MX2009001149A - Pirazolo[1,5-a]pirimidinas, proceoso, usos y composiciones. - Google Patents
Pirazolo[1,5-a]pirimidinas, proceoso, usos y composiciones.Info
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Abstract
La invención se refiere a nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas que son útiles para tratar o prevenir la ansiedad, epilepsia y desórdenes del sueño que incluyen insomnio, e inducir la hipnosis por sedación, la anestesia, el sueño y relajamiento muscular.
Description
PIRAZOLO [1, 5-A] PIRIMIDINAS, PROCESOS, USOS Y COMPOSICIONES
CAMPO DE LA TÉCNICA La presente invención se refiere a agentes con afinidad sobre el receptor GABAA, concretamente a pirazolo [1 , 5 -a] pirimidinas , y más concretamente a N-metil-N- {2 -sustituidas-5- [3 -sustituidas-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -acetamidas y N-metil-N- {2-sustituidas-5- [3-sustituidas -pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamidas . ESTADO DE LA TÉCNICA El receptor GABAA (ácido y-aminobutíricoA) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El receptor GABAA está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas del receptor GABAA, especialmente las subunidades ai y a2. La sedación es modulada por la subunidad ai . El Zolpidem se caracteriza por una gran afinidad sobre los receptores ax y su acción sedante e hipnótica está mediada por dichos
receptores in vivo. Análogamente, la acción hipnótica del Zaleplon es mediada también por los receptores ai. La acción ansiolítica del Diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan a los receptores a2. Esto indica que los receptores a2 son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad. La relajación muscular en el Diazepam está mediada principalmente por los receptores a2, dado que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal . El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe en parte a los receptores ai. En el Diazepam, compuesto que deteriora la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores ai. El receptor GABAA y sus subunidades ai y a2 han sido revisados extensamente por H. Móhler y col. (J. Pharmacol . Exp. Ther. , 300, 2-8, 2002); H. Móhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).
El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan comúnmente como ansiolíticos , hipnóticos, anticonvulsivos y
relajantes musculares. Sus efectos secundarios incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de los efectos del etanol. En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades ai y a2 del receptor GABAA con aplicación clínica en los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia . El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño y está asociado a los efectos residuales al día siguiente, tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y da lugar a evidentes repercusiones socioeconómicas. La terapia farmacológica en el tratamiento del insomnio incluyó en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de doral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos reconocidos (por ejemplo, toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, y una elevada dependencia y tolerancia) además de afectar la arquitectura del sueño disminuyendo
sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medicación. La última aproximación terapéutica reconocida ha sido la incorporación de los hipnóticos no benzodiazepínicos , tales como las pirrólo [3 , -b] pirazinas (Zopiclona) , imidazo[l,2-alpiridinas (Zolpidem) y, por último, las pirazolo [1 , 5 -a] pirimidinas (Zaleplon). Posteriormente, han entrado en fase de desarrollo dos nuevos compuestos pirazolo [1 , 5 -a] pirimidinas , el Indiplon y el Ocinaplon, éste último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menos efectos residuales al día después, menor potencial de abuso y menor riesgo de insomnio de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABAA mediante su unión al lugar de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas son ligandos inespecífieos en el lugar de unión del receptor GABAA, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad
por la subunidad ai A pesar de ello, dichos productos siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia. Se han descrito diversas pirazolo [1 , 5 -a] pirimidinas relacionadas en las Patentes US4178449, US4281000, US4521422 (2 -piridinil [7- (4 -piridinil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3 -il]metanona, Ocinaplon) , US4576943, US4626538 (N-{3-[3-(cianopirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-etil-acetamida, Zaleplon) , US4654347, US6399621 (N- { 3 - [3 - (tiofeno-2 -carbonil) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida, Indiplon) , WO2005014596 , WO2005014597 y en la PCT/EP2006/063243. La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, porque incluso los hipnóticos introducidos recientemente siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados. Es por tanto deseable concentrarse en el desarrollo de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios. El Zaleplon, compuesto de referencia de las pirazolo [1 , 5-a] pirimidinas, es un compuesto estructuralmente semejante a los compuestos de la presente invención. Sin embargo, el Zaleplon muestra una biotransformación extensa debido a la
aldehido oxidasa (B. G. Lake y col., "Metabolism of zaleplon by human liver: evidence for involvement of aldehyde oxidase", Xenobiotica, 2002 Oct ; 32 ( 10 ) : 835 -47 ; y K. Kawashima y col., "Aldehyde oxidase-dependent marked species difference in hepatic metabolism of the sedative-hypnotic zaleplon, between monkeys and rats" , Drug Metab Dispos . 1999 Mar;27 (3) :422-8) . Por el contrario, los compuestos seleccionados de la presente invención muestran una menor biotransformación, proporcionando una indicación insospechada para mantener el sueño nocturno. De este modo, la presente invención se refiere a nuevas pirazolo [1 , 5 -a] pirimidinas, las cuales son activas frente al receptor GABAA y, en particular, frente a sus subunidades ai y a2. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades x y a2 del receptor GABAA. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones, tales como el insomnio o la anestesia, en las que se requiere una
inducción del sueño, de la sedación o de la relajación muscular. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
(I) :
y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables e hidratos, los cuales son ligandos del receptor GABAA.
Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos métodos para tratar o prevenir la ansiedad, la epilepsia y los trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular mediante la administración de una cantidad terapeúticamente efectiva de dichos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) :
(I) donde R y Ri representan alquil (Cx-C6) , R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano, nitro y tiofeno-2 -carbonil , R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquil (Ci-C6) y alcoxi (Ci-Ce) , y Y se selecciona del grupo que consiste en -C0- y -S02-; y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables e hidratos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" aquí empleado incluye cualquier sal formada de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, benceno-sulfónico, benzoico, cítrico, etan-sulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, 1 , 5-naftalendisulfónico,
oxálico, piválico, propiónico, p-toluensulfónico, succínico, tartárico y similares Los compuestos específicos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en: N- {2-fluoro-5- [3 -nitro-pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N- metil -acetamida; N- {2 -fluoro-5- [3 -ciano-pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N- metil-acetamida; N- { 2 -cloro-5- [3 -nitro-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil}-N- metil-acetamida; N- {2 -cloro-5- [3 -ciano-pirazolo [1 , 5 -a] irimidin-7 -il] -fenil } -N- metil -acetamida; N- {2-fluoro-5- [3 -nitro-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N- metil-metansulfonamida; N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N- metil -metansulfonamida ; N- {2 -cloro-5- [3 -nitro-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil}-N- metil -metansulfonamida ; N- {2-cloro-5- [3 -ciano-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil}-N- meti1-metansulfonamida ; N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] - fenil} -N-metil-acetamida;
N- {2 -cloro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-acetamida; N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida ; N- {2 -cloro-5- [3 -ciano-2 -metil-pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida ; N-{2-metil-5- [3- (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida; N- { 2 -metoxi -5- [3 - (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida ; N- { 2 , 4 -difluoro-5- [3 - (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida; y N- { 5- fluoro-2 -metoxi-5- [3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 -il] -fenil } -N-metil-acetamida . s siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación los compuestos de la presente invención.
(II) 011) (I)
Esquema 1 R, Ri, R2, R3, R4 e Y son como se definen anteriormente, y Q es un grupo saliente apropiado que consiste en N (dialquil (Ci-C6) ) , alquiltio (Ci-C6) y alcoxi (Cx-Ce) . Preferiblemente Q se selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metiltio o metoxi . La reacción de aminopirazol de fórmula general (III) con una l-aril-2-propen-l-ona (II) convenientemente sustituida se lleva a cabo en un disolvente polar inerte prótico o aprótico tal como el ácido acético glacial, etanol, metanol, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a una temperatura que oscila entre 50 °C y 130 °C. Después de transcurrir varias horas (tiempo de reacción) , el disolvente se elimina y del residuo obtenido se separan dos partes, una solución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano . El crudo que resulta de la evaporación de la fase orgánica a sequedad se puede purificar mediante uno de los métodos siguientes: (a) cromatografía sobre gel de sílice empleando acetato de etilo o diclorometano / metanol como eluyente; o (b) cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc . ) .
El intermedio de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino [intermedio (VI)] se puede obtener siguiendo la secuencia de reacción mostrada en el Esquema 2
Esquema 2 donde R, Ri, R3, R4 e Y son como se definen anteriormente. Los intermedios de fórmula (IV) cuando Y es un grupo sulfonilo se preparan de acuerdo con el método descrito por
R. H. Uloth y col. (J. Med. Chem. 9, 88-96, 1966) . La alquilación de los intermedios (IV) que lleva a los intermedios de fórmula (V) se efectúa, de acuerdo con métodos conocidos por expertos en química orgánica, por medio de la formación de un anión y posterior reacción con un haluro de alquilo . Las enaminonas de fórmula (V) y (VI) se preparan de acuerdo con los procedimientos generales de síntesis descritos por J.
M. Domagala y col. (J. Heterocyclic Chem. , 26(4) , 1147-58, 1989) ; y K. Sawada y col. (Chem. Pharm. Bull . , 49(7) , 799-813, 2001) haciendo reaccionar una acetofenona con N,N-dimetilformamida dimetilacetal (D FDMA) o el reactivo de Bredereck ( tert-butoxibis (dimetilamino) metano) . Los intermedios de fórmula (II) , cuando Q es dimetilamino, Y es sulfonil y Rx es metil (VII) , se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el Esquema 3
Esquema 3 donde R, R3, y R4 son como se definen anteriormente. La conversión de (IV) en (VII) lleva a la formación de la enaminona y, simultáneamente, la formación de la N-metil-sulfonamida como resultado del uso de las propiedades de la N, -dimetilformamida dimetil acetal cuando se emplea como agente metilante. Los intermedios de fórmula (II) , cuando Q es dimetilamino, y Ri es metil (X) , se pueden preparar también de acuerdo con el Esquema 4
Esquema 4 donde R, R3, R4 e Y son como se definen anteriormente. La ventaja de este proceso se basa en el hecho de que la formación de la sulfonamida o carboxamida tiene lugar en la última etapa del proceso. Como consecuencia, el número total de pasos de reacción se reduce en la preparación de grandes series de productos. Por otra parte, tal como se muestra en el esquema, la conversión de (VIII) en (IX) lleva a las tres reacciones siguientes en un proceso de un solo recipiente: (a) formación de la enaminona; (b) metilación de la trifluoroacetamida; y (c) desacilación que rinde la amina N-metilada. La posterior reacción de (IX) con el
correspondiente cloruro de ácido sulfónico o cloruro de ácido carboxílico lleva a la obtención de los intermedios (X) . Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades asociadas a la modulación del GABAA en un ser humano o un animal mamífero. Más concretamente, las enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA comprenden las enfermedades asociadas a la modulación de las subunidades ai y/o a2 del receptor GABAA. Una lista no limitativa de dichas enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y similares . Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten . Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la
epilepsia en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos del sueño en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten . Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento para inducir sedación-hipnosis en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. « Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la
preparación de un medicamento para inducir anestesia en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo para la preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento o a la prevención de un ser humano o de un animal mamífero que padecen de enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA, el cual consiste en administrar a dicho ser humano o animal mamífero, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos del mismo, junto con los diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Más concretamente, las enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA comprenden las enfermedades asociadas a la modulación de las subunidades ai y/o a2 del receptor GABAA. Una lista no limitativa de dichas enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y similares. Tal como aquí se utiliza, el término "mamífero" se refiere a la clase "Mammalia" de animales vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no se limita a los humanos. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo, en combinación con excipientes terapéuticamente inertes. Las composiciones incluyen aquéllas que son adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa) , si bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la patología que está siendo tratada. La vía de administración más preferida de la presente invención es la vía oral . Las composiciones pueden presentarse apropiadamente en forma de unidosis, y prepararse por medio de cualquier de los métodos conocidos en farmacia.
El compuesto activo se puede mezclar con un excipiente farmacéutico siguiendo las técnicas farmacéuticas convencionales de combinación. El excipiente puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de presentación deseada para la administración, p.ej. la oral o parenteral (incluyendo las inyecciones intravenosas o infusiones) . Al preparar las composiciones para la presentación oral se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, los cuales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires); aerosoles; o excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como, por ejemplo, polvos, capsulas, y comprimidos), siendo preferidas las preparaciones sólidas orales de las preparaciones líquidas orales. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes farmacéuticos sólidos. Si
se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos empleando técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Un rango de dosificación adecuado para usar es una dosis total diaria de entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 100.00 mg, dada como administración única o en dosis divididas si es necesario. Los compuestos de la presente invención poseen una alta afinidad por las subunidades ai y a2 del receptor GABAA. Los resultados in vitro están de acuerdo con los resultados in vivo obtenidos en las pruebas de sedación-hipnosis. De acuerdo con los resultados obtenidos, determinados compuestos de la presente invención han demostrado poseer actividad farmacológica tanto in vitro como in vivo, la cual ha sido semejante o superior a la del compuesto del estado de la técnica Zaleplón. Por otra parte, determinados compuestos de la presente invención han puesto en evidencia una estabilidad metabólica superior, la cual mejora el perfil farmacocinético facilitando un mejor mantenimiento del efecto farmacológico en comparación al compuesto del estado de la técnica Zaleplón. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o afecciones moduladas por las subunidades ai y a2 del receptor GABAA, tales como el insomnio o anestesia, en
los cuales se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular
Se ha determinado la actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención tal como se muestra a continuación. a) Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de los compuestos de estudio por las subunidades i y a2 del recepor GABAA Se han utilizado ratas macho Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200-250 g en el momento del experimento. Tras decapitación del animal, se extrae el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad ai del receptor GABAA) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad a2 del receptor GABAA) . Las membranas se han preparado según el método descrito por J. Lameh y col. (Prog. Neuro-Psychopharmacol . Biol . Psychiatry, 24, 979-991, 2000) y H. Noguchi y col. (Eur. J. Pharm. , 434, 21-28, 2002) ligeramente modificado. Los tejidos, una vez pesados, se suspenden en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), 1:40 (V/V) , o sucrosa 0.32 M en el caso de la medula espinal, se homogeneizan y, a continuación, se centrifugan a 20000 g durante 10 min a 7°C. El pellet obtenido se resuspende en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet es
finalmente resuspendido a un volumen mínimo y se guarda durante toda la noche a -80°C. Al día siguiente, se repite el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10 (V/V) en el caso del cerebelo y en una relación 1:5 (V/V) en el caso de la medula espinal. Para estudiar la afinidad de los compuestos se han realizado ensayos de competición utilizando como ligando marcado el Flumazenilo. Los ensayos se han realizado según los métodos descritos por S. Arbilla y col. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu y col. (Eur. J. Pharmacol . , 278, 125-132, 1995) con placas Microtiter de 96 pocilios. Se incuban las membranas que contienen los receptores objetos de estudio, el Flumazenilo (marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM) , y concentraciones ascendentes de los compuesto de ensayo (en un volumen total de 230 µ? en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7.4) . En paralelo, se incuban las membranas únicamente con el Flumazenilo marcado (unión total, 100%) y en presencia de una concentración elevada de Flumazenilo sin marcar (unión inespecífica, estimación % del ligando marcado) . Las reacciones se inician al añadir el ligando marcado y se incuban durante 60 minutos a una temperatura de 4°C. Al finalizar el periodo de incubación, se llevan 200 µ? de la
mezcla de reacción a una placa multiscreen (Millipore) y se filtran utilizando un colector de vacío y se lavan tres veces con tampón de ensayo frío. Las placas multiscreeen están equipadas con un filtro GF/B en el cual quedan retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que se ha unido a éstos. Después de lavar, las placas se dejan secar. Una vez secas, se añade líquido de centelleo y se dejan durante toda la noche en agitación. Al día siguiente las placas se cuentan utilizando un contador de centelleo Perkin-Elmer Microbeta. Para el análisis de los resultados se ha calculado el porcentaje de unión específica para cada concentración del compuesto de ensayo según: % unión específica = (X-I/T-I) x 100 donde, X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto . T: unión total, cantidad máxima unida al ligando marcado. I: unión inespecífica, cantidad de ligando marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor utilizado. Todas las concentraciones de cada compuesto se han ensayado por triplicado y se han utilizado sus valores medios para determinar los valores experimentales de % de unión
específica frente a la concentración de compuesto. Los datos de afinidad se expresan como % inhibición a concentraciones de 10~5M y 10"M para la subunidad ai y de 10"5M para la subunidad a2.' Los resultados de estas pruebas se detallan en las Tablas 1 y 2, respectivamente. Tabla 1. Afinidad por la subunidad ax del receptor GABAA
Compuesto % Inhibición 10"5M % Inhibición 10"7M
Ejemplo 98.2 42.3 preparativo 5
Ejemplo 98.1 36.4 preparativo 6
Ejemplo 97.7 41.8 preparativo 11
Ejemplo 98.7 39.8 preparativo 13
Ejemplo 97.3 31.9 preparativo 14
Zaleplón 97.2 26.1
Tabla 2. Afinidad por la subunidad a2 del receptor GABAA
b) Determinación in vivo de la actividad sedante-hipnótica predecible Los efectos in vivo de estos compuestos fueron evaluados mediante una prueba predecible de sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger y col., Eur. J. Pharmacol . , 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999). Se han utilizado grupos de 5-8 ratones macho CD1 de 22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos de ensayo se administran, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de administración de 10 ml/Kg. Se han ensayado dos dosis en cada vía de administración. Los animales control han recibido sólo el vehículo. Mediante un aparato Smart System (Panlab, S.L., España) se cuantifica, el desplazamiento en cm realizado por cada ratón a intervalos de
5 min durante un período de 30 min después de la administración intraperitoneal (ip) y durante 60 minutos después de la administración oral (po) . Se calcula el porcentaje de inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales control despreciando los primeros 5 min. Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 3. Tabla 3. Determinación in vivo de la actividad sedante- hipnótica en ratones
c) Determinación in vitro de la estabilidad metabólica en fracción citosólica de hepatocitos humanos Los compuestos se disuelven en dimetil sulfóxido para obtener una concentración inicial de 10 mM. Esta solución
madre se diluye a continuación con el disolvente y tampón para obtener una concentración de ensayo final de 5 µ?. Los compuestos se ensayan a una concentración única de 5 µ? por duplicado incubando con 1.0 mg/ml de citosol humano de varios donantes (obtenido de Xenotech pie) a 37°C. Se valora el metabolismo en presencia o ausencia de cofactores y se determina como pérdida del compuesto inicial por medio de análisis de LC/MS a intervalos de 0, 60 y 120 minutos. A continuación se calcula el porcentaje de compuesto inicial. Los resultados se indican en la Tabla 4. Se emplea un método de LC general : Fase móvil: A = 0.1% Acido fórmico en agua B = 0.1% Acido fórmico en acetonitrilo Columna HPLC : Higgins Clipius C18 5µ??, 50 x 3mm Flujo: 2 ml.min-1 Gradiente : Tiempo % A % B 0.00 95 5 2.00 5 95 2.50 5 95 2.60 95 5 3.00 95 5 Tabla 4. Estabilidad metabolica en fracción citosólica de hepatocitos humanos
% de compuesto inicial Compuesto 60 min 120 min
Ejemplo preparativo 6 86 81 Ejemplo preparativo 11 88 82
Zaleplón 79 68
Sorprendentemente, los compuestos de los ejemplos
preparativos 6 y 11 muestran un porcentaje más alto (10-20%)
de compuesto inicial, en comparación con el Zaleplón, después
de incubación durante un período de 60 y 120 min. Por otra parte, el Zaleplón presenta un porcentaje de compuesto
inicial más bajo a cualquier tiempo y una biotransformación
mayor entre 60 y 120 min.
Ejemplo preparativo 1: N- {2-fluoro-5- [3 -nitro-pirazolo [1 , 5 - a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida
Una mezcla de 0.048 g (0.38 mmol) de 4-nitro-2H-pirazol-3- ilamine y 0.1 g (0.38 mmol) de N- [5- (3 -dimetilamino- acriloil) -2-fluoro-fenil] -N-metil-acetamida en 10 mL de ácido
acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a
continuación se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Al residuo resultante se añaden 15 mL de
diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato
sódico. Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava
con 10 mL of diclorometano . Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que se cromatografía (gel de sílice) empleando etil acetato-diclorometano como eluyente, obteniendo así 61 mg (rdto. 49%) de un sólido que corresponde a N- {2-fluoro-5- [3-nitro-pirazolo [1 , 5 -a] irimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida . XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.97 (3H, s), 3.29 (3H, s) , 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.45 (1H, t, J = 8.4 Hz) , 7.89-8.02 (1H, m) , 8.07-8.09 (1H, m) , 8.83 (1H, s) , 9.0 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 330 (MH+) HPLC = 95.7% Ejemplo preparativo 2: N- {2-fluoro-5- [3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida Una mezcla de 0.041 g (0.38 mmol) de 5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo y 0.1 g (0.38 mmol) de N- [5- (3 -dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil] -N-metil-acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan
con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 95 mg of N-{2-fluoro-5- [3 -ciano-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil}-N-metil-acetamida en forma de sólido (rdto. 81%) . XH MR (400 MHz, CDC13) : d 1.96 (3H, s), 3.28 (3H, s) , 7.18 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.42 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 7.99-8.02 (1H, m) , 8.09-8.12 (1H, m) , 8.42 (1H, s) , 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 310 (MH+) HPLC = 97.8% Ejemplo preparativo 3: N- { 2 -cloro-5- [3 -nitro-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida Una mezcla de 0.054 g (0.43 mmol) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.120 g (0.43 mmol) de N- [5- (3 -dimetilamino-acriloil) -2 -cloro- fenil] -N-metil-acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La
fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que se cromatografía (gel de sílice) empleando etil acetato-diclorometano como eluyente, obteniendo así 35 mg (rdto. 24%) de un sólido que corresponde a N- {2-cloro-5- [3-nitro-pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida . K NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.90 (3H, s), 3.26 (3H, s) , 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.93 (1H, dd, J
= 2.4 y 8.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 2 Hz) , 8.83 (1H, s) , 9.01 (1H, d, J = 4.8 Hz). MS (ES) m/z = 346 (MH+) HPLC = 91% Ejemplo preparativo 4: N- {2 -cloro- 5- [3 -ciano-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida Una mezcla de 0.046 g (0.43 mmol) de 5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo y 0.120 g (0.43 mmol) de N- [5- (3 -dimetilamino-acriloil) -2 -cloro-fenil] -N-metil -acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan
con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 108 mg of N-{2-cloro-5- [3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-acetamida en forma de sólido (rdto. 77%). XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d 1.90 (3H, s), 3.25 (3H, s) , 7.20 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.94 (1H, dd, J = 2.4 y 8.4 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 2 Hz) , 8.43 (1H, s) , 8.80 (1H, d, J = 4.8 Hz) . MS (ES) m/z = 326 (MH+) HPLC = 97.7% Ejemplo preparativo 5: N- {2-fluoro-5- [3 -nitro-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-metansulfonamida Una mezcla de 0.043 g (0.33 mmol) de 4-nitro-2H-pirazol-3-ilamina y 0.1 g (0.33 mmol) de N- [5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil] -N-metil-metansulfonamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La
fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que se cromatografía (gel de sílice) empleando etil acetato-diclorometano como eluyente, obteniendo así 58 mg (rdto. 48%) de un sólido que corresponde a N- {2-fluoro-5- [3-nitro-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-metansulfonamida . XH N R (400 MHz , CDC13) : d 3.02 (3H, s) , 3.39 (3H, s) , 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.38-7.42 (1H, m) , 8.05-8.13 (2H, m) , 8.83 (1H, s) , 8.98 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 366 (MH+) HPLC = 97.6% Ejemplo preparativo 6: N- { 2 -fluoro-5- [3 -ciano-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-metansulfonamida Una mezcla de 0.036 g (0.33 mmol) de 5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo y 0.1 g (0.33 mmol) de N- [5- (3 -dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil] -N-metil -metansulfonamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La
fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 81 mg de N-{2-fluoro-5- [3-ciano-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida en forma de sólido (rdto. 70%). XH MR (400 MHz, CDCl3) : d 3.01 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.36-7.41 (1H, m) , 8.08-8.15 (2H, m) , 8.42 (1H, s) , 8.77 (1H, d, J = 4.4 Hz) . S (ES) m/z = 346 (MH+) HPLC = 99.1% Ejemplo preparativo 7: N- {2-cloro-5- [3 -nitro-pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -N-metil-metansulfonamida Una mezcla de 0.050 g (0.39 mmol) de 4 -nitro-2H-pirazol -3 -ilamina y 0.124 g (0.39 mmol) de N- [5- (3 -dimetilamino-acriloil) -2 -cloro-fenil] -N-metil-metansulfonamida en 12 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 1.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 56 mg of N-{2-
cloro-5- [3-nitro-pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida en forma de sólido (rdto. 77%). XH N R (400 MHz , CDC13) : d 3.08 (3H, s), 3.38 (3H, s) , 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.04 (1H, dd, J = 2 y 8.4 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.83 (1H, s) , 8.99 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 382 ( H+) HPLC = 98.5% Ejemplo preparativo 8: N- {2 -cloro-5- [3 -ciano-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida Una mezcla de 0.042 g (0.39 mmol) de 5-amino-lH-pirazol-4 -carbonitrilo y 0.124 g (0.39 mmol) de N- [5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil] -N-metil -metansulfonamida en 12 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 1.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 99 mg of N-{2-
cloro- 5- [3 -ciano-pirazólo [1 , 5 -a] pirimidin-7 -il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida en forma de sólido (rdto. 70%) . XH NMR (400 MHz , CDCl3): d 3.08 (3H, s) , 3.37 (3H, s) , 7.20 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.05 (1H, dd, J = 2.4 y 8.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 8.42 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) /z = 362 (MH+) HPLC = 93.7% Ejemplo preparativo 9: N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazol [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida Una mezcla de 0.046 g (0.38 mmol) de 5 -amino- 3 -metil - 1H-pirazol-4-carbonitrilo y 0.1 g (0.38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil) -2-fluoro-fenil] -N-metil-acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 92 mg de N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1, 5-
a] irimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida en forma de sólido (rdto. 75%) . XH N R (400 MHz , CDCl3) : d 1.98 (3H, s) , 2.61 (3H, s) , 3.3 (3H, s) , 7.09 (1H, d, J = 4 Hz) , 7.39-7.44 (1H, m) , 7.89 -8.02 (1H, m) , 8.08-8.11 (1H, m) , 8.70 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 324 ( H+) HPLC = 98.4% Ejemplo preparativo 10: N- {2-cloro-5- [3-ciano-2-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida Una mezcla de 0.055 g (0.43 mmol) de 5-amino-3-metil-lH-pirazol-4-carbonitrilo y 0.120 g (0.43 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil) -2-cloro-fenil] -N-metil-acetamida en 12 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 1.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 106 mg de N- { 2 -cloro-5 - [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1 , 5 -
a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida en forma de sólido (rdto. 73%). XH NMR (400 MHz , CDCl3) : d 1.91 (3H, s), 2.61 (1H, s) , 3.25 (3H, s) , 7.10 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.97 (1H, dd, J = 2 y J = 8 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.71 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 340 (MH+) HPLC = 99.6% Ejemplo preparativo 11: N- {2-fluoro-5- [3-ciano-2-metil-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-metansulfonamida Una mezcla de 0.041 g (0.33 mmol) de 5-amino-3-metil-lH-pirazol-4-carbonitrilo y 0.1 g (0.33 mmol) de N- [5- (3-dimetilamino-acriloil) -2 -fluoro-fenil] -N-metil-metansulfonamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da
66 mg de N- {2 -fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida en forma de sólido (rdto. 55%) . XH N R (400 MHz , CDC13) : d 2.78 (3H, s) , 3.17 (3H, s)", 3.54 (3H, s) , 7.24 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 7.51-7.56 (1H, m) , 8.25 -8.31 (2H, m) , 8.84 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 360 (MH+) HPLC = 98.9% Ejemplo preparativo 12: N- { 2 -cloro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-metansulfonamida Una mezcla de 0.048 g (0.39 mmol) de 5-amino-3-metil-lfí-pirazol-4-carbonitrilo y 0.124 g (0.39 mmol) de N- [5- (3-dimetilamino-acriloil) -2-cloro-fenil] -N-metil-metansulfonamida en 12 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 1.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da
89 mg de N- { 2 -cloro-5 - [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-metansulfonamida en forma de sólido (rdto. 60.5%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 2.61 (3H, s), 3.08 (1H, s) , 3.66 (3H, s) , 7.10 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.04 (1H, dd, J = 2.4 y J = 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 376 (MH+) HPLC = 98.1% Ejemplo preparativo 13: N- {2-metil-5- [3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida Una mezcla de 0.074 g (0.38 mmol) de (5-amino-lfí-pirazol-4-il) -tiofeno-2-il-metanona y 0.1 g (0.38 mmol) de N- [5- (3-dimetilamino-acriloil) -2 -metil-fenil] -N-metil -acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da
132 mg de N- {2 -metil -5- [3 - (tiofeno-2 -carbonil) -pirazolo [1 , 5 -a] irimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida en forma de sólido (rdto. 88%) . XH NMR (400 Hz, CDCl3) : d 1.87 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 3.25 (3H, s) , 7.13 (1H, d, J = 4 Hz) , 7.18-7.20 (1H, m) , 7.54 (1H, D, J = 7.6 Hz) , 7.70 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.94-7.98 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 8.71 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J = 4 Hz) . MS (ES) m/z = 391 (MH+) HPLC = 98.3% Ejemplo preparativo 14: N- {2-metoxi-5- [3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -acetamida Una mezcla de 0.070 g (0.36 mmol) de (5-amino-lH-pirazol-4-il) -tiofeno-2 -il-metanona y 0.1 g (0.38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil ) -2-metoxi-fenil] -N-metil-acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorómetano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of diclorómetano. Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato
de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 135 mg de N- {2-metoxi-5- [3- (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazólo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil -acetamida en forma de sólido (rdto. 92%) . XH NMR (400 MHz , CDCl3) : d 1.90 (3H, s) , 3.23 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 7.12 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.17-7.21 (2H, m) , 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 8.02 (1H, S) , 8.09 (1H, d, J = 4 Hz),8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.71 (1H, s) , 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 407 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo preparativo 15: N- {2 , 4-difluoro-5- [3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil -acetamida Una mezcla de 0.217 g (1.12 mmol) de (5-amino-lJí-pirazol-4-il) -tiofeno-2-il-metanona y 0.3 g (1.12 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil ) -2 , 4-difluoro-fenil] -N-metil -acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la
fase acuosa se lava con 10 mL of diclorometano . Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 320 mg de N- {2 , 4-difluoro-5- [3- (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida en forma de sólido (rdto. 69%) . XH NMR (250 MHz, CDCl3) : d 1.82 (3H, s) , 3.11 (3H, s) , 6,96-7,06 (3H, m) , 7,55 (1H, d, J = 4,9 Hz) , 7.76 (1H, t, J = 8,2 Hz) , 7.91 (1H, dd, J = 1 and 3.6 Hz) , 8.52 (1H, s) , 8.68 (1H, d, J = 4.1 Hz) . MS (ES) m/z = 413 (MH+) HPLC = 99.0% Ejemplo preparativo 16: N- { 5-fluoro-2 -metoxi-5- [3 - (tiofeno-2 -carbonil) -pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-acetamida Una mezcla de 0.180 g (0.93 mmol) de (5-amino-lH-pirazol-4-il) -tiofeno-2-il-metanona y 0.275 g (0.93 mmol) de N- [5- (3-dimetilamino-acriloil ) -5-fluoro-2 -metoxi-fenil] -N-metil-acetamida en 10 mL de ácido acético glacial se lleva a reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añade diclorometano (15 mL) y solución saturada
de bicarbonato sódico (10 mL) . Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 mL of dielorómetano . Las fases orgánicas se lavan con 10 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para rendir un aceite que, en presencia de etil acetato, da 160 mg de N- {5-fluoro-2-metoxi-5- [3- (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida en forma de sólido (rdto. 40%) . ?? NMR (250 Hz, CDC13): d 2.04 (3H, s) , 3.32 (3H, s), 3.56 (3H, s) , 7.09-7.25 (3H, m) , 7.35 (1H, dd, J = 2.2 y J = 7.1
Hz) , 7.72 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 8.68 (1H, s) , 8.85 (1H, d, J = 4 Hz) . MS (ES) m/z = 425 (MH+) HPLC = 98.4% Ejemplo de composición 1: Comprimidos 5 mg
Principio activo 5.0 mg
Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg
Cros carmelosa sódica 12.0 mg
Talco 4.0 mg
Estearato de magnesio 1.5 mg
Polisorbato 80 1.0 mg
Lactosa 75.0 mg
Hidroxipropil metilcelulosa 3.0 mg
Polietilenglicol 4000 0.5 mg
Dióxido de titanio El 71 1.5 mg
Célulosa microcristalina c.s. . 125.0 mg
Ejemplo de composición 2: Cápsulas 10 mg Principio activo 10.0 mg
Dióxido de' silicio coloidal 0.6 mg
Crospovidona 12.0 mg
Talco 4.0 mg
Estearato magnesio 1.5 mg
Laurilsulfato sódico 1.5 mg
Lactosa 77.0 mg
Gelatina 28.5 mg
Dióxido de titanio E171 1.5 mg
Indigotina E132 0.02 mg
Célulosa micristalina c.s.h. 155.0 mg
Ejemplo de composición 3: Gotas orales
Ejemplo de composición 4: Comprimidos 2.5 mg Principio activo 2.5 mg
Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg
Cros carmelosa sódica 12.0 mg
Talco 4.0 mg
Estearato de magnesio 1.5 mg
Polisorbato 80 1.0 mg
Lactosa 75.0 mg
Hidroxipropil metilcelulosa 3.0 mg
Polietilenglicol 4000 0.5 mg
Dióxido de titanio E171 1.5 mg
Célulosa microcristalina c.s.h. 125.0 mg
Ejemplo de composición 5: Cápsulas 5 mg
Ejemplo de composición 6: Gotas orales Principio activo 0.25 g
Propilenglicol 10.0 g
Glicerina 5.0 g
Sacarina sódica 0.1 g
Polisorbato 80 1.0 g
Esencia de limón 0. 2 g
Etanol 25. 0 mL
Agua purificada c.s.h. 100. 0 Ml
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: a) N- {2 -fluoro-5- [3 -nitro-pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7 il] -fenil } -N-metil-acetamida; b) N- {2 -fluoro-5- [3 -ciano-pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7 il] -fenil} -N-metil-acetamida; c) N- {2 -cloro- 5- [3 -nitro-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7 il] -fenil } -N-metil-acetamida; d) N- {2-cloro-5- [3 -ciano-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7 il] -fenil } -N-metil-acetamida; e) N- { 2 -fluoro-5- [3 -nitro-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7 il] -fenil} -N-metil -metansulfonamida; f) N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7 il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida; g) N- {2 -cloro- 5- [3 -nitro-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7 il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida; h) N- {2 -cloro- 5- [3 -ciano-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7 il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida ; i) N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1,5 a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-acetamida; j ) N- {2 -cloro- 5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1,5 a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida; k) N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida ; 1) N- {2-cloro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil -metansulfonamida; m) N- {2 -metil -5- [3 - (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 7- il] -fenil } -N-metil-acetamida; n) N- {2-metoxi-5- [3- (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida; o) N- {2 , 4-difluoro-5- [3- (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida; y p) N- { 5-fluoro-2 -metoxi-5- [3- (tiofeno-2 -carbonil ) -pirazolo [1,5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-acetamida; y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente en: f) N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-pirazolo [1, 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil } -N-metil-metansulfonamida; h) N- {2-chloro-5- [3 -cyano-pyrazolo [1 , 5 -a] pyrimidin-7-yl] -phenyl } -N-methyl -methanesulfonamide ; k) N- {2-fluoro-5- [3 -ciano-2 -metil-pirazolo [1,5-a] irimidin-7-il] -fenil } -N-metil-metansulfonamida; y 1) N- {2-cloro-5- [3 -ciano-2 -metil -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-7-il] -fenil} -N-metil-metansulfonamida; El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. El uso según la reivindicación 2 donde el receptor GABAA es la subunidad ai del receptor GABAA. El uso según la reivindicación 2 donde el receptor GABAA es la subunidad a2 del receptor GABAA. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la epilepsia en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los trastornos del sueño en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. 9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el insomnio en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. 10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inducir sedación- hipnosis en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. 11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inducir anestesia en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. 12. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. 13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en seres humanos o animales mamíferos que lo necesiten. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en asociación con cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente inertes.
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