éster ferc-butílico del ácido (S)-3-acetil-piperidina-1-carboxílico (Preparación 30) en tolueno (2 mi) y se añadió gota a gota mediante una cánula a la mezcla de reacción durante 30 minutos. La reacción se dejó en agitación durante 1 hora antes de la inactivación de una alícuota y la comprobación mediante análisis por TLC. La reacción completada se interrumpió con metanol (5 mi- PRECAUCION - desprendimiento de gas), se diluyó con HCI 1 N (10 mi) y se dejó en agitación durante 5 minutos y después se extrajo con éter dietílico (3 veces 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 0.5 N (2 veces 10 mi), agua (10 mi) y una solución de salmuera (20 mi). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria. Se aislaron 531 mg (94%) de éster ferc-butílico del ácido 3-(1-hidroxi-etil)-piperidina-1 -carboxílico en forma de un aceite de color amarillo con un exceso enantiomérico del 88% (HPLC, CHIRALPAK® AD-H, etanol al 20% en hexanos con TFA al 0.1%).

Preparación 32 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piperidina-1 -carboxílico A una solución en agitación de 1-terc-butil éster 3-etil éster del ácido (S)-piperidina-1 ,3-dicarboxíl¡co ((S)-l-Boc-nipecotato de etilo, 3.00 g, 11.7 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) a 0°C, se le añadió bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico (9.0 mi, 27 mmoles, 2.3 equiv.) mediante una jeringa. La reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mi) y se extrajo con diclorometano (2 veces 100 mi). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 2.74 g (96%) de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piperidina-1 -carboxílico en forma de un aceite de color amarillo. EM (IQPA+) m/z 170.0 [M-73, 100%], 144.0 [M-99, 10%].

Preparación 33 Síntesis de terc-butil-(2-fluoro-bencilideno)-amina A una solución en agitación de 2-fluorobenzaldehído (8.5 mi, 80 mmoles) en benceno (50 mi) se le añadió ferc-butilamina (15 mi, 120 mmoles, 1.5 equiv.). El matraz de reacción se equipó con un purgador Dean-Stark y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se sometió a evaporación rotatoria, dando 12.24 g (85%) de terc-butil-(2-fluoro-bencilideno)-am¡na en forma una de un aceite de color naranja pálido que era lo suficientemente puro para usarlo a continuación. EM (IQPA+) m/z 180.1 [M+1 , 3%], 123.9 [M-55, 100%].

Preparación 34 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-M-(2-formil-fenoxi)-1 -metil-etill-piperidina-1 -carboxílico A una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido (S)-3- [1-hidroxi-1-metil-et¡l)-piperid¡na-1 -carboxílico (Preparación 32, 6.56 g, 27.0 mmoles) en dioxano (18 mi) a 0°C se le añadió en cuatro porciones hidruro sódico (1.19 g, 29.7 mmoles, 1.1 equiv.). La reacción se dejó en agitación durante 15 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. Después, se añadió terc-butil-(2-fluoro-bencilideno)-amina (Preparación 33, 7.26 g, 40.5 mmoles, 1.5 equiv.) y la mezcla de reacción se equipó con un condensador y se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se interrumpió con una solución saturada de fosfato potásico monobásico (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces 100 mi) y la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando una goma de color pardo. El producto se disolvió en ácido acético (35 mi), agua (100 mi) y tetrahidrofurano (50 mi) y se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces 200 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 veces 100 mi) y solución de salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria. El producto en bruto se purificó por cromatografía (PMLC, gel de sílice, EtOAc al 2.5% en diclorometano), dando 2.48 g (26%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[1-2(2-formil-fenoxi)-1-met¡l-etilj-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. EM (IQPA+) m/z 248.0 [M-99.8%], 170.0 [M-177, 100%].

Preparación 35 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-fluoro-6-hidroxi-fenoximet¡l)-piperidina-1-carboxílico A una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-fluoro-6-metoxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 103, 2.70 g, 7.96 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidona (25 mi) se añadió tioetóxido sódico (1.49 g, 15.9 mmoles, 2.0 equiv.). La reacción se equipó con un condensador de reflujo, se calentó a 100°C durante 8 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 veces 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 veces 100 mi) y solución de salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 2.49 g (96%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-fluoro-6-hidroxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico en forma de una aceite de color amarillo pálido.

Preparación 36 Síntesis de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-(piridina-2-carbon¡l)-piperidina-1-carboxíl¡co A una solución en agitación de 2-bromopiridina (5.06 g, 32.0 mmoles, 1.3 equiv.) en tetrahidrofurano (45 mi) a -78°C se le añadió gota a gota n-butil litio 2.49 M en hexanos (13.4 mi, 33.3 mmoles, 1.33 equiv.) mediante una jeringa. La solución se volvió de color rojo oscuro y se dejó en agitación durante 15 minutos. En un matraz separado, se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-metoxi-propion¡l)-p¡perid¡na-1-carboxílico (6.71 g, 24.6 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi). Después, esta solución se canuló gota a gota en el matraz de reacción durante 15 minutos y se dejó en agitación durante 1 hora a -78°C. La reacción se interrumpió con una solución saturada de fosfato potásico monobásico (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (2 veces 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y se sometieron a evaporación rotatoria. El producto en bruto se purificó por cromatografía (MPLC, gel de sílice, hexanos al 20% en acetato de etilo), dando 4.76 g (67%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(piridina-2-carbonil)-piper¡d¡na-1-carboxíl¡co en forma de un aceite de color amarillo. EM (IQPA+) m/z 191.0 [M-99, 37%], 173.0 [M-117, 100%] Preparación 37 Síntesis de ácido terc-butílico del ácido (S)-3-((S)-hidroxi-piridin-2-il-metil)-piper¡dina-1-carboxílico Se cerraron herméticamente éster íerc-butílico del ácido (S)-3- (piridina-2-carbonil)-piperidina-1-carboxílico (Preparación 36, 4.75 g, 16.4 mmoles), carbonato potásico (0.564 g, 4.1 mmoles, 0.25 equiv.), dicloro[(S)-(-)-2,2'-b/s(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil][(2S)-(+)-1 ,1-b/s(4-metoxifenil)-3-metil-1 ,2-butanodiaminajrutenio (II) (0.036 g, 0.033 mmoles, 0.002 equiv. Strem Chemical Co.), isopropanol (80 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) en un reactor a presión en el interior de una caja de manejo mediante guantes. El reactor se presurizó con 344.74 kPa (50 psi) de H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se sometió a evaporación rotatoria, se recogió en acetato de etilo y se filtró a través de una capa de tierra de Diatomeas. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria, dando 4.55 g (95%) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-((S)-hidroxi-piridin-2-il-metil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo con una proporción diastereomérica de 16:1. El producto en bruto se recristalizó en hexanos:éter dietilico (10:1 , 11 mi), dando 3.02 g de un sólido cristalino con una proporción de Diastereómeros de 25:1. EM (IQPA+) m/z 193.0 [M-99, 100].

EJEMPLO 1 Síntesis de ácido (S)-3-(2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-metil-piridina-3- iloximetin-piperidina fumárico Se disolvió el éster terc-butílico del ácido (S)-3-[2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-metil-p¡ridin-3-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico (270 mg, 0.63 mmoles) de la Preparación 2 en 3.6 mi de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (2.4 mi) y, después de 45 minutos, el baño de hielo se retiró. Después de 3 horas, los volátiles sé retiraron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (15 mi) e hidróxido sódico acuoso al 15% (1 mi). La fase orgánica se filtró a través de sulfato sódico y se sometió a evaporación rotatoria al vacío. El residuo (200 mg, 0.605 mmoles) se disolvió en acetona (4 mi) de calidad para cromatografía líquida a alta presión (HPLC) y se añadió en una porción una solución de ácido fumárico (70 mg, 0.61 mmoles) en acetona (12 mi). La mezcla se agitó durante una noche y se filtró. El sólido se lavó abundantemente con acetona y se secó al vacío a 35°C, dando 230 mg de ácido (S)-3-[2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-met¡l-pir¡din-3-iloximetil)-piperidina fumárico.

EJEMPLO 23 Síntesis de ácido (S)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3- ilmetoxi)-piridina fumárico Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-3-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metil-piridin-3-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico (85 mg, 0.189 mmoles, Preparación 23) en 3 mi de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (2 mi) y, después de aproximadamente 30 minutos, el baño de hielo se retiró. Después de 2 horas, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (15 mi) e hidróxido sódico acuoso al 15% (1 mi). La fase orgánica se filtró a través de sulfato sódico y se sometió a evaporación rotatoria al vacío. El residuo se disolvió en acetona de calidad HPLC (3 mi) y se añadió en porciones una solución de ácido fumárico (21.8 g, 0.188 mmoles) en acetona (2.7 mi). La mezcla se agitó durante cuatro días y se filtró. El sólido se lavó abundantemente con acetona y se secó al vacío a 35°C, dando 70.1 mg del compuesto del título.

EJEMPLO 45 Síntesis de clorhidrato de (S)-2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-6-metil-3- (piperidin-3-ilmetoxi)-piridina Una solución agitada de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-6-metil-piridina-1-carboxili^ (0.185 g, 0.38 moles, Preparación 24) en diclorometano (1.0 mi) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter (2 M, 2.0 mi) y se dejó en agitación durante 20 horas. El sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con éter y hexano, produciendo el compuesto del título (0.14 g, 69%).

EJEMPLO 46 Síntesis de ácido (S)-3-(4-fluoro-2-fenoxi-fenoximetil)-piperidina fumárico Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(4-fluoro-2-fenoxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (Preparación 26, 0.74 g, 1.85 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 se trató con CF3CO2H (5 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas, se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre CHCI3 y una solución acuosa al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con una solución de salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando la base libre del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. La muestra se convirtió en la sal del ácido fumárico y precipitó en 2-propanol (cantidad mínima) y CH3CN, dando 0.47 g de fumarato de (S)-3-(4-fluoro-2-fenoxi-fenoximetil)-piperidina en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO 77 Síntesis de ácido (S)-2-bencilox¡-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-benciloxi-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1 -carboxílico (1 .30 g, 3.27 mmoles, Preparación 8) en 100 mi de CH2CI2 se trató con 10 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas, se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre CHCI3 y una solución acuosa al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 0.74 g (55%) de la base libre del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo claro. La muestra se convirtió en la sal del ácido fumárico y precipitó en 2-propanol frío (cantidad mínima) y acetonitrilo, dando ácido (S)-2-benciloxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO 84 Síntesis de ácido (S,S)-2-fenoxi-3-(1-piperidin-3-il-propoxi)-piridina fumárico Este compuesto se sintetizó usando un procedimiento análogo al Ejemplo 93, dando 374 mg (74%) de ácido (S,S)-2-fenoxi-3-(1 -piperidin-3-il-propoxi)-piridina fumárico en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO 88 Síntesis de ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-r(( :? o S)-fenil-((S)-piperidin-3-il)- metoxil-piridina fumárico, estereoisómero A Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloxi]-fenil-metil}-(S)-piperidina-1 -carboxíNco, estereoisómero A (1.13 g, 2.36 mmoles, Preparación 21 ) en 100 de CH2CI2 se trato con 10 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas, se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre CHCI3 y una solución acuosa de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria. El aceite de color amarillo claro resultantes se convirtió en la sal del ácido fumárico y cristalizó en 2-propanol frío, dando 1 .01 g (86%) del estereoisómero A del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO 93 Síntesis de ácido (S)-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (475 mg, 1.24 mmoles, Preparación 7) en 10 mi de CH2CI2 se trató con 2 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente bajo en atmósfera de N2 durante 3 horas, se sometió a evaporación rotatoria y se repartió entre CH2CI2 y una solución acuosa al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 329 mg (94%) de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. La muestra se convirtió en la sal del ácido fumárico y precipitó en 2-propanol frío (cantidad mínima) y acetonitrilo, dando ácido (S)-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO 95 Síntesis de ácido (S)-6-metil-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(6-metil-2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (564 mg, 1.42 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 se trató con 2 mi de ácido trifluoroacético. La solución de agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 3 horas, se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre CH2CI2 y una solución ac. al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se sometió a evaporización rotatoria, dando 392 mg (93%) de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. La muestra se convirtió en la sal del ácido fumárico y precipitó en 2-propanol frío (cantidad mínima) y acetonitrilo, dando ácido (S)-6-metil-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO 99 Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(2-benciloxi-fenoximetil)-p¡perídina Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-bencilox¡-fenoxi-metil)-piperidina-1-carboxílico (Preparación 25, 0.707 g, 1.778 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 se trató con 10 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas, se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre CHCI3 y una solución acuosa al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 0.513 g (97%) de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. La muestra se convirtió en la sal del ácido HCI y precipitó en éter dietílico, dando clorhidrato de (S)-3-(2-benciloxi-fenoximetil)- piperidina en forma de un sólido de color blanco.

EJEMPLO 101 Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(2-ciclohexiloxi-fenoximetil)-piperidina Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(2-ciclohexilox¡-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (Preparación 28, 0.75 g, 1.92 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 se trató con 10 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas, se sometió a evaporación rotatoria y después se repartió entre CHCI3 y una solución acuosa al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavo con solución de salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 0.52 g (94%) de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. La muestra se convirtió a la sal del ácido HCI y precipitó en éter dietílico, dando clorhidrato de (S)-3-(2-ciclohexiloxi-fenoximetil)-piperidina como un sólido de color blanco.

EJEMPLO 106 Síntesis de ácido (S)-3-[(2-etoxi-fenoxi)-( ?,S)-fenil-metil1-piperidina fumárico Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-3-[(2-etox¡-fenoxi)-( S)-fenil-metil]-piperid¡na-1-carboxílico (Preparación 29, 0.99 g, 2.42 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 se trató con 10 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas, se sometió a evaporación rotatoria y se repartió entre CHCI3 y una solución ac. al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, dando 0.79 g (>100%) de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. La muestra se convirtió en la sal del ácido fumárico y precipitó en acetonitrilo, dando fumarato de (S)-3-[(2-etoxi-fenoxi)-(R,S)-fenil-metil]-piperidina en forma un sólido de color blanco. Los compuestos de los Ejemplos 2 a 22 y 24 a 31 se prepararon mediante adaptación de los procedimientos de las Preparaciones 1 , 2 y del Ejemplo 1. El compuesto del Ejemplo 23 se preparó adaptando los procedimientos de las Preparaciones 1 , 23 y del Ejemplo 23. Los compuestos de los Ejemplos 32 a 40 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 3 a 5 y del Ejemplo 1. El compuesto del Ejemplo 41 se preparó adaptando los procedimientos de las Preparaciones 9, 10 y del Ejemplo 95. Los compuestos de los Ejemplos 42, 44 y 47 a 50 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 1 y 24 y del Ejemplo 45. Los compuestos de los Ejemplos 51 a 76 y 94 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 6, 7 y del Ejemplo 93. Los compuestos de los Ejemplos 78 a 83 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 6, 8 y del Ejemplo 77. Los compuestos de los Ejemplos 85 a 87 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 11 a 16 y del Ejemplo 84. Los compuestos de los Ejemplos 89 a 92 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 17 a 21 y del Ejemplo 88. Los compuestos de los Ejemplos 43 y 100 se prepararon adaptando los procedimientos de la Preparación 25 y del Ejemplo 99. Los compuestos de los Ejemplos 96 y 97 se prepararon adaptando los procedimientos de la Preparación 26 y el Ejemplo 46. Los compuestos del Ejemplo 98 se prepararon adaptando los procedimientos de la Preparación 25 y del Ejemplo 99, donde la sal TFA precipitó en la etapa de desprotección (es decir, retirada de BOC). Los compuestos de los Ejemplos 102, 103 y 105 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 27 y 28 y del Ejemplo 101. El compuesto del Ejemplo 104 se preparó usando el procedimiento de la Preparación 35 y adaptando los procedimientos de la Preparación 28 y del Ejemplo 101. El compuesto del Ejemplo 107 se preparó usando los procedimientos de las Preparaciones 30 y 31 y adaptando el procedimiento de la Preparación 25. La sal HCI del Ejemplo 107 se preparó a partir de la base libre adaptando el procedimiento del Ejemplo 99. El compuesto del Ejemplo 108 se preparó adaptando los procedimientos de las Preparaciones 30, 31 y 25 y del Ejemplo 99, y después disolviendo la base libre del compuesto del título en éter etílico, añadiendo ácido oxálico y retirando por filtración la sal del ácido oxálico precipitada. Los compuestos de los ejemplos 109, 1 0, 111 , 112 y 1 13 se prepararon adaptando los procedimientos de las Preparaciones 30, 31 y 28 y del Ejemplo 101. Los compuestos de los Ejemplos 14, 115, 116 y 1 17 se prepararon usando los procedimientos de las Preparaciones 36 y 37 y adaptando el procedimiento del Ejemplo 106. El compuesto del Ejemplo 118 se preparó usando los procedimientos de las Preparaciones 32 a 34, y después adaptando los procedimientos de las Preparaciones 4 y 28 y del Ejemplo 101. Un especialista en la técnica puede adaptar los procedimientos de las Preparaciones y Ejemplos para sintetizar los compuestos de la invención. En la adaptación de la Preparación 2, por ejemplo, podría usarse un fenol de anillo sustituido apropiadamente en lugar del 4-fluoro-2-metil-fenol para proporcionar los compuestos deseados de los ejemplos 2 a 31 , 43 y 46, donde los sustituyentes R2A, R2B, R3A, R3B y R4 de los compuestos de los Ejemplos 2 a 31 se obtendrían a partir de los sustituyentes de anillo fenol. En la adaptación de la Preparación 3, se usaría un 2-fluoro-benzaldehído de anillo sustituido apropiadamente cuando fuera necesario en lugar del 4-cloro-2-fluoro-benzaldehído y se usaría un fenol de anillo sustituido apropiadamente cuando fuera necesario en lugar del 2-fluoro-6-metoxi fenol para proporcionar los compuestos deseados de los Ejemplos 32 a 40, donde los R , R , R , R3B y R4 de los compuestos de los Ejemplos 32 a 40 se obtendrían a partir de los sustituyentes de anillo fenol y los sustituyentes R1, R6, R7 y R8 se obtendrían a partir de los sustituyentes de anillo 2-fluoro-benzaldehído.

Los compuestos de los Ejemplos 1 a 41 son sales de ácido fumárico de los compuestos de Fórmula (T-1 ) y todos tienen una estereoquímica (S) en el primer átomo de carbono quiral, que se indica con el símbolo (*). Las definiciones de X1, R6, R2A, R2B, R3A, R3B y R4 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 41 se proporcionan a continuación en la Cuadra l .

CUADRO 1 N° de Ejemplo X1 Rtí R¿ti R3tí R4 RJM R¿R 1 N -CH3 H H F H -CH3 2 N -CH3 -CH3 H H H -CH3 3 N -CH3 H H H H -OCH3 4 N -CH3 H H -CH3 H -OCH3 5 N -CH3 H H H H -CH3 6 N -CH3 H H -OCH3 H H 7 N -CH3 H H H H Cl 8 N -CH3 H H -CH3 H H 9 N -CH3 H H H -OCH3 -OCH3 10 N -CH3 H H H H -OiPr3 Los compuestos de los Ejemplos 42, 44, 45 y 47-50 son todos sales clorhidrato de compuestos de Fórmula (T-2) y todos tienen una estereoquímica (S) en el primer átomo de carbono quiral (*). Las definiciones de X1, R6, R2A, R2B, R3A, R3B y R4 para los compuestos de los Ejemplos 42, 44, 45 y 47-50 se proporcionan a continuación en el cuadro 2.

CUADRO 2 Los compuestos de los Ejemplos 43 y 46 se incluyen con los Ejemplos 96 a 98 a continuación. Los compuestos de los Ejemplos 51 a 76 son todos sales del ácido fumárico de compuestos de Fórmula (T-3). Las definiciones de la estereoquímica en el primer átomo de carbono quiral (*) y los grupos R2A, R2B, R3A, R3B y R4 para los compuestos de los Ejemplos 51 a 76 se proporcionan a continuación en el cuadro 3. (a) -OiPr signi fica isopropiloxi; ( D) -iPr signiica soprop o Los compuestos de los Ejemplos 77 a 83 are son todos sales del ácido fumárico de compuestos de Fórmula (T-4). Las definiciones de estereoquímica en el primer átomo de carbono quiral (*) y X2 para los compuestos de los Ejemplos 77 a 83 se proporcionan a continuación en el cuadro 4.

CUADRO 4 Los compuestos de los Ejemplos 84 a 92 son todos sales del ácido fumárico de los compuestos de Fórmula (T-5). Las definiciones de estereoquímica en el primer carbono quiral (*), la estereoquímica en el segundo átomo de carbono quiral, que se identifica por el símbolo ?, y los grupos X2 y R5A para los compuestos de los Ejemplos 84 a 92 se proporcionan a continuación en el cuadro 5.

CUADRO 5 (a) el estereoisómero (A) y el estereoisómero (B) se refieren a los enantiómeros separados de los compuestos de los Ejemplos 88 y 89, respectivamente, donde la estereoquímica en sus segundos carbonos quirales indicada con el símbolo ? está sin asignar y los compuestos de los Ejemplos 88 y 89 son epiméricos entre sí en los segundos carbonos quirales; (b) el estereoisómero (C) y el estereoisómero (D) se refieren a los enantiómeros separados de los compuestos de los Ejemplos 90 y 91 , respectivamente, donde la estereoquímica en sus segundos carbonos quirales indicada con el símbolo ? está sin asignar y los compuestos de los Ejemplos 90 y 91 son epiméricos entre sí en los segundos carbonos quirales; (c) el estereoisómero (E) se refiere a uno de los dos estereoisómeros posibles del compuesto del Ejemplo 92, donde la estereoquímica en su segundo carbono quiral indicada con el símbolo ? está sin asignar.

Los compuestos de los Ejemplos 93 a 95 son todos sales del ácido fumárico de compuestos de Fórmula (T-6). Las definiciones de estereoquímica en el primer átomo de carbono quiral (*) y los grupos R6 y X2 para los compuestos de los Ejemplos 93 a 95 se proporcionan a continuación en el cuadro 6.

CUADRO 6 Las definiciones de estereoquímica en el primer átomo de carbono quiral (*) y grupos R1, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R6 y R8 y el componente ácido de las sales de los compuestos de los Ejemplos 43, 46 y 96 a 98 se proporcionan a continuación en el cuadro 7.

CUADRO 7 Las definiciones de estereoquímica en el primer átomo de carbono quiral (*) y grupos R1 , R6, R8 y X2 y el componente ácido de las sales de los compuestos de los Ejemplos 99 a 105 se proporcionan a continuación en el cuadro 8.

CUADRO 8 * Ejemplo N° R1 R6 R8 X2 Ácido 99 (S) H H H -CH2fenilo HCI 100 (S) H H H -CH2CH3 ácido fumárico 101 (S) H H H ciclohexilo HCI 102 (S) H H H -CH2CH(CH3)2 HCI 103 (S) H H F -CH3 ácido fumárico 104 (S) H H F -CH2CH(CH3)2 ácido fumárico 105 (S) H H F -CH2CH3 ácido fumárico Para los compuestos de los Ejemplos 106 a 1 1 7, las definiciones de estereoquímica en el primer (*) y segundo (?) átomos de carbono quirales y los grupos R1, R5A, R6, R7, R8 y X y el componente ácido de las sales se proporcionan a continuación en el cuadro 9.

CUADRO 9 a) (R/S) significa una mezcla 50:50 de epímeros en ?; (b) base libre Las definiciones de estereoquímica en el primer (*) y segundo (?) átomos de carbono quirales y grupos R1, R5A, R5B, R6, R7, R8 y X2 el componente ácido de la sal del compuesto del Ejemplo 118 se proporcionan a continuación en el cuadro 10.

CUADRO 10 Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (T-1 ), (T-2), (T-3), (T-4), (T-5), (T-6), (T-7), (T-8), (T-9) o (T-10), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que *, X1, X2, R1, R2A, R2B, R3A R3B, R4, R5A R5B, R6, R7, R7A, R7B, R7A y R8 son como se han definido para la Fórmula (I). Los nombres de los compuestos de la invención o sales de los Ejemplos 1 a 118 se proporcionan en el cuadro 11. En el cuadro 11 , "Ej. N°" significa Ejemplo Número.

CUADRO 11 Ej. N° Nombre del Compuesto 1 Ácido (S)-2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 2 Ácido (S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 3 Acido (S)-2-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 4 Acido (S)-2-(2-metoxi-4-met¡l-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 5 Acido (S)-2-(2-metil-fenoxi)-6-met¡l-3-(p¡peridin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 6 Acido (S)-2-(4-metox¡-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 7 Acido (S)-2-(2-cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 8 Acido (S)-2-(4-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 9 Ácido (S)-2-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-pirid¡na fumárico 10 Acido (S)-2-[2-(1-metil-etoxi)-fenoxi]-6-met¡l-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-p¡ridina fumárico 11 Acido (S)-2-(4-etil-2-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperid¡n-3-ilmetoxi)-p¡ridina fumárico 12 Acido (S)-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 13 Ácido (S)-2-(4-cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico Acido (S)-2-(2-cloro-4-met¡l-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina 14 fumárico 15 Acido (S)-2-(3-cloro-fenox¡)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico Acido (S)-2-[4-cloro-5-metil-2-(1-metil-etil)-fenoxi]-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina 16 fumárico 17 Acido (S)-2-(3,4-dicloro-fenoxi)-6-metil-3-(piper¡din-3-iimetoxi)-piridina fumárico 18 Acido (S)-2-(2,3-d¡hidro-1H-inden-5-iloxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)piridina fumárico 19 Ácido (S)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-2-(5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)-piridina fumárico 20 Acido (S)-2-[4-(1-met¡l-etil)-fenoxi]-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-pirid¡na fumárico 21 Acido (S)-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperid¡n-3-ilmetoxi)-pirid¡na fumárico 22 Acido (S)-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 23 Acido (S)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 24 Ácido (S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-¡lmetoxi)-piridina fumárico 25 Ácido (S)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piper¡din-3-ilmetoxi)-p¡ridina fumárico 26 Acido (S)-2-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 27 Acido (S)-6-met¡l-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-p¡ridina fumárico 28 Acido (S)-2-(4-fiuoro-2-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperid¡n-3-¡lmetoxi)-piridina fumárico 29 Acido (S)-6-metil-2-(2,4,5-trifluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-p¡r¡dina fumárico 30 Acido (S)-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-6-met¡l-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-pirid¡na fumárico 31 Acido (S)-2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 32 Ácido (S)-3-[2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxiH-^et°xi-fenoximet'n-piPerid¡na fumárico 33 Ácido (S)-3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina fumárico 34 Ácido (S)-3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-fenoximetil]-piperid¡na fumárico 35 Ácido (S)-3-[2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-trifluorometil-fenoximetil]-piperidina fumárico 36 Acido (S)-3-[2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-fluoro-fenox¡metil]-piperidina fumárico 37 Acido (S)-3-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-4-trifluorometil-fenoximetil]-p¡peridina fumárico 38 Acido (S)-3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-3-fiuoro-fenox¡met¡l]-p¡peridina fumárico 39 Ácido (S)-3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-4-fluoro-fenoximetil]-piperidina fumárico 40 Ácido (S)-3-[4-cloro-2-(2-fluoro-6-metox¡-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina fumárico 41 Acido (S)-2-(4-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 42 Clorhidrato de (S)-2-(2,6-difluoro-fenoxi)-6-met¡l-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina 43 Clorhidrato de (S)-3-(2-fenoxi-fenoximet¡l)-piperidina 44 Clorhidrato de (S)-6-metil-2-(2,4,6-trifluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina 45 Clorhidrato de (S)-2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina 46 Acido (S)-3-(4-fluoro-2-fenoxi-fenoximetil)-piperidina fumárico 47 Clorhidrato de (S)-2-(2,6-dicloro-fenoxi)-6-met¡l-3-{piperidin-3-ilmetoxi)-piridina 48 Clorhidrato de (S)-2-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-p¡r¡dina 49 Clorhidrato de (S)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-2-(2,3,6-trifluoro-fenoxi)-piridina 50 Clorhidrato de (S)-2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina 87 Ácido (S,S)-2-isobutoxi-3-(1-piperidin-3-il-propoxi)-piridina fumárico Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-[((R o S)-fenil)-((S)-piperidin-3-¡l)-metoxi]-p¡ridina fumárico, 88 estereoisómero Aa Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-[((R o S)-fenil)-((S)-piperid¡n-3-il)-metoxi]-p¡ridina fumárico, 89 estereoisómero Ba 90 Acido 2-etoxi-3-[((ft o S)-fenilH(S}-piperid¡n-3-il)-metox¡]-piridina fumárico, estereoisómero Ab 91 Ácido 2-etoxi-3-[((R o S)-fenil)-((S)-piperidin-3-il)-metoxil-piridina fumárico, estereoisómero Bb Ácido 2-isobutoxi-3-[((R o S)-fenil)-((S}-piperidin-3-il)-metoxi]-pirid¡na fumárico, estereoisómero 92 Ac 93 Ácido (S)-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina fumárico 94 Ácido (f?)-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-p¡ridina fumárico 95 Ácido (S)-6-metil-2-fenoxi-3-(piperidin-3-¡lmetoxi)-piridina fumárico 96 Ácido (S)-3-[2-fIuoro-6-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina fumárico 97 Ácido (S)-3-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-6-fluoro-fenoximetil]-piperidina fumárico 98 Ácido (S)-3-[3-fluoro-2-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina trifluoroacético 99 Clorhidrato de (S)-3-(2-benciloxi-fenoximetil)-piperidina 100 Ácido (S)-3-(2-etoxi-fenoximetil)-piperidina fumárico 101 Clorhidrato de (S)-3-(2-ciclohexiloxi-fenoximetil)-piperidina 102 Clorhidrato de 3-(2-¡sobutoxi-fenoximetil)-piperidina 103 Ácido (S)-3-(2-fluoro-6-metoxi-fertoximetil)-piperidina fumárico 104 Ácido (S)-3-{2-fluoro-6-isobutoxi-fenoximetil)-piperidina fumárico 105 Ácido (S)-3-(2-etoxi-6-fluoro-fenox¡met¡l)-p¡perid¡na fumárico 106 Ácido (S)-3-[(2-etoxi-fenoxi)-( S)-fenil-metil]-piperidina fumárico 107 (S)-3-[(S)-1-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-piperidina 108 Ácido (S)-3-t(S)-1-(2-benciloxi-fenoxi)-etil]-piperidina oxálico 109 (S)-3-[(S)-1-(2-¡sobutoxt-fenoxi)-etil)-piperidina 110 Ácido (S)-3-[(S)-1-(2-ciclobutilmetoxi-fenoxi)-etil]-piperidina oxálico 111 Ácido (S)-3-[(S)-1 -(2-ciclohexiloxi-fenoxi)-etil]-piperid¡na oxálico 112 Ácido (S)-3-{(S)-1-[2-(3-metil-butoxi)-fenoxi]-etil}-piperidina oxálico 113 Clorhidrato de (S)-3-{(S)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-etil}-piperidina 114 Ácido 2-[{(f?)-2-etoxi-fenoxi}-(S)-piperidin-3-il-metil]-pir¡dina fumárico 115 Ácido 2-[{(/?)-2-fiuoro-6-metoxi-fenoxi}-(S)-piper¡din-3-il-metil]-piridina fumárico 116 Ácido 2-[(S)-piperidin-3-il-{(R)-2-trifluorometoxi-fenoxi}-metil]-piridina fumárico 117 Ácido 2-[{(R)-5-fiuoro-2-metoxi-fenoxi}-(S)-piperidin-3-il-metil]-piridina fumárico 118 Ácido (S)-3-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-1-metil-etil}-piperidina fumárico (a) El compuesto del Ejemplo 88 es principalmente un estereoisomero, pero no se ha determinado si ese estereoisomero es ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-[((S)-fenil)-((S)-piperidin-3-il)-metoxi]-piridina fumárico o ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-[((R)-fenil)-((S)-piperidin-3-il)-metoxi]-piridina fumárico; el compuesto del Ejemplo 89 es principalmente el otro estereoisomero. (b) El compuesto del Ejemplo 90 es principalmente un estereoisomero, pero no se ha determinado si ese estereoisomero es ácido 2-etoxi-3-[((S)-fenil)-((S)-piperidin-3-il)-metoxi]-piridina fumárico o ácido 2-etoxi-3-[((f?)-fenil)-((S)-piperidin-3-il)-metoxi]-piridina fumárico; el compuesto del Ejemplo 91 es principalmente el otro estereoisomero. (c) El compuesto del Ejemplo 92 es principalmente un estereoisomero, pero no se ha determinado si ese estereoisomero es ácido 2-isobutoxi-3-[((S)-fenil)-((S)-piperidin-3-il)-metoxij-piridina fumárico o 2-isobutoxi-3-[(( )-fenil)-((S)-piperidin-3-il)-metoxi]-piridina fumárico. Los datos de caracterización física para los compuestos de los Ejemplos 1 a 118 se proporcionan a continuación en el cuadro 12. En el cuadro 12, se dan los pesos moleculares (P. Mol.) de las formas de base libre de los compuestos, no los pesos moleculares de las sales.

CUADRO 12 Ej-N° Datos de Caracterización Física ? RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido deuterio-6 (DMSO-d6)) delta (d) partes por millón (ppm) 1.19 - 1.34 (multiplete (m), J = 12.14, 12.14, 11.99, 3.51 Hz, 1 H) 1.49 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.07 - 2.11 (m, 3 H) 2.15 - 2.20 (m, 3H) 2.16 - 2.20 (m, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 2 H) 3.14 (doblete (d), J = 12.48 Hz, 1 H) 3.26 (d, J = 10.53 Hz, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 6.42 (singlete (s), 4 H) 6.90 (d, J = 8.58 Hz, 1 H) 6.98 - 7.02 (m, 2 H) 7.13 - 7.16 (m, 2 H) 7.39 (d, J = 7.80 Hercios (Hz), 1 H) 1 P. Mol. 330.4007; EM [M+1] m/z 331.2 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 - 1.40 (m, 1 H) 1.53 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.92 (M, 2 H) 2.02 (s, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 3.16 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 3.33 (doblete de dobletes (dd), J = 11.89, 2.53 Hz, 2 H) 3.33 (ninguno, 5 H) 3.90 - 4.08 (m, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.83 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 3 H) 7.00 - 7.12 (m, 3 H) 7.36 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 2 P. Mol. 326.4374; EM [M+1] m/z 327.2 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18-1.36 (m, 1 H) 1.49 -1.69 (m, 1 H) 1.67 -1.88 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.55 - 2.77 (m, 2 H) 3.15 (d, J = 12.21 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J = 12.09, 2.81 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.83 - 3.95 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.85 (d, J = 8.30, Hz, 1 H) 6.89 - 6.99 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 2 H) 7.34 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 3 P. Mol. 328.4096; EM [M+1] m/z 329.2 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.35 (m, 1 H) 1.50 - 1.66 (m, 1 H) 1.69 -1.88 (m, 2 H) 2.10 - 2.19 (m, 4 H) 2.32 (S, 3 H) 2.56 - 2.75 (m, 2 H) 3.14 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 3.95 - 4.01 (m, 1 H) 6.39 (s, 2 H) 6.66 - 6.75 (m, 1 H) 6.80 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 2 H) 7.29 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 4 P. Mol. 342.4364; EM [M+1] m/z 343.2 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15-1.32 (m, 1 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 -1.84 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 3.13 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J = 12.48, 3.12 Hz, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 3.94-4.03 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 1 H) 7.27 (d, J = 6.63 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 5 P. Mol. 312.4106; EM [M+1] m/z 313.2 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.18 -1.34 (m, 1 H) 1.50 - 1.67 (m, 1 H) 1.69 -1.85 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.55 - 2.74 (m, 2 H) 3.15 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J = 12.48, 3.12 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.88 - 6.96 (m, 3 H) 6.99 (d, 1 H) 6 P. Mol. 328.4096; EM [M+1] m/z 329.1 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.31 (m, 1 H) 1.48 - 1.63 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 2.09 (s, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.64 - 2.72 (m.1 H) 3.12 (d, J = 1 1.31 Hz, 1 H) 3.24 (d, J = 12.87 Hz, 1 H) 3.87 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.23 (triplete de dobletes (td), J = 7.80.1.56 Hz, 1 H) 7.36 (td, J = 7.80, 1.56 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7 P. Mol. 332.8289; EM [M+1] m/z 333.1 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 -1.62 (m, 1 H) 1.66 -1.79 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.55 (triplete (t), 1 H) 2.64 (td, J = 12.18, 3.31 Hz, 1 H) 3.12 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J = 12.09, 3.12 Hz, 3 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 3.92 - 3.98 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.90 (doblete de dobletes de dobletes (ddd), J = 8.97, 2.73, 2.34 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.16 (d, J - 8.58 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 8 P. Mol. 312.4106; EM [M+1] m/z 313.1 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.35 (m, 1 H) 1.49 - 1.64 (m, 1 H) 1.67 - 1.85 (m, 2 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 3.14 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, J = 12.87 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.83 (S, 3 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.66 (dd, J = 8.19, 1.56 Hz, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, J = 8.19 Hz, 2 H) 7.04 (t, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 9 P. Mol. 358.4354; EM [M+1] m/z 360.1 10 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (dd, J = 6.04, 2.92 Hz, 6 H) 1.20 - 1.34 (m, 1 H) 1.52 - .66 (m, 1 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.55 - 2.74 (m, 2 H) 3.14 (d, J = 1.31 Hz, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, J = 11.70 Hz, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.85 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 6.93 (td, J = 7.51 , 1.75 Hz, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 3 H) 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 356.4632; EM [M+1 ] m/z 357.1 ? RMN (400 ???, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.40 (m, 4 H) 1.48 -1.68 (m, 1 H) 1.70 -1.89 (m, 2 H) 2.01 - 2.23 (m, 4 H) 2.56 - 2.78 (m, 4 H) 3.15 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.14 (ninguno, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.73 - 6.88 (m, 2 H) 6.89 - 7.02 (m, 2 H) 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 356.4632; EM [M+1] m/z 357.1 ' H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 - 1.35 (m, 1 H) 1.51 - 1.66 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.10 - 2.15 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.57 - 2.75 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.87 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 7.21 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 362.8547; EM [M+1] m/z 363 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.13 - 1.27 (m, 1 H) 1.47 - 1.64 (m, 1 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 2.08 (s, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 3.07 - 3.16 (m, J = 1 1.70 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J = 11.89, 2.53 Hz, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 7.00 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.38 - 7.49 (m, 3 H) P. Mol. 332.8289; EM [M+1] m/z 333 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 -1.36 (m, 1 H) 1.48 -1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 2.11 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, J = 1 1 .70 Hz, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 6.42 (s, 2H) 6.93 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.07 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 8.38.1.75 Hz, 1H) 7.35 - 7.39 (m, J = 1.95 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 346.8557; EM [M+1] m/z 347 '? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 - 1.28 (m, 1 H) 1.49 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 2.10 (s, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.59 - 2.70 (m,1 H) 3.15 (dd, J = 20.08, 12.67 Hz, 2 H) 3.85 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.99 (dd, J = 8.19, 2.34 Hz, 1 H) 7.03 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.12 (t, J = 2.14 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.39 (t, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) P. Mol. 332.8289; EM [M+1] m/z 333.2 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (d, J = 7.03 Hz, 6 H) 1.19 - 1.31 (m, 1 H) 1.52 - 1.65 (m, 1 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 2.13 (s ancho (a), 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.56 -2.71 (m, 2 H) 2.91 - 3.04 (m, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, J = 12.10 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J-12.10, 3.12 Hz, 1 H) 3.92 (dd, J = 9.90, 5.60 Hz, 1 H) 3.99 (dd, J = 9.90, 7.10 Hz, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.90 - 6.96 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.40 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) P. Mol. 388.9361 ; EM [M+1] m/z 389.2 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.30 (m, 1 H) 1.50 - 1.66 (m, 1 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 2.10 (s a, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.63 (ninguno, 7 H) 2.53 - 2.73 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, J = 12.49 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J = 12.49, 3.12 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J = 9.80, 7.00 Hz, 1 H) 3.98 (dd, J = 9.80, 5.50 Hz, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.01 - 7.05 (m, J = 8.20 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J = 8.79, 2.93 Hz, 1 H) 7.40 (ninguno, 3 H) 7.47 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) . . P. Mol. 367.274; EM [M+1] m/z 367.1 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 - 1.28 (m, 1 H) 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 2.03 (dt, J = 14.82, 7.41 Hz, 2 H) 2.11 (s a, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.56 (t, J = 11.70 Hz, 1 H) 2.64 (td, J = 12.28, 2.73 Hz, 1 H) 3.11 - 3.17 (m, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J - 12.48, 3.12 Hz, 1 H) 3.88 (dd, J = 9.80, 7.20 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J = 9.80, 5.30 Hz, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.76 (dd, J = 8.19, 2.34 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 8.19 Hz.1 H) 7.39 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 338.4484; EM [M+1] m/z 339.2 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.30 (m, 1 H) 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.66 - 1.79 (m, 6 H) 2.13 (s a, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.54 - 2.59 (m, 1 H) 2.64 (td, J = 12.38, 2.92 Hz, 1 H) 2.75 (s a, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J = 12.28, 2.92 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J = 9.80, 6.80 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J = 9.80, 5.50 Hz, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.67 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 6.87 (d, J - 7.41 Hz, 1 H) 6.91 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) P. Mol. 352.4752; EM [M+1] m/z 353.2 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.27 (m, 1 H) 1.21 (d, J - 6.63 Hz, 6 H) 1.49 - 1.63 (m, 1 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.58 (t, J = 1 1.80 Hz, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, J = 6.80 Hz, 1 H) 3.13 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J = 12.48, 3.12 Hz, 1 H) 3.39 (s a, 2 H) 3.88 (dd, J = 9.80, 7.20 Hz, 1 H) 3.95 (dd, J = 9.90, 6.60 Hz, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.90 - 6.99 (m, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.41 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) P. Mol. 340.4642; EM [M+1] m/z 341.2 '? RMN (400 ???, D SO-d6) 5 ppm 1.24 - 1.39 (m, 1 H) 1.52 - 1.68 (m, 1 H) 1.73 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.17 (s a, 1 H) 2.60 - 2.78 (m, 2 H) 3.16 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.31 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.87 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, J = 9.16, 9.16 Hz, 1 H) 6.98 (d, J = 8.58 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 346.3997; EM [M+1] m/z 347.1 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.35 (m, 1 H) 1.46 - 1.66 (m, 1 H) 1.66 - 1.86 (m, 2 H) 2.12 (s a, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.55 - 2.74 (m, 2 H) 3.14 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.25 (dd, J = 12.28, 2.92 Hz, 1 H) 3.87 - 3.96 (m, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.97 (d, J = 8.58 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.97 Hz, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.73 (d, J = 2.73 Hz, 1 H) P. Mol. 367.274; EM [M+1] m/z 367 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 -1.39 (m, 1 H) 1.50 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.87 (m, 2 H) 2.15 (s a, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.58 - 2.75 (m, 2 H) 3.15 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 3.28 (dd, J = 12.09, 3.12 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.95 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.43 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.56- 7.62 (m, 1 H) P. Mol. 350.819; EM [M+1] m/z 351 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 - 1.37 (m, 1 H) 1.57 (c, J = 12.48 Hz, 1 H) 1.67 -1.88 (m, 2 H) 2.12 (s a, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 2 H) 3.13 (d, J = 11.70 Hz, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 6.41 (s, 2 H) 6.94 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.43 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J = 8.77, 2.14 Hz, 1 H) P. Mol. 350.819; EM [M+1] m/z 351 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 - 1.40 (m, 1 H) 1.48 - 1.66 (m, 1 H) 1.68 - 1.88 (m, 2 H) 2.13 (s a, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.57 - 2.78 (m, 2 H) 3.14 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.87 - 3.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.93 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) P. Mol. 334.364; EM [M+1] m/z 335 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.20 - 1.38 (m, 1 H) 1.52 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.59 - 2.78 (m, 2 H) 3.16 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J = 12.09, 3.12 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.89 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J = 8.97, 3.12 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 3.12 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 8.97 Hz, 1 H) 7.39 (d, J-8.19 HZ, 1 H) P. Mol. 362.8547; EM [M+1] m z 363 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.10 - 1.26 (m, 1 H) 1.47 - 1.64 (m, 1 H) 1.65 - 1.71 (m, 2 H) 2.08 (s a, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 3.13 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 3.19 (dd, J = 12.09, 3.12 Hz, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.94 - 4.00 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 7.02 - 7.06 (m, J = 7.41 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J = 7.99, 2.14 Hz, 1 H) 7.39 (s a, 1 H) 7.48 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) P. Mol. 366.3809; EM [M+1) m z 367.2 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 - .37 (m, 1 H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.71 - 1.88 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.16 (s a, 1 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 3.17 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J = 1.50, 2.53 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.72 - 6.81 (m, 1 H) 6.85 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.34 (d, J - 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 346.3997; EM [M+1] m/z 347 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.22 - 1.38 (m, 1 H) 1.54 - 1.70 (m, 1 H) 1.72 - 1.89 (m, 1 H) 2.17 (s a, 4 H) 2.60 - 2.79 (m, 2 H) 3.17 (d, J = 12.48 Hz, 2 H) 3.30 (dd, J = 12.09, 3.12 Hz, 2 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.96 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 1 H) P. Mol. 352.3541 ; EM [M+1] m/z 353 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.40 (m, 1 H) 1.52 - 1.70 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.18 (s a, 1 H) 2.61 - 2.77 (m, 2 H) 3.16 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J = 12.09, 2.73 Hz, 2 H) 3.78 (S, 3 H) 3.89 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 1 H) 6.89 (d, J = 8.58 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J = 12.48, 3.12 Hz, 1 H) 7.17 (t, J = 8.97 Hz, 1 H) 7.38 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) P. Mol. 346.3997; EM [M+1] m/z 347 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 - 1.30 (m, 1 H) 1.48 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 - 1.80 (m, 2 H) 2.09 (s a, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.57 (t, J = 11.70 Hz, 1 H) 2.65 (td, J = 12.28, 2.73 Hz, 1 H) 3.13 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J = 12.48, 3.51 Hz, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.05 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 10.53, 2.73 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.57 (t, J = 8.77 Hz, 1 H) P. Mol. 350.819; EM [M+1] m/z 351 Sólido blanco higroscópico, p.f. 58-68°C, desc. EM (IQPA+) miz 313.5 [parental + 1 , 00%]. Análisis Elemental: Calculado para C19H24 2O2 x C4H4O4 (428.489): C, 64.47; H, 6.59; N, 91 6.54. Encontrado: C, 63.36; H, 6.69; N, 7.21. Sólido blanco, p.f. 186-188°C. Análisis Elemental: Calculado para C21H2BN2O2 x C4H4O4 92 (456.544): C, 65.77; H, 7.07; N, 6.14. Encontrado: C, 65.75; H, 7.07; N, 6.03. Análisis Elemental: Calculado para C17H20N2O2 x C4H4O4 (400.435): C, 62.99; H, 6.04; N, 93 7.00. Encontrado: C, 62.69; H, 5.99; N, 6.97, EM (IQPA+) m/z 285.1 [M+1 , 38%].

Sólido blanco, p.f. 141-143°C, desc. Análisis Elemental: Calculado para C17H20 2O2 x C4H4O4 94 (400.435): C, 62.99; H, 6.04; N, 7.00. Encontrado: C, 62.87; H, 5.96; N, 6.88. Análisis Elemental: Calculado para C1BH22N2O2 x C4H4O4 (414.462): C, 63.76; H, 6.32; N, 95 6.76. Encontrado: C, 63.50; H, 6.29; N, 6.65, EM (IQPA+) m/z 299.1 [M+1 , 95%]. Análisis Elemental: Calculado para C18H19F2NO2 x C4H4O4 (435.429): C, 60.69; H, 5.32; N, 3.22. Encontrado: C, 60.53; H, 5.52; N, 2.93, EM (IQPA+) m/z 320.0 [M+1 , 48%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.11 - 1.30 (m, 1 H) 1.49 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 (d, J = 11.52 Hz, 2 H) 2.04 (s, 1 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 3.14 (d, J = 13.08 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J = 12.40, 3.42 Hz, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 2 H) 6.43 (s, 2 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 96 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H). Análisis Elemental: Calculado para CieHieF3N02 x C4H4O4 (453.419): C, 58.28; H, 4.89; N, 3.09. Encontrado: C, 58.12; H, 4.92; N, 3.09, EM (IQPA+) m/z 338.0 [M+1 , 25%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.10 - 1.29 (m, 1 H) 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 1.69 (d, J = 11.33 Hz, 2 H) 2.00 (s, 1 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 3.82 - 4.01 (m, 2 H) 6.43 (s, 2 H) 6.76 -6.85 (m, J = 8.98, 4.98, 1.71 , 1.71 Hz, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 3 H) 97 7.42 (dt, J = 10.40, 9.25 Hz, 1 H). Análisis Elemental: Calculado para C18H19F2NO2 x C2H1F302 (433.369): C, 55.43; H, 4.65; N, 3.23. Encontrado: C, 55.27; H, 4.38; N, 3.17, EM (IQPA+) m/z 320.0 [M+1 , 16%], 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 0.97 - 1.19 (m, 1 H) 1.43 - 1.64 (m, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 2.01 (s, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.62 (td, J = 12.55, 3.42 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J = 12.30, 3.51 Hz, 1 H) 3.20 (d, J = 12.11 Hz, 1 H) 3.86 (dd, J = 9.67, 6.74 Hz, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 2 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.26 (td, J = 8.49, 6.44 Hz, 1 H) 8.46 98 (s, 2 H). P.f. 137-140°C, desc. Análisis Elemental: Calculado para C19H23NO2 x HCI x 0.36 Et20 (360.546): C, 68.09; H, 7.72; N, 3.88. Encontrado: C, 67.70; H, 7.75; N, 4.03, EM (IQPA+) m/z 99 298.1 [parental+1 , 100%]. Sólido blanquecino, p.f. 145-147°C. Análisis Elemental: Calculado para C14H21NO2 x C4H4O4 (351.403): C, 61.52; H, 7.17; N, 3.99. Encontrado: C, 61.41 ; H, 7.28; N, 3.95, EM (IQPA+) miz 100 236.2 [parental+1 , 100%]. P.f. 149-150°C. Análisis Elemental: Calculado para C16H27 O2 x HCI (325.882): C, 66.34; H, 8.66; N, 4.30. Encontrado: C, 66.06; H, 8.92; N, 4.24, EM (IQPA+) miz 290.2 [parental+1 , 101 100%]. P.f. 162°C (reducción de tamaño). Análisis Elemental: Calculado para C16H25 O2 x HCI (299.844): C, 64.09; H, 8.74; N, 4.67. Encontrado: C, 64.04; H, 8.96; N, 4.61 , EM (IQPA+) miz 264.1 [M+1 , 100%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J = 6.59 Hz, 6 H) 1.27 - 1.42 (m, 1 H) 1.59 - 1.75 (m, 1 H) 1.82 (d, J = 10.75 Hz, 2 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.21 (s, 1 H) 2.75 (t, J = 11.84 Hz, 2 H) 3.24 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 3.72 (d, J = 6.59 Hz, 2 H) 3.82 (dd, J = 9.65, 7.20 Hz, 1 H) 3.94 (dd, J = 9.65, 5.25 Hz, 1 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 102 8.81 (s, 2 H) Análisis Elemental: Calculado para Ci3Hi8F,NC>2 x C4H4O4 (355.366): C, 57.46; H, 6.24; N, 3.94. Encontrado: C, 57.51 ; H, 6.30; N, 3.84, EM (IQPA+) miz 240.1 [M+1 , 62%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-Oe) d ppm 1.22 - 1.37 (m, 1 H) 1.52 - 1.69 (m, 1 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.08 (s, 1 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 3.17 (d, J = 12.50 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J = 12.50, 3.51 Hz, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.83 (ddd, J = 10.30, 8.54, 1.46 Hz, 1 H) 6.88 103 (dt, J = 8.45, 1.44 Hz, 1 H) 7.05 (td, J = 8.40, 6.25 Hz, 1 H). Análisis Elemental: Calculado para C,6H24F 02 x C4H4O4 (397.448): C, 60.44; H, 7.10; N, 3.52. Encontrado: C, 60.35; H, 7.16; N, 3.44, EM (IQPA+) m/z 282.0 [M+1 , 65%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0.99 (d, J = 6.83 Hz, 6 H) 1.25 - .40 (m, 1 H) 1.55 - 1.71 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 1.97 - 2.19 (m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 3.18 (d, J = 12.69 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J = 12.11 , 3.32 Hz, 1 H) 3.78 (d, J = 6.44 Hz, 2 H) 3.81 (dd, J = 9.57, 6.83 Hz, 1 H) 104 3.89 - 3.95 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.78 - 6.89 (m, 2 H) 7.02 (td, J = 8.45, 6.35 Hz, 1 H). Análisis Elemental: Calculado para C4H20FNO2 x C4H4O4 (369.385): C, 58.53; H, 6.55; N, 3.79. Encontrado: C, 58.51 ; H, 6.76; N, 3.72, EM (IQPA+) m/z 254.1 [M+1 , 100%], H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.27 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 (t, J = 6.93 Hz, 3 H) 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 2.09 (s, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 3.17 (d, J = 12.30 Hz, 1 H) 3.37 (dd, J = 12.30, 3.51 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J = 9.76, 7.03 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J = 9.76, 5.27 Hz, 1 H) 4.06 105 (c, J = 7.03 Hz, 2 H) 6.42 (s, 2 H) 6.79 - 6.88 {m, 2 H) 7.03 (td, J = 8.40, 6.25 Hz, 1 H).

P.f. 82-88°C, desc. Análisis Elemental: Calculado para C20H25NO2 x C4H4O4 x 0.40 H20 (434.708): C, 66.31 : H, 6.91 ; N, 3.22. Encontrado: C, 66.32; H, 6.67; N, 3.45, EM (IQPA+) m/z 106 312.2 [parental+ 1 , 100%]. Análisis Elemental: Calculado para C15H23NO2 (249.356): C, 72.25; H, 9.30; N, 5.62. Encontrado: C, 72.00; H, 9.19; N, 5.41 , EM (IQPA+) m/z 250.1 [M+1 , 17%], 1H RMN (400 MHz, CDC ) d ppm 1.26 (d, J = 6.34 Hz, 3 H) 1.29 - 1.39 (m, 1 H) 1.40 - 1.46 (m, 4 H) 1.46 - 1.62 (m, 2 H) 1.67 -1.86 (m, 2 H) 2.04 (s, 1 H) 2.57 (s, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 107 4.06 (dd, J = 6.91 Hz, 1 H) 4.10 - 4.17 (m, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 4 H) Análisis Elemental: Calculado para C20H25NO2 x C2H20 x 0.14 H20 (403.975): C, 65.41 ; H, 6.81; N, 3.47. Encontrado: C, 65.02; H, 6.93; N, 3.41 , EM (IQPA+) m/z 312.2 [M+1 , 40%], ? RMN (400 MHz, CDCb) d ppm 1.26 (d, J = 6.34 Hz, 3 H) 1.29 - 1.52 (m, 5 H) 1.67 - 1.86 (m, 2 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 1 H) 4.03 - 108 4.10 (m, 2 H) 4.13 (ddd, J = 12.32, 6.34, 6.22 Hz, 1 H) 6.83 - 6.96 (m, 4 H). Análisis Elemental: Calculado para C17H27NO2 (277.410): C, 73.61 ; H, 9.81; N, 5.05. Encontrado: C, 73.41 ; H, 9.94; N, 4.83, EM (IQPA+) m/z 278.2 [M+1 , 100%], ? RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.05 (dd, J = 6.59, 2.44 Hz, 6 H) 1.25 (d, J = 6.35 Hz, 3 H) 1.32 - 1.53 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 (ddd, J = 20.09, 13.37, 6.84 Hz, 1 H) 2.50 - 2.62 (m, 2 H) 3.03 (dd, J = 12.21 , 0.98 Hz, 1 H) 3.15 (d, J = 11.72 Hz, 1 H) 3.74 (ddd, J = 109 13.07, 8.91 , 6.59 Hz, 2 H) 4.16 (ddd, J = 12.15, 6.35, 6.17 Hz, 1 H) 6.82 - 6.95 (m, 4 H).

Análisis Elemental: Calculado para C18H27NO2 x C2H20 (379.457): C, 63.61 ; H, 7.70; N, 3.69. Encontrado: C, 63.14; H, 7.80; N, 3.62, EM (IQPA+) m/z 290.2 [M+1 , 100%], H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.15 (d, J = 6.35 Hz, 3 H) 1.31 - 1.46 (m, 1 H) 1.53 - 1.69 (m, 1 H) 1.78 - 2.13 (m, 8 H) 2.68 - 2.87 (m, 3 H) 3.24 (d, J = 11.97 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J = 12.21 , 2.20 Hz, 1 H) 3.91 (d, J = 6.35 Hz, 2 H) 4.25 (dt, J = 10.75, 6.23 Hz, 1 H) 6.85 (td, J = 7.57.1.71 110 Hz, 1 H) 6.93 (td, J = 7.63, 1.59 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H). Análisis Elemental: Calculado para C19H29NO2 x C2H20 x 0.05 H20 (394.375): C, 63.96; H, 7.95; N, 3.55. Encontrado: C, 63.57; H, 8.34; N, 3.40, EM (IQPA+) m/z 304.2 [M+1 , 90%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 1.16 (d, J = 6.35 Hz. 3 H) 1.23 - 1.54 (m, 6 H) 1.61 (d, J = 13.68 Hz, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 4 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 2.68 - 2.87 (m, 2 H) 3.24 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 3.31 (dd, J = 12.09, 2.56 Hz, 1 H) 4.23 (ddd, J = 12.39, 8.73, 3.79 Hz, 1 H) 4.29 (ddd, J = 10.68, 6.47, 6.29 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 6.99 (ddd, J = 11 1 7.51 , 4.09, 2.08 Hz, 2 H). Análisis Elemental: Calculado para C16H29NO2 x C2H20 x 0.12 H20 (383.625): C, 62.62; H, 8.21; N, 3.65. Encontrado: C, 62.22; H, 8.38; N, 3.64, EM (IQPA+) m/z 292.2 [M+1 , 40%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (d, J = 6.59 Hz, 6 H) 1.15 (d, J = 6.35 Hz, 3 H) 1.31 - 1.44 (m, 1 H) 1.61 (c, J = 6.76 Hz, 3 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.69 - 2.84 (m, 2 H) 3.24 (d, J = 12.70 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J = 12.58, 2.81 Hz, 1 H) 3.96 (t, J = 6.59 Hz, 2 H) 4.26 (dt, J = 10.81 , 6.32 Hz, 2 H) 6.85 (td, J = 7.57, 1.71 Hz, 1 H) 6.92 (td, J = 7.69, 1.71 112 Hz, 1 H) 6.98 (td, J = 8.24, 1.59 Hz, 2 H). Análisis Elemental: Calculado para C16H25 1O3 x HCI (315.844): C, 60.85; H, 8.30; N, 4.43.

Encontrado: C, 60.53; H, 8.48; N, 4.29, EM (IQPA+) miz 280.1 [M+1 , 100%], ? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.16 (d, J = 6.35 Hz, 3 H) 1.33 - 1.47 (m, 1 H) 1.64 (c, J = 13.59 Hz, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.79 (s, 2 H) 3.22 (d, J = 12.70 Hz, 1 H) 3.30 (d, J = 14.41 Hz, 1 H) 3.33 - 3.34 (m, 3 H) 3.57 - 3.77 (m, 2 H) 4.07 (t, J = 4.64 Hz, 2 H) 4.27 (dt, J = 10.75, 6.35 Hz, 1 H) 6.87 (td, J = 7.51 , 1.59 Hz, 1 H) 6.94 (td, J = 7.63, 1.83 Hz, 1 H) 6.99 113 (ddd, J = 7.82, 3.91 , 1.71 Hz, 2 H) 8.97 (d, J = 98.42 Hz, 2 H). Análisis Elemental: Calculado para C19H24N2O2 x C4H4O4 x 0.27 H20 (433.342): C, 63.65; H, 6.64; N, 6.46. Encontrado: C, 63.36; H, 6.82; N, 6.28, EM (IQPA+) m/z 313.0 [M+1 , 48%], ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.35 (t, J = 6.93 Hz, 3 H) 1.43 - .61 (m, 2 H) 1.78 (d, J = 13.28 Hz, 2 H) 2.37 (s, 1 H) 2.62 - 2.80 (m, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H) 4.05 (c, J = 6.90 Hz, 2 H) 5.16 (d, J = 5.47 Hz, 2 H) 6.42 (s, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 6.81 - 6.90 (m, 1 H) 6.96 (dd, J = 8.10, 1.27 Hz, 1 H) 7.31 (ddd, J = 7.52, 4.88, 1.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.80 114 (td, J = 7.71 , 1.76 Hz, 1 H) 8.56 (ddd, J - 4.83, 1.71 , 0.88 Hz, 1 H). Análisis Elemental: Calculado para Ci8H2iF 202 x C4H4O4 x 0.04 H20 (433.369): C, 61.00; H, 5.84; N, 6.47. Encontrado: C, 60.61 ; H, 6.21 ; N, 6.23, EM (IQPA+) m/z 317.1 [M+1 , 61%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 - 1.67 (m: 2 H) 1.69 - 2.07 (m, 2 H) 2.41 (s, 1 H) 2.69 (t. J = 11.91 Hz, 2 H) 3.06 (dd, J = 72.06.12.11 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.14 (d, J = 6.25 Hz, 1 H) 6.42 (s, 2 H) 6.72 (ddd, J = 10.35, 8.59, 1.37 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) 6.97 (td, J = 8.49, 6.25 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J = 7.52, 4.88, 1.07 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.81 115 (td, J = 7.66, 1.66 Hz, 1 H) 8.33 - 8.63 (m, 1 H).

Análisis Elemental: Calculado para C18H19F3N2O2 x C4H4O4 (468.434); C, 56.41 ; H, 4.95; N, 5.98. Encontrado: C, 56.24; H, 4.84; N, 5.83, EM (IQPA+) m/z 353.0 [M+1 , 37%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.36 -1.61 (m, 2 H) 1.77 (d, J = 11.33 Hz, 2 H) 2.40 (s, 1 H) 2.64 (c, J = 12.37 Hz, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 5.38 (d, J = 5.47 Hz, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.87 (dd, J = 8.49, 1.27 Hz, 1 H) 6.97 (dt, J = 7.81 , 1.37 Hz, 1 H) 7.19 (dt, J = 7.91 , 1.56 Hz, 1 H) 7.27 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.81 (dt, J = 7.76.1.86 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 3.91 Hz, 1 1 16 H). Análisis Elemental: Calculado para CIBH2IF 202 X C4H 04 (432.170): C, 61.10; H, 5.83; N, 6.48. Encontrado: C, 61.00; H, 5.84; N, 6.41 , EM (IQPA+) m/z 317.1 [M+1 , 100%], 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) d ppm 1.57 - 1.77 (m, 2 H) 1.99 (t, J = 1 1.01 Hz, 2 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 2.94 (s, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 5.23 (d, J-5.46 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J = 9.94, 2.92 Hz, 1 H) 6.60 - 6.66 (m, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.95 (dd, J = 8.97, 5.26 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 117 (m, 1 H) 7.50 (d, J = 7.99 Hz, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 1 H) 8.54 - 8.65 (m, 1 H). Análisis Elemental: Calculado para C17H27NO3 x C4H4O4 x 0.07 H20 (410.734): C, 61.41 ; H, 7.64; N, 3.41. Encontrado: C, 61.03; H, 7.70; N, 3.34, EM (IQPA+) m/z 294.2 [M+1 , 58%], 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.14 (d, J = 16.36 Hz, 6 H) 1.34 - 1.47 (m, 1 H) 1.55 - 1.71 (m, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 3.21 (d, J = 13.68 Hz, 1 H) 3.57 (d, J = 13.19 Hz, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 2 H) 4.02 (dd, J = 5.50, 3.79 Hz, 2 H) 6.42 (s, 2 118 H) 6.84 (td, J = 7.51 , 1.83 Hz, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 3 H).

Por consiguiente, otra modalidad es un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 2-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetox¡)-piridina; 2-(2-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(p¡peridin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2-metoxi-4-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2-cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-[2-(1-metil-etoxi)-fenoxi-3-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetox¡)-piridina; 2-(4-etil-2-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-cloro-2-metox¡-fenoxi)-6-met¡l-3-(p¡peridin-3-¡lmetox¡)-piridina; 2-(4-cloro-fenoxi)-6-met¡l-3-(piper¡din-3-¡lmetox¡)-p¡r¡d¡na; 2-(2-cioro-4-met¡l-fenoxi)-6-met¡l-3-(piper¡din-3-ilmetox¡)-p¡r¡d¡na; 2-(3-cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-[4-cloro-5-metil-2-(1-metil-etil)-fenoxi]-6-metil-3-(piperid¡n-3-ilmetoxi)-pirid¡na; 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2,3-dihidro-1 - -inden-5-¡lox¡)-6-met¡l-3-(p¡per¡d¡n-3-¡lmetox¡)pirid¡na; 6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilox¡)-piridina; 2-[4-(1-met¡l-et¡l)-fenoxi]-6-metil-3-(p¡perid¡n-3-ilmetoxi)-pir¡d¡na; 2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piper¡d¡n-3-ilmetox¡)-piridina; 2-(2,4-d¡cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piper¡d¡n-3-ilmetoxi)-pir¡dina; 2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-met¡l-3-(p¡per¡d¡n-3-¡lmetoxi)-pirid¡na; 2-(2-cloro-4-fluoro-fenox¡)-6-metil-3-(p¡perid¡n-3-¡lmetox¡)-pirid¡na; 2-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-met¡l-3-(piper¡din-3-ilmetox¡)-p¡r¡d¡na¡ 2-(2-cloro-4-metox¡-fenoxi)-6-metil-3-(piperid¡n-3-ilmetox¡)-piridina; 6-metil-2-(3-tr¡fluoromet¡l-fenoxi)-3-(piperid¡n-3-¡lmetox¡)-p¡rid¡na; 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenox¡)-6-metil-3-(piper¡din-3-¡lmetoxi)- piridina; 6-metil-2-(2,415-trifluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2- (4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 3- [2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-metoxi-fenoximetil]-piperidina; 3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina; 3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina; 3-[2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-trifluorometil-fenoximetil]-piperidina; 3-[2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-fluoro-fenoximetil]-piperidina; 3-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-4-trifluorometil-fenoximetil]-piperidina; 3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-fenoximetil]-piperidina; 3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-4-fluoro-fenoximetil]-piperidina; 3-[4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina; 2-(4-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2- (2,6-difiuoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 3- (2-fenoxi-fenoximetil)-piperidina; 6-metil-2-(2,4,6-trifluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2- (4-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 3- (4-fluoro-2-fenoxi-fenoximetil)-piperidina; 2-(2,6-dicloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piriclina; 2-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 6-metN-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-2-(2,3,6-trifluoro-fenoxi)-piridina; 2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-metoxi-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-metil-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-pindina; 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(2,4-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-cloro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 4-[3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; 4-[3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-iloxi]-ftaionitrilo; 2-(3-cloro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2- fluoro-4-[3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; 3- metoxi-4-[3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; 2-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -(3-metil-fenox¡)-3-(p¡per¡din-3-¡lmetox¡)-p¡r¡dina; - (4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; - (piperidin-3-ilmetoxi)-2-(3-trifluorometoxi-fenoxi)-piridina; -(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -(2,6-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -(2-metil-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -(2-isopropoxi-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -(2-isopropil-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -(2-cloro-5-metil-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -benciloxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -isobutoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -etoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -¡sopropox¡-3-(p¡perid¡n-3-¡lmetox¡)-p¡ridina; -c¡clohex¡lox¡-3-(piperidin-3-¡lmetox¡)-p¡ridina; -fenetiloxi-3-(piper¡din-3-ilmetoxi)-p¡rid¡na; -(3-fenil-propoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -fenoxi-3-(1-piperidin-3-il-propoxi)-piridina; -(4-fluoro-fenoxi)-3-(1-piperidin-3-il-propoxi)-piridina; -etoxi-3-(1-piperidin-3-il-propoxi)-piridina; -isobutoxi-3-(1-piperidin-3-il-propoxi)-piridina; -(4-fluoro-fenoxi)-3-[(fenil)-(piperidin-3-il)-metoxi]-piridina; -etoxi-3-[(fenil)-(piperidin-3-il)-metoxi]-piridina; -isobutoxi-3-[(fenil)-(piperidin-3-il)-metoxi]-piridina; -fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; - fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; -metil-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; - [2-fluoro-6-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina; -[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-6-fluoro-fenoximetil]-piperidina; -[3-fluoro-2-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina; -(2-benciloxi-fenoximetil)-piperidina; -(2-etoxi-fenoximetil)-piperidina; -(2-c¡clohex¡lox¡-fenoximet¡l)-piperid¡na; -(2-isobutoxi-fenoximetil)-piperidina -(2-fluoro-6-metoxi-fenoximetil)-piperidina; -(2-fluoro-6-isobutoxi-fenoximetil)-piperidina; -(2-etoxi-6-fluoro-fenoximetil)- piperidina; -[(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-piperidina; -[1-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-piperidina; -[1-(2-benciloxi-fenoxi)-etil]-piperidina; -[1-(2-isobutoxi-fenoxi)-etil]-piperidina; -[1-(2-ciclobutilfenoxi-fenoxi)-etil]-piperidina; -[1-(2-ciclohexiloxi-fenoxi)-etil]-piperidina; -{1-[2-(3-metil-butoxi)-fenoxi]-etil}-piperidina; -{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-etil}-piperidina; -[{2-etoxi-fenoxi}-piperidin-3-il-metil]-piridina; -[{2-fluoro-6-metoxi-fenoxi}-piperidin-3-il-metil]-pindina; 2-[piperidin-3-il-{2-trifluorometoxi-fenoxi}-metil]-piridina; 2- [{5-fluoro-2-metox¡-fenoxi}-piperidin-3-il-metil]-pirid¡na; 3- {1-[2-(2-metoxi-etoxi)-fenoxi]-1-metil-etil}-piperidina; o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.

Procedimientos biológicos Los compuestos y sales de la invención pueden ensayarse por su capacidad para inhibir un receptor transportador de norepinefrina, un receptor transportador de serotonina, o ambos receptores transportadores de norepinefrina y serotonina, por ejemplo, mediante el uso de ensayos de transporte de radioligando por receptor convencionales. Los receptores pueden expresarse de forma heteróloga en líneas celulares y los ensayos pueden realizarse con preparaciones de membrana a partir de las líneas celulares que expresan al menos uno de los receptores transportadores. Se proporcionan ejemplos de ensayos útiles en los Procedimientos Biológicos 1 y 2.

Procedimiento biológico 1 Unión al receptor de norepinefrina humano (hNET) Se prepararon concentrados celulares de células embrionarias de riñon humanas 293 (HEK-293) transfectadas con un ADNc de transportador de norepinefrina humano. Las concentrados celulares se resuspendieron en 400 a 700 mi de tampón de ensayo Krebs-ácido N-2-hidroxiet¡lpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) (HEPES 25 mM, NaCI 122 mM, KCI 3 mM, MgS04 1.2 mM, CaCI2 1.3 mM y glucosa 11 mM, pH 7.4) con un homogenizador Polytron en el ajuste 7 durante 30 segundos. Se almacenaron alícuotas de membranas (proteína 5 mg/ml) en nitrógeno líquido hasta su uso. El ensayo de unión se preparó en placas de polipropileno de pocilio profundo Beckman con un volumen total de 250 µ? que contenían: compuesto de ensayo (concentración de 10"5 M a 10~12 M), membranas celulares y [125l]-RTI-55 50 pM (éster metílico del ácido [125l]-3 beta-(4-yodofenil)tropan-2 beta-carboxílico) (Perkiñ Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmoles). La reacción se incubó agitando suavemente durante 90 minutos a temperatura ambiente y se terminó por filtración a través de placas de filtro Whatman GF/C usando un colector de placas de 96 pocilios Brandel. Se añadió a cada pocilio líquido de escintilación (100 µ?) y se determinó el [125l]-RTI-55 unido usando un Wallac Trilux Bet Píate Counter. Los compuestos de ensayo se procesaron por duplicado, y se definió la unión específica como la diferencia de unión en presencia y ausencia de 10 µ? de desípramina. Se usaron los programas informáticos Excel y GraphPad Prism para el análisis y el cálculo de datos. Los valores de Cl50 se convirtieron en valores K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff. Los valores K¡ (nM) para el hNET se indican en el cuadro 13 a continuación.

Procedimiento biológico 2 Unión al receptor de serotonina humano (hSERT) Se prepararon concentrados celulares de células HEK-293 transfectadas con un ADNc de transportador de serotonina humano. Se resuspendieron los concentrados celulares en 400 a 700 mi de tampón de ensayo Krebs-HEPES (HEPES 25 mM, NaCI 122 mM, KCI 3 mM, MgS04 1.2 mM, CaCI2 1.3 mM y glucosa 11 mM, pH 7.4) con un homogenizador Polytron en el ajuste 7 durante 30 segundos. Se almacenaron alícuotas de membranas (proteína -2.5 mg/ml) en nitrógeno líquido hasta su uso. Los ensayos se prepararon en placas FlashPlates recubiertas previamente con polietilenoimina (PEI) al 0.1% en un volumen total de 250 µ? que contiene: compuesto de ensayo (concentración de 10"5 M a 10"12 M), membranas celulares, y [126l]-RTI-55 50 pM (Perkin Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmoles). La reacción se incubó y se agitó suavemente durante 90 minutos a temperatura ambiente, y se terminó eliminando el volumen de ensayo. Se taparon las placas, y el [125l]-RTI-55 unido se determinó usando un Wallac Trilux Beta Píate Counter. Los compuestos de ensayo se procesaron por duplicado, y se definió la unión específica como la diferencia de unión en presencia y ausencia de 10 µ? de citalopram. Se usaron los programas informáticos Excel y GraphPad Prism para el análisis y el cálculo de datos. Los valores de Cl50 se convirtieron en valores K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff. Los valores de K¡ (nM) para RT se indican en el cuadro 13 a continuación.

CUADRO 13 hNET hSERT hNET hSERT Ej. N°. Ki (nM) Ki (nM) Ej. N°. Ki (nM) Ki (nM) 1 28 580 24 2.7 1 60 2 17 10000 25 3.3 72 3 2,2 1200 26 18 860 4 7,4 170 27 310 560 5 8,4 2800 28 6.1 300 6 16 360 29 5.3 1 30 7 2,7 350 30 15 230 8 10,3 159 31 8.4 101 9 3200 10000 32 46 1 20 10 10,1 2600 33 32 36 11 18 180 34 16 21 12 8,7 120 35 250 35 13 8,9 140 36 830 1 10 14 2,8 40.0 37 77 22 15 9,8 287 38 3.6 1900 16 2600 1700 39 802 1 10 17 12 63 40 7.5 14 18 54 620 41 3.8 210 19 86 1900 42 3.6 1 10 20 4800 2400 43 0.7 2300 21 4,9 72 44 4.8 82 22 4,7 79 45 8.4 29 23 5,3 28 46 2 320 47 10,4 >9200 48 61 >9200 49 6,1 25 50 5.5 60,3 51 27 7300 52 4 5200 53 3 7050 54 3 2700 55 17 >10000 56 330 3800 57 58 >10000 58 1200 3990 59 4 6300 60 2 6600 61 140 > 10000 62 68 >10000 63 140 803 64 17 860 65 7 2200 66 20 2900 67 6 3300 68 6 5800 69 4 5500 70 102 9700 71 2 6600 72 2 3300 73 4 >10000 74 11 > 10000 75 760 >10000 76 4 4800 77 6100 7200 78 54 >10000 79 108 >10000 80 102 >10000 81 84 6134 82 210 3700 83 210 10 84 3 2030 85 5 2030 86 13 705 87 7 350 88 4 150 89 43 590 90 2 71 91 99 430 92 29 140 93 5 7500 94 410 4700 95 4 530 96 1 530 97 1 690 98 1 1300 99 11 4800 100 33 2600 101 20 >9700 102 32 3960 103 45 1200 104 26 1900 105 32 2800 106 7 430 107 7 2700 108 3 730 109 3 1200 110 3 420 111 5 1800 112 16 790 113 17 3600 114 7 3700 115 4 5020 116 3 3700 117 16 4600 118 38 2500 Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, que tiene una Ki (nM) de hNET menor de 10 nM. Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, que tiene una Ki (nM) de hSERT menor de 50 nM. Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, que tiene una proporción de Ki (nM) de hSERT dividida por la Ki (nM) de hNET de >1 a 50. Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, que tiene una proporción de Ki (nM) de hSERT dividida por la Ki (nM) de hNET de >50. Otra modalidad es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, que tiene una proporción de Ki (nM) de hSERT dividida por la Ki (nM) de hNET de 0.1 a 5; en otra modalidad más, la proporción es de 0.1 a <1. En todas estas modalidades, la Ki de hSERT se determina de acuerdo con el Procedimiento Biológico 2 y la Ki de hNET se determina de acuerdo con el Procedimiento Biológico 1. Las proporciones de la Ki (nM) de hSERT dividida por la Ki (nM) de hNET para los compuestos de los Ejemplos 1 -118 pueden determinarse a partir de los datos proporcionados en el cuadro 13, Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, que tiene una Ki de unión de la recaptación de dopamina humana (hDAT) de >5.000 nM. El ensayo de unión a hDAT se ejecuta de manera similar a los ensayos descritos en los Procedimientos Biológicos 1 y 2. Los compuestos y sus sales de la invención pueden ensayarse por su capacidad para aliviar la alodinia mecánica inducida por capsaicina en una rata (por ejemplo, Sluka, KA, (2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687-5693). Por ejemplo, se llevó a cabo un modelo de rata con alodinia mecánica inducida por capsaicina como se describe en el Procedimiento Biológico 3.

Procedimiento biológico 3 Modelo de rata con alodinia mecánica inducida por capsaicina. El día 0, se colocaron ratas macho Sprague-Dawley (de aproximadamente 150 g cada una) en el ciclo de oscuridad en jaulas de fondo de rejilla colgadas y se aclimataron durante 0.5 horas en una habitación silenciosa a oscuras. El día 0 se determinó el umbral de retirada de la pata (PWT) en la pata trasera izquierda por evaluación capilar de Von Frey usando el procedimiento de arriba y abajo de Dixon. Después de la evaluación, se inyectó el músculo plantar de la pata trasera derecha con 100 µ? de capsaicina (0.25% peso/volumen (p/v) en etanol al 0%, Tween 80 al 10%, en solución salina estéril). El día 6, se determinó el PWT de la pata trasera izquierda (contralateral a la pata inyectada) para cada animal. Los animales en el día 6 con PWT = 1 1 .7 g se consideraron con respuestas alodínicas y se reagruparon para que en cada jaula los animales tuviesen valores medios de PWT similares. El día 7, los animales que respondían se dosificaron subcutáneamente con 10 mg del compuesto de ensayo por kg de peso corporal de rata en vehículo o se les administró vehículo (10 ml/kg) en solitario. El vehículo era solución salina tamponada con fosfato que contenía CREMOPHOR® EL (BASF) al 2%. Los valores de PWT contralaterales (es decir, pata trasera izquierda) se determinaron 1 hora después de la dosis única, desconociendo el investigador el programa de dosificación. Para cada animal, el valor de PWT del día 6 se restó del valor de PWT de 1 hora del día 7 para las dosis de 10 mg/kg del compuesto de ensayo para dar un valor de PTW delta (PWT Delta (fármaco)), que representa el cambio en el PWT debido al tratamiento con fármaco de 1 hora. En el caso de animales tratados únicamente con vehículo, el valor de PWT del día 6 se restó del PWT de 1 hora del día 7 para las dosis de 10 ml/kg de vehículo y valores promedios (PWT Delta medio (vehículo)). Además, el PWT del día 6 se restó del PWT del día 0 para dar el nivel basal (Medidas básales) de alodinia presente en cada animal. El porcentaje de inhibición de alodinia de cada animal, normalizado para controles de vehículo, se determinó usando la siguiente fórmula: (PWT Delta (fármaco) - PWT Delta medio (vehículo) Porcentaje de Inhibición de Alodinia = 100 x (Medidas básales - PWT Delta medio (vehículo)) En el cuadro 14 se muestra el porcentaje medio de inhibición de los valores de alodinia para ocho animales ensayados por compuesto de ensayo. Los compuestos del cuadro 14 que muestran inhibición superior al 30% se considera que son activos en el ensayo de alodinia cuando se administran como una dosis subcutánea única de 10 mg/kg.

CUADRO 14 Dosis subcutánea única de 10 mg/kg en el día 7; medición 1 hora después de la dosis.

Como alternativa, los animales pueden dosificarse subcutáneamente de acuerdo con el protocolo anterior pero con 30 mg/kg del compuesto del ensayo. Para animales dosificados con 30 mg/kg del compuesto de ensayo, los valores de PWT contralaterales (es decir, pata trasera izquierda) se determinan 2 horas después de la dosis única. Los compuestos adicionales tales como los compuestos de los Ejemplos 6, 8, 29 y 44 pueden mostrar actividad (es decir, inhibición superior al 30%) en este ensayo cuando se dosifican a 30 mg/kg. Como alternativa, los animales pueden dosificarse por vía oral de acuerdo con el protocolo anterior con 10 mg/kg (ó 30 mg/kg) del compuesto de ensayo. Para la dosificación oral el vehículo es solución salina tamponada con fosfato que contiene hidroxi-propilmetilcelulosa (HPMC) al 0.5% y TWEEN™ 80 al 0.2% y los valores de PWT se determinaron 2 horas después de la dosis única.

Como alternativa en cualquiera de los protocolos, los valores de PWT se determinan sobre el tiempo correspondiente a la CmáX estimada del compuesto de ensayo, determinado por un especialista en la técnica. Los compuestos y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de la invención inhiben la unión de neorepinefrina y serotonina, e inhiben la alodinia mecánica inducida por capsaicina en ratas, un modelo de dolor neuropatico, incluyendo el dolor de la fibromialgia. Los compuestos y sales son eficaces para tratar enfermedades y trastornos tales como depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), fibromialgia, dolor neuropático, incontinencia urinaria y esquizofrenia. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y publicaciones de solicitud de patente citadas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad a todos los efectos. Los ejemplos usados para ilustrar modalidades no limitan la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la que: * indica un primer átomo de carbono quiral; R5A y R5B son independientemente H, alquilo (C C4)( fenilo o piridilo; X1 es N o C-R1; R1 es H o halo; R6 es independientemente H, halo, alquilo (C C4) o -O-alquilo (Cr C4V R7 v R8 son independientemente H o F; X2 es R2A, R2B, R3A, R3B y R4 son independientemente H, halo, alquilo (C C4), -CN o -O-alquilo (C C4), o R2A y R3A, o R3A y R4, pueden tomarse junto con los carbonos a los que están unidos para formar un 1 ,2-ciclopentenileno o 1 ,2- ciclohexenileno; R7A y R7B son independientemente H, F, alquilo (C1 -C4) , cicloalquilo (C3-C6), alquileno (C C )-cicloalquilo (C3-C6), fenilo o alquileno (C1-C4)-fenilo, o R y R pueden tomarse opcionalmente junto con el carbono en el que están unidos para formar un cicloalquilo (C3-C6); R7C es H, F, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquileno (CrC^-cicloalquilo (C3-C6), fenilo o alquileno (C C4)-fenilo; cada uno de 1 ,2-ciclopentenileno, 1 ,2-ciclohexenileno, alquileno (C C4), alquilo (CrC4), cicloalquilo (C3-C6) y -O-alquilo (C1-C4) está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes Rs; cada fenilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes RT; cada piridilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes RT; cada Rs es independientemente F, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3l =0, -NH2, -N(H)CH3 o -N(CH3)2; cada RT es independientemente F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2 o -N(H)CH3; y en la que al menos uno de R1, R2A, R2B, R3A, R3B, R4, R6, R7 y R8 no es H; y X2 no es -CH3.

2.- Un compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que: X2 es uno de R2A, R2B, R3A, R3B y R4 es halo, alquilo (d-C4) o - O-alquilo (C C4); y el resto de R2A, R2B, R3A, R3B, y R4 son independientemente H, halo, alquilo (C C4) o -O-alquilo (C C4).

3.- Un compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que: X2 es . y Rm R/u y son independientemente H, F, alquilo (d- C4), cicloalquilo (C3-C6), alquileno (CrC4)-cicloalquilo (C3-C6), fenilo o alquileno (CrC4)-fenilo; y X2 no es -CH3.

4. - Un compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que: X2 es p7B se toman junto con e¡ carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo (C3-C6); y R7C es H.

5. - Un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que X1 es N y R6 es H o -CH3.

6. - Un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que X1 es C-R1; R1 es H o F; y R6 es H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OCF3 o -OCH3

7. - Un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 0 6, 0 una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que cada uno de R5A y R5B es H.

8. - Un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que R5A es alquilo (CrC4) sin sustituir, fenilo sin sustituir o piridilo sin sustituir; R5B es H; y el carbono al que están unidos R5A y R5B es un segundo átomo de carbono quiral.

9. - Un compuesto las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en el que la estereoquímica es (S) en el primer átomo de carbono quiral.

10.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que el compuesto se selecciona entre el grupo constituido por: (S)-2-(2-metox¡-4-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-2-metox¡-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2-cloro-4-metil-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-6-metil-3-(p¡peridin-3-ilmetoxi)-2-p-toliloxi-piridina; (S)-2-(4-etil-2-metox¡-fenoxi)-6-metil-3-(p¡peridin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-p¡ridina¡ (S)-2-(3-cloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(3,4-dicloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-6-metil-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina; (S)-3-[4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-fenoximetil]-piper¡d¡na; (S)-3-[2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-trifluorometil-fenoximetil]-piperidina; y (S)-3-[4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-fenoximetil]-piper¡dina; o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.

11.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que el compuesto se selecciona entre el grupo constituido por: (S)-2-(4-fluoro-fenoxi)-6-met¡l-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(4-fluoro-fenoxi)-3-(p¡peridin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-3-(p¡peridin-3- ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(3-cloro-fenox¡)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-2-(2,6-difluoro-fenoxi)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S,S)-2-fenoxi-3-(1-piperidin-3-il-propoxi)-piridina; (S)-2-etox¡-3-(fen¡l-p¡per¡d¡n-3-¡l-metoxi)-p¡r¡dina, estereoisómero A; (S)-2-fenox¡-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-6-metil-2-fenoxi-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-piridina; (S)-3-(2-fenox¡-fenoximet¡l)-p¡peridina; (S)-3-(4-fluoro-2-fenox¡-fenoximetil)-piperidina; (S)-3-[(S)-1-(2-benciloxi-fenox¡)-etil]-p¡per¡dina; (S)-3-[(S)-1 -(2-¡sobutox¡-fenoxi)-etil]-p¡per¡dina; (S)-3-[(S)-1 -(2-ciclobutilmetoxi-fenox¡)-etil]-piperidina; (S)-3-[(S)-1-(2-ciclohexiloxi-fenoxi)-etil]-piperidina; (S)-3-[2-fluoro-6-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina; (S)-3-[2-(3,4-d¡fluoro-fenox¡)-6-fluoro-fenoximetil]-piperidina; (S)-3-[3-fluoro-2-(4-fluoro-fenoxi)-fenox¡metil]-piperidina; 2-[{(f?)-2-fluoro-6-metoxi-fenoxi}-(S)-piperid¡n-3-¡l-metil]-piridina; y 2-[(S)-piperidin-3-il-{(R)-2-trifluorometoxi-fenox¡}-metil]-pirid¡na; o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.

12.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 , o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13.- Uso de un compuesto las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 , o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar la fibromialgia.

14.- Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 , o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar la osteoartritis o artritis reumatoide.

15.- Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 , o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo constituido por: trastorno de hiperactividad por déficit de atención; dolor neuropático; ansiedad; depresión; y esquizofrenia.