MX2008014793A

MX2008014793A - Metodos para tratar la apoplejia.

Info

Publication number: MX2008014793A
Application number: MX2008014793A
Authority: MX
Inventors: Jane K Relton; Humphrey Gardner
Original assignee: Biogen Idec Inc
Priority date: 2006-05-25
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2008-12-02
Also published as: WO2007140249A1; AU2007267579A1; EP2839843B1; HK1207576A1; CA2652815C; JP2016138147A; JP5496658B2; JP5970027B2; US20210018519A1; US10119979B2; EP2839843A1; JP2014196348A; JP6445997B2; EP2034830B1; CN105381459A; DK2034830T3; AU2007267579B2; EP2034830A4; JP2013082732A; BRPI0712607A8

Abstract

Se describen métodos y composiciones para tratar la apoplejía.

Description

METODOS PARA TRATAR LA APOPLEJIA Antecedentes de la Invención La apoplejía es una causa principal de muerte y discapacidad a nivel mundial. Alrededor de 700,000 estadounidense sufrirán una apoplejía este año. En los Estados Unidos de América, la apoplejía es la tercera causa más frecuente de muerte y una causa principal de discapacidad a largo plazo, severa.

Breve Descripción de la Invención La invención se basa, en parte, en la observación de que la modulación de VLA-1 puede usarse para tratar una lesión isquémica, por ejemplo, apoplejía. En consecuencia, en un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la apoplejía en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un antagonista VLA-1 en una cantidad efectiva para tratar la apoplejía. Un "antagonista VLA-1" se refiere a un agente (por ejemplo, cualquier compuesto) que al menos inhibe parcialmente una interacción o actividad de VLA-1. Por ejemplo, el agente al menos inhibe parcialmente una actividad de VLA-1 (por ejemplo, enlace de VLA-1 a un ligando, por ejemplo, colágeno), o el agente al menos inhibe parcialmente un ácido nucleico que codifica a VLA-1, por ejemplo, para reducir la expresión de la proteína VLA-1. En una modalidad, Ref.: 198236 el agente reduce la capacidad de VLA-1 para enlazarse al colágeno, por ejemplo, colágeno IV, por ejemplo, reduce la afinidad de VLA-l/colágeno enlazado por un factor de al menos 2, 3, 5, 10, 20, 50, ó 100, y/o reduce VLA-l/colágeno enlazado por al menos 5%, por ejemplo, al menos 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95%, o más, como se compara con el enlace en la ausencia del agente. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento enlazado al antigeno del mismo. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser un anticuerpo monoclonal, o un fragmento enlazado al antigeno del mismo. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser de longitud completa (por ejemplo, un IgG (por ejemplo, un IgGl, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA (por ejemplo, IgAl, IgA2), IgD, e IgE) o puede incluir solamente un fragmento enlazado al antigeno (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2 o scFv, o uno o más CDR) . Un anticuerpo, o el fragmento enlazado al antigeno del mismo, puede incluir dos inmunoglobulinas de cadena pesada y dos inmunoglobulinas de cadena ligera, o puede ser un anticuerpo de cadena sencilla. El anticuerpo puede, opcionalmente, incluir una región constante elegida de un gen de región constante kappa, lambda, alfa, gamma, delta, epsilón o mu. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 incluye una región constante de cadena pesada y ligera substancialmente de un anticuerpo humano, por ejemplo, una región constante IgGl humano o una porción de la misma. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo humano. En otras modalidades, el anticuerpo, o fragmento enlazado al antigeno del mismo, es un anticuerpo quimérico o humanizado. Como se discute en la presente, los anticuerpos pueden ser injertados por CDR, humanizados, o más generalmente, anticuerpos que tienen CDRs de un anticuerpo no humano y una estructura que se selecciona como menos inmunógena en humanos, por ejemplo, menos antigénica que la estructura de murino en la cual un CDR de murino se presenta naturalmente . En una modalidad preferida, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo que no se presenta naturalmente, por ejemplo, un anticuerpo quimérico, injertado por CDR, o humanizado que tiene al menos CDR3 de cadena pesada, y preferiblemente todos las CDR de cadena pesada, más preferiblemente los tres CDR de cadena pesada y los tres CDR de cadena ligera de un anticuerpo no humano, por ejemplo, un anticuerpo no humano descrito en la presente. En una modalidad preferida, las CDR pueden diferir de un CDR referido en la presente por 1, 2 ó 3 residuos de aminoácido, por ejemplo, el CDR3 de cadena pesada puede ser de una fuente descrita en la presente pero de otra manera otro CDR puede variar como se describe en la presente. Los anticuerpos anti-VLA-1 preferidos incluyen, por ejemplo, un anticuerpo AQC2 humanizado (por ejemplo, producido por un hibridoma que tiene No. de Depósito ATCC PTA-3274), AJH10 (ATCC PTA-3580), hAQC2 (ATCC PTA-3275), haAQC2 (ATCC PTA-3274), hsAQC2 (ATCC PTA-3356) , mAQC2 (ATCC PTA-3273), y anticuerpo monoclonal 1B3 (ATCC HB-10536) . En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 puede enlazarse al mismo epitopo como AQC2, AJH10, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2, y/o 1B3. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 compite con AQC2, AJH10, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2, y/o 1B3 para enlazarse a VLA-1. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 se enlaza a la subunidad al de VLA-1, por ejemplo, el dominio al-I de VLA-1. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un polipéptido, por ejemplo, laminina o colágeno I, III o IV, o un péptido enlazado a VLA-1 de laminina o colágeno I, III o IV descrito en la presente. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un péptido VLA-1, por ejemplo, un fragmento de la subunidad al, por ejemplo, un fragmento del dominio al-I que contiene la secuencia de aminoácido VQRGGR o una secuencia de aminoácido similar con substituciones de aminoácido conservadoras. La laminina, el colágeno o los péptidos VLA-1 bloquean la función VLA-1 como se prueba por, por ejemplo, su capacidad para inhibir K562-al depende de la adhesión al colágeno IV como se describe en la presente.

En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un inhibidor de la expresión o traducción de un ácido nucleico VLA-1, tal como una molécula de ARN de hebra doble (dsARN) , una molécula antisentido, una ribozima, una molécula de hélice triple, aptámero, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es una molécula pequeña descrita en la presente (por ejemplo, un agente químico que tiene un peso molecular de menos de 2500 Da, preferiblemente, menos de 1500 Da) , o un químico, por ejemplo, una molécula orgánica pequeña. En una modalidad, el antagonista VLA-1 puede administrarse en una cantidad y/o durante un tiempo suficiente para reducir el daño isquémico en tejido neuronal en el cerebro . El sujeto es típicamente un mamífero, por ejemplo, humano, perro, gato, mono, conejo, o mamífero de agricultura (por ejemplo, caballo, vaca, cerdo, etcétera) . Por ejemplo, el sujeto es un humano, por ejemplo, un humano del sexo masculino o femenino. El sujeto puede tener al menos 18, 25, 30, 45, 50, 55, 60, ó 70 años de edad. En una modalidad, el sujeto ha experimentado una apoplejía. La apoplejía puede ser una apoplejía hemorrágica, apoplejía isquémica, o un ataque isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés). En una modalidad, el sujeto experimenta una apoplejía dentro de 48 horas, por ejemplo, dentro de 2, 3, 5, 8, 12, 20, ó 30 horas de tratamiento. En otra modalidad, el sujeto experimenta una apoplejía más de 48 horas antes, pero dentro de las últimas tres o dos semanas, de tratamiento. En otra modalidad, el sujeto está en riesgo de apoplejía, por ejemplo, experimenta o está experimentando afecciones que crean un riesgo de apoplejía. Los ejemplos de tales afecciones incluyen presión sanguínea alta; uso de tabaco; diabetes mellitus; enfermedad carótida u otra enfermedad arterial; enfermedad arterial periférica; fibrilación auricular; otra enfermedad cardiaca; ataques isquémicos pasajeros (TIAs, por sus siglas en inglés) ; ciertos trastornos sanguíneos (por ejemplo, conteo de glóbulos rojos altos; enfermedad de células de tamaño anormal) ; colesterol en la sangre alto; inactividad física y obesidad; alcohol excesivo; algunos fármacos ilegales; una apoplejía previa; o ataque cardiaco previo. En una modalidad, el sujeto muestra uno o más de los siguientes síntomas: entumecimiento o adormecimiento repentino de la cara; entumecimiento o adormecimiento repentino de un brazo; entumecimiento o adormecimiento repentino de un pie; confusión repentina; problema de habla repentino; problema de entendimiento repentino; problema de visión repentina en uno o ambos ojos; problema para caminar repentino; mareos repentinos; pérdida repentina del balance o coordinación; dolores de cabeza severos y repentinos sin causa conocida. En algunas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado como que tiene sostenida una apoplejía. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra en una cantidad suficiente para reducir el tamaño del infarto, por ejemplo, por al menos 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 70, u 80% o más, en tejido neuronal en el cerebro, relativo al tamaño de infarto en un sujeto no tratado. La cantidad suficiente para reducir el tamaño de infarto puede evaluarse usando un modelo animal, por ejemplo, como se describe en la presente. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra en una cantidad suficiente para mejorar los síntomas en uno o más criterios de evaluación de apoplejía, por ejemplo, un criterio o escala descritos en la presente, por al menos 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 70, u 80% o más, o por una auto-etapa o etapa completa en la escala. Por ejemplo, el registro de escala Rankin modificado puede reducirse por al menos 1 etapa, por ejemplo, por al menos 2, 3 ó 4 etapas, y/o el registro puede disminuirse a, por ejemplo, 4, 3, 2, 1 ó 0. El registro NIHSS puede reducirse por al menos 1 etapa, por ejemplo, por al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20 etapas o más, y/o el registro puede disminuirse a, por ejemplo, 15, 13, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 ó 0. El registro de índice Barthel puede incrementarse por al menos 5 etapas, por ejemplo, al menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 etapas o más, y/o el registro puede incrementarse a, por ejemplo, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra a una dosificación de 0.025 mg/kg por día hasta 30 mg/kg por dia, por ejemplo, 0.1 hasta 5 mg/kg, por ejemplo, 0.3 hasta 3 mg/kg. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra al menos dos veces dentro de un periodo de 14 dias después de la apoplejía, por ejemplo, al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 veces dentro de un periodo de 14 días después de la apoplejía. El antagonista puede administrarse, por ejemplo, una vez al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, o una vez por día durante 1 día, por ejemplo, durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ó 28 días. El antagonista VLA-1 puede administrarse intravenosamente o parenteralmente . En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra en combinación con un tratamiento para la apoplejía. Por ejemplo, el tratamiento incluye administrar un segundo agente que proporciona un beneficio terapéutico a un paciente que tiene o está en riesgo de apoplejía. Los agentes secundarios ejemplares incluyen, por ejemplo, un agente trombolítico (por ejemplo, estreptocinasa, complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa acilado (APSAC, por sus siglas en inglés) , urocinasa, activador de urocinasa-plasminógeno de cadena sencilla (scu-PA, por sus siglas en inglés) , agentes anti-inflamatorios, enzimas tipo trombina de veneno de serpientes tales como ancrod, inhibidores de trombina, activador de plasminógeno de tejido (t-PA, por sus siglas en inglés) y variantes biológicamente activas de cada uno de los anteriores) ; un anticoagulante (por ejemplo, warfarina o heparina); fármaco antiplaquetas (por ejemplo, aspirina); un inhibidor de glicoproteina Ilb/IIIa;' un glicosaminoglicano; cumarina; GCSF; melatonina; un inhibidor de apoptosis (por ejemplo, inhibidor de caspasa) , un anti-oxidante (por ejemplo, NXY-059); y un neuroprotector (por ejemplo, antagonistas del receptor NMDA o un antagonista canabinoide) . En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 y el segundo agente se administran al mismo tiempo. En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 se administra en un primer momento y el segundo agente se administra en un segundo momento. En una modalidad preferida, el segundo agente se administra en un primer momento y el antagonista VLA-1 se administra en un segundo momento. Como se usa en la presente, "administrado en combinación" significa que dos o más agentes (por ejemplo, el antagonista VLA-1 y el segundo agente) se administran a un sujeto al mismo tiempo o dentro de un intervalo, de tal manera que se traslapa de un efecto de cada agente en el paciente. Preferiblemente las administraciones del primer y segundo agente son espaciadas lo suficientemente cerca juntas de tal manera que un efecto combinatorio se realiza. El intervalo puede ser un intervalo de horas, días o semanas. Generalmente, los agentes están concurrentemente biodisponibles, por ejemplo, detectables, en el sujeto. En una modalidad preferida al menos una administración de uno de los agentes, por ejemplo, el primer agente, se hace mientras que el otro agente, por ejemplo, el antagonista VLA-1, todavía está presente en un nivel terapéutico en el sujeto. En una modalidad, el método también incluye evaluar al sujeto durante un criterio post-apoplej ía, por ejemplo, un criterio o escala de evaluación de la apoplejía se describe en la presente. En algunas modalidades, la evaluación se realiza al menos 1 hora, por ejemplo, al menos 2, 4, 6, 8, 12, 24, ó 48 horas, o al menos 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas, 13 semanas, 20 semanas o más, después de la administración del antagonista VLA-1. El sujeto puede evaluarse en uno o más de los siguientes periodos: previo a iniciar el tratamiento; durante el tratamiento; o después de que uno o más elementos del tratamiento se han administrado. La evaluación puede incluir evaluar la necesidad para el tratamiento adicional con el mismo antagonista VLA-1 o para tratamiento adicional con agentes adicionales. En una modalidad preferida, si se obtiene un resultado preseleccionado de la evaluación, se toma una etapa adicional, por ejemplo, al sujeto se le administra otro tratamiento o se realiza otra evaluación o prueba.

En otra modalidad, el método incluye además una etapa de identificar un sujeto que tiene una apoplejía (por ejemplo, apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, o ataque isquémico transitorio) o síntomas de una apoplejía. En un aspecto, la descripción caracteriza un método para tratar un sujeto, el método incluye (a) determinar si un paciente tiene isquemia, por ejemplo, isquemia post-apoplej ía ; (b) determinar si la apoplejía u otro evento que provoca la isquemia esta dentro de un tiempo preseleccionado, por ejemplo, un tiempo descrito en la presente; y, si (a) y (b) se satisfacen, administrar al sujeto un antagonista VLA-1 en una cantidad efectiva para tratar la isquemia. En un aspecto, la descripción caracteriza un antagonista VLA-1 para uso en el tratamiento de apoplejía, por ejemplo, como se describe en la presente. El antagonista puede ser un antagonista VLA-1 descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1 descrito en la presente. En otro aspecto, la descripción caracteriza el uso de un antagonista VLA-1 para la manufactura de un medicamento para tratar la apoplejía, por ejemplo, como se describe en la presente. El antagonista puede ser un antagonista VLA-1 descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1 descrito en la presente. En un aspecto, la descripción caracteriza un recipiente que incluye un antagonista VLA-1, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1, y una etiqueta con instrucciones para el uso del antagonista en el tratamiento de apoplejía. En un aspecto, la descripción caracteriza métodos para tratar una lesión isquémica en un sujeto, por ejemplo, una lesión isquémica descrita en la presente, el método incluye administrar al sujeto un antagonista VLA-1, por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1 descrito en la presente, en una cantidad efectiva para tratar la lesión isquémica. En otro aspecto, la descripción caracteriza métodos para tratar la lesión por reperfusión de la isquemia en un sujeto, el método incluye administrar al sujeto un antagonista VLA-1, por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1 descrito en la presente, en una cantidad efectiva para tratar la lesión por reperfusión de la isquemia.

En otro aspecto, la descripción caracteriza métodos para tratar la lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un antagonista VLA-1 en una cantidad efectiva para tratar TBI.

En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento enlazado al antígeno del mismo. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser un anticuerpo monoclonal, o un fragmento enlazado al antígeno del mismo. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser de longitud completa (por ejemplo, un IgG (por ejemplo, un IgGl, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA (por ejemplo, IgAl, IgA2), IgD, e IgE) o puede incluir solamente un fragmento enlazado al antígeno (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2 o scFv, o uno o más CDR) . Un anticuerpo, o fragmento enlazado al antigeno del mismo, puede incluir dos inmunoglobulinas de cadena pesada y dos inmunoglobulinas de cadena ligera, o puede ser un anticuerpo de cadena sencilla. El anticuerpo puede, opcionalmente, incluir una región constante elegida de un gen de región constante kappa, lambda, alfa, gamma, delta, epsilon o mu. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 incluye una región constante de cadena pesada y ligera substancialmente de un anticuerpo humano, por ejemplo, una región constante IgGl humano o una porción de la misma. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo humano. En otras modalidades, el anticuerpo, o fragmento enlazado al antigeno del mismo, es un anticuerpo quimérico o humanizado. Como se discute en la presente, los anticuerpos pueden ser injertados por CDR, humanizados, o más generalmente, anticuerpos que tienen CDRs de un anticuerpo no humano y una estructura que se selecciona como menos inmunógena en humanos, por ejemplo, menos antigénica que la estructura de murino en la cual un CDR de murino se presenta naturalmente . En una modalidad preferida, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo que no se presenta naturalmente, por ejemplo, un anticuerpo quimérico, injertado por CDR, o humanizado que tiene al menos CDR3 de cadena pesada, y preferiblemente todos las CDR de cadena pesada, más preferiblemente los tres CDR de cadena pesada y los tres CDR de cadena ligera de un anticuerpo no humano, por ejemplo, un anticuerpo no humano descrito en la presente. En una modalidad preferida, las CDR pueden diferir de un CDR referido en la presente por 1, 2 ó 3 residuos de aminoácido, por ejemplo, el CDR3 de cadena pesada puede ser de una fuente descrita en la presente pero de otra manera otro CDR puede variar como se describe en la presente. Los anticuerpos anti-VLA-1 preferidos incluyen, por ejemplo, un anticuerpo AQC2 humanizado (por ejemplo, producido por un hibridoma que tiene No. de Depósito ATCC PTA-3274), AJH10 (ATCC PTA-3580), hAQC2 (ATCC PTA-3275) , haAQC2 (ATCC PTA-3274), hsAQC2 (ATCC PTA-3356) , mAQC2 (ATCC PTA-3273), y anticuerpo monoclonal 1B3 (ATCC HB-10536) . En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 puede enlazarse al mismo epitopo como AQC2, AJH10, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2 y/o 1B3. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 compite con AQC2, AJH10, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2 y/o 1B3 para enlazarse a VLA-1. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 se enlaza a la subunidad al de VLA-1, por ejemplo, el dominio al-I de VLA-1. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un polipéptido, por ejemplo, laminina o colágeno I, III o IV, o un péptido enlazado a VLA-1 de laminina o colágeno I, III o IV descrito en la presente. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un péptido VLA-1, por ejemplo, un fragmento de la subunidad al, por ejemplo, un fragmento del dominio al-I que contiene la secuencia de aminoácido VQRGGR o una secuencia de aminoácido similar con substituciones de aminoácido conservadoras. La laminina, colágeno o los péptidos VLA-1 bloquean la función VLA-1 como se prueba por, por ejemplo, su capacidad para inhibir K562-al depende de la adhesión al colágeno IV como se describe en la presente. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un inhibidor de la expresión o traducción de un ácido nucleico VLA-1, tal como una molécula de ARN de hebra doble (dsARN) , una molécula antisentido, una ribozima, una molécula de hélice triple, un aptámero o cualquier combinación de los mismos . En una modalidad, el antagonista VLA-1 es una molécula pequeña descrita en la presente (por ejemplo, un agente químico que tiene un peso molecular de menos de 2500 Da, preferiblemente, menos de 1500 Da) , o un químico, por ejemplo, una molécula orgánica pequeña. En una modalidad, el antagonista VLA-1 puede administrarse en una cantidad y/o durante un tiempo suficiente para tratar TBI, por ejemplo, para curar, cicatrizar, aliviar, aminorar, alterar, remediar, mejorar, incrementar o afectar TBI, por ejemplo, uno o más síntomas de TBI descritos en la presente .

El sujeto es típicamente un mamífero, por ejemplo, humano, perro, gato, mono, conejo, o mamífero de agricultura (por ejemplo, caballo, vaca, cerdo, etcétera) . Por ejemplo, el sujeto es un humano, por ejemplo, un humano del sexo masculino o femenino. El sujeto puede tener al menos 18, 25, 30, 45, 50, 55, 60, ó 70 años de edad. El TBI puede ser, por ejemplo, una contusión, moretón, laceración o hematoma. En algunas modalidades, el antagonista VLA-1 se administra para tratar un TBI primario. En algunas modalidades, el antagonista VLA-1 se administra para tratar o prevenir un TBI secundario. En una modalidad, el sujeto experimenta una TBI dentro de 48 horas, por ejemplo, dentro de 2, 3, 5, 8, 12, 20, ó 30 horas de tratamiento. En otra modalidad, el sujeto experimenta una TBI más de 48 horas antes, pero dentro de las últimas tres o dos semanas, de tratamiento. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra en una cantidad suficiente para mejorar los síntomas en uno o más criterios de evaluación de TBI, por ejemplo, un criterio descrito en la presente, por al menos 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 70, u 80% o más. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra a una dosificación de 0.025 mg/kg por día hasta 30 mg/kg por día, por ejemplo, 0.1 hasta 5 mg/kg, por ejemplo, 0.3 hasta 3 mg/kg. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra al menos dos veces dentro de un periodo de 14 días después de la apoplejía, por ejemplo, al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 veces dentro de un periodo de 14 días después de la apoplejía. El antagonista puede administrarse, por ejemplo, una vez al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, o una vez por día durante 1 día, por ejemplo, durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ó 28 días. El antagonista VLA-1 puede administrarse intravenosamente o parenteralmente . En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra en combinación con un tratamiento para TBI. Por ejemplo, el antagonista VLA-1 puede administrarse en conjunto con cirugía y/o tratamiento para otras lesiones e infección. En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 y el segundo agente se administran al mismo tiempo. En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 se administra en un primer momento y el segundo agente se administra en un segundo momento. En una modalidad preferida, el segundo agente se administra en un primer momento y el antagonista VLA-1 se administra en un segundo momento. En una modalidad, el método también incluye evaluar al sujeto para un criterio TBI descrito en la presente. En algunas modalidades, la evaluación se realiza al menos 1 hora, por ejemplo, al menos 2, 4, 6, 8, 12, 24, ó 48 horas, o al menos 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas, 13 semanas, 20 semanas o más, después de la administración del antagonista VLA-1. El sujeto puede evaluarse en uno o más de los siguientes periodos: previo al inicio del tratamiento; durante el tratamiento; o después de que uno o más elementos del tratamiento se han administrado. La evaluación puede incluir evaluar la necesidad para el tratamiento adicional con el mismo antagonista VLA-1 o para el tratamiento adicional con agentes adicionales. En una modalidad preferida, si se obtiene un resultado preseleccionado de la evaluación, se toma una etapa adicional, por ejemplo, al sujeto se le administra otro tratamiento o se realiza otra evaluación o prueba. En un aspecto, la descripción caracteriza un antagonista VLA-1 para uso en el tratamiento de TBI, por ejemplo, como se describe en la presente. El antagonista puede ser un antagonista VLA-1 descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1 descrito en la presente. En otro aspecto, la descripción caracteriza el uso de un antagonista VLA-1 para la manufactura de un medicamento para tratar TBI, por ejemplo, como se describe en la presente. El antagonista puede ser un antagonista VLA-1 descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1 descrito en la presente. En un aspecto, la descripción caracteriza un recipiente que incluye un antagonista VLA-1, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1, y una etiqueta con instrucciones para el uso del antagonista en el tratamiento de TBI.

En otro aspecto, la descripción caracteriza métodos para tratar una lesión de la espina dorsal (SCI, por sus siglas en inglés) en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un antagonista VLA-1 en una cantidad efectiva para tratar SCI. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento enlazado al antigeno del mismo. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser un anticuerpo monoclonal, o un fragmento enlazado al antigeno del mismo. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser de longitud completa (por ejemplo, un IgG (por ejemplo, un IgGl, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA (por ejemplo, IgAl, IgA2), IgD, e IgE) o puede incluir solamente un fragmento enlazado al antigeno (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab' )2 o scFv, o uno o más CDRs). Un anticuerpo, o fragmento enlazado al antigeno del mismo, puede incluir dos inmunoglobulinas de cadena pesada y dos inmunoglobulinas de cadena ligera, o puede ser un anticuerpo de cadena sencilla. El anticuerpo puede, opcionalmente, incluir una región constante elegida de un gen de región constante kappa, lambda, alfa, gamma, delta, epsilon o mu. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 incluye una región constante de cadena pesada y ligera substancialmente de un anticuerpo humano, por ejemplo, una región constante IgGl humano o una porción de la misma. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo humano. En otras modalidades, el anticuerpo, o fragmento enlazado al antígeno del mismo, es un anticuerpo quimérico o humanizado. Como se discute en la presente, los anticuerpos pueden ser injertados por CDR, humanizados, o más generalmente, anticuerpos que tienen CDRs de un anticuerpo no humano y una estructura que se selecciona como menos inmunógena en humanos, por ejemplo, menos antigénica que la estructura de murino en la cual un CDR de murino se presenta naturalmente . En una modalidad preferida, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo que no se presenta naturalmente, por ejemplo, un anticuerpo quimérico, injertado por CDR, o humanizado que tiene al menos CDR3 de cadena pesada, y preferiblemente todos las CDR de cadena pesada, más preferiblemente los tres CDR de cadena pesada y los tres CDR de cadena ligera de un anticuerpo no humano, por ejemplo, un anticuerpo no humano descrito en la presente. En una modalidad preferida, las CDR pueden diferir de un CDR referido en la presente por 1, 2 ó 3 residuos de aminoácido, por ejemplo, el CDR3 de cadena pesada puede ser de una fuente descrita en la presente pero de otra manera otro CDR puede variar como se describe en la presente. Los anticuerpos anti-VLA-1 preferidos incluyen, por ejemplo, un anticuerpo AQC2 humanizado (por ejemplo, producido por un hibridoma que tiene No. de Depósito ATCC PTA-3274), AJH10 (ATCC PTA-3580), hAQC2 (ATCC PTA-3275), haAQC2 (ATCC PTA-3274), hsAQC2 (ATCC PTA-3356) , mAQC2 (ATCC PTA-3273) y anticuerpo monoclonal 1B3 (ATCC HB-10536) . En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 puede enlazarse al mismo epitopo como AQC2, AJH10, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2 y/o 1B3. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 compite con AQC2, AJH10, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2 y/o 1B3 para enlazarse a VLA-1. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-VLA-1 se enlaza a la subunidad al de VLA-1, por ejemplo, el dominio al-I de VLA-1. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un polipéptido, por ejemplo, laminina o colágeno I, III o IV, o un péptido enlazado a VLA-1 de laminina o colágeno I, III o IV descrito en la presente. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un péptido VLA-1, por ejemplo, un fragmento de la subunidad al, por ejemplo, un fragmento del dominio al-I que contiene la secuencia de aminoácido VQRGGR o una secuencia de aminoácido similar con substituciones de aminoácido conservadoras. La laminina, colágeno o los péptidos VLA-1 bloquean la función VLA-1 como se prueba por, por ejemplo, su capacidad para inhibir K562-al depende de la adhesión al colágeno IV como se describe en la presente. En una modalidad, el antagonista VLA-1 es un inhibidor de la expresión o traducción de un ácido nucleico VLA-1, tal como una molécula de ARN de hebra doble (dsARN) , una molécula antisentido, una ribozima, una molécula de hélice triple, un aptámero o cualquier combinación de los mismos . En una modalidad, el antagonista VLA-1 es una molécula pequeña descrita en la presente (por ejemplo, un agente químico que tiene un peso molecular de menos de 2500 Da, preferiblemente, menos de 1500 Da) , o un químico, por ejemplo, una molécula orgánica pequeña. En una modalidad, el antagonista VLA-1 puede administrarse en una cantidad y/o durante un tiempo suficiente para tratar SCI, por ejemplo, para curar, cicatrizar, aliviar, aminorar, alterar, remediar, mejorar, incrementar o afectar SCI, por ejemplo, uno o más síntomas de SCI descritos en la presente . El sujeto es típicamente un mamífero, por ejemplo, humano, perro, gato, mono, conejo, o mamífero de agricultura (por ejemplo, caballo, vaca, cerdo, etcétera) . Por ejemplo, el sujeto es un humano, por ejemplo, un humano del sexo masculino o femenino. El sujeto puede tener al menos 18, 25, 30, 45, 50, 55, 60, ó 70 años de edad. En algunas modalidades, el antagonista VLA-1 se administra para tratar una SCI primario. En algunas modalidades, el antagonista VLA-1 se administra para tratar o prevenir una SCI secundario. En una modalidad, el sujeto experimenta una SCI dentro de 48 horas, por ejemplo, dentro de 2, 3, 5, 8, 12, 20, ó 30 horas, de tratamiento. En otra modalidad, el sujeto experimenta una SCI más de 48 horas antes, pero dentro de las últimas tres o dos semanas, de tratamiento. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra en una cantidad suficiente para mejorar los síntomas en uno o más criterios de evaluación de SCI, por ejemplo, un criterio descrito en la presente, por al menos 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 70, u 80%, o más. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra a una dosificación de 0.025 mg/kg por día hasta 30 mg/kg por día, por ejemplo, 0.1 hasta 5 mg/kg, por ejemplo, 0.3 hasta 3 mg/kg. En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra al menos dos veces dentro de un periodo de 14 días después de la apoplejía, por ejemplo, al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 veces dentro de un periodo de 14 días después de la apoplejía. El antagonista puede administrarse, por ejemplo, una vez al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, o una vez por día durante 1 día, por ejemplo, durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ó 28 días. El antagonista VLA-1 puede administrarse intravenosamente o parenteralmente . En una modalidad, el antagonista VLA-1 se administra en combinación con un segundo agente para el tratamiento de SCI. El segundo agente puede ser, por ejemplo, un corticoesteroide o un glucocorticoide tal como metilprednisolona . En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 y el segundo agente se administran al mismo tiempo. En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 se administra en un primer momento y el segundo agente se administra en un segundo momento. En una modalidad preferida, el segundo agente se administra en un primer momento y el antagonista VLA-1 se administra en un segundo momento. En una modalidad, el método también incluye evaluar al sujeto para un criterio de SCI descrito en la presente. En algunas modalidades, la evaluación se realiza al menos 1 hora, por ejemplo, al menos 2, 4, 6, 8, 12, 24, ó 48 horas, o al menos 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas, 13 semanas, 20 semanas o más, después de la administración del antagonista VLA-1. El sujeto puede evaluarse en uno o más de los siguientes periodos: previo al inicio del tratamiento; durante el tratamiento; o después de que uno o más elementos del tratamiento se han administrado. La evaluación puede incluir evaluar la necesidad para el tratamiento adicional con el mismo antagonista VLA-1 o para el tratamiento adicional con agentes adicionales. En una modalidad preferida, si se obtiene un resultado preseleccionado de la evaluación, se toma una etapa adicional, por ejemplo, al sujeto se le administra otro tratamiento o se realiza otra evaluación o prueba. En un aspecto, la descripción caracteriza un antagonista VLA-1 para uso en el tratamiento de SCI, por ejemplo, como se describe en la presente. El antagonista puede ser un antagonista VLA-1 descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1 descrito en la presente. En otro aspecto, la descripción caracteriza el uso de un antagonista VLA-1 para la manufactura de un medicamento para tratar SCI, por ejemplo, como se describe en la presente. El antagonista puede ser un antagonista VLA-1 descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1 descrito en la presente. En un aspecto, la descripción caracteriza un recipiente que incluye un antagonista VLA-1, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1, y una etiqueta con instrucciones para el uso del antagonista en el tratamiento de SCI. Como se usa en la presente, el término "tratamiento", "tratar" o "tratado" se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera, y/o modo efectivo para mejorar una condición, síntoma, o parámetro asociado con un trastorno (por ejemplo, apoplejía, TBI o SCI) o para reducir el comienzo, progreso, o exacerbación del trastorno (incluyendo daño secundario por el trastorno, por ejemplo, apoplejía, TBI o SCI), para cualquier grado estadísticamente importante o para un grado detectable para un experimentado en la técnica. En consecuencia, el tratamiento puede alcanzar beneficios terapéuticos y/o profilácticos. Una cantidad, manera, o modo efectivo puede variar dependiendo del sujeto y puede hacerse a la medida para el sujeto. Como se usa en la presente, "tratamiento" también abarca el tratamiento profiláctico de sujeto con un riesgo elevado para la apoplejía, por ejemplo un sujeto que experimenta un ataque isquémico transitorio. En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 se administra después de la lesión isquémica. En una modalidad preferida, el antagonista VLA-1 se administra después de que el sujeto ha tenido una apoplejía. Como se usa en la presente, "una cantidad efectiva para tratar", o una "cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a una cantidad de un antagonista VLA-1 que es efectiva, durante las administraciones de dosis sencillas o múltiples a un sujeto, para mejorar o tratar profilácticamente una condición, síntoma, o parámetro asociado con una enfermedad o para reducir el comienzo, progresión, o exacerbación del trastorno, a cualquier grado estadísticamente importante o a un grado detectable para un experimentado en la técnica. Por ejemplo, en el contexto de apoplejía, "una cantidad efectiva para tratar" es una cantidad suficiente para reducir el tamaño de infarto, por ejemplo, por al menos 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 70, u 80% o más, en tejido neuronal en el cerebro, relativo al tamaño de infarto en un sujeto no tratado. Alternativamente, "una cantidad efectiva para tratar" es una cantidad suficiente para mejorar los síntomas en un o más criterios de evaluación de apoplejía, TBI o SCI descritos en la presente por al menos 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 70, u 80% o más. Como se usa en la presente, "apoplejía" es un término general que se refiere a afecciones causadas por la oclusión o hemorragia de uno o más vasos sanguíneos suministrados al cerebro, llevando a la muerte cerebral. "Apoplejía isquémica", como se usa en la presente, se refiere a la apoplejía causadapor una oclusión de uno o más vasos sanguíneos suministrados al cerebro. Los tipos de apoplejía isquémica incluyen, por ejemplo, apoplejía embólica, apoplejía cardioembólica , apoplejía trombótica, trombosis de vasos grandes, infarto lacunar, apoplejía arteria-arteria y apoplejía criptogénica . "Apoplejía hemorrágica" , como se usa en la presente, se refiere a la apoplejía causada por hemorragia de uno o más vasos sanguíneos suministrados en el cerebro. Los tipos de apoplejía hemorrágica incluyen, por ejemplo, apoplejía subdural, apoplejía intraparenquimatosa, apoplejía epidural y apoplejía subaracnoidea. Como se usa en la presente, "lesión traumática de cerebro" o "TBI" se refiere al daño en el cerebro causado por fuerza física o trauma. La TBI puede ser primaria o secundaria. "TBI primaria" ocurre inmediatamente después de la fuerza física o trauma y puede resultar, por ejemplo, en hematoma expansivo, hemorragia subaracnoidea, edema cerebral, presión intracranial elevada, e hipoxia cerebral. "TBI secundaria" puede ocurrir durante un periodo de horas hasta días después de la fuerza física o trauma y puede llevar a severos eventos secundarios (por ejemplo, apoplejía). La TBI se define como "suave" cuando un paciente registra entre 13 y 15 en la escala de coma Glasgow (GCS, por sus siglas en inglés) . La TBI suave puede asociarse con una pérdida del conocimiento (LOC, por sus siglas en inglés) durante 5 minutos o menos después de la fuerza física o trauma y/o amnesia durante un periodo de 10 minutos o menos después de la fuerza física o trauma. La TBI se define como "moderada hasta severa" cuando un paciente registra menos de 13 en la GCS. Como se usa en la presente, "lesión de espina dorsal" o "SCI" se refiere a una lesión traumática sostenida en la espina dorsal y/o el área alrededor de esta. La espina dorsal puede estar comprimida, grave o contusionada , llevando a daño físico o fisiológico a los axones y afectando la conducción de impulso neuroeléctrico a lo largo de la longitud de los axones afectados. Las poblaciones grandes de axones, incluyendo sus cuerpos celulares asociados, pueden morir, a causa de la pérdida de comunicación entre el cerebro y los nervios periféricos. La SCI de esta manera lleva a la pérdida repentina de la función motora completa o parcial, la extensión de la cual depende de la ubicación de la lesión. La SCI más alta (cervical) puede resultar en pérdida total de la función motora, cuadriplej ía, pérdida de control respiratoria, y/o colapso cardiovascular. La SCI más baja (torácica) puede resultar en paraplejia sin involucrar brazos o disfunción respiratoria . Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. En el caso de conflicto, la presente solicitud controla . Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en las figuras acompañantes y la descripción a continuación. Otras características, objetivos, y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción y figuras, y de las reivindicaciones.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1A es una gráfica de la evaluación del comportamiento después de MCAO. La figura IB es una gráfica del porcentaje de hemisferio infartado en ratones tratados con anticuerpos anti-VLA-1 y tratados con control después de MCAO. La figura 1C es una gráfica de volumen de infarto en ratones tratados con anticuerpos anti-VLA-1 y tratados con control después de MCAO. La figura ID es una gráfica del porcentaje de edema en ratones tratados con anticuerpos anti-VLA-1 y tratados con control después de MCAO.

La figura 2A es una gráfica de volumen de infarto en ratones tratados con anticuerpos anti-VLA-1 y tratados con control después de MCAO. La figura 2B es una gráfica del porcentaje de edema en ratones tratados con anticuerpos anti-VLA-1 y tratados con control después de MCAO.

Descripción Detallada de la Invención Los resultados presentados en la presente muestran que un anticuerpo VLA-1 de bloqueo puede reducir el tamaño del infarto in vivo en un modelo de isquemia cerebral. Los resultados demuestran, entre otras cosas, que la administración de un antagonista VLA-1, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1, puede reducir la lesión isquémica en la CNS, particularmente lesión isquémica traumática. En consecuencia, un antagonista VLA-1, por ejemplo, un anticuerpo VLA-1, puede administrarse para tratar la apoplejía, lesión cerebral traumática (TBI), y lesión de espina dorsal (SCI), por ejemplo, solo o en combinación con otro tratamiento, así como otras lesiones isquémicas. VLA-1 Las integrinas son una superfamilia de los receptores de superficie celular que median la adhesión célula-célula y célula-matriz. Estas proteínas se sabe que proporcionan anclaje así como señales para el crecimiento celular, migración y diferenciación durante el desarrollo y reparación de tejido. Se han implicado en procesos inmunitarios e inflamatorios . Las integrinas son proteínas heterodiméricas compuestas de dos cadenas de polipéptido ligadas no covalentemente, a y ß. La terminal amino de cada cadena forma una cabeza globular que contribuye a la intercadena ligarse y enlazarse al ligando. Las cabezas globulares se conectan a los segmentos de transmembrana por tallos. Las colas citoplásmicas son usualmente menos de 50 residuos de aminoácidos de largo. Las subfamilias de integrina se definieron originalmente en la base de las cuales la subunidad ß se usó para formar los heterodiméros . Las integrinas que contienen ß? también se nombran moléculas VLA, referidas para los antígenos de "activación muy tardía". VLA-1 hasta VLA-6 se refieren a los miembros de la subfamilia ß? que contienen al hasta aß (esto es, CD49a hasta CD49f ) , respectivamente. Para revisión general, ver Cellular and Molecular Immunology, eds . Abul K. Abbas et al, W. B. Saunders Company, Filadelfia, PA, 2000. El colágeno (tanto tipos I como IV) y laminina se conocen como ligandos de integrina a?ß? (esto es, VLA-1). La VLA-1 se ha implicado en la adhesión y migración celular en el colágeno (Keely et al., 1995, J. Cell Sci. 108: 595-607; y Gotwals et al., 1996, J. Clin. Invest. 97: 2469-2477); en la contracción y reorganización promovida de las matrices de colágeno, un componente critico de la curación de heridas (Gotwals et al., supra; y Chiro, 1991, Cell 67: 403-410); y en la regulación de la expresión de genes involucrados en la remodelación de la matriz extracelular (Riikonen et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 1-5; y Langholz et al., 1995, J. Cell Biol. 131: 1903-1915) . Antagonistas VLA-1 Una variedad de agentes pueden usarse como antagonistas VLA-1 para tratar la apoplejía. Tales agentes incluyen anticuerpos para VLA-1 o para una parte de VLA-1, por ejemplo, para la subunidad al de VLA-1. Algunos agentes preferidos incluyen los anticuerpos anti-VLA-1 descritos en las Solicitudes de Patente de E.U.A 60/283,794, presentada el 14 de abril de 2001 y 60/303, 689, presentada el 6 de julio de 2001, y descrita en O 02/083854. Las descripciones de estas solicitudes se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. Otros agentes incluyen moléculas pequeñas que bloquean la interacción de VLA-1 para su ligando, por ejemplo, colágeno o laminina, o modula la señalización celular de integrina para disminuir una actividad celular o función bioquímica asociada con VLA-1. Los agentes útiles en los métodos descritos en la presente también incluyen aquellos que reducen la expresión de VLA-1, tales como por terapia de gen y tecnología antisentido.

Anticuerpos anti-VLA-1 Los antagonistas VLA-1 ejemplares incluyen anticuerpos que se enlazan a VLA-1. En una modalidad, el anticuerpo inhibe la interacción entre VLA-1 y un ligando VLA-1 (por ejemplo, colágeno) , por ejemplo, al bloquear físicamente la interacción, disminuir la afinidad de VLA-1 y/o un ligando VLA-1 para su contraparte, interrumpir o desestabilizar los complejos VLA-1, secuestrar VLA-1, o dirigir VLA-1 para la degradación. En una modalidad, el anticuerpo puede enlazarse a VLA-1 a uno o más residuos de aminoácidos que participan en la interfase de enlace de VLA-l/ligando . Tales residuos de aminoácidos pueden identificarse, por ejemplo, por barrido de alanina. En otra modalidad, el anticuerpo puede enlazarse a los residuos que no participan en el enlace de VLA-l/ligando. Por ejemplo, el anticuerpo puede alterar una conformación de VLA-1 y por ello reducir la afinidad de enlace, o el anticuerpo puede obstaculizar estéricamente el enlace de VLA-l/ligando. En una modalidad, el anticuerpo puede reducir la activación de un evento o actividad mediado por VLA-1. Como se usa en la presente, el término "anticuerpo" se refiere a una proteína que incluye al menos una región variable de inmunoglobulina, por ejemplo, una secuencia de aminoácido que proporciona un dominio variable de inmunoglobulina o una secuencia de dominio variable de inmunoglobulina. Por ejemplo, un anticuerpo puede incluir una región variable de cadena pesada (H) (abreviada en la presente como VH) , y una región variable de cadena ligera (L) (abreviada en la presente como VL) . En otro ejemplo, un anticuerpo incluye dos regiones variables de cadena pesada (H) y dos regiones variables de cadena ligera (L) . El término "anticuerpo" abarca fragmentos enlazados al antigeno de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fab, fragmentos F{ab')2, fragmentos Fd, fragmentos Fv, y fragmentos dAb) asi como anticuerpos completos, por ejemplo, inmunoglobulinas de longitud intacta y/o completa de tipos IgA, IgG (por ejemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4), IgE, IgD, IgM (asi como subtipos de los mismos). Las cadenas ligeras de la inmunoglobulina pueden ser tipos kappa o lambda. En una modalidad, el anticuerpo es glicosilado. Un anticuerpo puede ser funcional para la citotoxicidad dependiente del anticuerpo y/o citotoxicidad mediada por complemento, o puede ser no funcional para una o ambas de estas actividades. Las regiones VH y VL pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, nombradas "regiones que determinan la complementariedad" ("CDR"), intercaladas con regiones que son más conservadas, nombradas "regiones de estructura" (FR). La extensión de los FR y CDR se definen precisamente (ver, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, US Department of Health and Human Services, Publicación NIH No. 91-3242; y Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917). Las definiciones kabat se usan en la presente. Cada VH y VL se compone típicamente de tres CDR y cuatro FR, configurados de la terminal amino hasta terminal carboxilo en el siguiente orden: FR1 , CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Un "dominio de inmunoglobulina" se refiere a un dominio del dominio variable o constante de moléculas de inmunoglobulina. Los dominios de inmunoglobulina típicamente contienen dos láminas ß formadas de alrededor de siete hebras ß, y un enlace de disulfuro conservado (ver, por ejemplo, A. F. Williams y A. N. Barclay (1988) Ann. Rev Immunol. 6:381-405). Una "secuencia de dominio variable de inmunoglobulina" se refiere a una secuencia de aminoácido que puede formar una estructura suficiente para las secuencias CDR de posición en una conformación adecuada para el enlace del antígeno. Por ejemplo, la secuencia puede incluir todo o parte de la secuencia de aminoácido de un dominio variable que se presenta naturalmente. Por ejemplo, la secuencia puede omitir uno, dos o más aminoácidos de terminal N o C, aminoácidos internos, puede incluir una o más inserciones o aminoácidos de terminal adicional, o puede incluir otras alteraciones. En una modalidad, un polipéptido que incluye una secuencia de dominio variable de inmunoglobulina puede asociarse con otra secuencia de dominio variable de inmunoglobulina para formar una estructura de enlace objetivo (o "sitio enlazado al antigeno"), por ejemplo, una estructura que interactúa con VLA-1. La cadena VH o VL del anticuerpo puede incluir además todo o parte de una región constante de cadena pesada o ligera, para formar por ello una cadena de inmunoglobulina pesada o ligera, respectivamente. En una modalidad, el anticuerpo es un tetrámero de dos cadenas inmunoglobulina pesada y dos cadenas de inmunoglobulina ligera. Las cadenas de inmunoglobulina pesada y ligera pueden conectarse por enlaces de disulfuro. La región constante de cadena pesada típicamente incluye tres dominios constantes, CH1, CH2, y CH3. La región constante de cadena ligera típicamente incluye un dominio CL. La región variable de las cadenas pesada y ligera contiene un dominio de enlace que interactúa con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos típicamente median el enlace del anticuerpo para los tejidos hospederos o factores, incluyendo varias células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (CIq) del sistema de complemento clásico. Una o más regiones de un anticuerpo pueden ser humanas, efectivamente humanas, o humanizada. Por ejemplo, una o más de las regiones variables pueden ser humanas o efectivamente humanas. Por ejemplo, uno o más de las CDR, por ejemplo, HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, y LC CDR3, pueden ser humanas. Cada una de las CDR de cadena ligera puede ser humanas. El HC CDR3 puede ser humano. Una o más de las regiones de estructura pueden ser humano, por ejemplo, FR1, FR2, FR3, y FR4 del HC o LC. En una modalidad, todas las regiones de estructura son humanas, por ejemplo, derivadas de una célula somática humana, por ejemplo, una célula hematopoyética que produce inmunoglobulinas o una célula no hematopoyética . En una modalidad, las secuencias humanas son secuencias de linea germinal, por ejemplo, codificadas por un ácido nucleico de linea germinal. Una o más de las regiones constantes pueden ser humana, efectivamente humana, o humanizadas. En otra modalidad, al menos 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, ó 98% de las regiones de estructura (por ejemplo, FR1, FR2, y FR3, colectivamente, o FR1, FR2, FR3, y FR4 , colectivamente) o el anticuerpo entero puede ser humano, efectivamente humano, o humanizado. Por ejemplo, FR1, FR2, y FR3 colectivamente puede tener al menos 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, 98, ó 99% idéntico, o completamente idéntico, a una secuencia humana que se codifica por un segmento de linea germinal humana. Una región variable de inmunoglobulina "efectivamente humana" es una región variable de inmunoglobulina que incluye un número suficiente de posiciones de aminoácido de estructura humana de tal manera que la región variable de inmunoglobulina no produce una respuesta inmunógena en un humano normal. Un anticuerpo "efectivamente humano" es un anticuerpo que incluye un número suficiente de posiciones de aminoácido humano de tal manera que el anticuerpo no produce una respuesta inmunógena en un humano normal. Una región variable de inmunoglobulina "humanizada" es una región variable de inmunoglobulina que se modifica de tal manera que la forma modifica produce menos de una respuesta inmunitaria en un humano que la forma no modificada, por ejemplo, se modifica para incluir un número suficiente de posiciones de aminoácido de estructura humana de tal manera que la región variable de inmunoglobulina no produce una respuesta inmunógena en un humano normal. Las descripciones de inmunoglobulinas "humanizadas" incluyen, por ejemplo, Patente de E.U.A. Nos. 6,407,213 y 5,693,762. En algunos casos, las inmunoglobulinas humanizadas pueden incluir un aminoácido no humano en una o más posiciones de aminoácido de estructura. Los anticuerpos anti-VLA-1 también pueden ser anticuerpos quiméricos, por ejemplo, generados al procesar por ingeniería un anticuerpo similar (por ejemplo, murino, rata o conejo). Por ejemplo, un anticuerpo similar puede alterarse por tecnología de ADN recombinante de tal manera que parte o todo de las regiones de articulación y/o constantes de las cadenas pesadas y/o ligeras se reemplazan con los componentes correspondientes de un anticuerpo de otra especie (por ejemplo, humano) . Generalmente, los dominios variables del anticuerpo procesado por ingeniería permanecen idénticos o substancialmente a los dominios variables del anticuerpo similar. Tal anticuerpo procesado por ingeniería se nombra un anticuerpo quimérico y es menos antigénico que el anticuerpo similar cuando se administra a un individuo de la especie de la cual se deriva la región de articulación y/o constante (por ejemplo, un humano) . Los métodos para hacer anticuerpos quiméricos son bien conocidos en la técnica. Las regiones constantes preferidas incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de IgGl e IgG4. Los anticuerpos anti-VLA-1 ejemplares útiles en los métodos descritos en la presente incluyen, por ejemplo, anticuerpo monoclonal AJH10 (ATCC PTA-3580; depositado el 2 de agosto de 2001 con la American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, anassas, VA 20110-2209), hAQC2 (ATCC PTA-3275; depositado el 18, 15 de abril de 2001), haAQC2 (ATCC PTA-3274; depositado el 18 de abril de 2001), hsAQC2 (ATCC PTA-3356; depositado el 4 de mayo de 2001) y mAQC2 (ATCC PTA-3273). Todos estos anticuerpos se depositaron bajo el Tratado de Budapest. Otros anticuerpos anti-VLA-1 incluyen, por ejemplo, anticuerpo monoclonal 1B3 (ATCC HB-10536) se describen en las Patentes de E.U.A 5,391,481 y 5,788,966, y Ha31/8. Generación de anticuerpos Los anticuerpos que se enlazan a VLA-1 pueden generarse por una variedad de medios, incluyendo inmunización, por ejemplo, usando un animal, o métodos in vitro tales como despliegue de fagos. Todo o parte del VLA-1 puede usarse como un inmunógeno o como un objetivo para la selección. Por ejemplo, VLA-1 o un fragmento del mismo, por ejemplo, todo o parte una subunidad al de VLA-1, por ejemplo, un dominio al-I, puede usarse como un inmunógeno. En una modalidad, el animal inmunizado contiene células que producen inmunoglobulina con ubicaciones de inmunoglobulina natural, humana, o parcialmente humana. En una modalidad, el animal no humano incluye al menos una parte de un gen de inmunoglobulina humana. Por ejemplo, es posible para producir por ingeniería cepas de ratón deficientes en la producción del anticuerpo de ratón con fragmentos grandes de ubicación Ig humano. Usando la tecnología de hibridoma, los anticuerpos monoclonales específicos de antígeno derivados de los genes con la especificidad deseada pueden producirse y seleccionarse. Ver, por ejemplo, XENOMOUSE™, Green et al. (1994) Nat . Gen. 7:13-21; US 2003-0070185; Patente de E.U.A. No. 5,789,650; y O 96/34096. Los anticuerpos no humanos para VLA-1 también pueden producirse, por ejemplo, en un roedor. El anticuerpo no humano puede humanizarse, por ejemplo, como se describe en EP 239 400; Patentes de E.U.A. Nos. 6,602,503; 5,693,761; y 6,407,213, desinmunizarse, o de otra manera modificarse para hacerse efectivamente humano. La EP 239 400 (Winter et al.) describe los anticuerpos alterados por substitución (dentro de un región variable dada) de sus regiones determinantes complementarias (CDR) para una especie con aquellos de otra. Típicamente, las CDR de un anticuerpo no humano (por ejemplo, murino) se substituyen en las regiones correspondientes en un anticuerpo humano al usar tecnología de ácido nucleico recombinante para producir secuencias que codifican el anticuerpo substituido deseado. Los segmentos del gen de región constante humana del isotipo deseado (usualmente gamma I para CH y kappa para CL) pueden agregarse y los genes de cadena pesada y ligera humanizados pueden co-expresarse en células mamíferas para producir anticuerpo humanizado soluble. También pueden usarse otros métodos para anticuerpos humanizados. Por ejemplo, otros métodos pueden tomar en cuenta la estructura tridimensional del anticuerpo, posiciones de estructura que están en la proximidad tridimensional para determinantes de enlace, y secuencias de péptido inmunogénico . Ver, por ejemplo, WO 90/07861; Patente de E.U.A. Nos. 5,693,762; 5,693,761; 5,585,089; y 5,530,101; Tempest et al. (1991) Biotechnology 9:266-271 y Patente de E.U.A. No. 6,407,213. A veces, la transferencia directa de las CDR a una estructura humana lleva a una pérdida de afinidad enlazada al antígeno del anticuerpo resultante. Esto es debido en algunos anticuerpos similars, ciertos aminoácidos dentro de las regiones de estructura que interactúan con las CDR y de esta manera influyen en la afinidad de enlace al antigeno general del anticuerpo. En tales casos, seria critico introducir "mutaciones traseras" en las regiones de estructura del anticuerpo aceptor con objeto de mantener la actividad enlazada al antigeno del anticuerpo similar. El enfoque general para hacer las mutaciones traseras se conoce en la técnica. Por ejemplo, Queen et al. (supra), Co et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA88: 2869-2873(1991), y WO 90/07861 (Protein Design Labs Inc.) describe un enfoque que involucra dos etapas clave. Primero, las regiones de estructura V humanas se eligen por análisis de computadora para la homología de secuencia de proteína óptima para la estructura de la región V del anticuerpo de murino similar. Luego, la estructura terciaria de la región V de murino se modela por computadora con objeto de visualizar los residuos de aminoácidos de la estructura que son probables para interactuar con las CDR de murino, y estos residuos de aminoácidos de murino luego se superimponen en la estructura humana homologa. Bajo este enfoque de dos etapas, existen diversos criterios para diseñar anticuerpos humanizados. El primer criterio es para usar el aceptor humano de la estructura de una inmunoglobulina humana particular que es usualmente homologa a la inmunoglobulina donadora no humana, o para usar una estructura de consenso de muchos anticuerpos humanos. El segundo criterio es usar el aminoácido donador en vez del aceptor si el residuo aceptor humano es inusual y el residuo donador es típico para las secuencias humanas en un residuo específico de la estructura. El tercer criterio es usar el residuo de aminoácido de estructura donadora en vez del aceptor en posiciones inmediatamente adyacentes a las CDR. Uno también puede usar un enfoque diferente como se describe en, por ejemplo, Tempest, Biotechnology 9:266-271 (1991). Bajo este enfoque, las estructuras de la región V derivadas de cadenas ligeras y pesadas NEWM y REI, respectivamente, se usan para injertar las CDR sin introducción radical de residuos de ratón. Una ventaja de usar este enfoque es que las estructuras tridimensionales de las regiones variables NEWM y REI se conocen de cristalografía de rayos X y de esta manera las interacciones específicas entre CDR y residuos de estructura de región V pueden modelarse fácilmente . Los anticuerpos monoclonales completamente humanos que se enlazan a VLA-1 pueden producirse, por ejemplo, usando esplenocitos humanos cebados in vitro, como se describe por Boerner et al. (1991) J. Immunol . 147:86-95. También pueden prepararse por clonación de repertorio como se describe por Persson et al. (1991) Proc. Nat. Acad. Sci . USA 88:2432-2436 o por Huang and Stollar (1991) J. Immunol. Methods 141:227-236; también la Patente de E.U.A. No. 5,798,230. Las colecciones de despliegue de fagos humanos no inmunizados también pueden usarse para aislar anticuerpos de alta afinidad que pueden desarrollarse como terapéuticos humanos usando tecnología estándar de fagos (ver, por ejemplo, Hoogenboom et al. (1998) Immunotechnology 4:1-20; Hoogenboom et al. (2000) Immunol Today 2:371-8; y US 2003-0232333). Otros métodos para producir anticuerpos completamente humanos involucran el uso de animales no humanos que han inactivado la ubicación Ig endógena y son transgénicos para genes de cadena pesada y cadena ligera de anticuerpo humano que no se vuelven a configurar. Tales animales transgénicos pueden inmunizarse con al-I o un fragmento antigénico deseado del mismo, y los hibridomas luego se hacen de células B derivadas de los mismos. Estos métodos se describen en, por ejemplo, las varias publicaciones/patentes GenPharm/Medarex (Palo Alto, CA) que conciernen ratones transgénicos que contienen miniubicación Ig humano (por ejemplo, Patente de E.U.A. 5,789, 650); las varias publicaciones/patentes Abgenix (Fremont, CA) con respecto a XENOMICE (por ejemplo, Patentes de E.U.A. 6,075,181; 6,150,584 y 6,162, 963; Green et al, Nature Genetics 7: 13-21 (1994); y Méndez et al., 15 (2): 146-56 (1997)); y las varias publicaciones/patentes Kirin (Japón) que conciernen ratones "transómicos" (por ejemplo, EP 843 961, y Tomizuka et al., Nature Genetics 16: 133-1443 (1997)).

Producción de anticuerpos y proteínas Los anticuerpos y otras proteínas descritas en la presente pueden producirse en células procarióticas y eucarióticas . En una modalidad, los anticuerpos (por ejemplo, scFv) se expresan en una célula de levadura tal como Pichia (ver, por ejemplo, Powers et al. (2001) J. Immunol. Methods 251: 123-35), Hanseula, o Saccharomyces . Los anticuerpos, particularmente anticuerpos de longitud completa, por ejemplo, IgG, pueden producirse en células mamíferas. Las células hospederas mamíferas ejemplares para expresión recombinante incluyen Ovario de Hámster Chino (células CHO) (incluyendo células dhfr-CHO, descritas en Urlaub and Chasin (1980) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, usadas con un marcador seleccionable DHFR, por ejemplo, como se describe en Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), líneas de células linfocíticas , por ejemplo, células de mieloma NSO y células SP2, células COS, K562, y una célula de un animal transgénico, por ejemplo, un mamífero transgénico. Por ejemplo, la célula es una célula epitelial de mamífero. Además de la secuencia de ácidos nucleicos que codifica el dominio de inmunoglobulina, los vectores de expresión recombinantes pueden portar secuencias de ácido nucleico adicionales, tales como secuencias que regulan la replicación del vector en células hospederas (por ejemplo, orígenes de replicación) y genes marcadores selecciónateles . El gen marcador selecciónatele facilita la selección de las células hospederas en las cuales el vector se ha introducido (ver por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 4,399,216; 4,634,665; y 5, 179, 017). Los genes marcadores selecciónateles ejemplares incluyen el gen de reductasa de dihidrofolato (DHFR) (para uso en células hospederas dhfr con selección/amplificación de metotrexato) y el gen neo (para la selección G418). En un sistema ejemplar para la expresión recombinante de un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo de longitud completa o una porción enlazada al antigeno del mismo) , un vector de expresión recombinante que codifica tanto la cadena pesada de anticuerpo como la cadena ligera de anticuerpo se introduce en células dhfr-CHO por transfección mediada por fosfato de calcio. Dentro del vector de expresión recombinante, los genes de cadena ligera y pesada del anticuerpo son cada uno ligados operablemente a elementos reguladores del aumentador/promotor (por ejemplo, derivados de SV40, CMV, adenovirus y los similares, tales como un elemento regulador del aumentador CMV/promotor AdMLP o un elemento regulador del aumentador SV O/promotor AdMLP) para manejar niveles altos de transcripción de los genes. El vector de expresión recombinante también lleva un gen DHFR, el cual permite la selección de células CHO que se han transfectado con el vector usando selección/amplificación de metotrexato. Las células hospederas transformantes seleccionadas se cultivan para permitir la expresión de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo y el anticuerpo intacto se recupera del medio de cultivo. Las tecnologías de biología molecular estándar .se usan para preparar el vector de expresión recombinante, para transfectar las células hospederas, seleccionar los transformantes, cultivar las células hospederas, y recuperar el anticuerpo del medio de cultivo. Por ejemplo, algunos anticuerpos pueden aislarse por cromatografía de afinidad con una proteína A o proteína G. Los anticuerpos también pueden incluir modificaciones, por ejemplo, modificaciones que alteran la función Fe, por ejemplo, para disminuir o remover la interacción con un receptor Fe o con Clq, o ambos. Por ejemplo, la región constante IgGl humana puede mutarse a uno o más residuos, por ejemplo, uno o más de los residuos 234 y 237, por ejemplo, de acuerdo a la numeración en la Patente de E.U.A. No. 5,648,260. Otras modificaciones ejemplares incluyen aquellas descritas en Patente de E.U.A. No. 5,648,260. Para algunas proteínas que incluyen un dominio Fe, el sistema de producción de anticuerpos/proteínas puede diseñarse para sintetizar anticuerpos u otras proteínas en las cuales la región Fe es glicosilada. Por ejemplo, el dominio Fe de las moléculas IgG es glicosilado en asparagina 297 en el dominio CH2. El dominio Fe también puede incluir otras modificaciones post-traduccionales eucarióticas . En otros casos, la proteina se produce en una forma que es glicosilada. Los anticuerpos también pueden producirse por un animal transgénico. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,849,992 describe un método para expresar un anticuerpo en la glándula mamaria de un mamífero transgénico. Un transgen es construido que incluye un promotor específico de leche y secuencias de ácido nucleico que codifican el anticuerpo de interés, por ejemplo, un anticuerpo descrito en la presente, y una secuencia de señal para secreción. La leche producida por hembras de tales mamíferos transgénicos incluye, secretada en ella, la proteína de interés, por ejemplo, un anticuerpo. La proteína puede purificarse de la leche, o para algunas aplicaciones, usadas directamente. Otras porciones Los anticuerpos descritos en la presente pueden comprender además otras porciones para efectuar las funciones deseadas. Por ejemplo, los anticuerpos puede incluir porción de atoxina (por ejemplo, toxoide de tétanos o ricina) o un radionúclido (por ejemplo, mIn o 90Y) para exterminar las células objetivo de los anticuerpos (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. 6,307, 026). Los anticuerpos pueden comprender una porción (por ejemplo, biotina, porciones fluorescentes, porciones radioactivas, etiquetas de histidina, etc.) para aislamiento o detección fácil. Los anticuerpos también pueden comprender una porción que puede prolongar su vida media del suero, por ejemplo, una porción de polietilen glicol (PEG). Antagonistas de polipéptidos Además de los anticuerpos, los antagonistas VLA-1 útiles en los métodos descritos en la presente incluyen polipéptidos que inhiben la función de VLA-1, por ejemplo, al bloquear la interacción entre VLA-1 y sus ligandos fisiológicos tal como colágeno, por ejemplo, colágeno I, III, o IV, o laminina, o al modular la señalización celular dependiente de VLA-1. Un antagonista VLA-1 es un agente que tiene una o más de las siguientes propiedades: (1) recubre, o se enlaza a, un antigeno VLA-1 en la superficie de una célula que porta VLA-1 con especificidad suficiente para inhibir una interacción VLA-l/ligando VLA-1, por ejemplo, la interacción de VLA-l/colágeno; (2) recubre, o se enlaza a, un antigeno VLA-1 en la superficie de una célula que porta VLA-1 con especificidad suficiente para modificar, y preferiblemente inhibir, la transducción de una señal mediada por VLA-1, por ejemplo, señalización mediada por VLA-l/colágeno; (3) recubre, o se enlaza a, un antigeno VLA-1, por ejemplo, colágeno (por ejemplo, colágeno I, III o IV) o laminina, con especificidad suficiente para inhibir la interacción VLA-l/ligando VLA-1; (4) recubre, o se enlaza a, un antigeno VLA-1, por ejemplo, colágeno (por ejemplo, colágeno I, III o IV) o laminina, con especificidad suficiente para modificar, y preferiblemente inhibir, la transducción de la señalización VLA-1 mediada por el ligando VLA-1, por ejemplo, señalización VLA-1 mediada por colágeno. En modalidades preferidas el antagonista VLA-1 tiene una o ambas de las propiedades 1 y 2. En otras modalidades preferidas el antagonista VLA-1 tiene una o ambas de las propiedades 3 y 4. Para propósitos de los métodos descritos en la presente, cualquier agente capaz de enlazarse a los antigenos VLA-1 en la superficie de las células que portan VLA-1 y que efectivamente bloquean o recubren los antigenos VLA-1, se considera para ser un equivalente del anticuerpo monoclonal usado en los ejemplos en la presente. Como se discute en la presente, los antagonistas VLA-1 usados en los métodos descritos en la presente no se limitan a anticuerpos o derivados de anticuerpo, pero pueden ser otras moléculas, por ejemplo, formas solubles de otras proteínas que enlazan a VLA-1, por ejemplo, las proteínas de enlace naturales para VLA-1. Estos antagonistas incluyen colágeno I, III, o IV; péptidos de enlace VLA-1 de colágeno I, III o IV; laminina; y péptidos de enlace VLA-1 de laminina (ver, por ejemplo, Pfaff et al, Eur. J. Biochem. 225:975-84, 1994; Colognato-Pyke et al, J. Biol. Chem. 270: 9398-9406, 1995; y Colognato et al., J. Biol. Chem. 272: 29330-29336, 1997). Por ejemplo, los péptidos de enlace VLA-1 de colágeno I, III o IV pueden contener la secuencia de aminoácido GFOGER (ver, por ejemplo Knight et al., J. Biol. Chem. 275:35-40, 2000), GROGER (ver, por ejemplo, Kim et al., J. Biol. Chem. 280:32512-32520, 2005), o una secuencia de aminoácido substituida conservativamente similar. Otros antagonistas incluyen péptidos VLA-1, tales como un péptido que contiene la secuencia de aminoácido VQRGGR o secuencia de aminoácido substituida conservativamente similar, e imitadores de péptido, tales como aquellos descritos en WO 01/96365; Patentes de E.U.A. 6,326,403 y 6,001,961. Estos antagonistas pueden actuar al competir con la proteina enlazada a la superficie celular para VLA-1 o de otra manera altera la función VLA-1. Antagonistas de moléculas pequeñas Además de los anticuerpos, los antagonistas VLA-1 útiles en los métodos descritos en la presente incluyen cualesquiera compuestos sin anticuerpo que inhiben la función de VLA-1, por ejemplo, al bloquear la interacción entre VLA-1 y sus ligandos fisiológicos tales como colágeno, o al modular la señalización celular dependiente de VLA-1. Los ejemplos de estos compuestos son compuestos de molécula pequeña, por ejemplo, aquellos descritos en Weitz-Schmidt et al., Nat . Med. 7:687-692, 2001). Estos compuestos pueden identificarse usando, por ejemplo, colecciones de molécula pequeña combinatoria, colecciones de anticuerpo combinatorio, diseños de fármaco racional, y síntesis orgánica tradicional seguida por separación por exclusión para antagonismo usando cualquier método conocido en la técnica. En un ejemplo, el VLA-1 expresado recombinantemente o fragmentos funcionales del mismo puede usarse para colecciones de separación por exclusión de compuestos naturales, semisintéticos o sintéticos. Particularmente tipos útiles de colecciones que incluyen colecciones de molécula orgánica pequeña combinatoria, colecciones que exhiben fago, y colecciones de péptido combinatorio. Los métodos para determinar si los componentes de la colección se enlazan a un polipéptido particular son bien conocidos en la técnica. En general, el polipéptido objetivo se enlaza a la superficie de soporte sólido por enlace específico o no específico. El enlace específico puede realizarse usando un anticuerpo el cual reconoce la proteína que se enlaza a un soporte sólido, tal como una placa o columna. Alternativamente, el enlace específico puede ser a través de una etiqueta de epítopo, tal como enlace GST a un soporte sólido recubierto por glutatión, o proteína de fusión IgG enlazada a un soporte sólido de proteína A. Alternativamente, el VLA-1 expresado recombinantemente o partes del mismo puede expresarse en la superficie del fago, tal como M13. Una colección en fase móvil se incuba bajo condiciones para promover el enlace específico entre el objetivo y un compuesto. Los compuestos que se enlazan al objetivo pueden luego identificarse. Alternativamente, la colección se enlaza a un soporte sólido y el polipéptido objetivo está en la fase móvil. El enlace entre un compuesto y el VLA-1 objetivo puede determinarse por diversos métodos. El enlace pude identificarse por técnicas tales como ELISA de competencia o RIA, por ejemplo, en donde el enlace de un compuesto a un objetivo reducirá el enlace de un anticuerpo al mismo objetivo. Estos métodos son bien conocidos en la técnica. Otro método se usa para BiaCORE para medir las interacciones entre un objetivo y un compuesto usando métodos proporcionados por el fabricante. Un método preferido es el cribado de alto desempeño automatizado, ver, por ejemplo, Burbaum et al, Curr OpinChem Biol. 1: 72-8 (1997), y Schullek et al., Anal Biochem. 246: 20-9 (1997) . Se identifica una vez que el compuesto candidato se enlaza a un objetivo, uno puede determinar si el compuesto inhibe la actividad del objetivo. Por ejemplo, el compuesto candidato puede usarse para separar por exclusión su capacidad para inhibir K562-al depende de la adhesión al colágeno IV. Ver, por ejemplo, Solicitud de E.U.A. 60/303,689 y WO 02/083854. En otro ejemplo, el compuesto candidato se usa para competir para el enlace de un anticuerpo anti-VLA-1 a (1) una célula que expresa VLA-1, o (2) una molécula. que contiene la integrina a?ß? o un fragmento del mismo, por ejemplo, el dominio al-I. Otro método para identificar los antagonistas VLA-1 es usar la estructura de VLA-1 expresado recombinantemente para diseño de fármaco racional. Ver, por ejemplo, WO 01/73444. Antagonistas del ácido nucleico En ciertas implementaciones, los antagonistas de ácido nucleico se usan para disminuir la expresión de un gen endógeno que codifica VLA-1. En una modalidad, el antagonista de ácido nucleico es un siARN que se dirige al mARN que codifica VLA-1. Otros tipos de ácidos nucleicos de bloqueo también pueden usarse, por ejemplo, un dsARN, una ribozima, un formador de hélice triple, un aptámero, o un ácido nucleico antisentido . Los siARN son ARN de hebra doble pequeña (dsRNAs) que opcionalmente incluyen colgaduras. Por ejemplo, la región doble de un siARN es alrededor de 18 hasta 25 nucleótidos de longitud, por ejemplo, alrededor de 19, 20, 21, 22, 23, ó 24 nucleótidos de longitud. Típicamente, las secuencias siARN son exactamente complementarias al mARN objetivo. Los dsARN y siARN en particular pueden usarse para la expresión de gen en silencio en células mamíferas (por ejemplo, células humanas) . Ver, por ejemplo, Clemens et al. (2000) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:6499-6503; Billy et al. (2001) Proc. Nati. Sci. USA 98:14428-14433; Elbashir et al. (2001) Nature. 411:494-8; Yang et al. (2002) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99:9942-9947, U.S. 20030166282, 20030143204, 20040038278, y 20030224432. Los agentes antisentido pueden incluir, por ejemplo, desde alrededor de 8 hasta alrededor de 80 nucleobases (esto es desde alrededor de 8 hasta alrededor de 80 nucleótidos) , por ejemplo, alrededor de 8 hasta alrededor de 50 nucleobases, o alrededor de 12 hasta alrededor de 30 nucleobases. Los compuestos antisentido incluyen ribozimas, oligonucleótidos de secuencia de guia externa (EGS) (oligozimas ) , y otros ARN catalíticos cortos u oligonucleótidos catalíticos los cuales hibridizan al ácido nucleico objetivo y modulan su expresión. Los compuestos antisentido pueden incluir una extensión de al menos ocho nucleobases consecutivas que son complementarias a una secuencia en el gen objetivo. Un oligonucleótido necesario no es 100% complementario para su secuencia de ácido nucleico objetivo para ser hibridizable específicamente. Un oligonucleótido es específicamente hibridizable cuando el enlace del oligonucleótido al objetivo interfiere con la función normal de la molécula objetivo para provocar una pérdida de utilidad, y existe un grado suficiente de complementariedad para evitar el enlace no específico del oligonucleótido a secuencias no objetivas bajo condiciones en las cuales el enlace específico se desea, esto es, bajo condiciones fisiológicas en el caso de ensayos in vivo o tratamiento terapéutico o, en el caso de ensayos in vitro, bajo condiciones en las cuales los ensayos se conducen. La hibridación de los oligonucleótidos antisentido con mARN (por ejemplo, un mARN que codifica a VLA-1) puede interferir con una o más de las funciones normales de mARN. Las funciones de mARN para interferirse , incluyen todas las funciones clave tales como, por ejemplo, transubicación del ARN al sitio de traducción de proteínas, traducción de proteínas del ARN, empalme del ARN para proporcionar una o más especies mARN, y actividad catalítica la cual puede comprometerse por el ARN. El enlace de proteínas específicas al ARN también puede interferirse con hibridación de oligonucleótido antisentido al ARN. Los compuestos antisentido ejemplares incluyen secuencias de ADN y ARN que específicamente hibridizan al ácido nucleico objetivo, por ejemplo, el mARN que codifica a VLA-1. La región complementaria puede extenderse durante entre alrededor de 8 hasta alrededor de 80 nucleobases. Los compuestos pueden incluir una o más nucleobases modificadas. Las nucleobases modificadas pueden incluir, por ejemplo, 5-pirimidinas substituidas tales como 5-yodouracilo, 5-yodocitosina, y pirimidinas C5-propinilo tales como C5-propinilcitosina y C5-propiniluracilo . Otras nucleobases modificadas adecuadas incluyen N4 --(C1-C12) alquilaminocitosinas y N ,N4 — (C1-C12) dialquilaminocitosinas . Las nucleobases modificadas también pueden incluir 7-substituido-8-aza-7-deazapurinas y 7-substituido-7-deazapurinas tales como, por ejemplo, 7-yodo-7-deazapurinas , 7-ciano-7-deazapurinas , 7-aminocarbonil-7-deazapurinas . Los ejemplos de estos incluyen 6-amino-7-yodo-7-deazapurinas , 6-amino-7-ciano-7-deazapurinas, 6-amino-7-aminocarbonil-7-deazapurinas, 2-amino-6-hidroxi-7-yodo-7-deazapurinas , 2-amino-6-hidroxi-7-ciano-7-deazapurinas, y 2-amino-6-hidroxi-7-aminocarbonil-7-deazapurinas . Además, N6 -- (C1-C12) alquilaminopurinas y N6,N6 — ( 1-C12) dialquilaminopurinas , incluyendo N6 -metilaminoadenina y N6,N6 -dimetilaminoadenina, las nucleobases modificadas también son adecuadas. De manera similar, otras 6-purinas substituidas incluyendo, por ejemplo, 6-tioguanina pueden constituir nucleobases modificadas apropiadas. Otras nucleobases adecuadas incluyen 2-tiouracilo, 8-bromoadenina, 8-bromoguanina, 2-fluoroadenina, y 2-fluoroguanina . Los derivados de cualesquiera de las nucleobases modificadas antes mencionadas también son apropiados. Los substituyentes de cualesquiera de los compuestos precedentes pueden incluir alquilo C1-C30, alquenilo C2-C30, alquinilo C2-C3o, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, amino, amido, nitro, tio, sulfonilo, carboxilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, y los similares. Las descripciones de otros tipos de agentes de ácido nucleico también están disponibles. Ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 4,987,071; 5,116,742; y 5,093,246; Woolf ét al. (1992) Proc Nati Acad Sci USA; Antisense RNA and DNA, D.A. Melton, Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988); 89:7305-9; Haselhoff and Gerlach (1988) Nature 334:585-59; Helene, C. (1991) Anticancer Drug Des. 6:569-84; Helene (1992) Ann. NY . Acad. Sci. 660:27-36; y Maher (1992) Bioassays 14:807-15. Los ácidos nucleicos descritos en la presente, por ejemplo, un ácido nucleico anti-sentido descrito en la presente, puede incorporarse en un constructo del gen usado como parte de un protocolo de terapia génica para suministrar los ácidos nucleicos que pueden usarse para expresar y producir los agentes, por ejemplo, los ácidos nucleicos antisentido dentro de las células. Los constructos de expresión de tales componentes pueden administrarse en cualquier portador biológicamente efectivo, por ejemplo, cualquier formulación o composición capaz de suministrar efectivamente el componente del gen a las células in vivo. Los enfoques incluyen la inserción del gen sujeto en los vectores virales incluyendo los retrovirus recombinantes , adenovirus, virus asociado con adeno, lentivirus, y virus 1 del herpes simplex, o bacterias recombinantes o plásmidos eucarióticos . Vectores virales que transfectan las células directamente; el ADN plasmido puede liberarse con la ayuda de, por ejemplo, liposoma catiónicos ( lipofectina ) o derivados (por ejemplo, anticuerpos conjugados) , polilisinas conjugadas, gramacidina S, cubiertas virales artificiales u otros tales como portadores intracelulares , asi como inyección directa del constructo del gen o la precipitación CaP04 se realizo in vivo. Un enfoque preferido para la introducción in vivo del ácido nucleico en una célula es por el uso de un vector viral que contiene ácido nucleico, por ejemplo, un cADN . La infección de las células con un vector viral tiene la ventaja de que una proporción grande de las células objetivo puede recibir el ácido nucleico. Adicionalmente, las moléculas codificadas dentro del vector viral, por ejemplo, por un cADN contenido en el vector viral, se expresa eficientemente en las células que han tomado el ácido nucleico del vector viral. Los vectores del retrovirus y los vectores del virus asociados con adeno pueden usarse como un sistema de suministro del gen recombinante para la transferencia de los genes exógenos in vivo, particular en humanos. Estos vectores proporcionan el suministro eficiente de los genes en las células y los ácido nucleicos transferidos se integran establemente en el ADN cromosómico del hospedero. Los protocolos para producir el retrovirus recombinante y para infectar las células in Vitro o in vivo con tales virus pueden encontrarse en Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, RM. et al. (eds.) Greene Publishing Associates, (1989), Secciones 9.10-9.14 y otros manuales de laboratorio estándar. Los ejemplos de los retrovirus adecuados incluyen pLJ, pZIP, pWE y pEM los cuales son conocidos por aquellos de habilidad en la técnica. Los ejemplos de las lineas del virus empaquetadas adecuadas para preparar los sistemas ecotrópico y retrovirales amfotrópicos incluyen ??G??, Cre, ?2 y ????. Los retrovirus usados para introducir una variedad de los genes en muchos tipos de células diferentes, incluyendo las células epiteliales, in vitro y/o in vivo (ver por ejemplo, Eglitis et al. (1985) Science 230: 1395-1398; Danos and Mulligan (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 6460-6464; Wilson et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 3014-3018; Armentano et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87: 6141-6145; Huber et al. (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88: 8039-8043; Ferry et al. (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88: 8377-8381; Chowdhury et al. (1991) Science 254: 1802-1805; van Beusechem et al. (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:7640-7644; Kay et al. (1992) Human Gene Therapy 3: 641-647; Dai et al. (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89: 10892-10895; Hwu et al. (1993) J. Immunol. 150: 4104-4115; Patentes de E.U.A. Nos. 4,868,116 y 4,980,286; Solicitud PCT WO 89/07136; Solicitud PCT WO 89/02468; Solicitud PCT WO 89/05345; y Solicitud PCT WO 92/07573) . Otro sistema de suministro de gens virales utiliza los vectores derivados del adenovirus. Ver, por ejemplo, Berkner et al. (1988) BioTechniques 6:616; Rosenfeld et al. (1991) Science 252:431-434; and Rosenfeld et al. (1992) Cell 68: 143-155. Los vectores de adenovirus adecuados derivados de la cepa de adenovirus Ad tipo 5 dl324 u otras cepas del adenovirus (por ejemplo, Ad2, Ad3, Ad7 etc.) son conocidas por aquellos de habilidad en la técnica. Aun otro sistema del vector viral útil para el suministro del gen objetivo es el virus asociado con adeno (AAV) . Ver, por ejemplo, Flotte et al. (1992) Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 7:349-356; Samulski et al. (1989) J. Virol. 63:3822-3828; and McLaughlin et al. (1989) J. Virol 62: 1963-1973. Aptámeros Los aptámeros son secuencias de oligonucleótidos cortas que pueden usarse para reconocer y especialmente enlazar al menos cualquier molécula incluyendo las proteínas de superficie celular. La evolución sistemática de los ligandos por el proceso de enriquecimiento exponencial (SELEX) es poderosa y puede usarse para identificar fácilmente tales aptámeros. Los aptámeros pueden hacerse por un rango amplio de las proteínas de importancia para la terapia y diagnósticos, tales como los factores de crecimiento y los antígenos de superficie celular. Estos oligonucleótidos enlazan su objetivos con las afinidades similares y especificidades como anticuerpos (ver Ulrich (2006) Handb Exp Pharmacol. 173:305-26) . El Macugen® es un aptámero terapéutico apropiado el cual es también el primer agente anti-angiogénico apropiado para un trastornos comunes del ojo. Factores de transcripción artificial Los factores de transcripción artificial pueden también usarse para regular la expresión de VLA-1. El factor de transcripción artificial puede designarse o seleccionarse de una colección, por ejemplo, por la habilidad para enlazar a una secuencia en un gen engódeno que codifica el VLA-1, por ejemplo, en una región reguladora por ejemplo, el promotor. Por ejemplo, el factor de transcripción artificial puede prepararse por la selección in vitro (por ejemplo, usando despliegue de fagos, Patente de E.U.A. No. 6,534,261) o in vivo, o por el diseño basado en un código de reconocimiento (ver, por ejemplo, O 00/42219 y Patente de E.U.A. No. 6,511,808). Ver, por ejemplo, Rebar et al. (1996) Methods Enzymol 267: 129; Greisman and Pabo (1997) Science 275:657; Isalan et al. (2001) Nat . Biotechnol 19:656; and Wu et al. (1995) Proc. Nati. Acad. Sci . USA 92:344 para entre otras cosas, los métodos para crear las colecciones de los dominios de las huellas dactilares de zinc variados. Opcionalmente, un factor de transcripción artificial puede fusionarse a un dominio regulatorio transcripcional , por ejemplo, un dominio de activación para activar la transcripción o un dominio de represión para reprimir la transcripción. En particular, los dominios de represión pueden usarse para disminuir la expresión de los genes endógenos que codifican el VLA-1. El factor de transcripción artificial puede por si mismo codificarse por un ácido nucleico heterólogo que se libera a una célula o la proteina por si misma puede liberarse a una célula (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,534,261). El ácido nucleico heterólogo que incluye una secuencia que codifica el factor de transcripción artificial, puede ligarse operablemente a un promotor inducible, por ejemplo, para permitir un control fino del nivel del factor de transcripción artificial en la célula, por ejemplo, una célula neuronal o neurogliocito, por ejemplo, en o cerca en el sito de la lesión de la apoplejía o otra lesión descrita en la presente. Lesiones isquémicas La isquemia se refiere a una reducción o eliminación de la sangre que se suministra a un tejido. Los métodos descritos en la presente pueden usarse para tratar las lesiones asociadas con la isquemia o "lesiones isquémicas". Las lesiones isquémicas pueden incluir lesiones, por ejemplo, en el riñon, hígado, pulmones, páncreas, músculo esquelético, intestinos, corazón y cerebro. Las lesiones isquémicas pueden asociarse con o causarse por, por ejemplo, infarto al miocardio agudo, angioplastia selectiva, revascularización coronaria, cirugía que involucra la derivación cardiaca o transplante de órgano o tejido (por ejemplo, transplante de corazón), rechazo del tejido después del transplante, injerto contra la enfermedad hospedera, apoplejía, traumatismo cráneo encefálico, ahogamiento, sepsis, paro cardiaco, choque, ateroesclerosis , hipertensión, cardiopatía inducida por cocaína, cardiopatía inducida por fumar, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, hemorragias, síndrome de perdida capilar (tal como síndrome de malestar respiratorio de niño y adulto) , insuficiencia del sistema multi-órgano, un estado de presión oncótica coloide baja (tal como hambre, anorexia nerviosa, o insuficiencia hepática con disminución en la producción de las proteínas de suero) , anafilaxis, hipotermia, lesión por el frío (por ejemplo, debido a la perfusión de hipotermia o congelación) síndrome hepatorrenal, delirium tremens, una lesión de aplastamiento, insuficiencia mesénterica, enfermedad vascular periférica, quemaduras, electrocución, vasodilatación inducida por el fármaco excesivo, vasoconstricción inducida por fármacos excesivos, exposición a la radiación (por ejemplo, durante el formador de imágenes de fluoroscopia o radiográfico) o expresión a la alta energía, por ejemplo, exposición a la luz láser. La vasodilatación inducida por el fármaco excesivo puede usarse por, por ejemplo, nitroprusiato sódico, hidralazina, diazóxido, un bloqueador del canal de calcio, o un anestésico general. La vasoconstricción inducida por el fármaco en exceso puede causarse por, por ejemplo, neosinefriña, isoproterenol, dopamina, dobutamina, o cocaína. Lesión de reperfusión isquémica La "lesión de reperfusión isquémica" se refiere a una lesión que resulta del re-establecimiento (reperfusión) del flujo de la sangre a una región del cuerpo siguiendo una detención temporal en el flujo. Por ejemplo, la lesión de reperfusión isquémica puede presentarse durante ciertos procedimientos quirúrgicos, tales como la reparación de las aneurismas aórticas y transplante de órganos. Clínicamente, la lesión de reperfusión isquémica puede manifestarse por las complicaciones tales como, por ejemplo, disfunción pulmonar, incluyendo síndrome de malestar respiratorio en adultos, disfunción renal, coagulopat ías de consumo incluyendo t rombocitopenia , sedimentación de fibrina en la coagulopatía intravascular diseminada y microbasculatura, lesión de la médula espinal permanente y transitoria, arritmias cardiacas y eventos isquémicos agudos, disfunción hepática incluyendo daño hepatocelular agudo y necrosis, disfunción gastrointestinal incluyendo hemorragias y/o infarto y disfunción del órgano multisistema (MSOD) o síndrome de malestar inflamatorio sistémico agudo (SIRS) . La lesión puede presentarse en las partes del cuerpo en las cuales la sangre suministrada se interrumpe o pueden presentarse en las partes completamente suministradas con la sangre durante el periodo de isquemia. Apoplej ia La apoplejía es un término general para el daño cerebral agudo que resulta de la enfermedad o lesión de los vasos sanguíneos. La apoplejía puede clasificarse en al menos dos principales categorías: apoplejía hemorrágica (resultado de la filtración de la sangre fuera de los vasos sanguíneos normales) y apoplejía isquémica (isquemia cerebral debido a la falta de suministro de sangre) . Algunos eventos que pueden causar la apoplejía isquémica incluyen trombosis, embolia e hipoperfusión sistémica (con isquemia e hipoxia resultante) . La apoplejía generalmente causa la muerte neuronal y lesiones en el cerebro por la privación de oxígeno y eventos secundarios. El área del cerebro que muere como un resultado de la falta de sangre suministrada u otro daño se llama un infarto. En algunos casos, los tratamientos descritos en la presente pueden usarse para reducir o minimizar el tamaño del un infarto, por ejemplo, por la reducción de los eventos secundarios que causan la muerte neuronal o lesión. La obstrucción de una arteria cerebral resulta de un trombo el cual se construye en la pared de una arteria cerebral que es generalmente llamada trombosis cerebral. En el embolia cerebral, el material oclusivo bloquea la arteria cerebral que se presenta corriente abajo en la circulación (por ejemplo, un émbolo se realiza en la arteria cerebral del corazón). Debido a que es difícil discernir si una apoplejía se causa por la trombosis o embolia, el término tromboembolia se usa para cubrir ambos de estos tipos de apoplejía. La hipoperfusión sistémica puede surgir como una consecuencia de la disminución de los niveles de la sangre, hematocritos reducidos, presión de la sangre baja o incapacidad del corazón para bombear adecuadamente la sangre. Los agentes trombolíticos tales como el activador de plasminógenos de tejido (t-PA) , se usa en el tratamiento de la apoplejía tromboembolica. Esta función de las moléculas por lisis del trombo causa la isquemia. Tales fármacos se cree que son más útiles si se administran tan pronto como sea posible después de la apoplejía aguda (preferiblemente dentro de 3 horas) con objeto de al menos parcialmente restaurar el flujo de la sangre cerebral en la región isquémica y para mantener la viabilidad neuronal. Un antagonista AVLA-1 puede usarse, en lugar de o en combinación con, tales agentes trombolíticos, para realizar un beneficio terapéutico en un sujeto que experimenta una apoplejía tromboembolica. Debido a que los agentes trombolíticos agravan la hemorragia, su uso en la apoplejía hemorrágica es contraindicado. Sin embargo, un antagonista VLA-1 puede usarse para proporcionar el beneficio terapéutico en caso de apoplejía hemorrágica . Además, un antagonista VLA-1 puede administrarse como una terapia de apoplejía profiláctica, o como un componente del mismo, por ejemplo, a un sujeto que ha experimentado un TIA o que exhibe síntomas de TIA. Cuando los síntomas de la apoplejía pasan en menos de 24 horas y el sujeto se recupera completamente, el sujeto se dice que se ha sometido a un accidente isquémico transitorio (TIA) . Los síntomas de TIA incluyen un deterioro temporal del habla, visión, sensación o movimiento. Debido a un TIA se piensa a menudo que es un preludio de la apoplejía a escala completa, los sujetos que padecen un TIA son candidatos a la terapia de apoplejía profiláctica, por ejemplo, con un antagonista VLA-1 solo o en combinación con otro agente, por ejemplo, un agente anticoagulación (por ejemplo, cumarina y heparina) o un agente antiplaquetas (tales como aspirina y ticlopidina) . Otros tratamientos de apoplejía Un tratamiento de apoplejía puede involucrar el uso de uno o más antagonistas VLA-1 que pueden usarse en combinación con uno o más tratamientos de apoplejía. Los tratamientos pueden administrarse al mismo tiempo, pero también en tiempos separados, por ejemplo, en tiempos separados que están dentro un intervalo específico, por ejemplo, dentro de las mismas 48, 24, 12, 6, 2, ó 1 hora. Además, los tratamientos pueden usarse en distintos modos de administración. Los tratamientos que pueden administrarse en combinación con un antagonista VLA-1 incluyen: un agente trombolítico (por ejemplo, estreptocinasa, complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno acilado (APSAC) , urocinasa, activador de plasminógeno de urocinasa de cadena sencilla (scu-PA) , agente anti-inflamatorios , enzimas tipo trombina de venenos de serpiente tales como ancrod, inhibidores de trombina, activador del plasminógeno de tejido (t-PA) y variantes biológicamente activas de cada uno de los de arriba) ; un anticoagulante (por ejemplo, warfarina o heparina) ; fármaco antiplaquetas (por ejemplo, aspirina); un inhibidor de glicoproteina Ilb/IIIa; un glicosaminoglicano ; coumarina; GCSF; melatonina; un inhibidor de caspasa; un anti-oxidante (por ejemplo, NXY-059, ver Lees et al., (2006) N. Engl. J. Med 354, 588-600), un neuroprotector (por ejemplo, un antagonista del receptor NMDA y un antagonista de cannabinoide ) , un anticuerpo anti-CD18; un anticuerpo anti-CDlla; un anticuerpo anti-ICAM-1; un anticuerpo anti-VLA-4, un anticuerpo anti-TWEAK, un anticuerpo anti-TWEAK-R, endoarteriectomia de la carótida; angioplastia ; inserción de un injerto de la piel; y una medicina alternativa (por ejemplo, acupuntura, medicina china tradicional, meditación, masajes, tratamiento del oxigeno hiperbarico, o pedagogía conductiva) . Los ejemplos particulares de los tratamientos de combinación incluyen administrar un antagonista VLA-1 a un sujeto que ha experimento una apoplejía poco después del inicio de los síntomas de la apoplejía y al mismo tiempo como otro tratamiento, tal como t-PA. El siguiente día, el sujeto puede además comenzar con los tratamientos diariamente con un fármaco anti-plaquetas para protegerse contra una futura apoplejía y más tarde reciben dosis adicional del antagonista VLA-1, para mantener la biodisponibilidad del antagonista VLA-1. Como otro ejemplo, un sujeto que ha experimentado un TIA puede comenzar el tratamiento del antagonista VLA-1 inmediatamente después del diagnóstico del TIA en una dosis que proporciona un efecto biológico durante al menos una semana y luego comienza la terapia anti-plaquetas el siguiente día . Factores de riesgo de la apoplejía Los factores de riesgo para la apoplejía pueden usarse para identificar a un sujeto a quien se le proporciona una dosis profiláctica de un antagonista VLA-1 o que debería monitorearse para señales adicionales de que requiere tratamiento con un antagonista VLA-1. En algunos casos, el sujeto se trata si el sujeto tiene dos, tres o cuatro o más de los factores de riesgo, por ejemplo, los factores enlistados a continuación. Presión de sangre alta: La presión de sangre alta (140/90 mm Hg o más) es un factor de riesgo altamente importante para la apoplejía. Uso del tabaco: Fumar cigarros es un factor de riesgo prevenible mayor para la apoplejía. La nicotina y el monóxido de carbono en el humo del tabaco reducen la cantidad de oxígeno en la sangre. Esto daña las paredes de los vasos sanguíneos, haciendo que más probablemente se formen coágulos. Usando algunos tipos de pildoras de control de la natalidad combinadas con el fumar cigarros incrementa altamente el riesgo de la apoplejía. Diabetes mellitus: La diabetes se define como una glucosa en el plasma en ayunas (azúcar en la sangre) de 126 mg/dL o más mediciones en dos ocasiones. Mientras la diabetes es tratable, se tienen todavía incrementos en el riesgo de la apoplejía en la persona. Muchas personas con diabetes también tienen presión sanguínea alta, colesterol en la sangre alto y tienen sobre preso. Estos factores adicionales además incrementan el riesgo de la apoplejía. Enfermedad carótida u otra enfermedad arterial: Las arterias carótidas en el cuello suministran la sangre al cerebro. Una arteria carótida estrecha por los depósitos grasos de la ateroesclerosis (acumulaciones de la placa en las paredes arteriales) puede llegar a bloquearse por un coágulo sanguíneo. La enfermedad de la arteria carótida también se llama estenosis de la arteria carótida. Enfermedad arterial periférica: Los sujetos con la enfermedad arterial periférica tienen un riesgo alto de la enfermedad de la arteria carótida, la cual eleva el riesgo de la apoplejía. La enfermedad arterial periférica es hacer estrechos los vasos sanguíneos llevando la sangre a los músculos de las piernas y brazos. Es causada por las acumulaciones grasas de la placa en las paredes de la arteria. La fibrilacion auricular eleva el riesgo de la apoplejía. Las cámaras superiores del corazón vibran en lugar de pulsar efectivamente, los cual puede dejar que la sangre de agrupo y se haga coágulo. Si un coágulo se rompe, entra en la corriente sanguínea y se hospeda en una arteria que guía al cerebro, y resulta una apoplejía. Otras enfermedades cardiacas: Sujetos con enfermedad cardiaca coronaria o insuficiencia cardiaca tienen un riesgo mayor de la apoplejía que aquellos con corazones que trabajan normalmente. La cardiomiopatía dilatada (cardiomegalia) , enfermedades de las válvulas del corazón y algunos tipos de cardiopatías congénitas también elevan el riesgo de la apoplej ía . Accidentes isquémicos transitorios (TIAs) : Los TIAs son "apoplejías de advertencia" que producen los síntomas tipo apoplejía pero no daños. El reconocimiento y tratamiento de los TIAs puede reducir el riesgo de una mayor apoplejía. Ciertos trastornos sanguíneos: Un conteo de células sanguíneas de glóbulos rojos altos hace la sangre espesa y más propenso a que se formen coágulos. Esto eleva el riesgo de la apoplejía. La enfermedad del drepanocito (también llamada anemia de drepanocito) es un trastorno genético que principalmente afecta a los afroamericanos. Los glóbulos rojos "drepanocitos" son menos capaces de transportar el oxígeno a los tejidos y órganos del cuerpo y tienden a pegarse en las paredes de los vasos sanguíneos, los cuales pueden bloquear las arterias para el cerebro y causan una apoplejía. Colesterol alto en la sangre: Un nivel alto del colesterol total en la sangre (240 mg/dL o mayor) es un factor de riesgo mayor de la enfermedad cardiaca, la cual eleva el riesgo de la apoplejía. Los niveles altos del colesterol LDL (más de 100 mg/dL) y triglicéridos (grasas en la sangre, 150 mg/dL o más) incrementan el riesgo de la apoplejía en la gente con enfermedad cardiaca coronaria previa, apoplejía isquémica o accidente isquémico transitorio (TIA). Los niveles bajos (menos de 40 mg/dL) del colesterol HDL también pueden elevar el riesgo de la apoplejía. Inactividad física y obesidad: La inactividad, obesidad, o ambos pueden incrementar el riesgo de la presión de sangre alta, colesterol de la sangre alto, diabetes, enfermedad cardiaca, y apoplejía. Abuso excesivo de sustancias: Beber cantidades excesivas de alcohol y drogas intravenosas pueden también incrementar el riesgo de la apoplejía. Incremento de la edad: Aunque los sujetos de todas las edades, incluyendo niños tienen apoplejías, los sujetos mayores tienen mayor riesgo para la apoplejía. Por ejemplo, el riesgo puede ser mucho mayor durante las edades de 55, 60, 70, 80, ó 85. Sexo (género): La apoplejía es más compon en hombres que en mujeres. En la mayoría de los grupos de edad, más hombres que mujeres tendrán una apoplejía en un año determinado. Sin embargo, las mujeres representan más de la mitad de todas las muertes por apoplejía. Las mujeres que están embarazadas tienen un mayor riesgo de apoplejía. Herencia (historia de la familia): El riesgo de apoplejía es mayor si un padre, abuelo, hermana o hermano tienen una apoplejía. Similarmente, ciertos grupos étnicos pueden tener un incremento en el riesgo para la apoplejía. Apoplejía o paro cardiaco previos: Un sujeto que ya ha tenido una apoplejía o un paro cardiaco tiene mucho mayor riesgo de posteriormente tener una apoplejía. Criterios de evaluación de apoplejías La habilidad de un antagonista VLA-1 para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de una apoplejía puede evaluarse, subjetivamente o objetivamente, por ejemplo, usando una variedad de criterios. Un número de herramientas de evaluación están disponibles para proporcionar la evaluación.

Las herramientas de evaluación de la apoplejía prehospitalaria ejemplares incluyen la escala de apoplejía de cincinnati y la separación por exclusión de la apoplejía prehospitalaria prehospital de los Angeles (LAPSS) . Las escalas de evaluaciones agudas incluyen, por ejemplo, la escala neurológica canadiense (CNS), la escala de coma Glasgow (GCS) , la escala de apoplejía Hemisférica, la escala Hunt y Hess, la escala de apoplejía Mathew, la examinación del estado mini-mental ( MSE) , la escala de apoplejía NIH (NIHSS) , la escala de apoplejía Orgogozo, la clasificación del producto de la apoplejía en la comunidad de Oxfordshire (Bamford) , y la escala de la apoplejía escandinava. Las escalas de evaluación funcional incluyen la escala de equilibrio Berg, la escala de clasificación modificada, la escala de impacto de la apoplejía (SIS) , y la medida de calidad de vida específica de la apoplejía (SS-QOL) . Las herramientas de evaluación de resultados incluyen la Clasificación de Resultados de Apoplejía de la Asociación Americano para el Corazón (AHA SOC) , el índice Barthel, la medición de independencia funcional (FIM™), la escala de resultados Glasgow (GOS) , y la encuesta de salud SF-36™ & SF-12™. Pruebas de diagnóstico y cribado incluyen la Prueba del Brazo de Investigación de Acción, la Escala de Demencia-Salud, la Prueba de Concentración de Memoria-Información de Demencia-Salud, los criterios DSM-IV para el diagnóstico de la demencia vascular, el registro de isquemia Hachinkski, la escala de evaluación Hamilton para la depresión, los criterios NINDS - AIREN para el diagnóstico de la demencia vascular, el Registro de Pronóstico Orpington, la Prueba Corta de Concentración-Memoria-Orientación, la Trombosis en el esquema de clasificación del Infarto al Miocardio, formador de imágenes MRI (por ejemplo, técnicas de formación de imágenes de difusión y perfusión (Henninger et al., Stroke 37: 1283-1287, 2006), técnicas MRI de difusión ponderadas (DWI), y formador de imágenes sensibles al flujo, por ejemplo, recuperación de inversión atenuada al fluido (FLAIR)), formador de imágenes funcional y espectroscópico (Koroshetz, Ann. Neural. 39:283-284, 1996), y PET (Heiss et al., Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 5:235-263, 1993), y. Una evaluación puede realizarse antes y/o después de la administración de un antagonista VLA-1. Lesión del cerebro traumática Un antagonista VLA-1 descrito en la presente puede usarse para tratar la lesión del cerebro traumática. El daño al cerebro por una fuerza física se denomina ampliamente la lesión del cerebro traumático (TBI). El efecto resultante del TBI causa la alteración de los procesos normales del cerebro que atribuyen a cambios en la estructura y/o función del cerebro. Estos son dos tipos básicos de la lesión cerebral, lesión de la cabeza abierta y lesión de la cabeza cerrada. En una lesión de cabeza abierta, un objeto, tal como una bala, penetra el cráneo y daña el tejido cerebral. La lesión de cabeza cerrada es usualmente causada por un movimiento rápido de la cabeza durante el cual el cerebro es azotado hacia adelante y hacia atrás, saliendo fuera del cráneo. Las lesiones de cabeza cerradas son las más comunes de las dos formas, las cuales resultan frecuentemente de los accidentes que involucran vehículos de motor o caídas. En una lesión de cabeza cerrada, la fuerza bruta o fuerza de agitación lesiona el cerebro. La tensión de este movimiento rápido separa y se estira a las fibras nerviosas o axónes, rompiendo conexiones entre diferentes partes del cerebro. En más casos, un coágulo sanguíneo resultante o hematoma, puede empujar el cerebro o alrededor de este, se eleva la presión en el interior de la cabeza. Tanto las lesiones de cabeza abiertas y cerradas pueden causar diversos daños al cerebro, resultando en la necesidad de atención médica inmediata. Dependiendo del tipo de fuerza que golpea la cabeza, varias lesiones tales como algunas de las siguientes pueden resultar: el choque del cerebro dentro del cráneo, conmoción, fractura del cráneo, contusión, hematoma subdural, o lesión axonal difusa. Aunque en cada persona la experiencia es diferente, existen problemas comunes en muchas personas con la fase TBI. Las posibilidades documentadas incluyen la dificultad en la concentración, resolución ineficaz de problemas, problemas de la memoria a corto y largo plazo y alteración psicomotora o habilidades sensoriales; hasta el punto de una incapacidad para realizar diariamente las habilidades de la vida independientemente tales como comer, vestirse o bañarse. El concepto más ampliamente aceptado de la lesión del cerebro divide el proceso en los eventos primarios y secundarios. La lesión del cerebro primaria se considera más o menos completa en el momento del impacto, mientras la lesión secundaria se desarrolla durante un periodo de horas hasta días siguiendo al trauma. Las lesiones primarias son aquellas comúnmente asociadas con las situaciones de emergencia tales como accidentes de auto, o cualquier causa de pérdida temporal de la conciencia o fractura del cráneo. Las contusiones o lesión tipo hematoma, se presentan frecuentemente bajo la ubicación de un impacto particular. El giro y rotación del cerebro dentro del cráneo después de una lesión de cerebro cerrada resulta en la lesión de corte al cerebro a las fibras nerviosas o axónes que se conectan a lo largo del cerebro, lo cual se refiere a una lesión axonal difusa. Las laceraciones se definen como la ruptura de los lóbulos frontales y temporales o vasos sanguíneos causados por la rotación del cerebro a través de las crestas dentro del cráneo. Los hematomas, o coágulos de la sangre resultan cuando los vasos pequeños se rompen por la lesión. Pueden presentarse entre el cráneo y el cerebro (hematoma epidural o subdural) o en la sustancia del cerebro mismo (hematoma intracerebral) . En cualquiera de los casos, si son suficientemente grandes comprimirán o girarán el cerebro, dañando las estructuras sensibles dentro del tallo cerebral.

Pueden también elevar la presión dentro del cráneo y eventualmente tapar el suministro de la sangre al cerebro. La lesión secundaria tardía en el nivel celular se reconoce como un contribuyente mayor para la última pérdida de tejido que se presenta después de la lesión del cerebro. Una cascada de eventos fisiológicos, vasculares y bioquímicos se establecen en el movimiento del tejido lesionado. Este proceso involucra una multitud de sistemas, incluyendo cambios posibles en los neuropéptidos, electrolitos tales como calcio y magnesio, aminoácidos excitatorios , metabolitos de ácido araquidónico tales como prostagladinas y leucotrienos y la formación de los radicales libres de oxígeno. Este daño del tejido secundario esta en la raíz de la mayoría de los efectos adversos de largo plazo severos que una persona con lesión cerebral puede experimentar. Los procedimientos que minimizan este daño pueden ser la diferencia entre la recuperación a una condición normal o casi normal o incapacidad permanente. El daño de los vasos sanguíneos difuso se ha implicado crecientemente como un componente mayor de la lesión cerebral. La respuesta vascular parece ser bifásica. Dependiendo de la severidad del trauma, los cambios tempranamente incluyen un aumento inicial en la presión sanguínea, una pérdida temprana de la regulación automática de los vasos sanguíneos cerebrales y una crisis nerviosa transitoria de la barrera hematoencefálica (BBB) . El pico de los cambios vasculares en aproximadamente 6 horas después de la lesión puede persistir a lo largo de 6 días. La importancia clínica de estos cambios en los vasos sanguíneos todavía no está clara, pero puede relacionarse a la hinchazón del cerebro retardada que se observa frecuentemente, especialmente en los jóvenes. El proceso por el cual las contusiones del cerebro producen necrosis del cerebro es igualmente complejo y también se prolonga durante un periodo de horas. Los procesos tóxicos incluyen la liberación de los radicales libres de oxígeno, daño a las membranas celulares, abertura de los canales de ión a una afluencia de calcio, liberación de las citoquinas y metabolismo libre de ácidos grasos en las substancias altamente reactivas que pueden causar espasmo vascular e isquemia. Los radicales libres se forman en el mismo punto en casi todos los mecanismos de lesión secundaria. El objetivo primario de los radicales libres son los ácidos grasos de la membrana celular. Un proceso conocido como peroxidación de lípidos daña las membranas neuronales, gliales y de la célula vascular en una manera geométricamente de avance. Si no se revisa, la peroxidación de lípidos se extiende sobre la superficie de la membrana celular y eventualmente lleva a la muerte celular. Así, los radicales libres dañan las células endoteliales, rompen la barrera hematoencefálica (BBB) , y directamente lesionan las células cerebrales causando cambios de edemas y estructurales en las neuronas y neuroglia. La interrupción de la BBB es responsable del edema en el cerebro y expone a las células cerebrales para dañar los productos por transmisión hemática de la sangre. Los traumatismos sistémicos secundarios (fuera del cerebro) pueden consecuentemente llevar a más daños al cerebro. Esto es extremadamente común después de las lesiones del cerebro de todos grados de severidad, particularmente si se asocian con lesiones múltiples. Asi, la gente con lesiones en el cerebro puede experimentar combinaciones de bajo oxigeno en la sangre, presión sanguínea, cambios cardiacos y pulmonares, fiebre, trastornos de coagulación sanguíneos y otros cambios adversos en intervalos recurrentes en los días después de la lesión en el cerebro. Estos se presentan en el momento cuando el mecanismo de regulación normal, por el cual los vasos cerebrovasculares pueden relajarse para mantener un suministro adecuado de oxígeno y sangre durante tales eventos adversos se detiene como un resultado del trauma original. Los protocolos para la evaluación inmediata se limitan en su eficacia y flabilidad y son frecuentemente invasivos. El escaneo tomográfico asistido por computadora (CT) se acepta actualmente como el procedimiento de diagnóstico estándar para evaluar el TBI, ya que puede identificar muchas anormalidades asociadas con la lesión cerebral primaria, está ampliamente disponible y puede realizarse a un costo relativamente bajo (Marik et al. Chest 122: 688-711 2002; McAllister et al.

Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 23: 775-791 2001) . Sin embargo, el uso del escaneo CT en el diagnóstico y manejo de los pacientes presentados a los departamentos de emergencia con TBI puede variar entre las instituciones y los resultados del escaneo CT pueden tener pobres predicciones del resultado neuropsiquiatrico en los sujetos con TBI, especialmente en el caso de la lesión TBI suave (McCullagh et al. Brain Injury 15:489-497 2001). El tratamiento inmediato para el TBI típicamente involucra la cirugía para controlar la hemorragia en y alrededor del cerebro, monitoreo y control de la presión intracraneal, aseguramiento del flujo sanguíneo adecuado al cerebro y el tratamiento del cuerpo para otras lesiones e infecciones. Aquellos con lesiones en el cerebro suaves frecuentemente experimentan síntomas sutiles y puede aplazar el tratamiento durante días o aun semanas. Una vez que un paciente decide buscar atención medica, observación, pruebas neurológicas , formación de imágenes de resonancia magnética (MRI), escaneo de tomografía de emisión de positrones (PET), escaneo CT de emisión de fotones sencillo (SPECT) , monitoreo del nivel de un neurotransmisor en el fluido espinal, escaneo de tomografía computarizada (CT) y rayos X pueden usarse para determinar la extensión de la lesión del paciente. El tipo y severidad de la lesión determina el cuidado adicional. El antagonista VLA-1 puede usarse, solo o en combinación con otro tratamiento, para realizar un beneficio terapéutico en un sujeto que experimenta un TBI. Además, un antagonista VLA-1 puede administrarse como una terapia TBI profiláctica o como un componente del mismo, por ejemplo, a un sujeto que experimenta un TBI o que exhibe síntomas de un TBI. Por ejemplo, un antagonista VLA-1 puede usarse para tratar una lesión primaria, una lesión secundaria o ambas. Alternativamente, un antagonista VLA-1 puede usarse para tratar una lesión primaria y como una terapia profiláctica para una lesión secundaria. Una evaluación puede realizarse antes y/o después de la administración de un antagonista VLA-1. Lesión de la médula espinal Un antagonista VLA-1 descrito en la presente puede usarse para tratar la lesión de la médula espinal. La lesión de la médula espinal (SCI) es un traumatismo para la médula espinal que resulta en un cambio, ya sea temporal o permanente en su función psicomotora normal, sensorial o autonómica. Tanto los estudios clínicos como experimentales evidencian que la médula espinal padece daño primario y secundario después del SCI agudo. El SCI primario surge de la ruptura mecánica, transección, patología extradural o distracción de los elementos neuronales. Esta lesión usualmente se presenta con fractura y/o dislocación de la columna vertebral. Sin embargo, el SCI primario puede presentarse en la ausencia de la fractura o dislocación de la columna vertebral. Las lesiones penetrantes debido a las balas o armas también causan el SCI primario (Burney et al., Arch Surg 128(5): 596-9 (1993)). Más comúnmente, los fragmentos de hueso desplazados causan la penetración en la médula espinal o segmentos de las lesiones del nervio de la columna vertebral. La patología extradural puede también causar el SCI primario. Los hematomas epidurales de la columna vertebral o abscesos causan la compresión de la médula espinal y lesión. La compresión de la médula espinal de la enfermedad metastática es una emergencia oncológica común. La distracción longitudinal con o sin la flexión y/o extensión de la columna vertebral puede resultar en la SCI primaria sin la fractura o dislocación de la columna vertebral. Un antagonista VLA-1 puede usarse para tratar una lesión de la médula espinal primaria. La patofisiología de la SCI secundaria involucra una multitud de eventos celulares y moleculares que progresan durante el primero de algunos días después de la lesión (Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)). La causa más importante de la SCI secundaria es la lesión vascular a la médula espinal causada por la interrupción arterial, trombosis arterial e hipoperfusión debido al choque. La SCI puede sostenerse a través de la isquemia de daño o impacto en las arterias de la médula espinal. La SCI debido a la isquemia puede presentarse durante la cirugía donde el flujo de la sangre aórtico se detiene temporalmente. Un antagonista VLA-1 descrito en la presente pueda usarse para tratar o prevenir las lesiones SCI secundarias. La lesión de la médula espinal puede también causarse por toxicidad (Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)). Una de las toxicidades más apremiantes en lesión de la médula espinal es la acumulación y los daños posteriores que se ejercen por el neurotransmisor del aminoácido excitatorio. La excitotoxicidad inducida por el glutamato causa una elevación del calcio intracelular . La elevación del calcio intracelular puede a su vez causar la activación de las proteasas dependientes de calcio o lipasas las cuales causan además daño debido a rompimiento de los componentes citoesqueléticos que incluyen neurofilamentos y disolución de las membranas celulares. El exceso de producción del ácido araquidónico y eicosanoides tales como prostaglandinas pueden relacionarse a la peroxidación del lípido y radicales libres de oxigeno. La liberación de los eicosanoides del vasoactivo de las membranas neuronales dañadas puede a su vez causar isquemia post-traumática progresiva por inducir el vasoespasmo. Los opioides endógenos pueden involucrarse en el proceso de lesión secundaria ya sea por sus efectos en la circulación local o sistémica o por los efectos directos en la médula espinal lesionada. Un antagonista VLA-1 descrito en la presente puede usarse para tratar o prevenir la lesión de la médula espinal resultante de la toxicidad. El edema importante y progresivo puede seguir la lesión de la médula espinal. No se conoce si el edema es la lesión en sí misma o si es un epifenómeno de otro mecanismo de lesión tal como la toxicidad por glutamato o de isquemia. El edema puede extenderse en la médula espinal del sitio de la lesión por una distancia considerable rostralmente y caudalmente en ambos modelos experimentales y casos clínicos. Las SCI se clasifican como completas e incompletas, basándose en la extensión de la lesión, de conformidad a la escala de deterioro de la asociación de la lesión de la médula espinal americana (ASIA) . En la SCI completa, no hay función sensorial y psicomotora conservada en los segmentos sacros inferiores (Waters et al, Paraplegia 29(9): 573-81 (1991)). En la SCI incompleta, la función sensorial y psicomotora se conserva debajo del nivel de la lesión incluyendo los segmentos sacros inferiores (Waters et al., Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 75(3): 306-11 (1994)). Las lesiones de la médula espinal incompletas pueden evolucionar en más lesiones completas. Más comúnmente, el nivel de la lesión eleva uno o dos niveles de la médula espinal durante las horas hasta días después del evento inicial . Otras clasificaciones del SCI incluyen el síndrome de la médula espinal central, síndrome Brown-Sequard, síndrome de la médula espinal anterior, síndrome de conus medullaris y síndrome de cauda equina. El síndrome de la médula espinal central se asocia frecuentemente con una lesión de la región cervical que lleva a una mayor debilidad en las extremidades superiores que en las extremidades inferiores con escasos sensores sacros. El síndrome Brown-Sequard involucra una lesión de hemisección de la médula espinal, que causa un proprioaceptivo ipsilateral relativamente mayor y pérdida psicomotora con pérdida contralateral de la sensibilidad al dolor y la temperatura. El síndrome de médula espinal anterior se asocia frecuentemente con una lesión que causa pérdida variable de la función psicomotora y la sensibilidad al dolor y temperatura, mientras la propriocepción se conserva. El síndrome conos medullaris se asocia con la lesión a la médula espinal sacra y las raíces del nervio lumbar. Este síndrome se caracteriza por arreflexia en el intestino, vejiga y las extremidades inferiores, mientras los segmentos sacros ocasionalmente pueden mostrar reflejos conservados (por ejemplo, reflejos bulbocavernosos y micturición) . El síndrome cauda equina es debido a la lesión a las raíces de los nervios lumbosacros en el canal de la médula espinal, que llevan a la vejiga areflexica, intestino y extremidades inferiores. El choque neurogénico puede resultar del SCI (Tator, Brain Pathology 5: 407-413 (1995)). El choque neurógenico se refiere a la hemodinámica tríada de hipotensión, bradicardia, y vasodilatación periférica resultando de la disfunción autonómica y la interrupción del sistema nervioso simpático en la SCI aguda, y se diferencia del choque de la médula espinal e hipovolémico . El choque hipovolémico tiende a asociarse con la taquicardia. El choque de la médula espinal se define como la pérdida completa de toda la función neurológica, incluyendo reflejos y tono rectal, debajo de un nivel especifico que se asocia con la disfunción autonómica. Un incremento inicial en la presión sanguínea se nota debido a la liberación de catecolaminas, seguido por hipotensión. La parálisis flácida incluyendo del intestino y vejiga se observa y algunas veces sostiene el desarrollo de priapismo. Estos síntomas tienden a durar al menos algunas horas o hasta días, hasta que los arcos reflejos debajo del nivel de la lesión comienzan a funcionar nuevamente. La terapia actual para la SCI tiene como objetivo mejorar la función psicomotora y la sensación en pacientes con el trastorno. Los corticosteroides son el soporte principal de la terapia. Los glucocorticoides tales como metilprednisolona se cree que reducen los efectos secundarios para la SCI aguda y el uso de la metilprednisolona en dosis altas en la SCI aguda no penetrante llega a ser el estándar del cuidado en Norte América . Un antagonista VLA-1 descrito en la presente puede usarse para tratar cualquier clasificación de la SCI, o un síntoma del mismo, como se describe en la presente. Un antagonista VLA-1 puede usarse solo o en combinación con otra terapia conocida por la SCI. Composiciones farmacéuticas El antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti- VLA-1) puede formularse como una composición farmacéutica, por ejemplo, para la administración a un sujeto para tratar apoplejía, TBI o SCI. Típicamente, una composición farmacéutica incluye un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, el "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianoes y antifúngicos, agentes de retardo de absorción e isotónicos y los similares que son fisiológicamente compatibles. La composición puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de adición ácida o una sal de adición de bases (ver por ejemplo, Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19) . El antagonista VLA-1 puede formularse de conformidad a los métodos estándar. La formulación farmacéutica esta bien establecida en la técnica, y además se describe, por ejemplo, en Gennaro (ed. ) , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. , Lippincott, Williams & Wilkins (2000) (ISBN: 0683306472); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed. , Lippincott Williams & ilkins Publishers (1999) (ISBN: 0683305727); and Kibbe (ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 3rd ed. (2000) (ISBN: 091733096X) . En una modalidad, un antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) puede formularse con los materiales excipientes, tales como cloruro de sodio, heptahidrato de fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, y un estabilizador. Puede proporcionarse, por ejemplo, en una solución amortiguadora en una concentración adecuada y puede almacenarse a 2-8°C. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una variedad de formas. Estas incluyen, por ejemplo, las formas liquidas, semi-sólidas y dosis sólidas, tales como soluciones liquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles) , dispersiones o suspensiones, comprimidos, pildoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida puede depender en el modo intencional de la administración y aplicación terapéutica. Típicamente las composiciones para los agentes descritos en la presente están en la forma de soluciones inyectables o en infusión. Tales composiciones pueden administrarse por un modo parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular) . Las frases "administración parenteral" y "parenteralmente administrado" como se usa en la presente significa modos de la administración u otro administración tópica y enteral, usualmente por inyección e incluyen, sin limitación, por inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular , intraorbital, intracardiaca, intradermal, intraperiotenal , transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular , subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural, intracerebral, intracraneal, intracarotida y intraesternal e infusión . La composición puede formularse como una solución, microemulsión, dispersión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para el almacenamiento estable en concentración alta. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse por incorporar un agente descrito en la presente en la cantidad requerida en una solvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados arriba, como se requiere, seguido por estabilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se prepararon por incorporar un agente descrito en la presente en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados arriba. En el caso de los polvos estériles para la preparación de las soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos para la preparación se secan al vacío y se secan por congelado lo que proporciona un polvo de un agente descrito en la presente más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución filtrada previamente estéril del mismo. La propia fluidez de una solución puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de una recubierta tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de la partícula requerida en el caso de la dispersión y por el uso de tensoactivos . La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse por incluirse en la composición en un agente que retarda la absorción por ejemplo, la sales de monoestearato y gelatina. En ciertas modalidades, el antagonista VLA-1 puede prepararse con un portador que protegerá el compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de liberación microencapsulados . Los polímeros biodegradables , biocompatibles pueden usarse, tales como acetato de etileno vinilo, polianhidridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones están patentados o son conocidos generalmente. Ver, por ejemplo, Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978. Un antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) puede modificarse, por ejemplo, con una porción que mejora su estabilización y/o retención en la circulación, por ejemplo, en los tejidos de la sangre, suero u otros, por ejemplo, por al menos 1.5, 2, 5, 10, ó 50 veces. El antagonista modificado puede evaluar si puede llegar a los sitios dañados después de una apoplejía, TBI o SCI (por ejemplo, por usar una forma etiquetada del antagonista). Por ejemplo, el antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) puede asociarse con un polímero, por ejemplo, un polímero substancialmente no antigénico, tal como óxido de polialquileno o un óxido de polietileno. Los polímeros adecuados deberán variar substancialmente en peso. Los polímeros tienen un número molecular promedio en peso en el rango desde alrededor de 200 hasta alrededor de 35,000 Daltones (o alrededor de 1,000 hasta alrededor de 15,000, y 2,000 hasta alrededor de 12,500) puede usarse. Por ejemplo, un antagonista VLA-1 puede conjugarse a un polímero soluble en agua, por ejemplo, un polímero de polivinilo hidrofílico, por ejemplo, alcohol polivinílico o polivinilpirrolidona . Una lista no limitada da tales polímeros incluyen homopolímeros de óxido de polialquileno tales como polietilen glicol (PEG) o polipropilen glicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloque de los mismos, con la condición de que la solubilidad al agua de los copolímeros de bloque se mantenga. Los polímeros útiles adicionales incluyen los polioxialquilenos tales como polioxietileno, polioxipropileno, y compolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno (Pluronics) ; polimetacrilatos ; carbomeros; y polisacáridos ramificados o no ramificados . Cuando el antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) se usa en combinación con un segundo agente, los dos agentes pueden formularse separadamente o juntos. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas respectivas pueden mezclarse, por ejemplo, justo previo a la administración y se administran juntos o pueden administrarse separadamente, por ejemplo, al mismo tiempo o diferente. Administración Un antagonista VLA-1 descrito en la presente (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) puede administrarse a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, por una variedad de métodos. Para muchas aplicaciones, la vía de administración es una de: inyección o infusión intravenosa (IV), inyección subcutánea (SC) , intraperitonealmente (IP), o intramuscular. En algunos casos, la administración puede ser directamente en el SNC, . por ejemplo, intratecal, intracerebroventricular (ICV), intracerebral o intracraneal. El antagonista puede administrarse como una dosis fija o en una dosis de mg/kg. La dosis puede también elegirse para reducir o evitar la producción de los anticuerpos contra el antagonista. La vía y/o modo de administración del agente de bloqueo puede también adaptarse para el caso individual, por ejemplo, por monitorear el sujeto, por ejemplo, usando el formador de imágenes tomográfico, examen neurológico, y parámetros estándar asociados con apoplejía, TBI o SCI, por ejemplo, el criterio establecido descrito en la presente. Los regímenes de dosis se ajustan para proporcionar la respuesta deseada, por ejemplo, una respuesta terapéutica o un efecto terapéutico combinatorio. Generalmente, cualquier combinación de dosis (ya sea separado o co-formulado) del antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) (y opcionalmente un segundo agente) puede usarse con objeto de proporcionar un sujeto con el agente en cantidades biodisponibles . Por ejemplo, dosis en el rango de 0.025-100 mg/kg, 0.05-50 mg/kg, 0.1-30 mg/kg, 0.1-5 mg/kg, ó 0.3-3 mg/kg puede administrarse. La forma unitaria de dosis o "dosis fija" como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como la dosis unitaria para los sujetos a ser tratados; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido y opcionalmente en asociación con el otro agente. El antagonista VLA-1 puede administrarse en al menos una vez entre alrededor de 10 minutos hasta alrededor, de 48 horas, más preferiblemente entre alrededor de 10 minutos y 24 horas, más preferiblemente dentro de 3 horas, después del inicio de los síntomas de la apoplejía o manifestación, síntomas TBI o síntomas SCI. Las dosis sencillas o múltiples pueden darse.

Alternativamente, o en adición, el antagonista puede administrarse por la infusión continua. El tratamiento puede continuar durante dias, semanas, meses o aun años para minimizar el daño isquémico de la apoplejía, para minimizar el daño de los eventos inflamatorios después de la apoplejía, para prevenir otra apoplejía o para minimizar el daño que podrían resultar de una apoplejía posterior, para tratar la TBI primaria o secundaria o los síntomas para tratar la SCI primaria o secundaria o síntomas. Por ejemplo, si un sujeto esta en riesgo de una apoplejía o padece una TIA, el agonista puede administrarse antes del inicio de una apoplejía como una medición preventiva. La duración de tal tratamiento preventivo puede ser una dosis sencilla del agonista o el tratamiento puede continuar (por ejemplo, dosis múltiples), por ejemplo, un sujeto en riesgo de apoplejía puede ser tratado con el antagonista durante días, semanas, meses o aun años para prevenir una apoplejía que se produzca . Una composición farmacéutica puede incluir una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista descrito en la presente. Tales cantidades efectivas se pueden determinar basadas en el efecto del antagonista administrado, o el efecto combinatorio de un antagonista y agente secundario si más de un agente se usa. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista puede también variar de acuerdo a factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo, y peso del individuo, y la capacidad del compuesto para obtener una respuesta deseada en el individuo, por ejemplo, mejora de al menos un parámetro de trastorno, por ejemplo, una apoplejía, parámetro TBI o SCI, o mejora de al menos un síntoma del trastorno, por ejemplo, apoplejía, TBI o SCI. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales de la composición se excede por los efectos terapéuticamente benéficos. Dispositivos y Kits Las composiciones farmacéuticas que incluyen un antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) se puede administrar con un dispositivo médico. El dispositivo puede diseñarse con características tales como portabilidad, almacenamiento a temperatura ambiente, y facilidad de uso a fin de que se pueda usar en situaciones de emergencia, por ejemplo, por un sujeto sin entrenamiento o por personal de emergencia en el campo, retirado de las instalaciones médicas y otro equipo médico. El dispositivo puede incluir, por ejemplo, uno o más alojamientos para almacenamiento de preparaciones farmacéuticas que incluyen un antagonista VLA-1, y se puede configurar para liberar una o más dosis unitarias del antagonista.

Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede administrar con un dispositivo de inyección hipodérmico de agujas, tal como los dispositivos descritos en US 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824; ó 4,596,556. Los ejemplos de implantes bien conocidos y módulos incluyen: US 4,487,603, que describen una bomba de micro-instilación implantable para dispensar medicamentos en una velocidad controlada; US 4 , 486, 194 , que describe un dispositivo terapéutico para administrar medicamento a través de la piel; US 4 , 447 , 233 , que describe una bomba de instilación de medicamento para liberar el medicamento en una velocidad de instilación precisa; US 4,447,224, que describe un aparato de instilación implantable de flujo variable para liberación de fármaco continua; US 4,439,196, que describe un sistema de suministro de fármaco osmótico que tiene compartimentos mult i-cámara ; y US 4,475,196, que describe un sistema de suministro de fármaco osmótico. Muchos otros dispositivos, implantes, sistemas de liberación, y módulos son también conocidos. Un antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) se puede proporcionar en un kit. En una modalidad, el kit incluye (a) un recipiente que contiene una composición que incluye un antagonista VLA-1, y opcionalment e (b) material informativo. El material informativo puede ser descriptivo, inst ruccional , de comercialización u otro material que se refiere a los métodos descritos en la presente y/o el uso de los agentes para beneficio terapéutico. En una modalidad, el kit también incluye un segundo agente para tratamiento de apoplejía, TBI o SCI. Por ejemplo, el kit incluye un primer recipiente que contiene una composición que incluye el antagonista VLA-1, y un segundo recipiente que incluye el segundo agente. El material informativo de los kits no se limita en su forma. En una modalidad, el material informativo puede incluir información alrededor de la producción del compuesto, peso molecular del compuesto, concentración, fecha de expiración, lote o información del sitio de producción, y así sucesivamente. En una modalidad, el material informativo se refiere a métodos para administrar el antagonista VLA-1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-VLA-1) , por ejemplo, en una dosis adecuada, forma de dosificación, o modo de administración (por ejemplo, una dosis, forma de dosificación, o modo de administración descrita en la presente), para tratar a un sujeto que ha tenido una apoplejía, TBI o SCI o quien está en riesgo de apoplejía, TBI o SCI. La información se puede proporcionar en una variedad de formatos, incluye texto impreso, material leíble en computadora, grabación de vídeo, o grabación de audio, o una información que proporciona un vínculo o dirección a material de fondo. Además del antagonista, la composición en el kit puede incluir otros ingredientes, tal como un solvente o solución amortiguadora, un estabilizador, o un conservador. El antagonista se puede proporcionar en cualquier forma, por ejemplo, forma líquida, seca o liofilizada, preferiblemente substancialmente pura y/o estéril. Cuando los agentes se proporcionan en una solución líquida, la solución líquida preferiblemente es una solución acuosa. Cuando los agentes se proporcionan como una forma seca, generalmente la reconstitución es por la adición de un solvente adecuado. El solvente, por ejemplo, agua estéril o solución amortiguadora, puede opcionalmente proporcionarse en el kit. El kit puede incluir uno o más recipientes para la composición o composiciones que contienen los agentes. En algunas modalidades, el kit contiene recipientes separados, divisores o compartimentos para la composición y material informativo. Por ejemplo, la composición se puede contener en una botella, vial, o jeringa, y el material informativo se puede contener en una manga de plástico o paquete. En otras modalidades, los elementos separados del kit se contienen dentro de un recipiente sencillo, no dividido. Por ejemplo, la composición se contiene en una botella, vial o jeringa que tiene enlazado al mismo el material informativo en la forma de una etiqueta. En algunas modalidades, el kit incluye una pluralidad (por ejemplo, un paquete) de recipientes individuales, cada uno contiene una o más formas de dosificación unitaria (por ejemplo, una forma de dosificación descrita en la presente) de los agentes. Los recipientes pueden incluir una combinación de dosis unitaria, por ejemplo, una unidad que incluye ambos el antagonista VLA-1 y el segundo agente, por ejemplo, en una relación deseada. Por ejemplo, el kit incluye una pluralidad de jeringas, ampolletas, paquetes de aluminio, envases alveolados, o dispositivos médicos, por ejemplo, cada uno contiene una dosis unitaria de combinación sencilla. Los recipientes de los kits pueden ser impermeables al aire, impermeables al agua (por ejemplo, impermeable a cambios en la humedad o evaporación) , y/o a luz fina. El kit opcionalmente incluye un dispositivo adecuado para la administración de la composición, por ejemplo, una jeringa u otro dispositivo de liberación adecuada. El dispositivo se puede proporcionar pre-cargado con uno o ambos de los agentes o pueden estar vacíos, pero adecuados para cargar.

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Efectos de anticuerpo anti-VLA-1 en isquemia cerebral focal Protocolo Ratones C57B6 hembras que pesan 18-20 g del laboratorio Charles River se usaron para este estudio. Los animales se agruparon en 2 grupos experimentales resumidos por las siguientes condiciones.

Agrupación Tratamiento Dosis N Cirugía A Vehículo 30 mg/kg 18 (inicial) MCAO + (P1.17) 12 (final) perfusión Anti-VLA- mAB B (muHa31/8) 30 mg/kg 18 (inicial) MCAO + 12 (final) perfusión Después de la inyección intraperitoneal de murino Ha31/8 o P1.17, los ratones se anestesiaron inicialmente con isofurano al 2% y posteriormente manteniendo en isofurano al 1.0% en 02, liberado a través de una máscara de rostro. La temperatura rectal se mantuvo entre 36.8 y 37.2°C usando una almohadilla de calentamiento regulada con ret roalimentación (Harvard Apparatus, Inc. Holliston, A ) . El flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) se monitoreó usando un Sistema PeriFlux (Perimed Inc., Suecia) antes y durante la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO), y después de la reperfusión. Para inducir isquemia cerebral focal con oclusión reversible de la arteria cerebral media (MCA) , una sutura de monof ilamento de nylon 7.0 revestida con una mezcla dé silicón/endurecedor (Heraeus Kulzer, Alemania) se insertó en el lumen de la arteria carótida común derecha. La sutura se adelantó 9 ± 1.0 mm del sitio de inserción a través la arteria carótida interna hasta que la porción proximal de la arteria cerebral anterior, completamente obstruye el MCA en su origen. La medición de flujometría Láser Doppler de rCBF indica que la obstrucción del MCA fue un éxito en ambos grupos ya que el rCBF se reduce a 20% de línea base. El MCAO duró dos horas; mientras tanto, la herida se cerró y la anestesia se suspendió. Después de 2 horas de obstrucción de MCA, el filamento se tomó y los ratones se reper fus ionaron durante 24 horas. Independientemente el rCBF restante en el nivel previo se determinó. Cuatro animales se excluyeron de este estudio ya que rCBF se encontró nuevamente aumentando a más de 50% del nivel previo 2 horas después de MCAO y antes de la reperfusión. Todos los parámetros fisiológicos antes, durante, y después de la isquemia fueron dentro del rango normal y no fueron diferentes entre los grupos. Las deficiencias neurológicas se evaluaron y registraron en 30 minutos después de MCAO y 24 horas después de la reperfusión respectivamente en el registro abierto. La prueba se describió por Hará et al ( 1997 ) : 0, deficiencia neurológica no observado ( normal ) , 1, insuficiencia para extender la pata delantera derecha (leve) ; 2, circuito para el lado cont ralateral (moderado ) ; 3, pérdida de caminar o reflejo derecho ( gra e ) . El volumen de lesión isquémica después de la oclusión MCA se midió en ambos grupos. Los ratones se sacrificaron por decapitación después de 24 horas de reperfusión después de 2 horas de MCAO, y el cerebro se removió rápido y se rebanó en 6 secciones coronales de 1 mm de espesor usando una matriz de cerebro de ratón. Las secciones del cerebro se tiñen luego en cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio al 2% (TTC, Sigma) a temperatura ambiente en la oscuridad durante 30 min, luego se colocó en formalina amortiguada neutral al 10% durante la noche. Las rebanadas del cerebro se exploraron directamente en un explorador de imagen. La lesión se midió en la superficie posterior de cada sección (Imagen NIH 1.61, US National Institutes of Health) . Una medición directa de zona de infarto en la corteza y cuerpo estriado se llevó a cabo, que se corrigió luego para eliminar el efecto de edema usando la siguiente fórmula: % de zona de infarto indirecta de corteza contralateral = [(zona contralateral - zona no traumática ipsilateral) / zona contralateral] x 100. El volumen de infarto total se calculó por integración numérica de las zonas de infarto secuencial que incluye ambos la corteza y cuerpo estriado. Las mediciones se hicieron después de las secciones que se codificaron de modo que el observador se ocultó con respecto al tratamiento previo. El edema se cuantificó como el % de aumento en el tamaño hemisférico isquémico comparado con el hemisferio ileso contralateral . Resultados Los ratones tratados con anticuerpo de control que sufrieron grandes lesiones sostenidas de MCAO a través de las regiones cortical y subcortical del cerebro. El hemisferio isquémico se inflamó marcadamente y la deficiencia de comportamiento importante se observó (por ejemplo, hemiparesia que resulta en rotación y debilidad de las extremidades; ver Figura 1A) . Los ratones tratados con anticuerpo de control (P 1.17) sostienen infartos que abarcan 47.1 ± 3.8% del hemisferio isquémico. Los ratones tratados con anticuerpos anti-VLA-1 sostienen infartos significativamente más pequeños que abarcan solamente 34.3 ± 4.2% del hemisferio isquémico (P < 0.02, prueba T de Students sin emparejarse, n = 12 por grupo) que representa una reducción de 24% en tamaño de infarto (Figura IB) . En términos volumétricos absolutos, esto fue equivalente a un volumen de infarto de control medio de 80.8 ± 6.8 mm3 vs . un volumen de infarto tratado anti-VLA-1 medio de 55.63 ± 6.3mm3 (Figura 1C) . La inflamación del cerebro o edema se calculó como el porcentaje aumentado en tamaño hemisférico del hemisferio infartado comparado con el hemisferio cont r a - lat e r a 1 no inflamado. Los ratones tratados con (P 1.17) control sostienen un aumento medio en el tamaño del hemisferio de 18.1 ± % comparado con ratones tratados con anti-VLA-1 (Ha/31/8) que sostienen un aumento en el tamaño del hemisferio de 8.2% ± 1.9% (P < 0.05, prueba T de Students sin pares n=12 por grupo. La Figura ID) . Las Figuras 2A-2B demuestra una respuesta de dosis usando tres concentraciones del anticuerpo anti-VLA-1 (Ha31/8), y muestra que 3 mg/kg del anticuerpo fue tan efectivo como 30 mg/kg en reducir ambos volúmenes de infarto (Fig. 2A) y edema (Fig. 2B) . Estos datos demuestran el efecto neuroprot ector y ant i-inflamatorio de inhibición de VLA-1 en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media inversa en el ratón. La patología de este modelo es clínicamente representativa de la condición humana de apoplejía y otras lesiones isquémicas del SNC tal como TBI y SCI, y los presentes datos sugieren que inhibidores de VLA-1 pueden ser de beneficio importante en el tratamiento de estos y otros trastornos relacionados con la i s quemi a . Un número de modalidades de la invención se han descrito. No obstante, se entenderá que diversas modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un antagonista VLA-1 en una cantidad efectiva, para elaborar un medicamento para tratar apoplejía en un suj eto .
2. Uso de un anticuerpo anti-VLA-1, o un fragmento del mismo enlazado al antígeno, para elaborar un medicamento para tratar apoplejía en un sujeto.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la apoplejía es una apoplejía isquémica.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la apoplejía es una apoplejía hemorrágica.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, es un anticuerpo anti-VLA-1 humano, quimérico o humanizado, o un fragmento del mismo enlazado al antígeno .
6. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, es un anticuerpo AQC2 humanizado, o un fragmento del mismo enlazado al antígeno.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 2 , en donde el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, se produce por un hibridoma que tiene No. de Depósito ATCC PTA-3274.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sujeto es un mamífero.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el sujeto es un humano.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sujeto padece apoplejía.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, se administra dentro de 48 horas de la apoplej ía .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista VLA-1 se administra intravenosamente o parenteralmente .
13. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista VLA-1 se administra en una dosis desde 0.1 mg/kg por día hasta 5 mg/kg por día.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el antagonista VLA-1 se administra al menos dos veces dentro de los 7 días después de la apoplejía.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista VLA-1 se administra en combinación con otro agente terapéutico.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un agente antiplaquetas, una enzima trombol tica, un inhibidor agregado, un inhibidor de una glicoprote na Ilb/IIIa, un glicosaminoglicano , un inhibidor de trombina, un anticoagulante, heparina, cumarina, tPA, GCSF, es treptocinasa , urocinasa, Ancrod, ácido ace t i 1 sal i c í el i co , melatonina, y un inhibidor de caspasa .
17. Uso de un anticuerpo VLA-1, o un fragmento del mismo enlazado al antigeno en una cantidad efectiva, para elaborar un medicamento para tratar apoplejía en un humano .
18. Uso de un anticuerpo anti-VLA-1 de bloqueo, humanizado en una cantidad efectiva, para elaborar un medicamento para tratar un humano que ha tenido una apoplejía, el cual es administrado al humano dentro de 72 horas.
19. Uso de un antagonista VLA-1 en una cantidad efectiva para elaborar un medicamento para tratar lesión del cerebro traumática (TBI) en un sujeto.
20. Uso de un anticuerpo anti-VLA-1, o un fragmento de enlace de antígeno del mismo, para elaborar un medicamento para tratar lesión del cerebro traumática (TBI) en un sujeto.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el TBI es una contusión, moretón, laceración o hematoma.
22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, es un anticuerpo anti-VLA-1 humano, quimérico o humanizado, o un fragmento del mismo enlazado al ant geno .
23. Uso de un antagonista VLA-1 en una cantidad efectiva, para elaborar un medicamento para tratar lesión de médula espinal (SCI) en un sujeto.
24. Uso de un anticuerpo anti-VLA-1, o un fragmento del mismo enlazado al antigeno, para elaborar un medicamento para tratar lesión de médula espinal (SCI) en un sujeto.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el SCI se selecciona del grupo que consiste de SCI incompleto, síndrome de la médula central, síndrome de Brown- Sequard , síndrome de la médula anterior, síndrome de conus medullaris y síndrome de cauda equina.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, es un anticuerpo anti-VLA-1 humano, quimérico o humanizado, o un fragmento del mismo enlazado al antígeno.
27. Uso de un anticuerpo VLA-1 de bloqueo, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, en una cantidad efectiva para elaborar un medicamento para tratar una lesión isquémica en un sujeto .
28. Uso de un anticuerpo VLA-l de bloqueo, o fragmento de enlace de antígeno del mismo, en una cantidad efectiva para elaborar un medicamento para tratar lesión de reperfusión por isquemia en un sujeto.