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MX2008015112A - Derivado de antibiotico glicopeptidico. - Google Patents

Derivado de antibiotico glicopeptidico.

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Publication number
MX2008015112A
MX2008015112A MX2008015112A MX2008015112A MX2008015112A MX 2008015112 A MX2008015112 A MX 2008015112A MX 2008015112 A MX2008015112 A MX 2008015112A MX 2008015112 A MX2008015112 A MX 2008015112A MX 2008015112 A MX2008015112 A MX 2008015112A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydrogen
optionally substituted
lower alkyl
chemical formula
compound
Prior art date
Application number
MX2008015112A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuhiro Nishitani
Issei Kato
Tsutomu Iwaki
Osamu Yoshida
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of MX2008015112A publication Critical patent/MX2008015112A/es

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Abstract

La presente invención provee un derivado de antibiótico glicopeptidico novedoso; estos derivados están representados por la fórmula (I) (ver fórmula (I)) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde RA es -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2 en donde X1, X2 y X3 son un solo enlace; grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1(R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o alquileno o alquenileno opcionalmente sustituido y opcionalmente interrumpido por uno o más de dicho grupo que contiene heteroátomo; Y es -NR2CO-, -CONR2- (R2 es hidrógeno o alquilo inferior), o un grupo de la fórmula (II) (ver fórmula (II)) en donde R3 es alquileno; Ar1 y Ar2 son un carbociclo o un heterociclo que es opcionalmente sustituido y puede tener un enlace insaturado; RB es NHNRXRY o -NRZORW en donde Rx es hidrógeno o alquilo inferior; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y carbamoilo opcionalmente sustituido; Rz es hidrógeno o alquilo inferior; Rw es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, carbonilo heterocíclico opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido; Rc es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo puede ser interrumpido por un grupo que contiene heteroátomo seleccionado de N=, =N-, -NR1- (R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-; y R es alquilo opcionalmente sustituido.

Description

DERIVADO DE ANTIBIOTICO GLICOPEPTIDICO CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La invención se refiere a un derivado de antibiótico glicopeptidico y una formulación farmacéutica que comprende dicho derivado.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los antibióticos glicopeptídicos, que tienen una estructura de péptido policíclico compleja, se producen en varios microorganismos y son efectivos para la mayoría de las bacterias gram-positivas como un antimicrobiano. En años recientes, han surgido cepas resistentes a fármacos tales como resistentes a la penicilina, resistentes a cefalosporina, y en la práctica clínica se han producido problemas severos de infecciones con Staphylococcus aureus resistente a fármacos múltiples y resistente a meticilina (MRSA). Los antibióticos glicopeptídicos, tales como vancomicina, son efectivos típicamente para estas cepas resistentes, y la vancomicina ha sido un fármaco como una herramienta fundamental para infecciones con MRSA y otras cepas resistentes. En ciertas cepas, sin embargo, hay una creciente preocupación de la emergencia de resistencia a la vancomicina, tal como enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). VRE tienen un diferente mecanismo y grado de resistencia, dependiendo del tipo de gen de un gen relacionado con resistencia tal como Van A, B, C, D, E, G. Por ejemplo, teicoplanina, que es un antibiótico glicopeptídico como la vancomicina, es efectivo para VRE de tipo Van B. Por otra parte, el antibiótico glicopeptídico efectivo no ha sido liberado para VRE de tipo Van A, aunque las medidas clínicas para combatir dicha cepa resistente es especialmente necesaria. Además, recientemente se ha descubierto que Staphylococcus aureus ha adquirido la resistencia de VRE (VRSA). Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollo derivado de glicopéptido que tiene actividad y/o selectividad mejoradas. Muchas vancomicinas y otros derivados de glicopéptidos se han conocido en la técnica. Véase, v.gr., referencias como sigue. (1) Publicación de patente japonesa 61-251699 (2) Publicación de patente japonesa 7-258289 (3) WO96/30401 (4) WO00/39156 (5) Publicación de patente japonesa 2000-302687 (6) WO2004/44222 (7) WO2001/81372 (8) WO2006/057303 DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas que han de ser resueltos por la invención La invención se refiere a un derivado de antibiótico glicopeptídico novedoso que tiene una propiedad incrementada y mejorada comparada con la de los antibióticos glicopeptidicos convencionales. Ciertos derivados de glicopéptido de la invención, particularmente derivados de vancomicina, muestran una actividad antimicrobiana incrementada comparada con la vancomicina misma.
Medios para resolver los problemas La invención provee: (1) Un compuesto de la fórmula: [Fórmula química 1] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RA está representado por la fórmula: -X^Ar^-Y-X^Ar2 en donde X1, X2 y X3 son independientemente a) un solo enlace; b) grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o c) alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente grupo que contiene heteroátomo de (b); Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior, o un grupo de la fórmula: [Fórmula química 2] en donde R3 es alquileno; y Ar1 y Ar2 son independientemente un carbociclo o heterociclo, cada uno es opcionalmente sustituido y puede tener un enlace insaturado; RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno o alquilo inferior; RY se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterociclico opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior y carbamoilo opcionalmente sustituido; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno o alquilo inferior; Rw es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, carbonilo heterocíclico opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido; Rc es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo puede ser interrumpido por un grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-; y R es alquilo opcionalmente sustituido; con la condición de que el compuesto no sea los siguientes compuestos: [Fórmula química 3] [Fórmula química 6] [Fórmula química 8] [Fórmula química 9] (2) Los compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RY se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y carbamoilo opcionalmente sustituido; (3) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; R es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido); o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; (4) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, o alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior, o carbamoilo sustituido con alquilo inferior; -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno, o alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior; El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -NR2CO- o -CONR2-en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; (6) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido o grupo heterociclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido; (7) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar1 es fenilo o grupo heterociclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo; (8) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 12] (9) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido; (10) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior halogenado; (11) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar2 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 13] (12) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X3 son independientemente a) un solo enlace, b) grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o c) alquileno inferior o alquenileno inferior opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente grupo que contiene heteroátomo de (b); y X2 es un solo enlace; (13) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; y X2 es un solo enlace; (14) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rc es hidrógeno y/o R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior; (15) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar es fenilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido; X1 y X3 son independientemente a) un solo enlace, b) grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o c) alquileno inferior o alquenileno inferior opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente grupo que contiene heteroátomo de (b); y X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior; (16) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o carbamoilo opcionalmente sustituido); o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar1 es fenilo o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo; Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior halogenado; X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior; (17) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior, o carbamoilo sustituido con alquilo inferior; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno, o alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior; Y es -NHCO- o -CONH-; Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 14] Ar2 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 15] X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; y R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior; (18) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -COCONH2, o alquilcarbonilo inferior; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar es fenilo o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo; Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alcoxi inferior halogenado, y alquilo inferior; X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior; y (19) El compuesto de conformidad con (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es -CH2CH2OH, -COCONH2, -COCH3, o -NHOH; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar es fenilo o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo; Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior halogenado; X1 es alquileno inferior; X3 es un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; y R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención como se describió antes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente un fármaco antimicrobiano.
Efecto de la invención El derivado de antibiótico glicopeptídico de la invención, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo muestra una actividad antimicrobiana contra varios microorganismos tales como estafilococos incluyendo MRSA, estreptococos, neumococos y enterococos. El compuesto también es efectivo contra cepas resistentes a vancomicina de los mismos, particularmente enterococos resistentes a vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistentes a vancomicina (VRSA). Por lo tanto, el compuesto es útil en el tratamiento y prevención de varias enfermedades infecciosas bacterianas tales como meningitis, sepsis, neumonía, artritis, peritonitis, bronquitis, empiema y similares. El compuesto más preferido de la invención es altamente soluble en agua y muestra buena farmacocinética y/o es seguro con respecto a toxicidad.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS A fin de describir el compuesto de la invención, los términos como se usan aquí tienen el siguiente significado individualmente o en combinación con otros términos usados aquí. El término "alquilo inferior" se refiere a un mono-radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado que tiene 1 a 6 carbonos, e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, N-hexilo, isohexilo. El término "grupo enlazador" en la definición para X1, X2 y X3 se refiere a un grupo enlazador que comprende un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1-(en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2- seleccionado del grupo, e incluye, por ejemplo, -S-S-, -NR1CO-, -NR O-, -NR S-, -OSO2-, -OCO-, -SO2NR1-, etc. El término "alquileno" se refiere a un di-radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado que tiene 1 a 6 carbonos, e incluye por ejemplo metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, pentametileno o hexametileno, etc. Un alquileno de cadena recta o ramificada saturado que tiene uno a cuatro átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno es preferido. Se prefiere metileno. El término "alquenileno" se refiere a un di-radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada insaturado de 2 a 6 carbonos, que tiene uno o más dobles enlaces en el "alquileno" anterior, e incluye por ejemplo vinileno, propenileno o butenileno. Un alquenileno de cadena recta de 2 ó 3 carbonos, tal como vinileno o propenileno, es preferido. El término "alquileno o alquenileno opcionalmente sustituido" se refiere a alquileno o alquenilene que tiene 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, en donde dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste de: alquilo opcionalmente sustituido (e.g., metilo, etilo, isopropilo, bencilo, carbamoilalquilo (v.gr., carbamoilmetilo), mono- o di-alquilcarbamoilalquilo (v.gr., dimetilcarbamoiletilo), hidroxialkilo, heterocicloalquilo (v.gr., morfolinoetilo, tetrahidropiraniletilo), alcoxicarbonilalquilo (v.gr., etoxocarbonilmetilo, etoxicarboniletilo), mono- o di-alquilaminoalquilo (v.gr., dimetilaminioetilo) etc), alcoxialquilo (v.gr., metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, i-propoxietilo, etc), acilo (v.gr., formilo, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido (v.gr., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo, metoxietilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, etoxicarbonilometilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo (v.gr., metoxietilcarbonilo), alquilcarbamoilalquilocarbonilo (v.gr., metilcarbamoiletilocarbonilo), alcoxicarbonilacetilo etc), arilcarbonilo opcionalmente sustituido (v.gr., benzoilo, toluoilo etc)), aralquilo opcionalmente sustituido (v.gr., bencilo, 4-F-bencilo, etc), hidroxi, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido (v.gr., metansulfonilo, etansulfonilo, isopropiisulfonilo, 2,2,2-trifluoroetansulfonilo, bencilsulfonilo, metoxietilsulfonilo etc), arilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno (v.gr., bencensulfonilo, toluensulfonilo, 4-fluorobencensulfonilo), cicloalquilo (v.gr., ciclopropilo, etc), arilo opcionalmente sustituido con alquilo (v.gr., 4-metilfenilo etc), alquilaminosulfonilo (v.gr., metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo etc), alquilaminocarbonilo (v.gr., dimetilaminocarbonilo, etc), alcoxicarbonilo (v.gr., etoxicarbonilo etc), cicloalquilcarbonilo (v.gr., ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo etc), sulfamoilo opcionalmente sustituido (v.gr., sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo etc), alquilcarbonilamino (v.gr., metilcarbonilamino), heterociclo (v.gr., morfolino, tetrahidropiranilo), amino opcionalmente sustituido (v.gr., mono- o di-alquilamino (tal como dimetilaminio), formilamino). Por lo tanto, "alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente grupo heteroatómico" se refiere a alquileno o alquenileno opcionalmente sustituido y opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente de un grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1- (en donde R es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -S02-. A este respecto, "interrumpido" significa la presencia de un grupo heteroatómico entre átomos de carbono que componen dicho alquileno o alquenileno o entre dicho átomo de carbono y Ar , Y o Ar2. Por ejemplo, se ilustran -0-CH2-, -CH2-O-, -CH2-O-CH2-, CH2-NH-CH2-, -0-CH2-0-, -CH2-0-CH2-NH-CH2-, CH2-N=CH-, -CH2-O-CH=N-CH2-, y -0-CH=CH-, -CH=CH-0-, -CH=CH-0-CH2-, CH2-NH-CH=CH-, -0-CH=CH-0-, o -(CH2-0)-Ar -(0-CH2-0)-Y-(0-CH2)-Ar2, etc. También, en el caso de que el alquileno sea sustituido con oxo, -CO- es preferiblemente ilustrado. X1 es preferiblemente alquileno de C1-C3. X2 es preferiblemente a un solo enlace, alquileno de C-1-C3, O o NH, muy preferiblemente, un solo enlace o NH. Y es preferiblemente, -NHCO-, -CONH-, -NMeCO-, -CONMe- o un radical como sigue: [Fórmula química O o -> ^N ^ c N N Q1 Q2 También, Y puede ser un grupo anillo de piperazina, y muy preferiblemente, -NHCO- o -CONH-. X3 es preferiblemente un solo enlace, alquileno de Ci-C3, alquenileno de C2-C3, O o NH, muy preferiblemente un solo enlace, CH2, o CH=CH. También, -Y-X3- y -X2-Y- pueden formar una estructura de la fórmula: [Fórmula química 17] Ar1 y Ar2 son cada uno un carbociclo o un heterociclo que puede ser sustituido o insaturado. El término "carbociclo opcionalmente insaturado" en la definición para Ar1 y Ar2 se refiere a un cicloalquilo de 3-10 carbonos o un cicloalquenilo o arilo de 3-10 carbonos.
El término "cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc. Cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, tal como ciclopentilo, ciclohexilo, es preferido. El término "cicloalquenilo" incluye, por ejemplo, ciclopropenilo (v.gr., 1 -ciclopropenilo), ciclobutenilo (v.gr., 1-ciclobutenilo), ciclopentenilo (v.gr., 1-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenilo (v.gr., 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo), cicloheptenilo (v.gr., 1-cicloheptenilo), ciclooctenilo (v.gr., 1-ciclooctenilo). Particularmente, 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo son preferidos. El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico (fenilo) y grupo hidrocarburo aromático policíclico (v.gr., 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo, 9-fenantrilo, etc). Fenilo o naftilo (v.gr., 1-naftilo, 2-naftilo) es preferido. El término "heterociclo opcionalmente insaturado" en la definición para Ar1 y Ar2 significa un heterociclo o un heteroarilo. El término "heterociclo" se refiere a un grupo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros que tienen por lo menos un átomo de N, O o S dentro del anillo, el anillo siendo opcionalmente sustituido en una posición sustituible. Ejemplos son 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 1-pirrolindinilo, 2-pirrolindinilo, 3-pirrolindinilo, 1 -imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, etc. El "grupo heterocíclico no aromático" puede ser saturado o insaturado siempre que no sea aromático. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíclico y un grupo heterocíclico aromático condensado. El grupo heterocíclico aromático monocíclico es aquel opcíonalmente sustituido en una posición sustituible y derivado de un anillo aromático de 5-8 miembros que puede contener uno a cuatro átomos de O, S, y/o N dentro del anillo. El grupo heterocíclico aromático condensado es aquel opcionalmente sustituido en una posición sustituible y en donde un anillo aromático de 5-8 miembros que contiene uno a cuatro O, S, y/o N átomos dentro del anillo es condensado con uno a cuatro carbociclos aromáticos de 5-8 miembros u otro heteroanillo aromático de 5-8 miembros. El "heteroarilo" incluye, por ejemplo, furilo (v.gr., 2-furilo, 3-furilo), tienilo (v.gr., 2-tienilo, 3-tienilo), pirrolilo (v.gr., 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (v.gr., 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (v.gr., 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (v.gr., 1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-4-ilo), tetrazolílo (v.gr., 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo), oxazolilo (v.gr., 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (v.gr., 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-¡soxazolilo), tiazolilo (v.gr., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (v.gr., 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, -isotiazolilo), piridilo (v.gr., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo (v.gr., 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirimidinilo (v.gr., 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), furazanilo (v.gr., 3-furazanilo), pirazinilo (v.gr., 2-pirazinilo), oxadiazolilo (v.gr., 1 ,3,4-oxadiazole-2-ilo), benzofurilo (v.gr., 2-benzo[b]furilo, 3-benzo[b]furilo, 4-benzo[b]furilo, 5-benzo[b]furilo, 6-benzo[b]furilo, 7-benzo[b]furilo), benztienilo (v.gr., 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 4-benzo[b]tienilo, 5-benzo[b]tienilo, 6-benzo[b]tienilo, 7-benzo[b]tienilo), benzimidazolilo (v.gr., 1-benzoimidazolilo, 2-benzoimidazolilo, 4-benzoimidazolilo, 5-benzoimidazolilo), dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo (v.gr., 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo), cinolinilo (v.gr., 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo), quinazolilo (v.gr., 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo), quinolilo (v.gr., 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), ftalazinilo (v.gr., 1 -ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo), isoquinolilo (v.gr., 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), purilo, pteridinilo (v.gr., 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo), carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (v.gr., 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo), indolilo (v.gr., 1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo, fenazinilo (v.gr., 1 -fenazinilo, 2-fenazinilo) o fenotiazinilo (v.gr., 1-fenotiazinilo, 2-fenotiazinilo, 3-fenotiazinilo, 4-fenotiazinilo), etc. El carbociclo y/o heterociclo en Ar-? y Ar2 también incluye aquellos en donde un anillo aromático es condensado con un anillo no aromático. Como obvio de la definición de RA, Ar1 es un grupo divalente, y por lo tanto, un átomo de carbono o un heteroátomo, que constituye el carbociclo o heterociclo como se describió antes como un sustituyente monovalente, debe estar implicado con enlace adicional a otro grupo. Sustituyente para "un carbociclo o heterociclo que es opcionalmente sustituido y puede tener un enlace insaturado" en la definición para Ar1 y Ar2 incluye alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, opcionalmente alcoxi inferior sustituido (ejemplos de sustituyente: hidroxi, feniloxi, heterociclo opcionalmente sustituido (preferiblemente anillo de 5-6 miembros), alcoxi inferior, opcionalmente amino sustituido (ejemplos de sustituyente: alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, fenilo), alcoxi inferior-alquilo inferior opcionalmente sustituido (ejemplos de sustituyente: hidroxi, alcoxi inferior, heterociclo opcionalmente sustituido (preferiblemente anillo de 5-6 miembros)), cicloalquilo, ariloxi opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, ariloxialquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, nitro, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, oxo, carboxialquenilo inferior, SO2-amino cíclico (preferiblemente anillo de 5-6 miembros), alquilsulfonilamino inferior, amino opcionalmente sustituido (ejemplos de sustituyente: alquilo inferior, alcoxi inferior, acilo (v.gr., alquilcarbonilo inferior, aminoalquilcarbonilo inferior, alquilamino inferior-alquilcarbonilo inferior), heterociclo (preferiblemente anillo de 5-6 miembros)), aminoalquilo inferior opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido (ejemplos de sustituyente: alquilo inferior, CN, OH), carbamoiloxi opcionalmente sustituido, halógeno, halogenuro de alquilo inferior, halogenuro de alcoxi inferior, halogenuro de alquiltio inferior, halogenuro de alquilcarbonilo inferior, heterocicloalquilo inferior, heterocicloalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido (preferiblemente anillo de 5-6 miembros), heteroarilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo-alquiloxi inferior opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi inferior opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloamino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente alquenilo inferior sustituido heterociclocarbonilo, SCO2R, OC(=S)OR, OC(=O)SR, C(=S)OR, SC(=O)SR, SC(=S)SR, OC(=S)NH2, SC(=O)NH2, SC(=S)NH2) OC(=S)NHR, SC(=O)NHR, SC(=S)NHR, OSO2NHR, OSO2NHPh, OC(=S)NR2, SC(=O)NR2, SC(=S)NR2, C(=S)NH2, C(=S)NHR, C(=S)NR2 (R es alquilo inferior), CONHCN, CONHOH, etc. El amino opcionalmente sustituido como se describió antes es por ejemplo amino, mono- o di-alquilamino inferior, fenilamino, N-alquil-n-fenilamino, mono- o di-alcoxialquilamino inferior, mono-o di-hidroxialquilamino inferior-alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbamoilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, NHC(=O)SR, NHC(=S)OR, NHC(=S)SR, NHC(=S)R, NH(CH2)2OH, N[(CH2)2OH]2 (R es alquilo inferior), opcionalmente sustituido heterocicloamino (sustituyente: alquilo inferior), opcionalmente sustituido acetilamino (ejemplos de sustituyente: heterociclo opcionalmente sustituido (sustituyente: v.gr., alquilo inferior), amino, alquilamino), etc. El sustituyente del arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclo opcionalmente sustituidos anteriores incluyen, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, heterociclo (preferiblemente anillo de 5-6 miembros), ciano, etc. El sustituyente para "carbociclo o heterociclo que puede tener un enlace insaturado" en la definición para Ar1 y Ar2 es, muy específicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, vinilo, alilo, propargilo, OH, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, t-butiloxi, viniloxi, aliloxi, propargiloxi, benciloxi, 2,3,4-picoliloxi, furfuriloxi, tiofenemetiloxi, imidazolilmetiloxi, pirazolilmetiloxi, triazolilmetiloxi, tiazolilmetiloxi, oxazolilmetiloxi, isoxazolilmetiloxi, feniletiloxi, 2,3,4-piridiletiloxi, furiletiloxi, tiofenetiloxi, imidazoliletiloxi, pirazoliletiloxi, triazoliletiloxi, tiazoliletiloxi, oxazoliletiloxi, isoxazoliletiloxi, ciclopropilmetiloxi, ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetiloxi, tetrahidropiran-4-ilmetiloxi, [1 ,3]dioxolan-2-ilmetiloxi, OCO2Me, NHCO2Me, OCONHMe, NHCONHMe, NHCOMe, CONH2, CONHMe, CONMe2, OCONHPh, SCO2Me, OC(=S)OMe, OC(=O)SMe, C(=S)OMe, SC(=O)SMe, SC(=S)SMe, NHC(=O)SMe, NHC(=S)OMe, NHC(=S)SMe, OC(=S)NH2, SO2NH2, SO2Me, SC(=O)NH2, SC(=S)NH2, OC(=S)NHMe, SC(=O)NHMe, SC(=S)NHMe, OSO2NHMe, OSO2NHPh, OC(=S)NMe2, SC(=O)NMe2, SC(=S)NMe2, NHC(=S)Me, C(=S)NH2, C(=S)NHMe, C(=S)NMe2, NO2, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, NH(CH2)2OH), N[(CH2)2OH]2, piperazinilo, 4-alquilpiperadino (v.gr., 4-metilpiperadino), piperidinilo, morfolino, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCH2CF3, CN, oxo, etc. Ar1 o Ar2 pueden contener preferiblemente uno a tres de estos sustituyentes. Una modalidad preferida de Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido. El sustituyente preferido en el fenileno incluye halógeno, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido (sustituyente: v.gr., alquilo inferior, heterociclo, heterocicloalquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior), aminoalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, fenileno opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido (sustituyente: v.gr., alquilo inferior), carbamoilalquenilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclo preferido es un heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo inferior (v.gr., morfolino, piperadino, piperidino), piridilo etc. Una modalidad preferida de Ar1 es heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno a dos átomos de N. Sustituyente preferido en el heterociclo incluye alquilo inferior, oxo, halógeno, aminoalquilo inferior, mono- o di-alquiloamino inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, y oxo es especialmente preferido.
Una modalidad preferida de Ar2 es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior mono-, di- o tri-halogenado, alcoxi inferior mono-, di-, tri- o tetra-halogenado, alquiltio inferior mono-, di-, tri-o tetra-halogenado, mono- o di-alquilamino inferior, cicloalquilmetiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, alcoxi carbonilamino inferior, nitro, heterociclo (v.gr., morfolino, piperadino, piperidino, pirrolidino opcionalmente sustituido independientemente con alquilo inferior etc.), acetilamino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo (v.gr., alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido), y alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido. Particularmente, fenilo sustituido (sustituyente: halógeno, alcoxi inferior halogenado) es preferido. El término "aralquiloxi" se refiere a a grupo en donde el átomo de oxígeno es sustituido el "alquilo" anterior sustituido con el "arilo" anterior y, por ejemplo, benciloxi, difenilmetiloxi, trifenilmetiloxi, fenetiloxi, 1-naftilmetiloxi, 2-naftilmetiloxi, etc. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo en donde el átomo de O es sustituido con el "alquilo inferior" anterior, y por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, etc. Particularmente, metoxi, etoxi son preferidos. El término "ariloxi" se refiere a a grupo en donde el átomo de O es sustituido con el "arilo" anterior. El término "amino opcionalmente sustituido" es un amino sustituido o no sustituido. El término "carbamoilo opcionalmente sustituido" es un carbamoilo sustituido o no sustituido. Para sustituyentes de "amino opcionalmente sustituido" y "carbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen alquilo opcionalmente sustituido (v.gr., metilo, etilo, isopropilo, bencilo, carbamoilalquilo (v.gr., carbamoilmetilo), mono- o di-alquilcarbamoilalquilo (v.gr., dimetilcarbamoiletilo), hidroxialquilo, heterocicloalquilo (v.gr., morfolinoetilo, tetrahidropiraniletilo), alcoxicarbonilalquilo (v.gr., etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo), mono- o di-alquilaminoalquilo (v.gr., dimetilaminoetilo) etc), alcoxialquilo (v.gr., metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, i-propoxietilo, etc), acilo (v.gr., formilo, alquilo opcionalmente sustituidocarbonilo (v.gr., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo, metoxietilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, etoxicarbonilmetilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo (v.gr., metoxietilcarbonilo), alquilcarbamoilalquilocarbonilo (v.gr., metilcarbamoiletilocarbonilo), alcoxicarbonilacetilo, etc), opcionalmente sustituido arilcarbonilo (v.gr., benzoilo, toluoilo, etc)), opcionalmente sustituido aralquilo (v.gr., benzilo, 4-F-bencilo, etc), hidroxi, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido (v.gr., metansulfonilo, etansulfonilo, isopropilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetansulfonilo, bencilsulfonilo, metoxietilsulfonilo, etc), arilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno (v.gr., bencensulfonilo, toluensulfonilo, 4-fluorobencensulfonilo), cicloalquilo (v.gr., ciclopropilo, etc), arilo opcionalmente sustituido con alquilo (v.gr., 4-metilfenilo, etc), alquilaminosulfonilo (v.gr., metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo etc), alquilaminocarbonilo (v.gr., dimetilaminocarbonilo, etc), alcoxicarbonilo (v.gr., etoxicarbonilo, etc), cicloalquilcarbonilo (v.gr., ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc), sulfamoilo opcionalmente sustituido (v.gr., sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, etc), alquilcarbonilamino (v.gr., metilcarboniloamino), heterociclo (v.gr., morfolino, tetrahidropiranilo), amino opcionalmente sustituido (v.gr., mono- o di-alquilamino (v.gr., dimetilaminio), formilamino), etc. Puede ser mono- o di-sustituido con el sustituyente anterior. El grupo amino de "amino opcionalmente sustituido" y "carbamoilo opcionalmente sustituido" puede ser sustituido con alquileno tal como trimetileno, tetrametileno, pentametileno, y puede formar un anillo que contiene opcionalmente átomo de O y/o S junto con el átomo de nitrógeno del grupo amino. Para el grupo amino de "amino opcionalmente sustituido" y "carbamoilo opcionalmente sustituido", los dos sustituyentes del grupo amino se pueden tomar junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno que puede contener átomo de S y/o O dentro del anillo, preferiblemente 5- a 7-miembros y preferiblemente saturado, y dicho anillo puede ser sustituido con oxo, alquilo inferior o hidroxi etc. El anillo puede ser sustituido en el átomo de S con oxo. Por ejemplo, anillos de 5 o 6 miembros tales como piperidino, piperadino, morfolino, pirrolidino, tiazinan-2-ilo, 2-oxopiperidino, 2-oxopirrolidino, 1 ,1-dioxido-1 ,2- tiazinan-2-ilo, 4-hidroximorfolino son preferidos. El sustituyente de "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido" es como se definió antes para "grupo amino opcionalmente sustituido". Ar1 especialmente preferido en la presente invención se selecciona de los siguientes grupos: [Fórmula química 18] Ar2 es preferiblemente arilo opcionalmente sustituido, específicamente fenilo opcionalmente sustituido. Ar2 especialmente preferido en la presente invención se selecciona de los siguientes grupos: [Fórmula química 19] Modalidades preferidas del grupo de la fórmula: -X1-Ar1-X2-Y-X3-on como sigue: (1) -CH2-Ph(sustituido)-CONR-(Ph sustituido) (2) -CH2-Ph(sustituido)-NRCO-(Ph sustituido) (3)-CH2-Ph(sustituido)-CH2-CONR-(Ph sustituido) (4) -CH2-Ph(sustituido)-CH2-NRCO-(Ph sustituido) (5) -CH2-Ph(sustituido)-X-CONR-(Ph sustituido) (6) -CH2-Ph(sustituido)-X-NRCO-(Ph sustituido) (7) -CH2-Ph(sustituido)-Q-(Ph sustituido) (8)-CH2-Het(sustituido)-CONR-(Ph sustituido) (9) -CH2-Het(sustituido)-NRCO-(Ph sustituido) (10) -CH2-Ph(sustituido)-CONR-CH2-(Ph sustituido) (11) -CH2-Ph(sustituido) (sustituido)-NRCO-CH2-(Ph sustituido) (12) -CH2-Ph(sustituido)-CH2-CONR-CH2-(Ph sustituido) (13)-CH2-Ph(sustituido)-CH2-NRCO-CH2-(Ph sustituido) (14) -CH2-Ph(sustituido)-X-CONR-CH2-(Ph sustituido) (15) -CH2-Ph(sustituido)-X-NRCO-CH2-(Ph sustituido) (16) -CH2-Ph(sustituido)-Q-CH2-(Ph sustituido) (17) -CH2-Het(sustituido)-CONR-CH2-(Ph sustituido) (18)-CH2-Het(sustituido)-NRCO-CH2-(Ph sustituido) (19) -(CH2)m-Ph(sustituido)-CONR-(Ph sustituido) (20) -(CH2)m-Ph(sustituido)-NRCO-(Ph sustituido) (21) -(CH2)m-Ph(sustituido)-CH2-CONR-(Ph sustituido) (22) -(CH2)m-Ph(sust¡tuido)-CH2-NRCO-(Ph sustituido) (23) -(CH2)m-Ph(sustituido)-X-CONR-(Ph sustituido) (24) -(CH2)m-Ph(sustituido)-X-NRCO-(Ph sustituido) (25) -(CH2)m-Ph(sustituido)-Q-(Ph sustituido) (26)-(CH2)m-Het(sustituido)-CONR-(Ph sustituido) (27) -(CH2)m-Het(sustituido)-NRCO-(Ph sustituido) (28) -(CH2)m-Het(sustituido)-NRCO-CH2-(Ph sustituido) (29) -(CH2)m-Het(sustituido)-NRCO-CH=CH-(Ph sustituido) en donde, Ph=fenilo; R=hidrógeno o alquilo inferior; X=O o NH¡ Q es Q1 o Q2 como se definió antes; Het es heteroarilo o heterociclo (preferiblemente anillo de cinco o siete miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y que tiene oxo como un sustituyente en Het); m es 2 ó 3; "(sustituido)" significa "opcionalmente sustituido". En una modalidad de la invención, RB es un grupo de la fórmula -NHNRXRY. Para Rx, puede ser hidrógeno, alquilo inferior, etc. Para RY, puede ser hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido, etc. El sustituyente preferido del alquilo inferior puede ser OH, CN, alcoxi inferior, amino, =O, halógeno, grupo heterocíclico, etc., y preferiblemente -OH. El grupo heterocíclico en "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" puede ser un grupo como se mencionó antes para "heterociclo" y "heteroarilo", y preferiblemente grupo heterocíclico de cinco o seis miembros tales como morfolinilo, imidazoilo, tetrahidropiranilo. El sustituyente para "heterociclo opcionalmente sustituido" incluye hidroxi, amino, carboxi, alquilo inferior, aminoalquilo inferior, amonio cuaternario-alquilo inferior. El grupo alquilo inferior en el radical amonio cuaternario puede ser sustituido con un alquilo sustituido (sustituyente: carboxi, hidroxi, amonio cuaternario). Sustituyente para "carbamoilo opcionalmente sustituido" incluye alquilo (v.gr., metilo, etilo, dimetilo, etc.), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo etc.), alcoxialquilo (v.gr., etoximetilo, etoxietilo, etc.), acilo (v.gr., formilo, acetilo, benzoilo, toluoilo, etc.), aralquilo (v.gr., bencilo, etc.), hidroxi, alquilsulfonilo (v.gr., metansulfonilo, etansulfonilo etc.), SO2NH2, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo (v.gr., bencensulfonilo, toluensulfonilo), cicloalquilo (v.gr., ciclopropilo etc.), alquileno (v.gr., trimetileno, tetrametileno, pentametileno), arilo opcionalmente sustituido con alquilo (v.gr., fenilo, tritilo etc.). RY especialmente preferido es alquilo inferior opcionalmente sustituido, o alquilocarbonilo inferior. En una modalidad adicional de la invención, RB es un grupo de la fórmula -NRzORw. Para Rz, puede ser hidrógeno, alquilo inferior, etc. Para Rw, puede ser hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, grupo heterociclico opcionalmente sustituido, carbonilo heterociclico opcionalmente sustituido, o carbamoilo opcionalmente sustituido. El sustituyente para "alquilo inferior opcionalmente sustituido" incluye OH, un alcoxi inferior, opcionalmente sustituido amino, =O, halógeno, SO3H, carbamoilo opcionalmente sustituido, grupo heterociclico, etc. Para dicho grupo heterociclico, puede ser como se mencionó para "heterociclo" y "heteroarilo", y preferiblemente grupo heterocíclico de cinco o seis miembros tal como morfolinilo, imidazoilo, tetrahidropiranilo. El sustituyente para "opcionalmente sustituido heterociclo" y "carbonilo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluye hidroxi, amino, carboxi, aminoalquilo inferior, amonio cuaternario-alquilo inferior. El grupo alquilo inferior para el radical amonio cuaternario puede ser sustituido además con un alquilo sustituido (sustituyente: carboxi, hidroxi, radical amonio cuaternario). El sustituyente para "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" incluye OH, CN, alcoxi inferior, amino, =O, halógeno, NH3, etc. El sustituyente para "opcionalmente sustituido amino" y "carbamoilo opcionalmente sustituido" incluye alquilo (v.gr., metilo, etilo, dimetilo, etc.), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo etc.), alcoxialquilo (v.gr., etoximetilo, etoxietilo, etc.), acilo (v.gr., formilo, acetilo, benzoilo, toluoilo, etc.), aralquilo (v.gr., bencilo, etc.), hidroxi, CN, alquilsulfonilo (v.gr., metansulfonilo, etansulfonilo, etc.), SO2NH2, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo (v.gr., bencensulfonilo, toluensulfonilo), cicloalquilo (v.gr., ciclopropilo etc.), alquileno (v.gr., trimetileno, tetrametileno, pentametileno), arilo opcionalmente sustituido con alquilo (v.gr., fenilo, trifilo, etc.). Para el grupo amino de "amino opcionalmente sustituido", los dos sustituyentes del grupo amino se pueden tomar junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno que puede contener átomo de S dentro del anillo, que puede ser sustituido con oxo. Modalidades preferidas del grupo de la fórmula: NHNRXRY para RB son como sigue: 1) -NHNH2 2) -NHNH-[alquilo inferior (sustituido)] 3) -NHNHC(=NH)NH2 ;4) -NHNH-(CH2)m-CN 5) -NHNH-(CH2)m-OH 6) -NHNHCONH2 7) -NHNHCO-[alquilo inferior (sustituido)] 8) -NHNHCO-(CH2)m-O-[alquilo inferior (sustituido) ] 9) -NHNHCOCONH2 10) -NHNHCO-N[alquilo inferior (sustituido)]2 11) -NHNHCO-N[alquilo inferior (sustituido)]3+ 12) -NHNHCSNH-(CH2)m-Het 13) -NHNH-Het 14) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]2 15) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]C(=NH)NH2 16) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-(CH2)m-CN 17) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-(CH2)m-OH 18) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-CONH2 19) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-CO-[alquilo inferior (sustituido)] 20) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-CO-(CH2)m-0-[alquilo inferior (susti uido)] (21) -NHN[alqu¡lo inferior (sustituido)]-COCONH2 (22) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-CO-N[alquilo inferior (sustituido)]2 (23) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-CO-N[alquilo inferior (sustituido)]3+ (24) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-CSNH-(CH2)m-Het (25) -NHN[alquilo inferior (sustituido)]-Het en donde, Het es heteroarilo o heterociclo; m es un entero de 0 a 3; "(sustituido)" significa "opcionalmente sustituido con el sustituyente como se describió antes". Modalidades preeferidas del grupo de la fórmula: -NRzORw para RB son como sigue: (1) -NHOH (2) -NHO-Het (3) -NHO[alquilo inferior (sustituido)] (4) -NHO[alquilo inferior (sustituido)] (5) -NHO-(CH2)m-NH[alquilo inferior (sustituido)] (6) -NHO-(CH2)m-N[alquilo inferior (sustituido)]2 (7) -NHO-(CH2)m-NH2 (8) -NHO-(CH2)m-NHCN (9) -NHO-(CH2)m-NH[alquilo inferior (sustituido)] (10) -NHO-(CH2)m-Het (11) -NHO-(CH2)m-SO3H (12) -NHO-(CH2)m-NHCO-[alquilo inferior (sustituido)] (13) -NHO-(CH2)m-NHS02NH2 (14) -NHO-(CH2)m-0-[alquilo inferior (sustituido) ] (15) -NHO-(CH2)m-Het (16) -NHO-(CH2)m-CO-NH[alquilo inferior (sustituido)] (17) -NHO-(CH2)m-CO-N[alquilo inferior (sustituido)]2 (18) -NHO-(CH2)m-CO-NH2 (19) -NHO-(CH2)m-CO-NHCN (20) -NHO-(CH2)m-CO-NH[alquilo inferior (sustituido)] (21) -NHO-(CH2)m-CO-Het (22) -NHO-(CH2)m-CO-S03H (23) -N[alquilo inferior (sustituido)]OH (24) -N[alquilo inferior (sustituido)]O-Het (25) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-[ alquilo inferior (sustituido)] (26) -N[(alquilo inferior (sustituido)]O-(alquileno inferior) (27) -N[(alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-NH[alquilo inferior (sustituido)] (28) -N[alquilo inferior (sustituido)]O-(CH2)m-N[alquilo inferior (sustituido)]2 (29) -Níalquilo inferior (sustituido)]O-(CH2)m-NH2 (30) -Níalquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-NHCN (31) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-NH[alquilo inferior (sustituido)] (32) -N[alquilo inferior (sust¡tuido)]0-(CH2)m-Het (33) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-SO3H (34) -N[alquilo inferior (sustituido)]O-(CH2)m-NHCO-[ alquilo inferior (sustituido)] (35) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-NHSO2NH2 (36) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-O-[ alquilo inferior (sustituido)] (37) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-Het (38) -N[alquilo inferior (sustituido)]O-(CH2)m-CO-NH[alquilo inferior (sustituido)] (39) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-CO-N[alquilo inferior (sustituido)]2 (40) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-CO-NH2 (41) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-CO-NHCN (42) -N[alquilo inferior (sustituido)]O-(CH2)m-CO-NH[alquilo inferior (sustituido)] (43) -N[alquilo inferior (sustituido)]O-(CH2)m-CO-Het (44) -N[alquilo inferior (sustituido)]0-(CH2)m-CO-SO3H en donde, Het es heteroarilo o heterociclo; m es un entero de 0 a 3; "(sustituido)" significa "opcionalmente sustituido con el sustituyente como se describió antes". Rc se selecciona del grupo que consiste de los siguientes (3-1)- (3-4): (3-1) hidrógeno; (3-2) aminometilo opcionalmente sustituido con alquilo, cicloalquilo o alquileno, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y alquileno pueden ser sustituidos con amino opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamonio, arilo opcionalmente sustituido con cicloalquilo, hidroxi, guanidino, -O-(P=O)(OH)2, carboxi, -N+(Rx)2(CH2)mN+(Rx)3, o -(C=0)-N -N+ (Rx)3l en el cual m es 1 a 3, Rx es C1-C3 alquilo, o combinación de los mismos, y en donde alquilo de dicho monoalquilamino o dialquilamino es además opcionalmente sustituido con amino; (3-3) alquinilo que puede tener un sustituyente en donde dicho sustituyente es amino opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, o arilo; (3-4) halógeno; con la condición de que cualquier anillo de arilo presente en los grupos en (3-2) y (3-3) pueda contener un heteroátomo, y cualquier enlace individual de carbono-carbono puede ser interrumpido con un heteroátomo o un grupo hetero seleccionado de -O(P=O)(ORJ)0- (RJ es hidrógeno, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo), amido o ¡mino. Rc es preferiblemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente para dicho alquilo opcionalmente sustituido es preferiblemente -NHR5 como se describió antes o sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido como se define para R5.
RD se selecciona del grupo que consiste de los siguientes (4-1)- (4-6): (4-1) hidrógeno; (4-2) alquilo que puede tener un sustituyente, en donde dicho sustituyente es alquiloxicarbonilo, amino, arilo opcionalmente alquilado, arilcarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo o mono- o di-arilalquilocarbamoilo, o combinación de los mismos, y en donde alquilo o arilo salden dicho sustituyente además puede ser sustituido con amino opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, o hidroxi; (4-3) alquiloxicarbonilo que puede ser sustituido con arilo opcionalmente alquilado; (4-4) arilamido o ariltioamido; (4-5) amino o amidino opcionalmente alquilado; y (4-6) nitroso; con la condición de que cualquier anillo de arilo presente en los grupos en (4-2) a (4-5) pueda contener un heteroatomo, y cualquier enlace individual de carbono-carbono pueda ser interrumpido con un heteroatomo. RD es preferiblemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. También, el residuo de leucina en la porción N-terminal puede ser removido para convertir a -NH2, y además opcionalmente acilado, de conformidad con un procedimiento descrito en literaturas tales como Expert Opin. Ther. Patents (2004)14, 141-173 (v.gr., cuadro 110).
Los compuestos especialmente preferidos de la invención ilustran como sigue: [Fórmula química 20] [Fórmula química 21] [Fórmula química 22] [Fórmula química 25] Otros compuestos preferidos son el compuesto 200 al compuesto 232, como se describe en los siguientes compuestos. La presente invención abarca los compuestos descritos anteriormente, una sal y solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cualquier tautómero e isómero geométrico teóricamente disponibles de dicho compuesto también están dentro del alcance de la presente invención. El término "farmacéuticamente aceptable" significa inocuo con respecto a la prevención y el tratamiento. Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención incluyen, como sales básicas, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio o magnesio; sales de amonio; sales de amina alifática tales como sales de trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o procaína, sal de meglumina, sal de dietanolamina o sal de etilendiamina; sales de aralquilamina tales como sales de ?,?-dibenciletiloendiamina, sal de benetamina; sales de amina aromática heterocíclica tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos tales como sales de arginina o sales de lisina. Sales ácidas incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como sales de clorhidrato, sales de sulfato, sales de nitrato, sales de fosfato, sales de carbonato, bicarbonatos o perclorato; sales de ácido orgánico tales como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, tartratos, malatos, citratos, o ascorbatos; sulfonatos tales como metansulfonatos, isetionatos, bencensulfonatos, o p-toluensulfonatos; y sales de aminoácidos ácidos tales como aspartatos o glutamatos. Además, varios solvatos de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, monosolvato, disolvato, monohidrato o dihidrato también están dentro del alcance de la presente invención. (2) Procedimiento general A continuación se describe un procedimiento representativo para la producción de un compuesto de la invención. La preparación del compuesto no pretende limitar dicho procedimiento, y desde luego, puede ser conducida por otro procedimiento. El compuesto de la invención se puede sintetizar usando vancomicina o su derivado conocido como un material de partida, por modificación química de la porción amino (RA) en el aminoazúcar, o el C terminal (RB), la porción resorcinol (Rc), o la porción metilamino en el N terminal (RD). Dicha modificación química se puede conducir de conformidad con el procedimiento, por ejemplo, como se describe en la publicación de patente japonesa No. 7-258289, WO00/39156, publicación de patente japonesa No. 2001-163898. De manera específica, se puede conducir de la siguiente manera. 1) modificación de la porción RA Típicamente, la vancomicina como un material de partida se puede hacer reaccionar, opcionalmente en presencia de una base, con un aldehido diferente correspondiente a la porción RA de la fórmula: -X^Ar^-Y-X^Ar2 para formar un intermediario base de Schiff, seguido por reducción a N-alquilato para dar una amina secundaria deseada. De manera específica, la formación de base de Schiff se conduce en un solvente polar tal como dimetilformamida o metanol o mezcla de los mismos, opcionalmente bajo atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón y opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente, la reacción se conduce a temperatura ambiente as 100°C, preferiblemente aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 30 minutos a 2 horas. La base usada reaccionen la reacción es, por ejemplo, alquilamina (v.gr., diisopropiletilamina, etc). El intermediario base de Schiff, preferiblemente sin purificación, reducidse puede reducir con un complejo de metal hidrogenado o puede ser sometido a reducción catalítica. Para dicho complejo de metal hidrogenado, se puede usar un borhidruro de metal, tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. La reducción catalítica se puede conducir usando hidrógeno en presencia de catálisis homogénea o heterogénea tal como catalizador de Crabtree, catalizador de Wilkinson, paladio sobre carbón, platino sobre carbón o rodio sobre carbón. La reacción de reducción se conduce a aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 a 24 horas. Preferiblemente, la reacción se conduce en el solvente anterior, usando una cantidad excesiva (v.gr., 3-5 equiv.) de cianoborohidruro de sodio a aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C. 2) modificación de la porción R Típicamente, la porción ácido carboxílico en el C terminal de la estructura de base de vancomicina puede ser amidada usando un reactivo apropiado de conformidad con un procedimiento convencional para proveer un derivado de amido diferente en donde RB=-NHNRXRY o -NRzORw Cuando RB es un grupo de la fórmula -NHNRXRY, un compuesto de la fórmula NH2NRXRY (en donde Rx y RY son como se definió antes) se puede usar para reaccionar en un solvente apropiado (dimetilformamida (DMF) etc.) con el grupo carboxilo en el C terminal de la estructura de base de vancomicina, en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), diisopropiletilamina (DIPEA), etc. Cuando RB es un grupo de la fórmula -NRzORw, un compuesto de la fórmula NHRzORv (en donde Rz es como se definió antes y Rv es un grupo protector de hidroxi o Rw como se definió antes) se puede usar para reaccionar en un solvente apropiado (dimetilformamida (DMF) etc.) con un grupo carboxilo en el C terminal de la estructura de base de vancomicina, en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), diisopropiletilamina (DIPEA), etc. Los reactivos usados en las reacciones anteriores están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente de conformidad con procedimientos bien conocidos en la técnica usando reactivos comercialmente disponibles. La amidación se puede conducir preferiblemente en un solvente tal como dimetilformamida, etc., a temperatura ambiente bajo calentamiento durante varios minutos a varias horas. 3) modificación de la porción Rc Típicamente, la vancomicina como un material de partida puede ser sometida a alquilación de la porción resorcinol, de conformidad con un procedimiento convencional. 4) modificación de la porción RD Típicamente, vancomicina como un material de partida puede ser sometida a N-alquilación de la porción metilamina en el N-terminal, de conformidad con un procedimiento convencional. (3) Composición farmacéutica La invención también provee una formulación farmacéutica que comprende un derivado de glicopéptido novedoso de la invención. Por lo tanto, el compuesto de glicopéptido en forma de sal farmacéuticamente aceptable se puede formular preferiblemente para administración oral o parenteral para tratamiento terapéutico y profiláctico de infección bacteriana. Para administración oral, los compuestos de la presente invención se pueden usar en cualquier forma de formulaciones usuales, por ejemplo, formulaciones en forma sólida tal como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas; formulaciones en forma líquida tal como formulación acuosa; suspensión oleosa; jarabe o elíxir. Para administración parenteral, los compuestos de la invención se pueden usar en forma de inyección de suspensión acuosa u oleosa, o gotas para la nariz. En la preparación de dicha formulación, excipientes convencionales, agentes de unión, lubricantes, solventes acuosos, solventes oleaginosos, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, estabilizadores y similares se pueden usar opcionalmente. Las formulaciones orales o inyección intravenosa son preferidas para usarse como un fármaco antimicrobiano. La formulación de la invención se puede preparar combinando (por ejemplo, en mezcla) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La formulación de la invención se puede preparar de conformidad con un procedimiento conocido en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, un ingrediente activo se mezcla o diluye con un vehículo, o están contenidos en un vehículo en forma de una cápsula, saco, papel u otro contenedor. En el caso de que un vehículo se presente como un diluyente, el vehículo es un material sólido, semi-sólido o líquido que funciona como un medio. Por consiguiente, una formulación de conformidad con la presente invención se puede preparar en forma de tableta, pildora, polvo, formulación intraoral, elíxir, suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol (sólido en medio líquido), y pomada. Dicha formulación puede contener hasta 10% de un compuesto activo. Se prefiere formular el compuesto de la invención antes de la administración del mismo. Cualquier vehículo adecuado bien conocido por los expertos en la técnica se puede usar para la presente formulación. El vehículo puede estar en forma de sólido, líquido o mezcla de los mismos en la formulación. Por ejemplo, el compuesto de la invención se disuelve en una solución acuosa de 4% de dextrosa/0.5% de citrato de sodio para inyección intravenosa. La formulación sólida puede ser polvo, tableta y cápsula. El vehículo sólido puede ser uno o más de material(es) que también sirven como una fragancia, un lubricante, un agente disolvente, un agente de suspensión, un aglutinante, un desintegrador de tableta o una cápsula. Una tableta para administración oral contiene un excipiente adecuado tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, etc., junto con un desintegrador tal como almidón de maíz, ácido algínico, etc. y/o un aglutinante tal como gelatina, acacia, etc., y un lubricante tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, etc. Para formulación en polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que se ha de mezclar con un ingrediente activo que ha sido finamente dividido. En una tableta, un ingrediente activo ha sido mezclado en una relación adecuada con un vehículo que tiene propiedad de unión requerida y solidificado en una forma y tamaño deseados. Formulaciones en polvo y tableta contienen aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso del ingrediente activo, que es un compuesto novedoso de la invención.
Un ejemplo para un vehículo sólido adecuado es carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de punto de fusión bajo y manteca de cacao. Una formulación líquida puede ser suspensión, emulsión, jarabe o elíxir. Un ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como agua estéril, un solvente orgánico estéril o una mezcla de los mismos. A menudo, el ingrediente activo se puede disolver en un solvente orgánico adecuado tal como una solución acuosa de propilenglicol. Otras composiciones se pueden preparar dispersando mediante un ingrediente activo finamente dividido en un almidón acuoso, solución de carboximetilcelulosa de sodio o aceite adecuado. Para administración oral, la dosis diaria del compuesto de la invención puede ser entre aproximadamente 0.1-7000 mg, preferiblemente aproximadamente 0.5-2000 mg, para un adulto, aunque dicha dosis varía dependiendo de la vía de administración para el mismo, edad, peso corporal y condiciones del paciente, y enfermedad en el paciente. La dosis se puede dividir para administración. En el caso de administración parenteral, la dosis diaria para un adulto puede ser entre aproximadamente 0.1-1000 mg, preferiblemente aproximadamente 0.5-500 mg.
EJEMPLOS La presente invención se explica además mediante los siguientes ejemplos, los cuales no se pretende que limiten el alcance de la presente invención de alguna manera.
EJEMPLO 1 Preparación del compuesto 1 Paso 1 [Fórmula química 26] Citosina (a, 51 g, 0.46 M), 2-bromo-1 ,1-dimetoxietano (93 g, 0.55 M) y carbonato de potasio (127 g, 0.92 M) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (250 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 21 horas a 130°C. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con ?,?-dimetilformamida (300 mi) y éter dietílico (300 mi). El polvo obtenido se extrajo con etanol caliente (3 ? 500 mi), seguido por la remoción del solvente bajo vacío para dar 30.4 g del compuesto deseado 4-amino-1-:(2,2-dietoxi-etil)-1 H-pirimidin-2-ona (b) (rendimiento de 33%, cristal café).
Paso 2 [Fórmula química 27] Acido P-clorocinámico (1.84 g, 10 mM), 4-amino-1-(2,2-dietoxietil)-1 H-pirimidin-2-ona (b, 3.00 g, 15 mM), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (2.30 g, 15 mM) y clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.90 g, 15 mM) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (20 mi) y se agitaron a 70°C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente. El cristal que se precipitó de la mezcla de reacción se filtró para dar 2.48 g del compuesto deseado (E)-3-(4-clorofenil)-N-[1 -(2,2-dietoxietil)-2-oxo-1 ,2-dih¡dropirimidin-4-il]-acrilamida (c) (rendimiento de 68%, cristal incoloro).
Paso 3 [Fórmula química 28] (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-[1-(2,2-dietoxi-etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidin-4-il]-acrilamida (c, 2.48 g, 6.8 mM) se disolvió en ácido trifluoroacético (37 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El ácido trifluoroacético se removió bajo vacío, y se añadió tolueno (40 mi) para remover el solvente bajo vacío. El sólido residual se añadió con acetato de etilo (15 mi) y bicarbonato de sodio acuoso al 5% (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente. El cristal precipitado se filtró para dar 2.28 g del compuesto deseado (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-[1-(2,2-dihidroxi-etil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidin-4-il]-acrilamida (d) (rendimiento de 100%, cristal incoloro).
Clorhidrato de vancomicina (42.1 g, 28.3mM) y hexafluorofosfato de benztriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidino)fosfonio (7.36 g, 14.2mM) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (400 mi), y una solución de cloruro de hidroxilamonio (3.94 g, 56.7mM) y diisopropiletilamina (14.8 mi, 85 mM) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se añadió a la suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a acetato de etilo (3 I), y el precipitado se filtró. El polvo así obtenido se purificó por cromatografía en columna ODS para dar 16.2 g del derivado de vancomicina deseado que tiene una modificación en el C-terminal (f) (título 0.8, rendimiento de 31%, polvo incoloro).
El derivado de vancomicina que tiene una modificación en la C- terminal preparado en el paso 4 anterior (f, 1.78 g, F=0.8, 0.96 MM) y (E)-3-(4- clorofenil)-N-[1-(2,2-dihidroxiet¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-p¡rimidin-4-il]-acrilam¡da (d, 0.37 g, 1.2 mM) preparado en el paso 3 anterior se suspendieron en N,N-dimetilformamida (27 mi), y se añadió diisopropiletilamina (0.33 mi, 1.9 mM) a la suspensión y se agitó a 70°C durante 3.5 horas. La mezcla se enfrió sobre hielo y se añadió con ácido trifluoroacético (0.14 mi, 1.9 mM), cianoborhidruro de sodio (90 mg, 1.44 mM) y metanol (9 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de sodio acuoso al 5% (200 mi) y el precipitado se filtró. El precipitado se lavó con acetonitrilo (23 mi) y se filtró. El polvo obtenido se purificó por cromatografía en columna ODS para dar 330 mg del compuesto deseado (Compuesto 1) (título 0.8, rendimiento de 16%, polvo incoloro). [M+H]+=1764 Análisis calculado para ?8??88¾? 3026·11.1 ?20·2.4?a: C, 47.38%; H, 5.53%; N, 8.87%; Cl, 9.32%. Encontrado: C, 47.35%; H, 5.52%; N, 8.97%; Cl, 9.32%.
EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 2 Paso 1 [Fórmula química Alcohol 3-aminobencílico (18.85 g, 0.15 moles) se disolvió en 190 ml de tetrahidrofurano. Después de enfriarse sobre hielo, 29 ml de diisopropiletilamina se añadió gota a gota, y una solución de cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (g) (24 ml, 0.15 moles) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por abajo de 10°C. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se vació en agua con hielo (900 ml), se extrajo con 900 ml de acetato de etilo, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el agente desecante se removió por filtración, el filtrado se concentró bajo vacío. El sólido crudo obtenido se disolvió en acetona y se añadió con 15 g de carbón activado. Después de reposar durante 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró para remover el carbón activado, y el filtrado se concentró bajo vacío. El sólido crudo obtenido se sometió a recristalización a partir de éter diisopropílico par dar 42.08 g del compuesto del título (N-(3-hidroximetilfenil)-4-trifluorometoxi-benzamida:h) como cristal incoloro (rendimiento de 90%).
Paso 2 [Fórmula química 32] 51.22 g de N-(3-hidroximetilfenil)-4-trifluorometoxibenzamida (h, 0.164 moles) como se preparó en el paso 1 se disolvió en 1000 mi de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadieron 102.4 g de dióxido de manganeso y se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla se filtró usando Hyflo Super-Cel para remover el dióxido de manganeso, y el residuo del filtro se enjuagó con acetona (1.0 I). El filtrado amarillo obtenido se añadió con carbón activado (20 g) y se dejó reposar durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de que carbón activado se filtró para concentrar el filtrado bajo vacío, la recristalización del sólido crudo obtenido de acetona-hexano dio 46.05 g del compuesto del título (i) como cristal incoloro (rendimiento de 91%).
Paso 3 [Fórmula química 33] 40 g de clorhidrato de vancomicina (j, 26.9 mmoles) y 8.32 g de N-(3-formilfenil)-4-trifluorometoxibenzamida (26.9 mmoles) se disolvieron en dimetilformamida (800 mi), y tamices moleculares 3Á (80 g) se suspendieron en la solución. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió diisopropiletilamina (9.37 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A mezcla se añadió metanol (800 mi), ácido trifluoroacético (5 mi) gota a gota lentamente, y cianoborhidruro de sodio (3.76 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se removieron los tamices moleculares por filtración a través de un embudo de tapón de algodón y el metanol se removió bajo vacío del filtrado, que después se vació en acetato de etilo. El precipitado se recogió por filtración, y el sólido crudo obtenido se enjuagó con solución salina al 10% para remover cianoborhidruro de sodio. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 18.78 g del compuesto del título (j) como un sólido incoloro (rendimiento de 40%).
Paso 4 [Fórmula química 34] i 2 1.97 g (1.13 mmoles) del compuesto (j) como se preparó en el paso 3, 706 mg (1.36 mmoles) de hexafluorofosfato de benztriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidino)fosfonio y 199 mg (1.47 mmoles) de benztriazol-1-ol se disolvieron en 40 mi de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después se añadieron secuencialmente diisopropiletilamina (0.59 mi) y etilhidrazina (170 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a lamisma temperatura durante 24 horas. La mezcla se añadió gota a gota a 400 mi de acetato de etilo, y el precipitado formado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 1.30 g del compuesto del título (Compuesto 2) como sólido incoloro (rendimiento de 64%). [M+H]+=1783 Análisis calculado para 1 H20»2.3HCI: C, 48.24%; H, 5.62%; N, 8.13%; Cl, 7.38%; F, 2.76%. Encontrado: C, 48.33%; H, 5.51%; N, 8.15%; Cl, 7.39%; F, 2.69%.
EJEMPLO 3 Preparación del compuesto 3 Paso 1 [Fórmula química 35] k m 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (k) (11.98 g), ácido p-toluensulfónico (1.23 g) y etilenglicol (39.98 g) se disolvieron en 200 mi de tolueno, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas con deshidratación usando una trampa de Dean Stark. La mezcla de reacción se vació en NaHC03 acuoso al 5% y se extrajo con tolueno y subsecuentemente se trató de confomridad con el procedimiento convencional para dar 13.82 g del compuesto del título (5-bromo-5-[1 , 3]dioxolan-2-il-piridina: m) como un aceite café (rendimiento de 93%).
Paso 2 [Fórmula química 36] -bromo-5-[1 ,3]dioxolan-2-il-piridina (m) (1.15 g) preparado en el paso 1 y sulfato de cobre (II) (0.25 g) se suspendieron en agua amoniacal al 28% y se sometió a reacción en un reactor de microondas (Emrys Optimizer, Amersham BioSciences) a 150°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo, y subsecuentemente se trató de confomridad con el procedimiento convencional para dar 0.696 g del compuesto del título (5-[1 ,3]dioxolan-2-il-piridina-3-ilamina: n) como un aceite amarillo (rendimiento de 84%).
Paso 3 [Fórmula química 37] 8.75 g de 5-[1 ,3]dioxolan-2-il-piridina-3-ilamina (n) preparado en el paso 2 y piridina (5.00 g) se disolvieron en 100 mi de tetra h id rotura no, y cloruro de 3,5-dicloro-benzoilo (12.14 g) se añadió gota a gota a la mezcla durante 0.5 horas. Después, la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó para obtener el residuo. El residuo obtenido se disolvió en una solución mixta de ácido clorhídrico 2N (100 ml)-tetrahidrofurano (100 mi) y se agitó a 60°C durante 8 horas. Después de que tetrahidrofurano se removió bajo vacío, la mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido de sodio 2N. El precipitado se recogió por filtración para dar 12.74 g del compuesto del título (3,5-dicloro-N-(5-formil-piridina-3-il)-benzamida:p) como un polvo incoloro (rendimiento de 82%).
Paso 4 [Fórmula química 38] Vancomicina Clorhidrato de vancomicina (7.43 g) preparado en el paso 3, 3,5-dicloro-N-(5-formil-piridina-3-il)-benzamida (p) (1.475 g) y diisopropiletilamina (1.29 g) se suspendieron en dimetilformamida (50 ml)-metanol (50 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron secuencialmente ácido trifluoroacético (1.37 g) y cianoborhidruro de sodio (0.628 g) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a esta temperatura. Después el metanol se removió bajo vacío, la mezcla se vació en acetato de etilo y se filtró para recoger el precipitado, que después se lavó con NaCI acuoso al 10%. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 2.73 g (rendimiento de 32%) del compuesto del título (q).
Paso 5 [Fórmula química 39] El compuesto (q) (14.40 g) preparado en el paso 4, hexafluorofosfato de benztriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidin)fosfonio (6.09 g) se disolvieron en dimetilformamida (100 mi) y se agitaron durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente diisopropiletilamina (5.38 g) y 2-hidrazinoetanol (1.27 g) a temperatura ambiente y se agitaron durante 1 hora a esta temperatura. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo y se filtró para recoger el precipitado, que después se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 8.57 g del compuesto del título (Compuesto 3) (rendimiento de 58%). [M+H]+=1786 Análisis calculado para C8iH89Cl4N13025* 1 -2H20'2.4HCI: C, 46.87%; H, 5.53%; N, 8.77%; Cl, 10.93%. Encontrado: C, 46.88%; H, 5.41 %; N, 8.75%; Cl, 10.84%.
EJEMPLO 4 Preparación del compuesto 4 Paso 1 [Fórmula química 40] Bajo corriente de nitrógeno gaseoso, 50 g de 2-piperídin-4-iletanol (r) (0.387 moles) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 I) y, después de enfriamiento con hielo, 78.6 g de 1-isocianato-4-trifluorometoxi-benceno (0.387 moles) se añadieron gota a gota para mantener la mezcla a la temperatura por debajo de 10°C y después se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo vacío para lograr 1/3 del volumen total. Al residuo se añadió éter diisopropílico y se agitó durante 5 minutos, y después se filtró para recoger el precipitado, que se enjuagó con éter diisopropílico y se secó para dar 120.1 g del compuesto del título (4-trifluorometoxifenil) amida de ácido (4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-carboxílico: s) como cristal incoloro (rendimiento de 93%).
Paso 2 [Fórmula química 41] (4-Trifluorometoxifenil)-amida de ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin- 1-carboxílico (s) (8.0 g, 24.1 mmoles) se suspendió en diclorometano (80 mi). Después de enfriamiento con hielo, 8.38 mi de diisopropiletilamina (48.1 mmoles) y 10.1 mi de sulfóxido de dimetilo (72.3 mmoles) se añadieron secuencialmente. Complejo de azufre-trioxidepiridina (7.66 g, 48.1 mmoles) se añadió después en porciones para mantener la temperatura por abajo de 10°C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió agua (80 mi) para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de extracto se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío para dar 10.6 g del compuesto del título (4-trifluorometoxi-fenil)amida de ácido (4-(2-oxo-etil)-piperidin-1-carboxílico :t) como sólido amarillo crudo. El título fue de 0.65 y el rendimiento fue de 87%, como se confirmó por análisis espectroscópico de 1H-RMN.
Paso 3 [Fórmula química 42] Vancomicina Clorhidrato de vancomicina (20.8 g, 14 mmoles) y (4-trifluorometoxifenil)amida de ácido 4-(2-oxoetil)-piperidin-1-carboxílico (t) (6.94 g, 21 mmoles) preparado en el paso 2 se disolvieron en dimetilformamida (208 mi), y diisopropiletilamina (9.37 mi) se añadió a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. A la mezcla, ácido trifluoroacético (4.3 mi) se añadió lentamente gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se añadió después con metanol (208 mi) y posteriormente cianoborhidruro de sodio (1.76 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se removió bajo vacío y el residuo se vació en 2.0 I de acetato de etilo. El precipitado se recogió por filtración, y el sólido crudo obtenido se enjuagó con 10% de solución salina para remover el cianoborhidruro de sodio. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 10. 9 g del compuesto del título (u) (rendimiento de 41 %).
Paso 4 [Fórmula química 43] 4 El compuesto (u) como se preparó en el paso 3 (485 mg, 0.275 mmoles), hexafluorofosfato de benztriazol-1-il-oxi-tris-(pirrolidin)fosfonio (200 mg, 0.385 mmoles) y benztriazol-1-ol (38 mg, 0.289 mmoles) se disolvieron en dimetílformamida (8 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Diisopropiletilamina (0.24 mi) y o-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (64 mg, 0.55 mmoles) se añadieron secuencialmente a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1.5 horas. La mezcla se vació en 60 mi de éter dietílico, y el precipitado se recogió por filtración. El sólido crudo así obtenido se disolvió en un solvente mixto de acetonitrilo (8 mi) y ácido clorhídrico 0.5 N (6 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se sometió a purificación por cromatografía en columna de fase inversa para dar 202 mg del compuesto del título (Compuesto 4) como sólido incoloro (rendimiento de 41%). [M+H]+=1777 Análisis calculado para C8iH93CI2F3N12O26*11.3H2O*2.0HCI: C, 47.34%; H, 5.77%; Cl, 6.90%; F, 2.77%; N, 8.18%. Encontrado: C, 47.42%; H, 5.77%; Cl, 6.85%; F, 2.64%; N, 8.21%. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar como se descrbió en los ejemplos anteriores.
Compuesto 5 [Fórmula química 44] [M+H]+=1828 Análisis calculado para C8iH89Cl4Ni5O26»11.2H2O*1.7HCI 44%; N, 10.03%; Cl, 9.65%. Encontrado: C, 46.48%; H, 5.34%; N, 9.77%; Cl, 9.69%.
Compuesto 6 [Fórmula química 45] [M+H]+=1860 Análisis calculado para C84H94CI2F3N13O28*10.0H2O'2.5HCI: C .51%; N, 8.54%; Cl, 7.48%; F, 2.67%. Encontrado: C, 47.24%; H, 5.42%; N, 8.67%; Cl, 7.50%; F Compuesto 7 [Fórmula química 46] [M+H]+=1814} Análisis calculado para ?82?9? ??4? 3?26·10.4?2?·2.2??? 51%; N, 8.74%; Cl, 10.55%. Encontrado: C, 47.25%; H, 5.38%; N, 8.78%; Cl, 10.62%.
Compuesto 8 [Fórmula química 47] [M+H]+=1813 Análisis calculado para 082?920?4? 4025·10.4?2?·2.4??? 55%; N, 9.38%; Cl, 10.85%. Encontrado: C, 47.07%; H, 5.49%; N, 9.44%; Cl, 10.83%.
Compuesto 9 [Fórmula química 48] [M+H]+=1862 Análisis calculado para C85H91Cl4N15025'12.7H20'2.4HCI 49%; N, 9.63%; Cl, 10.40%. Encontrado: C, 46.75%; H, 5.19%; N, 9.78%; Cl, 10.46%.
Compuesto 10 [Fórmula química 49] [M+H]+=1853 Análisis calculado para C83H92Cl4N16O25,13.7H20»1.8HCI .63%; N, 10.34%; Cl, 9.48%. Encontrado: C, 45.96%; H, 5.34%; N, 10.44%; Cl, 9.55%.
Compuesto 11 [Fórmula química 50] [M+H]+=1871 Análisis calculado para C84H94Cl4N14O27*10.0H2O'1.9HCI 50%; N, 9.24%; Cl, 9.85%. Encontrado: C, 47.50%; H, 5.47%; N, 9.29%; Cl, 9.87%.
Compuesto 12 [Fórmula química 51] [M]+ = 1884 Análisis calculado para CesHgeCIs ??5?26·12.1?20·2.4??? 64%; N, 9.43%; Cl, 11.77%. Encontrado: C, 45.78%; H, 5.59%; N, 9.62%; Cl, 11.69%.
Compuesto 13 [Fórmula química 52] [M+H]+=1971 Análisis calculado para C88Hi02CI4Ni6O26S'12.1 H2O'3.1 HCI: C, 65%; N, 9.72%; Cl, 10.92%; S, 1.39%. Encontrado: C, 45.80%; H, 5.53%; N, 9.79%; Cl, 10.98%; S, Compuesto 14 [Fórmula química 53] [M+H]+=1805 Análisis calculado para ?82?9???3?16?25· 1.9?2?·2.8???: C, .58%; N, 10.55%; Cl, 9.68%. Encontrado: C, 46.50%; H, 5.51%; l, 9.71 %.
Compuesto 15 [Fórmula química 54] [M+H]+=1846 Análisis calculado para C84H9oCl3N15027*10.3H20'2.3HCI: C, 37%; N, 9.92%; Cl, 8.87%. Encontrado: C, 47.64%; H, 5.30%; N, 9.94%; Cl, 8.90%.
Compuesto 16 [Fórmula química 55] [M+H]+= 763 Análisis calculado para C8 H89Cl3N 4O25*10.9H2O'2.6HCI 56%; N, 9.54%; Cl, 9.66%. Encontrado: C, 47.30%; H, 5.56%; N, 9.66%; Cl, 9.68%.
Compuesto 17 [Fórmula química 56] [M+H]+=1821 Análisis calculado para C83H9iCl3N14O27'9.9H20«2.2HCI: C .47%; N, 9.42%; Cl, 8.86%. Encontrado: C, 47.92%; H, 5.45%; N 2%.
Compuesto 18 [Fórmula química 57] [M+H]+=1839 Análisis calculado para C83H9oCI3FN14027*9.6H20*2.3HCI: C, 36%; N, 9.35%; Cl, 8.96%; F, 0.91%. Encontrado: C, 47.52%; H, 5.40%; N, 9.18%; Cl, 8.94%; F, Compuesto 19 [Fórmula química 58] [M+H]+=1814 Análisis calculado para 082?9? ??4?13?26·9.5?2?·2.3??? 46%; N, 8.79%; Cl, 10.78%. Encontrado: C, 47.53%; H, 5.41%; N, 8.79%; Cl, 10.82%.
Compuesto 20 [Fórmula química 59] [M+H]+=1913 Análisis calculado para 086?960?4?14028·10.1 ?2?·2.0?? 49%; N, 9.03%; Cl, 9.80%. Encontrado: C, 47.62%; H, 5.43%; N, 8.84%; Cl, 9.74%.
Compuesto 21 [Fórmula química 60] [M+H]+=1813 Análisis calculado para C82H92Cl4N14O25*11.1 H20»2.2HCI 60%; N, 9.36%; Cl, 10.49%. Encontrado: C, 47.01%; H, 5.51%; N, 9.29%; Cl, 10.51%.
Compuesto 22 [Fórmula química 61] [M+H]+=1807 Análisis calculado para ?83?93??3?14?26·10.5?2?·2.3??? 63%; N, 9.42%; Cl, 9.02%. Encontrado: C, 47.90%; H, 5.50%; N, 9.39%; Cl, 9.04%.
Compuesto 23 [Fórmula química 62] [M+H]+=1816 Análisis calculado para CwF^CbN^s^.SI-bO^.eHCI .47%; N, 10.06%; Cl, 9.85%. Encontrado: C, 48.32%; H, 5.42%; N, 9.77%; Cl, 9.93%.
Compuesto 24 [Fórmula química 63] [M+H]+=1899 Análisis calculado para C86H98CI4Ni4O27*10.8H2O*3.0HCI 60%; N, 8.89%; Cl, 11.25%. Encontrado: C, 46.84%; H, 5.55%; N, 8.94%; Cl, 11.20%.
Compuesto 25 [Fórmula química 64] [M+H]+=1871 Análisis calculado para OhbO'S.OHCI 68%; N, 8.99%; Cl, 11.38%. Encontrado: C, 46.77%; H, 5.71%; N, 9.03%; Cl, 11.48%.
Compuesto 26 [Fórmula química 65] [M+H]+=1799 Análisis calculado para 49%; N, 9.44%; Cl, 11.09%. Encontrado: C, 46.82%; H, 5.52%; N, 9.51 %; Cl, 11.06%.
Compuesto 27 [Fórmula química 66] [M+H]+=1829 Análisis calculado para ?82?92??4?14?26·10.4?2?·2.7??? .50%; N, 9.26%; Cl, 11.22%. Encontrado: C, 46.53%; H, 5.42%; N, 9.26%; Cl, 11.19%.
Compuesto 28 [Fórmula química 67] [M+H]+=1843 Análisis calculado para .36%; N, 9.31%; Cl, 10.61%. Encontrado: C, 46.75%; H, 5.46%; N, 9.33%; Cl, 10.61%.
Compuesto 29 [Fórmula química 68] [M+H]+=1827 Análisis calculado para 08? ?9???4??6?25·10.6?20·2.6??? 42%; N, 10.59%; Cl, 11.06%. Encontrado: C, 45.98%; H, 5.37%; N, 10.33%; Cl, 11.13%.
Compuesto 30 [Fórmula química 69] [M+H]+= 887 Análisis calculado para 084?9 0?4?1 ?28·9.4?2?·2.4?0?: C, 41%; N, 9.14%; Cl, 10.57%. Encontrado: C, 46.98%; H, 5.38%; N, 9.29%; Cl, 10.64%.
Compuesto 31 [Fórmula química 70] [M+H]+=1871 Análisis calculado para C84H94Cl4N14O27'10.3H2O*2.4HCI 49%; N, 9.14%; Cl, 10.57%. Encontrado: C, 46.99%; H, 5.36%; N, 9.26%; Cl, 10.64%.
Compuesto 32 [Fórmula química 71] [M+H]+=1838 Análisis calculado para ?83?9 ??4? 5?25·9.0?2?·2.4??? 37%; N, 10.05%; Cl, 10.86%. Encontrado: C, 47.67%; H, 5.33%; N, 10.27%; Cl, 10.88%.
Compuesto 33 [Fórmula química 72] [M+H]+=1857 Análisis calculado para 083?920?4?14?27·9.8?2?·2.4?0? 41 %; N, 9.23%; Cl, 10.68%. Encontrado: C, 46.96%; H, 5.40%; N, 9.17%; Cl, 10.57%.
Compuesto 34 [Fórmula química 73] [M+H]+=1887 Análisis calculado para C85H95Cl2F3N14O28* 0.2H2O»2.3HCI: C, 50%; N, 9.09%; Cl, 7.07%; F, 2.64%. Encontrado: C, 47.38%; H, 5.54%; N, 9.09%; Cl, 7.09%; F, Compuesto 35 [Fórmula química 74] [M+H]+=1869 Análisis calculado para C84H93Cl2F3N16026'11.2H20»3.2HCI: 46%; N, 10.24%; Cl, 8.42%; F, 2.60%. Encontrado: C, 46.11%; H, 5.43%; N, 10.35%; Cl, 8.34% Compuesto 36 [Fórmula química 75] [M+H]+=1837 Análisis calculado para ?ß3?92??3?? 6?25·11.6?20·3.1 ???: C 52%; N, 10.37%; Cl, 10.01%; F, 0.88%. Encontrado: C, 46.10%; H, 5.46%; N, 10.48%; Cl, 10.02%; F Compuesto 37 [Fórmula química 76] [M+H]+=1855 Análisis calculado para C84H94Cl3FN14O27,10.9H2O'2.0HCI: 58%; N, 9.22%; Cl, 8.34%; F, 0.89%. Encontrado: C, 47.45%; H, 5.54%; N, 9.26%; Cl, 8.43% Compuesto 38 [Fórmula química 77] [M+H]+=1800 Análisis calculado para 48%; N, 8.75%; Cl, 10.56%. Encontrado: C, 46.71%; H, 5.42%; N, 8.81%; Cl, 10.52%.
Compuesto 39 [Fórmula química 78] [M+H]+=1784 Análisis calculado para CeiHB9CI3FNi3026"11.9H2< 2.1 HCI: C, 58%; N, 8.77%; Cl, 8.71%; F, 0.91%. Encontrado: C, 46.79%; H, 5.57%; N, 8.96%; Cl, 8.76%; F, Compuesto 40 [Fórmula química 79] [M+H]+=1783 Análisis calculado para C 63%; N, 9.29%; Cl, 9.58%; F, 0.90%. Encontrado: C, 46.10%; H, 5.48%; N, 9.36%; Cl, 9.63%; F Compuesto 41 [Fórmula química 80] [M+H]+=1852 Análisis calculado para C83H89Cl3FN15027'12.6H20»2.1 HCI: C, 43%; N, 9.74%; Cl, 8.38%; F, 0.88%. Encontrado: C, 46.15%; H, 5.32%; N, 9.99%; Cl, 8.34%; F, Compuesto 42 [Fórmula química 81] [M+H]+=1796 Análisis calculado para 1.5H202.1 HCI: C, .52%; N, 8.75%; Cl, 8.69%; F, 0.91%. Encontrado: C, 47.30%; H, 5.48%; N, 8.80%; Cl, 8.65%; F, Compuesto 43 [Fórmula química 82] [M+H]+=1855 Análisis calculado para C83H9oCl4N 4027'10.4H20'2.1 HCI: C, 36%; N, 9.24%; Cl, 10.19%. Encontrado: C, 46.96%; H, 5.32%; N, 9.26%; Cl, 10.16%.
Compuesto 44 [Fórmula química 83] [M+H]+=1811 Análisis calculado para C82H9oCl3FN14026'10.4H20'2.2HCI: C, 47%; N, 9.42%; Cl, 8.86%; F, 0.91%. Encontrado: C, 47.32%; H, 5.42%; N, 9.36%; Cl, 8.89%; F, Compuesto 45 [Fórmula química 84] [M+H]+=1812 Análisis calculado para C, 45%; N, 10.04%; Cl, 8.81%; F, 0.91%. Encontrado: C, 46.14%; H, 5.47%; N, 10.78%; Cl, 8.78%; F, Compuesto 46 [Fórmula química 85] [M+H]+=1792 Análisis calculado para C84H99Cl2N13O27*10. H2O»2.0HCI: C, 96%; N, 8.89%; Cl, 6.92%. Encontrado: C, 49.13%; H, 5.91%; N, 9.35%; Cl, 6.91%.
Compuesto 47 [Fórmula química 86] [M+H]+=1788 Análisis calculado para C84H95Cl2N 3O27*10.5H2O»2.3HCI 78%; N, 8.83%; Cl, 7.39%. Encontrado: C, 48.75%; H, 5.75%; N, 9.44%; Cl, 7.48%.
Compuesto 48 [Fórmula química 87] [M+H]+=1820 Análisis calculado para ?84?99??2??5?27·10.3?2?·2.0???: C, 89%; N, 10.10%; Cl, 6.82%. Encontrado: C, 48.33%; H, 5.82%; N, 10.64%; Cl, 6.89%.
Compuesto 49 [Fórmula química 88] [M+H]+=1816 Análisis calculado para 084?950?2? 5027·10.2?2?·2.4??? 68%; N, 10.06%; Cl, 7.47%. Encontrado: C, 48.16%; H, 5.64%; N, 10.57%; Cl, 7.46%.
Compuesto 50 [Fórmula química 89] [M+H]+=1813 Análisis calculado para C82H92CI3FN14O26#9.5H20'2.4HCI: C, .51%; N, 9.46%; Cl, 9.23%; F, 0.92%. Encontrado: C, 47.40%; H, 5.48%; N, 10.09%; Cl, 9.25%; F, 0.96 Compuesto 51 [Fórmula química 90] [M+H]+=1840 Análisis calculado para C82H89Cl3FN15O27 13.0H2O»2.2HCI: C 48%; N, 9.74%; Cl, 8.55%; F, 0.88%. Encontrado: C, 45.70%; H, 5.45%; N, 9.72%; Cl, 8.46%; F Compuesto 52 [Fórmula química 91] [M+H]+=1797 Análisis calculado para 082?92??3?? 4?25·12.5?2?·2.7???: C, 68%; N, 9.24%; Cl, 9.52%; F, 0.90%. Encontrado: C, 46.37%; H, 5.64%; N, 9.38%; Cl, 9.38%; F, Compuesto 53 [Fórmula química 92] [M+H]+=1823 Análisis calculado para .39%; N, 10.76%; Cl, 9.19%; F, 0.91 %. Encontrado: C, 47.13%; H, 5.23%; N, 11.20%; Cl, 9.25% Compuesto 54 [Fórmula química 93] [M+H]+=1840 Análisis calculado para ?84?93??3?? 3?27· 0.6?2?·2.4???: C, 54%; N, 8.59%; Cl, 9.03%; F, 0.90%. Encontrado: C, 47.56%; H, 5.48%; N, 8.68%; Cl, 9.04%; F, Compuesto 55 [Fórmula química 94] [M+H]+=1827 Análisis calculado para C82H9oCl4N14O26,10.6H20*2.0HCI 45%; N, 9.37%; Cl, 10.16%. Encontrado: C, 47.05%; H, 5.31%; N, 9.39%; Cl, 10.08%.
Compuesto 56 [Fórmula química 95] [M+H]+=1784 Análisis calculado para HCI: C, 47.38%; H, 5.51%; N, 8.87%; Cl, 8.80%; F, 0.93%. Encontrado: C, 47.37%; H, 5.42%; N, 9.02%; Cl, 8.82%; F, 0.98%.
Compuesto 57 [Fórmula química 96] [M+H]+=1812 Análisis calculado para C, 41%; N, 10.11%; Cl, 8.87%; F, 0.91%. Encontrado: C, 46.81%; H, 5.35%; N, 10.16%; Cl, 8.83%; F, Compuesto 58 [Fórmula química 97] [M+H]+=1811 Análisis calculado para CeiHgoC FNieOas'I ^FbO'S^HCI: 50%; N, 10.45%; Cl, 10.25%; F, 0.89%. Encontrado: C, 45.39%; H, 5.47%; N, 10.32%; Cl, 10.28% Compuesto 59 [Fórmula química 98] [M+H]+=1797 Análisis calculado para C82H92Cl3FN 4025*11.1 H2O'2.2HCI: C, 47.37%; H, 5.64%; N, 9.43%; Cl, 8.87%; F, 0.91 %. Encontrado: C, 47.34%; H, 5.64%; N, 9.58%; Cl, 8.89%; F, 0.97%.
Compuesto 60 [Fórmula química 99] [M+H]+=1822 Análisis calculado para C83H9iCl3FN 5025'9.9H20«2.2HCI: 47%; N, 10.09%; Cl, 8.85%; F, 0.91%. Encontrado: C, 47.80%; H, 5.39%; N, 10.22%; Cl, 8.91% Compuesto 61 [Fórmula química 100] [M+H]+=1955 Análisis calculado para CeeHi02Cl3FN16O26S«11.2H2(>3.2HCI: C, .65%; N, 9.85%; Cl, 9.66%; F, 0.83; S, 1.41%. Encontrado: C, 46.36%; H, 5.63%; N, 10.01%; Cl, 9.69%; F, .
Compuesto 62 [Fórmula química 101] [M+H]+=1769 Análisis calculado para 08??88??3?? 4?25·11 -3?2?·2.6?-?a: 51%; N, 9.48%; Cl, 9.59%; F, 0.92%. Encontrado: C, 46.37%; H, 5.36%; N, 9.64%; Cl, 9.54% Compuesto 63 [Fórmula química [M+H]+=1845 Análisis calculado para C85H96Cl2N14O28*10.4H2O»2.6HCI: C, .69%; N, 9.27%; Cl, 7.71%. Encontrado: C, 48.25%; H, 5.65%; N, 9.45%; Cl, 7.75%.
Compuesto 64 [Fórmula química 103] [M+H]+=1829 Análisis calculado para ??^?^?^?'?.d?^?^???: .54%; N, 9.38%; Cl, 7.29%; F, 2.73%. Encontrado: C, 47.64%; H, 5.59%; N, 9.43%; Cl, 7.30% Compuesto 65 [Fórmula química 104] [M+H]+=1843 Análisis calculado para C82H9iCl2F3Ni6O26*1 .0H2O'2.9HCI: C, 44%; N, 10.43%; Cl, 8.09%; F, 2.65%. Encontrado: C, 46.05%; H, 5.49%; N, 9.62%; Cl, 8.09%; F, Compuesto 66 [Fórmula química [M+H]+=1860 Análisis calculado para C82H9oCl2F3N15026S*10.8H2O'1.9HCI: C, 38%; N, 9.88%; Cl, 6.51%; F, 2.68%; S, 1.51 %. Encontrado: C, 46.41%; H, 5.30%; N, 9.42%; Cl, 6.50%; F, 2%.
Compuesto 67 [Fórmula química 106] [M+H]+=1872 Análisis calculado para 083^00^3^5028*11 2H20*2.1 HCI: C, 36%; N, 9.76%; Cl, 6.75%; F, 2.65%. Encontrado: C, 46.31%; H, 5.31%; N, 9.77%; Cl, 6.75%; F, Compuesto 68 [Fórmula química [M+H]+=1811 Análisis calculado para .50%; N, 9.26%; Cl, 11.22%. Encontrado: C, 46.54%; H, 5.53%; N, 9.30%; Cl, 11.18%.
Compuesto 69 [Fórmula química [M+H]+=1841 Análisis calculado para 083?92??4? 4?26·11.3?2?·2.9???: 50%; N, 9.11%; Cl, 11.36%. Encontrado: C, 46.28%; H, 5.39%; N, 9.21%; Cl, 11.38%.
Compuesto 70 [Fórmula química 109] [M+H]+=1883 Análisis calculado para ?86?98??4? 4?26· 0.9?2?·3.3???: C, .63%; N, 8.90%; Cl, 11.75%. Encontrado: C, 46.85%; H, 5.54%; N, 8.96%; Cl, 11.79%.
Compuesto 71 [Fórmula química 110] [M+H]+=1839 Análisis calculado para C82H9oCl4N16O25'11.1 H20'3.2HCI: .39%; N, 10.38%; Cl, 11.83%. Encontrado: C, 45.76%; H, 5.37%; N, 9.92%; Cl, 11.86%.
Compuesto 72 [Fórmula química 111] [M+H]+=1911 Análisis calculado para 087?98??4??4?27·1 .8?20·3.5??? 59%; N, 8.70%; Cl, 11.80%. Encontrado: C, 46.36%; H, 5.49%; N, 8.73%; Cl, 11.78%.
Compuesto 73 [Fórmula química 1 [M+H]+=1880 Análisis calculado para C84H89Cl4Ni5O27'11.0H2O'2.0HCI 29%; N, 9.76%; Cl, 9.88%. Encontrado: C, 46.88%; H, 5.36%; N, 9.61 %; Cl, 9.86%.
Compuesto 74 [Fórmula química 113] [M+H]+=1862 Análisis calculado para CsaH^C^N^e'IO HaO^HCI: C, .31%; N, 8.52%; Cl, 10.28%; F, 1.78%. Encontrado: C, 46.60%; H, 5.33%; N, 8.68%; Cl, 10.26%; F, Compuesto 75 [Fórmula química [M+H]+=1812 Análisis calculado para C82H89Cl4N 3026*11.6H20*2.2HCI: 48%; N, 8.66%; Cl, 10.45%. Encontrado: C, 46.82%; H, 5.43%; N, 8.65%; Cl, 10.46%.
Compuesto 76 [Fórmula química 115] [M+H]+=1856 Análisis calculado para C84H93Cl4 i3O27'10.3H2O'2.6HCI: C, 48%; N, 8.51%; Cl, 10.94%. Encontrado: C, 47.17%; H, 5.48%; N, 8.63%; Cl, 10.90%.
Compuesto 77 [Fórmula química 116] [M+H]+=1857 Análisis calculado para C83H92CI4Ni4O27*10.2H2O'3.0HCI 40%; N, 9.11%; Cl, 11.53%. Encontrado: C, 46.36%; H, 5.48%; N, 9.01 %; Cl, 11.48%.
Compuesto 78 [Fórmula química 117] [M+H]+=1795 Análisis calculado para C83HiooCl2N 4027*11.5H20'2.4HCI 04%; N, 9.38%; Cl, 7.46%. Encontrado: C, 47.67%; H, 5.91%; N, 9.47%; Cl, 7.47%.
Compuesto 79 [Fórmula química 118] [M+H]+=1891 Análisis calculado para 087?97??3??4?28·11.2?2?·2.4??? 63%; N, 8.99%; Cl, 8.77%. Encontrado: C, 47.84%; H, 5.64%; N, 9.15%; Cl, 8.75%.
Compuesto 80 [Fórmula química 1 Compuesto 81 [Fórmula química 120] [M+H]+=1831 Análisis calculado para ?84?93?3?16?25·10.2?2?·3.2??? 51%; N, 10.50%; Cl, 10.30%. Encontrado: C, 47.31%; H, 5.62%; N, 10.49%; Cl, 10.28%.
Compuesto 82 [Fórmula química 121] [M+H]+=1849 Análisis calculado para C, 83%; N, 8.96%; Cl, 10.05%. Encontrado: C, 47.20%; H, 5.75%; N, 9.07%; Cl, 10.07%.
Compuesto 83 [Fórmula química [M+H]+=1865 Análisis calculado para ?85?95??3??4?28·1 .0?2?·2.4??? 59%; N, 9.11%; Cl, 8.89%. Encontrado: C, 47.44%; H, 5.52%; N, 9.03%; Cl, 8.96%.
Compuesto 84 [Fórmula química 123] [M+H]+=1877 Análisis calculado para 087?99??3??4?27·11 ·5?2?·3.1 ?-?:?: C, 73%; N, 8.92%; Cl, 9.83%. Encontrado: C, 47.53%; H, 5.70%; N, 9.10%; Cl, 9.78%.
Compuesto 85 [Fórmula química [M+H]+=1791 Análisis calculado para .73%; N, 9.44%; Cl, 8.71%. Encontrado: C, 48.01%; H, 5.67%; N, 9.39%; Cl, 8.66%.
Compuesto 86 [Fórmula química 125] [M+H]+=1835 Análisis calculado para C84H93Cl3N 4O27,10.8H2O'2.2HCI 57%; N, 9.29%; Cl, 8.73%. Encontrado: C, 47.73%; H, 5.52%; N, 9.38%; Cl, 8.66%.
Compuesto 87 [Fórmula química 126] [M+H]+=1849 Análisis calculado para 085?950?3? 4?27' 1 ·8?2?·2.4?0? 67%; N, 9.12%; Cl, 8.90%. Encontrado: C, 47.45%; H, 5.56%; N, 9.19%; Cl, 8.84%.
Compuesto 88 [Fórmula química 127] [M+H]+=1778 Análisis calculado para ?82?9???3??3?26· 1.5?20·2.3???: 61%; N, 8.79%; Cl, 9.07%. Encontrado: C, 47.51%; H, 5.57%; N, 9.01 %; Cl, 9.12%.
Compuesto 89 [Fórmula química [M+H]+=1849 Análisis calculado para C85H95Cl3N14027'11.4H20*2.2l-ICI: C, 66%; N, 9.18%; Cl, 8.63%. Encontrado: C, 47.75%; H, 5.60%; N, 9.29%; Cl, 8.66%.
Compuesto 90 [Fórmula química [M]+=1862 Análisis calculado para .81 %; N, 9.50%; Cl, 9.62%. Encontrado: C, 46.69%; H, 5.78%; N, 9.59%; Cl, 9.65%.
Compuesto 91 [Fórmula química 130] [M+H]+=1777 Análisis calculado para 082?9???3?1 ?25·12.1 ?2?·3.1 ???: 65%; N, 9.29%; Cl, 10.25%. Encontrado: C, 46.65%; H, 5.68%; N, 9.42%; Cl, 10.32%.
Compuesto 92 [Fórmula química 131] [M+H]+=1834 Análisis calculado para .48%; N, 9.87%; Cl, 8.66%. Encontrado: C, 46.81%; H, 5.48%; N, 9.86%; Cl, 8.67%.
Compuesto 93 [Fórmula química 132] [M+H]+=1792 Análisis calculado para C83H92Cl3N13O26*10.8H2O»2.5HCI 63%; N, 8.76%; Cl, 9.38%. Encontrado: C, 47.94%; H, 5.60%; N, 8.77%; Cl, 9.43%.
Compuesto 94 [Fórmula química [M+H]+=1822 Análisis calculado para Ce4Hg4CI3Ni3027e11.6H2< 2.5HCI 68%; N, 8.57%; Cl, 9.18%. Encontrado: C, 47.45%; H, 5.55%; N, 8.66%; Cl, 9.21%.
Compuesto 95 [Fórmula química [M+H]+=1805 Análisis calculado para 083?9?0?3? 4?26·12.5?2?·2.3?0?: 63%; N, 9.27%; Cl, 8.88%. Encontrado: C, 47.13%; H, 5.51%; N, 9.25%; Cl, 8.87%.
Compuesto 96 [Fórmula química 135] [M+H]+=1770 Análisis calculado para CsoHeTC FN^e'H ^hbO^HCI: C, 46.50%; H, 5.51 %; N, 8.81 %; Cl, 8.92%; F, 0.92%. Encontrado: C, 46.47%; H, 5.42%; N, 8.86%; Cl, 8.88%; F, 0.94%.
Compuesto 97 [Fórmula química 136] [M+H]+=1827 Análisis calculado para 49%; N, 9.23%; Cl, 8.85%; F, 0.89%. Encontrado: C, 46.37%; H, 5.33%; N, 9.24%; Cl, 8.83% Compuesto 98 [Fórmula química 137] [M+H]+=1785 Análisis calculado para C8oH88CI4Ni4025*12.6H20»2.6HCI 53%; N, 9.30%; Cl, 11.09%. Encontrado: C, 45.53%; H, 5.49%; N, 9.45%; Cl, 11.05%.
Compuesto 99 [Fórmula química [M+H]+= 883 Análisis calculado para 1 6H20«3.5HCI: C 66%; N, 8.83%; Cl, 10.37%; F, 0.86%. Encontrado: C, 46.46%; H, 5.65%; N, 9.23%; Cl, 10.43%; F Compuesto 100 [Fórmula química 139] [M+H]+=1897 Análisis calculado para C86Hg6Cl3FN 4O2e"10.9H2< 2.3HCI: C, .55%; N, 9.00%; Cl, 8.62%; F, 0.87%. Encontrado: C, 47.23%; H, 5.52%; N, 9.30%; Cl, 8.55%; F, Compuesto 101 [Fórmula química 140] [M+H]+=1855 Análisis calculado para C85H98Cl3FNi4O26'11.4H2O'3.2HCI 74%; N, 9.00%; Cl, 10.09%; F, 0.87%. Encontrado: C, 46.57%; H, 5.83%; N, 9.30%; Cl, 10.18°/ Compuesto 102 [Fórmula química 141] [M+H]+=1868 Análisis calculado para C83H88Cl4N 5027' 1.8H20'1.9HCI .32%; N, 9.77%; Cl, 9.72%. Encontrado: C, 46.32%; H, 5.33%; N, 10.03%; Cl, 9.65%.
Compuesto 103 [Fórmula química 142] [M+H]+=1786 Análisis calculado para CeoHerCUN^e'll-II^O^ HCI 40%; N, 8.73%; Cl, 11.38%. Encontrado: C, 45.90%; H, 5.38%; N, 9.32%; Cl, 11.31%.
Compuesto 104 [Fórmula química 143] [M+H]+=1791 Análisis calculado para C83H93Cl3N14025*12.1 H20*2.2HCI 75%; N, 9.38%; Cl, 8.82%. Encontrado: C, 47.63%; H, 5.75%; N, 9.53%; Cl, 8.80%.
Compuesto 105 [Fórmula química 144] [M+H]+=1820 Análisis calculado para 084?990?2?15?27· 1 -3?20·1.7??? 95%; N, 10.07%; Cl, 6.28%. Encontrado: C, 48.35%; H, 5.95%; N, 10.24%; Cl, 6.23%.
Compuesto 106 [Fórmula química 145] [M+H]+=1796 Análisis calculado para ?84???3??2??3?27· 1. ?2?·2.3??? 19%; N, 8.73%; Cl, 7.30%. Encontrado: C, 48.35%; H, 6.13%; N, 8.85%; Cl, 7.30%.
Compuesto 107 [Fórmula química 146] [M+H]+=1823 Análisis calculado para .65%; N, 9.26%; Cl, 8.70%. Encontrado: C, 47.05%; H, 5.50%; N, 9.34%; Cl, 8.62%.
Compuesto 108 [Fórmula química 147] [M+H]+=1858 Análisis calculado para ?84?95¾?? 3?27·11 ·5?2?·2.1 ??? 65%; N, 8.49%; Cl, 10.09%. Encontrado: C, 46.99%; H, 5.66%; N, 8.76%; Cl, 10.16%.
Compuesto 109 [Fórmula química 148] [M+H]+=1828 Análisis calculado para .gHCI: C, 66%; N, 8.61%; Cl, 8.22%; F, 0.90%. Encontrado: C, 47.13%; H, 5.55%; N, 8.79%; Cl, 8.22%; F, Compuesto 110 [Fórmula química 149] [M+H]+=1782 Análisis calculado para 083??????2?13?27·11.5?2?·2.3??? 14%; N, 8.78%; Cl, 7.35%. Encontrado: C, 47.98%; H, 6.20%; N, 9.13%; Cl, 7.33%.
Compuesto 111 [Fórmula química [M+H]+=1752 Análisis calculado para 082?99??2?13?26·11 - ?2?·2.2??? 14%; N, 8.91%; Cl, 7.28%. Encontrado: C, 48.16%; H, 6.06%; N, 8.83%; Cl, 7.24%.
Compuesto 112 [Fórmula química 151] [M+H]+=1841 Análisis calculado para C83H92Cl3FN14O27, 1 -9H2O'2.0HCI: C, 57%; N, 9.20%; Cl, 8.32%; F, 0.89%. Encontrado: C, 46.81%; H, 5.51 %; N, 9.20%; Cl, 8.28%; F, Compuesto 113 [Fórmula química [M+H]+=1828 Análisis calculado para C 57%; N, 8.64%; Cl, 9.08%; F, 0.90%. Encontrado: C, 47.22%; H, 5.48%; N, 8.78%; Cl, 9.02%; F Compuesto 114 [Fórmula química 153] [M+H]+=1811 Análisis calculado para C8iH9oCI3FNi6O25*11.8H2O»2.8HCI: C 51 %; N, 10.53%; Cl, 9.66%; F, 0.89%. Encontrado: C, 45.65%; H, 5.41%; N, 10.62%; Cl, 9.73%; F Compuesto 115 [Fórmula química 154] [M+H]+=1841 Análisis calculado para HCI: C, 48%; N, 9.33%; Cl, 8.60%; F, 0.90%. Encontrado: C, 47.28%; H, 5.37%; N, 9.63%; Cl, 8.59%; F, Compuesto 116 [Fórmula química [M+H]+=1827 Análisis calculado para ?82?9???3???4?27·11.5?2?·2.5???: C 47%; N, 9.22%; Cl, 9.17%; F, 0.89%. Encontrado: C, 46.27%; H, 5.36%; N, 9.38%; Cl, 9.24%; F Compuesto 117 [Fórmula química [M+H]+=1786 Análisis calculado para 082^00^3^3025*10.0H2O'2.4HCI 52%; N, 8.87%; Cl, 7.60%; F, 2.78%. Encontrado: C, 47.98%; H, 5.39%; N, 8.98%; Cl, 7.61% Compuesto 118 [Fórmula química 157] [M+H]+=1811 Análisis calculado para C 44%; N, 9.40%; Cl, 7.30%; F, 2.73%. Encontrado: C, 47.75%; H, 5.24%; N, 9.41%; Cl, 7.29%; F Compuesto 119 [Fórmula química 158] [M+H]+=1786 Análisis calculado para ?82?9???2?3? 3?25·10.3?2?·2.4???: C, 47.84%; H, 5.53%; N, 8.85%; Cl, 7.58%; F, 2.77%. Encontrado: C, 47.80%; H, 5.45%; N, 8.92%; Cl, 7.53%; F, 2.87%.
Compuesto 120 [Fórmula química 159] [M+H]+=1802 Análisis calculado para C82H9oCl2F3Ni3O26'10.5H2O'2.3HCI: C 50%; N, 8.78%; Cl, 7.35%; F, 2.75%. Encontrado: C, 47.46%; H, 5.40%; N, 8.88%; Cl, 7.37%; F Compuesto 121 [Fórmula química 160] [M+H]+=1872 Análisis calculado para C 59%; N, 8.25%; Cl, 8.99%; F, 2.58%. Encontrado: C, 46.73%; H, 5.45%; N, 8.37%; Cl, 8.97%; F Compuesto 122 [Fórmula química 161] [M+H]+=1817 Análisis calculado para ?83?9???2?3??2?27·10.8?2?·2.7???: C, 47.26%; H, 5.51 %; N, 7.97%; Cl, 7.90%; F, 2.70%. Encontrado: C, 47.25%; H, 5.43%; N, 8.03%; Cl, 7.94%; F, 2.76%.
Compuesto 123 [Fórmula química 162] [M+H]+=1759 Análisis calculado para C8oH85Cl2F3Ni2026410.0H20»3.1 HCI: C, 46.83%; H, 5.31%; N, 8.19%; Cl, 8.81%; F, 2.78%. Encontrado: C, 46.81%; H, 5.26%; N, 8.23%; Cl, 8.82%; F, 2.76%.
Compuesto 124 [Fórmula química [M+H]+=1801 Análisis calculado para 082?9???4? 2?26·9.9?2?·3.0???: 44%; N, 8.05%; Cl, 11.88%. Encontrado: C, 47.11%; H, 5.36%; N, 8.30%; Cl, 11.83%.
Compuesto 125 [Fórmula química [M+H]+=1759 Análisis calculado para C8oH86CI4N12O25, 1 -5H2O»2.2HCI 48%; N, 8.22%; Cl, 10.75%. Encontrado: C, 46.96%; H, 5.36%; N, 8.33%; Cl, 10.72%.
Compuesto 126 [Fórmula química [M+H]+=1770 Análisis calculado para 1.9H20»2.4HCI .60%; N, 8.79%; Cl, 10.95%. Encontrado: C, 46.92%; H, 5.49%; N, 8.86%; Cl, 11%.
Compuesto 127 [Fórmula química 166] [M+H]+=1786 Análisis calculado para C8iH89Cl4N 3O25'11.3H2O»2.1HCI 55%; N, 8.81%; Cl, 10.46%. Encontrado: C, 47.03%; H, 5.52%; N, 8.98%; Cl, 10.40%.
Compuesto 128 [Fórmula química 167] [M+H]+=1785 Análisis calculado para 33%; N, 9.40%; Cl, 11.90%. Encontrado: C, 46.04%; H, 5.20%; N, 9.47%; Cl, 11.89%.
Compuesto 129 [Fórmula química [M+H]+=1866 Análisis calculado para C82H9oCl4N 2028Si'8.5H2O'2.6HCI: C, 46.60%; H, 5.23%; N, 7.95%; Cl, 11.07%; S, 1.52%. Encontrado: C, 46.57%; H, 5.45%; N, 8.22%; Cl, 11.11%; S, 1.31%.
Compuesto 130 [Fórmula química 169] [M+H]+=1856 Análisis calculado para 69%; N, 8.24%; Cl, 11.38%. Encontrado: C, 46.12%; H, 5.58%; N, 8.39%; Cl, 11.44%.
Compuesto 131 [Fórmula química 170] [M+H]+=1743 Análisis calculado para C79H84Cl4Ni2O25'10.6H2O'2.3HCI 37%; N, 8.33%; Cl, 11.07%. Encontrado: C, 47.03%; H, 5.33%; N, 8.23%; Cl, 11.08%.
Compuesto 132 [Fórmula química 171] [M+H]+=1865 Análisis calculado para C8iH9oCl4N14027Si»9.5H20»2.3HCI: C, 29%; N, 9.25%; Cl, 10.53%; S, 1.51%. Encontrado: C, 45.93%; H, 5.27%; N, 9.12%; Cl, 10.46%; S, Compuesto 133 [Fórmula química 172] [M+H]+=1800 Análisis calculado para ?8??87??4? 3?26·10.9?2?·2.4??? 38%; N, 8.74%; Cl, 10.89%. Encontrado: C, 46.67%; H, 5.41 %; N, 8.81%; Cl, 10.92%.
Compuesto 134 [Fórmula química [M+H]+=1814 Análisis calculado para ?82?89??4? 3?26· 0.2?2?·2.3??? 41%; N, 8.75%; Cl, 10.73%. Encontrado: C, 47.26%; H, 5.34%; N, 8.87%; Cl, 10.75%.
Compuesto 135 [Fórmula química 174] [M+H]+=1828 Análisis calculado para C83H9iCl4N13O26*10.8H2O'2.4HCI: 49%; N, 8.63%; Cl, 10.75%. Encontrado: C, 47.26%; H, 5.34%; N, 8.87%; Cl, 10.75%.
Compuesto 136 [Fórmula química [M+H]+=1825 Análisis calculado para C82H86Cl4N O26*10.6H2O»2.3HCI .26%; N, 9.34%; Cl, 10.63%. Encontrado: C, 46.91%; H, 5.27%; N, 9.38%; Cl, 10.59%.
Compuesto 137 [Fórmula química [M+H]+=1784 Análisis calculado para 43%; N, 8.83%; Cl, 10.66%. Encontrado: C, 47.13%; H, 5.39%; N, 8.99%; Cl, 10.68%.
Compuesto 138 [Fórmula química 177] [M+H]+=1757 Análisis calculado para C8oH86Cl4N12O25,10.6H20»2.3HCI 43%; N, 8.27%; Cl, 10.99%. Encontrado: C, 47.26%; H, 5.34%; N, 8.37%; Cl, 11.04%.
Compuesto 139 [Fórmula química 178] [M+H]+=1770 Análisis calculado para 54%; N, 8.79%; Cl, 11.63%. Encontrado: C, 46.89%; H, 5.41%; N, 8.87%; Cl, 11.65%.
Compuesto 140 [Fórmula química 179] [M+H]+=1785 Análisis calculado para 39%; N, 9.34%; Cl, 1 1.48%. Encontrado: C, 45.72%; H, 5.26%; N, 9.43%; Cl, 1 1.45%.
Compuesto 141 [Fórmula química 180] [M+H]+=1743 Análisis calculado para 40%; N, 8.28%; Cl, 11.01%. Encontrado: C, 46.73%; H, 5.32%; N, 8.37%; Cl, 11.06%.
Compuesto 142 [Fórmula química 181] [M+H]+=1825 Análisis calculado para C82H86CI N 2O26,12.0H2O'1.8HCI: 35%; N, 9.31%; Cl, 9.76%. Encontrado: C, 46.84%; H, 5.25%; N, 9.22%; Cl, 9.81 %.
Compuesto 143 [Fórmula química 182] [M+H]+=1772 Análisis calculado para C, 47.35%; H, 5.50%; N, 8.18%; Cl, 6.90%; F, 2.77%. Encontrado: C, 47.29%; H, 5.32%; N, 8.38%; Cl, 6.91 %; F, 2.66%.
Compuesto 144 [Fórmula química 183] [M+H]+=1759 Análisis calculado para CeoHesCbFsN^e'l 1.0H2O'2.3HCI: C, 47.09%; H, 5.40%; N, 8.24%; Cl, 7.47%; F, 2.79%. Encontrado: C, 47.07%; H, 5.33%; N, 8.31%; Cl, 7.44%; F, 2.74%.
Compuesto 145 [Fórmula química [M+H]+=1802 Análisis calculado para C82H9oCl2F3N 3026*1 -7H2O*2.5HCI 55%; N, 8.66%; Cl, 7.58%; F, 2.71 %. Encontrado: C, 46.81%; H, 5.46%; N, 8.71%; Cl, 7.50% Compuesto 146 [Fórmula química 185] [M+H]+=1801 Análisis calculado para C8iH87Cl2F3N14026*12.6H20'2.2HCI: C, 46.16%; H, 5.47%; N, 9.30%; Cl, 7.06%; F, 2.70%. Encontrado: C, 46.15%; H, 5.29%; N, 9.40%; Cl, 7.06%; F, 2.65%.
Compuesto 147 [Fórmula química 186] [M+H]+=1815 Análisis calculado para 082?880?2?3?13?27·9.8?2?·2.4???: C, 33%; N, 8.76%; Cl, 7.50%; F, 2.74%. Encontrado: C, 47.30%; H, 5.23%; N, 8.85%; Cl, 7.49%; F, Compuesto 148 [Fórmula química 187] [M+H]+=1741 Análisis calculado para HCI: C, 46.45%; H, 5.50%; N, 8.13%; Cl, 10.46%; F, 0.92%. Encontrado: C, 46.42%; H, 5.32%; N, 8.23%; Cl, 10.37%; F, 1.11%.
Compuesto 149 [Fórmula química 188] [M+H]+=1747 Análisis calculado para C82H89Cl3N 2O25*12.0H2O*2.3HCI 67%; N, 8.20%; Cl, 9.17%. Encontrado: C, 48.04%; H, 5.54%; N, 8.27%; Cl, 9.23%.
Compuesto 150 [Fórmula química 189] [M+H]+=1776 Análisis calculado para C83H92Cl3N 3O25'11.3H20'2.5HCI 69%; N, 8.78%; Cl, 9.41%. Encontrado: C, 48.08%; H, 5.66%; N, 8.97%; Cl, 9.33%.
Compuesto 151 [Fórmula química 190] [M+H]+=1733 Análisis calculado para ?8??87??3?12?25·12.0?2?·2.3???: C, 47.81%; H, 5.61%; N, 8.26%; Cl, 9.23%. Encontrado: C, 47.78%; H, 5.56%; N, 8.31 %; Cl, 9.18%.
Compuesto 152 [Fórmula química 191] [M+H]+=1797 Análisis calculado para C83H89Cl2F3N12O26 10.6H2O'2.7HCI: C, 47.74%; H, 5.45%; N, 8.05%; Cl, 7.98%; F, 2.73%. Encontrado: C, 47.70%; H, 5.37%; N, 8.22%; Cl, 8.00%; F, 2.70%.
Compuesto 153 [Fórmula química 192] [M+H]+=1796 Análisis calculado para C83HgoCl2F3Ni3025e11.5H2< 2.7HCI: C, 47.40%; H, 5.54%; N, 8.66%; Cl, 7.92%; F, 2.71%. Encontrado: C, 47.32%; H, 5.49%; N, 8.86%; Cl, 7.92%; F, 2.61 %.
Compuesto 154 [Fórmula química [M+H]+=1826 Análisis calculado para C84H92CI2F3N 3026* 1.4H2O*2.6HCI 56%; N, 8.56%; Cl, 7.66%; F, 2.68%. Encontrado: C, 47.41%; H, 5.42%; N, 8.71 %; Cl, 7.60% Compuesto 155 [Fórmula química 194] [M+H]+=1783 Análisis calculado para 1 H2O'2.4HCI 43%; N, 8.11%; Cl, 7.53%; F, 2.75%. Encontrado: C, 47.37%; H, 5.51%; N, 8.41%; Cl, 7.61% Compuesto 156 [Fórmula química [M+H]+=1725 Análisis calculado para C79H84Cl3FN 2O25,10.4H2O»2.2HCI: C 41 %; N, 8.43%; Cl, 9.24%; F, 0.95%. Encontrado: C, 47.51 %; H, 5.40%; N, 8.73%; Cl, 9.16%; F Compuesto 157 [Fórmula química 196] [M+H]+=1739 Análisis calculado para CsoHseCbFN^Oas^^FbO^HCI: 41 %; N, 8.46%; Cl, 9.28%; F, 0.96%. Encontrado: C, 48.30%; H, 5.67%; N, 8.72%; Cl, 9.37% Compuesto 158 [Fórmula química 197] [M+H]+=1768 Análisis calculado para C8 H89Cl3FN13O25'1 .1 H2O*2.3HCI: C, 47.37%; H, 5.57%; N, 8.87%; Cl, 9.15%; F, 0.93%. Encontrado: C, 47.38%; H, 5.49%; N, 8.90%; Cl, 9.12%; F, 0.98%.
Compuesto 159 [Fórmula química 198] [M+H]+=1767 Análisis calculado para CeoHeeClaFN^s'l 1.6H202.1 HCI: C, 46.77%; H, 5.46%; N, 9.54%; Cl, 8.80%; F, 0.92%. Encontrado: C, 46.74%; H, 5.20%; N, 9.56%; Cl, 8.83%; F, 0.99%.
Compuesto 160 [Fórmula química 199] [M+H]+=1782 Análisis calculado para 53%; N, 8.68%; Cl, 8.79%; F, 0.91%. Encontrado: C, 46.34%; H, 5.39%; N, 8.79%; Cl, 8.81 % Compuesto 161 [Fórmula química 200] [M+H]+=1807 Análisis calculado para C, 68%; Cl, 7.23%; F, 2.77%; N, 8.17%. Encontrado: C, 48.18%; H, 5.72%; Cl, 7.16%; F, 2.92%; N, Compuesto 162 [Fórmula química 201] [M+H]+=1820 Análisis calculado para C83H98Cl2F3N13O26*12.0H2O*2.7HCI 88%; Cl, 7.80%; F, 2.67%; N, 8.52%. Encontrado: C, 46.71 %; H, 5.75%; Cl, 7.76%; F, 2.64% Compuesto 163 [Fórmula química 202] [M+H]+=1915 Análisis calculado para HCI: C, .58%; Cl, 6.73%; F, 2.64%; N, 9.08%; S, 1.49%. Encontrado: C, 46.11%; H, 5.64%; Cl, 6.73%; F, 2.52%; N, 9%.
Compuesto 164 [Fórmula química 203] [M+H]+=1789 Análisis calculado para Ce2H96CUN 2025e11.5H2< 2.9HCI .84%; Cl, 11.62%; N, 7.99%. Encontrado: C, 46.84%; H, 5.81%; Cl, 11.65%; N, 8.21%.
Compuesto 165 [Fórmula química 204] [M+H]+=1802 Análisis calculado para 083?990?4? 3?24· 1.5?2?·3.6???: C, 91%; Cl, 12.57%; N, 8.50%. Encontrado: C, 46.54%; H, 5.80%; Cl, 12.55%; N, 8.61%.
Compuesto 166 [Fórmula química 205] [M+H]+=1805 Análisis calculado para ?^?^?^?^?? ? .d?^?^.????: C, 84%; Cl, 8.35%; F, 2.68%; N, 7.92%. Encontrado: C, 47.07%; H, 5.85%; Cl, 8.31%; F, 2.42%; N, Compuesto 167 [Fórmula química 206] [M+H]+=1818 Análisis calculado para C84H ooCl2F3N 3O25,12.5H20'3.2HCI: C, 98%; Cl, 8.53%; F, 2.64%; N, 8.42%. Encontrado: C, 46.69%; H, 5.91%; Cl, 8.50%; F, 2.40%; N, Compuesto 168 [Fórmula química 207] [M+H]+=1913 Análisis calculado para Ce4H101CI2F3N1 O2eS-l l .7H2O-2.9HCI: C 75%; Cl, 7.79%; F, 2.55%; N, 8.79%; S, 1.44%. Encontrado: C, 45.19%; H, 5.64%; Cl, 7.84%; F, 2.32%; N 2%.
Compuesto 169 [Fórmula química 208] [M+H]+=1791 Análisis calculado para C82H95Cl2F3Ni2026'11.5H2O'2.1 HCI 83%; Cl, 7.00%; F, 2.74%; N, 8.10%. Encontrado: C, 47.52%; H, 5.86%; Cl, 6.93%; F, 2.59% Compuesto 170 [Fórmula química 209] [M+H]+=1899 Análisis calculado para C, 66%; Cl, 6.58%; F, 2.65%; N, 9.10%; S, 1.49%. Encontrado: C, 46.12%; H, 5.72%; Cl, 6.65%; F, 2.46%; N, 0%.
Compuesto 171 [Fórmula química [M+H]+=1859 Análisis calculado para C84H95Cl2F3N14O27 11.0H2O'2.1 HCI: C, 62%; Cl, 6.81 %; F, 2.67%; N, 9.18%. Encontrado: C, 47.07%; H, 5.65%; Cl, 6.87%; F, 2.50%; N, Compuesto 172 [Fórmula química [M+H]+=1793 Análisis calculado para HCI: C, 72%; Cl, 7.01%; F, 2.75%; N, 8.10%. Encontrado: C, 46.96%; H, 5.71%; Cl, 6.91%; F, 2.70%; N, Compuesto 173 [Fórmula química [M+H]+=1807 Análisis calculado para C81H95F3Cl2N14O26*3.1 HCI»10H2O: C, 66%; N, 9.33%; Cl, 8.60%; F, 2.71 %. Encontrado: C, 46.18%; H, 5.64%; N, 9.34%; F, 2.71 %; Cl, Compuesto 174 [Fórmula química [M+H]+=1920 Análisis calculado para CeeH^FaCbN^s'S^HCI'IOhbO: C, 69%; N, 9.47%; Cl, 8.31%; F, 2.57%. Encontrado: C, 46.45%; H, 5.70%; N, 9.36%; F, 2.67%; Cl, Compuesto 175 [Fórmula química 214] [M+H]+=1835 Análisis calculado para 08??95?3?2??6?26·3.0???·13?2?: C, 73%; N, 10.28%; Cl, 8.13%; F, 2.61%. Encontrado: C, 44.79%; H, 5.63%; N, 10.38%; F, 2.57%; Cl, Compuesto 176 [Fórmula química 215] [M+H]+=1820 Análisis calculado para C, 46.50%; H, 5.91%; N, 9.92%; Cl, 7.03%; F, 2.69%. Encontrado: C, 46.33%; H, 5.72%; N, 9.91%; F, 11.51%; Cl, 7.11%.
Compuesto 177 [Fórmula química 216] [M+H]+=1820 Análisis calculado para ?82?98?3??2?15?25·4???·11 ?2?: C, 77%; N, 9.70%; Cl, 9.82%; F, 2.63%. Encontrado: C, 45.46%; H, 5.76%; N, 9.80%; F, 2.64%; Cl, Compuesto 178 [Fórmula química 217] [M+H]+=1851 Análisis calculado para C83H99F3Cl2N 4O27*3HCI'11 H20: 79%; N, 9.08%; Cl, 8.21%; F, 2.64%. Encontrado: C, 46.13%; H, 5.76%; N, 9.22%; F, 2.59% Compuesto 179 [Fórmula química [M+H]+=1906 Análisis calculado para C86Hi04F3Cl2N15O27*4HCI'12H2O: C, 86%; N, 9.26%; Cl, 9.37%; F, 2.51%. Encontrado: C, 45.60%; H, 5.90%; N, 9.41%; F, 2.59%; Cl, Compuesto 180 [Fórmula química 219] [M+H]+=1915 Análisis calculado para C83H99F3Cl2Ni4O29S»2.2l-ICI»11.5H20: C 68%; N, 8.90%; Cl, 6.76%; F, 2.59%; S, 1.45%. Encontrado: C, 45.21%; H, 5.72%; N, 8.84%; F, 2.78%; Cl 6%.
Compuesto 181 [Fórmula química 220] [M+H]+=1915 Análisis calculado para C, 56%; N, 10.12%; Cl, 8.33%; F, 2.57%; S, 1.45%. Encontrado: C, 44.61%; H, 5.54%; N, 10.01%; F, 2.70%; Cl, 7%.
Compuesto 182 [Fórmula química 221] [M+H]+=1793 Análisis calculado para C8oH93F3Cl2N 4026 3HCI'11.8H2O: C, 45.40%; H, 5.70%; N, 9.26%; Cl, 8.38%; F, 2.69%. Encontrado: C, 45.30%; H, 5.67%; N, 9.14%; F, 2.60%; Cl, 8.28%.
Compuesto 183 [Fórmula química 222] [M+H]+=1791 Análisis calculado para CeoH^CUN^s^HCM O.Sh^O 72%; N, 9.47%; Cl, 10.96%. Encontrado: C, 46.24%; H, 5.72%; N, 9.32%; Cl, 10.96%.
Compuesto 184 [Fórmula química 223] [M+H]+=1804 Análisis calculado para ?8??97??4?15?24·2.7???·11 ?2? 83%; N, 9.99%; Cl, 11.29%. Encontrado: C, 46.19%; H, 5.77%; N, 9.94%; Cl, 11.31%.
Compuesto 185 [Fórmula química 224] [M+H]+=1779 Análisis calculado para 08??9? ?3??2?12?27·2.1 ???·11.3?2?: C, 46.63%; H, 5.66%; N, 8.16%; Cl, 7.05%; F, 2.77%. Encontrado: C, 46.83%; H, 5.52%; N, 8.51 %; F, 2.70%; Cl, 7.03%.
Compuesto 186 [Fórmula química 225] [M+H]+=1765 Análisis calculado para I hbO: C, 46.57%; H, 5.59%; N, 8.25%; Cl, 6.96%; F, 2.80%. Encontrado: C, 46.41%; H, 5.57%; N, 8.30%; F, 2.90%; Cl, 6.94%.
Compuesto 187 [Fórmula química 226] [M+H]+=1822 Análisis calculado para C8iH92F3Cl2Ni3O28'2.1 HCI»11 H2O: C, 58%; N, 8.68%; Cl, 6.93%; F, 2.72%. Encontrado: C, 46.59%; H, 5.46%; N, 8.91 %; F, 2.67%; Cl, Compuesto 188 [Fórmula química 227] [M+H]+=1850 Análisis calculado para ?82?96?3??2?15?28·3.1 ???·12?2?: C, 65%; N, 9.56%; Cl, 8.23%; F, 2.59%. Encontrado: C, 44.92%; H, 5.47%; N, 9.81 %; F, 2.55%; Cl, Compuesto 189 [Fórmula química 228] [M+H]+=1807 Análisis calculado para HCM 1.5H20: C, 59%; N, 9.37%; Cl, 6.95%; F, 2.72%. Encontrado: C, 45.95%; H, 5.57%; N, 9.51%; F, 2.71%; Cl, Compuesto 190 [Fórmula química 229] [M+H]+=1792 Análisis calculado para I I-bO: C, 46.30%; H, 5.71%; N, 8.67%; Cl, 8.44%; F, 2.71%. Encontrado: C, 46.28%; H, 5.73%; N, 8.76%; F, 2.67%; Cl, 8.30%.
Compuesto 191 [Fórmula química 230] [M+H]+=1835 Análisis calculado para C81 H91F3Cl2N 4028'2HCI'1 1.5H2O 52%; N, 9.26%; Cl, 6.70%; F, 2.69%. Encontrado: C, 45.92%; H, 5.43%; N, 9.42%; F, 2.68% Compuesto 192 [Fórmula química 231] [M+H]+=1863 Análisis calculado para 082?95?30?2?16?27·3???·12.5?2?: C, 64%; N, 10.19%; Cl, 8.06%; F, 2.59%. Encontrado: C, 44.80%; H, 5.58%; N, 10.24%; F, 2.45%; Cl, Compuesto 193 [Fórmula química 232] [M+H]+=1887 Análisis calculado para OI-bO: C, 51 %; N, 9.16%; Cl, 9.62%; F, 2.66%. Encontrado: C, 45.33%; H, 5.50%; N, 9.19%; F, 2.64%; Cl, Compuesto 194 [Fórmula química 233] [M+H]+=1803 Análisis calculado para C82H98CI4N14024'11.6H2O*2.8HCI 90%; N, 9.26%; Cl, 11.39%. Encontrado: C, 46.50%; H, 5.68%; N, 9.27%; Cl, 11.29%.
Compuesto 195 [Fórmula química 234] [M+H]+=1846 Análisis calculado para 082?95?? ?15?26·12.3?2?·2.9???: 67%; N, 9.66%; Cl, 11.24%. Encontrado: C, 45.26%; H, 5.37%; N, 9.72%; Cl, 11.17%.
Compuesto 196 [Fórmula química 235] [M+H]+=1858 Análisis calculado para .SHCI 64%; N, 9.96%; Cl, 9.24%. Encontrado: C, 47.13%; H, 5.34%; N, 9.94%; Cl, 9.19%.
Compuesto 197 [Fórmula química 236] [M+H]+=1898 Análisis calculado para C, 44.18%; H, 5.95%; N, 8.07%; Cl, 8.96%; S, 1 .42%. Encontrado: C, 44.20%; H, 5.88%; N, 8.14%; Cl, 8.92%; S, 1 .33%.
Compuesto 198 [Fórmula química 237] [M+H]+=1858 Análisis calculado para 083?95??4??5?26·9.9?20·2.1 ?a 57%; N, 9.93%; Cl, 10.22%. Encontrado: C, 47.13%; H, 5.55%; N, 9.91%; Cl, 10.21%.
Compuesto 199 [Fórmula química 238] [M+H]+=1803 Análisis calculado para 082?98¾?14?24·11.3H203.7HCI 84%; N, 9.15%; Cl, 12.73%. Encontrado: C, 45.85%; H, 5.74%; N, 9.32%; Cl, 12.78%.
Compuesto 200 [Fórmula química 239] [M+H]+=1790 Análisis calculado para C8iH95CI4N13O25*10. H2O«2.7HCI 75%; N, 8.76%; Cl, 11.43%. Encontrado: C, 46.86%; H, 5.82%; N, 8.57%; Cl, 11.50%.
Compuesto 201 [Fórmula química 240] [M+H]+=1818 Análisis calculado para Cei 1 H20*3HCI 68%; N, 9.87%; Cl, 11.66%. Encontrado: C, 45.74%; H, 5.62%; N, 9.96%; Cl, 11.69%.
Compuesto 202 [Fórmula química 241] [M+H]+=1818 Análisis calculado para 68%; N, 9.93%; Cl, 11.4%. Encontrado: C, 45.98%; H, 5.6%; N, 9.95%; Cl, 1 1.33%.
Compuesto 203 [Fórmula química 242] [M+H]+=1840 Análisis calculado para ?82?95??4?2?13?25·9.2?2?·2.7???: 55%; N, 8.64%; Cl, 11.28%; F, 1.80%. Encontrado: C, 46.83%; H, 5.61%; N, 8.60%; Cl, 11.29% Compuesto 204 [Fórmula química 243] [M+H]+=1790 Análisis calculado para C8 H95Cl4Ni3025'18.6H20'3.1 HCI 09%; N, 8.13%; Cl, 11.23%. Encontrado: C, 43.30%; H, 6.03%; N, 8.71%; Cl, 11.17%.
Compuesto 205 [Fórmula química 244] [M+H]+=1776 Análisis calculado para CeoH93Cl4Ni3025"10.2H2(>2.9HCI 67%; N, 8.81%; Cl, 11.83%. Encontrado: C, 46.41%; H, 5.68%; N, 8.97%; Cl, 11.90%.
Compuesto 206 [Fórmula química 245] [M+H]+=1889 Análisis calculado para 85%; N, 8.81%; Cl, 12.58%. Encontrado: C, 46.28%; H, 5.83%; N, 9.42%; Cl, 12.60%.
Compuesto 207 [Fórmula química 246] [M+H]+=1803 Análisis calculado para C82H98Cl4N 4O24<12.1 H2O»3.6HCI 88%; N, 9.10%; Cl, 12.50%. Encontrado: C, 45.67%; H, 5.78%; N, 9.14%; Cl, 12.50%.
Compuesto 208 [Fórmula química 247] [M+H]+=1783 Análisis calculado para 1 H202.7HCI: C, 47.90%; H, 5.60%; N, 8.08%; Cl, 8.01%; F, 2.74%. Encontrado: C, 48.00%; H, 5.51%; N, 8.13%; Cl, 8.05%; F, 2.74%.
Compuesto 209 [Fórmula química 248] [M+H]+=1770 Análisis calculado para C82H88Cl2F3N11026,9H2O'2HCI: C, 42%; N, 7.68%; Cl, 7.07%; F, 2.84%. Encontrado: C, 49.02%; H, 5.39%; N, 7.79%; Cl, 7.00%; F, Compuesto 210 [Fórmula química 249] [M+H]+=1867 Análisis calculado para C 66%; N, 7.87%; Cl, 8.13%; F, 2.67%. Encontrado: C, 49.54%; H, 5.67%; N, 7.95%; Cl, 8.16%; F Compuesto 211 [Fórmula química 250] [M+H]+=1823 Análisis calculado para C, 49.20%; H, 5.65%; N, 8.01%; Cl, 7.77%; F, 2.71 %. Encontrado: C, 49.33%; H, 5.60%; N, 8.08%; Cl, 7.86%; F, 2.67%.
Compuesto 212 [Fórmula química 251] [M+H]+=1784 Análisis calculado para C83H9oCl2F3N11026*9H20*2.0HCI: C, 49.34%; H, 5.49%; N, 7.63%; Cl, 7.02%; F, 2.82%. Encontrado: C, 49.19%; H, 5.42%; N, 7.65%; Cl, 7.07%; F, 2.88%.
Compuesto 213 [Fórmula química 252] [M+H]+=1756 Análisis calculado para C8i H86Cl2F3N11026,5H2O'2HCI: C, .14%; N, 8.02%; Cl, 7.38%; F, 2.97%. Encontrado: C, 50.63%; H, 5.19%; N, 8.20%; Cl, 7.40%; F, Compuesto 214 [Fórmula química 253] [M+H]+=1797 Análisis calculado para C, 48.83%; H, 5.63%; N, 8.13%; Cl, 7.55%; F, 2.76%. Encontrado: C, 48.99%; H, 5.58%; N, 8.40%; Cl, 7.60%; F, 2.76%.
Compuesto 215 [Fórmula química 254] [M+H]+=1784 Análisis calculado para C83H9oCl2F3N11026,9H20»2HCI: C, 49.34%; H, 5.49%; N, 7.63%; Cl, 7.02%; F, 2.82%. Encontrado: C, 49.13%; H, 5.53%; N, 7.68%; Cl, 7.06%; F, 2.76%.
Compuesto 216 [Fórmula química 255] [M+H]+=1797 Análisis calculado para C, 48.74%; H, 5.62%; N, 8.12%; Cl, 7.71%; F, 2.75%. Encontrado: C, 48.78%; H, 5.60%; N, 8.33%; Cl, 7.78%; F, 2.68%.
Compuesto 217 [Fórmula química 256] [M+H]+=1770 Análisis calculado para C82H88Cl2F3N1 1 O26*10H2O*2HCI: C, 48.65%; H, 5.48%; N, 7.61%; Cl, 7.00%; F, 2.82%. Encontrado: C, 48.68%; H, 5.40%; N, 7.73%; Cl, 7.06%; F, 2.71%.
Compuesto 218 [Fórmula química 257] [M+H]+=1798 Análisis calculado para ?82?88??2?3??3?26·10?2?·2.1 ???: C 40%; N, 8.86%; Cl, 7.07%; F, 2.77%. Encontrado: C, 47.95%; H, 5.37%; N, 9.10%; Cl, 7.17%; F Compuesto 219 [Fórmula química 258] [M+H]+=1823 Análisis calculado para C84H9iCl2F3Ni4O25*10H2O'3HCI: 44%; N, 9.28%; Cl, 8.38%; F, 2.70%. Encontrado: C, 47.54%; H, 5.49%; N, 9.45%; Cl, 8.39% Compuesto 220 [Fórmula química 259] Quiral [M+H]+=1817 Análisis calculado para C, 46.73%; H, 5.51 %; N, 7.88%; Cl, 7.81 %; F, 3.56%. Encontrado: C, 46.70%; H, 5.53%; N, 7.92%; Cl, 7.88%; F, 3.48%.
Compuesto 221 [Fórmula química 260] [M+H]+=1803 Análisis calculado para ?83?89??3? 4?26· 5.9?2?·2.5??? 69%; N, 8.98%; Cl, 8.93%. Encontrado: C, 45.71%; H, 5.51%; N, 8.87%; Cl, 8.96%.
Compuesto 222 [Fórmula química 261] Quiral [M+H]+=1828 Análisis calculado para CssHerC^N^e'ie.OhbOv^HCI: C 60%; N, 8.02%; Cl, 8.12%; F, 3.35%. Encontrado: C, 43.87%; H, 5.15%; N, 8.01 %; Cl, 8.03%; F Compuesto 223 [Fórmula química 262] Quiral [M+H]+=1844 Análisis calculado para C83H87Cl2F4N13O27<13.0H2O'2.1 HCI: C, 38%; N, 8.44%; Cl, 6.74%; F, 3.52%. Encontrado: C, 46.19%; H, 5.20%; N, 8.44%; Cl, 6.73%; F, Compuesto 224 [Fórmula química 263] Quiral [M+H]+=1801 Análisis calculado para C, 60%; N, 7.95%; Cl, 7.21%; F, 3.60%. Encontrado: C, 47.16%; H, 5.44%; N, 7.91%; Cl, 7.21%; F, Compuesto 225 [Fórmula química 264] Quiral [M+H]+=1799 Análisis calculado para C83H9iCl2F3N12026' .1 H20«2.3HCI: C, 59%; N, 8.06%; Cl, 7.31%; F, 2.73%. Encontrado: C, 47.87%; H, 5.64%; N, 8.03%; Cl, 7.36%; F, Compuesto 226 [Fórmula química 265] Quiral [M+H]+=1826 Análisis calculado para C .34%; N, 8.70%; Cl, 7.1 1 %; F, 2.72%. Encontrado: C, 47.69%; H, 5.46%; N, 8.66%; Cl, 7.06%; F Compuesto 227 [Fórmula química 266] Quiral [M+H]+=1797 Análisis calculado para 083?890?2?3?12?26·1 .1 ?2?·1.8?0? 52%; N, 8.14%; Cl, 6.53%; F, 2.76%. Encontrado: C, 48.41%; H, 5.55%; N, 7.62%; Cl, 6.53% Compuesto 228 [Fórmula química 267] Quiral [M+H]+=1757 Análisis calculado para C85H98Cl2N12025'11.2H20'2.2HCI 06%; N, 8.24%; Cl, 7.30%. Encontrado: C, 49.98%; H, 6.00%; N, 8.39%; Cl, 7.32%.
Compuesto 229 [Fórmula química 268] [M+H]+=1801 Análisis calculado para C 54%; N, 7.90%; Cl, 8.34%; F, 3.57%. Encontrado: C, 46.93%; H, 5.49%; N, 7.68%; Cl, 8.40%; F Compuesto 230 [Fórmula química 269] Quiral [M+H]+=1826 Análisis calculado para C83H88Cl2F3N 3O27*10.0H2O'2.2HCI: C, 32%; N, 8.72%; Cl, 7.13%; F, 2.73%. Encontrado: C, 47.72%; H, 5.32%; N, 8.92%; Cl, 7.06%; F, Compuesto 231 [Fórmula química 270] Quiral [M+H]+=1828 Análisis calculado para JHCI: C, 30%; N, 8.77%; Cl, 6.32%; F, 3.66%. Encontrado: C, 48.33%; H, 5.44%; N, 7.83%; Cl, 6.37%; F, Compuesto 232 [Fórmula química 271] Quiral [M+H]+=1784 Análisis calculado para C85H95CI2Ni3O26*10.8l-l2O'1.9l-ICI: 83%; N, 8.88%; Cl, 6.75%. Encontrado: C, 49.91%; H, 5.75%; N, 8.39%; Cl, 6.79%.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba in vitro de actividad antimicrobiana Método Para varios compuestos de la invención, la concentración inhibidora mínima (MIC) se determinó por el método de microdilución usando caldo de Mueller-Hinton ajustado por cationes bien conocido en la técnica.
Resultados Los compuestos de la invención mostraron una fuerte actividad antimicrobiana contra varias bacterias, incluyendo cepas resistentes a vancomicina. En particular, el compuesto del ejemplo 4 mostró MIC=4 pg/ml contra el enterococo resistente a la vancomicina E. faecalis SR7914 (VanA), y MIC=0.5 pg/ml contra el estafilococo dorado resistente a la meticilina S. aureus SR3637 (H-MRSA).
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Los compuestos de la invención se probaron para solubilidad en agua y toxicidad. Los compuestos de la invención mostraron buena solubilidad en agua. También, en una prueba de selección de toxicidad intravenosa de una sola dosis en ratón (dosis: 30 mg/kg), el compuesto de la invención (v.gr., el compuesto del ejemplo 2 (compuesto 2) etc.) mostró buenos hallazgos histológicos en riñon, etc., comparecen comparación con su compuesto correspondiente que tiene -COOH en el C-terminal.
Formulaciones Cabe notar que las siguientes formulaciones 1 a 8 son simplemente ilustrativas, pero no pretenden limitar el alcance de la invención.
El término "ingrediente activo" significa los compuestos de la invención, un tautómero, un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
Formulación 1 Cápsulas de gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes: Dosis (mg/cápsula) Ingrediente activo 250 Almidón, seco 200 Estearato de magnesio 10 Total 460 mg Formulación 2 Una tableta se prepara usando los siguientes ingredientes: Dosis (mg/tableta) Ingrediente activo 250 Celulosa, microcristales 400 Dióxido de silicio, fumante 10 Acido esteárico 5 Total 665 mg Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas cada una con un peso de 665 mg.
Formulación 3 Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes: Peso Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propelente 74.00 (clorodifluorometano) Total 100.00 El compuesto active se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría a -30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se alimenta después a un contenedor de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Las unidades de válvula después se ajustan al contenedor.
Formulación 4 Tabletas, cada una de las cuales contiene 60 mg de ingrediente activo, se hacen como sigue.
Ingrediente activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona A 4 mo (como solución al 10% en agua) M Almidón carboximetílico de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 45, y se mezclan uniformemente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla después se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 14. Los gránulos así producidos se secan a 50°C y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 18. El almidón carboximetílico de sodio, estearato de magnesio y talco, que anteriormente se hizo pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, se añaden después a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de tabletas para dar tabletas cada una de las cuales pesa 150 mg.
Formulación 5 Cápsulas, cada una de las cuales contiene 80 mg de ingrediente activo, se hacen como sigue: Ingrediente activo 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 45, y con los mismos se llenan cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Formulación 6 Supositorios, cada uno de los cuales contienen 225 mg de ingrediente activo, se hacen como sigue: Ingrediente activo 225 mg Glicéridos de ácido graso r>rín , 2000 mg saturado a Total 2225 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente derretido usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vacía después en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2g y se deja enfriar.
Formulación 7 Suspensiones, cada una de las cuales contiene 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 mi, se hacen como sigue: Ingrediente activo 50 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mi Solución de ácido benzoico 0.10 ml Sabor q.v. Color q.v. Agua purificada al total 5 mi El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 45, y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, sabor y color se diluyen con una porción el agua y se añaden, con agitación. Después se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación 8 Una formulación intravenosa se puede preparar como sig Ingrediente activo 100 mg Solución salina isotónica 1000 ml La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 mi por minuto.
Aplicabilidad industrial El derivado de glicopéptidos de la invención, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en el tratamiento médico y muestran una actividad biológica, incluyendo actividad antimicrobiana. Por consiguiente, la presente invención provee un método para el tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades causadas por microbios gram-positivos en animales, y los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones con estafilococo resistente a meticilina. El compuesto también es útil para el tratamiento de infecciones con enterococos incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE). Un ejemplo de dicha enfermedad incluye infecciones severas con estafilococos tales como endocarditis estafilocócica y sepsis estafilocócica.

Claims (22)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RA es representado por la fórmula: -XW-X^Y-X^Ar2 en donde X1, X2 y X3 son independientemente a) un solo enlace; b) grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o c) alquileno opcionalmente sustituido o alquenileno opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente grupo que contiene heteroátomo de (b); Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior, o un grupo de la fórmula: [Fórmula química 2] en donde R3 es alquileno; y Ar1 y Ar2 son independientemente un carbociclo o heterociclo, cada uno es opcionalmente sustituido y puede tener un enlace insaturado; RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno o alquilo inferior; RY se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior y carbamoilo opcionalmente sustituido; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno o alquilo inferior; Rw es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, carbonilo heterocíclico opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido; Rc es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo puede ser interrumpido por un grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-; y R es alquilo opcionalmente sustituido; con la condición de que el compuesto no sea los siguientes compuestos: [Fórmula química 3] 313 314 315
  3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RY se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y carbamoilo opcionalmente sustituido. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido); o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido.
  4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, o alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior, o carbamoilo sustituido con alquilo inferior; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno, o alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior.
  5. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
  6. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido.
  7. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ar1 es fenilo o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo.
  8. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 12]
  9. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido.
  10. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior halogenado.
  11. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ar2 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 13]
  12. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X1 y X3 son independientemente a) un solo enlace, b) grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, - NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o c) alquileno inferior o alquenileno inferior opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente grupo que contiene heteroátomo de (b); y X2 es un solo enlace.
  13. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; y X2 es un solo enlace.
  14. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Rc es hidrógeno y/o R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior.
  15. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar es fenilo opcionalmente sustituido o grupo heterociclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido; X1 y X3 son independientemente a) un solo enlace, b) grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o c) alquileno inferior o alquenileno inferior opcionalmente interrumpido por uno o más del mismo o diferente grupo que contiene heteroátomo de (b); y X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior.
  16. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o carbamoilo opcionalmente sustituido); o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar1 es fenilo o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo; Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior halogenado; X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior.
  17. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior, o carbamoilo sustituido con alquilo inferior; o -NRzOR' en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno, o alquilo inferior sustituido con OH o alcoxi inferior; Y es -NHCO- o -CONH-; Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 14] Ar2 es un grupo representado por cualquiera de las fórmulas: [Fórmula química 15] X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; y R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior.
  18. 18.- El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula: [Fórmula química 16] [Fórmula química 17] [Fórmula química 18] [Fórmula química 19] 325 [Fórmula química 21] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -COCONH2, o alquilcarbonilo inferior; o -NRzORw en donde Rz es hidrógeno; Rw es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar1 es fenilo o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo; Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alcoxi inferior halogenado, y alquilo inferior; X1 y X3 son independientemente un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior.
  20. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque RB es -NHNRXRY en donde Rx es hidrógeno; RY es -CH2CH2OH, -COCONH2> -COCH3, o -NHOH; Y es -NR2CO- o -CONR2- en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; Ar1 es fenilo o grupo heterocíclico que contiene átomo de nitrógeno de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con oxo; Ar2 es fenilo sustituido con el mismo o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior halogenado; X1 es alquileno inferior; X3 es un solo enlace, alquileno inferior o alquenileno inferior; X2 es un solo enlace; Rc es hidrógeno; y R es -CH(NHRD)CH2CH(CH3)2 en donde RD es hidrógeno o alquilo inferior.
  21. 21.- El compuesto de la reivindicación 19 representado por la fórmula: [Fórmula química 23] [Fórmula química 24] [Fórmula química 25] 330 331 [Fórmula química 30] Quiral [Fórmula química 311 Quiral [Fórmula química 32] Quiral [Fórmula química 33] Quiral ; O [Fórmula química 34] Quiral o una sal o solvato tarmacéuticamente aceptable del mismo. 22 - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Rc es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo puede ser interrumpido por un grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N=, =N-, -NR1- (en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior) y -O-. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención provee un derivado de antibiótico glicopeptídico novedoso; estos derivados están representados por la fórmula (I) ( o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde RA es -X^Ar^-Y-X^Ar2 en donde X1, X2 y X3 son un solo enlace; grupo que contiene heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -N=, =N-, -NR -(R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-, o un enlace del mismo; o alquileno o alquenileno opcionalmente sustituido y opcionalmente interrumpido por uno o más de dicho grupo que contiene heteroátomo; Y es -NR2CO-, -CONR2- (R2 es hidrógeno o alquilo inferior), o un grupo de la fórmula (II) (II) en donde R3 es alquileno; Ar1 y Ar2 son un carbociclo o un heterociclo que es opcionalmente sustituido y puede tener un enlace insaturado; RB es -NHNRXRY o -NRzORw en donde Rx es hidrógeno o alquilo inferior; RY es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, C(=NH)NH2, CSNH2, COCONH2, CN, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y carbamoilo opcionalmente sustituido; Rz es hidrógeno o alquilo inferior; Rw es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, carbonilo heterocíclico opcionalmente sustituido o carbamoilo opcionalmente sustituido; Rc es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo puede ser interrumpido por un grupo que contiene heteroatomo seleccionado de N=, =N-, -NR1- (R1 es hidrógeno o alquilo inferior), -O-, -S-, -SO- y -SO2-; y R es alquilo opcionalmente sustituido. 9B P08/1935F
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