MX2008014618A - Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad anormal o inactivación de cinasa, particularmente enfermedades o trastornos que implican actividades anormales de cinasas tales como Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3ß, IGF-1R, IKKa, IKKß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PFGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA INHIBIDORES DE CINASAS DEL RECEPTOR FGF REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/747,258, presentada el 15 de mayo del 2006, la cual se incorpora como referencia en su totalidad. Campo de la Invención Se describen compuestos, métodos de elaboración de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la actividad anormal de cinasas. Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas, que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas incluyen: tirosina cinasas del receptor tales como cinasa del receptor de factor de crecimiento derivada de plaquetas (PDGF-R), la cinasa del receptor para el factor de células germinales, c-kit, el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB y receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina cinasas sin receptor tales como Abl y la fusión cinasa BCR-Abl, Fes, Lck y Syk; y serina/treonina cinasas tales como b-RAF, MAP cinasas (por ejemplo, MKK6) y SAPK2p. La actividad de cinasa atípica ha sido observada en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como también enfermedades que resultan de la activación inapropiada de los sistemas inmunológicos y nerviosos. Breve Descripción de la Invención Se describen compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad anormal o inactivación de cinasa, particularmente enfermedades o trastornos que implican actividades anormales de cinasas tales como Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB 1 , FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3p, IGF-1R, ???a, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70. Se describen pequeños compuestos moleculares los cuales previenen enfermedades o trastornos asociados con la actividad anormal o inactivación de cinasas, particularmente enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de la cinasa FGFR. En un aspecto son compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde cada uno de R2, RA. y RB es independientemente -H, - OH, amino, halógeno, -R', -OR\ -C(0)R\ -C(0)OR\ -S(O)0- 2R\ -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR' , amina alifática, amina aromática, -R"'OR\ -R'"C(0)OR', o -R"'C(0)NR'R", donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, arilo de C5-i2-alquilo de C0-6. heteroarilo de C5-12- alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6; R" es -H o alquilo de Ci-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3- 0 o heteroarilo de C5-10; R'" es un enlace, alquileno de Ci-6, o arileno; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R', R"', o la combinación de R' y R", es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de Ci. 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-6, alquenilo de C2-6- halo-sustituido-alquilo de Ci-6, y halo-sustituido-alcoxi cada uno de X^ y X2 es independientemente C o N; A es opcional, y cuando está presente es -H, -OH, amino, -NRxRy, halógeno, o alquilo de C-i-8 opcionalmente sustituido, donde Rx se selecciona de -H, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8. arilo de C5-12-alquilo de C0-6> heteroarilo de C3-12-alquilo de C0- 6, cicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3-i2-alquilo de Co-e! Ry es -H o alquilo de Ci-8, o Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3_io o heteroarilo de C5.i0; Yi es S, O o NRZ, donde Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C^e, alquenilo de C2.8 l arilo de C5-12-alquilo de C0-6, heteroarilo de C3-12-alquilo de C0-6. cicloalquilo de C3- 2-alquilo de Co-6, heterocicloalquilo de C3.i2-alquilo de Co-6, y acilo; cada uno de Ra, R_>> e, Rd y Re es independientemente -H, -OH, amino, halógeno, alquilo de C1 -8, alcoxi de C -8, -OCO-alquilo de C1 -8, -CORf, -COORf, -CONRfRg, -N(R,)CORg, o -alquilo de C1 -6-NRfRg, donde cada uno de Rf y Rg es independientemente -H, alquilo de C -8 opcionalmente sustituido, alcoxi de Ci-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-e opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3- 0 opcionalmente sustituido, o cicloalcoxi de C3-i0 opcionalmente sustituido; con la condición de que al menos uno de Ra, R_>. Rc, d y Re es alcoxi de C1-8 y al menos uno de Ra, Rt», Rc, Rd y e es -CONRfRg; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional o alternativa, Yi es O o S. En una modalidad adicional o alternativa, Xi = X2 = N. En una modalidad adicional o alternativa, X es N y X2 es C. En una modalidad adicional o alternativa, Xi = X2 = C. Cuando ?? = X2 = C. En una modalidad adicional o alternativa, A es -H, -OH, amino, o alquilo de d-8 opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R-t es -H, -OH, amino, -R\ -OR', -NR'R", -NR"'NR'R", o -NHCOR', donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, arilo de Cs.i2-alquilo de C0-6, heteroarilo de C5-i2-alqu¡lo de Co-ß, cicloalquilo de C3- 12-alquilo de C0-6. y heterocicloalquilo de C3- 2-alquilo de C0-6; R" es -H o alquilo de Ci.8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C5-io; R'" es un enlace, alquileno de Ci-6, o arileno.

En una modalidad adicional o alternativa, Ri es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7- 0-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-io-alquilo de C0-4- En una modalidad adicional o alternativa, Ri se selecciona del grupo que consiste En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6. arilo de C7.10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-io-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3.10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3.i0-alquilo de C0-4. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -R' o -OR', donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -H, -OH, alquilo de C -6 o alcoxi de C1-6. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -H o alquilo de Ci-6. En una modalidad adicional o alternativa, RA es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7- 0-alquilo de Co-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4. En una modalidad adicional o alternativa, RA es -H, -OH, alquilo de Ci-6 o alcoxi de C1-6. En una modalidad adicional o alternativa, RA es -H. En una modalidad adicional o alternativa, RB es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6. arilo de C -i0-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3- 0-alquilo de C0-4. En una modalidad adicional o alternativa, RB es -H, -OH, alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6. En una modalidad adicional o alternativa, RB es -H. En una modalidad adicional o alternativa, uno de Ra, Rt>. Rc, Rd y Re es alcoxi de C1-8 y uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re es -CONRfRg, donde cada uno de Rf y Rg es independientemente -H, alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-8, alquenilo de C2-8, cicloalquilo de C3-10, o cicloalcoxi de C3.i0. En una modalidad adicional o alternativa, uno de Ra, Rb. Rc, Rd y Re se selecciona del grupo que consiste de En una modalidad adicional o alternativa, cada uno de Ra y Rc es independientemente -H o halógeno. En otro aspecto son compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) en donde: cada uno de R1 f y R2, es independientemente -H, -OH, amino, halógeno, -R\ -OR', -C(0)R', -C(0)OR', -S(O)0-2R\ -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR', amina alifática, amina aromática, -R"OR\ -R"'C(0)OR', o -R"'C(0)NR'R", donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1.8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-e opcionalmente sustituido, arilo de C5.12-alquilo de C0-6> heteroarilo de C5-i2-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3- 2-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0.6; R" es -H o alquilo de C -8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C5-i0; R'" es un enlace, alquileno de Ci-6, o arileno; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R', R'", o la combinación de R' y R", es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de d. 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci.e, alquenilo de C2-6> halo-sustituido-alquilo de C1-6, y halo-sustituido-alcoxi de C1-6; cada uno de Xi y X2 es independientemente C o N; A es opcional, y cuando está presente es -H, -OH, amino, -NRxRy, halógeno, o alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, donde Rx se selecciona de -H, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-8. arilo de C5-i2-alquilo de C0-6. heteroarilo de C3-i2-alquilo de C0- 6, cicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0-6; Ry es -H o alquilo de C1-8, o Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-io o heteroarilo de C5-i0; cada uno de Y y Y2 es independientemente S, O o NRZ, donde Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C-i-8, alquenilo de C2-8, arilo de C5-12-alquilo de C0-6. heteroarilo de C3-i2-alquilo de C0-6> cicloalquilo de C3.i2-alquilo de C0-6. heterocicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0-6> y acilo; cada uno de Z^ y Z2 es independientemente S o O; cada uno de R3, R4 y R7 es independientemente -H, -OH, amino, halógeno, alquilo de Ci.8l alcoxi de C1-8l -OCO-alquilo de C1-8, -COR,, -COORf, -CONRfRg, -N(Rf)CORg, o -alquilo de C1-6-NR,Rg, donde cada uno de Rf y Rg es independientemente -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido; cada uno de R5, R6 y Re es independientemente -H, -OH, o alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional o alternativa, Z es O. En una modalidad adicional o alternativa, Z2 es O. En una modalidad adicional o alternativa, Y, es O o S. En una modalidad adicional o alternativa, Y2 es O o S. En una modalidad adicional o alternativa, Xi = X2 = N. En una modalidad adicional o alternativa, Xi es N y X2 es C. En una modalidad adicional o alternativa, Xi = X2 = C. Cuando ?t = X2 = C, en una modalidad adicional o alternativa, A es -H, -OH, amino, o alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, es -H, -OH, amino, -R\ -OR', -NR'R", -NR"'NR'R", o -NHCOR', donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, arilo de C5- 2-alquilo de Co-6, heteroarilo de C5- 2-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6; R" es -H o alquilo de C -8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C3- 0; R" es -H o alquilo de C1-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-io o heteroarilo de C5-i0; R'" es un enlace, alquileno de C1-6, o arileno. En una modalidad adicional o alternativa, es-H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-i0-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-i0-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3- 0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3.10-alquilo de C0-4- En una modalidad adicional o alternativa, Ri se selecciona del grupo que consiste de -H^ ^ -B-^ -«- Eon unac mod.alidad adicional o alternativa, R2 es -H, -R', - OR', -NHCOR', amina alifática, o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4> cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -R' o -OR', donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7.10-alquilo de Co-4, heteroarilo de C5-i0-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -H, -OH, alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -H o alquilo de Ci-6- En una modalidad adicional o alternativa, R3 es -H, -OH, halógeno, alquilo de Ci-8, o alcoxi de C -8. En una modalidad adicional o alternativa, R3 es -H. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es-H, -OH, halógeno, alquilo de C1-8, o alcoxi de Ci-8. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es -H. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es -H o alquilo de Ci_ 8. En una modalidad adicional o alternativa, R6 es -H o alquilo de C1-8. En una modalidad adicional o alternativa, R7 es -H, -OH, halógeno, alquilo de Ci.8, o alcoxi de C1-8. En una modalidad adicional o alternativa, R7 es -H. En una modalidad adicional o alternativa, R8 es -H, o alquilo de 01-8. En una modalidad adicional o alternativa, R3 y R4 es independientemente -H o halógeno. En otro aspecto son compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (III): Fórmula (III) en donde: R^ es -H, -R', -OR\ -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR", amina alifática, amina aromática, donde R' se selecciona de -H, alquilo de C -6, alquenilo de C2-6. arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de Co-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4; R" es -H o alquilo de Ci-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-i0 o heteroarilo de C5.i0; R'" es un enlace, alquileno de C1-6, o arileno; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R', R"', o la combinación de R' y R", es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de d. 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, halo-sustituido-alquilo de C1-6, y halo-sustituido-alcoxi de C1-6; R2 es -H, -OH, halógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de X^ y X2 es independientemente C o N; cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -CH3l halógeno, o alcoxilo; R5 es -H o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional o alternativa, en donde X-i = X2 = N. En una modalidad adicional o alternativa, X1 es N y X2 es C. En una modalidad adicional o alternativa, X^ es CH y X2 = C. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es -H, -R', -OR', -NR'R", -NR"'NR'R", o -NHCOR', donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-i0-alquilo de Co-4, heteroarilo de C5.i0-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3. 10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-i0-alquilo de ?0-4; R" es -H o alquilo de C1 -8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C5-i0; R'" es un enlace, alquileno de C1 -6, o arileno. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es -H, -R', - OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6l arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5.10-alquMo de C0-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de Co-4, y heterocicloalquilo de C3-10-alquilo de C0.4. En una modalidad adicional o alternativa, Ri se selecciona del grupo que consiste de -"-{??,-' ? ,, -B-O En una modalidad adicional o alternativa, R2 es -H o alquilo de Ci-6. En una modalidad adicional o alternativa, R3 es -H o -CH3. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es -H o -CH3. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es -H o alquilo de Ci-6- En una modalidad adicional o alternativa, cada uno de R3 y R4 es independientemente -H o halógeno. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: En otro aspecto son composiciones farmacéuticas prenden una cantidad terapéuticamente efectiva de menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), su N-óx¡do respectivo u otros derivados farmacéuticamente aceptables, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto son métodos para tratar una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad cinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), su N-óxido respectivo u otros derivados farmacéuticamente aceptables, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. En una modalidad adicional o alternativa, la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Fltl, Flt3, FMS, Fyn, GSK3p, IGF-1R, IKKa, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2ct, KDR, Lck, LYN, MAPK1, M APKAP-K2 , MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70. En una modalidad adicional o alternativa, la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros y Tie2. En otro aspecto es el uso de un compuesto de la Formula (I), (II) o (III), en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de cinasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En una modalidad adicional o alternativa, la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB 1 , FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3 , IGF-1R, IKKa, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD 1 , Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70. En una modalidad adicional o alternativa, la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros y/o Tie2. En una modalidad adicional o alternativa, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica aguda, reimplantación de células purificadas de médula ósea, aterosclerosis, trombosis, gliomas, sarcomas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, y cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, psoriasis, esclerodermia, fibrosis, protección de células germinales después del tratamiento de agentes quimioterapéuticos, asma, transplantes alogénicos, rechazo de tejido, bronquiolitis obliterativa (OB), restenosis, tumores de Wilms, neuroblastomas, células con cáncer epitelial mamario, displasia tanatofórica, detención de crecimiento, desarrollo óseo anormal, cánceres tipo mieloma, hipertensión, retinopatía diabética, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debido a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil, artritis reumatoide, otras enfermedades autoinmunes, agregación de plaquetas inducidas por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, alergias, osteoporosis, osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas, isquemia hepática, infarto al miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, otras enfermedades cardíacas, tumorigenesis mediada por HTLV-1, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, estenosis, shock por endotoxina, nefritis glomerular, ataques genotóxicos, inflamación crónica, y otras enfermedades inflamatorias. En otro aspecto son procesos para preparar un compuesto que corresponde a la Formula (I), (II) o (III), su N-óxido respectivo u otros derivados farmacéuticamente aceptables tales como derivados de profármacos, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. INCORPORACIÓN POR REFERENCIA A menos que se establezca de otra manera, todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente como referencia hasta el grado de que si cada publicación individual o solicitud de patente está específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia. Descripción Detallada de la Invención La proteína de fusión BCR-Abl es un resultado de una translocación recíproca que fusiona el proto-oncógeno Abl con el gen Bcr. BCR-Abl es capaz luego de transformar células B a través del aumento de la actividad mitogénica. Este aumento resulta en una reducción de sensibilidad a apoptosis, así como también alterar la adhesión y dirección de células progenitoras CML. Se describen compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con actividades anormales de cinasas, particularmente Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3p, IGF-1R, IKKa, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, M APKAP-K2 , MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, ???a, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70. Por ejemplo, leucemia y otros trastornos de proliferación relacionados con BCR-Abl pueden tratarse a través de la inhibición de formas tipo silvestre y mutantes de Bcr, Abl. Cierta Terminología Química A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas más adelante. Debe observarse que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que se dicte claramente el contexto de otra manera. La definición de términos químicos estándar puede encontrarse en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, New York: A menos que se indique lo contrario, son empleados métodos convencionales de espectroscopia de masas, RI IN, CLAP, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. El término "grupo alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. El doble enlace de un grupo alquenilo puede ser no conjugado o conjugado a otro grupo insaturado. Grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos alquenilo de (C2-C8), tales como vinilo, a I i I o , butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buten)-pentenilo. La porción alquenilo puede ser de cadena lineal, ramificada, o cíclica (en cuyo caso, también sería conocida como un grupo "cicloalquenilo"), y puede estar no sustituida o sustituida. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, incluye -O-(alquilo), donde alquilo es como se define en la presente. A modo de ejemplo solamente, alcoxi de Ci-6 incluye, pero no está limitado a, metoxi, etoxi y similares. Un grupo alcoxi puede estar no sustituido o sustituido. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y puede incluir características saturadas y/o insaturadas cíclicas, ramificadas, lineales. Cada vez que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" o "Ci. 0" o "(C -C-io)" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquilo" donde no está designado intervalo numérico. La porción alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", que significa que no contiene cualesquiera porciones alqueno o alquino. Grupos alquilo saturados representativos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil- 1 -butilo, 3, 3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y n-hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como bencilo, y octilo. La porción alquilo puede también ser una porción "alquilo insaturada", la cual significa que contiene al menos una porción alqueno o alquino. Una porción "alqueno" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, y una porción "alquino" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Grupos alquilo ¡nsaturados representativos incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo, butenilo y similares. Un grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido. Grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo sustituidos con halógeno, tal como, a modo de ejemplo solamente, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares.

El término "alquilamina", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde x e y son seleccionados del grupo x=1, y=1 y x = 2, y=0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados juntos, pueden opcionalmente formar un sistema de anillo cíclico y además cuando x = 2, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Un grupo alquilamina puede ser no sustituido o sustituido. El término grupo "alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene uno o más triples enlaces en la presente. El enlace triple de un grupo alquinilo puede estar sin conjugar o conjugado a otro grupo insaturado. Grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos alquinilo de (C2-C6), tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1 -butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. La porción alquinilo puede ser de cadena ramificada o lineal, y puede estar no sustituida o sustituida. El término "amida", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción química con la fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R, donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclico (unido a través de un carbono de anillo). Las amidas pueden formarse a partir de cualquier cadena lateral de amina o carboxilo en los compuestos descritos en la presente. Los procedimientos y grupos específicos que hacen tales amidas son conocidos por aquellos expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3era Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Un grupo amida puede estar no sustituido o sustituido. El término "aromático" o "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura de anillo cerrado que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye tanto grupos arilo carbocíclico como arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático"). El grupo aromático carbocíclico o heterocíclico puede contener de 5 a 20 átomos de anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que se dividen en pares adyacentes de átomos de carbono). Un grupo aromático puede estar no sustituido o sustituido. El término "ariloxi", como se utiliza en la presente, incluye un grupo -O-arilo, en donde arilo es como se define en la presente. Un grupo ariloxi puede estar no sustituido o sustituido. El término "enlace" o "enlace simple", como se utiliza en la presente, se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, ya sea del cual puede ser parte de una porción más grande. Los términos "carbocíclico" o "cicloalquilo", como se utilizan en la presente, se refieren a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillo covalentemente cerrado, y que los átomos que forman la estructura básica del anillo son todos átomos de carbono. Tal grupo puede tener de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo y ser un anillo policíclico o policíclico en puente, espirocíclico, bicíclico fusionado, monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que comprende átomos de carbono y de hidrógeno. Los grupos alquilo carbocíclico incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un grupo aromático carbocíclico incluye, pero no está limitado a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como también porciones carbocíclicas benzo-fusionadas tales como, a modo de ejemplo solamente, dibenzosuberenona, y dibenzosuberona. Un grupo carbocíclico puede estar no sustituido o sustituido. El término "éster", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción química con la fórmula -COOR, donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico (enlazado a través de un carbono de anillo). Cualquier cadena lateral de hidroxi o carboxilo en los compuesto descritos en la presente pueden estar esterificados. Los procedimientos y grupos específicos para hacer tales ésteres son conocidos por aquellos de habilidad en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3era Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Un grupo éster puede estar no sustituido o sustituido. Los términos "heteroalquilo" "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo", como se utilizan en la presente, incluyen porciones opcionalmente sustituidas de alquilo, alquenilo y alquinilo y las cuales tienen uno o más átomos de cadena esquelética seleccionados de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Un grupo "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" puede estar no sustituido o sustituido. Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático", como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre. A modo de ejemplo, una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. Un grupo heteroarilo policíclico puede ser fusionado o no fusionado. Un grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido. El término "heterocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a estructuras de anillo en lo cuales la estructura básica del anillo contiene al menos uno átomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de grupos aromáticos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, benzo[1 ,3]dioxol, benzimidazolilo, benzindazolilo, benzoisooxazolilo, benzocisazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, furopiridinilo, fu rilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftilidinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, fta I azi n i I o , pteridinilo, purinilo, puteridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, (1,2,3)- y (1,2,4)-triazolilo y similares. Además, un grupo heterocíclico puede estar no sustituido o sustituido. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen, pero no están limitados a, azepinilo, azepan-2-onilo, azetidinilo, diazepinilo, dihidrofuranilo, hidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, dioxolanilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, ditianilo, ditiolanilo, homopiperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolilo, morfolinilo, oxepanilo, oxetanilo, oxilanilo, piperidino, piperidilo, piperidinonilo, piperazinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, quinolizinilo, tietanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tiazepinilo, tiepanilo, tiomorfolinilo, tioranilo, tioxanilo y similares. El grupo heterocíclico puede estar fusionado o no fusionado. Los términos que se refieren a los grupos también abarcan todos los tuatómeros posibles. El término "halógeno", como se utiliza en la presente, significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Grupos halógeno preferidos son fluoro, cloro y bromo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halógeno o con combinaciones de los mismos. El término "anillo de miembro", como se utiliza en la presente, puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "miembro" quiere decir el número de átomos esqueléticos que constituyen el anillo. De esta forma, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillo de 5 miembros. El término "porción", como se utiliza en la presente, se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Porciones químicas son con frecuencia entidades químicas reconocidas embebidas en o adjuntas a una molécula. El término "grupo protector", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción química que bloquea algo o todo de las porciones reactivas y previene tales grupos a partir de la participación en reacciones químicas hasta que se elimina el grupo protector. El término "reactivo", como se utiliza en la presente, se refiere a un nucleófilo o electrófilo utilizado para crear enlaces covalentes. El término "sulfonilo" se refiere a la presencia de un átomo de azufre, el cual está enlazado opcionalmente a otra porciones tale como un grupo alquilo, o un grupo heterocíclico. Porciones de aril- o alquil-sulfonilo tienen la fórmula -S02R', en donde R' es un alquilo o arilo como se define en la presente, e incluye, pero no están limitados a, grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo y fenilsulfonilo. Un grupo sulfonilo puede estar no sustituido o sustituido. Un fenilsulfonilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo y alcoxi. A menos que se indique de otra manera, cuando un sustituyente es considerado para ser "opcionalmente sustituido", quiere decir que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupo(s) individualmente e independientemente seleccionados de, por ejemplo, alquenilo, alquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alquinilo, amida, amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos, arilo, ariloxi, ariltio, carbonilo, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, sulfonilo, tiocarbonilo, tiocianato, trihalometansulfonilo, y los compuestos protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los compuestos protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos por aquellos de habilidad en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3era Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, los cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Cierta Terminología Farmacéutica El término "aceptable" como respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene efecto nocivo persistente sobre la salud general del sujeto que es tratado. El término "agonista", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador de la enzima, o un modulador de la hormona que aumenta la actividad de otra molécula o la actividad de un sitio del receptor. El término "antagonista", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un inhibidor de la enzima o un modulador de la hormona, que disminuye, o previene la acción de otra molécula o la actividad de un sitio del receptor. El término "portador", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos relativamente no tóxicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Los términos "co-administración" o similares, como se utilizan en la presente, quiere decir que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y están destinados para incluir regímenes de tratamiento en los cuales se administran agentes por la misma o diferente ruta de administración o al mismo o diferente tiempo. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que está siendo administrado, el cual mitiga o aligera hasta el grado de uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que está siendo tratada. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente requerido para proporcionar una disminución clínicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse utilizando técnicas, tales como un estudio de intensificación de dosis. El término "aumento" o "aumentar", como se utiliza en la presente, significa aumentar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. De esta forma, en consideración para aumentar el efecto de agentes terapéuticos, el término "aumentar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva aumentadora", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para aumentar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. El término "kit" y "artículo de fabricación" son utilizados como síntomas. El término "metabolito", como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado de un compuesto el cual está formado cuando es metabolizado el compuesto. El término "metabolito activo", como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que está formado cuando es metabolizado el compuesto. El término "metabolizado", como se utiliza en la presente, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero no limitados a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por los cuales se cambia una sustancia particular por un organismo. De esta forma, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, citocroma P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que las glucoroniltransferasas de difosfato de uridina catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfidrilos libres. Información adicional en el metabolismo puede obtenerse a partir de The Pharmacological Basis of Therapuetics, 9ena Edición, McGraw-Hill (1996). El término "modulador", como se utiliza en la presente, significa que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, a modo de ejemplo solamente, aumentar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo o extender la actividad del objetivo. El término "modulador", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no están limitados a, las interacciones de un agonista y un antagonista. Por "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica o propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxica, es decir, el material puede ser administrado a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera nociva con cualquiera de los componentes de la composición en la cual está contenida. La frase "derivados farmacéuticamente aceptable" de un compuesto incluyen sales, ásteres, enoléteres, enolésteres, acétales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Tales derivados pueden prepararse fácilmente por aquellos de habilidad en la técnica utilizando métodos conocidos para tal derivación. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y ya sea son farmacéuticamente activos o son profármacos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, como se utiliza en la presente, se refiere a una sal que está farmacéuticamente aceptable. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III), y un co-agente, sean ambos administrados a un paciente de manera simultánea en la forma de una entidad o dosificación individual. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III), y un co-agente, son administrados a un paciente como entidades separadas ya sea de manera simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo que intervienen específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también se aplica a terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utilizan en la presente quieren decir que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y están destinados para incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son necesariamente administrados por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "composición farmacéutica", como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto activo con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento y/o excipientes. Un "profármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a un fármaco o compuesto en el cual los procesos metabólicos dentro del cuerpo convierte el fármaco o compuesto a una forma farmacológica activa. El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, cualquier miembro de la clase de Mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés, otras especies de antropoides y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, vacas; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayos, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, pájaros, peces y similares. En una modalidad de los métodos y composiciones proporcionados en la presente, el mamífero es un humano. Los términos "tratamiento, "que trata" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, incluye al menos síntomas que alivian parcialmente, que abaten o que mejoran una enfermedad o condición, que previenen síntomas adicionales, que mejoran o previenen las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, que inhiben la enfermedad o condición, por ejemplo, que interrumpen o detienen el desarrollo de la enfermedad o condición, que mitigan la enfermedad o condición, que causan la regresión de la enfermedad o condición, que mitigan una condición causada por la enfermedad o condición, o que interrumpen los síntomas de la enfermedad o condición.

El término "biodisponibilidad", como se utiliza en la presente, se refiere a la velocidad y grado para la cual se suministra una sustancia o su porción activa de una forma de dosificación farmacéutica y llega a ser disponible en el sitio de acción o en la circulación general. Aumento en biodisponibilidad se refiere a aumentar la velocidad y grado de una sustancia o su porción activa se suministra de una forma de dosificación farmacéutica y llega a ser disponible en el sitio de acción o en la circulación general. A modo de ejemplo, un aumento en biodisponibilidad puede ser indicado como un aumento en concentración de la sustancia o su porción activa en la sangre cuando se compara con otras sustancias o porciones activas. Farmacología y Utilidad Los compuestos modulan la actividad de las proteínas tirosina cinasas y, como tales, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales las proteínas tirosina cinasas, particularmente las cinasas Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3 , IGF-1R, IKKa, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, EK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROC -II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, T¡e2, TrkB, WNK3, y ZAP-70, contribuyen a la patología y/o sintomatología de las enfermedades. La tirosina cinasa de Abelson (es decir Abl, c-Abl) está implicada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular para tensión genotóxica, y en la transmisión de información a cerca del ambiente celular a través de la señalización de integrina. En general, parece que la proteína Abl sirve un papel complejo como un módulo celular que integra señales de varias fuentes extracelulares e intracelulares y que influencia decisiones con respecto al ciclo celular y apoptosis. La tirosina cinasa de Abelson incluye derivados de sub-tipos tales como la fusión quimérica (oncoproteína) BCR-Abl que desactiva la actividad de tirosina cinasa o la v-Abl. BCR-Abl es crítica en la patogénesis de 95% de la leucemia mielógena crónica (CML) y 10% de la leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-Abl oncogénica y se utiliza para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML). Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis de descarga de CML son resistentes a STI-571 debido a mutaciones en la cinasa BCR-Abl. Se han reportado hasta la fecha sobre 22 mutaciones con las más comunes que son G250E, E255V, T315I, F317L y M351T. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden inhibir la cinasa abl, especialmente la cinasa v-abl. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden también inhibir la cinasa BCR-Abl tipo silvestre y mutaciones de la cinasa BCR-AbI y son de esta forma adecuados para el tratamiento de cáncer positivo con Bcr-abl y enfermedades tumorales, tales como leucemias (especialmente leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, donde los mecanismos de acción especialmente apoptóticos son encontrados), y también muestran efectos en el subgrupo de células germinales leucémicas así como potencial para la purificación de estas células in vitro después de la eliminación de las células (por ejemplo, eliminación de la médula ósea) y reimplantación de las células una vez que han sido clarificadas de células cancerosas (por ejemplo, reimplantación de células de médula ósea). PDGF (Factor de Crecimiento Derivados de Plaquetas) es un factor de crecimiento que se presenta muy comúnmente, el cual juega un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación celular patológica, tal como se observa en carcinogénesis y en enfermedades de las células del músculo liso de vasos sanguíneos, por ejemplo en aterosclerosis y trombosis. Compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden inhibir la actividad del receptor de PDGF (PDGFR) y son, por lo tanto, adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, y cáncer de ovarios. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (MI), pueden utilizarse no solamente como una sustancias proliferativas no malignas, tales como aterosclerosis, trombosis, psoriasis, esclerodermia, fibrosis, así como también para la protección de células germinales después del tratamiento de agentes quimioterapéuticos, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoruracil, y en asma. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden ser utilizados especialmente para el tratamiento de enfermedades, que responden a una inhibición de la cinasa del receptor PDGF. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) puede mostrar efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen como resultado de trasplantes, por ejemplo, trasplante alogénicos, especialmente rechazo de tejidos, tales como bronquiolitis especialmente obliterativa (OB), es decir, un rechazo crónico de trasplantes de pulmón alogénicos. En contraste con pacientes sin OB, aquellos con OB frecuentes muestran una concentración de PDGF elevada en fluidos de lavado broncoalveolar. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden también ser efectivos en enfermedades asociadas con la migración y proliferación celular del músculo liso vascular (donde PDGF y PDGF-R con frecuencia también juegan un papel), tal como restenosis y aterosclerosis. Estos efectos y las consecuencias de los mismos para la proliferación o migración de células del músculo liso vascular in vitro e in vivo pueden ser demostrados por la administración de los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III), y también al investigar sus efectos en el espesamiento de la íntima vascular después de una lesión mecánica ¡n vivo. Compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden también inhibir procesos celulares que implican el factor de células germinales (SCF, también conocido como el ligando c-kit o factor de acero), tal como inhibición de autofosforilación del receptor SCF (kit) y activación estimulada con SCF de la cinasa MAPK (proteína cinasa activada con mitógeno). Las células M07e son una línea celular de leucemia promegacariótica humana, la cual depende de SCF para proliferación. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden inhibir la autofosforilación de los receptores SCF. La familia trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promueven la supervivencia, crecimiento y diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB está expresada en células tipo neuroendocrina en el intestino delgado y colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos de los ganglios linfáticos y del bazo, y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, Am J Pathol. 1996 Jun; 148(6): 1807-18). La expresión de la proteína TrkB ha sido asociada con una progresión desfavorable de tumores Wilms y de neuroblastomas. TkrB es, además, expresada en células de próstata cancerosa pero no en células normales. La secuencia de señalización descendente de los receptores trk implica la cascada de activación de MAPK a través de genes de Shc, Ras activada, ERK-1 y ERK-2, y la secuencia de transducción de PLC-gammal (Sugimoto et al., Jpn J Cáncer Res. 2001 Feb; 92(2): 152-60). La cinasa, c-Src trasmite señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la sobre-expresión de EGFR o HER2/neu en tumores lleva a la activación constitutiva de c-src, que se caracteriza por la célula maligna pero está ausente de la célula normal. Por otro lado, ratones deficientes en la expresión de c-src presentan un fenotipo osteopetrotico, que indica una participación clase de c-src en la función de osteoclasto y una posible complicación en trastornos relacionados. La cinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína tirosina cinasa sin receptor, controla la proliferación de células cancerosas epiteliales mamarias. El receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3 se muestra para ejercer un efecto regulador negativo en el crecimiento óseo y una inhibición de proliferación de condrocitos. La displasia tanatofórica es causada por mutaciones diferentes en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una actividad constitutiva de tirosina cinasa que activa el factor de transcripción Statl, que lleva a la expresión de un inhibidor de ciclo celular, interrumpir el crecimiento y desarrollo óseo anormal (Su et al, Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 se expresa también con frecuencia en múltiples cánceres tipo mieloma. La actividad de suero y cinasa regulada con glucocorticoide (SGK), se correlaciona con actividades del canal de iones perturbadas, en particular, aquellos canales de sodio y/o potasio y compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden ser útiles para tratar la hipertensión. Lin et al (1997) J. Clin, Invest. 100, 8: 2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, han mostrado una inhibición del crecimiento tumoral y vascularización y también una disminución en metástasis de pulmón durante infecciones adenovirales o durante inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en modelos de tumor de mama y xenoinjerto de melanoma. Inhibidores de Tie2 pueden utilizarse en situaciones donde la neovascularización toma lugar inapropiadamente (es decir en retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debido a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y cánceres). Lck juega un papel en la señalización de la célula T.

Ratones que carecen del gen Lck tienen una capacidad pobre de desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de la célula T sugiere que inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide.

Múltiples formas de p38 MAP (a, ß, ?, d), cada una codificada por un gen separado, forman parte de una cascada de cinasa implicada en la respuesta de células a una variedad de estímulos, incluyendo estrés osmótico, luz UV y eventos mediados con citocina. Estas cuatro isoformas de p38 son deseadas para regular los aspectos diferentes de señalización intracelular. Su activación es parte de una cascada de eventos de señalización que llevan a la síntesis y producción de citocinas pro-inflamatorias como funciones de TNFa P38 al fosforilar sustrato descendentes que incluyen otras cinasas y factores de transcripción. Agentes que inhiben la cinasa 38 han sido mostrados para bloquear la producción de citocinas que incluyen pero no están limitadas a TNFa, IL-6, IL-8 y I L- 1 ß . Monocitos de sangre periférica (PBMCs) ha sido mostrados para expresar y secretar citocinas inflamatorias cuando se estimulan con lipopolisacáridos (LPS) in vitro. Inhibidores P38 eficientemente bloquean este efecto cuando son pretratados PBMCs con tales compuestos antes de la estimulación con LPS. Inhibidores de P38 son eficaces en modelos animales de enfermedades inflamatorias. Los efectos destructivos de muchos estados de enfermedad son causados por la sobre producción de citocinas pro-inflamatorias. La capacidad de inhibidores de p38 para regular esta sobreproducción los hace útiles como agentes que modifican la enfermedad. Moléculas que bloquean la función de p38's han sido mostradas por ser efectivas en inhibir la resorción ósea, inflamación, y otras patologías basadas en inmunes e inflamación. De esta forma, un inhibidor p38 seguro y efectivo puede proporcionar un medio para tratar enfermedades debilitantes que pueden ser reguladas por la modulación de la señalización p38 como, por ejemplo, RA. Por lo tanto, compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) que pueden inhibir la actividad p38 son útiles para el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas con citocina. JNKs, junto con otros MAPKs, han sido implicadas por tener un papel en mediar la respuesta celular a cáncer, agregación de plaquetas inducidas por trombina, trastornos inmunodeficientes, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedades cardíacas. Los objetivos terapéuticos para activación de la secuencia de JNK incluyen enfermedades de leucemia de mielógeno crónica (CML), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y neurodegenerativa. Como resultado de la importancia de la activación de JNK asociada con enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática, compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden también ser útiles para tratar varios trastornos hepáticos. Un papel para JNK en una enfermedad cardiovascular tal como infarto al miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva también ha sido reportada como ha sido mostrado que JNK media las respuestas hipertróficas para varias formas de estrés cardíacos. Se ha demostrado que la cascada de JNK también juega un papel en la activación de la célula T, incluyendo la activación del promotor IL-2. De esta forma, inhibidores de JNK pueden tener un valor terapéutico en alterar las respuestas inmunes patológicas. Un papel para la activación de JNK en varios cánceres también ha sido estabilizada, sugiriendo el uso potencial de inhibidores de JNK en cáncer. Por ejemplo, JNK constitutivamente asociado con tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK puede jugar un papel en el sarcoma de Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras citocinas implicadas en la proliferación de KS, tal como factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), IL-6 y TNFa, pueden también ser mediados por JNK. Además, la regulación del gen c-jun en p210 BCR-ABL, las células transformadas corresponden con actividad de JNK, sugieren un papel para inhibidores de JNK en el tratamiento para leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)]. Ciertas condiciones proliferativas anormales se cree que están asociadas con la expresión raf y se creen, por lo tanto responsivas de la inhibición de la expresión raf. Niveles anormalmente altos de expresión de la proteína raf también están implicados en la transformación y proliferación celular anormal. Estas condiciones proliferativas anormales también se creen son responsivas de la inhibición de la expresión raf. Por ejemplo, la expresión de la proteína c-raf se cree juega un papel en la proliferación celular anormal ya que ha sido reportada que el 60% de todas las líneas celulares de carcinoma de pulmón expresan inusualmente altos niveles de mRNA c-raf y proteína. Otros ejemplos de condiciones proliferativos anormales son trastornos hiper-proliferativos tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación celular del músculo liso en los vasos sanguíneos, tales como estenosis o restenosis después de angioplastia. La secuencia de señalización celular de la cual raf es una parte también ha sido implicada en trastornos inflamatorios caracterizados por la proliferación de la célula T (activación de la célula T y crecimiento), tal como rechazo de injerto de tejido, choque de endotoxina, y nefritis glomerular, por ejemplo. La secuencia de señalización Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular a señales de crecimiento. Ras es mutada a una formina oncogénica de 15% de cáncer humano. La familia Raf pertenece a la proteína cinasa de serina/treonina e incluye tres miembros, A-Raf, B-Raf y c-Raf (o Raf-1). El foco en Raf es un objetivo de fármaco tiene centrado en la relación de Raf como un efector descendente de Ras. Sin embargo, datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores sin requerimiento para un alelo Ras activado (Nature 417, 949-954(01 julio del 2002). En particular mutaciones de B-Raf han sido detectadas en un gran porcentaje de melanomas malignos. Tratamientos médicos existentes para melanoma son limitados en su efectividad, especialmente para melanomas de etapa tardía. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden también inhibir procesos celulares que implican la cinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para tratamiento de cánceres humanos, especialmente para melanoma. Las proteínas cinasas activadas por estrés (SAPKs) son una familia de proteína cinasas que representan la penúltima etapa en las secuencias de transducción de señal que resulta en la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas implicadas en la reparación de ADN que está dañado debido a insultos genotóxicos. Por lo tanto, agentes que inhiben la actividad de SAPK en una células previene reparar el ADN y sensibiliza la célula a agentes que inducen daño de ADN o inhiben síntesis de ADN e inducen apoptosis de una célula o que inhiben la proliferación celular. Las proteínas cinasas activadas con mitógeno (MAPKs) son miembros de la secuencia de transducción de señal conservada que activa los factores de transcripción, factores de translación y otras moléculas objetivo en respuesta a una variedad de señales extracelulares. MAPKs son activadas por fosforilación en un motivo de fosforilación dual que tiene la secuencia Thr-X-Tyr por proteína cinasa-cinasas activadas con mitógeno (MKKs). En eucariotes superiores, el papel fisiológico de la señalización de MAPK ha sido correlacionada con eventos celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. Por consiguiente, la capacidad para regular la transducción de señal vía tres secuencias (particularmente vía MKK4 y MKK6) podría llevar al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para enfermedades humanas asociadas con la señalización de MAPK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer. Syk es una tirosina cinasa que juega un papel crítico en la desgranulación de mastocitos y activación eosinófila. Por consiguiente, la cinasa Syk está implicada en varios trastornos alérgicos, en particular asma. Se ha mostrado que Syk une a la cadena gamma fosforilada del receptor FcsR1 vía dominios de SH2 N-terminal y es esencial para la señalización descendente.

La inhibición de apoptosis eosinófila ha sido propuesta como un mecanismo clave para el desarrollo de eosinofilia de sangre y tejido en asma. IL-5 y GM-CSF son activados en asma y son propuestos por causar eosinofilia en sangre y tejido mediante la inhibición de apoptosis eosinófila. La inhibición de apoptosis eosinófila ha sido propuesta como un mecanismo clave para el desarrollo de eosinofilia de sangre y tejido en asma. Se ha reportado que la cinasa Syk es requerida para la prevención de apoptosis eosinófila por citocinas (Yousefi, et al., J. Exp. Med. 1996; 183: 1407). La familia de proteína cinasas S6 ribosómicas humanas consiste de al menos 8 miembros (RSK1 , RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteína cinasas S6 de proteína ribosómica juegan funciones pleotrópicas importantes, entre ellas es un papel clave en la regulación de la translación de ARNm durante la biosíntesis de proteína (Eur. J. Biochem Noviembre del 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. 25 de Nov.1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de Mayo, 1999; 151 (1 -2):65-77). La fosforilación de la proteína ribosómica S6 por p70S6 también ha sido implicada en la regulación de la motilidad de la célula (Immunol. Cell Biol. Agosto del 2000; 78(4):447-51 ) y crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27), y aquí, puede ser importante en la metástasis tumoral, la respuesta inmune y reparación de tejido así como también otras condiciones de enfermedad. Fes es expresada fuertemente en células hematopoyéticas de mieloide y está implicada en ambas secuencias de señalización de diferenciación y supervivencia en leucocitos mieloide. CSK está implicada en cánceres, particularmente colorrectal y cánceres de mama. El factor de crecimiento transformante beta (TGFp) significa una superfamilia de proteínas que incluyen, por ejemplo, TGF i, TGFp2 y TGFp3, que son moduladores pleotrópicos del crecimiento celular y diferenciación, desarrollo embriónico y óseo, formación de matriz extracelular, hematopoyesis, respuestas inmunes e inflamatorias. Los miembros de la familia TGF inician secuencias de señalización ¡ntracelular que llevan por último a la expresión de genes que regulan el ciclo celular, respuestas proliferativas control, o se relacionan con proteínas de matriz extracelular que median la señalización celular exterior e interior, adhesión celular, migración y comunicación ¡ntracelular. Por consecuencia, compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) que pueden inhibir la secuencia de señalización ¡ntracelular TGF son tratamientos útiles para enfermedades fibroproliferativas, incluyendo trastornos del riñon asociados con la actividad de TGF no activada y fibrosis excesiva incluyendo glomerulonefritis (GN), tal como GN proliferativa mesangial, GN inmune, y GN crescéntico. Otras condiciones renales incluyen nefropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes con trasplante que recibieron ciclosporina, y nefropatía asociada con VIH. Trastornos vasculares con colágeno incluyen esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, esclerodermia, dermatomiositis, fascitis eosinofílico, o aquellos asociados con la ocurrencia de síndrome de Raynaud. Fibrosis pulmonares que resultan de la actividad excesiva de TGF incluyen síndrome de distrés respiratorio adulto, COPD, fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis pulmonar intersticial con frecuencia asociada con trastornos autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico y esclerodermia, contacto químico o alergias. Otro trastorno autoinmune asociado con características fibroproliferativas es artritis reumatoide. Las condiciones fibroproliferativas pueden estar asociadas con procedimientos oculares quirúrgico. Tales procedimientos incluyen cirugía de reinserción retinal que acompaña la vitreorretinopatía proliferativa, extracción de cataratas con implantación de lentes infraoculares, y postcirugía de drenaje de glaucoma. De acuerdo con lo anterior, se describen métodos para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), o su derivado respectivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que es tratada y el efecto deseado.

Procesos para Elaborar Compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) Compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden ser sintetizados utilizando técnicas sintéticas estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con métodos descritos en la presente. En adiciones, los solventes, temperaturas u otras condiciones de reacción presentados en la presente pueden variar de acuerdo con aquellos de habilidad en la técnica. El material de partida utilizado para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), (II), y (III) pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.) o los materiales de partida pueden ser sintetizados. Los compuestos descritos en la presente, y otros compuestos relacionados que tienen sustituyentes diferentes pueden sintetizarse utilizando técnicas y materiales conocidos para aquellos de habilidad en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en March, Advanced Organic Chemistry 4ta Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4ta Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3era Ed., (Wiley 1999) (todos de los cuales son incorporados como referencia en su totalidad). Métodos generales para la preparación de compuestos como se describe en la presente pueden derivarse de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden ser modificadas por el uso de reactivos apropiados y condiciones, como sería reconocido por la persona experta, para la introducción de las diversas porciones encontradas en las fórmulas como se proporciona en la presente. Como una guía pueden utilizarse los siguientes métodos sintéticos. Formación de Enlaces Covalentes por Reacción de un Electrófilo con un Nucleófilo Los compuestos descritos en la presente pueden modificarse utilizando varios electrófilos o nucleófilos para formar nuevos grupos funcionales. La Tabla 1 titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los mismos" lista ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos precursores funcionales que producen y pueden utilizarse como guías con respecto a la variedad de combinaciones disponibles de electrófilos y nucleófilos. Grupos precursores funcionales son mostrados como grupos electrofílicos y grupos nucleofílicos.

Ta b l a 1 : E je m p l os de E n l aces Cova l entes v P recu rso res de l os M i s m os Producto de Enlace Covalente Electrófilo Nucleófilo Carboxamidas Ésteres activados Aminas/anilinas Carboxamidas Azidas de acilo Aminas/anilinas Carboxamidas Haluros de acilo Aminas/anilinas Ésteres Haluros de acilo Alcoholes/fenoles Ésteres Nitrilos de acilo Alcoholes/fenoles Carboxamidas Nitrilos de acilo Aminas/anilinas Iminas Aldehidos Aminas/anilinas Hidrazonas Aldehidos o cetonas Hidrazinas Oximas Aldehidos o cetonas Hidroxilaminas Alquilaminas Haluros de alquilo Aminas/anilinas Ésteres Haluros de alquilo Ácidos carboxílicos Tioéteres Haluros de alquilo Tioles Éteres Haluros de alquilo Alcoholes/fenoles Tioéteres Sulfonatos de alquilo Tioles Éteres Sulfonatos de alquilo Ácidos carboxílicos Éteres Sulfonatos de alquilo Alcoholes/fenoles Éteres Anhídridos Alcoholes/fenoles Carboxamidas Anhídridos Aminas/anilinas Tiofenoles Haluros de arilo Tioles Arilaminas Haluros de arilo Aminas Tioéteres Azindinas Tioles Ésteres de boronato Boronatos Glicoles Carboxamidas Ácidos carboxílicos Aminas/anilinas Ésteres Ácidos carboxílicos Alcoholes Hidrazinas Hidrazidas Ácidos carboxílicos N-acilureas o Anhídridos Carbodiimidas Ácidos carboxílicos Ésteres Diazoalcanos Ácidos carboxílicos Tioéteres Epóxidos Tioles Tioéteres Haloacetamidas Tioles Aminotriazinas Halotriazinas Aminas/anilinas Triaziniléteres Halotriazinas Alcoholes/fenoles Amidinas Imidoésteres Aminas/anilinas Ureas Isocianatos Aminas/anilinas Uretanos Isocianatos Alcoholes/fenoles Tioureas Isotiocianatos Aminas/anilinas Tioéteres Maleimidas Tioles Ésteres de fosfito Fosforamiditas Alcoholes Sililéteres Haluros de sililo Alcoholes Alquilaminas Ésteres de sulfonato Aminas/anilinas Tioéteres Ésteres de sulfonato Tioles Ésteres Ésteres de sulfonato Ácidos carboxílicos Éteres Ésteres de sulfonato Alcoholes Sulfonamidas Haluros de sulfonilo Aminas/anilinas Ésteres de sulfonato Haluros de sulfonilo Fenoles/alcoholes Uso de Grupos Protectores En las reacciones descritas, puede ser necesario para grupos funcionales reactivos protegidos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde estos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseable en las reacciones. Grupos protectores son utilizados para bloquear algo o todas las porciones reactivas y previenen tales grupos de participar en reacciones químicas hasta que se elimine el grupo protector. Se preferido que cada grupo protector sea removible por un medio diferente. Grupos protectores que son disociados bajo condiciones de reacción totalmente diferentes cumplen el requerimiento de eliminación diferencial. Grupos protectores pueden ser eliminados por ácido, base, e hidrogenólisis. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetilo y t-butildimetilsililo son lábiles al ácido y pueden utilizarse para proteger porciones reactivas de carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, los cuales son removibles por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, los cuales son lábiles de base. Porciones reactivas de ácido carboxílico y de hidroxi pueden ser bloqueados con grupos lábiles de base tales como, pero no limitados a, metilo, etilo, y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles de ácido tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son tanto de ácido como de base estables pero removibles hidrolíticamente. Porciones reactivas de ácido carboxílico y de hidroxi pueden también ser bloqueadas con grupos protectores hidrolíticamente removibles tales como el grupo bencilo, mientras que grupos amina capaces de unir hidrógeno con ácidos pueden ser bloqueados con grupos lábiles de base tales como Fmoc. Las porciones reactivas de ácido carboxílico pueden ser protegidas por conversión a compuestos de éster simple como se ejemplifican en la presente, o pueden ser bloqueadas con grupos protectores oxidativamente removibles tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que grupos amino co-existentes pueden ser bloqueados con carbamatos de sililo de fluoruro lábil. Grupos bloqueadores de alilo son útiles en presencia luego de grupos protectores de ácido y de base ya que los anteriores son estables y pueden ser removidos subsecuentemente por catalizadores de metal o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede ser desprotegido con una reacción catalizada con Pd0 en presencia de carbamato de t-butilo de ácido lábil o grupos protectores de amina de acetato con base lábil. Todavía otra forma de grupo protector es una resina a la cual puede estar unido un compuesto o intermediario. Puesto que el residuo está unido a la resina, ese grupo funcional es bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar. Grupos típicamente protectores/bloqueadores pueden ser seleccionados de: Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3era Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, los cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Esquemas de reacción y compuestos representativos de la Fórmula (I), (II), o (III) son ilustrados en los Ejemplos. Además, métodos de síntesis para varios inhibidores de proteína cinasa se describen en WO 2005/011597 y WO 2005/034869, los cuales se incorporan como referencia en su totalidad. Formas Adicionales de Compuestos Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse como sales farmacéuticamente aceptables cuando un protón ácido presente en el compuesto principal es ya sea reemplazado por un ión de metal, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica. Además, las formas de sal de los compuestos descritos pueden prepararse utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable (el cual es un tipo de una sal farmacéuticamente aceptable) haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitado a, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido Q-toluensulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1 ,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-en-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(ácido 3-hidroxi-2-en-1 -carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulf úrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Alternativamente, compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse como sales de adición de base farmacéuticamente aceptables (que es un tipo de una sal farmacéuticamente aceptable) haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitado a, bases orgánicas tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares, y bases inorgánica tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares. Debe entenderse que una referencia para una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solvente o formas de cristal de los mismos, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen ya sea cantidades de un solvente estequiométricas o no estequiométricas, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos son formados cuando el solvente es agua, o los alcoholatos son formados cuando el solvente es alcohol. Solvatos de compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse convenientemente o formarse durante los procesos descritos en la presente. A modo de ejemplo solamente, hidratos de los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse convenientemente por recristalización a partir de una mezcla de solvente acuosa/orgánica, utilizando solventes orgánicos incluyendo, pero no limitados a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las disposiciones de envasado de cristal diferentes de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos normalmente tienen diagramas de difracción de rayos X diferentes, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Varios factores tales como el solvente de recristalización, velocidad de cristalización, y temperatura de almacenamiento pueden causar una forma de cristal simple para dominar o sobresalir. Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) al tratar con un agente reductor, tal como, pero no limitado a, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares en un solvente orgánica inerte adecuado, tal como, pero no limitado a, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares, a 0 a 80°C. Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse como profármacos. Los profármacos son generalmente precursores de fármaco que, después de la administración a un sujeto y subsecuente absorción, se convierten a un activo, o una especie más activa vía algunos procesos, tales como conversión por una secuencia metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo presente en el profármaco que proporciona menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que ha sido disociada el grupo químico y/o modificado del profármaco se genera el fármaco activo. Los profármacos son con frecuencia útiles debido a, en algunas situaciones, pueden ser fáciles de administrar que el fármaco principal. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles por administración oral mientras que el principal no. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco principal. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) el cual se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular mientras la solubilidad de agua es perjudicial para movilidad pero la cual luego es metabólicamente hidrolizada al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula mientras es benéfica la solubilidad con agua. Una ejemplo adicional de un profármaco debe ser un péptido corto (ácido poliamínico) unido a un grupo ácido donde el péptido es metabolizado para revelar la porción activa. Los profármacos pueden diseñarse como derivados de fármaco reversible, para uso como modificadores para mejorar el transporte del fármaco al sitio de tejidos específicos. El diseño de profármacos hasta la fecha ha sido para aumentar la solubilidad de agua efectiva del compuesto terapéutico para dirigir a regiones donde el agua es el solvente principal. Ver, por ejemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); MaLoed et al., Gastroenterol , 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Serie del Simposio A.C.S.; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, todas incorporadas en la presente en su totalidad. Adicionalmente, derivados de profármacos de los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse por métodos conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chmistry Letters, Vol. 4, p. 1985). A modo de ejemplo solamente, profármacos apropiados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la Fórmula (I), (II) o (III) con un agente de carbamilación adecuado, tal como, pero no limitado a, 1 , 1 -aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenilcarbonato, o similares. Formas de profármaco de los compuestos descritos en la presente, en donde el profármaco es metabolizado in vivo para producir un derivado como se establece en la presente son incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. En realidad, algunos de los compuestos descritos en la presente pueden ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo. Sitios en la porción de anillo aromático de los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden ser susceptibles a varias reacciones metabólicas, por lo tanto la incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras de anillo aromático, tales como, a modo de ejemplo solamente, halógenos pueden reducir, minimizar o eliminar esta secuencia metabólica. Los compuestos descritos en la presente pueden ser marcados isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otro medio distinto, incluyendo, pero no limitado a, el uso de cromóforos o porciones fluorescentes, etiquetas bioluminescentes, o etiquetas quimioluminescentes. Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden poseer uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los compuestos presentes en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse como sus esteroisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Mientras que la resolución de enantiómeros puede llevarse a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en la presente, son preferidos complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente tomando ventaja de esas disimilaridades. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía quiral, o de preferencia, por técnicas de separación/resolución con base en las diferencias en solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recupera luego, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no resultaría en racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de esteroisomeros de compuestos a partir de su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiómeros, Racematos y Resoluciones", John Wiley And Sons, Inc., 1981, incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Adicionalmente, los compuestos y métodos proporcionados en la presente pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos y métodos proporcionados en la presente incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) así como también las mezclas apropiadas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros son incluidos dentro de las fórmulas descritas en la presente son proporcionados por compuestos y métodos en la presente. En modalidades adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en la presente, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, que resultan de una etapa preparativa simple, combinación, o interconversión pueden también ser útiles para las aplicaciones descritas en la presente. Composición Farmacéutica/Formulación/Administración Una composición farmacéutica, como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. La composición farmacéutica que contiene compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas como composiciones farmacéuticas por cualquier forma convencional y ruta conocida en la técnica incluyendo, pero no limitado a: administración intravenosa, oral, rectal, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. En general, compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) serían administrados en cantidades terapéuticamente efectivas vía cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea simplemente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En algunas modalidades, resultados satisfactorios son indicados para ser obtenidos sistémicamente en dosificaciones diarias desde aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden desde aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones inyectables o suspensiones, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse de una manera convencional por métodos de mezclado, granulado o recubrimiento. Por ejemplo, composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si de desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores, y edulcorantes. Composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y pueden prepararse supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasos. Las composiciones pueden ser estilizadas y/o contienen adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Uno puede administrar el compuesto de una manera local más bien que sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente en un órgano, con frecuencia en un depósito o formulación de liberación prolongada. Además, uno puede administrar la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) en un sistema de suministro de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierta con anticuerpo de órgano específico. Los liposomas serían dirigidos a y absorbidos selectivamente por el órgano. Además, la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden proporcionarse en la forma de una formulación de liberación rápida, en la forma de una formulación de liberación extendida, o en la forma de una formulación de liberación intermedia.

Para la administración, los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden formularse fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten a los compuestos descritos en la presente ser formulados como tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que va a ser tratado. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al mezclar uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de tabletas o grageas. Excipientes adecuados son, en particular, agentes de relleno tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Núcleos de gragea son proporcionados con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Materias colorantes o pigmentos pueden agregarse a los recubrimientos de tabletas o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como cápsulas selladas, blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener el ingrediente activo en mezcla con un agente de relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.

Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, o geles formuladas de manera convencional. Las inyecciones parentales pueden implicar para inyección de bolo o infusión continua. La composición farmacéutica de la Fórmula (I), (II), o (III) puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como unas suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosa apropiadas. Solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de usarse. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden administrarse tópicamente y pueden formularse en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes de intensifican la tonicidad, amortiguadores y conservadores. Formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) con un portador. Un portador puede incluir solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para auxiliar el paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barra que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Formulaciones transdérmicas de matriz pueden también ser utilizadas. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Tales pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes que intensifican la tonicidad, amortiguadores y conservadores. Formulaciones adecuadas para administración transdérmica de los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden emplear dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipofílicas o soluciones acuosas, amortiguadas, disueltas y/o dispersadas en un polímero o un adhesivo. Tales parches pueden construirse para suministro continuo, pulsátil o en demanda de agentes farmacéuticos. Todavía además, el suministro transdérmico de los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) puede realizarse por medio de parches iontoforéticos y similares. Adicionalmente, los parches transdérmicos pueden proporcionar suministro controlado de los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III). La velocidad de absorción puede ser disminuida utilizando membranas que controlan la velocidad o por atrapamiento del compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. Inversamente, mejoradores de la absorción pueden utilizarse para aumentar la absorción. Un mejorador de la absorción o portador puede incluir solventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para auxiliar el paso a través de la piel. Por ejemplo, dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barra que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada o predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Para administración por inhalación, los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden estar en una forma como un aerosol, una vaporización o un polvo. Composiciones farmacéuticas de la Fórmula (I), (II), o (III) son suministradas convenientemente en la forma de una presentación de pulverizador en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un impulsor adecuado, por ejemplo, dicloro di fluorometano, trido rofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado puede determinarse la dosificación unitaria proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Cápsulas y cartuchos de, tales como, a modo de ejemplo solamente, gelatina para uso en un inhalador o insuflador puede formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden también formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios con sustancia gelatinosa, o enemas de retención, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como también polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En formas de supositorio de las composiciones, se funde primero una cera de fusión baja tal como, pero no limitado a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con manteca de cacao. Para practicar los métodos de tratamiento o uso proporcionado en la presente, cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) proporcionados en la presente son administradas en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o condición a ser tratada. De preferencia, el mamífero es un humano. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos pueden utilizarse simplemente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas. Composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliadores que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación propia es dependiente de la ruta de administración elegida. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, portadores, y excipientes pueden utilizarse como adecuadas y como comprendidas en la técnica. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden fabricarse de una manera convencional, tal como, a modo de ejemplo solamente, por medio de procesos de mezclado convencional, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación , encapsulación , atrapamiento o compresión. Las composiciones farmacéuticas incluirían al menos un portado, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) descritos en la presente como un ingrediente activo en forma de ácido libre o de base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautomeros. Todos los tautomeros son incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente son también consideradas para ser descritas en la presente. Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. Además, las composiciones farmacéuticas pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o portadores inertes, farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semi-sólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no están limitados a, polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, bolsitas, y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las cuales se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelas, o nanopartículas que comprenden un compuesto como se describe en la presente. Las composiciones semi-sólidas incluyen, pero no están limitadas a, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden estar en soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de usarse, o como emulsiones. Estas composiciones pueden también contener cantidades menores de sustancias auxiliares, no tóxicas, tales como agentes de humectación o emulsificación, agentes que amortiguan el pH, y etcétera. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente puede encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliver Sistems, Séptima Ed., (Lippincott Williams & Wilkins 1999), incorporadas en la presente como referencia en su totalidad. Métodos de Administración y Métodos de Tratamiento Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III), y/o sus derivados respectivos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tales como, por ejemplo, tumores de seno, colon, pulmón y próstata. De esta forma, también descritos son métodos para tratar tales tumores sólidos al administrar a un paciente que necesita de tal terapia, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III), y/o sus derivados respectivos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del experto en la técnica. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales la actividad de cinasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente en un sujeto que necesita de tal tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en cantidades terapéuticamente efectivas al sujeto.

Las composiciones que contienen el o los compuesto(s) descritos en la presente pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones son administradas a un paciente que sufre ya de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos parar parcialmente los síntomas de la enfermedad o condición. Cantidades efectivas para este uso dependerá de la severidad y curso de la enfermedad o condición, terapia previa, estatus de salud del paciente, peso, y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico que lo trata. Se considera bien dentro del experto en la técnica para uno determinar tales cantidades terapéuticamente efectivas por experimentación de rutina (incluyendo, pero no limitado a, prueba clínica en escalada de dosis). Composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un estado de enfermedad o condición incluyendo, pero no limitado a, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica aguda, reimplantación de células purificadas de médula ósea, aterosclerosís, trombosis, gliomas, sarcomas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, y cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, psoriasis, esclerodermia, fibrosis, protección de células germinales después del tratamiento de agentes quimioterapéuticos, asma, transplantes alogénicos, rechazo de tejido, bronquiolitis obliterativa (OB), restenosis, tumores de Wilms, neuroblastomas, células con cáncer epitelial mamario, displasia tanatofórica, detención de crecimiento, desarrollo óseo anormal, cánceres tipo mieloma, hipertensión, retinopatía diabética, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debido a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil, artritis reumatoide, otras enfermedades autoinmunes, agregación de plaquetas inducidas por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, alergias, osteoporosis, osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas, isquemia hepática, infarto al miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, otras enfermedades cardíacas, tumorigenesis mediada por HTLV-1, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, estenosis, shock por endotoxina, nefritis glomerular, ataques genotóxicos, inflamación crónica, y otras enfermedades inflamatorias, en un paciente que necesita de tal tratamiento, el método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o un tautómero, profármaco, solvato, o sal del mismo. En el caso en donde la condición del paciente no mejora, de la discreción del doctor de la administración de los compuestos, pueden administrarse crónicamente, es decir, durante un período de tiempo extendido, incluyendo toda la duración de la vida del paciente para mejorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente. En el caso en donde el estatus del paciente mejora, de la discreción del doctor de la administración de los compuestos pueden darse continuamente o temporalmente suspendida para una cierta longitud de tiempo (es decir, unas "vacaciones de fármaco").

Una vez que ha ocurrido el mejoramiento de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambos, puede reducirse, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la enfermedad mejorada o condición es retenida. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente en una base de largo plazo después de cualquier recurrencia de síntomas. En ciertos casos, puede ser apropiado administrar cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos descritos en la presente (o sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, y otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentado por un paciente que recibió uno de los compuestos en la presente es inflamación, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-inflamatorio en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente puede se mejorado por la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante puede solamente tener beneficio mínimo terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio total terapéutico para el paciente es mejorado). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un paciente puede ser aumentado al administrar uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (el cual también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. En cualquier caso, sin considerar la enfermedad o condición que es tratada, el beneficio total experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergístico. Por ejemplo, efectos sinergísticos pueden ocurrir con otras sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15-desoxiespergualina, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g. mientras que los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) son administrados en conjunción con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados variarían por supuesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que es tratada y etcétera.

Por ejemplo, efectos sinergísticos pueden también ocurrir con compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) y otras sustancias utilizadas en el tratamiento de hipocalcemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto post-miocardio, enfermedades coronarias, formación aumentada de colágeno, fibrosis y remodelación después de la hipertensión y disfunción endotelial. Ejemplos de tales compuestos incluyen agentes antiobesidad, tales como orlistat, agentes anti-hipertensivos, agentes inotrópicos y agentes hipolipidémicos, pero no limitados a, diuréticos de lazo, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de enzima que convierte la angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolepril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa, tal como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilat, sampatrilat, y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, ¡rbesartan, losarían, telmisartan y valsarían, en particular valsartan; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol y trimolol; agentes inotrópicos, tales como digoxin, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; e inhibidores de la coensima A reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutarilo (HMG-CoA), tal coo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina. Donde los compuestos descritos en la presente son administrados en conjunción con otras terapias, dosificaciones de los compuestos co-administrado variarían por supuesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o condición que está siendo tratada y etcétera. Además, cuando se co-administra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en la presente puede administrarse ya sea simultáneamente con los agentes biológicamente activos, o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, el médico que lo atiende decidirá de la secuencia apropiada para administrar proteína en combinación con los agentes biológicamente activos.

En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente) puede administrarse en cualquier orden o aún simultáneamente. Si es simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples pueden proporcionarse en una forma unificada, simple, o en formas múltiples (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una pildora individual o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes terapéutico puede darse en dosis múltiples, o ambos pueden darse como dosis múltiples. Si no es simultáneo, la sincronización entre las dosis múltiples puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no son para ser limitados al uso de dos agentes solamente; prevenimos el uso de combinaciones terapéuticas múltiples. Además, los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) y terapias de combinación pueden administrarse antes, durante o después del caso de una enfermedad o condición, y la sincronización de administrar la composición que contiene un compuesto puede variar. De esta forma, por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse como un profiláctico y pueden administrarse continuamente a sujetos con una propensión a condiciones o enfermedades para prevenir el caso de la enfermedad o condición. Los compuestos y composiciones pueden administrarse a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del comienzo de los síntomas. La administración de los compuestos pueden iniciarse dentro de las primero 48 horas del comienzo dé los síntomas, de preferencia dentro de las primero 48 horas del comienzo de los síntomas, de más preferencia dentro de las primero 6 horas del comienzo de los síntomas, y de mayor preferencia dentro de 3 horas del comienzo de los síntomas. La administración inicial puede ser vía cualquier ruta práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección de bolo, infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pildora, una cápsula, parche transdérmico, suministro bucal, y similares, o combinación de los mismos. Un compuesto se administra de preferencia tan pronto como sea practicable después del comienzo de una enfermedad o condición es detectada o se sospecha, y durante una longitud de tiempo necesaria para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. La longitud de tratamiento puede variar para cada sujeto, y la longitud puede determinarse utilizando los criterios conocidos. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto puede administrarse durante al menos 2 semanas, de preferencia aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años, y de más preferencia de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años. La composición farmacéutica descrita en la presente puede ser en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración simple de dosificaciones precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más de un compuesto. La dosificación unitaria puede estar en la forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas envasadas, y polvos en frascos pequeños o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa pueden envasarse en recipientes que no se vuelven a cerrar de dosis simple. Alternativamente, recipientes que se vuelven a cerrar de dosis múltiple pueden utilizarse, en cuyo caso es típico incluir un conservador en la composición. A modo de ejemplo solamente, pueden presentarse formulaciones para inyección parenteral en forma de dosificación unitaria, que incluyen, pero no limitados a ampollas, o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. En algunas modalidades, las dosificaciones diarias apropiadas para los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) descritos en la presente son de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en un mamífero más grande, incluyendo, pero no limitado a, humanos, es en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrada en dosis divididas, incluyendo, pero no limitado a, hasta cuatro veces un día o en forma retardada. Formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo. Los intervalos anteriores son meramente sugestivos, como el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y excursiones considerables de esos valores recomendados no son pocos comunes. Tales dosificaciones pueden ser alteradas dependiendo de una variedad de variables, no limitada a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o condición a ser tratada, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o condición que está siendo tratada, y el juicio del médico. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero no limitados a, para determinar el valor LD50 (la dosis letal al 50% de la población) y el valor ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD50 y ED50. Los compuestos que presentan índices terapéuticos altos son preferidos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios animales pueden utilizarse en formular un intervalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos están de preferencia dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. Equipos/Artículos de Fabricación Para uso en aplicaciones terapéuticos descritos en la presente, equipos y artículos de fabricación son también descritos en la presente. Tales equipos pueden comprender un portador, envase, o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como frascos pequeños, tubos, y similares, cada uno de los recipientes comprende uno de los elementos separados para ser utilizado en un método descrito en la presente. Recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos pequeños, jeringas, y tubos de prueba. Los recipientes pueden estar formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. Por ejemplo, los recipientes pueden comprender uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente. Los recipientes opcionalmente tienen un puerto de acceso estéril (por ejemplo el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco pequeño que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Tales equipos opcionalmente comprenden un compuesto con una descripción de identificación o etiqueta o instrucciones que se relacionan con su uso en los métodos descritos en la presente. Un equipo típicamente podría comprender uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y consumidor para uso de un compuesto descrito en la presente. Ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no limitados a, etiquetas de amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; portador, envase, recipiente, frasco pequeño y/o tubo, contenidos de listado y/o instrucciones para uso, e insertos de envase con instrucciones para uso. Un juego de instrucciones también podrían ser incluidos típicamente. Una etiqueta puede estar sobre o asociada con el recipiente. Una etiqueta puede estar en un recipiente cuando están unidos letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta, moldeados o grabados en el recipiente mismo; una etiqueta puede estar asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también sostiene el recipiente, por ejemplo, como un inserto de envase. Una etiqueta puede utilizarse para indicar que lo contenidos son para ser utilizados para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta puede también indicar direcciones para uso de los contenidos, tales como en los métodos descritos en la presente. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos proporcionan métodos ilustrativos para hacer y probar la efectividad y seguridad de los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III). Estos ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración solamente y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente. Todos los métodos descritos y reclamados en la presente pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida a la luz de la presente descripción. Sería aparente para aquellos de habilidad en la técnica que puedan aplicarse variaciones a los métodos y en las etapas o en la secuencia de etapas del método descrito en la presente sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de las reivindicaciones. Todo de tales sustituyentes similares y modificaciones aparentes para aquellos expertos en la técnica son considerados para estar dentro del espíritu, alcance y concepto de las reivindicaciones adjuntas. Ejemplo 1 - Síntesis de 6-Cloro-4-etilamino-pirid¡n-3-carbaldehído Estructura química de 6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-carbaldehído se muestra más adelante, y el Esquema 1 ilustra varias etapas para preparar compuestos intermediarios. 6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-carbaldehido 1 2 Esquema 1 Ejemplo 1a: Preparación de etiléster del ácido 4.6-dihidroxi- nicotínico Etiléster del ácido 4,6-dihidroxi-nicotínico Mezclar el 1 ,3-acetonadicarboxilato de dietilo (10.11 g, 50 mmol) con ortoformato de trietilo (8.14 g, 55 mmol) y anhídrido acético (10.20 g, 100 mmol) en un matraz de 100 mi y calentar hasta 120°C durante 1.5 horas. El producto crudo es destilado bajo vacío (150-200 mmHg) alrededor de 90-100°C, la solución de aceite amarillo claro se recolecta en el condensador. El residuo izquierdo se enfrió en hielo y se mezcló con 30% de amoníaco (4 mi). Se continuó la reacción en un baño con hielo durante 1 hora y luego se acidificó con HCI 2N a pH<5. Remover el solvente bajo el vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EA/Hexano (1:1). El producto final etiléster del ácido 4,6-díhidro-nicotínico es un aceite trasparente, 2.85 g. Ejemplo 1b: Preparación de etiléster del ácido 4.6-dicloro- nicotínico Etiléster del ácido 4,6-dicloro-nicotínico Etiléster del ácido 4,6-dihidroxi-nicotíníco (2.85 g) se mezcló con 25 mi de POCI3 puro en un matraz de 100 mi y se calentó hasta 110°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mayor parte del POCI3 se removió bajo vacío. El producto de color oscuro crudo se combinó en una pequeña cantidad de mezcla de hielo-agua, y se neutralizó con solución de carbonato de sodio saturado. Se extrajo el producto utilizando 200 mi de acetato de etilo durante un acoplo de tiempos. La capa orgánica combinada se lavó por solución de cloruro de sodio saturado y se secó por Na2S04. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EA/Hexano (15:85). El producto final de etiléster del ácido 4,6-dicloro-nicotínico es un sólido blanco, 3.05 g.

Ejemplo 1c: Preparación de Etiléster del ácido 6-cloro-4- etilamino-nicotínico Etiléster del ácido 6-cloro-4-etilamino- nicotínico Etiléster del ácido 4,6-dicloro-nicotínico (2.19 g, 10 mmol) se disolvió en 30 mi de acetonitrilo y se enfrió a 0°C, lentamente se agregó 4 mi de solución de etilamina (40% de solución de etilamina-agua, 50 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se calentó hasta TA (temperatura ambiente) durante otras 2 horas. Remover el solvente bajo el vacío y purificar el producto crudo por cromatografía instantánea utilizando EA/Hexano (30:70). El producto final etiléster del ácido 6-cloro-4-etilamino-nicotínico es un sólido blanco, 2.03 g. Ejemplo 1d: Preparación de (6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-ih- metanol (6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-rnetanol Etiléster del ácido 6-cloro-4-etilamino-nicotínico (2.03 g, 9.5 mmol) se disolvió en 30 mi de THF anhidro y se enfrió a - 78°C. Se agregó lentamente 20 mi de solución de THF-LAH (solución THF 1M, 20 mmol) y se continuó la reacción durante 3 horas a -78°C. Se calentó la reacción a la TA lentamente y se verificó por TLC (CCF o cromatografía de capa fina) para hacer seguro sin materiales de partida dejados. Agregar lentamente pequeñas cantidades de una mezcla de MeOH/EA (1:1) para destruir el exceso de LAH. El producto crudo va a través de un tapón de celita y se lavó por EA durante un acoplo de tiempos. Después de remover el solvente bajo vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea utilizando MeOH/DCM (5%:95%). El producto final (6-cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol es un sólido blanco, 1.40 g. Ejemplo 1e: Preparación de 6-Cloro-4-etilamino-piridin-3- carbaldehído 6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-carbaldehído (6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol (1.40 g, 8.1 mmol) se disolvió en 40 mi de DCM y se agregó 7.0 g de Mn02 (81 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 horas. Luego la solución de reacción va a través de un tapón de celita y se lavó por EA. Después de remover el solvente bajo el vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EA/Hexano (3:7). El producto final 6-cloro-4-etilamino-piridin-3-carbaldehído es un sólido blanco, 1.30 g. Ejemplo 2 - Síntesis de Metiléster del ácido 3-cianometH-5-metoxi-benzoico La estructura química de metiléster del ácido 3-cianometil- 5-metoxi-benzoico se muestra más adelante, y el Esquema ilustra varias etapas para preparar compuestos intermediarios.

Esquema 2 Ejemplo 2a: Preparación de Monometiléster del ácido 5-metoxi- isoftálico Monometiléster del ácido 5-metoxi- isoftálico Dimetiléster del ácido 5-metoxi-isoftálico (5 g, 22.3 mmol) y NaOH (0.892 g, 22.3 mmol) se mezcló en 50 mi de metanol y se llevó a reflujo a 80eC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se removió el solvente por evaporación giratoria. El sólido se trató con HCI y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar monometiléster del ácido 5-metoxi-isoftálico como un sólido blanco (4.0 g, 85%). Ejemplo 2b: Preparación de Metiléster del ácido 3-hidroximetil- 5-metoxi-benzoico Metiléster del ácido 3-hidroximetil-5-metoxi-benzoico Monometiléster del ácido 5-metoxi-isoftálico (4 g, 19 mmol) se disolvió en 25 mi de THF seco y luego se agregó en gotas 25 mi de borano 1N en THF a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió por evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar metiléster del ácido 3-hidroximetil-5-metoxi-benzoico (2.9 g, 78%). Ejemplo 2c: Preparación de Metiléster del ácido 3- metansulfoniloximetil-5-metoxi-benzoico Metiléster del ácido 3-metansulfoniloximetil-5-metoxi-benzoico Metiléster del ácido 3-hidroximetil-5-metoxi-benzoico (2.9 g, 14.8 mmol) se disolvió en 80 mi de cloruro de metileno seco, se enfrió a 0°C, seguido por la adición de 1.2 equivalentes de TEA y 1.15 equivalentes de MsCI. La reacción se agitó en hielo durante 30 minutos seguido por temperatura ambiente durante 2 horas. Después que se completó la reacción, se agregó una solución de 80 mi de NaHC03 al 10% a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 80 mi de cloruro de metileno. La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El producto crudo se utiliza sin otra purificación. Ejemplo 2d: Preparación de Metiléster del ácido 3-cianometil-5- metoxi-benzoico Metiléster del ácido 3-cianometil-5-metoxi benzoico Metiléster del ácido 3-metansulfonilmetil-5-metoxi-benzoico (4 g, 14 mmol) se disolvió en 50 mi de DMF y se agregó 1.4 g de KCN a 0°C. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después que se completó la reacción, se agregó 120 mi de agua y la mezcla de reacción se extrajo con 100 mi de éter tres veces. La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó con Na2S04. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el producto final (2.1 g, 71%); RMN 1H acetona-d6, d 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (m, 6H). Ejemplo 3 - Síntesis de 3-(1 -Etil-5-etilamino-2-oxo-1 ,2- dihidro-[ 1 ,6]naftiridin-3-il)-5,N-dimetoxi-benzamida 3-(1 -Etil-7-et¡lamino-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-[1 , 6] n af ti rid i ?-3-i I )- 5, N-dimetoxi-benzamida puede prepararse utilizando 6-Cloro-4- etilamino-piridin-3-carbaldehído a partir del Ejemplo 1 y Metiléster del ácido 3-cianometil-5-metoxi-benzoico a partir del Ejemplo 2 como materiales de partida. El Esquema 3 ilustra varias etapas para preparar compuestos intermediarios. 3-(1-EtM-7-etilamino-2-oxo-1 ,2-dihidro-[1 ,6]naftiridin-3-il)- 5, N-dimetoxi-benzamida Esquema 3 Ejemplo 3a: Preparación de Metiléster del ácido 3-(7-cloro-1 - etil-2-imino-1.2-dihidro-M.61naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico Metiléster del ácido 3-(7-cloro-1 -etil-2-imino-1 ,2-dihidro- [1,6]naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico 6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-carbaldehído (370 mg, 2 mmol), Metiléster del ácido 3-cianometil-5-metoxi-benzoico (410 mg, 2 mmol) y K2C03 (0.9 g, 6 mmol) se mezclaron en 10 mi de DMF seco y se agitaron a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó en 70 mi de agua y se extrajo con 80 mi de acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, se eluyó con 40% de acetato de etilo en hexano para dar metiléster del ácido 3-(7-cloro-1 -etil-2-imino-1 ,2-dihidro-[1 ,6]-naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico (550 mg, 74%). Ejemplo 3b: Preparación de Ácido 3-(7-cloro-1 -etil-2-oxo-1.2- dihidro-M .61naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico Ácido 3-(7-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)- 5-metoxi-benzoico Metiléster del ácido 3-(7-cloro-1 -etil-2-imino-1 ,2-dihidro-[1 ,6]naftiridin-3-il)-5-metox¡-benzoico (500 mg, 1.35 mmol) en 5 mi de anhídrido acético se agitó a 120°C durante 2 horas. El anhídrido acético se removió por evaporación giratoria. Al matraz que contiene el residuo se agregó 5 mi de HCI 6N. La reacción se agitó a 80°C durante 8 horas. La reacción se enfrió a 0°C y luego se agregó cierta cantidad (-15 mi) de NaOH 1N hasta que hubo precipitación. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se tomó hasta sequedad para dar ácido 3-(7-cloro-1 -etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-[1 ,6]naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico (420 mg, 87%). Ejemplo 3c: Preparación de Ácido 3-(1 -etil-7-etilamino-2-oxo- 1.2-dihidro-f1.6lnaftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico Ácido 3-(1 -etil-7-etilamino-2-oxo-1 ,2-d i h id ro-[1 ,6] nafti rid i n- 3-il)-5-metoxi-benzoico Ácido 3-(7-cloro-1 -etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-[1 , 6] n af ti ri d i n-3-il)-5-metoxi-benzoico (180 mg, 0.48 mmol), etilamina (1 mi de solución acuosa al 70%) y 1 mi de 2-metoxietanol se agregaron a un tubo sellado. La reacción se agitó a 110°C durante 8 horas. El solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se trató con 5 mi de HCI 0.1N y se sonificó brevemente. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar ácido 3-(1 -etil-7-etilamino-2-oxo-1 ,2-dihidro-[1 ,6]naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico (140 mg, 76%).

Ejemplo 3d: Preparación de 3-M -Etil-7-etilamino-2-oxo-1.2- dihidro-M.61naftiridin-3-ih-5.N-dimetoxi-benzamida 3-(1 -Etil-7-etilamino-2-oxo-1 ,2-dihid ro-[1 ,6] nafti ridi ?-3-il)- 5,N-dimetoxi-benzamida Ácido 3-(1-etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[ ,6]naftiridin-3-il)-5-metoxi-benzoico (15 mg, 0.04 mmol), HATU (17 mg, 0.044 mmol), clorhidrato de metoxilamina (10 mg, 0.12 mmol) y DIEA (42 µ?, 0.24 mmol) se mezclaron en 0.5 mi de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió por evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por CLAP de Fl (cromatografía líquida de alta performance de fase inversa) para dar 3-(1-Etil-7-etilamino-2-oxo-1,2-dihidro-[1 ,6]naftiridin-3-il)-5,N-dimetoxi-benzamida como sólido amarillo claro (12 mg, 74%); RMN H 400 MHz (DMSO-de) d 11.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.37 (s, 1H), 1.42 (m, 6H); EM m/z 397.2 (M + 1). Ejemplo 4 - Síntesis de N-Etoxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metoxi-benzamida Puede prepararse N-Etoxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metoxibenzamida utilizando metiléster del ácido 3-cianometil-5-metoxi-benzoico a partir del Ejemplo 2 y 4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído como materiales de partida. El Esquema 4 ilustra varias etapas para preparar compuestos intermediarios.

N -Etox ¡-3- [8 -etil-2-(4-morf ol i ?-4-il-fe ni lamino ) -7-oxo-7,8 - dihidro-pirído[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metoxi-benzamida Esquema 4 Ejemplo 4a: Preparación de Metiléster del ácido 3-( 8-etl I-7- imino-2-metilsulfanil-7.8-d¡h¡dro-f2,3-d1pirimidin-6-il)-5-metoxi- benzoico Metiléster del ácido 3-(8-etil-7-imino-2-metilsulfanil-7,8- dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzoico 4-Etilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído (524 mg, 2.65 mmol), metiléster del ácido 3-cianometil-5-metoxi-benzoico (653 mg, 3:18 mmol) y K2C03 (0.917 g, 6.63 mmol) se mezclaron en 10 mi de DMF seco y se agitaron a 120°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó en 70 mi con agua. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua, se secó para dar metiléster del ácido 3-(8-etil-7-imino-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzoico (706 mg, 70%); EM m/z 385.10 (M + 1). Ejemplo 4b: Preparación del Ácido 3-(8-etil-2-metilsulfanil-7- oxo-7.8-dihidro-pirido[2.3-d1pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzoico Ácido 3-(8-etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzoico Metiléster del ácido 3-(8-etil-7-imino-2-metilsulfanil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzoico (577 mg, 1.50 mmol) en 10 mi de anhídrido acético se agitó a 105°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 10 mi de HCI 6N. Después de agitar a 105°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se tomó hasta sequedad para dar ácido 3-(8-etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzoico, que se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación; EM m/z 372.10 (M + 1). Ejemplo 4c: Preparación de N-Etoxi-3-(8-etil-2-metilsulfanil-7- oxo-7, 8-dihidro-pirido[2.3-dlpirimidin-6-in-5-metoxi-benzamida N-Etoxi-3-(8-etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzamida Se agregó DIEA a una solución de ácido 3-(8-etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzoico (256 mg, 0.69 mmol), HATU (288 mg, 0.757 mmol) en DMF (10 mi) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó clorhidrato de etoxilamina (110 mg, 1.13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió por evaporación giratoria, se agregó solución de Na2C03 saturado al residuo. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se tomó hasta sequedad para dar N-Etoxi-3-(8-etil-2-metilsulfanil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzamida, 276 mg (97% de rendimiento), que se utiliza para la siguiente reacción sin otra purificación; EM m/z 415.14 (M + 1). Ejemplo 4d: Preparación de N-Etoxi-3-(8-etil-2-metansulfonil-7- oxo-7.8-dihidro-piridor2.3-dlpirimidin-6-ih-5-metoxi-benzamida N -Etoxi-3-(8-etil-2-metansulfon i I-7-OXO-7.8 -di h id ro- pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzamida Una solución de N-etoxi-3-(8-etil-2-metansulfonil-7-oxo-7I8-dihldro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzamida (136.5 mg, 0.33 mmol) en DCM (10 mi) y DMF (0.5 mi) se enfrió a 0°C; Se agregó en porciones mCPBA (190 mg, 0.847 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se templó con 20 mi de Na2S203 al 5%. La fase orgánica se separó y se lavó con solución de Na2C03 saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S04) se concentró para producir 123 mg de N-Etoxi-3-(8-etil-2-metansulfonil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzamida (84%), que se utiliza en la siguiente reacción; EM m/z 447.1 (M + 1). Ejemplo 4e: Preparación de N-Etoxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il- fenilamino)-7-oxo-7.8-dihidro-pir¡dof2.3-dlpirimidin-6-ill-5- metoxi-benzamida N-Etoxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo-7,8- dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metoxi-beinzamida Una mezcla de N-etoxi-3-(8-etil-2-metansulfonil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-5-metoxi-benzamida (27 mg, 0.06 mol), morfolin-4-il-fenilamina (44 mg, 0.24 mol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0.5 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. El producto crudo se purificó por CLAP de Fl para dar N-Etoxi-3-[8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-5-metoxi-benzamida como base libre; RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) d 11.69 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.96 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 6.8 Hz); EM m/z 545.2 (M + 1). Ejemplo 5 - Síntesis de 3-(7-Ciclopropilamino-1 -etil-2-???-1 ,4-dihidro-2H-p¡rimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida 3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida puede prepararse utilizando 5-hidroximetil-1 H-pirimidin-2,4-diona como un material de partida. El Esquema 5 ilustra varias etapas para preparar compuestos intermediarios. 3-(7-Ciclopropilamino-1 -etil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H- pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida 10 Esquema 6 Ejemplo 5a: Preparación de 2.4-Dicloro-5-clorometil-pirimidina 2,4-Dicloro-5-clorometil-pirimidina A un matraz que contiene 5-Hidroximetil-1 H-pirimidin-2,4-diona (20 g, 140.7 mmol), se agregaron oxicloruro de fósforo (65.9 mi, 282.7 mmol) y tolueno (40 mi). La mezcla se enfrió con un baño de agua con hielo, luego se agregó lentamente ?,?-diisopropiletilamina (73.9 mi, 424.1 mmol) durante 5 minutos. Después de la terminación de la adición, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó a 115°C durante 1 hora, luego 125°C durante 5 horas. El análisis de CCF indicó que se completó la reacción. Después que se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se agregó cautelosamente la mezcla en una mezcla de agua bi-fásica agitada (120 mi) y acetato de etilo (90 mi), utilizando un baño de agua con hielo. Después que se agitó la mezcla durante 60 minutos con un baño de agua con hielo, se extrajo la mezcla con tolueno (4 x 60 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. La purificación adicional se hizo utilizando una columna de gel de sílice corta, produciendo 2,4-Dicloro-5-clorometil-pirimidina como un sólido blanco (23.06 g, 83%); RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 8.67 (s, 1H), 4.65 (s, 2H). Ejemplo 5b: Preparación de 2.4-D¡cloro-5-vodometil-pirimidina 2,4-Dicloro-5-yodometil-pirimidina Una mezcla de 2,4-Dicloro-5-clorometil-pirimidina (10 g, 50.6 mmol), yoduro de sodio (7.69 g, 51.3 mmol) en acetona (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se llevó a reflujo durante 15 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró el sólido y se lavó por acetona. El filtrado se concentró para producir 2,4-Dicloro-5-yodometil-pirimidina como un sólido amarillo pálido (14.6 g, 100%); RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 8.54 (s, 1H), 4.33 (s, 2H); EM m/z 288.9 (M + 1). Ejemplo 5c: Preparación de N-Etoxi-3-metoxi-5-nitro-benzamida N-Etoxi-3-metoxi-5-nitro-benzamida A una suspensión de ácido 3-metoxi-5-nitro (2.957 g, 15 mmol) en diclorometano seco (70 mi), se agregó cloruro de oxalilo (2.62 mi, 30 mmol), seguido al agregar una gota de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, resultando una solución trasparente. Los solventes se eliminaron. El residuo se disolvió en diclorometano (70 mi), y se agregó clorhidrato de O-etilhidroxilamina (1.56 g, 16 mmol). La mezcla se enfrió con un baño agua con hielo y se agregó trietilamina (6.27 mi, 45 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, resultando una solución trasparente en menos de 1 hora. La reacción se templó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó por solución de cloruro de sodio saturado y se secó por Na2S04. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea utilizando EA/Hexano (50:50) como un sólido blanco (3.42 g, 95%); RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 8.94 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.67 (m, 1H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM m/z 241.2 (M + 1). Ejemplo 5d: Preparación de 3-Amino-N-etoxi-5-metoxi- benzamida 3-Amino-N-etoxi-metoxi-benzamida A una solución de N-Etoxi-3-metoxi-5-nitro-benzamida (3.12 g, 13 mmol) en metanol (40 mi) se agregó Pd/C (100 mg). Esta mezcla se cargó con un balón de hidrógeno. El progreso de la reacción se monitoreó por CCF cuidadosamente. Después de la terminación de la reacción, se extrajo por filtración Pd/C y el filtrado se concentró bajo presión para producir 3-Amino-N- etoxi-5-metoxi-benzamida como un aceite incoloro (2.46 g, 90%); RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 8.53 (br, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.00 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM m/z 211.2 (M + 1). Ejemplo 5e: Preparación de 3-f(2.4-Dicloro-pirimidin-5-ilmet¡n- aminoT-N-etoxi-5-metoxi-benzamida 3-[(2,4-Dicloro-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N-etoxi-5-metoxi- benzamida 3-Amino-N-etoxi-5-metoxi-benzamida (2.31 g, 11 mmol) se agregó a un matraz que contiene tolueno (35 mi) y acetonitrilo (5 mi), seguido al agregar hidróxido de sodio (440 mg en 1.6 mi de agua, 11 mmol). Luego se agregó lentamente una solución de 2,4-Dicloro-5-yodometil-pirimidina (2.89 g, 10 mmol) en tolueno (5 mi) y acetonitrilo (5 mi). Después de la terminación de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la remoción de todos los solventes bajo presión, se disolvió el residuo en acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó por solución de cloruro de sodio saturado y se secó por Na2S04. Después de la remoción del solvente, se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea utilizando EA/Hexano (60:40) como un sólido blanco (2.2 g, 59%); RMN H 400 MHz (CDCI3) d 8.90 (br, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.77 (s, 3H). 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM m/z 371.2 ( + 1). Ejemplo 5f: Preparación de 3-í(2-Cloro-4-etilamino-pirimidin-5- ilmetil)-aminol-N-etoxi-5-metoxi-benzamida 3-[(2-Cloro-4-etilamino-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N-etoxi-5- metoxi-benzamida Una solución de 3-[(2,4-Dicloro-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N-etoxi-5-metoxi-benzamida (1.78 g, 4.8 mmol) en THF (15 mi) se enfrió con un baño de agua con hielo, luego se agregó etilamina (1 mi de 70% en agua, 18 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Después de la remoción de los solventes bajo presión, el residuo se disolvió en acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó por solución de cloruro de sodio saturado y se secó por Na2S04. Después de la remoción del solvente, se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea utilizando EA/Hexano (70:30) como una forma blanca (1.5 g, 82%); RMN H 400 MHz (CDCI3) d 9.59 (br, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz); EM m/z 380.2 (M + 1)· Ejemplo 5g: Preparación de 3-(7-Cloro-1 -etil-2-oxo-1 ,4-dihidro- 2H-pirimido[4,5-dlpirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida 3-(7-Cloro-1-etil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-pinmido[4,5- d]pir¡midin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida Una solución de 3-[(2-Cloro-4-etilamino-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-N-etoxi-5-metoxi-benzamida (531 mg, 1.4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.22 mi, 7 mmol) en THF (14 mi) se enfrió con un baño de agua con hielo, luego se agregó cloroformato de fenilo (0.2 mi, 1.6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó lentamente NaHMDS (2 mi de 1 M en THF, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó por solución de cloruro de sodio saturado y se secó por Na2S04. Después de la remoción del solvente, se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo como una forma blanca (300 mg, 74%); EM m/z 406.2 (M + 1). Ejemplo 5h: Preparación de 3-(7-Ciclopropilamino-1 -etil-2-???- 1.4-dihidro-2H-pirimidof4,5-d1pirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi- benzamida 3-(7-Ciclopropilamino-1-etil-2-oxo-1,4-dihidro-2H- pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida Una mezcla de 3-(7-Cloro-1 -etil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida (20.3 mg, 0.05 mmol) en ciclopropilamina (0.2 mi) se calentó a 70°C. La reacción se completó en 5 horas. El compuesto final se purificó por CLEM (cromatografía líquida de espectro de masas) para producir la sal TFA de 3-(7-ciclopropilamino-1 -etil-2-???-1,4-d¡hidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-etoxi-5-metoxi-benzamida como una forma blanca (21.6 mg, 80%); RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 11.51 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.80 (br, 1H), 3.74 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.61 (m, 2H), 0.41 (m, 2H); EM m/z 427.2 (M + Ejemplo 6 - Compuestos Representativos Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando materiales de partida apropiados, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) (ver Tabla 1). Tabla 1. Compuestos representativos de la Fórmula (\). (II). o ÜUJ. 25 25 Aunque puede ser obvio para uno de habilidad ordinaria en la técnica, compuestos que tienen = C y X2 = N que corresponden a la Fórmula (I), (II), o (III) pueden ser sintetizados utilizando diferentes materiales de partida como se describe en la presente. Ejemplo 7 - Ensayos Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) son ensayados para medir su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación celular de células 32D que expresan BCR-Abl (32D-p210) comparadas con las células 32D parentales. Los compuestos que inhiben selectivamente la proliferación de esas células transformadas de BCR-Abl son probadas para actividad anti-proliferativa en células Ba/F3 que expresan ya sea formas de tipo silvestre o mutante de Bcr-abl. Además, los compuestos son ensayados para medir su capacidad para inhibir las cinasas Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3 , IGF-1R, ???a, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2 , PDGFR, PDGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70.

Ejemplo 8 - Inhibición de la Proliferación Dependiente de BCR-Abl Celular (Método de Alto Rendimiento) La línea celular murina utilizada es la línea celular progenitora hemopoyética 32D transformada con ADNc de BCR-Abl (32D-p210). Estas células son mantenidas en suero de ternero fetal RPMI/10% (RPMI/FCS) complementado con penicilina 50 pg/ml, estreptomicina 50 pg/ml y L-glutamina 200 mM. Células 32D no transformadas son mantenidas de manera similar con la adición de 15% de un medio acondicionado de WEHI como una fuente de IL-3. 50 µ? de una suspensión de células 32D o 32D-p210 se colocaron en microplacas de 384 pozos de Greiner (negro) a una densidad de 5000 células por pozo. 50 ni del compuesto de prueba (1 mM en DMSO de solución madre) se agregó a cada pozo (STI571 es incluido como un control positivo). Las células se incubaron durante 72 horas a 37°C, 5% de C02. 10 µ? de una solución Alamar Blue™ al 60% (Trek Diagnostics Systems, Inc., Westlake, Ohio) se agregó a cada pozo y las células son incubadas durante unas 24 horas adicionales. La intensidad de fluorescencia (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) es cuantificada utilizando el sistema Acquest™ (Molecular Devices Corp. Sunnyvale, CA). Ejemplo 9 - Inhibición de la Proliferación Dependiente de BCR-Abl Celular Se colocaron células de 32D-p210 en placas de 96 pozos TC a una densidad de 15,000 células por pozo. 50 µ?_ de diluciones en serie dobles del compuesto de prueba (Cmáx es 40 µ?) se agregaron a cada pozo (STI571 es incluido como un control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, se agregó a cada pozo C02 al 5%, 15 pL de MTT (Promega, Madison Wl) y las células se incubaron durante unas 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nm es cuantificada espectrofotométricamente y valores IC50, la concentración del compuesto requerido para inhibición al 50%, determinada a partir de una curva de respuesta de dosis. Ejemplo 10 - Efecto en la Distribución del Ciclo Celular Células de 32D y 32D-p210 se colocaron en placas de 6 pozos TC a 2.5x106 células por pozo en 5 mi de un medio y el compuesto de prueba a 1 ó 10 µ? se agregó (STI571 es incluido como un control). Las células se incubaron luego durante 24 ó 48 horas a 37°C, 5% de C02. Se lavó una suspensión celular de 2 mi con PBS, se fijó en 70% de EtOH durante 1 hora y se trató con PBS/EDTA/RNasa A durante 30 minutos. Se agregó yoduro de propidio (Cf= 10 g/ml) y la intensidad de fluorescencia es cuantificada por citometría de flujo en el sistema de FACScalibur™ (BD Biosciences, Rockville, MD). Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) demuestran un efecto apoptótico en las células 32D-p210 pero no inducen apoptosis en las células parentales 32D.

Ejemplo 11 - Efecto en la Autofosforilación de BCR-Abl Celular La autofosforilación de BCR-Abl es cuantificada con captura Elisa utilizando un anticuerpo de captura específico c-abl y un anticuerpo antifosfotirosina. Se colocaron células 32D-p210 en placas de 96 pozos TC a 2x105 células por pozo en 50 µ?_ de medio. Se agregaron a cada pozo 50 µ?_ de diluciones seriales dobles de compuestos de prueba (Cmáx es 10 µ?) (STI571 es incluido como un control positivo). Las células se incubaron durante 90 minutos a 37°C, 5% de C02- Las células se trataron luego durante 1 hora en hielo con 150 pL de amortiguador de lisis (50 mM de Tris-HCI, pH 7.4, 150 mM de NaCI, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA y 1% de NP-40) que contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa. 50 pL de lisato celular se agregó a optiplacas de 96 pozos recubiertas previamente con un anticuerpo específico anti-abl y se bloqueó. Las capas se incubaron durante 4 horas a 4°C. Después del lavado con amortiguador de TBS-Tween 20, se agregaron 90 pL de un sustrato luminiscente y se cuantificó la luminiscencia utilizando el sistema Acquest™ (Molecular Devices Corp.). Compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-Abl, inhibir la autofosforilación celular de BCR-Abl de una manera dependiente de dosis.

Ejemplo 12 - Efecto en la Proliferación de Células que Expresan Formas Mutantes de Bcr-abl Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) son probados para su efecto antiproliferativo en células Ba/F3 que expresan ya sea formas de tipo silvestre o mutante de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confiere resistencia o sensibilidad disminuida a STI571. El efecto antiproliferativo de estos compuestos en las células que expresan BCR-AbI mutante y en las células no transformadas son probadas a 10, 3.3, 1.1 y 0.37 µ? como se describió anteriormente (en medios que carecen de IL3). Los valores IC50 de los compuestos que carecen toxicidad en las células no transformadas se determinan de las curvas de respuesta de dosis como se describe anteriormente. Ejemplo 13 - b-Raf Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) son probados para su capacidad de inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se lleva a cabo en placas de 384 pozos MaxiSorp™ (NUNC, Rochester, NY) con pozos negros y de fondo claro. El sustrato, ???a es diluido en DPBS (1:750) y 15 µ? se agregó a cada pozo. Las placas se incubaron a 4°C durante la noche y se lavó tres veces con TBST (25 mM de Tris, pH 8.0, 150 mM de NaCI y 0.05% de Tween-20) utilizando el lavador de placa EMBLA (Molecular Devices). Las placas se bloquearon por un amortiguador bloqueador Superblock (Pierce Biotechnology, Inc.

Rockford IL; 15µ?/????) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavó 3 veces con TBST y se secó igual. Se agregó a cada pozo un amortiguador de ensayo que contiene 20 µ? de ATP (10 µ?) seguido por 100 ni o 500 ni del compuesto. B-Raf es diluido en el amortiguador de ensayo (1 µ? en 25 µ?) y se agregó a cada pozo 10 µ? de b-Raf diluida (0.4 g pozo). Las placas son incubadas a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de cinasa se interrumpida al lavar las placas 6 veces con TBST. Se diluyó el anticuerpo Phosph-???a (Ser32/36) en Superblock (1:10,000) y 15 µ? se agregó a cada pozo. Las placas se incubaron a 4°C durante la noche y se lavaron 6 veces con TBST. Se diluyó un IgG de cabra-anti-ratón conjugado con AP en Superblock (1:1,500) y se agregó a cada pozo 15 µ?. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavaron 6 veces con TBST. Se agregó a cada pozo 15 µ? de sustrato Attophos AP y se incubaron placas a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas se leyeron en Acquest™ o AnalystGT™ (Molecular Devices Corp.) utilizando un anión Nanxin BBT de Intensidad de Fluorescencia (505 de espejo dicroico). Ejemplo 14 - FGFR3 (Ensayo Enzimático) Se llevó a cabo el ensayo con actividad cinasa con FGFR3 purificado (Upstate) en un volumen final de 10 pL que contiene 0.25 pg/ml de enzima en amortiguador cinasa (30 mM de Tris-HCI de pH 7.5, 15 mM de MgCI2, 4.5 mM de MnCI2, 15 µ? de Na3V04 y 50 pg/ml de BSA), y sustratos (5 pg/ml de biotina-poly-EY(Glu, Tyr)(CIS-US, Inc.) y 3 µ? de ATP). Se hicieron dos soluciones: la primer solución de 5 µ? contiene la enzima FGFR3 en amortiguador de cinasa es dispensada primero en formato 384 Proxiplate® (Perkin-Elmer) seguido al agregar 50 nl_ de compuestos disueltos en DMSO, luego 5 µ? de la segunda solución que contiene el sustrato (poly-EY) y se agregó a cada pozo ATP en amortiguador de cinasa. Se incubaron reacciones a temperatura ambiente durante una hora, se interrumpió al agregar 10 µ?_ de una mezcla de detección HTRF, que contiene 30 mM de Tris-HCI de pH 7.5, 0.5 M de KF, 50 mM de EDTA, 0.2 mg/ml de BSA, 15 µg/ml de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) y 150 ng/ml de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato (CIS-US, Inc.). Después de una hora a temperatura ambiente la incubación se dejó para interacción de estreptavidina-biotina, señales fluorescentes en tiempo de resolución se leyeron en AnalystGT™ (Molecular Devices Corp.). Valores IC50 son calculados por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuestos en 12 concentraciones (1:3 dilución de 50 µ? a 0.28 nM). Ejemplo 15 - FGFR3 (Ensayo Celular) Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) se probaron para su capacidad para inhibir la proliferación celular transformada de Ba/F3-TEL-FGFR3, la cual es dependiente en actividad de cinasa celular FGFR3. Ba/F3-TEL-FGFR3 se cultivaron hasta 800,000 células/ml en suspensión, con RPMI 1640 complementada con 10% de suero bovino fetal como el medio de cultivo. Las células se dispensaron en placas de formato de 384 pozos en 5000 célula/pozo en 50 µ? de medio de cultivo. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) se disuelven y diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Doce diluciones de serie de puntos 1:3 se hicieron en DMSO para crear concentraciones de gradiente que varían típicamente de 10 mM a 0.05 µ?. Las células se agregaron con 50 nL de compuestos diluidos y se incubaron durante 48 horas en un incubador de cultivo celular. Alamar Blue™ (TREK Diagnostic Systems Inc.), que pueden utilizarse para monitorear el ambiente reductor creado al proliferar células, se agrega a células en concentración final del 10%. Después de cuatro horas adicionales de incubación en un incubador de cultivo celular a 37°C, las señales de fluorescencia de Alamar Blue™ reducido (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) se cuantificaron en AnalystGT™ (Molecular Devices Corp.). Se calcularon valores IC50 por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones. Ejemplo 16 - FLT3 (Ensayo Celular) y Otros Los efectos de los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) en la actividad celular de FLT3 se conducen utilizando métodos idénticos como se describen anteriormente para actividad celular de FGFR3, excepto que Ba/F3-FLT3-ITD se utiliza en lugar de Ba/F3-TEL-FGFR3. De manera similar, otras líneas celulares incluyendo, pero no limitado a, Ba/F3-TEL-ALK, Ba/F3-TEL-BMX, Ba/F3-TEL-EphB, Ba/F3-TEL-JAK2, Ba/F3-TEL-InsR, Ba/F3-TEL-LckB, Ba/F3-TEL-KitQ, Ba/F3-TEL-FGFR1, Ba/F3-TEL-SRC, o Ba/F3-TEL-PDGR, pueden utilizarse para ensayos celulares. Ejemplo 17 - Ensayo de Enlaza el Filtro Enzlmático con Upstate KinaseProfiler™ -Radio Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) son valorados por su capacidad para inhibir miembros individuales de un panel de cinasas (una lista no limitante, parcial de cinasas incluye: Abl, ALK, A PK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3 , IGF-1R, ???a, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70). Los compuestos son probados por duplicado en una concentración final de 10 µ siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición de amortiguador de cinasa y los sustratos varía para las diferentes cinasas incluidas en el panel de Upstate KinaseProfiler™ (Upstate Group LLC, Charlottesville, VA). Los compuestos son probados por duplicados a una concentraciones final de 10 µ? siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición de amortiguador de cinasa y los sustratos varían para las diferentes cinasas incluidas en el panel Upstate KinaseProfiler™ (Upstate Group LLC). Amortiguador de cinasa (2.5 pL, 10x - que contiene MnCI2 cuando se requiere), cinasa activa (0.001-0.01 Unidades; 2.5 pL), Péptido específico o Poly(Glu4-Tyr) (5-500 µ? o 0.01 mg/ml) en amortiguador de cinasa y amortiguador de cinasa (50 µ?; 5 pL) se mezclan en aparato eppendorf sobre hielo. Una mezcla de Mg/ATP (10 pL; 67.5 (o 33.75) mM de MgCI2, 450 (o 225) µ? de ATP y 1 pCi/pl [?-32?]-??? (3000 Ci/mmol) se agregó y la reacción se incubó a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se visualizó (20 pL) en un papel cuadrado de 2 cm x 2 cm de P81 (fosfocelulosa, para sustratos de péptido cargados positivamente) o Whatman No. 1 (para sustrato de péptido Poly(Glu4-Tyr)). Los cuadros de ensayo se lavaron 4 veces, durante 5 minutos cada uno, con 0.75% de ácido fosfórico y se lavó una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadros de ensayo se transfirieron a un frasco pequeño de centelleo, se agregaron 5 mi de cóctel de centelleo y la incorporación de 32P (cm) al sustrato de péptido se cuantificó con un contador de centelleo Beckman. Se calculó el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III), en forma libre o en forma de derivado farmacéuticamente aceptable, puede presentar propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritos en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) de preferencia muestran un IC50 en el intervalo de 1 x 10*10 a 1 x 10"5 M, de preferencia menos de 50 nM para mutantes tipo silvestre BCR-Abl y G250E, E255V, T315I, F317L y M351T BCR-Abl. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) de preferencia muestran un IC50 en el intervalo de 1 x 10~10 a 1 x 10'5 M, de preferencia menos de 50 nM para FGFR3. Los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III), en una concentración de 10 µ?, de preferencia muestran un porcentaje de inhibición de más del 50%, de preferencia mayor de aproximadamente 70%, contra cinasas Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros y Tie2. Es entendido que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos será sugeridos para personas expertas en la técnica y son para estar incluidos dentro del espíritu e incumbencia de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente son incorporadas en la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I): Fórmula (I) caracterizado porque: cada uno de R-i, R2, RA, y B es independientemente -H, - OH, amino, halógeno, -R', -OR', -C(0)R', -C(0)OR', -S(O)0- 2R', -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR", amina alifática, amina aromática, -R'"OR', -R",C(0)OR', o -R'"C(0)NR'R", donde R' se selecciona de -H, alquilo de d-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, arilo de C5-12-alquilo de C0-6. heteroarilo de C5.12- alquilo de C0-6. cicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6> y heterocicloalquilo de C3- 2-alquilo de Co-e; R" es -H o alquilo de Ci-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C5- 0; R'" es un enlace, alquileno de Ci-6, o arileno; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R', R"\ o la combinación de R' y R", es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-6, alquenilo de C2-6, halo-sustituido-alquilo de C -6, y halo-sustituido-alcoxi de C1-6; cada uno de Xi y X2 es independientemente C o N; A es opcional, y cuando está presente es -H, -OH, amino, -NRxRy, halógeno, o alquilo de d-ß opcionalmente sustituido, donde Rx se selecciona de -H, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, arilo de C5-i2-alquilo de C0-6, heteroarilo de C3- 2-alquilo de C0- e, cicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0-6. y heterocicloalquilo de C3- 2-alquilo de C0-6; Ry es -H o alquilo de C^e, o Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-i0 o heteroarilo de C5-i0; Yi es S, O o NRZ, donde Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, arilo de C5-12-alquilo de C0-6. heteroarilo de C3-i2-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6, heterocicloalquilo de C3- 2-alquilo de C0-6, y acilo; cada uno de Ra, Rb. Rc. d y Re es independientemente -H, -OH, amino, halógeno, alquilo de C -8, alcoxi de C -8, -OCO-alquilo de C1-8, -COR,, -COOR,, -CONRfRg, -N(R,)CORg, o -alquilo de Ci-6-NRfRg> donde cada uno de Rf y Rg es independientemente -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-i0 opcionalmente sustituido, o cicloalcoxi de C3-10 opcionalmente sustituido; con la condición de que al menos uno de Ra, Rt>, Rc, Rd y Re es alcoxi de Ci-8 y al menos uno de Ra, Rb, Rc. R<J y Re es -CONRfRg; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yi es O o S. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi = X2 = N. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es N y X2 es C. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi = X2 = C. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es -H, -OH, amino, o alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -H, -OH, amino, -R', -OR', -NR'R", - NR"'NR'R", o -NHCOR', donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, arilo de C5-12-alquilo de C0-6, heteroarilo de C5-12-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3.i2-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0-6; R" es -H o alquilo de C1-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C5- 0; R'" es un enlace, alquileno de Ci-6, o arileno. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ri es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-io-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3- 0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3- 0-alquilo de C0-4- 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R^ se selecciona del grupo que consiste de 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática, o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3- io-alquilo de C0-4- 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es -R' o -OR', donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, a r i I o de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0.4, cicloalquilo de C3.10-alquilo de C0-4. y heterocicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es -H, -OH, alquilo de Ci-6 o alcoxi de d.e. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es -H o alquilo de Ci-6. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RA es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6) arilo de C -10-alquilo de Co-4, heteroarilo de Cs-io-alquilo de Co-4, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3- 10-alquilo de Co-4- 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque RA es -H, -OH, alquilo de Ci-6 o alcoxi de C1-6. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque RA es -H. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RB es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-i0-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4, y eterocicloalquilo de C3. 0-alquilo de C0-4- 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque RB es -H, -OH, alquilo de C -6 o alcoxi de C1-6. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque RB es -H. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ra, Rb, Rc. Rd y Re es alcoxi de C^. ß y uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re es -CONRfRg, donde cada uno de Rf y Rg es independientemente -H, alquilo de C -8, alcoxi de CL 8, alquenilo de C2-8, cicloalquilo de C3-i0, o cicloalcoxi de C3-i0. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque uno de Ra, Rb, Rc. Rd y Re se selecciona del grupo que consiste de 22. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) caracterizado porque: cada uno de R-i, y R2, es independientemente -H, -OH, amino, halógeno, -R', -OR', -C(0)R', -C(0)OR', -S(0)o-2R', -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR', amina alifática, amina aromática, -R'"OR', -R'"C(0)OR', o -R"'C(0)NR'R", donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, arilo de C5-12-alquilo de C0-6. heteroarilo de C5-12-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6; R" es -H o alquilo de C1-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C5.i0; R'" es un enlace, alquileno de C -6, o arileno; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R', R"\ o la combinación de R' y R", es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi de d-6, alquenilo de C2-6, halo-sustituido-alquilo de C1-6, y halo-sustituido-alcoxi de Ci-6; cada uno de X^ y X2 es independientemente C o N; A es opcional, y cuando está presente es -H, -OH, amino, -NRxRy, halógeno, o alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido, donde Rx se selecciona de -H, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8> arilo de C5-12-alquilo de C0-6. heteroarilo de C3-i2-alquilo de C0- 6, cicloalquilo de C3.i2-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3.i2-alquilo de C0-6; Ry es -H o alquilo de Ci.8) o Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3- 0 o heteroarilo de C5-i0; cada uno de Y^ y Y2 es independientemente S, O o NRZ, donde Rz se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, arilo de C5--i2-alquilo de C0-6> heteroarilo de C3-12-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3- 2-alquilo de C0-6, heterocicloalquilo de C3-12-alquilo de C0-6. y acilo; cada uno de ? y Z2 es independientemente S o O; cada uno de R3, R4 y R7 es independientemente -H, -OH, amino, halógeno, alquilo de C -8, alcoxi de C1-8, -OCO-alquilo de C1-8, -CORf, -COORf, -CONRfRg, -N(R,)CORg, o -alquilo de C1-6-NRfRg, donde cada uno de Rf y Rg es independientemente -H, alquilo de C -8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-8 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de C3- 0 opcionalmente sustituido; cada uno de R5, R6 y R8 es independientemente -H, -OH, o alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque ? es O. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Z2 es O. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Yi es O o S. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Y2 es O o S. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X1 = X2 = N. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es N y X2 C. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Xi = X2 = C. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque A es -H, -OH, amino, o alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ri es -H, -OH, amino, -R', -OR', -NR'R", -NR-'NR'R", o -NHCOR', donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-e opcionalmente sustituido, arilo de C5-i2-alquilo de C0-6, heteroarilo de C5.-|2-alquilo de C0-6, y heterocicloalquilo de C3.i2-alquilo de C0-6; R" es -H o alquilo de C-|.8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-i0 o heteroarilo de C3-10; R" es -H o alquilo de Ci-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3.10 o heteroarilo de C5-io; R"' es un enlace, alquileno de Ci-6, o arileno. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R1 es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3- 10-alquilo de C0-4- 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina a I i á tica, o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3- 0-alquilo de C0-4> y heterocicloalquilo de C3- 10-alquilo de C0-4- 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R2 es -R' o -OR', donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci.e, alquenilo de C2-6, arilo de C7.10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-io-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3- 0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0.4. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R2 es -H, -OH, alquilo de Ci-6 o alcoxi de Ci-6. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R2 es -H o alquilo de Ci-6. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R3 es -H, -OH, halógeno, alquilo de Ci-8, o alcoxi de Ci-8. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R3 es -H. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 es-H, -OH, halógeno, alquilo de Ci. a, o alcoxi de C-|.8. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R4 es -H. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R5 es -H o alquilo de C1-8. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R6 es -H o alquilo de C -8. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R7 es -H, -OH, halógeno, alquilo de C1-8, o alcoxi de C1-8. compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R7 es -H. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R8 es -H, o alquilo de C -8. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, correspondiente a la Fórmula (III): Fórmula (III) caracterizado porque: Ri es -H, -R', -OR\ -NR'R", -NR"'NR'R", -NHCOR', amina alifática, amina aromática, donde R' se selecciona de -H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7- 0-alquilo de Co-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-i0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3-io-alquilo de C0-4; " es -H o alquilo de Ci-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-io o heteroarilo de C5- 0; R'" es un enlace, alquileno de C^, o arileno; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R', R'", o la combinación de R' y R", es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de C . 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, halo-sustituido-alquilo de Ci-6, y halo-sustituido-alcoxi de C -6; R2 es -H, -OH, halógeno, alquilo de C -6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de y X2 es independientemente C o N; cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -CH3, halógeno, o alcoxilo; R5 es -H o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque X1 = X2 = N. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque X, es N y X2 es C. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque X es CH y X2 = C. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R es -H, -R', -OR', -NR'R", -NR"'NR'R", o -NHCOR', donde R' se selecciona de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5.i0-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-10-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3- 0-alquilo de C0-4; R" es -H o alquilo de Ci-8, o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno forman un heterocicloalquilo de C3-10 o heteroarilo de C5-10; R"' es un enlace, alquileno de C1-6, o arileno. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R es -H, -R', -OR', -NHCOR', amina alifática o amina aromática, donde R' se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, arilo de C7-10-alquilo de C0-4, heteroarilo de C5-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3.i0-alquilo de C0-4, y heterocicloalquilo de C3- compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R2 es -H o alquilo de d-6. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R3 es -H o -CH3. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R4 es -H o -CH3. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R5 es -H o alquilo de Ci-6. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste 59. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), su N-óxido respectivo u otros derivados farmacéuticamente aceptables, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 60. Un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad cinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método está caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), su N-óxido respectivo u otros derivados farmacéuticamente aceptables, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 61. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1 , CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3 , IGF-1R, ???a, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN , MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70. 62. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros y Tie2. 63. El uso de un compuesto de la Formula (I), (II) o (III), en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de cinasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. 64. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3 , IGF-1R, ???a, ???ß, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, KNK1 a1. JNK2a, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRa, PKD 1 , Pim-2, Plk3, PKA, PKBa, PKCa, PKCtheta, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3, y ZAP-70. 65. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros y/o Tie2. 66. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica aguda, reimplantación de células purificadas de médula ósea, aterosclerosis, trombosis, gliomas, sarcomas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, y cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, psoriasis, esclerodermia, fibrosis, protección de células germinales después del tratamiento de agentes quimioterapéuticos, asma, transplantes alogénicos, rechazo de tejido, bronquiolitis obliterativa (OB), restenosis, tumores de Wilms, neuroblastomas, células con cáncer epitelial mamario, displasia tanatofórica, detención de crecimiento, desarrollo óseo anormal, cánceres tipo mieloma, hipertensión, retinopatía diabética, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debido a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil, artritis reumatoide, otras enfermedades autoinmunes, agregación de plaquetas inducidas por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, alergias, osteoporosis, osteoartritis, enfermedades neurodegenerativas, isquemia hepática, infarto al miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, otras enfermedades cardíacas, tumorigenesis mediada por HTLV-1, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, estenosis, shock por endotoxina, nefritis glomerular, ataques genotóxicos, inflamación crónica, y otras enfermedades inflamatorias. 67. Un proceso, caracterizado porque es para preparar un compuesto de la Formula (I), (II) o (III), su N-óxido respectivo u otros derivados farmacéuticamente aceptables tales como derivados de profármacos, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de Ra y Rc es independientemente -H o halógeno. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque cada uno de R3 y R4 es independientemente -H o halógeno. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque cada uno de R3 y R4 es independientemente -H o halógeno.