MX2008016551A - Analogos de piridina nuevos. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a ciertos análogos de piridina nuevos de la Formula (I), a procesos para preparar dichos compuestos, a su utilidad como inhibidores P2Y12 y como agentes anti-trombóticos, etc., a su uso como medicamentos en enfermedades cardiovasculares, así como a composiciones que los contienen.
Description
ANÁLOGOS DE PIRIDINA NUEVOS
Campo de la Invención - La presente invención proporciona compuestos de piridina novedosos, su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procesos para su preparación. Antecedentes de la Invención La adhesión y agregación de plaquetas son eventos de inicio en la trombosis arterial. Aunque el proceso de la adhesión de plaquetas a las superficie sub-endotelial puede tener un papel importante en la reparación de paredes de vasos dañadas, la agregación de plaquetas que esto inicia, puede precipitar la función trombótica aguda de las camas vasculares vitales, conduciendo a eventos con alta morbididad, tal como infarto al miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones utilizadas para prevenir o aliviar estas condiciones, tal como trombólisis, y angioplastía, también se ve comprometido por la oclusión o reoclusión transmitida por plaquetas. La hemostasis es controlada a través de un equilibrio ajustado entre la agregación de plaquetas, coagulación y fibrinólisis. La formación de trombos bajo condiciones patológicas, por ejemplo tipo ruptura de placa arteriosclerótica, se inicia en primer lugar por la adhesión, activación y agregación de plaquetas. Esto da como resultado no
únicamente en la formación de un tapón de plaquetas, sino también en la exposición de fosfolípidos cargados en forma negativa en la membrana de plaquetas externas que promueve la coagulación sanguínea. La inhibición de la acumulación del tapón de plaquetas inicial puede esperarse que reduzca la formación de trombos y reduzca el número de eventos cardiovasculares, tal como fue demostrado por el efecto antitrombótico, por ejemplo de la aspirina (BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' CoIIaboration. Revisión de colaboración de ensayos aleatorizados de terapia antiplaquetas, I: Prevención de muerte, infarto al miocardio, y ataques mediante terapia antiplaquetas prolongada en varias categorías de pacientes. La activación/agregación de plaquetas puede ser inducida por una variedad de diferentes agonistas. Sin embargo, las distintas trayectorias de señalización intracelular han sido activadas para obtener una agregación de plaquetas total, transmitida por G-proteínas, Gq y G¡ (Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, y asociados. Transducción de señal durante el inicio, extensión y perpetuación de formación de tapón de plaquetas). En plaquetas, las señales del receptor P2Y-|2 acoplado por proteína G (conocido previamente como el receptor de plaqueta P2r. P2TaC, P2YCyC) mediante Gi, dio como resultado una disminución de agregación cAMP intracelular y completa (Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, y asociados.
Identificación del receptor ADP de plaquetas dirigido por fármacos antitrombóticos). El ADN liberado de los gránulos densos, se retroalimentará positivamente en el receptor P2Y12 para permitir una agregación total. La evidencia clínica del desempeño del mecanismo de retroalimentación ADP-P2Y12, se proporciona a través del uso clínico de clopidogrelm, un fármaco de tienopiridina el cual activa selectivamente el metabolito y enlaza en forma irreversible al receptor P2Y12, lo cual ha mostrado, en varios ensayos clínicos, ser efectivo para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes en riesgo (Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, un ensayo aleatorizado, ciego de clopidogrel versus aspirina en pacientes en riesgo de eventos sistémicos (CAPRIE); N EngI J Med 2001; 345 (7): 494-502): el Clopidogrel en angina Inestable para evitar eventos recurrentes, investigadores de ensayo. Los efectos de clopidogrel además de aspirina en pacientes con síndromes coronarios agudos sin la elevación de segmento-ST). En estos estudios, el beneficio clínico del tratamiento de Clopidogrel está asociado con un rango incrementado de sangrado clínico. Los datos publicados sugieren que los antagonistas P2Y12 reversibles pueden ofrecer la posibilidad de un alto beneficio clínico con un riesgo de sangrado reducido en comparación con las tienopiridinas (Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, van Giezen & RG Humphries. Estudios clínicos y
preclínicos con antagonistas P2Y12 dirigidos en forma reversible selectivos. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas P2Y12 potentes, reversible y selectivos en la forma de agentes antitrombóticos. Breve Descripción de la Invención Actualmente hemos descubierto de manera sorprendente que ciertos compuestos de piridina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son antagonistas P2Y12 reversibles y selectivos, en lo sucesivo referido como los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención exhiben en forma inesperada propiedades benéficas que los convierte en particularmente adecuados para utilizarse en el tratamiento de enfermedades/condiciones tal como se describe más adelante (ver páginas 51-52). Los ejemplos de dichas propiedades benéficas son alta potencia, alta selectividad y una ventana terapéutica conveniente.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un
compuesto novedoso de la fórmula (i) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
0) en donde Ri representa R6OC(0), R7C(0), R16SC(0), R 8C(S) o un grupo gil
preferentemente R-i representa R6OC(0), R16SC(0) grupo gil;
R2 representa H, CN, halógeno (F, Cl, Br, I), N02, (d-C 2)alquiIo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además, R2 representa (Ci-Ci2)alcox¡ opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R2 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C12)alquilo, (d-C12)alquiiC(0), (C1-C12)alquiltioC(0), (Ci-C12)alquilC(S), (d-C 2)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcox¡, arilo, arilC(O), aril(d-
C12)alquilC(0), heterociclilo, heterocic!ilC(O), heterociclil(Ci-C12)alqu¡IC(0), (Ci-Ci2)aIqu¡Isulfonilo, (d-C12)alquiIsulfonilo, (d-C12)aIquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariI(C-i-C 2)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquiIsulfinilo, aril(C-i-C12)alquilsulfonilo, heterocicliI(d-d2)aIquiltio, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(C-|-C-|2)alquiIsulfonilo, (C3-C6)cicIoaIquil(d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C 2)aIquilsulfinilo, (C3-C6)cicIoalquiI(C1-C 2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(2)R (2) en donde Ra(2) y Rb(2) representan independientemente H, (C-|-Ci2)aIquilo, (d-C12)alqu¡IC(0) o Ra(2) y Rb(2) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C -C12)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C12)aIquilo, (C-i-C12)alquilC(0), (d-C12)alquiltioC(0), (d-C12)alquilC(S), (d-Ci2)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C12)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicliI(d-C12)alquilC(0), (d-C12)alquiIsulfinilo, (d-C 2)aIquilsulfoniIo, (Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicIoalquiItio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C 2)aIquiItio, aril(d-Ci2)alquilsulfinilo, aril(d-
C12)alqu¡lsulfoniIo, heterocicIil(d-C 2)alquiltio, heterociclil(d-C12)alquilsulfinilo, heteroc¡cl¡l(C-i-C 2)alquilsuIfonilo, (C3-C6)cicloalquiI(d-Ci2)alquiItio, (C3-C6)cicIoalqui](d-C12)alquilsuIfiniIo, (C3-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquiIsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)R6(3) en donde Ra(3) y R6(3) representan independientemente H, (C-i-C12)alquilo, (d-C12)alquiIC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con e! átomo de nitrógeno representan piperidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, C!, Br, I), (d-C-i2)alqu¡lo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, (Cr C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R4 representa además (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C12)alquilo, (Ci-C 2)alquilC(0), (d-C 2)alquilcicIoalquilo, (Ci-Ci2)alcoxi, en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o (d-C6)alcoxicarbon¡lo; además R4 representa (C -C12)alquiItioC(0), (Ci-C12)alqu¡IC(S), (d-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C12)aIquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C12)alquilC(0), (C -C12)alquilsulfiniloJ (d-C12)alquilsulfonilo, (d-C12)aIquiltio, (C3-C6)cicloalquiItio, arilsulf inilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C -C12)alquiItio, aril(Ci-C12)alquilsulfinilo, aril(d-C 2)alqu¡Isulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiItio, heterocicliI(d-C12)alquilsulfinilo, heterocicIiI(d-C 2)alquilsulfoniIo, (C3-
C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulf¡niIo, (C3-C6)c¡cIoalqu¡l(Ci-Ci2)aIqu¡lsulfon¡lo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4), en donde Rb(4) y Rb( ) representan independientemente H, (C-i-Ci2)alqu¡lo, (Ci-C 2)aIquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R5 representa H o (C-i-C 2)alquiIo; R6 representa (C-|-C 2)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (siempre y cuando cualquier oxígeno deba tener al menos dos átomos de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R6 representa además (C3-C6)cicloaIquilo, hidroxi(C2-C 2)alquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (Ci-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C12)alquiIo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C1-C 2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C-i-C12)alquiIo, (d-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (Ci-Ci2)alqu¡lsulfonilo, (C-i-
Ci2)aIquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, aril(C1-Ci2)alquilsulfinilo, a \\{C^-Ci2)alquilsuIfonilo, heterocicMI(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(C-i-Ci2)aIquilsulfinilo, heterocicIiKC-i-C-i^alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquiI(Ci-C 2)alquiItio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C 2)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloaIquil(C1-C12)alquilsulfonilo; R 4 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C 2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COOR6; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C12)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, o uno o más átomos de halóg eno, ( C3-C6 )ci cl oa I q u i I o , hidroxi(Ci-Ci2)alquilo, (C1-C 2)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (Ci-C12)alquilsulfiniIo, (C-i-C12)alquilsulfoniIo, (Ci-Ci2)alquiItio, (C3-C6)cicIoalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio,
aril(Ci-C 2)alquilsulfinilo, aril(C-i-C 2)alquilsulfoniIo, heterociclilíC!-C12)alquiltio, heterocidiKC-!-d^alquilsulfinilo, heterocicliI(C-|-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C -C12)alquiItio, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfiniIo o (Cs-CeJcicloalquilíC!-C12)alquilsulfonilo, un grupo de la fórmula NRa( 4)Rb(14) en donde Ra<14> y b< 4> representan independientemente H, (C^
C12)a!quilo, (d-d2)alqu¡IC(0), (C^-C1z)a\cox\C(0) o Ra<14> y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C12)alquiIo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R 5 representa arilo, heterociclilo, o uno o más átomos de halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-Ci2)alqu¡lo, (C-i-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi,
(C†-C 2)aIquilsulfonilo, (Ci-C 2)alquiltio, (C3-C6)c¡cloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C 2)aIquiltio, aril(C-i-C 2)alquilsulfinilo, aril(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, heterociclil(d-Ci2)alquiltio, heterociclilíCT-d^alquilsulfinilo, heterociclil^-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquiltio, (C3-d)cicloaIquil(d-d2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloaIquiI(d-C12)alquilsuIfonilo o un grupo de la fórmula NRa( 5)Rb(15) en donde Ra(15) y Rb(15> representan independientemente H, (d-C12)alquilo, (d-C12)aIquilC(0)), (C-t-C-^alcoxiCCO) o Ra(15) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina;
R 6 representa (Ci-C-|2)alquiIo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R16 representa (C3-C6)cicIoalquilo, hidroxi(C2-C 2)alquilo, (C-i-C 2)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi , arilo o heterociclilo; R-I7 representa (Ci-C-|2)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R 7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C12)alquil,(Ci-C 2)alcox¡, (C3- C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; R18 representa (Ci-C 2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R-|8 representa (C3-C6)c¡cloalquilo, hidroxi(C-i-Ci2)alquil , (C-i-C12)alcoxi, (C3- C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; Y representa carbonilo (-C(O)-), tiocarbonilo (-C(S)-), sulfoniló (-S02-) o sulfinilo (-SO-); R° está ausente o representa un grupo(C -C4)alquileno, grupo (C3-C6)cicloalquileno, grupo (C-i-C4)oxoalquileno, grupo (Ci-C4)alquiIenoox¡ o grupo oxi-(C1-C4)aIquileno no sustituido o mono sustituido o polisustituido, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C1-C4)alquilo, (d -C4)alcoxilo, oxi-^-
C4)alqu¡lo, (C2-C4)alqueniIo, (C2-C4)alquinilo, (C3- C6)cicIoalquilo, carboxilo, carboxi-(C-i-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(RC)Rb(Ro en d o n d e Ra(RC) y Rb(Rc) independiente e individualmente uno del otro representa hidrógeno, (C-i-C4)alquilo o Ra<Rc> y Rb(Rc) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Además R° representa ¡mino (-NH-), (-NH-), imino (-NR 9-) N-sustituido, (Ci-C4)aIquileno-imino o (C1-C4)alquileno-imino (-N(Rig)-((Ci-C4)aIquiIeno) N-sustituido, en donde los grupos alquileno mencionados son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; preferentemente R° representa ¡mino o (Ci-C )alquilenoimino o un grupo
o grupo (C-i-C4)oxoalquiIeno no sustituido o mono sustituido o polisustituido con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; R-19 representa H o (C -C )alquilo; Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente sustituidos con o uno o más átomos de halógeno y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (C -C12)alquilo, (C-, -C12)alcoxiC(0), (d-C12)alcoxi, (C-i-C12)alquilo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicioalquilo, arilo, heterociclilo, (d- C 2)alquilsulfinilo, (d-C12)alquilsulfonilo, (d-C 2)alquiltio, (C3-C6)cicIoalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alquiltio, aril(d-
C12)alquilsulfiniIo, ariI(C-i-C 2)alquiIsulfonilo, heterociclil(C-|-C12)alquiltio, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci. C12)alquilsulfoniIo, (C3-C6)cicloalquil(C -C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiI(C -C 2)aIquiIsulfinilo, (Cs-CeJcicloalqui^C!-Ci2)alqu¡lsulfoniIo o un grupo de la fórmula Ra(Rd)Rb(Rd) en donde Ra<Rd> y Rb(Rd) representan independientemente H, (C-i -C12)alquilo, (C,-C12)aIquiIC(0) o Ra(Rd) y Rb<Rd) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; X representa un enlace simple, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (- CH2-NH-) en donde el carbono está conectado al anillo/sistema de anillo B, metilenoimino (- NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser opcionalmente sustituido con (C-|-C6) alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n= 2-6, el cual está opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxilo o (Ci-C6)alquilo; B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno, y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno se conecta al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo/sistema de anillo B se conecta a X en otra de
sus posiciones. Los sustituyentes R-|4 y R 5 se conectan al anillo/sistema de anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). Los valores preferidos, así como las modalidades de cada grupo o combinaciones variables de las mismas son como se indican a continuación. Dichos valores o modalidades se pueden utilizar cuando sea adecuado con cualquiera de los valores, definiciones, reivindicaciones, aspectos o modalidades definidos anteriormente o más adelante. En particular, cada uno puede ser utilizado como una limitación individual en la amplia definición, así como cualesquiera otras de las modalidades de la fórmula (I). Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando en la presente especificación, se califique un grupo mediante "definido anteriormente en la presente invención", "definido más adelante en la presente invención" o "definido anteriormente" dicho grupo comprende la primera definición que surgió y la más amplia, así como cada una y todas de las definiciones particulares de dicho grupo. Quedará bien entendido que cuando los compuestos de la fórmula I contienen un centro quirálico, los compuestos de la presente invención pueden existir, en, y ser aislados en, una forma racémica u ópticamente activa. La presente invención incluye cualquier forma racémica u ópticamente activa de un
compuesto de la fórmula I, la cual actúa como antagonistas de receptor P2Y 2- La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en el arte, por ejemplo mediante resolución de una mezcla racémica, mediante cromatografía quirálica, síntesis de materiales de partida ópticamente activos o mediante síntesis asimétrica. También quedará entendido que los compuestos de la fórmula I pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo, la presente invención incluye cualquier forma tautomérica de un compuesto de la fórmula I, el cual es un antagonista del receptor P2Y12- También quedará entendido que siempre que los compuestos de la presente invención existan como solvatos, y en particular, hidratos, éstos están incluidos como parte de la presente invención. También quedará entendido que los términos genéricos tales como "alquilo" incluyen tanto los grupos de cadena recta como cadena ramificada, tales como butilo y ter-butilo. Sin embargo, cuando se utilice un término específico tal como "butilo", es específico para el grupo butilo de cadena recta o "normal", isómeros de cadena ramificada tales como "t-butilo" son referidos específicamente cuando sea proyectado. En una modalidad, alquilo es substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno (F, CI, Br, I) y/o uno o más
de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (C-i-C 2)alquilo, (Ci-C12)alcox¡C(0), (Ci-C12)alcoxi, (CT-C^Jalquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquiIo, arilo, heterociclilo, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ar \(C^-C 2)alquiItio, aril(Ci-C 2)alquilsulfinilo, aril(Ci- Ci2)alquiIsulfonilo, heterocicl¡l(Ci-C12)alqu¡Itio, heterociclil(Ci-Ci2)aIquilsulfinilo, heterociclil(C -C12)aIquilsulfonilo, (C3-
(C3-C6)cicIoalqu¡l(C-i-C 2)aIquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente H, (Ci-Ci2)alquilo,
o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. El término "alquilo" incluye grupos tanto de cadena lineal como ramificada, substituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados. Una modalidad de alquilo cuando es substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), es por ejemplo, alquilo substituido por uno o más átomos de flúor. Otra modalidad del alquilo substituido con halógeno, incluye grupos perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo. El término "cicloalquilo", denota generalmente un (C3-C6) substituido o no substituido, a menos que se especifique otra longitud de cadena, hidrocarburo cíclico.
En una modalidad, el cicloalquilo es substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (C-i-Ci2)alquilo, (C-i-C12)alcoxiC(0), (Ci-C-iaJalcoxi,
substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C-i-C12)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (C -Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ar¡l(Ci-Ci2)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, aril(d- C12)alquilsuIfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(Ci-C12)alquilsuIfinilo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicIoalquil(C-i-C12)alquiItio, (C3-C6)cicloalqu¡l(C-|-Ci2)alquilsuIfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C-i-C12)alquilsulfoniIo o un grupo de la fórmula NRaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente H, (Ci-C12)alquilo, (Ci-C 2)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. El término "alcoxi" incluye grupos de cadena tanto lineal como ramificada, substituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados. El término arilo denota un hidrocarburo aromático (C6-C14) substituido o no substituido e incluye, pero no se limita a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo y fluorenilo. En una modalidad arilo es substituido por uno o más
átomos de halógeno (F, CI, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02,
(d-C 2)alcoxiC(0), (C-i-Ci2)alcox¡, (Ci-C12)alquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloaIquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-C12)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (C1-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, aril(d- C12)alquilsulfonilo, heteroc¡ciil(C-i-Ci2)alquiltio, heteroclcIH(Ci-C 2)aIquilsulfiniIo, heterociclil(Ci-C 2)alquiIsuIfonilo, (C3-CeJcicloalqui d-C^alquiltio, (Ca-Cejcicloalquilíd-C 2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C-i-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente H, (C-|-C 2)alquilo, (C1-C 2)aIquiIC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. El término "heterociclilo" denota un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de 4 a 10 miembros, substituido o no substituido en el cual uno o más de los átomos en el anillo o anillos, es un elemento además de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, especialmente grupos heterocíclicos aromáticos o alifáticos de 4, 5 ó 6 miembros, e incluye pero no se limita a azetidina, furano, tiofeno, tiofeno, pirróle, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxatiolano, oxazolano, oxazole, tlazole, imidazole, imidazolina, imidazolidina, pirazole, pirazolina, pirazolidina, isotiazole, oxadiazole, furazan, triazole,
tiadiazole, piran, piridina así como grupos N-óxido de piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, oxatiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tiadiazina, ditiazina, azaindole, azaindolina, Índole, indolína, naftiridína, benzoxadíazole, dihídrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadíazole, imidazotiazole, 2,3-dihídrobenzofuran, isoxazole, 3-bencisoxazole, 1 ,2-bencisoxazole, dihidropirazole, y debe quedar entendido que incluyen todos los isómeros de los grupos identificados anteriormente. Para los grupos anteriores, por ejemplo azetidinilo, el término "azetidinilo", así como "azetidinileno", etc., deberá quedar entendido que incluyen todos los posibles regio isómeros. Quedará entendido además que el término heterociclilo puede ser representado a través de una selección entre las posibles modalidades proporcionadas, para una variable y representada por otra selección (o la misma) para otra variable, por ejemplo R4 cuando se selecciona como heterociclilo puede ser furano, cuando R4 (también cuando se selecciona como heterociclilo) puede ser un pirróle. En una modalidad, heterociclilo es substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C 2)alquilo, (C-,-C12)alcoxiC(0),
(C-i-C12)alquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-C12)alquilsulfinilo, (Ci-C 2)alquilsulfonilo,
(C3-C6)cicloalquiItio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ar¡I(Ci-
Ci2)alquiltio, ariI(C-i-C-i2)alquilsulfinilo, ar\\(Ci- C12)alquilsuIfonilo, heterocicliKCí-C^alquiltio, eterocicliliC!-C 2)aIquilsulfinilo, heterociclil(C -C 2)alquilsulfonilo, (C3-CeJcicloalqui^C-i-C-^alquiltio, (C3-C6)cicloaIquil(Ci-C12)aIquiIsulfinilo, (C3-C6)cicIoalquiI(Ci-C 2)alquilsulfoniIo o un grupo de la fórmula NRaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente H, (Ci-C12)aIquilo, (Ci-C 2)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. En otra modalidad de la presente invención, el grupo heterociciiio comprende un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es fusionado a un anillo de benceno; En una modalidad alternativa de la presente invención, el grupo heterociciiio es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros no aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, fusionado a un anillo de benceno. En una modalidad adicional de la presente invención, el grupo heterociciiio es un grupo elegido de entre furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, N-óxido-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, benzfuranilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzdihidrofuranilo, benzodioxolilo (tal como 1,3-benzodioxolilo), benzoxadiazole, dihidrobenzodioxin, benzotiofeno, benzotiadiazole, imidazotiazole, 2,3-dihidrobenzofuran, isoxazole, dihidropirazole y benzdioxanilo (tal como 1 ,4-benzdioxanilo). Los valores más particulares incluyen, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzoxadiazole, dihidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazole, imidazotiazole, 2,3-dihidrobenzofuran, isoxazole, 1 ,2-bencisoxazole, dihidropirazole y benzdioxanilo (tal como 1 ,4-benzdioxanilo). En una modalidad aún adicional de la presente invención, el grupo heterociclilo es un grupo elegido de entre furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, N-óxido-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzoxadiazole, dihidrobenzodioxin, benzotiofeno, benzotiadiazole, imidazotiazole, 2,3-dihidrobenzofuran, isoxazole, 1 ,2-bencisoxazole o dihidropirazole. En una modalidad de la presente invención, representa
ReOC(O). En otra modalidad de la presente invención, R-i representa R16SC(0). Aún en otra modalidad, R-? representa un grupo (gil),
En una modalidad adicional de la presente invención, R-] se selecciona de entre R6OC(0) y R 6SC(0), en donde R6 puede ser metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2,2,2- trif luooetiio, isopropilo, ciclo-propilo, iso-butilo, n-butilo, ciclo-butilo, n-propilo, tertbutilo, ciclo-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, bencilo y 4-fluorobencilo y en donde R16 es etilo. Ri también puede ser representado por el grupo gil,
en donde R8 es seleccionado de H, (C-i-C6)alquilo, tal como metilo o etilo. En otra modalidad para el grupo R8, este grupo puede ser elegido de entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. Las modalidades para R2 incluyen, por ejemplo, H y (C†-C4)alquilo. Otras modalidades para R2 son metilo, etilo, iso-propilo, fenilo, metoxi, o amino no substituido u opcionalmente substituido con metilo. Una modalidad especial para R2 es (Ci-C4)alquilo. En otra modalidad, R2 es representado por fenilo, metoxi o amino no substituido u opcionalmente substituido con metilo. En una modalidad alternativa, R2 está representado por
(C1-C4)alqu¡lo, fenilo, metoxi o amino no substituido u opcionalmente substituido con metilo. En una modalidad alternativa aún adicional, R2 está representado por (C1-C4)alquilo, fenilo o metoxi. Las modalidades para R3 incluyen, por ejemplo, H, metilo, metilsulfinilo, hidroximetilo, metoxi o amino no substituido u opcionalmente substituido con uno o dos grupos metilo. Otras modalidades para R3, incluyen H o amino no substituido u opcionalmente substituido con uno o dos grupos metilo. Las modalidades para R4 incluyen H, halógeno tal como cloro, metilo, ciano, nitro, amino no substituido u opcionalmente substituido con uno o dos grupos metilo e incluye además 4-metoxi-4-oxobutoxi, 3-carboxi-propoxi y metilcarbonilo. En una modalidad, R5 representa hidrógeno o metilo. En otra modalidad, R5 es hidrógeno. Las modalidades adicionales de R8 incluyen, hidrógeno, metilo y etilo. Las modalidades adicionales de Ri incluyen, por ejemplo, hidrógeno, metilo, amino, ter-butiloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonil-irnino, 2-carboxietilo y 3-ter-butoxi-3-oxo-propilo. Otras modalidades para R 4 incluyen, por ejemplo, hidrógeno, metilo, ter-butiloxicarbonil-imino, y amino. En una modalidad de la presente invención R 5 representa
H. En una modalidad de la presente invención, Y se elige del grupo que consiste en carbonilo (-C(O)-), sulfonilo (-S02-) y sulfinilo (-SO-); En otra modalidad de la presente invención, Y se elige del grupo que consiste en carbonilo (-C(O)-), tiocarbonilo (-C(S)-) y sulfonilo (-SO2-); En una modalidad adicional de la presente invención, Y se elige del grupo que consiste en carbonilo (-C(O)-), tiocarbonilo (-C(S)-) y sulfinilo (-SO-); Las modalidades adicionales para Rd incluyen arilo o heterociclilo, más particularmente arilo o heterociclilo aromático. Otra modalidad para Rd incluye arilo, tal como fenilo y heterociclilo aromático tal como tienilo. Otras modalidades de Rd incluyen fenilo, el cual puede ser opcionalmente substituido. En una modalidad especial Rd representa arilo, heterociclilo o (C3-C6)cicloaIquiIo, y cualesquiera de estos grupos son opcionalmente substituidos con uno o más átomos de halógeno (F, OI, Br, I) o átomos de halógeno mezclados y/o uno o más de los siguientes grupos OH, CN, N02, (C-i-C12)alquilo, (C1-C12)alcoxiC(0), (d-d^alcoxi, (Ci-C 2)alquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo,
(Ci-C 2)alquilsulfonilo, (C^
Ci2)alqu¡Itio, (C3-C6)cicloalqu¡ltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariI(Ci-C12)alquiltio, aril(Ci-Ci2)aIquilsulfinilo, aril(d-C12)alquilsulfoniIo, heteroc¡cIil(C-|-Ci2)alqu¡Itio, heterocicliI(Ci-C12)alquilsulfiniIo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfoniIo, (C3-C6)cicloalquiI(Ci-Ci2)aIqu¡Itio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulfiniIo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde Ra<Rd> y Rb(Rd) representan independientemente H,
C12)alquilC(0) o Ra<Rd> y b(Rd) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Incluso las modalidades adicionales de Rd incluyen fenilo opcionalmente substituido en las posiciones 2, 3, 4 ó 5, así como cualquier combinación de los mismos. El ejemplo de substituyentes son ciano, tetrazol-5-ilo, metoxi, trif luorometoxi, metilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, metilsulfonilo, nitro,
3- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ilo. Dos posiciones adyacentes (por ejemplo 2,3) también pueden conectarse para formar un anillo. Un ejemplo de dicho substituyente es 2-naftilo. Los valores más específicos adicionales para heteroarilos son 2-cloro-5-tieniIo, 3-bromo-5-cIoro-2-tieniIo, 2, 13-benzoxadiazol- 4- iIo, 2,4-dimetil-l ,3-tiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilo, 5-cloro-3-met¡I-1 - benzotien-2-ilo, 2,1 ,3-benzotiadiazoI-4-ilo, 2,5-dimetil-3-furilo, 6-cloroimidazo[2, 1 -6][1 ,3]tiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 - benzofuran-5-ilo, 5-cloro-3-tienilo, 5-isoxazol-5-il-2-tienil, 5-isoxazol-3-il-2-tienilo, 4-bromo-5-cloro-2-tienilo, 5-
bromo-6-cloropiridin-3-Mo, 5-bromo-2-tienilo, 5-piridin-2-il-2-tienilo, 2,5-dicloro-3-tienilo, 4,5-dicloro-2-tienilo, benzotien-3-ilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 3-tienilo,2-tienilo, 5-metilisoxazoI-4-ilo, piridin-3-??, [1 - metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il]-2-tienilo, 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 4-[(4-cIorofenil)sulfoniI]-3-metil-2-tieniIo, 5-(metox¡carbon¡l)-2-fur¡lo y 4-(metoxicarbonil)-5-metil-2-furilo. En una modalidad de la presente invención, Rc está ausente o representa un grupo (C-i-C3)alquileno o un grupo (C3-C6)cicloaIquileno no substituido o monosubstituido o disubstituido, en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C1-C4)aIquilo, (C -C4)alcoxilo,
(C2-C4)aIqueniIo, (C2-C4)alquiniIo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo carboxi-(C-i-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc), en donde Ra<Rc> y Rb(RC) ¡ncj¡v¡dua| e independientemente uno del otro representa hidrógeno (C -C )alquilo o Ra<Rc> y RH<RO junto con el átomo o nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, y Rd representa arilo. En una modalidad preferida de la presente invención, Rc está ausente o representa un grupo
o un grupo (C3-C6)cicIoalquileno no substituido, monosubstituido o disubstituido, en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de
(Ci-C4)alquilo, (C -C )alcoxilo, oxi-(C1-C4)alqu¡Io, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)aIquinilo, (C3-C6)cicIoalquilo, carboxilo arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc)y Rb<Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra(Rc> y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, y Rd representa arilo. En una modalidad adicional de la presente invención Rc está ausente o representa un grupo (Ci-C4)alquileno no substituido o monosubstituido o disubstituido en donde cualesquiera de los substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C )alquilo, (d-C4)alcoxil, oxi-(C -C )alquilo, (C2-C )aiquenilo, (C2-C4)aIquinilo, (C3-C6)cicloaIquilo, carboxilo carboxi-(Ci-C4)aIquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Ro en donde Ra<Rc>y Rb(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C-j-C4)alquilo o Ra(Rc> y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, y Rd representa heterociclilo. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, Rc está ausente o representa un grupo (d-C3)alquileno no substituido, monosubstituido o disubstituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno
individual e independientemente de (C -C4)alquilo, (Ci-C4)alcox¡, oxi-(C -C )alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C )alquinilo, (C3-C6)cicloalqu¡lo, carboxilo, carboxi-(C -C4)alquiIo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra<Rc>y Rb(Rc> individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C-i-C4)alquiIo o Ra<Rc> y b( c) junt0 con e| ¿tomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, y Rd representa heterociclilo. En una modalidad particular de la presente invención, Rc representa un grupo metileno o un grupo ciclopropileno en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C -C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo carboxi-íd-C/ alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc) en donde Ra<Rc>y Rb(Rc> individual e independientemente uno del otro, representan hidrógeno, (C-i-C4)alquilo o Ra(Rc> y Rb^Rc^ junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, y Rd representa arilo o un grupo arilo sustituido. En una modalidad de la presente invención, R1g representa hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención R-i9 representa metilo.
En una modalidad más particular de la presente invención, RcRd representa un grupo bencilo, un grupo bencilo que es substituido de acuerdo con lo que se describió en relación con la substitución del grupo arilo. En una modalidad de la presente invención, X representa un enlace simple. En otra modalidad de la presente invención, X representa ¡mino (-NH-) o metileno (-CH2-). Aún en otra modalidad, X representa ¡mino (-NH-). En una modalidad adicional, X representa metileno (-CH2-
)¦ Los valores adecuados para el anillo/sistema de anillo B incluyen, por ejemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno y azetidinileno, en donde ninguno de ellos puede presentarse en cualquiera de sus formas isoméricos (por ejemplo piperazin-tetrahidropiridazin-tetrahidropirimidin). Las modalidades para el anillo/sistema de anillo B incluyen, por ejemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno y azetidinileno. Las modalidades adicionales incluyen estos grupos los cuales se sustituyen con R-I4 que tiene un grupo (Ci-C6)alquilo, en donde el grupo (C^-C6)alquilo es sustituido opcionalmente con un grupo(s) OH, COOH o COORe, por ejemplo un grupo 2-carboxietilo, y en donde Re representa H, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C-i-
C 2)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclado, OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo. En una alternativa a la modalidad del anillo/sistema de anillo B anterior, la modalidad incluye grupos piperidinileno, los cuales son no sustituidos. Una segunda modalidad de la fórmula I se define mediante; Ri representa R6OC(0), R7C(0), R16SC(0), R-i7S, R18C(S) grupo gil,
R2 representa H, CN, N02, (C-i-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R2 representa (C1-C6)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R2 representa (C3-C6)cicloalqu¡lo, hidroxi(d-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (Ci-C6)alqui!tioC(0), (d-C6)alquiIC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), ariI(d-C6)alqu¡IC(0), heterociclilo, heterocicIilC(O), heterocicli d-CeJalquilCÍO), (d-C6)alquilsulfinilo, (d- C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alqu¡ltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquiIsulfon¡lo, heterocicIil(d-
C6)alquiltio, heterocicIiI(Ci-C6)aIquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloaIquil(C -C6)alquilsulfinilo, (d-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(2)Rb(2) en donde Ra(2)y Rb(2) representan independientemente uno H, (Ci-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(2) y Rb(2) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo, opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (d-C6)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquiItioC(0), (d-C6)alquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcox¡, arilo, ariIC(O), ariI(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterocicIilC(O), heterociclil(d-C6)alquiIC(0), (d-C6)alquilsuIfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alqu¡lsulfonilo, heterocicl¡l(d-C6)aIquiltio, heterocicIil(d-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(C-i-C6)alquilsulfoniIo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquiItio, (C3-C6)cicloalquiI(d-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicIoalquil(C -C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula
NRa(3)Rb(3) en donde Ra(3) y Rb(3) representan independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (d-C6)aIquilC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d- C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido mediante OH, COOH, (Ci-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R4 representa (C3-C6)c¡cloalquiIo, hidroxi(d-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxi en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o (C-,-C3)aIcoxicarbonilo; además R4 representa (Ci-C6)alquiltioC(0), (d-CeJalquilCÍS), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), arii(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(C-i-C6)alquilC(0), (d-C6)alquilsulfinilo, (d- C6)alquilsulfonilo, (d-d)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiItio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsuIf¡nilo, aril(Ci-C6)alquilsulfoniIo, heterociclil(d-C6)aIquiltio, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterociciil(d-C6)aIquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicIoalquil(C.|-C6)aIquilsulfinilo, (C3-C6)cicIoalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en donde Ra(4) y Rb(4) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno
representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R5 representa H o (C^-Cejalquilo; R6 representa (Ci-C6)alquiIo opcionalmente interrumpido por oxígeno, (siempre que cualquier oxígeno deba tener al menos un átomo de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R6 representa además (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (C^Ceíalquilo opcionalmente interrumpido mediante oxígeno, y/o opcionalmente substituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C-|-C6)aIquiIo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox¡(C-i-C6)alquilo, (C-|-C6)alcox¡, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (Ci-C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfoni!o, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, arilíC^CeJalquiltio, ariKC^Ceíalquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterocicl¡l(Ci-C6)alquiltio, heterociclilíC!-C6)alquilsuIfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-CeJcicloalqui Ci-CeJalquiltio, (Cs-CeJcicloalquilíCi-
C6)alqu¡lsulfin¡lo o (C3-C6)cicloalquil(C-i-C6)alquilsulfonilo; Ri4 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionaimente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C^CeJalquMo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicIoalquilo, hidrox d-CeJalquilo, (C^-C6)aIcoxi, (C3-C6)cicIoalcoxi, (Ci-C6)alquiIsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (C-i-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariI(C1-C6)aIquiItio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(Ci-C6)aIquilsulfonilo, heterocicli Ci-C6)alquiltio, heterociclil(C1-C6)alquilsulfinilo, heterocicliKd-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C -C6)alquiltio, (C3-CeJcicloalquilíCi-CeJalquilsulfinilo, (Cs-CeJcicloalquilíC!-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa( 4)Rb( 4) en donde Ra(14) y Rb<14) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (Ci-Ce)alquilC(0), (Ci-C6)alcox¡C(0) o Ra( 4) y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R 5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier
heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C-i-C6)aIquiIo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R 5 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxiCd-CeJalquil.^-CeJalcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (Ci-C6)alquilsulfinilo, (Ci-Cejalquilsulfonilo, (C -C6)alquiItio, (C3-C6)cicloalquiItio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C-i-C6)alquiltio, aril(C-i-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)alquílsulfonilo, heterociclil(Ci-C6)alquiltio, heterociclil(d-C6)alquiIsulfiniIo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicIoalquiI(Ci-C6)alquiltio, (Cs-CeJcicloalquilíCi-C6)alquiIsulfinilo, (C3-C6)cicIoalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb(15) en donde Ra(15) y Rb(15) representan independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (d-Ce)alquilC(O), (d-Ce)alcoxiC(O) o Ra(15) y Rb( 5) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R-I6 representa (C^CeJalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R 6 representa (C3-C6)cicloaIquilo, hidroxi(C2-C6)aIquilo, (Ci-Cejalcoxi, (C3- C6)cicloalcoxi, arilo, o
heterociclilo; R17 representa (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R17 representa (C3-C6)cicIoalquilo, hidroxi(C-i-C6)alquiIo, (C-i-C6)aIcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; R18 representa ((- -Ceíalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R 8 representa (C3-C6)cicloalquiIo, hidroxi(C-)-C6)alquilo, (Ci-C6)alcox¡, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; Y representa carbonilo (-C(O)-), tiocarbonilo (-C(S)-), sulfonilo (-S02-) o sulfinilo (-SO-); R° está ausente o representa un grupo (C -C4)alquileno, grupo (C3-C6)cicloaIquileno, grupo (C -C )oxoaIquileno, grupo (C -C )alquiIenooxi o grupos oxi-(Ci-C4)aIquileno, no sustituido o mono sustituido o polisustituido, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C4)alquiIo, (C1-C )alcoxilo, oxi-(d-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C )alquinilo, (C3- C6)cicloaIquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alqui!o, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb(Rc> individual e
independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C-\-C4)alquilo o Ra<Rc> y Rb(Rc) junto con el átomo de nitrógeno representa piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Además R° representa imino (-NH-), ¡mino (-NR19-) N-sustituido, (C-i-C4)alquilenoimino o (C1-C4)alquilenoimino (-N(R-lg)-((C1-C4)alquileno) N-sustituido, en donde los grupos alquileno mencionados son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; preferentemente Rc representa imino o (Ci-C4)alquilenoimino o un grupo (C1-C4)alquileno o grupo (C-i-C )oxoalquileno no sustituido o mono sustituido o polisustituido con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; R 9 representa H o (Ci-C )alqu¡lo; Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con o uno o más átomos de halógeno y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-Cejalquilo, (C^C^alcoxiCtO), (C-i-C6)aIcoxi, (Ci-C6)alquilo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-C6)alquilsulfiniIo, (C-i-C6)alquilsulfonilo, (C-i-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfiniIo,
heterociclilíC!-C6)alquiItio, heterocicliI(Ci-C6)aIquilsulfiniIo, heterocicliKCi-C6)alquiIsulfonilo, (Cs-CgJcicloalqui C^CeJalquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C -C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-
C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde Ra<Rd> y b(Rd) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C^aiquilCÍO) o Ra(Rd) y Rb(Rd) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; X representa un enlace simple, ¡mino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) en donde el carbono está conectado ai anillo/sistema de anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser opcionalmente sustituido con (C-i-C6) alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n= 2-6, el cual es opcionalmente insaturado y/o sustituido pro uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxilo o (C-|-C6) alquilo; B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno, y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo/sistema de anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R-|4 y R-i5 están conectados al anillo/sistema de anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
Una tercera modalidad de la fórmula I se define mediante; R-i representa R5OC(0), R 6SC(0), o un grupo gil,
R2 representa H, CN, N02, (d-Ce)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R2 representa (d-C6)alcoxi opcionalmente sustituido por o uno o más átomos de halógeno; además R2 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-Ce)alquilC(O), (d-Ce)alquiltioC(0), (d-C6)aiquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloaIcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterocicliIC(O), heteroc¡clil(d-C6)alquilC(0) o un grupo de la fórmula NRa(2)Rb(2) en donde NRa(2) y Rb(2) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (Ci-CeíalquilCÍO) o Ra(2) y Rb(2) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (d-C6)alcoxi opcionalmente sustituido por o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquiIo, (Ci-C6)alquilC(0), (C-t-
C6)aIquiItioC(0), (d-C6)alquilC(S), (Ci-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicIoalcoxi, arilo, arilC(O), aril(Ci-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterocicMIC(O),
(C-i-C6)alquilsulfinilo, o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en donde Ra(3) y Rb<3> representan independientemente H, (C-i-C6)alquiIo, (d-C6)aIqu¡IC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, COOH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox^C^CeJalquilo, (C-i-C6)alqu¡IC(0), (C^CeJalcoxi en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH y/o COOH y/o metoxicarbonilo; además R4 representa (Ct-C6)alquiltioC(0), (d-C6)aIquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloaIcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquiIC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heteroc¡cl¡l(C-|-C6)alqu¡IC(0) o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en donde Ra( ) y Rb(4) representan independientemente H, (Ci-C6)alquiIo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R5 representa H o (Ci-C6)alquiIo; R6 representa (C-|-C6) alquilo opcionalmente interrumpido
por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno deba tener al menos 1 átomo de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R6 representa (C3-C6)c¡cloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente sustituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)aiquilo, (d-CeJalcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera del heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-Ce)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C6)aIquiIo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloaiquilo, hidroxi(C1-Ce)alquil, (C-,-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcox¡, o un grupo de la fórmula N Ra(i )Rb(i4) en don d e Rad4) y Rb(i4) representa independientemente H, (C-i-C6)alqu¡lo, (Ci-C6)alquilC(0), (d-
C6)aIcoxiC(0) o Ra< 4> y Rb(14> junto con el átomo de nitrógeno representa piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R-I5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (C-i-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C-i-C6)alqu¡lo opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I) OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloaIquilo,
(Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloaIcoxi, o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb( 5) en donde Ra(i5) y Rt>(i5) representan independientemente H, (C -C6)alquilo, (d-C6)aIquilC(0), (d-C6)alcox¡C(0) o Ra( 5) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R-16 es etilo; Y representa carbonilo (-C(O)-), tiocarbonilo (-C(S)-), sulfonilo (-S02-) o sulfinilo (-SO-); R° está ausente o representa un grupo (Ci-C4)alquileno, grupo (C3-C6)cicIoalqu¡leno, grupo (C1-C4)oxoalquileno, grupo (C1-C4)aIquilenoox¡ o grupo oxi-(C1-C4)aIquileno no sustituido o mono sustituido o polisustituido, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados cada uno individual e
independientemente de (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxilo, oxi-(C-i-C4)alquiIo, (C2-C )alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3- C6)cicloalquiIo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)aIquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb(Ro) independiente e individualmente uno del otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra<Rc> y Rb(Rc) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Además Rc representa imino (-NH-), ¡mino (-NR19-) N-sustituido, (Ci-C4)alquilenoimino o (Ci-C4)aIquiIeno-imino (-N(R19)-((Ci-C4)alquiIeno) N-sustituido, en donde los grupos alquileno mencionados son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; preferentemente Rc representa imino o (C^ C )alquilenoimino o un grupo (C1-C4)aIquileno o grupo (C^-C4)oxoaIquileno no sustituido o mono sustituido o polisustituido con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; R19 representa H o (C-|-C4)alquiIo; Rd representa (C3-C8)cicIoaIquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente sustituidos con o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, CN, N02, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (Ci-C6)alquilo halo sustituido, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-C6)aIquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (C-j-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo,
ariltio, ari^d-CeJalquiltio, aril(Ci-C6)alquiIsulfinilo, aril(d-C6)aIquilsulfonilo, heterocicli Ci-CeJalquiltio, heterocicliKCi-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquiIsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C -C6)alquiltio, (Cs-CeícicloalquilíCí-C6)aIquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiIsulfonilo; X representa un enlace simple, imino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) en donde el carbono está conectado al anillo/sistema de anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser opcionalmente sustituido con (C-i-C6) alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n= 2-6, el cual es opcionalmente insaturado y/o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos de entre halógeno, hidroxilo o (C-i-C6)alquilo; B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a 1 miembros, monocíclico o bicíclico, que comprende uno o más átomos de nitrógeno, y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo/sistema de anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R14 y R15 están conectados al anillo/sistema de anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
Una cuarta modalidad de la fórmula I es definida mediante; Ri representa R6OC(0); R2 representa (Ci-Cejalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o más átomos de halógeno (F, Cl, Br,
i); R3 representa H; R4 representa CN; R5 representa H; R6 representa (C-i-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente sustituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); Ri4 representa H; R 5 representa H; Y representa carbonilo (-C(O)-) o sulfonilo (-S02-); R° representa un grupo (C-i-C4)alqu¡leno no sustituido o monosustituido, grupo (C3- C6)cicloalquileno, grupo (C1-C4) alquilenooxi o grupo oxi-(C-i-C4)alquileno, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C4)alquilo o de (C^-C4)alcoxi; Rd representa arilo opcionalmente sustituido con o uno o
más átomos de halógeno y/o uno o más de los grupos (C -C6)alquilo, (C-i-C6)alcoxi y (Ci-C6)alcoxi halo sustituido; X representa un enlace simple; y B es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más de nitrógeno, y en donde el nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo- B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R-|4 y R 5 están conectados al anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). Una quinta modalidad de la fórmula I se define mediante; Ri es etoxicarbonilo; R2 es metilo; R3 es H; R4 es ciano; R5 es H; R6 es etilo; R-i es H;
Y es carbonilo (-C(O)-) o sulfonilo (-S02-); Rc es elegido del grupo que consiste en metileno (-CH2-), metoximetileno (-CH(OCH3)-), y 1 , 1 -ciclopropileno; Rd se elige del grupo que consiste en fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo y 4-metoxi-3-metil-fenilo;
X representa un enlace simple; y B es 4-piperidin-1 -ileno, y los sustituyentes R-u y R15 se conectan al anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). En una sexta modalidad de la fórmula (I), la fórmula (I) se define como siendo un compuesto(s) de las fórmulas (la)-(lb):
En las fórmulas la a Ib anteriores, los diversos valores de R (excepto cuando R5 es H) son como se define anteriormente e incluyen las modalidades previamente mencionadas. En una séptima modalidad, la fórmula (I) se define como siendo cualquier compuesto(s) de las fórmulas (laa)-(lbb);
En las fórmulas laa a Ibb anteriores los diversos valores de R (excepto R5, Ri4 y R-|5, cuando todos son H) son como se define anteriormente e incluyen las modalidades previamente mencionadas. Los ejemplos de los compuestos específicos de acuerdo con la presente invención se pueden seleccionar de; 5- ciano-6-[4-({[metoxi(fenil)acetil]amino}suIfonil)piperidin- -il]-2-metilnicotinato de etilo 6- (4-{[(bencilsulfonil)amino]sulfonil}piperid¡n-1-iI)-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo 5-ciano-2-metil-6-(4-{[(feniIacetil)amino]sulfonil}piperidin-1 -il)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-
fIuorofenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1 - il]-2-metilnicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifenil)acetil]amino}suIfonil)piperidin-1-il]-2-metilnicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxi-3-metiIfenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1-il]-2-metilnicotinato de etilo 5-ciano-2-metil-6-[4-({[(1-feniIciclopropil)carbonil]amino}sulfonil)piperidin-1-il]nicotinato de etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Procesos Los siguientes procesos junto con los intermediarios se proporcionan como una característica adicional de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse a través de los siguientes procesos a1-a5; a1) Compuestos de la fórmula (I) en donde R-?, R2, R3, R , R5, B, R14, R15, R° y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior Y es (-C(O)-) puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde R-i , R2, R3, R4l R5, B, R 4 y R-I5 se definen
como en la fórmula (I) anterior, con un compuesto de la fórmula (III), en donde Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior. O
La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando condiciones estándar o en la presencia de TBTU, EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA. a2) Compuestos de la fórmula (I), en donde R-?, R2, R3, R4, R5, B, X, R-I4, Ri5, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, Y (-C(O)-) puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde Ri, R2, R3, R4, R5, X, B, Ri4> y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, con un compuesto de la fórmula (IV) en el cual Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, L es un grupo de partida adecuado tal como F, Cl o Br.
O L 1L R°-Rd (IV)
reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente orgánico inerte tal como DCM o THF. Opcionalmente la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina o DIPEA. a3) Compuestos de la fórmula (I) en donde R2, R3, R4, R5, B, X, Ri4, Ri5, R° y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, Y es (-S02-), se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde R-i, R2, R3, R4, R5, X, B, Ri4. y Ri5 se definen como en la fórmula (I) anterior, con un compuesto de la fórmula (V) en donde Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, L es un grupo de partida adecuado tal como F, Cl o Br. O
II L — S — Rc-Rd II
orgánico inerte tal como DCM o THF. Opcionalmente la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina o DIPEA. a4) Compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde R R2, R3, y R4 se definen como anteriormente, y L es un grupo
de partida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, fluoro, triflato o tosilato,
con un compuesto de la fórmula general (VII) en donde B, X, Y, R5, R 4l R15> Rc y Rd se definen como en la fórmula (I).
(VH) La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como DMA. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DPEA. La reacción se llevó a cabo generalmente a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o en un horno de microondas de nodo simple. Para algunos compuestos, es conveniente llevar a cabo la reacción en etanol en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina. a5) Compuestos de la fórmula (I), en donde R-¡ representa R6OC(0) y R2, R3, R4, R5, B, R6, Ri4, Ri5, X, Y, Rc y Rd se definen como para la fórmula (I), se pueden trans-esterificar utilizando procedimientos estándar o haciendo reaccionar con
un reactivo R6O"Li+, para convertir otro compuesto de la fórmula general (I) en donde Ri se convierte en R6 OC(0). Los intermediarios referidos anteriormente, se pueden preparar, por ejemplo, a través de los métodos/procesos que se describen más adelante. b) Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales Ri, R2l R3, R4 R5; B, X, R14, y R-I5 se definen como anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) como se define anteriormente, y L es un grupo de partida adecuado (tal como fluoro, cloro, bromo, yodo, triflato o tosilato), con un compuesto de la fórmula general (VIII),
en donde B, X, R5, R14 y R15 son como se define anteriormente. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o en un horno de microondas de nodo simple. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como etanol, DMA o en una mezcla de solventes tal como etanol-agua. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica base tal como TEA o DIPEA. d) Síntesis de compuestos de la fórmula general (IX),
H
en donde R2, R3> R , R5, B, X, R8, R14 y R 5 que se definen como en la fórmula (I), comprenden los siguientes pasos. (d1-d5) d1) Haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula general (VIII), los cuales se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (X)
en donde R2, R3 y R4 se definen como para la fórmula (I), y L es un grupo de partida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, triflato o tosilato, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XI). Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o
DIPEA. Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden hacer
reaccionar posteriormente
con un compuesto de la fórmula general ( XII),
en donde R8 se define como anteriormente, para proporcionar compuestos de la fórmula general (XIII). Las reacciones se llevan a cabo utilizando condiciones estándar o en la presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA.
0*3) Este compuesto (XIII) se puede transformar posteriormente a un compuesto de la fórmula general (XIV) d4) La preparación de compuestos con la fórmula general (XIV),
en donde R2, R3. R4 Rs, B, X, R8, Ri4 y R15 se definen como utilizando métodos conocidos o un reactivo conocido como cloruro de metanosulfonilo. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA. d5) Compuestos de la fórmula general (IX) se pueden elaborar oxidando el compuesto correspondiente de la fórmula general (XIV), utilizando un reactivo de oxidación conocido tal como DDQ. e) La preparación de compuestos de la fórmula general
(IX) también comprende los pasos (e1-e4) que se encuentran más adelante; Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
(XV),
en donde R2, R3 y R4 se definen como para el compuesto (I) anterior, con un compuesto de la fórmula general (XVI), en donde R8 se define como anteriormente,
utilizando condiciones estándar o en la presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA. Esta reacción proporciona un compuesto de la fórmula general (XVII). e2) El compuesto de la fórmula general (XVII) obtenido
se puede transformar posteriormente a un compuesto de la fórmula general (XVIII), en donde R2, 3, R4 y Rs se definen como anteriormente, utilizando técnicas conocidas o utilizando un reactivo conocido tal como POCI3.
e3) Un compuesto de la fórmula general (XVIII) se puede transformar posteriormente a un compuesto de la fórmula general (XIX),
en donde R2, R3, R4, Rs se definen como anteriormente, y
L es es un grupo de partida suficiente, tal como cloro, bromo, yodo, triflato o tosilato, utilizando técnicas conocidas o un reactivo tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. e4) El compuesto de la fórmula (XIX) se puede hacer reaccionar posteriormente con un compuesto de la fórmula general (VIII), el cual se define como anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula general (IX), tal como se define anteriormente. Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. Opcionalmente las reacciones se pueden llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DI PEA. Los compuestos de la fórmula general (II), en los cuales R1 es R7C(0), R2, R3, R4, R5, R7, B, X, R14 y R15 se definen como anteriormente, y comprende los siguientes pasos (g1-g2) g1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XI), tal como se describe anteriormente, con ?,?-dimetilhidroxilamina. La reacción se puede llevar a cabo utilizando reactivos conocidos tipo CDI para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XX).
g2) Hacer reaccionar compuestos de la fórmula general (XX), tal como se definió anteriormente, con un reactivo de la fórmula general R7-MgX, en donde R7 se define como anteriormente, y X es un halógeno o un reactivo de la fórmula R -M, en donde M es un metal ejemplificado mediante Zn y L¡. Compuestos de la fórmula general (Vil) se pueden formar en uno de los procesos (h1-h3). h1) Compuestos de la fórmula general (VII) en donde B, X, R5, R14, R-I5, R° y Rd se definen como en la fórmula (I), Y es (-C(O)-) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIH) con un compuesto de la fórmula (III). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando condiciones estándar o en la presencia de TBTU, EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DI PEA. h2) Compuestos de la fórmula general (VII) en donde B, X, R5, Ri4, R15, Rc y Rd son como se define en la fórmula (I), Y es
(-C(O)-) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IV). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente orgánico inerte tal como DCM o THF. Opcionalmente la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina o DIPEA. h3) Los compuestos de la fórmula general (VII) en los cuales B, X, R5, R14, R15, Rc y Rd son como se definen en la fórmula (I), Y es (-S02~) se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (V). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente orgánico inerte tal como DCM o THF. Opcionalmente la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina o DIPEA. El compuesto de la fórmula general (VIII) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXI)
en donde B, X, R-| y R15 son como se define en la fórmula (I) anterior, y L es un grupo de partida adecuado tal como F, Cl o Br con un compuesto H2N-R5, en donde R5 es como se define en la fórmula (I). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente
orgánico inerte tal como DCM o THF. Opcionalmente la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina o DIPEA. (/) Compuestos de la fórmula general (VI) los cuales se definen como anteriormente, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXII) utilizando condiciones estándar o con un reactivo de clorinación tal como cloruro de tionilo o POCI3. En forma conveniente, se puede utilizar dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte. Convenientemente el solvente es tolueno.
La preparación de compuestos de la fórmula general (XVIII), la cual se define como anteriormente, comprende los pasos (j1~j3) 9ue se encuentran a continuación;
J1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XV) con un compuesto de la fórmula general (XII) definido como anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XXIII).
La reacción se lleva a cabo generalmente en DCM a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando condiciones estándar o en la presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DI PEA. j2) El compuesto de la fórmula (XXIII) se puede transformar a un compuesto (XVII) utilizando condiciones estándar o un agente de oxidación tal como una mezcla de oxalilcloruro y DMSO.
j3) El compuesto de la fórmula (XVII) se puede transformar posteriormente en un compuesto de la fórmula general (XVIII), utilizando condiciones estándar o en la presencia de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (reactivo de Burgess). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como THF. La reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o en un horno de
microondas de nodo simple. k) Preparación de compuestos de la fórmula general (XV), la cual se define como anteriormente, excepto para R3 el cual es hidrógeno, comprende los siguientes pasos (k1-k3); k1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV), en donde R2 y Re se definen como para la fórmula (I) con dimetoxi-N,N-dimetilmetanoamina para formar un
compuesto de la fórmula (XXV). k2) Este compuesto (XXV) se puede hacer reaccionar posteriormente en forma adicional con un compuesto de
la fórmula general R4CH2C(0)NH2, en la cual R4 se define como para la fórmula (I) para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXVI). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como etanol, opcionalmente en la presencia de una base fuerte tal como etóxido de sodio.
(k3) Un compuesto de la fórmula general (XXVI) se puede transformar posteriormente a un compuesto de la fórmula general (XV). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente prótico tal como agua, junto con un co-solvente tal como THF o metanol. La reacción se puede llevar a cabo utilizando reactivos estándar o en la presencia de LiOH, NaOH o KOH. (/) La formación de un compuesto de la fórmula general (IX), el cual se define como anteriormente, se puede llevar a cabo con la síntesis que se encuentra a continuación; m1) Un compuesto de la fórmula general (XXVII) en donde R8 se define como en la fórmula (I) anterior,
(XXVII)
se puede transformar en un compuesto de la fórmula (XXVIII)
( xvm)
utilizando condiciones estándar o utilizando Cu(ll)0 y quinolina. m2) El compuesto de la fórmula general (XXVIII) se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula general (XXIX) en
en donde R2, R3, R5, R4, B, X, R14 y R15 se definen como para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de la fórmula general (IX). La reacción se llevó a cabo generalmente en un solvente inerte tal como THF bajo una atmósfera inerte. La reacción se puede llevar a cabo utilizando condiciones estándar o en la presencia de AlquilLi tal como BuLi seguido del tratamiento con ZnCI2 y Pd(PPh3)4 (preferentemente una cantidad catalítica). En cualquier etapa en la síntesis de las piridinas sustituidas con amina, se puede sustituir un sustituyente de cloro en la posición 2, 4 ó 6 de la piridina con azida, utilizando técnicas conocidas. La azida se puede reducir a la amina correspondiente. Estas aminas pueden ser alquiladas y aciladas subsecuentemente utilizando métodos conocidos o con
alquilhaluro o acilhaluro, respectivamente. Los expertos en la técnica podrán apreciar que se puede transformar un ácido al éster activado correspondiente, tal como cloruro de ácido, seguido de la reacción con un tiol, R16SH para proporcionar tioésteres, Ri6SC(0). Los expertos en la técnica apreciarán que se puede transformar un ácido al éster activado correspondiente tal como un cloruro de ácido, seguido de la reacción con un alcohol, R6OH para proporcionar ésteres, R6OC(0). Los expertos en la técnica apreciarán que un sustituyente de nitrógeno en la posición 3 de piridina pueden reemplazarse por una cadena de tioéter, R17S-, utilizando técnicas conocidas o R17SSR17 y ter-butilnitrito. Los expertos en la técnica apreciarán que una tiocetona o tioamida pueden elaborarse a partir de la cetona y amida correspondientes, respectivamente, utilizando técnicas conocidas o utilizando un reactivo de Lawessons. Los compuestos de la presente invención se pueden aislar en sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Los expertos en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener compuestos de la presente invención en una forma alternativa, y en algunas ocasiones, más conveniente, se pueden llevar a cabo los pasos de procesos adicionales mencionados anteriormente en un orden diferente y/o las reacciones individuales pueden llevarse a cabo en una diferente
etapa en la ruta general (es decir las transformaciones químicas pueden llevarse a cabo en diferentes intermediarios a los asociados anteriormente con una reacción en particular). Los expertos en la técnica podrán apreciar que los procesos descritos anteriormente y en lo sucesivo, los grupos funcionales de compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos mediante el uso de protección. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos de protección adecuados para hidroxi incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos y/o insaturados (por ejemplo, metilo, alilo, bencilo o fer-butilo), grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butiidifenilsililo o trimetilsilil) y tetrahidropiranilo. Los grupos de protección adecuados para ácidos carboxílicos incluyen (CT-CeJalquilo o ásteres bencílicos. Los grupos de protección adecuados para amino incluyen t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-(trimetilsiIil)etoximetilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc). La protección y desprotección de grupos funcionales pueden tener lugar antes o después de cualquier reacción en los procesos antes mencionados. Los expertos en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener compuestos de la presente invención en una forma alternativa, y en algunas ocasiones, una forma más conveniente, los pasos individuales del proceso mencionados
anteriormente, se pueden llevar a cabo en un orden diferente y/o las reacciones individuales pueden llevarse a cabo en una etapa diferente en la ruta general (por ejemplo, los sustituyentes pueden ser agregados a y/o las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo en, diferentes intermediarios a los mencionados anteriormente junto con una reacción en particular). Esto puede negar, o hacer necesario, la necesidad de grupos de protección. Los expertos en la técnica apreciarán que los materiales de partida para cualesquiera de los procesos anteriores, en algunos casos pueden estar comercialmente disponibles. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden encontrar procesos para algunos materiales de partida anteriores, en el conocimiento común general. El tipo de química implicada dictará la necesidad de grupos de protección, así como la secuencia para lograr la síntesis. El uso del grupo de protección se describe completamente en la Publicación de "Protective groups in Organic Chemistry", editada por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic síntesis", 3o edición, T. W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-lnterscince (1999). Los derivados protegidos de la presente invención se pueden convertir químicamente a compuestos de la misma utilizando técnicas de desprotección estándar (por ejemplo,
bajo condiciones alcalinas o ácidas). Los expertos en la técnica apreciarán que también se puede hacer referencia a ciertos compuestos de la fórmula (I I )-(XXXI V), como siendo "derivados protegidos". Los compuestos de la presente invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por consiguiente pueden exhibir características ópticas y/o de diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización. Los diversos estereoisómeros pueden ser aislados mediante separación de un compuesto racémico u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos pueden ser elaborados mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos adecuados bajo condiciones que no origen la racemización o epimerización, o mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquirálico seguido de separación de los derivados diastereoméricos mediante medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre gel de sílice o cristalización). Se pueden introducir estéreo centros mediante síntesis asimétrica (por ejemplo, reacciones metalo-orgánicas utilizando ligandos quirálicos). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Todos los intermediarios novedosos forman un aspecto
adicional de la presente invención. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse haciendo reaccionar ácido libre o una sal del mismo, o la base libre, o una sal o un derivado del mismo, con uno o más equivalentes de la base adecuada (por ejemplo hidróxido de amonio opcionalmente sustituido por Ci-C5-alquilo o un hidróxido de metal álcali o de metal de tierra alcalina) o ácido (por ejemplo, un ácido hidrohálico (especialmente HCI), sulfúrico, oxálico o fosfórico). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, la cual se puede eliminar in vacuo, o mediante secado por congelación. La reacción también se puede llevar a cabo en una resina de intercambio de iones. Se prefieren las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, antes se pueden utilizar otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o purificación del producto. Datos farmacológicos Se puede medir la inhibición funcional del receptor P2Y 2 a través de ensayos in vitro utilizando membranas celulares de células CHO transfectadas con P2Y 2, cuya metodología se indica a continuación. Inhibición funcional de señalización P2Y 2 inducida por 2-Me-S-ADP: Se diluyeron 5 pg de membranas en 200 µ? de 200
mM NaCi, 1 mM MgCI2) 50 mM HEPES (pH 7.4), 0.01% BSA, 30 pg/ml de saponina y 10 µ? GDP. A este se le agregó una concentración EC8o de agonista (difosfato de 2-metil-tio-adenosina), la concentración requerida del compuesto de prueba y 0.1 pCi 35S-GTPyS. La reacción se dejó proceder a una temperatura de 30°C durante 5 minutos. Posteriormente las muestras se transfirieron en filtros GF/B utilizando un recolector de células y se lavaron con amortiguador (50 mM Tris (pH 7.4), 5m M MgCI2, 50 mM NaCI). Posteriormente los filtros se cubrieron con cintilante y se contaron en una cantidad de 35S-GTPyS retenida por el filtro. Se determinó la actividad máxima en la presencia del agonista y la actividad mínima en la ausencia del agonista, después de la sustracción del valor determinado para la actividad no específica. El efecto de los compuestos en varias concentraciones fue trazado de acuerdo con la ecuación y = A + ((B-A)/(I + ((C/x)AD))) y se estimó IC50 en donde A es la meseta del fondo de la curva, es decir, el valor "y" mínimo final. B es la parte superior de la meseta de la curva, es decir, el valor C máximo final. C es el valor x a la mitad de la curva. Este representa el valor EC50 de registro cuando A + B = 100. D es el factor dependiente.
x es en valor "x" conocido original. Y es el valor "y" conocido original. La mayor parte de ios compuestos de la presente invención tienen una actividad, cuando se prueba en la inhibición funcional del ensayo de señalización P2Y12 inducido por 2-Me-S-ADP, descrito en una concentración de aproximadamente 4 µ? o más abajo. Por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 3 y 6 proporcionaron el resultado de prueba en la inhibición funcional de ensayos de señalización P2Y12 inducido con 2-Me-S-ADP descrito. IC50(MM) Ejemplo 2 0.64 Ejemplo 4 0.30 Los compuestos de la presente invención actúan como antagonistas de receptor P2Y-I2 y por consiguiente son útiles en terapia. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en terapia. En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de agregación de plaquetas. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de
un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición del receptor P2Y12. Los compuestos son útiles en terapia, especialmente terapia adjunta, particularmente están indicados para utilizarse como: inhibidores de activación, agregación y desgranulación de plaquetas, promotores de disagregación de plaquetas, agentes anti-trombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplagia coronaria (PTCA), infarto al miocardio, peritrombolosis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de ateroesclerosis tal como ataque trombótico o embólico, ataques isquémicos temporales, enfermedad vascular periférica, ataque al miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debido a intervenciones en enfermedad ateroesclerótica tal como angioplastia, endartereptomia, colocación de stent coronario y otras cirugías de injerto muscular, complicaciones trombóticas de daños quirúrgico o mecánico tal como salvación de tejido después de trauma accidental o quirúrgico, cirugía de reconstrucción incluyendo colgajos de piel y músculo, condiciones con un componente de consumo trombótico/plaquetas consumo tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome uraémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de distensión respiratoria en adultos, síndrome anti-fosfolípidos,
trombocitopenia inducida con heparina y pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa, tal como trombosis de vena profunda, enfermedad veno-oclusiva, condiciones hematológicas tales como enfermedad de mieloproliferativa, incluyendo trombocitaemia, enfermedad de drepanocito; o en la prevención de activación de plaquetas inducida mecánicamente in vivo, tal como derivación cardio-pulmonar y oxigenación de membrana extracorporea (prevención de microtromboembolismo), activación de plaquetas inducida mecánicamente in vitro, tal como uso en la conservación de productos de la sangre (por ejemplo, concentrado de plaquetas, o oclusión de derivación tal como en diálisis renal y plasmaferesis, trombosis secundaria a daño /inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad de intestino inflamatoria y rechazo al injerto de órganos, condiciones tales como migraña, fenomenon de Raynaud, condiciones en las cuales las plaquetas pueden cotribuir a un proceso de enfermedad inflamatoria subyacente en la pared vascular tal como formación/progreso de placa ateromatosa, estenosis/restenosis y en otras condiciones inflamatorias tales como asma, en donde las plaquetas y los factores derivados de plaquetas están implicados en el proceso de enfermedad inmunológica. De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la misma, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos anteriores. En particular los compuestos de la presente invención son útiles para tratar infarto al miocardio, ataque trombótico, ataque sistémico temprano, enfermedad vascular periférica y angina, especialmente angina inestable. La presente invención también proporciona un método de tratamiento para los trastornos anteriores, en donde el método comprende administrar a un paciente que padece de dicho trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En un aspecto adicional la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, adyuvante y/o transportador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar en forma tópica, por ejemplo, al pulmón y/o las vías respiratorios, en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles HFA y formulaciones de polvo seco; o en forma sistémica; mediante administración oral en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles, mediante administración subcutánea y mediante administración rectal en la forma de supositorios o en forma transdérmica. Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por sí mismos, o como una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención en combinación con un diluyente, adyuvante o transportador farmacéuticamente aceptable. Particularmente preferidas son las composiciones que no contienen un material con la capacidad de originar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción alérgica. Las formulaciones del polvo seco y los aerosoles HFA presurizados de los compuestos de la presente invención, se pueden administrar mediante inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto se divide finalmente en forma deseable. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado con la respiración. Una posibilidad de mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia transportadora, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los transportadores adecuados incluyen azúcar y almidón. Como alternativa, se puede recubrir el compuesto finamente dividido mediante otra sustancia. La mezcla en polvo también puede suministrarse en cápsulas de gelatina dura, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en
esferas, las cuales se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede llenarse en el depósito de fármaco de un inhalador de dosis múltiple, por ejemplo, el cual es conocido como Turbuhaler®, en el cual una unidad de dosificación mide la dosis deseada, en la cual posteriormente es inhalada por el paciente. Con este sistema, el compuesto activo con o sin una sustancia transportadora es suministrada al paciente. La composición farmacéutica comprende el compuesto de la presente invención, puede ser convenientemente tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para administración oral; soluciones parenterales o subcutáneos estériles, suspensiones para administración parenteral o supositorios para administración recta. Para la administración oral, el compuesto se puede mezclar en adiciones con un adyuvante o un transportador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa o un enlazador tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafinas, y similares, y comprimirse posteriormente en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los centros, preparados, descritos anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener por
ejemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Como alternativa, la tableta puede ser recubierta con un producto adecuado disuelto ya sea en un solvente orgánico o un solvente acuoso fácilmente volátil. Para la preparación de cápsulas de gelatina dura, el compuesto puede ser mezclado en adiciones, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto utilizando ya sea los excipientes antes mencionados para tabletas, por ejemplo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa, o gelatina. Asimismo, las formulaciones líquidas o semi-sóüdas del fármaco pueden llenarse en las cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden ser en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, las preparaciones líquidas pueden contener agentes de coloración, agentes de saborización, sacarina y carboximetilcelulosa, como un agente engrosador u otros excipientes conocidos en la técnica. La presente invención se ilustra en forma general con los siguientes ejemplos no limitantes:
Ejemplos Procedimiento Experimental General Se registró el espectro de masa en un espectrómetro de masa de trampa de iones Finnigan LCQ Dúo equipado con un sistema de interfase de electrorocío (LC-ms) o LC-ms que consiste en Waters ZQ utilizando un sistema LC-Agilent 1100 LC. Se llevaron a cabo medidas 1 H RMN en un espectrómetro Varían Mercury VX 400, operando en una frecuencia 1H de 400 y espectrómetros Varían UNITY 400 y 500 y, operando en frecuencias 1H de 400 y 600, respectivamente. Se proporcionaron los cambios químicos en ppm con el solvente como el estándar interno. Se llevaron a cabo separaciones HPLC en un sistema Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3 x 500 mm o en un Sistema Waters Delta Prep utilizando columnas Kromasil C8, 10 µ?t?. Las reacciones se llevaron a cabo en un reactor de microondas en un sintetizador Personal Chemistry Smith Creator, Smith synthesizer o un Optimizador Emrys. Lista de abreviaturas utilizadas
Abreviación Explicación aq Acuoso br Amplio BSA Albúmina de Suero de Bovino d Doblete DCM Diclorometano DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona DI PEA N,N-Diisopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP Piridina de N,N-dimetiiamino DMSO Dimetilsulfóxido EDCI Clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodi-imida
EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol h horas HEPES ácido [4-(2-hidroxietil)-1 -piperazina-etanosulfónico HFA Hidroxifluoroalcanos HOBT 1 -hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño Hz Hertz J Constante de acoplamiento L Litros LC Cromatografía líquida m multiplete
MeOH Metanol MHz Megahertz ml Mililitro MS Espectro de masa RMN Resonancia magnética nuclear OAc Acetato
q Cuarteto r.t Temperatura ambiente s Singlete t Triplete TB Amortiguador de Tirodes TBTU Tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1- iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanamio TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano TMEDA ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina
Síntesis de los ejemplos Ejemplo 1 5-ciano-6-[4-({[metoxi(fenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1 -il]-2-metilnicotinato de etilo (a) 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etilo Se agitó 3-oxobutanoato de etilo (250 ml, 1961 mmol) a temperatura ambiente y se agregó en forma de gotas 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (327 ml, 2452 mmol). La
mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y posteriormente se azeotropó con tolueno (3 x 300 mi) y se colocó bajo alto vacío para proporcionar 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etilo en la forma de un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 363 g (100 %). MS m/z: 186 (M + 1). (b) 5-ciano-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo Se suspendió 2-cianoacetamida (33.0 g, 392 mmol) en THF (250 mi) y se agregó lentamente a una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 16.5 g, 412 mmol) en THF (500 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de una adición en forma de gotas de 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etilo (72.6 g, 392 mmol) suspendido en THF (250 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente se acidificó a un pH de 6 con ácido acético. La concentración bajo presión reducida produjo el material crudo, el cual se suspendió en 1 N HCI (1 L) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y el producto se recolectó en la forma de un sólido, el cual se azeatropo con Tolueno (3 x 1 L) para producir 5-ciano-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxiIato de etilo en la forma de un sólido. Rendimiento: 75.3 g (93 %). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-de): d 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.71 (1H, s), 12.79 (1H, br s). (c) 6-cloro-5-ciano-5-metilnicotinato de etilo Se suspendió 5-ciano-2-metiI-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (70.33 g, 341 mmol) en tricloruro de fosforilo (124.5 ml, 1364 mmol) y el sistema se calentó a una temperatura de 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con DCM y se vertió sobre hielo. La mezcla bi-fásica se agitó a temperatura ambiente y se extinguió lentamente con K2C03 sólido hasta que todo el POCI3 se había hidrolizado. La fase acuosa se extractó en DCM y los orgánicos, se secaron (MgS04) y pasaron a través de un tapón de sílice. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida para producir 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo en la forma de un sólido, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 61 g (80 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.49 (1H, s). (d) 4-(aminosulfonil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo Se agregó 4-(clorosuIfonil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (4.03 g, 12.7 mmol) a una solución saturada NH3 de THF(150 ml) seco bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, el LCMS mostró la conversión completa. El solvente se evaporó, se agregó NH4CI(aq) y la mezcla se extractó con EtOAc(x3). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y evaporó produciendo 4-(aminosulfonil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo.
Rendimiento: 3.81 g, (100 %). 1 HRMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.46 (2H, m), 2.0 (2H, d aparente), 2.87 (2H, br s aparente), 3.02-3.09 (1H, m), 4.10 (2H, d aparente), 5.08 (2H, s), 6.78 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, 20 m). MS m/z: 299 (M + 1), 297 (M-1). (e) Piperidina-4-sulf onamida Se mezclaron 4-(aminosulfonil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (1.036 g, 3.5 mmol), Pd(OH)2 (272 mg, 0.39 mmol) y NH4COOH (774 mg, 12.3 mmol) en MeOH (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. LCMS mostró la conversión total al producto. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celita, se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó. Se utilizó la piperidina-4-sulfonamida cruda en el siguiente paso sin purificación. Rendimiento: 493 mg (86 %) MS m/z: 165 (M + 1), 163 (M-1). (f) 6-[4-(am¡nosulf onil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo Se mezclaron 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (674 mg, 3 mmol), la piperidina-4-sulfonamida cruda (493 mg, 3
mmol), DI PEA (0.6 mi) en EtOH/H20 (7/3mi) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. LCMS mostró la conversión total al producto. Se agregó NaHC03 (aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 25 a 50 % (CH3CN/0.1 M NH4AcO(aq), pH = 7)] para producir 6-[4-(aminosulfonil)piperidin-l -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo. Rendimiento: 777 mg (73 %). MS m/z: 353 (M + 1), 351 (M-1). (g) 5-ciano-6-[4-({[metoxi(fenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1 -il]-2-metilnicotinato de etilo Se disolvió ácido metoxi(fenil) acético (44 mg, 0.26 mmol) en DCM seco (2 mi), se agregaron TBTU (90 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (0.06 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 6-[4-(aminosulfoniI)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (74 mg, 0.21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó NaHC03(aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 20 a 40 % (CH3CN/O.IM % NH4AcO(aq), pH = 7)] que produce 5-
ciano-6-[4-({[metoxi(fenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1-il]-2-metilnicotinato de etilo. Rendimiento: 95 mg (90 %). H RMN (500 Hz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J= 7. 1 Hz), 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1), 4.60 (2H, m), 6.89 (2H, m), 7.19 (2H, m), 8.36 (1H, s), 11.82 (1H, s). MS m/z: 501 (M + 1). Ejemplo 2 6-(4-{[(benciIsulfonil)amino]sulfonil}piperidin-1-il)-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (a) 4-{[(bencilsulfonil)amino]sulfonil}piperidina-1-carboxilato de bencilo H118626:001, Se suspendió 1 -fenilmetanosulfonamida (615 mg, 3.6 mmol) en DCM seco (5 mi), se agregaron DIPEA (0.8 mi, 4.6 mmol) y 4-(clorosulfonil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (1.43 g, 5 4.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El LCMS mostró la conversión completa. Se agregó NH4CI(aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 15 a 40 % (CH3CN/0.1 M % NH4AcO(aq), pH = 7)] para producir 4-[(bencilsulfonil)amino]sulfonil}piperidina-1 -carboxilato de bencilo. Rendimiento: 582 mg (36 %). HRMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.38-1.47 (2H, m), 1.99
(2H, d aparente), 2.78 (2H, br s aparente), 3.22 (1H, m), 4.07 (2H, d aparente), 4.19 (2H, s), 5.08 (2H3 s), 7.23-7.39 (10H, m). MS m/2: 453 (M + 1). (b) /V-(bencilsulfonil)-1 -formilpiperidina-4-suIfonamida Se disolvió 4-[(benciIsuIfonil)amino]suIfonil}piperidina-1 -carboxilato de bencilo (580 mg, 1.3 mmol) en MeOH (10 ml), Pd(OH)2 (168 mg, 0.24) y se agregaron NH4COOH (223 mg, 3.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó una temperatura de 100°C durante 5 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. El LCMS mostró el producto, pero también material de partida. Pd(OH)2 y NH4COOH se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. El LCMS mostró más producto que el material de partida. Se agregaron Pd(OH)2 y NH4COOH y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. LCMS mostró una pequeña cantidad de material de partida y parte del producto había sido formulado. Se agregó Pd(OH)2 y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 130°C durante otros 5 minutos. El LCMS mostró la conversión total del material de partida al producto formilado. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celita, se lavó con MeOH y se evaporó. La /V-(bencilsulfonil)-1 -formilpiperidina-4-sulfonamida cruda, se utilizó en el siguiente paso sin aislamiento. Rendimiento: 444 mg (100 %). MS m/z: 347 (M + 1), 345 (M-1).
(c) V-(bencilsulfonil)piperidina-4-sulfonamida Se disolvió A/-(bencilsulfonil)-1 -formilpiperidina-4-sulfonamida (443 mg, 1.28 mmol) a partir del paso anterior en THF/EtOH/H20 (4/4/4ml) y se agregó HCI concentrado hasta un pH de ~1. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 150°C durante 5 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. El LCMS mostró ~40% de producto. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 160°C durante 10 minutos. El LCMS mostró ~70% de producto. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 170°C durante 10 minutos. El LCMS mostró la conversión completa. Los solventes se evaporaron y se utilizó la N-(bencilsulfonil)piperidina-4-sulfonamida cruda en el siguiente paso sin aislamiento. Rendimiento: 407 mg (100 %). MS m/z: 319 (M + 1), 317 (M-1). (d) 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]sulfonil}piperidin-1-il)-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo Se mezclaron 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (209 mg, 0.93 mmol), se mezclaron la N-(bencilsuIfonil)piperidina-4-sulfonamida cruda (318 mg, 1.0 mmol), DIPEA (0.8 mi, 4.6 mmol) en EtOH/H20 (6/6 mi) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 5 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. El LCMS mostró la conversión total. El NaHC03 (aq) se agregó y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa
orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 20 a 40 % (CH3CN/0.1 M % NH4AcO(aq), pH = 7)] produciendo 6-(4-{[(bencilsulfonil)amino]sulfonil}piperidin-1 -il)-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo. Rendimiento: 119 mg (25 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.40 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (2H, m), 7.29 (3H, m), 7.36 (2H, m), 8.33 (1H, s). MS m/z: 507 (M + 1), 505 (M-1). Ejemplo 3 5-ciano-2-metil-6-(4-{[(fenilacetil)amino]sulfonil}piperidin-1 -il)nicotinato de etilo Se disolvieron ácido fenilacético (60 mg, 0.44 mmol),
TBTU (131 mg, 0.41 mmol), DI PEA (0.1 mi, 0.57 mmol) en DCM seco (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó 6-[4-(aminosulfonil)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (100 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El LC S mostró menos del 50%. Se agregó DMAP (-25 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 15 horas. El LCMS mostró la conversión total al producto. Se agregó NaHC03 (aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador
de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80% (CH3CN/0.1 M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] proporcionando 5-ciano-2-metil-6-(4-{[(fenilacetil)amino]sulfonil}piperidin-1-iI)nicotinato de etilo. Rendimiento: 124 mg (93 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.2), 1.72 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.21 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2), 4.60 (2H, m), 7.24- 7.35 (5H, m), 8.36 (1H, s), 11.89 (1H, s). MS m/z: 471 (M + 1), 469 (M-1). Ejemplo 4 5-ciano-6-[4-({[(4-f luorofenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1 -il]-2-metilnicotinato de etilo Se disolvieron ácido (4-fIuorofeniI) acético (60 mg, 039 mmol), TBTU (131 mg, 0.41 mmol), DI PEA (0.1 ml, 0.57 mmol) en DCM seco (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó 6-[4-(aminosulfonil)piperid¡n-1 - il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (100 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El LCMS mostró menos del 50% del producto. Se agregó DMAP (-25 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El LCMS mostró la conversión total al producto. Se agregó NaHCQ3 (aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa
orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0.1 M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] para producir 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorofenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1-il]-2-metilnicotinato de etilo. Rendimiento 128 mg (92 %) H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.77 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1), 4.61 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.31 (2H, m), 8.35 (1H, s), 11.89 (1H, s). MS m/2: 489 (M + 1), 487 (M-1). Ejemplo 5 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1 -il]-2-metilnicotinato de etilo Se disolvió ácido (4-metoxifenil) acético (75 mg, 0.45 mmol), TBTU (131 mg, 0.41 mmol), DIPEA (0.1 mi, 0.57 mmol) en DCM seco (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron 6-[4-(aminosulfonil)piperidin-l -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (100 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El LCMS mostró menos del 50 % de producto. Se agregó DMAP (-25 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El LCMS mostró la conversión total al producto. Se agregó
NaHC03 (aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0.1M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] para producir 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifeniI)acetil]amlno}sulfon¡l)piperid¡n-1-ll]-2-metllnicotinato de etilo. Rendimiento: 115 mg (81 %). 1 HRMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1), 4.60 (2H, m), 6.89 (2H, m), 7.19 (2H, m), 8.36 (1H, s), 11.82 (1H, s). MS m/z: 501 (M + ), 499 (M-1). Ejemplo 6 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxi-3-metilfenil)acetil]amino}sulfonil)piperidin-1 -i I] -2-metilnicotinato de etilo Se disolvieron ácido (4-metoxi-3-metilfenil) acético (67 mg, 0.37 mmol), TBTU (131 mg, 0.41 mmol), DI PEA (0.1 mi, 0.57 mmol) en DCM seco (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó 6-[4-(aminosuIfoniI)piperidin-1-iI]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (100 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El LC S mostró menos del 50 % de producto. Se agregó DMAP (-25 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El
LCMS mostró la conversión total al producto. Se agregó NaHCOs (aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0.1M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] para producir 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxi-3-metilfenil)acetil]amino}sulfoniI)piperidin-1 - il]-2-metilnicotinato de etilo. Rendimiento: 129 mg, 88 %). 1 HRMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.65 (3H, 3.21 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, m), 6.87 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.07 (1H, m), 8.36 (1H, s), 11.80 (1H, s). MS MS m/z: 515 (M + 1), 513 (M-1). Ejemplo 7 5-c¡ano-2-metil-6-[4-({[(1-fenilciclopropil)carbonil]amino}sulfonil)piperidin-1 -¡l]nicotinato de etilo Se mezclaron ácido 1 -fenilciclopropanocarboxílico (65 mg, 0.40 mmol), TBTU (131 mg, 0.41 mmol), DIPEA (0.1 mi, 0.57 mmol) en DCM seco (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó 6-[4-(aminosulfonil)piperidin-1-il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (100 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El LCMS mostró menos
del 50 % de producto. Se agregó DMAP (25 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El LCMS mostró la conversión total al producto. Se agregó NaHC03 (aq) y la mezcla se extractó con DCM (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0. M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] para producir 5-ciano-2-metil-6-[4-({[(1 -fenilcicIopropil)carbonil]amino}sulfonil)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo. Rendimiento: 128 mg (91 %). 1H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): d 1.05 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1), 1.42 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1), 4.59 (2H, m), 6.97-7.32 (5H, m), 8.34 (1H, s), 11.22 (IH5 s). MS m/z: 497 (M + 1), 495 (M-1).
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Ri representa R6OC(0), R7C(0), R16SC(0), Ri7S, R18C(S) grupo gil R2 representa H, CN, halógeno (F, Cl, Br, I), N02, (Ct-Ci2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además, R2 representa (d-d2)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R2 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C 2)alquilo, (d-012)alquilC(O), (C -C12)alquiltioC(0)> (d-d2)alquilC(S)f (d-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C12)alquiIC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d- C12)alqu¡IC(0), (Ci-C 2)alqu¡lsulfonilo, (d-Ci2)alquilsulfoniIo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)c¡cloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ar¡l(Ci-C12)alquiltio, aril(Ci-C12)alquilsulfin¡lo, aril(d-C 2)alquiIsulfoniIo, heterociclil(C-i-Ci2)alquiItio, heterociclil(d-Ci2)alquilsuIfiniIo, heterociclil(d-d2)alquilsulfoniIo, (C3-C6)cicloaIquil(C1-Ci2)alquilt¡o, (C3-C6)cicIoaIquil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloaIqu¡l(C -C 2)alqu¡lsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(2)Rb(2) en donde Ra(2) y Rb(2) representan independientemente H, (Ci-Ci2)alquilo, (d-C12)alquiIC(0) o Ra(2) y Rb(2) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-Ci2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, CI, Br, I); además R3 representa opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-Ci2)alquilo, (d-C12)alqu¡IC(0), (Ci-Ci2)alquiltioC(0), (d-Ci2)alqu¡IC(S), (d-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi , arilo, arilC(O), aril(d-C 2)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C 2)alquilC(0), (C1-C12)alquilsulfinilo, (C1-C12)alquilsuIfon¡Io, (Ci-C 2)aiquiltio, (C3-.C6)cicloaIquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariI(C-|-C 2)alquiltio, ariI(d-Ci2)aIquilsulfinilo, aril(Ci-Ci2)alquiIsulfonilo, heterocicIiI(Ci-Ci2)alquiltio, heterocicl¡l(d- C12)alqu¡lsulf¡n¡lo, heterocicliI(d-C12)alquiIsulfonilo, (C3-C6)c¡cloalqu¡l(C1-C 2)aIquiitio, (C3-C6)c¡cIoalqu¡l(d-C 2)alquilsulfin¡lo, (C3-C6)cicIoalqu¡l(d-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)R6(3) en donde Ra(3) y R6(3) representan independientemente H, (d-C12)alquilo, (Ci-C 2)alquilC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C12)alqu¡lo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, (d-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R4 representa además (C3-C6)cicloalquilo, h¡droxi(d-C 2)alquilo, (d-Ci2)alquiIC(0), (d-C 2)alquilcicloalquilo, (Ci-C12)alcoxi, en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o (d-C6)alcoxicarbonilo; además R4 representa (Ci-C12)alquiltioC(0), (C-i-C12)alquilC(S), (d-d2)aIcox¡C(0), (C3-C6)cicloaicoxi, ariio, arilC(O), aril(d-Ci2)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C12)alquilC(0), (d-C12)alquilsulfinilo, (d-C12)alquilsuIfonilo, (d-Ci2)alquiltio, (C3-C6)c¡cloalquiltio, arilsulf i ni lo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, arii(Ci-C12)alquiIsulfinilo, aril(d-Ci2)alquilsulfonilo, heterocicliI(Ci-Ci2)alquilt¡o, heterociclil(d-C 2)aIquilsulfinilo, heterociclil(d-C 2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloaIquil(d-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiI(d- C 2)alquiIsulfinilo, (Cs-CeJcicloalqui CT-C^alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4), en donde Rb(4) y Rb(4) representan independientemente H, (C-i-C 2)alquilo, (Ci-Ci2)alquilC(0) o Ra(4) y R (4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R5 representa H o (C^-C-^alquilo; R6 representa (d-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (siempre y cuando cualquier oxígeno deba tener al menos dos átomos de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, ariio, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R6 representa además (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C12)alquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R7 representa (C3-C6)cicloalquiIo, hidroxi(Ci-Ci2)aIquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C-|-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox C!-C-ii alquilo, (Ci-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (Ci-C 2)alquilsulfinilo, (C^C^Jalquilsulfonilo, (C^-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C 2)alquiltio, aril(Ci-C 2)alquilsulfinilo, aril(d-Ci2)aIquMsuIfonilo, heterociclil(C -C12)aIquiltio, heterociclil(d-C12)alquilsulfinilo, heterocicliI(d-C12)alquilsuIfonilo, (C3-C6)cicloalquiI(Ci-C12)aIquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulfonilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COOR6; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-d2)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R-|4 representa arilo, heterociclilo, o uno o más átomos de halógeno, (C3-C6)cicloalqu¡lo, hidroxi(d-Ci2)alqu¡lo, (d-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (d-d2)alquilsulfinilo, (d-C 2)aIquilsulfonilo, (C-i-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C -Ci2)alquiltio, aril(d-C12)alquilsulfinilo, aril(Ci-C12)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C 2)alquilt¡o, heterociclil(d-d2)alquilsulfinilo, heterociclil(d-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)aIquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C-i-C12)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(C1-C 2)alquilsulfonilo, un grupo de la fórmula NRa(14)Rb( 4) en donde Ra(14) y Rb<1 > representan independientemente H, (C!-C12)alquilo, (d-C^JalquilCÍO), (d-dzJalcoxiCÍO) o Ra(14) y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidlna, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (C-i-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C^C^Jalquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R-i5 representa arilo, heterociclilo, o uno o más átomos de halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, (Ci-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (C -Ci2)alquilsulfiniIo, (C-i-C12)alquilsulfoniIo, (Ci-Ci2)alquilt¡o, (C3-C6)cicIoalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alquiltio, aril(Ci-C12)alquilsulfiniIo, heterocicIil(Ci-C 2)alquiltio, heterocicliKCi-C-i^alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C 2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C 2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C-i-C12)alquilsuIfinilo, (Cs-CeJcicloalquiKC!-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)R (15) en donde Ra(15) y Rb( 5> representan independientemente H, (C-i-C12)alqu¡lo, (d-C12)alquilC(0)), (C-,-C12)alcoxiC(0) o Ra<15> y R ( 5) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R 6 representa opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R16 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C12)alquilo, (Ci-Ci2)alcox¡, (C3-C6)c¡cloalcoxi, arilo o heterociclilo; R-I7 representa (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R 7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidrox^C!-C 2)alquil,(Ci-C12)alcoxi, (C3- C6)cicloaIcox¡, arilo o heterociclilo; R 8 representa (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R 8 representa (C3-C6)cicIoalquiIo, (d-C-^alcoxi, (C3- C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; Y representa carbonilo (-C(O)-), tiocarbonilo (-C(S)-), sulfonilo (-S02-) o sulfinilo (-SO-); R° está ausente o representa un grupo(C -C4)alquileno, grupo (C3-C6)cicloalquileno, grupo (C-i-C )oxoaIquileno, grupo (Ci-C )alquilenooxi o grupo oxi-(C -C4)alquileno no sustituido o mono sustituido o polisustituido, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C-|-C4)alquilo, (C -C4)alcoxilo, oxi-(C!-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3- C6)cicloalqu¡lo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alqu¡lo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(RC)Rb(Rc) en dond e Ra(Ro y Rb(Rc) independiente e individualmente uno del otro representa hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra<Rc> y Rb(Rc) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Además Rc representa ¡mino (-NH-), (-NH-), ¡mino (-NR 9-) N-sustituido, (Ci-C4)alquileno-imino o (C1-C4)alquileno-imino (-N( i9)-((Ci-C4)alquileno) N-sustituido, en donde los grupos alquileno mencionados son no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; preferentemente Rc representa ¡mino o (C^-C4)aIquilenoimino o un grupo (C1-C )alquileno o grupo (Ci-C )oxoalquileno no sustituido o mono sustituido o polisustituido con cualesquiera sustituyentes de acuerdo con lo anterior; R-I9 representa H o (C-i-C4)alquilo; Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente sustituidos con o uno o más átomos de halógeno y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C12)alcoxiC(0), (d-C12)alcoxi, (C^-C^alquilo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C-i- C 2)alquilsulfinilo, (C-\-C12)alquilsulfonilo, (Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsuIfinilo, aril(Ci-C12)alquilsulfonilo, heterociclil(C-|- C 2)alquiltio, heteroc¡clil(Ci - C12)alquilsulfinilo, heterocicli^d. Ci2)aIqu¡lsuIfonilo, (d-C6)cicloalquil(d-d2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C -d2)alqu¡lsulfinilo, (d-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde Ra<Rd> y RB(RD> representan independientemente H, (d -C12)aIquilo, (d-Ci2)alqu¡IC(0) o Ra<Rd> y R»^} junto con e, átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; X representa un enlace simple, ¡mino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (- CH2-NH-) en donde el carbono está conectado al anillo/sistema de anillo B, metilenoimino (- NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser opcionalmente sustituido con (C-i-C6) alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n= 2-6, el cual está opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxilo o (d-C6)alquilo; y B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno, y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno se conecta al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo/sistema de anillo B se conecta a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R14 y R 5 se conectan al anillo/sistema de anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 representa H, CN, N02, (C1-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R2 representa (C^C^alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R2 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (d -C6)alquilC(0), (d-d)alquiltioC(O), (Ci-C6)aIquilC(S), (d-C6)alcox¡C(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, ariIC(O), aril(d-d)alqu¡IC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicliI(d-d)aIquilC(0), (d-C6)alquilsulfin¡lo, (d-C6)alquilsulfonilo, (d-d)alquiltio, (C3-C6)cicloalqu¡ltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C -C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, ariI(Ci-C6)aIquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heterocicliI(C-|-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloaIquil(C-i-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C -C6)alquiIsulfinilo, (C3-C6)cicloalquiI(Ci-C6)aIquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(2)Rb(2) en donde Ra(2)y Rb(2) representan independientemente uno H, (d-C6)aiquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(2) y Rb(2) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo, opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (Ci-C6)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C-i-C6)alquilo, (d-C6)alqu¡IC(0), (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alqu¡IC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloaIcoxi, arilo, arilC(O), ar¡l(Ci-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C6)alquilC(0), (d-C6)alqu¡lsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (C-i-C6)aIquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, ariI(d-C6)alquiIsulfon¡Io, heterocicliI(Ci-C6)alquilt¡o, heterociclil(Ci-C6)alquilsuIfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloaIquil(d-C6)alquiItio, (C3-C6)cicloalquil(C-i-C6)alquilsulfinilo, (C3- C6)cicloaIquil(Ci-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en donde Ra(3) y Rb{3) representan independientemente H, (d-C6)alquiIo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido mediante OH, COOH, (C^-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R4 representa (C3-C6)cicIoaIquilo, hidroxi(Ci-C6)aIquilo, (Ci-CeJalquilCÍO), (Ci-C6)alcox¡ en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, CI, Br, I), OH y/o COOH y/o (Cf C3)aIcoxicarbonilo; además R4 representa (Ci-C6)alquiltioC(0), (d-CeíalquilCÍS), (Ci-CeJalcoxiCÍO), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), ariKd-CeJalquilCÍO), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicli d-CeJalquilCÍO), (Ci-C6)alquilsulfiniio, (Ci-C6)alquilsulfoniIo, (Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariI(Ci-C6)alquiltío, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfoniIo, heterociclil(Ci-C6)alquiItio, heterocicliI(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterociclilíC!-C6)alqu¡lsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloaIqu¡l(C-i-C6)alquilsulfin¡lo, (Cs-CeJcicloalquiKd-C6)alquilsuIfonilo o un grupo de la fórmula NRa( )Rb(4) en donde Ra(4) y Rb(4) representan independientemente H, (C-i-CeJalquilo, (Ci-C6)alqu¡IC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R5 representa H o (Cí-Cejalquilo; R6 representa (Ci-Cejalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, (siempre que cualquier oxígeno deba tener al menos un átomo de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo Re) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R6 representa además (C3-C6)cicloalqu¡lo, hidroxi(C2-C6)aIquilo, arilo o heterociclilo; R7 representa (d-C6)alquiIo opcionalmente interrumpido mediante oxígeno, y/o opcionalmente substituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R7 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C -C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (Ci-Cejalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (Ci-C6)alquilsulfinilo, (C^CeJalquilsuIfonilo, (C^-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, arilíC^CeJalquiltio, ari[(C -C6)alquilsulfinilo, arilíCi-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(C1-C6)alquiltio, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquiI(C-i-C6)alquiItio, (Cs-CeJcicloalquiKC!-C6)aIquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquiI(C-i-C6)alquilsulfonilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C^CeJalquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (C-i-C6)aIquilsulfinilo, (d-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C -C6)aíquNtio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, ariI(Ci-C6)alquilsuIfoniIo, heterociclil(d-C6)alquiItio, heterocicIil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquiIsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)aIquiltio, (C3- C6)cicloalquil(C -C6)alquiIsuIfinilo, (C3-C6)cicloalquiI(Ci-C6)alquilsuIfonilo o un grupo de la fórmula NRa( 4)Rb(1 ) en donde Ra( ) y Rb<14) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)a!quilC(0), (d-C6)alcoxiC(0) o Ra(14) y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH debe tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (C-i-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (d-C6)alquiIo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además Ri5 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno, (C3-C6)cicloalqu¡lo, hidrox^C-i-CeJalquil^Ci-CeJalcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (d-C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicIoalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(d-d)alquilsulfin¡lo, aril(d-C6)alqu¡lsulfonilo, heterocicIil(C-i-C6)alqu¡lt¡o, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfin¡lo, heterociclil(d-C6)alqu¡lsulfon¡lo, (C3-CeJcicloalquiKCT-CeJalquiltio, (C3-d)cicloalquil(d-C6)alquiIsulfiniIo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)aIqu¡lsuIfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb(15) en donde Ra(15) y Rb(15) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d -C6)alcoxiC(0) o Ra(15) y Rb( 5) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Ri6 representa (d-C6)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R 6 representa (C3-C6)c¡cloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, (d-d)alcoxi, (C3- C6)cicloalcox¡, arilo, o heterociclilo; R17 representa (d-C6)a!quilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R17 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxiíC!-C6)aIquilo, (C-i-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; R-is representa (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R 8 representa (C3-C6)cicIoalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)c¡cloalcoxi, arilo o heterociclilo; Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con o uno o más átomos de halógeno y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (C^Ce alquilo, (d-C6)alcoxiC(0), (d-C6)alcoxi, (C-i-C6)alquiIo sustituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C^C^alquilsulfinilo, (C^ C6)alquilsulfonilo, (Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquiIsulfinilo, ariI(Ci-C6)alquilsulfon¡lo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heterocicliKCT-CeJalquilsulfinilo, heterocicl¡I(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalqu¡I(d-C6)alquilsulf¡n¡lo, (C3-C6)cicloalquiI(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde Ra(Rd) y Rb(Rd> representan independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (d-d)alquiIC(O) o Ra(Rd) y Rb(Rd) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina;
3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque: Ri representa R5OC(0), Ri6SC(0), o un grupo gil, R2 representa H, CN, N02, (Ci-Cejalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R2 representa (d-C6)a!coxi opcionalmente sustituido por o uno o más átomos de halógeno; además R2 representa (C3-C6)cicioalquilo, hidrox¡(Ci-C6)aIqu¡lo, (d-C6)aIquilC(0), (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alqu¡IC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aríl(Ci-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicIil(d-C6)alquiIC(0) o un grupo de la fórmula NRa(2)Rb(2) en donde NRa(2) y Rb(2) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(2) y Rb(2) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R3 representa H , CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (Crd)alcoxi opcionalmente sustituido por o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa C3-C6)cicloalquiIo, hidroxi(d-C6)alquilo, (d-d)alquiIC(O), (d- C6)alquiltioC(0), (d-C6)alqu¡IC(S), (d-C6)alcox¡C(0), (C3-C6)cicloaIcoxi, arilo, arilC(O), aril(Ci-C6)alqu¡IC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(Ci-C6)alquilC(0), (d-C6)alquilsulfinilo, o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en donde Ra(3) y b<3) representan independientemente H, (C^ C6)alquilo, (C!-CeJalquildO) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por OH, COOH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C-i-C6)alquilo, (C-i-C6)alquilC(0), (C-i-C6)alcoxi en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH y/o COOH y/o metoxicarbonilo; además R4 representa (C-i-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alquilC(S), (C-^dJalcoxiCCO), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicl¡l(d-C6)alquilC(0) o un grupo de la fórmula NRa( )Rb( ) en donde Ra(4) y Rb( ) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R8 representa H, (d-C6)alqui!o opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente sustituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalqu¡lo, hidroxiíCTCeJalquilo, (Ci-Cejalcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; Ri4 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera del heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C^CeJalquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R-u representa arilo, heterociclilo, o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidrox d-CeJalquil, (d-C6)aIcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, o un grupo de la fórmula N Ra(i4)Rb(i4) en donde Ra( 4) y Rb( 4) representa independientemente H, (d-C6)alqu¡lo, (C-i-C6)aIqu¡IC(0), (d-C6)alcoxiC(0) o Ra<14> y Rb<14> junto con el átomo de nitrógeno representa piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R-I5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (d-C6)alquilo opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I) OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloaIqu¡lo, h¡droxi(C-i-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloaIcoxi, o un grupo de la fórmula NRa( 5)Rb( 5) en donde Ra(i5) y Rt>(i5) representan independientemente H, (d-CeJalquilo, (C1-C6)alqu¡IO(0), (d-CeJalcoxiCÍO) o Ra(15) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Ri6 es etilo; y Rd representa (C3-C8)cicloaIquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente sustituidos con o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, CN, N02, (Ci-C6)alquilo, (C-|-C6)alcox¡, (Ci-C6)alquilo halo sustituido, (C3-C6)cicIoalquiIo, arilo, heterociclilo, (Ci-C6)alquilsulfiniIo, (d-CeJalquilsulfonilo, (Cr C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C1-C6)alquiltio, arilíd-Ceíalquilsulfinilo, ar\\(C^-C6)alquilsulfoniIo, heterociclil(Ci-C6)alquiIt¡o, heterocicIil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquiIsuIfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C -C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo o (Cs-Ce^icloalqui d-CeJalquilsulfonilo;
4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: R-i representa R6OC(0); R2 representa (C^CeJalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido por uno OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, i); R3 representa H; R4 representa CN; R5 representa H; R6 representa (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente sustituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R-14 representa H; Ri5 representa H; Y representa carbonilo (-C(O)-) o sulfonilo (-S02-)," Rc representa un grupo (C1-C4)alquileno no sustituido o monosustituido, grupo (C3- C6)cicloalquileno, grupo (C1-C4) alquilenooxi o grupo oxi-(C1-C4)alquileno, en donde cualesquiera sustituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C -C4)alquilo o de (C1-C )alcoxi; Rd representa arilo opcionalmente sustituido con o uno o más átomos de halógeno y/o uno o más de los grupos (d-C6)alquilo, (C^C^alcoxi y (C-i-C6)alcoxi halo sustituido; X representa un enlace simple; y B es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más de nitrógeno, y en donde el nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo- B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los sustituyentes R14 y Ri5 están conectados al anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: R-i es etoxicarbonilo; R2 es metilo; R3 es H; R4 es ciano; R5 es H; R6 es etilo; R14 es H; Y es carbonilo (-C(O)-) o sulfonilo (-S02-); Rc es elegido del grupo que consiste en metileno (-CH2-), metoximetileno (-CH(OCH3)-), y , 1 -ciclopropileno; Rd se elige del grupo que consiste en fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo y 4-metoxi-3-metil-fenilo; X representa un enlace simple; y B es 4-piperidin-1 -ileno, y los sustituyentes R14 y R 5 se conectan al anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque es de la fórmula (la):
7. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque es de la fórmula (Ib):
8. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R-i representa R6OC(0).
9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque es de la fórmula (laa):
10. Un compuesto tal como se describe en ndicación 8, caracterizado porque es de la fórmula (Ibb)
11. Un compuesto seleccionado de: 5- ciano-6-[4-({[metoxi(fenil)acetil]amino}sulfoniI)piperidin-1 -il]-2-metilnicotinato de etilo 6- (4-{[(benciIsulfonil)amino]sulfonil}piperidin-1-il)-5-ciano-2-metiInicotinato de etilo 5-ciano-2-metil-6-(4-{[(fenilacetil)amino]sulfonil}piperidin-1 -iI)nicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorofenil)acetiI]amino}sulfonil)piperidin-1 - il]-2-metilnicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifenil)acetil]amino}suIfonil)piperidin-1-il]-2-metilnicotinato de etilo 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxi-3-metilfenil)acet¡l]amino}sulfoniI)piperidin-1-il]-2-metilnicotinato de etilo 5-ciano-2-metil-6-[4-({[(1-feniIcicIopropil)carbonil]amino}sulfonil)piper¡din-1-il]nicotinato de etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en combinación con adyuvantes, diluyentes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, para utilizarse en terapia.
14. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de agregación de plaquetas.
15. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, para la fabricación de un medicamento para la inhibición del receptor P2Y12.
16. Un método de tratamiento de un trastorno de agregación de plaquetas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que padece de dicho trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la .
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