MX2008013760A

MX2008013760A - Compuestos restringidos como antagonistas del receptor del peptido relacionado con el gen de calcitonica (cgrp).

Info

Publication number: MX2008013760A
Application number: MX2008013760A
Authority: MX
Inventors: Haiquan Fang; Gene M Dubowchik; Xiaojun Han; Prasad V Chaturvedula; Guanglin Luo; Stephen E Mercer; Graham S Poindexter
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2006-05-03
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2008-11-14
Also published as: TW200813063A; EP2013214A2; BRPI0709759A2; AR060845A1; NO20084564L; EP2013214B1; KR20090018930A; PE20080232A1; AU2007248038A1; IL195027A0; WO2007131020A3; US20070259851A1; CA2651033A1; JP2009535429A; WO2007131020A2; US7470680B2

Abstract

La invención abarca antagonistas del receptor CGRP bicíclicos y tricíclicos restringidos, métodos para identificar los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y métodos para su uso en la terapia para el tratamiento de migraña y otros dolores de cabeza, vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, lesión térmica, choque circulatorio, sofocaciones de la menopausia, enfermedades inflamatorias de las vías aereas, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y otras condiciones del tratamiento de las cuales pueden efectuarse por el antagonismo de los receptores CGRP. (ver fórmula (I) y (II)).

Description

COMPUESTOS RESTRINGIDOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PEPTIDO RELACIONADO CON EL GEN DE CALCITONINA (CGRP) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) es un péptido que se presenta naturalmente de 37 aminoácidos identificado primero en 1982 (Amara, S.G. et al, Science 1982, 298, 240-244). Se expresan dos formas del péptido (OÍCGRP y ßCGRP) que difieren por uno y tres aminoácidos en las ratas y humanos respectivamente. El péptido se distribuye ampliamente en el sistema nervioso periférico (PNS por sus siglas en inglés) y el sistema nervioso central (CNS por sus siglas en inglés) , localizado principalmente en las neuronas central y aferente sensorial, y despliega diversos efectos biológicos incluyendo la vasodilatación. Cuando se libera de la célula, CGRP se enlaza a receptores acoplados con proteina G de superficie celular especifica, y ejerce su acción biológica predominantemente por la activación de la adenilato ciclasa intracelular (Poyner, D. R. et al, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. et al, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8) . Dos clases de receptores CGRP: CGRP1 y CGRP2, se han propuesto con base en las propiedades de antagonismo del fragmento del péptido CGRP (8-37) y la capacidad de los análogos lineales de CGRP para activar los receptores CGRP2 (Juaneda, C. et al. TiPS 2000, 21, 432-438) . Sin embargo, existe una falta de evidencia molecular para el receptor CGRP2 (Brain, S. D. et No. Ref.: 197420 al, TiPS 2002, 23, 51-53). El receptor CGRP1 tiene tres componentes: (i) un receptor del tipo del receptor de calcitonina de la transmembrana 7 (CRLR) ; (ii) la proteina de tipo 1 que modifica la actividad del receptor de transmembrana sencilla (RAMP1) y (iii) la proteina del receptor intracelular (RCP) (Evans B, N, et al., J. Biol Chem, 2000, 275, 31438-43) . RAMP1 se requiere para el transporte de CRLR a la membrana del plasma y para el enlace del ligando para el receptor CGRP (McLatchie, L. M. et al, Nature 1998, 393, 333-339) . El RCP se requiere para la transducción de señal (Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). Existen diferencias conocidas especificas de la especie en el enlace de antagonismo de molécula pequeña al receptor CGRP, con una afinidad típicamente mayor observada para el antagonismo del receptor humano que para otras especies (Brain, S. D. et al, TiPS 2000, 23, 51-53) . La secuencia de aminoácidos RAMP1 determina la selectividad de la especie, en particular, el residuo de aminoácidos Trp74 es responsable del fenotipo del receptor humano (Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8) . Se postulan los inhibidores al nivel del receptor para CGRP por ser útiles en condiciones patofisiológicas, en donde ha sucedido una activación excesiva del receptor CGRP. Algunos de estos incluyen vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, migraña, dolor de cabeza en racimos y otros dolores de cabeza, lesiones térmicas, choque circulatorio, sofocaciones de la menopausia y asma. La activación del receptor CGRP ha estado implicada en la patogénesis del dolor de cabeza en migraña (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15 (10) :745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362) . Los niveles de suero de CGRP se elevan durante la migraña (Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990;28:183-7) y el tratamiento de fármacos contra migraña regresa los niveles CGRP a un coincidente normal con mejora del dolor de cabeza (Gallai V. et al. Cephalalgia 1995;15:384-90). Los que padecen migraña muestran niveles básales elevados de CGRP comparados a los controles (Ashina , et al., Pain. 2000;86(l-2) :133-8.2000) . La infusión intravenosa CGRP produce un dolor de cabeza duradero en los que padecen migraña (Lassen LH, et al., Cephalalgia. 2002 Feb;22 (1) : 54-61) . Los estudios preclinicos en perros y ratas informan que el bloqueo sistémico CGRP con el antagonista de péptido CGRP (8-37), no altera la hemodinámica sistémica en reposo ni tampoco el flujo sanguíneo regional (Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8) . Así, los antagonistas del receptor CGRP pueden presentar un tratamiento novedoso para la migraña que evite los riesgos cardiovasculares de la vasoconstricción activa asociada con los agonistas no selectivos 5-HT1B/1D, "triptanos" (por ejemplo sumatriptan) . BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La invención abarca compuestos de la Fórmula I los cuales son antagonistas CGRP. La invención también contiene composiciones y métodos que estos compuestos usan en tratamientos terapéuticos. Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula en donde: A es 0 u NR1; R1 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C5-7, (cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilo (Ar1), alquilo (NR) , N- (R9) -pirrolidinilo o N-(R9)-piperidinilo ; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; o R2 y R3 tomados juntos son N ( R13 ) N=C ( R4 ) ; R4 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; NR5R6 tomado junto es o R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o NRR8 tomado junto es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, N- (R9) -piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; R10 es fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido piridinilo, quinolinilo, N-óxido quinolinilo, isoquinolinilo, o N-óxido isoquinolinilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, y fenilo; o R10 es seleccionado del grupo que consiste de R es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; R es seleccionado de un grupo que consiste de R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, o bencilo; Ar1 es fenilo, naftilo, piridinilo, o imidazolilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; Ar2 es fenilo, naftilo, o piridinilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; X-Y es aminocarbonilo, oxicarbonilo , metilencarbonilo, etileno, o amino (ciano) iminometilo; Z es N o CH; y el carbono que porta el asteristico es ya sea la configuración (S) o la configuración (R) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula II I I donde : es O u NR1 R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C5-7, (cicloalquil) alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, (Ar1) alquilo, (NR7R8) alquilo, N- (R9) -pirrolidinilo o N-(R9)-piperidinilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; R4 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; NR5R6 tomado junto es R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o NRR8 tomado junto se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, N- (R9) -piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo ; R9 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo ; R10 es fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido piridinilo, quinolinilo, N-óxido quinolinilo, isoquinolinilo, o N-óxido isoquinolinilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, y fenilo; o R10 es seleccionado del grupo que consiste de R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, o bencilo ; Ar1 es fenilo, naftilo, piridinilo, o imidazolilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; Ar2 es fenilo, naftilo, o piridinilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; X-Y es aminocarbonilo, oxicarbonilo, metilencarbonilo, etileno, o amino (ciano) iminometilo; Z es N o CH; y el carbono que porta el asterisco es ya sea la configuración (S) o la configuración (R) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto siguiente fórmula II donde A es NR Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula II donde el carbono marcado con un asterisco es de la estereoquímica (S).

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula II donde el carbono marcado con un asterisco es de la estereoquímica ( R) .

Otro aspecto de la invención es que cualquier alcance de una variable, incluyendo R1, R2, R3,R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ar1, Ar2, X-Y, A, y Z, pueden usarse con cualquier alcance de cualquier otro caso de una variable. A menos que se especifique de otra manera, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo recto o ramificado compuesto de 1 hasta 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo recto o ramificado compuesto de 2 hasta 6 carbonos con al menos un enlace doble. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monociclico compuesto de 3 hasta 7 carbonos. "Hidroxialquilo, " "alcoxi" y otros términos con una porción alquilo substituida incluye isómeros rectos y ramificados compuestos de 1 hasta 6 átomos de carbono para la porción de alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluye todos los isómeros halogenados de alquilo substituido monohalo hasta alquilo substituido por perhalo. "Arilo" incluyen sistemas de anillos aromáticos carbociclicos y heterociclicos . "Amino" incluye porciones de amina primarias, secundarias, y terciarias. "Carbonilo" significa CO. "Oxi" significa -0- . "Aminocarbonilo" significa -N(R)C(=0)-. "Oxicarbonilo" significa -OC(=0)-. "Metilencarbonilo" significa -CH2C(=0)-. "Amino (ciano) iminometilo" significa -NHC(=NCN)-. Los términos parentéticos y multiparentéticos se pretenden para clarificar las relaciones de enlace para aquellos de habilidad en el arte. Por ejemplo, un termino tal como ((R)alquilo) significa un substituyente alquilo sustituido además con el substituyente R. Un término tal como N- ( R) -pirrolidinilo indica que el nitrógeno es sustituido con el substituyente R. La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las cuales el contador de iones no contribuye significativamente a la actividad fisiológico o toxicidad de los compuestos y como tal función como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden hacerse de acuerdo a técnicas orgánicas comunes empleando reactivos comercialmente disponibles. Algunas formas de sal aniónica incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato , bromohidrato, clorohidrato, yodohidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, y xinofoato. Algunas formas de sal catiónica incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina , litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina, y zinc. Algunos compuestos de la invención puede existir en formas estereoisoméricas , un ejemplo de las cuales se muestra a continuación. La invención incluye todas las formas estereisoméricas y tautoméricas de los compuestos.

Métodos sintéticos Los compuestos descritos en la presente invención pueden sintetizarse por métodos conocidos en el arte algunos de los cuales se describen el los esquemas de reacción 1-9 asi como otros procedimientos descritos en la sección de modalidades especificas. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o se sintetizan por procedimientos sintéticos comunes. Las variaciones de los compuestos y los procedimientos para hacerlos las cuales no se ilustran están dentro de la habilidad de la técnica. Las variables describen fórmulas estructurales generales y características en los esquemas de reacción sintéticos son distintos de y no deberán confundirse con las variables en las reivindicaciones o el resto de la especificación. Estas variables significan solamente para ilustrar como hacer algunos de los compuestos de la invención. El esquema de reacción 1 describe como hacer ciertos compuestos de la invención. La introducción regioespecífica de yodo en un anillo aromático apropiadamente substituido puede realizarse usando monocloruro de yodo. Los yoduros de arilo (II) son buenos portadores de acoplamiento en reacción Heck mediadas por paladio. Los productos Heck (II) pueden reducirse con hidrógeno mediado por el número de catalizadores asimétricos para producir materiales enantioméricamente puros (IV). La hidrólisis subsecuente de funcionalidad de acetato con carbonato de potasio metanólico seguido por tratamiento de alcohol (V) con cloruros de tionilo pueden producir cloruro bencílicos (VI) . El tratamiento de cloruros bencílicos con diversas aminas en acetonitrilo puede entregar aminas requeridas (VII). Las aminas (VII) pueden convertirse en azepinonas (VIII) deseadas en tolueno a reflujo mediado por ácido acético catalítico. Los intermediarios de azepinona VIII (X= NH, CH2, O) pueden a su vez elaborarse en productos finales. La hidrogenolisis de VIII (X=NH) bajo 10% de Pd en carbono produce el intermediario de amina IX (Esquema de reacción II) . La funcionalidad de amina puede transformarse a la funcionalidad de urea deseada (X) con la asistencia de fosgeno o bicarbonato de N, N' -disuccinimilo y diversas aminas (Esquema 2). Alternativamente, el éster succínico VIII (X=CH2) puede convertirse a ácido carboxílico (XI) con hidróxido de litio, seguido por reacción con una amina apropiada bajo condiciones de acoplamiento TBTU para dar las amidas deseadas (XII) (Esquema de reacción 3).

Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 eno ó ' disucinimxdil carbonato En una manera similar a la formación de urea, la cianoguanidina XIII puede prepararse usando N-cianocarboimidato de difenilo y diversas aminas substituidas (Esquema de reacción 4) . Esquema de reacción 4.

Esquema de reacción Condiciones: (a) NaH (60%), THF, 0°C, y luego TIPS-C1. (b) sec-BuLi, THF, -78°C, y luego (MeO) 30, -78°C. (c) HC1 (4M en 1, 4-dioxano) , THF, 0°C -> ta. Esquema de reacción 6.

Condiciones: (a) NaH (60%), THF, 0°C, y luego I-Me. (b) Na2C03, LiCl, ( (PPh3) 4Pd (0) , 1 , 4 -dioxano/H20, 80°C. (c) Pd (0)/C, H2 (60 psi (4.218 kg/cm2) ) , MeOH, ta. (d) TMS-I, CH2C12, 60°C.

Esquema de reacción 7.

Condiciones: (a) NaH (60%), TIPS-C1. THF, 0°C. (b) Na2C03, LiCl, ( (PPh3) 4Pd (0) , 1 , 4 -dioxano/H20, 80°C. Pd (0)/C, H20 (60 psi (4.218 kg/cm2)), eOH, ta. (d) TMS-I, CH2C12, 60°C. Esquema de reacción 8.

Condiciones: (a) NaH (60%), TIPS-C1. THF, 0°C. (b) Sec-BuLi, THF, -78°C. (c) TMS-I, CH2C12, 60°C. Esquema de reacción 9.

Condiciones: (a) cloruro de pivaloilo, pi, reflujo, (b) n-BuLi, THF, -78°C y luego DMF, -78°C -> ta. (c) DIEA, n-BuLi, -78°C, THF; NaH(60%), THF, 0°C. (d) HC1 conc, H20, MeOH, reflujo, (e) MeOH, gel de sílice, NBS o NCS, ta o 60°C. Métodos biológicos Ensayo de enlace CGRP. Cultivo de tejido. Se hicieron crecer las células SK-N-MC a 37°C en C02 al 5% como una monocapa en un medio que consiste de MEM con sales Earle y L-glutamina (Gibco) completada con 10% de suero de bovino fetal (Gibco) . Peletizados celulares. Se enjuagaron dos veces las células con solución salina amortiguada en fosfato (155 mM NaCl, 3.3 mM Na2HP04, 1.1 mM KH2P04, pH 7.4), y se incubaron por 5 a 10 minutos a 4°C en una solución amortiguadora hipotónica de lisis que consiste de 10 mM Tris (pH 7.4) y 5 mM EDTA. Las células se transfirieron de las placas a tubos de polipropileno (16 X 100 irai) y homogeneizaron usando un politron. Se centrifugaron los homogenei zados a 32,000 x g por 30 minutos. Se volvieron a suspender los peletizados en solución amortiguadora de lisis hipotónica fría con un cóctel inhibidor de proteasa de mamífero al 0.1% (Sigma) y se ensayaron para la concentración proteína. El homogeneizado SK-N-MC luego forma alícuotas y se almacenó a -80°C hasta que fue necesario. Ensayo de enlace de adi o 1 i g a ndo . Los compuestos de la invención se s o 1 ub i 1 i z a r on y llevaron a través de diluciones en serie usando 100% DMSO. Las alícuotas de las diluciones en serie de los compuestos se diluyeron además 25 veces en solución amortiguadora de ensayo (50 mM Tris-Cl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Tritón X-100) y se transfirieron (volumen de 50 µ? ) en placas de ensayo de 96 pozos. [125I]-CGRP (Amersham Biosciences) se diluyó hasta 60 pM en solución amortiguadora de ensayo y un volumen de 50 µ? se agregó a cada pozo. Los peletizados SK-N-MC se deshielaron, diluyeron en solución amortiguadora de ensayo con un cóctel inhibidor de proteasa de mamífero fresco al 0.1% (Sigma) y se homogeneizaron nuevamente. El homogenei zado de SK-N- MC (5 µ?/????e ) se agregó en un volumen de 100 µ? . Las placas de ensayo luego se incubaron a temperatura ambiente por 2 h. Se detuvieron los ensayos por la adición de solución amortiguadora de lavado fría en exceso (20 mM Tris-Cl pH 7.5, 0.1% BSA) inmediatamente por filtración sobre filtro de fibra de vidrio ( hatman GF/B) previamente sumergidos en 0.5% PEI. Se definió el enlace no especifico con 1 µ? beta-CGRP. Se determinó la radioactividad unida a la proteina usando un contador gamma o de e s c i n t i 1 a c i ón . El IC50 se definió como la concentración de un compuesto de la invención requerida para desplazar 50% de enlace de r adi o 1 i gando . Tabla 1. Enlace CGRP Enlace CGRP Compuesto 1C5() (nM) ? C '¾ A A 0.01-10 ??;?= 10-100 ?. ; C = 100-1000 ??; D> 1000 ? . La tabla 2 describe algunos compuestos los cuales han demostrado inhibir CGRP. Los resultados para las tabla 2 se denotan como seigue: A 0.01-10 nM; B= 10-100 nM; C= 100-1000 nM; D > 1000 nM. Tabla 2. Enlace CGRP y datos funcionales cAMP Enlace CGRP Función cAMP Compuesto ICso (nM) ICso (nM) B B 5 10 15 20 A 0.01-10 nM; B = 10-100 nM; C = 100-1000 nM; D > 1000 nM.

Composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento Los compuestos de la fórmula I inhibien el receptor CGRP. Como tal, son útiles para tratar trastornos asociados con niveles de CGRP aberrantes o donde los niveles de CGRP modulados pueden tener beneficio terapéutico. En consecuencia, otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I con un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos se dan generalmente como composicones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad necesaria para proporcionar un beneficio al paciente significativo como se determina por los practicantes en tal técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores conocidos convencionalmente que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas liquidas y sólidas comunes incluyendo cápsulas, tabletas, pastillas y polvos asi como suspensiones liquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones sólidas pueden formarse en formulaciones de liberación programada o sostenida. Las composiciones pueden hacerse usando técnicas de formulación común y excipientes convencionales (tales como agentes de enlace y humectación) y vehículos (tales como agua y alcoholes ) . Las composiciones sólidas se formulan normalmente en dosis unitarias proporcionando desde alrededor de 1 hasta alrededor de 1000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis unitarias sólidas son 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg, y 1000 mg . Las composiciones líquidas son generalmente en un rango de dosis unitaria de 1-100 mg/mL. Algunos ejemplos de dosis unitarias liquidas son 0.1 mg/mL, 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, y 100 mg/mL. La invención abarca todos los modos convencionales de administración incluyendo métodos orales, parenterales , intranasales , sublinguales, y transdermales . Típicamente, la dosis diaria será 0.01-100 mg/kg diaria por peso corporal. Generalmente, más compuestos se requieren oralmente y menos parenteralmente. El régimen de dosis específico, sin embargo, deberá determinarse por un médico usando el juicio médico sólido . Se postulan los inhibidores al nivel del receptor para CGRP por ser útiles en condiciones patofisiológicas , en donde ha sucedido una activación excesiva del receptor CGRP. Algunos de estos incluyen vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, migraña, dolor de cabeza en racimos y otros dolores de cabeza, lesiones térmicas, choque circulatorio, sofocaciones de la menopausia y asma. La activación del receptor CGRP ha estado implicada en la patogénesis del dolor de cabeza en migraña (Edvinsson L. CNS Drugs 2001, 15 ( 10 ), 745-53; illiamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362) . Los niveles de suero de CGRP se elevan durante la migraña (Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990;28:183-7) y el tratamiento de fármacos contra migraña regresa los niveles CGRP a un coincidente normal con mejora del dolor de cabeza (Gallai V. et al. Cephalalgia 1995, 15,384-90). Los que padecen migraña muestran niveles básales elevados de CGRP comparados a los controles (Ashina M, et al., Pain. 2000, 86(1-2), 133-8). La infusión intravenosa CGRP produce un dolor de cabeza duradero en los que padecen migraña (Lassen LH, et al., Cephalalgia. 2002, 22(1), 54-61). Los estudios preclinicos en perros y ratas informan que el bloqueo sistémico CGRP con el antagonista de péptido CGRP (8-37), no altera la hemodinámica sistémica en reposo ni tampoco el flujo sanguíneo regional (Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8) . Así, los antagonistas del receptor CGRP pueden presentar un tratamiento novedoso para la migraña que evite los riesgos cardiovasculares de la vasoconstricción activa asociada con los agonistas no selectivos 5-HT1B/1D, "triptanos" (por ejemplo sumatriptan) .

Otro aspecto de la invención es un método para migraña o dolor de cabeza. "Migraña, "dolor de cabeza" y términos relacionados son como se entienden por practicantes médicos. La migraña abarca todas las clases de migraña incluyendo común, clásica, en grupo, fulgurante, hemipléjica, oftalmopléj ica , y oftomálmica. "Terapéuticamente efectiva" significa que es un beneficio al paciente significativo como se entiende por practicantes médicos. "Paciente" significa una persona que puede beneficiarse del tratamiento como se determina por practicantes médicos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratamiento inflamatorio (particularmente inflamación neurogénica ) , dolor, lesión térmica, choque ciruculatorio, diabetes, síndrome de Reynaud, insuficiencia arterial periférica, hemorragia subaracnoide/craneal, crecimiento de tumores, sofocaciones asociadas con la menopausia y otras condiciones, el tratamiento de las cuales se puede efectuar por el antagonismo del receptor CGRP por la administración de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula (I) como se define en la presente . Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos seleccionados del grupo que consiste de (a) regulación inmune en la mucosa de la gota; (b) efecto protector contra la lesión cardiaca anafiláctica ; (c) estimulación o prevención de la estimulación de la interleucina-lb ( IL-lb) de la resorción del hueso; (d) modulación de la expresión de los receptores NK1 en neuronas espinales y (e) enfermedades inflamatorias de las vías aéreas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyendo asma. Ver (a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Alemania. Digestión (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, ei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han- u; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology (2003), 367 (3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, República Popular de China. Journal of Tongj y Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin 1 receptors by rat spinal neurons . Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG . J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics , University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Gradúate School of Medicine, University of Tokyo, Tokio, Japón. American Journal of Physiology (2002), 283 (5, Pt. 1), L963 L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, División of Allergy Research, Humboldt-University Berlín, Berlín, Alemania. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; y (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation . Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology y Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pees, Pees, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218 todas incorporadas para referencia en la presente. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para el tratamiento usando combinaciones de los compuestos de la fórmula I con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de COX-2 inhibidores, NSAIDS, aspirina, acetaminofen, triptanos, ergotamina y cafeína para el tratamiento de migraña. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El espectro de resonancia magnética de protón (1H RMN) se registran en un Bruker AC 300 o AC 500. Todos los espectros se determinaron en los solventes indicados y los giros químicos se reportan en unidades d en dirección descendente del estándar interno de tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento de interprotón se reportan en Herzios (Hz). Los patrones de dvisión se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multipleto; br, pico amplio. El espectro de masa de resolución baja (EM) y el molecular aparente (MH+) o (M-H) + se determinó en una plataforma de Micromass. El análisis elemental se reporta como porcentaje en peso. Los productos se purificaron por CLAR preparativa usando la columna YMC S5 ODS (30 x 100 mm) a una relación de flujo de 40.0 mL/min y un tiempo de gradiente de 8.0 min, partiendo de la composición de solvente de 40% MeOH-60% H2O-0.1% TFA y termina con la composición de solvente 95% MeOH-5% H2O-0.1% TFA. Los productos se analizaron por una instrumento CLAR usando una columna XTERA (3.0 x 50 mm S7) iniciando del solvente A (10% MeOH - 90% agua - 0.1% ácido trifluoroacético (TFA) ) y alcanza el solvente B (10% agua - 90% de metanol - 0.1% de TFA) durante un tiempo de gradiente de 2 min. La relación de flujo es 5 mL/min. y el tiempo de retención (Rf) del producto se midió a 220 nm longitud de onda. Intermediario 1 Ester de dietilo del ácido 2- ( acetoximetil- -tert-butoxicarbónilamino-3-metil-benciliden ) -succinico. Se burbujeó gas de nitrógeno a través de una solución de éster de 3-tert-butoxicarboni lamino- 6-yodo-2-meti1-bencilo del ácido acético (3.85 g, 9.5 mmol), éster de dietilo del ácido itacónico (2.2 mL, 12 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (3.4 g, 12 mmol), y trietilamina (4.0 mL, 29 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) por 5 minutos. El acetato de paladio (II) (0.32 g, 1.4 mmol) se agregó. La mezcla se calentó a 100°C durante 45 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluye con éter de dietilo (100 mi) . La mezcla se lavó sucesivamente con agua (3 X 50 mL) , y salmuera (25 mL) . El orgánico se secó (MgS04) , filtró y concentró in vacuo. La purificación en gel de sílice proporciona el producto deseado en 99% de rendimiento como un aceite ámbar. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.0 (s, 1H) , 7.78 (d, J=8.4, 1H) , 7.08 (d, J=8.4, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.27 (q, J=7.3, 2H) , 4.11 (q, J= 7.1, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 2.24 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1. (t, J= 7.1, 3H) , 1.23 (t, J= 7.3, 3H) . EM m/e (M-H) -= 462.0 Intermediario 2 Ester de dietilo del ácido 2- (S) - (acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-bencil ) -succinico . El éster de dietilo del ácido 2- (S) - ( acetoximetil-4 -tert-butoxicarbonilamino-3-metilbenciliden ) -succinico (4.4 g, 9.5 mmol) y trifluorometan sulfonato de ( - ) -1 , 2-bis ( ( 2R, 5R) -dietilfosfolano ) benceno ( ciclooctadieno ) rodio (I) (100 mg) se disolvió en etanol (80 raL) . La mezcla se colocó en un aparato de hidrogenación Parr. El recipiente de reacción se cargó con 60 psi (4.21 Kg/cm2) de gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo 80% acetato de etilo-hexanos (250 mL) . El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado en 97% de rendimiento como un aceite ámbar. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.62 (d, J= 8.1, 1H) , 7.01 (d, J= 8.4, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 5.20 (m, 2H) , 4.09 (m, 4H) , 3.14 (m, 1H) , 2.69 (m, 2H) , 2.38 (dd, Jl= 16.8, J2= 4.8, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.56 (3, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 1.22 (ra, 6H) . EM m/e (M-H) -=464.0. Intermediario 3 Ester de dietilo del ácido 2- (S) - (2-acetoximetil-4-amino-3-metil-bencil ) -succinico . El ácido trifluoroacético (10 mL) se agregó a una solución de éster de dietilo del ácido 2- (S) - (acetoximetil-4-tertbutoxicarbonilamino-3-metil-bencil ) -succinico (4.6 g, 9.9 mmol) en diclorometano (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (75 mL) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 50 mL) y salmuera (30 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado en 99% de rendimiento como un aceite ámbar. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 6.85 (d, J= 8.1, 1H) , 6.67 (d, J= 8.4, 1H) , 5.18 (m, 2H) , 4.09 (m, 4H) , 3.09 (dd, Jl= 6.2, J2= 13.9, 1H) , 2.96 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 2.37 (dd, Jl= 4.6, J2= 16.7, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.20 (m, 6H) . EM m/e (M-C2H402+H) += 306.2. Intermediario Ester de dietilo del ácido 2- (S) - ( 4 -acetoximetil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico . El nitrito de isoamilo (1.6 mL, 12 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada (baño de agua con hielo) de éster de dietilo del ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil-bencil ) -succinico en tetracloruro de carbono (80 mL) y ácido acético (4 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se entibió y agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (75mL) luego se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 50 mL) , y salmuera (30 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo hexanos) proporciona el producto en 55% de rendimiento como un aceite ámbar. 1R RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.19 (s, 1H) , 7.44 (d, J= 8.8, 1H) , 7.24 (d, J= 8.8, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 4.06 (m, 4H) , 3.25 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 2.72 (dd, Jl= 8.8, J2= 16.5, 1H) 2.43 (dd, Jl= 5.1, 2= 16.5), 2.09 (s, 3H), 1.19 (m, 6H) EM m/e (M+H) += 377.1. Intermediario 5 Ester de dimetilo del ácido 2- (S) - (4-hidroximetil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succínico . El carbonato de potasio (1.6 g, 11.6 mmol) se agregó a una solución de éster de dietilo del ácido 2- (S) - ( -acetoximetil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succínico (2.0 g, 5.5 mmol) en metanol (60 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La reacción se apagó con la adición de ácido clorhídrico 1N (30 mL) . El metanol se removió de la mezcla in vacuo. El resto acuoso se hizo básico con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio) , se filtra y luego se concentra in vacuo. El producto deseado se obtuvo en 92% de rendimiento como un aceite ámbar. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.21 ((s, 1H), 7.34 (d, J= 9.2, 1H) , 7.17 (d, J= 8.8, 1H) , 5.02 (dd, Jl= 12.4, J2= 17.9, 1H) 3.63 (s, 6H) , 3.23 (m, 1H) , 2.98 (m, 1H) , 2.77 (dd, Jl= 7.7, J2= 16.8, 1H) , 2.53 (dd, Jl= 6.4, J2= 16.7, 1H) . EM m/e (M+H) += 307.0.

Intermediario Clorohidrato del éster de dimetilo del ácido 2- (S) - (4-clorometil-lH-indazol-5-ilmetil) -succinico. El cloruro de tionilo (5.0 mL) se agregó a una solución de éster de dimetilo del ácido 2-(S)-(4-hidroximetil-lH-indazol-5-ilmetil) -succinico (1.53 g, 5.0 mmol) en diclorometano (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trituró en tolueno (30 mL) , luego se concentró in vacuo. El residuo se trató con diclorometano (30 mL) luego se concentró in vacuo. El producto deseado se obtuvo en 96% de rendimiento como un sólido anaranjado. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.22 (s, 1H) , 7.49 (d, J= 8.8, 1H), 7.15 (d, J= 8.8, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H) , 3.05 (m, 3H), 2.69 (dd, Jl= 8.1, J2= 16.5), 2.54 (m, 1H) . EM m/e (M+H)+= 325.2. Intermediario 7 H Ester de metilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. La neopentilamina (2.0 mL, 17 mmol) se agregó a a la mezcla del carbonato de potasio (1.2 g, 8.7 mmol) y clorohidrato del éster de dimetilo del ácido 2-(S)-(4-clorometil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico (1.56 g, 4.3 mmol) en acetonitrilo (30 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que el material de partida se aprecia que se ha consumido por CLAR (1.5 hora) . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se filtra. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (40 mL) y ácido acético (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se juzga completa por CLAR (44 horas.) . La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 25 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el producto deseado en 90% de rendimiento como una espuma amarilla. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.01 (s, 1H) , 7.35 (d, J= 8.4, 1H) , 7.13 (d, J= 8.4, 1H) , 5.41 (d, J=16.8, 1H), 4.50 (d, J= 16.8, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.62 (m, 1H) , 3.50 (d, J= 13.9, 1H) , 3.18 (d, J= 13.5, 1H), 3.05 (m, 2H) , 2.43 (dd, Jl= 16.7, J2= 5.3, 1H) , 0.83 (s, 9H) . EM m/e (M-H) -=342.0. 20 Intermediario Ácido [9- (2, 2-dimetil-propil) -8-oxo-3, 6,7,8,9,10-hexahidro-2,3,9-triaza-(S)-ciclohepta[e] inden-7 -i1 ] -acético. El monohidrato de hidróxido de litio (335 mg, 8.0 mmol) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido [9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza-(S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético (1.32 g, 3.8 mmol) en metanol (15 mL) , tetrahidrofurano (15 mL) y agua (15 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla in vacuo. El acuoso restante se diluyó con agua (25 mL) . La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (8.0 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) luego se secaron (sulfato de magnesio), filtraron y concentraron in vacuo. El producto deseado se obtuvo en 88% de rendimiento como un sólido amarillo ligero. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.8, 1H) , 7.10 (d, J= 8.8, 1H) , 5.38 (d, J= 16.8, 1H), 4.48 (d, J= 16.8, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.49 (d, J= 13.5, 1H) , 3.18 (d, J= 13.9, 1H) , 3.08 (s, 2H) , 2.92 (dd, Jl= 8.2, J2= 16.3, 1H) , 2.55 (dd, Jl= 16.5, J2= 4.8, 1H) 0.81 (s, 9H) . EM m/e (M-H)-= 328.0. Intermediario 9 H Ester de metilo del ácido ( 9 -benc i 1 - 8 -oxo -3,6,7,8,9,10-hexahidro-2,3,9-triaza-(S)-c i c 1 ohep t a [ e ] i nden - 7 - i 1 ) - a cé t i co . La bencilamina (250 µ?, , 2.3 mmol) y clorohidrat o del éster de dimetilo del ácido 2 - ( S ) - ( 4 - C 1 o r orne t i 1 - 1 H - i nda z o 1 - 5 - i lme t i 1 ) -succinico se convirtieron siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del éster de metilo del ácido [9- (2, 2-Dimetil-propil ) -8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos) proporciona el producto deseado en 62% de rendimiento como un aceite ámbar. 1H RMN (300 MHz, C DC 13 ) : d= 7.77 (s, 1H) , 7.28 (m, 6H) , 7.09 (d, J= 8.4, 1H) , 5.18 (d, J= 16.8, 1H) , 4.99 (d, J= 15.0, 1H) , 4.43 (d, J= 5.9, 1H) , 4.39 (d, J= 1.8, 1H) , 4.34 (d, J= 4.0, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.13 (m, 2H) , 2.51 (dd, Jl= 5.5, J2= 16.8, 1H) . EM m/e (M+ H)+ = 364.0. Intermediario Ácido ( 9-bencil-8-oxo-3, 6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- ( S ) -ciclohepta [ e ] inden-7-il ) -acético . El hidróxido de litio (32 mg, 0.76 mmol) y éster de metilo del ácido (9-bencil-8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il) -acético se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación del ácido [9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza-(S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético . El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo en 99% de rendimiento. XH RMN (300 MHz, DMSO, D6) : d= 7.72 (s, 1H) , 7.28 (m, 4H) , 7.16 (m, 2H) , 7.06 (d, J= 8.8, 1H) , 5.15 (d, J= 16.8, 1H) , 4.95 (d, J= 15.0, 1H) , 4.37 (m,4H), 3.09 (m,2H), 2.59 (dd, Jl= 5.1, J2= 16.5, 1H) . E m/e (M+H)+= 350.0. Intermediario 11 Ester de metilo del ácido [ 4-cloro-9- (2 , 2-dimetil-propil) -8-OXO-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3,9-triaza-(S)-ciclohepta [ e ] inden-7-il ] -acético . El carbonato de potasio (190 mg, 1.4 mmol) se agregó a una solución de éster de dietilo del ácido 2- ( S ) - ( 4-acetoximetil-7-cloro-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico (240 mg, 0.58 mmol) en metanol (10 mL) y etanol (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La reacción se apagó con la adición de ácido clorhídrico 1 N (10 mL) . Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla in vacuo. El resto acuoso se hizo básico con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo 2X con acetato de etilo (15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), filtraron y concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (6 mL) . El cloruro de tionilo (2 mL) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trató con diclorometano (25 mL) luego se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en acetonitrilo (5 mL) . El carbonato de potasio (200 mg, 1.4 mmol) se agregó a la mezcla seguido por la neopentilamina (150 yL, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se filtra a través de una membrana PTFE de 0.45 pm . El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (5 mL) y ácido acético (250 yL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 15 horas luego se entibió hasta reflujo durante 7 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluye con acetato de etilo (15 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente 2X con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) , agua (15 mL) y salmuera (10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el producto deseado en 48% de rendimiento como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.02 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 5.37 (m, 1H) , 4.42 (d, J= 17.2 , 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.53 (d, J= 13.9, 1H) , 3.12 (d, J= 13.9, 1H) , 3.03 (m, 3H) , 2.44 (dd, Jl= 5.9, J2= 16.9, 1H) , 0.81 (s, 9H) . EM m/e (M+H)+= 378.1. Intermediario 12 Ácido [4-cloro-9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-0x0- 3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El monohidrato de hidróxido de litio (30 mg, 0.71 mmol) se agregó a una solución del éster de metilo del ácido [4-cloro-9- (2, 2-dimetil-propil) -8-0x0-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético (100 mg, 0.26 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (2 mL) y agua (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas seguido por calentamiento a 50°C durante 40 minutos. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla in vacuo. El acuoso restante se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (750 L) . La mezcla se extrajo 2X con acetato de etilo (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) luego se secaron (sulfato de magnesio), filtraron y concentraron in vacuo. El producto deseado se obtuvo en 93% de rendimiento como un sólido anaranjado. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.98 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.35 (d, J= 17.2, 1H) , 4.41 (d, J= 17.2 , 1H), 3.82 (m, 1H) , 3.48 (d, J= 13.9, 1H) , 3.12 (d, J= 13.9, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.92 (dd, Jl= 8.4, J2= 16.8, 1H) , 2.45 (dd, Jl= 5.1, J2= 16.8, 1H) , 0.78 (s, 9H) . EM m/e (M-H)-= 362.0. Intermediario 13 Ester de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-tert butoxicarbóni lamino- 3-raet i 1-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-acrílico. El acetato de paladio (II) (105 mg, 0.43 mmol) se agregó a una mezcla de éster de 3-tert-butoxicarbonilamino- 6-yodo-2-metil-bencilo del ácido acético (2.89 g, 7.1 mmol), éster de Z-dehidroalanina metilo (2.20 g, 9.4 mmol), hidrato de cloruro de tetrabutilamonio (2.70 g, 9.7 mmol), y bicarbonato de sodio (1.80 g, 21.4 mmol) en THF (100 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 3.75 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se filtra a través de un tapón de gel de sílice eluyendo 70% con acetato de et ilo-hexanos (500 mL) . El filtrado se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo en 69% de rendimiento. :H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.79 (d, J= 8.4, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.27 (m, 6H) , 6.30 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 3.81 ( 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . EM m/e (M-H) 511.0. Intermediario 14 Éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico . Una solución de éster de metilo del ácido 3- ( 2-acetoximetil-4 -tert-butoxicarbonilamino-3-metil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-acrilico (2.51 g, 4.9 mmol) en metanol (50 mL) y acetato de etilo (15 mL) se hizo reaccionar en una manera similar a la preparación del éster de dietilo del ácido 2-(S)- ( acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-bencil ) -succinico. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco opaco en 97% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.66 (d, J= 7.9, 1H) , 7.31 (m, 5H) , 6.99 (d, J= 8.5, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 5.31 (d, J= 7.6, 1H) , 5.17 (d, J= 3.7, 2H) , 5.04 (d, J= 5.80, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.23 (dd, Jl= 5.80, J2= 14.7, 1H) , 3.07 (dd, Jl= 7.8, J2= 14.2, 1H) , 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . EM m/e (M-H)-= 513.0. Intermediario 15 Éster de metilo del ácido 3- ( 4-acetoximetil-lH-indazol-5-il ) -2- (R) -benciloxicarbonilaminopropiónico . El ácido trifluoroacético (2.5 mL) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico (770 mg, 1.5 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trató con cloroformo (40 mL) luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en en ácido acético al 5% cloroformo (10 mL ) . El nitrito de isoamilo (240 L, 1.8 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El acetato de potasio (690 mg, 7.0 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se lavó sucesivamente con agua (10 mL ) , y 2X de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró. El producto crudo se obtuvo en 81% de rendimiento como un aceite ámbar y se usó sin purificación adicional. 1Ü RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.17 (s, 1H) , 7.41 (d, J= 8.4, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 5.54 (d, J= 8.1, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 4.67 (m,lH) , 3.78 (s, 3H) , 3.37 (dd, Jl= 5.9, J2 = 14.3, 1H) , 3.22 (dd, Jl= 8.1, J2= 14.3, 1H) , 1.98 (s, EM m/e (M+H) += 426.0. Intermediario 16 Clorohidrato del éster de metilo del ácido 2-(R)-benciloxicarbonilamino-3- ( 4-tert-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil-fenil ) -propiónico . El carbonato de potasio (1.65 g, 12 mmol) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido 3- ( 4 -acetoximetil-lH-indazol-5-il ) -2-benciloxicarbonilamino-propiónico (2.30 g, 5.4 mmol) en metanol (70 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1N (50 mL) . El metanol se removió de la mezcla in vacuo. El resto acuoso se hizo básico con bicarbonato de sodio. El acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (20 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró. El residuo se disolvió en 1:1 acetato de etilo : hexanos (50 mL) . El ácido clorhídrico 1N en 1,4-dioxano (1.4 mL) , se agregó a la mezcla gota a gota lo que causa que se forme un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, lavaron con 1:1 acetato de etilo : hexanos , luego se secaron in vacuo. El producto se obtuvo en 61% de rendimiento como un sólido color canela. 1H RMN (300 Hz, DMSO-D6) : d= 8.67 (s, 1H) , 7.49 (s, 2H) , 7.22 (m, 5H) , 4.99 (m, 4H) , 4.50 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.41 (m, 1H) , 3.13 (dd, Jl= 9.9, J2= 13.9, 1H) . EM m/e (M+H) +=384.0. Intermediario 17 Clorohidrato de éster de metilo del ácido 2-(R)- Benciloxicarbonilamino-3- (4-clorometil-lH-indazol-5-il) -propiónico. El clorohidrato de éster de metilo del ácido 2- (R) -Benciloxicarbonilamino-3- ( 4 -tert-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil-fenil ) -propiónico se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de clorohidrato de éster de dimetilo del ácido 2- (S) - (4-clorometil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido anaranjado en 99% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d= 8.43 (s, 1H) , 7.50 (d, J= 8.8, 1H) , 7.38 (d, J= 8.4, 1H) , 7.24 (m, 5H) , 5.06 (d, J= 11.0, 1H) , 4.98 (d, J= 4.8, 2H), 4.56 (dd, Jl= 5.7, J2= 9.3, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.42 (dd, Jl= 5.5, J2= 14.3, 1H) , 3.17 (dd, Jl= 9.3, J2= 14.1, 1H) . EM m/e (M+H)+= 402.0. Intermediario 18 H Ester de bencilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-Dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico . La neopentilamina (600 yL, 4.5 mmol) y clorohidrato de de éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-dimetil-propil) -8-OXO-3, 6, 7, 8, 9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e ] inden-7-il ] -acético . La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título como un aceite ligeramente coloreado en 88% de rendimiento. 1H R N (300 MHz, CDC13) : d= 7.97 (d, J= 2.9, 1H) , 7.38 (d, J= 4.0, 3H) , 7.31 (m, 3H) , 7.06 (dd, Jl= 3.7, J2= 8.8, 6.32 (d, J= 6.3, 1H) , 5.24 (m, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.42 (dd, Jl= 5.5, J2= 17.2, 1H) , 3.56 (d, J= 13.9, 1H) , 3.45 (d, J= 16.5, 1H) , 3.07 (m, 2H) , 0.82 (s, 9H) . (M+H) += 421.0. Intermediario 19 Bismetansulfonato de - (R) -Amino-9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -6,7,9, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-8-ona . El ácido metansulfónico (1 mL) se agregó a una solución de éster de bencilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il ] -carbámico (145 mg, 0.34 mmol) y anisol (100 L, 0.92 mmol) en diclorometano (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con éter de dietilo (25 mL) . La mezcla se permitió reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se decantaron completamente. El resto del residuo se lavó con éter de dietilo (25 mL) luego se seca in vacuo. El producto crudo se obtuvo como como un aceite anaranjado en rendimiento cuantitativo, y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d= 8.50 (s, 1H) , 7.56 (d, J= 8.8, 1H) , 7.39 (s, J= 8.8, 1H) , 5.42 (d, J= 17.9, 1H) , 5.10 (dd, Jl= 4.4, J2= 12.4, 1H) , 4.75 (d, J= 17.6, 1H) , 3.84 (d, J= 13.5, 1H) , 3.42 (m, 3H) , 3.10 (d, J= 13.9, 1H) , 2.71 (s, 6H) , 0.82 (s, 9H) . (M+H Intermediario 20 3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7- il ) -carbámico . La bencilamina (53 yL, 0.49 mmol) se agregó a una mezcla de éster de metilo del ácido 2-(R)- benciloxicarbonilamino-3- ( -clorometil-lH-indazol-5-il ) - propiónico (125 mg, 0.31 mmol) y el carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmol) en acetonitrilo (5 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se filtra. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (5 mL) y ácido acético (50 yL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Anhídrido acético (500 yL) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con agua (15 mL) , ácido clorhídrico 1N (2 X 10 mL) , y salmuera (10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos) proporciona el compuesto del título en 43% de rendimiento como un aceite ámbar. 1H RMN (300 MHz , CDC13) : d= 8.33 (s, 1H) , 7.47 (d, J= 8.8, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 7.17 (m, 5H) , 7.02 (d, J= 9.2, 1H) , 6.28 (d, J= 6.6, 1H) , 5.34 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 5.43 (t, J=14.5, 1H) , 4.43 (d, J= 5.9, 1H) , 4.32 (d, J= 16.8, lh), 4.11 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) . EM m/e (M+H)+= 483.2. Intermediario 21 Ester de bencilo del ácido (3-acetil-9-metil-8-oxo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7 -il) -carbámico . La solución de metilamina en metanol (2M, 2 mL, 4 mmol) se agregó a a la mezcla del carbonato de potasio (130 mg, 0.94 mmol) y éster de metilo del ácido 2-(R)-benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (165 mg, 0.41 mmol) en acetonitrilo (5 mL) . La mezcla se calentó a 40°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se trató con una mezcla de tolueno (5 mL) y ácido acético (200 L) . La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego anhídrido acético se agregó (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) luego se lavó sucesivamente con agua (10 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 15 mL) y salmuera (10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos) proporciona el producto deseado como un sólido amarillo en 18% de rendimiento. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.70 (s, 1H) , 7.51 (d, J= 9.2, 1H) , 7.34 (m, 5H) , 7.05 (d, J= 9.2, 1 H) , 6.19 (m, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.18 (d, J= 17.2, 1H) , 3.46 (d, J= 17.2, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) . EM m/e (M+H)+= 407.2. Intermediario 22 H Ester de bencilo del ácido [8-oxo-9- (2-piperidin-l-il-etil) -3, 6,7,8, 9 , 10-hexahidro-2 , 3 , 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-i1 ] -carbámico . 1- ( 2-Aminoetil )piperidina (150 vL, 1.1 mmol) se agregó a la mezcla del carbonato de potasio (150 mg, 1.1 mmol) y clorohidrato de éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (220 mg, 0.50 mmol) en acetonitrilo (5 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (10 mL) y ácido acético (200 µL) . La mezcla se calentó a 40°C durante 32 horas y se calienta a reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 10 mL) , agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró. El producto crudo se obtuvo como como un sólido marrón en 86% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e (M+H)+= 462.4. CLAR rf = 1.19 min. Intermediario 23 Ester de bencilo del ácido 7- (R) -amino-9- (2-piperidin-l-il-etil) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-8-ona . El ácido metansulfónico (1 mL) se agregó a una mezcla de anisol (lOOpL, 0.92 mmol) y éster de bencilo del ácido [ 8-oxo-9- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il ] -carbámico (200 mg, 0.43 mmol) en diclorometano (4 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con éter de dietilo (30 mL) . La mezcla se permitió reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los solventes se decantaron completamente. El residuo restante se disolvió en agua (5 mL ) . La mezcla se lavó con éter de dietilo (2 X 10 mL ) . El acuoso se hizo básico con hidróxido de sodio 1N (2 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 15 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró. El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite ámbar en 42% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.06 (S, 1H) , 7.35 (d, J= 8.4, 1H) , 7.11 (d, J= 8.4, 1H) , 5.16 (d, J= 16.8, 1H) , 4.57 (d, J= 16.8, 1H) , 4.40 (dd, Jl = 12.8, J2= 4.4, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H), 2.36 (m, 6H) , 2.14 (m, 2H) , 38 (m, 4H) . EM m/e (M+H)+= 328 Intermediario 24 H Ester de bencilo del ácido [8-oxo-9- (2-pirrolidin-l-il-etil)-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico . La l-(2-aminoetil ) pirrolidina (90 \J , 0.71 mmol) se agregó a una mezcla de éster de metilo del ácido 2-(R)-benciloxicarbonilamino-3- ( -clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (100 mg, 0.23 mmol) y carbonato de potasio (120 mg, 0.87 mmol) en acetonitrilo (5 mL) . La reacción se calentó a reflujo hasta que la CLAR sugiere que el material de partida se ha consumido (2 horas) . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se filtra. El ácido acético (200 µ?^) se agregó al filtrado. La reacción se calentó a reflujo hasta que se juzga completa por CLAR (1 hora). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) luego se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) , agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró. El producto crudo se obtuvo en 69% de rendimiento como un aceite amarillo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.04 (s, 1), 7.38 (m, 5H) , 7.28 (d, J= 8.4, 1H) , 7.02 (d, J= 8.8, 1H) , 6.25 (d, J= 6.2, 1H) , 5.25 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.56 (d, J= 16.8, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.47 (dd, Jl= 3.5, J2= 16.7, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.48 (m, 3H) , 1.74 (m, 4H) . EM m/e (M+H)+= 10 448.4. Intermediario 25 H 7- (R) -Amino-9- (2-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-8-ona . El compuesto del titulo se obtuvo a partir del éster de bencilo del ácido [ 8-oxo-9- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de 7-(R)-amino-9- (2-piperidin-l-il-etil) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-8-ona . El material se obtuvo como un aceite ámbar en 52% de rendimiento y se usa sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) : d= 8.06 (s, 1H) , 7.33 (d, J= 8.8, 1H) , 7.10 (d, J= 8.8 , 1H) , 5.16 (d, J= 16.8, 1H) , 5.48 (d, J= 16.8, 1H) , 4.40 (dd, Jl= 13.0, J2= 4.2, 1H) , 3.67 (m, 2H) , 3.29 (dd, Jl= 3.11, J2= 17.0, 1H) , 3.01 (dd, Jl= 16.8, J2= 12.8, 1H) , 2.58 (m, 2H)m 1.87 (m, 4H) , 1.67 (m, 4H) . EM m/e (M+H)+= 422.4. Intermediario 26 H Ester de bencilo del ácido [ 9- ( 2-dimetilamino-etil ) -8-oxo-3 , 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il ] -carbámico . La N , N-etilendiamina (70 L, 0.66 mmol) y éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il) -propiónico (100 mg, 0.23 mmol) se convirtieron al compuesto del titulo siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del éster de benilo del ácido [8-oxo-9-(2-pirrolidin-l-il-etil) -3, 6,7, 8, 9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triaza-( R) -ciclohepta [e ] inden-7-il ] -carbámico . El producto crudo se obtuvo como un aceite ámbar en 52% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.99 (s, 1H) , 7.36 (m, 6H) , 6.27 (d, J= 6.2, 1H) , 5.25 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 5.13 (m, 1H) , 5.06 (d, J= 18.7, 1H) , 4.52 (d, J= 17.2, 1H) , 3.61 (t, J= 6.8, 2H) , 45 (dd, Jl= 2.4, J2= 16.7, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.38 (m, 2H) 11 (s, 6H) . EM m/e (M+H)+= 422.4. Intermediario 27 H 7-(R)-Amino-9-(2-dimetilamino-etil)-6,7,9,10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-8-ona. El éster de bencilo del ácido [ 9 - ( 2 - dime t i 1 ami no -etil)-8-oxo-3,6,7,8,9,10-hexahidro-2,3,9-triaza-(R)-c i c 1 ohept a [ e ] i nden - 7 - i 1 ] - ca rbámi co (65 mg , 0.15 mmol) se convirtió al producto deseado en una manera análoga a la preparación de 7 - ( R ) - ami no - 9 - ( 2 -pirrolidin-l-il-etil) - 6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-t r i a z a - c i c 1 ohep t a [ e ] i nden - 8 - ona . El material crudo se obtuvo como un aceite amarillo en 25% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.07 (s, 1H) , 7.35 (d, J= 8.4, 1H) , 7.12 (d, J= 8.4, 1H) , 5.15 (d, J= 16.8, 1H) , 4.58 (d, J= 16.8, 1H) , 4.42 (dd, Jl = 4.8, J2= 12.8, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.01 (dd, Jl= 13.0, J2= 16.7, 1H) , 2.37 (m, 2H) , 2.15 (s, 6H) . EM ra/e (M+H) += 288.3. Intermediario 28 H Ester de bencilo del ácido [9- (2-morfolin-4-il-etil) -8-oxo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico. La 4- (2-arainoetil)morfolina (90 \iL, 0.69 raraol) y éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- (4-clorometil-lH-indazol-5-il) -propiónico (100 mg, 0.23 mmol) se convirtieron en el compuesto del titulo siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del éster de bencilo del ácido [8-oxo-9- (2-piperidin-l-il-etil) -3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico. El material crudo se obtuvo como un aceite ámbar en 92% de rendimiento. El producto se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e 20 (M+H) += 464.4. CLAR rf = 1.15 min. Intermediario 29 H N 7- (R) -Araino-9- (2-morfolin-4-il-etil ) -6,7,9,10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-8-ona . El éster de bencilo del ácido [ 9- ( 2-morfolin-4 -il-etil ) -8-oxo-3,6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohe ta [e] inden-7-il ] -carbámico (95 mg, 0.20 mmol) se convirtió en el compuesto del titulo siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de 7- (R) -amino-9- (2-piperidin-l-il-etil ) - 6,7,9, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-8-ona. El producto crudo se obtuvo como un aceite ámbar en 62% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.06 (s, 1H) , 7.34 (d, J= 8.4, 1H), 7.15 (d, J= 8.8, 1H) , 5.22 (d, J= 16.8, 1H) , 4.51 (d, J= 17.2, 2H), 4.44 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.40 (t, J= 4.8, 4H) , 3.31 (m, 3H) , 3.07 (m, 1H) , 2.32 (m, 4H) , 1.95 (m, 2H) . E m/e (M+H)+= 330.3. Intermediario 30 H Éster de bencilo del ácido [ 8-oxo-9- ( 1- ( S ) -fenil-etil ) -3,6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e ] inden-7-il ] -carbámico . La ( S ) - ( - ) -a-metilbencilamina (85 yL, 0.67 mmol) y el éster de metilo del ácido 2-(R)-benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (100 mg, 0.23 mmol) se convirtieron en el producto deseado siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del éster de metilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El producto crudo se obtuvo como un aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e (M+H)+= 455.3. CLAR rf = 1.68 min. Intermediario 31 H 7-Amino-9- (1- (S) -fenil-etil ) -6, 7 , 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-8-ona. El éster de bencilo del ácido [8-oxo-9- ( 1- (S) -fenil-etil) -3, 6, 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico (105 mg, 0.23 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de la 7- (R) -amino-9- (2-piperidin-l-il-etil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-8-ona. El producto crudo se obtuvo como un aceite oscuro en 82% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e (M-H)-= 319.3. CLAR rf= 1.49 rain. Intermediario 32 H Ester 3,6,7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico. La (R) - (+) -a-metilbencilamina (85 µ?_, 0.67 mmol) y el éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- (4-clorometil-lH-indazol-5-il) -propiónico (100 mg, 0.23 mmol) se convirtieron en el compuesto del titulo en una manera similar a la preparación del éster de metilo del ácido [9- (2, 2-diraetil-propil) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El material crudo se obtuvo como una espuma oscura en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e (M-H) -= 453.4. CLAR rf= 1.98 min. Intermediario 33 7-Amino-9- (1- (R) -fenil-etil) -6,7,9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-8-ona. El éster de bencilo del ácido [ 8-oxo-9- (1- (R) -fenil-etil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico (105 mg, 0.23 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de la 7- (R) -amino-9- (2-piperidin-l-il-etil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triaza-ciclohepta [ e ] inden-8-ona . El producto crudo se obtuvo como como un sólido marrón en 78% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.88 (s, 1H) , 20 7.40 (m,6H), 7.14 (d, J= 8.8, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.09 (m, 1H), 4.67 (d, J= 16.8, 1H) , 4.47 (dd, Jl= 4.6, J2= 12.6, 1H) , 4.25 (d, J= 17.2, 1H) , 1.48 (d, J= 7.0, 3H) . EM m/e (M-H) -= 319.3. Intermediario 34 H Éster de bencilo del ácido [ 8-oxo-9- ( 4-trifluorometil-bencil) -3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3,9-triaza-(R)-ciclohepta [ e ] inden-7-il ] -carbámico . La 4-trifluorometilbencilamina (72 pL, 0.51 mmol) y el éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4 -clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (100 mg, 0.23 mmol) se convirtieron en el compuesto del titulo en una manera similar a la preparación del éster de metilo del ácido [9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- ( S ) -ciclohepta [e ] inden-7-il ] -acético . El material crudo se obtuvo como un sólido café oscuro en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e (M+H)+= 509.4. CLAR rf= 1.67 min. Intermediario 35 H Bis-metansulfonato de 7-amino-9- (4-trifluorometil-bencil) -6,7,9, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [ e ] inden-8-ona . El éster de bencilo del ácido [8-oxo-9- ( 4 -trifluorometilbencil ) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico se convirtió en el compuesto del titulo en una manera análoga a la preparación del bismetansulfonato de 7- (R) -amino-9- (2, 2-dimetil-propil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triaza-ciclohepta [ e ] inden-8-ona . El material crudo se obtuvo como una espuma oscura en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e ( +H)+= 375.2. CLAR rf= 1.00 min. Intermediario 36 Ester de bencilo del ácido ( 9-isopropil-8-oxo-3, 6 , 7 , 8, 9 , 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il ) -carbámico . La isopropilamina (300 yL, 3.5 mmol) y el éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico se convirtieron en el compuesto del titulo siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de éster de metilo del ácido [9- (2, 2-dimetil-propil) -8-???-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético . El producto crudo se obtuvo como un aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. XH RMN (500 MHz , CDC13) : d= 8.09 (s, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 6.32 (d, J= 5.8, 1H) , 5.25 (m, 1H) , 5.15 (m, 2H) , 4.90 (m, 1H) , 4.82 (d, J= 17.4, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.05 (t, J= 13.6, 1H) , 1.56 (s, 6H) . EM m/e (M+H)+= 393.4. Intermediario 37 Bismetansulfonato de 7- (R) -amino-9-isopropil-6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-8-ona. El éster de bencilo del ácido (9-isopropil-8-oxo-3, 6,7,8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il) -carbámico (90 mg, 0.23 mmol) se convirtió en el compuesto del titulo siguiendo un procedimiento análogo a la síntesis de bismetansulfonato de 7- (R) -amino-9- (2, 2-dimetil-propil) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-8-ona. El producto crudo se obtuvo como un aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. El material crudo se llevó adelante sin purificación adicional. EM m/e (M+H)+= 259.2. CLAR rf= 0.60 min. Intermediario 38 H Ester de butilo del ácido [ 9- ( 3 , 3-dimetil-butil ) -8-oxo-3, 6 , 7 , 8, 9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7 -il] -carbámico . La 3 , 3-dimetilbutilamina (100yL, 0.74 mmol) y éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico se convirtieron en el compuesto del titulo siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de éster de bencilo del ácido [8-oxo-9-(2-piperidin-l-iletil) -3, 6, 7, 8, 9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [ e ] inden-7-il ] -carbámico . El material crudo se obtuvo como un aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 Hz, CDC13) : d= 8.03 (m, 1H) , 4.38 (m, 4H) , 7.31 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.4, 1H) , 6.26 (d, J= 6.2, 1H) , 5.23 (m, 1H), 5.14 (s, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 4.35 (dd, Jl= 8.8, J2= 17.2, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 1.33 (dd, Jl= 6.2, J2= 11.0, 2H) , 0.91 (m, 2H) , 0.85 (s, 9H) . EM m/e (M+H) += 435.1. Intermediario 39 H Bismetansulfonato de 7- (R) -amino-9- ( 3 , 3-dimetil-butil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-8-ona .

El éster de bencilo del ácido [ 9- ( 3, 3-dimetil-butil ) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il ] -carbámico (100 mg, 0.23 mmol) se convirtió en el compuesto del titulo siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del bismetansulfonato de 7- (R) -amino-9- (2 , 2-dimetil-propil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triaza-ciclohepta [e ] inden-8-ona . El material crudo se obtuvo como un aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. E m/e (M+H)+= 301.2. CLAR rf= 1.11 min. Intermediario 40 Éster de tert-butilo del ácido 4-(7-(R)-benciloxicarbonilamino-8-oxo-6, 7,8, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-9-il ) -piperidine-l-carboxilico . La 4-amino-l-N-Boc-piperidina (110 mg, 0.55 mmol) y éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (150 mg, 0.34 mmol) se convirtió en el compuesto del titulo en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-OXO-3, 6 , 7 , 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El producto crudo se obtuvo como una espuma oscura en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. XH R N (300 MHz , CDC13) : d= 8.05 (m, 1H) , 7.35 (m, 6H) , 7.15 (m, 1H) , 6.27 (m, 1H) , 5.28 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.87 (d, J= 16.5, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H), 3.49 (ra, 1H), 3.04 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 1.58 (s, 9H) . EM m/e (M-H) -= 532.1. Intermediario 41 Acetato del éster de tert-butilo del ácido 4-(7-(R)-amino-8-???- 6 , 7,8, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-9-il) -piperidin-l-carboxilico . Una cantidad catalítica de paladio en carbono al 10% se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-(7-(R)-benciloxicarbonilamino-8-oxo-6, 7,8, 10-tetrahidro-3H-2 , 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-9-il) -piperidin-l-carboxílico (200 mg, 0.37 mmol) y ácido acético (100 µ?,, 1.7 mmol) en metanol (10 mL) . El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se carga con 30 psi (2.1 Kg/cm2) de gas de hidrógeno. La mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El compuesto crudo se obtuvo como un aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.06 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.8, 1H) , 7.12 (d, J= 8.8, 1H) , 4.92 (d, J= 17.6, 1 H) , 4.67 (m, 1H) , 4.49 (d, J= 17.2, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 3.98 (m, 2H) , 3.05 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H) , 1.45 (d, J= 2.9, 9H), 1.25 (m, 2H) . EM m/e (M-C4H8+H)+= 344.2. Intermediario 42 Ester de metilo del ácido 3- ( 2-acetoximetil-4 -amino-3-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico . El éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico se convirtió en éster de metilo del ácido 3- ( 2-acetoximetil-4-amino-3-metil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino- (R) -propiónico siguiendo un procedimiento análogo a la síntesis de éster de dietilo del ácido 2- ( 2-acetoximetil-4-amino-3-metil-bencil ) - (S) -succínico. El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo en 95% de rendimiento. 1ti RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.31 (m, 5H); 6.81 (d, J= 8.1, 1H) ; 6.65 (d, J= 8.4, 1H) ; 5.35 (d, J= 8.1, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 5.04 (s, 2H) ; 4.53 (m, 1H) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.16 (m, 1H) ; 3.01 (m, 1H) ; 2.12 (s, 3H); 1.99 (s, 3H) . EM m/e (M+H) += 415.2. Intermediario 43 Éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico . El producto deseado se obtuvo a partir del éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-amino-3-metil-fenil) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico en una manera análoga a la preparación de éster de dietilo del ácido 2- (2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil-bencil ) - (S) -succínico. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo - hexanos) proporciona el producto como un aceite amarillo en 40% de rendimiento. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.31 (m, 5H) ; 6.96 (s, 1H) ; 5.36 (d, J=8.4, 1H) ; 5.12 (s, 2H) ; 5.05 (s, 2H) , 4.53 (m, 1H) ; 3.72 (s, 3H) ; 3.15 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.99 (s, 3H) . EM m/e (MC2H402+ H)+= 398.3. Intermediario 44 Ester de metilo del ácido 3- (4-acetoximetil-7-cloro-lH-indazol-5-il ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico . El ácido trifluoroacético (70 yL, 10 0.91 mmol) se agregó a una solución del éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico (345 mg, 0.77 mmol) en ácido acético al 5% cloroformo (5.2 mL) . El nitrito de isoamilo (120 yL, 0.89 mmol) se agregó a la mezcla gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El acetato de potasio (300 mg, 3.1 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 mL) luego se lavó sucesivamente con agua (2 X 10 mL) , y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo.

El producto crudo se obtuvo como un sólido anaranjado en 83 % de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.20 (s, 1H) ; 7.29 (m, 5H) ; 7.21 (s, 1H) ; 5.53 (d, J=7.7, 1H) ; 5.40 (s, 2H) ; 5.04 (s, 2H) ; 4.67 (m, 1H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.34 (m, 1H) ; 3.21 (m, 1H) ; 2.02 (s, 3H) . EM m/e (M+H)+= 460.1. Intermediario 45 Ester de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 7-cloro-4-hidroximetil-lH-indazol-5-il ) -propiónico . El éster de metilo del ácido 3- (4-acetoximetil-7-cloro-lH-indazol-5-il ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico (290 mg, 0.63 mmol) se convirtió en el producto deseado en una manera análoga a la preparación del éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( -tert-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil-fenil ) -propiónico . El producto crudo se obtuvo como un sólido anaranjado en 95% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.15 (s, 1H) ; 7.27 (m, 5H) ; 7.14 (s, 1H) ; 6.10 (m, 1H) ; 5.01 (d, J=4.8, 2H) ; 4.95 (s, 2H) ; 4.75 (m, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.34 (ra, 1H) ; 3.09 (m, 1H) . EM m/e (M+H)+= 418.0. Intermediario 46 Ester de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino- 3- ( 7-cloro-4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico. El cloruro de tionilo (2 mL) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 7-cloro- -hidroximetil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (245 mg, 0.59 mmol) en diclorometano (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (15 mL) luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido anaranjado en 86% de rendimiento. El material se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d= 8.19 (s, 1H) , 7.32 (m, 5H) , 7.16 (s, 1H) , 5.49 (d, J= 7.3, 2H) , 5.07 (d, J= 4.4, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.68 (d, J= 7.0, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.27 (m, 2H) . EM m/e (M+H)+= 436.1.

Intermediario Ester de bencilo del ácido [ 4-cloro-9- (2 , 2-dimetil-propil ) -8-OXO-3 , 6 , 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico. La neopentilamina (200yL, 1.7 mmol) se agregó a una mezcla de éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- (7-cloro-4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (180 mg, 0.41 mmol) y el carbonato de potasio (160 mg, 1.2 mmol) en acetonitrilo (5 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se filtra a través de un sistema de filtro sin jeringa PTFE de 0.45 pm. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (5 mL) y ácido acético (200 i ) . La mezcla se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 mL) luego se lavó sucesivamente con agua (15 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 15 mL) y salmuera (10 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró. La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título en 52% de rendimiento como un sólido amarillo. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.89 (d, J= 10.6 7.38 (m, 5H), 6.96 (d, J= 10.3, 1H) , 6.35 (d, J= 5.9 5.25 (m, 1H) , 5.19 m, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) (m, 1H), 2.96 (dd, Jl= 13.9, J2= 5.5, 2H) , 0.76 (d, J 9H) . EM m/e (M+H)+= 455.2. Intermediario 48 3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7 -il ) -carbámico . El compuesto del titulo se obtuvo a partir de bencilamina (100 \i , 0.92 mmol) y éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- (7-cloro-4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (210 mg, 0.48 mmol) siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de éster de bencilo del ácido [ 4-cloro-9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7 -i 1] -carbámico. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el producto deseado como un sólido amarillo en 52% de rendimiento. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d= 7.64 (s, 1H) , 7.38 (m, 5H) , 7.19 (m, 3H) , 7.12 (m, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.36 (d, J= 6.2 1H) , 5.28 (m, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 5.19 (m, 1H), 4.88 (ra, 1H) , 4.75 (d, J= 16.8, 1H) , 4.34 (d, J= 14.6, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) . E m/e (M+H)+= 475.0. Intermediario 49 Ester de 3-acetilamino-6-yodo-2, 4-diraetil-bencilo del ácido acético. A una solución bien agitada de ( 3-amino-2 , -dimetil-fenil ) -metanol (1.5 g) en raetanol (70 mL) y carbonato ácido de sodio sólido (4.0 eq) se agregó una solución 1.0 M de monocloruro de yodo gota a gota durante un periodo de 5 min a 0°C. El baño de enfriamiento se removió después de la adición de monocloruro de yodo. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante otra 1 h. La mezcla de reacción se concentró para remover la mayoría del metanol, se diluye con diclorometano (50 mL) y se lavó con solución al 10% de tiosulfato de sodio y se secó (Na2S04). El compuesto deseado se purificó por trituración con diclorometano y hexano para dar en 1.9 g de yodo. El yodo luego se trató con diclorometano (100 mL) seguido por anhídrido acético (4 eq) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina y se agita durante un periodo de 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se lavó con el carbonato ácido de sodio acuoso, ácido clorhídrico 1.0 M y se secó (Na2S04). El compuesto deseado se trituró con diclorometano y hexano para dar el éster de 3- acetilamino-6-yodo-2 , -dimetil-bencilo del ácido acético en 95% de rendimiento. XH RMN (300 Hz , CDC13) : in d 7.68 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) ; EM (ESI) 384 (M+Na) ; Rf = 1.12. Intermediario 50 Éster de 5-benciloxi-2-yodo-bencilo del ácido acético. A una solución bien agitada de alcohol 3-benciloxibencí lico (5.5 g, 25.7 mmol) en metanol (100 mL) y carbonato ácido de sodio (8.4 g, 100 mmol) se agregó una solución 1.0 de monocloruro de yodo en diclorometano (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluye con diclorometano (150 mL) , se lava con tiosulfato de sodio acuoso al 10% y se secó ( a2S04) . El compuesto deseado se purificó por cromatografía instantánea (sílice) usando acetato de etilo al 20% en hexano para dar el alcohol 5-benciloxi-2-yodobencílico (6.2 g, 71% de rendimiento). El alcohol (4.2 g, 12.4 mmol) se disolvió en diclorometano (100 mL) se agrega anhídrido acético (2.52 g, 24.7 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina . La mezcla de reacción luego se agitó durante 12 h, se lava con el carbonato ácido de sodio acuoso y luego se seca (Na2S04) para dar el áster de 5-benciloxi-2-yodo-bencilo del ácido acético en rendimiento cuantitativo. EM (ESI) 405 (M+Na) ; Rf = 2.27. Intermediario 51 Ester de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-benciloxi-fenil ) -2-tert-butoxicarbonilamino-acrílico . De una manera similar al éster de dietilo del ácido 2- (acetoximetil-4-tertbutoxicarbonilamino-3-metil-benciliden) -succínico, el éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-benciloxi-fenil ) -2-tert-butoxicarbonilamino-acrílico se preparó al hacer reacionar éster de 5-benciloxi-2-yodo-bencilo del ácido acético con 2-tert-butoxicarbonilamino-éster de metilo del ácido acrílico en 74% de rendimiento. EM (ESI) 456 (M+H) ; Rf Intermediario 52 Ester de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-benciloxi-fenil) -2-tert-butoxicarbonilaminopropiónico. A una solución de 3- (2-acetoximetil-4-benciloxifenil) -2-tert-butoxicarbonilamino- éster de metilo del ácido acrilico (1.9 g, 4.2 mmol) en metanol anhidro bajo atmósfera de nitrógeno se agregó trifluorometansulfonato de 1,2-bis ( (2R, 5R) -2, 5-dietilfosfolano) benceno (ciclootadien) rodio (I) (50 mg) y se agita en un agitador Parr a 50 psi (3.5 Kg/cm2) de atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El solvente se evaporó y el producto deseado se cristalizó a partir de acetato de etilohexano en 90% de rendimiento. EM (ESI) 458 (M+H) ; Rf = 1.81. Intermediario 53 Éster de tert-butilo del ácido ( 8-benciloxi-2-metil-3-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c]azepin-4-il) -carbáraico . A una solución del éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-benciloxifenil) -2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico (1.85 g, 4.0 mmol) en metanol (40 mL) se agregó el carbonato de potasio (560 rag, 4.0 mmol) a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (150 mL) , se lava con cloruro de hidrógeno acuoso 1.0 M y se secó (Na2S04) para dar el éster de metilo del ácido 3- ( 4-benciloxi-2-hidroximetil-fenil ) -2-tertbutoxicarbonilamino-propiónico puro en un rendimiento casi cuantitativo. Al alcohol (800 mg, 1.93 mmol) en diclorometano (50 mL) se le agregó cloruro de metansulfonilo (0.18 mL, 2.3 mmol) seguido por trietilamina (0.38 mL, 2.70 mmol) a 0°C y luego se lleva hasta temperatura ambiente. Después de lh, la mezcla de reacción se lavó con el carbonato ácido de sodio acuoso, se seca ( a2S04) . El solvente se removió, se disuelve el producto crudo en THF anhidro (20 mL) seguido por la adición de solución 2.0 M de metilamina en THF (10 mL) en un tubo sellado. El tubo sellado se calentó a 80°C durante un periodo de 12 h y luego se removió el solvente. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 30% en hexano para dar el éster de tert-butilo del ácido ( 8-benciloxi-2-metil-3-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-4-il) -carbámico en 39% de rendimiento general. XH RMN (500 MHz, CDC13) : en d 7.40 - 7.31 (m, 5 H) , 7.01 - 7.00 (m, 1 H) , 6.83 - 6.82 (m, 1 H) , 6.66 (s, 1 H) , 5.91 - 5.90 (m, 1 H) , 5.13 - 5.01 (m, 4 H) , 3.50 -3.46 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H) , 2.85 - 2.78 (m, 1 H) , 1.45 (s, 9 H) . Intermediario 54 oc Ester de 3-tert-butoxicarbonilamino-6-yodo-2-metil-bencilo del ácido acético. A una solución bien agitada de alcohol 3-amino-2-metilbencílico (10 g, 72.9 mmol) en metanol (250 mL) se agregó una solución 1.0 de monocloruro de yodo en diclorometano (76.6 mL) gota a gota durante un periodo de 5 min a 0°C. La mezcla de reacción luego se lleva hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción luego se concentró, se diluye con diclorometano (250 mL) , se lava con tiosulfato de sodio acuoso al 10% y se secó (Na2S04) . El solvente se evaporó y el producto crudo se disolvió en THF (200 mL) . El bicarbonato de ditert-butilo (15.9 g, 72.9 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción luego se diluye con éter (400 mL) se lava con HCl 1 M (2 x lOOmL) seguido por salmuera y se secó (Na2S04) . El solvente se removió y el producto deseado se cristalizó a partir de acetato de etilo al 20% en hexano para dar el éster de tert-butilo del ácido (3-hidroximetil-4-yodo-2-raetil-fenil) -carbámico (12.5 g) . El filtrado luego se concentró y el producto deseado se purificó por cromatografía instantánea (sílice) usando acetato de etilo al 30% para dar 2.5 g adicionales de éster de tert-butilo del ácido (3-hidroximetil-4-yodo-2-metil-fenil) -carbámico. A una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 3-hidroximetil-4-yodo-2-metil-fenil) -carbámico (14.5 g, 40 mmol) en diclorometano (150 mL) se agregó anhídrido acético (7.5 mL, 80 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina y se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se apagó con el carbonato ácido de sodio acuoso, salmuera y se secó ( a2S04) . El solvente se removió y el producto crudo se purificó por cristalización a partir de diclorometano y hexano para dar el éster de 3-tert-butoxicarbonilamino-6-yodo-2-metil-bencilo del ácido acético (15.5 g, 94%). ¾ RMN (500 Hz, CDC13) : en d 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 1.50 (s, 9 H); EM (ESI) 428 (M+Na) ; Rf = 1.59. Intermediario 55 Éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-acetilamino-3, 5-dimetil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-acrilico. De una manera similar al éster de dietilo del ácido 2- ( acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-benciliden) -succinico, éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil- -acetilamino-3 , 5-dimetil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-acrílico se preparó al hacer reacionar éster de 3-acetilamino-6-yodo-2, 4-dimetil-bencilo del ácido acético con éster de metilo del ácido 2-benciloxicarbonilamino-acrílico en 74% de rendimiento. EM (ESI) 491 (M+H) ; Rf = 1.87. Intermediario 56 Ester de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-acetilamino-3 , 5-dimetil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-propiónico. De una manera similar al éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-benciloxi-fenil) -2-tert-butoxicarbonilamino-acrílico, éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4 -acetilamino-3 , 5-dimetil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-propiónico se preparó a partir de éster de metilo del ácido 3- ( 2-acetoximetil-4-acetilamino-3, 5-dimetil-fenil) -2-benciloxicarbonilaminoacrílico (1.5 g) usando trifluorometansulfonato de 1 , 2-bis ( ( 2R, 5R) -2 , 5-dietilfosfolano) benceno (ciclootadiene) rodio (I) (25 mg) en 98% de rendimiento. EM (ESI) 491 (M+H) ; Rf = 1.87. Intermediario 57 Ester de bencilo del ácido ( 8-acetilamino-2 , 7 , 9-trimetil-3-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c]azepin-4-il)-carbámico. De una manera similar al clorohidrato del éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- (4-tert-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil-fenil ) -propiónico, el compuesto del titulo se preparó al hidrolizar éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-acetilamino-3, 5-dimetil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-propiónico (1.84 g, 3.78 mmol) con el carbonato de potasio (525 mg, 3.8 mmol) en MeOH (40 mL) . El alcohol se disolvió en diclorometano (100 mL) y luego se trata con cloruro de metansulfonilo (0.35 mL, 4.5 mmol) y trietilamina (0.68 mL, 4.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, se lava con el carbonato ácido de sodio acuoso, cloruro de hidrógeno acuoso 1.0 M y se secó (Na2S04) . El solvente se removió para dar el éster de metilo del ácido 3- (4-acetilamino-2-clorometil-3, 5-dimetil-fenil) -2-benciloxicarbonilamino-propiónico en un rendimiento casi cuantitativo. El cloruro (480 mg, 1.08 mmol) se trató con solución 1.0 M de metilamina en THF en un tubo sellado durante 3h a 90°C. El solvente se removió y el producto crudo se disolvió en tolueno y ácido acético (0.5 mL) y se puso a reflujo durante 2 h para dar el éster de bencilo del ácido (8-acetilamino-2, 7, 9-trimetil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-4-il) -carbámico en 68% de rendimiento. Al acetato en cloroformo (20 mL) se le agregó ácido acético (0.5 mL) seguido por nitrito de isoamilo (1.0 mL) y 18-corona-6 (50 25 mg) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 12 h y se removió el solvente. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo como eluyente para dar el éster de bencilo del ácido (4, 9-dimetil-8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-7-il) -carbámico como el producto principal en 37% de rendimiento general. XH RM (500 MHz, CDC13) : en d 7.96 (s, 1 H) , 7.35 -7.24 (m, 5 H), 6.7 (s, 1 H) , 6.43 - 6.41 (m, 1 H) , 5.25 - 5.05 (m, 3 H), 4.18 - 4.10 (m, 2 H) , 3.07 - 3.05 (m, 2 H) , 3.00 )s, 3 H) , 2.40 (s, 3 H) . Intermediario 58 Ester de bencilo del ácido ( 9-isobutil-8-oxo- 3,6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-7-il) - carbámico. De una manera similar al éster de bencilo del ácido [9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro- 2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico, el compuesto del titulo se preparó al tratar clorohidrato del éster de metilo del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (4- clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico con isobutilamina seguido por tratamiento con ácido acético en tolueno a reflujo para dar el éster de bencilo del ácido ( 9-isobutil-8- oxo-3 , 6, 7, 8, 9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triazaciclohepta [e ] inden-7 - il) -carbámico en 91% de rendimiento. E (ESI) 407 (M+H) ; Rf = 1.58. Intermediario 59 Éster de bencilo del ácido (8-oxo-9-piridin-4-ilmetil- 3,6,7,8,9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triazaciclohepta [e] inden-7-il) -carbámico. De una manera similar al éster de bencilo del ácido [9- (2, 2-dimetil- propil) -8-OXO-3, 6, 7, 8, 9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) - ciclohepta [e] inden-7-il] -carbámico, el compuesto del titulo se preparó al tratar el clorohidrato del éster de metilo del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (4-clorometil-lH-indazol-5-il) -propiónico con 4- (aminometil) piridina seguido por tratamiento con ácido acético en tolueno a reflujo para dar el éster de bencilo del ácido (8-oxo-9-piridin-4-ilmetil-3, 6,7,8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-7-il) -carbámico en 65% de rendimiento. EM (ESI) 442 (M+H) ; Rf = 1.10. Intermediario 60 4-yodo-2-metil-3-nitrobencenamina. A una solución bien agitada de 2-metil-3-nitroanilina (10 g, 66 mmol) en metanol (150 mL) se agregó carbonato ácido de sodio (264 mmol) seguido por solución 1.0 M de monocloruro de yodo (72 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, el solvente se removió, se diluye con éter, se lava con solución de tiosulfato de sodio acuoso al 10% . El solvente se removió y el yoduro crudo se llevó a la siguiente etapa. Intermediario 61 2- ( 4-amino-3-metil-2-nitrobenciliden) succinato de (E)- dietilo. A una solución de 4-yodo-2-metil-3-nitrobenzenamina (59 mmol) en dimetilformamida (100 raL) se el agregó itaconato de dietilo (13.2 g, 71 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (16.4 g, 59 mmol), trietilamina (236 mmol) y acetato de paladio (675 mg, 3 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción cruda luego se filtró, se diluye con éter (250 mL) , se lava con agua (2 X 300 mL) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 20% acetato de etilo en hexano para dar 8.5 g del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : en d 7.58 (s, 1 H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 4.24 - 4.15 (m, 4 H) , 3.40 (s, 2 H), 2.06 (s, 3 H) , 1.30 - 1.23 (m, 6 H) . Intermediario 62 2- ( 7-amino-8-metil-l-neopentil-2 -oxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinolin-3-il ) acetato de etilo. A una solución de 2- (4-amino-3-metil-2-nitrobenciliden) succinato de (E) -dietilo (4.5 g, 13.4 mmol) en THF (100 mL) se agregó (Boc)20 (16 mmol) seguido por una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (10 mg) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado durante 3 h a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió, se remueve el solvente, se diluye con éter y luego se lavó con el carbonato ácido de sodio acuoso (50 mL) . El producto crudo se encontró que contiene los compuestos tanto mono- como di-Boc protegidos. El producto crudo se disolvió en metanol (200 mL) y se agregó agua (150 mi) seguido por cloruro de amonio (14.3 g, 268 mmol) y polvo de hierro (8.9 g, 160 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 h, se enfrió y luego se filtra sobre una almohadilla de celite. El solvente se removió, se extrajo con acetato de etilo y luego se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para dar la amina. La amina (4.1 g, 10 mmol) se disolvió en dicloroetano (100 mL) seguido por la adición de ácido acético (10 mL) , trimetilacetaldehído (11 mmol) y sulfato de magnesio (5.0 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se filtra. A la mezcla de reacción filtrada se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.33 g, 11 mmol) y la agitación continuó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (150 mL) , se lava con agua (2 X 100 mL) , solución acuosa NaHCC>3 y se secó (Na2S0 ) . El solvente se removió y el producto crudo se disolvió en metanol (100 mL) seguido por la adición de ácido acético (5 raL) y se hidrogena en una botella parr a una presión de 50 psi (3.5 Kg/cm2) de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración y el solvente se removió. El producto crudo se disolvió en tolueno (100 mL) seguido por la adición de ácido tósico (100 mg) y cianuro de sodio (50 mg) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 12 h y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 50% acetato de etilo en hexano para dar el 2- ( 7-amino-8-metil-l-neopentil-2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) acetato de etilo. EM (ESI) 333 (M+H) ; Rf = 1.29. Intermediario 63 Ácido 2- ( l-neopentil-2-oxo-2 ,3,4, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [ 3 , 4 -h] quinolin-3-il ) acético . A una solución de 2-(7-amino-8-metil-l-neopentil-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) acetato de etilo (170 mg, 0.51 mmol) en tetracloruro de carbono (4.5mL) se le agregó ácido acético (0.5 mL) seguido por nitrito de isoamilo (0.04 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 mL) , se lava con el NaHC03 acuoso y se seca. El solvente se removió y el producto crudo se disolvió en THF (15 mL) seguido por la adición del hidróxido de litio (43 mg, 1 mraol) y agua (5 mL) . Después de agitar durante 12 h, el solvente se removió, se hace ácido con HC1 6 M y se extrae con acetato de etilo para dar el ácido 2- ( l-neopentil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3, 4-h] quinolin-3-il) acético. EM (ESI) 316 (M+H) ; Rf = 1.31. Intermediario 64 Ester de dietilo del ácido 2- (S) - (2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil-bencil ) -succinico . El éster de dietilo del ácido 2- ( S ) - ( 2-acetoximetil-4-amino-3-metil-bencil ) -succinico (3.0 g, 8.2 mmol) se disolvió en acetonitrilo (40 mL) . La mezcla se entibió hasta 60°C. La N-clorosuccinimida (1.29 g, 9.7 mmol) se agregó a la solución entibiada. La mezcla dé reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluye con acetato de etilo (20 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mL) , y salmuera (20 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el producto deseado en 59% de rendimiento como un aceite ámbar. XH R N (300 MHz , CDC13) : d= 6.98 (s, 1H) , 5.15 (d, J= 3.3, 2H) , 4.09 (m, 4H) , 2.99 (m, 2H) , 2.69 (m, 2H) , 2.39 (dd, Jl= 4.8, J2= 16.5, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.20 (m, 6H) . EM m/e (M-C2H402+H ) += 340.0. Intermediario 65 Ester de dietilo del ácido 2- ( S ) - ( 4-acetoximetil-7-cloro-lH-indazol-5-ilmetil ) -succínico . El nitrito de isoamilo (700 pL, 5.2 mmol), se agregó gota a gota a una solución enfriada en hielo de éster de dietilo del ácido 2-(S)-(2-acetoximetil-4-amino-5-cloro-3-metil-bencil ) -succínico (1.91 g, 4.8 mmol) en ácido acético al 5% en tolueno (81.2 mL) . La mezcla se agita a 0°C durante 45 minutos. El acetato de potasio (1.50 g, 15.3 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se apagó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) . La mezcla se lavó 2X bicarbonato de sodio acuoso saturado. El orgánico se secó (sulfato de magnesio) filtró y concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de e t i 1 o - hexa no s ) proporciona el producto deseado en 80% de rendimiento como un aceite ámbar. XH R N (300 MHz, CDC13) : d= 8.23 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 4.09 (q, J= 7.0, 4H) , 3.20 (dd, Jl= 7.32, J2= 13.2, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 2.97 (dd, Jl= 7.0, J2= 13.3, 1H) , 2.73 (dd, Jl= 8.4, J2= 16.8, 1H) , 2.44 (dd, Jl= 5.5, J2= 16.8, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.18 (m, 6H) . EM m/e (M+H)+= 411.0. Intermediario 66 2 - ( (7-cloro-4 - (hidroximetil) -lH-indazol-5-i 1 ) me t i 1 ) s ucc i na t o de ( S ) -dimetilo . El éster de dietilo del ácido 2 - ( S ) - ( 2 -ace t ox ime t i 1 - 4 -amino- 5 -cloro-3-metil-bencil) -succinico (2.21 g, 5.4 mmol) se convirtió al compuesto del título en una manera análoga a la preparación del éster de dimetilo del ácido 2- (S) - (4-hidroximetil-lH-indazol-5-ilmetil) -succinico. El material se obtuvo como sólido ámbar en 99% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 241.2.

Intermediario 67 2- ( (7-cloro-4- (clorometil) -lH-indazol-5-il)metil) succinato de (S) -dimetilo. El 2- ( (7-cloro-4- (hidroximetil) -lH-indazol-5-il)metil) succinato de (S) -dimetilo (2.0 g, 5.9 mmol) se disolvió en diclorometano (35 mL) . El cloruro de tionilo (5.0 L) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con el bicarbonato de sodio acuoso y una vez con salmuera. El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido ámbar en 89% de rendimiento. EM m/e (M+H) += 359.1. Intermediario 68 2- (4-cloro-8-oxo-9- (piridin-4-ilmetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) -metilo. El 2-((7-cloro-4- (clorometil) -lH-indazol-5-il)metil) succinato de (S) -dimetilo (120 mg, 0.33 mmol) se disolvió en DMF (1.0 mL) . La 4-aminometilpiridina (100 iL, 1.0 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. El orgánico se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno (4 mL) . El ácido acético (1 mL) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a reflujo durante 3.5 horas . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluye con acetato de etilo. El material se lavó una vez con agua y dos veces con el acuoso bicarbonato de sodio. El acuoso se hace básico con bicarbonato de sodio. Se vuelve a extraer del acuoso dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) , filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó con la cromatografía en gel de sílice eluyendo diclorometano y amoniaco 2N en metanol. El compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo en 48% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 399.2. Intermediario 69 HCI Diclorohidrato del ácido ( S ) -2- ( 4 -cloro-8-???- (piridin-4-ilmetil) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3,4- e ] indazol-7-il ) acético . El 2- ( -cloro-8-oxo-9- (piridin-4- ilmetil) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7- il) acetato de (S) -metilo (21 mg, 0.05 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 1N (1.0 mL) . La reacción se calentó a 50°C durante 5 horas. Otro 1 mL de ácido clorhídrico 1N se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a 50°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trató con acetonitrilo y luego el material se concentró. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo oscuro en 83% de rendimiento. EH ra/e (M+H)+= 385.2. Intermediario 70 2- (9- ( (lH-imidazol-2-il)metil) -4-cloro-8-oxo- 3 , 6, 7 , 8 , 9 , 10-hexahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indazol-7-il ) acetato de (S) -metilo. El 2- ( (7-cloro-4- (clorometil) -lH-indazol-5- il ) metil ) succinato de (S) -dimetilo (250 mg, 0.63 mmol) y diclorohidrato de ( lH-imidazol-2-il ) metanamina (170 mg, 1.0 mmol) se combinaron y suspendieron en acetonitrilo (10 mL) . La trietilamina (800 µL, 5.7 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se entibió hasta reflujo durante 3 horas. El ácido acético (1.5 mL) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluye con diclorometano . La mezcla se extrajo dos veces con agua. La capa acuosa se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparatoria. El agua se liofilizó completamente. El residuo restante se pasó a través de una columna de resina de intercambio de iones Dowex 1x4-200 eluyendo metanol . El compuesto del titulo se recuperó como el residuo ámbar en 24% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 388.1. Intermediario 71 Alcohol 5-amino-2-yodo-4-metilbencílico . A una solución enfriada en hielo de alcohol 3-amino-4-metilbencilico (10.0 g, 72.9 mmol) en metanol (200 mL) , el monocloruro de yodo 1M en diclorometano (80.0 mL, 80.0 mmoles) se agregó gota a gota durante 30 minutos. El baño de hielo se removió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trató con diclorometano (250 mL) . Los sólidos se filtraron completamente y se lavaron con diclorometano. Los sólidos se dividieron entre acetato de etilo e hidroxido de sodio acuoso 1N . Las capas se dividieron. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1N. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto deseado se obtuvo como sólido color canela en 81% de rendimiento. EM m/e (M+H ) += 264. Intermediario 72 5- (hidroximetil) -4-yodo-2-metilfenilcarbamato de tert-butilo. El alcohol 5 - ami no - 2 - yodo - 4 -metilbencilico (4.60 g, 17.5 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (80 rtiL) . El bicarbonato de di-tert-butilo (5.30 g, 24.3 mmoles) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a 60°C durante 20 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por la cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de et i lo-hexanos . El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco opaco. EM m/e ( M-C4H80+ H ) += 290. Intermediario 73 Acetato de 5 - (tert-butoxicarbonil) -2-yodo-4-met ilbencilo . El 5 - (hidroximetil) -4-yodo-2-metilfenilcarbamato de tert-butilo (4.32 g, 11.9 mmol) se disolvió en diclorometano (60 mL) . El anhídrido acético (2.6 mL, 27.6 mmol) se agregó a la mezcla seguido por el acetato de potasio (2.0 g, 20.4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se entibió hasta 50 °C y se mantiene durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluye con diclorometano. La mezcla se lavó dos veces con agua, y una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró in vacuo. El residuo se trató con acetato de etilo al 10%-hexanos (100 mL) . El material se concentró in vacuo. El compuesto deseado se obtuvo como sólido blanco en 98% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d= 7.64 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 2.19 ( s , 3?) , 1.51 (s, 9?) . Intermediario 74 Ester de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-fenil ) -2-benci loxicarbonilaminóacrilico. El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga a la preparación del éster de metilo del ácido 3- (2-acetoximetil-4-tertbutoxicarbonilamino-3-metil-fenil ) -2-benciloxicarbonilamino-acrílico . El material se obtuvo como un sólido blanco en 65% de rendimiento. E m/e (M+H)+= 513. Intermediario 75 Éster de metilo del ácido 3- ( 2-acetoximetil-4 -tert-butoxicarbonilamino-5-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico . El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga a la preparación del éster de dietilo del ácido 2- (S) - (acetoximetil-4-tertbutoxicarbonilamino-3-metil-bencil ) -succínico. El material se obtuvo como aceite incoloro transparente en 99% de rendimiento. EM m/e (M-H) -= 513. Intermediario 76 Ester de metilo del ácido 3- (2-hidroximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico . El compuesto del titulo se obtuvo en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido 2- (R) -benciloxicarbonilamino-3- ( 4-tert-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-3-metil-fenil ) -propiónico. El material se obtuvo como sólido blanco en 94% de rendimiento . Intermediario 77 Ester de metilo del ácido 3- ( 2-clorometil-4 -tert-butoxicarbonilamino-5-met il-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico . El éster de metilo del ácido 3- ( 2-hidroximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-5-met il-fenil ) -2- ( R) -benciloxicarbonilamino-propiónico (510 mg, 1.1 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL) . La trietilamina (250 iL,l.S mmol) se agregó a la mezcla seguido por cloruro de metansulfonilo (100 L, 1.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano luego se lavó una vez con agua, dos veces con ácido clorhídrico 1N, y una vez con salmuera. Los orgánicos se secaron (sulfato de magnesio), filtraron y concentraron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 91% de rendimiento. E m/e (M+H)+= 491. Intermediario 78 8-tert-butoxicarbonilamido-2-bencil-7-met il-3-???-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-4-ilcarbamato de (R) bencilo. El éster de metilo del ácido 3- (2-clorometil-4 tertbutoxicarbonilamino-5-metil-fenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico (335 mg, 0.72 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10 mL) . El carbonato de potasio (220 mg, 1.6 mmol) se agregó a la mezcla seguido por bencilamina (150 µ?.,, 1.4 mmol). La reacción se calentó hasta reflujo durante 4.5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (15 mL) . El ácido acético (100 pL) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por la cromatografía en gel de sílice eluyendo acetato de etilo-hexanos . El compuesto del título se obtuvo como aceite incoloro transparente en 81% de rendimiento. E m/e (M+H)+= 530. Intermediario 79 4-amino-2-bencil-7-metil-3-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-8-ilcarbamato de ( R) -tert-butilo . El 8-tert-butoxicarbonilamido-2-bencil-7-metil-3-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-4-ilcarbamato de (R)-bencilo (305 mg, 0.58 mmol) se disolvió en metanol. Una cantidad catalítica de paladio en carbono al 10% se agregó a la mezcla. La reacción se colocó en un aparato Parr bajo 50 psi (3.5 Kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se removió del aparato. El catalizador se filtró completamente. El filtrado se concentró in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como aceite incoloro transparente en 97% de rendimiento. EM m/e ( +H)+= 396. Intermediario 80 2-bencil-7-metil-3-oxo-4- (4- (2-oxo-l, 2-dihidroquinazolin-3 (4H) -il ) piperidina-l-carboxamido ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-8-ilcarbamato de (R)-tert-Butilo. El 4-amino-2-bencil-7-metil-3-oxo-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-??-benzo [c] azepin-8-ilcarbamato de (R) -tert-Butilo (155 mg, 0.39 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) . El bicarbonato de sodio acuoso (10 mL) se agregó a la mezcla. Una solución de 20% fosgeno en tolueno (230 yL, 0.43 mmol) se agregó a la mezcla con agitación vigorosa. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El acetato 4- (2-oxo-l, -dihidro-2H-quinazolin-3-il) piperidina (140 mg, 0.48 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas de reacción se dividieron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y salmuera. El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco opaco en 94% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 653. Intermediario 81 8-tert-butoxicarbonilamido-2-bencil-9-metil-3-oxo-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-4-ilcarbamato de (R)-Bencilo. El éster de metilo del ácido 3- (2-clorometil-4-tertbutoxicarbonilamino-3-metil-fenil) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de 8 - 1 e r t -bu t ox i ca rbon i 1 ami do - 2 -be nc i 1 - 7 -metil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-4-ilcarbamato de (R)-bencilo. El compuesto del título se obtuvo como blanco opaco en 78% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 530.

Intermediario 82 4-amino-2-bencil-9-metil-3-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lHbenzo [c] azepin-8-ilcarbamato de (R) -tert-Butilo . El 8-tert-butoxicarbonilamido-2-bencil-9-metil-3-oxo-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-4-ilcarbamato de (R)-Bencilo se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de 4-amino-2-bencil-7-metil-3-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [c] azepin-8-ilcarbamato de (R) -tert-Butilo . El compuesto del titulo se obtuvo como aceite incoloro transparente en 99% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 340. Intermediario 83 l-acetil-8-bencil-7-oxo-l, 5, 6, 7 , 8, 9-hexahidroazepino [ 4 , 3-f ] indazol-6-ilcarbamato de (R)-Bencilo. El éster de metilo del ácido 3- ( 2-clorometil-4-tert-butoxicarbonilamino-5-metilfenil ) -2- (R) -benciloxicarbonilamino-propiónico (160 mg, 0.33 mmol) se disolvió en diclorometano (3 mL) . El ácido trifluoroacético (1 mL) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se concentró hasta un aceite amarillo. El residuo se disolvió en cloroformo (3 mL) . El ácido acético (100 µ?^) se agregó a la mezcla seguido por el nitrito de isoamilo (50 µL, 0.37 mmol) luego el acetato de potasio (65 mg, 0.66 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluye con diclorometano. La mezcla se lavó una vez con agua, y dos veces con bicarbonato de sodio acuoso . Los orgánicos se secaron (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (3 mL) . La bencilamina (100 µ?, 0.92 mmol) se agregó a la mezcla seguido por el carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se trató con tolueno (3 mL) y ácido acético (100 L) . La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. EL anhídrido acético (1 mL) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por la cromatografía en gel de sílice eluyendo acetato de etilo-hexanos. El compuesto del título se obtuvo como aceite ámbar en 27% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 483. Intermediario 84 Me t a n s u 1 f ona t o de 8 - oxo - 9 - ( p i pe r i d i n - 4 - i 1 ) - 3, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilcarbamato de (R) -bencilo . El éster de tert-butilo del ácido 4 - ( 7 - ( R ) - Be nc i 1 ox i ca rbon i 1 ami no - 8 - oxo - 6, , 8, 10-tetrahidro-3H-2, 3, 9-triaza-ciclohepta [e] inden-9-il) -piperidina-l-carboxílico (100 mg, 0.19 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL) . El anisol (100 L, 0.92 mmol) se agregó a la mezcla seguido por ácido me t a n s u 1 f ón i co (200 L) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con dietil éter, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se dacantaron completamente. El residuo se secó in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. EM m/e (M+H)+= 434.

Intermediario 9- (l-acetilpiperidin-4-il) -8-oxo-3, 6,7,8,9,10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilcarbamato de (R)-bencilo. El metansulfonato 8-oxo-9- (piperidin-4 -il ) -3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilcarbamato de (R)-bencilo (100 mg, 0.19 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano (4 mL) y trietilamina (500 yL, 3.6 mmol). El anhídrido acético (500 yL, 5.3 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente lx agua, 2x ácido clorhídrico 1N, 2x 1N hidróxido de sodio, y lx salmuera. El orgánico se secó (sulfato de magnesio), y filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se trató con metanol (3 mL) . El carbonato de potasio (40 mg, 0.29 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1N (6 mL) . El metanol se removió de la mezcla in vacuo. El acuoso restante la mezcla se hace básico con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró.

El compuesto del titulo se obtuvo como sólido amarillo en 43% de rendimiento. EM m/e ( +H)+= 476. Intermediario 86 etansulfonato de (R) -9- (l-acetilpiperidin-4-il) -7-amino-6,7,9,10-tetrahidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-ona. El 9-(l-acetilpiperidin-4-il) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilcarbamato de (R)-bencilo (38 mg, 0.08 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mL) . El anisol (30 pL, 0.27 mmol) se agregó a la mezcla seguido por ácido metansulfónico (250 \i ) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con dietil éter. La mezcla saturada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se dacantificaron completamente. El resto del residuo se secó in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como aceite oscuro en rendimiento cuantitativo. EM m/e (M+H) +=342. Intermediario 87 3- ( (R) -7- (benciloxicarbonil ) -8-oxo-7, 8-dihidroazepino [3, -e] indazol-9 (3H, 6H, 10H) -il) pirrolidin-1-carboxilato de tert-Butilo. El clorohidrato de éster de metilo del ácido 2- (R) -Benciloxicarbonilamino-3- ( 4-clorometil-lH-indazol-5-il ) -propiónico (150 mg, 0.31 mmol) y R, S-3-amino-l-N-Boc-pirrolidina (90 yL, 0.48 mmol) se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo sin purificación como espuma oscura en 96% de rendimiento. EM m/e (M+H) +=342. Intermediario 88 Acetato de 3- ( tert-butoxicarbonil ) -2-metil-6- ( (2-oxo-2 , 5-dihidrofuran-3-il ) metil ) bencilo . éster 3-tert-butoxicarbonilamino-6 -yodo-2-metilbencilo del ácido acético (575 mg, 1.4 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (2.5 raL) . a-Metilen-y-butirolactona (190 pL, 2.2 mmol) se agregó a la mezcla seguido por el acetato de potasio (420 mg, 4.3 mmol), y luego acetato de paladio (II) (16 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 26 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título como sólido blanco opaco en 54% de rendimiento. EM m/e (M-H)~= 374. Intermediario 89 Acetato de (S) -3- (tert-butoxicarbonil) -2-metil-6- ( (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il ) metil ) bencilo . El acetato de 3- ( tert-butoxicarbonil ) -2-metil-6- ( (2-oxo-2, 5-dihidrofuran-3-il ) metil ) bencilo (280 mg, 0.75 mmol) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (10 mL) y metanol (10 mL) . Una cantidad catalítica de tetrafluoroborato de (-)-l,2-bis ( (2R, 5R) -dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) rodio (I) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se carga con 50 psi (3.515 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Una porción fresca de tetrafluoroborato de (-) -1, 2-bis ( (2R,5R)-dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) rodio (I) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se cargó con 50 psi (3.515 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo 80% acetato de etilo-hexanos . El filtrado se concentró in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como aceite incoloro transparente en 69% de rendimiento. EM m/e (M-H)~= 376. Intermediario 90 (S) -3- ( (4- (hidroximetil) -lH-indazol-5-il ) metil ) - dihidrofuran-2 ( 3H) -ona . El acetato de (S)-3-(tert- butoxicarbonil ) -2-metil-6- ( (2-oxo-tetrahidrofuran-3- il ) metil ) bencilo (190 mg, 0.50 mmol) se disolvió en diclorometano (4 mL) . El ácido trifluoroacético (1 mL) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloroformo (5 mL) . ácido acético (250 pL) se agregó a la mezcla seguido por el nitrito de isoamilo (80 pL, 0.60 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El acetato de potasio (400 rag, 4.1 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano . La mezcla se lavó sucesivamente lx 10 agua, 2x bicarbonato de sodio acuoso . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (5 mL) . El carbonato de potasio (120 mg, 0.87 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1N. El metanol se removió de la mezcla in vacuo. El acuoso restante se extrajo 2x dietil éter, se hace básico con bicarbonato de sodio, y luego se extrae nuevamente 2x dietil éter. Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como aceite ámbar en 73% de rendimiento. EM m/e (M+H) +=247. Intermediario 91 Acetato de ( S ) -2- ( 9-neopentil-8-oxo-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) etilo. La (S)-3-((4- (hidroximetil) -lH-indazol-5-il ) metil) -dihidrofuran-2 (3H) -ona (70 mg, 0.28 mmol), se disolvió en diclorometano (1.5 mL) . El cloruro de tionilo (500 yL) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se concentró. El residuo se trató con diclorometano y se volvió a concentrar. El residuo se disolvió en acetonitrilo (3 mL) . El carbonato de potasio (150 mg, 1.1 mmol) se agregó a la mezcla seguido por la neopentilamina (100 L, 0.85 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno (5 mL) . El ácido acético (200 yL) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a reflujo durante 5.5 horas. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación CLAR preparatoria da el compuesto del titulo como sólido amarillo en 19% de rendimiento. EM m/e (M-H)~= 356. Intermediario 92 (S) -7- (2-hidroxietil) -9-neopentil-6, 7 , 9,10-tetrahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indazol-8 ( 3H ) -ona . El acetato de (S)-2- ( 9-neopentil-8-oxo-3 , 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) etilo (18 mg, 0.05 mmol) se disolvió en metanol (1 mL) . El carbonato de potasio (20 mg, 0.14 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina de intercambio de iones Amberlite IRC-50 se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como residuo amarillo en 94% de rendimiento. EM m/e (M+H)+=316. Intermediario 93 Ester de dietilo del ácido 2- (R) - (acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-bencil ) -succinico . El éster de dietilo del ácido 2- (S) - (acetoximetil-4-tert-butoxicarbonilamino-3-metilbenciliden) -succinico (700 mg, 1.5 mmol) se deshidrogenó en una manera análoga a la preparación de éster de dietilo del ácido 2- ( S ) - ( acetoximetil-4 -tertbutoxicarbonilamino-3-metil-bencil ) -succinico usando trifluorometano sulfonato de (+) -1, 2-bis ( (2S, 5S) -dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) rodio (I) como el catalizador. La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título como aceite ligeramente incoloro en 75% de rendimiento. E m/e (M-H) =464.0. Intermediario 94 Ester de dietilo del ácido 2- (R) - (2-acetoximetil-4-amino-3-metil-bencil ) -succinico . El ácido tri fluoroacético (2.5 mL) se agregó a una solución de éster de dietilo del ácido 2- (R) - (acetoximetil-4-tertbutoxicarbonilamino-3-metil-bencil ) -succinico (525 mg, 1.1 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrae con acetato de etilo (2x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), filtraron y concentraron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como aceite ámbar en 99% de rendimiento. EM m/e (M-C2H402+H) += 306.1. Intermediario 95 Ester de dietilo del ácido 2- (R) - ( 4-acetoximetil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico . El nitrito de isoamilo (170 yL, 1.3 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada (baño de agua con hielo) de éster de dietilo del ácido 2-(R)-(2-acetoximetil-4-amino-3-metil-bencil ) -succinico en 5% de ácido acético-cloroformo (5 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (20mL) y luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 X 20 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como aceite ámbar en 99% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 377.1. Intermediario 96 Éster de dimetilo del ácido 2- (R) - (4-hidroximetil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico . El carbonato de potasio (380 mg, 2.7 mmol) se agregó a una solución de éster de dietilo del ácido 2- (R) - ( 4-acetoximetil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico (420 mg, 1.1 mmol) en metanol (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1N. El metanol se removió de la mezcla in vacuo. El acuoso restante se hace básico con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como aceite ámbar en 92% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 307.1. Intermediario 97 Ester de metilo del ácido [ 9- ( 2 , 2-Dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El cloruro de tionilo (2 mL) se agregó a una solución de éster de dimetilo del ácido 2-(R)-(4-hidroximetil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succinico (280 mg, 0.91 mmol) en diclorometano (4 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y luego se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en acetonitrilo (5 mL) . El carbonato de potasio (300 mg, 2.2 mmol) se agregó a la mezcla seguido por la neopentilamina (250 pL, 2.1 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La neopentilamina (150 µ?,, 1.3 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno (5 mL) . ácido acético (300 yL) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso (2x) , agua, y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice proporciona el compuesto del título como aceite ámbar en 29% de rendimiento. EM m/e (M-H) "=342.1. Intermediario 98 Ácido [9- (2, 2-Dimetil-propil) -8-oxo-3, 6,7,8,9,10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El monohidrato de hidróxido de litio (31 mg, 0.74 mmol) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido [9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (R) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético (90 mg, 0.26 mmol) en metanol (2.5 mL) , tetrahidrofurano (2 mL) y agua (2.5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1.5 hora. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla in vacuo. El acuoso restante se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (730 yL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) y luego se secan (sulfato de magnesio), filtran y concentran in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido ámbar en 88% de rendimiento. EM m/e (M-H)"= 328.1. Intermediario 99 Ácido [4-cloro-3, 6,7, 8, 9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-c i c 1 ohept a [ e ] i nden - 7 - i 1 ] a cé t i co . El éster de dietilo del ácido 2 - ( S ) - ( 4 - a ce t ox ime t i 1 - 7 - c 1 o r o - 1 H i nda z o 1 - 5 -ilmet il ) -succínico (530 mg , 1.48 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (1 mL, 12.5 mmol) se hicieron reaccionar siguiendo el esquema de reacción y procedimientos análogos a la preparación de ácido [4-cloro-9- (2,2-dimetil-propil) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del título se obtuvo como blanco opaco en 20% de rendimiento. EM m/e (M-H)~ = 374.0. Intermediario 100 Ester de dietilo del ácido 2 - ( S ) - ( 2 -a ce t ox ime t i 1 -4 - ami no - 5 -br orno- 3 -me t i 1 -benc i 1 ) - s u c c i n i co . Ester de dietilo del ácido 2 - ( S ) - ( 2 - a c e t ox ime t i 1 - 4 - ami no - 3 -me t i 1 -benc i 1 ) - s ucc i n i co (7.6 g, 21 mmol) se disolvió en ácido acético (100 mL ) . El acetato de sodio (4.2 g, 51 mmol) se agregó a la solución. El recipiente de reacción se colocó en un baño de agua fría para control de la reacción exotérmica. El bromo (1.1 mL, 22 mmol) se agregó a la mezcla en una porción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se vacia en 1N de solución de tiosulfato de sodio acuoso (400 mL) . El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El orgánico se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de e t i 1 o -he xa no s ) proporciona el producto deseado en 77% de rendimiento como un aceite ámbar.

EM m/e (M-H)"= 440.0, 442.0. Intermediario 101 Ester de dietilo del ácido 2 - ( S ) - ( -ace t oxirae t i 1 -7 -br orno - 1 H - i nda z o 1 - 5 - i lme t i 1 ) - s u ce i n i c o . El nitrito de isoamilo (2.3 mL, 17 mmol) , se agregó gota a gota a una solución enfriada con hielo de éster de dietilo del ácido 2- (S) - (2-acetoximetil-4-amino-5-bromo 3-metil-bencil ) -succinico (7.14 g, 16 mmol) ácido acético al 5% en tolueno (280 mL) . La mezcla se agita a 0°C durante 40 minutos. El acetato de potasio (4.00 g, 41 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. El orgánico se secó (sulfato de magnesio) se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de e t i 1 o - hex ano s ) proporciona el producto deseado en 77% de rendimiento como un aceite ámbar. EM m/e (M+H)+= 455.0, 457.0.

Intermediario 102 2- ( (7-bromo-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5- il ) metil ) succinato de ( S ) -dimetilo . El éster de dietilo del ácido 2- (S) - (2-acetoximetil-4-amino-5-bromo-3-metil-bencil ) - succinico (2.78 g, 6.1 mmol) se convirtió al compuesto del titulo en una manera análoga a la preparación de éster de dimetilo del ácido 2- ( S ) - ( 4-hidroximetil-lH-indazol-5- ilmetil ) -succinico . El material se obtuvo como sólido ámbar en 96% de rendimiento. EM m/e (M-H)"= 383.0, 385.0. Intermediario 103 2- ( (7-bromo-4- (clorometil) -lH-indazol-5- il ) metil ) succinato de ( S ) -dimetilo . El 2- ( ( 7-bromo-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S)- dimetilo (2.25 g, 5.8 mmol) se disolvió en 2M el cloruro de tionilo en diclorometano (42 mL, 84 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.0 horas. La mezcla se concentró. El residuo se trató con tolueno y luego se concentró en roto-evaporador . El residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso . El orgánico se secó (sulfato de magnesio), filtró y concentró in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido ámbar en 99% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 404.9, 403.0, 406.9. Intermediario 104 Ester de metilo del ácido [ 4 -Bromo-9- ( 2 , 2-dimetil-propil) -8-OXO-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta fe] inden-7-il] -acético. El 2- ( (7-bromo-4- (clorometil) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S) -dimetilo (860 mg, 2.1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 mL) . El carbonato de potasio (625 mg, 4.5 mmol) se agregó a la mezcla seguido por la neopentilamina (800 L, 6.78 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por roto-evaporador. El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (50 mL) y ácido acético (3 mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 37 horas. La mezcla se concentra por rotoevaporador . La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el compuesto del título como sólido canela en 75% de rendimiento. EM m/e (M-H)"= 420.0, 422.0. Intermediario 105 Ácido [4-Bromo-9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo- 3, 6 , 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El éster de metilo del ácido [4-Bromo-9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético (160 mg, 0.38 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5.0 mL) y metanol (5.0 mL) . El agua (5.0 mL) se agregó a la mezcla seguido por monohidrato de hidróxido de litio (41 mg, 0.98 mmol). La mezcla se calentó hasta 50°C y se mantuvo con agitación durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla in vacuo. El acuoso restante se diluyó con agua y luego se hace neutral con 1 mL de ácido clorhídrico 1N. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta secado. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido canela en rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz , CDC13) d =0.77 (s, 9 H) 2.31 - 2.60 (m, 3 H) 2.91 (dd, J=16.47, 8.42 Hz, 1 H) 2.98 - 3.05 (m, 1 H) 3.09 (d, J=13.54 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=13.91 Hz, 1 H) 3.71 - 3.89 (m, 1 H) 4.39 (d, J=17.20 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=17.20 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) . Intermediario 106 propil') -8-OXO-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) - ciclohepta [ e ] inden-7-il ] -acético . El 2- ( (7-bromo-4- ( clorometil ) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S) -dimetilo (860 mg, 2.1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 mL) . El carbonato de potasio (625 mg, 4.5 mmol) se agregó a la mezcla seguido por la neopentilamina (800 L, 6.78 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por roto-evaporador . El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (50 mL) y ácido acético (3 mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 37 horas. La mezcla se concentra por rotoevaporador . La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el compuesto del título como sólido canela en 75% de rendimiento. E m/e (M-H)"= 420.0, 422.0. Intermediario 107 Ester de metilo del ácido [ 4 -Bromo-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e ] inden-7-il ] acético . El éster de dietilo del ácido 2- (S) - (4-clorometil-7-bromo-lH-indazol-5-ilmetil) -succínico (325 mg, 0.81 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10 mL) . El carbonato de potasio (310 mg, 2.2 mmol) se agregó a la mezcla con 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina (1.2 mL, 15 mmol). La mezcla se calentó a 60°C y se mantuvo con agitación durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por rot o-evaporador . El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (10 mL ) y ácido acético (600 yL) . La mezcla se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 22 horas. La mezcla se concentró por rot o-evaporado . El residuo se disolvió en acetato de etilo. El material se lavó sucesivamente con agua y bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró hasta secado. El compuesto del titulo se obtuvo como residuo ámbar en 74% de rendimiento. EM m/e (M-H) "= 431.9, 433.9. Intermediario 108 Ácido [4-Bromo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-t ifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético. El éster de metilo del ácido [4-Bromo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2,3,9-triaza- ( S ) -ciclohepta [ e ] inden-7-il ] acético (250 mg, 0.58 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de ácido [ 4 -Bromo-9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido amarillo ligero en rendimiento cuantitativo. EM m/e (M-H)~= 417.9, 419.9.

Intermediario 109 Ester de metilo del ácido [ 4 -Me t i 1 - 9 - ( 2 , 2 -dimetil-propil) -8-oxo-3, 6 , 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9 -t r i a z a - ( S ) - c i c 1 ohep t a [ e ] inden- 7 - i 1 ] - a cé t i co . El éster de metilo del ácido [ 4 - B r orno - 9 - ( 2 , 2 - d ime t i 1 -p r op i 1 ) -8-???-3, 6 , 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza - (S) -c i c 1 ohept a [ e ] i nden - 7 - i 1 ] - a cé t i co (110 mg, 0.26 mmol) se disolvió en N , Ndime t i 1 f o rmami da (1.0 itiL) . Se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. El T e t r a qu i s ( t r i f en i 1 f o s f i na ) pa 1 adi o (0) (6.0 mg, 0.01 mmol) se agregó a la mezcla seguido por t e t r ame t i 1 e s t a ño (100 µ?_., 0.72 mmol) . El recipiente de reacción se mojó con gas de nitrógeno y luego se sella. La reacción se sometió a calentamiento en microondas a 175°C durante 35 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. El material se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La cromatografía en gel de sílice (acetato de e t i 1 o - hexa no s ) proporciona el compuesto del título como blanco opaco en 83% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 358.2. Intermediario 110 Ácido [ 4 -Met il -9- ( 2 , 2-dimetil-propil) -8-oxo- 3, 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza - (S) -c i c 1 ohept a [ e ] i nden - 7 - i 1 ] -a cé t i co . El éster de metil del ácido [ 4 -Metil -9 - (2, 2-dimetil-propil) -8-oxo- 3, 6, 7,8,9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza - (S) -c i c 1 ohep t a [ e ] i nden - 7 - i 1 ] - a cé t i co (70 mg, 196 µ????) se disolvió en tetrahidrofurano (2.0 mL ) . El metanol (2.0 mL) se agregó a la mezcla seguido por agua (2.0 mL) y luego el hidrato de hidróxido de litio (20 mg, 477 mol) . La reacción se entibió hasta 50 °C y se mantuvo con agitación durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla por roto-evaporador. El acuoso restante se diluyó con agua y luego se neutraliza con ácido clorhídrico 1N (500 L) . La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secado. El compuesto del título se obtuvo como blanco opaco en 95% de rendimiento. EM m/e (M-H)"= 342.2 Intermediario 111 Ester de dietilo del ácido 2- ( S ) - ( 4 -acetoximetil-7-metil-lH-indazol-5-ilmetil ) -succínico . El éster de dietilo del ácido 2- (S) - (4-acetoximetil-7-bromo-lH-indazol-5-ilmetil ) -succínico (350 mg, 0.77 mmol) y tetrametilestaño (150 µ?,, 1.1 mmol) se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [4-Metil-9- (2, 2-dimetil-propil) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo pálido en 68% de rendimiento. EM m/e (M-H)"= 389.1. Intermediario 112 2- ( (7-metil-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5- il ) metil ) succinato de ( S ) -dimetilo . El éster de dietilo del ácido 2- (S) - (2-acetoximetil-4-amino-5-metil-3-metil-bencil ) - succinico (230 mg, 0.59 mmol) se convirtió al compuesto del titulo en una manera análoga a la preparación de éster de dimetilo del ácido 2- (S) - (4-hidroximetil-lH-indazol-5- ilmetil ) -succinico . El material se obtuvo como sólido blanco opaco en 98% de rendimiento. EM m/e ( -H)"= 319.2. Intermediario 113 2- ( (7-metil-4- (clorometil) -lH-indazol-5- il ) metil ) succinato ( S ) -dimetilo . El 2- ( (7-metil-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S)- dimetilo (180 mg, 0.56 mmol) se disolvió en diclorometano (4.0 mL) . El cloruro de tionilo 2 en diclorometano (4.0 mL, 8.0 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se concentró. El residuo se trató con tolueno y luego se concentró por roto-evaporador . El residuo se disolvió en diclorometano y luego se concentró hasta secado. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido ámbar en 99% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 339.1.

Intermediario 114 Ester de metilo del ácido [ 4 -Metil-3 , 6, 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e ] inden-7-il ] acético . El éster de dietilo del ácido 2- (S) - (4-clorometil-7-metil-lH-indazol-5-ilmetil) -succinico (190 mg, 0.56 mmol) y 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina (45 µ?_, 0.56 mmol) se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [4-bromo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2,3,9-triaza- ( S ) -ciclohepta [ e ] inden-7-il ] acético . El compuesto del titulo se obtuvo como residuo ámbar en 76% de rendimiento. EM m/e (M+H)+= 370.1. Intermediario 115 Ácido [4-Metil-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-iljacético. El éster de metilo del ácido [4- etil-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2,3,9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (250 mg, 0.58 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación del ácido [ 4 -Bromo-9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como blanco opaco en 97% de rendimiento. EM m/e ( -H)"= 354.2. Intermediario 116 Éster de metilo del ácido [ ( S ) -9- ( 2 , 2-Dimetil-propil ) -4 -isopropenil-8-oxo-3 , 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza-ciclohept [ e ] inden-7-il ] -acético . El éster de metilo del ácido [ 4 -Bromo- 9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético (100 mg, 0.24 mmol) se disolvió en 2-propanol (1.0 mL) . Se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. Trietilamina (60 L, 0.43 mmol) se agregó a la mezcla seguido por cloruro de [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino ) ferroceno] paladio (II) (19 mg, 0.02 mmol) y 2-propeniltrifluoroborato de potasio (41 mg, 0.28 mmol) . El recipiente de reacción se mojó con gas de nitrógeno y luego se selló. La reacción se sometió a calentamiento en microondas a 150°C durante 30 minutos. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el compuesto del título como sólido ámbar en 73% de rendimiento. EM m/e ( +H)+ = 384.4. Intermediario 117 Ester de metilo del ácido ( S ) -9- ( 2 , 2-Dimetil-propil ) - -isopropil-8-oxo-3 , 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza-ciclohept [ e ] inden-7-il ] -acético . El éster de metilo del ácido [ (S) -9- (2, 2-Dimetil-propil) -4-isopropenil-8-oxo-3, 6,7,8,9,10-hexahidro-2, 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il] -acético (100 mg, 0.26 mmol) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (5.0 mL) y metanol (5.0 mL) . Una cantidad catalítica de 10% paladio en carbono se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se carga con 50 psi (3.515 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como residuo café en 90% de rendimiento. EM m/e (M+H)+ = 386.3.

Intermediario 118 Ácido [ ( S ) -9- ( 2 , 2-Dimetil-propil ) -4-isopropil-8-oxo- 3,6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il]acético. El éster de metilo del ácido [ ( S ) -9- (2 , 2-Dimetil-propil) -4-isopropil-8-oxo-3, 6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3,9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il] -acético (90 mg, 0.23 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de ácido [4 -Bromo- 9- (2, 2-dimetil-propil) -8-oxo-3, 6,7,8,9,10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 92% de rendimiento. E m/e (M-H) ~ = 370.3. Intermediario 119 Éster de metilo del ácido [ 4 -I sopropenil-3 , 6, 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-ciclohepta [e] inden-7-il] acético . El éster de metilo del ácido [4-Bromo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2- trifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7- il] acético (400 mg, 0.92 mmol) y 2-propeniltrifluoroborato de potasio (165 mg, 1.1 mmol) se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [ (S) -9- (2, 2-Dimetil-propil) -4-isopropenil-8-oxo-3, 6,7,8,9,10- hexahidro-2 , 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como aceite ámbar en 71% de rendimiento. EM m/e (M-H) " = 394.1. Intermediario 120 Éster de metilo del ácido [ 4 -I sopropil-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10- hexahidro-8-oxo-9- (2,2, 2-trifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) - ciclohepta [e ] inden-7-il ] acético . El éster de metilo del ácido [ 4-Isopropenil-3 , 6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2- trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7- il]acético (150 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [ (S) -9- (2, 2-Dimetil-propil) -4-isopropil-8-oxo-3 , 6,7,8,9,10- hexahidro-2, 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como blanco opaco en 73% de rendimiento. EM m/e (M+H) Intermediario 121 Ácido [ 4-Isopropenil-3 , 6,7,8, 9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7 -il]acético. El éster de metilo del ácido [4-Isopropenil-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,3,9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (100 mg, 0.25 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación del ácido [ 4 -Bromo-9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [ e ] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco opaco en 98% de rendimiento. EM m/e (M-H ) ~ = 380.2. Intermediario 122 Ácido [ 4-Isopropil-3 , 6,7,8, 9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- ( S ) -ciclohepta [e ] inden-7- il]acético. El éster de metilo del ácido [4-Isopropil- 3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,3,9- triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (105 mg, 0.26 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación del ácido [4-Bromo-9- (2, 2-dimetil-propil) -8-oxo- 3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7- il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como blanco opaco en 99% de rendimiento. EM m/e (M-H ) ~ = 382.2. Intermediario 123 Éster de metilo del ácido [ 4 -Et il-3 , 6, 7 , 8 , 9 , 10- hexahidro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2,3, 9-triaza- (S) - ciclohepta [e] inden-7-il] acético . El éster de metilo del ácido [4-Bromo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2- trifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7- il]acético (150 mg, 0.35 mmol) y tetraetilestaño (200 yL, 1.0 mmol) se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido [ (S) -9- (2, 2-Dimetil- propil) -4-metil-8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- ciclohept [e] inden-7-il] -acético . El compuesto del titulo se obtuvo como aceite incoloro transparente en 28% de rendimiento. EM m/e ( +H)+ Intermediario 124 Ácido [4-Etil-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il]acético. El éster de metilo del ácido [4-Etil-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2,3,9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (105 mg, 0.26 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de ácido [ -Bromo-9- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7 -il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 73% de rendimiento. EM m/e (M-H ) ~ = 368.3. Intermediario 125 Éster de metilo del ácido ((S)-4-Bromo ciclopropilmetil-8-oxo-3 , 6,7,8,9, 10-hexahidro-2 , 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il) -acético. El 2-((7-bromo (clorometil ) -lH-indazol-5-il) metil) succinato de (S) -dimetilo (630 mg, 1.6 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) . El carbonato de potasio (560 mg, 4.1 mmol) se agregó a la mezcla seguido por (aminometil ) ciclopropano (700 yL, 8.1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró por roto-evaporador . El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno (10 mL) y ácido acético (1 mL) . La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 18 horas. La mezcla se concentró por roto-evaporador. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) proporciona el compuesto del título como sólido canela en 64% de rendimiento. EM m/e (M+H)+ = 406.0, 408.0. Intermediario 126 Ácido ( ( S ) -4-Bromo-9-ciclopropilmetil-8-oxo- 3, 6, 7, 8, 9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7 -il ) -acético. El éster de metilo del ácido ( ( S ) -4-Bromo-9-ciclopropilmetil-8-oxo-3 , 6,7,8, 9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il ) -acético (290 mg, 0.71 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de ácido [4 -Bromo- 9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2,3,9-triaza-(S) -ciclohepta [e] inden-7-il] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido amarillo en 96% de rendimiento. EM m/e (M-H ) ~ = 390.0, 392.0. Intermediario 127 Ester de metilo del ácido [ (S) -4-Bromo-9- (2-methoxi-etil) -8-oxo-3,6,7,8,9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triazaciclohept [e] inden-7-il] -acético. El 2-( (7-bromo-4- (clorometil) -lH-indazol-5-il)metil) succinato de (S)-dimetilo (400 mg, 0.99 mmol) y 2-metoxietilamina se hicieron reaccionar en una manera análoga a la preparación de éster de metilo del ácido ( (S) -4-Bromo-9-ciclopropilmetil-8-oxo-3, 6,7,8,9, lO-hexahidro-2, 3, 9-triaza-ciclohept [e] inden-7-il) -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido canela en 66% de rendimiento. EM m/e (M-H)" = 408.1, 410.0. Intermediario 128 Ácido [ (S) -4-Bromo-9- (2-methoxi-etil) -8-oxo-3,6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triazaciclohept [e] inden-7-il] -acético. El éster de metilo del ácido [ (S) -4-Bromo-9- (2-methoxi-etil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, lO-hexahidro-2 , 3, 9-triazaciclohept [e] inden-7-il ] -acético (265 mg, 0.65 mmol) se hizo reaccionar en una manera análoga a la preparación de ácido [4 -Bromo- 9- (2, 2-dimetil-propil ) -8-oxo-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [ e ] inden-7 -i1 ] -acético. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido canela en 89% de rendimiento. EM m/e (?-? = 394.1, 396.0. Intermediario 129 Benzoato de (Z) -1- (2- (acetoximetil) -4- (tert-butoxicarbonilamino ) -3-metilfenil ) -3-methoxi-3-oxoprop-l-en-2-ilo. El acetato de 3- (tert-butoxicarbonilamino) -6-yodo-2-metilbencilo (18.0 g, 44.4 mmol) en tetrahidrofurano (180.00 mi, 2197 mmol) se agregó trietilamina (24.76 mi, 178 mmol) seguido por cloruro de tetrabutilamonio, hidrato (13.15 g, 44.4 mmol) y benzoato de 3-metoxi-3-oxoprop-l-en-2-ilo (11.91 g, 57.7 mmol). Después de introducir la atmósfera de nitrógeno, acetato de paladio (II) (0.898 g, 4.0 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 h. El producto crudo se enfrió y más del solvente se removió. El producto crudo se diluyó con éter (300 mL) y los sólidos se removieron por filtración. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 30% de EtOAc en hexano hasta 50% de EtOAc en hexano. El producto se cristalizó de una mezcla de EtOAc-hexano para dar un polvo blanco de benzoato de ( Z ) -1- ( 2- ( acetoximetil ) -4 - ( tert-butoxicarbonilamino ) -3-metilfenil ) -3-metoxi-3-oxoprop-l-en-2-ilo (20.5 g, 42.4 mmol, 95 % de rendimiento). 1H R N (500 MHz, CDC13) : en d 8.08 -8.06 (m, 2H) , 7.75 - 7.74 (m, 2H) , 7.60 - 7.58 (m, 1H) , 7.49 - 7.44 (m, 3H) , 5.25 (s, 2H) , 3.85 (m, 3H), 2.24 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) ; EM (ESI) 506 (M+H) ; Rf = 2.61. Intermediario 130 Benzoato de ( R) -3- ( 2- ( acetoximetil ) - -( tert-butoxicarbonilamino ) -3-metilfenil ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo. El benzoato de ( Z ) -1- ( 2- ( acetoximetil ) -4- ( tert-butoxicarbonilamino ) -3-metilfenil ) -3-metoxi-3-oxoprop-l-en-2-ilo (20.00 g, 41.4 mmol) en diclorometano (120.00 mi) se agregó tetrafluoroborato de (-) -1 , 2-bis ( (2R, 5R) -2 , 5-dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) rodio (I) (280.00 mg, 0.424 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi (4.218 kg/cm2) presión de hidrógeno durante 12h. El solvente se removió y el producto crudo se llevó a cabo en la siguiente etapa como tal. EM (ESI) 508 (M+H) ; Rf = 2.53. Intermediario 131 Benzoato de ) -4-amino-3-metilfenil ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo . El benzoato de (R) -3- (2- (acetoximetil ) -4- (tert-butoxicarbonilamino) -3-metilfenil ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo (19.5 g, 40.2 mmol) en diclorometano (100.00ml, 1554 mmol) se agregó el ácido trifluoroacético (30.00 mi, 389 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4h, CL-EM sugiere la remoción completa del grupo protector. El solvente se removió y el producto crudo se disolvió en diclorometano (300 mL) y se lavó con el NaHC03 acuoso. El solvente se removió para dar benzoato de (R) -3- (2- (acetoximetil ) -4-amino-3-metilfenil ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo (15.0 g, 38.9 mmol, 97 % de rendimiento). EM (ESI) 408 (M+H); Rf = 1.69.

Intermediario 132 Benzoato de (R) -3- ( 2- (acetoximetil ) -4 -amino-5-cloro-3- metilfenil ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo . El benzoato de (R) -3- (2- (acetoximetil) -4-amino-3-metilfenil ) -1-metoxi-l-oxopropan- 2-ilo (15.00 g, 38.9 mmol) en acetonitrilo (200 ral, 3829 mmol) se agregó N-clorosucciniraida (5.72 g, 42.8 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 2 min. El solvente se removió y el producto crudo se lavó con el NaHC03 acuoso. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 30% EtOAc en hexano para dar benzoato de (R) -3- (2- (acetoximetil) -4 -amino-5-cloro-3- metilfenil ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo en 57% de rendimiento. EM (ESI) 442 ( +H) ; Rf = 2.42. Intermediario 133 Benzoato de (R) -3- (4- (acetoximetil) -7-cloro-lH-indazol 5-il ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo . El benzoato de (R)-3-(2-(acetoximetil ) -4-amino-5-cloro-3-metilfenil ) -1-metoxi-l-oxopropan-2-ilo (16.33 g, 38.9 mmol) en tolueno (100.0 ral, 939 mmol) se agregó ácido acético (5.0 mi, 87 mmol) seguido por el nitrito de isoamilo (5.76 mi, 42.8 mmol) a 0°C. Después de 15 min, el acetato de potasio (7.64 g, 78 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12h. El solvente se removió y el producto crudo se disolvió en diclorometano (250 mL) y se lavó con el NaHCÜ3 acuoso. El solvente se secó (Na2S04), se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 40% EtOAc en hexano para dar benzoato de (R) -3- (4- (acetoximetil) -7-cloro-lH-indazol-5-il ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo en 88% de rendimiento. EM (ESI) 453 (M+Na); Rf = 2.46. Intermediario 134 Benzoato de (R) -3- (7-cloro-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo . El benzoato de (R)-3-(4- (acetoximetil ) -7-cloro-lH-indazol-5-il ) -1-metoxi-l-oxopropan-2-ilo (8.5g, 19.73 mmol) en una mezcla de cloroformo (80.0 mi, 992 mmol) y metanol (60.0 mi, 1483 mmol) se agregó metóxido de magnesio (4.18 mi, 39.5 mmol) . Después de 3h, se apagó con HC1 1. OM y se extrajo con diclorometano (300 mL) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 70% EtOAc en hexano para dar benzoato de (R)-3-(7-cloro-4- ( hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) -1-metoxi-l-oxopropan-2-ilo en 67% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz , CDC13) : en d 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.47 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H) , 5.49 (m, 1H) , 4.99 (m, 2H) , 3.45 - 3.41 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.36 - 3.31 (m, 1H) ; EM (ESI) 389 (M+H) ; Rf = 2.07. Intermediario 135 Benzoato de (R) -3- (7-cloro-4- (clorometil) -lH-indazol-5-il ) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo . El benzoato de (R)-3-(7-cloro-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) -1-metoxi-l-oxopropan-2-ilo (6.5 g, 16.72 mmol) en diclorometano (100.0 mi, 1554 mmol) se agregó diisopropiletil amina (2.59 g, 20.06 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (1.433 mi, 18.39 mmol). Después de 2h, la mezcla de reacción se apagó con el NaHC03 acuoso, se secó (Na2S04) y el solvente se removió. EM (ESI) 407 (M+H) ; Rf = 1.69.

Intermediario 136 Benzoato de (R) -3- (7-cloro-4- ( (2, 2, 2-trifluoroetilamino)metil) -lH-indazol-5-il) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo. El benzoato de (R)-3-(7-cloro-4- (clorometil) -lH-indazol-5-il) -l-metoxi-l-oxopropan-2-ilo (6.80 g, 16.7 mmol) en acetonitrilo (70.0 mi,. 1340 mmol) se agregó 2,2,2-trifluoroetilamina (8.27 g, 84 mmol). Después de 20 min, el carbonato de potasio (2.308 g, 16.70 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2h. El solvente se evaporó y el producto crudo se disolvió en una mezcla de diclorometano y cloroformo. Una emulsión espesa formada y adición de metanol proporciono una fase orgánica transparente. La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió y el producto crudo se usó como tal para la siguiente etapa. EM (ESI) 470 (M+H) ; Rf = 1.56. Intermediario 137 Benzoato de -cloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil) 3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, -e] indazol-7 -ilo . El benzoato de (R) -3- (7-cloro-4- ( (2, 2, 2-trifluoroetilamino) metil) -lH-indazol-5-il ) -1-metoxi-l-oxopropan-2-ilo (7.75 g, 16.5 mmol) en tolueno (70.00 mi, 657 mmol) se agregó ácido acético (1.2 mi, 20.96 mmol) y reflujo durante 12h. El solvente se evaporó y el producto crudo se disolvió en EtOAc, se lavó con el NaHC03 acuoso. El solvente se removió y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 50% EtOAc en hexano para dar benzoato de (R) -4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilo en 74% de rendimiento. EM (ESI) 438 (M+H) ; Rf = 2.60. Intermediario 138 (R) -4-cloro-7-hidroxi-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -6,7,9,10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona . El benzoato de (R) -4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilo (7.00 g, 16.0 mmol) en THF (60.00 mi, 732 mmol) se agregó el hidróxido de litio (0.766 g, 32.0 mmol) seguido por agua (6.0 mi, 333 mmol). Después de 3h, el solvente se removió y el producto crudo se diluyó con diclorometano y se neutralizó con HC1 1.0M. La fase orgánica se secó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 70% EtOAc en hexano para dar (R) -4-cloro-7-hidroxi-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -6,7,9,10- tetrahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indazol-8 ( 3H ) -ona en 53% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : en d 8.12 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.18 - 5.14 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 17 Hz, 1H) , 4.30 - 4.28 (m, 1H) , 4.27 - 4.24 (m, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 3.46 (dd, J = 5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J = 5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 1.52 (s, 9H) ; EM (ESI) 334 (M+H) ; Rf = 1.49. Intermediario 139 Carbonato de ( R) -4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) - 3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7 -i 1 4- nitrofenilo. La (R) -4-cloro-7-hidroxi-9- (2,2,2- trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol- 8(3H)-ona (1.2 g, 3.60 mmol) en diclorometano (100.0 mi, 1554 mmol) se agregó diisopropiletil amina (0.651 g, 5.03 mmol) seguido por carbonocloridato de 4-nitrofenilo (0.942 g, 4.67 mmol) . Después de 48 h, la mezcla de reacción se lavó con HC1 1.0M y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 75% EtOAc en hexano para dar carbonato de (R) -4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3,6,7,8,9,10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il -nitrofenilo (1.0 g, 2.005 mmol, 56 % de rendimiento). EM (ESI) 499 (M+H) ; Rf = 1.64. Intermediario 140 4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3 , 6,7,8,9,10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilcarbamato de (R)-bencilo. El 2- (benciloxicarbonil ) -3- (7-cloro-4- (clorometil) -1H-indazol-5-il ) propanoato de (R) -Metilo (630 mg, 1444 µp???) se disolvió en acetonitrilo (15 mi). El carbonato de potasio (240 mg, 1737 pmol) se agregó a la mezcla seguido por 2,2,2-Trifluoroetilamina (400 µ?, 5028 pmol). La mezcla se entibió a reflujo y se mantuvo con agitación durante 1 hora. Otro 1 mL de 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina se agregó a la mezcla seguido por otros 320 mg de carbonato de potasio. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtra sobre celite. El filtrado se concentró por roto-evaporador . El residuo se disolvió en tolueno (15 mi). Ácido acético (0.50 mi, 8734 µp???) se agregó a la mezcla. La reacción se entibió a reflujo y se mantuvo durante 16 horas. La mezcla se concentró por roto-evaporador . La cromatografía en gel de sílice eluyendo acetato de etilo-hexanos proporciona el producto deseado como sólido canela en 67% de rendimiento. EM (M+H)+ = 466.8. Intermediario 141 (R) -7-amino-4-cloro-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -6,7,9,10- tetrahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indazol-8 ( 3H ) -ona . El 4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3,6,7,8,9,10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-ilcarbamato de (R)-Bencilo (450 mg, 964 µp???) se disolvió en diclorometano (20 mi) . Anisol (250 µ?, 2300 µ?t???) se agregó a la mezcla seguido por ácido metansulfónico (5.0 mi, 77051 µ????) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 hora. 100 mL de éter de dietilo se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Los líquidos se decantaron apagados. El sólido restante se lavó con éter de dietilo y los líquidos se decantaron. Los sólidos se disolvieron en agua. La mezcla se hace básica con el acuoso bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. El material se lavó sucesivamente con el bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera y las fases acuosas se descartaron. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido amarillo ligero en 78% de rendimiento. EM (M+H)+ = 321.2. Intermediario 142 2- ( (4- (acetoximetil) -3, 7-dibromo-lH-indazol-5-i 1 ) me t i 1 ) s u ce i na t o de (S)-dietilo. El 2-( (4-(acetoximetil) -7-bromo-lH-indazol-5-i 1 ) met i 1 ) succina to de (S)-Dietilo (555 mg, 1.219 mmol) se disolvió en diclorometano (20 mL ) . La N-Bromosuccinimida (250 mg, 1.405 mmol) se agregó a la mezcla seguido por una pequeña cantidad de gel de sílice. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró algo por roto-evaporador. La cromatografía en gel de sílice eluyendo acetato de e t i 1 o -he x ano s proporciona el compuesto del título como aceite incoloro transparente en 84% de rendimiento. EM ( -H)~ = 533.1, 531.2, 535.1. Intermediario 143 2 - ( (3, 7-dibromo-4- (hidroximetil) -lH-indazol-5-i 1 ) me t i 1 ) s uc c i na t o de ( S ) -d ime t i 1 o . El 2-( (4-(acetoximetil) -3, 7-dibromo-lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S)-Dietilo (540 mg, 1.011 mmol) se disolvió en metanol (12 mL) . 6-10% de una solución de metóxido de magnesio en metanol (2.7 mL, 2.041 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se apagó con 5 mL ácido clorhídrico 1N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El metanol se removió de la mezcla por roto-evaporador. El residuo se disolvió en agua y luego se hace básico con el acuoso bicarbonato de sodio. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSC> 4 , filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como espuma blanca en 99% de rendimiento. 1H NMR, EM ( M- H ) = 463.1, 461.1, 465.1. Intermediario 144 2- ( 1 , 4 -dibromo-8 -oxo- 9- (2,2,2-trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) -metilo. El 2- ( ( 3, 7-dibromo-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S) -Dimetilo (460 mg, 0.991 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (2.0 en diclorometano ) (496 µ?, 0.992 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se disolvió en acetato de etilo. El material se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El residuo (415 mg, 0.860 mmol) se disolvió en acetonitrilo (15 mL) . Carbonato de potasio (165 mg, 1.194 mmol) se agregó a la mezcla seguido por 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina (350 µ?, 4.40 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por un roto-evaporador . El residuo se disolvió en tolueno (17 mL) . Ácido acético (200 µ?, 3.49 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSO/j, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como sólido blanco en 45% de rendimiento. EM (M-H)-= 512.1, 510.1, 514.1. Intermediario 145 Ácido (S) -2- (1, 4-dibromo-8-oxo-9- (2, 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético. El 2- (1, 4-dibromo-8-oxo-9- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) -Metilo (220 mg, 0.429 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) . Agua (5.0 mL) se agregó a la mezcla seguido por hidrato de hidróxido de litio (66.0 mg, 1.573 mmol) . La reacción se calentó a 60°C y se mantuvo con agitación durante 1.25 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se neutralizó con 1.6 mL ácido clorhídrico 1N . La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se descartó. El material se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 96% de rendimiento. EM (M-H) -= 498.1, 496.1, 500.1. Intermediario 146 2- ( -bromo-8-oxo-6, 7,8, 10-tetrahidro-3H-oxepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) -metilo. El 2- ( ( 3 , 7-dibromo-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S)- Dimetilo (440 mg, 1.065 mmol) se disolvió en tolueno (30 mL) . El monohidrato del ácido p-toluensulfónico (28 mg, 0.147 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo durante 18 horas con agitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo. El material se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como un aceite color ámbar en 42% de rendimiento. EM ( +H)+= 367.2, 369.2. Intermediario 147 Ácido (S) -2- ( (7-bromo-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5- il ) metil ) succínico . El 2- ( 4-bromo-8-oxo-6 , 7 , 8 , 10-tetrahidro- 3H-oxepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) -Metilo (135 mg, 0.368 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (4.0 mL) y metanol (4.0 mL) . Agua (4.0 mL) se agregó a la mezcla seguido por hidrato de hidróxido de litio (31.5 mg, 0.751 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Otros 30 mg de hidrato de hidróxido de litio se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se apagó' con 1.6 mL ácido clorhídrico 1N. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla por un roto-evaporador . El material se extrajo del acuoso resultante dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSC>4 , se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 73% de rendimiento. E (M-H) -= 355.2, 357.1. Intermediario 148 Ácido (S) -2- (4-bromo-8-oxo-6, 7,8, 10-tetrahidro-3H-oxepino [ 3 , 4-e ] indazol-7-il ) acético . El ácido ( S) -2- ( ( 7-Bromo-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) metil) succinico (95 mg, 0.266 mmol) se suspendió en tolueno (15 mL) . El monohidrato del ácido p-toluensulfónico (3.5 mg, 0.018 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido color canela en 99% de rendimiento. CLEM (M-H) -= 339.0, 337.0. Intermediario 149 2- ( (4- ( acetoximetil ) -7-bromo-3-cloro-lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S)-dietilo. El 2- ( ( 4- ( acetoximetil ) -7-bromo-lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de ( S) -Dietilo (400 mg, 0.879 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (5.0 ml) . N-Clorosuccinimida (130 mg, 0.974 mmol) se agregó a la solución. La mezcla se calentó a 150°C y se mantuvo con agitación durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo. El material se lavó dos veces con agua y la fase acuosa se descartó. El material se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro transparente en 88% de rendimiento. EM (M+H)+ = 491.0. Intermediario 150 2- ( ( 7-bromo-3-cloro-4 - (hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de ( S ) -dimetilo . El 2- ( (4- (acetoximetil) -7-bromo-3-cloro-lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S)-Dietilo (550 mg, 1.123 mmol) se disolvió en metanol (15 mL, 370 mmol) . 6-10% metóxido de magnesio en metanol (3.4 mL, 2.57 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se apagó con 6 mL de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró por un roto-evaporador . El residuo se suspendió en agua. La mezcla se hizo básica con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron gS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 96% de rendimiento. EM ( -H)-= 419.0. Intermediario 151 2- ( 4 -bromo-1-cloro-8 -oxo- 9- (2,2,2-trifluoroetil)-3, 6 , 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) -metilo. El 2- ( ( 7-bromo-3-cloro-4- ( hidroximetil ) -1H-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S) -Dimetilo (450 mg, 1.072 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (2.0 M en diclorometano) (5.0 mL, 10.00 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se disolvió en acetato de etilo. El material se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El residuo (430 mg, 0.982 mmol) se disolvió en acetonitrilo (15 mL) . 2, 2, 2-Trifluoroetilamina (400 µ?, 5.03 mmol) se agregó a la mezcla seguido por carbonato de potasio (195 mg, 1.411 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por un roto-evaporador. El residuo se disolvió en tolueno (15 mL) . Ácido acético (500 µ?, 8.73 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. El material se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron gS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como sólido blanco en 46% de rendimiento. EM (M-H) ~ = 467.9. Intermediario 152 ácido (S) -2- (4-bromo-l-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) - 3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3, 4-e] indazol-7-il) acético. El 2- (4-bromo-l-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, -e] indazol-7-il) acetato de (S) -Metilo (210 mg, 0.448 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (3.0 mi) y metanol (3.0 mi). Agua (3.00 mi) se agregó a la mezcla seguido por hidrato de hidróxido de litio (30 mg, 0.715 mmol). La reacción se calentó a 50°C y se mantuvo con agitación durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se permitió mantener durante 64 horas. Más hidrato de hidróxido de litio (24.9 mg, 0.593 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a 50°C y se mantuvo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla por un roto-evaporador. El residuo se diluyó con agua. La mezcla se neutralizó con 1.4 mL de ácido clorhídrico 1N. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco opaco en rendimiento cuantitativo. CLEM (M-H)~ = 453.9. Intermediario 153 il ) raetil ) succinato de (S)-dietilo. El 2- ( ( 4- ( acetoximetil ) -7- cloro-lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S)-Dietilo (1.12 g, 2.73 mmol) se disolvió en , N-dimetilformamida (30 mi) . La mezcla se calentó a 70°C. N-Clorosuccinimida (400 mg, 3.00 mmol) se agregó a la solución. La mezcla se calentó a 150°C y se mantuvo con agitación durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo. El material se lavó dos veces con tiosulfato de sodio 1N y la fase acuosa se descartó. El material se lavó sucesivamente con agua y salmuera y las fases acuosas se descartaron. Los orgánicos se secaron gS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite ámbar oscuro en rendimiento cuantitativo. EM (M-H) ~ = 443.0. Intermediario 154 2- ( (3, 7-dicloro-4- (hidroximetil ) -lH-indazol-5- il ) metil ) succinato de ( S ) -dimetilo . El 2- ( ( 4- ( acetoximetil ) - 3 , 7-dicloro-lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S) -Dietilo (1.30 g, 2.92 mmol) se disolvió en metanol (45 m^) . 6-10% de metóxido de magnesio en metanol (8.4 mL, 6.35 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con 14 mL de ácido clorhídrico 1N. El metanol se removió de la mezcla por un roto-evaporador . El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSO<a, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como un aceite ámbar oscuro en 91% de rendimiento. EM (M-H)~ = 373.0, 375.0. Intermediario 155 2- (1, -dicloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6,7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3, 4-e] indazol-7-il ) acetato de (S) -metilo. El 2- ( (3, 7-dicloro-4- (hidroximetil) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S) -Dimetilo (990 mg, 2.64 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (2.0 M en diclorometano) (20 mL, 40.0 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. Una porción del residuo (535 mg, 1.359 mmol) se disolvió en acetonitrilo (15 mL) . 2,2,2- Trifluoroetilamina (600 µ?, 7.57 mmol) se agregó a la mezcla seguido por carbonato de potasio (225 mg, 1.628 mmol) . La mezcla se calentó 'a reflujo y se mantuvo con agitación durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por un roto-evaporador. El residuo se disolvió en tolueno (15 mL) . Ácido acético (500 µ?, 8.73 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo. El material se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como sólido blanco opaco en 42% de rendimiento. EM (M+H)+ = 423.9, 425.9. Intermediario 156 2- (1, 4 -dicloro-8 -oxo-9- (2- (piperidin-l-il ) etil) -3, 6 , 7 , 8 , 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) -metilo. El 2- ( (3, 7-dicloro-4- ( hidroximetil ) -lH-indazol-5-il ) metil ) succinato de (S) -Dimetilo (990 mg, 2.64 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (2.0 en diclorometano ) (20 mL, 40.0 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. Una porción del residuo (460 mg, 1.169 mmol) se disolvió en acetonitrilo (15 mL) . l-(2-Aminoetil ) -piperidina (600 µ?, 4.21 mmol) se agregó a la mezcla seguido por carbonato de potasio (200 mg, 1.447 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por un roto-evaporador . El residuo se disolvió en tolueno (15 mL) . Ácido acético (1.0 mL, 17.47 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró por un roto-evaporador. El residuo se suspendió en acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye amonio 2M en metanol-diclororaetano proporcionando el compuesto del titulo como un aceite color ámbar en 51% de rendimiento. ( +H)+ = 453.0, 455.0. Intermediario 157 ácido (S) -2- (1, -dicloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil ) - 3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7 -i1 ) acético. El 2- (1, -dicloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3,6,7,8,9,10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S)-Metilo (230 mg, 0.542 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5.0 mL) y metanol (5.0 mL) . Agua (5.0 mL) se agregó a la mezcla seguido por hidrato de hidróxido de litio (66 mg, 1.573 mmol) . La reacción se calentó a 50°C y se mantuvo con agitación durante 4.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla por un roto-evaporador . El residuo se neutralizo con 1.6 mL de ácido clorhídrico 1N. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSC>4, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 94% de rendimiento. EM (M-H) ~ = 407.9, 409.9. Intermediario 158 ácido (S) -2- (1, -dicloro-8-oxo-9- (2- (piperidin-1-il) etil) -3, 6 , 7 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il)acético. El 2- ( 1 , 4-dicloro-8-oxo-9- ( 2- (piperidin-1-il)etil)-3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il)acetato de (S)- etilo (260 mg, 0.573 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5.0 mL, 61.6 mmol) y metanol (5.0 mL, 123 mmol) . Agua (5.0 mL, 278 mmol) se agregó a la mezcla seguido por hidrato de hidróxido de litio (65 mg, 1.549 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C y se mantuvo con agitación durante 4.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla por un roto-evaporador . El residuo se neutralizó con 1.6 mL de ácido clorhídrico 1N y se trató con acetato de etilo. La mezcla se satura a temperatura ambiente durante 20 minutos permitiendo que se formen sólidos. Los sólidos se filtraron apagados y se lavaron con agua. Los sólidos se secaron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 50% de rendimiento. EM (M-H ) ~ = 437.1, 439.2. Intermediario 159 1- (2-bromoetil) -2-nitrobenceno. La trifenilfosfina (6.60 g, 25.2 mmol) se disolvió en diclorometano (75 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C. Alcohol de 2-Nitrofenetilo (3.0 mi, 21.36 mmol) se agregó a la mezcla gota a gota. Una solución de tetrabromuro de carbono (8.50 g, 25.6 mmol) en 5 mL de diclorometano se agregó a la mezcla de reacción gota a gota. La reacción se agita a 0°C durante 45 minutos. La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se trató con 100 mL de dietil éter. Los sólidos se filtraron apagados, se lavaron con dietil éter y se descartaron. El filtrado se concentró. La cromatografía de gel de sílice en el residuo eluido con acetato de etilo-hexanos proporciona el compuesto del título como el aceite amarillo en 81% de rendimiento. 1H RMN (300 Hz, CLOROFORM-D) d ppm 7.97 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.49 - 7.68 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=6.77 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=7.14 Hz, 2 H) . Intermediario 160 N- ( 2-nitrofenetil ) -l-bencilpiperidin-4 -amina . El l-(2-Bromoetil ) -2-nitrobenceno (1.5 g, 6.52 mmol) y 4-amino-l-bencilpiperidina (3.0 ral, 14.71 mmol) se combinaron. La mezcla se calentó pura a 100°C y se mantuvo con agitación durante 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se trituró en 30 mL de dietil éter. Los sólidos se filtraron apagados, se lavaron con dietil éter y se descartaron. El filtrado se concentró. La cromatografía de gel de sílice en el residuo eluido con amonio 2 en metanol-diclorometano proporcionando el compuesto del título como aceite café en 81% de rendimiento. EM ( +H)+ = 340.4. Intermediario 161 N- ( 2-aminofenetil ) -l-bencilpiperidin-4 -amina . La N-(2-Nitrofenetil ) -l-bencilpiperidin-4-amina (1.98 g, 5.83 mmol) se disolvió en metanol (60 mL) . Óxido de platino (IV) (55 mg, 0.242 mmol) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se cargó con 50 psi (3.515 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 75 minutos. La mezcla se removió del aparato y luego se filtró sobre celite. El filtrado se concentró hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como aceite café en rendimiento cuantitativo. EM (M+H)+ = 310.4. Intermediario 162 3- ( l-bencilpiperidin- -il ) -4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [ 1 , 3] diazepin-2 ( 3H) -ona . La N- (2-Aminofenetil) -1-bencilpiperidin-4 -amina (1.90 g, 6.14 mmol) se disolvió en acetonitrilo (200 mi). N, N ' -Carbonildiimidazol (1.08 g, 6.66 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los sólidos se filtraron apagados y se lavaron con acetonitrilo. Los sólidos se secaron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 63% de rendimiento. EM (M+H)+ = 336.3. Intermediario 163 3- (piperidin-4-il) -4, 5-dihidro-lH-benzo[d] [1, 3]diazepin-2(3H)-ona. La 3- ( l-Bencilpiperidin-4-il ) - , 5-dihidro-lH-benzo[d] [ 1 , 3 ] diazepin-2 ( 3H) -ona (1.30 g, 3.88 mmol) se disolvió en metanol (50 mi) . 10% de Paladio en carbono (650 mg) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se cargó con 60 psi (4.218 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se removió del aparato. La mezcla se filtró a través de 0.45pm de la membrana PVDF. El filtrado se concentró hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 82% de rendimiento. EM (M+H)+ = 246.4. Intermediario 164 4- (2 , 2-dimetoxietilamino ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El 4-oxopiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (10.56 g, 53.0 mmol) se disolvió en 1 , 2-dicloroetano (100 mi) . Tamices moleculares 4Á se agregaron a la mezcla seguido por aminoacetaldehido dimetil acetal (8.0 mi, 73.4 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Triacetoxiborohidruro de sodio (12.05 g, 56.9 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Otros 3.22 g de triacetoxiborohidruro de sodio se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró sobre celite. Los sólidos se lavaron con 50 mL diclorometano . El material se extrajo del filtrado 3 veces con ácido clorhídrico 1N y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se hizo básica con carbonato de sodio. El material se extrajo tres veces con diclorometano y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSC>4, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como un aceite color ámbar en 74% de rendimiento. EM (M+H)+ = 289.1. Intermediario 165 4 - ( 1- ( 2 , 2-dimetoxietil ) -3- fenilureido) piperidina-1 -carboxilato de tert-butilo. El 4- (2, 2-dimetoxietilamino) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.10 g, 3.81 mmol) se disolvió en diclorometano (15 mi). N , N ' -Carbonildiimidazol (650 mg, 4.01 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Anilina (400 µ?, 4.38 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se descartó. La mezcla se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 83% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.36 (s, 1 H) 7.14 - 7.40 (m, 4 H) 6.96 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 4.18 (d, J=12.81 Hz, 2 H) 3.46 - 3.55 (m, 6 H) 3.32 (d, J=5.12 Hz, 2 H) 2.46 - 2.97 (m, 2 H) 1.61 - 1.83 (m, 2 H) 1.47 - 1.64 (m, 2 H) 1.37 - 1.47 (m, 9 H) . Intermediario 166 4- ( 2-oxo-3-fenil-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. El 4- ( 1- (2, 2-dimetoxietil) -3-fenilureido) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.29 g, 3.17 mmol) se disolvió en una mezcla de agua (5 mi) y ácido metansulfónico (5 mi, 77 mmol) . La reacción se calentó a 100°C y se mantuvo con agitación durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Carbonato de sodio, (3.75 g, 35.4 mmol) se agregó lentamente a la mezcla. La mezcla se hizo básica con bicarbonato de sodio acuoso. 1,4-Dioxano (20 mi) se agregó a la mezcla seguido por dicarbonato de di-tert-butilo (1.0 g, 4.58 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como sólido blanco en 59% de rendimiento. EM ( -C5H802+H)+ = 244.2. Intermediario 167 HCI Clorohidrato de 3-fenil-1- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol- 2(3H)-ona. El 4- ( 2-oxo-3-fenil-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (290 mg, 844 µp???) se disolvió en acetato de etilo (3.0 mL) . el cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-Dioxano (3.0 mL, 12 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. El material se concentró por un roto-evaporador. El residuo se trituró en dietil éter. Los sólidos se filtraron y se lavaron con dietil éter. Se presionó el aire a través de la torta filtro hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como un sólido color canela en 91% de rendimiento. EM (M+H)+ Intermediario 168 4 - ( 3- ( 2 , 2-dimetoxieti 1-carboxilato de tert-butilo. La 4-Amino-l-Boc-piperidina (1.02 g, 5.09 mmol) se disolvió en diclorometano (25 mL) . Una solución de bicarbonato de sodio acuoso se agregó a la mezcla seguido por 20% de fosgeno en tolueno (3.2 mL, 6.08 mmol) . La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 45 minutos. Aminoacetaldehido dimetil acetal (760 µ?, 6.98 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas de la reacción se dividieron. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano y la fase acuosa se descartó. Las fases orgánicas se combinaron. La mezcla se secó MgS04, se filtró y luego se concentró hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como aceite amarillo pálido en 96% de rendimiento. EM (M-H) ~ = 330.2. Intermediario 169 N NH Clorohidrato de 1- (piperidin- -il ) -lH-imidazol-2 ( 3H ) -ona . El 4- ( 3- ( 2 , 2-dimetoxietil ) ureido) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1.62 g, 4.89 mmol) se suspendió en agua (15 mi). Ácido clorhídrico concentrado (15 mi, 183 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se concentró por un roto-evaporado . El residuo se trató con etanol y la mezcla luego se concentró por un roto-evaporador. El residuo se trató con acetato de etilo y luego se concentró hasta secarse. El aceite amarillo resultante se trituró en 80% acetona-dietil éter. Después de 10 minutos un sólido consistente se formó. Los sólidos se filtraron apagados y se lavaron con acetona. Los sólidos se secaron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco opaco en 99% de rendimiento. EM (M+H)+ = 168.1. Intermediario 170 3, 3-dietoxi-2-nitropropanoato de ^ilo. El nitroacetato de etilo (1.70 mi, 15.31 mmol) se disolvió en diclorometano (50 mi) . La mezcla se enfrió a -10°C. Cloruro de titanio (IV) (1.90 mi, 17.23 mmol) se agregó a la mezcla gota a gota. La mezcla se mantuvo a -10°C con agitación durante 15 minutos.

Una solución de N, Ndiisopropiletilamina (3.0 mi, 17.22 mmol) en 10 mL diclorometano se agregó a la mezcla gota a gota durante 25 minutos. La mezcla se mantuvo a -10°C con agitación durante 1.25 horas. Ortoformiato de trietilo (6.4 mi, 38.5 mmol) se agregó a la mezcla gota a gota. La reacción se mantuvo a -10°C con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de 40 mL de etanol y 100 mL de bicarbonato de sodio acuoso para apagarse. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Los solventes orgánicos se removieron de la mezcla por un roto-evaporador . El residuo se trató con acetato de etilo y celite. La mezcla espesa se filtró sobre celite. Las capas filtradas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron. El material se secó MgS04, se filtró y luego se concentró hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como el aceite amarillo en 68% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 5.10 - 5.17 (m, 1 H) 4.26 (q, J=6.95 Hz, 2 H) 3.68 - 3.85 (m, 2 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 1.28 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.12 - 1.21 (m, 6 H) . Intermediario 171 -amino-3 , 3-dietoxipropanoato de etilo. El 3,3-dietoxi 2-nitropropanoato de etilo (2.45 g, 10.42 mmol) se disolvió en Etanol (70 mL, 1240 mmol) . El gas de nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla durante 5 minutos. Níquel Raney® se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se cargó con 13 psi (0.9139 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se removió del aparato y se filtró sobre celite. La torta filtro se lavó con 150 mL de etanol seguido por 250 mL de etanol caliente. El filtrado se concentró hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como aceite rojo en 92% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 4.59 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 4.05 - 4.30 (m, 2 H) 3.65 - 3.81 (m, 2 H) 3.38 - 3.63 (m, 3 H) 1.87 (s, 2 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 6 H) . Intermediario 172 4- (4- ( etoxicarbonil ) -2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. La 4-Amino-l-Boc-piperidina (1.60 g, 7.99 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano (30 mL) y bicarbonato de sodio acuoso (15 mL) . 20% de fosgeno en tolueno (4.8 mL, 9.12 mmol) se agregó a la mezcla en una porción con agitación vigorosa. La reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una solución de 2-amino-3 , 3-dietoxipropanoato de etilo (1.95 g, 9.50 mmol) en 20 mL de diclorometano se agregó a la mezcla. La reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas de la reacción se dividieron y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron. El material se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se descartó. El material se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. 2.70 g (6.26 mmol) del residuo se 'suspendió en agua (25 mi) . Ácido clorhídrico concentrado (25 mi, 304 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a 80°C 20 y se mantuvo con agitación durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació cuidadosamente en una solución agitada de carbonato de sodio (16.19 g, 153 mmol) en 50 mL de agua. 1,4-Dioxano (50 mi) se agregó a la mezcla seguido por dicarbonato de di-tert-butilo (1.60 g, 7.33 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSÜ4, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como una espuma canela en 19% de rendimiento. EM ( -H)-= 338.2.

Intermediario 173 Ácido 1- (1- (tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-carboxilico. El 4- (4- (etoxicarbonil) -2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 1.179 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) . Agua (10 mL) se agregó a la mezcla seguido por hidrato de hidróxido de litio (180 mg, 4.29 mmol). La mezcla se calentó a 70°C y se mantuvo con agitación durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se apagó con 4.5 mL de ácido clorhídrico 1 . El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgS04 se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 98% de rendimiento. EM (M-H)~= 310.2. Intermediario 174 4- ( 4 -carbamoil-2-oxo-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El ácido 1-(1-( tert-Butoxicarbóni1 ) piperidin-4-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-carboxilico (355 mg, 1.140 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mL, ) y N,N-dimetilformamida (15 µ?, 0.194 mmol). La mezcla se enfrió a -10°C. Cloruro de oxalilo (150 uL, 1.714 mmol) se agregó a la mezcla gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo con agitación durante 1 hora. Otros 60 pL de cloruro de oxalilo se agregaron a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -10°C. Gas de amonio se burbujeó a través de la mezcla durante 5 minutos. La reacción se mantuvo a -10°C con agitación durante 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. El material se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. El material se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco opaco en 79% de rendimiento. EM (M-H) ~ = 309.2. Intermediario 175 4- ( 4-ciano-2-oxo-2 , 3-dihidroimidazol- -il) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El 4- ( -carbamoil-2-oxo-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (175 mg, 0.564 mmol) se suspendió en piridina (3.0 mL) . Oxicloruro de fósforo (53 yL, 0.569 mmol) se agregó a la mezcla gota a gota. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó con la adición gota a gota de agua. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. El material se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, salmuera y las fases acuosas se descartaron. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como sólido blanco en 29% de rendimiento. EM (M-H)" = 291.1. Intermediario 176 Clorohidrato de 2-oxo-l- (piperidin-4 -il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-carbonitrilo . El 4- ( 4-ciano-2-oxo-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (45 mg, 0.154 mmol) se disolvió en acetato de etilo (5.0 mL) . El cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-Dioxano (10 mL, 40 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los líquidos se decantaron apagados. Los sólidos resultantes se disolvieron en metanol y luego se transfirieron a un matraz pequeño. El material se concentró por un roto-evaporador . El residuo se trató con diclorometano y luego se concentró hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como sólido amarillo en rendimiento cuantitativo. EM (M+H)+ = 193.0. Intermediario 177 4 - (1- (2, 2-dimetoxietil) -3- (2-fluorofenil ) ureido) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. 20% de Fosgeno en tolueno (4.0 mi, 7.6 mmol) se diluyó con acetato de etilo (20 mi, 205 mmol). 2-Fluoroanilina (0.600 mi, 6.2 mmol) se agregó a la mezcla en una porción causando un precipitado blanco. La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 1 hora. La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano. La solución resultante se agregó a una mezcla de 4- (2 , 2-dimetoxietilamino) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.99 g, 6.9 mmol), diclorometano (30 mL) y bicarbonato de sodio acuoso (15 mL) mientras se agitó vigorosamente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron y la fase acuosa se descartó. El material se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1N y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como el aceite amarillo en 53% de rendimiento. EM (M-H ) " = 424.1. Intermediario 178 4- (3- (2-fluorofenil ) -2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El 4-(l-(2,2-dimetoxietil ) -3- (2-fluorofenil) ureido) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1.39 g, 3267 µ????) se disolvió en una mezcla de agua (8.0 mi) y ácido metansulfónico (8.0 mi, 123281 µ?a??) . La mezcla se calentó a 100°C y se mantuvo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con carbonato de sodio (6.15 g, 58025 mol) . La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso. 1,4-Dioxano (10 mi) se agregó a la mezcla seguido por dicarbonato de di-tert-butilo (880 mg, 4032 µp???) . La reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro transparente en 64% de rendimiento. EM (M-C4H10O+ H)+ =288.1. Intermediario 179 HCI Clorohidrato de 3- ( - uoro en ) - - (p per_din-4-il) -lH-imidazol-2(3H)-ona. El 4- (3- (2-fluorofenil) -2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (215 mg, 594.9 umol) se disolvió en acetato de etilo (4.0 mL) . Cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-Dioxano (5.0 mL, 20.0 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El material se concentró por un roto-evaporador. El residuo se trituró en dietil éter. Los sólidos se filtraron apagados y se lavaron con dietil éter. Los sólidos se colectaron y se secaron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como un sólido color canela en 46% de rendimiento. EM (M+H)+= 262.0. Intermediario 180 4 - (3- (2-fluorofenil) -2-oxoimidazolidin-l-il ) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. El 4- ( 3- ( 2-fluorofenil ) -2-oxo-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (530 rag, 1.5 mmol) se disolvió en metanol (25 mL) . Óxido de platino (IV) (28 mg, 123.3 pmoles) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se cargó con 60 psi (4.218 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Más óxido de platino (IV) (28 mg, 123.3 mol) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se cargó con 60 psi (4.218 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se removió del aparato y luego se filtró sobre celite. El filtrado se concentró por un roto-evaporador . La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de et ilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro transparente en 45% de rendimiento. EM (M-C4Hi0O+H) + = 290.0. Intermediario 181 HCI Clorohidrato ) -3- (piperidin-4 -il ) imidazolidin-2-ona . El 4- (3- (2-fluorofenil) -2-oxoimidazolidin-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (235 mg, 0.647 mmol) se disolvió en acetato de etilo (3.0 mL) . Cloruro de hidrógeno 2N en dietil éter (5.0 mL, 10.00 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. Los sólidos se filtraron apagados, se lavaron con dietil éter y luego se secaron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 52% de rendimiento. EM (M+H)+ = 264.1. Intermediario 182 4- (2-aminopiridin-3-ilamino) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El 4-oxopiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (9.59 g, 48.1 mmol) y piridina-2 , 3-diamina (5.0 g, 45.8 mmol) se combinaron y se disolvieron en 1 , 2-dicloroetano (75 mi). Triacetoxiborohidruro de sodio (14.5 g, 68.4 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Triacetoxiborohidruro de sodio adicional (3.60 g, 16.99 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se apagó con hidróxido de sodio 1N . El material se extrajo dos veces con diclorometano y la fase acuosa se descartó. El material se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 1N, agua, y salmuera y las fases acuosas se descartaron. Los orgánicos se secaron MgS0 , se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye con metanol-diclorometano proporcionando el compuesto del título como una espuma canela en 48% de rendimiento. EM (M-H) ~ = 291.2. Intermediario 183 4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El 4- (2-aminopiridin-3-ilamino) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (6.45 g, 22.06 mmol) se disolvió en acetonitrilo (750 mi). N, N ' -Carbonildiimidazol (4.2 g, 25.9 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 23 horas. N, N ' -Carbonildiimidazol adicional (4.2 g, 25.9 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 66 horas. El material se concentró por un roto-evaporador . El residuo se disolvió en diclorometano . El material se lavó dos veces con agua y la fase acuosa se descartó. El material se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del titulo como espuma blanca en 85% de rendimiento. EM (MH)~ = 317.2. Intermediario 184 HCI Diclorohidrato de 1- (piperidin-4-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona . El 4 - ( 2-oxo-2 , 3-dihidroimidazo [ 4 , 5-b] piridin-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (5.97 g, 18.75 mmol) se disolvió en metanol (180 mi). El cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-Dioxano (50 mi, 200 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Los sólidos se filtraron apagados y se lavaron con metanol. Los sólidos se colectaron y se secaron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 87% de rendimiento. EM (M+H)+ = 219.1. Intermediario 185 Ester de tert-butilo del ácido 4 - ( -oxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-imidazo [4, 5-b]piridin-l-il) -piperidina-l-carboxilico. El 4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 3.14 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 ml) . La mezcla se enfrió a 0°C. El ácido 3-Cloroperoxibenzoico (1.67 g, 9.68 mmol) se agregó a la mezcla en una porción. El baño de hielo se removió y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apagó con tiosulfato de sodio 1N. Bicarbonato de sodio acuoso se agregó a la mezcla. El material se extrajo tres veces con diclorometano y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 70% de rendimiento. EM (M-H)~ = 333.3. Intermediario 186 Clorohidrato de 4-Oxi-l-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-ona . El éster de tert-butilo del ácido 4- (4-Oxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-imidazo [4, 5-b]piridin-l-il) -piperidina-l-carboxilico (730 mg, 2.183 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (30 mL) y cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-Dioxano (15 mL, 60.0 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró por un roto-evaporador . El residuo se trituró en 25 mL isopropanol caliente. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron apagados y se lavaron sucesivamente con alcohol isopropilico y dietil éter. Los sólidos se secaron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 77% de rendimiento. EM (M+H)+ = 235.3. Intermediario 187 2- ( 3-fluoro-2-nitrofenil ) malonato de dimetilo. El 1,3-Difluoro-2-nitrobenceno (2.83 g, 17.79 mmol) se disolvió en N , N-dimetilformamida (25 mL) . Carbonato de potasio (2.49 g, 18.02 mmol) se agregó a la mezcla seguido por malonato de dimetilo (2.033 mi, 17.79 mmol). La mezcla se calentó a 65°C y se mantuvo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1N. El material se extrajo tres veces con dietil éter y la fase acuosa se descartó. El material se lavó dos veces con agua y la fase acuosa se descartó. El material se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El residuo se cristalizó con hexanos. Los sólidos se filtraron apagados y se lavaron con hexanos . El compuesto del título se obtuvo como cristales amarillos en 52% de rendimiento. E ( -H) ~ = 270.1. Intermediario 188 Ácido 2- (3-fluoro-2-nitrofenil) acético. El 2- (3-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetilo (2.53 g, 9.33 mmol) se suspendió en agua (20 mL) . Ácido clorhídrico concentrado (20 mi, 653 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El material se extrajo dos veces con dietil éter y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 5:1 hexanos : acetato de etilo. Los sólidos se filtraron apagados, se lavaron con hexanos y luego se secaron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en 90% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.85 (s, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 1 H) . Intermediario 189 N- ( l-bencilpiperidin- -il ) -2- (3-fluoro-2-nitrofenil ) acetamida . El ácido 2- ( 3-Fluoro-2-nitrofenil ) acético (1.17 g, 5.88 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml ) . N, N ' -Carbonildiimidazol (1.06 g, 6.54 mmol) se agregó a la mezcla en una porción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. 1-Bencilpiperidin- -amina (1.15 ml, 6.09 mmol) se agregó a la mezcla en una porción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.25 horas. La reacción se apagó con agua. El material se extrajo dos veces con dietil éter y la fase acuosa se descartó. El material se lavó una vez con agua y una vez con salmuera y las fases acuosas se descartaron. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite color ámbar en 99% de rendimiento. EM (M+H)+ = 372.4. Intermediario 190 N- (3-fluoro-2-nitrofenetil) -1-bencilpiperidin- .-amina . La N- ( l-Bencilpiperidin-4 -il ) -2- (3-fluoro-2-nitrofenil ) acetamida (2.19 g, 5.90 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml ) . La mezcla se calentó a 60°C. Clorotrimetilsilano (2.7 ml, 21.27 mmol) se agregó a la mezcla seguido por borohidruro de litio (7.2 mi, 14.40 mmol). La mezcla se mantuvo a 60°C durante 2 horas con agitación. La reacción se apagó con 2 mL de metanol. Agua (4.0 mi, 222 mmol) se agregó a la mezcla seguido por ácido clorhídrico concentrado (4.0 mi, 47.4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo con agitación durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se hizo básica con 5 mL de hidróxido de sodio ION. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las capas de la reacción se dividieron y la fase acuosa se descartó. La fase orgánica se concentró por un roto-evaporador . La cromatografía de gel de sílice se eluye amonio 2M en metanol-diclorometano proporcionando el compuesto del título como aceite gris en 38% de rendimiento. E (M+H)+ = 358.4. Intermediario 191 N- ( 2-amino-3-fluorofenetil ) -l-bencilpiperidin- -amina . La N- ( 3-Fluoro-2-nitrofenetil) -l-bencilpiperidin-4-amina (800 mg, 2.238 mmol) se disolvió en metanol (30 mL) . Óxido de platino (IV) (18.5 mg, 0.081 mmol) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se cargó con 60 psi (4.218 kg/cm2) de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 20 minutos. La reacción se removió del aparato. La mezcla se filtró a través de 0.45 µp? PVDF membrana. El filtrado se concentró hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como aceite gris en 97% de rendimiento. EM (M+H)+ = 328.5. Intermediario 192 3- ( l-bencilpiperidin-4-il ) -9-fluoro-4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3] diazepin-2 (3H) -ona. La N- ( 2-Amino-3-fluorofenetil ) -l-bencilpiperidin-4-amina (700 mg, 2.138 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 mL) . N, ' -Carbonildiimidazol (380 mg, 2.344 mmol) se agregó a la mezcla en una porción. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Otros 50 mg de N, ' -Carbonildiimidazol se agregaron a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró por un roto-evaporador . El residuo se disolvió en diclorometano . La mezcla se lavó dos veces con agua y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano . Unas gotas de ácido clorhídrico acuoso concentrado se agregaron a la mezcla. Los sólidos se trituraron, se filtraron y luego se lavaron con tetrahidrofurano . Se presiono el aire a través de la torta filtro durante 15 minutos. Los sólidos se disolvieron en agua. La mezcla se hizo básica con hidróxido de sodio 1N. El material se extrajo dos veces con diclorometano y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego se concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como espuma púrpura en 72% de rendimiento. E (M+H)+ = 354.4. Intermediario 193 Clorohidrato de 9-fluoro-3- (piperidin-4-il) -4 , 5-dihidro-??-benzo [d] [ 1 , 3 ] diazepin-2 ( 3H) -ona . La 3- ( 1-Bencilpiperidin-4-il) -9-fluoro-4, 5-dihidro-lHbenzo [d] [1,3] diazepin-2 (3H) -ona (530 mg, 1.500 mmol) se suspendió en 1 , 2-dicloroetano (10 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C. Cloroformiato de 1-cloroetilo (175 µ?, 1.603 mmol) se agregó a la mezcla gota a gota. La reacción luego se calentó a reflujo y se mantuvo durante 45 minutos. La mezcla se concentró por un roto-evaporador . El residuo se disolvió en metanol (10 mL) . La reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo con agitación durante 3 horas. La mezcla se concentró por un roto-evaporador. El residuo se trató con 20 mL de acetona y se calentó a reflujo durante 20 minutos. Los sólidos resultantes se filtraron apagados y se lavaron con acetona. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido color canela en 67% de rendimiento. EM (M+H) + = 26 .4. Intermediario 194 2-nitro-3-vinilpiridina . La 3-Bromo-2-nitropiridina (1.015 g, 5.0 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (1.390 g, 5.00 mmol), y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.351 g, 0.500 mmol) se combinaron. La mezcla se suspendió en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras se desgasificó por un flujo de nitrógeno. Tributil (vinil ) estaño (1.754 mi, 6.00 mmol) se agregó y la mezcla se desgasificó además durante 5 minutos. El vial se tapó y se calentó a 90°C durante 4 horas. Los solventes se removieron de la mezcla. El residuo se disolvió con diclorometano . El material se lavó con salmuera y la fase acuosa se descartó. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , y se filtró. Los solventes se removieron por un roto-evaporador. La cromatografía de gel de sílice proporciona el compuesto del título como un sólido color canela en 68% de rendimiento. 1H R N (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.39 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=7.94, 1.53 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.93, 4.58 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=17.24, 11.14 Hz, 1H) 5.82 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.55 (d, J=10.99 Hz, 1 H) . Intermediario 195 4 - (2 - (2-nitropiridin-3-il) etilamino) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. La 2-Nitro-3-vi n i 1 pi r id i na (0.300 g, 2 mmol), - ami nop ipe r i di na - 1 -carboxilato de tert-butilo (0.601 g, 3.00 mmol) , y etanol (5 mi) se combinaron. Trietilamina (0.836 mi, 6.00 mmol) se agregó. El vial se tapó y se calentó a 90°C durante 62 horas. Más - ami nop ipe r i d i na - 1 -carboxilato de tert-butilo (0.601 g, 3.00 mmol) , y trietilamina (0.836 mi, 6.00 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó a 90°C durante 20 horas. La mezcla se concentró por un roto-e vaporador . La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como un sólido color canela en 48% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.38 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J= 7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=7.63, 4.58 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 2.85 - 2.98 (m, 3 H) 2.75 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.50 - 2.62 (m, 1 H) 1.75 (d, J=12.51 Hz, 2 H) 1.40 (s, 9 H) 1.00 - 1.27 4 H) . Intermediario 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidropirido [2, 3-d] [1, 3] diazepin-3- il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El 4- (2- (2- nitropiridin-3-il ) etilamino) piperidina-l-carboxilato de tert- butilo (0.561 g, 1.601 mmol) se disolvió en metanol (60 mL) . Una cantidad catalítica de 10% de paladio en carbono se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se cargó con 2 átomos de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite dos veces. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (100 mL) . Trietilamina (0.672 mi, 4.82 mmol) se agregó a la mezcla seguido por N, N' -Carbonildiimidazol (0.32 g, 1.97 mmol. 1.2 equiv) . Después de 1.5 horas más ?,?'- Carbonildiimidazol (0.32 g, 1.97 mmol, 1.2 equiv) se agregó. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El N, N' -Carbonildiimidazol adicional (0.32 g, 1.97 mmol) y trietilamina (0.672 mi, 4.82 mmol) se agregaron y la solución clara se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. ?,?'-Carbonildiiraidazol adicional (0.32 g, 1.97 mmol) y trietilamina (350 yL, 251 mmol) se agregaron a la mezcla de reacción. La solución clara se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. Todos los solventes se removieron por un roto-evaporador . La cromatografía de gel de sílice se eluye amonio 2 en metanol-diclorometano proporcionando el compuesto del título como sólido blanco opaco en 92% de rendimiento. 1H RMN (500 Hz, CLOROFORMO) d ppm 8.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.33 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=7.48, 4.73 Hz, 1 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 4.19 (bs, 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 2.87 - 2.92 (m, 2 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 1.72 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.50 - 1.63 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) . Intermediario 197 Diclorohidrato de 3- (piperidin-4 -il ) -4 , 5-dihidro-lH-pirido [2, 3-d] [1, 3] diazepin-2 (3H) -ona . El 4- (2-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirido [2, 3-d] [1, 3] diazepin-3 (2H) -il)piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.51 g, 1.472 mmol) se disolvió en diclorometano (8 mi). Ácido trifluoroacético (2 mi, 26.0 mmol) se agregó a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Todos los volátiles se removieron por un roto-evaporador . El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) . Cloruro de hidrógeno 2M en dietil éter (2.58 mi, 5.15 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego todos los volátiles se removieron. El sólido blanco resultante resultante se lavó con dietil éter anhidro cuatro veces para proporcionar el compuesto del titulo como sólido blanco en 99% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, D20) d ppm 8.01 - 8.29 (m, 2 H) 7.38 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 4.63 - 4.88 (m, 2 H) 4.29 -4.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.45 - 3.62 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 4 H) 1.93 - 2.21 (m, 4 H) . Intermediario 198 3-nitro-2-vinilpiridina . A un vial de 20 mi secado al horno, se agregó 2-cloro-3-nitropiridina (0.793 g, 5 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (1.390 g, 5.00 mmol), y cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (0.351 g, 0.500 mmol). Después de la adición de acetonitrilo (10 mi) la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min mientras se desgasificó por un flujo de nitrógeno a través de una aguja insertada en el fondo del vial. Tributil (vinil ) estaño (1.754 mi, 6.00 mmol) se agregó y la mezcla se desgasificó además durante 5 minutos. El Vial se tapó y se calentó a 90°C durante 2 horas. Todos los solventes se removieron. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se removieron por un roto-evaporador . La cromatografía de gel de sílice se eluye acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como aceite café oscuro en 67% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.77 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.06 - 7.57 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=16.79, 1.83 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=10.68, 1.83 Hz, 1 H) . Intermediario 199 4- (2- ( 3-nitropiridin-2-il ) etilamino) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. A un vial de 10 mi secado al horno, se agregó 3-nitro-2-vinilpiridina (0.300 g, 2 mmol), 4-amino-l-Boc-piperidina (0.601 g, 3.00 mmol), y etanol (5 mi). Trietilamina (0.843 mi, 6.00 mmol) se agregó y el vial se tapó y se calentó a 90°C durante 24 horas. Los solventes se removieron de la mezcla por un roto-evaporador. La cromatografía de gel de sílice se eluye amonio 2M en metanol-diclorometano proporcionando el compuesto del título en 74% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.73 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1 H) 3.95 (bs, 2 H) 3.30 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 3.10 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 2.78 (t, J=11.60 Hz, 2 H) 2.56 - 2.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.13 - 1.27 (ra, 2 H) . Intermediario 200 4- (2-oxo-l,2, 4, 5-tetrahidropirido[3,2-d] [1, 3]diazepin-3-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El 4- (2- (3-nitropiridin-2-il) etilamino) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.864 g, 2.466 mmol) se disolvió en metanol (50 ml). 10% Paladio en carbono (0.3 g, 0.28 mmol) se agregó a la mezcla. El recipiente de reacción se colocó en un aparato Parr y se cargó con 2 átomos de gas de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró dos veces a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido canela. El residuo (808 mg, 2.52 mmol) se disolvió en acetonitrilo (200 mL) . Trietilamina se agregó a la mezcla (1.05 mL, 7.56 mmol) seguido por N, N' -Carbonildiimidazol (0.50 g, 3.08 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Más N, N' -Carbonildiimidazol (0.50 g, 3.08 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Más ?,?'-Carbonildiimidazol (0.50 g, 3.08 mmol) se agregó a la mezcla de reacción seguido por trietilamina (1.05 mL, 7.56 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Más N, N' -Carbonildiimidazol (0.50 g, 3.08 mmol) se agregó a la mezcla seguido por trietilamina (0.50 mL, 3.58 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 68 horas. La mezcla se concentró por un roto-evaporador . La cromatografía de gel de sílice se eluye amonio 2M en metanol-diclorometano proporcionando el compuesto del título como sólido blanco opaco en 93% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz , CLOROFORMO) d ppm 8.05 - 8.13 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1H) 4.29 - 4.44 (m, 1 H) 4.19 (bs, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 2.76 (m, 2 H) 1.71 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) . Intermediario 201 HCI HCI Diclorohidrato de 3- (piperidin-4 -il ) -4, 5-dihidro-lH pirido[3,2-d] [ 1 , 3 ] diazepin-2 (3H) El 4- (2-OXO-4, 5-dihidro-lH-pirido [3, 2-d] [l,3]diazepin-3(2H)-il) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0.814 g, 2.350 mmol) se disolvió en diclorometano (8.0 mi). Ácido trifluoroacético (2.0 ml, 26.0 mmol) se agregó a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Todos los volátiles se removieron y el residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) . Cloruro de hidrógeno 2M en dietil éter (4.11 ml, 8.22 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y todos los volátiles se removieron. El sólido blanco resultante resultante se lavó 4 veces con dietil éter anhidro. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 88% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz , D20) d ppm 8.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 4.30 -4.41 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, 2 H) 1.98 - 2.14 (m, 4 H) . Intermediario 202 Ácido 2- ( 1- ( tert-butoxicarbonil ) piperidin-4-ilamino) -6-fluorobenzoico . El ácido 2-Amino-6-fluorobenzoico (2.01 g, 12.93 mmol) y -oxopiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (5.15 g, 25.9 mmol) se combinaron y se disolvieron en metanol (50 mL) . Cianotrihidroborato de sodio (1.625 g, 25.9 mmol) se agregó en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo. La espuma resultante se dividió entre diclorometano (170 mL) y hidróxido de sodio 1N (65 mL) . Las capas se separaron. La capa de diclorometano se extrajo con agua (2 x 65 mL) . Las capas acuosas se combinaron y se acidificaron con ácido cítrico a un pH alrededor de 3. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron hasta secarse. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco opaco en 92% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz , eOD) d ppm 7.18 - 7.28 (m, 1 H) 6.57 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.27 (dd, J=11.58, 8.06 Hz, 1 H) 3.83 - 3.95 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H) . Intermediario 203 4- ( 4 -fluoro-2-oxo-2 ,3-dihidro-lH-benzo[d] imidazol-1-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. El ácido 2- ( tert-Butoxicarbonil ) piperidin-4 -ilamino ) -6-fluorobenzoico (1.081 g, 3.19 mmol) y trietilamina (0.534 ml, 3.83 mmol) se combinaron y se suspendieron en tolueno (20 mL) . Azidofosfato de Difenilo (0.826 ml, 3.83 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 35 minutos. La reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo. La cromatografía de gel de sílice se eluye con acetato de etilo-hexanos proporcionando el compuesto del título como sólido blanco en 97% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 9.64 (s, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=9.15 Hz, 1H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 4.31 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=12.67 Hz, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H) . Intermediario 204 HCI Clorohidrato de 4-fluoro-1- (piperidin-4-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona . El 4 - ( 4 -fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-??-benzo [d] imidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.03 g, 3.07 mmol) se disolvió en diclorometano (30 ml) . Cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-Dioxano (8 ml, 32 mmol) se agregó a la reacción a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco en rendimiento cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.14 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 6.80 - 6.92 (m, 1 H) 4.48 - 4.63 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 2 H) 2.04 (dd, J=12.46, 1.89 Hz, 2 H) . Intermediario 205 TIPS 5-metoxi-l- ( triisopropilsilil ) -lH-pirrolo[3,2-b]piridina. A una solución de 5-metoxi-lH-pirrolo [ 3 , 2-b]piridina (4.0g, 27.0 mmol) en THF (50mL) se agregó NaH (60%, 1.30g, 32.4 mmol) en pequeñas porciones a 0°C durante 10 min. La mezcla resultante se agitó bajo N2 durante 1 hr, seguido por la adición gota a gota de TIPS-C1 (6.86 mL, 32.4 mmol) pura a través de una jeringa a 0°C durante 2min, y se agitó durante lhr adicional. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (50mL), se extrajo con Et20 (500mL). El extracto se lavó con salmuera (50mL) , se secó (MgS04) , se concentró en vacío rotatorio, y el residuo se purificó en un colector instantáneo Biotage eluido con 20-75% EtOAc/Hexanos (1600mL) para proporcionar el producto esperado, 5-metoxi-l- ( triisopropilsilil ) -lH-pirrolo [ 3 , 2-b] piridina (8.25g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.11 (d, J=7.55 Hz, 19 H) 1.57 -1.67 (m, J=7.55, 7.55, 7.55, 7.55 Hz, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.54 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.27 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=9.06 Hz, 1 H) ; Espectrometría de masa 305.1 (MH+) calculado para Ci7H28N20 Si 304.2. Intermediario 206 5-metoxi-l- (triisopropilsilil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilboronato ácido de metilo. A una solución incolora de 5-metoxi-1- ( triisopropilsilil ) -lHpirrolo[3,2-b]piridina (5.01 g, 16.45 mmol) en THF (100 mL) se agregó gota a gota 2nd-BuLi (21.15 mL, 29.6 mmol) a -78°C bajo N2 durante 5 minutos para dar una solución anaranjada, la mezcla se agitó durante 30 min, seguido por la adición gota a gota de borato de trimetilo (3.31 mL, 29.6 mmol) a través de la jeringa durante 1 minuto. La solución anaranjada ligera resultante se agitó a -78°C durante 1 hr, se apagó con NH4C1 saturado (30 mL) , se dividió entre H20/Et20 ( 100mL/150mL) . Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera (50mL), se secó en MgS04, se concentró en vacío rotatorio y se purificó en un colector instantáneo Biotage con 10-50 % EtOAc/Hexanos (1300mL) para proporcionar el producto esperado, 5-metoxi-l- (triisopropilsilil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilboronato ácido de metilo (2.5g, 42%), como una goma espesa incolora.

Espectrometría de masa.363.24 (MH+) calculado para C18H31 BN2O3 Si 362.22. Intermediario 207 Ácido 5-metoxi-lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-6-ilborónico. A una solución de 5-metoxi-l- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo [3, 2-b]piridin-6-ilboronato ácido de metilo (1.5 g, 4.14 mmol) (de 65236-015) en THF (10 mL) se trató con HC1 (4M en 1,4-Dioxano) durante lhr a 0°C, se apagó con CL/EM: -50% de conversión, así 1.3 mi adicional de HC1 (4M in 1,4-Dioxano) se agregó, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Más del solvente se removió en vacío giratorio, y el residuo como un sólido blanco se trituró con Et2Ü (3ml) , se filtró y se lavó con Et2Ü (2x3mL) para proporcionar el producto esperado, ácido 5-metoxi-lH-pirrolo [3, 2-b]piridin-6-ilborónico (0.78 g, 98%) como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 1.04 - 1.12 (m, 1 H) 1.18 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 4.28 - 4.33 (m, 4 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) ; Espectrometría de masa 193.20 Calculado para C8H9BN203 192.07. Intermediario 208 Ácido 5-metoxi-l- (triisopropilsilil)-lH-pirrolo[3,2-b] piridin-6-ilborónico . A una suspensión blanca de ácido 5-metoxi-lH-pirrolo [ 3 , 2-b] piridin-6-ilborónico (500 mg, 2.60 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregó hidruro de sodio (281 mg, 11.72 mmol) en varias porciones a 0°C, la suspensión grist ligera resultante se agitó durante 30 min, seguido por adición gota a gota de clorotriisopropilsilano (2260 mg, 11.72 mmol) a través de la jeringa durante 30 sec. bajo N2. La mezcla, como una suspensión, se continuó agitando a 0°C durante 2hr, y la conversión se contempló como se determna por CL/EM. La reacción se apagó cuidadosamente con NH4C1 saturado (lOmL), se extrajo con Et2<0 (2x50mL), la solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20mL) , se secó (Na2S04) , se concentró en vacio rotatorio para proporcionar el producto esperado, ácido 5-metoxi-l- (triisopropilsilil) -1H-pirrolo [3, 2-b] piridin-6-ilborónico (900 mg, 99%), como una goma gris. 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) s ppm 1.11 (d, J=7.63 Hz, 21 H) 1.62 - 1.72 (m, 3 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 6.67 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.43 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ; Espectrometría de masa 349.21 (MH+) Calculado para C17H29BN2O3SÍ 348.2. Intermediario 209 4 - ( 5-metoxi-l- (triisopropilsilil)-lH-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il ) -5, ß-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo. Al ácido 5-metoxi-l- (triisopropilsilil) -lHpirrolo [3, 2-b] piridin-6-ilborónico (900 mg, 2.58 mmol) se agregó carbonato de sodio (548 mg, 5.17 mmol), cloruro de litio (219 mg, 5.17 mmol), 4- (trifluorometilsulfoniloxi ) -5, 6-dihidropiridina-1 ( 2H) -carboxilato de tert-butilo (856 mg, 2.58 mmol) y 1,4-Dioxano sin aire (15 mL) a temperatura ambiente, seguido por tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (149 mg, 0.1297mol), y H20 (lmL). La mezcla café ligera resultante se agitó a 80°C durante 2hr, y la conversión se completó como se determina por CL/EM. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre H20/EtOAc ( 50mL/100mL) . Después de la separación, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se concentró en vacio rotatorio, y se purificó en colector instantáneo de Biotage eluido con 30-80% EtOAc/Hexanos (1200mL) para proporcionar el producto esperado, 4- (5-metoxi-l- (triisopropilsilil) -lHpirrolo [3, 2-b] piridin-6-il) -5, ß-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (998 mg, 80%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, eOD) d ppm 1.12 (s, 18 H) 1.49 (s, 9 H) 2.52 (s, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 4.09 (s, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) . Espectrometría de masa 486.28 (MH+) Calculado para C27H43N3O3S1 485.31.

Intermediario 210 4- (5-metoxi-l- ( triisopropilsilil ) -lH-pirrolo [3,2-b] piridin-6-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. A una solución incolora de 4- ( 5-metoxi-l- ( triisopropilsilil ) -1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-5,6-dihidropiridina-l(2H)-carboxilato de tert-butilo (998 mg, 2.055 mmol) en MeOH (30mL) se agregó óxido de platino (IV) (98 mg, 0.432 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en un agitador Parr durante 3hr bajo H2 55 psi (3.8665 kg/cm2) . La mezcla se filtró con MeOH (20mL), se concentró en vacio rotatorio para proporcionar el producto esperado, 4 - ( 5-metoxi-l- ( triisopropils ilil)-lH-pirrolo [3, 2-b] piridin- 6-il) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (995mg, 100%) como un sólido gris ligero. Espectrometría de masas 488.27 Calculado para C27H45N3O3S1 487.32, el cual se hizo puro a través del uso en la siguiente reacción. Intermediario 211 (piperidin-4-il) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona Al 4- ( 5-metoxi-l- ( triisopropilsilil ) -lH-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (130 mg, 0.267 mmol) en CH2C12 (3mL) se agregó TMS-I (163 µ?, 1.20 mmol) a temperatura ambiente. La solución café resultante se agitó a 60°C durante la noche. El parcial del solvente se removió en vacio giratorio, el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el producto esperado, 6- (piperidin-4-il) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona (49.3mg, 85%). 1H-R N (400 MHz, MeOD) d ppm 1.85 (dd, J=12.84, 3.53 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=14.10 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 4 H) 3.42 - 3.52 (m, 3 H) 6.14 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dt, J=2.96, 1.42 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) ; Espectrometría de masa 218.14 (MH+) , Calculado para Ci2Hi5N30 217.12. Intermediario 212 Ácido 5-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [ 3, 2-b] piridin-6-ilborónico. A una suspensión blanca de ácido 5-metoxi-lH-pirrólo [ 3 , 2-b] piridin-6-ilborónico (500mg, 2.60 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregó hidruro de sodio (281 mg, 11.72 mmol) en varias porciones a 0°C, la suspensión gris ligera resultante se agitó durante 30 min, seguido por adición gota a gota de yodometano (1664 mg, 11.72 mmol) en la jeringa. La mezcla se continuó agitando a 0°C durante 2 hr y la reacción se apagó con HC1 concentrado a 0°C hasta un ~pH 6, eOH (20mL) se agregó, se agitó durante 2min, la suspensión resultante se pasó a través de una capa delgada de gel de sílice con 10 mL de MeOH. La solución colectada se concentró en vacío giratorio, y se purificó en CLAR preparativa para proporcionar el producto esperado, ácido 5-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [3, 2-b]piridin-6-ilborónico (398mg, 74%) como una goma gris. 1H-RMN (500 Hz, MeOD) d ppm 3.33 (ddd, J=3.20, 1.83, 1.68 Hz, 3 H) 4.24 (s, 3 H) 6.62 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) ; Espectrometría de masa 207.16 (MH+) Calculado para C9H11B 2O3 206.09. Intermediario 213 4- ( 5-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il) -5, 6-dihidropiridina-1 ( 2H ) -carboxilato de tert-butilo. Al ácido 5-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-b] piridin-6-ilborónico (398 mg, 1.932 mmol) se agregó carbonato de sodio (410 mg, 3.86 mmol), cloruro de litio (164 mg, 3.86 mmol), 4- (trifluorometilsulfoniloxi ) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (640 mg, 1.932 mmol) y 1,4-dioxano sin aire (15 mL) a temperatura ambiente, seguido por tetraquis (trifenilfosfina ) paladio (0) (112 mg, 0.097mol), y H20 (lmL). La mezcla café ligera resultante se agitó a 80°C durante 2hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre H20/EtOAc (30mL/50mL) , y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera (lOmL), se secó ( a2S0 ) , se concentró en vacio rotatorio, se purificó en colector instantáneo de Biotage eluido con 30-80% EtOAc/Hexanos (1200mL) para proporcionar el producto esperado, 4- ( 5-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [3, 2-b]piridin-6-il) -5 , 6-dihidropiridina-l ( 2H ) -carboxilato de tert-butilo (207 mg, 32%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.44 - 1.51 (m, 9 H) 2.51 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.39 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=3.27 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) ; Espectrometría de masa 344.18 ( H+) Calculado para C19H25N3O3 343.19. Intermediario 214 l-metil-6- (piperidin-4-il)-lH-pircólo [3,2 -bjpiridin- 5(4H)-ona. Al 4- ( 5-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [ 3, 2-b] piridin-6-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (104 mg, 301 mmol) en CH2C12 (3mL) se agregó TMS-I (123 µ?, 0.903 mmol) a temperatura ambiente. La solución café resultante se agitó a 60°C durante la noche. El parcial del solvente se removió en vacio giratorio, el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el producto esperado, 1-metil-6- (piperidin-4-il ) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona (65mg, 94%) . 1H-RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 2.05 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.20 (s, 4 H) 3.55 (s, 3 H) 6.25 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) ; Espectrometría de masa 232.19 Calculado para Ci3H17N30 231.14. Intermediario 215 6-cloro-l-(triisopropilsilil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina. A la 6-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (l.OOg, 6.55mmol) en THF (lmL) se agregó NaH (60%, 0.315g, 7.86 mmoL) a 0°C en varias porciones. La mezcla resultante se agitó durante 1 hr, seguido por adición de cloruro de triisopropilsililo (1.67 mL, 7.86 mmol) puro a 0°C. La mezcla se continuó agitando a 0°C bajo N2 durante 2 hr, se apagó con H20 (40 mL) , y se extrajo con Et20 (100 mL) . Después de la separación, la fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL) , se secó (MgS04), se concentró en vacío rotatorio, y se purificó en colector instantáneo de Biotage eluido con 15-30% EtOAc/Hexanos (600 mL) para proporcionar el producto esperado, 6-cloro-l- ( triisopropilsilil ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridina (1.51g, 75%) . 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO- D) d ppm 1.09-1.13 (m, 18 H) 1.80 (dt, J=14.92, 7.52 Hz, 3 H) 6.52 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.02 (d, 15 J=8.06 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.31 Hz, 1 H) ; Espectrometría de masa 309.19 Calculado para Ci6H25ClN2Si 308.15. Intermediario 216 4 - (6-cloro-l- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-4-il ) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tert-butilo. A una solución incolora de 6-cloro-l-( triisopropilsilil ) -lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridina (500 mg, 1.63 mmol) en THF (16 mL) se agregó gota a gota sec-BuLi a -78°C, bajo N2 durante 6 min, y la solución canela resultante se agitó durante 2hr. El 4-oxopiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.13g, 5.70 mmol) en THF (3 mL) se agregó gota a gota durante 10 minutos para dar una solución canela ligera a -78°C bajo N2, y se continuó agitando durante 2 hr. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (30 mL) , se extrajo con Et20 (2x 50 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó ( gS04), se concentró en vacío rotatorio and se purificó en colector instantáneo de Biotage eluido con 20-50% EtOAc/Hexanos (800 mL) para dar el producto esperado, 4- ( 6-cloro-l- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-4-il) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tert- butilo (400 mg, 48%), como un sólido amarillo ligero. 1H-RMN (400 Hz, CLOROFOR O-D) d ppm 1.25 (t, J=7.68 Hz, 18 H) 1.64 (s, 9 H) 1.94 (dt, J=15.17, 7.65 Hz, 5 H) 2.33 - 2.44 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 4.24 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 3 H) ; Espectrometría de masa. 508.25 10 (MH+) calculado para C26H42 l 303Si 507.27. Intermediario 217 4-(6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ol. Al 4 - (6-cloro-l- (triisopropilsilil ) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin- 4-il) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (510 mg, 1.00 mmol) en CH2C12 (6 mL) se agregó lentamente gota a gota TMS-I (0.43 mL, 3.01 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó a 60°C durante la noche. El parcial del solvente se removió en vacío giratorio, y el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el producto esperado, 4 - ( 6-cloro-??-pirrólo [2, 3-b]piridin-4-il) piperidin- 4-ol (310 mg, 63%), como un sólido café oscuro. 1H-R N (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.02 (d, J=14.35 Hz, 2 H) 2.65 -2.76 (m, 2 H) 3.42 (d, J=11.33 Hz, 2 H) 3.58 (d, J=11.83 Hz, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 6.91 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.28 (d, J=3.53 Hz, 1 H) ; Espectrometría de masa. 252.05 (MH+) calculado para Ci2H14ClN30 251.08. Intermediario 218 N- ( tiofen-3-il ) pivalamida . A un matraz secado al horno se cargó con 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (30 g, 191 mmol) y piridina (300 mi), seguido por adición de cloruro de pivaloilo (25.3 g, 210 mmol) a temperatura ambiente. Se presenta una exotermia media, y el sólido se formó 10 min tarde, la mezcla de reacción se pusó a reflujo bajo N2 durante la noche (~20 hr) , y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Más del solvente se removió al vacío giratorio. El residuo café se dividió entre HC1 1N y CH2C12 (100 mL/150 mL) . Después de la separación, la solución acuosa se extrajo con CH2C12 (100 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 mL) , secaron en MgS04, concentraron al vacío giratorio, el residuo como un sólido café, se trituró con Et20 (30 mL) , se filtró y lavó con Et20 (2 x 10 mL) para proporcionar el producto esperado, N- ( tiofen-3-il ) pivalamida (15.4g, 50%) como un sólido blanco opaco. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.28 (s, 9 H) 6.98 (dd, J=5.16, 1.39 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=5.29, 3.27 Hz, 1H) 7.57-7.66 (m, 2 H) ; Espectro de masa. C184.05 (MH+) calculado para C9H13NOS 183.07. Intermediario 219 N- ( 2-formiltiofen-3-il ) pivalamida . A un matraz secado al horno se cargó con N- ( tiofen-3-il ) pivalamida (2.0 g, 10.91 mmol) y THF (50 mL) a temperatura ambiente, entonces la solución color canela ligero se enfrió bajo -78°C, seguido por adición gota a gota de n-BuLi (2.4M en hexanos, 9.60 mL, 24.01 mmol) durante 5 min bajo N2. La suspensión blanca opaca resultante se agitó durante 1 hr, seguido por adición de DMF (3.21 mL, 41.5 mmol) a través de una jeringa durante 2 min. En 20 min, la suspensión se vuelve solución color canela y la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y continuo la agitación durante 30 min. La conversión se completó como se determina por CCD, asi la reacción se apagó con NH4C1 saturado, se dividió entre Et20/H20 (150 mL/50 mL) , después de la separación, la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , concentró y purificó en un colector fresco Biotage eluyendo con 10-40% EtOAc/Hexanos para proporcionar el producto esperado, N- (2-formiltiofen-3-il ) pivalaraida (1.85g, 80%) como un aceite color canela. 1H-RMN (500 MHz, CLOROFOR O-D) d ppm 1.32 (s, 9 H) 7.68 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H) 10.97 (s, 1 H) ; Espectro de masa. 212.09 (MH+) calculado para Ci0H13NO2S 211.07. Intermediario 220 4- ( l-hidroxi-3-metoxi-3-oxo-l- ( 3-pivalamidotiofen-2-il ) propan-2-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. A una solución de diisopropilamina (5.84 g, 8.16 mL, 57.7 mmol) en THF (100 mL) se agregó gota a gota n-BuLi (23.10 mi, 57.7 mmol) a -78°C bajo N2 durante 5 min, y la solución incolora resultante se agitó durante 20 min, seguido por adición gota a gota de 4- (2-metoxi-2-oxoetil) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (14.62 g, 56.8 mmol) en THF (20 mL) durante 8 min, y se agitó durante 30 min. Por otro lado, a una solución amarilla ligera de N-(2-formiltiofen-3-il ) pivalamida en THF se le agregó NaH (1.99 g, 49.7 mmol) en diversas porciones a 0°C, la solución color rojo anaranjado resultante se agitó durante 30 min. Luego esto se agregó gota a gota al anión de 4- (2-metoxi-2-oxoetil ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo a través de un embudo de adición a -78°C bajo 2 durante 15 min. La solución color rojo anaranjado resultante se agitó durante 1 hr, se checó con CCD. La conversión se completó, la reacción se apagó con NH4C1 saturado (100 mL) , se dividió entre H20/Et20 (150 mL/300 mL) , después de la separación la fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL) , se secó con MgSO/¡, se concentró al vacio giratorio, y el residuo se purificó en colector instantáneo Biotage eluyendo con 15~60% EtOAc/Hexanos (1400 mL) , 60% EtOAc/Hexanos (600 mL) para proporcionar la mezcla de diaestereo esperada de 4-(l-hidroxi-3-metoxi-3-oxo-l- ( 3-pivalamidotiofen-2-il ) propan-2-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (21.1 g, 95%) como una espuma color canela. Espectro de masa 469.20 (MH+) calculado para C23H35N206S 468.23. Intermediario 221 6- (piperidin-4-il ) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona . El 4- ( l-hidroxi-3-metoxi-3-oxo-l- ( 3-pivalamidotiofen-2 -i1 ) propan-2-il ) piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (10 g, 21.34 mmol) se disolvió en eOH (20 mL) , agua (20.00 mi), ácido clorhídrico (concentrado, 20 mi, 244 mmol), la solución rosa roja resultante se calentó, el color cambia a canela obscuro, y la mezcla se pusó a reflujo en un baño de aceite bajo N2 durante la noche, la conversión se completó como se determina por CL/EM. Más del solvente se removió al vacío giratorio, el residuo tipo goma resultante se trituró con EtOAc/MeOH (10 mL/2 mL) , se filtró y lavó con EtOAC/MeOH (10 mL/1 mL) para proporcionar el producto esperado, 6- (piperidin- -il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona (4.85g, 97%), como un sólido café. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.83-1.94 (m, J=13.41, 13.13, 13.13, 3.90 Hz, 2H) 2.13 (d, J=13.85 Hz, 2 H) 3.08-3.19 (m, 4 H) 3.50 (dd, J=10.58, 2.01 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=5.54 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) ; Espectro de masa. 235.16 (MH+) , Calculado para Ci2Hi4N2OS 234.08. Intermediarios 222 y 223 3-bromo-6- (piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona y 2-bromo-6- (piperidin-4-il ) tieno [ 3 , 2-b] piridin-5 ( 4H) -ona . A una suspensión de 6- (piperidin-4-il ) tieno [ 3 , 2-b] piridin-5(4H)-ona (250 mg, 1.067 mmol) en MeOH (10 mL) se le agregó gel de sílice (750 mg) y NBS (220 mg, 1.236 mmol) a temperatura ambiente en una porción. La suspensión amarilla resultante se agitó durante 2 hr para dar ~85% de conversión como se determina por CL/EM, así la mezcla de reacción se filtró con MeOH (10 mL) , y concentró al vacío giratorio. El compuesto crudo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar los productos esperados, una mezcla inseparable de los regioisómeros , 3-bromo-6- (piperidin-4 -il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona y 2-bromo-6- (piperidin-4 -il ) tieno [ 3 , 2-b] piridin-5 ( 4H) -ona (68 mg, 21.6%). Espectro de masa 312.98 (MH+) calculado para Ci2Hi3BrN2OS 311.99. Intermediarios 224 y 225 3-cloro-6- (piperidin-4-il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona y 2-cloro-6- (piperidin-4-il) tieno [3, 2-b]piridin-5 (4H) -ona. A una suspensión de 6- (piperidin-4-il) tieno [3, 2-b]piridin-5 (4H) -ona (25 mg, 0.107 mmol) en MeOH (5 mL) y THF (10 mL) se le agregó gel de sílice (750 mg) , y NCS en una porción a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche. La suspensión se filtró con MeOH (10 mL) , se concentró y purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar los productos esperados (13 mg, 45.3%), como una goma color canela, una mezcla inseparable de los regioisómeros, 2-cloro-6-(piperidin-4-il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona y 3-cloro-6- (piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona. Espectro de masa. 253.06 (MH+) Calculado para Ci2Hi3ClN2S 252.05. Intermediario 226 5- (piperidin-4-il) imidazolidin-2, -diona . A una solución de 4-formilpiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 4.7 mmol) en una mezcla de agua (5 L) y metanol (10 mL) se agregaron cianuro de sodio (345 mg, 7 mmol) y carbonato de amonio (902 mg, 9.4 mmol) y calentaron a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se removió más del solvente. El producto crudo se extrajo con diclorometano, se secó (Na2S04) y removió el solvente. El producto crudo se disolvió en diclorometano (5 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) durante 2 h. El solvente se removió y secó. EM (ESI) 184 (M+H) ; Rf = 1.83. Intermediario 227 4- (4-Cloro-2-cianofenil) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo. El 4- ( 4 -cloro-2-cianofenil ) -5 , 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato tert-butilo se preparó como se describe por Boice et al. in Tetrahedron 2004, 60, 11367-11374. Intermediario 228 Clorohidrato de 4- (4-cloro-2-cianofenil) -5, 6-dihidropiridina . En un matraz de fondo redondo, 4- (4-cloro-2-cianofenil ) -5 , 6-dihidropiridina-l ( 2H ) -carboxilato de tert-butilo (160 mg, 0.502 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 mL) . A esta solución se le agregó ácido trifluoroacético (2 mL, 26.0 mmol) y la mezcla de reacción se vuelve amarillo brillante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo alto vacio para dar residuo gris/verde pegajoso. Se trató con HC1 2N en éter (2.0 mL) . Se evaporó el solvente y luego se trituró con Et20. Se secó bajo vacio para dar 5-cloro-2- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) benzonitrilo, sal HC1 (135 mg, 0.529 mmol, 105% de rendimiento) como un sólido color maíz. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 2.81 (d, J=1.53 Hz, 2 H) 3.51 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.14 Hz, 1 H) ; EM (ESI): 219 (M+1H) ; Rf = 1.01 (corrida de 4 min) .

El procedimiento general para la preparación de Derivados de éster N-alquilado. El haluro de alquilo (Mel, EtI, n-Prl, o bencilbrorauro, 3-10 equivalentes) se agregó a una suspensión agitada de indazol 1 (0.5 mmol) y carbonato de cesio (3.0 mmol) en 15 mL de acetonitrilo seco. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente 24 h o hasta que se juzga completa por análisis CCD. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida y el residuo resultante se dividió entre CH2C12 y H20. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con H20, salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, el filtrado se concentró in vacuo para dar una mezcla cruda de los aductos N-alquilados 2 y 3. Estos se purificaron por el uso de un aparato de cromatografía Biotage@ SP-1 usando una mezcla de EtOAc y solventes de hexano como eluyentes. Los compuestos purificados se caracterizaron por RMN ya sea por un espectrómetro Brucker AC 300 o un Brucker Avance 500 en los solventes indicados. Los datos CL/E se obtuvieron usando un equipo Schimadzu LC con una columna 3.0 x 50 mm S10 Phenomenex-Luna : 10-90% B a una relación de flujo de 4 mL/min durante un periodo de 3 min. Fase mobil A = (10% MeOH, 90% H20, TFA 0.1%); fase mobil B = (90% MeOH, 10% H20, TFA 0.1%). Un detector Schimadzu SPD-103 a 220 nm se usó por detección de pico y un espectrómetro ZMD de Micromasa se usó para determinación de masa. Los siguientes productos se aislaron y caracterizaron usando este método. Intermediario 229 2- ( 4 -Cloro-3-metil-8 -oxo- 9- (2, 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6 , 7 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) acetato de (S) -metilo. Este compuesto se obtuvo como un sólido incoloro en 54% de rendimiento: 1HRMN (500 Hz , CDC13) d ppm 7.91 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.35 (s, 3H) , 4.20 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.04 (m, 4H) , 2.46 (m, 1H) . CL/EM: pico sencillo @ 2.28 min, (M+H) = 404. Intermediario 230 -Cloro-3-etil-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) 3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indazol-7-il ) acetato de (S) -metilo. Este compuesto se obtuvo como un aceite claro en 47% de rendimiento: 1HRMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.94 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H), 5.69 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.11 (m2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.05 (m, 3H) , 2.47 (m, 1H) , 1.24 (t, 3H, J = 10 7.5 Hz) . CL/EM: pico sencillo @ 2.41 min, (M+H) = 418. Intermediario 231 2- ( 3-Bencil-4 -cloro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil)-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3, 4-e] indazol-7-il ) acetato de (S) -metilo. Este compuesto se obtuvo como un aceite incoloro en 42% de rendimiento: XHRMN (500 Hz , CDC13) d ppm 8.03 (s, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.12 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 5.94 (m, 2H) , 5.38 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4,56 (d, J = 17Hz), 4.10 (m, 3H) , 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H) , 3.05 (m, 3H) , 2.46 (m, 1H) . CL/EM: pico sencillo @ 2.65 min, (M+H) = 480. Intermediario 232 2- (4-Cloro-8-oxo-3-propil-9- (2,2,2-trifluoroetil) - 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3, 4-e] indazol-7 -i 1 ) acetato de ) -metilo. Este compuesto se obtuvo como un aceite incoloro 25% de rendimiento: XHRMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.93 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 5.35 (d, 1H, J = 17.0 Hz) , 4.65 (m, 2H) , 4,53 (d, J = 17Hz) , 4.08 (m, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.02 (m, 3H) , 2.47 (m, 1H) , 1.24 1.90 (h, 2H) , 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . CL/EM: pico sencillo @ 2.73 min, (M+H) = 432. Intermediario 233 2- (4-Cloro-3- (metoximetil) -8-oxo-9- (2, 2, 2-trif luoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de (S) El compuesto se aisló como un sólido blanco en 58% de rendimiento: ?? RM (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.47 (dd, J=17.00, 5.41 Hz, 1 H) , 2.99 - 3.11 (m, 3 H) , 3.71 (s, 3 H),3.87 - 4.07 (m, 3 H) , 4.14 - 4.25 (ra, 2 H), 4.38 (s, 3 H) , 4.48 - 4.58 (d, J= 17.2 Hz, 1 H) , 5.38 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) ; Espectro de masa. 434.02 (M+H) Calculado para CieHigCIFsN 433.1 Intermediario 234 2- (4-Cloro-3- ( 2-metoxietil ) -8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil ) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetato de 2- ( S ) -metilo . Este compuesto se aisló como un sólido blanco en 30.9% de rendimiento. 1ti RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.46 (dd, J=16.87, 5.54 Hz, 1 H) , 2.96 -3.07 (m, 3 H) , 3.31 (s, 3 H) , 3.69 (s, 3 20 H) , 3.81 - 3.92 (m, 3 H) , 4.04 - 4.15 (m, 2 H) , 4.34 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=6.04, 3.78 Hz, 2 H) , 5.38 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) ; Espectro de masa. 448.07 (M+H) Calculado para C19H21CIF3N3O4 447.12. El procedimiento general para la hidrólisis de derivados de ácido N-alquilado. A una solución de éster (0.3 mmol) en 15 mL de THF se agregó una solución de LiOH (3.0 mmol) se disolvió en 10 mL de H20. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h o como se juzgó completa por el análisis CCD. La solución entonces se hizó ácida por la adición de una cantidad mínima de HC1 0.1 N, se vació en 50 mL de H20 y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera y se secaron sobre MgS04 anhidro. Después de la filtración los volátiles se removieron in vacuo para generalmente dar los ácidos libres los cuales se usaron sin purificación adicional. Los ácidos se caracterizaron en forma similar a aquellos de arriba.

Intermediario 235 Ácido (S) -2- (4-cloro-3-metil-8-oxo-9- (2,2,2- trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7- il) acético. Este material se obtuvo como un sólido blanco incoloro en 98% de rendimiento: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.2 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 5.41 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 4.30 (s, 3H) , 4.07 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 3.12 (d, J = 18 Hz, 1H) , 2.82 (d, J = 18 Hz, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) . CL/EM: pico sencillo @ 2.12 min, (M+H) = 390. Intermediario 236 Ácido (S) -2- (4-cloro-3-etil-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) - 3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético. Este material se aisló en 97% de rendimiento como un sólido blanco: ^RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.2 (br s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 5.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.71 (m, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) , 3.14 (d, J = 17.5 Hz) , 2.81 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H), 2.41 (m, 1H) , 1.40 (m, 3H) . CL/EM: pico sencillo @ 2.30 min, (M+H) = 404. Intermediario 237 Ácido (S) -2- (4-cloro-3-bencilo-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) - 3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético. El ácido se aisló como un sólido blanco incoloro en 89% de rendimiento: """HRMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 12.2 (br s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 7.22 (s, 1H), 7.06 (m, 2H) , 5.96 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.55 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) , 3.12 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) . CL/EM: pico sencillo @ 2.51 min, (M+H) = 466. Intermediario 238 Ácido (S) -2- (4-cloro-8-oxo-3-propil-9- (2,2, 2-trifluoroetil) - 3,6,1 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético. Este compuesto se aisló en un sólido incoloro en 76% de rendimiento: ^RMN (500 Mhz, DMSO-d6) d ppm 12.2 (br s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 5.42 (d, J = 17.0 Hz) , 4.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.65 (m, 10 2H) , 4.54 (m, 1H), 4.08 (m, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 3.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 2.82 (m, 1H), 2.73 (m, 1H) , 2.44 (m, 2H) , 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . CL/E : pico sencillo @ 2.46 min, (M+H) = 418. Intermediario 239 Ácido (S)-2-(4-cloro-3-(metoximetil)-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil) -3, 6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético. Este compuesto se obtuvo como sólido blanco crudo incoloro en 100% de rendimiento. Espectro de masa. 420.26 (M+H) Calculado para C17H17C1F3N304 419.09. Intermediario 240 Ácido (S) -2- (4-cloro-3- (2-metoxietil) -8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indazol-7-il) acético. Este compuesto se obtuvo como sólido blanco crudo incoloro en 100% de rendimiento. Espectro de masa. 434.12 (M+H) Calculado para ^8??^1?3?3?4 433.1. EJEMPLO 1 (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] [1,3] diazepin-3-il ) piperidin-l-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[3,4-e] indazol-8 (3H) -ona . Ácido [ 4-cloro-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,9-triaza-(S)-ciclohepta [e] inden-7-il] acético (170 mg, 0.452 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (4.0 mL) . La N,N-diisopropiletilamina (300 µ?, 1.722 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (152 mg, 0.473 mmol). La 3-(piperidin-4-il) -4, 5-dihidro-lHbenzo [d] [l,3]diazepin-2(3H)-ona (155 mg, 0.632 mmol) se agregó entonces a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético ) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 60% de rendimiento. 1ñ RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.57 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 3 H) 6.73 - 6.84 (m, 1 H) 5.43 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 - 4.14 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 2 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 1.58 - 1.84 (m, 3 H) 1.37 - 1.56 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 603.2108. EJEMPLO 2 (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-3-fenil-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2-tri fluoroetil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona. El ácido [ 4-cloro-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il]acético (97 mg, 258 µ????) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (1.5 raL) . N, N-diisopropiletilamina (45 µ?, 258 µp???) se agregó a la mezcla seguido por clorohidrato 3-fenil-1- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-2 (3H) -ona (86 mg, 307 µ?t???). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla se diluyó con 50% agua-acetoni t ri lo . La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( a ce t on i t r i 1 o - a gua -acetato de amonio) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se diluyó con agua. Los sólidos se filtraron completamente y lavaron con agua. Los sólidos se colectaron y secaron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 24% de rendimiento. lH R N (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 13.56 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.72 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.05 (t, J=2.75 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J= 8.55, 3.05 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.46 -4.64 (m, 2 H) 4.14 - 4.26 (m, 1 H) 4.01 - 4.14 (m, 2 H) 3.88 - 4.00 (ra, 1 H) 3.10 - 3.26 (ra, 2 H) 3.02 (dd, J=16.33, 8.70 Hz, 1 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 2.43 (dd, J=16.48, 4.27 Hz, 1 H) 1.73 - 1.95 (ra, 3 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) . EM (M+ H)+ = 600.8. EJEMPLO 3 (S) -4-Cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il) piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6,7,9,10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona . El clorohidrato de 1- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-2 ( 3H) -ona (80 mg, 0.393 mmol) se suspendió en una mezcla de N, N-diisopropiletilamina (33.5 µ?, 0.192 mmol) y N, N-dimetilformamida (2.0 mL) . El ácido [4-cloro-3,6,7,8,9,10-hexahidro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroetil)-2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (72 mg, 0.192 mmol) se disolvió luego en la mezcla. El TBTU (61.5 mg, 0.192 mmol) se agregó a la mezcla, que se vuelve rápidamente homogénea. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua. La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( acetonitrilo-agua-acetato de amonio) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 42% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.56 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 6.48 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.52 -4.63 (m, 1 H) 4.48 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 3.99 -4.15 (m, 3 H) 3.86 - 3.98 (m, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.00 (dd, J=16.33, 8.70 Hz, 1H) 2.79 - 2.91 (m, 1 H) 2.55 - 2.72 (m, 1 H) 2.32 -2.48 (m, 1 H) 1.59 - 1.86 (m, 3 H) 1.43 - 1.60 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 525.1629. EJEMPLO 4 (S) -4-Cloro-7- (2-???-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] imidazol-l-il ) piperidin-l-il)etil) -9- (2, 2,2-tri fluoroetil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona. El ácido [ 4-cloro-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il]acético (115 mg, 0.306 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) . N , N-diisopropiletilamina (150 µ?, 0.861 mmol) se agregó a la mezcla seguido sucesivamente por TBTU (103 mg, 0.321 mmol) y 4- (2-ceto-l-benzimidazolinil ) piperidina (74 mg, 0.341 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( acetonitrilo-agua-acetato de amonio) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 57% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz , D SO-D6) d ppm 13.56 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 6.97 (s, 2 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 5.45 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=16.94, 5.95 Hz, 1 H) 4.34 - 4.71 (m, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 1 H) 3.91 - 4.10 (m, 1 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.13 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 20 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.26 - 2.46 (m, 1 H) 2.01 - 2.21 (m, 1 H) 1.58 - 1.85 (m, 2 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 575.1785. EJEMPLO 5 (S) -1- (1- (2- (4-Cloro-8-oxo-9- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4 -carbonitrilo . El ácido [ 4-cloro-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il]acético (62 mg, 0.165 mmol) y clorohidrato de 2-oxo-l-(piperidin-4-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-carbonitrilo (35 mg, 0.182 mmol) se combinaron y disolvieron en una mezcla de N, N-dimetilformamida (1.5 mL) y N, N-diisopropiletilamina (28.7 pL, 0.165 mmol). El TBTU (53.0 mg, 0.165 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgSC , filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 10% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.55 (s, 1 H) 11.13 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 5.43 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 1 H) 4.48 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 3 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.76 - 1.83 (ra, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 550.1603. EJEMPLO 6 (S) -4-Cloro-7- (2- (4- (3- (2-fluorofenil) -2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidin-l-il ) -2-oxoetil ) -9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil) -6, 7 , 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona. Ácido [ -cloro-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo- 9-(2,2,2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e ] inden-7-il] acético (84 mg, 0.224 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) . N, N-diisopropiletilaraina (200 µ?, 1.1 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (75 mg, 0.224 mmol). El clorohidrato 3- ( 2-fluorofenil ) -1- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-2 (3H) -ona (75 mg, 0.252 mmol) se agregó al recipiente con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( acetonitrilo-agua-acetato de amonio) . El pico principal se aisló. El acetonitrilo se removió de las fracciones in vacuo. La mezcla se extrajo 2 veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. El material se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 59% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.56 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.55 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.29 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.83 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 5.43 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 4.41 - 4.67 (m, 2 H) 3.88-4.26 (m, 4 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.02 (dd, J=16.33, 8.70 Hz, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.67 (t, J=11.90 Hz, 1 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 1.72 - 1.94 (m, 3 H) 1.54 - 1.70 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 619.1844. EJEMPLO 7 (S) -4-cloro-7- (2- (4- (3- (2-f luorofenil) -2-oxoimidazolidin-l-il)piperidin-l-il) -2-oxoetil) -9- (2,2, 2-trif luoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona. El ácido [4-cloro-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (90 mg, 0.24 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1.5 mL) . La N, N-diisopropiletilamina (150 µ?, 0.86 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (82 mg, 0.26 mmol) . El clorohidrato 1- (2-fluorofenil) -3- (piperidin-4-il) imidazolidin-2-ona (80.5 mg, 0.27 mmol) se agregó al recipiente con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua. La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (acetonitrilo-agua-acetato de amonio) . El pico principal se aisló. El acetonitrilo se removió de las fracciones in vacuo. El material se extrajo de la mezcla acuosa restante dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS0, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 44% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.56 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.49 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.02 - 7.37 (m, 4 H) 5.43 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.53 - 4.64 (m, 1 H) 4.49 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.03 - 4.19 (m, 2 H) 3.82 - 4.00 (m, 2 H) 3.76 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.14 (d, J=14.34 Hz, 2 20 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 2.74 - 2.93 (m, 1 H) 2.57 - 2.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 1.60 - 1.83 (m, 3 H) 1.39 - 1.55 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 621.2000. EJEMPLO 8 (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidroimidazo [4,5-b] piridin-l-il ) piperidin-l-il ) etil)-9-(2,2, 2-trifluoroetil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona. El ácido [4-cloro-3, 6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil ) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il]acético (110 mg, 0.293 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) . La N , N-diisopropiletilamina (200 µ?, 1.148 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (104 mg, 0.324 mmol) . El diclorohidrato 1- (piperidin-4-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona (101 mg, 0.347 mmol) se agregó entonces a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (acetontrilo-agua-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de la mezcla por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgSC>4, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 41% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.56 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 8.34 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=82.25, 8.09 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 6.81 - 7.05 (m, 1 H) 5.45 (dd, J=17.85, 5.34 Hz, 1 H) 4.87 (dd, J=17.09, 5.49 Hz, 1 H) 4.36 - 4.65 (m, 3 H) 3.86 - 4.26 (m, 3 H) 3.13 - 3.28 (m, 2 H) 2.97 - 3.13 (m, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 2.61 - 2.76 (ra, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 1 H) 2.34 - 2.48 (m, 1 H) 2.00 - 2.32 (ra, 1 H) 1.63 - 1.87 (m, 2 H) . Alta resolución EM m/e (M+H) + = 576.1738. EJEMPLO 9 (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4-oxi (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4,5-b]piridin-l-il)piperidin-l-il)etil)-9-(2, 2, 2-trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [ 3 , 4-e] indazol-8 (3H) -ona. El ácido [ -cloro-3 , 6, 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (87.3 mg, 0.232 mmol) se disolvió en N , N-dimetilformamida (1.5 mL) . N,N-diisopropiletilamina (120 µ?, 0.689 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (79.3 mg, 0.247 mmol). El clorohidrato 4-oxi-l-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-imidazo [4,5-b] piridin-2-ona (70.5 mg, 0.260 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. Los sólidos se filtraron del acuoso restante. Se impulsó aire a través de la torta filtro durante 1.5 horas. Los sólidos se colectaron y luego secaron bajo alto vacio. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco. 1H RMN (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 13.55 (s, 1 H) 8.34 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=75.84, 8.09 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.90 - 7.07 (m, 1 H) 5.45 (dd, J=16.94, 5.95 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=17.55, 6.26 Hz, 1 H) 4.36 - 4.63 (m, 3 H) 3.86 - 4.24 (m, 3 H) 3.13 -3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.59 - 2.76 (m, 1 H) 2.17 - 2.44 (m, 2 H) 1.91 - 2.10 (m, 1 H) 1.64 - 1.88 (m, 2 H) . Alta resolución E m/e (M+H)+ = 592.1707. EJEMPLO 10 (S) -1, 4-dibromo-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-l-il)piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona . El ácido ( S ) -2- ( 1 , 4 -dibromo-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) -3, 6 , 7, 8, 9 , 10-hexahidroazepino[3, 4-e] indazol-7-il ) acético (51 mg, 0.102 mmol) se disolvió en N , N-dimetilformamida (1.5 mL) . La N, N-diisopropiletilamina (90 µ?, 0.517 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (36.1 mg, 0.112 mmol). El diclorohidrato 1- (piperidin-4-il) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona (36.5 mg, 0.125 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético ) . El acetonitrilo se removió de la fracción por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 34% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.92 (s, 1 H) 11.56 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=69.89, 7.93 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 6.81 - 7.06 (m, 1 H) 5.54 - 5.68 (m, 1 H) 5.35 - 5.50 (m, 1 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 4.20 -4.49 (m, 1 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 3.93 - 4.14 (m, 1 H) 3.22 (d, J=16.17 Hz, 2 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.67 - 2.79 (m, 1 H) 2.52 - 2.66 (m, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, J=17.09 Hz, 1 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 1.93 - 2.32 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 1 H) 1.65-1.74 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H) + = 698.0314. EJEMPLO 11 (S) -1, -dibromo-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-l, 2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] [1,3] diazepin-3-il ) piperidin-l-il)etil)-9- (2,2, 2-trifluoroetil ) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4- e] indazol-8 (3H) -ona . El ácido ( S ) -2- ( 1 , -dibromo-8-oxo-9- (2,2, 2-trifluoroetil) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3,4- e] indazol-7-il) acético (52 mg, 0.104 mmol) se disolvió en , -dimetilforraaraida (1.5 mL) . La N, N-diisopropiletilamina (70 µ?, 0.402 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (34.8 mg, 0.108 mmol). La 3- (piperidin-4-il ) - , 5-dihidro-lH- benzo [d] [1, 3] diazepin-2 (3H) -ona (35.4 mg, 0.144 mmol) se agregó entonces a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( acetonitrilo-agua-ácido tri fluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 67% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6 ) d ppm 13.92 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 3 H) 6.76 -6.86 (m, 1 H) 5.58 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.26 - 4.42 (m, 2 H) 4.10 -4.24 (m, 1 H) 3.90 - 4.09 (m, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 3.19 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 2.95 - 3.02 (m, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 1.58 - 1.85 (m, 3 H) 1.40 - 1.57 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 725.0720. EJEMPLO 12 (S) -4-cloro-7- (2- (4- ( 9-fluoro-2-oxo-l , 2, 4, 5-tetrahidrobenzo [d] [1, 3]diazepin-3-il)piperidin-l-il) -2-oxoetil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6,7,9,10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona . El ácido [4-cloro-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2,3,9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (76 mg, 0.202 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (4.0 mL) . La N,N-diisopropiletilamina (0.035 mL, 0.202 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (64.9 mg, 0.202 mmol). El clorohidrato 9-fluoro-3- (piperidin-4 -il ) -4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [ 1 , 3 ] diazepin-2 ( 3H) -ona (60.6 mg, 0.202 mmol) se agregó entonces a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron MgS0 , filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido color canela en 47% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.56 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.82 - 6.90 (m, 1 H) 5.43 (d, J=17.40 Hz, 1H) 4.85 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.52 -4.66 (m, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 4.00 - 4.15 (m, 2 H) 3.86 - 3.99 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 2H) 2.92 - 3.05 (m, 3 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 1.61 - 1.87 (m, 3 H) 1.44 - 1.59 (m, 1 H). Alta resolución E m/e (M+H)+ = 621.2015.

EJEMPLO 13 (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-l, 2 , 4,5-tetrahidropirido[2,3-d] [l,3]diazepin-3-il)piperidin-l-il)etil)-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6,7,9,10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona . El ácido [4-cloro-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,3,9-triaza- ( S ) -ciclohepta [e ] inden-7-il ] acético (78.3 mg, 0.208 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) . N,N-diisopropiletilamina (120 µ?, 0.689 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (70.3 mg, 0.219 mmol). El diclorohidrato 3- (piperidin-4-il) -4, 5-dihidro-lH-pirido[2, 3-d] [ 1 , 3 ] diazepin-2 ( 3H) -ona (71.0 mg, 0.222 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo 0.1% ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 49% de rendimiento. 1H RMN (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 13.54 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.07 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.90 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.41 - 4.66 (m, 2 H) 4.22 - 4.39 (m, 1 H) 3.99 - 4.16 (m, 2 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 3.42 (d, J=3.66 Hz, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 2.77 - 2.93 (m, 3 H) 2.53 - 2.67 (m, 1 H) 2.31 - 2.44 (m, 1H) 1.57 - 1.87 (m, 3 H) 1.39 - 1.57 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 604.2070. EJEMPLO 14 (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidropirido [3,2-d] [l,3]diazepin-3-il) piperidin-1-il) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -6, 7, 9,10-tetrahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indazol-8 ( 3H) -ona . El ácido [4-cloro-3,6,7,8,9, 10-hexahidro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2 , 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (63.2 mg, 0.168 mmol) se disolvió en N , N-dimetilformamida (1.5 mL) . La N,N-diisopropiletilamina (120 µ?, 0.689 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (57.5 mg, 0.179 mmol). El diclorohidrato 3- (piperidin-4-il) -4 , 5-dihidro-lH-pirido [3, 2-d] [1, 3] diazepin-2 (3H) -ona (59.6 mg, 0.187 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua. El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo-ácido t r i f 1 uo roa cé t i co ) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron Mg SO4 , filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 39% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.54 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.03 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.24 , 4.58 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=17.40 Hz, 1H) 4.85 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.42 - 4.63 (m, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 3.84 - .4.19 (m, 3 H) 3.39 -3.49 (m, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 3 H) 2.80 - 2.93 (m, 1H) 2.52 - 2.67 (m, 1 H) 2.32 -2.48 (m, 1 H) 1.60 - 1.87 (m, 3 H) 1.41 - 1.60 (ra, 1 Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 604.2064 EJEMPLO 15 (S) -4-cloro-7- (2- ( 4- ( 4-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] iraidazol-l-il ) piperidin-l-il) -2-oxoetil) -9- (2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[3,4-e] indazol-8 (3H) -ona. El ácido [ 4 -cloro-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3, 9-triaza- (S) -ciclohepta [e] inden-7-il] acético (65.7 mg, 0.175 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) . La N,N-diisopropiletilamina (120 µ?, 0.689 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (59.1 mg, 0.184 mmol). El clorohidrato fluoro-1- (piperidin-4-il ) -??-benzo [d] imidazol-2(3H)-ona (54.3 mg, 0.200 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético ) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, se filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 61% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSOD6) d ppm 13.54 (s, 1 H) 11.41 (s, 1 H) 8.33 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=81.18, 7.63 Hz, 1 H) 6.80 - 7.05 (m, 2 H) 5.45 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=17.24, 4.12 Hz, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 3.85 - 4.28 (m, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 -3.13 (m, 1 H) 2.81 - 2.95 (m, 1 H) 2.69 (q, J=12.31 Hz, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 1 H) 2.24 - 2.44 (m, 1 H) 2.01 - 2.21 (m, 1 H) 1.59 - 1.88 (m, 2 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 593.1716. EJEMPLO 16 (S) -4-bromo-l-cloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo[d] [l,3]diazepin-3-il)piperidin-l-il)etil)-9- (2,2, 2 -trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e ] indazol-8 ( 3H) -ona . El ácido (S) -2- ( 4-bromo-l-cloro-. neopentil-8-oxo-3 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético (73 mg, 0.161 mraol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1.5 mi). La N , N-diisopropiletilamina (100 pL, 0.574 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (54.7 mg, 0.170 mmol). La 3- (piperidin-4 -il ) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] [ 1 , 3 ] diazepin-2 ( 3H) -ona (50.0 mg, 0.204 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se descartó. La mezcla se esperó a temperatura ambiente abierto al aire durante la noche. Los sólidos se filtraron completamente, se lavaron con acetato de etilo y luego se secaron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 23% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.76 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 3 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 5.33 - 5.49 (m, 2 H) 4.49 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 1 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.19 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.33 -2.46 (m, 1 H) 1.58 - 1.85 (m, 3 H) 1.44 - 1.57 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 681.1219. EJEMPLO 17 (S) -4-bromo-l-cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4,5-b]piridin-l-il)piperidin-l-il)etil)-9- (2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[3,4-e] indazol-8 (3H) -ona . El ácido ( S ) -2- ( 4 -bromo-l-cloro-9-neopentil-8-oxo-3 , 6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il)acético (125 mg, 0.275 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilforraaraida (3.0 ml). La N , N-diisopropiletilamina (150 µ?, 0.861 mmol) se agregó a la mezcla seguido por TBTU (93.4 mg, 0.291 mmol). El diclorohidrato 1- (piperidin-4-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H ) -ona (93.8 mg, 0.322 mmol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.0 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . La mezcla se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético ) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 61% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.77 (s, 1 H) 11.54 (s, 1 H) 7.90 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.24 Hz, 0.6 H) 7.57 (d, J=7.63 Hz, 0.4 H) 7.49 (s, 1 H) 6.99 (dd, J=7.63, 5.49 Hz, 0.4 H) 6.90 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 0.6 H) 5.43 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 4.36 - 4.61 (m, 3 H) 3.95 - 4.32 (m, 3 H) 3.22 (dd, J=17.24, 3.51 Hz, 2 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 2.17 - 2.45 (m, 2 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 2 H) . Alta resolución EM m/e ( +H)+ = 654.0853. EJEMPLO 18 (S) -1, 4-dicloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-l , 2 , , 5-tetrahidrobenzo [d] [l,3]diazepin-3-il) piperidin-l-il ) etil ) -9- (2,2, 2-trifluoroetil ) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona. El ácido ( S ) -2- ( 1 , -dicloro-8-???-? (2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6, , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4 -e] indazol-7-il ) acético (95 mg, 0.232 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (2.0 mi). El TBTU (79 mg, 0.246 mmol) se agregó a la mezcla seguido por 3- (piperidin-4-il) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3] diazepin-2 (3H) -ona (72 mg, 0.293 mmol) y luego N , N-diisopropiletilamina (150 µ?, 0.861 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 59% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.88 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 3 H) 6.70 -6.87 (m, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 4.49 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 3.91 - 4.10 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.19 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 2.93 -3.03 (m, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 1.57 - 1.87 (m, 3 H) 1.44 -1.57 (m, 1 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ .1735. EJEMPLO (S) -1, 4-dicloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4,5-b]piridin-l-il) piperidin-l-il ) etil ) -9-(2,2, 2-trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona . El ácido ( S ) -2- ( 1 , 4 -dicloro-8-oxo-9-(2, 2, 2-trifluoroetil) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [ 3 , 4-e] indazol-7-il) acético (110 mg, 0.268 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (2.0 mi). N, -Diisopropiletilamina (150 µ?, 0.861 mmol) se agregó a la mezcla seguido sucesivamente por TBTU (92 mg, 0.287 mmol) y diclorohidrato 1- (piperidin-4-il ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona (92 mg, 0.316 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa ( agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 70% de rendimiento. 1ti RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.89 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 7.90 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1H) 7.64 (dd, J=70.19, 7.93 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 6.99 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 0.4 H) 6.90 (dd, J=7.93, 5.19 Hz, 0.6 H) 5.44 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 4.35 - 4.62 (m, 3 H) 3.95 -4.32 (m, 3 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 2.85 - 3.12 (m, 2 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.20 - 2.47 (m, 2 H) 1.93 - 2.12 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 2 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 610.1328. EJEMPLO 20 (S) -1, 4-dicloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidrobenzo [d] [l,3]diazepin-3-il) piperidin-l-il ) etil ) -9- (2- (piperidin-l-il) etil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4 -e] indazol-8 (3H) -ona . El ácido ( S ) -2- ( 1 , 4-dicloro-8-oxo-9- ( 2- (piperidin-l-il) etil)-3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3,4-e] indazol-7-il) acético (54 mg, 0.123 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (1.5 mi). La N, N-Diisopropiletilamina (100 pL, 0.574 mmol) se agregó a la mezcla seguido sucesivamente por TBTU (42 mg, 0.131 mmol) y luego 3-(piperidin-4-il) -4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [1,3] diazepin-2 (3H) -ona (43 mg, 0.175 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 54% de rendimiento. 1H RMN (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 13.85 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 6.96 -7.11 (m, 3 H) 6.80 (s, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.06 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.79 - 3.96 (m, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 2 H) 3.05 -3.25 (m, 3 H) 2.82 - 3.02 (ra, 4 H) 2.45 - 2.66 (m, 2 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.04 - 2.26 (m, 4 H) 1.80 -1.95 (ra, 2 H) 1.58 - 1.73 (ra, 2 H) 1.40 - 1.57 (m, 1 H) 1.18 (bs, 6 H) . Alta resolución EM m/e (M+ H)+ = 666.2756. EJEMPLO (S) -1, 4-dicloro-7- (2-OXO-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-l-il)piperidin-l-il) etil) -9- (2-(piperidin-l-il) etil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona. El ácido ( S ) -2- ( 1 , 4 -dicloro-8-oxo-9- ( 2-(piperidin-l-il ) etil)-3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3,4-e] indazol-7-il) acético (74 mg, 0.168 mmol) se disolvió en N, -dimetilformamida (2.0 mi). La N, N-diisopropiletilamina (120 µ?, 0.689 mmol) se agregó a la mezcla seguido sucesivamente por TBTU (58 mg, 0.181 mmol) y diclorohidrato 1- (piperidin-4-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 (3H) -ona (58 mg, 0.199 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se apagó con 50% acetonitrilo-agua . El material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) . El acetonitrilo se removió de las fracciones por roto evaporador. El acuoso restante se hizo básico con bicarbonato de sodio acuoso. El material se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase acuosa se descartó. Los orgánicos se secaron MgS04, filtraron y luego concentraron hasta secarse. El compuesto del titulo se obtuvo como sólido blanco en 71% de rendimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13.86 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.84 (d, J=7.63 Hz, 0.6 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 0.4 H) 7.33 (s, 1 H) 6.84 - 7.06 (m, 1 H) 5.22 - 5.36 (m, 2 H) 4.40 - 4.64 (m, 2 H) 4.16 (t, J=14.65 Hz, 1 H) 3.80 - 4.02 (m, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 3 H) 2.95 -3.09 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.01 - 2.33 (m, 5 H) 1.62 - 1.98 (m, 4 H) 1.09 - 1.22 (m, 6 H) . Alta resolución EM m/e (M+H)+ = 639.2393. EJEMPLO 22 (S) -7 -cloro-4- (2- (4- ( l-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidin-l-il) -2-oxoetil) -2-neopentil-l,2,4,5-tetrahidroazepino[3,4-e] indol-3 (8H) -ona . A una mezcla de l-metil-6- (piperidin-4 -il ) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona (41 mg, 0.177 mmol), ácido (S)-2-(4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3 , 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, -e] indazol-7-il) acético (64.5 mg, 0.177 mmol), HOBT (26.3 mg, 0.195 mmol) y EDC (37.4 mg, 0.195 mmol) en DMF (2mL) se agregó diisopropiletilamina (108 µ?, 0.620 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, más del solvente se removió bajo N2, el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar una goma gris que se trituró con Et20 (2 mL) , se filtró y lavó con Et20 (2x0.5 mL) para proporcionar el producto esperado, ( S ) -7-cloro-4 - ( 2- ( 4-( l-metil-5-oxo- , 5-dihidro-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)piperidin-l-il) -2-oxoetil ) -2-neopentil-l, 2, 4, 5-tetrahidroazepino [3, -e] indol-3 (8H) -ona (32 mg sólido gris. Espectro de masa: 577.30 (MH+) calculado para C31H37CI 6O3 576.26. EJEMPLO 23 (S) -6- (1- (2- (7-cloro-2-neopentil-3-oxo-l, 2, 3,4,5, 8-hexahidroazepino [3, 4-e] indol-4-il) acetil) piperidin-4-il) tieno [3, 2-b]piridin-5 (4H) -ona. A una solución de ácido (S) -2- (4-cloro-9 neopentil-8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético (123 mg, 0.338 mmol) , 6- (piperidin-4-il) tieno [3, 2-b] piridin-5(4H)-ona (79mg, 0.338 mmol), HOBT (56.9 mg, 0.372 mmol), EDC (71.3 mg, 0.372 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó DIEA (0.295 mL, 1.690 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. La división del solvente se removió bajo N2 a 60°C, y el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el producto esperado, La (S) -6- (1- (2- (7-cloro-2-neopentil-3-oxo-1,2,3,4,5, 8-hexahidroazepino [3, 4-e] indol-4-il) acetil) piperidin-4-il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona (113 mg, 57.6%) como un sólido blanco. Hi-RMN (400 MHz, CLOROFOR O-D) d ppm 0.80 (d, J=6.80 Hz, 11 H) 1.52 (ddd, J=12.46, 8.06, 4.41 Hz, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 (s, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.75 (td, J=12.84, 2.01 Hz, 1 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 4 H) 3.66 (dd, J=13.60, 2.77 Hz, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 2 H) 5.51 (d, J=17.37 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=5.29, 2.01 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.70 (dd, J=5.41, 2.14 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=18.38 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) ; Espectro de masa. 580.25 ( H+), Calculado para C30H34CIN5O3S 579.21. EJEMPLOS 24 y 25 (S) -3-bromo-6- (1- (2- ( 4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [ 3 , -e ] indazol-7-il ) acetil ) piperidin-4-il ) tieno [ 3 , 2-b] piridin-5 ( 4H) -ona y (S)-2 -bromo- 6- (1- (2- (4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3,4-e] indazol-7-il ) acetil)piperidin-4-il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona . A un vial de 10 mL se le cargó con ácido ( S ) - 2 - ( 4 - c 1 o r o - 9 -neopen t i 1 - 8 - oxo -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) acético (43.4 mg, 0.119 mmol) , 2-bromo-6-( p ipe r i di n - 4 - i 1 ) t i eno [ 3 , 2 -b ] p i r i di n - 5 ( H ) - ona y 3-bromo-6- (piperidin-4-il) tieno [3, 2-b]piridin-5 (4H) -ona (37.4 mg, 0.119 mmol) , EDC (25.2 mg , 0.131 mmol) , HOBT (20.11 mg, 0.131 mmol) y D F (2 mL ) respectivamente a temperatura ambiente, seguido por DIEA (0.083 mL, 0.478 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, más del solvente se removió bajo 2, y el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar los productos esperados, una mezcla inseparable de ( S ) - 3 -br orno - 6 - ( 1 - ( 2 - ( 4 - c 1 o r o - 9 -neopentil-8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4 -e] indazol-7-il) acetil) piperidin-4-il) tieno [3, 2 -b] piridin-5 (4H) -ona y ( S ) - 2 -br orno- 6 - ( 1 - ( 2 - ( 4 - c 1 o r o - 9 -neopentil-8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4 -e] indazol-7-il) acetil) piperidin-4-il) tieno [3, 2 -b ] pi r idin- 5 ( 4 H ) -ona (31.2 mg, 39%) . Espectro de masa. 658.11 (MH+) , calculado para C3oH33BrC 1N503S 657. EJEMPLOS 26 y 27 (S) -2-cloro-6- (1- (2- (4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) acetil ) piperidin-4-il ) tieno [ 3, 2-b] piridin-5 ( 4H) -ona y (S)-3-cloro-6- (1- (2- ( 4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3 , 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) acetil) piperidin-4-il ) tieno [ 3 , 2-b] piridin-5 ( H) -ona . A 2-cloro-6- (piperidin-4-il ) tieno [ 3 , 2-b] piridin-5 ( 4H) -ona y 3-cloro-6- (piperidin-4 -il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona (3.0 mg, 0.011 mmol) se les agregaron ácido (S) -2- (7-cloro-2-neopentil-3-oxo-l, 2, 3, , 5, 8-hexahidroazepino [3, 4-e] indol-4-il) acético (4.6 mg, 0.011 mmol), EDC (2.247 mg, 0.012 mmol), HOBT (1.795 mg, 0.012 mmol), DMF (1.5 mi) a temperatura ambiente, seguido por diisopropiletilamina (0.012 mi, 0.067 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr, se revisa con CL/EM: la conversión se completó. La división del solvente se removió bajo N2, el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar los productos esperados (2.3 rag) , una mezcla inseparable de (S) -2-cloro-6-(1- (2- (4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6,7,8,9,10-hexahidroazepino [ 3 , 4-e ] indazol-7-il ) acetil)piperidin-4-il) tieno [3, 2-b] piridin-5 (4H) -ona y ( S ) -3-cloro-6- ( 1- ( 2- ( 4 -cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6 , 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3, 4 -e ] indazol-7-il ) acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona, como un sólido blanco. Espectro de masa 614.27 (MH+) calculado para C30H33CI2N5O3S 613.17. EJEMPLO 28 (S) -7-cloro-2-neopentil-4- (2-oxo-2- (4- (5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)piperidin-l-il)etil)-1, 2, 4 , 5-tetrahidroazepino [3, -e] indol-3 (8H) -ona . A 6- (piperidin-4 -il ) -lH-pirrolo [ 3 , 2-b] piridin-5 ( H) -ona (60.0 mg, 0.276 mmol) se le agregó ácido (S) -2- (7-cloro-2-neopentil-3-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 8-hexahidroazepino [3, 4-e] indol-4 -il ) acético (100 mg, 0.276 mmol), EDC (58.3 mg, 0.304 mmol), HOBT (41.0 mg, 0.304 mmol), DMF (2.0 mi) a temperatura ambiente, seguido por diisopropiletilamina (0.192 mi, 1.10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la división del solvente se removió bajo N2, y el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar los productos esperados (25.2 mg, 16%), (S)-7-cloro-2-neopentil- - ( 2-oxo-2- ( 4- ( 5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) piperidin-l-il ) etil ) -1 , 2,4,5-tetrahidroazepino [ 3 , 4 -e ] indol-3 ( 8H) -ona , como un sólido color canela. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 0.79 (d, J=5.29 Hz, 11 H) 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.81 (s, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.75 (s, 1 H) 3.01 (d, J=13.35 Hz, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 4 H) 3.66 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.24 (s, 1 H) 4.65 (d, J=17.37 Hz, 2 H) 5.46 - 5.55 (m, 1 H) 6.27 (dd, J=5.29, 3.02 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=7.81, 3.02 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) ; Espectro de masa 562.48 (MH+) calculado para C3iH36ClN503 561.25. EJEMPLO 29 (S) -7 -cloro-4- (2- (4- ( 6-cloro-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-4-il ) -4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil) -2-neopenti1-1 , 2,4,5-tetrahidroazepino [ 3 , 4-e ] indol-3 ( 8H ) -ona . A 4- ( 6-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) piperidin-4-ol (69 mg, 0.304 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó ácido (S) -2- (7-cloro-2-neopentil-3-oxo-l , 2, 3, 4 , 5, 8-hexahidroazepino [3, -e] indol-4 -il ) acético (100 mg, 0.276 mmol), EDC (58.3 mg, 0.304 mmol), HOBT (41.0 mg, 0.304 mmol), a temperatura ambiente, seguido por diisopropiletilamina (0.192 mi, 1.10 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la división del solvente se removió bajo N2, el residuo se purificó en CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el producto esperado, (S) -7-cloro-4- (2- (4- (6-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil) -2-neopentil-l, 2, 4, 5-tetrahidroazepino [3, 4-e] indol-3 (8H) -ona (126 mg, 57%) como un sólido color canela. Hi-RMN (400 MHz, eOD) d ppm 0.78 - 0.84 (m, 11 H) 1.73 (s, 1 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 (d, J=13.35 Hz, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 4 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 4.08 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.26 - 7.29 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H); Espectro de masa. 596.47 (MH+) calculado para C31H35CI2N5O3 595.21. EJEMPLO 30 1-carboxilato de (R) -4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) - 3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il. Carbonato de 4-nitrofenilo de (R) -4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il (60 mg, 0.120 mmol) en diclorometano (15 mL) se le agregó 3- (piperidin-4-il) -4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3] diazepin-2 (3H) -ona (32.5 rag, 0.132 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El análisis CL-EM sugirió la formación del producto (Rf = 2.473, 605.22 (M+H) ) . La mezcla de reacción se lavó con NaHCC acuoso seguido por HC1 1.0 M. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 5% MeOH en diclorometano para dar 4- (2-oxo-4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3] diazepin-3 (2H) -il) piperidina-1-carboxilato de (R) -4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3,6,7,8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il (29.00 mg, 0.048 mmol, 40% de rendimiento). ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) : en d 8.30 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.09 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 3H) , 6.09 - 6.05 (m, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 5.44 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H) , 4.39 - 4.35 (m, 2H) , 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H) , 3.55 - 3.50 (m, 3H) , 3.12 - 2.92 (m, 2H) , 1.87 - 1.74 (m, 4H) ; EM (ESI) 605 (M+H) ; Rf = 2.47. EJEMPLO 31 4- (2-0x0-2, 3-dihidro-lH-iraidazo [4, 5-b]piridin-l-il) piperidina-1-carboxilato de (R) -4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il. Al carbonato de 4-nitrofenilo de (R) -4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3,4-e]indazol-7-il (115 mg, 0.23 mmol) en DMF (10.00 mL, 129 mmol) se le agregó trietilamina (0.128 mL, 0.920 mmol) seguido por l-(piperidin-4-il)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona, 1.00 HC1 (70.3 mg, 0.276 mmol) . Después de 12 h, el solvente se removió y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando 5% metanol en diclorometano para dar 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-iiriidazo [4, 5-b] piridin-1-il) piperidina-l-carboxilato de (R) -4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il (106 mg, 0.183 mmol, 80% de rendimiento). XH RMN (500 MHz, CD3OD) : en d 8.29 (s, 1H), 8.03 (br, 1H) , 7.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.27 (s, 1H), 7.13 - 7.12 (m, 1H) , 6.10 (m, 1H) , 5.44 (d, J = 17 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 17Hz, 1H) , 4.72 - 4.60 (m, 2H) , 4.50 - 4.39 (m, 1H) , 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H) , 3.40 - 3.40 (m, 1H) , 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.23 - 2.97 (ra, 2H) , 2.71 - 2.23 (m, 2H) , 1.95 - 1.74 (m, 2H) ; EM (ESI) 578 (M+H) ; Rf = 2.15. EJEMPLO 32 (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (2 ' -oxo-2 ' , 3 ' -dihidro-1 ' H-espiro[piperidina-4,4'-quinazolin]-l-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil ) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona. A una solución de ácido ( S ) -2- ( -cloro-8-oxo-9-(2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4 -e] indazol-7-il ) acético (50 mg, 0.133 mmol) en diclorometano (25 mL) se le agregó 1 ' H-espiro [piperidina- , ' -quinazolin] -2' (3'H)-ona (31 mg, 0.14 mmol) seguido por tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (47 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (1.0 lOmL) . Después de 12 h, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso seguido por HC1 1.0 M y se secó (Na2S04) . El solvente se removió y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 7% MeOH en diclorometano para dar ( S ) -4 -cloro-7 - ( 2-oxo-2- ( 2 ' -oxo-2 ', 3 '-dihidro-1 'H-espiro [piperidina-4, 4' -quinazolin] -1-il) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [ 3 , 4e ] indazol-8 ( 3H ) -ona (61 mg, 79%) como un polvo blanco. EM (ESI) 575 (M+H) ; Rf = 2.133. EJEMPLO 33 5- (1- (2- ( (S) -4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6 , 7 , 8, 9 , 10-hexahidroazepino [3, -e] indazol-7-il ) acetil ) piperidin-4-il ) imidazolidin-2 , -diona . A una solución de ácido (S) -2- (4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-tri flúoroetil ) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético (50 mg, 0.133 mmol) en DMF (2.0mL) se le agregó 5-(piperidin-4-il) imidazolidin-2, -diona (37 mg, 0.2 mmol) seguido por tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (47 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (1.0 mL) . Después de 2h, el solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar 5- ( 1- ( 2- ( ( S ) -4 -cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) acetil ) piperidin- -il ) imidazolidin-2 , 4-diona (30 mg) en 42% de rendimiento. ?? RMN (500 MHz , CD3OD) : en d 8.27 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 5.54 (d, J = 17 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H) , 4.18 - 3.95 (m,4H), 3.30 - 2.96 (m, 4H) , 2.71 - 2.62 (m, 1H) , 2.58 - 2.48 (m, 1H) , 2.21 -2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H) , 1.66 - 1.31 (m, 2H) ; EM (ESI) 541 (M+H) ; Rf = 2.05. EJEMPLO 34 (S) -8- (2- (4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4 -e ] indazol-7-il ) acetil ) -1, 3, 8-triazaespiro [4.5] decano-2 , 4-diona . A una solución de ácido (S) -2- (4-cloro-8-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3 , 6, 7 , 8 , 9 , 10-hexahidroazepino [ 3 , 4-e ] indazol-7-il ) acético (50 mg, 0.133 mmol) en DMF (2.0mL) se agregaron 1,3,8-triazaespiro [ .5 ] decano-2 , -diona (34 mg, 0.2 mmol) seguido por tetrafluoroborato de 2- ( ??-benzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (47 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (1.0 mL) . Después de 2 h, el solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar (S) -8- (2- (4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3 , 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetil) -1, 3, 8-triazaespiro [4.5] decano-2, -diona (32 mg) en 46% de rendimiento. EM (ESI) 527 (M+H) ; Rf = 1.66. EJEMPLO 35 (S) -5-cloro-2- (1- (2- ( 4 -cloro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) acetil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) benzonitrilo . En un matraz de fondo redondo secado al horno, ácido (S)-2-(4-cloro-8-oxo-9- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -3,6,7,8,9,10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acético (50 mg, 0.133 mmol) y 5-cloro-2- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4 -il ) benzonitrilo (44.1 mg, 0.173 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) . A esta solución se le agregó DIEA (0.093 mi, 0.532 mmol) seguido por PyBOP (69.3 mg, 0.133 mmol). La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas tiempo durante el cual esto se vuelve rojo obscuro en color. El DMF se evaporó bajo alto vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna (sílice, 20:1 CH2C12/NH3 2M en MeOH) . La mayoría de fracciones puras se colectaron, evaporaron y nuevamente se sometieron a cromatografía de columna (sílice, 40:1 CH2C12/NH3 2M en MeOH). Las fracciones se colectaron, evaporaron y secaron durante la noche bajo vacío para dar ( S ) -5-cloro-2- ( 1- ( 2- ( -cloro-8-???-9- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3,4-e] indazol-7-il ) acetil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) benzonitrilo (40 mg, 0.069 mmol, 52.1% de rendimiento) como un sólido color canela ligero. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 1.24 - 1.34 (m, 1 H) 2.50 - 2.60 (m, 3 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.53 -4.62 (m, 2 H) 5.54 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=13.7 Hz,l H) 7.21 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) ; EM (ESI): 575 (M-1H) ; Rf = 1.90 (corrida 4 min) . EJEMPLO 36 (S) -4-Cloro-3-metil-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridina-l-il)piperidin-l-il) etil) -9- (2,2,2-trifluoroetil) -6, 7 , 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol- 8(3H)-ona. Este material se aisló como un sólido blanco en 47% de rendimiento: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.6 (br s, 1H), 8.29 (s,0.6H), 8.27 (s, 0.4H), 5.43 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.58 (m, 3H) , 4.47 (m, 0.6H), 4.30 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.04 (2H), 4.00 (m, 0.4H), 3.15 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.28 (m, 0.6H), 2.05 (m, 0.4H), 1.79 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) . CL/EM: pico sencillo @ 2.35 min, (M+H) = 590. EJEMPLO 37 (S) -4-Cloro-3-etil-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]piridina-l-il) piperidin-l-il ) etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona. Este compuesto se aisló como un sólido blanco cremoso en 32% de rendimiento: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.6 (br s, 1H) , 8.35 (s, 0.6H), 8.33 (s, 0.4H), 7.90 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 0.4H), 7.27 (s, 1H) , 6.99 (m, 0.4H), 6.87 (m, 0.6H), 5.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 4.72 (m, 2H) , 4.57 (m, 3H), 4.49 (m, 0.6H), 4.12 (m, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 3.99 (m, 0.4H), 3.15 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.29 (m, 0.6H), 2.10 (m, 0.4H), 1.75 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . CL/E : pico sencillo @ 2.45 min, (M+H) = 604. EJEMPLO 38 (S) -3-Bencil-4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo [4,5-b]piridina-l-il)piperidin-l-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona. Este compuesto se aisló en 24% de rendimiento como un sólido blanco: XHRMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 11.6 (br s, 1H), 8.45 (s, 0.6H), 8.43 (s, 0.4H), 7.79 (m, 1H) , 7.51 (m, 0.6H), 7.31 (m, 0.4H), 7.25 (m, 3H),7.09 (m, 2H) , 6.77 (m, 0.4H), 6.70 (m, 0.6H), 5.96 (d, J= 16.5 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.55 (m, 3H) , 4.45 (m, 0.6H), 4.16 (m, 2H) , 4.05 (ra, 1.4H), 3.35 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H), 2.65 (m, 1H) , 2.45 (ra, 1H) , 2.25 (m, 0.6H), 2.00 (m, 1.4H), 1.70 (m, 2H) . CL/E : pico sencillo @ 2.62 min, (M+H) = 666 EJEMPLO 39 (S) -4-Cloro-3-metil-7- (2-oxo-2-(4-(2-oxo-4,5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3] diazepin-3 (2H) -il) piperidin-l-il)etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino [3, -e] indazol-8 ( 3 H ) - ona . Este compuesto se aisló como un sólido incoloro en 72% de rendimiento: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.52 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 5.40 (d, J = 17.0Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.30 (s, 3H) , 4.06 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.38 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.89 (m, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) 1.67 (m, 3H) , 1.50 (ra, 1H) .

CL/E : pico sencillo @ 2.44 min, (M+H) = 617. EJEMPLO 40 (S) -4-Cloro-3-propil-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-4, 5-dihidro-??-benzo [d] [1, 3] diazepin-3 (2H) -il ) piperidin-l-il ) etil ) -9-(2,2,2-trifluoroetil) -6 , 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4 -e] indazol-8 (3H) -ona . Este compuesto se aisló en un 26% de rendimiento como un sólido blanco, incoloro: 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.51 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H), 7.04 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 5.40 (d, J =17.0 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.65 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 3.38 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H), 3.00 (ra, 1H) , 2.89 (m, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.50 (m, 1H) , 0.84 (t, J = 7.0Hz, 3H) . CL/EM: pico sencillo @ 2.77 min, (M+H) = 645. EJEMPLO 41 (S) -4-cloro-3- (raetoximetil ) -7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3]diazepin-3 ( 2H) -il)piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6,7,9,10-tetrahidroazepino [ 3, 4-e] indazol-8 ( 3H) -ona . Este compuesto se obtuvo en 26% de rendimiento como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 1.71 (d, J=12.21 Hz, 2 H) 1.84 (d, J = 4.27 Hz, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 2.48 -2.65 (m, 1H) 2.68 -2.75 (m, 1 H) 2.88 - 2.93 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 4 H) 3.15 - 3.23 (m, 3 H) 3.26 (s, 1H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 4.22 (s, 1 H) 4.47 (s, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 5.54 -5.61 (m, 1 H) 5.98 (q, J=11.19 Hz, 2 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 8.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H) ; Espectro de masa. 647.12 (M+H) Calculado para C3iH34ClF3 604 646.23. EJEMPLO 42 (S) -4-cloro-3- (2-metoxietil) -7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3] diazepin-3 (2H)-il) piperidin-1-il) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6,7,9,10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona . Este compuesto aisló como un sólido blanco en 64.4% de rendimiento. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 1.70 (d, J=14.86 Hz, 2 H) 1.81 (s, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.67 (s, 1 H) 2.97 (d, J=9.57 Hz, 4 H) 3.10 - 3.22 (m, 4 H) 3.45 - 3.55 (m, 3 H) 3.80 (t, J=5.79 Hz, 2 H) 4.01 (d, J=6.30 Hz, 2 H) 4.18 (s, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 4.56 (dd, J=15.36, 9.57 Hz, 2 H) 4.88 - 4.94 (m, 2 H) 5.49 (s, 1 H) 6.83 - 6.91 (m, 2 H) 7.06 (t, J=8.18 Hz, 2 H) 7.19 -7.25 (m, 1 H) 8.23 (d, J=1.51 Hz, 1 H) ; Espectro de masas. 661.14 (M+H) Calculado para C32H36C1F3N604 660.24. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto caracterizado porque es de la Fórmula I en donde: A es 0 u NR1; R1 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo ( cicloalquil ) alquilo, haloalquilo , alcoxialquilo, alquilo (Ar1) , alquilo (NR7R8) , N- (R9) -pirrolidinilo o N-(R9)-piperidinilo ; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; o R2 y R3 tomados juntos son N ( R13 ) N=C ( R4 ) ; R4 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; NR5R6 tomado junto es . o R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o NRR8 tomado junto es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, N- (R9) -piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; R10 es fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido piridinilo, quinolinilo, N-óxido quinolinilo, isoquinolinilo, o N-óxido isoquinolinilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, y fenilo; o R10 es seleccionado del grupo que consiste de R es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; R12 es seleccionado de un grupo que consiste de R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo , o bencilo ; Ar1 es fenilo, naftilo, piridinilo, o imidazolilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; Ar2 es fenilo, naftilo, o piridinilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; X-Y es aminocarbonilo, oxicarbonilo, metilencarbonilo, etileno, o amino (ciano) iminometilo; Z es N o CH; y el carbono que porta el asteristico es ya sea la configuración (S) o la configuración (R) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto caracterizado porque es de la fórmula II I I donde : A es O u NR1; R1 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C5-7, (cicloalquil ) alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, (Ar1) alquilo, (NR7R8) alquilo, N- (R9) -pirrolidinilo o N-(R9)-piperidinilo ; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; R4 es hidrógeno, halo, alquilo, o alquenilo; NR5R6 tomado junto es R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; o NR7R8 tomado junto se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, N- (R9) -piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo; R9 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; R10 es fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido piridinilo, quinolinilo, N-óxido quinolinilo, isoquinolinilo, o N-óxido isoquinolinilo , y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, y fenilo; o R10 es seleccionado del grupo que consiste de R es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; R es seleccionado de un grupo que consiste de R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, o bencilo; Ar1 es fenilo, naftilo, piridinilo, o imidazolilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; Ar2 es fenilo, naftilo, o piridinilo, y es sustituido con 0-2 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, y haloalquilo; X-Y es aminocarbonilo, oxicarbonilo, metilencarbonilo, etileno, o amino (ciano) iminometilo; Z es N o CH; y el carbono que porta el asterisco es ya sea la configuración (S) o la configuración (R) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo o haloalquilo .

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es 2 , 2 , 2-trifluoroetilo .

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque NR5R6 tomado junto

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-l , 2, 4, 5-tetrahidrobenzo [d] [l,3]diazepin-3-il) piperidin-l-il ) etil ) -9- (2,2, 2-trifluoroetil ) -6,7, 9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-7- (2-???-2- ( 4- ( 2-oxo-3-fenil-2 , 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidin-l-il) etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il) piperidin-l-il) etil) -9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroet il ) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-7- (2-OXO-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] imidazo-l-il ) piperidin-l-il ) etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil ) -6,7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S)-l-(l-(2- (4-cloro-8-oxo-9- (2, 2 , 2-trifluoroetil) - 3,6,7,8,9, 10-hexahidrozepino [3, 4-e] indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-carbonitrilo; (S) -4-cloro-7- (2- (4- ( 3- (2-fluorofenil ) -2-oxo-2, 3-dihidroimidazol-l-il ) piperidin-l-il ) -2-oxoetil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-7- (2- (4- (3- (2-fluorofenil ) -2-oxoimidazolidin-l-il ) piperidin-l-il ) -2-oxoetil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-7- (2-???-2- (4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidroimidazo [ 4 , 5-b]piridin-l-il) piperidin-l-il ) etil)-9-(2,2, 2-trifluoroetil ) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-7- (2-OXO-2- (4-oxi (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [ 4 , 5-b] piridin-l-il ) piperidin-l-il ) etil ) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) 6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -1, 4-dibromo-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-l-il) piperidin-l-il ) etil ) -9- (2,2,2-trifluoroetil) - 6 , 7 , 9 , 10-tetrahidroazepino[3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -1, 4-dibromo-7- (2-OXO-2- ( - (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] [l,3]diazepin-3-il) piperidin-l-il ) etil ) -9-(2, 2, 2-trifluoroetil) -6 , 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-7- (2- (4- ( 9-fluoro-2-oxo-l , 2 , 4,5-tetrahidrobenzo [d] [l,3]diazepin-3-il)piperidin-l-il)-2-oxoetil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -6,7,9,10-tetrahidroazepino[3,4-e]indazol-8 ( 3H) -ona ; (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidropirido [2, 3-d] [1, 3]diazepin-3-il)piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -6,7,9,10-tetrahidroazepino[3, 4-e] indazol-8 ( 3H) -ona ; (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidropirido[3,2-d] [1, 3]diazepin-3-il)piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -6,7,9,10-tetrahidroazepino[3,4-e]indazol-8(3H) -ona ; (S) -4-cloro-7- (2- (4- ( 4-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo[d] imidazol-l-il ) piperidin-l-il) -2-oxoetil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-bromo-l-cloro-7- (2-oxo-2- (4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo[d] [l,3]diazepin-3-il)piperidin-l-il)etil)-9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [ 3 , 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-bromo-l-cloro-7- (2-oxo-2- ( 4 - ( 2-oxo-2 , 3-dihidroimidazo [4, 5-b]piridin-l-il) piperidin-l-il ) etil ) -9-(2,2, 2-trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -1, 4-dicloro-7- (2-OXO-2- (4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidrobenzo [d] [l,3]diazepin-3-il)piperidin-l-il)etil)-9-(2,2, 2-trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [ 3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -1, 4-dicloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4,5-b]piridin-l-il) piperidin-l-il ) etil ) -9- (2,2, 2 -trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -1, 4-dicloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] [l,3]diazepin-3-il)piperidin-l-il)etil)-9- (2- (piperidin-l-il ) etil)-6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e ] indazol-8 ( 3H ) -ona ; (S) -1, 4-dicloro-7- (2-oxo-2- ( 4 - ( 2-oxo-2 , 3-dihidroimidazo [4,5-b]piridin-l-il)piperidin-l-il)etil)-9-(2- (piperidin-l-il ) etil)-6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -7-cloro-4- (2- (4- ( 1-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidin-l-il) -2-oxoetil ) -2-neopentil-1, 2,4, 5-tetrahidroazepino [3, 4-e] indol-3 (8H) -ona; (S) -6- (1- (2- (7-cloro-2-neopentil-3-oxo-l, 2, 3, 4, 5,8-hexahidroazepino[3,4-e] indol-4 -il ) acetil)piperidin-4-il) tieno [3,2-b]piridin-5 (4H) -ona; (S) -3-bromo-6- (1- (2- ( 4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6, 7 , 8 , 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e ] indazol-7 -il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; (S) -2-bromo- 6- (1- (2- (4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino[3, 4-e] indazol-7 -il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; (S) -2-cloro-6- (1- (2- (4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetil) piperidin-4-il) tieno [3, 2-b]piridin-5 (4H) -ona ; (S) -3-cloro-6- (1- (2- ( 4-cloro-9-neopentil-8-oxo-3, 6 , 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il)acetil)piperidin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; (S) -7-cloro-2-neopentil-4- (2-???-2- (4- (5-oxo-4, 5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperidin-l-il)etil)-1, 2, , 5-tetrahidroazepino [3, 4-e] indo1-3 (8H) -ona; (S) -7-cloro-4- (2- (4- ( 6-cloro-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-4-il ) -4-hiroxipiperidin-l-il ) -2-oxoetil) -2-neopentil-l, 2, 4, 5-tetrahidroazepino[3,4-e] indol-3 ( 8H ) -ona ; (R) -4-cloro-8-oxo-9- (2,2, 2-trifluoroetil) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il 4- (2-oxo-4, 5-dihidro-lH-benzo[d] [l,3]diazepin-3(2H)-il) piperidin-l-carboxilato; (R) -4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3,6,7,8,9,10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il - ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-l-il) piperidin-l-carboxilato; (S) -4-cloro-7- (2-oxo-2- (2' -oxo-2' , 3' -dihidro-1'?-espiro [piperidin-4, 4' -quina zolina] -1-il ) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona; 5- (1- (2- ( (S) -4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il) acetil)piperidin-4-il) imidazolidina-2 , -diona ; (S) -8- (2- (4-cloro-8-oxo-9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7-il ) acetil) -l,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2, 4-diona; (S) -5-cloro-2- (1- (2- ( -cloro-8-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetil ) -3,6,7,8,9, 10-hexahidroazepino [3, 4-e] indazol-7 il)acetil)-l,2,3, 6-tetrahidropiridin-4 -il ) benzonitrilo ; (S) -4-Cloro-3-metil-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH imidazo [4, 5-b]piridina-l-il) piperidin-l-il ) etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil ) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3, -e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-Cloro-3-etil-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4,5-b]piridina-l-il) piperidin-l-il ) etil)-9-(2,2,2-trifluoroetil ) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -3-Bencil-4-cloro-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo [4 , 5-b] piridina-l-il) piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2 trifluoroetil ) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3, -e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-Cloro-3-metil-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [ 1 , 3 ] diazepin-3 (2H) -il ) piperidin-l-il ) etil ) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8(3H)-ona; (S) -4-Cloro-3-propil-7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo- , 5-dihidro-lH-benzo[d] [l,3]diazepin-3(2H)-il)piperidin-l-il)etil)-9-(2,2, 2-trifluoroetil) -6,7,9, 10-tetrahidroazepino [3,4-e] indazol-8 (3H) -ona; (S) -4-cloro-3- (metoximetil ) -7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [1, 3]diazepin-3 (2H) -il)piperidin-l-il) etil) -9- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7, 9, 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 (3H) -ona; y (S) -4-cloro-3- (2-methoxietil) -7- (2-oxo-2- (4- (2-oxo-4, 5-dihidro-lH-benzo [d] [ 1 , 3 ] diazepin-3 ( 2H) -il ) piperidin-l-il ) etil ) -9- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -6, 7 , 9 , 10-tetrahidroazepino [3, 4-e] indazol-8 ( 3H ) -ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el carbono que porta el asterisco es de la configuración (S).

8. Composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, portador, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de migraña.