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MX2008013799A - Composiciones y metodos para tratar enfermedades de la piel caracterizadas por proliferacion celular y angiogenesis. - Google Patents

Composiciones y metodos para tratar enfermedades de la piel caracterizadas por proliferacion celular y angiogenesis.

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MX2008013799A
MX2008013799A MX2008013799A MX2008013799A MX2008013799A MX 2008013799 A MX2008013799 A MX 2008013799A MX 2008013799 A MX2008013799 A MX 2008013799A MX 2008013799 A MX2008013799 A MX 2008013799A MX 2008013799 A MX2008013799 A MX 2008013799A
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MX
Mexico
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composition
composition according
skin
group
benzo
Prior art date
Application number
MX2008013799A
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English (en)
Inventor
David I Sherris
Original Assignee
Paloma Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Paloma Pharmaceuticals Inc filed Critical Paloma Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se describen en la presente composiciones y métodos para prevenir y/o tratar enfermedades de la piel que incluyen, pero no limitadas a, psoriasis y dermatitis atópica, así como proporcionar beneficios de antienvejecimiento que dan por resultado aparición reducida de arrugas y piel envejecida, color de piel mejorado, tratamiento de piel fotodañada, mejora en la radiancia y claridad y acabado de la piel, y una apariencia saludable y juvenil global de la piel, que involucran angiogénesis aberrante e hiperplasia empleando uno o más derivados de benzo[c]cromen-6-ona.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR ENFERMEDADES DE LA PIEL CARACTERIZADAS POR PROLIFERACIÓN CELULAR Y ANGIOGÉNESIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a composiciones y métodos para prevenir y/o tratar enfermedades de la piel asociadas con proliferación celular y/o angiogénesis . La invención actual se dirige en parte a una serie de composiciones químicas de benzo (c) cromen-6-ona que demuestran beneficio terapéutico en enfermedades que involucran proliferación celular anormal, angiogénesis anormal o una combinación de las mismas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los vasos sanguíneos que constituyen el sistema cardiovascular se pueden dividir ampliamente en arterias, venas y capilares. Las arterias llevan sangre lejos del corazón a presión relativamente alta; las venas llevan sangre nuevamente al corazón a baja presión, mientras que los capilares proporcionan el enlace entre el suministro de sangre arterial y venosa. Durante el desarrollo embriónico, los vasos son primero formados a través de la vasculogénesis , utilizando precursores celulares endoteliales pluripotentes . Después, a través de la arteriogénesis , los vasos sanguíneos más grandes se forman poseyendo una estructura más compleja de células endoteliales, células del músculo liso y pericitis (túnica media) . Aunque la arteriogénesis no se considera que ocurra en el adulto, los vasos sanguíneos se pueden formar en el adulto a través de la vasculogénesis y notablemente un proceso conocido como angiogénesis . Bajo condiciones normales, la neovascularización angiogénica ocurre durante tales condiciones como reparación de heridas, restauración isquémica y el ciclo reproductivo femenino (generando el endometrio que forma el cuerpo lúteo y durante el embarazo para crear la placenta). Los capilares, vasos relativamente simples formados por la angiogénesis, carecen de una túnica desarrollada ya que se componen predominantemente de células endoteliales y a un menor grado células perivasculares y membrana de basamento. La psoriasis y dermatitis atópica muestran similitudes en que ambas exhiben un estado inflamatorio crónico caracterizado por hiperplasia de queratinocito, angiogénesis e infiltración con células mononucleares, las cuales podrían incluir células T activadas, células cebadas y monocitos. La piel es vascularizada en el borde subcutáneo dérmico y directamente debajo de la capa epidérmica produciendo una red interconectada . En la psoriasis y dermatitis atópica, esta red vascular se expande con una neovasculatura aberrante recientemente formada. Los estímulos angiogénicos , notablemente VEGF y otras citoquinas angiogénicas , inicialmente se originan de la epidermis y son además soportadas por la vía de células inmunes que invaden a través de la vascularización expandida. Niveles altos de VEGF se han encontrado en la epidermis de lesiones psoriáticas que se cree que desempeñan una función importante en la patogénesis de la psoriasis. Al comienzo, la dermatitis psoriática y atópica de la piel utilizará vasos normales cercanos para proporcionar nutrientes y oxigeno. Sin embargo, conforme se desarrollan estas enfermedades de la piel, la piel induce angiogénesis para crear soporte vascular adicional. Los capilares en placas psoriáticas son alargados, tortuosos y dilatados y muestran proliferación celular endotelial incrementada no diferente a aquella vista en la dermatitis atópica. Normalmente, la angiogénesis se conserva en verificación por el cuerpo que crea naturalmente inhibidores angiogénicos para contrarrestar los factores angiogénicos. Sin embargo, el tejido de la piel alterado cambia este balance al producir factores de crecimiento angiogénicos a través de fuentes inherentes, los fibroblastos o queratinocitos , o. infiltración de células que podrían proporcionar tales factores en exceso de los inhibidores angiogénicos, así favoreciendo el crecimiento del vaso sanguíneo. La angiogénesis iniciada por la enfermedad de la piel no es diferente a la angiogénesis observada durante el crecimiento del vaso normal. Los factores angiogénicos pasan de la piel anormal o infiltrados celulares al endotelio normal, enlazando la célula endotelial, activándola e induciendo eventos de señalización endoteliales que conducen a la proliferación celular endotelial. Los tubos endoteliales comienzan a formarse, albergando hacia la piel anormal con la formación de vueltas capilares. Los capilares luego se someten a un proceso de maduración para estabilizar la estructura de vuelta. Las enfermedades de la piel, psoriasis y dermatitis atópica, son solo una condición asociada con una neovasculatura patológica. La piel fotodañada es caracterizada clínicamente por aspereza, telangiectasia (dilatación de los capilares causando manchas' rojas oscuras elevadas), arrugamiento, áreas hiperpigmentadas e hipopigmentadas discretas, atrofia y finalmente el desarrollo de neoplasmos. La piel fotodañada también exhibe características de angiogénesis incrementada e infiltración celular . La angiogénesis se puede considerar un componente clave en la patogénesis de una enfermedad de la piel y la piel fotodañada. Si es a través de la intervención terapéutica la angiogénesis podría ser retardada o eliminada, los agentes anti-angiogénicos luego serían esperados para anular o reducir una variedad de enfermedades de la piel asociadas con la neovasculatura y la piel fotodañada. La terapia anti-angiogénica será probablemente muy efectiva en suprimir el tejido de la piel aberrante al negarle a la piel un suministro de sangre para de esta manera inhibir la infiltración de células que causan tanto la inflamación como la vascularización incrementada. Además, la actividad anti-angiogénica doble junto con la actividad anti-proliferativa para inhibir la hiperplasia de queratinocito epidérmica también seria esperada para ayudar a aliviar el daño causado por tales enfermedades de la piel y el fotodaño. Asi, aun permanece una necesidad para desarrollar agentes que demuestren efectos anti-proliferativos contra células endoteliales humanas para el tratamiento de una variedad de enfermedades de la piel y piel envejecida fotodañada. Además de las células endoteliales dentro de la piel enferma o envejecida, un efecto inhibitorio directamente sobre células de queratinocito proliferantes para el tratamiento de enfermedades de la piel o piel envejecida, u otras células que actúan como un iniciador de angiogénesis para enfermedades de la piel y piel envejecida podría ser además benéfico. La presente invención busca cumplir estas y otras necesidades. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a composiciones y métodos para tratar enfermedades de la piel asociadas con proliferación celular y/o angiogénesis. Las enfermedades de la piel que son el objetivo de la presente invención incluyen, pero no limitadas a, psoriasis y dermatitis atópica y piel de envejecimiento para mejorar o prevenir la condición de piel con arrugas, con lineas, seca, escamosa, envejecida o fotodañada y mejorar el espesor, elasticidad, flexibilidad, brillo de radiancia y lozanía de la piel, el método que incluye aplicar los compuestos a la piel ya sea aplicados profilácticamente a la piel sana normal para prevenir o reducir los cambios deteriorantes o a la piel envejecida preexistente, asociada con la proliferación celular y/o angiogénesis . La invención actual se dirige en parte a una serie de composiciones químicas que demuestran un beneficio terapéutico en enfermedades que involucran la proliferación celular anormal, angiogénesis anormal o una combinación de las mismas. Una modalidad de la presente invención se dirige a composiciones utilizadas para prevenir y/o tratar la proliferación celular anormal asociada con la enfermedad de la piel. En un aspecto, la invención se dirige a una serie de derivados de benzo [c] cromen-6-ona que demuestran efectos antiproliferativos aumentados contra células endoteliales humanas para el tratamiento de una variedad de enfermedades de la piel y piel de envej ecimiento . En otra modalidad, la presente invención se dirige hacia métodos para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más composiciones de derivados de benzo [c] cromen-6-ona descritas en la presente a un sujeto en necesidad de las mismas. En un aspecto, el sujeto objetivo se ha diagnosticado con o es predispuesto hacia una o más enfermedades de la piel asociadas con proliferación celular anormal/angiogénesis (que incluye la piel de envejecimiento) . Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada de modalidades de la misma. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica de barras que muestra datos de un ensayo conducido para ilustrar la eficacia de inhibición de la proliferación celular endotelial mediante compuestos de la presente invención; la Figura 2 es una gráfica de barras que presenta datos sobre la habilidad de inducción apoptótica de los compuestos de la presente invención; y la Figura 3 es una gráfica de barras que presenta datos sobre la actividad de inducción apoptótica en queratinocitos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a composiciones y métodos para prevenir y/o tratar enfermedades de la piel con la proliferación celular no deseada y/o angiogénesis . La invención actual se dirige en parte a una serie de composiciones químicas que demuestran beneficio terapéutico en enfermedades que involucran la proliferación celular anormal, angiogénesis anormal o una combinación de las mismas. En un aspecto particular, la presente invención se relaciona a derivados de benzo [c] cromen-6-ona que demuestran su efecto sobre enfermedades caracterizadas por la proliferación anormal, angiogénesis anormal o una combinación de las mismas. El término "derivado" se entiende por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un derivado se puede entender como un compuesto químico que se produce de otro compuesto de estructura similar en una o más etapas, tal como es ilustrado en la Tabla I {infra) para benzo [c] cromen-6-ona . Los agentes terapéuticos de enfermedad de la piel actualmente bajo desarrollo están basados en una variedad de estrategias objetivo. Una estrategia es el uso de inhibidores naturales de angiogénesis tales como trombospondina . Otra estrategia es el uso de agentes que bloquean receptores requeridos para estimular la angiogénesis, tales como antagonistas del receptor VEGF. La angiogénesis es un objetivo terapéutico atractivo para enfermedades de la piel y piel de envejecimiento debido a su selectividad de acción. Los vasos sanguíneos en enfermedades de la piel en crecimiento y piel de envejecimiento están en un microambiente conducente a la activación celular y proliferación rápida mientras que los vasos sanguíneos en la mayoría de los tejidos normales son quiescentes. Este microambiente que induce la activación celular y proliferación rápida se creen que son las diferencias fisiológicas que permiten el objetivo selectivo de los vasos sanguíneos en la piel aberrante mediante agentes anti-angiogénicos . La presente invención se relaciona a una formulación terapéutica que comprende una o más composiciones útiles en el tratamiento de la proliferación celular no deseada y/o angiogénesis y/o proliferación de queratinocitos . De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más derivados de benzo [c] cromen-6-ona que tienen la siguiente estructura representada en la Tabla I : Tabla I: Fórmula Estructural de derivados de benzo [ c] cromen- 6-ona Los compuestos de la Tabla I exhiben actividades anti-angiogénicas y/o anti-queratinocito . Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la invención incluye otros derivados de benzo [c] -cromen- 6-ona que tienen actividades proliferativas anti-celulares, y/o anti-angiogénicas y/o anti-queratinocito. Estas características se pueden determinar para cada derivado de prueba utilizando los ensayos detallados enseguida y en otra parte en la literatura . El proceso o procesos mediante los cuales derivados de benzo [c] cromen-6-ona afectan el crecimiento celular permanecen ser completamente investigados, sin embargo, los derivados de benzo [c] cromen-6-ona pueden inducir cambios en los niveles y actividades de varias proteínas involucradas en la progresión del ciclo celular. Estos incluyen cofactores de replicación de DNA y reparar, por ejemplo antígeno nuclear de célula proliferante y quinasas del ciclo de división celular (y reguladores) . La benzo [c] cromen-6-ona también puede regular hacia arriba el Receptor de Muerte 5 y caspasa 8. Ensayos relevantes a estos mecanismos de acción e inhibición de proliferación celular son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la actividad anti-mitótica mediada por efectos en la actividad de polimerización de tubulina se puede evaluar al probar la habilidad de un derivado de benzo [c] cromen-6-ona para inhibir la polimerización de tubulina y ensamble de microtúbulo in vitro. Otros de tales ensayos incluyen conteo de células en placas de cultivo de tejido o estimación del número celular a través de ensayos metabólicos o incorporación en el DNA de etiquetado (radio-químicamente, por ejemplo 3H-timidina o fluorescentemente etiquetada) o nucleótidos inmuno-reactivos (BrdU) . Además, la actividad anti-angiogénica se puede evaluar a través de la migración celular endotelial, formación de túbulo celular endotelial o excrecencia de recipiente en modelos ex-vivo de anillos aórticos de rata. La presente invención también se relaciona a la aplicación tópica, implantes u otros dispositivos comprendidos de una o más composiciones descritas en la presente o profármacos de los mismos en donde la composición o profármaco se formula en un formato biodegradable o no biodegradable para la liberación sostenida. Los formatos no biodegradables liberan el fármaco de una manera controlada a través de procesos físicos o mecánicos sin el formato que es por sí mismos degradado. Los formatos biodegradables son diseñados gradualmente para ser hidrolizados o solubilizados por procesos naturales en el cuero, que permiten la liberación gradual del fármaco o profármaco mezclado. Los formatos tanto biodegradables como no biodegradables y el proceso al cual los fármacos son incorporados en los formatos para la liberación controlada son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Estas aplicaciones tópicas, implantes o dispositivos se pueden implantar en la vecindad donde el suministro es deseado, por ejemplo, en el sitio de una piel aberrante o en la vecindad de vasculatura aberrante. Las composiciones de la presente · invención se pueden asociar con un implante o dispositivo. La asociación se puede facilitar a través de la conjugación de la composición al implante o dispositivo (en la superficie interior y/o exterior), la composición se puede secuestrada dentro del implante o dispositivo y los similares. Esta conjugación puede ser covalente o no covalente. La conjugación puede ser hidrolizable . Un experto en la técnica está bien conciente de las diversas maneras para facilitar esta conjugación. La presente invención también se relaciona a profármacos conjugados y usos de los mismos. Más particularmente, la invención se relaciona a conjugados de derivados de benzo [c] cromen-6-ona y el uso de tales conjugados en la profilaxis o tratamiento de condiciones asociadas con la proliferación celular no característica y/o angiogénesis no característica. Tales enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, estimulación anormal, excesiva o proliferación de queratinocitos, células endoteliales y otras células patológicamente involucradas. La presente invención también proporciona un profármaco conjugado de un derivado de benzo [c] cromen-6-ona a un agente de modificación de actividad biológico, por ejemplo un péptido, un anticuerpo o fragmento del mismo, o ásteres hidrolizables in vivo, tales como ásteres de metilo, grupos fosfato o sulfato, y amidas o carbamatos. La incorporación de derivados de benzo [c] cromen-6-ona en un profármaco activado dependiente de la enfermedad facilita mejoramiento significantes de potencia y selectividad en tratar una o más condiciones de enfermedad referidas anteriormente en la presente . Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o ser co-administrada (simultáneamente o secuencialmente ) con uno o más agentes farmacológicos de valor en tratar una o más condiciones de enfermedad referidas anteriormente en la presente. Tales agentes incluyen, pero no están limitados a, agentes farmacéuticos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica para su actividad celular anti-endotelial o anti-queratinocito, adicionalmente, los agentes anti-inflamatorios bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Además, los derivados de benzo [c] cromen-6-ona o profármacos de los mismos se pueden incorporar en formatos bio-degradables o no degradables que permiten la liberación sostenida. Por ejemplo, la formulación que es implantada en la proximidad de donde el suministro es deseado, en el sitio de la enfermedad de la piel o piel de envejecimiento o en la vecindad de la vasculatura aberrante. Alternativamente, la formulación farmacéutica se puede empacar en un vehículo de suministro que tiene una porción química que proporciona especificidad. Por ejemplo, la porción puede ser un anticuerpo o alguna otra de tal molécula que dirige y facilita el suministro del agente activo al sitio deseado (enfermedad de la piel o piel de envejecimiento) - tal como un ligandos conocido para aquellos expertos en la técnica que interactúan con uno o más receptores de interés. La presente invención también se relaciona a la provisión de una composición farmacéutica que comprende derivados de benzo [c] cromen-6-ona o profármacos de los mismos de acuerdo con la presente invención junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención, también pertenece a métodos de profilaxis o tratamiento de una condición asociada con cualquier enfermedad de la piel o piel de envejecimiento caracterizada por la proliferación celular no característica y/o angiogénesis no característica y/o inflamación, el método que incluye administrar a un sujeto en necesidad de tal profilaxis o tratamiento una cantidad efectiva de derivados de benzo [c] cromen-6-ona o profármacos de los mismos de acuerdo con la presente invención como es descrito anteriormente en la presente. (Se debe entender que la profilaxis o tratamiento de la condición incluye mejora de la condición) . Por "cantidad efectiva" se propone una cantidad terapéuticamente efectiva que alivia síntomas, parcialmente o completamente, asociados con una enfermedad o síndrome particular. Tales cantidades pueden ser fácilmente determinadas por un practicante apropiadamente experto, tomando en cuenta la condición que es tratada, la ruta de administración y otros factores relevantes - bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Tal persona será fácilmente de capaz de determinar una dosis adecuada, modo y frecuencia de administración. Las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de benzo [c] croraen-6-ona o profármacos de los mismos se pueden preparar de cualquier manera convencional. Los ásteres hidrolizables in vivo, por ejemplo, ésteres de metilo, grupos fosfato o sulfato, y amidas o carbamatos se pueden preparar de cualquier manera convencional. Los derivados de benzo [c] cromen-6-ona o profármacos de los mismos se pueden proporciona como formulaciones fisiológicamente aceptables utilizando técnicas conocidas y estas formulaciones se pueden administrar mediante rutas estándares. Las composiciones se pueden administrar a través de medios que incluyen, pero no limitados, ruta tópica, oral, rectal o parenteral, por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular. Además, las composiciones se pueden incorporar en formatos que permiten la liberación sostenida, los formatos que son implantados en la proximidad de donde el suministro es deseado, por ejemplo, en el sitio de la enfermedad de la piel o piel de envejecimiento o en la vecindad de la vasculatura aberrante. La dosificación de la composición dependerá de la condición que es tratada, el derivado particular utilizando, y otros factores clínicos tales como pero y condición del sujeto y la ruta de administración del compuesto - todos de los cuales es apreciado por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, una persona experta en la técnica será capaz por referencia a textos estándar, tales como Remington' s Pharmaceuticals Sciences 17- edición (la enseñanza completa de la cual es incorporada en la presente por referencia) , determina como las formulaciones van a hacer hechas y como estas se pueden administrar. Las formulaciones que incluyen, pero no limitadas a, aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, inhalación, tópica (que incluyen, pero no limitadas a, dérmica, transdérmica , bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluyen, pero no limitadas a, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica y inhalación. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por técnicas farmacéuticas convencionales. Tales técnicas incluyen la etapa de conducir en asociación el ingrediente activo y un (os) portador (es) o excipiente ( s ) farmacéutico ( s ) . Las formulaciones se preparan al conducir uniformemente e intimamente en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, formar el producto. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite, etc. Una tableta puede ser hecha por compresión o moldeo, óptimamente con uno o más ingredientes accesorios. La tabletas comprimidas se pueden preparar por compresión, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma fluyente libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un enlazador, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente activo en la superficie o dispersión. Las tabletas moldeadas pueden ser hechas por moldeado, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto espolvoreado humedecido con un diluyente liquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o rayadas y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en la presente. Las formulaciones adecuadas para la administración por la vía de la boca incluyen tabletas que comprenden los ingredientes en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicer.ina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente a ser administrado en un portador liquido adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica a la piel se pueden presentar como ungüentos, cremas, geles y pastas que comprenden el ingrediente a ser administrado en un portador farmacéutico, cosmecéutico o cosmético aceptable. Un sistema de suministro viable es un parche transdérmico que contiene el ingrediente a ser administrado. La composición de acuerdo con la invención también comprende un vehículo farmacéutico o cosméticamente aceptable para actuar como un diluyente, dispersante o portador para los derivados de benzo [c] cromen-6-ona o profármacos en la composición, para facilitar su distribución cuando la composición es aplicada a la piel.
Los vehículos diferentes o además de agua pueden incluir emolientes líquidos o sólidos, solventes, humectantes, espesantes y polvos. En un aspecto, el portador no acuoso es un polidimetil siloxano y/o un polidimetil fenil siloxano. Las siliconas de esta invención pueden aquellas con viscosidades que varían donde quieran de aproximadamente 10 -10,000 mm2/s ( centistokes ) a 25°C. Especialmente deseadas son mezclas de siliconas de baja y alta viscosidad. Estas siliconas son disponibles de la General Electric Company bajo las series 200 a 550. Las cantidades de silicona que se pueden utilizar en las composiciones de esta invención varían donde quieran de 5% a 95%, y de 25% a 90% en peso de la composición. El vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable usualmente formará de 5% a 99.9%, en un aspecto, de 25% a 80% en peso de la composición, y puede, en la ausencia de otros complementos cosméticos, formar el balance de la composición. En un aspecto, el vehículo es por lo menos 80% en peso de agua, en peso del vehículo. En otro aspecto, el agua comprende por lo menos 50% en peso de la composición inventiva, y de 60 a 80% en peso, en peso de la composición. En una modalidad de la invención, las composiciones también incluyen un alfa-hidroxi ácido. Los hidroxiácidos incrementan la descamación de la piel normal dando por resultado piel de aspecto más joven, más lisa. El hidroxiácido se puede seleccionar de alfa-hidroxi ácidos, beta-hidroxiácidos (por ejemplo ácido salicálico) , otros ácidos hidroxicarboxilicos (por ejemplo ácido dihidroxicarboxílico , hidroxil-dicarboxílico, hidroxitri-carboxílico) y mezclas de los mismos o combinación de sus estereoisómeros (DL, D o L) . Las composiciones que contienen los derivados de benzo [c] cromen-6-ona o profármacos pueden incluir ácido glicólico y/o ácido láctico debido a que se han mostrado por ser particularmente eficaces en suministrar beneficios cosméticos de aquellos expertos en la técnica. En otro aspecto, el hidroxil ácido se selecciona de ácido láctico, ácido 2-hidroxioctanoico, ácido hidroxilaúrico, ácido glicólico y mezclas de los mismos . Se va a entender que dependiendo del p'H de la composición, el hidroxil ácido se puede presentar como una sal, por ejemplo sal de amonio, potasio o sodio. Las composiciones pueden tener cualquier pH en el intervalo general de 2.5 a 10. Un aceite o material aceitoso se puede presentar, junto con un emulsificador para proporcionar ya sea una emulsión de agua en aceite o una emulsión de aceite en agua, dependiendo mayormente del balance hidrofilico-lipofilieo promedio del emulsificador empleado.
Las composiciones pueden incluir bloqueadores solares. Los bloqueadores solares incluyen aquellos materiales comúnmente empleados para bloquear la luz ultravioleta. Los compuestos ilustrativos son los derivados de PABA, cinamato y salicilato. Por ejemplo, se pueden utilizar metoxicinamato de octilo y 2-hidroxi-4-metoxi benzofenona (también conocido como oxibenzona) . El metoxicinamato de octilo y 2-hidroxi-4-metoxi benzofenona son comercialmente disponibles bajo la marca comercial Parsol MCX y Benzofenona-3 , respectivamente. La cantidad exacta del bloqueador solar empleado en las emulsiones puede variar dependiendo del grado de protección deseado de la radiación UV del sol. Los emolientes son frecuentemente incorporados en las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Los niveles de tales emolientes pueden variar de 0.5% a 50%, o pueden estar entre 5% y 30% en peso de la composición total. Los emolientes se pueden clasificar bajo tales categorías químicas generales como ésteres, ácidos grasos y alcoholes, polioles e hidrocarburos. Los ésteres pueden ser mono- o di-ésteres. Ejemplos aceptables de di-ésteres grasos incluyen dibutil adipato, dietil sebacato, diisopropil dimerato y diocitil succinato. Los ésteres grasos de cadena ramificada aceptables incluyen miristato de 2-etil-hexilo, estearato de isopropilo e palmitato de isosterilo. Los ésteres de ácido tribásico aceptables incluyen trilinoleato- de triisopropilo y citrato de trilaurilo. Los ésteres grasos de cadena recta aceptables incluyen palmitato de laurilo, lactato de miristilo y oleato de estearilo. Los ésteres adecuados incluyen coco-caprilato/caprato (una mezcla de coco-caprilato y coco-caprato) , acetato de éter miristilico de propilenglicol , adimato de diisopropilo y octanoato de cetilo. Los alcoholes y ácidos grasos adecuados incluyen aquellos compuestos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono -tales compuestos tales como alcoholes y ácido cetilico, miristilico, palmitico y estearilico. Entre los polioles que pueden servir como emolientes son compuestos de polihidroxil alquilo de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, se prefieren propilenglicol, sorbitol y glicerina. También útil puede ser polioles poliméricos tales como poli-propilenglicol y polietilenglicol . Butilen y propilenglicol también son especialmente preferidos como aumentadores de penetración. Los hidrocarburos ejemplares que pueden servir como emolientes son aquellos que tienen cadenas de hidrocarburo en cualquier parte de 12 a 30 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen aceite mineral, jalea de petróleo, escualeno e isoparafinas .
Otra categoría de ingredientes funcionales dentro de las composiciones cosméticas son espesantes. Un espesante usualmente estará presente en cantidades donde quiera de 0.1 20% en peso, de aproximadamente 0.5% a 10% en peso de la composición. Espesantes ejemplares son los materiales de poliacrilato reticulados disponibles bajo el nombre comercial Carbopol form B.F. Goodrich Company. También se puede emplear gomas tales como goma de xantano, carrageenan, gelatina, karaya, pectina y algarroba. Bajo ciertas circunstancias la función espesante se puede realizar mediante un material también que sirve como una silicona o emoliente. Por ejemplo, gomas de silicona en exceso de 10 centistokes y ésteres tal como estearato de glicol tiene funcionalidad doble . Los polvos se pueden incorporar en las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Estos polvos incluyen yeso, talco, caolín, almidón, arcillas de esmectita, silicato de aluminio magnesio químicamente modificado, arcilla de montmorilonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice humeante, succinato de octenilo de almidón de aluminio y mezclas de los mismos . Otros componentes adjuntos menores también se pueden incorporar en las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Estos ingredientes pueden incluir agentes colorantes, opacificantes y perfumes. Las cantidades de estos otros componentes adjuntos menores pueden variar dondequiera de 0.001% hasta 20% en peso de la composición . La composición farmacéutica o cosmética es principalmente propuesta como un producto de aplicación tópica a ,1a piel, especialmente como un agente para acondicionar, humectar y alisar la piel, y prevenir o reducir la apariencia de lineas, arrugas o piel envejecida. En el uso, una cantidad pequeña de la composición, por ejemplo de 1 a 100 mL se aplica a áreas expuestas de la piel, de un contenedor adecuado o aplicador,. si es necesario, luego se esparce sobre y/o frota en la piel utilizando la mano o los dedos o un dispositivo adecuado. Las composiciones de tratamiento de la piel tópica se pueden formular como una loción, una crema o un gel. La composición puede ser empacada en un contenedor adecuado para satisfacer su viscosidad y uso propuesto por el consumidor. Por ejemplo, una loción o crema puede ser empacada en una botella o un aplicador de rodillo-bola, o un dispositivo de aerosol que impulsa propelente o un contenedor adaptado con una bomba adecuada para la operación con dedo. Cuando la composición es una crema, puede ser simplemente almacenada en una botella no deformable o contenedor de apretón, tal como un tubo o un jarro con tapa. La composición también se puede incluir en cápsulas.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato . Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo de cuarzo que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 mieras el cual se administra de tal manera en la cual la aspiración- se toma, por ejemplo, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal de un contenedor del polvo mantiene cerrada a la nariz. Las formulaciones adecuadas incluyen en donde el portador es un líquido para la administración, como por ejemplo un rocío nasal o como gotita nasal, que incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tapones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen, además del ingrediente activo, los ingredientes tales como portadores como son conocidos en la técnica para ser apropiados. La formulación adecuada para la inhalación se puede presentar como nieblas, espolvoreos, polvos o formulaciones de rocío que contienen, además del ingrediente activo, ingredientes tales como portadores como son conocidos en la técnica para ser apropiados. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes , soluciones reguladoras, agentes bacteriostáticos y solutos que presentan la formulación isotónica con la sangre del recipiente propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que puede incluir agente de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas o frasquitos sellados, y se pueden almacenar en condiciones de secado por rocío, liofilizado, que requieren solamente la adición del líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. La solución o suspensiones de inyección eextemporáneas se puede preparar de polvos estériles, gránulos y tabletas de las clases previamente descritas. Las formulaciones de dosificación unitaria aceptables son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, sub-dosis diaria, como es mencionada anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente administrado. Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen considerada otro tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes . La presente invención incluye composiciones de aproximadamente 100% a aproximadamente 90% de isómeros puros. En otro aspecto, la invención pertenece a composiciones de aproximadamente 90% a aproximadamente 80% de isómero puro. En todavía otro aspecto, la invención pertenece a composiciones de aproximadamente 80% a aproximadamente 70% de isómero puro. En aun otro aspecto, la invención pertenece a una composición de aproximadamente 70% a aproximadamente 60% de isómero puro. En todavía un aspecto adicional, la invención pertenece a una composición de aproximadamente 60% a aproximadamente 50% de isómero puro. Sin embargo, un isómero estereoquímico etiquetado como alfa o beta puede ser una mezcla de ambos en cualquier relación, donde es químicamente posible por un experto en la técnica. Adicionalmente, incluido por esta invención son átomo · y sustituyente bio-isostérico tanto clásico como no clásico reemplazados y son conocidos por un experto en la técnica. Tales reemplazados bio-isostéricos incluyen, por ejemplo, sustitución de =S o = NH por =0. Los compuestos conocidos que se utilizan de acuerdo con la invención y precursores a compuestos novedosos de acuerdo con la invención se pueden seleccionar de fuentes comerciales, por ejemplo, Sigma-Aldrich . Otros compuestos de acuerdo con la invención se pueden sintetizar de acuerdo con métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica . La ruta sintética para derivados de benzo [c] cromen-6-ona SG00292 y SG00392 se resumen en el Esquema 1, infra. Esta ruta sintética presenta una manera potencial para preparar esta serie de derivados y otras rutas sintéticas (que incluyen modificar el orden de etapas sintéticas o reactivas) son posibles por algún experto en la técnica. En casos específicos, la naturaleza de grupos protectores o el orden de fracciones pueden haber sido alterado para alcanzar los productos deseados. Estos cambios a los esquemas sintéticos generales son bien entendidos por un experto en la técnica . EJEMPLOS Los derivados de benzo [c] cromen-6-ona de acuerdo con la presente invención se pueden preparar utilizando los siguientes esquemas de reacción, Esquema 1 y métodos sintéticos del Esquema 2. La presente invención también incluye derivados de benzo [c] cromen-6-ona preparados del punto de partida del Esquema 1. La síntesis de estos análogos son descritos en los métodos sintéticos mostrados en el Esquema 3 y representan ejemplos de los derivados de benzo [c] cromen-6-ona como es representado en la Tabla I.
Esquema 1 Esquema 2 Síntesis de 5-Benciloxi-2-bromo-4-metoxibenzaldehido (2) 2-Bromo-5-hidroxi- -metoxibenzaldehido (25 g, 0.108 mol) y K2CO3 (30 g, 0.216 mol) se adicionaron a acetonitrilo (250 mL) y se inundaron con Ar. Se adicionó bromuro de bencilo (20 g, 0.12 mol) y la mezcla se calentó bajo Ar durante 20 h a 50°C. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en agua (200 mi) y se extrajo con CH2C12 (300 mL) . La CH2CI2 se lavó con agua (3 x 100 mL) , se secó y se concentró. La recristalización con isopropanol : agua (3:1) dio 28.8 g (83%) de 2 como un sólido café claro. XH-NMR (400 Hz, CDC13) dH 3.96 (3H, s, OCH3) , 5.16 (2H, s, CH2Ph), 7.07-7.48 (7H, m, ArH + CH2Ph) , 10.16 (1H, s, CHO) . 5-Benciloxi-2-bromo-4-me oxifenol (3) 5-Benciloxi-2-bromo-4-metoxi-benzaldehído 2 (5 g, 16.0 mmol) se adicionó a CH2C12 (40 mL) , se inundó con Ar y se enfrió en un baño de hielo. Una solución de mCPBA (5.2 g) en CH2C12 (50 mL) se adicionó gota a gota. Una vez que la adición se completó la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo Ar durante 14 h. Después del enfriamiento la mezcla se lavó con NaHC03 saturado (3 x 50 mL) , salmuera, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó de acetato de etilo/hexanos a 4.1 g (85%) de 3 como agujas de color canela grandes. 1H-NMR . (400 MHz, CDC13) dH 3.88 (3H, s, OCH3) , 5.10 (2H, s, CH2Ph), 6.74 (1H, s, ArH), 7.08 (1H, s, ArH), 7.34- 7.40 (5H, m, CH2Ph) , 8.25 (1H, s, OH) . l-Benciloxi-4-bromo-2 , 5-dimetoxibencena (4) 5-Benciloxi-2-bromo-4 -metoxi-fenol 3 (2.76 g, 89.0 mmol) y NaH (0.89 g, 13.0 mmol, dispersión al 60% en aceite) se disolvieron a un matraz y se inundó con Ar . Se adicionó THF seco (50 mL) y la suspensión se agitó en un baño de hielo durante 20 min. Se adicionó CH3I (1.7 mL, 27.0 mmol, se filtró a través de alúmina básica) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo Ar durante 18 h. Después del enfriamiento la mezcla de reacción en un baño de hielo, se adicionó agua lentamente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para dar aceite amarillo que se solidificó bajo vacio. El aceite se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice utilizando gel de sílice con (acetato de etilo al 10%/hexanos) para dar 2.5 g (88%) de 4 como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) dH 3.75 (3H, s, OCH3) , 3.84 (3H, s, OCH3) , 5.15 (2H, s, CH2Ph) , 6.57 (1H, s, ArH) , 7.07 (1H, s, ArH) , 7.32-7.42 (5H, m, CH2Ph) . Ácido 4-benciloxi-2 , 5-dimetoxifenilboronico (5b) l-Benciloxi- -bromo-2 , 5-dimetoxibenceno 4 (7.48 g, 23.0 mmol) se colocó en un matraz seco y se inundó con Ar . Se adicionó THF seco 75 mL) y la solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se adicionó nBuLi (11 mL, 2.5 M en hexanos) y la mezcla se agitó durante 20 min a -78°C. Se adicionó borato de triisopropilo (10.7 mL, 0.463 mol) y la reacción se agitó durante 2h a -78°C luego se dejó llegar a temperatura ambiente tiempo en el cual un precipitado blanco comenzó a formar. Después de la agitación durante unas 20 h adicionales la reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (25 mL) . Después de la separación la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo se trituró con hexanos y se filtró para dar 4.1 g (62%) de 5b como un sólido cremoso blancuzco claro. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) dH 3.70 (3H, s, OCH3) , 3.79 (3H, s, OCH3) , 5.16 (2H, s, CH2Ph) , 6.77 (1H, s, ArH) , 7.18 (1H, s, ArH), 7.33-7.52 (5H, m, CH2Ph) . Ester metílico de ácido 5-acetil-2-trifluorometanosulfonil-oxibenzoico (6) 5-Acetilsalicilato de metilo (25.0 g, 0.129 mol) se disolvió en CH2C12 (250 mL) y piridina (60 mL) bajo Ar a 0°C. Se adicionó anhídrido trifluorometanosulfónico (37.9 g, 0.133 mol) luego se adicionó durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante unos 30 min adicionales y luego se enfrió rápidamente con agua (500 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó tres veces con HC1 al 5% (80 mL) . Después de la remoción el solvente, el sólido obtenido se secó bajo vacío para producir 40.3 g -(96%) de 6. XH-NMR (400 MHz, CDC13) dH 2.56 (3H, s, COCH3), 3.89 (3H, s, OCH3) , 7.32 (1H, d, ArH) , 8.12 (1H, d, ArH), 8.52 (1H, s, ArH).
Ester metílico de ácido 4-acetil-4 ' -benciloxi-2 ' -metoxibifenil-2-carboxilico (7b) Ácido 4-benciloxi-2 , 5-dimetoxifenilborónico 5b (4.15 g, 14.4 mmol), se adicionaron éster metílico de ácido 5-acetil-2-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico 6 (4.69 g,14.4 mmol) y K2CO3 (3.98 g, 28.8 mmol) y el matraz se inundó con Ar. Se disolvieron etanol absoluto (83 mL) y DME (94 mL) seguido por Pd (PPh3)4 (0.87 g, 0.785. mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento, se disolvieron agua (100 mL) , acetato de etilo (100 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y la fracción acuosa combinada se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La fracción orgánica combinada se secó, se concentró y se recristalizó de acetato de etilo/hexanos para dar 6.5 g (99%) de 7b como un sólido amarillo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) dH 2.65 (3H, s, COCH3) , 3.58 (3H, s, OCH3), 3.68 (3H, s, OCH3) , 3.88 (3H, s, OCH3) , 5.21 (21H, s, CH2Ph), 6.55 (1H, s, ArH) , 6.86 (1H, s, ArH) , 7.30- 7.48 (6H, m, ArH + CH2Ph) , 8.10 (1H, d, ArH), 8.37 (1H, s, ArH) . Ácido 4-acetil-4' -benciloxi-2' -metoxibifenil-2-carboxílico (8b) Al éster metílico de ácido 4 -acetil- ' -benciloxi- 2 ' -metoxibifenil-2-carboxílico 7b (4.06 g, 9.7 mmol) y NaOH (0.773 g, 19.4 mmol) se adicionó metano! (60 mL) y agua (60 mL) . La reacción se calentó a reflujo bajo Ar durante 7 h luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de colocar en un baño de hielo, se adicionó HCl 1 M para dar un precipitado Amarillo que se filtró, se lavó con agua y se recristalizó de THF/hexanos para dar 2.7 g (69%) de 8b como cristales amarillos. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) dH 2.68 (3H, s, COCH3) , 3.62 (3H, s, OCH3) , 5.16 (2H, s, CH2Ph) , 6.77 (1H, s, ArH) , 7.18 (1H, s, ArH), 7.33-7.52 (5H, m, CH2Ph) , 3.90 (3H, s, OCH3) , 5.22 (2H, s, CH2Ph) , 6.58 (1H, s, ArH), 6.90 (1H, s, ArH), 7.34-7.50 (6H, m, ArH + Ch2Ph), 8.17 (1H, d, ArH), 8.50 (1H, s, ArH) . 8-Acetil-3-benciloxi-2-metoxibenzo [c] cromen-6-ona (9b) Ácido 4-acetil-4' -benciloxi-2 ' -metoxibifenil-2-carboxilico 8b (1.0 g, 2.5 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (30 mL) . Se adicionó S0C12 (200 mL, 2.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h bajo Ar . Después del enfriamiento a temperatura ambiente (algún precipitado formado) AIC13 (0.262 g, 0.002 mol) se adicionó volviendo la mezcla roja. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h luego se enfrió rápidamente con agua (30 mL) y se diluyó con CH2C12 (100 mL) . Después del lavado la capa orgánica con salmuera (2 x 50 mL) se secó y se concentró. El residuo se disolvió en CHC12 caliente y luego se enfrió. Se disolvieron hexanos para ayudar a precipitar el producto. Una segunda recristalización dio 0.3 g (32%) de 9b como un sólido amarillo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) dH 2.73 (3H, s, COCH3) , 4.05 (3H, s, OCH3), 5.28 (2H, s, CH2Ph) , 6.94 (1H, s, ArH) , 7.35-7.50 (6H, s, ArH + CH2Ph) , 8.07 (1H, d, ArH) , 8.42 (1H, d, ArH), 8.92 (1H, s, ArH). 8-Acetil-3-hidroxi-2-metoxibenzo [c] cromen-6-ona (10) Formiato de sodio (2.18 g, 32 mmol) y ácido fórmico (4.2 mL, 106.8 mmol) se disolvieron a una suspensión de 9b (10.0 g, 26.71 mmol) en una mezcla 1:1 de THF seco y, etanol absoluto (1.5 L) en un matraz de 3 cuellos de 3 litros equipado con un agitador superior y un manto caliente. A esta mezcla se adicionó 100 mg de paladio sobre carbono al 10% y la reacción se calentó a reflujo bajo argón durante 7 horas. En este tiempo, todo el 9b de partida ha ido en solución. La solución se filtró caliente para remover el catalizador y el solvente se removió mediante evaporación rotatoria. (Si la solución se deja enfriar, el producto se precipitará y puede ser separado del catalizador mediante extracción del sólido con 6 litros de metanol de reflujo) . El sólido resultante (7.8 g) se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice como descrito anteriormente. En una corrida típica, 3.12 g de crudo 10 se mezcló con 20 g de gel de sílice, se suspendió en 200 mL de metanol y el solvente se removió mediante evaporación rotatoria. Este material se colocó sobre la parte superior de una columna de gel de sílice (6 cm x 36 cm, 400 g de gel de sílice) y se eluyó con un gradiente gradual de acetona al 1%/diclorometano, acetona al 10%/diclorometano y acetona al 100%. Todas las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para dar 2.4 g (rendimiento al 80%) del intermediario deseado 10. XH (300 MHz) (DMSO-d6) d 2.07 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.92 (3H, s) , 6.81 (1H, s) , 7.78 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.7 Hz) y 8.66 (1H, d, J = 1.8 Hz) . Esquema 3 SG00393. SG00392 (1.0 g, 2.67 mmol) y NaBH4 (0.1 g, 2.67 mmol) se adicionaron a una mezcla 2:1 de THF (20 mL) y etanol absoluto (10 mL) y se dejó agitar durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y HC1 0.5 N se adicionó hasta que el color cambió de amarillo a claro. Se adicionó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con CH2CI2, se secó, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando CH2C12 : acetona (8/1) para dar 0.71 g de SG00393. SG00394. SG0093 (0.1 g, 0.27 mmol) se adicionó a CH2C12 anhidro (6 mL) y se enfrió a -78°C dando una mezcla heterogénea. Se adicionó DIBAL (1M en hexanos, 0.66 mL, 0.66 mmol) gota a gota durante 2 h. Una cantidad adicional de DIBAL se adicionó (0.2 mL) y después de un tiempo total de 2.5 h la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de metanol (0.8 mL) . La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, se disolvieron CH2C12 (100 mL) , hielo y una cantidad pequeña de acetona y la mezcla se agitó durante 15 min. La capa CH2CI2 se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se re-disolvió en acetona (40 mL) y se pre-adsorbió en gel de sílice (1 g) . Después de la evaporación de la acetona el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando CH2CI2 : acetona (6/1) para dar 69 mg de SG0094. SG00395. SG00394 crudo (1.18 g, 3.12 mmol), trietilamina (1.73 mL, 12.5 mmol), anhídrido acético (1.18 mL, 12.5 mmol) y CH2C12 anhidro (50 mL) se agitaron a temperatura ambiente bajo N2. Una vez el cristal de DMAP se adicionó, la mezcla de reacción se agitó durante 15 min, luego se extrajo con CH2CI2. La capa CH2CI2 se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando CH2C12 : acetona (10/1) para dar 0.89 g de SG00395. SG00396. SG00395 (0.83 g, 0.197 mmol) se adicionó a CH2C12 anhidro (25 mL) y se enfrió en un baño de hielo de metanol/seco bajo N2. Se adicionó Et3SiH (0.631 mL, 3.95 mmol) seguido por BF3 Et20 (0.375 mL, 2.96 mmol) gota a gota y se agitó vigorosamente durante 0.5 h. La mezcla de reacción se removió del baño de enfriamiento y después de 45 minutos se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (3 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexanos (1/2) para dar 0.71 g de SG00396. SG00397. SG00396 (0.135 g, 0.334 mmol) , ácido fórmico (0.525 mL, 1.34 mmol) , formiato de sodio (27 mg, 0.4 mmol) , Pd al 10%/C (0.3 mol%), THF anhidro (4 mL) y etanol absoluto (4 mL) se calentaron a reflujo bajo N2 durante 1.5 h. La reacción se enfrió y aproximadamente la mitad de la mezcla de reacción se evaporó. El residuo de gel de sílice se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexanos (1/2) para dar 50 mg de SG00397. SG00398. A la mitad restante de la mezcla de reacción en la preparación de SG00397 se adicionó Pd al 10% adicional/C y la reacción se calentó a reflujo durante 0.5 h. El PdVC se filtró, se lavó con metanol y se adicionó gel de sílice al filtrado. Después de la concentración, el residuo de gel de sílice se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexanos (1/2) para dar 32 mg de SG00398. SG00399. SG00395 (0.44 g, 1.09 mmol) y resina Amberlyst-15 (12-15 cuentas) se agitaron en metanol (10 mL) bajo N2 durante 2 h. La Amberlyst se filtró, se lavó con metanol y el concentrado se filtró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexanos (1/2) para dar 0.4 g de SG00399. SG00400. SG00397 (95 mg, 0304 mmol) se adicionó al metanol (2 mL) . A esta mezcla de K2CO3 (0.126 g, 0.912 mmol) y agua (0.1 mL) se disolvieron y la reacción se agitó bajo N2 durante 3 h. La reacción se detuvo mediante la adición de HC1 al 1% (0.1 mL) -y metanol (10 mL) . Se adicionó gel de sílice, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexanos (1/1) para dar 72 mg de SG00400. SG00477. SG00292 (0.18 g, 0.63 mmol) se adicionó a CH2C12 anhidro (7 mL) con agitación bajo N2. Se disolvieron Et3 (0.35 mL, 2.53 mmol), anhídrido acético (0.24 mL, 2.53 mmol) y un cristal de DMAP. Después de la agitación durante 15 min. Se adicionó CH2CI2 y la mezcla se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó, se concentró y se pre-adsorbió en gel de sílice. La cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexanos (2/1) para dar 80 mg de SG00477. SG00490. SG00396 (122 mg, 0.3 mmol), K2C03 (125 mg, 0.9 mmol) y agua (0.13 mL) se disolvieron al metanol (3.3 mL) y se agitaron bajo N2 durante 1.5 h luego se enfriaron rápidamente con H2S04 al 1%. La reacción se extrajo con CH2C12 y se dividió en dos porciones iguales. Una porción se concentró y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexanos (1/1) para dar 48 mg de SG00490. La porción restante se convirtió a SG00491. SG00491. La porción restante del SG00490 crudo se oxidó utilizando el reactivo Dess-Martin (37.3 mg, 0.9 mmol) durante 1 h. La reacción se extrajo con CH2C12, se lavó con NaHCC>3 saturado, salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexanos (1/1) para dar 40 mg de SG00491. SG00492. Preparado siguiendo el método para SG00392 de partida con SG00491. Rendimiento de 44 mg . SG493. SG492 (116 mg, 0.41 mmol), K2C03 (112 mg, 0.82 mmol) y CH3I (1 mL) se disolvieron a acetona (10 mL) y se calentó a reflujo durante 2 días. Se adicionó gel de sílice a la mezcla de reacción, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando CH2C12 : acetona (9/1) para dar 100 mg de SG00493. SG00494. Preparado siguiendo el método para SG00493 utilizando clorhidrato de 1- ( 2-cloroetil ) piperidina . Rendimiento de 52 mg . SG00495. Preparado siguiendo el método para SG00493 utilizando bromuro de etilo. Rendimiento de 20 mg . SG00496. SG00393 (116 mg, 0.308 mmol) se adicionó a THF anhidro (10 mL) en un baño de hielo. Se adicionó NaH (60% de dispersión en aceite, 22 mg, 0.92 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se adicionó CH3I gota a gota y la reacción se agitó durante 0.5 h. El baño de hielo se removió y la reacción se agitó durante la noche. Se adicionó CH3I adicional y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se destiló para remover el exceso de CH3I . Se disolvieron CH2CI2 y agua, y después de la separación, la capa de CH2CI2 se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexanos (1/1) para dar SG00496. SG00510. Preparado siguiendo el método para SG00393 utilizando SG00493. Rendimiento de 48 mg . SG00511. Preparado siguiendo el método para SG00493 utilizando bromhidrato de 2- (bromometilo) . Rendimiento de 170 mg . SG00512. Preparado siguiendo el método para SG00493 utilizando bromuro de etilo. Rendimiento de 63 mg . SG00513. Preparado siguiendo el método para SG00493 utilizando bromuro de isopropilo. Rendimiento de 220 mg . SG00514. Preparado siguiendo el método de SG00493 utilizando 7-hidroxicoumarina y bromuro de bencilo. Rendimiento de 1.3 g-SG00519. Preparado siguiendo el método para SG00493 utilizando escopoletina y bromuro de bencilo. Rendimiento de 17 mg . SG00520. Preparado siguiendo el método para SG00393 utilizando SG00494. Rendimiento de 75 mg . SG00521. Preparado siguiendo el método para SG00393 utilizando SG00512. Rendimiento de 118 mg . SG00526. SG00511 (50 mg, 0.133 mmol) y NaBH4 (5.0 mg, 0.133 mmol) se disolvieron a una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 mL total) y se dejó agitar durante 48 h, luego se calentó a reflujo durante 2 h. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se acidificó a pH 2 con HC1 1 N luego se tomó a pH 8 con NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos : CHC13 (1/1) después de CHC13 despés de CH3OH al 3%/CHCl3 para dar 40 mg de SG00526. SG00527. SG292 (100 mg, 0.35 mmol) se adicionó a una mezcla de NaH (15.4 mg, 0.4 mmol) en DMF (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se disolvió bromuro de 4-metoxibencilo (0.57 mL, 0.42 mmol) en DMF se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 9 h. Se adicionó agua (10 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con CHCI3 (3 x 20 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante hexanos : CHCI3 (1/2) seguido por CHCI3 para dar 85 mg de SG00527. SG00528. Preparado siguiendo el método para SG00526 utilizando SG00530. Rendimiento de 20 mg . SG00529. Preparado siguiendo el método para SG00526 utilizando SG00527. Rendimiento de 40 mg . SG00530. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando bromuro de 3-metoxibencilo . Rendimiento de 110 mg . SG00531. Preparado siguiendo el método para SG00393 utilizando SG00495. Rendimiento de 36 mg. SG00532. Preparado siguiendo el método para SG00393 utilizando SG00513. Rendimiento de 71 mg . SG00533. Preparado siguiendo el método para SG00393 utilizando SG00273. Rendimiento de 8 mg . SG00541. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando cloruro de 2-metoxibencilo . Rendimiento de 80 mg . SG00542. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando acetato de 2- (clorometil ) fenilo . Rendimiento de 80 mg .
SG00543. A SG00392 (0.19 g, 0.51 mmol) en CH2C12 anhidro (8 mL) se adicionó CH3MgI (0.2 mL, 1.6 mM) gota a gota con agitación a temperatura ambiente bajo N2. Después de 25 min se adicionó CH3MgI adicional (0.2 mL, 1.6 mM) . Después de 1 h se adicionó CH3MgI aun adicional (0.2 mL, 1.6 mM) . La CH2C12 se separó, se lavó con agua ligeramente acidica, se adicionó gel de sílice y el CH2CI2 se evaporó para pre-adsorber la reacción cruda. El alcohol dimetílico se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexanos (2/1) y se utilizó en la siguiente etapa. El alcohol dimetílico (58 mg, 0.15 mmol) se desbenciló después del método para SG00292 para dar SG00543. Rendimiento de 32 mg . SG00544. Preparado siguiendo el método para SG00526 utilizando acetato de 2-clorometilfenilo . Rendimiento de 15 mg . SG00545. Preparado siguiendo el método para SG00526 de partida con SG00541. Rendimiento de 40 mg . SG00546. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando cloruro de 3 , 5-dimetoxibencilo . Rendimiento de 80 mg . SG00547. Preparado siguiendo el método para SG00526 de partida con SG00546. Rendimiento de 30 mg . SG00548. El alcohol dimetílico (56 mg, 0.14 mmol) producido en la preparación de SG00543 se adicionó al CH2C12 anhidro (3 mL) que contiene una cantidad catalítica de Amberlyst-15 y MgSC y se agitó durante 6 h y luego se colocó en el congelador durante la noche. Después de la filtración, el producto de deshidratación crudo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexanos (1/2) y se utilizó en la siguiente etapa. El producto de deshidratación purificado se disolvió en etanol absoluto (3 mL) y una suspensión de Pd-C al 10% (30 mg) se adicionó en etanol absoluto (1.5 mL) y un balón se llenó con H2 unido. Después de la agitación durante 7 h el catalizador se filtró, la reacción cruda se pre-adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexanos (1/2) para dar SG00548. SG00549. A una suspensión de NaH (0.02 g, 0.55 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se adicionó SG00391 (0.1 g, 0.37 mmol). La mezcla opaca amarilla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Se adicionó bromuro de bencilo (0.05 mL, 0.41 mmol) y la mezcla llegó a ser una solución clara anaranjada/amarilla. La mezcla de reacción se enfrió se adicionó al agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 12 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15% en hexanos para dar SG00549 en un rendimiento cuantitativo. SG00550. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de -metoxibencilo . Rendimiento de 100 mg .
SG00551. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de 2 -metoxibencilo . Rendimiento de 62 mg .
SG00552. Preparado ' siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de 3-metoxibencilo . Rendimiento de 70 mg .
SG00553. Preparado siguiendo el método para SG00526 de partida con SG00555. Rendimiento de 20 mg. SG00554. Preparado siguiendo el método para SG00526 de partida con SG00556. Rendimiento de 24 mg . SG00555. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando clorhidrato de 3-clorometilpiridina . Rendimiento de 53 mg . SG00556. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando clorhidrato de 4 -clorometilpiridina . Rendimiento de 45 mg . SG00557. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando acetato de 4- (clorometil ) fenilo . Rendimiento de 5 mg. SG00558. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando -( clorometil ) fenilo . Rendimiento de 45 mg . SG00559. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando bromuro de 4-metilbencilo . Rendimiento de 58 mg. SG00560. Preparado siguiendo el método . para SG00549 utilizando bromuro de 4-bromobencilo . Rendimiento de 60 mg .
SG00561. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de 3-bromobencilo . Rendimiento de 100 mg.
SG00562. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de 3-clorobencilo . Rendimiento de 80 mg .
SG00568. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando bromuro de 2-bromoetilo . Rendimiento de 18 mg . SG00569. Preparado siguiendo el método para SG00543 utilizando Ph gBr. Rendimiento de 19. mg. SG00570. Preparado después de la preparación del producto de deshidración en la síntesis de SG00548 utilizando el producto lateral de diol generado en la preparación de SG00549.
Rendimiento de 21 mg . SG00571. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de -clorobencilo . Rendimiento de 90 mg .
SG00572. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de 4-flurobencilo . Rendimiento de 110 mg. SG00573. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando 4 - (bromometil ) benzoato de metilo. Rendimiento de 40 mg. SG00574. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando benzofenona de 4-bromometilo . Rendimiento de 30 mg . SG00575. Preparado siguiendo el método para SG00526 de partida con SG00559. Rendimiento de 25 mg .
SG00576. Preparado siguiendo el método. para SG00527 utilizando bromuro de 3-metilbencilo . Rendimiento de 30 mg . SG00577. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando bromuro de 3 , 4 , 5-trimetoxibencilo . Rendimiento de 45 mg. SG00592. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando cloruro de -metoxibencilo y 3-) 4 -bromofenil ) -7-hidroxicoumarina . Rendimiento de 62 mg . SG00593. Preparado siguiendo el método para SG00592 utilizando bromuro de 3 , 5-dimetoxibencilo . Rendimiento de 74 mg . SG00594. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando cloruro de 4-triflurometilbencilo . Rendimiento de 22 mg. SG00595. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando cloruro de -fluorobencilo . Rendimiento de 43 mg . SG00596. Preparado siguiendo el método para SG00549 utilizando bromuro de 3 , 5-dimetoxibencilo . Rendimiento de 30 mg . SG00597. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando bromoacetato de etilo. Rendimiento de 15 mg . SG00598. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando SG00293 (la cetona de SG00292 reducida al alcohol) . Rendimiento de 16 mg . SG00599. De la reacción para preparar SG00569, SG00599 también se aisló. Rendimiento de 3.3 mg . SG00609. Preparado siguiendo el método para SG00526 de partida con SG00577. Rendimiento de 32 mg . SG00612. SG00292 (0.1 g, 0.35 mmol) se adicionó al CH2C12 anhidro (10 mL) con agitación. Se disolvieron piridina (0.05 mL) y cloruro de benzoilo (0.1 mL) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se vació en HC1 al 5%, se extrajo con CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado, se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea utilizando acetato de etilo : hexanos (1/1) para dar 25 mg de SG00612. SG00613. Preparado siguiendo el método para SG00612 utilizando cloruro de 4 -metoxibencilo . Rendimiento de 2.3 mg . SG00614. SG00547 (50 mg, 0.114 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de éter dietílico anhidro y CH2C12 (6 mL) . Se adicionó PBr3 (124 mg, 0.46 mmol) y la reacción se agitó durante la semana a temperatura ambiente. Se adicionó NaHC03 saturado y la reacción se extrajo con ??2012, se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea utilizando hexanos luego CHC13 lueto metanol al 1% en CHC13 para dar 20 mg de SG00614. SG00615. Preparado siguiendo el método para SG00543 de partida con SG00546 y EtMgBr. Rendimiento de 55 mg. SG00616. Preparado siguiendo' el método para SG00543 de partida con SG00546 y CH3MgI. Rendimiento de 74 mg . SG00617. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando SG00293 (la cetona de SG00292 reducida al alcohol) y benzofenona de 4 -bromometilo . Rendimiento de 13 mg . SG00618. Ácido 4 -benciloxibenzoico (1 g, 4.4 mmol) se adicionó al CH2CI2 anhidro (11 mL) . Una cantidad catalítica de DMF (5 gotitas) se adicionó junto con cloruro de oxalilo en CH2CI2 (2M, 5.75 mL) y la reacción se agitó durante 2 h. Los solventes se evaporaron y el cloruro de 4 -benciloxibenzoilo crudo se utilizó directamente. SG00618 se prepare después del método para SG00612 utilizando cloruro de 4 -bencilbenzoilo . Rendimiento de 49 mg . SG00619. Preparado siguiendo el método de SG00527 pero utilizando SG00293 (la 'metil cetona de SG00292 reducida al alcohol) y bromuro de 4-formilbencilo (preparado mediante la reducción de DIBAL de bromuro de 4 -cianobencilo . Rendimiento de 45 mg. SG00620. Preparado siguiendo el método para SG00527 utilizando bromuro de 4 -nitrobencilo . Rendimiento de 20 mg . Datos Experimentales Los siguientes ejemplos se refieren a ilustraciones representativas de los compuestos representados en la Tabla I. Los compuestos anteriormente mencionados se encuentran que tienen propiedades anti-angiogénicas , antiproliferativas y/o otras actividades significativas como es descrito enseguida.
Ejemplo 1: Actividad anti-angiogénica medida in vltro como inhibición de la proliferación de células endoteliales y carece de enlace al receptor de estrógeno alfa y beta Proliferación HUVEC. La inhibición de la proliferación de células endoteliales de la vena umbilical humana, HUVECs, se muestra como una medida de la actividad anti-angiogénica. HUVECS y los complementos de medios requeridos se seleccionaron de Cascade Biologies (Portland, OR) y el crecimiento y mantenimiento de los cultivos fue como es descrito por el fabricante. El ensayo de proliferación se llevó a cabo al sembrar las HUVECs en placas de 96 cavidades a una densidad de 1,000 células /cavidad en medio completo. Después de un periodo de 24 h de colocación en placa, las células se subalimentaron durante 24 h en suero al 0.5% antes de ser tratadas con los inhibidores angiogénicos SG ("Gen de Señal" ahora "Palomid") en la presencia de 10 ng/ml b-FGF o dosificación que varia la presencia de ya sea b-FGF o VEGF en medio completo. Después de 48 h, el número de células se determinó utilizando un método calorimétrico como es descrito por el proveedor (Promega Corp., Madison, WI). Los resultados se expresaron como el porcentaje de la respuesta de b-FGF o VEGF máxima en la ausencia de inhibidores angiogénicos. Las células endoteliales no proliferantes se analizaron al cultivar HUVECs a la quiescencia en placas de 96 cavidades y al tratar con inhibidores angiogénicos durante 48 h.
Inicialmente, 5,000 células/cavidad se sembraron y la confluencia se logró el siguiente dia. Las placas se incubaron otras 24 h para asegurar la detención del crecimiento antes del tratamiento con inhibidores angiogénicos . El número de células se determinó como es descrito en lo anterior. Ensayo de Enlace de ER. Derivados que enlazan y transducen una señal a través de receptores de estrógeno no seria considerada una actividad positiva ya que tal actividad podría aumentar el crecimiento de cáncer así como inducir angiogénesis . Los derivados que ya sea tienen poca o nada de enlace a los receptores de estrógeno ("ER") sería una actividad deseada. Alternativamente, los derivados que enlazan a receptores de estrógeno pero no transducen una señal podrían ser también considerados una actividad positiva. cDNAs humanas que codifican ERa y ERb se utilizaron como plantillas para expresar proteínas de receptor in vitro. Las proteínas se produjeron con lisados de reticulocito de conejo como es suministrado por Promega (equipo TNT) que acopla la transcripción y la traducción en una reacción individual. La cantidad de plantilla utilizada en cada reacción se determinó empíricamente y la expresión se monitoreó en reacciones paralelas donde [ 35S ] metionina se incorporó en el receptor seguido por la electrofóresis de gel y exposición a la película. Las reacciones de enlace se llevaron a cabo en 100 mL de volúmenes finales en solución reguladora de TEG (tris 10 mM, pH 7.5, EDTA 1.5 mM, glicerol al 10%) . Cinco (5) mL del receptor traducido transcrito in vitro se utilizó en cada reacción de enlace en la presencia de [3H] estradiol 0.5 nM (E2) . Todos los compuestos se probaron rutinariamente de 10~u M a 10"6 M y se diluyeron en etanol. Las reacciones se incubaron a 4°C durante la noche y E2 enlazado se cuantificó al adicionar 200 mL de carbón vegetal recubierto con dextrano. Después de unos 15 min de rotación a 4°C, los tubos se centrifugaron durante 10 min y 150 mL del sobrenadante se adicionó a 5 mL de cóctel de centelleo para la determinación de cpms mediante el conteo de centelleo liquido. Los controles para el segundo plano se incluyeron en cada experimento utilizando 5 mL de lisado de reticulocito de conejo no programado. Este valor, típicamente 10 - 15% del conteo máximo se sustrajo de todos los valores. El enlace máximo se determinó al competir E2 enlazado con solamente el vehículo de etanol. Este valor se determinó a 100% (enlace E2 máximo) . Los valores para el por ciento de inhibición se calcularon basados en el enlace E2 máximo. Los datos se representaron y los valores Ki se calcularon utilizando el Software Prism. Los experimentos se condujeron por lo menos tres veces en duplicado. Los resultados se muestran en la Tabla II y la Figura 1. La actividad de los derivados muestra actividad anti-angiogénica a través de la inhibición de la proliferación de células endoteliales estimuladas con citoquina angiogénica. La mayoría de los derivados carecen de habilidad para enlazar a los receptores de estrógeno alfa y beta por consiguiente no serían esperados para señalizar a través de estos receptores, un estimulador posible de angiogénesis . Tabla U HUVECp HUVECp HUVECq hERa hERb PalOlllid % 3 mM 0.3 mM 3 mM 529 1 13 65 31 na na 547 106 42 25 na na 575 104 41 33 na na 545 100 32 22 na na 528 80 <10 25 41 31 550 77 nd 14 na na 574 74 13 29 na na 393 71 nd 21 na na 551 62 nd na na na 573 145 nd <10 na na 546 100 18 23 na na 559 96 . 72 35 na na 568 .78 nd 14 na 37 560 53 nd na na na "na", nada de actividad; HUVECp, HUVEC proliferante; HUVECq, HUVEC quiescente; hERa, receptor de estrógeno humano alfa; hERb, receptor de estrógeno humano beta Ejemplo 2: Actividad apoptótica de derivados Ensayo de apoptosis. El ensayo de apoptosis se condujo para determinar si los derivados inhiben la proliferación celular al inducir muerte celular programada.
La actividad apoptótica representativa se conoce para células endoteliales con actividad implícita para otras células proliferantes tales como queratinocitos . La apoptosis de células endoteliales es todavía otro medio para mostrar actividad anti-angiogénica . La muerte celular se monitorea al cuantificar la cantidad de fragmentos de DNA asociados con histona citoplásmica que se acumulan en la célula. El equipo de ensayo de apoptosis se suministró por Roche (catálogo # 1 544 675) con detección de ELISA y un anticuerpo anti-histona monoclonal. Brevemente, HUVECs o queratinocitos se tripsinizaron, se diluyeron y se tomaron alícuotas en tubos de microcentrífuga a una concentración de 50,000 células/tubo. El tratamiento con un compuesto fue durante seis horas a 37°C seguido por lisis y análisis celular utilizando el equipo de detección - de acuerdo con el fabricante. La apoptosis se cuantificó calorimétricamente en una absorbancia de 405 nm. Los controles consisten de un control de vehículo negativo (ctl) (etanol al 1%) y un control de camptotecina positivo (CAM) a 4 mg/mL en etanol. Para el ensayo de queratinocito, Palomid 529, un candidato clínico dirigido^ disponible de Paloma Pharmaceuticals , se adicionó a 100 µ?. Los resultados se muestran en la Figura 2 y 3. (Palomid 529 es "SG00529", ver la Tabla I). Ejemplo 3: Actividad anti-queratinocito medida in vitro como inhibición de proliferación de queratinocitos e inducción de apoptosis Las enfermedades de la piel por lo menos en parte son debido a la presencia anormal y proliferación de queratinocitos . Medios para ya sea inhibir la proliferación de queratinocito y/o la habilidad para inducir apoptosis de queratinocitos en las enfermedades serian esperados para ayudar en la mejora de patologías de la piel anormales. Lo siguiente representa datos ilustrativos para sustentar esta suposición . Proliferación de queratinocito. Un derivado de benzo [c] cromen-6-ona, Palomid 529, se examinó con el siguiente protocolo. Los queratinocitos humanos de pasaje bajo (NHEK, acumulado-neonatal, p3-5, Cambrex, CC2507) se sembraron en placas de 96 cavidades negras a 1,000 células por cavidad en medio completo (KBM, Cambrex) y se incubaron durante la noche. El medio de cultivo celular luego se removió y se reemplazó con medio de crecimiento fresco más ya sea Palomid 529 o vehículo (DMSO al 1%) . Palomid 529 se examinó en nueve concentraciones (1:2 diluciones de partida a 100 µ?) . Cada grupo experimental y de control se examinó en replicados de seis. Los cultivos se mantuvieron durante 3 días y la proliferación celular luego se analizó al determinar células metabólicamente activas con un ensayo basado en fluorescencia (Alamar Blue, Invitrogen, diluido 1:20 en medio de crecimiento, leído después de una incubación de cinco horas, 530 ex/580 em) . Apoptosis de queratinocito . Palomid 529 se examinó con el siguiente protocolo. Los queratinocitos de humano de pasaje bajo (NHEK, acumulación-neonatal, p3-5, Cambrex, CC2507) se sembraron en placas de 96 cavidades negras a 3,000 células por cavidad en medio completo (KBM, Cambrex) y se incubaron durante la noche (misma placa como el ensayo de viabilidad celular, cavidades adyacentes). El medio de cultivo celular luego se removió y se reemplazó con medio de crecimiento fresco más ya sea Palomid 529 o vehículo (DMSO al 1%). Palomid 529 se examinó a siete concentraciones (100, 30, 10, 1, 0.3, 0.1, & 0.03 µ ) . Cada grupo experimental y de control se examinó en replicados de tres. Después de una incubación durante la noche, el medio de cultivo se removió y las células se lisaron con reactivo lisante suministrado con el equipo Roche Cell Death ELISA plus. Las células Usadas luego se transfirieron a tubos eppendorf limpios y se centrifugaron a 200 x g para remover los núcleos y restos celulares. Los sobrenadantes, que contienen la fracción citoplásmica (que incluyen nucleosomas citoplásmicos ) , luego se transfirieron a placas recubiertas con estreptavidina y se incubaron con anticuerpos anti-Histona (conjugado con biotina) y anti-DNA (conjugado con POD) durante dos horas. Las cavidades luego se lavaron completamente. ABTS luego se adicionó a las cavidades y después del desarrollo de color (aproximadamente 30 minutos), la reacción se detuvo mediante la adición de la solución ABTS Stop. La apoptosis luego se midió al leer la OD a 405 nm con una longitud de onda de fondo de referencia de 490 nm.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición para prevenir o tratar una enfermedad de la piel, caracterizada porque comprende un derivado de benzo (c) cromen-6-ona en un vehículo de suministro aceptable.
  2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad de la piel se caracteriza por proliferación celular no deseada.
  3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de la piel se caracteriza por una o más características seleccionadas del grupo que consiste de hiperplasia de queratinocito, angiogénesis , inflamación, infiltración celular mononuclear y una combinación de las mismas.
  4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la enfermedad de la piel se selecciona del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica y piel de envejecimiento.
  5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad de la piel se caracteriza por piel fotodañada.
  6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es una o más composiciones seleccionadas del grupo que consiste de la Tabla I.
  7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la Tabla I comprende los derivados de benzo (c) cromen-6-ona SG00272, SG00273, SG00373, SG00477, SG00519, SG00526, SG00527, SG00528, SG00529, SG00530, SG00531, SG00532, SG00533, SG00535, SG00536, SG00537, SG00538, SG00539, SG00540, SG00541, SG00542, SG00543, SG00544, SG00545, SG00546, SG00547, SG00548, SG00549, SG00550, SG00551, SG00552, SG00553, SG00554, SG00555, SG00556, SG00557, SG00558, SG00559, SG00560, SG00561, SG00562, SG00563, SG00564, SG00565, SG00566, SG00567, SG00568, SG00569, SG00570, SG00571, SG00572, SG00573, SG00574, SG00575, SG00576, SG00577, SG00579, SG00580, SG00581, SG00582, SG00583, SG00584, SG00585, SG00586, SG00587, SG00588, SG00589, SG00590, SG00591, SG00592, SG00593, SG00594, SG00595, SG00596, SG00597, SG00598, SG00599, SG00600, SG00601, SG00602, SG00603, SG00604 , SG00605, SG00606, SG00607, SG00608, SG00609, SG00610, SG00611, SG00612, SG00613, SG00614, SG00615, SG00616, SG00617, SG00618, SG00619 y SG00620.
  8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición exhibe actividad anti-angiogénica y/o proliferación de anti-queratinocito y/o actividad anti-inflamatoria .
  9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende uno o más bloqueadores solares.
  10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el bloqueador solar se selecciona del grupo que consiste de ácido para-amino benzoico, cinamato y salicilato.
  11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el bloqueador solar se selecciona del grupo que consiste de metoxicinamato de octilo o 2-hidroxi-4 -metoxi benzofenona.
  12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición incluye un alfa-hidroxi ácido.
  13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el hidroxi ácido se selecciona del grupo que consiste de alfa-hidroxi ácidos, beta-hidroxiácidos, ácidos hidroxicarboxilicos y combinaciones de los mismos.
  14. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ácido hidroxicarboxilico se selecciona del grupo que consiste de ácido dihidroxicarboxilico, hidroxil-dicarboxilico, hidroxitricarboxilico y combinaciones de los mismos.
  15. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se formula en un formato biodegradable o no biodegradable para liberación sostenida.
  16. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se conjuga a un profármaco.
  17. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el profármaco se selecciona del grupo que consiste de un péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, amidas de éster hidrolizables y carbamatos .
  18. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el profármaco se selecciona del grupo que consiste de ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxioctanoico, ácido glicólico hidroxilaúrico y combinaciones de los mismos.
  19. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende uno o más emolientes.
  20. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el emoliente se selecciona del grupo que consiste de ésteres, ácidos grasos, alcoholes, polioles e hidrocarburos.
  21. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el éster se selecciona del grupo que consiste de adipato de dibutilo, sabacato de dietilo, dimerato de diisopropilo, succinato de dioctilo, miristato de 2-etil-hexilo, estearato de isopropilo y palmitato de isosterilo, trilinoleato de triisopropilo, citrato de trilaurilo, palmitato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de estearilo, coco-caprilato/caprato, acetato de éter miristilico de propilenglicol, adimato de diisopropilo y octanoato de cetilo.
  22. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque los ácidos grasos y alcoholes se seleccionan del grupo que consiste de alcoholes y ácidos cetilico, miristilico, palmitico y estearilico.
  23. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque los polioles se seleccionan del grupo que consiste de propilenglicol, sorbitol, glicerina, poli-propilenglicol , polietilenglicol, butileno y propilenglicol.
  24. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición además comprende un espesante.
  25. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el espesante es un material basado en poliacrilato reticulado o gomas.
  26. 26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la goma se selecciona del grupo que consiste de goma de xantano, carrageenan, gelatina, karaya, pectina, algarroba y una combinación de las mismas .
  27. 27. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición además comprende un polvo.
  28. 28. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el polvo se selecciona del grupo que consiste de tiza, talco, almidón, arcilla de esmectita, silicato de aluminio magnesio químicamente modificado, arcilla de montmorilonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice humeado, octenil succinato de almidón de aluminio y combinaciones de los mismos.
  29. 29. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de derivado de benzo (c) cromen-6-ona es aproximadamente 100% a aproximadamente 90% pura.
  30. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de derivado de benzo (c) cromen-6-ona es aproximadamente 90% a aproximadamente 80% pura.
  31. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de derivado de benzo (c) cromen-6-ona es aproximadamente 80% a aproximadamente 70% pura.
  32. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de derivado de benzo (c) cromen-6-ona es aproximadamente 70% a aproximadamente 60% pura.
  33. 33. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de derivado de benzo (c) cromen-6-ona es aproximadamente 60% a aproximadamente 50% pura. 3 . Un método para prevenir y/o tratar una enfermedad de la piel, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéutica de una o más composiciones de derivado de benzo (c) croraen-6-ona seleccionadas de la Tabla I. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la composición además comprende un vehículo de suministro aceptable. 36. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el sujeto tiene o está predispuesto hacia una enfermedad de la piel. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde la enfermedad de la piel se caracteriza por proliferación celular no deseada. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde la enfermedad de la piel se caracteriza por una o más características elegidas del grupo de hiperplasia de queratinocito, angiogénesis , inflamación, infiltración celular mononuclear y una combinación de los mismos. 39. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la enfermedad de la piel se selecciona del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica y piel de enve ecimiento. 40. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la enfermedad de la piel es piel fotodañada. 41. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque además comprende la coadministración al sujeto del derivado de benzo (c) cromen-6-ona y otro agente terapéutico dirigido hacia el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de la piel. 42. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la administración incluye administración tópica, oral, nasal, rectal y parenteral de la composición de derivado de benzo (c) cromen-6-ona . 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la administración es tópica. 44. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la composición de derivado de benzo (c) cromen-6-ona está asociada con un implante. 45. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la composición de derivado de benzo ( c ) cromen- 6-ona está asociada con un dispositivo.
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