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MX2008015759A - Derivados de pirrolidina utiles contra enfermedades que dependen de la actividad de la renina. - Google Patents

Derivados de pirrolidina utiles contra enfermedades que dependen de la actividad de la renina.

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Publication number
MX2008015759A
MX2008015759A MX2008015759A MX2008015759A MX2008015759A MX 2008015759 A MX2008015759 A MX 2008015759A MX 2008015759 A MX2008015759 A MX 2008015759A MX 2008015759 A MX2008015759 A MX 2008015759A MX 2008015759 A MX2008015759 A MX 2008015759A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
amino
phenyl
naphthyl
Prior art date
Application number
MX2008015759A
Other languages
English (en)
Inventor
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Juergen Klaus Maibaum
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008015759A publication Critical patent/MX2008015759A/es

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Abstract

Se describen novedosos compuestos de pirrolidina 3,4-di-, 3,3,4-di-, 3,4,4,-tri- y 3,3,4,4-tetra-sustituidos, estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de una actividad inapropiada de la renina; el uso de un compuesto de esta clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de una actividad inapropiada de la renina; el uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de una actividad inapropiada de la renina; formulaciones farmacéuticas que comprenden a dicho compuesto de pirrolidona sustituida, y/o un método de tratamiento, el cual comprende administrar dicho compuesto de pirrolidina sustituida, un método para la fabricación de dichos compuestos de pirrolidina sustituida, e intermediarios novedosos y pasos parciales para su síntesis. Los compuestos de pirrolidina sustituidas son en especial de la fórmula (I): (ver fórmula I) en donde los sustituyentes son como se describen en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA ÚTILES CONTRA ENFERM EDADES QUE DEPENDEN DE LA ACTIVIDAD DE LA RENIÑA La invención se refiere a compuestos de (3,4-di-, 3,3,4-tri-, 3 ,4,4-tri- ó 3,3,4,4-tetra-) pirrolidina sustituida, a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de pirrolidina sustituida, y/o a un método de tratamiento, el cual comprende administrar el compuesto de pirrolidina sustituida, a un método para la fabricación del compuesto de pirrolidina sustituida, y a intermediarios novedosos y los pasos parciales para su síntesis. La presente invención proporciona en especial los compuestos de la fórmula I : en donde: R1 es alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R2 es hidrógeno, alcoxilo, alquilo, hidroxilo o halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R5 es alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o arilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; X es CH2 u O; Y es -(CO)-, -S(0)2- ó -C(0)0-; y Ar es arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido o heterociclilo aromático mono- o bicíclico insustituido o sustituido; o una sal del mismo. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (incluyendo este término también la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionadas a partir de, entre otras, hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia card íaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis card íaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon , fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía , enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía , presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos. Más adelante se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención , así como su uso y síntesis, materiales de partida e intermediarios y similares. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, más de una, o todas las expresiones generales o símbolos empleados en la presente divulgación y que por consiguiente proporcionan las modalidades preferidas de la invención , de preferencia se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean de otra manera limitados en instancias específicas, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande. El término "inferior" o "C^ -C7-" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4, átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal . Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal , hexilo normal , o heptilo normal , o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal , propilo secundario, butilo normal , isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo. Si no se menciona de una manera explícita o implícita de otra manera, halógeno también puede representar más de un sustituyente de halógeno en fracciones tales como alquilo, alcanoílo y similares (por ejemplo, en trifluoro-metilo , trifluoro-acetilo). Arilo insustituido o sustituido de preferencia es un arilo mono- 0 poli-cíclico, en especial monocíclico, bicíclico, o tricíclico, con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo o fluorenilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde, el sustituyente -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(X)-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, de preferencia es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-)mono- o (N,N-)di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono- o d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-)mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; -alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-dion-1 -, -3- ó -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dioxolilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo y benzo-[1 ,3]-dioxolilo; tal como bencilo o naftil-metilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde feniio o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde feniio está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo , nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde feniio o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-)mono- o (N .N-)di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N ,N-)di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(naftil- o fenil-)-amino-carbonilo, N-mono- o N ,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo , ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono, que están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N ,N-)di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo.
Heterociclilo insustituido o sustituido es un sistema de anillo mono- o bi-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, o saturado, con de preferencia 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 1 4) átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno (=N-, -NH-, o -N H- sustituido), oxígeno, azufre (-S-, S(=0)- o S-( = 0)2-) que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo, y a partir de oxo. De preferencia, heterociclilo insustituido o sustituido se selecciona a partir de las siguientes fracciones: ?? '? N en donde, en cada caso, cuando está presente un N H, el enlace con el asterisco que conecta la fracción de heterociclilo respectiva al resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con dicho enlace y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente, y uno o más sustituyentes puede estar presente justamente como se describió. Cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mono- o poli-cíclico, más preferiblemente monocíclico, el cual puede incluir uno o más dobles o (por ejemplo, en cicloalquenilo) y/o triples enlaces (por ejemplo, en cicloalquinilo), y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada (una o, donde sea apropiado, más veces), que está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones seleccionadas a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2 ,4-dion-1 -, -2-, -3- ó -5-ilo o benzo-[1 ,3]-dioxolilo, cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para heterociclilo insustituido o sustituido; cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para cicloalquilo insustituido o sustituido; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo, (-S-OH) sulfonilo (-S(=0)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = 0)-), fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, '-mono-, N , N-di- o N ,N ,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino y N-mono-, N'-mono-, N ,N-di- o N , N ,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino. En los casos en donde se mencionan como sustituyentes las fracciones de heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, la definición de alquilo insustituido o sustituido se refiere a las fracciones que, en adición a heterociclilo, arilo o cicloalquilo insustituidos o sustituidos, comprenden cuando menos una fracción adicional y diferente (en especial a partir de aquéllas mencionadas en este párrafo) como sustituyente de alquilo.
En alquil-sulfonilo sustituido o insustituido alquil-sulfonilo, sustituido o un alquilo sustituido es de preferencia como se define anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. En aril-sulfonilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido es de preferencia como se define anteriormente para insustituido o arilo sustituido. En heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido es de preferencia como se define anteriormente para insustituido o heterociclilo sustituido. En cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define anteriormente para cicloalquilo insustituido o sustituido. Anterior y posteriormente en la presente, los radicales inferiores y los compuestos se entiende que son , por ejemplo, aquellos que tienen hasta e incluyendo 7 átomos de carbono, de preferencia hasta e incluyendo 4 átomos de carbono. En todas las definiciones anteriores, queda sin decir que solamente los compuestos estables que la persona experta en la materia , sin una indebida experimentación o consideración , será capaz de reconocer, son importantes (por ejemplo, aquéllos que sean suficientemente estables para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo, que tengan una vida media de más de 30 segundos) y por consiguiente, de preferencia están abarcados por las presentes reivindicaciones, y que solamente se abarcan los enlaces y sustituciones químicamente factibles, así como las formas tautoméricas donde estén presentes. Sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I . Se pueden formar en donde haya grupos formadores de sales presentes, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 1 0 en soluciones acuosas, o se puede aislar en especial en una forma sólida. Estas sales se forman, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino), en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 , 5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N- propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, las sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N , N'-dimetil-piperazina. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, las sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N , N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación , también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (en donde sea aplicable, comprendidos en las preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma l ibre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" e "intermediarios" anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, en especial a los compuestos de la fórmula I , se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un compuesto libre y una o más sales del mismo , cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato , precursor metabólico , tal como éster o amida del compuesto de la fórmula I , o una sal de cualquiera o más de los mismos, como sea apropiado y conveniente y si no se menciona expl ícitamente de otra manera . Se pueden obtener d iferentes formas de cristal , y entonces, también se incluyen . En donde se utiliza la forma plural para los compuestos , sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares , esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales , preparaciones farmacéuticas, enfermedades , trastornos, o similares individuales; y en donde se utiliza el singular o el artículo i ndefinido ("un", "uno"), esto pretende incluir el plural o de preferencia el singular. Los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros asimétricos dependiendo de la elección de los sustituyentes. La config uración absoluta preferida en los centros asimétricos C-3 y C-4 se mantiene a través de toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, como se i ndica anteriormente en la presente. Si n embargo, cualesquiera posibles diaestereoisómeros , enantiómeros, e isómeros geométricos, y mezclas de los mismos , por ejemplo, racematos, están abarcados por la presente i nvención . Como se describe anteriormente en la presente, la presente invención proporciona derivados de pi rrolidi na 3 ,4-disustituidos de la fórmula I , estos compuestos para utilizarse en el tratamiento (profiláctico y/o terapéutico) de una enfermedad (= condición , trastorno) en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano , de preferencia de una enfermedad dependiente de la actividad (especialmente inapropiada ) de la renina , u na composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , métodos para la preparación del compuesto mencionado o preparación farmacéutica , y métodos para el tratamiento de las condiciones dependientes de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina mediante la admi nistración de una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la fórmu la I , o una composición farmacéutica del mismo . La actividad de reni na "inapropiada" de preferencia se refiere a un estado de un animal de sangre caliente , en especial un ser humano , en donde la renina muestra u na actividad de renina que es demasiado alta en la situación dada (por ejemplo, debido a uno o más de mala regulación, sobre-expresión por ejemplo, debido a amplificación genética o reconfiguración de cromosomas o infección por microorganismos, tales como virus que expresan un gen aberrante, actividad anormal por ejemplo, conduciendo a una especificidad de sustrato errónea o a una renina hiperactiva, por ejemplo, producida en cantidades normales, una actividad demasiado baja de las sendas que remueven el producto con actividad de renina, concentración de sustrato alta, otras circunstancias que hacen la actividad de renina relativamente muy alta, tal como otros mecanismos que conducen a incrementar la presión sangu ínea, y/o similares) y/o conduce a, o soporta una enfermedad o trastorno dependiente de renina como se menciona anteriormente y más adelante, por ejemplo, mediante la reducción de actividad de renina, que tiene efectos benéficos en las enfermedades dadas. Esta actividad de renina inapropiada , por ejemplo, puede comprender una actividad más alta que la normal , o además una actividad en el intervalo normal o incluso más bajo que el normal que, sin embargo, debido a procesos precedentes, paralelos, y/o subsiguientes, por ejemplo, señalando, efecto regulador sobre otros procesos, más alta concentración de sustrato o producto y similares, conduce a soporte o mantenimiento directo o indirecto de una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que soporta la presentación y/o presencia de una enfermedad o trastorno de cualquier otra manera. La actividad inapropiada de la renina puede o no depender en paralelo de otros mecanismos que soporten el trastorno o la enfermedad , y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no incluir otros mecanismos en adición a la inhibición de la renina. Por consiguiente "dependiente" se tiene que leer como "dependiente entre otros", (en especial en los casos en donde una enfermedad o trastorno realmente sea exclusivamente dependiente sólo de renina) de preferencia como "dependiente principalmente", más preferiblemente as "dependiente esencialmente sólo". En donde se menciona una enfermedad o trastorno depende de la actividad inapropiada de una renina (tal como en la definición de "uso" en el siguiente párrafo y también en especial en donde un compuesto de la fórmula I se menciona para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico, el cual es de preferencia el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad inapropiada de la renina, esto se refiere de preferencia a cualquiera o más enfermedades o trastornos que dependen de una actividad inapropiada de renina natural y/o una o más formas alteradas o mutadas (incluyendo alelos o las formas polimórficas nucleares individuales de los mismos). Cuando subsecuentemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o nombre) (en relación al uso de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se indica de una manera diferente o para leerse de una manera diferente en el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se menciona de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; un método de uso de uno o más los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; una preparación farmacéutica , la cual comprende uno o más los compuestos de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; y uno o más los compuestos de la fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia una enfermedad que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia" se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo, de demora o prevención del establecimiento de una enfermedad o trastorno), o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, preventivo, de demora del establecimiento y/o progreso, paliativo, curador, aliviador de los síntomas, reductor de los síntomas, mejorador de la condición del paciente, modulador de la renina, y/o inhibidor de la renina) de dichas enfermedades o trastornos, en especial de una o más enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o más adelante. MODALIDADES PREFERIDAS DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN : Los grupos de las modalidades preferidas de la invención mencionados más adelante no deben considerarse como exclusivos, sino que más bien, por ejemplo, con el objeto de reemplazar las expresiones o símbolos generales con definiciones más específicas, partes de estos grupos de compuestos se pueden intercambiar utilizando las definiciones dadas anteriormente, u omitidas, como sea apropiado. Se prefiere altamente un compuesto de la fórmula IA con la siguiente configuración: Se prefiere un compuesto de la fórmula IB con la siguiente configuración: También se prefiere un compuesto de la fórmula IC con siguiente configuración : También se prefiere un compuesto de la fórmula I D con la siguiente configuración: También se prefiere un compuesto de la fórmula I E con la siguiente configuración: Más preferiblemente un compuesto de la fórmula I F con la siguiente configuración: En cada una de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF, las fracciones R1, R2, R3, R4, R5, X, y Ar son como se definen anteriormente en la presente o de preferencia posteriormente en la presente. Las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE o IF pueden remplazar a la fórmula I en donde quiera se menciona un compuesto de la fórmula I (incluyendo una sal del mismo) anteriormente en la presente o posteriormente en la presente; también, se prefieren los intermediarios correspondientes. Las siguientes modalidades preferidas de las fracciones y símbolos en la fórmula I se pueden emplear independientemente unas de otras para reemplazar las definiciones más generales y, por consiguiente, para definir especialmente las modalidades preferidas de la invención, en donde las definiciones restantes se pueden mantener amplias como se definen en las modalidades de la invención definidas anteriormente o más adelante. Definiciones Preferidas para R1 R1 es de preferencia alquilo insustituido o sustituido o cicloalquilo sustituido o insustituido, en donde los sustituyentes adecuados incluyen O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, heterociclilo, insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-sustituido amino-carbonilo, carboxilo, y ciano. Más preferiblemente R1 está insustituido. En una modalidad, R1 es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario y butilo terciario, más preferiblemente isopropilo. En otra modalidad preferida, R1 es de preferencia cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, todavía más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, más preferiblemente ciclopropilo. De una manera muy preferible, R1 es isopropilo. Definiciones preferidas para R2 R2 es de preferencia hidrógeno, hidroxilo o halógeno, más preferiblemente hidrógeno o hidroxilo, más preferiblemente hidrógeno. Definiciones preferidas para R3 R3 es de preferencia hidrógeno. Cuando uno de R2 y R3 es diferente de hidrógeno, tal como alquilo, hidroxilo o halógeno, de preferencia hidroxilo, entonces el otro es de preferencia hidrógeno. Definiciones preferidas para R4 R4 es de preferencia hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido o cicloalquilo sustituido o insustituido, en donde los sustituyentes adecuados incluyen O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, heterociclilo, insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-amino-carbonilo sustituido, carboxilo, y ciano. Más preferiblemente R4 está insustituido. En una modalidad, R4 es de preferencia hidrógeno. En otra modalidad , R4 es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario y butilo terciario, más preferiblemente metilo o isopropilo. En otra modalidad preferida, R4 es de preferencia cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, todavía más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, más preferiblemente ciclopropilo. De una manera muy preferible, R4 es hidrógeno. Definiciones preferidas para Y y R5 En una modalidad , Y es de preferencia -S(0)2-. En otra modalidad, Y es de preferencia -C(0)0-. R5 es de preferencia alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido, en donde cada uno está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno, fenilo o naftilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N ,N- di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, y ciano. En una primera modalidad , R5 es de preferencia alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal , butilo normal , butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, o isobutilo más preferiblemente metilo. La fracción de alquilo es de preferencia sustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di- o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia halógeno, fenilo o naftilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo; y ciano; más preferiblemente halógeno, fenilo o naftilo, heterociclilo mono- o bicíclico de 5 a 1 0 miembros, que contiene cuando menos uno de O, N o S, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, y ciano; más preferiblemente fenilo o tetrahidro-piranilo. Siempre que fenilo y naftilo se mencionen como sustituyentes, estos puede estar sustituidos (mono-, di- o tri-sustituido, de preferencia mono-sustituido) o insustituidos, de preferencia insustituidos. Los sustituyentes adecuados para fenilo, naftilo o heterociclilo incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoilo y N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo. La fracción de heterociclilo como un sustituyente de alquilo tiene de preferencia el mismo significado como se estipula más adelante para la segunda modalidad . En una segunda modalidad, R5 es de preferencia heterociclilo insustituido o sustituido. La fracción de heterociclilo de preferencia mono- o bi-cíclico, más preferiblemente bicíclico. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos, o los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado, más preferiblemente está saturado. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1 , 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 2, heteroátomos seleccionados a partir de O, N ó S, más preferiblemente O ó N . El sistema de anillo contiene de preferencia una fracción oxo. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen heterociclilo mono- o bicíclico de 5 a 1 0 miembros tal como anillo bicíclico de 9 ó 1 0 miembros que contienen de preferencia un átomo de nitrógeno, en particular, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2 ,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, o 4H-benzo-[1 ,4]-tiazin-3-onilo; indolilo, 1 H-indazolilo, benzo-tiofenilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridilo o 3H-benzo-oxazol-2-onilo; o anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de O ó N tal como tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, furanilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperazinilo, morfolinilo, pirimidinilo o piridinilo, en donde cada heterociclilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo y N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en particular metilo, pentilo, metoxi-propilo, metoxi-butilo, etoxi-etilo, hidroxi-butilo, metoxi-propiloxilo, F, CH3-C(0)-N H-CH2CH2, N H2-CO-CH2CH2CH2, N(CH2CH3)-CO-CH2 > N(CH2CF3)-CO-CH2. La fracción de heterociclo está de preferencia sustituido en N si se presenta. De una manera muy preferible, el heterociclilo está insustituido. En una tercera modalidad , R5 es de preferencia arilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, está de preferencia mono- o di-sustituida . Más preferiblemente el arilo está di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo y N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halógeno, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, en particular, metilo, O-metilo, Cl, Br, CN , metoxi-propiloxilo, N(metoxi-propil)-amino, N(acetil)-amino, y N(metoxi-propil)-(acetil)-amino. En una cuarta modalidad, R5 es de preferencia cicloalquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de cicloalquilo incluyen cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, todavía más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, está de preferencia mono- o di-sustituida. Más preferiblemente el cicloalquilo está insustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo y N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, en particular, metilo, O-metilo, Cl , Br, CN , metoxi-propiloxilo, N-(metoxi-propil)-amino, N-(acetil)-amino, y N-(metoxi-propil)-(acetil)-amino. Se prefieren particularmente la primera y la segunda modalidad , en particular la primera modalidad . En una modalidad preferida, R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en : halo, fenilo o naftilo, heterociclilo mono- o bicíclico de 5- a 1 0-miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano. De una manera muy preferible, R5 es metilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en fenilo o tetrahidro-piranilo. En otra modalidad preferida, R5 es heterociclilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo y ciano. De una manera muy preferible, R5 es tetrahidro-piranilo. En una modalidad preferida, Y es -(S02)- y R5 es alquilo insustituido o sustituido como se define en la presente, de preferencia bencilo. En una modalidad preferida, Y es -(C=0)0- y R5 es alquilo insustituido o sustituido como se define en la presente, de preferencia bencilo o CH2-tetrahidro-piranilo. En una modalidad preferida, Y es -(C=0)0- y R5 es heterociclilo insustituido o sustituido como se define en la presente, de preferencia tetrahidro-piranilo. Definiciones preferidas para X En una modalidad preferida, X es CH2. Definiciones preferidas para Ar Ar es de preferencia arilo insustituido o sustituido o heterociclilo aromático mono- o bicíclico insustituido o sustituido, en donde los sustituyentes adecuados se seleccionan a partir de: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente unos de otros, son -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde el sustituyente -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N ,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. Más preferiblemente, Ar es fenilo, naftilo, indolilo, bencimidazolilo, benzo-furanilo, quinolinilo, de preferencia fenilo o indolilo, en donde cada uno está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente unos de otros, son -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde el sustituyente -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- 0 di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. En una primera modalidad, Ar es arilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de arilo son fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, está de preferencia mono- o di-sustituida. Naftilo es de preferencia mono-sustituido, y el fenilo está de preferencia mono- o di-sustituido, más preferiblemente di-sustituido. Los sustituyentes adecuados para la fracción de arilo son como se definen en la presente: - de preferencia un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente unos de otros, son -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -COCÍ-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde el sustituyente -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N , N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; más preferiblemente, -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s are 0 ó 1 , Y y X son independientemente O, N H o N H-CO-O-, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó NH)-H, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-NH-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -OC3H6OMe, -NH-butilo, metilo, etilo, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H5, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe y -NH-C3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de arilo está insustituida o sustituida con OMe y/o -OC3H6OMe. En una segunda modalidad, Ar es heterociclilo aromático mono-o bicíclico insustituido o sustituido. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N ó S, más preferiblemente O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzo-furanilo, quinolinilo, más preferiblemente indolilo, bencimidazolilo, benzo-furanilo, quinolinilo, más preferiblemente indolilo. Cuando la fracción de heterociclo está sustituido, de preferencia está mono-sustituido. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclo son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde r y s son 0 ó 1 , Y y X son independientemente O, NH o N H-CO-O-, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O ó N H)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó N H)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó N H )-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó N H)-H , -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó N H)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó NH)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-(0 ó N H)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-en-N H-CO-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -OC2H4OMe, -N H-butilo, metilo, etilo, -C2H4-N H-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H5, -OC3H6OH , -C2H4OMe, -C3H6OMe y -NH-C3H6OMe, todavía más preferiblemente -N H-propilo, -C2H4OMe y -C3H6OMe. Más preferiblemente la fracción de heterociclo está insustituido o sustituido por Me, -C2H4OMe ó -C3H6OMe.
En particular para Ar se prefiere la fracción : Las modalidades particulares de la i nvención , en especial de los compuestos de la fórmula I y/o las sales de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos - la invención por consiguiente, en u na modalidad muy preferida , se refiere a un compuesto de la fórm ula I , o una sal del mismo , seleccionado a partir de los compuestos dados en los Ejemplos, así como a su uso.
Proceso de fabricación Un compuesto de la fórmula I , o una sal del mismo , se prepara de una manera análoga a métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la técnica , de tal manera que, para los compuestos novedosos de la fórmula I el proceso es novedoso cuando menos como un proceso de analog ía, en especial como se describe o en analog ía a los métodos descritos en la presente en los Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos. De preferencia se adoptan los Esquemas ilustrados en los Ejemplos o modificaciones de los mismos, de preferencia en general mediante: A) i) hacer reaccionar un ácido de la fórmula I I : en donde R1 , R2, R3, X, y Ar son como se definen en la presente para un compuesto de la fórmula I , y PG es un grupo protector, con azida de difenil-fósforo en la presencia de una base y un silil-etanol de tri-alquilo inferior para dar el amino protegido correspondiente el compuesto de la fórmula I I I , en donde R1 , R2, R3, X, Ar y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula I I , y Alk es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ii) subsiguientemente se remueve el grupo tri-alquilo inferior-silil-etoxilo para dar un compuesto de amino de la fórmula IV, en donde R1 , R2, R3, X, Ar y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula II ; iii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula V, R5-Y-Z (V) en donde R5 e Y tienen los significados dados anteriormente o más adelante para un compuesto de la fórmula I , y Z es un grupo saliente para obtener un compuesto de la fórmula VI : (VI I ) en donde R1, R2, R3, R5, X, Y, Ar y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula II, o V respectivamente; y iv) remover el grupo protector PG para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R1, R2, R3, R5, X, y Ar son como se definen en la presente; o B) i) oxidar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R3, R4, R5, e Y son justo como se definen, PG es un grupo protector, para obtener un compuesto de la fórmula IX: (IX) en donde R3, R4, R5, y PG son justo como se definen; ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX con a reactivo de metal de la fórmula X: Ar-X-CHR -CH2-Mg-Hal (X) en donde R\ Ar y X son justo como se definen y Hal es halógeno, para obtener, hasta remover el grupo protector PG , el compuesto correspondiente de la fórmula I , en donde R2 es hidroxilo y R1 , R3, R4, R5, X, y Ar son como se definen en la presente; y, si se desea, después de cualquiera o más de los procesos mencionados bajo (A) a (B), convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida, en adición para especificar los grupos protectores PG, puede haber otros grupos protectores presentes, y cualesquiera grupos protectores se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. Condiciones de reacción preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente bajo A) a B), así como para las transformaciones y conversiones, son como sigue: En A) el tratamiento del compuesto de la fórmula I I , con azida de difenil-fósforo, de preferencia tiene lugar en un solvente adecuado, por ejemplo, en dioxano o tolueno. En adición , una base está presente, tal como una base de nitrógeno terciario, de preferencia trietil-amina. Típicamente, la reacción procede a una temperatura elevada, por ejemplo, bajo reflujo. Un silil-etanol de tri-alquilo inferior, por ejemplo, etanol de trimetil-sililo, se agrega y la mezcla de preferencia se agita a temperaturas elevadas, por ejemplo, bajo reflujo, para dar el amino protector correspondiente del compuesto de la fórmula I I I . La remoción subsiguiente del grupo de silil-etoxilo de tri-alquilo inferior tiene lugar bajo condiciones convencionales, véase también la literatura mencionada más adelante bajo Condiciones Generales del Proceso. Por ejemplo la remoción de 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con un fluoruro de tetra-alquilo inferior-amonio, tal como fluoruro de tetra-etil-amonio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitriio, tal como acetonitrilo, de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, bajo condiciones de reflujo. La reacción entre un compuesto de la fórmula IV y un compuesto de la fórmula V bajo A) de preferencia tiene lugar en la presencia de una base, tal como a una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina, en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un hidrocarburo, tal como tolueno, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. También puede ser apropiado para el utilizarse en reacción de condensación estándar entre un ácido, o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto de amino de la fórmula IV, en donde, entre los posibles derivados reactivos de un ácido se prefiere ésteres reactivos (tales como el hidroxi-benzo-triazol (HOBT), pentafluoro-fenilo, 4-nitro-fenilo o éster de N-hidroxi-succinimida), haluros de ácido (tales como cloruro o bromuro de ácido) o anhídridos reactivos (tales como anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). Los derivados de ácido carbónico reactivos también se pueden formar in situ. La reacción se lleva a cabo mediante la disolución de los compuestos en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N, N-dimetil-formamida, ?/, /V-dimetil-acetamida, A -metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina o di-isopropil-etil-amina (DI EA) y, si el derivado reactivo del ácido de la fórmula I I se forma in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula I I I in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1 -hidroxi-benzotriazol (DCC/HOBT); cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoro-borato de 0-( 1 ,2-dihidro-2-OXO-1 -piridil)-N ,N , N',N'-tetrametil-uronio (TPTU); tetrafluoro-borato de O-benzotriazol-l -i -N .N .N' .N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexafl uoro-fosfato de (benzotriazol-l -iloxi )-tri pirrolidi no-fosfonio (PyBOP) o clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propi l )-3-etil-carbodi-imida/hidroxi-benzotriazol ( E DCI/HOBT). Para una revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, véase por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1 972 , 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproxi madamente -20°C y 50°C, en especial de entre 0°C y 30°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno o argón . La remoción subsiguiente de un grupo protector, por ejemplo PG , tal como terbutoxi-carbonilo , bencilo o 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo, tiene lugar bajo condiciones convencionales; véase también la literatura mencionada más adelante bajo Condiciones Generales del Proceso . Por ejemplo, el terbutoxi-carbonilo se remueve en la presencia de un ácido, por ejemplo , un ácido trifluoro-acético o un ácido haloh íd rico, tal como HCI , en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, tal como dioxano, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo, a temperatura ambiente; la remoción del bencilo se puede lograr por ejemplo , mediante la reacción con cloroformato de etilo o cloroformato de 2-tri metil-silil-etilo, en un solvente apropiado, por ejemplo , tolueno, a una temperatura elevada , por ejemplo, de 80°C a 1 1 0°C, y la remoción subsiguiente del grupo etoxi-carbonilo resultante mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo , un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo, en un alcohol , tal como etanol , a una temperatura elevada, por ejemplo, de 80°C a 1 20°C; y la remoción del 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con un fluoruro de tetra-alquilo inferior-amonio, tal como fluoruro de tetra-etil-amonio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, bajo condiciones de reflujo. La oxidación bajo B) de un compuesto de hidroxilo de la fórmula VI I I , para un compuesto oxo correspondiente de la fórmula IX, de preferencia tiene lugar en la presencia de un oxidante apropiado, tal como peryodinano Dess-Martin, en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. La conversión subsiguiente opcional de un grupo oxo en un grupo tioxo (=S) puede tener lugar en la presencia de un reactivo de Lawesson o bajo las condiciones de tionación acostumbradas, la conversión de oxo en un imino (insustituido o sustituido), mediante la reacción con amoníaco protegido (para imino insustituido) o una amina primaria correspondiente a un imino sustituido para introducirse bajo las condiciones de formación de base Schiff acostumbradas. La unión bajo B) entre un reactivo de metal de la fórmula X y un compuesto de la fórmula IX tiene lugar bajo las condiciones de reacción acostumbradas, por ejemplo, bajo condiciones de unión de Grignard , en un solvente apropiado, por ejemplo , un éter, tal como dietil-éter, a las temperaturas preferidas en el intervalo de -1 00 a -50°C, por ejemplo, de -80 a -70°C. La remoción de los grupos protectores tiene lugar de preferencia como se describe bajo A). Reacciones y conversiones opcionales Los compuestos de la fórmula I , o las formas protegidas de los mismos directamente obtenidas de acuerdo con cualquiera de los procedimientos anteriores o después de introduci r grupos protectores nuevos , los cuales se incluyen subsiguientemente como materiales de partida también para las conversiones, inclusive cuando no se mencione de una manera específica, se pueden converti r en diferentes compuestos de la fórmula I de acuerdo con los procedimientos conocidos, en donde se requiera después de la remoción de los grupos protectores. Por ejemplo, un grupo alcoxilo inferior (en especial metoxilo) presente como un sustituyente de una fracción de arilo en un compuesto de la fórmula I se puede convertir en el sustituyente de hidroxilo correspondiente mediante la reacción , por ejemplo, con tribromuro de boro en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado , a las temperaturas preferidas en el intervalo de -1 00 a -50°C, por ejemplo, de -80 a -70°C, proporcionando el hidroxilo correspondiente del compuesto de la fórmula I . U n grupo ciano presente como sustituyente sobre u n compuesto de la fórmula I se puede convertir en un grupo amino-metilo por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal de transición, por ejemplo, N íquel de Raney, bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo, en un alcohol , tal como metanol , a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente, para proporcionar el amino correspondiente del compuesto de la fórmula I , proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I . Un grupo amino presente como un sustituyente sobre un compuesto de la fórmula I se puede convertir en un grupo acilo-(en especial alcanoílo inferior)-amino por ejemplo, mediante acilación con un ácido carbónico o sulfónico, o un derivado reactivo del mismo, por ejemplo, el haluro de ácido correspondiente, tal como el cloruro de ácido, o bajo la formación in situ del derivado activo correspondiente, bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente bajo A), proporcionando el acil-amino correspondiente del compuesto de la fórmula I . Un grupo amino presente como un sustituyente sobre un compuesto de la fórmula I se puede convertir en un grupo N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- o N , N-di-(fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino mediante alquilación por ejemplo, con un haluro por ejemplo, cloruro o bromuro de N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) o de N ,N-di-(fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) correspondiente, o mediante aminación reductiva con un oxo correspondiente del compuesto (en donde uno del grupo metileno en el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que comprende el compuesto utilizado como precursor, lleva oxo en lugar de los dos átomos de hidrógeno) bajo condiciones de aminación reductiva, proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I . Esta reacción de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para aminación reductiva, por ejemplo, en la presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo, hidrogenación), tal como hidrógeno en la presencia de un catalizador o un hidruro complejo, por ejemplo, triacetoxi-borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno o 1 ,2,-dicloroetano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo, ácido acético, a las temperaturas preferidas de entre -1 0°C y 50°C, por ejemplo, desde 0°C hasta la temperatura ambiente. Un grupo nitro presente como sustituyente sobre un compuesto de la fórmula I se puede convertir en un grupo amino por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal de transición , por ejemplo, N íquel de Raney, bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo, en un alcohol, tal como metanol , a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente, para proporcionar el amino correspondiente del compuesto de la fórmula I , proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I . Un grupo hidroxilo presente como un sustituyente en un compuesto de la fórmula I se puede convertir en grupo hid roxilo alqui lado o acilado, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , o fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , mediante la reacción con un haluro de alquilo o con un haluro de acilo correspondiente, por ejemplo , un cloru ro o bromuro de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , un cloruro o bromuro de alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono o un cloruro o bromuro de fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , bajo las condiciones reacción de sustitución acostumbradas, por ejemplo, en la presencia de una base , tal como un carbonato de metal alcalino , por ejemplo , carbonato de potasio , o una base fuerte, tal como un hidruro de metal alcal ino, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente apropiado , por ejemplo, una amida, tal como dimetil-formamida , a las temperatu ras preferidas a partir de 0 a 1 00°C, por ejemplo, a parti r de temperatura ambiente a 80° C , proporcionando un compuesto correspond iente de la fórmula I . Un grupo imino en un compuesto de la fórmula I , por ejemplo , -N H- como parte de un sustituyente en un compuesto de la fórmula I que com prende una fracción N-heterocíclica, se pueden transformar en un grupo alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-imino mediante la reacción con un haluro , por ejemplo , cloruro o bromuro de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en las condiciones de reacción como se descri ben en el parágrafo anterior directamente, proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I . Un grupo amino en un compuesto de la fórmula I se puede convertir en un alquil-amino insustituido o sustituido (por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como isopropil-amino), insustituido o sustituido cicloalquil-amino (por ejemplo, ciclohexil-amino), aril-alquil-amino insustituido o sustituido, heterociclil-alquil-amino insustituido o sustituido, cicloalquil-alquil-amino insustituido o sustituido, alquiloxi-carbonil-amino, alquil-carbonil-amino, alquil-sulfonil-amino sustituido o insustituido, aril-sulfonil-amino sustituido o insustituido (tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-sulfonilo, por ejemplo, tosilo), sustituido o insustituido heterociclil-sulfonil-amino o cicloalquil-sulfonil-amino sustituido o insustituido mediante la reacción con el alcano insustituido o sustituido correspondiente, cicloalcano insustituido o sustituido, aril-alcano insustituido o sustituido, heterociclil-alcano insustituido o sustituido, cicloalquil-alcano insustituido o sustituido llevando un grupo ceto en lugar de a metileno o un grupo formilo en lugar de un metilo un la parte de alquilo, bajo las condiciones de reacción acostumbradas para la aminación reductiva, por ejemplo, como se describe anteriormente bajo B) (i); o mediante la reacción con un haluro de alil-sulfonilo sustituido o insustituido, haluro de aril-sulfonilo sustituido o insustituido, haluro de heterociclil-sulfonilo sustituido o insustituido, o haluro de cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, bajo las condiciones de reacción acostumbradas, por ejemplo, en la presencia de una amina terciaria, tal como trietil-amina, en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por ejemplo, a temperatura ambiente; proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I . Las sales de los compuestos de la fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I que tengan grupos ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio , con los compuestos de calcio correspondientes o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal . Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula I que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; las sales de metal o de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación apropiados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución , (re-)crlstalización, y similares. Materiales de partida Los materiales de partida, incluyendo los intermediarios, para los compuestos de la fórmula I , se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con métodos que son conocidos en la materia, de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos, o con métodos análogos a los descritos en los Ejemplos, y/o son conocidos o están comercialmente disponibles. En la siguiente descripción de los materiales de partida y los intermediarios y sus síntesis, R1 , R2, R3, R4, R5, X, Y, Ar y PG tienen los significados dados anteriormente o en los Ejemplos para los materiales de partida o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Los grupos protectores, si no se menciona específicamente, se puede introducir y remover en los pasos apropiados, con el objeto de prevenir grupos funcionales, cuya reacción no se desee en el paso o pasos de reacción correspondientes, empleando los grupos protectores, métodos para su introducción y su remoción como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo, en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Proceso". Un compuesto de la fórmula I I se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XI , PG-NH-CH2-CHR3-CN (XI ) en donde PG es un grupo protector, en especial bencilo, con un compuesto de la fórmula XI I , Ar-X-CHR1 -CH=CR2-CH2-Hal (XI I ) en donde Hal es halógeno, tal como bromo, o un grupo de salida diferente, tal como tosilo, en la presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, NaOH , y por ejemplo, bromuro de bencil-tri-(N-butil)amonio, en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o agua, de preferencia a una temperatura a partir de 10 a 50°C, por ejemplo, 40°C, tratando el compuesto resultante de la fórmula XI I I : Ar-X-CHR1 -CH=CR2-CH2-N(PG)-CH2-CHR3-CN (XI I I) en donde los sustituyentes tienen los significados justo como se describe en la presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo, hexametil-fosforoamida, a las temperaturas preferidas de entre -10 y 40°C, por consiguiente, obteniendo un compuesto de la fórmula XIV, el cual , entonces se hidroliza, por ejemplo, en la presencia de ácido haiohídrico, tal como HCI, en un solvente apropiado, por ejemplo, ácido acético, agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura elevada, por ejemplo, bajo reflujo, al compuesto correspondiente de la fórmula I I . Un material de partida de la fórmula I I también se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XV, Ar-X-CHR1 -CH2-CHO (XV) con un compuesto de la fórmula XVI , en donde Ra es etilo o 2,2,2-trifluoro-etilo y Alk es alquilo inferior, en la presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio por ejemplo, en tetrahidrofurano a las temperaturas preferidas en el intervalo de -10 a 40°C, o en la presencia de hexametil-disiliazano de potasio y una corona de éter, por ejemplo, 1 8-corona-6, por ejemplo, en tetrahidrofurano y/o tolueno a bajas temperaturas, por ejemplo, a partir de -90 a -70°C, para dar un compuesto de la fórmula XVI I , Ar-X-CHR1 -CH2-CH=CH-COOAIk (XVI I ) el compuesto del cual , entonces, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XVI I I , (H3C)3Si-CH2-N(PG)-CH2-0-C H3 (XVI I I ) en donde PG es un grupo protector como se define por ejemplo, para un compuesto de la fórmula I I , en la presencia de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoro-acético, en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, a las temperaturas preferidas de entre -1 0 y 40°C, para dar un compuesto de la fórmula XIX, (si se desea, el grupo protector PG puede ser reemplazado por un grupo protector diferente, por ejemplo, bencilo por terbutoxi-carbonilo), y entonces hidrólisis para remover el grupo Alk para dar el ácido libre correspondiente de la fórmula I I .
En todas las fórmulas anteriores en donde estén presentes, la pirrolidina central y sus sustituyentes en las posiciones 3 y 4, pueden estar presentes en cualquiera o más de las siguientes configuraciones, y/o las mezclas de los isómeros correspondientes se pueden formar y/o separar en los isómeros ind ividuales en las etapas apropiadas: en donde el enlace inferior izquierdo también está en el lado izquierdo en cualquiera de las fórmulas de intermediarios o materiales de partida como se muestra anteriormente, o en los productos finales de la fórmula I , el enlace inferior derecho está sobre el lado derecho. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente , se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee, inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica , para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden i ntroducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores se incluyen como posibles, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula IA se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia estándares, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der Organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Amino-sáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin que se presenten reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquellas mencionadas de una manera específica, en ausencia o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan , en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -1 00°C a aproximadamente 1 90°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 1 50°C, por ejemplo de -80°C a-60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión , y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen aquéllos mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua , ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol , etanol , o 1 -ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos del proceso restantes, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la Fórmula IA descritos como preferidos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a aquéllas mencionadas en los Ejemplos. Uso farmacéutico, preparaciones farmacéuticas y métodos Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de la renina, y por consiguiente, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia card íaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión infraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal , hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención , solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal , transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir la actividad de la renina, y para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad (en especial inapropiada) de la renina. Estas condiciones incluyen hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia card íaca congestiva, hipertrofia card íaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón , fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos y similares. Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para administración enteral o parenteral . Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol ; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición , también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento, del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped . De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel . De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la renina, de preferencia , hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva , hipertrofia cardíaca, fibrosis card íaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, así como métodos para su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, ya sea solo o bien en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1 B (PTP-1 B), tales como PTP-1 1 2; I nhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-51 7955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-1 94204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1 095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401 ; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1 ), análogos de GLP-1 , tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1 ; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa-IV), tales como LAF237; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; Ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato; y d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida y lorsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tal como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsarían, en particular valsarían; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, belaxolol, bisoprolol, meíoprolol, nadolol, propranolol, soíalol y limolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amLodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonislas del receplor de aldosterona; e inhibidores de sintasa de aldosterona. Otros compuestos antidiabéticos específicos son descritos por Paiel Mona en Expert Opin Investig fármacos, 2003, 12(4), 623-633, en las figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simullánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Las Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad o agentes contra la hipertensión , más preferiblemente a partir de anti-diabéticos, agentes contra la hipertensión o agentes hipolipidémicos como se describe anteriormente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente para utilizarse como un medicamento. La presente invención se refiere además al uso de las composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describen anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones mediadas por una actividad (en especial inapropiada) de la renina, de preferencia, hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia card íaca congestiva , hipertrofia card íaca , fi brosis card íaca, card iomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable , disfunción diastólica , enfermedad crónica del riñón , fibrosis hepática , complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía , vasculopatía y neuropatía , enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía , presión intraocular elevada , glaucoma , crecimiento vascular anormal , hiperaldosteronismo , deterioro cognitivo , enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares . Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un medicamento, al uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones mediadas por una actividad (en especial i napropiada) de la renina , y a una composición farmacéutica para utilizarse en las condiciones mediadas por una actividad (en especial inapropiada ) de la renina la cual comprende un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , en asociación con un di luyente o material portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. La presente i nvención proporciona además un método para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones mediadas por una actividad (en especial inapropiada) de la renina , el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1 000 miligramos, de una manera conveniente entre aproximadamente 5 y 600 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (en especial un mamífero, más especialmente un ser humano), el peso corporal, la edad y la condición individual , de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, un kit, kit de partes, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método como se define en la presente, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprende cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad o agentes contra la hipertensión. El kit puede comprender instrucciones para su administración. De una manera similar, la presente invención proporciona un kit de partes, el cual comprende: (i) Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención ; y (ii ) Una composición farmacéutica , la cual comprende un compuesto seleccionado a partir de un anti-diabético, un agente hipolipidémico , un agente contra la obesidad , un agente contra la hipertensión , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i ) a (ii ). De la misma manera , la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la coadministración , por ejemplo , de una manera concomitante o en secuencia , de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco , siendo esta segunda sustancia de fármaco de preferencia un antidiabético, un agente hipolipidémico , un agente contra la obesidad o un agente contra la hi pertensión , por ejemplo, como se indica anteriormente. De preferencia , un compuesto de la invención se administra a un mamífero que lo necesite. De preferencia, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad (en especial inapropiada) de la renina. De preferencia , la condición asociada con la actividad (en especial inapropiada) de la renina se selecciona a parti r de hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia card íaca congestiva , hipertrofia card íaca , fibrosis card íaca , cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon , fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía , presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal , hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad o un agente contra la hipertensión. Por último, la presente invención proporciona un método o uso el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro y in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, conejos, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, y in vivo así como enteralmente, parenteralmente, convenientemente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproxi madamente 1 0-3 molar y 1 0-1 0 molar. U na cantidad terapéuticamente efectiva in vivo dependiendo de la vía de administración , puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.001 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia entre aproximadamente 0. 1 y 1 00 miligramos/kilogramo. Como se describe anteriormente , los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, inhiben la acción de la enzima natural renina . La reni na pasa desde los ríñones hacia la sangre en donde efectúa la disociación del angiotensi nógeno , liberando el decapéptido angiotensina I , la cual entonces se disocia en los pul mones, los ríñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensina I I . El octapéptido aumenta la presión sangu ínea tanto d irectamente mediante la vasoconstricción arterial , como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de ión de sodio aldosterona , acompañado por u n aumento en el volumen fluido extracel ular, cuyo aumento se puede atribuir a la acción de la angiotensina I I . Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una reducción en la formación de angiotensina I , y en consecuencia, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina I I . La concentración red ucida de esta hormona peptídica activa es una causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina . La acción de los inhibidores de reni na se puede demostrar, entre otras cosas, experimentalmente, por medio de pruebas in vitro, midiéndose la reducción en la formación de angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con un sustrato de renina sintético o natural). Entre otras, se pueden emplear las siguientes pruebas in vitro: La renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 7.5 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador Tris-HCI 0.1 M , pH de 7.4, que contiene NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento. El sustrato peptídico sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCI L)-Arg9 se agrega hasta una concentración final de 2 µ? , y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 350 nanómetros y a una longitud de onda de emisión de 500 nanómetros en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Ensayo de transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I , en este ensayo , de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 1 0 nM a 20 µ? . De una manera alternativa, la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.5 nM , se incuba con el compuesto de prueba en d iferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C en regulador Tris-H CI 0.1 M , pH de 7.4, que contiene NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento. El sustrato peptídico sintético Arg-Gl u(EDANS)-lle-H ís-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys( DABCI L)-Arg9 se agrega hasta una concentración final de 4 µ? , y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 340 nanómetros , y a una longitud de onda de emisión de 485 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca . Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Ensayo de transferencia de Energía de Resonancia de Fl uorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I , en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 1 0 nM a 20 µ? . En otro ensayo , el plasma humano se salpica con la renina humana recombinante (expresada en cél ulas de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 0.8 nM , se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C en Tris/HCI 0.1 M , pH de 7.4 que contiene NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen) . El sustrato peptídico sintético Ac-l le-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] se agrega hasta una concentración final de 2.5 µ? . La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo.
El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I , en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µ? . En otro ensayo, la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 0.8 nM , se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C en Tris/HCI 0.1 M , pH de 7.4 que contiene NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). El sustrato peptídico sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] se agrega hasta una concentración final de 2.5 µ? . La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I , en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µ? . En animales deficientes en sal , los inhibidores de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Con el objeto de probar los inhibidores de la renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo titíes (Callithrix jacchus), debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancialmente homologas en la región enzimáticamente activa. Entre otras, se pueden emplear las siguientes pruebas in vivo: Los compuestos se pueden probar in vivo en primates como se describe en la literatura (véase por ejemplo por Schnell CR y colaboradores, Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1 993: 1 509-1 51 6; o Schnell CR y colaboradores, Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Procedente del quinto symposium FELASA: Welfare and Science. Eds BRIGHTON . 1993. Los siguientes ejemplos, aunque representan las modalidades preferidas de la invención , sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Abreviaturas Ac acetilo AcOH ácido acético DIBAL-H hidruro de di-isobutil-aluminio 4-DMAP 4-dimetil-amino-piridina DMF dimetil-formamida DMPU 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)- pirimidinona DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenil-fosforil-azida EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3- etil-carbodi-imida EtOAc acetato de etilo Et3N trietil-amina EtOH etanol Flujo velocidad de flujo h hora(s) HMPA hexametil-fosforoamida HOBt 1-hidroxi-benzo-triazol HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento iPrOH isopropanol L litro(s) KHMDS hexametil-disilazano de potasio LC-MS Cromatografía de Líquidos/Espectrometría de masas LDA di-isopropil-amina de litio Me metilo Mel yoduro de metilo MeOH metanol MesCI cloruro de metan-sulfonilo Min minuto(s) mL mililitro MS Espectrometría de masas NM 4-metil-morfolina RMN Resonancia Magnética Nuclear Pd/C paladio sobre carbón RT temperatura ambiente TEAF fluoruro de tetraetil-amonio t-BuOK terbutóxido de potasio TEA trietil-amina TFA ácido trifluoro-acético TMSE 2-(trimetil-silil)-etanol TH F tetrahidrofurano RP fase inversa TLC Cromatografía de capa delgada tr tiempo de retención Marcas Celite = Celite (The Celite Corporation) = auxiliar de sinterización basado en tierra diatomácea .
Nucleosil = Nucleosil®, marca comercial registrada de Machery & Nagel , Düren, FRG para los materiales HPLC.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Condiciones de TLC: Los valores Rf para la TLC se miden sobre placas de TLC de 5 x 10 centímetros, gel de sílice F254 , Merck, Darmstadt, Alemania. El Procedimiento General para producir los compuestos de la fórmula I se ejemplifican en los Esquemas 1 y 2 más adelante y como se describe con mayor detalle en los Ejemplos.
Esquema 1 Ejemplo 1 : Bencil-éster del ácido (3S*,4f?*)-4-{(f?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-il)-carbámico Al terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-benciloxi-carbonil-amino-4-{(R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 -carboxílico (250 miligramos, 0.393 milimoles) se le agrega una solución de HCI 4M (0.98 mililitros, 3.90 milimoles), y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla, entonces se seca congelando al alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título como su sal de mono-clorhidrato. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/N H3 concentrado, 90: 10: 1 ) = 0.70. RP-H PLC: tR = 5.28 minutos (columna Nucleosil C18-H D, 1 0-1 00 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 que contiene ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto; columna: 4 x 70 milímetros; tamaño de partículas de 3 mieras). MS: 537.4 [M + H]\ Los materiales de partida se preparan de acuerdo con el Esquema 1 y el Esquema 2 como sigue: A. (S)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-4-metil- pentanonitrilo A una solución de 4-((R)-2-bromo-metil-3-metil-butil)-1 -metoxi-2-(3-metoxi-propoxi )-benceno, preparado como se describe en Helv. Chimica Acta 2003, 86, 2848-2870, (30.5 gramos, 84.9 milimoles) en DM PU (450 mililitros), se le agrega en porciones NaCN (1 7.5 gramos, 357 milimoles) con agitación. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 2 horas, seguida por la adición de agua después de enfriar a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrae con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavan repetidamente con agua, se secan (Na2S04) y se concentran . El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: hexano/EtOAc 85: 1 5 a 70:30) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3: 1 ) = 0.32. MS: 306.2 [M + H]+ y 323.2 [M + 1 8]+. B. (S)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-4-metil-pentanal A una solución de (S)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-4-metil-pentanonitrilo (1 2.2 gramos, 39.9 milimoles) en tolueno (20 mililitros), se enfría a -60°C, se agrega por goteo con agitación a una solución de DI BAL-H 1 .7 M (32.9 mililitros, 55.9 milimoles). Después de 1 5 minutos a -60°C, la mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla se enfría a 0°C, seguida por la adición por goteo de EtOAc (23 mililitros). La agitación se continúa durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vuelve a enfriar a 0° C, seguida por la adición por goteo de una solución saturada acuosa de N H4CI ( 1 08 mililitros) y, después de una hora adicional , mediante la adición de H2S04 2M ( 1 08 mililitros), y dietil-éter ( 1 00 mililitros). Después de calentar a temperatura ambiente durante 1 hora , las capas se separan y la fase acuosa se extrae con dietil-éter. Los orgánicos combinados se lavan con NaHC03 saturado y agua , se secan (Na2S04) y se concentran . El prod ucto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 3: 1 ) para dar el compuesto del título. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3: 1 ) = 0.35. MS : 326.2 [M + 1 8]+ . C. Etil-éster del ácido (R)-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-bencil]-6-metil-hept-2-enoico Una solución de 2-fosfonoacetato de trietilo (7.41 gramos , 33.1 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se agrega por goteo durante 5 minutos a una solución de terbutóxido de potasio (3.09 gramos, 27.5 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros), bajo una atmósfera de argón . Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se le agrega por goteo una solución de (S)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi )-bencil]-4-metil-pentanal (7.08 gramos , 1 3.8 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la agitación se contin úa durante 30 minutos. La mezcla se vierte entonces en una solución acuosa de N H4CI diluida y la fase de agua se extrae con dietil-éter. Los orgánicos combinados se lavan con N H4CI saturado acuoso, se secan (Na2S04) y se concentran . El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (hexano/EtOAc) = 0.36. MS: 396.2 [M + 1 8]+. D. Etil-éster del ácido (3S*,4S*)-1 -bencil-4-{(R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-carboxílico Una solución de etil-éster del ácido (f?)-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-6-metil-hept-2-enoico (5.1 3 gramos, 1 2.6 milimoles) en tolueno (50 mililitros), se enfría a 0°C, subsiguientemente se le agrega bajo una atmósfera de argón N-metoxi-N-(trimetil-silil-metil)-bencil-amina (3.82 gramos, 1 5.1 milimoles; Lancaster 1 9412) y una solución de ácido trifluoro-acético (0.095 mililitros, 1 .26 milimoles) en CH2CI2 (0.5 mililitros) en una forma por goteo. La agitación se continúa a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción , entonces, se le agrega una solución de NaHC03 saturada acuosa, y la capa de agua se extrae con EtOAc, los orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran , y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyente en gradiente: hexano/EtOAc 3: 1 a 2: 1 ) para dar el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros trans-configurado. Aceite incoloro. TLC, R, (hexano/EtOAc 3: 1 ) = 0.24. MS: 51 2.2 [M + H]+. E. 1 -terbutil-éster de 3-etil-éster del ácido (3S*,4S*)-4-{( ?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin- 1 ,3-dicarboxílico Una solución de etil-éster del ácido (3S*,4S*)-1 -bencil-4-{(R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-carboxílico (5.05 gramos, 9.87 milimoles), y dicarbonato de diterbutilo (2.59 gramos, 1 1 .8 milimoles) en grado anal ítico EtOH ( 100 mililitros) se hidrogena durante 1 8 horas en la presencia de Pd/C al 10 por ciento catal ítico (0.5 gramos; Engelhard 4505) a 25°C bajo presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite®, y el combinado se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (hexano/EtOAc 3: 1 ) da el compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros trans-configurados. Aceite incoloro. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3: 1 ) = 0.31 . MS : 522.1 [M + H]+; 539.1 [M + 1 8]+. F. 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-4-{(R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidín-1 ,3-dicarboxílico Una solución de 1 -terbutil-éster de 3-etil-éster del ácido (3S*,4S*)-4-{(/?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (2.56 gramos, 4.91 milimoles) en EtOH 50 mililitros), y NaOH 2M ( 1 2.3 mililitros), se agita a 50°C durante la noche. Los volátiles se remueven al vacío, y el residuo se diluye con agua. La fase acuosa se acidifica a un pH de 1 mediante la adición de HCI concentrado, y entonces se extrae con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran para dar el compuesto del título como espuma. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/AcOH 90: 1 0: 1 ) = 0.50. RP-HPLC: tR = 5.81 minutos (Nucleosil C1 8-HD, 5-1 00 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 1 00 por ciento de CH3CN/1 .5 minutos, CH3CN y H20 que contiene ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .0 mililitro/minuto). MS: 492.2 [M-H]+. H. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-{(R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-3-(2-tri metí l-si lan il-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-4-{( R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (2.20 gramos, 4.47 milimoles) en tolueno (70 mililitros) se agrega fosforil-azida de difenilo (1 .54 mililitros, 7.13 milimoles; Fluka 72935) y NEt3 ( 1 .62 mililitros, 1 1 .6 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta durante 4 horas a reflujo. Subsiguientemente, se agrega 2-(trimetil-silil)-etanol (1 .27 mililitros, 8.91 milimoles) y la mezcla se agita a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriarse, los volátiles se remueven al vacío, y el residuo se absorbe en CH2CI2. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 3: 1 ) da el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (hexano/EtOAc 3: 1 ) = 0.22. MS (modo de ionización negativa): 607.3 [M-H]+. I. Terbutil-éster del ácido (3S*,4/?*)-3-amino-4-{( ?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 -carboxílico Una mezcla de terbutil-éster del ácido (3S*,4A?*)-4-{(R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi )-bencil]-3-metil-butil}-3-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico ( 1 .30 gramos, 2.14 milimoles), y dihidrato de fluoruro de tetraetil-amonio (0.79 gramos, 4.27 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros), se calienta con agitación a 60°C durante la noche. Los volátiles se remueven al vacío, y el residuo se absorbe en CH2CI2, seguido por lavar la capa orgánica con NaHC03 saturado acuoso y NH4CI saturado. Los orgánicos se secan sobre Na2S04 l se filtran, y se concentran. Después de secar al alto vacío, se obtiene el compuesto del título como una mezcla aproximada 1 : 1 de diaestereómeros trans-configurados. Aceite incoloro. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 97:3) = 0.23. RP-HPLC: tR = 4.98 y 5.06 minutos (Nucleosil C1 8-HD, 5-100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 1 00 por ciento de CH3CN/1 .5 minutos, CH3CN y H20 que contiene ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .0 mililitro/minuto). MS: 465.2 [M + H]+. J. Terbutil-éster del ácido (3S*,4 ?*)-3-benciloxi-carbonil-amino-4-{(/?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 -carboxílico Una mezcla de terbutil-éster del ácido (3S*,4f?*)-3-amino-4- {( ?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 -carboxílico (1 50 miligramos, 0.323 milimoles), cloroformato de bencilo (55 microlitros, 0.39 milimoles), y trietil-amina (54 microlitros, 0.39 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con CH2CI2, la capa orgánica se lava con HCI 1M acuoso (5 mililitros), NaHC03 saturado y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: hexano/EtOAc 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (hexano/EtOAc 1:1) = 0.65. RP-HPLC: tR = 6.49 minutos (columna Nucleosil C18-HD, 5-100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/I.5 minutos, CH3CN y H20 que contiene ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.0 mililitro/minuto). MS: 599.1 [M + H]+ . Ejemplo 2: N-((3S*,4?*)-4-{(/?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-il)-C-fen¡l-metan-sulfonamida El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, empezando a partir de terbuti-éster del ácido (3S*,4 *)-4-{( )-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-3-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-1-carboxílico (182 miligramos, 0.294 milimoles), y HCI 4M en dioxano (0.74 mililitros, 2.94 milimoles). Después de secar congelando al alto vacío durante la noche, se obtiene el compuesto del título como su sal de mono-clorhidrato. Polvo blanco. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/N H3 concentrado 90: 10: 1 ) = 0.48. RP-HPLC: tR = 4.94 minutos (columna Nucleosil C18-HD, 10-100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 que contiene ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto; columna: 4 x 70 milímetros; tamaño de partícula de 3 mieras). MS: 519.2 [M + H]+. Los materiales de partida se preparan como sigue (Esquema 2): A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-{( ?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-3-fenil-metan-sulfonil-amino-pirrolidin-1 -carboxílico Una mezcla de terbutil-éster del ácido (3S*,4f?*)-3-amino-4-{( )-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 -carboxílico ( 1 75 miligramos, 0.377 milimoles), cloruro de a-toluen-sulfonilo (86 miligramos, 0.452 milimoles), y trietil-amina (63 microlitros, 0.452 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con CH2CI2, la capa orgánica se lava con HCI 1 M acuoso (5 mililitros), NaHC03 saturado y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: hexano/EtOAc 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (hexano/EtOAc 1 : 1 ) = 0.51 . RP-HPLC: tR = 6.49 minutos (columna Nucleosil C18-HD, 5-100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1 .5 minutos, CH3CN y H20 que contiene ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .0 mililitro/minuto). MS: 61 9.0 [M + H]+.
Esquema 2 Ejemplo 3: Tetrahidro-piran-4-il-metil-éster del ácido ((3S*,4 ?*)-4-{( ?)-2-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-met¡l-butil}-pirrolidin-3-il)-carbámico El compuesto del título se preparó en una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 , empezando a partir de terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-amino-4-{( )-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 -carboxílico. MS: 507.2 [M + H]\ Ejemplo 4: Tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido ((3S*,4 ?*)-4- {(R)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-il)-carbámico El compuesto del título se preparó en una manera similar Í como se describe en el Ejemplo 1 , empezando a partir de terbutil éster del ácido (3S*,4f?*)-3-amino-4-{(f?)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-pirrolidin-1 -carboxílico. MS: 493.3 [M + H]+ . Ejemplo de formulación 1 : Cápsulas Blandas Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados en cada uno de los Ejemplos anteriores, como sigue: 1 . Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglycol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol , Gattefossé S.A. , Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Las porciones de 0.419 gramos de la mezcla, entonces, se introduce en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo de formulación 2: Tabletas que comprenden los compuestos de la fórmula I Se preparan tabletas que comprenden , como ingrediente activo, 1 00 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I de cualquiera de los Ejemplos anteriores, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 1 00 miligramos lactosa cristalina 240 miligramos Avicel 80 miligramos PVPPXL 20 miligramos Aerosil 2 miligramos estearato de magnesio 5 miligramos 447 miligramos Fabricación : El ingrediente activo se mezcla con el material portador y se comprime por medio de una máquina para hacer tabletas (Korsch EKO , diámetro del troquel de 1 0 mil ímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia , EUA). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona reticulada (BASF , Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa , Alemania).

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula I : en donde: R es alquilo insustituido o sustituido o cicloalquilo sustituido o insustituido; R2 es hidrógeno, alcoxilo, alquilo, hidroxilo o halógeno ; R3 es hid rógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido o cicloalquilo sustituido o insustituido; R5 es alquilo insustituido o sustituido , heterociclilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; X es CH2 u O; Y es -(CO)-, -S(0)2- ó -C(0)0-; y Ar es arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido o heterociclilo aromático mono- o bicíclico insustituido o sustituido; o una sal del mismo .
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es alquilo insustituido o sustituido o cicloalquilo sustituido o insustituido; R2 es hidrógeno, alcoxilo, alquilo, hidroxilo o halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido o cicloalquilo sustituido o insustituido; R5 es alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; X es CH2 u O; Y es -(CO)-, -S(0)2- ó -C(0)0-; y Ar es arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido o heterociclilo mono- o bicíclico aromático insustituido o sustituido; en donde, en cada caso, de lo que se presenta anteriormente en la reivindicación: arilo insustituido o sustituido es mono- o poli-cíclico, en especial arilo monocíclico, bicíclico, tricíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo o fluorenilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro , son 0 o 1 , cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente uno del otro , es -O-.-NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O- , -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido , en especial seleccionado a parti r de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde el sustituyente de -(alqui leno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H es de preferencia , hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoi loxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N-) mono- o (N . N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono-(naftil- o fenil )-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono- (naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino , N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, cicloalquil-heterociclilo , de preferencia seleccionado a parti r de pirrolilo , furanilo , tienilo, pi rimidin-2,4-diona-1 -, -3- o -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dioxolilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde heterociclilo de preferencia se selecciona a partir de pirrolilo , furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-diona-1 -, -3- o -5-ilo y benzo-[1 ,3]-dioxolilo, tal como bencilo o naftil-metilo, halo-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono , feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono cicloalquil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , di-(naftil- o fenil )-amino-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono mono- o di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o fenil )-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono- o d i-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , cicloalquil-CO-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicl il-CO-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-sulfonil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o nafti lo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , cicloalquil-sulfonil-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicli l-sulfonil-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , cicloalqui l-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicli l-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halógeno, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está i nsustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno , halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alcoxi lo de 1 a 7 átomos de carbono , heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-oxilo , cicloalquiloxilo , heterocicliloxilo , fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , cicloalquil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , heterociclil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , benzoil- o naftoil-oxilo , halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo , tiocicloalquilo , tioheterociclilo , fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono , heterociclil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tiobenzoílo o tionaftoílo , nitro, amino , mono- o di-(naftil- o feni l-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(heterociclil-, cicloalqui l-, naftil- o feni l-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino , benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfonil-amino, heterociclil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N ,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono o (N ,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono o (N ,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o -fenil-)-amino-carbonilo, N-mono- o N ,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está ¡nsustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o alquinileno que están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfinilo, heterociclil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono o (N .N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfonilo, heterociclil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, heterociclilo, cicloalquilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; heterociclilo insustituido o sustituido es un sistema de anillo mono- o bi-cíclico, insaturado, parcialmente saturado o saturado con de preferencia 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 1 4) átomos del anillo y con uno o más, de preferencia uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno (=N-, -N H- o -N H-sustituido), oxígeno, azufre (-S-, S(=0)- o S-(=0)2-) que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo, y a partir de oxo, de preferencia seleccionado a partir de las siguientes fracciones: ?? 119 120 121 en donde, en cada caso, en donde está presente un N H , el enlace con el asterisco que conecta la fracción de heterociclilo respectiva al resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con dicho enlace y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente, cicloalquilo insustituido o sustituido es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mono- o poli-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, el cual puede incluir uno o más dobles (por ejemplo, en cicloalquenilo) y/o triples enlaces (por ejemplo, en cicloalquinilo), y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres sustituyentes de preferencia i ndependientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo; alquilo insustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono , más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , que es de cadena recta o ramificada , que está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones seleccionadas a partir de arilo i nsustituido o sustituido como se describe anteriormente , en especial fenilo o naftilo , cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para arilo insustituido o sustituido , heterociclilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial pirrolilo , furanilo, tienilo, pirimidin-2 ,4-diona- 1 -, -2-, -3- o -5-ilo y benzo-[1 , 3]-dioxolilo , cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para heterociclilo insustituido o sustituido; cicloalquilo i nsustituido o sustituido como se descri be anteriormente, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para cicloalquilo insustituido o sustituido; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno , hidroxilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi lo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifl uoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo , fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N , N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo, naftilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, naftil-, heterociclil-, cicloalquil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono, o -alquinileno, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfinilo, heterociclil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-sulfonilo, heterociclil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo, naftilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, naftil-, heterociclil-, cicloalquil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N ,N-di- o N ,N ,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino y N-mono-, N'-mono-, N , N-di- o N ,N ,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) amino-sulfonil-amino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde: R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , o cicloalqui lo de 3 a 1 0 átomos de carbono .
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R2 y R3 son independientemente unos de otros hidrógeno.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R4 es hidrógeno o cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono .
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R5 es alquilo insustituido o sustituido , heterociclilo sustituido o insustituido, arito insustituido o sustituido , o cicloalquilo insustituido o sustituido, en donde cada uno está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno , fenilo o naftilo, heterocicli lo , hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro , carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboni lo , fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, feni l-, nafti l-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo y ciano.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo , hasta tres sustituyentes seleccionados a parti r del grupo que consiste en : halógeno , fenilo o naftilo , heterociclilo mono- o bi-cíclico de 5 a 1 0 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a parti r de O, N o S ; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o nafti l-sulfonil-ami no, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-ami no, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-oxMo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N .N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo, y ciano.
8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R5 es metilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: fenilo o tetrahidro-piranilo.
9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R5 es heterociclilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, fenilo o naftilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono , nitro , carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , feni l- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil- , naftil-, fenil-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamoílo , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamoílo , y ciano . 1 0. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es tetrahidro-piranilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a parti r del grupo que consiste en halógeno , fenilo o naftilo, heterociclilo, hidroxilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino , mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino , alcano ílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino , fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-ami no , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hid roxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo , fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamo ílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)carbamo ílo , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)sulfamo ílo, y ciano. 1 1 . Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: X es CH2. 1 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: Y es -S(0 )2- . 1 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: Y es -C(0)0-, 1 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: Ar es fenilo, naftilo, indolilo , bencimidazolilo, benzo-furanilo , quinolinilo , de preferencia fenilo o indolilo , en donde cada uno está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en : un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en l ugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro , son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y , si están presentes e independientemente uno del otro , es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SOz-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a parti r de: alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde el sustituyente de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H es de preferencia hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi lo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N-) mono- o (N . N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-ami no- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-S02-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-)mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. 1 5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual tiene la fórmula IA: en donde R1 , R2, R3, R4, R5, X, y Ar son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la fórmula I B : o la fórmula I D : en donde R1 , R2, R3, R4, R5, X, y Ar son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 1 7. Un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente. 1 8. Un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1 7, en el tratamiento de una enfermedad/trastorno que dependa de la actividad de la renina. 1 9. El uso de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7 , para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la reni na . 20. El uso de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina. 21. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y cuando menos un material de vehículo farmacéuticamente aceptable. 22. Un método para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 23. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, el cual comprende: i) hacer reaccionar un ácido de la fórmula II: en donde R1, R2, R3, X, y Ar son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y PG es un grupo protector, con difenil- azida de fósforo, en la presencia de una base, un tri-alquilo inferior- silil-etanol, para dar el compuesto de amino protegido correspondiente de la fórmula III: en donde R1, R2, R3, X, Ar y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula II, y Alk es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ii) la remoción subsiguiente del grupo tri-alquilo inferior-silil-etoxilo, para dar un compuesto de amino de la fórmula IV: en donde R1, R2, R3, X, Ar y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula II; iii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula V: R5-Y-Z (V) en donde R5 e Y tienen los significados dados para un compuesto de la fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y Z es un grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula VI: en donde R1, R2, R3, R5, X, Y, Ar y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula II o V, respectivamente, y iv) remover el grupo protector PG para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R1, R2, R3, R5, X, y Ar son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 24. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidroxilo, de acuerdo con cualquiera reivindicaciones 1 a 1 7, el cual comprende: i ) oxidar un compuesto de la fórmula VI I I : en donde R3, R4, R5 , e Y son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivi ndicaciones anteriores, y PG es un grupo protector, para obtener un compuesto de la fórmula IX: en donde R3, R4, R5, y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7 , y PG es un grupo protector; ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX con un metalo-reactivo de la fórmula X: Ar-X-CHR1-CH2-Mg-Hal (X) en donde R\ Ar y X son como se defi nen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7 , y Hal es halógeno, para obtener, después de la remoción del grupo protector PG , el compuesto correspondiente de la fórmula I , en donde R1 , R3, R5 , X, y Ar son como se defi nen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7. 25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde, si se desea , después de cualquiera o más de los procesos mencionados, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fórmula I ; convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto li bre o en una sal diferente; convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo; y/o - separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales. 26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 , en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición al grupo protector PG específico , puede haber otros grupos protectores presentes, y cualesquiera grupos protectores se remueven en una etapa apropiada, con el objeto de obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo. RESUM EN Se describen novedosos compuestos de pirrol idina 3 ,4-di-, 3,3,4-di-, 3,4,4,-tri- y 3,3,4,4-tetra-sustituidos, estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y el tratamiento terapéutico de u n animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de una actividad i napropiada de la renina; el uso de un compuesto de esta clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de una actividad inapropiada de la renina ; el uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de una actividad inapropiada de la renina; formulaciones farmacéuticas que comprenden a dicho compuesto de pirrolidina sustituida , y/o un método de tratamiento , el cual comprende administrar dicho compuesto de pi rrol idina sustituida , un método para la fabricación de dichos compuestos de pirrolidina sustituida, e intermediarios novedosos y pasos parciales para su síntesis. Los compuestos de pirrolidina sustituidas son en especial de la fórmula (I ): en donde los sustituyentes son como se describen en la memoria descriptiva.
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