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MX2009000220A - Compuestos de pirimido fusionados. - Google Patents

Compuestos de pirimido fusionados.

Info

Publication number
MX2009000220A
MX2009000220A MX2009000220A MX2009000220A MX2009000220A MX 2009000220 A MX2009000220 A MX 2009000220A MX 2009000220 A MX2009000220 A MX 2009000220A MX 2009000220 A MX2009000220 A MX 2009000220A MX 2009000220 A MX2009000220 A MX 2009000220A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
carbon atoms
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MX2009000220A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Thomas Halsall
Iain Simpson
David Alan Rudge
Richard Andrew Ward
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2009000220A publication Critical patent/MX2009000220A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Se proporciona un compuesto de fórmula (1): procesos para la elaboración de los mismos, composiciones farmacéuticos de los mismos y su uso en terapia.

Description

COMPUESTOS DE PIRIMIDO FUSIONADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas, y su uso en terapia y tratamiento de afecciones mediadas por la quinasa tipo polo. Antecedentes de la Invención Muchos de los regímenes de tratamientos actuales para las enfermedades de proliferación celular como el cáncer y la psoriasis utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN (por sus siglas en ingles). Los compuestos que inhiben la síntesis de ADN pueden a menudo probar ser tóxicos para muchos tipos de células. Sin embargo, el efecto tóxico marcado de la rápida división de las células tal como las células tumorales es a menudo visto que ofrece un beneficio a la luz de la naturaleza tóxica general de tales compuestos. Por lo tanto, agentes antiproliferativos alternativos que actúan por mecanismos diferentes a la inhibición de la síntesis de ADN pueden ofrecer el potencial para el marcado selectivo de las células proliferantes. La familia de las quinasas dependientes de las ciclinas (Cdks) ha sido ampliamente considerada los reguladores maestros del ciclo celular pero un número creciente de diversas proteínas quinasas están surgiendo como componentes críticos de la progresión del ciclo celular. Entre estos está la familia de las quinasas tipo polo (Plk), las serina/treonina quinasas que juegan múltiples roles en- regular los progresos a través del ciclo celular. En los hombres, cuatro miembros de familias distintas han sido identificados. Estos son Plk1, Plk2 (Snk), Plk3 (Fnk, Prk) y Plk4 (Sak). El miembro de la familia mejor caracterizado es Plk1 el cual es conservado de la levadura para la salud del hombre y ha sido implicado en numerosos procesos mitóticos incluyendo la activación de Cdc25C y Cdk1/ciclina B en la transición G2-M, maduración del centrosoma, formación del eje y agrupación (Glover y colaboradores 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Barr y colaboradores 2004, Nat. Rev. Mol. Cell Biol 5:429-441). En las últimas etapas de la mitosis, la P I k 1 está involucrada en la separación de cromátidos hermanos, la activación de componentes del complejo promotor de la anafase y la regulación de la septina durante la citoquinesis (van Vugt & Medema 2005, Oncogene 24:2844-2859). La P I k 1 es sobre expresada en un amplio espectro de tipos de cánceres incluyendo el de mama, colorectal, endometrial, esofágico, ovario, próstata, pancreático, cánceres y melanomas del pulmón de células no pequeñas (Wolf y colaboradores 1997, Oncogene 14:543-549; Knecht y colaboradores 1999, Cáncer Res. 59:2794-2797; Wolf y colaboradores 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753-759; Takahashi y colaboradores 2003, Cáncer Sci. 94:148-152). La expresión de la Plk1 a menudo se correlaciona con pronósticos pobres de los pacientes. La conclusión que la elevación de Plk1 es una causa y no una consecuencia de la oncogénesis resultado de un estudio que demuestra la sobre expresión o expresión constitutiva de P I k 1 induce la transformación maligna de las células de mamíferos, provocando la formación del tumor en ratones desnudos (Smith y colaboradores 1997, Biochem. Biophis. Res. Commun 234:397-405) El potencial terapéutico para la inhibición de la P I k 1 ha sido demostrado en estudios que emplean tanto los oligonucleótidos antisentido (ASO) como los ARN de molécula pequeña (siRNA). La reducción en el nivel de P I k 1 resulta de la inhibición de la proliferación de células tumorales y la pérdida de la viabilidad celular ambos in vivo e in vitro pero no inhibe la proliferación de las células primarias (Spankuch-Schmitt y colaboradores 2002, Oncogene 21: 3162-3171; Elez y colaboradores 2003, Oncogene 22:69-80). La microinyección de anticuerpos anti— Plk1 indujo la catástrofe mitótica en células tumorales HeLa. Estas células exhibieron una distribución anormal de cromatina y microtúbulos monoastrales mientras que las células de fibroblastos normales se detuvieron transitoriamente en la fase G2 del ciclo celular como células mononucleadas simples (Lañe y Nigg 1996 J.Cell Biol. 135:1701-1713). Estos resultados sugieren que la inhibición de P I k 1 específicamente está dirigida a las células de cáncer con defectos de punto de referencia mientras que las células con rutas de punto de referencia intacto son menos afectadas. Aunque las funciones exactas de los otros miembros de la familia permanecen ampliamente desconocidas, el silenciamiento de Plk2 en presencia de taxol o nocodazol significativamente aumenta la apoptosis sugiriendo que Plk2 puede prevenir la catástrofe mitótica a continuación del daño del eje (Burns y colaboradores 2003, Mol Cell Biol 23: 5556-5571). De igual manera el silenciamiento de Plk4 en las células de mamíferos induce la apoptosis (Li y colaboradores 2005, Neoplasia 7: 312-323) y los embriones de ratones sin mutación plk4 se detienen con un aumento en las células mitóticas y apoptoticas (Hudson y colaboradores 2001, Curr Biol 11: 441-446). La Plk3 también parece jugar roles en la mitosis, como Plk1 esta ha sido reportada para fosforizar el Cdc25C, regular las dinámicas de los microtúbulos y está involucrada en la función del centrosoma. La sobre expresión de Plk3 ha sido observada en carcinomas de mama y de ovario, con poca o ninguna expresión en el tejido normal adyacente. El nivel aumentado de proteína estuvo asociado con una mitosis mejorada y estuvo significativamente vinculado al tiempo de supervivencia medio reducido de los pacientes (Weichert y colaboradores 2005, Virchows Arch 446: 442-450; Weichert y colaboradores 2004, Br.J. Cáncer 90:815-821). Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores farmacológicos de los miembros de la familia de Plk deben ser de valor terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas incluyendo los tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides. Además los inhibidores de Plk deben ser útiles en el tratamiento de otros trastornos asociados con la proliferación celular descontrolada. Los derivados de pteridinona son conocidos de la técnica anterior como sustancias activas con una actividad antiproliferativo. WO 01/019825 y WO 03/020722 describen el uso de derivados de pteridinona para el tratamiento de enfermedades tumorales. La resistencia de muchos tipos de tumores reclama el desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas para combatir los tumores. El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que tienen una actividad antiproliferativo. De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I): (I) donde R3 representa hidrógeno, un grupo opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido arilo de 6 a14 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; RN representa hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -C = CH, -( = 0)NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CHO, o -S02Me p es 0, 1 ó 2; Q es -C( = X1)-NRaR , -S(0)2-N Ra2Rb2, -(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido)g-NRa3Rb3, -S(0)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORa1° o -(anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre)-Ln-R5m; g es O ó 1 ; k es O, 1 ó 2; Ra representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb representa -Ln-R5m, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra2 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R 2 representa -Ln-R5m, o Ra2 y Rb2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra3 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb3 representa -Ln-R5m, -S02NRa4Rb4, -C( = 0)NRa5Rb5, -S02Ra6, -C( = 0)ORa7, o Ra3 y Rb3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra4 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb4 representa -Ln-R5m, o Ra4 y Rb4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra5 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R 5 representa -Ln-R5m, o Ra5 y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra6 representa -Ln-R5m; Ra7 representa -Ln-R5m; Ra8 representa -Ln-R5m; Ra9 representa -Ln-R5m; Ra ° representa -Ln-R5m; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo pol icicloalq u i lo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 m es 1 ó 2 R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptiloo opcionalmente sustituido, granatano opcionalmente sustituido, oxogranatano opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, carbono de 1 a 6 átomos de alquilo opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo de 1 A 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono- alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; X1 es u O S; X2 es O, S o H2; Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y A1, A2 cada uno independientemente representa un N o CH; y donde cuando Z1 es C = 0, Z2 es CR°Rd o NRe y Z3 es CR R2; R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R° y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Re representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R1 y R°, o R2 y Rd, o R y Re juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; o cuando Z2 es C = 0, Z1 es CRf Rg2 y Z3 es CR R2; R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rf2, R92 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf2 y R92 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado 0 insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R y R3, o R2 y R3 juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; o cuando Z3 es C = 0, Z2 es CRc3Rd3 o NRe3 y Z1 es CRf3R93; pc3 pd3 cacja uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rc3 y Rd3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado 0 insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Re3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Rf3, R93 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf3 y R93 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de Rc3 y Rf3, o Rd3 y Rg3, o Re3 y Rf3 juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; o cuando Z1 es CRfR9, Z2 es CRcRd o NRe y Z3 es CR R2; R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R°, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Re representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Rf, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R1 y Rc, o R2 y Rd, o R1 y Re3 juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El término grupo alquilo, incluyendo grupos alquilo los cuales son parte de otros grupos, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecil. A menos que se indique lo contrario, los términos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo incluyen todas las posibles formas isoméricas. Por ejemplo, el término propilo incluye los dos grupos isoméricos n-propilo e iso-propilo, el término butilo incluye n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo, el término pentilo incluye iso-pentilo, neopentilo, etc. En los grupos alquilo anteriormente mencionados, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: = 0; OH; N02; CN; -NH2; halógeno, por ejemplo fluoro o cloro; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo; -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -COOMe o -COOEt; o -CONH2. " = 0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace. Todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden opcionalmente ser reemplazados por los grupos sustituyentes, por ejemplo un grupo trifluorometilo es un grupo metilo donde todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con átomos de flúor. El término puente alquilo, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos de puente alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo puentes metileno, etileno, propiloeno, butiloeno y pentiloeno. A menos que se indique lo contrario, los términos propiloeno, butiloeno y pentiloeno incluyen todas las posibles formas isoméricas. En los puentes alquilo anteriormente mencionados, 1 ó 2 átomos de carbono pueden opcionalmente ser reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término grupos alquenilo (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos), a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquiloeno ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono que comprenden al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono incluyen los grupos etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. A menos que se indique lo contrario, los términos anteriormente mencionados propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo también incluyen todas las posibles formas isoméricas. Por ejemplo, el término butenilo incluye 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo y 1-etil-1-etenilo. En los grupos alquenilo anteriormente mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos alquenilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes. =0; OH; N02; CN; -NH2; halógeno, por ejemplo flúor o cloro; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo; -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -COOMe o -COOEt; o -CONH2. " = 0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace. Todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo pueden opcionalmente ser reemplazados, por ejemplo un grupo trifluoroetileno es un grupo etileno donde todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con átomos de flúor. El término grupos alquinilo (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos), a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono que comprende al menos un triple enlace. Ejemplos de grupos alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono incluyen los grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. A menos que se indique lo contrario, los términos propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo también incluyen todas las posibles formas isoméricas. Por ejemplo, el término butinilo incluye 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1-metil-2-propinilo. En los grupos alquinilo anteriormente mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos alquinilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: =0; OH; N02; CN; -NH2; halógeno, por ejemplo flúor o cloro; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo; -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -COOMe o -COOEt; o -CONH2. " = 0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace.
Todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo pueden opcionalmente ser reemplazados. El término arilo incluye sistemas de anillos aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono, tales sistemas de anillos aromáticos comprende uno o más anillos que tienen de 6 a 14 átomos en el anillo donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono incluyen fenilo (con 6 átomos de carbono), indenilo (con 9 átomos de carbono), naftilo (con 10 átomos de carbono), fluorenilo (con 13 átomos de carbono), antracilo (con 14 átomos de carbono), y fenantrilo (con 14 átomos de carbono). En los grupos arilo anteriormente mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos arilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: OH; N02; CN; NH2; halógeno, por ejemplo flúor o cloro; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, etilo, propilo o CF3; -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo -OMe, -OEt, OCHF2, u OCF3; -COOH, -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -COOMe o -COOEt, o -CONH2. El término heteroarilo que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno incluye sistemas de anillos heteroaromáticos con 5 a 14 átomos en el anillo, tales sistemas de anillos heteroaromáticos comprenden uno o más anillos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo donde al menos un anillo es aromático y donde uno o dos de los átomos en el anillo son remplazados por átomos de nitrógeno, los restantes átomos en el anillo siendo átomos de carbono. Ejemplos de grupos heteroarilo donde hasta dos átomos de carbono son reemplazados por uno o dos átomos de nitrógeno que comprenden un anillo incluyen los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo. Cada uno de los ejemplos anteriormente mencionados de anillos heteroarilo puede opcionalmente también ser fusionado por un anillo adicional, por ejemplo un anillo de benceno. Ejemplos de grupos heteroarilo donde hasta dos átomos de carbono son reemplazados por uno o dos átomos de nitrógeno que comprenden dos anillos incluyen indolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo. En los grupos heteroarilo antes mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: F; Cl¡ Br; OH; OMe; Me; Et; CN; NH2; CONH2; fenilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo piridilo opcionalmente sustituido. El término anillo heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre incluye los sistemas de anillos heteroaromáticos con 5 a 14 átomos en el anillo, tales sistemas de anillos heteroaromáticos comprendiendo uno o más anillos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo donde al menos un anillo es aromático y donde uno, dos o tres de los átomos en el anillo son reemplazados por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, los restantes átomos en el anillo siendo átomos de carbono. Ejemplos de anillos heteroarilo donde hasta tres átomos de carbono son reemplazados por nitrógeno, oxígeno o azufre que comprenden un anillo incluyen grupos furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridiio, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Cada uno de los ejemplos anteriormente mencionados de anillos heteroarilo puede opcionalmente también ser fusionado por un anillo adicional, por ejemplo un anillo de benceno. Ejemplos de anillos heteroarilo donde hasta tres átomos de carbono son reemplazados por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre que comprenden dos anillos incluyen indolilo, benzimidazolilo, benzoxazoilo, benzioxazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo. En los anillos heteroarilo anteriormente mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: F; Cl; Br; OH; OMe; Me; Et; CN; NH2; CONH2; fenilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo piridiio opcionalmente sustituido. El término grupos cicloalquilo, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos cicloalquilo que comprenden 1 anillo con 3 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicoalquiio de 3 a 12 átomos de carbono incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecil, cicloundecilo y ciclododecil. En los grupos cicloalquilo anteriormente mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: =0; OH; N02; CN; -NH2; halógeno, por ejemplo flúor o cloro; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo; -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -COOMe o -COOEt; o -CONH2. " = 0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace. El término cicloalquenilo, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono que comprenden un anillo, tal anillo comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono incluyen los grupos ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, cicloundecenilo y ciclododecenilo. En los grupos cicloalquenilo anteriormente mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos cicloalquenilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: =0; OH; N02; CN; -NH2; halógeno, por ejemplo flúor o cloro; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo; -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -COOMe o -COOEt; o -CONH2. " = 0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace. Los términos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, a menos que se describa lo contrario en las definiciones, incluyen heterociclos de 3 a 12 miembros, por ejemplo de 5, 6 ó 7 miembros, los cuales pueden contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heterocicloalquilo significa un heterociclo saturado, y heterocicloalquenilo significa un heterociclo insaturado. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo incluyen tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, gamma-butirolactona, a/fa-pirano, gamma-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepán, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, y pirazolidina. En los grupos heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo anteriormente mencionados, a menos que se indique lo contrario, uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente ser reemplazados por otros grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo pueden ser sustituidos por los siguientes grupos sustituyentes: = 0; OH; CN; -NH2; halógeno, por ejemplo flúor o cloro; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo; -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido, por ejemplo OMe, OEt, -OCHF2, -OCF3; -COOH; -COO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo -COOMe o -COOEt; o -CONH2. " = 0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace.
El término policicloalquilo, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos cicloalquilo que comprenden de 3 a 12 átomos de carbono y que comprenden 2 o más anillos. Ejemplos de grupos policicloalquilo incluyen los grupos cicloalquilo bi-, tri-, tetra- o pentacíclicos opcionalmente sustituidos, por ejemplo pinano, 2,2,2-octano, 2 ,2 , 1 -heptano o adamantano. El término policicloalquenilo, a menos que se indique lo contrario, incluye los grupos cicloalquenilo que comprenden de 7 a 12 átomos de carbono y que comprenden 2 o más anillos donde al menos un anillo comprende un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos policicloalquenilo son los grupos cicloalquenilo bi-, tri-, tetra- o pentacíclico opcionalmente puenteados y/o sustituidos, por ejemplo grupos bicicloalquenilo o tricicloalquenilo que tienen al menos un doble enlace, tal como norborneno. El término espirocicloalquilo a menos que se indique lo contrario, incluye los grupos espirocicloalquilo que comprenden de 5 a 12 átomos de carbono y que comprenden 2 o más anillos donde dos anillos son unidos a un centro de carbono espiro. Ejemplos de grupos espirocicloalquilo incluyen el espiro[4.4]nonilo y espiro[3.4]octil. El término anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre es un anillo monocíclico aromático completamente insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales uno o más átomos en el anillo son opcionalmente heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, con los restantes átomos en el anillo siendo carbono. Ejemplos de un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre incluyen los anillos de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. El término anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos incluye los grupos cilcoalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y cilcoalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y grupos heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos de 3 a 6 miembros y heterocilcoalquenilo opcionalmente sustituidos de 3 a 6 miembros cada uno con 1 ó 2 heteroátomos. El término halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos alquiloxi (-OR donde R es un alquil), alqueniloxi (-OR donde R es un alquenil), alquiniloxi (-OR donde R es un alquinil), cicloalquiloxi (-OR donde R es un cicloalquil) y heterocicloalcoxi (-OR donde R es un heterocicloalquil) significan un grupo -OR donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo respectivo es como el descrito aquí anteriormente. Los términos alquiltio, alquilsulfoxo y alquilsulfono significan un grupo -S(0)xR donde x=0, 1 ó 2 respectivamente y R es un grupo alquilo como el descrito aquí anteriormente. El término —alquil— arilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyeme arilo. El término —alquil— cicloalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente cicloalquilo. El término —aril— alquilo se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo. Los términos alcoxicarbonil(-(C = 0)OR), alquilcarbonil(- COR) y arilcarbonil(-COR) se refieren a un grupo carbonilo con un sustituyente alcoxi, alquilo o arilo. Cuando R5 representa un morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, granatanilo, oxogranatanilo o azacicloheptilo sustituido, uno o más sustituyentes pueden estar presentes y son como los definidos anteriormente para R8. Todos los grupos mencionados en la definición de R1 a R9 pueden ser opcionalmente ramificados y/o sustituidos. De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (II): (II) donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R° y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R1 y R°, o R2 y Rd juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; RN representa hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -C = CH, -C( = 0)NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CHO, o -S02Me¡ p es 0, 1 ó 2; Q es -C( = X1)-NRaRb, -S(0)2-N Ra2Rb2, -(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido)g-NRa3Rb3, -S(0)k-Ra8, -C( = X2)-ORa9, -ORa1° o -(anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre)-Ln-R5m; g es 0 ó 1 ; k es 0, 1 ó 2; Ra representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb representa -Ln-R5m, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra2 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb2 representa -Ln-R5m, o Ra2 y Rb2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra3 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb3 representa -Ln-R5m, -S02NRa4Rb\ -C( = 0)NRa5Rb5, -S02Ra6, -C( = 0)ORa7, o Ra3 y Rb3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra4 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R 4 representa -Ln-R5m, o Ra4 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra5 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb5 representa -Ln-R5m, o Ra5 y RbS junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra6 representa -Ln-R5m; Ra7 representa -Ln-R5m; Ra8 representa -Ln-R5m; Ra9 representa -Ln-R5m; Ra1° representa -Ln-R5m; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 m es 1 ó 2 R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; y Z es C = 0 o CRfR9 donde Rf, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. De acuerdo a un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (Na): (lia) donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquiio de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquiio de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R y R3, o R2 y R3, o R1 y Rc, o R2 y Rd juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; RN representa hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -C = CH, -C( = 0)NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CHO, o -S02Me; p es 0, 1 ó 2; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 m es 1 ó 2 R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arito de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, ariisulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; y Z1 es C = 0 o CRfR9 donde Rf, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad del segundo aspecto de la invención, Z1 es C = 0 o CH2. De acuerdo a un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (III): (III) donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalqueniio de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R1 y Rc, o R2 y Rd juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; p es 0, 1 ó 2; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es O ó 1 ; m es 1 ó 2; R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. De acuerdo a un quinto aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (Illa): (Illa) donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R°, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R y Rc, o R2 y Rd juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; R4a, R4b, R4c cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; p es el número de grupos R4a, 4b, 4c que no es hidrógeno y es seleccionado de 0, 1 ó 2; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono -arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 ; m es 1 ó 2; R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -N R8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. En una modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes y representan hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiioxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes y representan hidrógeno o un grupo metilo o etilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos R1 y R2 son diferentes donde uno de R1 o R2 representa hidrógeno y el otro representa un grupo metilo o etilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R2 juntos representan un puente alquilo de 2 a 5 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R2 juntos representan un puente etileno o propiloeno. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos Rc y Rd pueden ser idénticos o diferentes y representan hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos Rc y Rd pueden ser idénticos o diferentes y representan hidrógeno o un grupo metilo o etilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos R° y Rd son diferentes donde uno de Rc o Rd representa hidrógeno y el otro representa un grupo metilo o etilo.
En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, Rc y Rd juntos representan un puente alquilo de 2 a 5 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R° y Rd juntos representan un puente etileno, propiloeno o butiloeno. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, al menos uno de R1, R2, R°, o Rd es hidrógeno. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, al menos dos de R1, R2, Rc, o Rd son hidrógeno. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R2 son hidrógeno.
En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R2 son hidrógeno, y uno de Rc o Rd es hidrógeno. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R2 son hidrógeno, y uno de Rc o Rd es hidrógeno y el otro es metilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R2 son hidrógeno, y Rc y Rd son metilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R2 son hidrógeno, y Rc y Rd juntos representan un puente etileno. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R3 representa hidrógeno; un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; un alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo alquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo alquinilo de 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; un arilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i lo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; un alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— ( a Iq u ¡I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; espirocicloalquilo de 5 a 12átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; heterocicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono el cual contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo piranilo o piperinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; y heterocicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono el cual contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2> alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino.
En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R3 representa isopropilo, isobutilo, isopentilo, ciclopentilo, fenilo o ciclohexilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R3 representa ciclopentilo o ciclohexilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R1 y R3 o R2 y R3 juntos representan un puente alquilo de 3 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno o nitrógeno. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, cuando p es 1 ó 2, R4 representa un grupo seleccionado de entre -CN; hidroxilo; -NR6R7; halógeno, por ejemplo cloro o flúor; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo o propilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etenilo o propenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono- S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, propinilo o butinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi o propargiloxi, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i lo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i lo de 1 a 3 átomos de carbono)amino y alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer y cuarto aspectos, cuando p es 1, R4 representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, y cuarto aspectos, cuando p es 2, cada R4 puede ser igual o diferente y seleccionado de metoxi, metilo, etoxi, etilo, propargiloxi, cloro o flúor. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, y cuarto aspectos, cuando p es 2 y cuando cada R4 es adyacente, ambos R4 junto con los átomos del anillo aromático al cual están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos. En otra modalidad, para los compuestos del quinto aspecto, cuando p es 1 , R4b y R4c son hidrógeno y R a representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor. En otra modalidad, para los compuestos del quinto aspecto, cuando p es 2, R4b es hidrógeno y R a y R4c pueden ser idénticos o diferentes y seleccionados de metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor. En otra modalidad, para los compuestos del quinto aspecto, cuando p es 2, R c es hidrógeno y R a y R4b juntos forman un puente OCH20. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, L representa un conector seleccionado de entre alquilo de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo, butilo o pentilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; arilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— ( a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ciclohexilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; y heteroarilo el cual contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, cuando n es 1 , L representa un alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un conector cicloaiquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, cuando n es 1 , L representa ciclohexilo, -C(CH3)2-CH2- o -CH2-C(CH3)2-CH2-. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, n es 0. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, m es 1. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido, -NR8R9 y azacicloheptilo opcionalmente sustituido donde cada morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR8R9 y azacicloheptilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R5 representa hidrógeno, -NR8R9 o un piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, sulfoxomorfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tropenilo, granatanilo, oxogranatanilo o azacicloheptilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R5 representa piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R5 representa pirrolidinilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R5 representa granatanilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R . En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos R6 y R7 pueden ser idénticos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, los grupos R8 y R9 pueden ser idénticos o diferentes y representan hidrógeno; un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo o propilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i l o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo -CH2-ciclopropilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; arilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo bencilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; piranilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; piridinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; pirimidinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono- S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; piranilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; arilocarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d ¡—(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino; arilosulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y di— (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)amino; alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (alq u i lo de 1 a 3 átomos de carbono)amino y arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a Iq u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)amino. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R8 representa metilo, etilo o propilo. En otra modalidad, para los compuestos del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos, R9 representa metilo, etilo o propilo. En otra modalidad, para el compuesto de fórmula (I), RN representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, para el compuesto de fórmula (I), RN representa metilo o etilo. En otra modalidad, para el compuesto de fórmula (I), Z1 representa C = 0 o CRfR9. En otra modalidad, para el compuesto de fórmula (I), Z1 representa C = 0 o CRfR9, y Z2 representa CRcRd. En otra modalidad, para el compuesto de fórmula (I), Z1 representa C = 0 o CH2. En otra modalidad, para el compuesto de fórmula (I), Q representa -CH2-NRa3Rb3 o -C( = X1)-NRaRb, donde X1 es O. En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), n es 1 y L es un conector alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido. En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), n es 0. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (III) o (Illa) donde R1 a R4, R a, R4b, R4C, Rc, Rd, R6 y R7 son como los definidos aquí anteriormente; y L representa un conector seleccionado de entre alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilode 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos en el anillo de nitrógeno; n significa 1; m significa 1 ó 2; R5 significa hidrógeno o un grupo que es enlazado a L a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado de morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, -NR8R9 y azacicloheptilo opcionalmente sustituido; R8, R9 independientemente representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En aún una modalidad adicional de la invención se proporciona otro subconjunto de compuestos de fórmula (III) o (Illa) donde p, R1 a R4, R4a, R b, R4c, Rc, Rd, R6 y R7 son como los definidos aquí anteriormente; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos en el anillo de nitrógeno; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa hidrógeno o un grupo que es enlazado a L a través de un átomo de carbono, seleccionado de entre piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperazinilcarbonilo, tropenilo, morfolinilo, granatanilo, oxogranatanilo y azacicloheptilo cada uno opcionalménte sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; y R8 independientemente representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) o (Illa) donde L, m, n, p, R3 to R9, R° y Rd son como los definidos aquí anteriormente; y R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, Me, Et, Pr, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 5 miembros, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) o (Illa) donde L, m, n, p y R1 a R9 son como los definidos aquí anteriormente; y Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, Me, Et, Pr, o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 5 miembros, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) o (Illa) donde L, m, n, p y 3 a R9 son como los definidos aquí anteriormente; y al menos dos de R1, R2, Re o Rd son hidrógeno.
En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) o (Illa) donde L, m, n, p y R3 a R9 son como los definidos aquí anteriormente; R y R2 son hidrógeno, y uno de R° o Rd es hidrógeno. En otra modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) o (Illa) donde R1, R2, Rc, Rd, m, n y R5 a R8 son como los definidos aquí anteriormente; y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido o R y R3 o R2 y R3 juntos representan un puente alquilo de 3 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos; p es 0 ó 1 ; R4 representa OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-propargil, O-butinilo, CN, SMe, NMe2, CONH2, etinilo, propinilo, butinilo o alílo; y L significa un conector seleccionado de entre fenilo, fenilmetilo, ciclohexilo opcionalmente sustituidos y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0 ó 1 ; R4 representa OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-propargil, O-butinilo, CN, SMe, NMe2, CONH2, etinilo, propinilo, butinilo o alilo; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos en el anillo de nitrógeno; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa hidrógeno o un grupo, que es enlazado a L a través de un átomo de carbono, seleccionado de entre -NR8R9, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperazinilcarbonilo, tropenilo, morfolinilo, granatanilo, oxogranatanilo y azacicloheptilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me, o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0, 1 ó 2; R4 cada uno independientemente representa un fluoro u OMe; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR R y piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; R°, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me, o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0, 1 ó 2; R4 cada uno independientemente representa un fluoro u OMe; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y pirrolidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me, o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (III) donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0, 1 ó 2; R4 cada uno independientemente representa un fluoro u OMe; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y granatanilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me, o Et, o R° y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (Illa) donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me, o Et, o R° y Rd juntos representan un puente etileno; p es 0, 1 ó 2; y cuando p es 1 , R4b y R4c son hidrógeno y R a representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor; y cuando p es 2, cualquier R4b es hidrógeno y R4a y R4c pueden ser idénticos o diferentes y seleccionados de metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor, o R c es hidrógeno y R a y R b juntos forman un puente OCH20, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (Illa) donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y pirrolidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; R°, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me, o Et, o R° y Rd juntos representan un puente etileno; p es 0, 1 ó 2; y cuando p es 1, R4b y R4c son hidrógeno y R4a representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor; y cuando p es 2, cualquier R b es hidrógeno y R y R pueden ser idénticos o diferentes y seleccionados de metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor, o R4c es hidrógeno y R4a y R4b juntos forman un puente OCH20, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En una modalidad adicional de la invención se proporciona un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (Illa) donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y granatanilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R2 son hidrógeno; R°, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me, o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno; p es 0, 1 ó 2; y cuando p es 1 , R4b y R c son hidrógeno y R a representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor; y cuando p es 2, cualquier R4 es hidrógeno y R4a y R c pueden ser idénticos o diferentes y seleccionados de metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor, o R c es hidrógeno y R4a y R4b juntos forman un puente OCH20, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado de uno cualquiera de los Ejemplos o sales farmacológicamente aceptables del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado de uno cualquiera de los Ejemplos 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451, 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 y 453 o sales farmacológicamente aceptables del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado de uno cualquiera de los Ejemplos 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181 , 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201 , 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291 , 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321 , 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351 , 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361 , 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401 , 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 y 453, o sales farmacológicamente aceptables del mismo. Los compuestos de acuerdo al primer, segundo, tercer, cuarto y quinto aspectos de la invención pueden estar presentes en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de racematos, diastereómeros o enantiómeros individuales, en forma de tautómeros y también como solvatos y/o en forma de bases libres o las sales de adición ácida correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables, tal como por ejemplo sales de adición ácida con ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, o ácidos orgánicos, tal como por ejemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico o sales de metal como una sal de magnesio, calcio, sodio o potasio. Los compuestos de fórmula (I), (II), (Ha), (III) o (Illa) anteriores pueden ser convertidos en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición ácida tal como una clorhídrica, bromhídrica, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como un sodio o potasio. Ciertos compuestos de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención comprende el uso de todos los isómeros ópticos y geométricos (incluyendo los atropisomeros) de los compuestos de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa) y mezclas de los mismos incluyendo los racematos. El uso de tautómeros y mezclas d e los mismos también forman un aspecto de la presente invención . La invención también se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de la fórmula general (III), (III) donde R1-R5, Rc, Rd m, n y L son como los definidos aquí anteriormente, que comprende o bien a) reaccionar un compuesto de fórmula general (IV) (IV) donde R -R3 son como los definidos aquí anteriormente y A es un grupo de salida, con un compuesto opcionalmente sustituido de la fórmula general (V): (V) donde R4 es como el definido aquí anteriormente; y R10 significa OH, NH-Lm-R5n, OMe, OEt, y cuando R 0 significa OH, OMe u OEt opcionalmente después de la hidrólisis previa del grupo éster -COR10, reaccionar con una amina de fórmula general (VI): NH2 -Lm-R5n (VI) donde R5 es como el definido aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (III); o b) reaccionar un compuesto de fórmula general (VII) (VII) donde R -R3 son como los definidos aquí anteriormente con un compuesto opcionalmente sustituido de la fórmula general (VIII): (VIII) donde Y es un grupo de salida, p y R4 son como los definidos aquí anteriormente; y R10 significa OH, NH-Lm-R5n, OMe, OEt, y cuando R10 significa OH, OMe u OEt opcionalmente después de la hidrólisis previa del grupo éster -COR10, reaccionar con una amina de fórmula general (VI): NH2 -Lm-R5n (VI) donde R5 es como el definido aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (III). En una modalidad R10 es un sustituyente seleccionado de entre OH, NH2-LR5, -O-metilo y -O-etilo. El término grupo de salida incluye los grupos de salida tal como por ejemplo -O-metilo, -SCN, cloro, bromo, yodo, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo o p-toluenosulfonilo. En una modalidad el grupo de salida A es cloro. Los métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (V) son descritos en WO04/076454 y WO03/020722 y son incorporados aquí como referencia. Los compuestos de fórmula (IV) donde A es cloro también pueden ser obtenidos mediante ciclización reductora compuesto de fórmula (IX) (IX) por ejemplo mediante acoplamiento de paladio. Los compuestos de fórmula (IV) pueden también ser obtenidos mediante ciclización de un compuesto de fórmula (X) (X) por ejemplo bajo catálisis mediante un compuesto de acoplamiento de paladio adecuado y en presencia de un ligando adecuado y una base adecuada. Además, los compuestos de fórmula (IV) pueden ser obtenidos mediante la reacción de otro compuesto de fórmula general (IV), donde R3 es hidrógeno, con un alquilo haluro, en un solvente polar, tal como, por ejemplo, ?,?-dimetiloacetamida, en presencia de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio. Aún además los compuestos de fórmula (IV), donde Rc, Rd, R1 y R2 son hidrógeno, pueden ser obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XI) (XI) con una amina, en presencia de una base, tal como trietilamina, y un ácido de Lewis, tal como tetraetóxido de titanio (IV). Los compuestos de fórmula (VII) pueden también ser obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV), donde A es como el definido aquí anteriormente, pero típicamente cloro, (IV) con amoniaco o un equivalente adecuadamente protegido. Los compuestos de fórmula (IX), donde A es cloro, pueden también ser obtenidos mediante la reacción de 5-nitro-2,4- dicloropirimidina con una amina de fórmula (XII) (XII) por ejemplo mediante calentamiento en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente orgánico polar tal como acetona. Los compuestos de fórmula (IX), donde A es cloro, pueden también ser obtenidos mediante la reacción de 5-bromo-2,4dicloropirimida con una amina de fórmula (XIII) (XIII) por ejemplo mediante calentamiento en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente orgánico polar tal como acetonitrilo. Los compuestos de fórmula (XII), pueden también ser obtenidos mediante la reacción de ésteres de un ácido 3-amino-propanóico apropiadamente sustituido (XIV) (XIV) con una cetona o aldehido, en presencia de un agente de reducción adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio. Los compuestos de fórmula (XIII), pueden también ser obtenidos mediante la reacción de amidas de ácido propenoico (XV) (XV) con una amina. Los compuestos de fórmula (XI) pueden también ser obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVI), (XVI) con un compuesto de fórmula (XVII), (XVII) donde X es un grupo de salida, típicamente un halógeno, tal como cloro, en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente orgánico, tal como diclorometano. Un compuesto de fórmula (XVI) puede también ser obtenido mediante la reacción secuencial de 5-bromouracil, con i) metiloamina, en un solvente polar, tal como etanol y; ii) un agente de cloración, tal como oxicloruro de fósforo como es por ejemplo ejemplificado en el Journal of Medicinal Chemistry (1966), 9(1), 121-6. La invención también se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (XVIII), (XVIII) donde R -R5, Rc, Rd m, n y L son como los definidos aquí anteriormente, reaccionar un compuesto de fórmula general (XIX) (XIX) con una amina de fórmula general (VI): NH2 -Lm-R5n (VI) donde L y R5 son como los definidos aquí anteriormente. Los compuestos de fórmula (XIX) pueden ser obtenidos mediante hidrólisis de los ésteres correspondientes. Los ésteres de fórmula general (XX) (XX) pueden ser obtenidos mediante la reducción puesto de fórmula (XXI) (XXI) el cual puede ser preparado como se describió anteriormente. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos de protección. De esta manera, la preparación de los compuestos de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa) puede involucrar, en varias etapas, la adición y eliminación de uno o más grupos de protección. La protección y desprotección de grupos funcionales es descrita en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3ra edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (1991-1999) y 'Protecting Groups', 3ra edición, P. J. Kocienski, Thieme (2005). La invención se relaciona adicionalmente con compuestos de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa) para su uso como composiciones farmacéuticas. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa) son de uso como composiciones farmacéuticas con una actividad antiproliferativa. La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención del cáncer, infecciones, enfermedades autoimnunes e inflamatorias. Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores farmacológicos de la Plk deben ser un valor terapéutico para el tratamiento de la enfermedad proliferativa incluyendo tumores sólidos tal como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides. Además los inhibidores de la Plk deben ser útiles en el tratamiento de otros trastornos asociados con la proliferación celular no controlada. Un aspecto de la presente invención por lo tanto se relaciona con el uso de uno o más de los compuestos de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa) en el tratamiento de trastornos caracterizados por una proliferación de células excesiva o anormal. Tales enfermedades incluyen por ejemplo: infecciones virales tal como VIH y sarcoma de Kaposi; enfermedades autoinmunes e inflamatorias tal como colitis, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de heridas; infecciones bacterianas, fúngicas y parasitarias tal como malaria y enfisema; enfermedades dermatológicas tal como psoriasis; enfermedades de los huesos; enfermedades cardiovasculares tal como restenosis y cardiomiopatía. Los compuestos en la presente invención pueden ser usados para la prevención, tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades anteriormente mencionadas, también en combinación con otras sustancias activas usadas para las mismas indicaciones. La invención también se relaciona con un método de tratar y/o prevenir el cáncer, infecciones, enfermedades autoimnunes e inflamatorias, donde a un paciente se le da una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa). La invención también se relaciona con preparaciones farmacéuticas, que contienen como sustancia activa uno o más compuestos de fórmula general (I), (II), (Na), (III) o (Illa), o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, opcionalmente combinados con portadores y/o excipientes convencionales. Los compuestos de fórmula (I), (II) y (III) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como modulares o inhibidores de la actividad Plk, y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades/afecciones proliferativas e hiperproliferativas, ejemplos de las cuales incluyen los siguientes cánceres: (1) carcinoma, incluyendo aquel de vejiga, cerebro, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, próstata, estómago, cervical, colon, tiroides y piel; (2) tumores hematopoiéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burketts; (3) tumores hematopoiéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica y leucemia promielocítica; (4) tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y (5) otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I), (II) y (III) son útiles en el tratamiento de tumores de pulmón, mama y próstata. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí anteriormente para su uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí anteriormente en la elaboración de un medicamento para su uso en terapia.
En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas en contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados en consecuencia. La invención también proporciona un método de tratar el cáncer el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí anteriormente. La invención aún proporciona adicionalmente un método de modular la actividad kinasa tipo polo (Plk) el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí anteriormente. La invención aún proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer. La invención aún proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para modular la actividad quinasa tipo polo (Plk). Los compuestos de fórmula (I), (II) y (III), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados por si mismos pero serán generalmente administrados en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato (ingrediente activo) de fórmula (I), (II), (Na), (III) o (Illa) está en asociación con un portador, diluente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0.05 a 99%p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.05 a 80%p, aún más preferiblemente de 0.10 a 70%p, e incluso más preferiblemente de 0.10 a 50%p, del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso estando basados en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí anteriormente, en asociación con un portador, diluente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención la cual comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido aquí anteriormente, con un portador, diluente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas de manera tópica (por ejemplo a la piel o el pulmón y/o las vías respiratorias) en forma, por ejemplo, de cremas, soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o de manera sistémica, por ejemplo por administración oral en forma de tabletas, pildoras, siropes, polvos o gránulos; o por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones; o por administración subcutánea; o por administración rectal en forma de supositorios; o transdermalmente. Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones dirigidas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes. Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tabletas incluyen, por ejemplo, diluentes inertes tal como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tal como almidón de maíz o ácido algénico; agentes de enlace tal como almidón; agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tal como etilo o propilo p-hidroxibenzoato y antioxidantes tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden ser con recubrimiento o sin recubrimiento para modificar su desintegración y subsiguiente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluente sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo es mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, tal como sodio carboximetilocelulosa, metilocelulosa, hidroxipropilometilocelulosa, alginato de sodio, polivinilo pirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tal como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquiloeno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, por ejemplo polietileno sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes (tal como etilo o propilo p-hidroxibenzoato, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tal como sucrosa, sacarina o aspartamo). Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones aceitosas pueden también contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilo. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser añadidos para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser preservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los gránulos y polvos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquellos ya anteriormente mencionados. Excipientes adicionales tal como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en forma de aceite en emulsiones acuosas. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales tal como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales tal como frijol de soya, lecitina, un éster o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos (por ejemplo sorbitan monooleato) y productos de condensación de tales ésteres parciales con óxido de etileno tal como polioxietileno sorbitan monooleato. Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes. Los siropes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes tal como glicerol, propiloeno glicol, sorbitol, aspartamo o sucrosa, y pueden también contener un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden también estar en forma de una suspensión aceitosa o acuosa estérilo inyectable, la cual puede ser formulada de acuerdo a procedimientos conocidos usando uno o más agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, los cuales han sido mencionados anteriormente. Una preparación estérilo inyectable puede también ser una solución o suspensión estérilo inyectable en un diluente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3 butanediol. Las formulaciones de supositorios pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, mantequilla de cocoa y polietileno glicoles. Las formulaciones tópicas, tal como cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones aceitosas o acuosas, pueden generalmente ser obtenidas formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluente convencional, tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para administración por insuflación pueden ser en forma de polvo finamente dividido que contiene partículas de un diámetro promedio de, por ejemplo, 30µ o mucho menor, el polvo en sí mismo comprendiendo el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tal como lactosa. El polvo para la insuflación es entonces convenientemente retenido en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50mg del ingrediente activo para su uso con un dispositivo turbo inhalador, tal como es usado para la insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio. Las composiciones para administración por inhalación pueden ser en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene gotitas líquidas o sólidas finamente divididas. Propulsores de aerosol convencionales tal como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos pueden ser usados y el dispositivo de aerosol está convenientemente dispuesto para dispensar una cantidad regulada del ingrediente activo. Para más información sobre la formulación el lector debe referirse al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Jefe del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos de un compuesto de la invención variará naturalmente de acuerdo a la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo a los principios bien conocidos de la medicina. En general, un compuesto de la invención será administrado de manera que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 75 mg del ingrediente activo por kg de peso corporal sean recibidos, dados, si se requiere, en dosis divididas. En general dosis inferiores serán administradas cuando se emplea una ruta parenteral. De esta manera, por ejemplo, para la administración intravenosa, una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 30 mg del ingrediente activo por kg de peso corporal será generalmente usada. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 25 mg del ingrediente activo por kg de peso corporal será generalmente usada. También, por ejemplo, una formulación dirigida a la administración oral para humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g del ingrediente activo. Para más información sobre las Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación el lector debe referirse al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Jefe del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990. El tratamiento anticáncer definido aquí anteriormente puede ser aplicado como una terapia única o puede involucrar, además del compuesto de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales: (i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tal como se usa en oncología médica, tal como agentes alquiloatantes (por ejemplo cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfan, temozolamida y nítrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tal como fluoropirimidinas como el 5- fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citostáticos tal como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) y los inhibidores de la 5*-reductasa como finasteride; (iii) agentes antiinvasión (por ejemplo inhibidores de la familia de la c-Src quinasa como 4-(6-Cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud Internacional de Patente WO 01/94341) y N-(2-Cloro-6- metilofenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem, 2004, 47, 6658-6661), y los inhibidores de metaloproteínasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de la uroquinasa o anticuerpos para la heparanasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de crecimiento y los anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225], y cualquier inhibidor del receptor del factor de crecimiento o del factor de crecimiento descrito por Stern y colaboradores Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); tales inhibidores también incluyen los inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la tirosina quinasa de la familia de EGFR tales como N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), los inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tal como lapatinib, los inhibidores del factor de crecimiento de hepatocitos; los inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas tal como imatinib, inhibidores de las serina/treonina quinasas (por ejemplo signalling inhibidores de señales Ras/Raf tales como los inhibidores de la farnesilo transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), inhibidores de señales celulares a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos e, inhibidores de c-kit, inhibidores de la abl quinasa, IGF receptor quinasa (factor de crecimiento de tipo insulina); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependiente de las ciclinas tales como los inhibidores CDK2 y/o CDK4; (v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vascular bevacizumab (Avastin™), inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del VEGF tal como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 dentro de WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metiloindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), compuestos tales como aquellos divulgados en las Solicitudes Internacionales de Patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina avb3 y angiostatina); (vi) agentes perjudiciales vasculares como combretastatin A4 y compuestos divulgados en las Solicitudes Internacionales de Patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que son dirigidas a los objetivos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, una antisentido antiras; (viii) aproximaciones a la terapia génica, incluyendo por ejemplo aproximaciones para reemplazar los genes aberrantes tal como las aproximaciones aberrantes p53 o la BRCA1 o BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia con profármacos de enzimas dirigidas a los genes) tal como aquellas que usan citosina deaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y aproximaciones para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia tal como la terapia génica resistente a múltiples fármacos; (ix) aproximaciones de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo aproximaciones ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citocinas como la interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos, aproximaciones para disminuir la anergia de células T, aproximaciones usando células inmunes transfectadas tal como las células dendríticas transfectadas de citoquinas, aproximaciones usando líneas celulares tumorales transfectadas de citoquinas y aproximaciones usando anticuerpos antiidiotípicos; (x) otros inhibidores de ciclo celular tal como inhibidores Eg5, Chk1 o PARP. Ejemplos La invención será descrita adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en los cuales, a menos que se establezca lo contrario: (i) las temperaturas son dadas en grados centígrados (°C); las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura del local o ambiente, por ejemplo, a una temperatura en el rango de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente fue llevada a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Paséales; 4.5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía flash en gel de sílice; (iv) los cartuchos SCX-2 son las columnas de Intercambio Iónico SPE donde la fase estacionaria es el ácido propilosulfónico polimérico. Estos son usados para aislar las aminas. (v) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC o LCMS y los tiempos de reacción son dados para ilustración solamente; (vi) los productos finales tuvieron datos espectrales de masa y/o espectros de resonancia magnética (RMN) de protón satisfactorios; (vii) los rendimientos son dados para ilustración solamente y no son necesariamente aquellos obtenidos por el desarrollo de procesos diligentes; las preparaciones fueron repetidas si más material era requerido; (viii) cuando son dados, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones en diagnósticos importantes, dados en partes por millón (ppm) en relación con el tetrametilosilano (TMS) como un estándar interno, determinados a 400 MHz o 500MHz, en CDCI3, DMSO-d6 o DMSO- d6 + d4-AcOH a menos que se indique lo contrario; (ix) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; símbolos y unidades SI son usados; (x) las proporciones de los solventes son dadas en términos de volumen: volumen (v/v); y (xi) los datos de los espectros de masa (MS) fueron generados en un sistema LCMS donde el componente de la HPLC comprendió generalmente un equipamiento Agilent 1100 o Waters Alliance HT (2790 & 2795) y fueron corridos en una columna Femonenex Gemini C18 5mm, 50 x 2 mm (o similar) eluyendo con eluente ácido (por ejemplo, usando un gradiente entre 0 - 95% agua / acetonitrilo con 5% de un 1% ácido fórmico en una mezcla 50:50 agua:acetonitrilo (v/v); o usando un sistema de solventes equivalente con metanol en lugar de acetonitrilo, o eluente básico (por ejemplo, usando un gradiente entre 0 - 95% agua / acetonitrilo con 5% de una mezcla de 0.1% amoniaco 880 en acetonitril); y el componente de la MS comprendió generalmente un espectrómetro de masa Waters ZQ explorando sobre un rango de masa apropiado. Los cromatogramas para la Intensidad del Pico Base positivo y negativo por Electrospray (ESI), y Cromatograma de Absorción UV Total de 220-300nm, son generados y los valores para m/z son dados; generalmente, solamente los iones que indican la masa madre son reportados y a menos que se indique lo contrario el valor dado es el (M + H) + para el modo de ion positivo y (M-H)- para el modo de ion negativo; (xii) la irradiación con microondas de las mezclas de reacción fue realizada usando el instrumento Emrys Optimiser; (xiii) las siguientes abreviaturas han sido usadas: AcOH ácido acético CDCI3 deuterocloroformo DCM diclorometano DIPEA ?,?-diisopropiloetiloamina DMA ?,?-dimetiloacetamida DMF N,N-dimetiloformamida DMSO dimetilosulfoxido DMSO-d6 hexadeuterodimetilosulfóxido EtOH etanol EtOAc etilo acetato HATU 2-(1 H-7-Azabenzotriazol-1-il) — 1 , 1 ,3,3-tetrametilo uronio hexafluorofosfato Metanaminio HBTU O-Be nzot ri azol-?,?,?',? '-tetra metí lo- uronio-hexafluoro-fosfato. HPLC cromatografía líquida de alta resolución MeCN acetonitrilo MeOH metanol Mel yoduro de metiloo MS espectroscopia de masas m/z relación masa/carga RMN resonancia magnética nuclear SCX-2 columna de intercambio iónico SPE (fase estacionaria del ácido propilosulfónico polimérico) THF terahidrofurano TFA ácido trifluoroacético XANTFOS 9,9-Dimetilo— 4,5- bis(difenilfosfino)xanteno Ejemplo 1 : 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metoxi-n-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-met¡l-2,6,9, 11 -tet raza b ¡ciclo [5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1; 99 mg, 0.34 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 93 mg, 0.35 mol) y ácido p-toluensulfónico (167 mg, 0.88 mol) fueron disueltos en (R/S)-4-metil-2-pentanol (8 mi) y calentado a reflujo bajo una manta de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción fue enfriada y cargada en una columna SCX-2 luego lavada con MeOH (15 mi). El compuesto crudo fue eluido de la columna SCX-2 con NH3 (40 mi, 7M en MeOH) y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 0-10% NH3 [7M en MeOH] en DCM), proporcionó el compuesto del título (159 mg, 89%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d? 1.26 (t, 5H), 1.56 - 1.83 (m, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 4.12 (q, 1H), 4.90 (quinteto, 1H), 5.95 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.51 (d, 1H); EM m/z 508 [M + H] + .
Ejemplo 2: 4-[(2-c¡clopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-N-(1 -metil-4-piper¡dil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabic¡clo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 86 mg, 0.31 mol), 4-amino-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 4; 72 mg, 0.31 mol) y ácido p-toluensulfónico (146 mg, 0.76 mol) fueron disueltos en 4-metil-2-pentanol (5 mi) y refluidos bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 luego lavada con MeOH (15 mi). El compuesto crudo fue eluido de la columna SCX-2 con NH3 (40 mi, 7M en MeOH) y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente eluido: 0-10% NH3 [7M en MeOH] en DCM) luego por HPLC preparativa (Columna Sunfire prep RP18, 19 x 100 mm, eluyendo con un gradiente de 0.1% solución de TFA en H20 y un 0.1% solución de TFA en MeCN). Las fracciones del producto fueron luego cargadas en una columna SCX-2 luego lavadas con MeOH (10 mi). El producto fue eluido de la columna SCX-2 con NH3 (30 mi, 7M en MeOH) y los volátiles eliminados bajo presión reducida para dar el compuesto del título (38.5 mg, 26%) como un sólido. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d? 1.58 - 1.78 (10H, m), 1.92 - 2.04 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.58 - 2.60 (2H, m), 2.79 - 2.83 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.65 (2H, m), 3.71 - 3.79 (1H, m), 4.81 - 4.89 (1H, m), 7.76 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); EM m/z 478 [M + H] + . Ejemplo 3: 4-[(4r/s)-(2-ciclopentil-4,6-d i meti 1-5-0X0-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (4R/S)-10-cloro-2-ciclopentil-4,6-dimeti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 5; 106 mg, 0.36 mol), 4-amino-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06018220; 95 mg, 0.36 mol) y ácido p-toluensulfónico (170 mg, 0.89 mol) fueron disueltos en (R/S)-4-metil-2-pentanol (6 mi) y refluidos bajo una manta de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y cargada en una columna SCX-2 y luego lavada con MeOH (40 mi). El compuesto crudo fue eluido de la columna SCX-2 con NH3 (40 mi, 7M en MeOH) y los volátiles eliminados bajo presión reducida. El material crudo fue luego purificado por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 0-10% NH3 [7M en MeOH] en DCM) luego por HPLC preparativa (columna Sunfire prep RP18, 19 x 100 mm, eluyendo con un gradiente compuesto de un 0.1% solución de TFA en H20 y una solución de TFA 0.1% en MeCN). Las fracciones del producto fueron cargadas en una columna SCX-2 luego lavadas con MeOH (10 mi). El producto fue eluido de la columna SCX-2 con NH3 (30 mi, 7M en MeOH) y los volátiles eliminados bajo presión reducida para dar el compuesto del título (43.9 mg, 23%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d? 1-04 (d, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (quinteto, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 522 [M + H] + .
Ejemplo 4: 4-[(2-ciclopentil-6-meti 1-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metox¡-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida A una solución de ácido 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico (intermediario 6; 240 mg, 0.60 mol) y N-[(dimetiloamino)(3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi) metileno]-N-metilometanaminio hexafluorofosfato (275 mg, 0.72 mol) en DMA (10 mi) fue añadido 1 -metilpiperidin-4-amina (82 mg, 0.72 mol) y DIPEA (210 uL, 1.20 mol), y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 y lavada con MeOH (20 mi). El producto crudo fue luego eluido de la columna SCX-2 con NH3 (40 mi, 7M en MeOH) y los volátiles eliminados bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 5-10% MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título (160 mg, 54%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d? 1.65 (m, 10H), 1.94 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); EM m/z 494 [M + H] + .
Ejemplo 5: 4-[( 2, 6-d i meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2,6-dimetil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 9; 185 mg, 0.82 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (215 mg, 0.82 mol) y ácido p-toluensulfónico (389 mg, 2.05 mol) en (R/S)-4-metil-2-pentanol (6 mi) fueron calentados a 115 °C durante 5 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente luego pasada a través de un cartucho SCX-2 y lavada con MeOH (40 mi). El producto crudo fue eluido fuera del cartucho SCX-2 con NH3 (40 mi, 7M en MeOH). La purificación por HPLC preparativa (Gemini RP C18 30x100mm, fase móvilo del gradiente: 10-80% MeCN/agua + 0.5% NH3) proporcionó el compuesto del título (180 mg, 48%) como una espuma. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d? 1.60 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.90 (tr, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.62 (tr, 2H), 2.79 (d, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); EM m/z 454 [M + H]+. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 5 utilizando el derivado de pirimidina apropiado (Productos intermediarios 10 - 13) como el electrófilo y 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220) como la anilina: Ejemplo 6: 3-metoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-te trazabiciclo [5.4.0] undeca-7, 9,11 -trien-10-il)amino]-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida Ejemplo 7: 3- metox¡-4-[[6-metil-2-(3-metilobutil)-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabic iclo[5.4.0] u ndeca-7,9, 11 -trien-10-il]amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Ejemplo 8: 4- [( 2-ciclohexi l-6-metil-5-oxo-2, 6,9,11 -tetrazabi cid o[5.4.0] undeca-7, 9,1 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida Ejemplo 9: 3-metoxi-4-[[6-metil-2-(oxan-4-il)-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabi ciclo[5.4.0]u ndeca-7,9, 11 -trien-10-il]amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Ejemplo 10: 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo [5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida h id r odor uro 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 238 mg, 0.85 mol), 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 22; 250 mg, 0.85 mol) y ácido p-toluensulfónico (405 mg, 2.13 mol) fueron disueltos en (R/S)-4-metil-2-pentanol (4 mi) y calentados a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción fue luego enfriada y cargada en una columna SCX-2, la cual fue luego lavada con MeOH (40 mi). El producto crudo se lavó fuera de la columna SCX-2 con NH3 (50 mi, 7M en MeOH). La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 0-10% NH3 [7M en metanol] en DCM) da un aceite amarillo pálido. HCI (0.43 uL, 2N en Et20, 0.85 mol) fue añadido a una solución DCM (5 mi) del aceite amarillo. La concentración bajo presión reducida dio el compuesto del título (188 mg, 40%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d? 1.00 (s, 6H), 1.60 - 1.84 (m, 6H), 2.02 - 2.34 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.65 -2.69 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.87 - 4.96 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.14 (t, 1H); EM m/z 524 [M + H] + .
Ejemplo 11 : 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-ciclopropil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 — trien — 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111; 150 mg, 0.36 mol), 1-ciclopropilopiperidin-4-amina (intermediario 24, 77 mg, 0.55 mol) y HATU (208 mg, 0.55 mol) fueron agitados en DMF (92ml). DIPEA (191 mi, 1.09 mol) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla fue absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (127 mg, 66%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.29 (2H, s), 0.43 (2H, d), 1.48 - 1.81 (11H, m), 1.94 (2H, m), 2.24 (2H, t), 2.60 (2H, t), 2.96 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, t), 3.78 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.78 - 4.86 (1H, m), 7.46 - 7.51 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.09 (1 H, s), 8.39 (1H, d); EM m/z 534 [M + H] + . Ejemplo 12: 4-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[2-(1-piperidil)etil]benzamida Una solución de HATU (147 mg, 0.385 mol) en DMA (1 mi) fue añadida a una mezcla de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)am¡no]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111; 144 mg, 0.35 mol), DIPEA (183 ul, 1.05 mol) y 2-(1-piperidil)etanamina (Aldrich, 56 mg 0.44 mol) en DMA (1 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla fue absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por HPLC en fase inversa preparativa para dar el compuesto del título (86 mg, 47%).
Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 12 utilizando el ácido descrito en el Ejemplo 111 y las aminas apropiadas. Ejemplo 13: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida Ejemplo 14: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 15: 4-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)am¡no]-N-[(1-etilopirrolidin-2-¡l)metil]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 16: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida Ejemplo 17: 4-[(6-ciclopentH-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(5-dietilaminopentan-2-il)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 18: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-dietilaminoetil)- 3- m etox i-be nza mida Ejemplo 19: 4- [(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 20: 4-[(6-ciclopentil-2-met¡ l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0] undeca-8,10, 2-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo]benzamida Ejemplo 21 : 4-[(6-c i clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4-dimetilaminobutii)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 22: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-8-il)-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 23: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil]benzamida Ejemplo 24: N-(2-acetamidoetil)-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-tri en-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 25: 4-[(6-c i clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(3-morf olin-4-ilpropil)benzamida Ejemplo 26: 4-[(6-c¡c lopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(3 imidazol-1-ilpropil)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 27: 4-[(6-c¡clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2 imidazol-1-iletil)-3-metoxi-benzamida 4-[(6-ciclopentil-2-meti I-3-OXO-2.6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-dimetilaminopropan-2-il)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 29: 4-[(6-ci el openti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[1-(2-metoxietil)-4-piperidil]benzam¡da Ejemplo 30: 4-[(6-c i el openti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4-dietilaminobutil)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 31 : 4-[(6-c i el openti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4-imidazol-1-ilbutil)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 32: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)am¡no]-3-metoxi-N-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)etil]benzamida Ejemplo 33: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)benzamida Ejemplo 34: 4-[(6-ci clopenti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamida Ejemplo 35: 4-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 36: 4-[(6-ci clopenti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[2-[(3R)-3-fluoropirrolid¡n-1-il]etil]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 37: 4-[(6-ci clopenti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[2-(4,4-difluoro-1 -piperidil)etil]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 38: 4-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[3-(piridin-2-ilamino)propilo]benzamida Ejemplo 39: 4-[(6-cí clopenti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-3-piperidil)benzamida Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 12 utilizando el ácido descrito en el Ejemplo 111 y las aminas BOC protegidas apropiadas. Anterior a la purificación SCX la mezcla de reacción fue tratada con HCI 4N en dioxano (1 mi) y agitada a temperatura ambiente durante 24 h. Las mezclas de reacción fueron absorbidas en columnas SCX, lavadas con metanol y eluidas con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por HPLC preparativa para dar los compuestos del título Ejemplo 40: N-(4-aminobutil)-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabi cid o[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 4 : 4-[(6-c i clopent¡l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)am¡no]-3-metoxi-N-(4-piperidil)benzamida Ejemplo 42: N-(3-aminopropil)-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2 ,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8, 10, 2-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 43: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)am¡no]-3-metoxi-N-(2-metiloaminoetil)benzamida 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(3-metiloaminopropil)benzamida Ejemplo 45: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-pirrolidin-3-il-benzamida Ejemplo 46: N-(3-amino-2,2-d¡metil-propil)-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 47: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metil]benzamida Ejemplo R m— Ln— Suministrador EM Tiempo de o Fuente de retención Amina BOC m/z [M + H] + (Minutos) protegida 40 Fluka 482 2.02 Ejemplo R m~Ln~ Suministrador EM Tiempo de o Fuente de m/z [M + H] + retención Amina BOC protegida (Minutos) 41 Aldrich 494 2.02 O-. 42 Aldrich 468 1.97 43 ABCR 468 1.9 44 ABCR 482 2.26 45 ABCR 480 2.02 46 ABCR 496 2.16 OC- 47 ABCR 494 2.47 Ejemplo 48: 4-[( 6-c i el o pe n ti l-2-met'i l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo [5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 211 mg, 0.75 mol) y 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 27, 211 mg, 0.75 mol) fueron combinados con p-TSA (357 mg, 1.88 mol) en 4-metil-2-pentanol (1 mi) y calentados a 150°C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con metanol y agua (aprox. 50 mi) y cargada en un cartucho SCX-2 de 50 g lavando con metanol (100 mi) y eluyendo con amoniaco metanólico 7 N (100 mi). La solución concentrada fue purificada por HPLC en fase inversa. El compuesto del título fue obtenido como un sólido beige (178 mg, 45%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.50 - 1.81 (m, 10H), 1.90 - 2.00 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 2.72 (br d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 - 3.65 (m, 2H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.83 (quinteto, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); EM m/z 526 [M + H] + . Ejemplo 49: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-propan-2-il-4-piperidil)benzamida Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-¡l)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111; 100 mg, 0.24 mol), N-isopropil-4-aminopiperidina (ABCR, 42 mg, 0.29 mol), HATU (111 mg, 0.29 mol) y DIPEA (127 ul, 0.73 mol) y DMF (3 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre DCM (10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica fue añadida a una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El residuo fue tomado en DCM y purificado en sílice, eluyendo con un gradiente de 0 - 5% MeOH / DCM seguido por 5% luego 10% y finalmente 15% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 35%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.99 (d, 6H), 1.55 - 1.73 (m, 8H), 2.00 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.83 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 50: tere-butilo 4-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2, 6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato Acido 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111; 113 mg, 0.27 mol), tere-butilo 4- aminopiperidina-1-carboxilato (ABCR, 50 mg, 0.25 mol ), HATU (114 mg, 0.3 mol) y DI PEA (130 ul, 0.75 mol) y DMF (3 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre DCM (25 mi) y bicarbonato, sat. ac. (25 mi) y filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE. La fase orgánica fue añadida a una columna de sílice y eluida con un gradiente superficial de 0 - 10% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma amarilla a la cual éter fue añadido y reevaporadas para dar el compuesto del título como un sólido naranja. (89 mg, 55%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.37 (m, 11H), 1.53 - 1.71 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); EM m/z 594 [M + H] + . Ejemplo 51 : Bencilo (1 S,5R)-6-[[4-[(6-cíclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,1 — trien— 10-il)amino]-3-metox¡-benzoico (Ejemplo 111; 113 mg, 0.27 mol), bencilo (1S,5R)-6- amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (intermediario 30; 50 mg, 0.25 mol ), HATU (114 mg, 0.3 mol) y DI PEA (130 ul, 0.75 mol) y DMF (3 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre DCM (2 mi) y bicarbonato, sat. ac. (2 mi), filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes evaporados. El residuo fue tomado en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa. 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.64 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); EM m/z 626 [M + H]+. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 51 utilizando el ácido descrito en Ejemplo 111 y las aminas apropiadas. Ejemplo 52: tere-butilo (3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8 0-tetrazabici clo[5.4.0] undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]pirrolidina-1-carboxilato Amina disponible de Chempacific 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); EM m/z 580 [M + H] + . Ejemplo 53: tere-butilo (3S)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabi cid o [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]pirrolidina-1-carboxilato Amina disponible de Chempacific 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.41 (s, 9H), 1.64 (m, 6H), 1.93 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); EM m/z 580 [M + H] + . Ejemplo 54: Bencilo 4-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetraza bi ciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)am i no]-3-metoxi-benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 — trien— 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111 , 350 mg, 0.85 mol), Bencilo 4-aminopiperidina-1-carboxilato (ABCR, 219 mg, 0.94 mol ), HATU (388 mg, 1.02 mol) y DIPEA (445 ul, 2.55 mol) y DMF (5 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado y los residuos particionados entre DCM (2 mi) y bicarbonato, sat. ac. (2 mi), filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes evaporados. El residuo fue tomado en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. Para dar el compuesto del título como un sólido naranja. 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.38 (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.11 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); EM m/z 628 [M + H] + . Ejemplo 55: 4-[(6-c¡clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolid¡n-3-il]benzamida tere-butilo (3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]pirrolidina-1-carboxilato (630 mg, 1 mol) fue disuelto en DCN (10 mi), TFA (10 mi) añadido y agitado a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción fue añadida a una columna SCX-2 de 10 g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) luego el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El residuo fue tomado en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 10% amoniaco 2M en MeOH / DCM luego 10% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma, éter fue añadido y reevaporado para dar el compuesto del título como un sólido. (300 mg, 74%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.62 (m, 8H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); EM m/z 480 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 56 utilizando el material BOC protegido descrito en el Ejemplo 54. Ejemplo 56: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.62 (m, 8H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); EM m/z 480 [M + H] + . Ejemplo 57: N-[(1S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-M)amino]-3-metoxi-benzamida Bencilo (1 S,5R)-6-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)am i no]-3-metoxi-benzoil]amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (Ejemplo 51, 357 mg, 0.57 mol) fue disuelto en MeOH (30 mi) y pasado a través de la cuba de H a 50°C en modo de hidrógeno total a 1 mi por minuto. La solución añadida a una columna SCX-2 de 10 g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones básicas fueron evaporadas y el residuo disuelto en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 10% amoniaco 2M en MeOH / DCM luego 10% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma a la cual éter fue añadido y reevaporado para dar el compuesto del título como una sólido color crema. (172 mg, 42%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.64 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); EM m/z 492 [M + H] + .
Ejemplo 58: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4-dietilaminociclohexil)-3-metoxi-benzamida Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111 , 100 mg, 0.24 mol), ?,?-dietilociclohexano-1 ,4-diamina (ABChem, 46 mg, 0.28 mol), HATU (111 mg, 0.29 mol) y DIPEA (127 ul, 0.73 mol) y DMF (3 ml) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente fue evaporado y los residuos particionados entre DCM (2 ml) y bicarbonato sat. ac. (2 ml), filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE, los solventes evaporados y el residuo purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido color crema (114 mg, 83%). EM m/z 564 [M + H]+. Tiempo de retención 2.20 Minutos Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 58 utilizando las aminas apropiadas. Ejemplo 59: 4-[( 6-ciclo pe ntil-2-meti I-3-OXO-2.6, 8, 10 tetrazab ¡ciclo [5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida Amina disponible de Chontech 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.03 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.53 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); EM m/z 548 [M + HI+ Ejemplo 60: 4-[(6-ci clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(4-dimetilaminociclohex¡l)-3-metoxi-benzamida Amina disponible de ABChem EM m/z 536 [M + H]+. Tiempo de retención 1.92 Minutos Ejemplo 61 : 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1 -etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida 4-[(2-ciclopentil-6-meti 1-5-0X0-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-3-metoxi-N-(4-piperidil)benzamida (Ejemplo 41; 80 mg, 0.16 mol), Etilo bromuro (ABCR, 13 ul, 0.18 mol), trietilamina (0.45 ul, 0.32 mol) y DMF (3 mi) fueron combinados y calentados por irradiación de microondas a 75°C durante 1 h y luego a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (56 mg, 66%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.10 (t, 3H), 1.53 - 1.80 (m, 8H), 2.09 (m, 6H), 2.44 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); EM m/z 522 [M + H] + . Ejemplo 62: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida A 4-[(6-cicl o pe ntil-2-met ¡1-3-0X0-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida (Ejemplo 55, 140 mg, 0.29 mol) disuelto en THF (2 mi) fue añadido ácido acético (17 ul, 0.29 mol) seguido por formaldehído acuoso (1 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min y triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0.47 mol) añadido y la mezcla de reacción agitada durante unas 2 h adicionales. El solvente fue evaporado y el residuo neutralizado con bicarbonatoarbonato de sodio sat. ac. y eluido con DCM (2 x 5ml), filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes evaporados. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (97 mg, 67%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.60 - 1.80 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (s. 3H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); EM m/z 494 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 62 utilizando la pirrolidina análoga del Ejemplo 56. Ejemplo 63: 4-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(3S)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.60 - 1.80 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); EM m/z 494 [M + H] + .
Ejemplo 64: 4-[(6-c¡clopentil-2-meti I-3-OXO-2.6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(1S,5R)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzamida A N-[(1S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-4-[(6-ciclo pe n ti l-2-met i 1-3-0X0-2,6, 8, 10-tet raza biciclo[5.4.0] undeca-8, 10, 12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida (Ejemplo 57, 114 mg, 0.23 mol) disuelto en THF (2 mi) fue añadido ácido acético (13 ul, 0.23 mol) (material proveniente de la solución), seguido por formaldehído acuoso (0.5 mi, todo el material disuelto nuevamente). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min y triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0.47 mol) añadido y la mezcla de reacción agitada durante unas 2 h adicionales. El solvente fue evaporado y el residuo neutralizado con bicarbonato de sodio sat. ac. y extraído con DCM (15 mi), filtrado a través de un vaso PTFE y evaporado. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa. 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.56 - 1.80 (m, 8H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H); EM m/z 506 [M + H]+. Ejemplo 65: Metilo (1S,3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0, 2-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]ciclopentano-1-carboxilato Acido 4-[(2-ciclope?ntil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111, 1.1 g, 2.7 mol), metilo (1S,3R)-3-aminociclopentano-1-carboxilato (intermediario 31; 528 mg, 2.94 mol ), HATU (1.22 g, 3.22 mol) y DIPEA (1.86 mi, 10.68 mol) y DMF (10 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre carbonato de sodio saturado y DCM luego filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE. La fase orgánica fue pasada a través de una almohadilla de sílice eluyendo con EtOAc. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar una goma marrón la cual fue disuelta en MeOH y añadida a una columna SCX-2 de 50 g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgado con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH. El solvente fue evaporado hasta una goma amarilla, éter fue añadido y luego reevaporado para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1.21 g, 84%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.02 - 2.22 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (d, 1H); EM m/z 537 [M + H] + . Ejemplo 66: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[2-(dipropan-2-ilamino)etil]-3-metoxi-benzamida Una solución de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111 , 100 mg, 0.24 mol), DIPEA (0.127 mi, 0.73 mol) y HATU (120 mg, 0.32 mol) en DMF (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. La solución marrón pálido fue añadida a N , N-dipropan-2-iletano-1 ,2-diamina (ABCR, 43 mg, 0.3 mol) y la solución resultante agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción fue purificada por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (43 mg, 33%); EM m/z 538 [M + H]+. Tiempo de retención 2.49 min. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 66, utilizando las aminas apropiadas. El dato de RMN fue obtenido en una selección de compuestos como se indicó. Ejemplo 67: 4-[(6-cíclopentil-2-met¡ l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-piridin-4-il-benzamida Ejemplo 68: 4-[( 6-ci el opentil-2-meti I-3-OXO-2.6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida Ejemplo 69: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)am¡no]-3-metoxi-N-[3-(1-piperidil)propilo]benzamida Ejemplo 70: N-[3-(azepan-1-il)propilo]-4-[(6-ciclopentll-2-metil oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida Ejemplo 7 : 4-[(6-c¡ el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(1S,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzamida Ejemplo 72: 4-[( 6-ciclopentil-2-met¡ l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1 ,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)benzamida Ejemplo 73: 4-[(6-ciclopentil-2-meti 1-3-0X0-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[1-(1-piperidil)propan-2-il]benzamida Ejemplo 74: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida Ejemplo 75: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[2-metil-2-(1-piperidil)propilo]benzam¡da Ejemplo 76: 4-[( 6-c i cío pe ntil-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-tr¡en-9-il)amíno]-3-metoxi-N-(piridin-3-ilmetil)benzam ida Ejemplo 77: 4-[(6-ciclopentil-2-met¡ l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(4-metoxifenil)benzamida Ejemplo 78: 4-[( 6-ci el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-9-il)amino]-N-(3-dietilaminopropil)-3-metoxi-benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.95 (t, 6H), 1.66 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.38 (d, 2H) Ejemplo 79: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida Ejemplo 80: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida Ejemplo 81 : 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(2-metil-1-pirrolidin-1-ll-propan-2-il)benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (s, 6H), 1.67 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.36 (d, 1H). Ejemplo 82: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N- [[(2S)-1-(ciclopropilometil)pirrolidin-2-il]metil]-3-metoxi-benzamida H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.01 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 1.59 (m, 10H), 1.84 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.28 (d, 1 H) Ejemplo 83: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil] benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMS0-d6) d 0.29 (s, 2H), 0.51 (s, 2H), 1.66 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (t, 1H). Ejemplo 84: 4-[( 6-c i el o pe n ti l-2-meti I-3-OXO-2.6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(1 -metil-3-piperid i l)metil] benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.64 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.38 (d, 1H). Ejemplo 85: 4-[(6-ci clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[2-(1-metil-2-piperid i l)etil] benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.45 (m, 14H), 1.95 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.38 (d, 1H) Ejemplo R Ln— Suministrador MS Tiempo de o Fuente miz [M + H] + retención (Minutos) 82 Producto 548 2.85 intermedio 32 83 Producto 548 3.01 intermedio 33 84 Chembridge 522 2.19 85 Chembridge 536 2.39 Ejemplo 86: 4-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-terc-but¡l-4-piperidil)benzamida Una solución de N-[(1 S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida (Ejemplo 57, 250 mg, 0.61 mol), 1-terc- butilopiperidin-4-amina (Actívate, 96 mg, 0.61 mol), HATU (349 mg, 0.92 mol) y DIPEA (321 ul, 1.83 mol) en DMF (5 mi) fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol y luego con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (137 mg, 40.8%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (9H, s), 1.55 (2H, s), 1.62 - 1.63 (3H, m), 1.73 (3H, d), 1.80 (2H, d), 1.95 (2H, t), 2.10 (2H, t), 2.60 (2H, t), 3.01 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 -3.64 (2H, t), 3.72 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.79 - 4.84 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.73 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); EM m/z 549[M + H] + . Ejemplo 87: Acido (1 S,3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo- 2, 6,8,10-tetrazabici clo[5.4.0] undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]ciclopentano-1-carboxílico A una solución de metilo (1 S,3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-met i l-3-oxo-2,6,8,10-tet raza biciclo[5.4.0] undeca-8, 10,12— trie n-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]ciclopentano-1-carboxilato (Ejemplo 65, 1.21 g, 2.25 mol) en THF / agua (20 mi) 4:1 fue añadido hidróxido de litio (472 mg, 11.25 mol) y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo diluido con agua. Ácido cítrico 1 M fue añadido hasta que la precipitación cesó (pH 3 - 4) y la suspensión resultante agitada durante 20 minutos. El precipitado crema resultante fue filtrado, lavado con agua seguido por isohexano y secado bajo vacío para producir el compuesto del título (1.08 g, 92%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.62 - 1.95 (m, 12H), 2.07 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); EM m/z 523 [M + H] + . Ejemplo 88: 4-[(6-c i cío pe ntil-2-meti l-3-oxo-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-[(1 R,3S)-3-(dimetilocarbamoil)ciclopentilo]-3-metoxi-benzamida Una solución de ácido (1 S,3R)-3-[[4-[(6-ciclopentil-2-met i 1-3-0X0-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]ciclopentano-1 -carboxílico (Ejemplo 87, 100 mg, 0.19 mol), HATU (80 mg, 0.21 mol) y DIPEA (100 ul, 0.73 mol) en DMF (3 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución dímetiloamina en THF (1 mi) fue añadida y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue evaporado y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, 86%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.62 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.51 (d, 1H); EM m/z 550 [M + H] + . Ejemplo 89: N-ciclohex¡l-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino] benzamida Una solución de 4-amino-N-ciclohexil-benzamida (TimTec, 108 mg, 0.5 mol), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 140 mg, 0.5 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (238 mg, 1.25 mol) en 4-metil-2-pentanol (3ml) fue calentado a 140°C durante 3h. La mezcla se dejó enfriar provocando que se forme un sólido. Metanol y DCM fueron añadidos para dar una solución que fue absorbida en una columna SCX-3 y lavada con metanol. El producto eluido con metanol/amoniaco y las fracciones que contienen el producto fueron concentrados. La purificación por cromatografía en fase inversa preparativa (Nota 1) dio el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 15%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 - 1.19 (1H, m), 1.26 - 1.37 (4H, m), 1.60 - 1.85 (11H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 3.72 - 1.76 (1 H, m), 4.85 (1H, m), 7.75 - 7.81 (4H, m), 7.93 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); EM m/z 463 [M + H]+. Ejemplo 90: N-ciclohexil-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida Una solución de HATU (147 mg, 0.385 mol) en DMA (1 mi) fue añadida a una mezcla de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111, 144 mg, 0.35 mol), DIPEA (183 ul, 0.385 mol) y ciclohexiloamina (Aldrich, 44 mg, 0.44 mol) en DMA (1 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla fue absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas ¡n vacuo. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 4%). m/z 493 [M + HJ + . Tiempo de retención 2.57 minutos Ejemplo 91 : 4-[(6-ci el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-9-il)amino]-3-me toxi-N-metil-benzamida Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2, 6,9,11- tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien- 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111, 100 mg, 0.24 mol), 2M Metiloamina en THF (365 ul, 0.73 mol), HATU (111 mg, 0.29 mol) y DIPEA (127 ul, 0.73 mol) y DMF (3 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre DCM (2 mi) y bicarbonato, sat. ac. (2 mi), y filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE. La fase orgánica fue añadida a una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 - 10% MeOH / DCM y solventes evaporados de las fracciones que contienen el producto. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (45 mg, 44%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.62 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.95 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); EM m/z 454 [M + H]+. El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 91 utilizando cloruro de amonio y 3 equivalentes adicionales de DIPEA y recogiendo el producto como un sólido precipitado del procedimiento final con DCM y solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. Ejemplo 92: 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.73 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.44 (d, 1H); EM m/z 411 [M + H] + . Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 66, utilizando las aminas apropiadas. El dato de RMN fue obtenido en los compuestos cuando es indicado. Ejemplo 93: 4-[(6-ci el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-propil-benzamida Ejemplo 94: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(ciclopropilometil)-3-metoxi-benzamida Ejemplo 95: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)am¡no]-3-metoxi-N-propan-2-il-benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (d, 6H), 1.67 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) Ejemplo 96: N-benc i l-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3- metoxi-benzamida Ejemplo 97: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 0- tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-25 il)amino]benzamida 4-amino-N-ciclohexil-benzam¡da (TimTec, 108 mg, 0.5 mol), 10-cloro-2-ciclopent¡l-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 100 mg, 0.36 mol), la 4-aminobenzamida (Aldrich, 59 mg, 0.43 mol) y ácido p-toluensulfónico (137 mg, 0.72 mol) fueron calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4ml) a 120°C durante 22 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y pasada bajo una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH32M/MeOH y los solventes evaporados. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (37 mg, 27%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.67 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (s, 4H), 8.08 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); EM m/z 381 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 66 utilizando la amina apropiada. Ejemplo 98: N-ciclobutil-4-[(6-c¡clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.67 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.41 (m, 2H); EM m/z 465 [M + H] + . Ejemplo 99: 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-fenil-benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 100 mg, 0.36 mol), 4-amino-3-metoxi-N-fenil-benzamida (Apin, 104 mg, 0.43 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (137 mg, 0.72 mol) fueron agitados en forma de remolino y calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción cruda fue cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. El solvente fue evaporado y el material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (64 mg, 36%). EM m/z 487 [M + H] + . Tiempo de retención 3.81 minutos. Ejemplo 100: 4-[(6-ciclopent¡l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)aminoJ-N-propan-2-il-benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11- tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1 , 134 mg, 0.48 mol), 4-amino-N-propan-2-il-benzamida (Butt Park, 86 mg, 0.48 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (227 mg, 1.19 mol) en 4-metil-2 pentanol (4 mi) fueron calentados a 140°C durante 2h.. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar ácido p-toluensulfónico monohidrato y luego eluido con 2% metanol/amoniaco 7N. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (121 mg, 60%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (6H, d), 1.63 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.97 - 1.99 (2H, d), 2.58 - 2.61 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.07 - 4.13 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.71 - 7.82 (4H, m), 7.95 - 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, s), 9.44 (1H, s); EM m/z 423 [M + H] + . Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 100 utilizando la anilina apropiada. Ejemplo 101: 4-[(6-ci el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-fenil-benzamida Amina disponible de Aldrich H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.64 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.75 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.63 (2H, t), 4.87 (1H, m), 7.09 (1H, t), 7.35 (2H, m), 7.76 - 7.79 (2H, d), 7.90 (4H, s), 8.11 (1H, s), 9.55 (1H, s), 10.00 (1H, s); EM m/z 423 [M + H] + . Ejemplo 102: 4-[(6-ciclopenti l-2-meti 1-3-0X0-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]-N-metil-benzamida Amina disponible de TimTec 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.63 (4H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, t), 2.78 (3H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, t), 4.84 (1H, m), 7.75 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, d), 9.46 (1H, s); EM m/z 395 [M + H]\ Ejemplo 103: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletiloamino)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1, 140 mg, 0.5 mol) 2-metoxi-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)benceno-1 ,4-d ¡amina (intermediario 35, 141 mg, 0.6 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (227 mg, 1.19 mol) en 4-metil-2-pentanol (4 mi) fueron calentados por irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue absorbida sobre una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y el material producido fue purificado por cromatografía en fase normal usando 0-10% metanol/amoniaco para proporcionar el compuesto del título como un sólido (100 mg, 42%). 1H RMN (500.13 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.62 (4H, m), 1.68 - 1.75 (6H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.54 - 2.56 (6H, m), 2.67 (2H, t), 3.15 - 3.19 (5H, m), 3.58 - 3.60 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.64 - 4.71 (1H, m), 4.87 (1H, t), 6.19 (1H, dd), 6.36 (1H, d), 7.12 (1 H, s), 7.67 (1 H, d), 7.93 (1 H, s); EM m/z 480 [M + H] + . Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 103, utilizando la anilina apropiada. Los datos de RMN están registrados donde fue obtenido. Ejemplo 104: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-[metil-(1-metil-4-piperidil)am i no]fenil]amino]-2-meti 1-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 105: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 106: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]fen¡l]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 107: 6-ciclopentil-9-[[4-(2-dimetilaminoetiloamino)-2-metoxi fenil]am i no]-2-meti 1-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca- 8.10,12-trien-3-ona H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.55 - 1.76 (7H, m), 1.99 - 2.02 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.60 - 2.66 (4H, m), 3.19 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.80 - 4.88 (1H, m), 6.23 -6.26 (1H, m), 6.29 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.03 (1H, d). Ejemplo 108: 9-[[4-(4-ciclohexilopiperazin-1-il)-2-metoxi-fenil]amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.10 - 1.37 (4H, m), 1.55 -1.78 (8H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 1.95 - 2.05 (4H, m), 2.44 (1H, s), 2.65 - 2.67 (2H, m), 2.85 (4H, s), 3.24 (4H, s), 3.28 (3H, s), 3.66 - 3.69 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 6.54 - 6.57 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, d). Ejemplo 109: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.53 - 1.78 (6H, m), 1.97 - 2.08 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 - 2.68 (4H, m), 2.75 - 2.78 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.58 - 3.62 (2H, m), 3.64 - 3.67 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.81 - 4.88 (1H, m), 6.27 (1H, d), 6.28 5 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.88 (1H, m), 8.02 (1H, d). Ejemplo 110: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-il-1- piperidil)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10- tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 10 !5 0 Ejemplo Q Fuente EM Tiempo de m/z [M + H] + retención (Minutos) 106 Producto 534 2.82 intermediario 38 107 Producto 454 2.00 intermediario 39 <> 108 Producto 534 3.49 intermediario 40 109 - Producto 480 2.33 intermediario 41 110 Producto 520 2.68 intermediario 42 Ejemplo 111: Acido 4-[(6-ci clopentil-2-metil-3-oxo-2, 6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-benzoico A una solución de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 10.62 g, 36 mol) y ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (Aldrich, 6.795 g, 40.7 mol) en etanol (150 mi) fue añadido agua (450 mi) y ácido clorhídrico concentrado 96 mi, 72 mol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 36 horas. La reacción fue enfriada y se formó un precipitado sólido marrón el cual fue filtrado, triturado con acetonitrilo frío y secado al vacío para dar el compuesto del título (10.1 g, 68%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.75 (6H, m), 1.87 - 1.95 (2H, m), 2.71 - 2.75 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.71 - 3.76 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.79 - 4.93 (1H, m), 7.58 - 7.62 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.19 (1H, s), 9.37 (1H, s); EM m/z 412 [M + H]\ Ejemplo 112: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2,4,6-trimetoxifenil)am¡no]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona 2,4,6-trimetoxianilina (Maybridge, 104 mg, 0.56 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6>9,1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 150 mg, 0.56 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (268 mg, 1.41 mol) en 4-metil-2-pentanol (4 mi) fueron calentados a 140°C durante 2 h. La solución de la reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar ácido p-toluensulfónico monohidrato y luego lavada con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (140 mg, 58%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.32 - 1.68 (8H, m), 2.46 - 2.48 (2H, t), 3.13 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.70 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.37 (1H, s), 7.85 (1H, s); EM m/z 429 [M + H]+. Ejemplo 113: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-[(1-metil-4-p¡peridil)ox¡] fe nil]amino]-2-metil-2, 6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 1, 150 mg, 0.53 mol), 2-metoxi-4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]anilina (intermediario 43 (124 mg, 0.53 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (255 mg, 1.34 mol) calentados en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 140°C durante 2 h. La solución de la reacción fue cargada en una columna SCX-2 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar ácido p-toluensulfónico monohidrato y luego lavada con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una goma roja (189 mg, 82%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.53 - 1.56 (4H, m), 1.60 (2H, d), 1.63 - 1.68 (4H, m), 1.84 (2H, d), 1.92 (2H, d), 2.20 (3H, s), 2.18 - 2.22 (2H, m), 2.63 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.56 -3.59 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.33 (1H, m), 4.64 (1H, m), 6.49 - 6.52 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, s); EM m/z 481 [M + H]+. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 113 utilizando la anilina apropiada indicada.
Ejemplo 114: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-(1-metilpirrolidin-3-il)oxi-fenil]amino]-2-metil-2,6,8, 0-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Anilina de partida - 2-metoxi-4-(1-metilpirrolidin-3-il)oxi-anilina intermediario 45. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.54 (3H, d), 1.58 (1H, s), 1.66 (2H, s), 1.79 - 1.83 (2H, m), 1.85 (1H, s), 2.25 - 2.29 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.53 - 2.56 (2H, t), 2.61 -2.65 (1H, m), 2.66 - 2.68 (1H, m), 2.69 - 2.70 (1H, m), 2.81 -2.85 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.56 - 3.59 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.65 (1H,m), 4.86 - 4.89 (1H, m), 6.41 - 6.44 (1H, m), 6.56 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, s); EM m/z 467 [M + H] + .
Ejemplo 115: 6-ciclopentil-9-[[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazab¡ciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Anilina de partida -2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)anilina intermediario 47 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (3H, d), 1.59 (1H, s), 1.67 (2H, s), 1.85 (2H, s), 2.48 (4H, d), 2.53 - 2.56 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.59 (2H, d), 3.59 (4H, d), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, t), 4.67 (1H, s), 6.48 - 6.51 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.50 (1 H, s), 7.86 (1 H, d), 7.98 (1 H, s); EM m/z 497 [M + H] + . Ejemplo 116: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 157 mg, 0.56 mol), 4-amino-2-metil-benzonitrilo (Aldrich, 95 mg, 0.51 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (27 mg, 0.05 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (7.5 mi), carbonato de cesio (330 mg, 1.01 mol) fue añadido y la mezcla purgada con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (28 mg, 0.03 mol) fue añadido y el aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 8 h. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX-3, lavado con metanol y el producto eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase inversa preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 10%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.57 - 1.72 (6H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.64 - 3.66 (2H, m), 4.82 - 4.90 (1H, m), 7.99 - 8.07 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.50 (1H, d), 10.15 (1H, s); EM m/z 431 [M + H] + . Ejemplo 117: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida 4-amino-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (Maybridge; 108 mg, 0.5 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 140 mg, 0.5 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (238 mg, 1.25 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (3 mi) durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar provocando que se forme un sólido. Metanol y DCM fueron añadidos para dar una solución que fue absorbida en la columna SCX-3 y lavada con metanol. El producto eluido con metanol/amoniaco y las fracciones que contienen el producto fueron concentrados. La purificación por cromatografía en fase inversa preparativa dio el compuesto del título como un sólido blanco (122 mg, 53%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.59 - 1.74 (6H, d), 1.96 -2.01 (2H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 2.78 (2H, q), 3.19 (3H, s), 3.35 - 3.40 (2H, m), 3.62 - 3.65 (2H, m), 4.63 (1H, t), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.33 (1H, t), 7.64 - 7.68 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.65 (1H, s); EM m/z 461 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 117 utilizando la anilina apropiada disponible de Aldrich. Ejemplo 118: 6-ciclopentil-9-[[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.71 (6H, m), 1.89 -1.95 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.55 - 2.57 (2H, m), 2.61 (2H, t), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.61 (2H, m), 4.00 (2H, t), 4.72 - 4.81 (1H, m), 6.82 -6.86 (2H, m), 7.56 - 7.60 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.95 (1H, s); EM m/z 425 [M + H]+. Ejemplo 119: N-[4-[(6-ciclopen ti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]acetamida -cloro-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1 , 100 mg, 0.36 mol), N-(4-aminofenil)acetamida (Aldrich, 64 mg, 0.43 mol) y ácido p-toluensulfónico (137 mg, 0.72 mol) fueron calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 120°C durante 22 horas. Las reacciones fueron enfriadas a temperatura ambiente y luego pasadas bajo una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con metanol. Los productos fueron eluidos con NH3 2M/MeOH y el solvente evaporado. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, 16%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.64 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); EM m/z 495 [M + H] + . Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 119 utilizando las analinas apropiadas sustituidas. Análisis RMN fue asumido donde fue indicado. Ejemplo 120: 6-ciclopentil-9-[(4-metoxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.62 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.00 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H) Ejemplo 121: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.63 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); EM m/z 423 [M + H] + . Ejemplo 122: 6-ciclopentil-9-[(4-dimetilaminofenM)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 123: 4-[(6-c i clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]bencenosulfonamida Ejemplo 124: 9-[(1-acetil-2,3-dihidroindol-5-il)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 125: 4-[(6-ciclopenti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-metoxietil)bencenosulfonamida 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.66 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.64 (s, 1H) Ejemplo 126: 9-[(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)amino]-6-ciclopentil-2-meti 1-2,6, 8, 10-tet raza biciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 127: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(4-metilosulfonilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.67 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.74 (s, 1H) Ejemplo 128: 9-[[4-(4-acetilopiperazin-1-il)fenil]amino]-6-ciclope ntil-2-meti 1-2,6, 8, 10-tetrazabi ciclo[5.4.0] undeca- 8,10,12-tr i en-3-ona Ejemplo 129: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(3,4,5-trimetoxifen¡l)amino]- 2,6,8,10-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona 3,4,5-trimetoxianilina (Aldrich, 104 mg, 0.56 mol), 10-cloro- 2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca- 8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 150 mg, 0.56 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (268 mg, 1.41 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (4 mi) durante 2 horas. La solución de la reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar el ácido p-toluensulfónico monohidrato y luego lavada con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido púrpura (130 mg, 54%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50 - 1.52 (2H, m), 1.57 - 1.61 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.55 - 2.58 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.63 (3H, s), 3.76 (6H, s), 4.86 (1H, d), 7.09 (2H, s), 8.04 (1H, s), 8.97 (1H, s); EM m/z 429 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 129 utilizando las analinas apropiadas sustituidas disponibles como se indicó. Ejemplo 130: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2,3,4-trimetoxifenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Anilina sustituida disponible de Apin. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.53 - 1.56 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.67 - 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, t), 2.55 - 2.57 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.60 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.78 - 3.82 (6H, s), 4.69 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.70 (2H, t), 8.00 (1H, s); EM m/z 429 [M + H] + . Ejemplo 131: 9-[[4-cloro-3-(hidroximetil)fenil]amino]-6-ciclopentil-2-metil-2, 6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Anilina sustituida disponible de Aldrich. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (3H, d), 1.62 - 1.62 (1H, m), 1.67 (2H, d), 1.96 (2H, s), 2.53 - 2.59 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, t), 4.53 (2H, d), 4.88 (1H, m), 5.27 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.62 - 7.65 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.05 (1H, s), 9.31 (1H, s); EM m/z 402 [M + H]+. Ejemplo 132: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-piridin-3-il-1 H-benzoimidazol-5-il)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 10-cloro-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 134 mg, 0.50 mol), 2— piridin— 3— il— 1 H-benzoimidazol-5-amina (Flurochem, 117 mg, 0.55 mol) y carbonato de cesio (328 mg, 1.00 mol) fueron añadidos a dioxano (4 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Bis (dibencilidenoacetona)paladio (28 mg, 0.03 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difen¡lfosfino)xanteno (27 mg, 0.05 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 110°C toda la noche. La mezcla fue filtrada y el filtrado purificado por cromatografía en columna con un sistema solvente 5% 7N amoniaco en metanol/DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido (73 mg, 32%). 1H RMN (499.8 MHz, DMSO-d6 @ 373K) d 1.64 (4H, m), 1.73 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.53 - 2.56 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.62 -3.65 (2H, t), 4.82 - 4.85 (1H, m), 7.53 - 7.55 (3H, m), 8.04 (2H, s), 8.45 (1H, d), 8.64 - 8.65 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.32 (1H, d), 12.51 (1H, s); EM m/z 455 [M + H] + . Ejemplo 133: N-[[4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]metil]piridina-2-carboxamida N-[(4-aminofenil)metil]piridina-2-carboxamida (intermediario 49: 114 mg, 0.5 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 141 mg, 0.5 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (239 mg, 1.25 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada y diluida con metanol / DCM y absorbida en una columna SCX-3, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase inversa preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (63 mg, 27%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.54 - 1.71 (6H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.56 - 2.58 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.59 - 3.61 (2H, m), 4.44 (2H, d), 4.79 (1H, m), 7.23 (2H, d), 7.60 - 7.63 (1H, m), 7.65 - 7.67 (2H, m), 7.99 - 8.08 (3H, m), 8.64 - 8.66 (1H, m), 9.13 (1H, s), 9.18 (1H, t); EM m/z 472 [M + H]+. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 133 utilizando las analinas apropiadas sustituidas disponible de ABCR. Ejemplo 134: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[4-(1-piperidilsulfonil)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.34 - 1.39 (2H, m), 1.52 - 1.75 (10H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 2.87 (4H, t), 3.19 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 4.84 (1H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 - 7.96 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.71 (1H, s); EM m/z 485 [M + H] + . Ejemplo 135: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.54 - 1.72 (6H, m), 1.89 -1.95 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.66 - 2.70 (2H, m), 2.68 - 2.69 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.59 (6H, m), 4.05 (2H, t), 4.76 (1H, m), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.95 (1H, s); EM m/z 467 [M + H] + . Ejemplo 136: tere-butilo N-[[3-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabic icio [5.4.0] undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]fenil]metil]carbamato 0-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 155 mg, 0.55 mol), tere-butilo N-[(3-aminofenil)metil]carbamato (Chembasics, 111 mg, 0.50 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (27 mg, 0.05 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (7.5 mi), carbonato de cesio (326 mg, 1.0 mol) fue añadido y la mezcla purgada con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Tris (dibencilidenoacetona) paladio (II) (28 mg, 0.03 mol) fue añadido y el aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 8h. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX-3, lavado con metanol y el producto eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase normal (1% metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (57 mg, 24%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.41 (9H, s), 1.59 - 1.71 (6H, m), 1.96 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.09 (2H, d), 4.85 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.57 (1 H, d), 7.62 (1H, s), 8.04 (1H, s), 9.16 (1H, s)¡ EM m/z 467 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 136 utilizando the anilina apropiada sustituida disponible de Flurochem. Ejemplo 137: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-tr¡en-9-il)amino]-2-metil-isoindol-1 ,3-diona H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.61 - 1.77 (6H, m), 1.95 - 1.98 (2H, m), 2.61 - 2.63 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.65 - 3.68 (2H, m), 4.78 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.74 (1H, t), 8.16 (1H, s), 8.81 (1H, d), 9.14 (1H, s); EM m/z 421 [M + Hf. Ejemplo 138: N-[2-[3-[(6-ciclopenti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-i l)am mojóme toxi-fenil]e til] a ce ta mida N-[2-(3-amino-4-metoxi-fenil)etil]acetamida (Compuesto 4- Organic Proces Research & Development 2004, 8, 628-642, 108 mg, 0.5 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-met¡l-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10, 2-trien-5-ona (intermediario , 140 mg, 0.5 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (238 mg, 1.25 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (3 mi) durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar provocando que se forme un sólido. Metanol y DCM fueron añadidos para dar una solución que fue absorbida en una columna SCX-3 y lavada con metanol. El producto fue eluido con metanol/amoniaco y las fracciones que contienen el producto fueron concentradas. La purificación por cromatografía en fase inversa preparativa dio el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 20%).
H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.70 (6H, m), 1.79 (3H, s), 1.93 - 1.96 (2H, m), 2.56 - 2.59 (2H, m), 2.64 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.20 - 3.26 (2H, m), 3.61 - 3.63 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.85 (1H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.86 (1H, t), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, d); EM m/z 453 [M + H] + . Ejemplo 139: 6-ciclopentil-9-[(2-metoxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 2-metoxianilina (Aldrich, 22 mg, 0.18 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6 ,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 50 mg, 0.18 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (84 mg, 0.44 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (1 mi) a 135°C durante 24 horas. La mezcla fue enfriada y diluida con metanol / DCM y absorbida en una columna SCX-3, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase inversa preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 64%). EM m/z 368 [M + H] + , Tiempo de retención 2.61 min. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 139, utilizando las analinas apropiadas sustituidas disponibles como se indicó.
Ejemplo 140: 6-ciclopentil-9-[(2-etoxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabi ciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 141 : 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-metilosulfanilfenil)am¡no]-2,6,8,10-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 142: 6-ciclopentil-9-[(2-hidroxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetraza bici el o [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-o na Ejemplo 143: 6-ciclopentil-9-[(2-etilofenil)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 144: 9-[(2-benzoilfenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 145: 2-[(6-c i clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetraza biciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-t ríe n-9-il)amino]bencenosulfonamida Ejemplo 146: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-fenoxifenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabic iclo[5.4.0] undeca-8, 0,12-trien-3-ona Ejemplo 147: 9-[(2-bromofenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10-tetraza bic icio [5. .0] undeca-8, 0, 2-trien-3-o na Ejemplo 148: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-fenilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 149; 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-metilosulfonilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 150: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-propan-2-ilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabici clo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 151 : 9-[(2-butilofenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10-te traza biciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 152: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[2-(1-piperidil)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabi ciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 153: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[2-(4-terc-butilofenoxi)fenil] amino]-2, 6, 8,10-tetrazabi ciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-3-ona Ejemplo 154: 2-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-etil-bencenosulfonamida Ejemplo 155: 2-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabicic lo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)am i no]-N-metil-bencenosulfonamida Ejemplo 156: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[2-(2-morfolin-4-iletiloamino)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 157: 9-[(2-bencilfenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 158: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(2-pirrol-1-ilfenil)amino]- 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 159: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[2-(4-metilofenoxi)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 160: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo Q Suministrador EM Tiempo de o fuente de Retención Anilina m/z [M + H] + (Minutos) sustituida 150 Aldrich 380 2.81 151 ABCR 394 3.07 152 ABCR 421 3.4 u ??' 153 Tim Tec 486 3.73 154 0 Fármaco, 445 2.5 Edizione Scientifica 0 (1957), 1241-8 15 155 0 Zelinsky 431 2.38 ? \ ^S' II 0 156 Journal of the 466 2.26 American Chemical Society (1948), 70416 157 Aldrich 428 2.99 a ...
Ejemplo 61 : 6-ciclopent¡l-9-[(3-metoxifenil)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 3-metoxianilina (Aldrich, 22 mg, 0.18 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, (50 mg, 0.18 mol), y ácido p- toluensulfónico (84 mg, 0.44 mol) fueron combinados en 4-metil-2-pentanol (1 mi). La solución fue calentada a reflujo bajo una manta de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y pasada a través de una columna SCX-2 lavada con metanol. El producto crudo se lavó con amoniaco 7N en metanol y luego concentrado in vacuo. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg, 59%); EM m/z 368 [M + H] + , Tiempo de retención 2.46 min. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 161 utilizando las analinas apropiadas sustituidas disponibles como se indicó. Ejemplo 162: 6-ciclopentil-9-[(3-etoxifen i l)am i no]-2-meti 1-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 163: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-metilosulfanilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 164: 3-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzonitrilo Ejemplo 165: 9-[(3-acetilofenil)amino]-6-ciclopentil-2-metil-2,6,8, 0-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 166: 6-ciclopentil-9-[(3-etilof en i l)am i no]-2-met¡ 1-2,6,8,10-tetrazabici el o[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 167: 3-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida Ejemplo 168: 6-ciclopentil-9-[(3-etinilfenil)amino]-2-metil-2,6,8, 0-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 169: 9-[(3-benzoilfen¡l)amino]-6-ciclopentil-2-meti8-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-o na Ejemplo 170: 3-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]bencensulfonamida Ejemplo 171: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-fenilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 172: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-metilosulfonilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabicic lo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 173: 6-ciclopentil-9-[[3-(hidroximetil)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabicic lo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 174: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-propan-2-ilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabi cid o[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Ejemplo 175: N-[2-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxc— 2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]bencensulfonamida Ejemplo Q Suministrador EM m/z Tiempo de o fuente de [M + H] + Retención Anilina (Minutos) sustituida 162 Aldrich 382.23 2.63 163 Aldrich 384.19 2.65 164 Aldrich 363.18 2.4 165 Aldrich 380.23 2.3 166 Aldrich 366.21 2.78 167 Aldrich 381.2 1.78 N^O 168 Aldrich 362.17 2.57 Ejemplo 176: N-[3-[(6-c i clopen ti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-4-metoxi-f enil]acetamida 10-clo ro-2-ciclopen ti l-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1. 100 mg, 0.36 mol), N-(3-amino-4-metoxi-fenil)acetamida (Aldrich, 77 mg, 0.43 mol) y ácido p-toluensulfónico (137 mg, 0.72 mol) calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4ml) a 120°C durante 22 horas. Las reacciones fueron enfriadas a temperatura ambiente y luego pasadas bajo una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con metanol. La columna fue eluida con NH3 2M/MeOH y el solvente evaporado. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (46 mg, 30%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); EM m/z 425 [M + H] + . Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 176 utilizando las analinas apropiadas sustituidas disponible de Aldrich. Ejemplo 177: N-[3-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]fenil]acetamida EM m/z 395 [M + H] + . Tiempo de retención 2.65 min Ejemplo 178: 6-ciclopentil-9-[[5-(hidroximetil)-2-metil-fenil]amino]-2-meti 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona EM m/z 382 [M + HJ + . Tiempo de retención 2.76 min Ejemplo 179: 6-ciclopentil-9-[[3-(2-hidroxietil)fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabi cid o[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1 , 134 mg, 0.48 mol), 2-(3-aminofenil)etanol (ABChem Inc, 92 mg, 0.48 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (227 mg, 1.19 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (4 mi) durante 2 horas. La solución de la reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar el ácido p-toluensulfónico monohidrato y luego lavada con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg, 50%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.59 - 1.60 (4H, m), 1.69 - 1.71 (2H, m), 1.96 - 1.98 (2H, m), 2.53 - 2.59 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.62 (1H, s), 4.87 (1H, ms), 6.77 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.66 (1H, t), 8.04 (1H, s), 9.10 (1H, s); EM m/z 382 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 183 utilizando la anilina apropiada sustituida disponible de fuentes como se indicó. Ejemplo 180: 6-ciclopentil-2-metil-9-[[3-(2-morfolin-4-¡letoxi)fenil]amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona Anilina sustituida disponible de ABCR 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.61 (4H, d), 1.71 (2H, s), 1.97 (2H, s), 2.48 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.68 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.59 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.80 - 4.90 (1H, m), 6.49 - 6.52 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.51 (1H, t), 8.05 (1H, s), 9.13 (1H, s); EM m/z 467 [M + H] + . Ejemplo 181: 3-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-4-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Ruta sintética para la anilina sustituida disponible en WO06/018220. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.48 - 1.62 (8H, m), 1.71 - 1.77 (2H, d), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.57 (1H, d); EM m/z 509 [M + H]+. Ejemplo 182: 6-ciclopentil-9-[[5-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-2-metoxi-fenil]amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 150 mg, 0.53 mol), 1-(3-amino-4-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina (intermediario 50; 141 mg, 0.53 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (255 mg, 1.34 mol) fueron combinados y calentados en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 de 20g que fue prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol dos veces para eliminar el ácido p-toluensulfónico y luego lavada dos veces con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (140 mg, 51.6%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.48 - 1.62 (8H, m), 1.71 - 1.77 (2H, d), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.57 (1H, d); EM m/z 508 [M + H] + . Ejemplo 183: 6-ciclopentil-2-metil-9-[(3-morfolin-4-ilsulfonilfenil)amino]-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11 -tet raza b ¡ciclo [5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1,150 mg, 0.53 mol), 3-(morfolinosulfonil)anilina (Fluorochem; 130 mg, 0.53 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (255 mg, 1.34 mol) fueron combinados y calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (4 mi) durante 2 horas. La mezcla fue enfriada y metanol y diclorometano añadidos para disolver el sólido que se formó. La mezcla fue absorbida en una columna SCX-3, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas para dar un sólido cristalino blanco. Esto fue suspendido en metanol y filtrado y secado a 140°C bajo vacío en un desecador para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (200 mg, 77%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.57 - 1.70 (6H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 2.88 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.66 (6H, m), 4.91 (1H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.23 (1H, t), 9.57 (1H, s) EM m/z 487 [M + H] + . Ejemplo 184: 3- clo ro-4-[(6-c i clopenti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 4- amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Intermediario 52, 100 mg, 0.35 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-met i 1-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 1, 124 mg, 0.44 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (168 mg, 0.88 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (2.5 mi) durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar provocando que se forme un sólido. Metanol y DCM fueron añadidos para dar una solución que fue absorbida en una columna SCX-3 y lavada con metanol. La elusión del producto con amoniaco / metanol, concentración y cromatografía en columna (2% amoniaco 7N en metanol/DCM) dio el material que fue además purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como una espuma blanca (87 mg, 47%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.54 - 1.69 (6H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.44 (6H, m), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.37 -3.42 (2H, m), 3.57 - 3.63 (6H, m), 4.69 - 4.77 (1H, m), 7.78 -7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.40 (1H, t); EM m/z 528 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 184 utilizando 4-amino-3-cloro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida intermediario 55. Ejemplo 185: 3-cloro-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.68 (8H, m), 1.77 (2H, s), 1.86 - 1.98 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.78 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.69 - 3.77 (1H, m), 4.73 (1H, m), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.19 (2H, d), 8.26 (1H, d); EM m/z 512 [M + H] + . Ejemplo 186: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-hidroxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida A piridina (1 mi) fue cautelosamente añadido HCI concentrado (1 mi). La mezcla fue calentada a 200°C hasta que no se produjo más agua. La mezcla fue enfriada y 4-[(2-Ciclopentil-6-meti 1-5-0X0-2,6, 9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (Ejemplo 1, 100 mg, 0.2 mol) fue añadido y la solución recalentada y agitada a 200°C durante 30 minutos. La solución fue enfriada y agua añadida seguido por ajuste de pH a pH neutro por adición de NaHC03. La solución acuosa fue absorbida en una columna SCX-3 prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH y agua y MeOH. El producto fue eliminado de la columna por adición de NH3/MeOH (2N). Las fracciones combinadas fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como una goma la cual en trituración con DCM / hexano dio un sólido amorfo (17 mg, 17%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50-1.85 (m, 10H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 1H), 4.75-4.90 (m, 1H), 7.28-7.35 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95-8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13-8.23 (d, 1H), 10.2-10.5 (bs, 1H); EM m/z 494 [M + H] + . Ejemplo 187: 4-[( 6-c i clopen ti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2,6-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-amino-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6 ,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 57, 75 mg, 0.29 mol), 4-bromo-2,6-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 58, 105 mg, 0.31 mol) y carbonato de cesio (187 mg, 0.57 mol) fueron añadidos a dioxano (3 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Bis(dibencilidenoacetona)paladio (16 mg, 0.028 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (15 mg, 0.026 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La torta del filtro fue lavada con DCM y el filtrado añadido a una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgado con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y evaporado hasta una goma marrón. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema (107 mg, 73%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.59 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), .83 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H); EM m/z 514 [M + H] + . Ejemplo 188: 4-[(6-c i clopentil-2-meti 1-3-0X0-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 100 mg, 0.36 mol), 4-amino-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 59, 87 mg, 0.32 mol) y carbonato de cesio (211 mg, 0.65 mol) fueron añadidos a dioxano (3 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Bis(dibencilidenoacetona)paladio (11 mg, 0.019 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (17 mg, 0.029 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La torta del filtro fue lavada con DCM y el filtrado añadido a una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y evaporadas hasta una goma marrón. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg, 19%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); EM m/z 515 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 188 utilizando 4-amino-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida intermediario 61. Ejemplo 189: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-2-f luoro-N -(1 -metil-4-piperidil)benzamida 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.59 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (m, 1H); EM m/z 496 [M + H]+. Ejemplo 190: metilo 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10, 2-trien-9-il)amino]-3-hidroxi-benzoato 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tet raza b ¡ciclo [5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1; 180 mg, 0.64 mol) y metilo 3-hidroxi-4-aminobenzoato (ABCR, 123 mg, 0.73 mol) fue tomado en etanol (4 mi) y agua (12 mi). A esto fue añadido ácido clorhídrico concentrado (36%; 130 µ?_). La reacción fue calentada a 80°C y agitada toda la noche. La reacción se dejó reposar y enfriar toda la noche, antes de la evaporación del etanol. El residuo acuoso fue diluido a -30 mi con agua y la solución basificada a pH 9 por adición de una gotas de amoniaco ac. La mezcla resultante fue extraída con DCM (2 x 50 mi). Un sólido persistió en la fase límite. Este sólido fue recogido mediante filtración por succión y secado para dar el compuesto del título como un sólido púrpura/gris (64 mg). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados hasta un sólido rosa/marrón el cual fue tomado en una pequeña cantidad (~5 mi) de DCM y sonicado durante 5 minutos. El sólido fue luego recogido mediante filtración por succión y secado para dar el compuesto del título como un sólido rosa oscuro (79 mg). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.56 - 1.75 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.53 (s, 1H); EM m/z 412 [M + H] + . Ejemplo 191: 4-[(6-ciclopentil-2-met¡l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida Una solución de 4-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 108 mg, 0.43 mol) en EtOH (2 mi) fue añadida a 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 100 mg, 0.36 mol), agua (6 mi) fue añadida seguido por ácido clorhídrico concentrado (36%, 70 ul) y la solución calentada a 80°C durante 28 horas y luego se dejó enfriar todo el fin de semana. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH3 2 M / M e O H . La evaporación del solvente dio el producto crudo como una goma la cual fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (71 mg, 40%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.68 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.77 (m, 4H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 9.45 (s, 1H); EM m/z 494 [M + H]\ Ejemplo 192: 4-[(6-c i clopentil-2-meti 1-3-0X0-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-dietilaminoetil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 , 100 mg, 0.36 mol), 4-amino-N-(2-dietilaminoetil)benzamida (Timtec, 101 mg, 0.43 mol) y ácido p-toluensulfónico (137 mg, 0.72 mol) fueron calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción cruda fue cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. La evaporación del solvente dio el material que fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (123 mg, 71%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (t, 6H), 1.66 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 9.45 (s, 1H); EM m/z 480 [M + H] + . Ejemplo 193: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metil-N-(1 -metí l-4-piperidil)benzam ida Una solución de 4-amino-3-metil-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediario 63, 53 mg, 0.214 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tet raza bi cid o[5.4.0] undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 60 mg, 0.214 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (102 mg, 0.535 mol) en 4-metil-2-pentanol (4 mi) fue calentado a 100°C toda la noche. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente (se formó sólido) disuelta en MeOH y añadida en una columna SCX-2 de 2g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y luego el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El material resultante fue tomado en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 10% MeOH / DCM luego 10% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma clara a la cual éter fue añadido y reevaporado hasta un sólido blanco el cual fue además purificado por HPLC en fase inversa. 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.54 - 1.70 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H); EM m/z 492 [M + H]+. El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 193 utilizando 4-amino-3-fluoro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida intermediario 65. Ejemplo 194: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.53 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.57 (m, 1H); EM m/z 496 [M + H]\ Ejemplo 195: 4-[(6-ciclopentil-2-met¡ l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-(2-metoxietoxi)-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida A una suspensión de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-(2-metoxietoxi)benzoico (intermediario 66, 55 mg, 0.12 mol) en DMF (2 mi) fue añadido DIPEA (42 ul, 0.16 mol) y la mezcla fue agitada durante 5 minutos. HATU (60 mg, 0.16 mol) fue añadido a la solución resultante color paja. La solución fue agitada por unos 10 minutos adicionales antes de la adición de 4-amino-1-metilpiperidina (18 mg, 0.16 mol) en DMF (0.5 mi). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas y la mezcla de reacción cruda fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 76%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.83 (m, 10H), 1.89 - 2.10 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.73 - 3.81 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); EM m/z 552 [M + H]\ El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 195 utilizando una solución de metiloamina 2.0M en THF. Ejemplo 196: 4-[(6-ciclopentil-2-met¡ l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-(2-metoxietoxi)-N-metil-benzamida H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.55 - 1.81 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.01 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.52 (d, 1H); EM m/z 469 [M + H] + . Ejemplo 197: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)-3-propan-2-iloxi-benzamida A una solución de ácido 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10, 12-trien-9-il)amino]-3-propan-2-iloxi-benzoico (intermediario 69; 49 mg, 0.11 mol) en DMF (2 mi) fue añadido DIPEA (42 ul, 0.24 mol) y HATU (61 mg, 0.16 mol). Las soluciones fueron agitadas durante 5 minutos antes de la adición de 4-amino-1 -metilpiperidina (ABCR, 16 mg, 0.14 mol). La mezcla de reacción fue agitada, a temperatura ambiente, toda la noche. La mezcla de reacción cruda fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (29 mg, 49%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.36 (d, 6H), 1.54 -1.80 (m, 10H), 1.94 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 198: N-ciclohexil-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-(2-dimetilaminoetoxi)benzamida A una solución agitada de Metilo 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien— 10-il)amino]-3-(2-dimetilaminoetoxi)benzoato (intermediario 72; 41 mg, 0.08 mol) en etanol (2 mi) fue añadida una solución de hidróxido de litio (8 mg, 0.33 mol) en agua (1 mi). La reacción fue calentada a 100°C por irradiación de microondas con agitación, durante 30 minutos, enfriada, evaporada y el residuo diluido con agua (5 mi). La solución resultante fue tratada con pocas gotas de HCI 2M (ac.) de esta manera para ajustar el pH a 2-3. La solución acuosa fue evaporada hasta secarse para dar el ácido carboxílico como una goma amarillo pálido, la cual fue disuelta en DMF (1 mi) y con DI PEA (25 µ?, 0.14 mol) y HATU (40 mg. 0.11 mol). Ciclohexiloamina (11 µ?, 0.10 mol) fue añadida y la mezcla de reacción se dejó agitar, a temperatura ambiente, toda la noche. La mezcla de reacción cruda fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (14 mg, 32%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 - 1.37 (m, 6H), 1.55 - 1.99 (m, 12H), 2.28 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.41 (s, 1H); EM m/z 551 [M + H]+. Ejemplo 199: 4-[(6-ci el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)-3-(trifluorometoxi)benzamida A una solución de 4-amino-N-(1-metil-4-piperidil)-3-(trifluorometoxi)benzamida (Intermediario 74, 104 mg, 0.33 mol) 10-cloro-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6, 9, 1 -tetrazabiciclo[5.4.0]u ndeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1, 91 mg, 0.32 mol) en 1,4-dioxano anhidro (4 mi) fue añadido carbonato de cesio (222 mg ,0.68 mol). El nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos, antes de la adición de tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (21 mg, 0.07 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (21 mg, 0.11 mol). La reacción fue calentada por irradiación de microondas a 150°C durante 60 minutos. Las porciones adicionales de 9,9-dimetil- 4,5-b¡s(difenilfosfino)xanteno (19 mg) y tris(dibencilidenoacetona) paladio (II (25 mg) añadidas y la mezcla calentada en una plancha caliente a 100°C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida hasta 10 mi con DCM. El material insoluble fue filtrado y la torta del filtro lavada con DCM. La evaporación hasta secarse el filtrado proporcionó una goma marrón, la cual fue tomada en metanol y vertida en un cartucho SCX-2 (5g, Silicycle). El cartucho se lavó con metanol (~75 mi) antes de eluir los productos con amoniaco 2M en metanol (~50 mi). La fracción amoniacal fue evaporada para proporcionar una goma marrón la cual fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 4%). ?? RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.51 - 1.97 (m, 14H), 2.17 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.57 (s, 1H) EM m/z 562 [M + H]+. Ejemplo 200: 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-etoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Una solución de HATU (63 mg, 0.165 mol) en DMA (1 mi) fue añadida a una mezcla de ácido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-3-etoxi-benzoico (intermediario 75, 64 mg, 0.15 mol), DIPEA (79 ul, 0.45 mol) y la amina en DMA (1 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue añadida a una columna SCX-3 prehumedecida con metanol, lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% amoniaco metanólico 7N en DCM, para dar el compuesto del título como vidrio claro (64 mg, 82%). 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.51 (3H, t), 1.61 - 1.82 (8H, m), 2.03 - 2.09 (2H, m), 2.21 - 2.29 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.67 - 2.70 (2H, m), 2.90 - 2.93 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.00 - 4.08 (1H, m), 4.22 (2H, q), 4.92 (1H, quin), 6.07 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); EM m/z 522 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 200 utilizando las aminas apropiadas disponibles de Aldrich. Ejemplo 201 : N-(1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-8-il)-4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-M)amino]-3-etoxi-benzamida H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.51 (3H, t), 1.55 - 1.89 (10H, m), 2.06 - 2.03 (6H, m), 2.67 - 2.70 (2H, m), 2.84 - 2.97 (4H, m), 3.07 - 3.13 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 4.22 (2H, q), 4.91 (1H, quin), 6.55 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); EM m/z 533 [M + H] + . Ejemplo 202: 4-[(6-c i clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-dimetilaminoetil)-3-etoxi-benzamida 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.52 (3H, t), 1.62 - 1.82 (6H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.39 (6H, s), 2.64 - 2.71 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.58 - 3.62 (2H, m), 3.70 - 3.73 (2H, m), 4.24 (2H, q), 4.92 (1H, quin), 7.01 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1H, d); EM m/z 494 [M + H] + . Ejemplo 203: 3-cloro-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 76, 100 mg, 0.39 mol) y 4-amino-3-cloro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 79; 127 mg, 0.47 mol) fueron suspendidos en 4-metil-2-pentanol (3 mi) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (74 mg, 0.97 mol) añadido. La mezcla fue calentada a 140°C durante 4 horas. La mezcla fue enfriada provocando que se forme un sólido blanco. La mezcla completa fue diluida con MeOH para dar una solución la cual fue absorbida en una columna SCX-3, lavada con metanol y eluida con metanol/amoniaco. La concentración y cromatografía en columna (1-2-3-5% NH3 en MeOH/DCM) de las fracciones que contienen el producto dio el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg, 31%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (6H, d), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.78 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.61 (2H, m), 3.69 - 3.75 (1H, m), 4.72 - 4.78 (1H, m), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8.32 (1H, d); EM m/z 486 [M + H] + . Ejemplo 204: Acido 3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-7, 9,11 -trien-Sil )a mi no] benzoico 10-cloro-6-metil-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 76; 739 mg, 2.9 mol) , ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico (Aldrich, 534 mg, 3.2 mol), 4:1 agua / etanol (6 mi) y ácido clorhídrico concentrado acuoso (0.485 mi, 5.8 mol) fueron combinados y calentados a reflujo toda la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La torta del filtro fue lavada con agua seguido por dietiloéter para dar el compuesto del título como un sólido color hueso como la sal de hidrocloruro (673 mg, 55%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6): d?: 1.25 (d, 6H), 2.73 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 9.55 (s, 1H); EM m/z 386 [M + H] + . Ejemplo 205: 3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-i 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]-N-[2-(1-piperidil)etil]benzamida A una solución de la sal de hidrocloruro del ácido 3-metoxi-4-[(2-meti I-3-OXO-6-P ropa ?-2-i 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-9-il)am¡no]benzoico (Ejemplo 204; 127 mg, 0.33 mol) y 1 -(2-aminoetil)piperidina (Aldrich, 54 ul, 0.38 mol) y DIPEA (157 uL , 0.9 mol) en DMA anhidro (10 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno fue añadido HATU (126 mg, 0.33 mol) como un sólido y la solución resultante agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol y la columna lavada con metanol. La columna fue eluida con amoniaco en metanol y el producto que contiene las fracciones evaporadas. El material resultante fue disuelto en diclorometano y cromatografiado con 2-5-10-20% metanol/diclorometano seguido por metanol/amoniaco 7N. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio una espuma amarilla la que fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una goma blanco hueso (75 mg, 46%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6): d?: 1.25 (d, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.50 (m, 6H), 2.40 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.22 (tr, 1H), 8.41 (m, 1H); EM m/z 496 [M + H]+. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 205 utilizando las aminas apropiadas disponibles de Aldrich o Matrix. Ejemplo 206: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-8-il)-3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-i 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-9-il)amino]benzamida Ejemplo 207: N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]benzamida Ejemplo 208: N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-i 1-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]benzamida Ejemplo 209: 3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-i 1-2,6, 8,10- tet raza b¡ ciclo [5.4.0]undeca-7, 9,11-trien-9-il)amino] pirro lidin-1-ilbutil)benzamida Ejemplo 210: 4-[(6-eti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-etil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona intermediario 81; 180 mg, 0.75 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220, 198 mg, 0.75 mol) y ácido p-toluensulfónico (357 mg, 1.88 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) hasta 140°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se cargó en un cartucho SCX-2 de 10 g, lavando con metanol (10 mi), agua (10 mi) y metanol (10 mi) antes que el producto fuera eluido con amoniaco metanólico 7N el cual al evaporarse las fracciones que contienen el producto proporcionó un aceite amarillo el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice (acompañado, 40 g, 0-10% amoniaco metanólico/DCM) para dar un vidrio amarillo pálido el cual fue además purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (192 mg, 49%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (t, 3H), 1.60 (qd, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.95 (td, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.62 -2.64 (m, 2H), 2.79 (br d, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.70 -3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.41 (d, 1 H); EM m/z 468 [M + H] + . Ejemplo 211: 3-metoxi-4-[[2-metil-6-(2-metilpropil)-3-oxo-2, 6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il]amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-6-metil-2-(2-metilprop¡l)-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 84; 65 mg, 0.24 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220, 57 mg, 0.24 mol) y ácido p-toluensulfónico (110 mg, 0.58 mol) fueron tomados en 4-metil-2- pentanol (1 mi) y calentados hasta 160°C por irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con metanol (5 mi) y agua (2 mi) y la solución resultante vertida en un cartucho SCX-3 (2 g). El cartucho se lavó con metanol (-30 mi) antes de eluir los productos con amoniaco 2M metanol (~20 mi). La fracción amoniacal fue evaporada para dar una goma ámbar la cual fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un vidrio incoloro (triturado hasta un sólido blanco) (80 mg, 75%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (d, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.68 - 3.79 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.08 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H); EM m/z 496 [M + H]+. Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 211 utilizando las cloropirimidinas apropiadas indicadas. Ejemplo 212A: 4-[(6-butan-2-i l-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida La cloropirimidina usada -2-butan-2-il-10-cloro-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona intermediario 87. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.87 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.49 - 1.70 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.38 (m, 1H); EM m/z 496 [M + H] + . Ejemplo 212B: 4-[(6-c i c lo bu ti l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)am¡no]-3-metoxi-N-(1 -metí l-4-piper¡dil)benzam ida La cloropirimidina usada - 10-cloro-2-c¡clobutil-6-metil-2,6,9, 1-tetrazab¡c¡clo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona intermediario 90. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.80 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); EM m/z 494 [M + H] + . Ejemplo 213: 4-[[6-(ciclopropilometil)-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida La cloropirimidina usada 10-cloro-2-(ciclopropilometil)-6- metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona intermediario 93. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.30 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 3.69 - 3.81 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); EM m/z 494 [M + H]+. Ejemplo 214: 3-metoxi-4-[(2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-M)ami no]-N-(1 -met¡l-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 96; 80 mg, 0.23 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 52 mg, 0.20 mol) y ácido p-toluensulfónico (110 mg, 0.58 mol) fueron tomados en 4-metil-2-pentanol (1.5 mi) y calentados a 160°C por irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción fue disuelta en metanol (5 mi) y agua (~5 mi) y vertida directamente en un cartucho SCX-3 (2 g). El cartucho se lavó completamente con metanol (~ 30 mi), antes de eluir los productos con amoniaco 2M en metanol (-30 mi). La evaporación de la fracción amoniacal dio una goma marrón la cual fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 10%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (m, 1H)¡ EM m/z 440 [M + H] + . Ejemplo 215: 4-[(6-benc i l-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 2-benc¡ 1-10-cloro-6-met¡ 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 99; 42 mg, 0.14 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 33 mg, 0.13 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (54 mg, 0.28 mol) fueron tomados en 4-metil-2-pentanol (1.5 mi) y calentados a 160°C por irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción fue disuelta en metanol (5 mi) y agua (~5 mi) y vertida directamente en un cartucho SCX-3 (2 g). El cartucho se lavó completamente con metanol (~ 30 mi), antes de eluir los productos con amoniaco 2M en metanol (~30 mi). La evaporación de la fracción amoniacal dio una película ámbar la cual fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáseo (33 mg, 48%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.57 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.59 - 3.77 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 7.24 - 7.38 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.15 (s, 1H); EM m/z 531 [M + H]+. Ejemplo 216: 3-metoxi-4-[[2-metil-6-[(2-metilo1 ,3-thiazol-4-il)metil]-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il]amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-6-meti l-2-[(2-meti 1-1 , 3-th iazol-4-il)meti I]-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 101; 58 mg, 0.18 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 49 mg, 0.19 mol) y ácido p-toluensulfónico (70 mg, 0.37 mol) fueron tomados en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y calentados hasta 160°C en un microondas por irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción fue disuelta en metanol (5 mi) y agua (~5 mi) y vertida directamente en un cartucho SCX-3 (2 g). El cartucho se lavó completamente con metanol (~ 30 mi), antes de eluir los productos con amoniaco 2M en metanol (-30 mi). La evaporación de la fracción amoniacal dio una película ámbar la cual fue purificada por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido como blanco apagado (43 mg, 26%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.68 - 3.77 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H); EM m/z 551 [M + H] + . Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 216 utilizando las cloropirimidinas apropiadas indicadas. Ejemplo 217: 4-[[6-(cicl obu ti lometil)-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida La cloropirimidina usada - 10-cloro-2-(ciclobutilometil)-6-metil-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 102). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d? i.60 (m, 2H), 1.73 -2.07 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.66 - 3.80 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.35 (d, 1H); EM m/z 509 [M + H] + . Ejemplo 218: 4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-i 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 4-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 188 mg, 0.75 mol) y 10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9, 11-tetrazab¡ciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 76; 160 mg, 0.63 mol) fueron calentados juntos en EtOH:agua (8 mi) 1:3 en presencia de ácido clorhídrico concentrado ( 126u I) durante 24 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH3 2M/MeOH y el solvente evaporado para dar el producto como una goma marrón. Esto fue purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (125 mg, 42%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (d, 6H), 2.44 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.59 (m, 6H), 4.85 (m, 1H), 7.78 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 9.42 (s, 1H); EM m/z 468 [M + H] + . Los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 218 utilizando las analinas apropiadas sustituidas y cloropirimidinas como se indicó. Ejemplo 219: 3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-i 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida Preparado a partir del intermediario 76 e intermediario 47. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (d, 6H), 2.49 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.32 (t,1H), 8.47 (d, 1H). Ejemplo 220: 3-metoxi-4-[(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida Preparado a partir del intermediario 103 e intermediario 47. H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 2.44 (m, 5H), 2.83 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.64 (S, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.29 (s, 1H). Ejemplo 221 : 3-metox¡-4-[(2-met¡l-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-met¡l-4-piperidil)benzamida Preparado a partir del intermediario 103 y un intermediario descrito en WO06/018220. H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.29 (s, 1H). Ejemplo 222: N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-i 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-9-il)amino]benzamida Preparado a partir del intermediario 76 e intermediario 22. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (s, 6H), 1.25 (d, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 9.42 (s, 1H).
Ejemplo 223: N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-[(2-metil-3-???-6-f en ¡1-2,6,8,10-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida Preparado a partir del intermediario 103 e intermediario 22. H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6)nnó 0.87 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.81 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.47 (m, 2H), 8.21 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
Ejemplo 224: 4-[(2-metil-3-oxo-6-fen i 1-2,6,8,10-tetraza biciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)am i no]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Preparado a partir del intermediario 103 e intermediario 4. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
Ejemplo 225: 3- cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-[(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida 4- amino-3-cloro-N-(3-dimet¡lamino-2,2-dimetil-propil)benzamida (intermediario 107; 99 mg, 0.35 mol), 10-cloro-6-metil-2-fenil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 103; 99 mg, 0.35 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (165 mg, 0.87 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (2.5 mi) durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar formando una solución clara naranja oscuro la cual fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar el p-TsOH y luego eluida con 2% metanol/amoniaco 7N para dar el producto crudo el cual fue purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 8%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.28 (6H, s), 2.82 - 2.85 (2H, m), 3.16 (2H, d), 4.04 - 4.08 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.28 - 7.30 (1H, m), 7.32 - 7.35 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.48 - 7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.37 (1H, t); EM m/z 537 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 225 utilizando the anilina apropiada sustituida (intermediario 52). Ejemplo 226: 3- cloro-4-[(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 62.41 - 2.47 (6H, m), 2.84 (2H, t), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.59 (4H, t), 4.05 - 4.08 (2H, m), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.31 - 7.35 (3H, m), 7.49 (2H, t), 7.55 (1H, q), 7.85 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.31 (2H, s); EM m/z 537 [M + H] + . Ejemplo 227: 4- [(2-metil-3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 10-cloro-6-metil-2-fenil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 103; 150 mg, 0.52 mol), 4-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 130 mg, 0.52 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (248 mg, 1.30 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar el ácido p-toluensulfónico monohidrato y luego lavada con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (81 mg, 32.2%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 2.41 - 2.44 (6H, m), 2.82 (2H, t), 3.35 (3H, s), 3.38 - 3.39 (2H, t), 3.59 (4H, t), 4.06 - 4.08 (2H, t), 7.26 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.31 - 7.35 (2H, m), 7.34 -7.34 (1H, m), 7.40 - 7.42 (2H, m), 7.49 (2H, t), 8.05 (1H, t), 8.31 (1H, s), 9.53 (1H, s); EM m/z 503 [M + H]+. Ejemplo 228: 3-cloro-4-[(2-metil-3-oxo-6-propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 0-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9, 1-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11-trien-5-ona (intermediario 76 ;150 mg, 0.59 mol), 4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (intermediario 52; 168 mg, 0.59 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (281 mg, 1.47 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol para eliminar el ácido p-toluensulfónico monohidrato y luego lavada con 2% metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una goma naranja (46 mg, 15.6%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (6H, d), 2.42 - 2.43 (3H, m), 2.44 - 2.49 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.18 (4H, t), 3.39 (2H, q), 3.60 - 3.62 (6H, m), 4.75 (1H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.40 (1H, t); EM m/z 503 [M + H] + . Ejemplo 229: 3-m etoxi-4-[[6-(2-metoxietil)-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-(2-metoxietM)-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 109; 70 mg, 0.26 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 63 mg, 0.26 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (123 mg, 0.65 mol) fueron combinados en 4-Metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C toda la noche. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y tomada en MeOH y añadida a una columna SCX-2 de 2g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El material resultante fue disuelto en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 10% MeOH / DCM luego 10% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto combinados y evaporadas hasta una goma clara a la cual éter fue añadido y reevaporado y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 31%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); EM m/z 503 [M + H] + . Ejemplo 230: 3-metoxi-4-[[6-(1-metoxipropan-2-il)-2-metil-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-9-il]amino]-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-(1-metoxipropan-2-il)-6-metil-2,6>9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 112 60 mg, 0.21 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 56 mg, 0.21 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (100 mg, 0.53 mol) fueron combinados en 4-Metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y disuelta en metanol. La solución resultante fue añadida a una columna SCX-3 prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El residuo resultante fue disuelto en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 5 - 15% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma amarilla cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido beige (35 mg, 32%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) 5?1.32 (d, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); EM m/z 503 [M + H]\ Ejemplo 231 : 4-[[6-(3-f urilmeti l)-2-meti l-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-(3-furilmetil)-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11-trien-5-ona (intermediario 116; 67 mg, 0.23 mol), 4-amino-3-metoxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 60 mg, 0.23 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (109 mg, 0.57 mol) fueron combinados en 4-Metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y disuelta en metanol. La solución resultante fue añadida a una columna SCX-3 prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El residuo resultante fue disuelto en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 15% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma amarilla cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg, 42%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) 6?1.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); EM m/z 520 [M + H]+. Ejemplo 232: 4-[(6-ciclopropil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopropil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona (intermediario 117 42 mg, 0.16 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 44 mg, 0.216 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (79 mg, 0.41 mol) fueron combinados en 4-Metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y disuelta en metanol. La solución resultante fue añadida a una columna SCX-3 prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El residuo resultante fue disuelto en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 15% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma amarilla cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg, 43%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d??.64 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.76 (d, 1H); EM m/z 503 [M + H] + . Ejemplo 233: N-ciclohexil-3-metoxi-4-[[2-met¡l-6-( 1 — metil— 4— piperidil)— 3-0X0-2,6,8,10-tet raza b i cid o [5.4.0]undeca-7, 9,11-trien-9-il]amino]benzamida 10-cloro-6-metil-2-(1-metil-4-piperidil)-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 118; 39 mg, 0.13 mol), 4-amino-N-ciclohexil-3-metoxi-benzamida (intermediario 119; 31 mg, 0.13 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (60 mg, 0.31 mol) fueron combinados en 4-Metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C durante 16 h.
La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y disuelta en metanol y añadida a una columna SCX-3 prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) luego el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y los solventes evaporados. El material resultante fue disuelto en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente (25 volúmenes de columna) superficial de 0 - 10% MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma amarilla cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 23%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.26 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); EM m/z 522 [M + H] + . Ejemplo 234: 4-[(6-ciclopentil-2,5-d i meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-3,6-dimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 120; 25 mg, 0.42 mol) y ), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4- piperidil)benzamida (WO06/018220; 112 mg, 0.42 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (202 mg, 1.06 mol) en 4-metil-2-pentanol (1 mi) y calentados hasta 150°C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con metanol (aprox. 50 mi) y cargada en un cartucho SCX-2 de 50 g lavando con metanol (100 mi) y eluyendo con amoniaco metanólico 7 N (100 mi). La solución concentrada fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg, 30%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.29 (d, 3H), 1.54 - 1.89 (m, 9H), 1.95 - 2.23 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.84 (br d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 4.63 - 4.71 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); EM m/z 522 [M + H] + . Ejemplo 235: 4-[(2-ciclopentil-4, 4, 6-tri metí l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Una solución de HATU (221 mg, 0.55 mol) en DMA (10 mi) fue añadida a una mezcla del ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-tri metí l-5-oxo-2,6, 9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 242; 220 mg, 0.5 mol), DIPEA(261 ul, 1.5 mol) y 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 72 mg, 0.62 mol) en DMA (10 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego parcialmente purificada por SCX. El compuesto fue recuperado de la columna SCX usando amoniaco 7N en metanol, luego concentrado al vacío, y purificado adicionalmente por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% amoniaco (7N en metanol) en DCM. El material puro fue recuperado como un aceite naranja, el cual se hizo una espuma y se solidificó bajo alto vacío. La trituración bajo éter dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (154 mg, 58%). 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.22 (6H, s), 1.56 - 1.63 (2H, m), 1.72 - 1.93 (6H, m), 1.99 - 2.03 (2H, m), 2.14 (2H, d), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.06 - 3.09 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.10 - 4.14 (1H, m), 5.29 -5.38 (1H, m), 6.12 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.52 (1H, d); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 236: Ejemplo 237: 4-[[(4S)-2-ciclopentil-4-etil-6-meti l-5-oxo-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida y 4-[[(4R)-2-ciclopentil-4-etil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il]am¡no]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida -cloro-2-ciclopentil-4-etil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabic¡clo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 123; 186 mg, 0.6 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 159 mg, 0.6 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (286 mg, 1.5 mol) en 4-metil-2-pentanol (01 mi) y a 115°C toda la noche. La mezcla enfriada de reacción fue disuelta en metanol, pasada a través de una columna SCX-2 y lavada con metanol. El producto fue eluido con metanol/amoniaco 7N. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante fue purificado usando HPLC en fase inversa modificada base para dar una mezcla de los compuestos del título como una espuma marrón (110 mg). Los enantiómeros individuales fueron separados por cromatografía en columna quiral como espumas blancas. Enantiómero 1 (26 mg). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6): d?: 0.89 (tr, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 12H), 2.11 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (d, 1H); EM m/z 536 [M + H] + . Enantiómero 2 (26 mg) 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6): d?: 0.89 (tr, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 12H), 2.11 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (d, 1H).; EM m/z 536 [M + H]+. Ejemplo 238: Ejemplo 239: 4-[[(4S)-2-ciclopentil-6-metíl-5-oxo-4-prop¡ 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida y 4-[[(4R)-2-c¡clopentil-6-metil-5-oxo-4-propi 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-4-propil-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 124; 194 mg, 0.6 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 159 mg, 0.6 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (286 mg, 1.5 mol) en 4-metil-2-pentanol (01 mi) y a 115°C toda la noche. La mezcla de reacción enfriada fue disuelta en metanol, pasada a través de una columna SCX-2 y lavada con metanol. El producto fue eluido con metanol/amoniaco 7N. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado usando HPLC prep básica para dar una mezcla de los compuestos del título como una espuma marrón claro (65 mg). Los enantiómeros individuales fueron separados por cromatografía en columna quiral como espumas blancas. Enantiómero 1 (15 mg ) 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6): d 0.84 (tr, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 550 [M + H]\ Enantiómero 2 (22 mg) 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6): d 0.84 (tr, 3H), 1.29 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.79 (tr, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 550 [M + H]+. Ejemplo 240: Ejemplo 241: 4-[[(4S)-2-ciclopentil-4, 6-d i meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida y 4-[[(4R)-2-ci clopenti I-4, 6-d i metil-5-oxo-2, 6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-4,6-dimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 125; 674 mg, 2.29 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 602 mg, 2.29 mol) y ácido p-toluensulfónico (1.09 g, 0.89 mol) fueron disueltos en 4-metil-2-pentanol (15 mi) y refluidos bajo una manta de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y pasada a través de una columna SCX-2 lavada con metanol. El producto crudo fue eluido con amoniaco 7N en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% amoniaco metanol (7N) en DCM. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa modificada base para dar una mezcla de los compuestos del título como un sólido blanco (480 mg, 40%). Los enantiómeros individuales fueron separados por cromatografía en columna quiral como gomas blancas las cuales fueron disueltas separadamente en DCM luego pasadas a través de columnas SCX-2 y lavadas con metanol. Los productos fueron eluidos fuera de las columnas usando amoniaco 7N en metanol y concentrados bajo presión reducida para proporcionar los enantiómeros como sólidos blancos. Enantiómero 1 (118 mg) H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (d, 3H), 1.51 -1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (quinteto, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 523 [M + H] + . Enantiómero 2 (59 mg) H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (d, 3H), 1.51 -1.84 (m, 12H), 1.99 - 2.13 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.75 (quinteto, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 523 [M + H]\ Ejemplo 242: Acido 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti ?-5-???-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzoico A una solución de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 126; 616 mg, 2. 0 mol) y ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (378 mg, 2.2 mol) en etanol (5 mi) fue añadida agua (15 mi) y ácido clorhídrico concentrado (0.335 mi). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 36 horas. La reacción fue enfriada y un sólido marrón precipitado. Esto fue filtrado, secado y triturado bajo acetonitrilo frío y luego secado al vacío para dar el producto como un sólido marrón pálido (420 mg, 48%). H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (6H, s), 1.55 - 1.90 (8H, m), 3.19 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.07 - 5.16 (1H, m), 7.59 - 7.61 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, d), 9.53 (1H, s); EM m/z 440 [M + H] + . Ejemplo 243: 4-[(2-c i clopenti I-4, 4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-3-piperidil)benzamida Una solución de HATU (126 mg, 0.33 mol) en DMA (5 mi) fue añadido a una mezcla del ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-0X0-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 242 132 mg, 0.3 mol), DI PEA (261 ul, 1.5 mol) y 3-amino N-metilpiperidina dihidrocloruro (71 mg, 0.375 mol) en DMA (5 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego parcialmente purificada por SCX. El compuesto fue eluido de la columna SCX usando amoniaco 7N en metanol, luego concentrado al vacío, y purificado adicionalmente por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% amoniaco (7N en metanol) en DCM. El material puro fue recuperado como un aceite naranja, el cual se hizo una espuma y se solidificó bajo alto vacío. La trituración bajo éter dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (65 mg, 41%). H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.03 (6H, s), 1.34 - 1.87 (12H, m), 2.17 (5H, s), 2.41 (2H, s), 3.13 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.19 (1H, s), 5.10 - 5.20 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.31 (1H, d); EM m/z 536 [M + H]+.
Ejemplo 244: 4-[(2-ciclopenti I-4, 4,6-trimeti ?-d-???-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-[1-(2-metoxietil)-4-piperidil]benzamida Una solución de HATU (126 mg, 0.33 mol) en DMA (5 mi) fue añadida a una mezcla de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 242 132 mg, 0.3 mol), DIPEA (261 ul, 1.5 mol) y 4-amino N-(2-metoxietil)piperidina (60 mg, 0.375) en DMA (5 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego parcialmente purificada por SCX. El compuesto fue recuperado de la columna SCX usando amoniaco 7N en metanol, luego concentrado al vacío, y purificado adicionalmente por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% amoniaco (7N en metanol) en DCM. El material puro fue recuperado como un aceite naranja, el cual se hizo una espuma y se solidificó bajo alto vacío. La trituración bajo éter dio un sólido amorfo amarillo pálido (55 mg, 32%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.13 (6H, s), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.58 - 1.74 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.04 (2H, d), 2.44 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.10 - 3.12 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.29 -3.30 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.59 - 3.62 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.03 - 4.07 (1H, m), 5.20 - 5.28 (1H, m), 6.04 (1H, d), 7.17 - 7.20 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, d). EM m/z 580 [M + H] + .
Ejemplo 245: 4-[(2-c i clopenti I-4, 4,6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Una solución de HATU (126 mg, 0.33 mol) en DMA (5 mi) fue añadida a una mezcla de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]benzoico, (intermediario 129; 123 mg, 0.3 mol) DIPEA (261 ul, 1.5 mol) y 4-amino N-metilpiperidina (43 mg, 0.375) en DMA (5 mi). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego parcialmente purificada por SCX. El compuesto fue eluido de la columna SCX usando amoniaco 7N en metanol, luego concentrado al vacío, y purificado adicionalmente por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% amoniaco (7N en metanol) en DCM. Él material puro fue recuperado como un aceite naranja, el cual se hizo una espuma y se solidificó bajo alto vacío. La trituración bajo éter dio un sólido amorfo amarillo pálido (100 mg, 66%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.13 (6H, s), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.60 - 1.73 (4H, m), 1.83 - 1.95 (4H, m), 2.01 - 2.09 (2H, m), 2.37 - 2.42 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.06 (2H, d), 3.22 (3H, s), 3.30 (2H, s), 4.01 - 4.07 (1H, m), 5.16 - 5.25 (1H, m), 6.07 (1H, d), 6.99 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, s); EM m/z 506 [M + H] + . Ejemplo 246: ^(S'-ciclopentil-S'-metil-e'-oxo-S'.e'.e'.S'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida 2,-cloro-9,-ciclopent¡l-5,-metil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 153 mg, 0.5 mol) 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 158 mg, 0.6 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (190 mg, 1.0 mol) en 4-metil-2-pentanol (4 mi) mezclado y calentado por irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora, limpiado parcialmente por SCX, luego purificado por cromatografía en columna, eluyendo con 0-6% amoniaco metanólico en DCM, para dar el producto como un aceite claro, el cual se solidificó en trituración con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg, 60%).
H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.61 - 0.64 (2H, m), 1.09 - 1.12 (2H, m), 1.42 - 1.52 (2H, m), 1.61 - 1.76 (6H, m), 1.98 - 2.11 (4H, m), 2.23 (2H, t), 2.35 (3H, s), 2.89 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.99 - 4.10 (1H, m), 4.93 - 4.99 (1H, m), 5.99 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.53 (1H, d).
EM m/z 534 [M + H] + .
Ejemplo 247: 3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabi cid o[5.4.0] undeca-7, 9,11-trien-9-il)amino]benzamida 4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Intermediario 104; 104 mg, 0.36 mol), 10-cloro-2-fenil-2, 6,9,11-tet raza bici el o [5.4.0] undeca-7, 9, 11 -trien-5-ona (intermediario 52; 100 mg, 0.36 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (174 mg, 0.91 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (2.5ml) durante 4.5 h. La mezcla de reacción fue enfriada y absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto fue añadido metanol al residuo y la suspensión filtrada para dar el compuesto del título como un sólido coloreado grisáseo (42 mg, 22%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 2.41 - 2.47 (6H, m), 2.89 (2H, m), 3.36 (2H, t), 3.59 (4H, m), 4.01 - 4.03 (2H, m), 7.19 -7.22 (1H, m), 7.36 - 7.43 (3H, m), 7.51 - 7.55 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.27 (1H, t), 9.66 (1H, s); EM m/z 522 [M + H]\ El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 255 utilizando 4-amino-3-cloro-N-(1 -me til-4-piperidil )benz amida intermediario 55 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 17%).
Ejemplo 248: 3- cloro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.54 - 1.58 (2H, m), 1.74 (2H, d), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.79 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.64 - 3.74 (1H, m), 4.00 - 4.03 (2H, m), 7.20 -7.23 (1H, m), 7.35 - 7.41 (3H, m), 7.53 (3H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.10 (1H, d), 9.65 (1H, s); EM m/z 506 [M + H]+. Ejemplo 249: N-(2-morf ol¡n-4-ilet¡ l)-4-[(3-oxo-6-fen¡ I-2, 6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il)amino]benzamida 4- amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark; 188 mg, 0.75 mol) y 10-cloro-2-fenil-2,6,9, 11 -tetrazabic¡clo[5.4.0]undeca-7,9, 1 -trien-5-ona (intermediario 104; 160 mg, 0.63 mol) fueron calentados juntos en EtOH:agua (8ml, 1:3) en presencia de ácido clorhídrico concentrado (126ul) durante 24 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y luego cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH3 2 M / M e O H y el solvente evaporado para dar producto como una goma marrón, el cual fue purificado por HPLC en fase inversa modificada, base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg , 13%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 2.43 (m, 4H), 2.88 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.99 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.53 (t, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); EM m/z 488 [M + H] + . Ejemplo 250: 4-[(6-c i clopenti I-3-OXO-2.6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 4-amino-3-metoxi-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (intermediario 135 176 mg, 0.75 mol) y 10-cloro-2-fenil-2,6,9,1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 2 168 mg, 0.63 mol) fueron calentados juntos en EtOH:agua (8 mi, 1:3) en presencia de ácido clorhídrico concentrado(126 ul) durante 24 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y luego cargada en una columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH3 2M/MeOH y el solvente evaporado para dar el producto como una goma marrón, el cual fue purificado por HPLC en fase inversa modificada, base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (154 mg, 54%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.73 (m, 8H), 2.45 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.58 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.41 (s, 1H); EM m/z 510 [M + H] + . Ejemplo 251 : 3- metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]benzamida 4- amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 173 mg, 0.66 mol) y 10-cloro-2-fenil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 104; 150 mg, 0.55 mol) fueron calentados juntos en EtOH:agua (8 mi, 1:3) en presencia de ácido clorhídrico concentrado(110 ul) durante 24 horas. Acido p-toluensulfónico monohidrato (105 mg, 0.55 mol) fue añadido y la mezcla calentada a 150 grados durante 3h por irradiación de microondas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y cargada en una Columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH3 2M/MeOH y los solventes evaporados para dar una goma marrón la cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (73 mg, 27%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.57 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); EM m/z 502 [M + H] + . Ejemplo 252: N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-4-[(3-oxo-6-fenil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-tr¡en-9-il)am¡no]benzamida 4-amino-N-(3-dimet¡lamino-2,2-dimetil-propil)-3-metox¡-benzamida (intermediario 22; 183 mg, 0.66 mol) y 10-cloro-2-fen i 1-2,6, 9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 104; 150 mg, 0.55 mol) fueron calentados juntos en EtOH:agua (8 mi, 1:3) en presencia de ácido clorhídrico concentrado(110ul) durante 24 horas. IPA/DMA fue añadido para ayudar a la solución seguida por ácido p-toluensulfónico monohidrato (52 mg, 0.27 mol) y la mezcla calentada por irradiación de microondas durante 1 hora a 150°C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH3 2M/MeOH y el solvente evaporado para dar producto como una goma marrón la cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como una goma (13 mg, 5%). ES + 518 (M + H), ES- 516 (M-H). Tiempo de retención 2.18 minutos. Ejemplo 253: 4-[(6-ciclopenti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida (intermediario 136; 113 mg, 0.45 mol) y 10-cloro-2-ciclopentil-2,6,9,11 -tetrazabic¡clo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 2; 120 mg, 0.45 mol) fueron calentados juntos en EtOH:agua (8ml, 1:3) en presencia de ácido 4-toluensulfónico (214 mg, 1.13 mol) durante 23 horas. La mezcla de reacción fue calentada por irradiación de microondas a 150°C durante 20 minutos enfriada a temperatura ambiente y cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH3 2M/MeOH y el solvente evaporado para dar producto como una goma, la cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 36%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.61 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 3.57 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); EM m/z 480 [M + H] + . Ejemplo 254: 4-[(6-ciclopenti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 4-amino-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 4; 131 mg, 0.56 mol) y 10-cloro-2-ciclopentil-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11-trien-5-ona (intermediario 2; 150 mg, 0.56 mol) fueron calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4ml) en presencia de ácido p-toluensulfónico (266 mg, 1.40 mol) durante 24 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y luego cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol. El producto fue eluido con NH32M/MeOH y el solvente evaporado para dar producto crudo, el cual fue purificado por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (56 mg, 22%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); EM m/z 464 [M + H]+. Ejemplo 255: 3- cloro-4-[(6-ciclopent¡ l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida 4- amino-3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida (Intermediario 107; 118 mg, 0.37 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona (intermediario 2; 100 mg, 0.37 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (179 mg, 0.94 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol durante 2h. La LC-MS indicó que la reacción no había llegado a terminarse con ~50% del producto en la mezcla. Una columna SCX-3 fue lavada con metanol luego la solución fue cargada en ella. La columna fue lavada con metanol y eluida con metanol/amoniaco 7N para dar el producto crudo. La mezcla fue concentrada el material resultante purificado por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco raro (24 mg, 12.6%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (6H, s), 1.56 (4H, m), 1.71 (2H, s), 1.83 - 1.85 (2H, m), 2.18 (2H, s), 2.27 (6H, s), 2.62 (2H, t), 3.18 - 3.20 (2H, s), 3.57 (2H, t), 5.03 (1H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.44 (1H, s); EM m/z 514 [M + H] + . Ejemplo 256: 4-[(6-ci el openti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-tr¡en-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 2; 150 mg, 0.56 mol), 4-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (Buttpark ; 141 mg, 0.56 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (268 mg, 1.41 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (4 mi) durante 2 horas a 140°C. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol y metanol/amoniaco 7N para eluir el producto crudo. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas, disueltas en DMF y purificadas por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 28.5%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.62 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.43 - 2.46 (6H, m), 2.62 (2H, t), 3.38 (2H, q), 3.58 (6H, t), 5.12 - 5.16 (1H, m), 7.74 - 7.77 (3H, m), 7.77 (2H, d), 8.15 (1H, t), 9.33 (1H, s), 9.40 (1H, s); EM m/z 481 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 256 utilizando 4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida intermediario 50 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (44 mg, 15%). Ejemplo 257: 3-cloro-4-[(6-ciclopenti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.57 (4H, d), 1.68 - 1.72 (2H, m), 1.85 (2H, s), 2.43 (6H, m), 2.62 (2H, t), 3.39 (2H, q), 3.58 (6H, t), 5.03 (1H, m), 7.78 (2H, t), 7.95 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.39 (1H, t), 9.44 (1H, s); EM m/z 515 [M + H] + . Ejemplo 258: 3-metoxi-4-[[6-( 1 -metoxipropa n-2-il)-3-oxo-2, 6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-9-il]amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-(1-metoxipropan-2-i l)-2,6,9,11 -tetrazabiciclo [5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 137; 35 mg, 0.13 mol) ), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 34 mg, 0.13 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (61 mg, 0.32 mol) fueron disueltos en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente disuelta en MeOH y añadida a una columna SCX-2 de 2g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema (13 mg, 20%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.29 (d, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.43 (d, 1H); EM m/z 498 [M + H]+. Ejemplo 259: 4-[(6-c¡clopentil-2-eti 1-3-0X0-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-etil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 139; 221 mg, 0.75 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 198 mg, 0.75 mol) y ácido p-toluensulfónico (357 mg, 1.88 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y cargada en un cartucho SCX-2 de 10 g, lavando con metanol (10 mi), agua (10 mi) y metanol (10 mi) antes que el producto fuera eluido con amoniaco metanólico 7 N para proporcionar un aceite amarillo con la evaporación de las fracciones que contienen el producto. El material resultante fue purificado por cromatografía flash en sílice, 0-10% amoniaco metanólico/DCM para dar un vidrio amarillo pálido el cual fue purificado por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (192 mg, 0.36 mol, 49%). 1H R N (399.902 MHz, D SO-d6) d 1.00 (t, 3H), 1.55 - 1.82 (m, 12H), 1.91 - 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 3.60 -3.63 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.74 (quinteto, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.39 (d, 1H); EM m/z 523 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 259 utilizando 0-cloro-2-ciclopentil-6-propan-2-il-2,6,9, 11 -tet raza b ¡ciclo [5.4.0] undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 142 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 14%).
Ejemplo 260: 4-[(6-ciclopentil-3-oxo-2-propan-2-il-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-(1-met¡l-4-piperidil)benzamida 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (d, 6H), 1.54 -1.81 (m, 12H), 1.92 - 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79 (br d, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.40 (septeto, 1H), 4.63 (quinteto, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 261 : 2-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)1 ,3-tiazol-4-carboxamida 10-C loro-2-ciclopen ti l-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 150 mg, 0.53 mol), 2-amino-N-(1 — meti I— 4— p i pe rid il)— 1 ,3-tiazol-4-carboxamida (intermediario 145; 123 mg, 0.48 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (26 mg, 0.04 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (4.5 mi) carbonato de cesio (315 mg, 0.97 mol) fue añadido y la mezcla purgada con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (27 mg, 0.03 mol) fue añadido y el aparato fue evacuado y llenado nuevamente tres veces con nitrógeno y luego calentado a 100°C toda la noche. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, lavado con metanol y el producto eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase inversa preparativa para dar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (80 mg, 34%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.49 - 1.83 (10H, m), 1.99 - 2.05 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.64 - 3.72 (3H, m), 5.00 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.14 (1H, s), 11.28 (1H, s); EM m/z 485 [M + H]+. El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 261 utilizando 2-amino-4-metil-N-(1 — metil— 4— piperidil)— 1 ,3-tiazol-5-carboxamida intermediario 146. Un sólido que precipitó de las fracciones básicas de la columna SCX fue filtrado. El filtrado fue concentrado y metanol añadido al residuo dando material precipitado adicional, el cual fue filtrado y combinado con el precipitado original para dar el compuesto del título como un sólido blanco (95 mg, 40%). Ejemplo 262: 2-[(6-ciclopent¡l-2-met¡ l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-4-metil-N-(1 -metil-4-piperidil)1 ,3-tiazol-5-carboxamida 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50 - 1.76 (10H, m), 1.90 - 2.03 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.60 - 3.67 (3H, m), 5.07 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, s), 11.33 (1H, s); H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) +d4 AcOH d 1.63 - 1.90 (10H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.01 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.61 (2H, t), 3.08 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.78 - 3.85 (1H, m), 5.05 (1H, d), 8.12 (1H, s); EM m/z 499 [M + H] + . Ejemplo 263: 2-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)1 ,3-tiazol-5-carboxamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 148 mg, 0.53 mol), 2-amino-N-(1-metil-4-piperidil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida (intermediario 147; 115 mg, 0.48 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (25 mg, 0.04 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (5 mi) carbonato de cesio (312 mg, 0.96 mol) fue añadido y la mezcla purgada con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (27 mg, 0.03 mol) fue añadido y el aparato fue evacuado y llenado nuevamente tres veces con nitrógeno y luego calentado a 100°C toda la noche. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase normal (5% amoniaco en metanol/DCM) para dar un sólido amarillo el cual fue suspendido en DCM, filtrado y secado en el filtro para dar el compuesto del título como un sólido blanco (48 mg, 21%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50 - 1.79 (10H, m), 1.90 - 2.04 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, t), 2.77 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.65 - 3.71 (3H, m), 5.09 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.15 (1H, s), 11.45 (1H, s) ; EM m/z 485 [M + H] + . El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 263 utilizando 2-amino-N-(1 — metil— 4— piperidil)— 1 ,3-oxazol-5-carboxamida intermediario 148 el producto final es purificado por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (25 mg, 41%). Ejemplo 264: 2-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)1 ,3-oxazol-5-carboxamida H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.48 - 1.76 (10H, m), 1.85 - 1.97 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 2.76 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.59 - 3.68 (3H, m), 4.79 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.07 (1H, s), 10.64 (1H, s); EM m/z 469 [M + H] + . Ejemplo 265: 2-[(6-c i el opentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)1 ,3-oxazol-4-carboxamida Acido 2-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 — trien — 10-il)amino]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (intermediario 150; 85 mg, 0.23 mol), HATU (131 mg, 0.34 mol) y 4-amino-1 -metilpiperidina (40 mg, 0.34 mol) fueron agitados en DMF (5 mi) y DIPEA (120 µ?_, 0.68 mol) añadido. La mezcla fue agitada toda la noche, absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase normal (5% amoniaco en metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (66 mg, 61%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50 - 1.74 (10H, m), 1.88 - 1.98 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.82 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, m), 3.66 - 3.75 (1H, m), 4.71 - 4.80 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.26 (1H, s), 10.46 (1H, s); EM m/z 469 [M + H]+. Ejemplo 266: 9- [(6-cloropiridin-3-il)amino]-6-c¡clopentil-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona 10- cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazab¡ciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1; 157 mg, 0.56 mol), 5-amino-2-cloropiridina (65 mg, 0.51 mol) y 9,9- dimetil— 4,5— bis(difenilfosfino)xanteno (27 mg, 0.05 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (7.5 mi). Carbonato de cesio (330 mg, 1.01 mol) fue añadido y la mezcla purgada con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (28 mg, 0.03 mol) fue añadido y el aparato fue evacuado y llenado nuevamente tres veces con nitrógeno y luego calentado a 100°C durante 8 h. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, lavada con metanol y el producto eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase inversa preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 7%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.56 - 1.74 (6H, m), 1.93 -1.98 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.64 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.40 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.75 (1H, d), 9.51 (1H, s); EM m/z 373 [M + H] + . Utilizando las anilinas disponibles comercialmente apropiadas, los siguientes ejemplos fueron preparados por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 266. Ejemplo 267: 6-ciclopentil-9-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.52 - 1.73 (6H, m), 1.89 - 2.08 (2H, m), 2.53 - 2.58 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.58 - 3.61 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.69 - 4.77 (1H, m), 6.75 (1H, d), 7.98 -8.04 (2H, m), 8.39 - 8.40 (1H, m), 9.04 (1H, s); EM m/z 369 [M + H] + . Ejemplo 268: 6-ciclopentil-2-metU-9-(piridin-4-ilamino)-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona 1H RMN (399.9 MHz, DMSO- d6) d 1.61 - 1.78 (6H, m), 1.97 - 2.08 (2H, m), 2.59 - 2.62 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.66 (2H, m), 4.81 - 4.89 (1H, m), 7.76 - 7.78 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.34 (2H, d), 9.81 (1 H, s) EM m/z 339 [M + H] + . Ejemplo 269: 6-[(6-c i clopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-9-il)amino]-N-(1 -metil-4-piperidil)piridina-3-carboxamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11-tetrazabic¡clo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 100 mg, 0.36 mol), 6-amino-N-(1-metil-4-piperidil)piridina-3-carboxamida (intermediario 152; 76 mg, 0.32 mol) y carbonato de cesio (211 mg, 0.65 mol) fueron añadidos a dioxano (3 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (18 mg, 0.02 mol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (17 mg , 0.03 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente filtrada y la torta del filtro lavada con DCM. El filtrado añadido a una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgado con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas para dar una goma marrón la cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (117 mg, 75%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.54 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (m, 1H); EM m/z 479 [M + H]+. El siguiente ejemplo fue preparado por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Ejemplo 269 utilizando 5-amino-N-(1-metil-4-piperidil)piridina-2-carboxamida (intermediario 153), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (104 mg, 61%). Ejemplo 270: 5-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)piridina-2-carboxamida 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.68 (m, 8H), 2.02 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.59 (d, 1H); EM m/z 479 [M + H]+. Ejemplo 271 : 3-metoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-prop-2-inil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 9-cloro-2-metil-6-prop-2-inil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-3-ona (intermediario 154; 53 mg, 0.21 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 66 mg, 0.25 mol) ácido p-toluensulfónico monohidrato (80 mg, 0.42 mol) e isopropanol (4 mi) fueron combinados en un tubo reactor de microondas de 10 mi y calentados por irradiación de microondas a 150°C durante 80 minutos. La muestra fue transferida a un cartucho SCX (10 g) prehumedecido con metanol, lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como una goma blanco apagado (4 mg, 3%). EM m/z 478 [M + H] + . Tiempo de retención 1.03 minutos. Monitor Acido. Ejemplo 272: 3-m etoxi-4-[[6-met i l-2-[(4-meti Iperita n-2-il oxiCarbónimidoil)metil]-5-ox o-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il]amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 2-(10-cloro-6-meti 1-5-0X0-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -tr¡en-2-il)acetonitrilo (Intermediario 155; 97 mg, 0.39 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 124 mg, 0.47 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (148 mg, 0.78 mol) fueron calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua y metanol y la solución cargada en una columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol (x2) y eluida con NH3 2M/MeOH . Las fracciones que contienen el producto identificadas como el producto de adición del solvente y el grupo nitrilo fueron combinadas y evaporadas. Al residuo fue añadido 4-amino-3-metoxi-N-(1 -me til— 4— piperidil)benz amida (WO06/018220 62 mg, 0.24 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (74 mg, 0.39 mol) y la mezcla calentada por irradiación de microondas en isopropanol (4 mi) durante 20 minutos a 150°C. La mezcla enfriada fue cargada en una columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH y eluida con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (21 mg, 9%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.75 (m, 2H), 0.81 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.52 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.43 (d, 1H); EM m/z 582 [M + H] + . Ejemplo 273: 4-[[2-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien- 10-il]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 9-cloro-6-[(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)metil]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabicicl o [5.4.0] undeca-7, 9,11 -trien-3-ona (intermediario 156; 81 mg, 0.25 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 80 mg, 0.30 mol) ácido p-toluensulfónico monohidrato (96 mg, 0.5 mol) e isopropanol (4 mi) fueron combinados en un tubo reactor de microondas de 10 mi y calentados por irradiación de microondas a 150°C durante 80 minutos. La muestra fue transferida a un cartucho SCX (20 g) prehumedecido con metanol, lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como una goma blanco apagado (61 mg, 45%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.49 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.35 (1H, d). Ejemplo 274: 4-[[2-(2-fluoroetil)-6-meti 1-5-0X0-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il]amino]-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-(2-fluoroetil)-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, -trien-5-ona (intermediario 157; 86 mg, 0.33 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 104 mg,0.40 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (126 mg, 0.66 mol) fueron calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua y metanol y la solución cargada en una columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol (x2) y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (60 mg, 37%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, 1H); EM m/z 466 [M + H]+-HF. Ejemplo 275: N-ciclohexil-4-[[2-(2-dimetilaminoetil)-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il]amino]-3-metoxi-benzamida 10-cloro-2-(2-dimetilaminoetil)-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 158; 84 mg, 0.30 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 90 mg, 0.36 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (113 mg, 0.60 mol) fueron calentados juntos en IPA (4 mi) por irradiación de microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con metanol; la columna fue lavada con metanol y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (59 mg, 40%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (m, 5H), 1.72 (m, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.70 (t, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (d, 1H); EM m/z 496 [M + H] + . Ejemplo 276: N-ciclohexil-3-metoxi-4-[[6-metil-5-oxo-2-[2-(1-piperidil)etil]— 2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il]amino]benzamida 10-cloro-6-metil-2-[2-(1-piperidM)etil]-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 159; 90 mg, 0.28 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 83 mg, 0.34 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (107 mg, 0.56 mol) fueron calentados juntos en IPA (4 mi) por irradiación de microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol; la columna fue lavada con metanol y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 27%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (m, 1H), 1.34 (m, 6H), 1.47 (m, 4H), 1.72 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (d, 1 H); EM m/z 536 [M + H] + .
Ejemplo 277: N-ciclohexil-3-metoxi-4-[[6-metil-2-(2-morfolin-4-iletil)-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-tr¡en-10-¡l]am ¡no] benzamida 10-cloro-6-metil-2-(2-morfolin-4-iletil)-2,6,9,11-tetrazab¡ciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 160; 95 mg, 0.29 mol), -amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 86 mg, 0.35 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (110 mg, 0.58 mol) fueron calentados juntos en IPA (4 mi) por irradiación de microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol; la columna fue lavada con metanol y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. El material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (56 mg, 36%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 1.72 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30 (d, H); EM m/z 538 [M + H] + . Ejemplo 278: 4-[(2-ci el opentil-4,4-d i meti 1-5-0X0-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metox¡-N-[( 1 S, 5 R)-9-meti l-9-aza biciclo[3.3.1]non-7-il] benzamida -cloro-2-ciclopentil-4,4-dimeti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 127; 62 mg, 0.21 mol) y 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida (Intermediario 161; 63 mg, 0.21 mol) fueron tomados en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (81 mg, 0.42 mol) añadido. La mezcla de reacción fue calentada a 160°C por irradiación de microondas durante 60 minutos. La mezcla de reacción enfriada fue tratada con una mezcla de metanol y agua (5:2 v/v, 7 mi). La solución resultante fue cargada en un cartucho SCX-3 (5 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó completamente con metanol (~40 mi). Los productos fueron luego eluidos con amoniaco 2M en metanol (-30 mi). La solución amoniacal fue evaporada y el material resultante fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (64 mg, 54%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.90 - 0.95 (2H, m), 1.14 (6H, s), 1.41 - 1.50 (3H, m), 1.54 - 1.68 (4H, m), 1.71 - 1.78 (2H, m), 1.83 - 1.96 (4H, m), 2.01 - 2.10 (1H, m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.95 - 3.01 (2H, m), 3.27 - 3.28 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.28 - 4.39 (1H, m), 5.23 (1H, quinteto), 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.88 - 7.90 (2H, m), 8.35 (1H, d), 9.45 (1H, s); EM m/z 562 [M + H] + . Ejemplo 279: ^(?'-??????????-d'-???-d',ß·^·,^-tetrahidroespiro[cicIopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2,-ilamino)-3-fluoro-N-((1 R,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)benzamida 2,-cloro-9'-ciclopentil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 131; 256 mg, 0.875 mol) y 4-amino-3-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida (intermediario 162; 255 mg, 0.875 mol) y el ácido p-toluensulfónico monohidrato (416 mg, 2.19 mol) y 4-Metil-2-pentanol (5 mi) fueron calentados por irradiación de microondas durante 30 minutos a 160°C. La mezcla de reacción enfriada fue disuelta en metanol (50 mi) y cargada en un cartucho SCX-2 (20 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó completamente con metanol (3 x 35 mi) y el producto eluido con amoniaco metanólico 7 N (~100 mi). La solución amoniacal fue evaporada y el material resultante purificado en una columna de sílice cargada como una solución en DCM (20 mi) y eluido con un gradiente lineal de 0 a 10% 7N NH3/MeOH en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después de la trituración bajo dietilo éter (104 mg, 22%). H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.77 - 0.80 (2H, m), 0.93 -1.00 (2H, m), 1.17 - 1.30 (4H, m), 1.34 - 1.37 (2H, m), 1.47 (1H, s), 1.62 - 1.68 (4H, m), 1.88 - 1.93 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.40 - 2.49 (2H, m), 3.02 (2H, d), 3.27 (2H, s), 4.37 - 4.49 (1H, m), 4.98 - 5.07 (1H, m), 5.67 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.41 - 7.44 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.46 (1H, t); EM m/z 548 [M + H]+. Ejemplo 280: 4-(9,-ciclopentil-6,-oxo-5,,6,,8,,9'-tetrah id roes piro [ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-((1 R,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)benzamida 2'-cloro-9'-ciclopentil-8' ,9'-d i hid roes piro [ciclo pro pan o-1,7'-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 131; 293 mg, 1.0 mol) y 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida (intermediario 161; 303 mg, 1.0 mol) y el ácido p-toluensulfónico monohidrato (476 mg, 2.5 mol) y 4-Metil-2-pentanol (10 mi) fueron combinados y calentados con agitación a 120°C toda la noche. La mezcla de reacción enfriada fue disuelta en metanol (60 mi) y cargada en un cartucho SCX-2 (20 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó completamente con metanol (3 x 35 mi) y el producto eluido con amoniaco metanólico 7 N (~100 mi). La solución amoniacal fue evaporada y el material resultante purificado en una columna de sílice cargada como una solución en DCM (17 mi) y eluido con un gradiente lineal de 0 a 10% 2N NH3/MeOH en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante triturado bajo dietilo éter. El sólido filtrado resultante fue tratado con DMF caliente (3 mi) y acetonitrilo (8 mi) al calentar en un baño de hielo/agua se formó un precipitado sólido el cual fue filtrado y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (251 mg, 45%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.77 - 0.79 (2H, m), 0.96 (2H, d), 1.19 - 1.33 (4H, m), 1.35 - 1.37 (2H, m), 1.44 - 1.48 (1H, m), 1.60 - 1.68 (4H, m), 1.85 - 1.98 (5H, m), 2.41 - 2.50 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.02 (2H, d), 3.25 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.41 - 4.46 (1H, m), 5.00 - 5.09 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.39 (1 H, d); EM m/z 560 [M + H] + . Ejemplo 281 : 3-etoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-p ropa ?-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida A una solución agitada de ácido 3-etoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9, 1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien- 0-il)amino]benzoico (intermediario 163; 80 mg, 0.20 mol), HATU (115 mg, 0.30 mol) y 4-amino-1 -metilpiperidina (Fluorochem; 35 mg, 0.30 mol) en DMF (5 mi) fue añadido diisopropiloetiloamina (105 µ?_, 0.60 mol). La mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y luego absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (5% amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (87 mg, 88%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.77 (2H, d), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.79 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.05 (2H, m), 8.41 (1H, d); EM m/z 496 [M + H] + . Ejemplo 282: 3-etoxi-N-(1-etil-4-piperidll)-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 281, en una escala de 0.2 mol, utilizando 4-amino-1-etilopiperidina (Fluorochem; 39 mg, 0.3 mol), como una espuma blanca (67 mg, 66%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.01 (3H, t), 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.34 (2H, q), 2.60 (2H, m), 2.89 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.72 - 3.80 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.05 (2H, m), 8.41 (1H, d); EM m/z 510 [M + H]+. Ejemplo 283: 3-etoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7;-il]-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 281, en una escala de 0.2 mol, utilizando endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]nonano-3-ona (Chempacific; 47 mg, 0.3 mol), como una espuma blanca (71 mg, 66%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (2H, d), 1.27 (6H, d), 1.41 - 1.49 (6H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.15 -2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.99 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.30 - 4.38 (1H, m), 4.78 -4.85 (1H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.42 (1H, d); EM m/z 536 [M + H]+. Ejemplo 284: 3-etoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida 10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 10; 100 mg, 0.39 mol), 4-am¡no-3-etoxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin— 3— ¡l]benzamida (intermediario 166; 104 mg, 0.39 mol) y ácido 4-toluensulfónico monohidrato (187 mg, 0.98 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada fue absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (114 mg, 61%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.73 - 1.81 (1H, m), 2.12 - 2.20 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 - 2.46 (2H, m), 2.57 - 2.70 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 4.21 (2H, q), 4.38 - 4.44 (1H, m), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.41 (1H, d); EM m/z 482 [M + H] + . Ejemplo 285: N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-etoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,1 l-tetrazabiciclotS^.Olundeca-T.S.11-tr¡en-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 284, en una escala de 0.26 mol, utilizando 4-amino-N-((1 s,4s)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etoxibenzamida (intermediario 167; 66 mg, 0.36 mol), como un sólido blanco (39 mg, 29%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (6H, d), 1.42 - 1.54 (7H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.99 - 2.03 (1H, m), 2.19 (6H, s), 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.41 (1H, d); EM m/z 525 [M + H] + . Ejemplo 286: N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-etoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 284, en una escala de 0.26 mol, utilizando 4-amino-N-((1 r,4r)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etoxibenzamida (intermediario 168; 66 mg, 0.26 mol), como un sólido blanco (80 mg, 59%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.23 - 1.39 (10H, m), 1.44 (3H, t), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.11 - 2.19 (7H, m), 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.21 (2H, q), 4.78 - 4.85 (1H, m), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.41 (1H, d); EM m/z 525 [M + H]+. Ejemplo 287: 5-etoxi-2-fluoro-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabicic lo[5.4.0] undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 284, en una escala de 0.39 mol, utilizando 4-amino-5-etoxi-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 169; 116 mg, 0.39 mol), calentando a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (73 mg, 37%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.78 (2H, d), 1.99 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.69 - 3.79 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.77 - 4.84 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, d); EM m/z 515 [M + H] + . Ejemplo 288: 5-etoxi-2-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabi ciclo [5.4.0] undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 284, en una escala de 0.39 mol, utilizando 4-amino-5-etoxi-2-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida (intermediario 170; 132 mg, 0.39 mol), calentando a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (92 mg, 43%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (2H, d), 1.28 (6H, d), 1.39 - 1.46 (6H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 1.99 - 2.10 (1H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.98 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.64 (2H, m), 4.18 (2H, q), 4.26 - 4.34 (1H, m), 4.78 -4.85 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.36 (1H, d); EM m/z 555 [M + H] + . Ejemplo 289: 5-cloro-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida 4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 173; 91 mg, 0.32 mol), 10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-il-2,6,9,1 -tetrazab¡ciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 178; 100 mg, 0.35 mol) y XANTFOS (17 mg, 0.03 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (7.5 mi). Carbonato de cesio (225 mg, 0.64 mol) fue añadido y el sistema purgado con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos antes de que tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (18 mg, 0.02 mol) fue añadido. El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, el cual se lavó con metanol y eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (2.5% 3.5N amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (96 mg, 56%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, d), 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.93 - 2.00 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.67 - 3.72 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.03 - 8.08 (3H, m), 8.31 - 8.36 (1H, m); EM m/z 532 [M + H] + .
Ejemplo 290: 5-cloro-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-4-[(4,4,6-tr i metil-5-oxo-2-p ropa ?-2-i 1-2,6, 9,11 -tetrazabi ciclo [5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 289, en una escala de 0.39 mol, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(1 — etil— 4— pi perid il)— 2— fluoro— benzamida (intermediario 174; 96 mg, 0.32 mol), como un sólido blanco (67 mg, 38%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.00 (3H, t), 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, d), 1.48 - 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, d), 1.96 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.68 - 3.76 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.03 - 8.07 (3H, m), 8.32 - 8.36 (1 H, m); EM m/z 546 [M + H] + . Ejemplo 291 : -cloro-N-(4-d i meti lamí nocid ohexil)-2-fl uoro-4-[(4, 4,6-tri meti l-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-ii)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 289, en una escala de 0.39 mol, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (intermediario 175; 100 mg, 0.32 mol), como un sólido blanco (109 mg, 61%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (6H, s), 1.17 - 1.37 (8H, m), 1.46 - 1.58 (2H, m), 1.68 - 1.94 (4H, m), 2.13 - 2.18 (7H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.64 - 3.71 y 3.91 - 4.95 (cada uno 0.5H, m), 5.08 - 5.15 (1H, m), 7.62 - 7.67 (1H, m), 7.98 - 8.04 (3H, m), 8.29 - 8.34 (1H, m); EM m/z 560 [M + H] + . Ejemplo 292: 2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-[(4,4,6-tri meti l-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-¡l)amino]benzamida 10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 178; 100 mg, 0.35 mol), 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 182; 95 mg, 0.35 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (169 mg, 0.88 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada y absorbida en una columna SCX, la cual fue lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 33%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.68 - 1.76 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 - 2.45 (2H, m), 2.59 - 2.64 (1H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 - 4.43 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.96 - 7.99 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.34 (1H, d); EM m/z 516 [M + H]+. Ejemplo 293: 3-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-¡ 1-2,6 ,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 292, en un escala de 0.35 mol, utilizando 4-amino-3-etoxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 166; 94 mg, 0.35 mol), como un sólido blanco (106 mg, 59%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.44 (3H, t), 1.74 - 1.80 (1H, m), 2.15 - 2.19 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.38 - 2.47 (2H, m), 2.61 - 2.71 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.39 - 4.43 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.38 (1H, d); EM m/z 511 [M + H] + . Ejemplo 294: N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-etoxi-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 292, en una escala de 0.26 mol, utilizando 4-amino-N-((1 s,4s)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etoxibenzamida (intermediario 167; 80 mg, 0.26 mol), como un sólido blanco (91 mg, 59%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.40 - 1.55 (7H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.19 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.88 - 3.95 (1H, m), 4.21 (2H, q), 5.09 - 5.16 (1H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.37 (1H, d); EM m/z 553 [M + H] + . Ejemplo 295: N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-etoxi-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 292, en una escala de 0.26 mol, utilizando 4-amino-N-((1 r, r)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etoxibenzamida (intermediario 168; 80 mg, 0.26 mol), como un sólido blanco (77 mg, 54%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.23 (6H, d), 1.27 - 1.39 (4H, m), 1.44 (3H, t), 1.83 - 1.92 (4H, m), 2.15 - 2.21 (7H, m), 3.20 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.21 (2H, q), 5.09 - 5.15 (1H, m), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.98 - 8.02 (2H, m), 8.37 (1H, d); EM m/z 553 [M + H]\ Ejemplo 296: 5-etoxi-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-M-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 292, en una escala de 0.39 mol, utilizando 4-amino-5-etoxi-2-fluoro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 169; 116 mg, 0.39 mol), como un sólido blanco (92 mg, 48%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.12 (6H, s), 1.21 - 1.24 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.52 - 1.62 (2H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.69 - 2.75 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.69 - 3.76 (1H, m), 4.18 (2H, q), 5.07 - .14 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.77 - 7.80 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); EM m/z 543 [M + H]+. Ejemplo 297: 5-etoxi-2-fluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 292, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-5-etoxi-2-fluoro-N-[(3R)-1-met¡lpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 186; 90 mg, 0.32 mol), como una espuma blanca (61 mg, 36%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (6H, s), 1.24 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.47 (2H, m), 2.58 - 2.63 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.34 - 4.43 (1H, m), 5.07 - 5.14 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.95 -7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); EM m/z 529 [M + H] + . Ejemplo 298: 3-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-met¡l-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-¡l]-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino] benzamida -cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 178; 43 mg, 0.15 mol) y 4-amino-3-fluoro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il)benzamida (intermediario 162; 44 mg, 0.15 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (72 mg, 0.38 mol) en 4-metil-2-pentanol (1 mi) y calentado por irradiación de microondas durante 50 minutos a 160°C. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con metanol (5 mi) y cargada en un cartucho SCX-3 (2 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó con metanol (2 x 3 mi) y el producto eluido con amoniaco metanólico 7 N (10 mi). La fracción básica fue evaporada para dar una goma amarilla cual fue purificada por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (46 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.9 (2H, d), 1.1 (6H, s), 1.15 (6H, d), 1.45 (4H, t), 1.9 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.2 (3H, m), 2.4 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.3 (2H, s), 4.3 (1H, m), 5.1 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.95 (2H, m), 8.15 (2H, m), 8.15 (1H, t), 8.55 (1H, s); EM m/z 539 [M + H]+. Ejemplo 299: 3-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-¡l-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida -cloro-4 ,4, 6-trimetil-2-propan-2-¡ 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 178; 75 mg, 0.27 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 — metilpirrolidin— 3— il)benzamida (intermediario 187; 67 mg, 0.27 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (127 mg, 0.66 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (4 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 prehumedecida con metanol. La columna fue lavada con metanol y eluida con 2% metanol/amoniaco 7N. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo disuelto en DMF y purificado por HPLC en fase inversa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 17.5%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.08 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.78 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.41 (1H, m), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); EM m/z 496 [M + H]\ Ejemplo 300: N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-¡ 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 299, en una escala de 0.27 mol, utilizando 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 190; 74 mg, 0.27 mol), como un sólido blanco (31 mg, 22%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.00 (3H, t), 1.10 (6H. s), 1.22 (6H. d), 1.55 (2H, q), 1.78 (2H, d), 1.95 (2H, t), 2.31 (2H, q), 2.89 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); EM m/z 524 [M + H]+. Ejemplo 301 : 3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2- ¡1-2,6,9,11 -tetra zabiciclo[5.4.0] unde ca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 299, en una escala de 0.27 mol, utilizando 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 192; 70 mg, 0.27 mol), como un sólido blanco (52 mg, 38%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.68 (4H, m), 2.49 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); EM m/z 510 [M + H] + . Ejemplo 302: N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)am¡no]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 299, en una escala de 0.27 mol, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 194; 63 mg, 0.27 mol), como un sólido blanco (38 mg, 30%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.39 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.35 (2H, t), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); EM m/z 510 [M + H] + . Ejemplo 303: N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-4-[(4,4,6-trimetil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabi ciclo [5.4.0] u ndeca-7,9,11-trien-10-il)amin o] benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 299, en una escala de 0.27 mol, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 196; 67 mg, 0.27 mol), como un sólido blanco (8 mg, 6%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (6H, s), 1.22 (6H, d), 1.68 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.28 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.37 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.16 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.40 (1H, d); EM m/z 498 [M + H] + . Ejemplo 304: 4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-4,4-dietil-6-metil-2-propan-2-i 1-2,6 ,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 198; 100 mg, 0.322 mol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (153 mg, 0.81 mol) y 4-am¡no-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 84 mg, 0.322 mol) fueron añadidos a 4-metil-2-pentanol (7 mi). La reacción fue calentada a 120°C todo el fin de semana. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX (10 g), prehumedecida con metanol, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título, después de secar bajo vacío a 70°C, como un sólido blanco (97 mg, 56%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.25 (d, 6H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.70 (sexteto, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 5.32 (sexteto, 1H), 5.93 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); EM m/z 538 [M + H] + . Ejemplo 305: 4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 304, en una escala de 0.322 mol, utilizando 4-amino-N-(1 -etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 190; 89 mg, 0.322 mol), como un sólido blanco (89 mg, 30%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.25 (d, 6H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 5.32 (sexteto, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); EM m/z 552 [M + H] + . Ejemplo 306: 4-[(4,4-d¡etil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metox¡-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 304, en una escala de 0.322 mol, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S, 5R)-9-metil-9-azabi ciclo [3.3.1 ]non-3-¡IJbenzamida (intermediario 202; 97 mg, 0.322 mol), como un sólido blanco (83 mg, 45%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.78 (t, 6H), 1.22 (d, 6H), 1.60 - 1.40 (m, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.27 - 9.18 (m, 1H); EM m/z 578 [M + H] + . Ejemplo 307: 4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetraza iciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 304, en una escala de 0.322 mol, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]benzamida (intermediario 204; 103 mg, 0.322 mol), como un sólido blanco (100 mg, 52%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.85 (t, 6H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 8H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.70 (sexteto, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 5H), 3.10 -3.07 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 5.30 (sexteto, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); EM m/z 596 [M + H] + . Ejemplo 308: 4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 304, en una escala de 0.322 mol, utilizando 4-amino-N-(1 — etü— 4— piperid ¡I)— 2— f luoro— 5— metoxi-benzamida (intermediario 205; 95 mg, 0.322 mol), como un sólido blanco (87 mg, 48%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.85 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.27 (d, 6H), 1.75 - 1.49 (m, 6H), 2.08 - 2.06 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); EM m/z 570 [M + H] + . Ejemplo 309: 4-[(4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 304, en una escala de 0.33 mol, utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 206; 100 mg, 0.33 mol), como un sólido blanco (76 mg, 40%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.01 (s, 6H), 1.24 (d, 6H), 1.53 (sexteto, 2H), 1.71 (sexteto, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.40 -3.39 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.34 (sexteto, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.28 (s, 1H); EM m/z 5780 [M + H] + . Ejemplo 310: (R)-5-cloro-2-fluoro-4-(9'-isopropil-5'-metil-6,-oxo-S'.e'.e'.ÍT-tetrahidroespiroIciclopropano-l . '-pirimidotS^-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida 2'-cloro-9,-isopropil-5'-metil-8,,9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 208; 88 mg, 0.32 mol), 4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 207; 101 mg, 0.36 mol) y XANTFOS (17 mg, 0.03 mol) fueron disueltos en ,4-dioxano (7.5 mi). Carbonato de cesio (229 mg, 0.65 mol) fue añadido y el sistema purgado con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos antes de que tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (18 mg, 0.02 mol) fue añadido. El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, la cual fue lavada con metanol y eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (2.5% amoniaco 7N en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo pálido (148 mg, 90%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO- d6) d 0.70 - 0.73 (2H, m), 0.94 - 0.96 (2H, m), 1.15 (6H, d), 1.67 - 1.75 (1H, m), 2.12 - 2.21 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.33 - 2.43 (2H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 4.31 - 4.40 (1H, m), 4.79 - 4.86 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.04 (2H, m), 8.23 -8.25 (1H, m), 8.36 - 8.41 (1H, m); EM m/z 516 [M + H] + . Ejemplo 311: 5-cloro-N-(1-etilopiperidin-4-il)-2-fluoro-4-(9'-?ß??G????-d'-G????-ß'-???-d',ß',d',?'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pinmido[5,4-b][1,4]diazepina]-2'-ilamino)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 310, en una escala de 0.29 mol, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(1 — eti I— 4— p i pe rid i I)— 2— fluoro— benzamida (intermediario 174; 87 mg, 0.29 mol), después de la purificación HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (98 mg, 62%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.72 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.17 (6H, d), 1.51 - 1.57 (2H, m), 1.80 (2H, d), 1.96 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.67 - 3.78 (1H, m), 4.79 - 4.86 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.02 - 8.07 (3H, m), 8.38 (1H, d); EM m/z 544 [M + H] + . Ejemplo 312: 4-(9,-isopropil-5,-metil-6,-oxo-5,,6,,8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 284, en una escala de 0.36 mol, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (intermediario 192; 94 mg, 0.36 mol), calentando a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (65 mg, 36%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.19 (6H, d), 1.69 - 1.72 (4H, s), 2.71 (4H, s), 2.80 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.39 - 3.41 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.82 - 4.86 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, t), 8.43 (1H, d); EM m/z 509 [M + H] + . Ejemplo 313: N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilprop¡l)-4-(9'-isopropil-S'-metil-e'-oxo-S'.e'.e'.S'-tetrahidroespiroIciclopropano-l ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-metoxibenzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 284, en una escala de 0.36 mol, utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 206; 100 mg, 0.36 mol), calentando a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (78 mg, 42%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO- d6) d 0.69 (2H, t), 0.89 (6H, s), 0.93 (2H, t), 1.18 (6H, d), 2.21 (2H, s), 2.25 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.21 (2H, d), 3.48 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.82 - 4.86 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, t), 8.43 (1H, d); EM m/z 525 [M + H]+. Ejemplo 314: 4-[(2-ciclopentil-6-meti ?-d-???-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-propil-4-piperidil)benzamida Acido 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien- 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (Ejemplo 111; 231 mg, 0.56 mol), DIPEA (0.3 ml, 1.68 mol) y HATU (283 mg, 0.75 mol) fueron agitados juntos en DMA (4 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. 4-amino-1-propilopiperidina (Fluorochem; 100 mg, 0.70 mol) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-2 (10g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (x2) y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como una goma (194 mg, 65%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.66 (m, 10H), 1.94 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 315: 3-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 80 mg, 0.285 mol) y 4-amino-3-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida (intermediario 213; 69 mg, 0.285 mol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (136 mg, 0.713 mol) fueron combinados en 4-Metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C toda la noche. Metanol fue añadido a la mezcla de reacción enfriada y la solución cargada en una columna SCX-3 (5 g) prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo disuelto en DCM con un poco de MeOH. La solución resultante fue purificada en una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM luego 10% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 15%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.56 - 1.79 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); EM m/z 486 [M + H] + . Ejemplo 316: 3-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti ?-d-???-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidíl)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 80 mg, 0.285 mol) y 4-amino-3-cloro-N-(1 -etil-4-piperidil)benzamida (intermediario 212; 76 mg, 0.285 mol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (136 mg, 0.713 mol) fueron combinados en 4-Metil-2-pentanol (2 mi) y calentados a 100°C toda la noche. Metanol fue añadido a la mezcla de reacción enfriada y la solución cargada en una columna SCX-3 (5 g) prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo disuelto en DCM con un poco de MeOH. La solución resultante fue purificada en una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM luego 10% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, 15%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.11 (t, 3H), 1.54 - 1.79 (m, 8H), 2.08 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.64 (d, 1H); EM m/z 526 [M + H]+. Ejemplo 317: 3-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(3-d i m e t i I a m i n o p r o p i I ) b e n z a m i d a El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 316, en una escala de 0.356 mol, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(3-dimet¡laminopropil)benzamida (intermediario 214; 91 mg, 0.356 mol), como un sólido blanco (31 mg, 17%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.55 - 1.80 (m, 8H), 2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); EM m/z 500 [M + H] + . Ejemplo 318: 3- cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 316, en una escala de 0.356 mol, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (intermediario 215; 95 mg, 0.356 mol), como un sólido blanco (39 mg, 21%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.56 - 1.82 (m, 10H), 2.02 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.63 (d, 1H); EM m/z 512 [M + H]\ Ejemplo 319: 4- [(2-ci el opentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetraza bi ciclo [5.4.0] undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]-N-[1-(ciclopropilometil)-4-piperidil]-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 314, en una escala de 0.24 mol, utilizando 1-(ciclopropilometil)-4-piperidinamina dihidrocloruro (Aldrich; 95 mg, 0.356 mol) y DIPEA (210 µ?_, 1.3 mol) y agitando a temperatura ambiente durante 24 horas, como un sólido blanco (85 mg, 64%).
H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.00 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 1.60 (m, 10H), 1.90 (m, 4H), 2.11 (d, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H); EM m/z 548 [M + H] + . Ejemplo 320: 2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-5-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 316, en una escala de 0.285 mol, utilizando 4-amino-2-cloro-5-metoxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 216; 85 mg, 0.285 mol), como un sólido blanco (108 mg, 70%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); EM m/z 542 [M + H]\ Ejemplo 321 : 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-met¡ l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida tere-butilo (3R)-3-[[5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 — trien— 10-il)amino]-2-fluoro-benzoil]amino]pirrolidina-1-carboxilato (Ejemplo 324; 175 mg, 0.29 mol) fue disuelto en 1,4-dioxano (5 mi) y 4M HCI(ac) en 1,4-dioxano (10 mi) añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. TFA (2 mi) fue añadido y la reacción agitada durante 1 hora adicional. La reacción fue concentrada, disuelta en DCM (10 mi) y TFA (3 mi) añadido. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada y el residuo disuelto en metanol, absorbido en una columna SCX, lavado con metanol y eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por cromatografía en columna (7.5% amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (112 mg, 77%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.58 - 1.77 (8H, m), 1.92 - 2.02 (3H, m), 2.60 - 2.77 (5H, m), 2.87 - 3.01 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (2H, m), 4.23 - 4.31 (1H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.07 - 8.17 (3H, m), 8.33 (1H, d); EM m/z 502 [M + H] + . Ejemplo 322: 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)am i no]-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Acido 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzoico (intermediario 219; 100 mg, 0.23 mol), 4-amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 40 mg, 0.35 mol) y HATU (132 mg, 0.35 mol) fueron agitados en DMF (3 mi). N , N-diisopropiloetiloamina (121 µ?_, 0.69 mol) fue añadida y la mezcla calentada a 50°C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada y absorbida en una columna SCX, la cual fue posteriormente lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y el residuo purificado por cromatografía en fase inversa preparativa de la base modificada para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg, 48%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50 - 1.80 (10H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.74 (3H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.07 (1H, d) 8.14 (1H, m), 8.31 - 8.36 (1H, m); EM m/z 530 M + H] + . Ejemplo 323: 5-cl oro-4-[( 2-ci c lopentil-6-meti I-5-OXO-2.6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-¡l)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-2-f luoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 322, en una escala de 0.23 mol, utilizando 4-amino-1 -etilopiperidina (Fluorochem; 45 mg, 0.35 mol), como un sólido blanco (60 mg, 48%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.00 (3H, t), 1.59 (8H, d), 1.80 (2H, d), 1.93 - 1.98 (4H, m), 2.32 (2H, q), 2.61 (2H, m), 2.84 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.76 (3H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.14 (2H, d), 8.31 - 8.36 (1H, m); EM m/z 544 [M + H]+. Ejemplo 324: tere-butilo (3R)-3-[[5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)am¡no]-2-fluoro-benzoil]amino]pirrolidina-1-carboxilato El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 322, en una escala de 0.46 mol, utilizando boc-R-(3R)-aminopirrolidina (Aldrich; 130 mg, 0.75 mol) y purificación por cromatografía en fase normal (5% MeOH/DCM), como una espuma blanca (179 mg, 65%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.42 (9H, s), 1.56 - 1.74 (7H, m), 1.87 - 1.97 (3H, m), 2.09 - 2.13 (1H, m), 2.60 - 2.64 (2H, m), 3.19 (4H, m), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.67 (2H, m), 4.38 (1H, m), 4.80 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.09 - 8.25 (2H, m), 8.32 - 8.37 (1H, m), 8.44 (1H, d)¡ EM m/z 602 [M + H] + . Ejemplo 325: 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida -cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti I-5-OXO-2, 6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien- 10-il)amino]-2-fluoro-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida (Ejemplo 321; 95 mg, 0.19 mol) fue disuelto en 37% solución de formaldehído acuoso (1.1 mi) y ácido acético (120 µ?_, 1.89 mol). Acetato de sodio (156 mg, 1.89 mol) fue añadido y la mezcla enfriada en un baño de hielo/agua. Cianoborohidruro de sodio (12 mg, 0.19 mol) fue añadido y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla fue absorbida en una columna SCX, y posteriormente lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (2% amoniaco 7N en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (69 mg, 70%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.58 - 1.73 (7H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.12 - 2.21 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.38 - 2.43 (3H, m), 2.56 - 2.64 (3H, m), 2.67 - 2.71 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.63 - 3.67 (2H, m), 4.34 - 4.36 (1H, m), 4.80 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.14 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.33 (1H, d)¡ EM m/z 516 [M + H] + . Ejemplo 326: 4-[(2-ciclopentil-6-meti ?-d-???-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-[(3R)-1-etilopirrolidin-3-il]-3-metoxi-benzamida 4-[(6-ciclopent i l-2-met i l-3-oxo-2,6, 8, 10- tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-9-il)amino]-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida (Ejemplo 55; 100 mg, 0.21 mol) en DMF (3 mi) fue añadida trietilamina (59 ul, 0.42 mol) y etilo bromuro (Acros; 24 ul, 0.31 mol). La mezcla de reacción fue calentada hasta 90°C por irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada fue vertida en un cartucho SCX-3 (5 g) y el cartucho lavado completamente con metanol (40 mi) y luego eluido con amoniaco 2M en metanol. Las fracciones amoniacales fueron combinadas y evaporadas. El residuo fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base y las fracciones que contienen el producto combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (27 mg, 25%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (t, 3H), 1.51 - 1.75 (m, 7H), 1.87 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.32 - 2.68 (m, 8H), 3.10 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.31 (d, 1H); EM m/z 508 [M + H]\ Ejemplo 327: 4-[(2-cic lopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,1 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-[(3R)-1-propilopirrolidin-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 326, en una escala de 0.21 mol, utilizando n-propilo bromuro (Aldrich; 29 µ?_, 0.31 mol) y calentando durante 45 minutos a 90°C, como una goma blanca grisasea (63 mg, 58%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.56 - 1.82 (m, 7H), 1.95 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H); EM m/z 522 [M + H]+. Ejemplo 328: 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien -10-il)amino]-3-metoxi-N-[(3R)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 326, en una escala de 0.21 mol, utilizando 2-bromoetilo metiloéter (Aldrich; 30 µ?_, 0.31 mol) 45 minutos a 90°C, como una goma blanca grisasea (57 mg, 50%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.57 - 1.82 (m, 7H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.52 (d, 2H)[oscurecido por DMSO], 2.59 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.38 (d, 1H); EM m/z 538 [M + H]\ Ejemplo 329: 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]benzamida 4-amino-3-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-M]benzamida (intermediario 162; 1.0 g, 3.43 mol), 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 0.96 g, 3.43 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (1.63 g, 8.56 mol) fueron agitados y calentados juntos a 110°C en 4-metil-2-pentanol (30 mi) durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con agua y metanol y la solución cargada en una columna SCX-2 (20g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con NH3 2M/MeOH (2 volúmenes de columna). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por cromatografía en una columna de sílice eluyendo con un 0-100% gradiente de 10% NH3 2M-MeOH en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar una espuma la cual en trituración con etilo acetato produjo, en filtración, el compuesto del título como un sólido blanco (473 mg, 26%) 536 (M + H), ES-534 (M-H) 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (m, 2H), 1.55 (m, 9H), 1.90 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.72 (s, 1H); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 330: 3,5-d i cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Acido 3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9, 1-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,1 -trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzoico (intermediario 221; 85 mg, 0.18 mol), HATU (104 mg, 0.27 mol) y 4-amino-1-metilpiperidina (32 mg, 0.27m mol) fueron agitados en DMF (3 mi) y diisopropiloetiloamina (95 µ?_, 0.54 mol) añadida. La mezcla fue agitada durante 2 horas y absorbida en una columna SCX, la cual fue posteriormente lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por cromatografía en columna (4% amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (67 mg, 66%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 - 1.65 (10H, m), 1.79 (2H, d), 1.98 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.55 (2H + DMSO, m), 2.73 (2H, d), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.55 (2H, m), 3.67 - 3.74 (1H, m), 4.37 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, d), 9.01 (1H, s); EM m/z 564 [M + H] + . Ejemplo 331 : 3, 5-d i cloro-4-[(2-ciclopen ti l-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-f luoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 330, en una escala de 0.21 mol, utilizando 1-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 30 µ?_, 0.31 mol) y la separación del cis-isómero por cromatografía en columna, como un sólido blanco (21 mg, 19%). 1H RMN (500.13 MHz, DMSO-d6) d 1.38 - 1.92 (16H, m), 2.04 - 2.08 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.55 (2H + DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.55 (2H, m), 3.9 1 -3.95 (1H, m), 4.39 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.39 (1H, d), 9.00 (1H, s); EM m/z 592 [M + H] + . Ejemplo 332: 3,5-d i cloro-4-[(2-ciclopen ti l-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(4-d imetilam i noci el ohexil)-2-f luoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 330, en una escala de 0.21 mol, utilizando 1-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 30 µ?_, 0.31 mol) y la separación del trans-isómero por cromatografía en columna, como un sólido blanco (42 mg, 39%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.22 - 1.68 (12H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.55 (2H + DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.63 - 3.71 (1H, m), 4.33 - 4.42 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.39 (1H, d), 9.01 (1H, s); EM m/z 592 [M + H]+. Ejemplo 333: 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-Metil)benzamida 10-C loro-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 80 mg, 0.285 mol), 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (intermediario 228; 80 mg, 0.285 mol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (136 mg, 0.732 mol) y 4-Metil-2-pentanol (3 mi) fueron combinados y calentados a 100°C toda la noche. La mezcla de reacción enfriada fue añadida a una columna SCX-2 (5 g), prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base y las fracciones que contienen el producto combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como una sólido color crema (94 mg, 36%) 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 8H), 2.06 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 526 [M + H] + . Ejemplo 334: 4-[(2-cic lopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-tr¡en-5-ona (intermediario 1 ; 100 mg, 0.356 mol), 4-amino-2,5-difluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 229; 83 mg, 0.324 mol) y carbonato de cesio (211 mg, 0.648 mol) fue añadido a dioxano (3 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (11 mg, 0.019 mol) y XANTFOS (17 mg, 0.029 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C toda la noche. La mezcla de reacción enfriada fue filtrada y la torta del filtro lavada con DCM y el filtrado evaporado. El residuo fue disuelto en DCM y purificado en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM sobre 30 volúmenes de columnas. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (91 mg, 56%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (m, 1H); EM m/z 500 [M + H] + . Ejemplo 335: 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 334, en una escala de 0.324 mol, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (intermediario 230; 87 mg, 0.324 mol), como un sólido blanco (117 mg, 70%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); EM m/z 514 [M + H] + . Ejemplo 336: 2-cl oro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-5-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida Acido 2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien- 10-il)amino]-5-metoxi-benzoico (intermediario 231; 100 mg, 0.224 mol), (3R)-1-metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro (intermediario 184; 40 mg, 0.235 mol), HATU (94 mg, 0.246 mol) y DIPEA (195 µ?_, 1.12 mol) fueron combinados en DMF (3 mi) y agitados a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue añadida a una columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (76 mg, 64%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 5H), 2.11 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); EM m/z 528 [M + H] + . Ejemplo 337: 2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1 -etil-4-piperidil)-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 336, en una escala de 0.224 mol, utilizando 4-amino-1-etilo piperidina (Fluorochem; 32 mg, 0.246 mol), como un sólido blanco (97 mg, 79%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.11 (t, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); EM m/z 556 [M + H]+. Ejemplo 338: 2-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(4-dimetilaminociclohexil)-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 336, en una escala de 0.224 mol, utilizando 1 -amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 35 mg, 0.246 mol), como un sólido blanco (84 mg, 66%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.26 - 1.76 (m, 11H), 1.94 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 2.68 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (m, 3.5H), 4.25 (m, 0.5H), 4.97 (m, 1H), 6.46 (d, 0.5H), 6.85 (d, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.63 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.62 (m, 1H); EM m/z 570 [M + H]+. 2-cl o ro-4-[( 2-ci c I ope nti l-6-meti l-5-oxo-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-5-metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo [3.3.1 ]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 336, en una escala de 0.224 mol, utilizando endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]-nonan-3-amina (Chempacific; 38 mg, 0.246 mol), como un sólido blanco (84 mg, 64%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.05 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.55 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); EM m/z 582 [M + H] + . Ejemplo 340: 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-tr¡en-10-il)amino]-3-metoxi-N-[1-(2-metilpropil)-4-piperidil]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 316, en una escala de 0.49 mol, utilizando 1-isobutilopiperidin-4-amina hidrocloruro (Ambinter; 96 mg, 0.61 mol) y DIPEA (340 µ?_, 1.6 mol) y agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, como un sólido blanco (159 mg, 59%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.87 (d, 6H), 1.68 (m, 11H), 1.94 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); EM m/z 550 [M + H]+.
Ejemplo 341 : 7-[(2-ci clopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxamida 7-amino-N-(1 -metil-4-piperidil)benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxamida (intermediario 223; 60 mg, 0.21 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-meti 1-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 1; 60 mg, 0.21 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (102 mg, 0.53 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada fue absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo purificado por cromatografía en fase normal (2.5% 7N NH3 en metanol/DCM) y luego HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 32%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.48 - 1.60 (6H, m), 1.63 - 1.69 (2H, m), 1.79 - 1.83 (4H, m), 2.00 - 2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.55 - 2.58 (2H, m), 2.67 - 2.70 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, m), 3.74 - 3.78 (1H, m), 4.69 - 1.77 (1H, m), 6.14 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.60 (1H, s); EM m/z 522 [M + H] + . Ejemplo 342: 4-[(2-c i clopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-M)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-il)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 314, en una escala de 0.49 mol, utilizando 1 -metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-amina (CBI Building Blocks; 103 mg, 0.61 mol) y DI PEA (260 µ?_, 1.47 mol) y agitando a temperatura ambiente durante 2 horas, como un isómero simple de estereoquímica no especificada, como un sólido blanco (52 mg, 19%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (6H, m), 1.66 (11H, m), 1.94 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.63 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.81 (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.97 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); EM m/z 562 [M + H] + . Ejemplo 343: 4-[( 2-ci clopenti l-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-l 0-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-il)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 314, en una escala de 0.49 mol, utilizando 1-metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-4-amina (CBI Building Blocks; 103 mg, 0.61 mol) y DIPEA (260 µ?-, 1.47 mol) y agitando a temperatura ambiente durante 2 horas, como un isómero simple de estereoquímica no especificada, como un sólido blanco (102 mg, 37%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (1H, m), 1.21 (3H, m), 1.44 (2H, m), 1.66 (10H, m), 1.88 (3H, m), 2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.59 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.17 (1H, m), 4.81 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); EM m/z 562 [M + H] + . Ejemplo 344: 4-[( 2-ci el o pe n ti l-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il)benzamida (intermediario 204; 50 mg, 0.16 mol), 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2, 6,9,11- tetrazab¡c¡clo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 1 ; 45 mg, 0.16 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (76 mg, 0.40 mol) fueron agitados y calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 110°C durante 18 horas. Una porción adicional de 10-c!oro-2-ciclopentil-6— metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona (intermediario 1; 20 mg, 0.07 mol) fue añadida y la mezcla calentada por irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada fue cargada en una columna SCX-3 (5 g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con NH32M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (48 mg, 53%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.69 (m, 6H), 1.96 (m, 5H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); EM m/z 566 [M + H] + . Ejemplo 345: 4-[(2-c i el opentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-N-(1 -etil-4-piperidil)-3-f luoro-benzamida -cloro-2-c¡clopentil-6-met¡l-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 1 ; 212 mg, 0.75 mol), 4-amino-N-(1 — etilopiperídin— 4— il)— 3— fluorobenzamida (intermediario 225; 200 mg, 0.75 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0.335 mi, 1.88 mol) fueron suspendidos en 4-Metil-2-pentanol (5 mi) y sellados en un tubo de microondas. La reacción fue calentada hasta 160°C durante 30 minutos en el reactor de microondas y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando NH3 7M /MeOH y las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el producto crudo como un aceite naranja el cual fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 9%). H RMN DMSO- d6 d 0.65 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), 1.0 (t. 3H), 1.5 (m, 7H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.3 (q, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.6 (s, 1H); EM m/z 510 [M + H] + . Ejemplo 346: N-[4-(azetidin-1-il)ciclohexilo]-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzamida A una solución de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 1 ; 70 mg, 0.17 mol) en DMF (3 mi) fue añadida una solución de 4-(azetidin-1-il)ciclohexan-1-amina (intermediario 226; 39 mg, 0.25 mol) en DMF (1 mi). DI PEA (90 ul, 0.51 mol) fue añadido, seguido por HATU (98 mg, 0.26 mol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo particionado entre DCM (5 mi) y la solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. (5 mi). La fase orgánica fue separada mediante elusión por gravedad a través de un vaso PTFE y evaporadas hasta una goma ámbar la cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (29 mg, 31%) asignado como el isómero trans. El isómero cis (Ejemplo 347) fue aislado como un sólido color canela (32 mg, 34%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.92 - 1.00 (2H, m), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.57 - 1.99 (15H, m), 2.58 - 2.60 (2H, m), 3.07 (4H, t), 3.17 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.82 (1H, quinteto), 7.45 - 7.48 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, d); EM m/z 548 [M + Hf. Ejemplo 347: N-[4-(azetidin-1-il)ciclohexilo]-4-[(2-ciclopentil-6-m etil-5-oxo-2, 6,9,11-tetrazabi c¡clo[5.4.0]undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue aislado de la reacción anterior para producir el Ejemplo 346 como un sólido color canela (32 mg, 34%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.30 - 1.40 (2H, m), 1.43 - 1.50 (2H, m), 1.56 - 1.77 (10H, m), 1.86 - 1.98 (4H, m), 2.18 - 2.23 (1H, m), 2.58 - 2.60 (2H, m), 3.07 (4H, t), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.65 (2H, m), 3.77 - 3.87 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.82 (1H, quinteto), 7.50 - 7.54 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.04 (1 H, d), 8.08 (1 H, s), 8.37 (1 H, d); EM m/z 548 [M + H] + . Ejemplo 348: tere-butilo 3-[[4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]azepan-1 -carboxilato El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 314, en una escala 0.30 mol, utilizando tere-butilo 3-aminoazepan-1-carboxilato (Anichem; 78 mg, 0.36 mol) y DIPEA (151 µ?_, 0.91 mol) y agitando a temperatura ambiente durante 19 horas, como una goma ámbar (153 mg, 83%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.24 - 1.46 (11H, m), 1.50 - 2.00 (14H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 3.06 - 3.19 & 3.30 -3.37 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.54 - 3.70 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.08 - 4.22 (1H, m), 4.75 - 4.87 (1H, m), 7.36 - 7.49 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.01 - 8.16 (2 x d, 1H), 8.09 (1H, s), 8.39 (1H, d); EM m/z 608 (M + H) + Ejemplo 349: 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimeti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10, 2-trien-5-ona (intermediario 127; 50 mg, 0.16 mol) y tere-butilo 4-[(4-amino-3-metoxi-benzoil)amino]piperidina-1 -carboxilato (intermediario 234; 85 mg, 0.24 mol) fueron disueltos en 4-metil-2-pentanol (1 mi) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (44 mg, 0.32 mol) añadido. La mezcla de reacción fue calentada a 90°C por irradiación de microondas durante 20 minutos y luego a 150°C durante unos 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue diluida con agua (3 mi) y metanol (3 mi) y la solución vertida directamente en un cartucho SCX-3 (2 g). El cartucho se lavó con metanol (30 mi) y luego eluido con amoniaco 2M en metanol. La evaporación hasta secarse de las fracciones amoniacales proporcionó una goma ámbar, la cual fue purificada HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (32 mg, 38%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (s, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.55 - 1.79 (m, 10H), 1.89 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); EM m/z 522 [M + H] + . Ejemplo 350: 4-[( 2-ciclopent¡ I-4, 4, 6-tr i metí l-5-oxo-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 127; 115 mg, 0.37 mol) y 4-amino-N-(1 — eti I— — p i pe ri d i I )— 3— metoxi-benzamida (intermediario 190; 104 mg, 0.37 mol) fueron disueltos 4-metil-2-pentanol (3 mi). Ácido p-toluensulfónico monohidrato (142 mg, 0.74 mol) fue añadido y la mezcla calentada por irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora.
Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con MeOH (5 mi) y vertida directamente en un cartucho SCX-3 (5 g). El cartucho se lavó con metanol (40 mi) y eluido con amoniaco 2M en metanol (40 mi). La evaporación hasta secarse de las fracciones amoniacales proporcionó una goma amarilla cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (125 mg, 61%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.01 (t, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.53 - 1.97 (m, 14H), 2.34 (q, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); EM m/z 550 [M + H]\ Ejemplo 351 : 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-tri meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.24 mol, utilizando 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 22; 68 mg, 0.24 mol), como una espuma blanca (47 mg, 53%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.62 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.21 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.44 (t, 1H); EM m/z 552 [M + H]+. Ejemplo 352: 4-[(2-ciclopentil-4, 4, 6-trimeti ?-d-???-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.31 mol, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida (intermediario 204; 96 mg, 0.31 mol) calentando por irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora, como una espuma blanca (47 mg, 53%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.16 - 1.23 (8H, m), 1.52 -1.65 (4H, m), 1.73 - 1.83 (5H, m), 1.97 - 2.11 (5H, m), 2.54 -2.65 (5H, m), 3.17 - 3.26 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.96(3H, s), 4.51 - 4.62 (1H, m), 5.29 (1H, quinteto), 6.60 - 6.74 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.39 (1H, d); EM m/z 594 [M + H] + . Ejemplo 353: 4-[(2-c i el openti I-4, 4,6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 0,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.34 mol, utilizando 4-amino-3-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida (intermediario 162; 100 mg, 0.34 mol) calentando por irradiación de microondas a 150°C durante 40 minutos, como una espuma blanca (52 mg, 27%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 0.9 (2H, d), 1.1 (6H, s), 1.45 (3H, m), 1.55 (4H, m), 1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.05 (1H, m) 2.2 (2H, m), 2.40 (2H, s), 3.0 (2H, d), 3.2 (3H, s), 3.35 (2H, s) 4.3 (1H, m), 5.2 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.0 (2H, m), 8.15 (1H, t), 8.65 (1H, s); EM m/z 564 [M + H]+. Ejemplo 354: 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-HJbenzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]benzamida (intermediario 202; 99 mg, 0.32 mol) calentando térmicamente a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (104 mg, 56%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (2H, d), 1.10 (6H, s), 1.42 - 1.49 (3H, m), 1.63 (4H, s), 1.75 (2H, s), 1.89 - 1.96 (3H, m), 1.92 - 1.95 (2H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.99 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 - 4.38 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.47 (1H,d), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.38 (1H, d); EM m/z 576 [M + H]+. Ejemplo 355: 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-tr¡en-5-ona (intermediario 127; 100 mg, 0.32 mol), 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (intermediario 235; 101 mg, 0.36 mol) y carbonato de cesio (22 mg, 0.65 mol) añadido a dioxano (5 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (18 mg, 0.02 mol) y XANTFOS (17 mg, 0.03 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 110°C toda la noche. La mezcla fue filtrada y el filtrado cargado en un cartucho SCX (10 g) prehumedecido con metanol, lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (97 mg, 54%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.00 (3H, t), 1.11 (6H, s), 1.48 - 1.55 (2H, m), 1.60 (4H, d), 1.73 (2H, s), 1.77 - 1.82 (2H, m), 1.88 (2H, d), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.32 (2H, q), 2.83 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.70 - 3.74 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.88 (1H, s); EM m/z 556 [M + H] + . Ejemplo 356: 4-[(2-c i clopentil-4,4,6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 355, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 59; 96 mg, 0.32 mol), como un sólido blanco (38 mg, 22%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.54 - 1.58 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.74 (3H, d), 1.79 (2H, s), 1.87 (2H, s), 1.95 (1H, d), 1.99 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.70 (1H, m), 5.22 (1H, m), 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.88 (1H, s); EM m/z 540 [M + H]+. Ejemplo 357: 4-[( 2-c i el openti I-4, 4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi- benzamida (intermediario 196; 82 mg, 0.32 mol) calentando térmicamente a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (84 mg, 50%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.63 (2H, m), 1.65 - 1.71 (4H, m), 1.75 (2H, s), 1.86 - 1.89 (2H, t), 2.16 (6H, s), 2.28 - 2.34 (2H, t), 3.15 - 3.20 (3H, s), 3.28 - 3.31 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.18 - 5.22 (1H, m), 7.47 -7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t); EM m/z 524 [M + H] + . Ejemplo 358: 4-[( 2-c i el openti 1-4,4, 6-tr i meti l-5-oxo-2,6,9, 1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (intermediario 192; 86 mg, 0.32 mol) calentando térmicamente a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (56 mg, 32%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.63 (3H, m), 1.68 - 1.71 (3H, m), 1.74 (3H, d), 1.86 - 1.89 (3H, m), 2.48 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.39 (4H, t), 3.92 - 3.98 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.29 (1H, 4), 8.39 (1H, d); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 359: 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimeti ?-d-???-2,6, 9,11-te traza biciclo[5.4.0]undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 194; 77 mg, 0.32 mol) calentando térmicamente a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (37 mg, 22%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.63 - 1.68 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.40 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.33 - 3.37 (4H, m), 3.95 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.02 (1H, s). 8.29 (1H, 4), 8.39 (1H, d); EM m/z 510 [M + H]+. Ejemplo 360: 4-[(2-ci el opentil-4,4,6-tr¡ metí l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(4-pirrolidin-1-ilciclohexil)benzamida A una solución de ácido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-3-metoxi-benzoico (intermediario 236; 83 mg, 0.19 mol) en DMF (3 mi) fue añadida una solución de 4— pirrolidin— 1 — ¡lciclohexan-1 -amina (intermediario 237; 78 mg, 0.46 mol). DIPEA (100 ul, 0.57 mol) fue añadido, seguido por HATU (107 mg, 0.28 mol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta una goma, la cual fue particionada entre DCM (20 mi) y solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. (20 mi). La fase orgánica fue separada mediante elusión por gravedad a través de un vaso filtro PTFE y evaporadas hasta una goma ámbar la cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco apagado (34 mg, 30%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.20 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.41 - 1.83 (m, 12H), 1.95 - 2.20 (m, 7H), 2.60 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.31 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); EM m/z 590 [M + H] + . Ejemplo 361 : 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-tri metí l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.49 mol, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 27; 144 mg, 0.51 mol), como una espuma blanca (66 mg, 24%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (s, 6H), 1.52 - 1.68 (m, 6H), 1.76 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); EM m/z 554 [M + H] + . Ejemplo 362: 3- cloro-4-[(2-ciclopentil-4, 4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 1-tr¡en-10-il)amino]-N-(3-dimetilaminopropil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 355, en una escala de 0.34 mol, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilaminopropil)benzamida (intermediario 214; 98 mg, 0.38 mol), como un sólido blanco grasaseo (27 mg, 15%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (s, 6H), 1.50 -1.74 (m, 8H), 1.83 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.48 (t, 1H); EM m/z 528 [M + H]+. Ejemplo 363: 4- [(2-ciclopentil-4, 4,6-trimetil-5-oxo-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 1-trien-10-il)amino]-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.49 mol, utilizando 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 239; 144 mg, 0.51 mol), como una espuma blanca (39 mg, 14%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (s, 6H), 1.21 -2.04 (m, 16H), 2.10 - 2.21 (m, 7H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.72 & 3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); EM m/z 564 [M + H]+. Ejemplo 364: 4-[( 2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9, 11 -tetrazab¡ciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-f luoro-5-metoxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 182; 77 mg, 0.32 mol) calentando térmicamente a 140°C durante 3 horas, como un sólido blanco (84 mg, 49%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.64 - 1.76 (7H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.45 (2H, m), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.71 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.36 - 4.41 (1H, m), 5.15 - 5.24 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.97 - 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H, d); EM m/z 540 [M + H]+. Ejemplo 365: 4- [(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 355, en una escala de 0.32 mol, utilizando 4-amino-2-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida (intermediario 241; 93 mg, 0.34 mol), como un sólido blanco grisaseo (113 mg, 62%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (2H, d), 1.11 (6H, s), 1.38 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.61 (2H, s), 1.64 (2H, t), 1.75 (1H, s), 1.84 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.28 (1H, m), 5.23 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.64 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.01 (1H, s), 9.62 (1h, s); EM m/z 565 [M + H]+. Ejemplo 366: 5- cloro-4-[(2-cic lopentil-4, 4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(4-dimet¡laminociclohexil)-2-f luoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 355, en una escala de 0.29 mol, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (intermediario 175; 92 mg, 0.29 mol) calentando a 110°C durante 3 horas, como un sólido blanco grisaseo (55 mg, 32%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.25 - 1.37 (3H, m), 1.47 - 2.01 (13.5H, m), 2.13 (6.5H, d), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.62 - 3.71 y 3.88 - 3.95 (each 0.5H, m), 5.12 - 5.20 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 7.99 - 8.04 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.30 - 8.35 (1 H, m); EM m/z 587 [M + H] + . Ejemplo 367: 3-cloro-4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)am¡no]-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 355, en una escala de 0.34 mol, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1 -il-propil)benzamida (intermediario 244; 123 mg, 0.39 mol) calentando a 110°C durante 3 horas, como un sólido blanco grisaseo (35 mg, 18%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.49 - 1.85 (m, 12H), 2.42 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.69 (t, 1H); EM m/z 582 [M + H]+.
Ejemplo 368: 4-[(2-c¡clopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6, 9,11-tetrazabic¡clo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.33 mol, utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 206; 100 mg, 0.33 mol) calentando térmicamente a 120°C durante 3 días, como un sólido blanco (55 mg, 29%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.01 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.54 - 160 (m, 8H), 1.80 - 1.63 (m, 8H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.34 (quinteto, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 - 9.10 (m, 1H); EM m/z 578 [M + H]\ Ejemplo 369: 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-¡l)amino]-N-[(3R)-1-etilopirrolidin-3-il]-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.22 mol, utilizando 4-amino-N-[(3R)-1 -etilopirrolidin-3-il]-3-metoxi-benzamida (intermediario 245; 70 mg, 0.26 mol) calentando por irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora, como un sólido blanco (50 mg, 42%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.55 - 1.93 (m, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); EM m/z 536 [M + H]\ Ejemplo 370: 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-tri metí l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-2-f luoro-5-metoxi-benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 127; 52 mg, 0.17 mol), 4-amino-N-(1 — etil— 4— pipe ridil)— 2— f luoro— 5-metoxi-benzamida (intermediario 205; 50 mg, 0.17 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (81 mg, 0.43 mol) fueron agitados y calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (2 mi) por irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora. Una porción adicional de 10-clo ro-2-ciclopen ti 1-4,4, 6-tri metil-2, 6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (10mg) fue añadida y la reacción continuó durante 1 hora adicional. La solución enfriada fue cargada en una columna SCX-3 (5g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (49 mg, 51%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.00 (t, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.74 (m, 12H), 2.32 (q, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); EM m/z 568 [M + H] + . Ejemplo 371 : 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-tri meti I-5-OXO-2, 6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-(1 -meti l-4-piperidil)benzam ida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.45 mol, utilizando 4-amino-3-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 65; 114 mg, 0.45 mol) calentando por irradiación de microondas a 160°C durante 30 minutos, como un sólido blanco (96 mg, 41%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.1 (s, 6H), 1.55 (m, 6H), 1.7 - 1.85 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.85 (s, 1H); EM m/z 525 [M + H] + . Ejemplo 372: 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(4-dimetilam i nocido hexil)-2-fluoro-5-metoxi-benzam ida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.16 mol, utilizando 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida (isómero simple no definido) (intermediario 248; 50 mg, 0.16 mol) calentando por irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora, como un sólido blanco (30 mg, 32%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.63 (14H, m), 1.90 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.17 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, m), 5.19 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d); EM m/z 582 [M + H]+. Ejemplo 373: 4-[(2-ciclopenti 1-4,4, 6-trimeti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 1-trien-10-il)amino]-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, en una escala de 0.16 mol, utilizando 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida (isómero simple no definido) (intermediario 249; 50 mg, 0.16 mol) calentando por irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora, como un sólido blanco (50 mg, 54%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.11 (6H, s), 1.30 (4H, m), 1.75 (12H,m), 2.12 (1H, m), 2.18 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.69 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.73 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, d); EM m/z 582 [M + H] + .
Ejemplo 374: N-[4-(azeti di n-1 -i l)ciclohexi lo]-4-[(2-ciclopenti 1-4,4,6-tr i meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 346, utilizando 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2 ,6,9, 11 -tet raza biciclo[5.4.0] undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (intermediario 127; 75 mg, 0.17 mol) y 4-(azetidin-1-il)ciclohexan-1-amina (intermediario 226; 39 mg, 0.25 mol) como un sólido blanco apagado (35 mg, 36%) asignado como el trans isómero. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.92 - 1.00 (2H, m), 1.10 (6H, s), 1.29 - 1.39 (2H, m), 1.58 - 1.94 (15H, m), 3.07 (4H, t), 3.19 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.67 - 3.76 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.19 (1H, quinteto), 7.45 -7.48 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.36 (1H, d); EM m/z 576 [M + H]+. Ejemplo 375: N-[4-(azetidin-1-il)ciclohexilo]-4-[(2-ciclopentil-4,4,6-tr i meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue aislado de la reacción anterior para producir el Ejemplo 374, como un sólido blanco apagado (35 mg, 36%) asignado como el cis isómero. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (6H, s), 1.24 -1.31 (2H, m), 1.37 - 1.42 (2H, m), 1.50 - 1.70 (10H, m), 1.78 -1.86 (4H, m), 2.12 - 2.16 (1H, m), 2.96 - 3.04 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.31 (2H, s), 3.69 - 3.79 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.12 (1H, quinteto), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.96 (1 H, d), 8.28 (1 H, d); EM m/z 576 [M + H]+. Ejemplo 376: 4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 250; 111 mg, 0.33 mol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (155 mg, 0.81 mol) y 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-prop¡l)-3-metoxi-benzamida (intermediario 206; 100 mg, 0.33 mol) fueron añadidos a 4-metil-2-pentanol (7 mi). La reacción fue calentada a 120°C todo el fin de semana. La muestra fue transferida a un cartucho SCX (10 g) prehumedecido con metanol, luego lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (55 mg, 27%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.01 (s, 6H), 1.80 - 1.48 (m, 14H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.42 (quinteto, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.14 (s, 1H); EM m/z 606 [M + H] + . Ejemplo 377: 4-[(2-ci el openti I-4, 4-dietil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metox¡-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 250; 100 mg, 0.30 mol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (142 mg, 0.75 mol) y 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-3-il]benzamida (intermediario 202; 91 mg, 0.30 mol) fueron añadidos a 4-metil-2-pentanol (7 mi). La reacción fue calentada a 120°C todo el fin de semana. La muestra fue transferida a un cartucho SCX (10 g) prehumedecido con metanol, luego lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 44%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.09 - 1.07 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H); EM m/z 604 [M + H] + . Ejemplo 378: 4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 377, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-¡l]benzamida (intermediario 204; 96 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (25 mg, 13%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.07 - 1.04 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 3.11 - 3.08 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 5.36 (quinteto, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H); EM m/z 622 [M + H] + . Ejemplo 379: 4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 377, utilizando 4-amino-N-(1 -etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida (intermediario 205; 89 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (35 mg, 20%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.81 - 1.65 (m, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.43 (q, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 5.34 (quinteto, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H); EM m/z 596 [M + H] + . Ejemplo 380: 4-[( 2-ciclopentil-4,4-dietil-6-metil-5-oxo-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 377, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 79 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (30 mg, 18%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.64 - 1.48 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 5.38 (quinteto, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H); EM m/z 564 [M + H] + . Ejemplo 381 : 4-[(2-ciclopentil-4,4-dietil-6-meti 1-5-0X0-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 377, utilizando 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 190; 83 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (90 mg, 52%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.77 (t, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.56 -1.41 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 6H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 2.37 (q, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.98 -3.91 (m, 4H), 5.31 (quinteto, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); EM m/z 578 [M + H] + . Ejemplo 382: 3-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6,,8,,9'-tetrahidroespirotciclopropano-I '-pirimidoIS^-bHI ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-etilopiperidin-4-il)benzamida 2,-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 108 mg, 0.35 mol) 4-amino-3-cloro-N-(1 -etil-4-piperidil)benzamida (intermediario 212; 118 mg, 0.42 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (133 mg, 0.7 mol) fueron combinados en 4-metil-2-pentanol (4 mi) y calentados por irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue cargada en un cartucho SCX (10 g) prehumedecido con metanol, luego lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg, 20%). 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.66 - 0.69 (2H, m), 0.90 - 0.93 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.41 - 1.70 (8H, m), 1.77 - 1.85 (4H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.32 (2H, q), 2.88 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.72 - 3.76 (1H, m), 4.74 - 4.82 (1H, m), 7.79 (1H, dd), 7.98 - 8.00 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.30 - 8.34 (1H, m) EM m/z 552 [M + H]+. Ejemplo 383: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5\6\8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida 2'-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8,,9'-dihid ro espiro [ciclopro pan o-1, 7'-pirim¡do[5,4-b] [1,4] diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 100 mg, 0.33 mol), 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 190; 91 mg, 0.33 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (156 mg, 0.81 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (4 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción fue cargada en un cartucho SCX-3 (10 g) prehumedecido con metanol, luego lavado con metanol y eluido con 2% metanol/amoniaco 7N. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (89 mg, 50%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.69 (2H, t), 0.90 -0.93 (2H, t), 1.01 (3H, t), 1.51 - 1.51 (1H, m), 1.52 (1H, d), 1.56 -1.62 (4H, m), 1.68 (1H, s), 1.70 (1H, d), 1.78 (1H, d), 1.81 (1H, s), 1.93 (4H, d), 2.33 (2H, q), 2.90 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.47 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.68 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.40 (1H, d); EM m/z 549 [M + H] + . Ejemplo 384: 4-(9,-ciclopentil-5'-met¡l-6'-oxo-5\6',8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 383, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (intermediario 192; 86 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (20 mg, 11%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.69 (2H, t), 0.90 -0.93 (2H, t), 1.52 (2H, d), 1.61 (2H, t), 1.65 - 1.71 (7H, m), 1.89 -1.92 (3H, m), 2.58 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.20 (2H, t) - encontrado bajo agua, 3.39 (2H, q), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.86 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.31 (1H, t), 8.40 - 8.42 (1H, m)¡ EM m/z 535 [M + H] + . Ejemplo 385: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5\6'>8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 383, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-3-¡IJbenzamida (intermediario 202; 99 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (114 mg, 61%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.70 (2H, t), 0.90 -0.93 (2H, t), 0.95 (2H, s), 1.42 - 1.48 (2H, m), 1.43 - 1.49 (2H, m), 1.54 (2H, t), 1.60 - 1.63 (1H, m), 1.68 (1H, s), 1.70 (1H, d), 1.89 - 1.97 (4H, m), 2.08 (1H, d), 2.16 - 2.24 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 - 3.01 (2H, d), 3.18 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.87 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.40 (1H, d); EM m/z 575 [M + H] + . Ejemplo 386: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1.T'-pirimidotS^-blM ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 383, utilizando 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 22; 92 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (89 mg, 50%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.69 (2H, m), 0.89 (6H, s), 0.90 - 0.93 (2H, t), 1.51 (1H, d), 1.54 (1H, s), 1.58 (1H, d), 1.61 - 1.62 (1H, m), 1.69 (2H, d), 1.90 (2H, d), 2.21 (2H, s), 2.29 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.21 (2H, d), 3.48 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.41 - 7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.44 (1H, t); EM m/z 551 [M + H]\ Ejemplo 387: 4-(9'-ciclopent¡l-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopro ano-1,7,-pirimido[5,4-b][1,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 383, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metox¡-benzamida (intermediario 194; 78 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (82 mg, 50%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.70 (2H, t), 0.92 (2H, t), 1.51 (1H, d), 1.55 (1H, d), 1.60 - 1.63 (2H, m), 1.70 (2H, t), 1.90 (2H, s), 2.19 (6H, s), 2.41 (2H, t), 3.18 (3H, s), 3.37 (2H, q), 3.49 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.27 (1H, t), 8.39 -8.42 (1H, m); EM m/z 509 [M + H] + . Ejemplo 388: 4-(9'-ciclopent¡l-5'-metil-6'-oxo-5\6\8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida 2'-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8',9'-dihid ro espiro [ciclopro pan o-1, 7'-pirimido[5,4-b] [1,4] diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 108 mg, 0.35 mol) y 4-amino-3-fluoro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il)benzamida (intermediario 162; 102 mg, 0.35 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (167 mg, 0.88 mol) en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y calentado por irradiación de microondas a 160°C durante 25 minutos. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con metanol (10 mi) y cargada en un cartucho SCX-3 (5 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó con metanol (2 x 5 mi) y eluido con amoniaco metanólico 7 N (10 mi). Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (54 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.65 (t, 2H), 0.9 (m, 4H), 1.5 (m. 7H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (m, 1H) 7.65 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.15 (t, 1H), 8.65 (s, 1H); EM m/z 562 [M + H] + . Ejemplo 389: 5-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-N-(1-metil-4-p¡peridil)benzamida 2'-cloro-9'-c¡clopentil-5'-metil-8\9'-dihidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 85 mg, 0.30 mol), 4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 173; 101 mg, 0.33 mol) y XANTFOS (16 mg, 0.03 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (7.5 mi). Carbonato de cesio (210 mg, 0.59 mol) fue añadido y el sistema purgado con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos antes que tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (17 mg, 0.02 mol) fuera añadido. El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, la cual fue posteriormente lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 60%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.51 - 1.64 (6H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.77 -1.80 (2H, m), 1.85 - 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.66 - 3.73 (1H, m), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.04 - 8.09 (3H, m), 8.35 - 8.39 (1H, m); EM m/z 556 [M + H] + . Ejemplo 390: 3-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida 2,-cloro-9,-ciclopentil-5,-metil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][ ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 100 mg, 0.33 mol) y 4-amino-3-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida (intermediario 213; 89 mg, 0.37 mol) fueron disueltos en 1,4 dioxano (4 mi) y carbonato de cesio (234 mg, 0.72 mol) fue añadido. La mezcla de reacción fue burbujeada con nitrógeno durante 15 minutos antes de la adición de tris-dibencilidenoacetonadipaladio (II) (19 mg, 0.02 mol) seguido por XANTFOS (19 mg, 0.03 mol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C toda la noche, enfriada a temperatura ambiente y diluida con DCM (20 mi). La mezcla resultante fue filtrada y el filtrado cargado en un cartucho SCX-3 (5 g). El cartucho se lavó completamente con metanol (50 mi) y luego eluido con amoniaco 2M en metanol (50 mi). La evaporación de la fracción amoniacal proporcionó una goma ámbar la cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa del ácido modificado. El material resultante fue disuelto en MeOH/Agua y vertido en un cartucho SCX-3 (2 g) y el cartucho el cual fue luego lavado con metanol y eluido con amoniaco 2M en metanol, y la solución amoniacal evaporados para proporcionar el compuesto del título como un sólido (7 mg, 3%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d? 0.67 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.41 - 1.69 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (t, 1H); EM m/z 512 [M + H]+. Ejemplo 391 : 3-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6,-oxo-5',6,,8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pir¡mido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 390, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (intermediario 215; 97 mg, 0.36 mol), como un sólido blanco (7 mg, 3%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.67 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.42 (t, 1H); EM m/z 538 [M + H]+. Ejemplo 392: 3-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6\8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 390, utilizando 4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida (intermediario 107; 103 mg, 0.36 mol), como un sólido blanco (4 mg, 2%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.67 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.91 (m, 2H), 1.41 - 1.70 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 3.19 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (t, 1H); EM m/z 554 [M + H]+. Ejemplo 393: 5-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5\6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 389, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(1 -etil-4-piperidil)-2-fluoro-benzamida (intermediario 174; 90 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (102 mg, 60%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.49 - 2.01 (14H, m), 2.32 (2H, q), 2.84 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.68 - 3.74 (1H, m), 4.82 - 4.88 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.04 - 8.08 (3H, m), 8.35 - 8.39 (1H, m); EM m/z 570 [M + H] + . Ejemplo 394: 5-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4- ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-f luoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 389, utilizando 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (intermediario 175; 94 mg, 0.30 mol), como un sólido blanco (65 mg, 37%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 - 0.71 (2H, m), 0.92 - 0.95 (2H, m), 1.340 - 1.35(2H, m), 1.49 - 1.94 (14H, m), 2.25 -2.30 (7H, m), 3.19 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.67 - 3.71 y 3.91 - 3.97 (cada 0.5H. m), 4.80 - 4.88 (1H, m), 7.65 - 7.68 (1H, m), 8.01 -8.04 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.34 - 8.38 (1H, m); EM m/z 584 [M + H] + . Ejemplo 395: 4-(9'-ciclopentil-5,-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida 2,-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8',9,-d ih id roes piro[ciclopro pan o-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 100 mg, 0.33 mol), 4-amino-N-(1 -etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (intermediario 235; 102 mg, 0.36 mol) y carbonato de cesio (213 mg, 0.65 mol) añadido a dioxano (5 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris-dibencilidenoacetonadipaladio (II) (18 mg, 0.02 mol) y XANTFOS (17 mg, 0.03 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 110°C toda la noche. La mezcla fue filtrada, y el filtrado cargado en un cartucho SCX-3 (10 g) prehumedecido con metanol, luego lavado con metanol y eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como una goma naranja clara (99 mg, 55%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.05 (3H, t), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2h, m), 1.80 (2H, d), 1.85 (2H, d), 2.10 - 2.12 (2H, t), 2.41 (2h, q), 2.91 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); EM m/z 554 [M + H] + . Ejemplo 396: 4-(9'-c¡clopentil-5'-metM-6'-oxo-5',6',8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 395, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 59; 97 mg, 0.36 mol), como un sólido blanco grisaseo (122 mg, 69%) H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.05 (3H, t), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.65 - 1.67 (2h, m), 1.80 (2H, d), 1.85 (2H, d), 2.10 - 2.12 (2H, t), 2.22 (3H, s), 2.91 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); EM m/z 540 [M + H] + . Ejemplo 397: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4- ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 395, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (intermediario 230; 97 mg, 0.36 mol), como una goma amarillo pálido (121 mg, 69%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 (2H, t), 0.93 (2H, t), 1.48 - 1.55 (4H, m), 1.58 - 1.64 (6H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.68 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.80 - 4.85 (1H, m), 7.40 (1 h, dd), 7.95 (1h, d), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 8.84 (1h, s); EM m/z 540 [M + H] + . Ejemplo 398: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6\8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida 2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-dihid roes piro [ciclopropan o-1 ,7'-pir¡mido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 80 mg, 0.26 mol), 4-amino-3- metoxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (intermediario 192; 73 mg, 0.26 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (124 mg, 0.65 mol) fueron combinados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) y calentados a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada fue cargada en una columna SCX-2 (5 g) prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) luego eluida con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (85 mg, 59%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 0.62 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.96 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); EM m/z 552 [M + H]+. Ejemplo 399: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6,,8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4- ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metox¡-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida 2,-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-dihid roes pirofciclopro paño- 1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 100 mg, 0.32 mol), 4-amino-2- fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 182; 87 mg, 0.32 mol) y ácido 4-toluensulfónico monohidrato (154 mg, 0.81 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada y absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 46%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.72 (2H, m), 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.53 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.13 -2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.34 - 2.45 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.35 - 4.43 (1H, m), 4.83 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.77 (1 H, s), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.35 (1H, d); EM m/z 539 [M + H] + . Ejemplo 400: 4-(9'-ciclopent¡l-5'-metil-6'-oxo-5',6,,8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2,5-difluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida 2,-cloro-9,-ciclopentil-5,-metil-8,,9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 109 mg, 0.36 mol), anilina (intermediario 229; 83 mg, 0.324 mol), y carbonato de cesio (211 mg, 0.648 mol) añadidos a dioxano (3 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris-dibencilidenoacetonadipaladio (II) (11 mg, 0.02 mol) y XANTFOS (17 mg, 0.03 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada, y la torta del filtro lavada con DCM y el filtrado evaporado. El residuo fue disuelto en DCM y purificado en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM sobre 30 volúmenes de columnas. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (95 mg, 56%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 0.64 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.74 (m, 5H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.46 (m, 1H); EM m/z 526 [M + H] + . Ejemplo 401 : 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6\8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1- 1 l-pro pil)-3-metoxi-benzam ida 2,-cloro-9,-ciclopentil-5,-metil-8,,9'- dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 101 mg, 0.33 mol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (155 mg, 0.81 mol) y 4-amino-N-(2,2— dimetil— 3— pirrolidin— 1 -il-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 206; 100 mg, 0.33 mol) fueron añadidos a 4-metil-2-pentanol (7 mi). La reacción fue calentada a 120°C todo el fin de semana. La muestra fue transferida a un cartucho SCX (10 g) prehumedecido con metanol, luego lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg, 8%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.63 - 0.60 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.98 (quinteto, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.15 (s, 1H); EM m/z 576 [M + H]+. Ejemplo 402: 3-cloro-4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida Acido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9, 1-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien- 10— i l)a mi no]-3-cl oro-benzoico (intermediario 253; 52 mg, 0.12 mol) fue suspendido en DMF (4 mi). DIPEA (62 ul, 0.35 mol) fue añadido para dar una solución color paja. Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]-nonan-3-amina (Chempacific; 26 mg, 0.16 mol) fue añadido, seguido por HATU (67 mg, 0.17 mol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada hasta una goma ámbar, la cual fue particionada entre DCM (5 mi) y solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. (5 mi). La fase orgánica fue separada mediante elusión por gravedad a través de un vaso filtro PTFE y el filtrado evaporado hasta secarse para proporcionar un aceite ámbar el cual fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (46 mg, 56%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.68 (m, 2H), 0.92 (m, 4H), 1.39 - 1.70 (m, 9H), 1.80 - 2.08 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); EM m/z 578 [M + H]\ Ejemplo 403: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5')6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-[(3R)-1-etilopirrolidin-3-il]-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 350, utilizando, 2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 75 mg, 0.24 mol), y 4-amino-N-[(3R)-1 — etilopirrolidin— 3— il]— 3— metoxi-benzamida (intermediario 245; 70 mg, 0.26 mol) calentando por irradiación de microondas a 160°C durante 1 hora, como una espuma blanco grisaseo (50 mg, 39%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.55 - 1.93 (m, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 404: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6,-oxo-5,,6,,8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]benzamida 2·-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8,,9,-dihidroes piro [ciclo pro pan o-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 55 mg, 0.17 mol), 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida (intermediario 204; 53 mg, 0.17 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (82 mg, 0.43 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y absorbida en una columna SCX, la cual fue luego lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 35%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.68 - 0.71 (2H, m), 0.91 - 0.94 (4H, m), 1.40 - 1.46 (3H, m), 1.51 - 1.73 (6H, m), 1.86 -1.94 (4H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.19 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 - 4.35 (1H, m), 4.84 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.35 (1H, d); EM m/z 592 [M + H] + . Ejemplo 405: 4-(9'-ciclopentil-5'-metil-6,-oxo-5',6',8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida 2'-cloro-9,-ciclopentil-5'-metil-8',9'-dih id roes piro [ciclopropan o-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 70 mg, 0.23 mol), 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida (intermediario 254; 70 mg, 0.22 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (136 mg, 0.71 mol) fueron agitados y calentados juntos en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 110°C durante 18 horas. La solución de reacción enfriada fue cargada en una columna SCX-3 (5g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg, 29%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.34 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.69 (2H, m), 0.92 (2H, m), 1.61 (12H, m), 1.92 (2H, m), 2.44 (2H, s), 2.50 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.36 (2H, d), 3.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.89 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.41 (1H, m); EM m/z 592 [M + H]\ Ejemplo 406: 4-(9'-ciclopent¡l-5'-metil-6'-oxo-5',6\8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]d iazepina]-2'-ilam i no)-N-(1-et¡ l-4-pi pendil )-3-fluoro-benzamida 2,-cloro-9,-ciclopentil-5,-metil-8,,9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 231 mg, 0.75 mol), 4-amino-N-(1 -etilopiperidin-4-il)-3-fluorobenzamida (200 mg, 0.75 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (335 mg, 1.88 mol) fueron suspendidos en 4-Metil-2-pentanol (5 mi) y sellados en un tubo de microondas. La reacción fue calentada hasta 160°C durante 30 minutos en el reactor de microondas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando NH3 7M/MeOH y las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar un aceite naranja/marrón el cual fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contienen 1% NH3) y MeCN como eluentes. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (48 mg, 12%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.65 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), 1.0 (t. 3H), 1.5 (m, 7H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.3 (q, 2H), 2.9 (d, 2H), 3.2 (s,3H), 3.4 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.75 9m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.6 (s, 1H); EM m/z 537 [M + H]\ Ejemplo 407: 4-(9'-ciclopent¡l-5'-metil-6'-oxo-5',6',8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida 2'-cloro-9·-ciclopentil-5'-met¡l-8,,9,- dihidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 121 mg, 0.39 mol) y 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida (intermediario 205; 116 mg, 0.39 mol) fueron tomados en 4-metil-2-pentanol (4 mi) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (150 mg, 0.79 mol) añadido. La mezcla de reacción fue calentada a 160°C por irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada fue vertida en una mezcla de metanol y agua (5:2 v/v, 7 mi) y la solución resultante cargada en un cartucho SCX-3 (5 g), el cual había sido prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó completamente con metanol (40 mi) y eluido con amoniaco 2M en metanol (30 mi). La solución amoniacal fue evaporada para dar una goma ámbar proporcionada la cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa modificada base la cual fue repurificada por cromatografía flash en una columna de sílice eluyendo con 2.5-10% metanol/amoniaco en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo triturado con dietilo éter y el sólido resultante secado bajo vacío, a 60°C, durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco lanudo (86 mg, 39%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.70 (2H, m), 0.91 - 0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t), 1.48 - 1.99 (14H, m), 2.32 (2H, q), 2.82 - 2.85 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.69 -3.79 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, d); EM m/z 566 [M + H] + . Ejemplo 408: 7-(9'-ciclopentil-5'-metil-6'-oxo-5\6\8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-metil-4-piperidil)benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxamida A 2,-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8,,9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 108 mg, 0.35 mol) y 7-amino-N-(1 -metilpiperidin-4-il)benzo[d][1 ,3]dioxol-4-carboxamida (intermediario 223; 98 mg, 0.35 mol) en 4-metil-2-pentanol (3 ml) fue añadido ácido p-toluensulfónico monohidrato (139 mg, 0.73 mol) y la mezcla de reacción calentada a 160°C por irradiación de microondas durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción fue diluida con MeOH (5 ml) y agua (2 ml). La mezcla fue luego sometida a cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX-2 (10 g). Después de eluir completamente con metanol (100 ml) el producto crudo fue eluido de la columna usando amoniaco 2M en metanol (50 ml) y evaporado para proporcionar un residuo marrón, el cual fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contienen 1% NH3) y MeCN como eluentes. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (43 mg, 22%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.57 - 0.59 (2H, m), 0.81 - 0.83 (2H, m), 1.31 - 1.60 (8H, m), 1.69 - 1.78 (4H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.58 - 2.65 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.63 - 3.73 (1H, m), 4.71 (1H, quinteto), 6.07 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.51 (1H, s); EM m/z 548 [M + H] + . Ejemplo 409: 4-(9'-ciclopentil-5,-metil-6,-oxo-5,,6,,8,,9,-tetrahidroespiro[ciclopentano-1 ,7'-pirimido[5,4-bH1 ,4]diazepina]-2'-ilam'ino)-3-metoxi-N-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamida 2'-cloro-9'-ciclopentil-5,-metil-8\9'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 255; 80 mg, 0.24 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 63 mg, 0.24 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (114 mg, 0.60 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada y absorbida en una columna SCX, la cual fue luego lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo purificado en una columna de sílice (2% amoniaco 7N en metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (70 mg, 52%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.31 - 1.37 (2H, m), 1.50 - 1.80 (14H, m), 1.89 - 2.06 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.98 - 5.06 (1H, m), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.70 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.07 (1 H, d), 8.38 (1 H, d); EM m/z 562 [M + H] + . Ejemplo 410: 3-metoxi-4-[[6-metil-5-oxo-2-(2-oxociclopentil)-2,6,9,11-tetrazab i ciclo [5.4.0] undeca-7, 9,11 -trie n-10-il]amino]-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-6-metil-2-(2-oxociclopentil)-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (intermediario 261; 58 mg, 0.19 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 53 mg, 0.20 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (80 mg, 0.42 mol) fueron disueltos en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y calentado por irradiación de microondas a 150°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue disuelta en metanol (5 mi) y agua (5 mi) y vertida directamente en un cartucho SCX-3 (5 g). El cartucho se lavó con metanol (50 mi), antes de eluir los productos con amoniaco 2M en metanol (50 mi). La fracción amoniacal fue evaporada y el residuo fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (11 mg, 7%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (m, 2H), 1.73 - 2.09 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, 1H); EM m/z 522 [M + H] + . Ejemplo 411 : 2-cloro-4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-5-f luoro-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida 2-amino-9-ciclohexil-5-metil-8,9-dihidro-5H-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona (intermediario 263; 100 mg, 0.36 mol), 4-bromo-2-cloro-5-fluoro-N-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamida (intermediario 262; 133 mg, 0.38 mol), xantfos (12.61 mg, 0.02 mol), acetato de paladio(ll) (163 mg, 0.73 mol) y carbonato de cesio (14.20 mg, 0.04 mol) fueron añadidos a dioxano (10 mi) y calentado a 103°C toda la noche. La solución resultante fue filtrada y pasada a través de una columna SCX-3 de 5g. La espuma amarilla obtenida fue triturada con etilo acetato caliente para proporcionar un sólido amarillo. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 5H), 1.80 - 1.71 (m, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.78 (s, 1H); EM m/z 544 [M + H] + . 4-[(2-ci el oh ex¡l-6-met¡ I-5-OXO-2.6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,1 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (intermediario 266; 33 mg, 0.113 mol), 4-amino-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 59; 29 mg, 0.108 mol) y carbonato de cesio fueron añadidos a dioxano (3 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (4 mg, 0.006 mol) y XANTFOS (6 mg, 0.1 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La torta del filtro fue lavada con DCM y el filtrado evaporado. El residuo fue disuelto en DCM y purificado en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM sobre 30 volúmenes de columnas. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta un sólido, el cual fue triturado con isohexano luego filtrado y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (46 mg, 81%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.18 (m, 1H), 1.57 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.38 (m, 1H); EM m/z 528 [M + H]+. Ejemplo 413: 4-[(2-c i clohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-[[1-(pirrolidin-1- ¡lmetil)ciclopropilo]metil]benzamida (intermediario 269; 50 mg, 0.161 mol) triturando el producto final con dietilo éter antes de la filtración y secado, como un sólido blanco (42 mg, 46%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 0.39 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.75 (m, 5H), 1.92 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.64 (m, 1H); EM m/z 569 [M + H] + . Ejemplo 414: 4-[(2-ciclohexil-6-met¡ l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino- 2,5-difluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 229; 41 mg, 0.161 mol) triturando el producto final con dietilo éter antes de la filtración y secado, como un sólido blanco (49 mg, 59%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.18 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.37 (m, 1H); EM m/z 514 [M + H]\ Ejemplo 415: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (intermediario 235; 46 mg, 0.161 mol) triturando el producto final con dietilo éter antes de la filtración y secado, como un sólido blanco (60 mg, 69%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.10 (t, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 2.43 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.38 (m, 1H); EM m/z 542 [M + H]+. Ejemplo 416: 4-[( 2-ciclohexil-6-metil-5-oxo-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida (intermediario 230; 43 mg, 0.161 mol) triturando el producto final con dietilo éter antes de la filtración y secado, como un sólido blanco (64 mg, 76%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.18 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.77 (m, 5H), 1.90 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); EM m/z 526 [M + H]+. Ejemplo 417: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-3-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida (intermediario 162; 150 mg, 0.515 mol), el producto final es tomado en metanol (1 mi) diluida con agua y secado por congelación, como un sólido color crema (201 mg, 71%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d1.06 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.95 (m, 8H), 2.52 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (m, 1H); EM m/z 550 [M + H] + . Ejemplo 418: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-[(1 R,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-3-iljbenzamida (intermediario 202; 154 mg, 0.509 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (137 mg, 48%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d1.04 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.53 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.96 (m, 6H), 2.54 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.50 (m, 2H), 5.77 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); EM m/z 562 [M + H] + .
Ejemplo 419: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[[1 — (pirrolidin— 1 — ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida (intermediario 254; 65 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (4 mg, 3%). EM m/z 580 [M + H] + . Tiempo de retención 3.69 minutos. Ejemplo 420: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-M]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 182; 55 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (20 mg, 19%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.20 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); EM m/z 526 [M + H]+. Ejemplo 421 : 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-(1 -metilpirrolidin-3-il)benzamida (intermediario 187; 51 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (37 mg, 36%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.22 (m, 1H), 1.52 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H); EM m/z 508 [M + H]+. Ejemplo 422: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 1-trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-2-f luoro-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-N-(1 -etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida (intermediario 205; 60 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (27 mg, 24%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.10 (t, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.55 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 2.43 (q, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (d, 1H); EM m/z 554 [M + H]+. Ejemplo 423: 4-[(2-c i clohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,1 -trien-10-il)amino]-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-N-(1 -etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 190; 57 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (61 mg, 56%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.11 (t, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.54 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 2.44 (q, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); EM m/z 536 [M + H] + . Ejemplo 424: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 196; 51 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (50 mg, 48%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) Ó 1.22 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 3H), 1.95 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.50 (d, 1H); EM m/z 510 [M + H] + . Ejemplo 425: 4-[(2-ci el ohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-2- fluoro— 5-metoxi— N-(2— pirrolidin — 1 — iletil)benzamida (intermediario 228; 57 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (19 mg, 17%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.20 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.77 (m, 5H), 1.91 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.33 (d, 1H); EM m/z 540 [M + H] + . Ejemplo 426: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 194; 48 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (31 mg, 31%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.22 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.54 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); EM m/z 496 [M + H]+. Ejemplo 427: 4-[(2-c i clohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-te traza biciclo[5.4.0]undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 R,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 411, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-iljbenzamida (intermediario 204; 65 mg, 0.204 mol), el producto final es purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base, como un sólido blanco (52 mg, 44%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.04 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 2.54 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H); EM m/z 580 [M + H]+. Ejemplo 428: 4-[(2-ciclohexil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-2-f luoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 267; 89 mg, 0.3 mol) y 4-amino-3-fluoro-N-(1 -metil-4- piper¡dil)benzamida (intermediario 61; 76 mg, 0.3 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (143 mg, 0.75 mol) en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y calentados por irradiación de microondas a 160°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con metanol (10 mi) y filtrada y el filtrado cargado en un cartucho SCX-3 (5 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó con metanol (2 x 10 mi) y eluido con amoniaco metanólico 7 N (20 mi). La fracción básica fue evaporada para dar un sólido amarillo, el cual fue purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (55 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); EM m/z 511 [M + H] + . Ejemplo 429: 4-[(2-cic lohexil-6-metil-5-oxo-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 10-cloro-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 267; 89 mg, 0.3 mol) y 4-amino-3-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 65; 76 mg, 0.3 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (143 mg, 0.75 mol) en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y calentados por irradiación de microondas a 160°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con metanol (10 mi) y filtrada y el filtrado cargado en un cartucho SCX-3 (5 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó con metanol (2 x 10 mi) y eluido con amoniaco metanólico 7 N (20 mi). La fracción básica fue evaporada para dar una goma amarilla, la cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para dar el compuesto del título como un sólido blanco (56 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.1 (m, 1H), 1.3 (q, 2H), 1.55 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.7 (s, 1H); EM m/z 5 1 [M + H]+. Ejemplo 430: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5\6',8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano- ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 2,-cloro-9,-ciclohex¡l-5*-met¡l-8\9,-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 100 mg, 0.31 mol), 4-amino-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (WO06/018220; 83 mg, 0.31 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (149 mg, 0.78 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (4 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 fue prehumedecida con metanol y la columna lavada con metanol y eluida con 2% metanol/amoniaco 7N. La fracción amoniacal fue evaporada y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (97 mg, 57%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 -0.95 (2H, t), 1.40 - 1.50 (4H, m), 1.59 - 1.63 (2H, m), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.77 (2H, s), 1.79 (4H, t), 1.86 (1H, s), 1.93 - 1.98 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.80 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.45 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.48 - 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.39 (1H, d); EM m/z 547 [M + H] + . Ejemplo 431 : 4-(9,-ciclohexil-5'-met¡l-6'-oxo-5\6',8',9'-te t ra hidro espiro [ciclopro paño- 1,7'-pirimido [5,4- ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 430, utilizando 4-amino-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 196; 79 mg, 0.31 mol), como un sólido blanco (96 mg, 58%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 -0.95 (2H, t), 1.47 - 1.51 (2H, m), 1.68 (4H, q), 1.76 - 1.78 (4H, m), 1.85 (2H, d), 2.15 (6H, s), 2.28 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.25 (2H, t), 3.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.45 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.41 (1H, d); EM m/z 537 [M + H] + . Ejemplo 432: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5\6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazep¡na]-2'-ilamino)-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 430, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-3-iljbenzamida (intermediario 202; 95 mg, 0.31 mol), como un sólido blanco (111 mg, 61%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.68 - 0.71 (2H, m), 0.93 (2H, d), 0.93 (2H, d), 1.42 (2H, d), 1.45 - 1.47 (3H, m), 1.49 (2H, d), 1.77 (4H, d), 1.85 (4H, d), 1.93 (2H, t), 2.21 (1H, d), 2.42 (3H, s), 2.99 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.29 - 4.34 (1H, m), 4.45 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.48 - 7.52 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.39 - 8.41 (1H, d); EM m/z 589 [M + H]+.
Ejemplo 433: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5\6',8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4- ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 430, utilizando 4-amino-N-(1 -etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 190; 87 mg, 0.31 mol), como un sólido blanco (122 mg, 70%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.68 - 0.71 (2H, t), 0.92 -0.95 (2H, t), 1.01 (3H, t), 1.45 (3H, t), 1.57 - 1.61 (2H, m), 1.77 (4H, d), 1.82 - 1.86 (3H, m), 1.88 (2H, t), 1.93 (2H, d), 2.33 (2H, q), 2.90 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.74 - 3.78 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.41 - 4.45 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.48 -7.51 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.39 - 8.41 (1H, m); EM m/z 563 [M + H]+. Ejemplo 434: 4-(9'-c¡clohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6\8')9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]d¡azepina]-2'-ilamino)-N-(1-etil-4-piperidil)-2,5-d ifl u oro-be nza mi da 2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8,,9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 100 mg, 0.31 mol), 4-amino-N- (1-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida (intermediario 235; 98 mg, 0.34 mol) y carbonato de cesio (204 mg, 0.62 mol) añadido a dioxano (5 mi) y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (18 mg, 0.02 mol) y XANTFOS (17 mg, 0.03 mol) añadidos y la mezcla calentada a 110°C toda la noche. La mezcla fue filtrada y el filtrado cargado en una columna SCX-3 fue prehumedecido con metanol y la columna lavada con metanol y eluida con 2% metanol/amoniaco 7N. La fracción amoniacal fue evaporada y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (19 mg, 11%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 - 0.72 (2H, t), 0.93 -0.96 (2H, t), 1.00 (3H, t), 1.42 (2H, t), 1.48 (2H, d), 1.49 - 1.54 (2H, m), 1.63 (2H, d), 1.70 (2H, d), 1.78 (4H, s), 1.95 (2H, d), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.84 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.75 (1H, m), 4.46 (1H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.98 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.13 - 8.18 (1H, m), 8.79 (1H, s); EM m/z 589 [M + H] + . Ejemplo 435: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6\8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida 2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9'- dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 97 mg, 0.3 mol) y 4-amino-3-fluoro-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-M)benz amida (intermediario 162; 88 mg, 0.3 mol) fueron combinados con ácido p-toluensulfónico monohidrato (143 mg, 0.75 mol) en 4-metil-2-pentanol (2 mi) y calentados por irradiación de microondas a 160°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con metanol (5 mi) y cargada en un cartucho SCX-3 (5 g) prehumedecido con metanol. El cartucho se lavó con metanol (2 x 10 mi) y el producto eluido con amoniaco metanólico 7 N (20 mi). Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el material resultante purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (82 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.7 (m, 2H), 0.95 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.8 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.95 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.2 (t, 1H), 8.55 (s, 1H); EM m/z 576 [M + H]\ Ejemplo 436: 4-(9,-c¡clohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 434, utilizando 4-amino-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (intermediario 59; 93 mg, 0.34 mol), como un sólido blanco (76 mg, 44%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.69 - 0.72 (2H, t), 0.93 - 0.96 (2H, t), 1.44 (4H, m), 1.54 - 1.61 (2H, m), 1.71 (2H, d), 1.78 (4H, d), 1.94 - 1.99 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.73 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.29 (2H, d), 3.50 (2H, s), 3.65 - 3.72 (1H,m), 4.46 (1H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.13 -8.18 (1 H, m), 8.78 (1 H, s); EM m/z 554 [M + H]+. Ejemplo 437: 5-cloro-4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5\6',8\9'-tetrahidroespi ro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida 2'-cloro-9'-ciclohexil-5,-metil-8,,9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 103 mg, 0.32 mol), 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (intermediario 175; 92 mg, 0.29 mol), y XANTFOS (16 mg, 0.03 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (7.5 mi). Carbonato de cesio (210 mg, 0.59 mol) fue añadido y el sistema purgado con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos antes que tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (17 mg, 0.02 mol) fuera añadido. El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, y la columna luego lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (49 mg, 28%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.71 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.10 (2H, m), 1.25 - 1.84 (16H, m), 2.09 - 2.19 (7H, m), 3.18 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.63 - 3.70 y 3.88 - 3.94 (each 0.5H, m), 4.43 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.00 - 8.04 (3H, m), 8.27 (1H, d); EM m/z 598 [M + H]+. Ejemplo 438: 4-(9'-c¡clohex¡l-5'-metil-6'-oxo-5',6\8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4- ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida 2'-cloro-9,-ciclohexil-5'-metil-8,,9'-dih id roes piro [ciclop ropa n o-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 103 mg, 0.32 mol), 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida (intermediario 182; 87 mg, 0.32 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (154 mg, 0.81 mol) fueron calentados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 140°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada y absorbida en una columna SCX, la cual fue luego lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y purificadas por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 40%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.70 - 0.73 (2H, m), 0.93 - 0.96 (2H, m), 1.10 1.20 (1H, m), 1.40 - 1.54 (4H, m), 1.64 -1.84 (6H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.33 - 2.47 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 2.66 - 2.71 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.34 - 4.41 (1H, m), 4.45 - 4.50 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.01 - 8.03 (1H, m), 8.26 (1H, d); EM m/z 554 [M + H]+. Ejemplo 439: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pir¡mido[5,4- ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida 2,-cloro-9,-ciclohex¡l-5'-met¡l-8\9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 86 mg, 0.27 mol) y 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 22; 75 mg, 0.27 mol) fueron tomados en 4-metil-2-pentanol (3 mi) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (102 mg, 0.54 mol) añadido. La mezcla de reacción fue calentada a 160°C durante 1 hora por irradiación de microondas. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con metanol (5 mi) y agua (5 mi) y la solución resultante cargada en un cartucho SCX-3 (5 g). El cartucho se lavó con metanol (40 mi) y luego eluido con amoniaco 2M en metanol (25 mi). La evaporación de la solución amoniacal dio una película color crema opaca la cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (83 mg, 55%) 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.69 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.93 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.44 (m, 4H), 1.62 - 1.88 (m, 5H), 2.22 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (t, 1H); EM m/z 564 [M + H] + . Ejemplo 440: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5\6',8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 439, en una escala de 0.33 mol, utilizando 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida (intermediario 206; 100 mg, 0.33 mol) calentando térmicamente a 120°C todo el fin de semana, como un sólido blanco (46 mg, 24%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.57 - 0.54 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 1.12 - 1.02 (m, 4H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.82 (d, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.92 - 8.88 (m, 1H); EM m/z 590 [M + H] + . Ejemplo 441 : 4-(9,-c¡clohex¡l-5'-metil-6'-oxo-5,,6,,8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][ ,4]d¡azepina]-2'-ilamino)-N-[(3R)-1-etilopirrolidin-3-il]-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 439, en una escala de 0.24 mol, utilizando 4-amino-N-[(3R)-1-etilopirrolidin-3-il]-3-metoxi-benzamida (intermediario 245; 70 mg, 0.26 mol), como un sólido blanco (57 mg, 38%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.76 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.42 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); EM m/z 548 [M + H] + .
Ejemplo 442: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6\8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 439, en una escala de 0.17 mol, utilizando 4-amino-3-metoxi-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-3-il]benzamida (intermediario 204; 55 mg, 0.17 mol), calentando térmicamente a 140°C durante 2 horas, como un sólido blanco (24 mg, 23%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.70 - 0.73 (2H, m), 0.90 - 0.96 (4H, m), 1.13 - 1.20 (1H, m), 1.40 - 1.55 (7H, m), 1.67 (1H, d), 1.75 - 1.95 (6H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.18 - 2.26 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.98 (2H, d), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 - 4.34 (1H, m), 4.45 - 1.52 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.26 (1H, d); EM m/z 606 [M + H]+. Ejemplo 443: 4-(9'-ciclohex¡l-5,-metil-6'-oxo-5',6',8\9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimído[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-m etox i-be nza mida 2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-met¡l-8·,9,- dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 54 mg, 0.17 mol), 4-amino-N-(1 -etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida (intermediario 205; 50 mg, 0.17 mol), y ácido p-toluensulfónico monohidrato (81 mg, 0.43 mol) fueron agitados juntos en 4-metil-2-pentanol (3 mi) y calentados a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada fue cargada en una columna SCX-3 (5 g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con NH3 2M/MeOH. La evaporación del solvente de las fracciones amoniacales combinadas dio una goma marrón la cual fue purificada por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (48 mg, 49%) 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.70 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.61 (m, 12H), 1.96 (m, 2H), 2.32 (q, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.26 (d , 1H); EM m/z 580 [M + H] + . Ejemplo 444: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5\6',8',9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pir¡mido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 443, en una escala de 0.18 mol, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida (intermediario 228; 50 mg, 0.18 mol), como un sólido blanco (58 mg, 57%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.71 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.61 (m, 12H), 2.50 (m, 4H), 2.58 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.27 (d, 1H); EM m/z 566 [M + H] + . Ejemplo 445: 4-(9'-c¡clohexil-5'-metil-6'-oxo-5',6',8\9'-tetrah id roes piro[c icio propano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 443, en una escala de 0.16 mol, utilizando 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida (intermediario 254; 52 mg, 0.16 mol), como un sólido blanco (53 mg, 55%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.34 (2H, m), 0.51 (2H, m), 0.71 (2H, m), 0.94 (2H, m), 1.16 (1H, m), 1.47 (5H, m), 1.72 (10H, m), 2.44 (2H, s), 2.49 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (2H, d), 3.53 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.48 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.37 (1H, m); EM m/z 606 [M + H] + . Ejemplo 446: 4-(9'-ciclohexil-5'-metil-6'-oxo-5,,6'I8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 2'-cloro-9'-ciclohexil-5'-metil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 200 mg, 0.62 mol), 4-amino-3-fluoro-N-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamida (intermediario 65; 157 mg, 0.62 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (296 mg, 1.56 mol) fueron suspendidos en 4-Metil-2-pentanol (5 mi) y sellados en un tubo de microondas. La reacción fue calentada a 160°C durante 30 minutos en el reactor de microondas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado fue eluido de la columna usando NH3 7M /MeOH y las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar un sólido color crema el cual fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contiene 1% NH3) y MeCN como eluentes. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (125 mg, 37%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.65 (t, 2H), 0.95 (t, 2H), 1.1 (m, 1H), 1.35 (q, 2H), 1.45 (q, 2H), 1.5-1.7 (m, 5H), 1.8 (m, 4H), 1.95 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.95 (s 1H), 8.15 (m, 2H), 8.6 (s, 1H); EM m/z 536 [M + H]+. Ejemplo 447: 4-[(2-c i clopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2,5-difluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida Acido p-toluensulfónico monohidrato (338 mg, 1.78 mol) fue añadido a 4-amino-2,5-difluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida (intermediario 274; 220 mg, 0.71 mol), y 2-cloro-9-ciclopentil-5-metil-8,9-dihidro-5H-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin-6(7H)-ona (intermediario 1; 200 mg, 0.71 mol) en 4-metil-2-pentanol (4 mi) a 25°C. La mezcla resultante fue calentada por irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora. El producto crudo fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX-3 (5g). El producto deseado fue eluido de la columna usando NH3 2M/MeOH y las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas hasta secarse. El residuo fue además purificado por HPLC en fase inversa preparativa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (91 mg, 23%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.90 - 0.93 (2H, m), 1.37 - 1.44 (4H, m), 1.57 - 1.71 (6H, m), 1.86 - 2.04 (4H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.58 - 2.61 (2H, m), 2.96 - 2.99 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.62 - 3.64 (2H, m), 4.21 - 4.33 (1H, m), 4.78 - 4.86 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.81 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.20 - 8.25 (1H, m), 8.91 (1H, s); EM m/z 555 [M + H] + . Ejemplo 448: 4-(9,-ciclopentil-5,-metil-6,-oxo-5,,6,I8,,9,-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2,5-difluoro-N-((1 R,3r,5S)-9-meti l-9-aza bi ci c lo[3.3.1] nona n-3-il)benzam ida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 446, en una escala de 0.65 mol, utilizando 2'-cloro-9'-ciclopentil-5,-met¡l-8' ,9' dihidroespiro [ciclo pro pan o-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 130; 200 mg, 0.65 mol), como un sólido blanco (50 mg, 13%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.67 - 0.70 (2H, m), 0.90 - 0.93 (4H, m), 1.36 - 1.60 (7H, m), 1.64 - 1.71 (2H, m), 1.85 - 1.93 (4H, m), 1.97 - 2.04 (1H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.96 - 2.98 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.48 (2H, s), 4.21 - 4.32 (1H, m), 4.82 - 4.91 (1H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.79 -7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.23 - 8.28 (1H, m), 8.85 (1H, s); EM m/z 581 [M + H] + . Ejemplo 449: 4-(9,-ciclohexil-5,-metil-6'-oxo-5,,6',8,,9'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-2,5-difluoro-N-((1 R,3r,5S)-9-meti l-9-aza biciclo[3.3.1] nona n-3-il)benzam ida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Ejemplo 446, en una escala de 0.62 mol, utilizando 2'-cloro-9'-ciclohexil-5,-metil-8,,9'-dihidroespiro [ciclo pro pan o-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (intermediario 270; 200 mg, 0.62 mol), como un sólido blanco (37 mg, 10%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.69 - 0.72 (2H, m), 0.90 - 0.95 (4H, m), 1.09 - 1.16 (1H, m), 1.33 - 1.50 (8H, m), 1.61 - 1.80 (4H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 1.97 - 2.04 (1H, m), 2.16 - 2.24 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.96 - 2.98 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.50 (2H, s), 4.21 - 4.32 (1H, m), 4.43 - 4.49 (1H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.13 - 8.18 (1H, m), 8.76 (1H, s); EM m/z 595 [M + H]\ Ejemplo 450: 4-(9'-ciclohexil-6,-oxo-5,,6',8,,9'-tetrah id roes piro [ciclo pro pan o-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepina]-2'-ilamino)-3-fluoro-N-((1R,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)benzamida 2'-cloro-9,-ciclohexil-8',9,-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'- p¡rim¡do[5,4-b][1 ,4](.?32T???]-6·(5'?)-??3 (100 mg, 0.33 mol), 4-amino-3-fluoro-N-((1 R,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 Jnonan-3-¡l)benzamida (95 mg, 0.33 mol) y ácido p-toluensulfónico. H20 (155 mg, 0.81 mol) fueron suspendidos en 4-met¡l-2-pentanol (2 mi) y sellados en un tubo de microondas. La reacción fue calentada hasta 160°C durante 25 minutos por irradiación de microondas y luego enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un vaso filtro PTFE para dar un sólido blanco apagado el cual fue purificado por HPLC preparativa usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contienen 1% NH3) y MeCN como eluentes. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (27 mg, 15%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) ÓD0.8 (t, 2H), 0.9 (d, 2H), 1.1 (t, 2H), 1.2-1.5 (m, 8H), 1.6 (b, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.9 (m,2H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s,3H), 2.95 (d, 2H), 3.4 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); EM m/z 563 [M + H] + . Ejemplo 451 : 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-[(1 R,5S)-9-metil-3-oxa-9-azabic¡clo[3.3.1]non-7-il]benzamida Acido p-toluensulfónico monohidrato (143 mg, 0.83 mol) fue añadido a 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (intermediario 1 ; 93 mg, 0.33 mol) y 4-amino-3-metoxi-N-[(1 R,5S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3. ]non-7-il]benzamida (intermediario 275; 100 mg, 0.33 mol) en 4-metil-2-pentanol (3 mi) a 25°C. La suspensión resultante fue agitada a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y purificada por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX-2 (5g). El producto deseado fue eluido de la columna usando NH3 2 M / M e O H y las fracciones fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el producto crudo como una goma la cual fue purificada por HPLC preparativa usando mezclas decrecientemente polares de agua (que contienen 1% NH3) y MeCN como eluente. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 8%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.36 - 1.40 (2H, m), 1.57 - 1.72 (6H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.33 - 2.41 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.57 - 2.63 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 - 3.64 (2H, m), 3.71 - 3.74 (2H, m), 3.89 - 3.91 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.39 - 4.45 (1H, m), 4.74 - 4.82 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.83 (1H, d); EM m/z 551 [M + H] + .
Ejemplo 452: N-(azepan-3-il)-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabicicl o[5.4.0] undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzamida Una solución de tere-butilo 3-[[4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-7, 9,11-trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzoil]amino]azepan-1 -carboxilato (Ejemplo 348; 149 mg, 0.25 mol) en DCM (2 mi) fue tratada con TFA (1 mi) La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas.
La mezcla de reacción fue diluida con DCM (10 mi) y sometida a cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX-3. La columna fue eluida con DCM (50 mi) y metanol (50 mi) antes que el producto deseado fuera eluido de la columna usando NH3 2M/MeOH. La solución amoniacal fue evaporada hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una goma ámbar (95 mg, 76%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.41 - 1.92 (16H, m), 2.51 - 2.53 (2H, m), 2.60 - 2.67 (1H, m), 2.73 (1H, t), 2.92 (1H, dd), 3.10 (3H, s), 3.54 - 3.58 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.90 -3.99 (1H, m), 4.70 - 4.79 (1H, m), 7.38 - 7.43 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.31 (1H, d); EM m/z 508 (M + H) + Ejemplo 453: 4-[(2-ci clopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,1 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-N-(1-met¡loazepan-3-il)benzamida A una solución de N-(azepan-3-il)-4-[(2-ciclopentil-6-met i l-5-oxo-2,6, 9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-10-il)amino]-3-metoxi-benzamida (Ejemplo 453; 88 mg, 0.17 mol) en formaldehído (1 mi, 13.35 mol) y ácido acético (100 µ?, 1.75 mol), fue añadido acetato de sodio (142 mg, 1.73 mol). La mezcla de reacción fue enfriada hasta 0°C con agitación cianoborohidruro de sodio (12 mg, 0.19 mol) fue añadido y la mezcla de reacción agitada a 0 °C durante 5 minutos antes de eliminar el baño frío. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y fue agitada durante 2 horas y luego sometida a cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX-3. La columna fue lavada con metanol, antes que los productos crudos fueran eluidos de la columna usando NH3 2M/MeOH. La evaporación de la solución amoniacal proporcionó el producto crudo como una goma ámbar la cual fue purificada por cromatografía flash en sílice, gradiente en elusión 5 a 10% amoniaco 2M/MeOH en DCM. Las fracciones puras fueron combinados y evaporadas hasta secarse para dar 4-(9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metiloazepan-3-il)benzamida como un vidrio ámbar (44 mg, 49%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.53 - 1.86 (12H, m), 1.91 - 1.96 (1H, m), 2.03 - 2.10 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.65 - 2.70 (3H, m), 2.79 - 2.86 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.68 - 3.72 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.25 - 4.33 (1H, m), 4.91 (1H, quinteto), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.51 (1H, d); EM m/z 522 (M + H) + Preparación de Intermediarios: Intermediario 1 : 10-Cloro-2-ciclopentil-6-metil-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona A una solución fría (0°C) de 9-cloro-6-ciclopentil-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona (intermediario 2; 241 mg, 0.90 mol) en DMA (20 mi) fue añadido Mel (62 ul, 0.99 mol) seguido por NaH (39 mg, 0.96 mol) y la mezcla de reacción agitada a 0°C durante 30 min luego a temperatura ambiente durante 1 h. La solución fue diluida con etilo acetato (20 mi), lavada con agua (2 x 30 mi), salmuera (30 mi), secada (MgS0 ) y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 2% MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título (187 mg, 74%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d? 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.66 -1.75 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 2.63 - 2.67 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 2H), 4.71 - 4.79 (m, 1H), 8.15 (s, 1H); MS 281 , 283 [M + H]\ Intermediario 2: 9-C loro-6-ciclopenti 1-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-3-ona A una solución de metilo 3-[(2-cloro-5-oxidoazonoil-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]propanoato (intermediario 3; 1.00 g, 3.04 mol) en AcOH (50 mi) fue añadido Fe en polvo (1.00 g, 3.04 mol) y la reacción agitada a 70°C durante 30 min. La mezcla de reacción fue filtrada caliente a través de una almohadilla de celita, lavado con AcOH (25 mi) y los volátiles eliminados bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 0-100% etilo acetato en hexano) dio el compuesto del título (480 mg, 43%) como un sólido. H RMN (400 MHz, CDCI3) d? 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.62 -1.80 (m, 3H), 1.94 - 2.04 (m, 3H), 2.77 - 2.79 (m, 2H), 3.60 -3.63 (m, 2H), 5.17 - 5.26 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (s, 1H); EM m/z 267, 269 [M + H]+. Intermediario 3: Metilo 3-[(2-cloro-5-oxidoazonoil-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]propanoato A una solución de metilo 3-(ciclopentiloamino)propanoato (2.46 g, 14.37 mol) en acetona (40 mi) fue añadido K2C03 (2.03 g, 14.65 mol) y 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3.07 g, 15.80 mol) y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el material crudo fue disuelto en etilo acetato (50 mi), lavado con agua (2 x 50 mi), salmuera (50 mi), secado (MgS04) y los volátiles eliminados bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 0-10% etilo acetato en hexano) proporcionó el compuesto del título (2.23 g, 53%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d? 1.44 - 1.54 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 4H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 8.84 (s, 1H); EM m/z 329, 331 [M + H] + . Intermediario 4: 4-Amino-N-(1 -metil-4-piperidil)benzamida Acido p-aminobenzoico (137 mg, 1 mol), 4-amino-N-metilpiperidina (114 mg, 1 mol) y DIPEA (522 ul, 3 mol) fueron disueltos en DMA (5 mi). HATU (570 mg, 1.5 mol) en DMA (5 mi) fue añadido y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y NaHC03 (50 mi, sat. ac.) fue añadido. El precipitado resultante fue eliminado por filtración y la fase acuosa neutralizada con HCL (2N). La mezcla de reacción fue luego cargada en un cartucho SCX-2 lavando con cantidades copiosas de agua. El producto crudo fue eluido de un cartucho SCX-2 con NH3 (60 mi, 7M en MeOH). La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluente: 10% NH3 [7M en MeOH] en DCM) proporcionó el compuesto del título (167 mg, 72%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d? 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.69 -1.73 (1H, m), 1.72 (1H, t), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, d), 3.65 - 3.71 (1H, m), 5.52 - 5.54 (1H, m), 6.52 - 6.55 (2H, m), 7.56 - 7.59 (2H, m), 7.69 (1H, d); EM m/z 234 [M + H] + . Intermediario 5: 10-cloro-2-ciclopentil-4,6-dimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona A una solución fría (-78°C) de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metí 1-2, 6 ,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (90 mg, 0.32 mol) en THF seco (4 mi) fue añadido LiHMDS (640 µ?, 1 M en THF, 0.64 mol) en forma de gotas durante 10 min. Mel (40 µ?, 0.64 mol) en THF (1 mi) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a -78°C durante 20 min y luego a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (20 mi) y lavada con agua (2 x 20 mi), salmuera (40 mi), secada (MgS04), filtrada y los volátiles eliminados bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 100%) como un sólido. EM m/z 295, 297 [M + H] + . Intermediario 6: Ácido 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin-2-il)am i no]-3-metoxi benzoico Metilo 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin-2-il)amino]-3-metoxi benzoato (Intermediario 7; 250 mg, 0.61 mol) y HCI (2 mi, concentrado acuoso) fueron suspendidos en agua (4 mi) y calentados a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción fue luego enfriada a temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El sólido obtenido fue disuelto en MeOH.DCM (1:10, 40 mi) y lavado con NaHC03 (saturado acuoso, 40 mi). La capa orgánica fue luego secada (MgS04), filtrada y los volátiles eliminados bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 99%) como un sólido. H RMN (400MHz, DMSO-d6) d? 1.57 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.86 (quinteto, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.28 (d, 1H); EM m/z 398 [M + H] + . Intermediario 7: Metilo 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin-2-i l)a mi no]-3-metoxi benzoato BH3.SMe2 (1.36 mi, 5.0 M en Et20, 6.8 mol) fue añadido a una solución de metilo 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin-2-il)amino]-3-metoxibenzoato (Intermediario 8; 290 mg, 0.68 mol) en THF (4 mi) y agitada durante 5 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. HCI (10 mi, concentrado acuoso) fue añadido y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. La solución HCI fue luego diluida con agua (50 mi), y cargada en una columna SCX-2. La columna SCX-2 fue luego lavada con agua (50 mi) y MeOH (50 mi). El producto fue luego eluido de la columna SCX-2 con NH3 (50 m , 7M en MeOH). Los volátiles fueron luego eliminados bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 89%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d? 1.67 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.91 (quinteto, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.59 (d, 1H); EM m/z 412 [M + H] + . Intermediario 8: Metilo 4-[(9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin-2-il)amino]-3-metox i benzoato 2-cloro-9-ciclopentil-5-metil-5,7,8,9-tetrahidro-6H-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin-6-ona (Intermediario 1; 500 mg, 1.78 mol), metilo 4-amino-3-metoxibenzoato (324 mg, 1.78 mol) y ácido p-toluensulfónico (847 mg, 4.45 mol) fueron suspendidos en (2R/S)-4-metil-2-pentanol (10 mi) y calentados a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción fue enfriada y cargada en una columna SCX-2 y lavada con MeOH (20 mi). El producto crudo fue luego eluido de la columna SCX-2 con NH3 (40 mi, 7M en MeOH) y los volátiles eliminados bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente 0-10% MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título (290 mg, 38%) como un sólido. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d? 1.71 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55 (d, 1H); EM m/z 426 [M + H]+. Intermediario 9: 10-Cloro-2,6-dimetil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0] undeca-7,9,11-trien-5-ona 3-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 15; 2.09 g, 6.20 mol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (171 mg, 0.19 mol), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenil-fosfano (288 mg, 0.50 mol) y Cs2C03 (2930 mg, 8.99 mol) en 1,4-dioxano (50 mi) fueron calentados a reflujo durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue evaporada luego suspendida en DCM (20 mi) y filtrado a través de una capa de celita lavando con DCM (40 mi). La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 2-10% MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título (190 mg, 19%) como una espuma. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d? 2.67 (tr, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.72 (tr, 2H), 8.19 (s, 1H); EM m/z 227 [M + H]+. Intermediario 10 -Cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona Intermediario 1 : 10-Cloro-6-metil-2-(3-metilobutil)-2,6,9,11 tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona Intermediario 12: 10-Cloro-2-ciclohexil-6-meti 1-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona Intermediario 13: 10-Cloro-6-metil-2-(oxan-4-il)-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona Intermediarios 10-13 fueron preparados, usando la amida secundaria apropiada (Intermediarios 14, 16-18), por un proceso análogo a aquel usado en la preparación del Intermediario 9.
Ejemplo R 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) EM m/z [M + H] + 1.18 (d, 6H), 2.65 (tr, 2H), 3.19 225 (s, 3H), 3.61 (tr, 2H), 8.12 (s, 1H).
Intermediario 14: 3-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propan-2-il-amino]-N-metil-propanamida 5-Bromo-2,4-dicloropirimidina (1.83 g, 8.00 mol), N-metil-3-(propan-2-ilamino)propanamida (Intermediario 14, 1.16 g, 8.00 mol) y Et3N (1.2 mi, 8.16 mol) fueron combinados en MeCN (50 mi) y agitado a temperatura ambiente durante 3 días antes que el solvente fuera eliminado bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente 2-10% MeOH para DCM) para proporcionar el compuesto del título (2.08 g, 78%) como una goma. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d? 1.16 - 1.20 (6H, m), 2.31 (2H, t), 2.55 - 2.58 (3H, d), 3.65 (2H, t), 4.55 - 4.62 (1H, sexteto), 7.71 - 7.72 (1H, br s), 8.39 (1H, s); EM m/z 337 [M + H] + . Intermediario 15: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-N-metil-propanamida Intermediario 16 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(3-metilobutil)amino]-N-metil-propanamida Intermediario 17: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclohexil-amino]-N-metil-propanamida Intermediario 18: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(oxan-4-il)amino]-N-metil-propanamida Intermediarios 15-18 fueron preparados en una manera análoga al intermediario 14 usando 5-bromo-2,4-dicloropirimidina como el electrófilo y las ß-aminoamidas apropiadas conocidas o descritas (intermediarios 19 - 21): Ejemplo 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) EM m/z [M + H] + Me 2.46 (2H, t), 2.56 - 2.57 309 (3H, d), 3.19 (3H, s), 3.86 (2H, t), 7.86 (1H, br s), 8.33 (1H, s) 16 0.92 (6H, d), 1.48 - 1.52 365 (2H, m), 1.59 (1H, m), 2.45 (2H, t), 2.57 (3H, d), 3.63 (2H, m), 3.83 (2H, t), 7.84 (1 H, br s), 8.32 (1H, s) 17 1.10 - 1.15 (1H, m), 1.27 377 (2H, q), 1.54 - 1.57 (1H, m), 1.59 (1H, d), 1.62 - 1.63 (1H, m), 1.69 - 1.72 (2H, m), 1.78 (2H, d), 2.31 (2H, t), 2.55 (3H, d), 3.67 (2H, t), 4.14 - 4.20 (1H, m), 7.70 (1H, br s), 8.38 (1H, s) 18 1.62 - 1.66 (2H, m), 1.82 - 379 1.89 (2H, m), 2.32 (2H, t), 2.56 (3H, d), 3.33 (2H, d), 3.69 (2H, t), 3.91 - 3.95 (2H, m), 4.34 - 4.40 (1H, m), 7.72 (1H, br s), 8.43 (1H, s) Intermediario 19: N-Metil-3-(propan-2-ilamino)propanamida N-Metiloacrilamida (851 mg, 10.00 mol) y isopropiloamina (1.71 mi, 1.18 g, 20.00 mol) en MeOH (10 mi) fueron irradiadas hasta 140°C durante 30 min en un recipiente de reacción del microondas. La mezcla de reacción fue enfriada y cargada en una columna SCX-2 y lavada con MeOH (100 mi). El producto crudo fue luego eluido de la columna SCX-2 con NH3 (100 mi, 7M en MeOH) y los volátiles eliminados bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.56 g, Cuant.) como un aceite, el cual fue usado sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d? 0.96 (d, 6H), 2.18 (t, 2H), 2.57 (d, 3H), 2.65 - 2.71 (m, 3H), 7.81 (br s, 1H). Intermediario 20: N-Metil-3-(3-metiiobutiloamino)propanamida Intermediario 21 : N-Metil-3-(oxan-4-ilamino)propanamida Intermediarios 20 y 21 fueron preparados en una manera análoga al Intermediario 19 usando la N-metiloacrilamida como el a,ß-?? saturada amida y la amina primaria apropiada comercialmente disponible: Ejemplo R 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0.87 (d, 6H), 1.28 (dt, 2H), 1.60 (sexteto, 1H), 2.19 (t, 2H), 2.46 - 2.52 (m, 3H), 2.56 (d, 3H), 2.67 (t, 2H), 7.81 (br s, 1H) 21 1.14 - 1.27 (m, 2H), 1.64 (d, 1H), 1.73 .-O (d, 2H), 2.19 (t, 2H), 2.57 (d, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 3H), 3.78 - 3.84 (m, 2H), 7.80 (br s, 1 H) Intermediario 22: 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-prop¡!)-3-metoxi-benzamida Una suspensión de N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-metoxi-4-nitro-benzamida (Intermediario 23; 5.7 g, 18.40 mol), 5% Pd sobre carbón (569 mg) en EtOH (300 mi) fue agitada a 40°C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción fue luego filtrada a través de celita, lavada con MeOH copioso y los volátiles eliminados bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5.36 g, Cuant.) como una espuma. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d? 0.88 (m, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.21 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.25 m, 2H), 8.11 (m, 1H); EM m/z 280 [M + H] + . Intermediario 23: N-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-pro il)-3-metoxi-4-nitro-benzamida A una suspensión de ácido 4-nitro-3-metoxibenzoico (Aldrich; 5.0 g, 25.3 mol), N,N-2-tetrametil-1 ,3-propanodiamina (Aldrich; 4.64 mi, 27.83 mol) y DIPEA (8.8 mi, 50.60 mol) en anhidro DMA (100 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente fue añadido HATU (10.6 g, 27.83 mol) y la mezcla de reacción resultante fue agitada a 50°C durante 3 h y temperatura ambiente durante unas 12 h adicionales. La evaporación eliminó cualquiera de los volátiles y el residuo fue disuelto en DCM (100 mi) y lavado con NaHC03 (100 mi), salmuera (100 mi), secado (MgS04) y los volátiles eliminados bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, gradiente de eluente: 2-10% MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título (5.7 g, 73%) como un sólido. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d? 1.06 (s, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.71 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H); EM m/z 310 [M + H]+.
Intermediario 24: 1 -ciclopropilopiperidin-4-amina N-bencil-1 -ciclopropil-piperidin-4-amina (Intermediario 25; 2.3 g 10 mol), 10% paladio sobre carbón (230 mg) y metanol (230 mi) fueron combinados y calentados con agitación a 30°C bajo Hidrógeno a presión de 5 bar durante 16 horas. La mezcla fue filtrada y concentrada, tomada en DCM, secada (MgS04) y concentrada para dar el compuesto del título (1.29g, 64%) como un líquido amarillo 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 0.36 - 0.46 (4H, m), 1.26 - 1.36 (4H, m), 1.52 - 1.58 (1H, m), 1.76 - 1.82 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.63 - 2.70 (1H, m), 2.94 - 2.99 (2H, m); EM m/z 161.90 [M + H] + . Intermediario 25: N-bencil-1-ciclopropil-piperidin-4-amina 1-ciclopropMopiperidin-4-ona Intermediario 26 (3g, 21.55 mol), bencilamina (4.7ml, 43.10 mol) y ácido acético (1.25ml) fueron agitados juntos y triacetoxiborohidruro de sodio (6.86g, 32.33 mol) añadido en forma de porciones. DCM (20ml) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla fue concentrada y particionada entre etilo acetato y solución de carbonato de potasio 2M. Una capa acuosa fue reextraída con etilo acetato y los orgánicos combinados lavados con salmuera, secados (MgS0 ) y concentrados. La cromatografía en columna (2% amoniaco 7N en metanol / DCM) dio un líquido marrón el cual contenía Bencilamina y de esta manera fue tomado en DCM y agitado con PS-benzaldehído (NovaBiochem, «3.2mol/g; «1.5 equivalentes comparados a bencilamina) durante 3h. La mezcla fue filtrada y los filtrados combinados concentrados para dar el compuesto del título (2.33g, 47%) como un aceite marrón. 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 0.38 - 0.43 (4H, m), 1.33 -1.40 (2H, m), 1.46 (1H, s), 1.52 - 1.57 (1H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.18 - 2.24 (2H, m), 2.51 - 2.56 (1H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 3.82 (2H, s), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.29 - 7.33 (4H, m) Intermediario 26: 1-ciclopropilopiperidin-4-ona 1 - etil-1 -metil-4-oxopiperidinio yoduro (Journal of the Chemical Society (1949), 708-15; 15 g, 55.74 mol) fue añadido a ciclopropiloamina (Aldrich; 19.3 mi, 278.69 mol) en tolueno (150 mi). Hidrógeno carbonato de sodio (469 mg, 5.57 mol) en agua (21 mi) fue añadido y la mezcla calentada a 78°C toda la noche. La mezcla fue enfriada y las capas separadas. Una capa acuosa fue extraída (x2) con etilo acetato y los orgánicos combinados lavados con salmuera, secados (MgS04) y concentrados. La cromatografía en columna del residuo (2% MeOH/DCM) dio el compuesto del título (4.1g, 53%) como un líquido marrón pálido. 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 0.47 - 0.53 (4H, m), 1.74 (1H, d), 2.40 - 2.44 (4H, m), 2.92 (4H, t) Intermediario 27: 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 2- fluoro-5-metoxi-N-(1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida Intermediario 28; 1.3 g, 4.2 mol) 10% paladio sobre carbón (100 mg) y metanol (50 mi) fueron combinados y agitados a 25°C bajo hidrógeno a presión de 1 bar durante 18 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tapón de celita, lavando con etanol y concentrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.16 g, 100%.) como un sólido amarillo. H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.54 (qd, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.97 (td, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.70 (br d, 2H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.34 (t, 1H); EM m/z 282.27 [M + H] + . Intermediario 28: 2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida A una solución agitada de ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitro-benzoico (Intermediario 29; 861 mg, 4.00 mol) en DMA (20 mi) fue añadido 4-amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 503 mg, 4.40 mol) seguido por DIPEA (1.4 mi, 8.00 mol) y HATU (1.68 g, 4.40 mol) y la solución amarilla resultante agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo tomado en metanol (aprox. 10 mi) y cargada en un cartucho SCX-2 de 20 g lavando con metanol (50 mi) y eluyendo con amoniaco metanólico 7 N (50 mi) para dar un sólido amarillo, 1.47 g. Esto fue purificado por cromatografía flash en sílice (Companion, 40 g, 0-5% amoniaco en metanol / DCM) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (1.25g, 4.00 mol, 100%.) 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.54 (qd, 2H), 1.77 -1.85 (m, 2H), 1.98 (td, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.74 (br d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); EM m/z 161.90 [M + H] + . Intermediario 29: ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitro-benzoico Acido 2,5-Difluoro-4-nitrobenzoico (Fluorochem; 100 mg, 0.43 mol) y carbonato de cesio (708 mg, 2.17 mol) fueron tomados en DMF seco (2 mi) y metanol seco (120 ul, 2.88 mol) fue añadido y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción fue diluida con etilo acetato (50 mi) y agua (50 mi) y acidificada hasta pH1 con solución de HCI 2N. Los orgánicos se eliminaron y el acuoso adicional extraído con etilo acetato (2 x 50 mi). Los orgánicos combinados fueron lavados con agua (50 mi), salmuera (50 mi), secado sobre MgS04 y concentrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (91 mg, 0.42 mol, 98%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 4.00 (s, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 10.78 (br s, 1H); EM m/z 215.27 [M + H] + . Intermediario 30: Bencilo (1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato Bencilo (1 R,5S)-6-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(11), 2773-2776, Compuesto 9; 6.74g, 20.3 mol) fue agitado y disuelto en DCM (90 mi) a temperatura ambiente y TFA (10ml) fue añadido. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato sat. (100ml) fue añadido seguido por carbonato de potasio sólido hasta neutro. La capa DCM fue separada y lavada una vez más con agua. La solución DCM fue secada (MgS04), filtrada y evaporada hasta una goma. Rendimiento = 4.05g (86%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) 6 1.48 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 3.43 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 7.25 (m, 7H). Intermediario 31 : Sal de Metilo (1S,3R)-3-aminociclopentano-1-carboxilato hidrocloruro Acido (1 S,3R)-3-aminociclopentano-1 -carboxílico (Acros; 952 mg, 7.37 mol) fue suspendido en MeOH (15 mi) y enfriado en un baño de acetona/hielo. Cloruro de tionilo (1.1 mi, 14.74 mol) fue añadido en forma de gotas y la solución amarilla pálida resultante agitada en el baño de acetona/hielo durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente, agitada a temperatura ambiente durante 1 h luego calentada a reflujo durante 1 h. Los solventes fueron evaporados para dar el compuesto del título como un sólido color crema después de secar bajo alto vacío. (1.32 g 100%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.65 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 8.09 (s, 3H) Intermediario 32: [(2R)-1-(ciclopropilometil)pirrolidin-2-il]metanamina Preparación contenida en W098/39295 Intermediario 33: [1-(pirrolidin-1-iimetil)ciclopropilo]metanamina A una solución de 1 — (pirrolidina— 1 -carbonil)ciclopropano-1 -carboxamida (Intermediario 34; 5.0 g, 27.5 mol) en THF anhidro (150 mi) fue lentamente añadido a THF anhidro 1 M solución de hidruro de aluminio de litio (138 mi, 138 mol) controlando la temperatura de la reacción a 40°C con un baño de agua/hielo. La solución clara resultante fue agitada toda la noche a temperatura ambiente bajo un flujo de gas inerte para dar una suspensión turbia. Agua (5.24 mi) fue cuidadosamente añadida a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de la reacción a < 30 °C con un baño de agua/hielo para dar lechada blanca espesa. 15% p/v solución de hidróxido de sodio acuoso (5.24 mi) fue cuidadosamente añadida seguida por agua (15.71 mi). La reacción fue filtrada y el filtrado evaporado hasta secarse para dar el compuesto del título (3.26 g, 77%). Intermediario 34: 1-(pirrolidina-1-Carbonil)ciclopro pan o- 1 -carboxamida A ácido 1 -(aminocarbonil)-l -ciclopropano carboxílico (Aldrich; 25 g, 193.6 mol) en DCM (625 mi) fue añadido HATU (73.61 g, 193.6 mol) y la suspensión agitada durante 30 minutos. Pirrolidina (Aldrich; 24.25 mi) y base de Huning (67 mi) fue añadida y la reacción agitada a temperatura ambiente todo el fin de semana.
La reacción fue evaporada hasta secarse, DCM añadido y extraído con agua (3x 150 mi). Los extractos acuosos fueron evaporados hasta secarse y el material resultante triturado con etilo acetato para dar el compuesto del título como un sólido blanco 11.14 g, 32%). Intermediario 35: 2-metoxi-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)benceno- ,4-d ¡amina A una solución agitada de 4-fluoro-2-metoxi-1 -nitro-benceno (Fluorochem; 2.57 g; 15 mol) en DMA fue añadido 2-pirrolidin-1 -iletanamina (Aldrich; 1.88 g, 16.5 mol) seguido por DIPEA (2.97 mi, 18 mol). La mezcla fue calentada a 80°C durante 20 horas, luego enfriada hasta temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada al vacío, disuelta en DCM y purificada por SCX (columna SCX-2 de 50 g). El producto fue eluido de la columna con amoniaco 7N en metanol, concentrado al vacío para dar el compuesto del título (53 mg) el cual fue disuelto en metanol como una solución de 0.05 mol y reducida usando un hidrogenador de cuba de H. 10% Catalizador Pd/C, hidrógeno 1 bar (ajuste total de hidrógeno), rango de flujo 3 mi / min a 50°C. La solución resultante fue concentrada al vacío, y el material resultante purificado por cromatografía en columna, eluyendo con 0-10% metanol/amoniaco en DCM, para dar el compuesto del título como un sólido. EM m/z 236 [M + H]+, Tiempo de retención 1.50 minutos. En una manera similar los intermediarios 36-42 fueron preparados a partir de las aminas especificadas. Intermediario 36: 2-metoxi-N,-metil-N'-(1-metil-4-piperidil)benceno-1 diamina Intermediario 37: 2-metoxi-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]anilina Intermediario 38: 2-metoxi-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]anilina Intermediario 39: N'-(2-dimetilaminoetil)-2-metoxi-benceno-1 ,4-diami Intermediario 40: 4-(4-ciclohexilopiperazin-1 -il)-2-metoxi-anilina Intermediario 41 : 2-metoxi-4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)anilina Intermediario 42: 2-metoxi-4-(4-pirrolidin-1-il-1-piperidil)anilina Intermediario R Fuente EM Tiempo de retención m/z [M + H] + 36 Aldrich 250 1.39 37 I Fluorochem 266 1.45 c° Intermediario 43: 2-metoxi-4-[(1 -metil-4-piperidil)oxi]anilina A una solución agitada de 4-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-1 -metil-piperidina (Intermediario 44; 12.86 g, 48.34 mol) en etanol (250 mi) bajo nitrógeno fue añadido en una porción el catalizador Pd/C (10%, 1.29 g). La mezcla resultante fue evacuada y llenada nuevamente con nitrógeno 4 x antes de que el gas del hidrógeno fuera introducido mediante un balón. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. El catalizador fue eliminado por filtración a través de celita y el filtrado concentrado bajo presión reducida para dar un aceite rojo claro (11.1 g, 47.0 mol, 97%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (sexteto, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.32 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.53 (d, 1H); EM m/z 237.21 [M + H] + . Intermediario 44: 4-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-1 -metil-piperidina A una solución de 4-Fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (Apollo Scientific; 10.3 g, 60 mol) en tolueno (50 mi) y 25% ac. KOH (50 mi), fueron añadidos a temperatura ambiente, 4-hidroxi-1 -metilpiperidina (13.8 g, 120 mol) y tetra-n-butiloamonio bromuro (3.87 g, 12 mol). La mezcla fue calentada a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en hielo-agua (300 mi) y extraída con etilo acetato (3 x 150 mi). La capa orgánica fue extraída con HCI dilo (2 M HCI, 300 mi).
La capa acídica acuosa fue tomada hasta pH 4/5 con solución de NaOH 2M y dividida entre 2 x cartuchos SCX-2 de 50 g, lavando con agua y eluyendo con amoniaco metanólico 7 N para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se solidificó lentamente con el paso del tiempo (12.86 g, 80%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.64 - 1.72 (m, 2H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 2.17 - 2.24 (m, 5H), 2.59 - 2.64 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (sexteto, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.94 (d, 1H); EM m/z 267.24 [M + H] + . Intermediario 45: 2-metoxi-4-(1 -metí lpirrolidin-3-il)oxi-ani lina A una solución agitada de 3-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-1 -metil-pirrolidina (Intermediario 46; 5.50 g, 20.68 mol) en etanol (125 mi) bajo nitrógeno fue añadido en una porción el catalizador Pd/C (10%, 500 mg). La mezcla resultante fue evacuada y llenada nuevamente con nitrógeno (x 4) antes que el gas de hidrógeno fuera introducido mediante un balón. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. El catalizador fue eliminado por filtración a través de celita y el filtrado concentrado bajo presión reducida para dar a el compuesto del título como un aceite rojo claro (4.74 g, 100%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.94 - 2.02 (m, 1H), 2.22 -2.30 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.73 - 2.83 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.74 (octet, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.61 (d, 1H); EM m/z 223.22 [M + H] + . Intermediario 46: 3-(3-metoxi-4-n i tro-fe noxi)-1 -metil-pirrolidina A una solución de 4-Fluoro-2-metoxi-1 -nitrobenceno (Apollo Scientific; 4.28 g, 25 mol) en tolueno (20 mi) y 25% ac. KOH (20 mi), fueron añadidos a temperatura ambiente, 1-metil-3-pirrolidiniol (5.0 g, 50 mol) y tetra-n-butiloamonio bromuro (1.66 g, 5 mol). La mezcla fue calentada a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en hielo-agua (200 mi) y eluido con etilo acetato (3 x 100 mi). La capa orgánica fue lavada con HCI 2M (250 mi) y luego cargada en un cartucho SCX-2 de 50 g, lavando con agua y eluyendo con amoniaco metanólico 7 N para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se solidificó en reposo (5.50 g, 87%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.73 - 1.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.31 - 2.37 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 2.68 - 2.73 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.02 - 5.07 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.95 (d, 1H); EM m/z 253.23 [M + H] + . Intermediario 47: 2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)anilina A 4-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)etil]morfolina (Intermediario 48; 16.97 g, 60 mol, 1eq) en etanol (120 mi) fue añadido 10% paladio sobre carbón (850 mg, 5%p). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de filtrar los residuos de paladio el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El producto fue disuelto en etilo acetato (100ml) y extraído dos veces con HCI 2M. Las capas acuosas fueron combinadas, lavadas con etilo acetato luego basificadas por adición de NaOH 2N. La capa básica fue reacidificada y capturada en resina mp-TsOH. Después de lavar varias veces con metanol el producto fue liberado usando 10% amoniaco en metanol. Después de la evaporación al vacío el compuesto del título fue obtenido como un aceite marrón oscuro. (14.5 g, 89%). 1H RMN (300.132 MHz, DMSO-D6) 52.49 - 2.51 (4H, m),2.69 (2H, t),3.60 (4H, t),3.74 (3H, s),3.98 (2H, t),4.62 (2H, s),6.30 (1H, dd),6.46 (1H, d),6.54 (1H, d); EM m/z 253 [M + H]+. Intermediario 48: 4-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)etil]morfolina A una solución de 4-fluoro-2-metoxi-1 -nitro-benceno (Apollo Scientific; 10.27 g, 60 mol) en tolueno (50 mi) y 25% KOH (ac) (50 mi), fue añadido 4-(2-hidroxietil)morfolina (Aldrich; 15.75 g, 120 mol) y tetra-n-butiloamonio bromuro (3.87 g, 12 mol) a temperatura ambiente. La mezcla fue calentada a 60°C durante 22 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua y extraída tres veces con etilo acetato. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas dos veces con hidróxido de sodio 2M luego salmuera. Secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (16.97 g, 100%). H RMN (300.132 MHz, DMSO-D6) 52.48 (4H, t),2.72 (2H, t),3.58 (4H, t),3.93 (3H, s),4.23 (2H, t),6.68 (1H, dd),6.81 (1H, d),7.94 (1H, d); EM m/z 283 [M + H]\ Intermediario 49: N-[(4-aminofenil)metil]piridina-2-carboxamida Piridina-2-carboxilato (Aldrich; 0.35 g, 2.84 mol), 4-aminobencilamina (Aldrich; 0.51 g, 4.26 mol) y HATU (1.65g, 4.26 mol) fueron disueltos en DMF (7.5ml). ?,?-Diisopropiloetiloamina (1.5ml, 8.53 mol) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla fue absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y el residuo purificado por cromatografía en fase normal (2% MeOH/DCM) para dar un sólido amarillo (440mg). El cual fue suspendido en DCM/Et20 y filtrado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (235 mg, 36%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 54.33 (2H, d), 4.94 (2H, s), 6.50 - 6.53 (2H, m), 7.00 - 7.03 (2H, m), 7.58 - 7.62 (1H, m), 7.98 - 8.07 (2H, m), 8.62 - 8.64 (1H, m), 8.98 (1H, t); EM m/z 228.03 [M + H] + . Intermediario 50: 1-(3-amino-4-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina 4-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)-3-nitro-benzamida (Intermediario 51; 400 mg, 1.4 mol) 10% paladio sobre carbón (40 mg) y metanol (50 mi) fueron combinados y agitados a 25°C bajo hidrógeno a presión de 5 bar durante 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y evaporada hasta secarse. El residuo fue purificado por cromatografía en columna usando 5% amoniaco 7N en MeOH/DCM como el sistema solvente. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (305 mg, 85%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.61 (2H, m), 1.70 - 1.74 (2H, d), 1.89 - 1.96 (2H, t), 2.16 (3H, s), 2.74 - 2.77 (2H, d), 3.68 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.81 (1H, d), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.86 (1H, d); EM m/z 264.28 [M + H] + . Intermediario 51 : 4-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)-3-nitro-benzamida Acido 3-Nitro-4-metoxibenzoico (Aldrich; 300 mg, 1.52 mol), 1 -metil-4-aminopiperidina (Fluorochem; 174 mg, 1.52 mol), HATU (868 mg, 2.28 mol) y DIPEA (796 ul, 4.56 mol) fueron agitados en DMF (6ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 prelavada con metanol. La columna fue lavada con metanol y luego eluida con 2% metanol/amoniaco 7N. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido naranja (341 mg, 76.4%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.59 (2H, m), 1.75 (2H, d), 1.91 - 1.95 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.70 - 2.79 (2H, d), 3.68 - 3.78 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.46 (1H, d), 8.16 - 8.19 (1H, m), 8.41 (2H, d); EM m/z 294.31 [M + H] + . Intermediario 52: 4-amino-3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-benzamida (Intermediario 53; 1.2 g, 3.82 mol), polvo de hierro (1.29 g, 22.95 mol) y cloruro de amonio (144 mg, 2.68 mol) fueron calentados en etanol (27 mi) y agua (9 mi a reflujo durante 1h. Unas gotas de ácido acético fueron añadidas y se continuó calentando durante 1h adicional. La mezcla de reacción fue enfriada, filtrada y el filtrado concentrado. El residuo fue particionado entre DCM y NaHC03 sat. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS0 ) y concentrada. La cromatografía en columna del residuo dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (650 mg, 60%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 + D20) 62.38 - 2.46 (6H, m), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.55 - 3.59 (4H, m), 5.83 (1H, NH2 parcialmente intercambiado), 6.79 (1H, d), 7.53 - 7.55 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.10 (1H, s); EM m/z 284.08 [M + H] + . Intermediario 53: 3-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-benzamida 3-cloro- -nitro-benzoilo cloruro (Intermediario 54; 1.1 g, 5.00 mol) fue disuelto en DCM (10 mi) y N,N-diisopropiloetiloamina (1.05 mi, 6.00 mol) añadido. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua y 4-(2-aminoetil)morfolina (Aldrich; 0.66 mi, 5.00 mol) en DCM (5 mi) añadida en forma de gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitada durante 0.5 h. La mezcla de reacción fue lavada con salmuera, NaOH 2N, secada (MgS04) y concentrada. La cromatografía en columna del residuo (2% MeoH/DCM) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (1.2 g, 76%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 52.43 (4H, t), 2.48 (2H, t), 3.39 - 3.44 (2H, m), 3.58 (4H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m), 8.16 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.78 (1H, t); EM m/z 314.16 [M + H] + . Intermediario 54: 3-cloro-4-nitro-benzoilo cloruro Acido 3-cloro-4-nitrobenzoico (Apin; 1g, 4.96 mol) fue suspendido en tolueno (10 mi) y cloruro de tionilo (1.1 mi, 14.88 mol) añadido. La mezcla fue calentada hasta 85°C durante 45min además cloruro de tionilo (1.1 mi) fue añadido y la mezcla calentada a reflujo. 0.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y reposar toda la noche. La mezcla fue concentrada para dar el compuesto del título como un líquido amarillo (1.15g , 100%). H RMN (399.9 MHz, CDCI3) 57.87 (1H, s), 8.07 - 8.10 (1H, m), 8.23 (1H, d); EM m/z 198.92 [M + H] + . Intermediario 55: 4-amino-3-cloro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 3-cloro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediario 56; 1.8 g, 6 mol) hidrogenado durante horas con agitación a 298K y presión de 5 bar usando a 5% catalizador Pt/C y solvente EtOH (50 mi). El catalizador fue filtrado y el filtrado concentrado para dar un sólido cristalino amarillo el cual fue disuelto en DCM y purificado por cromatografía en columna (5% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título un sólido cristalino amarillo pálido (1.62 g, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.53 - 1.60 (2H, m), 1.71 - 1.74 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.33 - 2.35 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 2.76 (2H, d), 3.66 - 3.70 (1H, m), 5.82 (2H, d), 6.78 (1H, d), 7.56 - 7.58 (1H, m), 7.76 (1H, d), 7.89 (1H, d); EM m/z 268.14 [M + H] + . Intermediario 56: 3-cloro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida 3-cloro-4-nitro-benzoilo cloruro (Intermediario 54; 2.2 g, 10.00 mol) fue disuelto en DCM (20 mi) y N,N-diisopropiloetiloamina (2.095 mi, 12.00 mol) añadido. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua y 4-amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 1.14 g, 10.00 mol) en DCM (10 mi) añadido en forma de gotas. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitada durante 0.5 h. Resultó un precipitado blanco. La mezcla de reacción fue lavada con NaOH 2N, filtrada y la torta del filtro lavada con agua y secada en un sínterizador todo el fin de semana para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.80g, 60%) como un sólido blanco. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.53 - 1.63 (2H, m), 1.79 (2H, t), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.78 (2H, d), 3.70 -3.77 (1H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.18 (2H, t), 8.60 (1H, d); EM m/z 298.2 [M + H] + . Intermediario 57: 10-amino-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 1 ; 250 mg; 0.89 mol), Difenilmetanimina (Fluka; 178 mg, 0.979 mol) y carbonato de cesio (580 mg, 1.78 mol) fueron añadidos a dioxano (3 mi y la suspensión burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (49 mg; 0.053 mol) y XANTFOS (46 mg, 0.080 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente filtrada y la torta del filtro lavada con DCM. El filtrado fue evaporado y el material resultante tomado en DCM y purificado en sílice (la columna fue hecha neutral antes de la purificación humedeciendo con iso-hexano, corriendo una solución de 5% trietilamina en iso-hexano completamente seguido por iso-hexano, el material fue luego añadido) eluyendo con un gradiente de 40 - 60% etilo acetato / iso-hexano luego 60% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el Intermediario imina fueron combinadas y evaporadas hasta un sólido amarillo (162 mg, 43%), el cual fue disuelto en THF (10 mi). HCI 2M ac. (3 mi) fue añadido y la solución agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue añadida a una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH. Los solventes fueron evaporados para dar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 80% de imina). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.46 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 7.75 (s, 1H); ); EM m/z 262 [M + H] + . Intermediario 58: 4-bromo-2,6-difiuoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Acido 4-bromo-difluorobenzoico (Fluorochem; 3.0 g, 12.66 mol) y HBTU (5.3 g, 13.92 mol) fueron añadidos a DMF (80 mi), a esto fue añadido la 4-amino-1-metilpiperidina requerida (Fluorochem; 1.59 g, 13.93 mol) y DIPEA (5.0 mi, 27.85 mol), la reacción fue agitada durante 48 horas, después de lo cual el solvente fue eliminado al vacío para proporcionar una goma marrón. La goma fue tratada con 2.0 M NaOH (50 mi) y extraída con DCM (3 x 200 mi). Los extractos combinados fueron secados y el solvente eliminado al vacío para proporcionar una goma naranja oscuro el cual fue recristalizado de acetonitrilo caliente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.9 g, 45%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 8.64 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H); EM m/z 334 [M + H] + . Intermediario 59: 4-amino-2,5-difluoro-N-(1-metil-4-pi eridil)benzamida 2,5-difluoro-N-(1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediario 60; 633 mg 2.1 mol), 10% paladio sobre carbón (70 mg) y metanol (50 mi) fueron combinados y agitados a 25°C bajo hidrógeno a presión de 3 bar durante 16 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado evaporado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (554 mg, 97%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.58 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.71 (m, 1H); EM m/z 334 [M + H]+. Intermediario 60: 2,5-difluoro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida Acido 1 ,5-Difluoro-4-nitrobenzoico (Fluorochem; 1 g, 4.92 mol), 4-Amino-1 -metilpiperidina (Fluorochem; 620 mg, 5.41 mol), HAT (2.05 g, 5.41 mol), DIPEA (2.57 mi, 14.76 mol) y DMF (10 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes fueron evaporados y el material resultante particionado entre DCM y agua. Ambas fases fueron acidificadas con HCI 2M ac. y añadidas a una columna SCX-2 de 50 g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas al vacío y el material resultante tomado en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM luego 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (635 mg, 43%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.53 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.59 (d, 1H)¡ EM m/z 300 [M + H] + . Intermediario 61 : 4-amino-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 2-fluoro-N-(1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediario 62; 1.62 g, 5.8 mol), 10% paladio sobre carbón (160 mg) y metanol (50 mi) fueron combinados y agitados a 25°C bajo hidrógeno a presión de 5 bar durante 16 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado evaporado para dar un sólido marrón el cual fue triturado con 5% MeOH / DCM. El precipitado fue recogido por filtración y secado bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (560 mg, 39%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.74 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.30 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); ); EM m/z 252 [M + H]+. Intermediario 62: 2-f luoro-N-(1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida Acido 2-Fluoro-4-nitrobenzoico (Aldrich; 3 g, 16.21 mol), 4-Amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 2.03 g, 17.83 mol), HATU (6.77 g, 17.83 mol), DI PEA (8.5 mi, 48.63 mol) y DMF (3 0 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes evaporados y particionados entre DCM (200 mi) y agua (100 mi). La fase acuosa fue reextraída con DCM (100 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y evaporadas. El material resultante fue tomado en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM luego 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.67 g, 59%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.53 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 2.85 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.54 (d, 1H); EM m/z 282 [M + H] + . Intermediario 63: 4-amino-3-metil-N-(1-metil-4- piperidil)benzamida 3-metil-N-(1 -metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediario 64: 3.34 g) 10% paladio sobre carbón (350 mg) y metanol (50 mi) fueron combinados y agitados a 25°C bajo hidrógeno a presión de 5 bar durante 16 horas. El catalizador fue filtrado y lavado con EtOH. El filtrado fue evaporado para proporcionar un sólido color crema, el cual fue triturado con DCM filtrado y secado bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g). H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.75 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 9.13 (s, 1H); EM m/z 248 [M + H] + . El siguiente Intermediario fue preparado de una manera análoga al Intermediario 62 utilizando ácido 3-Metil-4-nitrobenzoico, disponible de Aldrich, como el ácido Nitro de partida. Intermediario 64: 3-metil-N-(1-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida 3- metil-N-(1 -met¡l-4-piperidil)-4-nitro-benzam¡da fue preparado de una manera análoga al Intermediario 62 utilizando ácido 3-Metil-4-nitrobenzoico, disponible de Aldrich, como el ácido Nitro de partida. 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.71 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.06 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H); EM m/z 278 [M + H] + . Intermediario 65: 4- amino-3-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Acido 4-amino-3-fluorobenzoico (Fluorochem; 1 g, 6.44 mol), 4-Amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 811 mg, 7.09 mol), HATU (2.70 g, 7.09 mol), DIPEA (3.4 mi, 19.32 mol) y DMF (15 mi) fueron combinados y agitados durante 18 h a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el material resultante disuelto en DCM (con un poco de MeOH para ayudar a la solubilidad) y cromatografiada en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 10% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar un sólido naranja el cual fue disuelto en MeOH y añadido a una columna SCX-2 de 50 g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. (1.72 g, 100%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) ?1 55 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 5.77 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); EM m/z 252 [M + H] + . Intermediario 66: Acido 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-(2-metoxietox i) benzoico A una solución agitada de Metilo 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-oxo-2,6,8, 10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-9-il)amino]-3-(2-metoxietoxi)benzoato (Intermediario 67; 164 mg, 0.35 mol) en etanol (3 mi) fue añadido una solución de hidróxido de litio (22 mg, 0.92 mol) en agua (1 mi). La reacción fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. Una adición posterior de hidróxido de litio (20 mg) como una solución en agua (1 mi) fue añadido y se continuó agitando durante 2.5 h y luego calentado hasta 50°C durante 4 h. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo diluido con agua (5 mi). La solución opaca resultante fue tratada con unas gotas de HCI 2 M (ac.) para ajusfar el pH a 2-3. Se formó un precipitado el cual fue recogido mediante filtración por succión, lavando completamente con más agua y secado bajo vacío, a 55°C, durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido color blanco apagado (113 mg, 71%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.65 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.72 (m, 1H); EM m/z 456.4 [M + H] + . Intermediario 67: Metilo 4-[(6-ciclopentil-2-meti l-3-oxo-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-(2-m e tox i etox i ) benzoato A 10-cloro-2-c¡clopentil-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]u ndeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 1, 222 mg, 0.79 mol) fue añadido una solución de metilo 4-amino-3-(2-metoxietoxi)benzoato (Intermediario 68; 203 mg, 0.90 mol) en etanol (4 mi). Agua (12 mi) fue añadido seguido por ácido clorhídrico concentrado (36%; 160 µ?). La reacción fue calentada hasta 80°C y agitada toda la noche. La reacción se dejó reposar y enfriar toda la noche, antes de la evaporación del etanol. El residuo acuoso fue diluida hasta ~50 mi con agua y la solución basificada hasta pH 9 por adición de una gotas de amoniaco ac. La emulsión resultante fue tratada con un poco de salmuera y eluido con DCM (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados para dar una goma ámbar la cual fue purificada por cromatografía flash en sílice (cartucho de Si de 40g; ISCO companion), eluyendo primero con un gradiente en aumento de 25-75% etilo acetato en iso-hexano y luego un gradiente en aumento de 0-10% metanol en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite amarillo el cual cristalizó en reposo toda la noche. Este sólido fue triturado con dietilo éter, el sólido recogido mediante filtración por succión y secado para proporcionar el compuesto del título como una sólido color crema (173 mg, 47%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.59 - 1.81 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.56 (d, 1H); ); EM m/z 470 [M + H] + . Intermediario 68: Metilo 4-amino-3-(2-metoxietoxi)benzoato A una solución de Metilo 3-hidroxi-4-aminobenzoato (ABCR: 97 mg, 0.58 mol) en acetona (3 mi), en un tubo de microondas, fue añadido metoxietilo bromuro (Aldrich; 85 µ?, 0.90 mol) y carbonato de potasio en polvo (120 mg, 0.87 mol). La reacción fue calentada en un microondas (150W, CEM explorer) a 100°C y se mantuvo durante 30 minutos. Una adición posterior de metoxietilo bromuro (40 µ?, 0.43 mol) fue hecha y la reacción calentada hasta 120°C durante unos 30 minutos adicionales. La reacción fue repetida en dos lotes como sigue. A una solución de Metilo 3-hidroxi-4-aminobenzoato (135 mg, 0.81 mol) en acetona (4 mi), en un tubo de microondas fue añadido carbonato de potasio (185 mg, 1.34 mol) y metoxietilo bromuro (115 µ?, 1.22 mol) La reacción fue calentada hasta 120°C en un microondas y se mantuvo durante 1 hora. Las reacciones fueron enfriadas, tratada con una alícuota adicional de metoxietilo bromuro (58 µ?, 0.62 mol) y recalentado hasta 120°C manteniéndose durante una hora adicional. Todos los tres lotes fueron combinados y evaporados hasta secarse. El residuo fue particionado entre DCM (25 mi) y agua (25 mi). La fase orgánica fue separada y la fase acuosa reextraída con DCM (20 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas para dar un aceite amarillo el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice (cartucho de 40g) eluyendo con un gradiente en aumento de 25-50% etilo acetato en iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un aceite naranja oscuro (256 mg, 56%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 3.38 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); EM m/z 226 [M + H] + . Intermediario 69: Acido 4-[(6-c icio pen ti l-2-meti 1-3-0X0-2,6, 8, 10-tet raza b ¡ciclo [5.4.0] undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-propan-2-¡loxi-benzoico A una solución agitada de Metilo 4-[(6-ciclopentil-2-metil-3-0X0-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-propan-2-iloxi-benzoato (Intermediario 70; 128 mg, 0.28 mol) en Etanol (3 mi) fue añadido una solución de hidróxido de litio (26 mg, 0.92 mol) en agua (1.5 mi). La reacción se dejó agitar a 70°C durante 4 horas, enfriada, evaporada y el residuo diluido con agua (10 mi). La solución resultante fue tratada con una gotas de HCI 2M (ac.) hasta un precipitado persistió, pH ~ 3-4. El precipitado fue recogido mediante filtración por succión, lavando completamente con más agua. El sólido fue secado bajo succión toda la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (108 mg, 88%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.36 (d, 6H), 1.57 -1.77 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.69 - 4.85 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 12.62 (s, 1H); EM m/z 440 [M + H]\ Intermediario 70: Metilo 4-[(6-c i cío pe n ti l-2-meti l-3-oxo-2,6, 8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-9-il)amino]-3-propan-2-ilox i-benzoato A 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediario 1 , 190 mg, 0.68 mol) fue añadida una solución de metilo 4-amino-3-propan-2-iloxi-benzoato (Intermediario 71, 145 mg, 0.69 mol) en etanol (4 mi), seguido por agua (12 mi). Acido clorhídrico concentrado (36%; 140 µ?) fue añadido y la reacción calentado hasta 80°C, con agitación, toda la noche. La reacción se dejó reposar y enfriar toda la noche, antes de la evaporación del etanol. El residuo acuoso fue diluida hasta ~40 mi con agua y la solución basificada hasta pH9 por adición de una gotas de amoniaco ac, la emulsión resultante fue tratada con un poco de salmuera y eluido con DCM (2 x 30 mi). La mezcla bifásica fue vertida en un vaso PTFE y la fase orgánica se dejó gotear a través de baja gravedad. La evaporación de la fase orgánica proporcionó una goma ámbar, la cual fue purificada por cromatografía flash en sílice (cartucho de Si de 40g; ISCO companion), eluyendo con un gradiente en aumento de 25-100% etilo acetato en iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar un goma incolora la cual fue triturada en una pequeña cantidad de dietilo éter y el sólido resultante recogido mediante filtración por succión y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (132 mg, 43%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.36 (d, 6H), 1.58 - 1.77 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.77 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (d, 1H); EM m/z 452 [M + H]+. Intermediario 71 : Metilo 4-amino-3-propan-2-iloxi-benzoato Metilo 3-hidroxi-4-aminobenzoato (ABCR: 100 mg, 0.60 mol) y carbonato de cesio (396 mg, 1.22 mol) fueron tomados en acetona (4 mi) y 2-yodopropano (90 µ?, 0.90 mol) añadido y reacción calentada en microondas (CEM discover; 150 W) hasta 120°C y se mantuvo durante 30 min una parte alícuota adicional de 2-yodopropano (90 µ?, 0.90 mol) fue añadida y la reacción calentada nuevamente hasta 120°C en microondas, manteniéndose durante unos 30 min adicionales la reacción fue repetida dos veces en una escala de 0.89 mol. Las mezclas de reacción fueron combinadas y evaporadas hasta secarse y el residuo particionado entre, etilo acetato (40 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica fue separada y la acuosa reextraída con etilo acetato (40 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio y evaporadas para dar un aceite amarillo el cual fue purificado por cromatografía en columna, en sílice (cartucho de 40 g; ISCO Companion) eluyendo con un gradiente en aumento de 5-50% etilo acetato en iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para proporcionar el producto como un aceite amarillo (301 mg, 60%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.28 (d, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H); EM m/z 209.4 [M + H] + .
Intermediario 72: Acido 4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-(2-dimetilaminoetoxi)benzoico Metilo 4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-10-il)amino]-3-hidroxi-benzoato (Intermediario 73; 63 mg, 0.15 mol) fue disuelto en DMA (2 mi) y tratado secuencialmente con carbonato de potasio en polvo (maya fina; 106 mg, 0.79 mol) y dimetilaminoetilo bromuro hidrobromuro (ASDI; 61 mg, 0.26 mol). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C, con agitación durante 1 hora y se dejó enfriar toda la noche, antes de verter en agua (40 mi). La mezcla fue extraída con DCM (2 x 30 mi) y los extractos orgánicos lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados para dar un líqido marrón el cual fue tomado en metanol y vertido en un cartucho SCX-3 (2 g). El cartucho se lavó con metanol (~30 mi) antes de eluir los productos con amoniaco 2M/metanol (~20 mi). El lavado amoniacal fue evaporado para dar el compuesto del título como una goma marrón (41 mg, 57%) EM m/z 483.4 [M + H] + , Tiempo de retención 2.41 minutos. Intermediario 73: Metilo 4-[(2-ciclopenti l-6-metil-5-oxo-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-10-il)amino]-3-hidroxi-benzoato -cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 1 ; 180 mg, 0.64 mol) y metilo 3-hidroxi-4-aminobenzoato (ABCR; 123 mg, 0.73 mol) fueron tomados en etanol (4 mi) y agua (12 mi). Acido clorhídrico concentrado (36%; 130 µ?) fue añadido y la reacción calentado hasta 80°C y agitada toda la noche. La reacción se dejó reposar y enfriar toda la noche, antes de la evaporación del etanol. El residuo acuoso fue diluida hasta -30 mi con agua y la solución basificada hasta pH 9 por adición de una gotas de amoniaco acuoso. La mezcla resultante fue extraída con DCM (2 x 50 mi). Un sólido persistió en la fase límite. Este sólido fue recogido mediante filtración por succión y secado para dar el compuesto del título como un sólido púrpura/gris (64 mg, 24%). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados hasta un sólido rosa/marrón (153 mg) el cual fue triturado con DCM (5 mi). El sólido fue luego recogido mediante filtración por succión y secado para dar el compuesto del título como un sólido rosa oscuro (79 mg, 30%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.57 - 1.75 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.36 (d, 1 H); EM m/z 412.3 [M + H] + .
Intermediario 74: 4-amino-N-(1 -metil-4-piperidil)-3-(trifiuorometoxi)benzamida A una solución de ácido 4-amino-3-(trifluorometoxi)benzoico (Maybridge ; 1.05 g, 4.75 mol) en DMF (20 mi) fue añadido 4-amino-1— metilpiperidina (Fluorochem; 604 mg, 5.29 mol) seguido por DIPEA (1.6 mi, 9.19 mol) y HATU (2.06 g, 5.42 mol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente O/N. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre DCM (75 mi) y solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. (75 mi). La fase acuosa fue reextraída con DCM (50 mi) y las fases orgánicas combinadas lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas para dar el compuesto del título como una goma ámbar (1.17 g, 78%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.08 (d, 1H); EM m/z 316.4 [M + H]\ Intermediario 75: Acido 4-[(2-c iclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien- 0-¡l)amino]-3-etox¡-benzoico A una solución de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediario 1 ; 280 mg, 1 mol) y ácido 4-amino-3-etoxibenzoico (WO 2001077101; 205 mg, 1.13 mol) en etanol (5 mi) fue añadido agua (15 mi) y ácido clorhídrico concentrado (0.17 mi, 2 mol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 36 horas. La reacción fue enfriada y un sólido marrón precipitó. Esto fue filtrado y secado, triturado bajo acetonitrilo frío y luego secado al vacío. Para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (190 mg; 45%). EM m/z 426 [M + H] + . Tiempo de retención 1.58 minutos Intermediario 76: 10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propan-2-il-amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 77; 2.67 g, 7.9 6 mol) fue disuelto en dioxano (80 mi) y tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (146 mg, 0.16 mol), XANTFOS (277 mg, 0.48 mol) y carbonato de cesio (3.76 g, 11.54 mol) añadido. El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 24 horas. La mezcla fue filtrada y concentrada y el residuo purificado por cromatografía en columna (1% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (1.25g, 62%). H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.18 (6H, d), 2.59 - 2.61 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.59 - 3.62 (2H, m), 4.82 - 4.88 (1H, m), 7.87 (1H, s); EM m/z 255.16 [M + H] + .
Intermediario 77: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propan-2-il-amino]-N-metil-propanamida N-metil-3-(propan-2-ilamino)propanamida (Intermediario 78; 2 g, 13.87 mol), 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 3.8 g, 16.64 mol) y trietilamina (2.3 mi, 16.64 mol) fueron calentados en acetonitrilo (85 mi) a 100°C durante 3h. La mezcla fue enfriada y concentrada. El residuo fue disuelto en DCM, lavado con agua, secado (MgS04) y concentrado. La cromatografía en columna (0.5 - 1 - 2% amoniaco 7N en metanol/DCM) dio: el compuesto del título como un aceite amarillo pálido que cristalizó en reposo (2.67 g, 20%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (6H, d), 2.31 (2H, t), 2.55 (3H, d), 3.65 (2H, t), 4.55 - 4.62 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s); EM m/z 337.05 [M + H] + . Intermediario 78: N-metil-3-(propan-2-ilamino)propanamida Isopropiloamina (Aldrich; 1.5ml, 17.62 mol) y metilo acrilamida (ABCR; 1.0g, 11.75 mol) fueron combinados en metanol (10ml). La mezcla fue calentada en un microondas a 140°C durante 30 min. La reacción fue repetida y las mezclas de reacciones combinadas fueron concentradas para eliminar los excesos de aminas. El residuo fue redisuelto en metanol y absorbida en una columna SCX (50g), lavado con metanol y eluido con metanol/amoniaco. La concentración de las fracciones que contienen el producto dio el compuesto del título como un aceite incoloro (3.2g, 94%). H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.00 (6H, d), 2.27 (2H, t), 2.70 - 2.74 (4H, m), 2.76 - 2.80 (2H, m), 7.50 (1H, s) Intermediario 79: 4-amino-3-cloro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 3-cloro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida (Intermediario 80; 270 mg, 1 mol), 10% paladio sobre carbón (30 mg) y metanol (50 mi) fueron combinados y agitados a 25°C bajo hidrógeno a presión de 5 bar durante 16 horas. El catalizador fue filtrado y los solventes evaporados para dar el compuesto del título como una sólido color crema. (280 mg, 98%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.49 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.62 (m, 1H); EM m/z 268 [M + H] + . Intermediario 80: 3-cloro-N-(1-metil-4-piperidil)-4-nitro-benzamida Los reacctivos combinados y agitados a temperatura ambiente toda la noche. LCMS después de 18 h muestra la reacción completa. Los solventes evaporados y los residuos particionados entre DCM (25 mi) y agua (25 mi) luego filtrados por gravedad a través de un vaso PTFE. Tomado en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM luego 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM. El pico correspondiente al producto (el cual solamente era 1 mancha por tic) fue claramente separado en 2 en la traza cromatográfica. El primer pico (fracciones 6 - 10) fue etiquetado PH 17082/048/1 y evaporado hasta una goma marrón. El segundo pico (fracciones 11 - 14) fue etiquetado como PH 17082/048/2 y evaporado hasta un sólido blanco. Ambos productos tenían idénticos trazos LCMS y mostraron el ión másivo para el producto deseado. RMN mostró una diferencia en la región alifática y un pequeño pico amplio adicional en la región aromática de PH17082/048/1. Fue concluido que PH 17082/048/1 fue una sal (posiblemente PF6 de HATU). PH17082/048/1 fue disuelto en MeOH y añadido a una columna SCX-2 de 2g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue luego purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH. Esto fue luego combinado con el sólido de PH17082/048/2 y evaporadas a un sólido blanco grisaseo, 315mg. 1H RMN (500.133 MHz, DMSO-D6) d 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.26 (d, 1H); EM m/z 298 [M + H] + . Intermediario 81 : 10-cloro-2-etil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (52 mg, 0.06 mol), XANTFOS (98 mg, 0.17 mol) y carbonato de cesio (1.32 g, 4.06 mol) fueron añadidos a una solución agitada de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 82; 900 mg, 2.80 mol) en 1,4-dioxano (28 mi). El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno dos veces y luego calentado a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celite y cargada seca en sílice durante la purificación por cromatografía flash en sílice (Companion, 40 g, 0-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (638 mg, 2.65 mol, 95%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.17 (t, 3H), 2.66 -2.69 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.72 - 3.74 (m, 2H), 8.13 (s, 1H); EM m/z 241.14 [M + H]\ Intermediario 82: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amino]-N-metil-propanamida 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 1.14 g, 5.00 mol), 3-etiloamino-N-metil-propanamida (Intermediario 83; 0.642 g, 5.00 mol) y trietilamina (0.71 mi, 5.10 mol) fueron combinados en acetonitrilo (25 mi) y calentados a 100°C durante 4 h. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo tomado en etilo acetato, lavado con agua y purificado por cromatografía flash en sílice (Companion, 40 g, 0-10% metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.06 g, 3.3 mol, 66%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-D6) d 1.18 (t, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.58 (d, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.81 (t, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.31 (s, 1H); EM m/z 320.95 [M + H] + . Intermediario 83: 3-etiloamino-N-metil-propanamida N-metiloacrilamida (ABCR: 851 mg, 10.00 mol) y etiloamina (2 M en metanol, 10 mi, 20.00 mol) fueron combinados en un recipiente de reacción del microondas, el cual fue sellado e irradiado a 140°C durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego fue cargada directamente en un cartucho SCX-2 de 50 g, lavando con metanol (100 mi) y eluyendo el producto deseado con amoniaco metanólico 7 N (100 mi). La concentración bajo presión reducida de las fracciones que contienen el producto dio el compuesto del título como un aceite claro (1.285 g; 99%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.93 - 0.99 (3H, m), 2.19 (2H, t), 2.52 - 2.52 (2H, m), 2.54 - 2.59 (3H, d), 2.68 (2H, t), 7.80 (1 H, br s) Intermediario 84: 10-cloro-6-metil-2-(2-metilpropil)-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metilpropil)amino]- N-metil-propanamida (Intermediario 85; 3.26 g, 9.32 mol)) fue suspendido en dioxano (70 mi), carbonato de cesio (6 g, 18,64 mol) fue añadido y la mezcla burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (512 mg, 0.56 mol) y XANTFOS (485 mg, 0.839 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, los solventes evaporados y el residuo particionado entre DCM (250 mi) y agua (250 mi). La fase acuosa fue reextraída con DCM (200 mi) y las fases orgánicas combinadas secadas sobre MgS0 y evaporadas hasta una goma marrón oscuro la cual fue tomada en DCM y purificada en sílice, eluyendo con un gradiente de 30 - 50% etilo acetato / iso-hexano luego 50% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta un sólido amarillo, el cual fue calentado a reflujo en iso-hexano (50 mi) durante 15 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente toda la noche. El sólido resultante fue filtrado y secado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.02 g, 41%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.85 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 3.69 (m, 2H), 7.89 (s, 1H); EM m/z 269 [M + H]+. Intermediario 85: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metilpropil)amino]-N-metil-propanamida -bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 2.82 g, 12.37 mol), N-metil-3-(2-metilpropiloamino)propanamida (Intermediario 86; 1.78 g; 11.25 mol), trietilamina (1.65 mi, 11.81 mol) y DCM (40 mi) fueron combinados y agitados todo el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y filtrada por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes evaporados. El residuo fue disuelto en DCM y pasado a través de una columna de sílice eluyendo con un gradiente de 30 - 50% etilo acetato / iso-hexano durante 10 volúmenes de columnas luego 50% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (3.26 g, 83%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (d, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H); EM m/z 351 [M + H]+. Intermediario 86: N-metil-3-(2-metilpropiloamino)propanamida N-metiloacrilamida (ABCR; 1 g, 11.75 mol) fue disuelto en EtOH (5 mi). Isobutiloamina (Aldrich; 2.33 mi, 23.5 mol) fue añadida y agitada a temperatura ambiente en un frasco taponeado todo el fin de semana. La reacción fue luego transferida a un recipiente del reactor de microondas y calentado en un microondas a 140°C durante 10 minutos. Los solventes fueron evaporados al vacío para dar el compuesto del título como un líquido incoloro. (1.78 g, 96%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3)ü5 0.93 (d, 6H), 1.74 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.43 (d, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.85 (m, 2H), 7.88 (s, 1H) Intermediario 87: 2-butan-2-i 1-10-cloro-6-meti 1-2,6 ,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-butan-2-il-amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 88; 559 mg, 1.60 mol) en 1,4-dioxano anhidro(15 mi) fue añadido carbonato de cesio (1.04 g, 3.19 mol). Nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos, antes de la adición de tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(O) (87 mg, 0.095 mol) y XANTFOS (88 mg, 0.152 mol). La reacción fue calentada a 100°C y agitada bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida hasta -40 mi con DCM. La mezcla de reacción fue filtrada para eliminar el material insoluble, lavando completamente la torta del filtro con DCM. El filtrado fue evaporado para dar una goma marrón la cual fue purificada por cromatografía flash en sílice (cartucho de 40g; ISCO Companion) eluyendo con un gradiente 25-75% de etilo acetato en iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar un sólido ceroso blanco apagado el cual mediante trituración con iso-hexano caliente proporcionó, al enfriarse y recogerse mediante filtración por succión el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (121 mg, 28%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 0.83 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.49 - 3.66 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 8.12 (s, 1H); EM m/z 269 [M + H]+. Intermediario 88: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-butan-2-il-amino]-N-metil-propanamida A una solución de 3-(butan-2-ilamino)-N-metil-propanamida (Intermediario 89; 563 mg, 3.56 mol) en DCM (7 mi) fue añadido trietilamina (550 µ?, 3.94 mol) y, como un sólido, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 890 mg, 3.90 mol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (10 mi) fue añadido y la mezcla agitada. La fase orgánica fue recogida mediante elusión por gravedad a través de un vaso filtro PTFE. La solución DCM fue inyectada directamente en el cartucho de Si de 40g y eluida con un gradiente 25-75% de etilo acetato en hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro (565 mg; 45%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.83 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 8.23 (s, 1H); EM m/z 351 [M + H] + . Intermediario 89: 3-(butan-2-ilamino)-N-metil-propanamida Una mezcla de N-metiloacrilamida (ABCR; 500 mg, 5.87 mol), sec-butiloamina (Aldrich; 530 ml, 5.22 mol) y etanol (4 ml) fue calentado en un microondas hasta 140°C durante 45 minutos y luego a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada y vertida en un cartucho SCX-2 (5g) y el cartucho lavado completamente con metanol (~50 ml). Los productos fueron luego eluidos con amoniaco 2M en metanol (~50 ml) y evaporados para proporcionar el compuesto del título como un aceite color paja (563 mg; 61%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) 6? 0.92 (t, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.31 - 1.53 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.78 - 2.94 (m, 5H), 7.77 (s, 1H) Intermediario 90: 10-cloro-2-ciclobutil-6-metil-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclobutil-amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 91; 600 mg, 1.73 mol) en 1,4-dioxano anhidro(15 ml) fue añadido carbonato de cesio (1.1 g, 3.38 mol). Nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos, antes de la adición de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (99 mg, 0.11 mol) y XANTFOS (95 mg, 0.16 mol). La reacción fue calentada a 100°C y agitada bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida hasta ~40 mi con DCM, filtrada para eliminar el material insoluble, la torta del filtro completamente lavada con DCM y evaporada para dar un sólido marrón/verde el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice (120g cartucho; ISCO Companion) eluyendo con un gradiente 25-100% de etilo acetato en iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar un sólido ceroso blanco apagado el cual mediante trituración con iso-hexano caliente proporcionó, al enfriarse y recogerse mediante filtración por succión el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (216 mg, 47%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.43 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H); EM m/z 267.4 [M + H] + . Intermediario 91 : 3-[(5-bromo-2-cloro-pir¡midin-4-il)-ciclobutil-amino]-N-metil-propanamida Usando 3-(ciclobutiloamino)-N-metil-propanamida - Intermediario 92 y condiciones análogas al Intermediario 88 el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco (609 mg). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.62 - 1.79 (m, 2H), 2.16 -2.34 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 8.24 (s, 1H) Intermediario 92: 3-(ciclobutiloamino)-N-metil-propanamida Usando ciclobutanamina - Aldrich y condiciones análogas al Intermediario 89 el compuesto del título fue obtenido como un aceite amarillo pálido (541 mg). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.64 - 1.75 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 7.32 (m, H) Intermediario 93: 10-cloro-2-(ci el opropilometil)-6-meti 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución parcial de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(ciclopropilometil)amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 94; 426 mg, 1.18 mol) en 1,4-dioxano anhidro (15 mi) fue añadido carbonato de cesio (790 mg, 2.42 mol). Nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos, antes de la adición de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (69 mg, 0.075 mol) y XANTFOS (62 mg, 0.107 mol). La reacción fue calentada a 100°C y agitada bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida hasta ~40 mi con DCM, filtrada para eliminar el material insoluble, la torta del filtro completamente lavada con DCM, y evaporada para dar una goma marrón la cual fue purificada por cromatografía flash en sílice (cartucho de 40g; ISCO Companion) eluyendo con un gradiente 25-75% de etilo acetato en iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar un sólido traslúcido cristalino amarillo. La trituración con iso-hexano caliente proporcionó, al enfriarse y recogerse mediante filtración por succión el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (165 mg, 50%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 0.00 (m, 2H), 0.33 (m, 2H), 0.59 (m, 1H), 1.44 (q, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 8.05 (s, 1H) EM m/z 281.4 [M + H] + . Intermediario 94: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirim¡din-4-il)-(ciclopropilometil)amino]-N-metil-propanamida Usando 3-(ciclopropilometiloamino)-N-meti l-pro panamida-Intermediario 95 y condiciones análogas al Intermediario 88 el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco (431 mg). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.35 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 3.66 (d, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 8.21 (s, 1H); EM m/z 349.0 [M + H] + . Intermediario 95: 3-(ciclopropilometiloamino)-N-metil-propanamida Usando 2-ciclopropiloetanamina- Aldrich y condiciones análogas al Intermediario 89 el compuesto del título fue obtenido como un aceite amarillo pálido (590 mg). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.13 (m, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.90 (m, 2H), 7.59 (s, 1H). Intermediario 96: 10-clo ro-2-[(2, 4-dimetoxif en il)metil]-6-meti 1-2,6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución de 3-[(5-bromo-2-cloro-p¡rimidin-4-il)-[(3,5-dimetoxifenil)metil]amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 97; 2.1 g, 4.73 mol) en 1,4-dioxano (50 mi) fue añadido carbonato de cesio (3.4 g, 10.44 mol) y la mezcla de reacción burbujeada con argón durante 20 minutos. Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (260 mg, 0.28 mol) y XANTFOS (248 mg, 0.43 mol) fueron añadidos y mezcla de reacción calentada a 100°C y se dejó agitar bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y diluida hasta ~100 mi con DCM, filtrada para eliminar el material insoluble, la torta del filtro completamente lavada con DCM y evaporada para dar un aceite amarillo oscuro con algún sólido el cual fue tomado en DCM (~20 mi) y el material insoluble eliminado por filtración. El filtrado fue purificado por cromatografía flash en sílice (120g cartucho) eluyendo con un gradiente en aumento de 25-100% etilo acetato en hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (690 mg). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 2.71 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.17 (s, 1H); EM m/z 363.3 [M + H] + . Intermediario 97: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[(3,5-dimetoxifenil)metil]amino]-N-metil-propanamida 3-[(3,5-dimetoxifenil)metiloamino]-N-metil-propanamida (Intermediario 98; 1 g, 3.96 mol) fue disuelto en DCM (10 mi) y trietilamina (0.68 mi, 4.36 mol). 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 993 mg, 4.36 mol) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con agua, salmuera, secada (MgS04), filtrada y evaporada para dar una goma amarilla la cual fue purificada en un ISCO Companion 40g eluyendo con 50-70% etilo acetato en iso-hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (461 mg, 26%). 1H RMN (400.13MHz; DMSO-d6) ÓD2.5 (m, 2H) bajo DMSO, 2.55 (d, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.8 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.41 (s, 3H), 7.84 (bm, 1H), 8.38 (s, 1H); EM m/z 443/445 [M + H] + . Intermediario 98: 3-[(3,5-d¡metoxifenil)metiloamino]-N-metil-propanamida N-metiloacrilamida (ABCR; 500 mg, 5.87 mol) y 3.5- dimetoxibencilamina (Aldrich; 0.98 ml, 6.46 mol) fueron disueltos en etanol (4 ml) y calentados en un microondas a 140°C durante 45 minutos. La mezcla fue vertida en una columna SCX-2 de 20g, lavada con metanol y eluida con 3.5N NH3 en metanol. Las fracciones del producto fueron evaporadas hasta el compuesto del título como un aceite amarillo (1.3 g, 88%). 1H RMN (CDCI3) 2.36 (t, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 6.36 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 7.31 (bs, 1H); EM m/z 253 [M + H] + . Intermediario 99: 2-bencil-10-cloro-6-metil-2,6,9,11-tet raza biciclo[5.4.0]undeca-7, 9, 1-trien-5-ona A una suspensión enfriada (baño de hielo/agua) de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 6.5 mg, 0.16 mol) en DMA (0.5 ml) fue añadida una solución de 10-cloro-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (Intermediario 100; 32 mg, 0.15 mol) en DMA (1.0 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar, bajo nitrógeno, en un baño de hielo durante 15 minutos antes de la adición de bencilo bromuro (Aldrich; 20 µ?, 0.17 mol). La mezcla de reacción fue agitada en un baño de hielo durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 h. Una adición posterior de hidruro de sodio (2 mg) fue hecha y se continuó agitando durante 6 h. Cloruro de amonio saturado (0.5 ml) fue añadido y la mezcla de reacción vertida directamente en un cartucho SCX-3 (2g). El cartucho se lavó con metanol (~30 mi) antes de eluir los productos con amoniaco 2M en metanol (~30 mi). Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas hasta secarse para dar una goma incolora, la cual fue combinada con el cartucho de metanol prelavado y esta solución evaporada hasta secarse. El material resultante fue particionado entre DCM (10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica fue recogida mediante elusión por gravedad a través de un vaso filtro PTFE y evaporada para dar el compuesto del título como una goma opaca amarillo pálido (46 mg, 89%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 2.71 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 5H), 8.21 (s, 1H); EM m/z 303.3 [M + H] + . Intermediario 100: 10-cloro-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[(3,5-dimetoxifenil)metil]amino]-N-metil-propanamida (I ntermediario 97; 83 mg, 0.23 mol) fue tomado en DCM (1 mi) y TFA (1 mi) y agitado durante 30 minutos. Una adición posterior de TFA (1 mi) fue hecha y se continuó agitando toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (25 m I) y vertida directamente en un cartucho SCX-3 (2g). El cartucho se lavó completamente con metanol (~50 mi). Los productos fueron eluidos con amoniaco 2M en metanol y el eluente amoniacal evaporado hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco grisaseo (34 mg, 70%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 2.66 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.28 (m, 1H); EM m/z 213.4 [M + H] + . Intermediario 101: 10-cloro-6-metil-2-[(2-metil-1,3-thiazol-4-il)metil]-2,6,9,11-tetrazabi ciclo[5.4.0] undeca-7,9,11 -trien-5-ona A una suspensión enfriada (baño de hielo/agua) de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 13 mg, 0.38 mol) en DMA (0.5 mi) fue añadida una solución de 10-cloro-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (Intermediario 100; 63 mg, 0.30 mol) en DMA (1 mi). La mezcla de reacción se dejó agitar, bajo nitrógeno, en baño de hielo durante 10 minutos antes de la adición de 4-clorometil-2-metilot¡azol (ASDI; 75 mg, 0.51 mol). La mezcla de reacción fue agitada en un baño de hielo durante 20 minutos y luego calentada hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue apagada por adición cuidadosa de cloruro de amonio saturado acuoso (0.5 mi) y la mezcla de reacción fue particionada entre DCM(10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica fue separada mediante filtración por gravedad a través de un vaso filtro PTFE y evaporada hasta secarse para dar el compuesto del título como una goma color paja (61 mg¡ 63%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 2.64 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 8.20 (s, 1H); EM m/z 324.3 [M + H] + . Intermediario 102: 10-cloro-2-(c i clobutilometil)-6-meti 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona A una suspensión enfriada (baño de hielo/agua) de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 13 mg, 0.38 mol) en DMA (0.5 mi) fue añadida una solución de (Intermediario 100; 63 mg, 0.30 mol) en DMA (1 mi). La mezcla de reacción se dejó agitar, bajo nitrógeno, en un baño de hielo durante 10 minutos antes de la adición de bromometilo ciclobutano (Aldrich; 40 µ?, 0.36 mol). La mezcla de reacción fue agitada en un baño de hielo durante 20 minutos y luego calentada a temperatura ambiente durante 1 hora. Una adición posterior de hidruro de sodio (2 mg) y bromometilo ciclobutano (20 µ?, 0.18 mol fue hecha y la reacción agitada durante una hora adicional. La mezcla de reacción fue apagada por adición cuidadosa de cloruro de amonio saturado acuoso (0.5 mi) y la mezcla de reacción particionada entre DCM(10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica fue separada mediante filtración por gravedad a través de un vaso filtro PTFE y la evaporación hasta secarse dio el compuesto del título como una goma amarillo pálido (71 mg, 84%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 1.71 - 1.86 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.66 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 8.12 (s, 1H); EM m/z 281.3 [M + H] + . Intermediario 103: 10-cloro-6-metil-2-f en i 1-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona A una solución de 10-cloro-2-fenil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (Intermediario 104; 1.185 g, 4.31 mol) en DMA (100 mi) a 0°C, fue añadido metilo yoduro (282 µ?, 4.53 mol) seguido por hidruro de sodio (60% dispersión de aceite, 182 mg, 4.53 mol) en una porción. La mezcla fue agitada a 0°C durante 4 h y hielo fue luego añadido, resultando en un precipitado pegajoso marrón, el cual fue filtrado y lavado con agua. Un sólido blanco precipitado del filtrado, fue filtrado y triturado con dietiloéter para dar el compuesto del título (494mg). El precipitado pegajoso marrón fue disuelto en DCM y pasado por una columna de succión en 2- 5% metanol/diclorometano para dar un aceite amarillo. El filtrado acuoso fue eluido con DCM y metanol, lavado con salmuera saturada acuosa y evaporada para dar un aceite amarillo el cual fue purificado mediante una columna de succión como anteriormente para dar un aceite amarillo. Ambos aceites amarillos fueron combinados y triturados con dietiloéter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (401 mg). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-D6): d?: 2.89 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 8.38 (s, 1H); EM m/z 289 [M + H] + . Intermediario 104: 10-cloro-2-f en i 1-2,6,9, 1 -tetrazab i ciclo [5.4.0] undeca-7,9,11-trien-5-ona Metilo 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-fenil-amino]propanoato (Intermediario 105; 21.855 g, 64.9 mol), polvo de hierro (5.44 g, 97.35 mol) y ácido acético (200 mi) fueron calentados a 80°C durante 2h y luego agitados a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celita y la torta del filtro lavada con diclorometano. El solvente fue evaporado y el material resultante fue preabsorbido en sílice con metanol/diclorometano y luego purificado mediante cromatografía de filtración al vacío eluyendo con diclorometano, dietiloéter, etiloacetato y finalmente 20% metanol/diclorometano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. Para dar un sólido marrón el cual fue triturado con dietiloéter y luego metanol y un pequeño% de diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido color blanco apagado (2.29 g). La columna de filtración de sílice fue suspendida en 20% metanol/diclorometano y filtrada y lavada con una porción adicional de 20% metanol/diclorometano. La evaporación proporcionó un sólido amarillo el cual fue triturado con metanol y un pequeño% de diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco apagado (1.35g). H RMN (399.9 MHz, DMSO-D6): d?: 2.89 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); EM m/z 275 [M + H] + . Intermediario 105: Metilo 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-fenil-amino]propanoato A una solución de; 3,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 12.59 g, 64.9 mol) en THF anhidro (300 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno fue añadido en forma de gotas durante 6 h una solución de metilo 3-anilinopropanoato (Intermediario 106; 12.795 g, 71.39 mol) y Base Hunigs (13.54 mi, 77.88 mol) en THF anhidro (300 mi). La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado a 40°C y el residuo disuelto en DCM y lavado con agua y salmuera saturada. La fase orgánica resultante fue secada sobre sulfato de sodio anhidro luego preabsorbida en sílice y purificada mediante cromatografía de filtración al vacío eluyendo con diclorometano. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionó el compuesto del título como un aceite rojo oscuro (24.25g, >100%).
EM m/z 275 [M + H] + . Tiempo de retención 2.32 min. Intermediario 106: Metilo 3-anilinopropanoato Anilina (Acros; 59.89 mi, 657 mol), Metiloacrilato (Acros; 62.54 mi, 690 mol) y ácido acético glacial (15 mi) fueron combinados y calentados a 79°C toda la noche La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y añadido a hielo agua, un sólido precipitado y fue filtrado y disuelto en parte alícuota de diclorometano tomada y pre-absorbida en sílice y purificado mediante cromatografía de filtración al vacío eluyendo con DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido pegajoso amarillo pálido (14.33 g, 12%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-D6): d?: 2.57 (tr, 2H), 3.29 (tr, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.57 (tr, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.08 (m, 1H); EM m/z 180 [M + H] + . Intermediario 107: 4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilam¡no-2,2-dimetil-propil)benzamida 3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-nitro-benzamida (2.29 g, 7.67 mol), polvo de hierro (2.45 g, 43.79 mol) y cloruro de amonio (781 mg, 14.60 mol) fueron calentados en etanol (50 mi) y agua (18 mi) a reflujo durante una hora. Unas gotas de ácido acético fueron añadidas y se continuó calentando durante una hora adicional. La mezcla de reacción fue enfriada, filtrada y el filtrado concentrado. Este residuo fue particionado entre NaHC03 saturado (ac.) y DCM. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada. La cromatografía en columna dio el compuesto del título como un sólido cristalino naranja. (850 mg, 39%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.26 (6H, s), 3.14 (2H, d), 5.83 (2H, s), 6.80 (1H, d), 7.52 - 7.54 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.15 (1H, t); EM m/z 286.16 [M + H] + . Intermediario 108: 3-cloro-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-4-nitro-benzamida 3-cloro-4-nitro-benzoilo cloruro (Intermediario 54; 2.2 g, 10.00 mol) fue disuelto en DCM (20 mi) y N,N-diisopropiloetiloamina (2.095 mi, 12.00 mol) añadido. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua y N,N,2,2-tetrametil-1 ,3-propanodiamina (3.652 mi, 10.00 mol) en DCM (10 mi) añadido en forma de gotas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5h. La mezcla fue lavada con salmuera, NaOH 2N (ac), secada (MgS04) y concentrada. La cromatografía en columna del residuo (2% MeOH/DCM) dio el compuesto del título como un aceite amarillo 17171/2/1 (2.29g, 77%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.26 (6H, s), 3.21 (2H, d), 7.96 - 7.98 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.73 (1H, t); EM m/z 314.21 [M + H] + . Intermediario 109: 10-cloro-2-(2-metoxietil)-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-M)-(2-metoxietil)amino]-N-metil-propanamida (Intermediario 110; 1.12 g, 3.185 mol) fue suspendido en dioxano (70 mi), carbonato de cesio (2.08 g, 6.37 mol) añadido y la mezcla burbujeada con nitrógeno durante 10 minutos. Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (175 mg, 0.151 mol) y XANTFOS (166 mg, 0.287 mol) fueron añadidos y la mezcla calentada a 100°C durante 20 h. Un equivalente 0.06 adicional de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y 0.09 equivalente de XANTFOS fueron añadidos y se continuó calentando durante unas 2 h adicionales. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente filtrada y la torta del filtro lavada con DCM. El filtrado fue evaporado y disuelto en DCM y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 40 - 55% etilo acetato / iso-hexano luego 55% etilo acetato / iso-hexano y finalmente 70% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta un sólido amarillo. El cual fue purificado por HPLC en fase inversa modificada base para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (157 mg, 18%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) 52.73 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.95 (s, 1H); EM m/z 271 [M + H]+. Intermediario 110: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metoxietil) amino]-N-metil-propanamida 3-(2-metoxietiloamino)-N-metil-propanamida (Intermediario 111; 608 mg, 3.79 mol) 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 950 mg, 4.17 mol), trietilamina (555 µ?, 3.98 mol), y DCM (5 mi) fueron combinados y agitados todo el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, luego filtrada por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes orgánicos evaporados. El residuo fue disuelto en DCM y pasado a través de una columna de sílice, eluyendo con 50% etilo acetato / iso-hexano luego 60% etilo acetato / iso-hexano y finalmente 70% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto combinadas y evaporadas hasta un líquido incoloro el cual cristalizó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.12 g, 84%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) 52.57 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); EM m/z 353 [M + H] + . Intermediario 111: 3-(2-metoxietiloamino)-N-metil-propanamida N-metiloacrilamida (ABCR; 500 mg, 5.87 mol), 2-metoxietiloamina (Aldrich; 441 mg, 5.87 mol), y EtOH (2 ml) fueron combinados y calentados en un microondas a 140°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada y añadida a una columna SCX-2 de 5g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna), luego el producto eluido con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas al vacío para dar el compuesto del título como un aceite claro (608 mg, 65%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d2.35 (m, 2H), 2.79 (m, 5H), 2.88 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 7.55 (s, 1H) Intermediario 112: 10-cloro-2-(1-metoxipropan-2-il)-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida (Intermediario 113; 318 mg, 1.37 mol), 2-amino-1 -metoxipropano (152 µ?, 1.44 mol), trietilamina (382 µ?, 2.74 mol), tetraetóxido de titanio (29 µ?, 0.137 mol) y DCM (5 ml) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 1h, calentados hasta 40°C durante 3h, enfriados a temperatura ambiente, lavados con agua y filtrados por gravedad a través de un PTFE. La solución orgánica fue purificada por separación cromatográfica en sílice eluyendo con un gradiente superficial (25 volúmenes de columna) de 10 - 50% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como una goma clara (54 mg, 18%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.25 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.94 (s, 1H); EM m/z 285 [M + H] + . Intermediario 113: N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida 5-Metiloamino-2,4-dicloropirimidina (800 mg, 4.5 mol) fue disuelto en THF (18 mi) y trietilamina (1.88 mi, 13.5 mol) fue añadida. Una solución de 3-cloropropionilo cloruro (644 µ?, 6.55 mol) en DCM (2 mi) fue añadido en forma de gotas dando un precipitado instantáneo la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado fue filtrado y el filtrado evaporado y el material resultante disuelto en DCM, lavado con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y luego filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE. El solvente orgánico fue evaporado para dar el producto crudo como una goma amarilla la cual fue disuelta en THF (18 mi). Trietilamina (1.8 mi) fue añadida y una porción adicional de 3-cloropropionilo cloruro (215 µ?, 2.25 mol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h y luego se le aplicó el tratamiento final como anteriormente para dar el compuesto del título como una goma marrón (624 mg, 60%). EM m/z 232 [M + H] + . Tiempo de retención 1.39 min. Intermediario 114: 5-Metiloamino-2,4-Dicloropirimidina A metiloamino-5-uracilo (Intermediario 115; 6.81 g, 48.25 mol) fue añadida trietilamina (13.45 mi, 96.51 mol) seguido por oxicloruro de fósforo (67.5 mi, 723 mol) muy lentamente. La reacción fue calentada hasta reflujo durante 3 h enfriada a temperatura ambiente y el POCI3 evaporado y los residuos azeotropizados con tolueno. El residuo fue diluido con tolueno (100 mi). Hielo (200 mi) fue añadido y la mezcla agitada durante 5 minutos. La mezcla fue luego neutralizada hasta pH 8 con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y extraída con tolueno (300 mi). La fase acuosa fue reextraída con DCM (5 x 300 mi). La solución de tolueno fue lavada con agua (100 mi), secada (MgS04) y evaporada. Las soluciones de DCM combinadas fueron también lavadas con agua (300 mi), secadas (MgS04), combinadas con la solución de tolueno y evaporadas hasta una goma marrón la cual fue disuelta en DCM con un poco de MeOH y cromatografíada en sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 10% etilo acetato / iso-hexano seguido por 10% etilo acetato / iso-hexano luego 15% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto impuro fueron recromatografiadas eluyendo con 10% etilo acetato / iso-hexano hasta que la impureza fue desprendida y luego 15% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas para dar el compuesto del título como una sólido color crema (2.58 g, 30%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) 62.98 (d, 3H), 4.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H); EM m/z 175 [M-H]+. Intermediario 115: Metiloamino-5-uracilo 5 Bromo uracilo (Aldrich; 49.66 g, 260 mol) y 25% metiloamina en etanol (Aldrich; 200 mi) fueron combinados y calentados en un autoclave a 160 °C durante 6 horas. La solución fue enfriada y evaporada y el residuo lavado con agua, acetona y dietiloéter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (28 g, 70%). Intermediario 116: 10-clo ro-2-(3-f u r ilmetil )-6-metil-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona 3-Furilmetiloamina (Maybridge; 175 mg, 1.8 mol), N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida (Intermediario 113; 347 mg, 1.5 mol), trietilamina (420 µ?, 3 mol), tetraetóxido de titanio (157 µ?, 0.75 mol) y DCM (5 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 1 h, calentados a 40°C toda la noche luego enfriados a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con agua luego filtrada por gravedad a través de un vaso PTFE, una capa acuosa que contiene la emulsión de titanio fue lavada con DCM adicional (3 x 10 mi) y las soluciones orgánicas combinadas filtradas por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes evaporados. El residuo fue disuelto en DCM y purificado por separación cromatográfica en sílice eluyendo con un gradiente superficial (25 volúmenes de columna) de 10 - 50% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como una goma amarilla (67 mg, 15%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) 02.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H); EM m/z 293 [M + H]+. Intermediario 117: 10-cloro-2-ciclopropil-6-met¡ 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona Ciclopropiloamina (Aldrich; 150 µ?, 2.18 mol), N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida (Intermediario 113; 337 mg, 1.45 mol) trietilamina (404 µ?, 2.9 mol), tetraetóxido de titanio (152 µ?, 0.725 mol) y DCM (5 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 1 h, calentados a 40 °C durante 4 h y luego enfriados a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con agua luego filtrada por gravedad a través de un vaso PTFE, una capa acuosa que contiene la emulsión de titanio fue lavada con DCM adicional (3 x 10 mi) y las soluciones orgánicas combinadas filtradas por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes evaporados. El residuo fue disuelto en DCM y purificado por separación cromatográfica en sílice eluyendo con un gradiente superficial (25 volúmenes de columna) de 10 - 50% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido crema (42 mg, 11%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 0.58 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 8.02 (s, 1H); EM m/z 253 [M + H]+. Intermediario 118: 10-cloro-6-metil-2-(1-metil-4-piperidil)-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona 4-Amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 200 mg, 1.74 mol), N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-N-metil-prop-2-enamida (Intermediario 113; 337 mg, 1.45 mol) trietilamina (404 µ?, 2.9 mol), tetraetóxido de titanio (152 µ?, 0.725 mol) y DCM (5 mi) fueron combinados y agitados a temperatura ambiente durante 1 h, calentados a 40°C durante 3 h y luego enfriados a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con agua, luego filtrada por gravedad a través de un vaso PTFE, una capa acuosa que contiene la emulsión de titanio fue lavada con DCM adicional (3 x 10 mi) y las soluciones orgánicas combinadas filtradas por gravedad a través de un vaso PTFE y los solventes evaporados. El residuo fue disuelto en DCM y purificado por separación cromatográfica en sílice eluyendo con un gradiente superficial (25 volúmenes de columna) de 0 - 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (39 mg). Intermediario 119: 4-amino-N-ciclohexil-3-metoxi-benzamida EDAC(7.46 g, 3.90 mol) fue añadido a una solución agitada de ácido 4-amino-3-metoxi (Aldrich; 5 g, 2.9 mol), ciclohexiloamina (Aldrich; 5.13ml, 4.49 mol) y DMAP (11 g, 9 mol) en DCM (200 mi) y la mezcla de reacción fue agitada durante unas 18 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue lavada con solución (x3) de ácido cítrico 1M, solución de bicarbonato de sodio saturado y secada. El solvente fue evaporado y el residuo triturado con dietiloéter para dar el compuesto del título como un sólido rosa (5.3 g, 71%). EM m/z 293 [M + H]+. Intermediario 120: 10-cloro-2-ciclopentil-3,6-dimetil-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona. 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N-metil-butanamida (Intermediario 121; 196 mg, 0.52 mol) fue disuelto en 1,4-dioxano (5 mi) y tr¡s(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) 10 mg, 0.02 mol), XANTFOS (20 mg, 0.02 mol) y carbonato de cesio (247 m, 0.76 mol) fueron añadidos a un recipiente de reacción del microondas el cual fue sellado e irradiado a 150°C durante 30 min. Una adición posterior de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (10 mg, 0.02 mol) y XANTFOS (20 mg, 0.02 mol) fue hecha y la mezcla de reacción irradiada a 150°C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada fue filtrada a través de una almohadilla de celite y el filtrado concentrado en sílice y purificado por cromatografía flash en sílice (Companion, 12 g, 0-5% metanol/DCM). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (126 mg, 82%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.34 (d, 3H), 1.44 - 1.95 (m, 8H), 2.63 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.98 (ddq, 1H), 4.56 (quinteto, 1H), 7.94 (s, 1H); EM m/z 295.2 [M + H] + . Intermediario 121 : 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N-metil-butanamida Una solución agitada de 3-(ciclopentiloamino)-N-metil-butanamida (Intermediario 122; 887 mg, 4.80 mol), 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1.15 g, 5.04 mol) y carbonato de potasio (1.34 g, 9.60 mol) en acetona (20 mi) fueron calentados bajo condiciones de reflujo hasta 65°C durante 3 días y luego a 75°C durante unas 16 h adicionales. El solvente fue evaporado y el residuo tomado en etilo acetato (200 mi) y agua (200 mi). La fase acuosa fue separada y la fase orgánica adicional lavada con agua (200 mi) y salmuera (200 mi). La fase orgánica fue evaporada y el residuo purificado por cromatografía flash en sílice (Companion¡ 40 g, 0-10% MeOH/DCM) seguido por HPLC preparativa modificada base (30-50% gradiente) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (117 mg, 6%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (d, 3H), 1.36 -1.51 (m, 2H), 1.65 - 1.93 (m, 6H), 4.03 (quinteto, 1H), 4.48 (sexteto, 1H), 7.69 (q, 1H), 8.26 (s, 1H), 5 protones oscurecidos en la señal DMSO. EM m/z 375.17 [M + H] + . Intermediario 122: 3-(ciclopentiloamino)-N-metil-butanamida Metiloamida del ácido but-2-enoico (Journal of Organic Chemistry (1981), 46(1), 27-34; 1 g, 10.0 mol) y ciclopentiloamina (Aldrich; 1.49 mi, 15.0 mol) fueron combinadas en metanol (6 mi) en un recipiente de reacción del microondas de 10ml y la solución resultante calentada hasta 140°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida redisuelta en metanol (6 mi) y reintroducida en un recipiente de reacción del microondas con ciclopentiloamina (1.49 mi, 15.0 mol) y el recipiente de reacción sellado calentados hasta 140°C durante unos 60 min adicionales.
El proceso fue repetido con ciclopentiloamina (3.0 mi, 30 mol) añadida y el recipiente de reacción sellado irradiado hasta 140°C durante 2 h. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo disuelto en metanol (aprox. 10 mi) y cargado directamente en un cartucho SCX-2 de 50 g, lavando con metanol (100 mi) y eluyendo el producto deseado con amoniaco metanólico 7 N (100 mi). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un aceite marrón (1.65 g, 90%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (d, 3H), 1.17 -1.81 (m, 8H), 1.99 (dd, 1H), 2.16 (dd, 1H), 2.56 (d, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.09 (quinteto, 1H), 3.31 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H) Intermediario 123: 10-clo ro-2-ciclopentil-4-etil-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5- o na A una solución de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediario 1 ¡ 1 g, 3.56 mol) en THF anhidro (50 mi) a 0°C fue añadido en forma de gotas una solución de sodio bis (trimetilosilil)amida 2N en THF (1.96 mi, 3.92 mol). La solución resultante fue agitada a 0°C durante 10 minutos. Etilo yoduro (314 µ?, 3.92 mol) fue añadido en forma de gotas a través de una jeringuilla y la reacción agitada a 0°C durante 2 h y luego a temperatura ambiente toda la noche.
La mezcla de reacción fue evaporada, tomado en agua y extraída con DCM. La fase orgánica fue lavada con salmuera saturada y secado sobre sulfato de magnesio. La evaporación proporcionó una goma, la cual fue disuelta en DCM y purificada mediante cromatografía de filtración al vacío, eluyendo con DCM y luego 2. 2-5% metanol / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas para dar el compuesto del título como una espuma blanca (483 mg, 44%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-D6): d?: 0.81 (tr, 3H), 1.21-2.01 (m, 10H), 2.60 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 8.11 (s, 1H); EM m/z 309 [M + H] + . Intermediario 124: 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-4-propi 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona A una solución de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediario 1 ; 1 g, 3.56 mol) en THF anhidro (50 mi) a 0°C fue añadido en forma de gotas una solución de sodio bis (trimetilosilil)amida 2N en THF (1.96 mi, 3.92 mol). La solución resultante fue agitada a 0°C durante 10 minutos. 1 -Yodopropano (Aldrich; 382 µ?, 3.92 mol) fue añadido en forma de gotas a través de una jeringuilla y la reacción agitada a 0°C durante 2 h y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada, tomada en agua y extraída con DCM. La fase orgánica fue lavada con salmuera saturada y secada sobre sulfato de magnesio. La evaporación proporcionó una goma, la cual fue disuelta en DCM y purificada mediante cromatografía de filtración al vacío, eluyendo con DCM y luego 2. 2-5% metanol / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (467 mg, 41%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6): d?: 0.81 (tr, 3H), 1.21-2.1 (m, 12H), 2.70 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 8.13 (s, 1H).; EM m/z 323 [M + H] + . Intermediario 125: 10-cloro-2-ciclopentil-4,6-dimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona A una solución fría (-78°C) magnéticamente agitada de 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 1; 801 mg, 2.85 mol) en THF seco (15 mi) fue añadido LHMDS en forma de gotas (1 M en THF, 5.71 mi, 5.70 mol). Después de 10 minutos a esta temperatura una solución de metilo yoduro (356 ul, 5.70 mol) en THF (3 mi) fue añadida. La mezcla de reacción fue agitada a -78°C durante 20 minutos y luego a 0°C una hora. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con agua, seguido por salmuera. La fase orgánica separada fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada al vacío. El material crudo fue cargado seco en sílice y purificado a través de cromatografía en columna (0-50% etilo acetato en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (613 mg, 73%). EM m/z 323 [M + H]+. Intermediario 126: 10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona A una solución agitada de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 127; 9.67 g, 32.8 mol) en DMA (710 mi) bajo nitrógeno fue añadido metilo yoduro (2.25 mi, 36.08 mol). La mezcla fue enfriada en hielo/agua hasta 2.5°C. Hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.45 g, 36.08 mol) fue añadido en una porción. Una pequeña exoterma hasta 4°C fue observada. La mezcla de reacción fue agitada en un baño de hielo/agua durante 1 hora, y luego agitada a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue eliminado al vacío y el residuo líquido marrón claro fue tratado con agua. Esto proporcionó un sólido, el cual fue filtrado y lavado con agua. El material sólido fue disuelto en DCM (200 mi) y la solución secada usando MgS04, filtrada y evaporada para dar un sólido blanco apagado el cual fue purificado en columna de Si de 330g (Companion) cargando como una solución en DCM (60 mi). La columna habiendo sido equilibrada con 30% etilo acetato en isohexano, y eluida con 30% etilo acetato en isohexano durante los primeros 5 minutos y luego con un gradiente lineal lentamente creciente a 100% etilo acetato. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9.29 g, 92%). H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.20 (6H, s), 1.47 - 1.56 (2H, m), 1.64 - 1.80 (4H, m), 1.94 - 2.02 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.40 (2H, s), 5.25 - 5.34 (1H, m), 7.86 (1H, s); EM m/z 309 [M + H] + . Intermediario 127: 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dimetil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona Etilo 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-2,2-dimetil-propanoato (Intermediario 127; 23.73 g, 64 mol) fue disuelto en ácido acético (512 mi) calentando hasta 70-75°C bajo nitrógeno en un baño de aceite. Polvo de hierro (9.6 g) fue añadido en porciones durante 10 minutos y la reacción agitada a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada mientras todavía estaba caliente a través de una cama de celita y la cama lavada con DCM. El filtrado combinado y lavado fue evaporado hasta secarse y el residuo azeotropizado resultante tres veces con tolueno. El residuo fue tomado en DCM y celita añadida antes de filtrar a través de una pequeña cama de celita. El volumen de DCM fue reducido y la solución purificada en dos lotes cargando directamente en Biotage Flash 75 y un cartucho de Si de 400g preacondicionado con 50% etilo acetato en isohexano. El cartucho fue eluido con ~500 mi de 50% etilo acetato en isohexano seguido por etilo acetato. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el sólido amarillo resultante triturado bajo isohexano. El material sólido fue recogido por filtración, lavado con isohexano y secado por desecación bajo alto vacío a temperatura ambiente hasta peso constante para dar el compuesto del título como un sólido blanco apagado (9.67 g, 51%). 1H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (6H, s), 1.51 - 1.62 (4H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.32 (2H, s), 5.02 - 5.11 (1H, m), 7.93 (1H, s), 9.72 (1H, s); EM m/z 295.3 [M + H] + . Intermediario 128: Etilo 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-2,2-dimetil-propanoato A una solución agitada clara inclora de etilo 3-(c¡clopentiloamino)-2,2-dimetil-propanoato (US 2004/0176380 A1; 29.8 g, 139.7 mol) en la acetona (700 mi) a temperatura ambiente fue añadido carbonato de potasio (21.3 g, 153.7 mol) seguido por 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 29.81g, 153.7 mol). La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente toda la noche. Carbonato de potasio (7.75 g, 56 mol) fue añadido se continuó agitando unas 4 horas adicionales. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío para disminuir el volumen y particionada entre etilo acetato (600 mi) y agua (400 mi). Las fases fueron separadas y la fase acuosa reextraída con etilo acetato (1x200 mi, 1x100 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron secados usando MgS04 y evaporados hasta secarse. El residuo fue disuelto en DCM (150 mi) y purificado en dos lotes usando un sistema Biotage Flash 75 con columna de Si de 400g, acondicionado con 10% etilo acetato en ¡sohexano y eluido con 10% etilo acetato en isohexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas dando el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se solidificó en reposo en un congelador (27.90 g, 54%). 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.22 (6H, s), 1.24 (3H, t), 1.50 - 1.62 (4H, m), 1.70 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 3.50 - 3.55 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.13 (2H, q), 8.74 (1H, s); ); EM m/z 371 [M + H] + . Intermediario 129: Acido 4-[(2-ciclopentil-4, 4, 6-tr i meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]benzoico A una solución de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (Intermediario 126; 308 mg, 1 mol) y ácido 4-amino-3- metoxibenzoico (Aldrich; 155 mg, 1.13 mol) en etanol (5 mi) fue añadida agua (15 mi) y ácido clorhídrico concentrado (0.17 mi, 2 mol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 36 horas. La reacción fue enfriada y se formó un precipitado. Esto fue filtrado, secado y triturado bajo acetonitrilo frío, refiltrado y secado al vacío. Para dar el compuesto del título como un sólido marrón (394 mg, 96%). EM m/z 410 [M + H]+. Intermediario 130: 2,-cloro-9,-ciclopentil-5,-metil-8,,9' dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepin]-6,(5'H)-ona A una solución agitada de 2'-cloro-9'-ciclopentil-8',9' dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[4,5-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediario 131; 15 g, 51.24 mol ) en DMA (1 I) bajo nitrógeno fue añadido metilo yoduro 3.51 mi, 56.36 mi). La mezcla fue enfriada en hielo/agua hasta 4°C. Hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 2.26 g, 56.36 mol) fue añadido en una porción. Una pequeña exoterma hasta 6°C fue observada. La mezcla de reacción fue agitada en un baño de hielo/agua durante 1 hora, el baño frío fue eliminado y la reacción agitada a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo tratado con agua. Esto proporcionó un sólido, el cual fue filtrado y lavado con agua para dar un sólido blanco apagado, el cual fue cristalizado a partir de IPA (100 mi) con filtración caliente a través de papel de filtro plegado para eliminar una pequeña cantidad de materia insoluble. El material cristalizado fue filtrado, lavado con IPA fría, y secada por desecación bajo alto vacío a temperatura ambiente todo el fin de semana para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (12.78 g, 81%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.56 - 0.59 (2H, m), 1.04 -1.07 (2H, m), 1.28 - 1.37 (2H, m), 1.57 - 1.63 (4H, m), 1.88 -1.96 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.82 - 4.91 (1H, m), 7.79 (1H, s); EM m/z 307.09 [M + H] + . Intermediario 131: '-cloro-S'-ciclopentil-e'.S'-dihidroespiroíciclopropano-1,7,-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin]-6,(5,H)-ona Etilo 1 -[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]metil]ciclopropano-1 -carboxilato (Intermediario 132; 35.92 g, 97.4 mol) fue disuelto en el ácido acético (750 mi) y la solución agitada y calentada hasta 70°C bajo nitrógeno. Polvo de hierro (14.61 g) fue añadido en porciones durante 10 minutos. Durante los próximos 10-15 minutos la exoterma resultante alcanzó la temperatura de la mezcla de reacción hasta un máximo de 92°C. La temperatura luego lentamente cayó hasta 75°C. La mezcla de reacción oscura fue luego agitada a 75°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada mientras todavía estaba caliente a través de una cama de celita y la cama lavada completamente con DCM. El ácido acético/DCM filtrado fue evaporado hasta secarse y el residuo azeotropizado resultante tres veces con tolueno. El residuo fue dejado bajo alto vacío a temperatura ambiente toda la noche, tomado en DCM y filtrado a través de una pequeña cama de celita. La celita fue lavada con DCM y el filtrado concentrado hasta 250 mi y cargada en una columna seca de sílice preacondicionada con DCM. La columna fue eluida con un gradiente 5-10% de NH3 7N/MeOH en DCM y las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. El material resultante fue recristalizado de isopropanol. El sólido precipitado fue recogido por filtración, lavado con isopropanol frío y secado por desecación bajo alto vacío a temperatura ambiente hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (17.1 g) 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 0.79 - 0.84 (2H, m), 1.19 -1.29 (2H, m), 1.36 - 1.41 (2H, m), 1.56 - 1.67 (4H, m), 1.85 -1.95 (2H, m), 3.25 (2H, s), 4.95 - 5.04 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.56 (1H, s); EM m/z 292.97 [M + H] + . Intermediario 132: Etilo 1-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]metil]ciclopropano-1-carboxilato A una solución agitada de Etilo 1-[(ciclopentiloamino)metil]ciclopropano-1-carboxilato en acetona (700 mi) a temperatura ambiente fue añadido carbonato de potasio (29.0 g, 209.6 mol) seguido por la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Frontier Scientific; 29.81 g, 153.7 mol). La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente toda la noche, concentrada al vacío para disminuir el volumen y el residuo marrón particionado entre etilo acetato (600 mi) y agua (400 mi). Las fases fueron separadas y la acuosa reextraída con etilo acetato (1 x 200 mi, 1x100 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron secados usando MgS04 y evaporados hasta secarse dando un aceite marrón claro el cual se solidificó en reposo. El material resultante fue recristalizado a partir de IPA. El sólido fue recogido por filtración, lavado con IPA fría, succionado tan seco como sea posible luego secado hasta un peso constante desecando bajo alto vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (35.92 g, 70%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.88 - 0.91 (2H, m), 1.07 (3H, t), 1.26 - 1.29 (2H, m), 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.71 - 1.88 (6H, m), 3.65 (2H, s), 3.65 - 3.71 (1H, m), 4.01 (2H, q), 8.65 (1H, s); EM m/z 369.03 [M + H] + . Intermediario 133: Etilo 1 -[(ciclo pe ntiloamino)metil]ciclopro paño- 1-carboxilato A una solución clara agitada de etilo 1-(aminometil)ciclopropano-l -carboxilato (Intermediario 134; 74.15 g, 191.6 mol) en DCM (900 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente fue añadida ciclopentanona (Aldrich; 17.5 mi, 195.4 mol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1.25 horas. Acetato de sodio (Aldrich; 16.03 g, 195.4 mol) fue añadido, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (Aldrich; 60.93 g, 287.4 mol). La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue tratada con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (1 I) seguido por una lenta adición de NaOH (ac.) 2M hasta pH 8-9. La fase acuosa fue separada reextraída con DCM (3 x 250 mi). Las soluciones orgánicas combinadas fueron combinadas, secadas con MgS04 y evaporadas para dar el compuesto del título como un aceite poco espeso amarillo claro (39.39 g, 97%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.79 - 0.81 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.24 - 1.28 (2H, m), 1.30 - 1.33 (2H, m), 1.46 - 1.57 (2H, m), 1.63 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 1.91 (1H, s), 2.69 (2H, s), 3.03 - 3.10 (1H, m), 4.11 (2H, q). Intermediario 134: Etilo 1 -(aminometil)ciclopropano-l -car box i lato Etilo 1-cianociclopropano-1-carboxilato (Aldrich; 76.45 g, 550 mol), óxido de platino (7.5 g) y ácido acético (1 I) fueron combinados luego agitados a temperatura ambiente bajo hidrógeno a presión de 4 bar durante 8 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado concentrado al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro que contiene 4.5 equivalentes de ácido acético. ( 115g , 51%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.81 - 0.84 (2H, m), 1.01 (3H, t), 1.12 - 1.15 (2H, m), 1.77 (13.5H, s - AcOH), 2.89 (2H, s), 3.92 (2H, q), 10.12 (6.5H, br s - AcOH + NH2). Intermediario 135: 4-amino-3-metoxi-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida Acido 4-amino-3-metoxibenzoico (Aldrich; 5 g, 29.9 mol) fue agitado y disuelto en DMF (100 mi) a temperatura ambiente. 4-(2-aminoetil)morfolina (Aldrich; 4.7 mi, 35.8 mol) fue añadido seguido por DIPEA (15.6 mi, 89.7 mol) y HATU (13.7 g, 36.0 mol) provocando una isoterma ligera. La solución marrón fue agitada durante 24 h y el solvente evaporado hasta una goma marrón. Una muestra (1.2 g) fue disuelta en metanol y purificada cargando en una columna SCX-2 (20 g) prehumedecida con metanol y eluida con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como una goma (726 mg). El producto restante fue purificado en la misma manera que en columnas SCX-2 (5 g per columna de 50 g). Para dar el compuesto del título como un sólido naranja (9.55 g). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-D6) d 2.43 (4H, m), 3.18 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.57 (4H, m), 3.80 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.27 (2H, m), 7.96 (1H, t); EM m/z 280 [M + H] + .
Intermediario 136: 4-amino-N-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)benzamida A una solución de ácido 4-aminobenzoico (Aldrich; 4.0 g, 29.17 mol) en DMF (100 mi) fue añadido N, N, 2, 2-tetrametil-7, 3-diaminopropano (Aldrich; 5 mi, 31.38 mol). Se formó un precipitado sólido inmediato. DIPEA (15 mi, 86.11 mol) fue añadida y la suspensión resultante agitada. HATU (13g, 34.18 mol) fue añadido en forma de porciones a una tasa y un intervalo de tiempo tal como para mantener la temperatura de reacción interna <30°C. La solución resultante amarilla fue agitada a temperatura ambiente, toda la noche. El solvente fue eliminado al vacío, y el residuo particionado entre solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (250 mi) y DCM (250 mi). La fase orgánica fue separada y la fase acuosa reextraída con DCM (250 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados hasta un jarabe viscoso naranja el cual fue purificado por cromatografía flash en sílice eluyendo con 0-10% amoniaco metanólico 0.2M en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como una goma color paja pálido (1.134 g, 15%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (m, 6H), 2.07 -2.40 (m, 6H), 2.67 - 2.95 (m, 2H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.97 - 8.17 (m, 1H); EM m/z 250.5 [M + H] + . Intermediario 137: 10-cloro-2-(1-metoxipropan-2-il)-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución de N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)prop-2-enamida (Intermediario 138; 104 mg, 0.477 mol ) en THF (2 mi) fue añadido trietilamina (73 µ?, 0.525 mol) seguido por 2-amino-1-metoxipropano (Aldrich; 50 µ?, 0.477 mol) y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue calentada en un microondas a 150°C durante 30 minutos y luego a 160°C durante unos 90 minutos adicionales. Los solventes fueron evaporados y el residuo cromatografiado en sílice eluyendo con un gradiente de 30 - 100% etilo acetato / iso-hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido blanco apagado (35 mg, 29%). EM m/z 250.5 [M + H] + . Intermediario 138: N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)prop-2-enamida A una solución de 5-amino-2,4-dicloropirimidina (Chempacific; 100 mg, 0.610 mol) en THF (2 mi) fue añadido trietilamina (170 µ?, 1.22 mol) seguido por 3-cloropropionilo cloruro (Aldrich; 64 mi, 0.671 mol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción fue filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue disuelto en DCM y lavado con agua, luego filtrado por gravedad a través de un vaso PTFE y el filtrado orgánico evaporado para dar el compuesto del título como una goma amarilla (104 mg). EM m/z 218 [M + H] + . Intermediario 139: 10-cloro-2-ciclopentil-6-eti 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (81 mg, 0.09 mol), XANTFOS (153 mg, 0.26 mol) y carbonato de cesio (2.08 g, 6.37 mol) fueron añadidos a una solución agitada de 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N-etil-propanamida (Intermediario 140; 1.65 g, 4.39 mol) en 1,4-dioxano (44 mi). El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno dos veces y luego calentado a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celite y cargada seca en sílice durante la purificación por cromatografía flash en sílice (Companion, 40 g, 0-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como una goma amarilla (1.26 g, 4.27 mol, 97%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.02 (t, 3H), 1.50 - 1.76 (m, 6H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 3.64 - 3.66 (m, 2H), 3.74 (q, 2H), 4.69 (quinteto, 1H), 8.21 (s, 1H); EM m/z 295.15 [M + H] + . Intermediario 140: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amino]-N-etil-propanamida 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 1.825 g, 8.00 mol), 3-(ciclopent¡loamino)-N-et¡l-propanam¡da (Intermediario 141; 1.48 g, 8.00 mol) y trietilamina (1.2 mi, 8.16 mol) fueron combinados en acetonitrilo (50 mi) y calentados a 100°C durante 4 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo tomado en etilo acetato, lavado con agua y purificado por cromatografía flash en sílice (Companion, 40 g, 0-10% metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un aceite marrón, (2.14 g, 71%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (t, 3H), 1.45 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 3.03 (qd, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.57 (quinteto, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.39 (s, 1H); EM m/z 376.78 [M + H] + . Intermediario 141: 3-(ciclopentiloamino)-N-etM-propanamida N-etiloacrilamida (ABCR: 1.045 g, 10.50 mol) y ciclopentiloamina (Aldrich; 987 ul, 10.00 mol) en metanol (10 mi) fueron combinados en un recipiente de reacción del microondas, el cual fue sellado e irradiado hasta 140°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se cargó directamente en un cartucho SCX-2 de 50 g, lavando con metanol (100 mi) y eluyendo el producto deseado con amoniaco metanolico 7 N (100 mi). La concentración bajo presión reducida de las fracciones combinadas que contienen el producto proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón (1.48 g, 80%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.01 (3H, t), 1.27 - 1.32 (2H, m), 1.41 - 1.53 (2H, m), 1.55 - 1.64 (2H, m), 1.65 - 1.69 (2H, m), 2.18 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.03 -3.09 (2H, m), 7.89 (1 H, br s) Intermediario 142: 10-cloro-2-ci el opentil-6-propan-2-i 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (47 mg, 0.05 mol), XANTFOS (90 mg, 0.15 mol) y carbonato de cesio (2.425 g, 7.44 mol) fueron añadidos a una solución agitada de PH17075-018 (mezcla de reacción purificada, 2.00 g, 5.13 mol) en 1,4-dioxano (50 mi). El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno dos veces y luego calentado a 100°C durante 1.5 h. Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (47 mg, 0.05 mol) y XANTFOS (90 mg, 0.15 mol) fueron añadidos y se continuó calentando durante unas 18 h adicionales. Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (47 mg, 0.05 mol) fue añadido y la temperatura aumentó hasta 120°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue transferida a un recipiente de microondas e irradiada a 150°C durante 30 minutos.
La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celite, concentrada en sílice y purificada por cromatografía flash en sílice (Companion, 40 g, 0-5% MeOH/DCM). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (532 mg, 33%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.24 (d, 6H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.57 - 2.60 (m, 2H), 3.66 - 3.69 (m, 2H), 4.52 (septeto, 1H), 4.73 (quinteto, 1H), 8.03 (s, 1H); EM m/z 309 [M + H]+. Intermediario 143: 3-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-¡l)-ciclopentil-amino]-N-propan-2-il-propanamida A una solución agitada de 3-(ciclopentiloamino)-N-propan-2-il-propanamida (Intermediario 144; 1.90 g, 9.58 mol) y trietilamina (1.36 mi, 9.77 mol) en acetonitrilo (100 mi) fue añadido 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (Aldrich; 2.30 g, 10.06 mol) y la solución resultante calentada a 100°C durante 18 h. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue tomado en etilo acetato (200 mi) y agua (200 mi). La fase acuosa fue eliminada y la fase orgánica lavada con agua (200 mi). La solución orgánica fue cargada en un cartucho SCX-2 de 50 g, lavando con metanol (50 mi), y etilo acetato (50 mi), antes de eluir con amoniaco metanólico 7 N. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado por cromatografía flash en sílice (Companion, 120 g, 0-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título claro como un sólido blanco (1.17 g, 31%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.06 (d, 6H), 1.53 -1.62 (m, 2H), 1.66 - 1.80 (m, 4H), 1.84 - 1.94 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.84 (sexteto, 1H), 4.60 (quinteto, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.44 (s, 1H); EM m/z 391 [M + H] + . Intermediario 144: 3-(ciclopentiloamino)-N-propan-2-il-propanamida N-lsopropiloacrilamida (Aldrich; 1.19 g, 10.50 mol) y ciclopentiloamina (Aldrich; 0.98 mi, 10.0 mol) fueron combinados en metanol (6 mi) en un recipiente de reacción de microondas de 10 mi y la solución resultante calentada hasta 140°C durante 30 min. La mezcla de reacción fue cargada directamente en un cartucho SCX-2 de 50 g, lavando con metanol (100 mi) y eluyendo el producto deseado con amoniaco metanólico 7 N (100 mi). El producto eluido fue concentrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro (1.90 g, 96%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (d, 6H), 1.22 -1.32 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.54 - 1.74 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.97 (quinteto, 1H), 3.76 - 3.88 (m, 1H), 7.83 (br d, 1 H); EM m/z 199 [M + H] + .
Intermediario 145: 2-amino-N-(1-metil-4-piperidil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida Sal de 2-aminotiazol-4-carboxilato hidrobromuro (Chempacific; 1.13 g, 5.02 mol), HATU (2.87 g, 7.53 mol) y 4-amino-1-metilpiperidina (0.86 g, 7.53 mol) fueron agitados en DMF (5 mi) y DIPEA (5.2 mi, 30.12 mol) añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo tomado en metanol, absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, evaporadas y el residuo purificado adicionalmente por cromatografía en columna (5% NH3 7N en MeOH/DCM). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (635 mg, 53%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.98 (2H, t), 2.16 (3H, s), 2.67 - 2.70 (2H, m), 3.60 - 3.69 (1H, m), 7.09 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.38 - 7.40 (1H, m); EM m/z 241.44 [M + H] + . Intermediario 146: 2-amino-4-metil-N-(1-metil-4-piperidil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Utilizando ácido 2-amino-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico - Buttpark y un método análogo al Intermediario 145 el compuesto del título fue obtenido. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.56 - 3.62 (1H, m), 7.22 - 7.26 (3H, m); EM m/z 255.45 [M + H] + . Intermediario 147: 2-amino-N-(1 -metil-4-piperidil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Utilizando ácido 2-amino-1 ,3-tiazol-5-carboxílico, Journal of Medicinal Chemistry (1972), 15(12), 1310-12, compuesto 1, y un método análogo al Intermediario 145 el compuesto del título fue obtenido. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 ) d 1.47 - 1.57 (2H, m), 1.71 (2H, d), 1.94 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, d), 3.59 - 3.65 (1H, m), 7.08 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.68 (1H, d). EM m/z 241.06 [M + H] + . Intermediario 148: 2-amino-N-(1 -metil-4-piperidil)-1 ,3-oxazol-5-carboxamida Utilizando ácido 2-amino-1 ,3-oxazol-5-carboxílico -Intermediario 149 y un método análogo al Intermediario 145 el compuesto del título fue obtenido. 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.76 (2H, d), 3.59 - 3.63 (1H, m), 7.38 (2H, s), 7.63 (1H, s), 7.82 (1H, d)); EM m/z 225.14 [M + H] + . Intermediario 149: acido 2-amino-1 ,3-oxazol-5-carboxílico Etilo 2-aminooxazol-4-carboxilato (Apollo Scientific; 1.175 g, 7.50 mol) fue disuelto en THF (15 mi) y agua (8 mi). Hidróxido de litio monohidrato (1.58 g, 37.52 mol) fue añadido y la mezcla agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue neutralizada con HCI (ac) 2N y concentrada. El residuo fue suspendido en agua y filtrado y el sólido recogido disuelto en NaOH (ac) 2N, filtrado y luego acidificado con ácido acético hasta aproximadamente pH 4. La mezcla se dejó reposar en un baño de hielo durante 10 minutos y luego se filtró. El sólido fue secado en el filtro y luego en un desecador toda la noche para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (194 mg, 20%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 ) 57.37 (2H, s), 7.45 (1H, s), 12.60 (1H, brS). Intermediario 150: Acido 2-[(2-ciclopenti l-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico Etilo 2-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 — trien— 10-il)amino]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato (Intermediario 151; 160 mg, 0.40 mol) fue disuelto en THF (1 mi) y agua (0.5 mi). Hidróxido de litio monohidrato (84 mg, 2.0 mol) fue añadido y unas gotas de metanol y la mezcla agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla fue neutralizada con HCI (ac) 2N y concentrada. El residuo fue tomado en MeOH/Agua y absorbido en una columna SCX, lavado con metanol/agua y eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas, el residuo tomado en DCM, secado (MgS04) y concentrado para dar el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 60%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.54 - 1.66 (6H, m), 1.92 (2H, s), 2.57 - 2.60 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.61 (2H, t), 4.77 (1H, t), 7.96 (1H, s), 8.06 (1H, s); EM m/z 373.20 [M + H] + . Intermediario 151 : Etilo 2-[(2-c i el o pen ti l-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-1,3-oxazol-4-carboxilato 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 1 ; 248 mg, 0.88 mol), etilo 2-aminooxazol-4-carboxilato (Fluorochem; 125 mg, 0.80 mol) y XANTFOS (42 mg, 0.07 mol) fueron disueltos en 1,4-dioxano (7.5 mi). Carbonato de cesio (522 mg, 1.60 mol) fue añadido y la mezcla purgada con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (44 mg, 0.05 mol) fue añadido y el aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y la reacción calentada a 100°C toda la noche. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, lavado con metanol y el producto eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en fase normal (5% metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (165 mg, 51%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t), 1.59 (6H, m), 1.95 (2H, m), 2.54 - 2.60 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.60 - 3.63 (2H, m), 4.27 (2H, q), 4.83 (1H, t), 8.08 (1H, s), 8.50 (1H, s), 10.65 (1 H, s); EM m/z 401.24 [M + H] + . Intermediario 152: 6-amino-N-(1-metil-4-piperidil)piridina-3-carboxamida Acido 6-aminonicotínico (Aldrich; 2 g, 14.48 mol) y 4-amino-1 -metilpiperdina (Fluorochem; 1.82 g, 15.92 g) fueron suspendidos en DMF (20 mi), DIPEA (7.5 mi, 43.44 mol) y HATU (6.05 g, 15.92 mol) fueron añadidos y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente fue evaporado y los residuos agitados con agua (50 mi durante 1 h, filtrado, acidificado con HCI ac 2M y añadido a una columna SCX-2 de 50 g prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). Purgado con MeOH (2 volúmenes de columna) y luego el producto crudo eluido con amoniaco 2M en MeOH y evaporado. El residuo fue disuelto en DCM con un poco de MeOH para ayudar a la solubilidad y purificado en sílice eluyendo con un gradiente de 10 - 20% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto combinado y evaporado para dar el compuesto del título como una sólido color crema (1.75 g, 52%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.47 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 6.33 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (m, 1H); EM m/z 235 [M + H]+. Intermediario 153: 5-amino-N-(1-metil-4-piperidii)piridina-2-carboxamida Utilizando ácido 5-aminopiridina-2-carboxílico -Chempacific y un método análogo al Intermediario 152, el compuesto del título fue obtenido como un sólido color crema (1.29 g, 31%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.97 (d, 1H); EM m/z 235 [M + H]+. Intermediario 154: 9-cloro-2-metil-6-prop-2-inil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-3-ona A una suspensión enfriada (baño de hielo/agua) de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 15 mg, 0.38 mol) en DMA (1 mi) fue cuidadosamente añadida una solución de 10- cloro- 6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 —trien— 5-ona (Intermediario 100; 65 mg, 0.31 mol) en DMA (1.5 mi). La mezcla de reacción se dejó agitar, bajo nitrógeno, en un baño de hielo durante 1 hora antes de la adición cloruro de propargilo (34 mg, 0.47 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche y luego fue apagada por adición de solución de cloruro de amonio saturado acuoso (0.5 mi) y agitada durante 15 minutos. La mezcla resultante fue particionada entre DCM (10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica fue separada por filtración a través de un vaso filtro PTFE. La fase acuosa fue reextraída con DCM (5 mi) y las soluciones orgánicas combinadas evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige (52 mg, 67%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 2.70 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.26 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 8.25 (s, 1H); EM m/z 251 [M + H] + . Intermediario 155: 2-( 10-cl o ro-6-met i l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-2-il)acetonitrilo El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 154, en una escala de 0.31 mol, utilizando bromoacetonitrilo (Aldrich; 33 µ?, 0.47 mol), como una goma ámbar que contiene 0.6 equivalentes de DMF (97 mg, 100%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 2.74 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 8.36 (s, 1H); EM m/z 252 [M + H] + . Intermediario 156: 9- cloro-6-[(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)metil]-2-metil-2,6,8,10-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7, 9,11-trien-3-ona A una solución agitada de 10-cloro-6-metil-2, 6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (Intermediario 100; 64 mg, 0.3 mol ) en DMF (2 mi) fue añadido hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 18 mg, 0.36 mol) y la solución agitada a temperatura ambiente hasta que la efervecencia hubo cesado. 3 Clorometil-2,4-dimetiloisoxazol (Aldrich; 52 mg, 0.36 mol) fue añadido y la reacción calentada a 50°C con agitación toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en metanol, tranferido a un cartucho SCX prehumedecido con metanol, lavado con metanol y eluido con amoniaco metanólico. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco apagado (82 mg, 85%). Intermediario 157: 10- cloro-2-(2-fluoroetil)-6-meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 154, en una escala de 0.31 mol, utilizando 1 -bromo-2-fluoroetano (Apollo Scientific; 235 mg, 1.44 mol), como un sólido cristalino blanco que contiene 0.6 equivalentes de DMF (86 mg, 100%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 2.71 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.88 - 3.97 (m, 2H), 4.62 - 4.77 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); EM m/z 259 [M + H] + . Intermediario 158: 10-cloro-2-(2-dimetilaminoetil)-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 156, en una escala de 0.3 mol, utilizando 2 cloroetilodimetiloamina hidrocloruro (Aldrich; 52 mg, 0.36 mol) e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 36 mg, 0.75 mol), como un sólido (84 mg, 98%). Intermediario 159: 0-cloro-6-metil-2-[2-(1-piperidil)etil]-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 156, en una escala de 0.3 mol, utilizando 2-cloroetilopiperidina hidrocloruro (Aldrich; 55 mg, 0.36 mol) e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 36 mg, 0.75 mol), como un sólido (90 mg, 93%). Intermediario 160: 10-cloro-6-metil-2-(2-morfolin-4-iletil)-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 156, en una escala de 0.3 mol, utilizando N-(2-cloroetil)morfolina hidrocloruro (Aldrich; 67 mg, 0.36 mol) e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 36 mg, 0.75 mol), como un sólido (95 mg, 97%). Intermediario 161: 4-amino-3-metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida Una mezcla de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (Aldrich; 5.015 g, 30 mol) y endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]nonano-3-ona (Chempacific; 5.095 g, 33 mól) fueron disueltos en DMF (150 mi), y a la solución fue añadido DIPEA (10.4 mi, 60 mol). La reacción fue enfriada en un baño de hielo, y a la reacción fue añadido, en forma de porciones, HATU (12.55 g, 33 mol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue eliminado por evaporación, y el residuo fue particionado entre etilo acetato (200 mi), y solución de carbonato de sodio saturada acuosa (3 x 50 mi), lavado con salmuera (3 x 50 mi), secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y el solvente eliminado por evaporación para dar el producto crudo como un aceite (14g), el cual fue purificado en columnas SCX-2 (4 x 50 g), desarrollando y eluyendo con: 1) agua; 2) MeOH; y 3) N H3-MeOH 3.5M. El solvente fue eliminado por evaporación para dar el producto como un semi sólido, el cual fue triturado con dietiloéter y filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café claro (4.84 g, 53%). 1H RMN (400.1MHz ; DMSO-d6) d 0.88-0.96 (1H, d), 1.38-1.50 (3H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, d), 3.82 (3H, s), 4.22-4.38 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.58-6.62 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, d). EM m/z 292 [M + H] + . Intermediario 162: 4-amino-3-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida Acido 4-amino-3-fluorobenzoico (Fluorochem; 5.0 g, 32.2 mol), HATU (13.5 g, 35.4 mol) y DIPEA (18.5 mi, 106 mol) fueron agitados juntos en anhidro DMA (100 mi) durante 25 minutos. Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonano-3-ona (Chempacific; 5.5 g, 35.4 mol) fue añadido y la solución agitada a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en MeOH y cargado en una columna SCX-2 (50g x 4) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con NH3/MeOH (2 volúmenes de columna). La solución amoniacal fue evaporada y el material resultante purificado en una columna de sílice eluido con 0-10% 2NH3/MeOH/DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después de la trituración con etilo acetato (5.7 g, 61%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.90 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.14 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (d, 1H); EM m/z 292 [M + H] + . Intermediario 163: Ácido 3-etoxi-4-[(6-metil-5-oxo-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amin o] benzoico 10-cloro-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona (Intermediario 10; 625 mg, 2.45 mol), ácido 4-amino-3-etoxibenzoico (Intermediario 164; 509 mg, 2.82 mol) y ácido 4-toluensulfónico mono hidrato (1.17 g, 6.13 mol) fueron calentados a 140°C en 4-metil-2-pentanol (15 mi) durante 1.5 horas. La mezcla fue enfriada y filtrada para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (135 mg, 14%). El filtrado fue absorbido en una columna SCX, lavado con metanol y eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (1% - 3% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (115 mg, 12%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (6H, d), 1.44 (3H, t), 2.74 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.73 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.85 - 4.92 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.63 - 7.66 (1H, m), 8.20 (2H, m), 9.41 (1H, brs), 12.90 (1H, brs); EM m/z 400 [M + H]+. Intermediario 164: Acido 4-amino-3-etoxibenzoico Una solución de ácido 3-etoxi-4-nitrobenzoico (Intermediario 165; 1.0 g, 4.74 mol) etanol: DM F (50 mi : 5 mi) sobre 5% catalizador Pd/C (100 mg) fue hidrogenado con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla fue filtrada y el catalizador lavado con etanol y el solvente evaporado y el residuo al triturar con dietilo éter produjo el compuesto del título como un sólido blanco apagado (688 mg, 81%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.36 (t, 3H), 4.04 (q, 2H), 5.45 (bs, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 12.03 (bs, 1H). Intermediario 165: Acido 3-etoxi-4-nitrobenzoico Acido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (Apollo Scientific; 15 g, 81 mol) e hidróxido de potasio (10.5 g, 186.3 mol) fueron agitados juntos en etanol (150 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lentamente calentada hasta el reflujo durante 10 minutos. La reacción fue refluida vigorosamente y se formó un precipitado sólido. La reacción fue enfriada, diluida con agua (100 mi) y acidificada con HCI 2N para dar un precipitado el cual fue filtrado, lavado con agua y secado con aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (16.88 g, 99%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.58 (s, 1H); EM m/z 210 [M + H]\ Intermediario 166: 4-amino-3-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida Acido 4-amino-3-etoxibenzoico (Intermediario 164; 400 mg, 2.21 mol), HATU (1.26 g, 3.31 mol) y (3R)-1 -metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro (Intermediario 184; 453 mg, 3.31 mol) fueron agitados en DMF (5 mi) y diisopropiloetiloamina (1.7 mi, 9.95 mol) añadido. La mezcla fue agitada durante 2 horas y luego absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (2.5% amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (396 mg, 68%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (3H, t), 1.70 - 1.78 (1H, m), 2.09 - 2.17 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.35 - 2.42 (2H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.65 - 2.69 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.33 - 4.41 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.30 - 7.54 (2H, m), 7.98 (1H, d); EM m/z 264 [M + H] + .
Intermediario 167: 4-amino-N-((1 s,4s)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etoxibenzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 166, en una escala de 2.21 mol, utilizando 1-amino-4-dimetilaminociclohexanó (ABChem Inc.; 472 mg, 3.31 mol) y diisopropiloetiloamina 1.15 mi, 6.62 mol), después de la separación del cis isómero por cromatografía en columna, como una espuma amarilla (162 mg, 24%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.35 - 1.50 (7H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.18 (6H, s), 3.87 (1H, m), 4.05 (2H, q), 5.13 (2H, s), 6.60 (1H, d), 7.31 (2H, m), 7.70 (1H, d); EM m/z 306 [M + H] + .
Intermediario 168: 4-amino-N-((1 r,4r)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-etoxibenzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 166, en una escala de 2.21 mol, utilizando 1 -amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 472 mg, 3.31 mol) y diisopropiloetiloamina 1.15 mi, 6.62 mol), después de la separación del trans isómero por cromatografía en columna, como un sólido blanco (164 mg, 24%).
H RMN (399.9 MHz, DMSO- d6) d 1.20 - 1.39 (7H, m), 1.81 - 1.88 (4H, m), 2.12 (1H, t), 2.18 (6H, m), 3.64 - 3.70 (1H, m), 4.04 (2H, q), 5.14 (2H, s), 6.60 - 6.62 (1H, d), 7.28 (2H, m), 7.71 (1H, d) ; EM m/z 306 [M + H]+. Intermediario 169: 4-amino-5-etoxi-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida 17328/52/1 Acido 4-amino-5-etoxi-2-fluorobenzoico (Intermediario 171; 190 mg, 0.95 mol), HATU (545 mg, 1.43 mol) y 4-amino-1-metilpiperidina (Fluorochem; 164 mg, 1.43 mol) fueron agitados en DMF (3 mi) y diisopropiloetiloamina (0.58 mi, 2.86 mol) añadido. La mezcla fue agitada toda la noche y luego absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (3% amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (245 mg, 86%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (3H, t), 1.50 - 1.55 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.68 - 2.71 (2H, m), 3.65 - 3.73 (1H, m), 4.00 (2H, q), 5.50 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.33 (1H, t); EM m/z 296 [M + H]+. Intermediario 170: 4-amino-5-etoxi-2-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 169, en una escala de 0.5 mol, utilizando endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]nonano-3-ona (Chempacific; 111 mg, 0.75 mol), como un sólido blanco (171 mg, 100%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (2H, d), 1.32 - 1.44 (6H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 1.99 - 2.10 (1H, m), 2.14 - 2.22 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.96 (2H, d), 4.01 (2H, q), 4.21 - 4.30 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.24 (1H, t); EM m/z 336 [M + H]+. Intermediario 171: Acido 4-amino-5-etoxi-2-fluorobenzoico Acido 5-etoxi-2-fluoro-4-nitrobenzoico (Intermediario 172; 1.24 g, 5.40 mol) fue agitado y disuelto en etanol:DMF (50 mi : 5 mi) sobre 5% Pd/C (125mg) e hidrogenado a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador fue filtrado y lavado con etanol y el solvente evaporado. El material resultante fue purificado en una columna de sílice, eluyendo con 0 - 5% MeOH/DCM . Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (433 mg, 40%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (3H, t), 4.25 (2H, q), 7.66 (1H, d), 7.99 (1H, m), 13.99 (1H, s).
Intermediario 172: Acido 5-etoxi-2-fluoro-4-nitrobenzoico Acido 2,5-difluoro-4-riitrobenzoico (Fluorochem; 1g, 4.92 mol) fue agitado y disuelto en DMF (10 mi) y carbonato de cesio (4.8 g, 14.7 mol) fue añadido seguido por etanol (2.3 g, 49.9 mol). La mezcla blanca resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, diluida con agua, acidificada hasta pH 1 con HCI (ac) 2N, eluido con EtOAc (x3). Los extractos combinados fueron lavados con agua, secados (MgS04), filtrados y evaporados para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.24 g, 100%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6 ) d 1.34 (3H, t), 4.00 (2H, q), 5.79 (2H, s), 6.38 (1H, d), 7.14 (1H, d), 12.32 (1H, s). Intermediario 173: 4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Acido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzoico (Intermediario 176; 500 mg, 2.64 mol), 4-amino-1 -metilpiperidina (452 mg, 3.96 mol) y diisopropiloetiloamina (1.38 mi, 7.91 mol) fueron agitados en DMF (5 mi) y HATU (1.50 g, 3.96 mol) añadido. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue absorbida en una columna SCX, la cual fue lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas para dar un sólido cristalino que fue suspendido en dietilo éter y filtradas para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (572 mg, 76%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.47 - 1.58 (2H, m), 1.71 - 1.76 (2H, m), 1.95 (2H, t), 2.15 (3H, s), 2.69 - 2.72 (2H, m), 3.67 (1H, m), 6.09 (2H, s), 6.55 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.61 (1H, d); EM m/z 286 [M + H] + . Intermediario 174: 4-amino-5-cloro-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 173, en una escala de 2.64 mol, utilizando 4-amino-1 -metilpiperidina (Fluorochem; 508 mg, 3.96 mol) después de la purificación en una columna de sílice (gradiente (3-4% amoniaco en metanol/DCM), como una espuma marrón pálido (647 mg, 82%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (3H, t), 1.46 - 1.55 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.31 (2H, q), 2.81 (2H, d), 3.67 - 3.71 (1H, m), 6.09 (2H, s), 6.53 - 6.57 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.59 - 7.62 (1H, m); EM m/z 300 [M + H] + . Intermediario 175: 4-amino-5-cloro-N-(4-d¡metilaminociclohexil)-2-f luoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 173, en una escala de 2.64 mol, utilizando 1-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 472 mg, 3.31 mol) después de la purificación en una columna de sílice (gradiente (3-4% amoniaco en metanol/DCM), como una espuma marrón pálido (716 mg, 86%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.19 - 1.35 (2H, m), 1.47 - 1.54 (2H, m), 1.62 - 1.91 (4H, m), 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.17 (6H, s), 3.59 - 3.68 y 3.85 - 3.90 (como 0.5H, m), 6.08 (2H, s), 6.53 - 6.57 (1H, m), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m); EM m/z 314 [M + H]\ Intermediario 176: Acido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzoico Acido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzoico tere-butilo éster (Intermediario 177; 3.0 g, 12.21 mol) fue disuelto en DCM (75 mi) y ácido trifluoro acético (25 mi) añadido. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y luego concentrada para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2.45 g, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 ) d 6.40 (2H, s), 6.53 - 6.56 (1H, m), 7.67 (1H, d), 12.56 (1H, s). Intermediario 177: tere-butilo éster del ácido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzoico tere-butilo éster del ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (ABChem Inc.; 1 g, 4.73 mol) en DMF (15 mi) fue añadido en forma de gotas a N-clorosuccinimida (633 mg, 4.73 mol) en DMF (20 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua (130 mi) y extraída con etilo acetato (2 x 50 mi). Los extractos combinados fueron lavados con agua, salmuera, secados (MgS04) y concentrados. La cromatografía en columna (5% etilo acetato/isohexano) produjo el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido (321 mg, 27.5%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50 (9H, s), 6.41 (2H, s), 6.54 (1H, d), 7.61 (1H, d) Intermediario 178: 10-cloro-4,4,6-trimetil-2-propan-2-¡ 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10, 2-trien-5-ona A una solución agitada de 10-cloro-4,4-dimetil-2-propan-2-¡ 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediario 179; 2.96 g, 11.01 mol) en DMA (240 mi), bajo nitrógeno, fue añadido metilo yoduro (0.754 mi, 12.12 mol). La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua hasta 3°C. Hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 485 mg, 12.12 mol) fue añadido en una porción. La mezcla de reacción fue agitada en un baño de hielo/agua durante 1 hora y luego a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue eliminado al vacío y agua fue añadida al residuo resultante para proporcionar un sólido blanco, el cual fue filtrado y lavado bien con agua y disuelto en DCM (125 mi). La solución fue secada usando MgS04, filtrada y evaporada y el sólido resultante, disuelto en DCM (25 mi), purificado en una columna de sílice, equilibrado con 30% EtOAc en isohexano, y eluido con 30% -100% EtOAc en isohexano gradiente. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.7 g, 87%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.12 (6H, s), 1.13 (6H, d), 3.21 (3H, s), 3.29 (2H, s), 5.15 - 5.22 (1H, m), 7.78 (1H, s); EM m/z 283 [M + H]+. Intermediario 179: 10-Cloro-4,4-dimetil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida (Intermediario 180; 6.7 g, 19.43 mol) fue agitado y disuelto en ácido acético (155 mi) calentando hasta 70°C bajo nitrógeno. Polvo de hierro (2.92 g) fue añadido en una porción y la mezcla de reacción agitada a 70°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada mientras estaba caliente a través de una cama de celita y la cama lavada con DCM. El filtrado fue evaporado hasta secarse y el residuo resultante azeotropizado tres veces con tolueno. El residuo resultante fue purificado en una columna de sílice preacondicionada la columna con 50% EtOAc en isohexano, cargado como una solución en DCM a la cual había sido añadido celita y la mezcla resultante filtrada a través de una pequeña cama de celita. La columna fue eluida con un gradiente 50% - 100% EtOAc en isohexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.96 g, 57%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 1.13 (6H, d), 1.19 (6H, s), 3.21 (2H, s), 5.23 - 5.30 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.39 (1H, s); EM m/z 269 [M + H]+. Intermediario 180: 4-amino-5-cloro-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-benzamida A una solución agitada de nombre (Intermediario 181; 10 g; 53.4 mol)) en acetona (250 mi) a temperatura ambiente fue añadido carbonato de potasio (11.07 g, 80.1 mol) seguido por la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Apollo Scientific; 10.35 g, 53.4 mol). La suspensión amarilla resultante fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente todo el fin de semana. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo particionado entre EtOAc (250 mi) y agua (150 mi). Las fases fueron separadas después de la filtración a través de una almohadilla de celite, y la fase acuosa fue reextraída con EtOAc (2 x 100 mi, 1 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron secados usando MgS04 y evaporados hasta secarse. El aceite marrón resultante fue purificado en una columna de sílice pre-condicionado con 10% EtOAc en isohexano y eluido con 10% EtOAc en isohexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (6.71 g, 36%). EM m/z 350 [M + H]+. Tiempo de retención 2.72 minutos. Intermediario 181 : Etilo 2,2-dimetil-3-(propan-2-ilamino)propanoato A una solución agitada de etilo, 3-amino-2,2-dimetilpropanoato (Macromoleculas (1976), 9(2), 227-30; 30.85 g, 150.3 mol) en DCM (500 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente fue añadida acetona (13.25 mi, 180.36 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora acetato de sodio (12.57 g, 153.31 mol) fue añadido, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (47.8 g, 225.45 mol). La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. Acetona (7 mi, 90 mol), acetato de sodio (7 g, 75 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (24 g, 112 mol) fueron añadidos y la reacción agitada nuevamente a temperatura ambiente toda la noche. Este proceso de adicionar reactivos adicionales fue repetido. Hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso (1.1 I) fue cautelosamente añadido a la mezcla de reacción agitada seguido por hidróxido de sodio 2N hasta pH = 8. Las fases fueron separadas y la fase acuosa reextraída con DCM (2x500, 1x400 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron secados usando MgS04 y luego evaporados a no menos de 350 mbar! Esto proporcionó el compuesto del título como un líquido claro casi incoloro (27.50 g, 98%). H RMN (400.13 MHz, CDCI3 ) d 1.02 (6H, d), 1.18 (6H, s), 1.24 (3H, t), 2.65 (2H, s), 4.08 - 4.16 (2H, m). Intermediario 182: 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida Acido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (Intermediario 183; 500 mg, 2.70 mol), HATU (1.55 g, 4.05 mol) y (3R)-1-metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro (Intermediario 184; 631 mg, 3.31 mol) fueron agitados en DMF (7.5 mi) y diisopropiloetiloamina (2.36 mi, 13.50 mol) añadido. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas y luego absorbida en una columna SCX, la cual fue luego lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (2.5% amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso marrón. (662 mg, 92%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.62 - 1.70 (1H, m), 2.11 - 2.20 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.54 - 2.67 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.34 - 4.39 (1H, m), 5.57 (2H, s), 6.39 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.51 (1H, t); EM m/z 268 [M + H]+. Intermediario 183: Acido 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-benzoico Acido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico (Intermediario 12; 7.76g, 36.1 mol) fue agitada y disuelto en etanol (200 mi) sobre 5% Pd/C (770mg) e hidrogenado a temperatura ambiente durante 4 horas. Durante este tiempo el producto precipitó en la reacción. DMF (20 mi) fue añadido para dar una solución. El catalizador fue filtrado y lavado con EtOH y el solvente evaporado. El residuo fue triturado con dietilo éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón oscuro (3.06 g, 46%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 3.78 (s, 3H), 5.84 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 12.25 (bs, 1H). Intermediario 184: (3R)-1 -metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro tere-butilo N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamato (Intermediario 185; 1.18 g, 5.67 mol) fue disuelto en 1,4-dioxano (10 mi) y 4M HCI en dioxano (10 mi) añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego concentrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco (810 mg, 100%). H RMN (399.9 MHz, D20) 2.19 - 2.29 (1H, m), 2.60 - 2.71 (1H, m), 3.10 (3H, M), 3.48 - 3.67 (3H, m), 3.85 - 3.93 (1H, m), 4.18 - 4.26 (1H, m). Intermediario 185 te re -butilo N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamato (3R)-3-(Bocamino)pirrolidina (Fluorochem; 2.5 g, 13.42 mol) fue disuelto en 37% formaldehído acuoso (78 mi) y ácido acético (8.5 mi, 134.23 mol). Acetato de sodio (11.0 g, 134.23 mol) fue añadido y la mezcla enfriada en un baño de hielo/agua. Cianoborohidruro de sodio (844 mg, 13.42 mol) fue añadido y la mezcla se dejó agitar durante 3 horas. Hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso fue añadido hasta que la mezcla fue básica. La mezcla fue extraída con DCM (x2) y los extractos combinados secados (MgS04) y concentrados. La cromatografía en columna (2.5 - 5% amoniaco 7N en metanol) produjo el compuesto del título como un líquido incoloro que cristalizó en reposo (1.20 g, 45%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 ) d 1.38 (9H, s), 1.51 - 1.59 (1H, m), 1.97 - 2.06 (1H, m), 2.20 (4H, m), 2.34 - 2.47 (2H, m), 2.61 - 2.65 (1H, m), 3.89 (1H, m), 6.90 (1H, d). Intermediario 186: 4-amino-5-etoxi-2-fluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 169, en una escala de 0.5 mol, utilizando (3R)-1 -metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro (Intermediario 184; 129 mg, 0.75 mol), como un sólido blanco (95 mg, 68%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (3H, t), 1.62 - 1.70 (1H, m), 2.13 - 2.18 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.59 - 2.68 (2H, m), 4.00 (2H, q), 4.30 - 4.38 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.50 (1H, t); EM m/z 282 [M + H] + . Intermediario 187: 4-amino-3-metoxi-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida Una solución de 3-metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-nitro-benzamida (Intermediario 188; 227 mg, 0.81 mol) en metanol (25 mi) fue hidrogenado usando 10% catalizador Pd/C. El catalizador fue filtrado y los solventes evaporados para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla (200 mg, 100%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.76 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.41 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.69 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.36 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.60 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.99 (1H, d); EM m/z 250 [M + H] + . Intermediario 188: 3-Metoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-nitro-benzamida 3-Metoxi-4-nitro-benzoilo cloruro (Intermediario 189; 374 mg, 1.73 mol) fue disuelto en DCM (20 mi) y N,N-diisopropiloetiloamina (0.96 mi, 5.54 mol) añadido. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua y (3R)-1-metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro (Intermediario 184; 300 mg, 1.73 mol) en DCM (10 mi) añadido en forma de gotas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitada durante 0.5 horas. La mezcla fue lavada con salmuera, NaOH (ac) 2N, secada con MgS04 y evaporada para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (227 mg, 46.9%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.78 (1H, m), 2.19 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.65 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.41 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.70 (1H, d); EM m/z 280 [M + H] + . Intermediario 189: 3- Metoxi-4-nitro-benzoilo cloruro Acido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (Aldrich; 9 g, 45.65 mol) fue suspendido en tolueno (90 mi) y cloruro de tionilo (9.99 mi, 136.95 mol) añadido y la mezcla calentada hasta reflujo durante 1 hora. La reacción fue evaporada para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (9.84 g, 100%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 ) 64.00 (3H, s), 7.64 - 7.67 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.97 (1H, m). Intermediario 190: 4- amino-N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado con rendimiento cuantitativo por un método análogo a la preparación del Intermediario 187, en una escala de 2g utilizando N— ( 1 — eti I— 4— piperidil)-3-metoxi-4-nitro-benzamida (Intermediario 191). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.02 (3H, t), 1.49 -1.59 (2H, m), 1.75 (2H, d), 1.92 (2H, t), 2.32 (2H, q), 2.87 (2H, d), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.59 - 6.62 (1H, m), 7.28 - 7.30 (2H, m), 7.77 (1H, d); EM m/z 280 [M + H]+.
Intermediario 191 : N-(1-etil-4-piperidil)-3-metoxi-4-nitro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 188, en una escala de 9.28 mol utilizando 1 -etilopiperidin-4-amina (Fluorochem; 1.19 g, 9.28 mol), como un sólido marrón (3.3 g, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.01 (3H, t), 1.56 - 1.63 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.34 (2H, q), 2.89 (2H, d), 3.75 - 3.79 (1H, m), 4.00 (3H, s), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.49 (1H, d); EM m/z 308 [M + H]\ Intermediario 192: 4-amino-3-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado con rendimiento cuantitativo por un método análogo a la preparación del Intermediario 187, en una escala de 2g utilizando 3-metox¡-4-nitro— N— (2— pirrolidin— 1 -iletil)benzamida (Intermediario 193). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.68 (4H, t), 2.49 (4H, s), 2.55 (2H, t), 3.36 (2H, d), 3.81 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.59 - 6.62 (1H, m), 7.26 - 7.29 (1H, m), 7.31 (1H, s), 8.00 (1H, s); EM m/z 280 [M + H] + . Intermediario 193: 3- Metoxi-4-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 188, en una escala de 9.28 mol utilizando 2-pirrolidin-1-iletanamina (Aldrich; 1.06 g, 9.28 mol), como un sólido marrón (2.3 g, 85%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.67 - 1.72 (4H, m), 2.47 - 2.54 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.39 - 3.44 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.54 - 7.56 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.71 (1H, t); EM m/z 294 [M + H] + . Intermediario 194: 4- amino-N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado en rendimiento cuantitativo por un método análogo a la preparación del Intermediario 187, en una escala de 2g utilizando N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-4-nitro-benzamida (Intermediario 195). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) 52.19 (6H, s), 2.38 (2H, t), 3.38 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.96 (1H, t); EM m/z 238 [M + H] + . intermediario 195: N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-4-nitro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 188, en una escala de 9.28 mol utilizando N,N-dimetiloetano-1 ,2-diamina (Aldrich; 818 mg, 9.28 mol), como un sólido marrón (2.5 g, 100%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 2.24 (6H, s), 2.47 - 2.49 (2H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.73 (1H, t); EM m/z 268 [M + H] + . Intermediario 196: 4-amino-N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado con rendimiento cuantitativo por un método análogo a la preparación del Intermediario 187, en una escala de 2g utilizando N-(2-dimetilaminoetil)-3-metoxi-4-nitro-benzamida (Intermediario 197). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.60 - 1.67 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.25 (2H, t), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.25 - 7.30 (2H, m), 8.09 (1H, t); EM m/z 252 [M + H]+. Intermediario 197: N-(3-dimetilaminopropil)-3-metoxi-4-nitro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 188, en una escala de 9.28 mol utilizando N , N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (Aldrich; 948 mg, 9.28 mol), como un sólido marrón (2.33 g, 90%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.65 - 1.72 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.29 (2H, t), 3.34 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.77 (1H, t); EM m/z 282 [M + H] + . Intermediario 198: 10-cloro-4,4-dietil-6-metil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución agitada de 10-cloro-4,4-dietil-2-propan-2-i 1-2,6, 9,11-tetrazabic¡clo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona (Intermediario 197; 2.7 g, 9.1 mol) en DMA (50 mi) bajo nitrógeno fue añadido metilo yoduro (0.627 mi, 10.0 mol). La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua hasta 3°C, e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 0.567 g, 11.8 mol) añadido en una porción. La reacción fue agitada toda la noche. La reacción fue evaporada hasta secarse para proporcionar un sólido amarillo, esta fue apagada con NH4CI (ac) (50 mi) saturado, extraída con DCM (3 X 100 mi), secada (MgS04) y evaporada para proporcionar un sólido amarillo. Esto fue disuelto en una mínima cantidad de DCM, dietilo éter fue añadido y el sistema fue sonicado para proporcionar un sólido blanco apagado. (2.24g, 80%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.84 (t, 6H), 1.20 (d, 6H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 5.31 (sexteto, 1H), 7.83 (s, 1H); EM m/z 311 [M + H] + . Intermediario 199: 10-cloro-4,4-dietil-2-propan-2-il-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-5-ona A una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 5.1 g, 26.4 mol) y K2C03 (4.4 g, 31.6 mol) en acetona (150 mi) fue lentamente añadido metilo 2-etil-2-[(propan-2-ilamino)metil]butanoato (Intermediario 200; 5.3 g, 26.4 mol) en acetona (30 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue filtrada y el solvente evaporado. El residuo y hierro (4.4 g, 79.2 mol) fueron añadidos al ácido acético (175 mi) y calentados a 80°C toda la noche. La solución resultante fue filtrada y el solvente evaporado y el residuo apagado con NaOH (ac) 2.0 N (75 mi), a la emulsión resultante, fue añadido 10%MeOH/DCM (100 mi) y la suspensión filtrada a través de una almohadilla de celite. El filtrado obtenido fue extraído con 10%MeOH/DCM (3 X 150 mi, secado y el solvente eliminado. El material resultante fue disuelto en DCM y filtrado. Acetonitrilo fue añadido al DCM y el DCM fue lentamente eliminado al vacío para dar un precipitado, el cual fue filtrado y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (3.1 g, 33%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.90 (t, 6H), 1.21 (d, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 5.36 (sexteto, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.65 (brs, 1 H); EM m/z 297 [M + H] + . Intermediario 200: Metilo 2-etil-2-[(propan-2-ilamino)metil]butanoato Metilo 2-(aminometil)-2-etil-butanoato (Intermediario 201; 8 g, 50 mol) y acetona (4.35 g, 75 mol) fueron añadidos a metanol (230 mi) y agitados durante 10 minutos antes de la adición rápida de triacetoxiborohidruro de sodio (15.9 g, 75 mol). La reacción fue agitada toda la noche antes de ser evaporada hasta secarse. El residuo fue apagado con K2C03(ac) saturado (100 mi), extraído con DCM (3 x 150 mi), secado y los solventes evaporados para proporcionar un líquido oscuro. La purificación fue lograda mediante la destilación (65°C @ 0.18 mbar) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (5.3 g, 53%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.79 (t, 6H), 1.02 - 0.98 (m, 7H), 1.62 (q, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 3H), 3.67 (s, 3H) Intermediario 201 : Metilo 2-(aminometil)-2-etil-butanoato Metilocianoacetato (Aldrich; 20 g, 0.201 mol) fue disuelto en THF (250 mi), a esto fue añadido DBU (75 mi, 0.505 mol) y etilo bromuro (40 mi, 0.606 mol). La reacción fue agitada a 50°C durante 2 horas antes de ser enfriada y apagada con NH CI(ac) sat. La capa orgánica fue separada y el acuoso restante fue extraído con dietilo éter (2 x 100 mi), secado y el solvente eliminado al vacío para proporcionar aceite amarillo. La purificación fue lograda mediante la destilación a 70°C a 0.5 mbar para proporcionar metilo 2-ciano-2-etil-butanoato como un aceite claro (20g, 0.129 mol) el cual fue reducido con hidrógeno bajo presión usando un catalizador de níquel Raney (2g). La mezcla de reacción fue filtrada y el solvente evaporado al compuesto del título como un aceite ligeramente oscuro. (16 g, 50%). Intermediario 202: 4-amino-3-metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il]benzamida El compuesto del título fue preparado con rendimiento cuantitativo por un método análogo a la preparación del Intermediario 187, en una escala de 2g utilizando (Intermediario 203). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (2H, d), 1.39 - 1.46 (3H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 1.92 (1H, d), 2.06 (1H, s), 2.12 -2.20 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.97 (2H, d), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, d), 5.18 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.29 - 7.31 (2H, m), 7.63 (1H, d); EM m/z 304 [M + H]+. Intermediario 203: 3-Metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-¡l]-4-nitro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 188, en una escala de 9.28 mol utilizando endo-9-metil-9-azab¡ciclo[3,3, 1 ]-nonan-3-amina (Chempacific; 1.435 g, 9.28 mol), como un sólido marrón (1.6 g, 52%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (2H, d), 1.45 (3H, m), 1.89 - 1.95 (1H, m), 1.94 (1H, d), 2.03 (1H, t), 2.18 - 2.23 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.00 (2H, d), 4.00 (3H, d), 4.31 - 4.35 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.37 (1H, d); EM m/z 332 [M-H]\ Intermediario 204; 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida Acido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (Intermediario 183; 0.75 g, 4.07 mol), HATU (1.70 g, 4.48 mol) y DIPEA (2.1 ml, 12.21 mol) fueron agitados juntos en DMF (10 ml) durante 10 minutos. Endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]-nonan-3-amina (Chempacific; 0.69 g, 4.48 mol) en DMF (1 ml) fue añadido y la solución marrón agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en MeOH y cargado en una columna SCX-2 (20 g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y el producto eluido con NH32M/MeOH (2 volúmenes de columna). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante purificado en una columna de sílice eluyendo con 0-10% NH3 2M /MeOH/DCM). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como una goma marrón oscuro (897 mg, 69%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 2.04 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.27 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (m, 1H); EM m/z 322 [M + H]+. Intermediario 205: 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 188, en una escala de 5.43 utilizando 1 -etilopiperidin-4-amina (Fluorochem; 0.77 g, 5.97 mol), como una goma (1.21 g, 76%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.31 (q, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.54 (bs, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.33 (m, 1H); EM m/z 296 [M + H]+. Intermediario 206: 4-amino-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)-3-metoxi-benzamida Una mezcla del ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico (Aldrich; 2 g, 12 mol) y 2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-amina (WO 2004033419; 2.1 g, 13.2 mol) fueron disueltos en DMF (50 mi), y a la solución fue añadido DIPEA (3.1g, 4.2ml). La reacción fue enfriada con un baño de hielo, y a esta fue añadido, en forma de porciones, HATU (5.02 g, 13.2 mol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado, y el residuo fue particionado entre etilo acetato (100 mi), y solución de carbonato de sodio saturada acuosa (3 x 40 mi), lavado con salmuera (3 x 40 mi), secado sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en una columna de sílice preacondicionado con etilo acetato y eluido con 10% MeOH-DCM + 1% NH3. Esas fracciones que contiene el producto deseado fueron combinadas y el solvente fue evaporado para proporcionar el compuesto del título como una goma marrón pálido, la cual cristalizó en reposo. (500 mgs; 14%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3): d 1.00 (6H,s), 1.75-1.85 (4H,m), 2.55 (2H,s), 2.63-2.75 (4H,m), 3.35-3.39 (2H,d), 3.90 (3H,s), 6.61-6.65 (1H,d), 7.06-7.11 (1H,d), 7.47 (1H,s), 9.05 (1H,bs). EM m/z 306 [M + H]+. Intermediario 207: 4-amino-5-cloro-2-fluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida Acido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzoico (Intermediario 176; 300 mg, 1.58 mol), HATU (903 mg, 2.37 mol) y (3R)-1-metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro (Intermediario 184; 325 mg, 2.37 mol) fueron agitados en DMF (5 mi) y diisopropiloetiloamina (1.2 mi, 7.12 mol) añadido. La mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y luego absorbida en una columna SCX, lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y purificadas por cromatografía en columna (5% amoniaco en metanol/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja pálido (333 mg, 77%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.63 - 1.71 (1H, m), 2.09 - 2.18 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.33 - 2.41 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 2.64 - 2.69 (1H, m), 4.30 - 4.35 (1H, m), 6.10 (2H, s), 6.55 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.76 - 7.79 (1H, m) Intermediario 208: 2,-cloro-9'-isopropil-5,-metil-8,,9,-dihidroespiro [ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona A una solución de 2'-cloro-9'-isopropil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediario 209; 5.055 g, 19 mol) en DMA (300 mi) fue añadido metilo yoduro (1.305 mi, 20.9 mol), seguido por hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 814 mg, 20.33 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El DMA fue eliminado al vacío, luego agua (50 mi) fue añadida. El producto precipitó como una goma pegajosa, la cual se tornó en un sólido con la sonicación. El sólido fue recogido por filtración para dar un polvo marrón. Este material fue disuelto en DCM y secado sobre sulfato de sodio, luego purificado por cromatografía en columna, eluyendo con 25% etilo acetato en hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.73 g, 70%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.63 - 0.66 (2H, m), 1.11 - 1.16 (8H, m), 3.26 (3H, s), 3.44 (2H, s), 4.91 - 4.98 (1H, m), 7.84 (1H, s); EM m/z 281 [M + H] + . Intermediario 209: 2,-Cloro-9,-isopropil-8',9,-dihidroespiro[ciclopropano-l.y'-pirimidotS^-bHl^ldiazepinl-e'ÍS'HJ-ona Etilo 1-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-propan-2-il-amino]metil]ciclopropano-1 -carboxilato (Intermediario 208; 10.26 g, 30 mol) fue disuelto en ácido acético (500 mi) y calentado hasta 70°C. Polvo de hierro (6 g) fue añadido en porciones durante 10 minutos. La mezcla fue agitada a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada caliente a través de celita, y la almohadilla lavada con DCM. El filtrado fue evaporado hasta secarse luego sonicado en solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso para dar una suspensión marrón. Esto fue filtrado, y el sólido resultante lavado con agua. El sólido fue luego succionado seco en un filtro, y suspendido en una pequeña cantidad de metanol con sonicación. La suspensión de metanol fue luego diluida con DCM (10 x excesos), y filtrada para dar una solución amarilla, la cual fue secada sobre sulfato de sodio, luego concentrada al vacío para dar un sólido amarillo/verde. El sólido fue triturado bajo metanol frío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (5 g, 63%). EM m/z 267 [M-H]+. Tiempo de retención 1.81 minutos. Intermediario 210: Etilo 1-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-propan-2-il-amino]metil]ciclopropano-1-carboxilato A una solución de etilo 1 -[(propan-2-ilamino)metil]ciclopropano-1-carboxilato (Intermediario 211; 9.55 g, 50 mol) en acetona (300 mi) fue añadido carbonato de potasio (7.05 g, 51 mol) seguido por 2 ,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 10.675 g, 55 mol). La mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente, concentrada al vacío y particionada entre EtOAc y agua. La capa EtOAc fue separada, secada sobre sulfato de sodio, luego purificada por cromatografía en columna (EtOAc / isohexano 10:90), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. (11 g, 64%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.75 - 0.78 (2H, m), 0.96 (3H, t), 1.10 - 1.14 (8H, m), 3.42 - 3.48 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.87 - 3.93 (2H, m), 8.48 (1H, s); EM m/z 343 [M + H] + . Intermediario 211 : Etilo 1-[( pro pan-2-ilamino)metil]ciclopro paño- 1-carboxilato A una solución de etilo 1 -(aminometil)ciclopropano-l -carboxilato (Intermediario 114; 20.65 g, 250 mol) en DCM (200 mi) fue añadida acetona (3.74 mi, 51 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, acetato de sodio (4.185 g, 51 mol) fue añadido, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (15.905 g, 75 mol). La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días luego particionada entre DCM y una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio saturada. La capa orgánica fue separada, luego secada sobre sulfato de sodio, evaporada para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (9.2 g, 100%). H RMN (400.13 MHz, CDCI3 ) d 0.60 - 0.63 (2H, m), 0.86 (6H, d), 1.02 - 1.09 (5H, m), 1.69 (1H, br s), 2.50 (2H, s), 2.58 -2.64 (1H, m), 3.93 (2H, q). Intermediario 212: 4-amino-3-cloro-N-(1-etil-4-piperidil)benzamida A una mezcla de ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (Fluorochem; 2.575 g, 15 mol) y 1 -etilopiperidin-4-amina (Fluorochem; 2.12 g, 16.5 mol) en DMF (50 mi), fue añadido DIPEA (5.2 mi, 30 mol). La mezcla fue enfriada con un baño de hielo. HATU (6.27g) añadido y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (100 mi), y etilo acetato (4 x 50 mi). Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera (2 x 75 mi), secados sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrados, y el solvente evaporado para dar el producto crudo como una goma, la cual fue triturada con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido color canela (3.54 g, 84%). 1H RMN ;400.1MHz (DMSO-d6) d??.20-1.26 (3H,t), 1.65-1.85 (2H,bm), 1.92-2.10 (2H,bm), 2.90-3.20 (4H,m), 3.30 (3H,s), 3.40-3.60 (2H,bm), 3.90-4.05 (1H,m), 5.98 (2H,s), 6.77-6.81 (1H,d), 7.554-7.60(1H,dd), 7.88 (1H,s), 8.10 (1H,bs); EM m/z 282 [M + H]+. Intermediario 213: 4-amino-3-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 212, en una escala de 15 mol utilizando 2,2-dimetiaminoetiloamina (Aldrich; 1.455 g, 16.5 mol), como un sólido blanco (1.45 g, 40%). 1H RMN; 400.1MHz (DMSO-d6) d 2.83 (6H,s), 3.18-3.24 (2H,t), 3.50-3.58 (2H, cuarteto), 5.95 (2H,s), 6.80-6.83 (1H,d), 7.55-7.60 (1H,d), 7.76 (1H,s), 8.30-8.38 (1H,t); EM m/z 242 [M + H]+. Intermediario 214: 4-amino-3-cloro-N-(3-dimetilaminopropil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 212, en una escala de 15 mol utilizando 3-dimetilamino-1 -propiloamina (Aldrich; 1.685 g, 16.5 mol), como un sólido color canela (3.25 g, 85%). 1H RMN 400.1MHz,(DMSO-d6) d 1.80-1.90 (2H,m), 2.77 (6H,s), 3.00-3.08 (2H,m), 3.25-3.50 (2H,m), 5.88 (2H,s), 6.78-6.82 (1H,d), 7.53-7.59 (1H,dd), 7.75 (1H,s), 8.24-8.30 (1H,t); EM m/z 256 [M + H] + . Intermediario 215: 4-amino-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 212, en una escala de 15 mol utilizando 2— ptrrolidin— 1 -iletanamina (Aldrich; 1.885 g, 16.5 mol), como un sólido color canela (2.67 g, 66%). 1H RMN; 400.1MHz, (DMSO-d6) d 1.80-2.05 (4H,m), 3.20-3.45 (6H,m), 3.48-3.58 (2H,q), 5.92 (2H,s), 6.78-6.82 (1H,d), 7.55-7.60 (1H,dd), 7.77 (1H,s), 8.30-8.40 (1H,t); ); EM m/z 268 [M + H] + . Intermediario 216: 4-amino-2-cloro-5-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil) benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 212, en una escala de 3.06 mol utilizando ácido 4-amino-2-cloro-5-metoxi-benzoico (Intermediario 217; 617 mg, 3.06 mol) y 1 -metilpiperidin-4-amina (Fluorochem; 385 mg, 3.37 mol), como un sólido blanco grisaseo (845 mg, 93%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.61 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H); EM m/z 298 [M + H] + . Intermediario 217: Acido 4-am i no-2-cloro-5-metox¡ -benzoico Acido 2-cloro-5-metoxi-4-nitro-benzoico (Intermediario 218; 762 mg, 3.8 mol) fue disuelto en EtOH (20 mi) y una cantidad catalítica de 5% Pt en carbón añadida bajo una atmósfera inerte. La solución fue desgasificada y agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente toda la noche. El catalizador fue filtrado y lavado con EtOH y el solvente evaporado y el material resultante secado bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco grisaseo. (617 mg, 98%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) 53.72 (s, 3H), 5.65 (br s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H); EM m/z 201 [M + H]+. Intermediario 218: Acido 2-cl o ro-5-metoxi-4-n i tro-benzoico 1 -cloro-4-metoxi-2-metil-5-nitro-benceno (APIN; 1 g, 4.96 mol) fue suspendido en agua (100 mi), permanganato de potasio (3.14 g, 19.84 mol) fue añadido y la mezcla diluida además con agua (140 mi). La mezcla fue calentada muy lentamente hasta reflujo durante un periodo de 2 horas y luego agitada a reflujo durante 4 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente toda la noche con agitación. Después de 18 horas la mezcla fue recalentada hasta 80°C y filtrada caliente, la torta del filtro de manganeso fue lavada con agua hirviendo (100 mi), luego el filtrado acuoso fue tratado con un par de gotas de solución de metabisulfito de sodio y el color del permanganato fue eliminado para dar una solución amarilla. La solución fue acidificada hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y parcialmente evaporada hasta un volumen de (200 mi) y extraída con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (MgS04) y evaporados para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. (752 mg, 65%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) 53.98 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 14.03 (br s, 1H); EM m/z 229 [M-H] + . Intermediario 219: Acido 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzoico tert-butilo 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11 -trien-10-il)amino]-2-fluoro-benzoato (Intermediario 220; 220 mg, 0.45 mol) fue disuelto en DCM (7.5 mi) y ácido trifluoroacético (2.5 mi) añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada, el residuo disueito en metanol/DCM y absorbido en una columna SCX, la cual fue posteriormente lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (195 mg, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.54 - 1.73 (6H, m), 1.88 - 1.95 (2H, m), 2.58 - 2.63 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 4.74 - 4.79 (1H, m), 7.70 (2H, brs), 7.70 (1H, d), 8.06 - 8.11 (2H, m); EM m/z 434 [M + H]+. Intermediario 220: terc-butilo 5-cloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-f luoro-benzoato terc-butilo éster del ácido 4-amino-5-cloro-2-fluorobenzoico (Intermediario 177; 123 mg, 0.5 mol) fue disuelto en dioxano (7.5 mi). 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10,12-trien-5-ona (Intermediario 1 ; 155 mg, 0.55 mol), XANTFOS (27 mg, 0.05 mol) y carbonato de cesio (327 mg, 1.0 mol) fueron añadidos. El sistema fue purgado con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos y luego tris(dibencilidenoacetona) paladio (II) (28 mg, 0.03 mol) añadido. El aparato fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno (x3) y luego calentado a 100°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y el filtrado absorbido en una columna SCX, la cual fue posteriormente lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo purificado por cromatografía en columna (2% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo pálido (225 mg, 92%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.53 - 1.74 (15H, m), 1.92 - 1.95 (2H, m), 2.62 (2H, t), 3.19 (3H, s), 3.65 (2H, t), 4.73 - 4.84 (1H, m), 7.85 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.41 (1H, d); EM m/z 490 [M + H]+. Intermediario 221 : ácido 3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-2-f luoro-benzoico El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 219, utilizando tere-butilo 3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 — trien— 10-il)amino]-2-fluoro-benzoato (Intermediario 222; 236 mg, 0.45 mol), como un sólido blanco grisaseo (180 mg, 87%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 + d4 AcOH) d 1.30 - 1.63 (8H, m), 2.55 (2H + DMSO, m), 3.15 (3H, s), 3.51 - 3.54 (2H, m), 4.31 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.97 (1H, s); EM m/z 468 [M + H] + . Intermediario 222: te re -bu ti lo 3,5-dicloro-4-[(2-ciclopentil-6-metil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabicic lo[5.4.0]u ndeca-7, 9,11-trien-10-i l)am i no]-2-flu oro-benzoato El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 220, utilizando tere-butilo 4-amino-3,5-dicloro-2-fluoro-benzoato (Aislado como un subproducto durante la preparación del Intermediario 177; 236 mg, 0.45 mol), como un sólido blanco grisaseo (180 mg, 87%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.30 - 1.63 (17H, m), 2.55 (2H + DMSO-d6l m), 3.16 (3H, s), 3.52 - 3.54 (2H, m), 4.25 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.00 (1H, s), 9.18 (1H, s); EM m/z 524 [M + H]+. Intermediario 223: 7-amino-N-(1-metil-4-piperidil)benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxamida N-(1 -metil-4-piperidil)-7-nitro-benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxamida (Intermediario 224; 290 mg, 0.94 mol) fue suspendido en metanol (50 mi) y el sistema purgado con nitrógeno. 10% Pd/C (30 mg) fue añadido y la mezcla agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado evaporado para dar el compuesto del título como un sólido blanco (249 mg, 96%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.82 (2H, m), 1.98 - 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.67 (2H, d), 3.69 - 3.73 (1H, m), 5.48 (2H, d), 6.06 (2H, s), 6.32 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.11 (1H, d); EM m/z 278 [M + H] + . Intermediario 224: N-(1-metil-4-piperidil)-7-nitro-benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxamida 4-amino-1 -metilpiperidina (Fluorochem; 325 mg, 2.84 mol), HATU (1.09 g, 2.84 mol) y ácido 7-nitrobenzo[1 ,3]dioxol-4-carboxílico (WO 2003082827; 400 mg, 1.89m mol) fueron agitados en DMF (5 mi) y diisopropiloetiloamina (0.99 mi, 5.68 mol) añadido. La mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX, la cual fue posteriormente lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron concentradas y el sólido suspendido en metanol y filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (295 mg, 51%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.78 - 1.82 (2H, m), 1.96 - 2.03 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.72 (2H, d), 3.72 - 3.76 (1H, m), 6.42 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.94 (1H, d); EM m/z 308 [M + H] + . Intermediario 225: 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-3-fluoro-benzamida Acido 4-amino-3-fluorobenzoico (2.115 g, 13.6 mol), 4-amino-1 -etilo piperidina (Fluorochem; 1.923 g, 15 mol), HATU (5.7 g, 15 mol) y DIPEA (7.1 mi, 40.8 mol) fueron combinados en DMA (60 mi) y la solución amarilla resultante agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se dejó todo el fin de semana a temperatura ambiente, los solventes evaporados y el residuo disuelto en metanol (10 mi) y cargados en una columna SCX-2 (50 g) la cual prehumedecida con MeOH (40 mi), purgada con MeOH (4 x 30 mi) y eluida con amoniaco 7N en MeOH (4 x 30 mi). Las fracciones amoniacales que contienen el producto fueron combinadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (0.819 g, 22%). EM m/z 266 [M + H]+. Tiempo de retención 1.5 minutos. Intermediario 226: 4-(azetidin-1-il)ciclohexan-1-amina tere-butilo N-[4-(azetidin-1-il)ciclohexilo]carbamato (Intermediario 227; 260 mg, 1.01 mol) fue tomado en DCM (3 mi) y TFA (2 mi) y agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue vertida directamente en un cartucho SCX-3 (5 g). El cartucho se lavó completamente con DCM (30 mi), seguido por metanol (30 mi) y luego eluido con amoniaco 2M en metanol (25 mi). Las fracción amoniacales fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (124 mg, 80%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.04 (m, 2H), 1.36 - 1.56 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.87 - 2.10 (m, 3H), 2.63 & 2.79 (2 x m, 1H), 3.16 (m, 4H). Intermediario 227: te re -bu ti lo N-[4-(azetidin-1-il)ciclohexilo]carbamato A una solución agitada de ?-4-boc-aminociclohexanona (500 mg, 2.34 mol) en DCM (7 mi) fue añadido azetidina (220 ul, 3.26 mol) y la mezcla agitada durante 15 minutos. Acetato de sodio (193 mg, 2.34 mol) fue añadido, seguido por adición cuidadosa de triacetoxiborohidruro de sodio (746 mg, 3.52 mol) la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas, diluida con DCM a un volumen total de mi y filtrado. El filtrado fue vertido sobre y SCX-2 (10 g) cartucho y el cartucho lavado con metanol (75 mi) luego eluido con amoniaco 2M en metanol (75 mi). La solución amoniacal fue evaporada, para dar un sólido ceroso blanco apagado (200 mg). El cartucho SCX lavado fue resometido a un segundo cartucho SCX-2 (10 g) y el cartucho nuevamente lavado con metanol (75 mi) y eluido con amoniaco 2M/metanol (75 mi). La solución amoniacal fue evaporada a una goma incolora. Los productos sólidos fueron combinados y triturados con isohexano. El sólido cristalino resultante fue recogido mediante filtración por succión y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (104 mg). Un segundo cultivo cristalizó del filtrado. Esto fue nuevamente recogido y secado para dar el compuesto del título como una aguja blanca fina (260 mg). Rendimiento total (364 mg, 61%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.80 - 0.90 (1H, m), 1.05 - 1.16 (1H, m), 1.21 - 1.30 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.41 - 2.09 (8H, m), 3.01 (4H, q), 3.06 - 3.26 (1H, m), 6.57 - 6.66 (1H, m). Intermediario 228: 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (Intermediario 183; 0.75 g, 4.07 mol), HATU (1.70 g, 4.48 mol) y DIPEA (2.1 mi, 12.21 mol) fueron agitados juntos en DMF (10 mi) durante 25 min. N-(2-aminoetil)pirrolidina (Aldrich; 0.51 g, 4.48 mol) en DMF (2 mi) fue añadido y la solución agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en MeOH y cargado en una columna SCX-2 (20 g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con NH3 2M/MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma marrón, la cual fue purificada en una columna de sílice eluyendo con 0-10% NH3 2M/MeOH/DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (948 mg, 83%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) 6D1.69 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.51 (m, 1H); EM m/z 282 [M + H]+. Intermediario 229: 4-amino-2,5-difluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida Acido 4-amino-2,5-difluoro-benzoico (Rare Chemicals GmbH; 450 mg, 2.6 mol), (3R)-1 -metilpirrolidin-3-amina dihidrocloruro (Intermediario 184; 473 mg, 2.73 mol), HATU (1.08 g2.86 mol) y DIPEA (2.25 mi, 13 mol) fueron combinados en DMF (10 mi) y agitados a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en MeOH y añadido a una columna SCX-2 (20 g), prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna). La columna fue purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el material resultante disuelto en DCM y purificado en una columna de sílice eluyendo con 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas hasta una goma amarilla. Dietiloéter fue añadido y reevaporado y secado bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla, la cual cristalizó lentamente hasta un sólido color crema (550 mg, 83%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.71 (m, 1H), 2.26 - 2.42 (m, 5H), 2.64 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.70 (m, 1H); EM m/z 256 [M + H] + . Intermediario 230: 4-amino-2,5-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 229, en una escala 5.77 mol utilizando 2— p i r ro I i d i n— 1 -iletanamina (Aldrich; 725 mg, 6.35 mol), como un sólido beige (648 mg, 42%). H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.78 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.43 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.72 (m, 1H); EM m/z 270 [M + H] + .
Intermediario 231 : Acido 2-cl o ro-4-[(2-ciclopentil-6-meti l-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-5-metox i-benzoico 10-cloro-2-ciclopentil-6-metil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8, 10, 12-trien-5-ona (Intermediario 1 ; 1 g, 3.56 mol) y ácido 2-cloro-3-metoxi-4-amino-benzoico (Intermediario 223; ) fueron suspendidos en agua / EtOH (3:1) mezcla (40 mi). Acido clorhídrico concentrado (712 µ?, 7.12 mol) fue añadido y la reacción calentada a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el sólido resultante filtrado y secado para dar el compuesto del título como un sólido beige (951 mg, 60%). H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.61 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 13.10 (br s, 1H); EM m/z 446 [M + H] + . Intermediario 232: Acido 2-cl o ro-3-metoxi-4-am i no- benzoico Acido 2-cloro-5-metoxi-4-nitro-benzoico (Intermediario 233; 5.87 g, 26.3 mol) fue disuelto en EtOH (100 mi) y una cantidad catalítica de 5% Pt en carbón añadido bajo una atmósfera inerte. La solución fue desgasificada y luego agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. El catalizador fue filtrado y lavado con EtOH y el filtrado evaporado y el residuo triturado con dietiloéter y el sólido filtrado y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (4.53 g, 89%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) 63.80 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); EM m/z 201 [M + H]+. Intermediario 233: Acido 2-cl o ro-5-metoxi-4-n i tro-benzoico 1 -cío ro-4-metoxi-2-metil-5-n ¡tro-benceno (APIN Chemicals; 12.58 g, 62.4 mol) fue suspendido en agua (600 mi) y calentado hasta 90°C bajo nitrógeno. Permanganato de potasio (2 eq, 19.74 g, 125 mol) en agua (500 mi) fue añadido durante un período de 25 minutos y luego la mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas. Una adición posterior de permanganato de potasio (19.74 g, 125 mol) en agua (500 mi) fue hecha durante 15 minutos con la temperatura de la reacción reducida hasta 91°C y luego continuó calentando a reflujo durante 3 horas y luego enfriada a temperatura ambiente y se dejó reposar toda la noche.
La reacción fue recalentada hasta reflujo y adición posterior de permanganato de potasio (9.86 g 62.5 mol) en agua (200 mi) hecha durante 5 minutos y la reacción calentada a reflujo durante 2 horas durante unas 2 horas adicionales. La mezcla de reacción fue enfriada hasta 80°C y filtrada caliente a través de una almohadilla de celite. El recipiente reactor se lavó con agua (500 mi) y la torta del filtro de manganeso fue lavada con agua hirviendo (1200 mi). Los lavados acuosos combinados fueron enfriados a temperatura ambiente y cualquier exceso de color de permanganato fue eliminado por adición de una solución de metabisulfito de sodio acuosa. La solución amarilla resultante fue acidificada hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado acuoso y el volumen reducido de aproximadamente 4000 mi a 3000 mi al vacío. Una capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 1000 mi) y los extractos orgánicos combinados lavados con salmuera (500 mi), secados sobre MgS04 y evaporados para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. (8.45g, 58%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 3.98 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 14.02 (br s, 1H); EM m/z 229 [M-H] + . Intermediario 234: te re -butilo 4-[(4-amino-3-metox¡-benzoil)amino]piperidina-1-carboxilato A una solución de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (Aldrich; 2.4 g, 14.36 mol) en DMF (100 mi) fue añadido 4-amino-1-bocpiperidina (Aldrich; 3.15 g, 15.72 mol) y DI PEA (7.5 mi, 43.06 mol). La solución resultante fue cuidadosamente tratada en forma de porciones (2-3 porciones) con HATU (6.88 g, 18.09 mol) y la mezcla resultante fue agitada, bajo nitrógeno, a temperatura ambiente toda la noche.
El solvente fue eliminado al vacío y el residuo particionado entre una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (100 mi) y etilo acetato (100 mi). La fase orgánica fue separada y lavada con agua (150 mi) y salmuera (150 mi), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía flash en un cartucho de sílice eluyendo con un gradiente en aumento de 0-10% metanol en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como una espuma color durazno (2.88 g, 57%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 1.35 - 1.47 (11H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.76 - 2.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.91 - 4.00 (3H, m), 5.20 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.28 - 7.30 (2H, m), 7.80 (1H, d); EM m/z 348 [M-H]\ Intermediario 235: 4-amino-N-(1-etil-4-piperidil)-2,5-difluoro-benzamida El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 229, en una escala 5.77 mol utilizando 4-amino-1 -etilopiperidina (Fluorochem; 815 mg, 6.35 mol), como un sólido naranja (1.23 g, 75%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.09 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 2.86 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.72 (m, 1H); EM m/z 284 [M + H] + .
Intermediario 236: Acido 4-[(2-cic lopenti I-4, 4,6-tr i meti ?-5-???-2.6, 9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-metox i-benzoico 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-d i meti 1-2,6, 9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-8,10,12-trien-5-ona (Intermediario 127; 200 mg, 0.65 mol) y ácido 4-amino-3metoxibenzoico (Aldrich; 130 mg, 0.78 mol) fueron tomados en agua /etanol (3:1 v/v; 4 mi). Acido clorhídrico concentrado (130 ul, 1.30 mol) fue añadido y la reacción calentada por irradiación de microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue sumergida en agua (20 mi) y un sólido precipitado recogido mediante filtración por succión y secado en un horno al vacío, a 55°C durante 90 minutos, para dar un sólido cristalino rosa oscuro (180 mg). El filtrado fue evaporado hasta secarse para dar un sólido adicional, el cual fue combinado con el primer lote y triturado con una mezcla de MeCN/agua dio un sólido rosa el cual fue nuevamente recogido mediante filtración por succión (160 mg). El filtrado fue evaporado y combinado con el sólido purificado por cromatografía flash en un cartucho de sílice eluyendo con 0-5% MeOH en DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco grisaseo (85 mg, 30%). H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.16 (s, 6H), 1.56 - 1.93 (m, 8H), 3.20 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.18 (br s, 1H) OH solamente visible a 12.84 (br s, 1H); EM m/z 440 [M + H] + . Intermediario 237: 4-Pirrolidin-1-ilciclohexan-1 -amina te re- bu ti lo N— (4— pirrolidin— 1 -ilciclohexil)carbamato (Intermediario 238; 222 mg, 0.83 mol) fue tomado en DCM (1.5 mi) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, vertida directamente en un cartucho SCX-3 (2 g), prehumedecido con DCM. El cartucho se lavó completamente con DCM (10 ml), seguido por metanol (30 ml) y luego eluido con amoniaco 2M en metanol (25 ml). La evaporación hasta secarse de la solución amoniacal produjo el compuesto del título como un aceite color ámbar (103 mg, 74%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.94 - 1.20 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.29 (br m, 1H) Intermediario 238: te re -butilo N-(4-pirrolidin-1-ilciclohexil)carbamato El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 227, en una escala de 2.34 mol utilizando pirrolidina (Aldrich; 250 µ?, 3.04 mol), como un sólido blanco (175 mg, 44%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.64 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.15 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H). Intermediario 239: 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metoxi-benzamida 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metoxi-benzamida (Intermediario 240; 500 mg, 1.56 mol) fue reducida con 10% Pd/C (60 mg) e hidrógeno para proporcionar el compuesto del título (454 mg, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.25 - 1.30 (2H, m), 1.40 - 1.44 (2H, m), 1.71 - 1.74 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.19 (6H, d debido a la mezcla racémica), 3.82 (3H, s), 3.65 y 3.85 (0.5H cada uno debido a la mezcla racémica), 5.16 (2H, s), 7.26 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.71 (1H, t); EM m/z 292 [M + H] + . Intermediario 240: 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metoxi-benzamida 3-Metoxi-4-nitro-benzoilo cloruro (Intermediario 189; 1.0 g, 4.64 mol) fue disuelto en DCM (20 mi) y enfriado en un baño de hielo. DIPEA (970 uL) fue añadido en forma de gotas. 1-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 660 mg, 4.64 mol) fue disuelto en DCM (10 mi) y añadido a la solución de la reacción. La mezcla de reacción fue llevada nuevamente a la temperatura ambiente y agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con salmuera y NaOH (ac). La capa orgánica fue extraída filtrando a través de un vaso PTFE y evaporada para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (1.54 g, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.29 - 1.35 (2H, m), 1.45 - 1.48 (1H, m), 1.52 - 1.56 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.85 - 1.87 (2H, d), 1.95 (2H, d), 2.20 (6H, d debido a N-dimetilo debe ser camiseta pero es doblete debido a los estereoisómeros), 3.71 y 3.91 (dos x 0.5H debido a los estereoisómeros), 3.99 (3H, s), 7.51 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.92 (1H, t), 844 (1H, t); EM m/z 332 [M + H]+. Intermediario 241 : 4-amino-2-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]benzamida 2-fluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]-4-nitro-benzamida (Intermediario 242; 500 mg, 1.56 mol) fue reducido usando 10% Pd/C (50mg) e hidrógeno agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado evaporado para proporcionar el compuesto del título (454 mg, 100%). H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (2H, d), 1.38 - 1.40 (3H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 1.99 - 2.05 (1H, m), 2.14 - 2.22 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.96 (2H, d), 4.20 - 4.28 (1H, m), 5.81 -5.85 (2H, s), 6.28 - 6.32 (1H, d), 6.38 - 6.43 (1H, m), 7.20 - 7.24 (1H, t), 7.38 - 7.41 (1H, t); EM m/z 292 [M + H] + . Intermediario 242: 2-fluoro-N-[(1S,5R)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-7-il]-4-nitro-benzamida 2-fluoro-4-nitro-benzo¡lo cloruro (Intermediario 243; 2.40 g, 11.79 mol) fue disuelto en DCM (20 mi) y enfriado en un baño de hielo. DIPEA (2.46 mi, 14.15 mol) fue añadido en forma de gotas seguido por endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]-nonan-3-amina (Chempacific; 1.82 g, 11.79 mol) disuelto en DCM (10 mi). La mezcla de reacción se dejó retornar a temperatura ambiente y agitada durante 2 horas y luego lavada con salmuera y NaOH (ac). La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (3 g, 79%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (2H, d), 1.34 - 1.41 (2H, m), 1.46 (1H, t), 1.90 (1H, t), 1.94 (2H, d), 2.21 - 2.29 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.98 - 3.00 (2H, m), 4.23 - 4.34 (1H, m), 7.79 - 7.83 (1H, m), 8.08 - 8.16 (1H, m), 8.18 - 8.24 (1H, m), 8.41 (1H, d); EM m/z 292 [M + H] + . Intermediario 243: 2-fluoro-4-nitro-ben zoilo cloruro Acido 2-fluoro-4-nitrobenzoico (Fluorochem; 2.5 g, 13.51 mol) fue suspendido en tolueno (25 mi) y cloruro de tionilo (2.96 mi, 40.52 mol) añadido. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1.5 horas, se dejó enfriar y evaporada para dar el compuesto del título como un líquido amarillo el cual gradualmente se solidificó en reposo (2.74 g, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO- d6) d7.90 - 8.10 (3H, m). Intermediario 244: 4-amino-3-cloro-N-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida Una mezcla del ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (Fluorochem; 2.49 g, 14.5 mol) y 2 , 2— d i metí l— 3— p i r ro l id i n— 1 — il— propan-1 -amina (Chemstep; 2.49 g, 15.95 mol) fueron disueltos en DMF (50 mi), y a la solución fue añadida DIPEA (5.1 mi, 29.0 mol). La mezcla de reacción fue enfriada con un baño de hielo, y HATU (6.06 g, 15.95 mol) añadido, en forma de porciones. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre etilo acetato (100 mi), y solución de carbonato de sodio saturada acuosa (3 x 40 mi), lavado con salmuera (3 x 40 mi), secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrado, y el solvente evaporado para dar el producto crudo como un semisólido aceitoso, el cual fue triturado con dietilo éter y filtrado para proporcionar el compuesto del título un sólido cristalino amarillo pálido (850 mg, 19%). Los licores madre a partir de la trituración fueron purificados en una columna de sílice, etilo acetato preequilíbrado y eluyendo con 10% MeOH-DCM + 1%NH3. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (1.72 g, 38%). 1H RMN (400.1MHz, CDCI3) d 1.00 (6H,s), 1.82-1.88 (4H,m), 2.56 (2H,s), 2.65-2.72 (4H,bs), 3.33-3.36 (2H,d), 4.30 (2H,s), 6.73-6.77 (1H,d), 7.55-7.60 (1H,dd), 7.65 (1H,s), 9.38 (1H,s). EM m/z 310 [M + H]+. Intermediario 245: 4-amino-N-[(3R)-1-etilopirrolidin-3-il]-3-metoxi-benzamida A una solución de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (Aldrich; 424 mg, 2.54 mol) y (3R)-1 -etilopirrolidin-3-amina (Intermediario 246; 312 mg, 2.73 mol) en DMF (10 mi) fue añadido DIPEA (1.4 mi, 8.04 mol). La solución resultante fue tratada con HATU (1.21 g, 3.18 mol) y agitada, bajo nitrógeno, a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada a un aceite marrón viscoso, el cual fue particionado entre DCM (20 mi) y la solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (20 mi). La fase orgánica fue separada y la fase acuosa reextraída con DCM (20 mi). Las soluciones orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta secarse y el residuo purificado en una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% metanol en DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas. El material resultante fue disuelto en metanol y cargado en un cartucho SCX-2 (10 g). El cartucho se lavó con metanol (75 mi) y luego eluido con amoniaco 2M/metanol. La solución amoniacal fue evaporada para proporcionar el compuesto del título como una goma naranja (210 mg, 31%).
Intermediario 246: (3 )-1-etilopirrolidin-3-amina tere-butilo N-[(3R)-1 -etilopirrolidin-3-il]carbamato (Intermediario 247; 945 mg, 4.41 mol) fue tomado en DCM (8 mi) y TFA (4 mi) y agitado a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue cargada en un cartucho SCX-3 (5 g), prehumedecido con DCM. El cartucho se lavó con DCM (30 mi), seguido por metanol (30 mi), luego eluido con amoniaco 2M en metanol (30 mi). La solución amoniacal fue evaporada hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un aceite ámbar (152 mg). El prelavado del cartucho SCX, el cual fue altamente coloreado, fue vertido en un cartucho SCX-3 (20 g) y el cartucho purgado con metanol (150 mi) y luego eluido con amoniaco 2M en metanol (100 mi). La evaporación de la fracción amoniacal proporcionó un lote adicional del compuesto del título como un aceite ámbar (165 mg). Rendimiento combinado (317 mg, 63%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO- d6) d 0.99 (3H, t), 1.28 - 1.36 (1H, m), 1.93 - 2.02 (1H, m), 2.08 (1H, dd), 2.32 - 2.42 (3H, m), 2.46 - 2.49 (1H, m), 2.60 - 2.65 (1H, m), 3.26 - 3.33 (1H, m). Intermediario 247: tere-butilo N-[(3R)-1 -etilopirrolidin-3-il]carbamato A una solución de (3R)-( + )-3-(t-butioxicarbonilamino)pirrolidina (Fluka; 1.54 g, 8.27 mol) en DMF (25 mi) fue añadida trietilamina (2.3 mi, 16.50 mol) y etilo bromuro (Aldrich; 1 mi, 13.40 mol). La mezcla de reacción fue calentada por irradiación de microondas a 100°C durante en 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua (400 mi) y la mezcla extraída con dietilo éter (2 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un aceite color ámbar (825 mg, 47%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) d? 0.99 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 - 2.48 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.87 (m, 1H). Intermediario 248: 4-amino-N-(4-d¡metilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida Acido 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-benzoico (Intermediario 183; 0.75 g, 4.07 mol), HATU (1.70 g, 4.48 mol) y DIPEA (2.1 mi, 12.21 mol) fueron agitados juntos en DMF (10 mi) durante 10 minutos a temperatura ambiente. 1-amino-4-dimetilaminociclohexano (ABChem Inc.; 0.637 g, 4.48 mol) en DMF (2 mi) fue añadido y la mezcla de reacción agitada a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en MeOH y cargado en una coumna SCX-2 (20 g) prehumedecida con MeOH. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con NH3 2M /MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para dar una goma marrón la cual fue purificada en una columna de sílice eluyendo con 0-10% NH3 2M/MeOH/DCM para dar una isoforma no asignada simple del compuesto del título como una goma marrón pálido (250 mg, 20%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6) 5?1.63 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.54 (bs, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (m, 1H); EM m/z 310 [M + H] + . Una segunda isoforma no asignada fue también aislada y designada Intermediario 249 (394 mg, 31%). Intermediario 249: 4-amino-N-(4-dimetilaminociclohexil)-2-fluoro-5-metoxi-benzamida El compuesto del título fue obtenido como una isoforma no asignada simple descrita anteriormente en la preparación del Intermediario 248 como un sólido blanco (394 mg, 31%). 1H RMN (400.132 MHz, DMSO-d6)ü6D 1.28 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 3.66 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.53 (bs, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.26 (m, 1H); EM m/z 310 [M + H] + . Intermediario 250: 10-cloro-2-ci c lopentil-4, 4-dietil-6-metil-2, 6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución agitada de 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (Intermediario 251; 2.5 g, 7.76 mol) en DMA (50 mi) bajo nitrógeno fue añadido metilo yoduro (0.627 mi, 10.0 mol). La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua hasta 3°C, e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 0.567 g, 11.8 mol) añadido en una porción. La mezcla de reacción fue agitada en el baño de hielo/agua durante 1 hora antes de calentar a temperatura ambiente y la reacción agitada durante 4 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse para proporcionar un sólido negro, el cual fue apagado con solución de NH CI saturada acuosa (50 mi), extraído con DCM (3 X 100 mi), secado y el solvente eliminado al vacío para proporcionar un sólido negro el cual fue purificado en una columna de sílice eluyendo con DCM. El sólido obtenido fue añadido a dietilo éter y sonicado y el material resultante filtrado y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco apagado (2.1 g, 80%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.83 (t, 6H), 1.77 - 1.48 (m, 10H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 5.34 (quinteto, 1H), 7.82 (s, 1H); EM m/z 337 [M + H] + . Intermediario 251: 10-cloro-2-ciclopentil-4,4-dietil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona A una solución de metilo 2-[(ciclopentiloamino)metil]-2-etil-butanoato (Intermediario 252; 7.1 g, 31.3 mol) en acetona (150 mi) fue añadido carbonato de potasio (5.3 g, 38.0 mol) seguido por 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 6.1 g, 31.3 mol). La mezcla negra fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue filtrada y el solvente eliminado al vacío para proporcionar una goma negra, la cual fue disuelto en ácido acético (175 mi) y hierro (7.0 g, 125 mol) añadido y la reacción calentada a 80°C toda la noche. La solución resultante fue filtrada y el solvente eliminado al vacío, el sólido negro/goma fue apagado con agua (75 mi) y a esto fue añadido carbonato de sodio hasta hacerse básica, la emulsión negra resultante fue filtrada a través de una almohadilla de celite. La mezcla obtenida fue extraída con DCM (3 X 150 mi), secada y el solvente eliminado al vacío para proporcionar un sólido negro. Esto fue pasado a través de una columna de elusión unida (50 g) eluyendo con 0-1% MeOH en DCM para proporcionar un sólido marrón, el cual fue triturado con dietilo éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.05 g, 30%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.90 (t, 6H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 6H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 5.31 (quinteto, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); EM m/z 323 [M + H] + . Intermediario 252: Metilo 2-[(ciclopentiloamino)metil]-2-etil-butanoato El compuesto del título fue preparado por un método análogo a la preparación del Intermediario 200, en una escala de 50 mol utilizando Ciclopetanona (Aldrich; 6.33 g, 75 mol), y destilación a 50°C y presión de 0.53 mbar, como un aceite claro (7.5 g, 65%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 0.79 (t, 6H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 6H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.99 (quinteto, 1H), 3.66 (s, 3H). Intermediario 253: Acido 4-[(2-ciclopentil-4,4,6-trimetil-5-oxo-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-10-il)amino]-3-cloro-benzoico 2'-cloro-9'-ciclopentil-5'-metil-8',9'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediario 130; 496 mg, 1.62 mol) y ácido 4-amino-3-clorobenzoico (Fluorochem; 278 mg, 1.62 mol) fueron tomados en agua /etanol (3:1 v/v; 12 mi). Acido clorhídrico concentrado (330 ul, 3.30 mol) fue añadido y la reacción calentada a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y luego vertida en NaOH (ac) 1 M (75 mi), y DCM (50 mi) añadido. La fase acuosa fue separada y lavada con DCM (50 mi) luego acidificada hasta que se formó un precipitado (~pH 2-3) el cual fue recogido mediante filtración por succión y secado, bajo vacío, a 70°C, durante 2 horas para proporcionar un sólido rosa pálido. El material fue tomado en 10% MeOH en DCM (10 mi) y resultó una suspensión fina. La mezcla fue filtrada y el sólido recogido secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa, (58 mg, 8%). EM m/z 442 [M + H] + . Tiempo de retención 1.26 minutos Intermediario 254: 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida Acido 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-benzoico (Intermediario 183; 500 mg, 2.70 mol), [1— (pirrolidin— 1 — ilmetil)ciclopropilo]metanamina (Intermediario 33; 417 mg, 2.70 mol), HATU (1.545 g, 4.05 mol) y DI PEA (1.415 mi, 8.10 mol) fueron disueltos en DMF (8 mi) y se dejó agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue cargada en una columna SCX-3 prelavada con metanol. La columna fue lavada con metanol eluido con 2% metanol/amoniaco 7N. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas y el residuo purificado en una columna de sílice (elusión en gradiente 5-12% MeOH amoniaco/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón naranja (200 mg, 23%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 0.29 (2H, amplio s), 0.50 (2H, amplio s), 1.70 (4H, amplio s), 2.45 (4H, s), 2.50 (2H, s), 3.30 (2H, d), 3.75 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.15 (1H, d), 8.05 (1H, t); EM m/z 322 [M + H] + .
Intermediario 255: 2,-cloro-9*-ciclopentil-5,-metil-8,,9'-dihidroespiro[ciclohexano-1,7'-pirimido[5,4-b][1,4]diazepin]- 2'-cloro-9'-ciclopentil-8',9'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediario 256; 300 mg, 0.94 mol) fue disuelto en ?,?-dimetiloacetamida (10 mi) y metilo yoduro (65 mi, 1.03 mol) añadido seguido por hidruro de sodio (41 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 1.00 mol). La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. Una gota de agua fue añadida y luego la mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con etilo acetato (x2). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04) y concentrados y el residuo purificado por cromatografía en columna (1% MeOH/DCM) para dar un sólido blanco pegajoso (Nota 4) que fue suspendido en dietilo éter y filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (242 mg, 77%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.30 - 1.37 (2H, m), 1.51 - 1.62 (8H, m), 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.91 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.88 - 4.96 (1H, m), 8.09 (1H, s); EM m/z 335 [M + H] + . Intermediario 256: 2'-cloro-9'-ciclopentil-8',9,-dihidroesp¡ro[ciclohexano-I.Z'-pirimidotS^-bH' ldiazepinl-e'fS'HJ-ona Metilo 1 -(aminometil)ciclopentano-l-carboxilato (Intermediario 257; 940 mg, 2.46 mol) fue disuelto en ácido acético (40 mi) y la mezcla calentada hasta 70°C. Polvo de hierro (412 mg, 7.37 mol) fue añadido y la mezcla calentada durante 4 horas, filtrada mientras aún estaba caliente y concentrada. El residuo fue suspendido entre DCM y solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso y la mezcla fue filtrada. Las capas fueron luego separadas y la capa orgánica secada (MgS04) y concentrada para dar un aceite verde viscoso. Además de metanol un sólido blanco se formó el cual fue filtrado para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 38%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.45 - 1.63 (10H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 3.42 (2H, s), 5.06 - 5.15 (1H, m), 7.87 (1H, s), 9.70 (1H, s); EM m/z 321 [M + H] + . Intermediario 257: Metilo 1-(am i nometil)ciclopentano-1 -carboxilato Metilo 1-[(ciclopentiloamino)metil]ciclopentano-1-carboxilato (Intermediario 258; 1.60 g, 7.10 mol), 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 1.66 g, 8.52 mol) y trietilamina (1.2 mi, 8.52 mol) fueron agitados en acetonitrilo (50 mi) durante 4 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo disuelto en DCM, lavado con agua, secado (MgS04) y evaporado. El residuo fue purificado en una columna de sílice eluyendo con 1% metanol/DCM para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo que cristalizó en reposo (945 mg, 35%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 1.43 - 1.70 (12H, m), 1.80 - 1.87 (2H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.77 (2H, s), 8.90 (1H, s); E m/z 383 [M + H] + . Intermediario 258: Metilo 1-[(ciclopentiloamino)metil]ciclopentano-1-carboxilato Metilo 1-(aminometil)ciclopentano-1-carboxilato (Intermediario 259; 1.5 g, 9.54 mol) y ciclopentanona (1.0 mi, 11.45 mol) fueron agitados en DCM (40 mi). Acetato de sodio (940 mg, 11.45 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.04 g, 14.31 mol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado concentrado. El residuo fue disuelto en metanol y absorbido en una columna SCX, el cual fue luego lavado con metanol y eluido con amoniaco en metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.64g, 81%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 ) d 1.21 - 1.34 (2H, m), 1.39 - 1.70 (13H, m), 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.63 (2H, s), 2.90 - 2.96 (1 H, m), 3.59 (3H, s). Intermediario 259: Metilo 1-(aminometil)ciclopentano-1-carboxilato 17328/13 Reacción llevada en RSL (P Walker - No.009/07, 09/01/2007) Metilo 1-cianociclopentano-1-carboxilato (Intermediario 260; 6 g, 39.2 mol) en ácido acético (70 mi) fue hidrogenado usando Pt 02 (600 mg) como un catalizador a temperatura ambiente bajo presión de 4 bar durante 4 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y concentrada. El residuo fue tomado en metanol y absorbido en una columna SCX (3x 50g), la cual fue luego lavada con metanol y eluida con amoniaco en metanol. La concentración de las fracciones que contienen el producto proporcionaron el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (6.18g, 100%). 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6 ) d 1.38 (2H, s), 1.52 - 1.58 (6H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.67 (2H, s), 3.61 (3H, s). Intermediario 260: Metilo 1-cianociclopentano-1-carboxilato Metilo cianoacetato (Fluka; 25 g, 252.3 mol) y carbonato de potasio (83.7 g, 605.5 mol) fueron agitados en DMF (250 mi). 1,4-Dibromobutano (Aldrich; 30.1 mi, 252.3 mol) fue lentamente añadido. Esto provocó una exoterma que continuó después que la adición fue completada y un baño de agua fue usado para prevenir que la temperatura exceda 90°C. La mezcla lentamente enfriada a temperatura ambiente y fue agitada toda la noche y luego calentado a 75°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y filtrado y el filtrado concentrado a alrededor de la mitad del volumen. La mezcla fue diluida con agua (250 mi) y extraída con dietilo éter (2 x 65 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con ácido clohídrico 1N, salmuera, secados (MgS04) y evaporados para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (31.73 g, 82%). 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 1.86 - 1.91 (4H, m), 2.25 - 2.29 (4H, m), 3.83 (3H, s). Intermediario 261 : 10-cloro-6-metil-2-(2-oxociclopentil)-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,1 -trien-5-ona 10-cloro-6-metil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (Intermediario 100; 256 mg, 1.20 mol) fue tomado en DMA (10 mi) y enfriado en un baño de hielo, con agitación, bajo nitrógeno. Hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 232 mg, 5.8 mol) fue cuidadosamente añadido en forma de porciones y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 5 minutos, antes de eliminar del baño frío y agitar durante unos 30 minutos adicionales. Una solución de 2-clorocíclopentanona (Aldrich; 600 ul, 6.00 mol) en DMA (5 mi) fue luego añadida. La mezcla de reacción fue calentada a 100°C y agitada durante 3.5 horas y luego se dejó enfriar, antes de la adición de la solución de cloruro de amonio saturada acuosa (1 mi). La mezcla fue particionada entre DCM (40 mi) y agua (40 mi). Las fases fueron separadas y la fase acuosa reextraída con DCM (40 mi). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados. El residuo fue purificado en una columna de sílice eluyendo con etilo acetato. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como una goma marrón pegajosa (211 mg, 60%). EM m/z 295 [M + H]+. Intermediario 262: 4-bromo-2-cloro-5-fluoro-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida Acido 4-bromo-2-cloro-5-fluoro-benzoico (Apollo Scientific; 5.0 g, 19.8 mol) fue añadido a DMF (250 mi), a esto fue añadido HBTU (9.8 g, 25.7 mol), N-metil-4-aminopiperidina (Fluorochem; 2.5 g, 21.8 mol) y DIPEA (7.0 mi, 39.5 mol). La reacción fue agitada toda la noche, evaporada hasta secarse, apagada con NaOH 2.0 N (100 mi), extraída con DCM (3 x 100 mi), secada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue disuelto en acetonitrilo caliente, se dejó enfriar filtrado, y el filtrado pasado a través de una columna SCX y el residuo, después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto, recristalizado a partir de acetonitrilo caliente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5.0 g, 82%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.64 - 1.55 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 6.13 (brd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H); EM m/z 350 [M + H] + . Intermediario 263: 10-amino-2-ciclohexil-6-metil-2,6,9,11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona 10-amino-2-ciclohexil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9, 11 -trien-5-ona (Intermediario 264; 1.0 g, 3.83 mol) fue disuelto en DMF (65 mi), a esto fue añadido hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 0.37 g, 7.66 mol) en una porción. La reacción fue agitada bajo nitrógeno durante 30 minutos antes de ser enfriada a 0°C. Metilo yoduro (0.238 mi, 3.83 mol) en DMF (10 mi) fue lentamente añadido a la reacción y la reacción agitada a 0°C durante 2 horas. La reacción fue apagada con MeOH y el solvente eliminado al vacío. La lechada resultante fue apagada con solución de NH4CI saturada acuosa (50 mi), extraída con DCM (3 x 50 mi), secada y el solvente evaporado para proporcionar una goma amarilla la cual fue purificada en una columna de sílice eluyendo con 0-5% MeOH en DCM. Con la evaporación de las fracciones que contienen el producto el residuo fue disuelto en una pequeña cantidad de DCM, a esto fue añadido dietilo éter (50 mi), y la solución lentamente evaporada hasta que se formó un precipitado. La solución fue luego sonicada y el precipitado filtrado y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (0.55g, 52%).
H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.18 - 1.07 (m, 1H), 1.52 -1.34 (m, 4H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 4H), 2.63 -2.61 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.66 (brs, 2H), 7.77 (s, 1H); EM m/z 276 [M + H] + . Intermediario 264: 10-amino-2-ciclohexil-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 10 g, 0.052 mol) fue disuelto en THF (250 mi). A esto fue añadido DI PEA (11 mi, 0.062 mol) y la reacción enfriada hasta 0°C. Metilo 3-(ciclohexiloamino)propanoato (9.5 g, 0.052 mol) en THF (30 mi) fue lentamente añadido. El baño frío fue eliminado y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción fue añadido NH4OH (ac) saturado (100 mi), y la reacción calentada a 55°C durante 4 horas usando un condensador de hielo seco. La mezcla de reacción fue extraída con DCM (3 x 100 mi), y los extractos orgánicos combinados secados y evaporados. El residuo fue disuelto en metanol (200 mi). Formiato de amonio (33 g, 0.52 mol) y 10% paladio (1.5 g) fueron añadidos. La reacción fue calentada a reflujo durante 5 horas, filtrada y el metanol evaporado para proporcionar un sólido naranja oscuro, el cual fue apagado con NaOH(ac) 2.0 N (100 mi), extraído con DCM (3 x 150 mi), y los extractos combinados secados y evaporados para proporcionar un sólido naranja. Acetonitrilo caliente fue añadido, esto fue agitado y luego sonicado para dar un precipitado que fue filtrado y secado para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (7.5 g, 55%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.18 - 1.05 (m, 1H), 1.48 -1.37 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 5H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 3.62 -3.59 (m, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 5.34 (brs, 2H), 7.59 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); EM m/z 262 [M + H] + . Intermediario 265: Metilo 3-(ciclohexiloamino)propanoato Ciclohexiloamina (Aldrich; 17 g, 0.174 mol) fue disuelto en THF (300 mi). A esto fue añadido metilo acrilato (Aldrich; 15 g, 0.174 mol) en una porción. La mezcla de reacción fue agitada todo el fin de semana. El solvente fue evaporado con cuidado debido a la volatilidad del producto y el residuo destilado a 72°C a 0.30 mbar para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (23.7 g, 74%). 1H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.31 - 1.01 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.50 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.68 (s, 3H). Intermediario 266: 10-cloro-2-ciclohexil-6-meti 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona 10-cloro-2-ciclohexil-2,6,9, 11 -tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona (Intermediario 267; 5.87 g, 20.91 mol) fue suspendido en DMA (450 mi) bajo nitrógeno. Metilo yoduro (3.26 g, 23 mol) fue añadido y la suspensión enfriada hasta 5°C en un baño de hielo-agua. Hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 920 mg, 23 mol) fue añadido en una porción simple y la mezcla resultante agitada en el baño de hielo-agua durante 30 minutos se dejó calentar a temperatura ambiente y fue agitada durante 16 horas. La mezcla de reacción fue apagada con solución de cloruro de amonio saturada acuosa (10 mi) y el solvente evaporado. El residuo fue particionado entre DCM (200 mi) y agua (300 mi) y la fase acuosa reextraída con DCM (100 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y evaporadas. El residuo fue tomado en DCM y purificado en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de 10 - 50% EtOAc / isohexano durante 10 volúmenes de columnas. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como una sólido color crema (5.02 g, 81%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.13 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 7.93 (s, 1H); EM m/z 295 [M + H] + . Intermediario 267: 10-cloro-2-ci cío hexi 1-2,6,9,11-tetrazabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ona Metilo 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil- aminojpropanoato (Intermediario 238; 19.03 g, 55.52 mol) fue disuelto en ácido acético (440 mi) y calentado hasta 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Polvo de hierro (8.37 g, 150 mol) fue añadido cautelosamente, dando una exoterma lenta hasta 82°C, y la mezcla agitada a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta aproximadamente 60°C y filtrada a través de una almohadilla de celite. La celita fue lavada completamente con DCM (500 mi) y el filtrado evaporado y el residuo azeotropizado con tolueno. El material resultante fue disuelto en DCM y diluido con EtOAc para dar un precipitado el cual fue filtrado. El filtrado fue añadido a una almohadilla muy corta de sílice y eluido con EtOAc y el eluente evaporado para dar un sólido naranja, el cual fue disuelto en DCM (500 mi) y lavado con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. (300 mi). La fase orgánica contenía algún material insoluble el cual fue filtrado para dar un sólido color crema. El filtrado fue evaporado hasta secarse y la goma marrón oscuro resultante triturada con DCM (20 mi) y filtrada para dar un sólido color crema. Los dos sólidos fueron combinados y lavados con una pequeña cantidad de DCM luego secados bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como una sólido color crema (5.87 g, 38%). 1H RMN (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.13 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); EM m/z 281 [M + H] + .
Intermediario 268: Metilo 3-[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil-amino]propanoato A metilo 3-(ciclohexiloamino)propanoato (Intermediario 265; 15 g, 80.96 mol) en acetona (300 mi) a temperatura ambiente fue añadido carbonato de potasio en polvo (16.8 g, 121 mol). 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Frontier Scientific; 17.27 g, 89.06 mol) en acetona (100 mi) fue añadida durante 10 minutos y la mezcla amarilla resultante agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente fue evaporado y el residuo particionado entre EtOAc (500 mi) y agua (500 mi). La fase acuosa fue reextraída con EtOAc (2 x 200 mi). Las soluciones orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta aproximadamente medio volumen, lavadas con salmuera (200 mi) y evaporadas. El residuo fue tomado en DCM y purificado en una columna de sílice, eluyendo con 10% EtOAc / isohexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (19.03 g, 62%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 1.27 (m, 2H), 1.49 - 1.68 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 8.63 (s, 1 H)¡ EM m/z 343 [M + H]+. Intermediario 269: 4-amino-2,5-difluoro-N-[[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclopropilo]metil]benzamida Acido 4-amino-2,5-difluoro-benzoico (Rare Chemicals GmbH; 700 mg, 4.04 mol), [1 — ( p i r ro I id i n— 1 — ilmetil)ciclopropilo]metanamina (Intermediario 33; 655 mg, 4.25 mol), HATU (1.69 g, 4.44 mol) y DIPEA (2.1 mi, 12.12 mol) fueron combinados en DMF (10 mi) y agitados a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción dividida en dos porciones y cada una cargada en una columna SCX-2 (20 g) prehumedecida con MeOH (2 volúmenes de columna), purgada con MeOH (2 volúmenes de columna) y eluida con amoniaco 2M en MeOH. Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo tomado en DCM y purificado en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de amoniaco 0 - 5% 2M en MeOH / DCM luego 5% amoniaco 2M en MeOH / DCM. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como una goma naranja la cual se solidificó en reposo hasta un sólido naranja (472 mg, 38%). 1H RMN (399.902 MHz, CDCI3) d 0.37 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 2.50 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.43 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.53 (m, 1H); EM m/z 310 [M + H]+. Intermediario 270: 2'-cloro-9,-ciclohexil-5'-metil-8,,9'-dihidroespiro [ciclopropano-1 ,7'-pirimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona A una solución agitada de 2'-cloro-9'-ciclohexil-8',9'- dihid roes piro [cid o pro pan o-1 ,7'-p¡rimido[5,4-b][1 ,4]diazepin]-6'(5'H)-ona (Intermediario 271; 849 mg, 2.767 mol) en DMA (60 mi) bajo nitrógeno fue añadido metilo yoduro (190 µ?, 3.044 mol). La mezcla fue enfriada en un baño de hielo/agua e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 122 mg, 3.044 mol) añadido en una porción. La mezcla de reacción fue agitada en el baño de hielo/agua durante 1 hora, el baño frío eliminado y se dejó calentar a temperatura ambiente. Depués de 1.5 horas el solvente fue evaporado y el residuo tratado con un exceso de agua. Esto proporcionó un sólido, el cual fue filtrado y lavado bien con agua y luego secado por desecación bajo alto vacío sobre P205 toda la noche. Para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco grisaseo (887 mg, 100%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.57 - 0.60 (2H, m), 0.97 -1.04 (1H, m), 1.05 - 1.08 (2H, m), 1.18 - 1.28 (2H, m), 1.34 -1.44 (2H, m), 1.60 - 1.67 (1H, m), 1.71 - 1.78 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.42 - 4.50 (1H, m), 7.77 (1H, s); EM m/z 321 [M + H] + . Intermediario 271: 2'-cloro-9'-ciclohexil-8',9,-dihidroespiro[ciclopropano-I.T'-pirimidotS^-bHl^diazepinl-e^S'HJ-ona Etilo 1-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil-amino]metil]ciclopropano-1 -carboxilato (Intermediario 272; 3.89 g, 10.16 mol) fue disuelto en el ácido acético (75 mi) y la solución calentada con agitación hasta 72°C bajo nitrógeno en un baño de aceite. Polvo de hierro (1.5 g) fue añadido en una porción dando una pequeña exoterma hasta 75°C en los posteriores 15 minutos. La temperatura de la reacción cayó hasta 72°C y la reacción fue mantenida a esta temperatura durante 3 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue recalentada y filtrada caliente a través de celita, y la almohadilla lavada con más ácido acético. El filtrado fue concentrado al vacío, luego sonicado en solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso para dar una suspensión marrón. Esto fue filtrado, y el sólido resultante lavado con agua. El sólido fue succionado seco, y suspendido en metanol con sonicación. La suspensión fue luego diluida con DCM, y sulfato de sodio añadido. Esta mezcla fue filtrada para dar una solución amarilla, la cual fue concentrada al vacío para dar un sólido amarillo, el cual fue triturado bajo metanol frío para dar el producto como un polvo blanco. Los licores madre fueron purificados en una columna de sílice, para dar un producto más claro, el cual fue combinado con el primer lote para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (850 mg, 27%). H RMN (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.88 - 0.91 (2H, m), 1.05 - 1.15 (1H, m), 1.15 - 1.18 (2H, m), 1.31 - 1.42 (4H, m), 1.61 -1.63 (3H, m), 1.74 - 1.81 (2H, m), 3.44 (2H, s), 4.44 (1H, s), 7.93 (1H, s), 9.77 (1H, s); EM m/z 307 [M + H] + . Intermediario 272: Etilo 1-[[(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-ciclohexil-amino]metil]ciclopropano-1-carboxilato A una solución de etilo 1- [(ciclohexiloamino)metil]ciclopropano-1 -carboxilato (Intermediario 273; 7.175 g, 34 mol) en acetona (200 mi) fue añadido carbonato de potasio 7.05 g, 51 mol) seguido por 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich; 9.235 g, 47.6 mol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Una adición posterior de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (4.62 g, 23.8 mol) y carbonato de potasio (3.5 g, 25.5 mol) fue hecha y la reacción agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue luego concentrada al vacío y particionada entre EtOAc y agua. La capa EtOAc fue separada, secada sobre sulfato de sodio y purificada en una columna de sílice eluyendo con EtOAc/isohexano 10:90, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (12 g, 92%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.76 - 0.83 (2H, m), 0.90 -0.97 (1H, m), 1.00 (4H, s), 1.04 - 1.10 (2H, m), 1.13 - 1.15 (2H, m), 1.56 (6H, m), 2.93 - 2.99 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.94 (2H, q), 8.49 (1H, s); EM m/z 383 [M + H] + . Intermediario 273: Etilo 1-[(ciclohexiloamino)metil]ciclopropano-1-carboxilato A una solución de etilo 1-(aminometil)ciclopropano-1- carboxilato (Intermediario 114; 20.65 g, 50 mol) en DCM (200 mi) fue añadido ciciohexanona (Aldrich; 5.28 mi, 51 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, acetato de sodio (4.185 g, 75 mol) fue añadido, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (15.905 g, 75 mol). La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días, luego particionada entre DCM y solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada acuosa. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y evaporada para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (7.2 g, 64%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCI3) d 0.55 - 0.58 (2H, m), 0.81 -0.97 (4H, m), 0.99 - 1.08 (7H, m), 1.34 - 1.39 (1H, m), 1.47 -1.51 (2H, m), 1.57 - 1.65 (2H, m), 2.14 - 2.21 (1H, m), 2.49 (2H, s), 3.88 (2H, q). Intermediario 274: 4-amino-2,5-difluoro-N-[(1 S,5R)-9-metil-9-azabi ciclo [3.3.1]non-7-il]benzamida Una mezcla del ácido 4-amino-2,5-difluorobenzoico (Rarechem; 2.4 g, 13.87 mol) y endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]-nonan-3-amina (Chempacific; 2.355 g, 15.26 mol) fue disuelto en DMF (150 mi), y a la solución fue añadido DIPEA (5.3 mi, 27.74 mol). La reacción fue enfriada en un baño de hielo, y HATU (5.805 g, 15.26 mol) fue añadido, en forma de porciones. La mezcla de reacción fue luego agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, y el solvente evaporado, y el residuo particionado entre etilo acetato (200 mi), y solución de carbonato de sodio saturada acuosa (3 x 50 mi), lavado con salmuera (3 x 50 mi), secado sobre anhidro sulfato de magnesio, filtrado, y el solvente evaporado. El residuo fue purificado en una columna SCX-2 (50 g), desarrollando y eluyendo con 1) agua; 2) MeOH; y 3) 3.5M NH3-MeOH. El solvente fue evaporado para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino color canela (2.58 g, 60%). H RMN (400.1MHz; CDCI3) d 1.00-1.10 (2H,d), 1.23-1.33 (2h,dt), 1.48-1.58 (1H,m), 1.85-2.03 (4H,d + m), 2.50 (3H,s), 2.44-2.56 (2H,m), 3.04-3.12 (2H,d), 4.20 (2H,s), 4.42-4.56 (1H,m), 6.33-6.50 (1H,m), 6.42-6.50 (1 H,dd),7.70-7.77 (1H,dd). EM m/z 310 [M + H] + . Intermediario 275: 4-amino-3-metoxi-N-[(1 R,5S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]benzamida N-Etildiisopropiloamina (0.119 mi, 0.68 mol) fue añadido a ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (Aldrich; 114 mg, 0.68 mol), (1 R,5S,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-amina (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1992), 2(6), 519-22, 107 mg, 0.68 mol) y HATU (260 mg, 0.68 mol) en DMF (5 mi) a 25°C. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. El DMF fue evaporado para dar una goma marrón como residuo, el cual fue purificado por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX-2 (5g) prehumedecida con metanol. El producto deseado fue eluido de la columna usando NH3 2M/MeOH y las fracciones purificadas fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar una goma marrón la cual fue purificada por cromatografía flash en sílice, gradiente en elusión 0 a 100% 5% MeOH/DCM en DCM. Las fracciones puras fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una goma color beige (205 mg, 98%). H RMN (400.132 MHz, CDCI3) d 1.38 (2H, d), 2.39 - 2.45 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.58 - 2.68 (4H, m), 3.64 (2H, d), 3.83 (3H, s), 4.58 - 4.64 (1H, m), 5.60 (2H, s), 6.59 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.33 (1H, d), 8.80 (1H, d); EM m/z 306 [M + H]\ Detalles de los Suministradores Apin Chemicals Ltd 43d Milton Park Abingdon Oxon OX144RU Reino Unido ABChem Inc 5785 Chemin St-Francois Ville St-Laurent Quebec H4S 1B6, Canadá ABCR GmbH & Co. KG Im Schlehert 10 D-76187 Karlsruhe Alemania Actívate Scientific GMBH Eichenstrasse 36 D-93161 Regensburg Alemania Sigma-Aldrich Company Ltd.
The Oíd Brickyard New Road Gillingham Dorset SP84XT Reino Unido Apollo Scientific Ltd. Whitefield Rd. Bredbury, Stockport, Cheshire, SK62QR Reino Unido ASDI Inc 601 Interchange Blvd. Newark, DE, 19711 EUA Asinex Ltd. 6 Schukinskaya Street Moscú 123182 Rusia CBI Building Blocks 40-144 Leninsky Prospect, Moscú, 19334 Rusia ChemBridge Corporation 16981 Via Tazón Suite G San Diego CA 92127 EUA ChemPacific Corporation 6200 Freeport Center Baltimore MD 21224 EUA Chembasics Pty Ltd 5 Blamey St Unit 1 O'Connor WA 6163 Australia Chemstep 20 Avenue Víctor Hugo Carbón Blanc 33560 Francia Enamina Ltd. 23 Alexandra Matrosova Street Kiev 01103 Ucrania Maybridge Treville Tintagel Cornwall PL34 OHW Reino Unido Fluka Chemie AG Industriestrasse 25 9471 Buchs Suiza Fluorochem Ltd Wesley Street Glossop Derbyshire SK13 7RY Reino Unido Frinton Laboratories, Inc. P.O. Box 2428 NJ, 08362 EUA Matrix Marketing GMBH Bahnweg Nord 35 CH-9475 Sevelen Suiza Suzhou ChonTech PharmaChem Technology Company Ltd 77 Jinfeng Rd. Suzhou Jiang China TimTec LLC Harmony Business Park Building 301-A Newark DE EL) A 19711 Zelinsky Institute of Organic Chemistry 47 Leninsky Prospect Moscú, 117913 Rusia Ensayos Biológicos para la Inhibición de la PLK El siguiente ensayo fue usado para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de Plk quinasa. Ensayo de la Enzima P I k 1 In Vitro El ensayo usa Tecnología de Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) (Antonsson y otros, Analytical Biochemistry , 1999, 267: 294-299) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación por Plk1 recombinación. La proteína Plk 1 en toda la longitud es expresada en células de insectos como una fusión de la etiqueta 6His al terminal N y purificada por técnicas de purificación de quelato de Níquel estándares usando la etiqueta His. El fragmento amino terminal de Cdc25C (que codifica los residuos 1-165) es expresado en E.coli como una fusión GST y purificado usando la etiqueta GST por técnicas de purificación estándares. Los compuestos de prueba fueron preparados como soluciones almacenadas de 10mM en dimetilo sulfóxido (DMSO) y diluidas en agua como se requiera para dar un rango de concentraciones de ensayo final. Alícuotas (5 µ?) de cada dilución del compuesto fueron dispensados en un pozo de una placa de poliestireno de fondo plano de 384-pozos (Matrix, Catálogo No. 4316). Una mezcla de 35 µ? de la enzima Plk1 purificada recombinación (12 ng/pozo), GST-Cdc25C purificado (150 ng/pozo), trifosfato de adenosina (ATP; 64nM), trifosfato de adenosina marcado 33P (33P-ATP; 60 nCi/pozo) en una solución amortiguador [comprendiendo 50 mM HEPES pH7.5 amortiguador, 10mM cloruro de manganeso (MnCI2), 1 mM ditiotreitol (DTT), 1mg/ml albúmina de suero bovino (BSA), 100 µ? vanadato de sodio (Na3V04), 100 µ? fluoro de sodio (NaF) y 10mM glicerofosfato de sodio] fue añadido y las reacciones incubadas a temperatura ambiente durante 90 minutos. Las reacciones fueron detenidas por adición de EDTA (110 mM) y el sustrato Cdc25C capturado a través de su etiqueta GST para las perlas SPA PVT de Proteína A recubiertas con el anticuerpo anti-GST (Molecular Probes, Cat No A-5800) (Amersham Biosciences, Catálogo No. RPQ0019; 250 pg/pozo) en 50 mM HEPES pH 7.5 que contiene el amortiguador 0.05% (p/v) de azida de sodio e incubado por hasta 2 horas, seguido por la adición de 20 µ? de cloruro de cesio 4M (concentración ensayo final de 1M). Las placas fueron luego dejadas en la oscuridad toda la noche antes del conteo en un Packard TopCount NXT. El sustrato fosforilado radiomarcado es formado carbón como resultado de la fosforilación mediada por la Plk 1. Las perlas SPA contienen un centelleo que puede ser estimulado para emitir luz. Esta estimulación solamente ocurre cuando un sustrato fosforilado radiomarcado es enlazado a la superficie de la perla SPA recubierta provocando la emisión de luz azul que puede ser medida en un contador de centelleo. En correspondencia, la extensión de la fosforilación de Cdc25C mediada por P I k 1 fue evaluada. Los datos del ensayo en bruto fueron luego analizados por análisis de regresión no lineal y la inhibición de la enzima P I k 1 para un compuesto de prueba dado es expresada como un valor Cl50. Los siguientes ejemplos fueron probados en este ensayo y fueron medidos para tener valores de Cl50 menores de 100 uM. 4, 50, 51, 53, 54, 74, 77, 88, 94, 96, 99, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 125, 133, 134, 135, 136, 137, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 163, 164, 166, 168, 169, 172, 174, 175, 177, 180, 183, 187, 199, 205, 239, 247, 248, 249, 251, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 260, 261, 263, 264, 265, 266, 268, 273, 275, 276, 277, 433, con los siguientes ejemplos teniendo valores Cl50 menores de 1 uM 7, 8, 12, 24, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 52, 65, 67, 70, 76, 80, 81, 89, 90, 93, 95, 98, 105, 107, 109, 112, 113, 115, 124, 128, 129, 130, 131, 132, 138, 139, 143, 150, 161, 162, 165, 173, 178, 179, 182, 184, 191, 195, 196, 197, 200, 212, 215, 216, 220, 223, 225, 226, 227, 228, 230, 233, 238, 243, 244, 250, 259, 262, 267, 272, 282, 323, 383, 410, con los siguientes ejemplos teniendo valores Cl50 menores de 0.3 uM 1, 2, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 69, 71, 72, 73, 75, 78, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 91, 92, 100, 102, 104, 111, 114, 119, 142, 170, 176, 181 , 185, 186, 188, 189, 193, 194, 201 , 202, 203, 206, 207, 208, 209, 210, 211 , 212, 213, 217, 218, 219, 221 , 222, 224, 229, 231 , 232, 234, 235, 236, 237, 240, 241, 245, 246, 269, 270, 281 , 283, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321 , 322, 325, 326, 327, 328, 382, 385, 386, 387, 430, 431, 432. Por ejemplo, el Ejemplo 14 fue medido para tener un Cl50 de 110 nM, Cl50 célula 92 nM. Ensayo Celular La condensación del cromosoma en mitosis está acompañada por la fosforilación de la histona H3 en amino ácido 10. La defosforilación comienza en anafase y termina en una telofase temprana, de esta manera la fosforilación de la histona H3 en amino ácido 10 actúa como un marcador mitótico excelente y es usada para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención para bloquear las células en la mitosis. Las células de la línea celular del tumor de colon humano HT29 fueron sembradas en placas negras de 96 pozos (Costar, Catálogo No 3904) en Medio Eagles Modificado de Dulbecco (DMEM) libre de fenol rojo suplementado con 10% (v/v) FCS y 1% (v/v) L-Glutamina e incubadas toda la noche a 37°C. Los compuestos de prueba fueron solubilizados en DMSO, diluidos para dar un rango de concentraciones de ensayo final, añadidos a las células e incubados a 37°C durante 24 h. Después de 24 horas, las células fueron fijadas en 3.7% (v/v) formaldehído luego permeabilizadas y bloqueadas durante 10 minutos en 10?µ? 0.5% (v/v) Tritón X-100, 1% (p/v) albúmina de suero bovino (BSA) en fosfato amortiguador salino (PBS). Después de lavar con PBS, 50µ? de anticuerpo primario (1:500 dilución de anti-fosfohistona H3 de conejo (Upstate Catálogo No 06-570) en 1% BSA, 0.05% entre 20) fueron añadidos a las células que fueron dejadas durante 1 hora a temperatura ambiente. Las células fueron nuevamente lavadas con PBS e incubadas con 50µ? anticuerpo secundario (1:1000 Alexa Fluor 488 cabra anti-conejo (Molecular Probes Cat No A-11008) y Hoechst (1:10000) diluidas en PBS 0.05% (v/v) entre 20 y dejadas durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células fueron lavadas con PBS luego cubiertas con PBS fresco y almacenadas a 4°C hasta el análisis. Las imágenes son adquiridas y analizadas de manera automatizada usando el Cellomics ArrayScan II o VTi. En este ensayo son medidos tanto el teñido con hoechst y con fosfohistona H3. El teñido con Hoechst genera un conteo de células válido mientras que el teñido con fosfohistona H3 determina el número de células mitóticas. La inhibición de las perlas Plk para un aumento en la población de células de histona H3 Serio positivas, que indican la inhibición de la proliferación es producida fundamentalmente por la detención de las células en la fase mitótica del ciclo celular. Los datos del ensayo en bruto fueron analizados por análisis de regresión no lineal y usados para determinar un valor Cl50 para cada compuesto. Los siguientes compuestos ejemplos cuando fueron probados en este ensayo tuvieron un valor Cl50 menor de 30 uM 5, 23, 24, 40, 42, 89, 103, 105, 107, 112, 115, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 138, 143, 159, 165, 167, 170, 171, 173, 177, 178, 179, 180, 186, 187, 192, 195, 212, 215, 218, 220, 221, 223, 224, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 248, 253, 256, 257, 263, 264, 265, 270, 271, 272, 275, 277, 284, 286, 287, 296, 297, 332, 410 con los siguientes ejemplos teniendo un Cl50 menor de 1 uM 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451 con el siguiente ejemplo teniendo un Cl50 menor de 0.3 uM 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 y 453. Por ejemplo, el Ejemplo 4 fue medido para tener un Cl50 de 92 nM.
Ejemplo RN R12 RiJ R*5 R Ejemplo 10: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 11 : Ciclopentil Me OMe H H Y * Ejemplo 12: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 13: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 14: Ciclopentil Me OMe H H / —/~ Ejemplo RN R1J R1 R* Ejemplo 15: Ciclopentil Me OMe H H Quiral * Ejemplo 16: Ciclopentil Me OMe H H Quiral Ejemplo 17: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 18: Ciclopentil Me OMe H H \ N — Ejemplo 19: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo RN R1* R1* RJ* R5 Ejemplo 24: Ciclopentil Me OMe H H — * — * V N Ejemplo 25: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 26: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 27: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 28: Ciclopentil Me OMe H H 5uiral Ejemplo RJ R R1J R1J R1* R5 Ejemplo 29: C ic lop enti 1 Me OMe H H Ejemplo 30: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 31 : Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 32: Ciclopentil Me OMe H H Quiral * Ejemplo 33 : Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 34: C ic lop entil Me OMe H H S N 1 Ejemplo R R11 R1J R R Ejemplo 35: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 36: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 37 : Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 38: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 39: Ciclopentil Me OMe H H Q.uiral Ejemplo R RN R R5 Ejemplo 40: Cic lopentil Me OMe H H * ' Ejemplo 41 : Ciclopentil Me OMe H H G? V * N Ejemplo 42: Cic lopentil Me OMe H H / — N Ejemplo 43: Ciclopentil Me OMe H H N — Ejemplo 44: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo RJ R RiJ R1 R Ejemplo 45: Ciclopentil Me OMe H H Quiral N \ Ejemplo 46: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 47: Ciclopentil Me OMe H H * Quiral 1 Ejemplo 48: Ciclopentil Me OMe H F * Ejemplo 49: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo R* RN R1' Ri3 R15 RS Ejemplo 50: Ciclopentil Me OMe H H * ? Ej emplo 51 : Ciclopentil Me OMe H H Quiral Ejemplo 52 : Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 53 : Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 54: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo R RN R Rij RiS R* Ejemplo 55: Ciclopentil Me OMe H H Quiral * Ejemplo 56: Ciclopentil Me OMe H H Quiral H Ejemplo 57: Ciclopentil Me OMe H H NC$ H>M* Quiral Ejemplo 58: Ciclopentil Me OMe H H H Quiral Ejemplo 59: C ic lopentil Me OMe H H -¦ip H Ejemplo RN R12 RlJ R15 R Ejemplo 60: Ciclopentil Me OMe H H 1 Ejemplo 61 : Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 62: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 63: Ciclopentil Me OMe H H Quiral H Ejemplo 64: Ciclopentil Me OMe H H Quiral E j emplo RN R12 RÍJ R1S RS Quiral Ejemplo 71 : Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 72: Ciclopentil Me OMe H H * * Quiral Ejemplo 73: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 74: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 75: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 76: Ciclopentil Me OMe H H O, * Ejemplo RJ RN R<* R5 Ejemplo 77: Ciclopentil Me OMe H H 1 Quiral Ejemplo 78: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 79: Ciclopentil Me OMe H H ' — ' Quiral Ejemplo 80: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 81 : Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo RN R1J R' R Ejemplo 82: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 83: Ciclopentil Me OMe H H Quiral Ejemplo 84: Ciclopentil Me OMe H H CX, * Quiral Ejemplo 85: Ciclopentil Me OMe H H (Y Ejemplo 86: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 87: Ciclopentil Me OMe H H Quiral o°*- - i Ejemplo RJ RN R1J R1J R1S R* Ejemplo 88: Ciclopentil Me OMe H H Quiral Ejemplo 89: C ic lop en ti 1 Me H H H cr Ejemplo 90: Ciclopentil Me OMe H H cr Ejemplo 91 : C i c 1 op en ti 1 Me OMe H H Ejemplo 92: Ciclopentil Me OMe H H H Ejemplo 93: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo RN R1* R1* R* Ejemplo 94: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 95: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 96: Ciclopentil Me OMe H H cr Ejemplo 97: Ciclopentil Me H H H H * Ejemplo 98: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 99: Ciclopentil Me OMe H H Cr* Ejemplo R3 R R12 R13 R15 R5 Ejemplo 100: Ciclopentil Me H H H ¦ Ejemplo 101 : Ciclopentil Me H H H ex * Ejemplo 102: Ciclopentil Me H H H Ejemplo 184: Ciclopentil Me Cl H H Ejemplo 185: Ciclopentil Me Cl H H Ejemplo 187: Ciclopentil Me H H F Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 1 Ejemplo 188: Ciclopentil Me F H F * 1 Ejemplo 189: Ciclopentil Me H H H * Ejemplo 191: Ciclopentil Me H H H Ejemplo 192: Ciclopentil Me H H H — N Ejemplo 193: Ciclopentil Me Me H H Ejemplo 194: Ciclopentil Me F H H Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 Ejemplo 200: Ciclopentil Me OEt H H Ejemplo 201 : Ciclopentil Me OEt H H Quiral / Ejemplo 202: Ciclopentil Me OEt H H —/~ Ejemplo 203: ¡Pr Me Cl H H Ejemplo 205: iP r Me OMe H H Ejemplo 206: Me OMe H H Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 / — N Ejemplo 255: Ciclopentil H Cl H H Ejemplo 256: Ciclopentil H H H H Ejemplo 257: Ciclopentil H Cl H H Ejemplo 259: C ic 1 op en ti 1 Me OMe H H * Ejemplo 260: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 281 : ipr Me OEt H H F E j emplo R3 RN R12 R13 R1 R5 Ejemplo 282: 'Pr Me OEt H H * Quiral H Ejemplo 283: 'Pr Me OEt H H ¦'" H Ejemplo 284: 'Pr Me OEt H H Ejemplo 285: ipr Me OEt H H 1 Quiral Ejemplo 286: 'Pr Me OEt H H 1 Quiral 1 Ejemplo 287: ipr Me OEt H F * Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 |-| Quiral Ejemplo 288: ipr Me OEt H F H Ejemplo 314: Ciclopentil Me OMe H H * / Ejemplo 315: Ciclopentil Me Cl H H —/~ > Ejemplo 316: Ciclopentil Me Cl H H * \ N — Ejemplo 317: Ciclopentil Me Cl H H Ejemplo R3 RN R12 R'3 R15 R5 * Ejemplo 318: Ciclopentil Me Cl H H Ejemplo 319: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 320: Ciclopentil Me OMe H Cl * Ejemplo 321 : Ciclopentil Me Cl H F * Quiral Ejemplo 322: Ciclopentil Me Cl H F E emplo R3 RN R12 R13 R15 R5 Ejemplo 323: Ciclopentil Me Cl H F * Ejemplo 324: Ciclopentil Me Cl H F Quiral Ejemplo 325: Ciclopentil Me Cl H F * Quiral Ejemplo 326: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 327: Ciclopentil Me OMe H H Quiral * Ejemplo R3 RN R12 R13 R5 Ejemplo 328: Ciclopentil Me OMe H H Quiral Ejemplo 329: Ciclopentil Me F H H Ejemplo 330 : Ciclopentil Me Cl H H Ej emplo 331 : Ciclopentil Me Cl H H 1 Quiral Ejemplo 332: Ciclopentil Me Cl H H 1 Quiral * Ejemplo 333: Ciclopentil Me OMe H F s Ejemplo R3 RN R' 2 R13 R15 R5 N Ejemplo 334 : Ciclopentil Me F H F "^.Quiral * Ejemplo 335: Ciclopentil Me F H F s Ejemplo 336: Ciclopentil Me OMe H Cl ) í,Quiral Ejemplo 337: Ciclopentil Me OMe H Cl * Ejemplo 338: Ciclopentil Me OMe H Cl 1 H Quiral Ejemplo 339: Ciclopentil Me OMe H Cl H Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 Ejemplo 340: Ciclopentil Me OMe H H * Ejemplo 341: Ciclopentil Me OCH20 H * Ejemplo 342: Ciclopentil Me OMe H H có 1 Quiral * 1 Quiral Ejemplo 343 : Ciclopentil Me OMe H H * H Quiral Ejemplo 344: Ciclopentil Me OMe H F H Ejemplo R3 RN R12 R13 R,s Rs Ejemplo 345: C ic lop enti 1 Me F H H Ejemplo 346: Ciclopentil Me OMe H H Qj 0 Q'uiral Ejemplo 347: Ciclopentil Me OMe H H [~p 1 Q'uiral Ejemplo 348: Ciclopentil Me OMe H H 1 Ejemplo 411 : Ciclohexil Me F H Cl * Ejemplo R3 RN R12 R,3 R15 R5 1 Ejemplo 412: Ciclohexil Me F H F * Ejemplo 413: Ciclohexil Me F H F Ejemplo 414: Ciclohexil Me F H F > Ejemplo 415: Ciclohexil Me F H F * * Ejemplo 416: Ciclohexil Me F H F s Ejemplo R3 RN R12 R13 Rl5 Rs -| Quiral Ejemplo 417: Ciclohexil Me F H H ·'"f H l_j Quiral Ejemplo 418: Ciclohexil Me OMe H H ...f H Ejemplo 419: Ciclohexil Me OMe H F Ejemplo 420: Ciclohexil Me OMe H F Ejemplo 421 : Ciclohexil Me OMe H H Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 Ejemplo 422: Ciclohexil Me OMe H F Ejemplo 423: Ciclohexil Me OMe H H r * \ N — Ejemplo 424: Ciclohexil Me OMe H H * Ejemplo 425: Ciclohexil Me OMe H F / / — N Ejemplo 426: Ciclohexil Me OMe H H Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 Ejemplo Ciclopentil Me O Me H F 370: 1 Ejemplo Ciclopentil Me F H H 371: * Ejemplo Ciclopentil 372: Me OMe H F 1 Ejemplo Ciclopentil Me OMe H F 373: 1 Ej emplo Ciclopentil Me 374: OMe H H 1 — N Quiral Ejemplo Ciclopentil Me 375: OMe H H 0' Ejemplo RJ RN R12 R1J R15 R5 Ejemplo 246: Ciclopentil Me OMe H H rS * H Quiral Ejemplo 279: Cicl opent il H F H H H H Quiral Ejemplo 280: Ciclopentil H OMe H H H Ejemplo R3 RN R12 R13 R1S Rs * Ejemplo 384: Cicl opent il Me OMe H H H Quiral Ejemplo 385: Cicl opent il Me OMe H H *MV£> / — N \ Ejemplo 386: Ciclopentil Me OMe H H Ejemplo 387: Ciclopentil Me OMe H H *—/ \ Ejemplo 388: Cicl opentil Me F H H Ejemplo 389: Ciclopentil Me Cl H F * Ejemplo R3 RN R12 R.3 R15 R5 Ejemplo 396: Ciclopentil Me F H F Ejemplo 397: Ciclopentil Me F H F * Ejemplo 398: Ciclopentil Me OMe H F Ejemplo 399: Ciclopentil Me OMe H F Ejemplo 400: Ciclopentil Me F H F Ejemplo 401: Ciclopentil Me OMe H H ó R13 Ejemplo R3 RN R12 R15 R5 H Ejemplo 402: Cicl opent il Me Cl H H -~L- 3uiial H Quiral Ejemplo 403: Cicl opent il Me OMe H H <- * H Quiral Ejemplo 404: Ciclopentil Me OMe H F N— ) H Ejemplo 405: Ciclopentil Me OMe H F Ejemplo 406: Ciclopentil Me F H H * Ejemplo 407: Ciclopentil Me OMe H F * Ejemplo R3 RN R12 R13 R15 R5 H Quiral Ejemplo 435: C iclohexil Me F H H H Ejemplo 436: C iclohexil Me F H F Ejemplo 437: C iclohexil Me Cl H F 1 Ejemplo 438: C iclohexil Me OMe H F Ejemplo 439: C iclohexil Me OMe H H Ejemplo 440: C iclohe xil Me OMe H H Ejemplo Rc Rd RN Ri2 Ejemplo Ciclope Me Me OM H H : ntil Racemato e Ejemplo Ciclope Et H Me OM H H 236: ntil e Ejemplo Ciclope H Et Me OM H H 237: ntil e Ejemplo Ciclope nPr H Me OM H H 238: ntil e Ejemplo Ciclope H nPr Me OM H H 239: ntil e Ejemplo Ciclope Me H Me OM H H 240: ntil e Ejemplo Ciclope H Me Me OM H H 241: ntil e

Claims (46)

    REIVINDICACIONES compuesto de fórmula (I)
  1. (I) donde R3 representa hidrógeno, un grupo opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido arilo de 6 a14 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un grupo opcionalmente sustituido policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre;
  2. R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquiisuifonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; RN representa hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -C = CH, -( = 0)NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CHO, o -S02Me p es 0, 1 ó 2; Q es -C( = X1)-NRaRb, -S(0)2-NRa2Rb2, -(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido)g-NRa3Rb3, -S(0)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORa1° o -(anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre)-Ln-R5m; g es 0 ó 1 ; k es 0, 1 ó 2; Ra representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R representa -Ln-R5m, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  3. Ra2 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb2 representa -Ln-R5m, o Ra2 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  4. Ra3 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb3 representa -Ln-R5m> -S02NRa Rb4, -C( = 0)NRa5Rb5, -S02Ra6, -C( = 0)ORa7, o Ra3 y R 3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra4 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R 4 representa -Ln-R5m, o Ra4 y Rb4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  5. RaS representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y RbS representa -Ln-R5m, o Ra5 y Rb5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  6. Ra6 representa -Ln-R5m; Ra7 representa -Ln-R5m; Ra8 representa -Ln-R5m; Ra9 representa -Ln-R5m; Ra1° representa -Ln-R5m; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 m es 1 ó 2 R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptiloo opcionalmente sustituido, granatano opcionalmente sustituido, oxogranatano opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, carbono de 1 a 6 átomos de alquilo opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arito de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo de 1 A 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono- alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; X1 es u O S; X2 es O, S o H2; Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y A1, A2 cada uno independientemente representa un N o CH; y donde cuando Z1 es C = 0, Z2 es CRcRd o NRe y Z3 es CR1R2; R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R°, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R° y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Re representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R1 y R°, o R2 y Rd, o R1 y Re juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; o cuando Z2 es C = 0, Z1 es CR,2R92 y Z3 es CR1R2; R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rf2, Rg2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf2 y R92 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado 0 insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3 juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; o cuando Z3 es C = 0, Z2 es CRc3Rd3 o NRe3 y Z es CRf3Rg3;
  7. R03, Rd3 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R03 y Rd3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado 0 insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Re3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Rf3 Rg3 cac|a uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf3 y R93 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado 0 insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de Rc3 y Rf3, o Rd3 y R93, o Re3 y Rf3 juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; o cuando Z1 es CRfR9, Z2 es CRcRd o NRe y Z3 es CR1R2; R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R° y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Re representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Rf, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R1 y Rc, o R2 y Rd, o R1 y Re3 juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un compuesto de fórmula (II): (ll) donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicioalqueniio de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R y R3, o R2 y R3, o R1 y Rc, o R2 y Rd juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; RN representa hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -C = CH, -C( = 0)NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CHO, o -S02Me; p es 0, 1 ó 2; Q es -C(=X1)-NRaR , -S(0)2- Ra2Rb2, -(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido)g-NRa3R 3, -S(0)k-Ra8, -C(=X2)-ORa9, -ORa1° o -(anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre)-Ln-R5m; g es 0 ó 1 ; k es 0, 1 ó 2; Ra representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb representa -Ln-R5m- o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  8. Ra2 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb2 representa -Ln-R5m, o Ra2 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  9. Ra3 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb3 representa -Ln-R5m, -S02NRa4R 4, -C( = 0)NRa5Rb5, -S02Ra6, -C( = 0)ORa7, o Ra3 y Rb3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; Ra4 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb4 representa -Ln-R5m, o Ra4 y Rb4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  10. Ra5 representa H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y Rb5 representa -Ln-R5m, o Ra5 y Rb5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales;
  11. Ra6 representa -Ln-R5m; Ra7 representa -Ln-R5m; Ra8 representa -Ln-R5m; Ra9 representa -Ln-R5m; Ra1° representa -Ln-R5m; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 m es 1 ó 2 R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; y Z1 es C = 0 o CRfR9 donde Rf, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 donde RN representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 4. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde RN representa metilo o etilo. 5. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde Q representa -C( = X1)-NRaRb, donde X1 es O, o -CH2-NRa3Rb3. 6. Un compuesto de fórmula (lia): (lia) donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R°, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R° y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R y Rc, o R2 y Rd juntos representan un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado que comprende opcionalmente 1 heteroátomo; R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; RN representa hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -C = CH, -C( = 0)NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, -CHO, o -S02Me; p es 0, 1 ó 2; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 m es 1 ó 2 R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, ariisulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales; y Z es C = 0 o CRfR9 donde Rf, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rf y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6 donde Z es C = 0 o CH2. 8. Un compuesto de fórmula (III): donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos;
  12. R°, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R y Rc, o R2 y
  13. R4 cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; p es 0, 1 ó 2; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 ; m es 1 ó 2; R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a
  14. 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 9. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 donde R1 y R2 son hidrógeno. 10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 dondé uno de Rc o Rd es hidrógeno. 11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 10 donde uno de Rc o Rd es hidrógeno y el otro es metilo. 12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 donde Rc y Rd son metilo. 13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 donde Rc y Rd juntos representan un puente etileno. 14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 donde Rc y Rd pueden ser idénticos o diferentes y representan hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)2, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y d i— (a !q u i lo de 1 a 3 átomos de carbono)amino.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde R3 representa ciclopentilo o ciclohexilo.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde cuando p es 1, R4 representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde cuando p es 2, cada R4 puede ser igual o diferente y seleccionado de metoxi, metilo, etoxi, etilo, propargiloxi, cloro o flúor.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde cuando p es 2 y cuando cada R4 es adyacente, ambos R4 junto con los átomos del anillo aromático al cual están unidos forman un anillo insaturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde cuando n es 1 , L representa un alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un conector cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 19 donde cuando n es 1 , L representa ciclohexilo, -C(CH3)2-CH2- o -CH2-
  21. 21. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 donde n es 0.
  22. 22. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 donde m es 1 y R5 representa hidrógeno, -NR8R9 o un piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, sulfoxomorfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tropenilo, granatanilo, oxogranatanilo o azacicloheptilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8.
  23. 23. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 22 donde R5 representa un piperidinilo, pirrolidinilo, o granatanilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo a la reivindicacións 22 ó 23 donde R8 representa metilo, etilo o propilo, y/o R9 representa metilo, etilo o propilo.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8 donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, de 3 a 6 átomos de carbono heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0 ó 1 ; R4 representa OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, Cl, Br, O-propargilo, O-butinilo, CN, SMe, NMe2, CONH2, etinilo, propinilo, butinilo o alilo; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa hidrógeno o un grupo, que es enlazado a L a través de un átomo de carbono, seleccionado de entre -NR8R9, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperazinilcarbonilo, tropenilo, morfolinilo, granatanilo, oxogranatanilo y azacicloheptilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 25 donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0, 1 ó 2; R4 cada uno independientemente representa un fluoro u OMe; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 25 donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0, 1 ó 2; R4 cada uno independientemente representa un fluoro u OMe; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y pirrolidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  28. 28. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 25 donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; p es 0, 1 ó 2; R4 cada uno independientemente representa un fluoro u OMe; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y granatanilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  29. 29. Un compuesto de fórmula (Illa): (Illa) donde R1, R2 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; Rc, Rd cada uno independientemente representa un hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R° y Rd junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo policicloalquenilo de 7 a 12 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un grupo espirocicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, u opcionalmente uno de R1 y R3, o R2 y R3, o R1 y R , o R2 y R a, R4b, R4c cada uno independientemente representa -CN, hidroxi, -NR6R7, -NR6S02R7, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alqueniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquiniloxi de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquitio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoxo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un grupo heterocicloalcoxi de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos; p es el número de grupos R4a, b, 0 que no es hidrógeno y es seleccionado de 0, 1 ó 2; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono -arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; n es 0 ó 1 ; m es 1 ó 2; R5 representa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tropenilo opcionalmente sustituido, dicetometilpiperazinilo opcionalmente sustituido, sulfoxomorfolinilo opcionalmente sustituido, sulfonilmorfolinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, azacicloheptilo opcionalmente sustituido, granatanilo opcionalmente sustituido, oxogranatanilo opcionalmente sustituido y -NR8R9; R6, R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y R8, R9 cada uno independientemente representa un hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilmetiloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, puenteado o no puenteado, de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos adicionales, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  30. 30. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 29 donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno; p es 0, 1 ó 2; y cuando p es 1 , R b y R4c son hidrógeno y R4a representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor; y cuando p es 2, o bien R b es hidrógeno y R4a y R4c pueden ser idénticos o diferentes y seleccionados de metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor, o R c es hidrógeno y R a y R b juntos forman un puente OCH20, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  31. 31. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 29 donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y pirrolidinilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno; p es 0, 1 ó 2; y cuando p es 1 , R b y R c son hidrógeno y R4a representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor; y cuando p es 2, o bien R b es hidrógeno y R4a y R4c pueden ser idénticos o diferentes y seleccionados de metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor, o R c es hidrógeno y R4a y R b juntos forman un puente OCH20, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  32. 32. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 29 donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L representa un conector seleccionado de alquilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n significa 0 ó 1; m significa 1 ó 2; R5 significa un grupo seleccionado de entre -NR8R9 y granatanilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos como es definido para R8; R8, R9 cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R2 son hidrógeno; Rc, Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, Me o Et, o Rc y Rd juntos representan un puente etileno; p es 0, 1 ó 2; y cuando p es , R b y R4c son hidrógeno y R a representa metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor; y cuando p es 2, o bien R4 es hidrógeno y R4a y R c pueden ser idénticos o diferentes y seleccionados de metoxi, metilo, etoxi, cloro o flúor, o R4c es hidrógeno y R4a y R b juntos forman un puente OCH20, o sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
  33. 33. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 27, 28, 30, 31 ó 32 donde R3 representa ciclopentilo o ciclohexilo.
  34. 34. Un compuesto de acuerdo a la reivindicacións 33 donde R8 representa metilo, etilo o propilo, y/o R9 representa metilo, etilo o propilo.
  35. 35. Un compuesto seleccionado de uno cualquiera de los Ejemplos o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  36. 36. Un compuesto seleccionado de uno cualquiera de los Ejemplos 4, 7, 26, 27, 47, 51, 53, 56, 77, 97, 99, 101, 104, 106, 108, 110, 113, 114, 135, 176, 182, 184, 191, 197, 202, 219, 234, 238, 239, 242, 269, 278, 279, 281, 282, 285, 289, 290, 293, 294, 295, 301, 302, 309, 310, 311, 330, 331, 390, 405, 411, 413, 416, 419, 429, 451, 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 y 453, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  37. 37. Un compuesto seleccionado de uno cualquiera de los Ejemplos 1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 109, 181, 185, 188, 189, 193, 194, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 212, 213, 217, 235, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 280, 283, 288, 291, 292, 298, 299, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 327, 328, 329, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 407, 408, 409, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446 y 453, o sales farmacológicamente aceptables del mismo.
  38. 38. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (III), (III) donde R1-R5, Rc, Rd m, n, p y L son como los definidos aquí anteriormente, que comprende reaccionar un compuesto de fórmula general (IV) (IV) donde R1-R3 son como los definidos aquí anteriormente y A es un grupo saliente, con un compuesto opcionalmente sustituido de fórmula general (V): (V) donde p y R4 son como los definidos aquí anteriormente; y R 0 significa OH, NH-Lm-R5n, OMe, OEt, y cuando R10 significa OH, OMe u OEt opcionalmente después de la hidrólisis previa del grupo éster -COR10, reaccionar con una amina de fórmula general (VI): NH2 -Lm-R5n (VI) donde R5 es como el definido aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (III).
  39. 39. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (XI), donde R1-R5, Rc, Rd m, n, p y L son como los definidos aquí anteriormente, que comprende reaccionar un compuesto de fórmula general (XII) (XII) con una amina de fórmula general (VI): NH2-Lm-R5n (VI) donde L y R5 son como los definidos aquí anteriormente.
  40. 40. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como es reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 en asociación con un portador, diluente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  41. 41. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como es reivindicado en la reivindicación 40 el cual comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como es definido en una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 37 con un portador, diluente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  42. 42. Un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como es reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para su uso en terapia.
  43. 43. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como es reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
  44. 44. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como es reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 en la elaboración de un medicamento para modular la actividad quinasa tipo polo (Plk).
  45. 45. Un método de tratar el cáncer el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como es reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.
  46. 46. Un método de modular la actividad quinasa tipo polo (Plk) el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II), (lia), (III) o (Illa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como es reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.
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