MX2008013430A - Compuestos de indazol y metodos para la inhibición de cdc7. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos capaces de actuar como inhibidores de CDC7. Los compuestos son útiles solos o en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades mediadas por CDC7, tales como cáncer. Los compuestos tiene la Fórmula (I) o (II): (ver fórmula (I)), (ver fórmula (II)) en donde los valores de las variables se definen en la presente.

Description

COMPUESTOS DE IN DAZOL Y MÉTODOS PARA LA INHIBICIÓN DE CDC7 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a inhibidores de CDC7, y proporciona nuevos compuestos, composiciones de los nuevos compuestos junto con veh ículos farmacéuticamente aceptables, y usos de los nuevos compuestos, ya sea solos o bien en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional , en la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades mediadas por CDC7 , tales como cáncer. ANTECEDENTES En los eucariotes, la réplica del ADN es estrictamente regulada durante el ciclo celular, y se presenta solamente una vez, y solamente durante la fase S (revisado por Bell y Dutta , "DNA replication in eukaryotic cells" Annu. Rev. Biochem. 71 :333-74 (2002)). La réplica del ADN se inicia mediante la formación de un complejo de pre-réplica (pre-RC) en los orígenes de réplica durante G1 . Después de la formación del complejo, el pre-RC se convierte en un complejo de inicio mediante la actividad concertada de dos cinasas en fase-S , Cdk2/ciclina E y CDC7/Dbf4, también conocidas como Hsk1 ó CDC7L1 . Hsk1 es el homólogo de CDC7 de S. pombe. Mediante la búsqueda de las bases de datos EST de secuencias similares a aquéllas de CDC7 y Hsk1 , Jiang y Hunter identificaron un ADNc de CDC7 humano parcial (Jiang y Hunter, "Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast CDC7pM PNAS 23;94(26): 1 4320-5 (1 997)). Utilizaron el ADNc parcial para aislar un ADNc de longitud completa a partir de una biblioteca celular HeLa. La proteína CDC7 humana de 574 aminoácidos predicha contiene los 1 1 subdominios conservados encontrados en todas las cinasas de proteína serina/treonina, así como tres secuencias adicionales (insertos de cinasa) entre los subdominios I y I I , VI I y VI I I , y X y XI . Los dominios de cinasa de CDC7 humana y de S. cerevisiae comparten una identidad de secuencias de proteína del 44 por ciento . La CDC7 humana tiene una masa molecular de 64 kD, y se localiza predominantemente en el núcleo . Hess y colaboradores, "A human homolog of the yeast CDC7 gene is overexpressed in some tumors and transformed cell lines" Gene 21 1 ( 1 ): 1 33-40 ( 1 998), reportaron que CDC7L1 se expresaba en muchos tejidos normales, pero que se sobre-expresaba en todas las l íneas celulares transformadas probadas y en ciertos tipos de tumores . CDC7, una cinasa de serina/treonina, tiene un papel esencial en el inicio de la réplica del ADN en las células eucarióticas (Jiang y colaboradores, EMBO J 1 8:5703 ( 1999)). Después del ensamble del complejo de pre-réplica al origen de réplica, la cinasa CDC7 fosforila las proteínas MCM (de mantenimiento de mini-cromosoma), y permite el reclutamiento de CDC45 y de polimerasa de ADN , iniciando de esta manera la réplica del ADN (Kim y colaboradores, Mutation Research 532:29(2003)). CDC7 requiere de la asociación con uno de sus co-factores, ASK (también conocido como DBF4) o ASKL 1 (también conocido como Drf1 ), para la activación de cinasa (Ogino y colaboradores, J. Biol. Chem. 276:31 376 (2001 ); Sato y colaboradores, Genes to Cells 8:451 (2003); Montagnoli y colaboradores, EMBO J 21 :31 71 (2002); Yoshizawa-Sugata y colaboradores, J. Biol. Chem. 280, 1 3062 (2005)). Los ratones deficientes en CDC7 mueren entre el d ía 3.5 y el 6.5, indicando que CDC7 es esencial para el desarrollo embrionario temprano (Kim y colaboradores, EMBO J 21 :21 68 (2002)). El desmantelamiento condicional de CDC7 en las l íneas celulares ES de ratón (CDC7-/-tg ) reveló una inhibición inmediata de la proliferación celular, un rápido cese de la síntesis de ADN , y un paro en el progreso de la fase S (Kim y colaboradores, (2002)). CDC7 se ha implicado en la señalización del punto de verificación de daño del ADN en respuesta al tratamiento con etoposida , o rompimientos de una sola cadena del ADN (Costanzo y colaboradores, J. Mol. Cell. 1 1 :203 (2003)). Un papel para CDC7 en la respuesta al daño del ADN es apoyado por la observación de que ES de ratón agotadas en CDC7 acumulan los foci RAD51 en el núcleo (Kim y colaboradores, (2002)). La supresión de CDC7 en levadura da como resultado hipersensibilidad al tratamiento con hidroxi-urea (Weinreich y colaboradores, EMBO J 1 8:5334 ( 1 999)). La cinasa de serina/treonina CDC7 tiene un papel importante en el inicio de la réplica del ADN , y recientemente se han implicado en la señalización del punto de verificación de la fase S (revisado en Kim , Yamada y Masai , "Functions of mammalian CDC7 kinase in initiation/monitoring of DNA replication and development" Mutat Res 532( 1 -2):29-40 (2003)). La cinasa CDC7 forma un complejo con Dbf4, su subunidad reguladora también conocida como ASK, para generar una cinasa de serina/treonina activa . La actividad de la cinasa CDC7/Dbf4 se requiere para el inicio de la réplica del ADN y para la siguiente transición hasta la fase S del ciclo celular. Se ha identificado una segunda proteína activadora de CDC7, denominada como Drf1 ó ASKL 1 , en las células humanas, y parece estar involucrada en el progreso tanto a la fase S como a la fase M (Montagnoli y colaboradores, "Drf1 , a novel regulatory subunit for human CDC7 kinase" EMBO J 21 ( 1 2):31 71 -81 (2002); Yoshizawa-Sugata, "A second human Dbf4/ASK-related protein, Drf 1 /ASKL 1 , is required for efficient progression of S and M phases" Biol. Chem. 280(1 3): 1 3062-70 (2005)). Los ratones con eliminación genética de CDC7 son letales embrionarios entre E3.5 y E6.5 (Kim y colaboradores, "I nactívation of CDC7 kinase in mouse ES cells results in S-phase arrest and p53-dependent cell death" EMBO J 21 (9):2168-79 (2002)). Sin embargo, el análisis de CDC condicional , así como las líneas celulares ES con eliminación genética de Dbf4 condicional , revelaron los papeles esenciales de ambas proteínas en la proliferación celular de mamífero y en la síntesis del ADN (Kim y colaboradores, "Hypomorphic mutation in an essential cell-cycle kinase causes growth retardation and impaired spermatogenesis" EMBO J 22( 1 9): 5260-72 (2003); Yamashita y colaboradores, "Functional analyses of mouse ASK, an activation subunit for CDC7 kinase, using conditional ASK knockout ES cells" Genes Cells 10(6):551 -63 (2005)). La réplica del ADN empieza mediante el ensamble de un complejo de pre-réplica (pre-RC) sobre los orígenes marcados por un complejo de reconocimiento de origen de seis miembros (ORC) durante la fase G 1 del ciclo celular. El enlace de Cdc6 y Cdt1 facilita la carga del complejo de mantenimiento de mini-cromosoma (MCM ) sobre el ORC. Se considera que el complejo de heterohexámero MC 2-7 es un buen candidato para funcionar como la helicasa que desenrolla el ADN adelante de la horquilla de réplica durante la fase S, aunque hasta la fecha, solamente se ha demostrado que el complejo MCM467 purificado tiene una actividad de helicasa in vitro (Lei y colaboradores, "I nitiating DNA synthesis: from recruiting to activating the MCM complex" Cell Sci. 1 14(Pt 8): 1 447-54 (2001 ); Schechter y colaboradores, "DNA unwinding is an Mcm complex-dependent and ATP hydrolysis-dependent process" J. Biol. Chem. 279(44):45586-93 (2004)). Las proteínas MCM son los principales sustratos fisiológicos de CDC7. En S. cerevisiae, se ha demostrado que una mutación en MCM5 bob- 1 deriva el requerimiento de la actividad de cinasa CDC7/Dbf4 (Hardy y colaboradores, "MCM5/cdc46-bob 1 bypasses the requirement for the S phase activator CDC7p" PNAS 94(7):31 51 -5 ( 1 997)). Entre las seis subunidades que forman el complejo MCM2-7, se ha demostrado que MCM2 , MCM4, y MCM6 son sustratos directos de CDC7 in vitro y en células. El análisis de mapeo de fosfopéptido radiomarcado tríptico bidimensional de MCM2 fosforilada por CDC/Dbf4, reveló siete sitios de fosforilación in vitro (Jiang y colaboradores, "Mammalian CDC7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication" EMBO J 1 8(20): 5703-1 3 1 999). Recientemente, se han mapeado los sitios de fosforilación de CDC7 sobre MCM2 para abarcar los residuos S40, S50 y S 1 08 (Montagnoli y colaboradores, "Identification of Mcm2 phosphorylation sites by S-phase-regulating kinases" J. Biol. Chem. 281 ( 1 5): 1 0281 -90 (2006)). Se han identificado residuos adicionales, tales como el residuo S53, como fosforilados por CDC7 in vitro e in vivo (Cho y colaboradores, "CDC7 kinase phosphorylates serine residues adjacent to acidic amino acids in the minichromosome maintenance 2 protein" PNAS 1 03(31 ): 1 1 521 -6 (2006); Tsuji T . y colaboradores, "Essential role of phosphorylation of MCM2 by CDC7/Dbf4 in the initiation of DNA replication in mammalian cells" Mol. Biol. Cell 1 7( 0):4459-72 (2006)). Además, MCM2 también puede ser fosforilada por otra cinasa en fase S , Cdk2/CycE, durante la réplica del ADN , y por ATM y las cinasas de punto de verificación relacionadas con ATM y con Rad3 (ATR) en respuesta a la tensión genotóxica (Cortez y colaboradores , "Minichromosome maintenance proteins are direct targets of the ATM and ATR checkpoint kinases" PNAS 1 01 (27): 1 0078-83 (2004); Yoo y colaboradores, "Mcm2 is a direct substrate of ATM and ATR during DNA damage and DNA replication checkpoint responses" J. Biol. Chem. 279(51 ):53353-64 (2004)). Recientemente se ha reportado que CDC7 media la fosforilación de MCM4 y MCM6 (Sheu y Stillman, "CDC7-Dbf4 phosphorylates MCM proteins via a docking site- mediated mechanism to promote S phase progression" Mol. Cell. 24(1 ): 101 -1 3 (2006); Masai H . y colaboradores, "Phosphorylation of MC 4 by CDC7 kinase facilitates its interaction with Cdc45 on the chromatin" J. Biol. Chem. 281 (51 ):39249-61 (2006)). Aunque todavía se debe elucidar la relevancia funcional y la redundancia entre los sitios de fosforilación, la fosforilación de las proteínas MCM por parte de CDC7 promueve en general el progreso de la fase S. Recientemente, CDC7 ha surgido como un objetivo atractivo para la terapia de cáncer. El agotamiento de CDC7 utilizando oligonucleótidos de ARNsi da como resultado la inducción de apoptosis en las l íneas celulares de cáncer, mientras que se desvían las células de fibroblastos dérmicos normales. (Montagnoli y colaboradores, Cáncer Res. 64, 71 1 0 (2004)). Además, se han identificado sitios de fosforilación mediados por CDC7 sobre MCM2 , MCM4, y MCM6 en las células tumorales, pero todavía se tiene que determinar la relevancia funcional de estos sitios (Montagnoli y colaboradores, J. of Biol. Chem. 281 : 1 0281 (2006); Tsuji y colaboradores, Mol. Biol. Cell 1 7:4459-4472 (2006); Masai y colaboradores, J. Biol. Chem. 281 :39249-39261 (2006); Sheu y colaboradores, Mol. Cell 24: 1 01 -1 1 3 (2006)). Existe evidencia de que el complejo de CDC7/Dbf4 es un objetivo de la respuesta del punto de verificación S a la tensión genotóxica. En S. cerevisiae tratada con H U , Rad53 fosforila Dbf4, dando como resultado la remoción del complejo de cinasa desde la cromatina, y la inhibición de la actividad de la cinasa CDC7/Dbf4. La supresión de CDC7 da como resultado hipersensibilidad de HU (Weinreich M . y Stillman B . , 1 999). Además, los extractos de huevo de Xenopus tratados con etoposida, un inhibidor de topoisomerasa I I utilizado en la cl ínica como un agente contra el cáncer, dieron como resultado la activación de un punto de verificación de daño del ADN que requería de ATR, bloqueando la actividad de cinasa CDC7/Dbf4 (Costanzo 2003). Esto es contrario a los datos recientes que indican que la cinasa CDC7/Dbf4 es activa durante la réplica en la tensión, y contribuye a la híper-fosforilación de MCM2 en respuesta al tratamiento con H U y etoposida (Tenca P . y colaboradores, 2007). Los supresión adicional de CDC7 utilizando el ARNsi en la presencia de estos fármacos aumentó la muerte celular. Se han identificado mutaciones relacionadas con enfermedad en el gen supresor de tumor Men 1 que bloquean la interacción de la menina con Dbf4, un co-factor requerido para la actividad de cinasa CDC7, contribuyendo de esta manera a la enfermedad de Neoplasia endocrina múltiple tipo I (M EN 1 ) (Schnepp R. W. y colaboradores, 2004). Se han detectado niveles de expresión todavía más incrementados de CDC7 en las muestras de tejido de cáncer de mama, en particular en las muestras negativas para ER y PR, basándose en el análisis de microarreglo en casa. Esta información se podría utilizar para identificar una población de pacientes susceptible a la inhibición de CDC7. Aunque no se entiende completamente el papel de CDC7 en la regulación del punto de verificación en la fase S , existe evidencia que sugiere que un inhibidor de CDC7 mostrará eficacia en los pacientes de cáncer solo y como una terapia de combinación con agentes quimioterapéuticos que afecten a la réplica del ADN. Sin embargo, no ha habido inhibidores de CDC7 específicos hasta la fecha aprobados para el tratamiento de cáncer. De conformidad con lo anterior, existe una necesidad de inhibidores potentes y específicos de CDC7 que sean moléculas pequeñas de bajo peso molecular, así como de métodos para rastrear estos compuestos. También son particularmente deseables los métodos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por CDC7, tales como cáncer. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona inhibidores potentes y específicos de CDC7 que son moléculas pequeñas de bajo peso molecular. Por consiguiente, se han proporcionado, de acuerdo con un aspecto de la invención, compuestos de la Fórmula (I): en donde X es N ó CR7; Y es N ó CR8; Z es N ó CR4; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido , amino, amino sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido , heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, arilo , arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R3 es H , alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R4 , R6 , R7. y Re se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino , y amino sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino , amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, SO3H , sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol , tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de la Fórmula ( I I ): en donde R4, R6, y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hid roxilo, nitro, S03H , sulfonilo, sulfonilo sustituido , sulfoniloxilo, tioacilo, tiol , tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R9, R10, R1 1 , Ri 2 , y R 1 3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino , aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo , amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino , amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo , amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino , carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, S03H , sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol , tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, ariloxilo , ariloxilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxilo , cicloalquiloxilo sustituido , heterocicliloxilo, y heterocicliloxilo sustituido; o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con CDC7 en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I ) o (I I ) efectiva para inhibir la actividad de CDC7 en el sujeto. En otros aspectos, el trastorno relacionado con CDC7 es cáncer, y la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de cáncer en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I ) o (I I ) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto. Los cánceres representativos que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, carcinoma , tal como de vejiga, de mama, de colon , de riñon, de h ígado, de pulmón , incluyendo cáncer pulmonar microcelular, del esófago, de la vesícula bi liar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y carcinomas de piel , incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda , linfoma de células-B , linfoma de células-T, linfoma de Hodgkin , linfoma no de Hodgkin , linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal , incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma , y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma , seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides, y sarcoma de Kaposi . En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con CDC7 en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento , los cuales comprenden administrar a este sujeto una cantidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) o ( I I ) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto , en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la Fórmula ( I ) o ( I I ), en combinación con uno o más agentes adicionales, para el tratamiento de cáncer, como se emplean comúnmente en la terapia de cáncer. En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula ( I ) o ( I I ), para utilizarse como un producto farmacéutico. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de la Fórmula ( I ) o (I I ), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Otra modalidad proporciona un método para rastrear la inhibición de la actividad de CDC7 mediante un compuesto, el cual comprende exponer a MCM2, CDC7 , y ATP al compuesto, y monitorear la fosforilación de MCM2. En una modalidad más particular, el método comprende monitorear la fosforilación de Ser1 08 sobre MCM2, como se describe en el Ejemplo 80. Otros objetos, características, y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican las modalidades preferidas de la invención , se dan solamente a manera de ilustración, debido a que diferentes cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención llegarán a ser evidentes para los expertos en este campo a partir de esta descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una clase novedosa de moduladores de CDC7 de moléculas pequeñas. Estos compuestos se pueden formular en composiciones farmacéuticas, y son útiles para inhibir CDC7 en un sujeto humano o animal , y en el tratamiento de las enfermedades mediadas por CDC7, tales como cáncer. Una modalidad de la invención proporciona nuevos compuestos, los cuales comprenden una 4-( 1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H )-ona sustituida. En una modalidad más particular, esta 4-( 1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona es una 4-( 1 H-indazol-5-il-6-fenil-pirimidin-2( 1 H )-ona insustituida o sustituida . En otra modalidad , el compuesto tiene la Fórmula (I ) o ( I I ). En una modalidad más particular, el compuesto es un inhibidor de CDC7. En otra modalidad de la misma, el compuesto es un inhibidor de CDC7, y se administra a un paciente, más particularmente a un paciente con cáncer, todavía más particularmente un cáncer que comprenda células que expresen CDC7. Otra modalidad de la invención proporciona nuevos compuestos de la Fórmula ( I ): en donde X es N ó CR7; Y es N ó CR8; Z es N ó CR4; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, amino sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R3 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R4, R6, R7, y Re se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, S03H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad más particular, X es CR7, y Z es CR4.

Todavía más particularmente, R4, R6, y R7 son H o halógeno. De una forma muy particular, R4, R6, y R7 son H. En otra modalidad más particular, R es H, halógeno o alquilo. Más particularmente, Ri es H. En otra modalidad más particular, R2 es arilo o arilo sustituido.

En otra modalidad más particular, R2 es heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En otra modalidad más particular, R2 es cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido. En otra modalidad más particular, R2 es heterociclilo, o heterociclilo sustituido. En otra modalidad más particular, R2 es fenilo, o fenilo sustituido. En otra modalidad más particular, R3 es H o alquilo. Más particular, R3 es metilo. De una manera muy particular, R3 es H. En otra modalidad más particular, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alcoxilo, y alcoxilo sustituido. En otra modalidad más particular, R5 es H. En otra modalidad más particular, Y es N. En otra modalidad más particular, Z es N. En otra modalidad más particular, Y es R8, y solamente uno de X y Z es N. Otra modalidad de la invención proporciona nuevos compuestos de la Fórmula (II): en donde R4, R6. y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, S03H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R9, R10, R11, R12, y R13 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxMo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, S03H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, heterocicliloxilo, y heterocicliloxilo sustituido; o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad más particular, cuando menos uno de R9, Río. Rn, Ri2, y R13 es alcoxilo. En otra modalidad, cuando menos uno de R9, R 0, R , R12. y R13 es halógeno, alquilo, o alquilo sustituido. En otra modalidad más particular, R se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, heterocicliloxilo, y heterocicliloxilo sustituido. En otra modalidad más particular, R4, R6, y R7 son H o halógeno. Todavía más particularmente, R4, R6, y 7 son H. En otra modalidad más particular, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alcoxilo, y alcoxilo sustituido. Todavía más particularmente, R5 es H. En otra modalidad más particular, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en 6-(3-fluoro-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(2,5-dimetoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(4-etil-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1H)-ona, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(2-fluoro-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(3-cloro-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-fenil-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-[3-(benciloxi)-fenil]-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-¡l)-6-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-[4-(benciloxi)-fenil]-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-(4-piperazin-1 -il-fenil)-pirimidin-2(1 H)-ona, o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I) o (II), y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufran de un trastorno relacionado con CDC7 , los cuales comprenden administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención efectiva para inhibir la actividad de CDC7 en el sujeto . En una modalidad más particular, el trastorno relacionado con CDC7 es un trastorno de cáncer, y la invención proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto humano o animal que necesite de dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula ( I ) o ( I I ), ya sea solo o en combinación con otros agentes contra el cáncer. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con CDC7 en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I ) o (I I ) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto. En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con CDC7 en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I ) o (I I ) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto , en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. Se contemplan un número de agentes contra el cáncer adecuados para utilizarse como terapéuticos de combinación , en el uso de los métodos de la presente invención, como se describe con detalle posteriormente en la presente. Todavía de una manera más particular, el cáncer comprende células que expresan CDC7. Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para inhibir la fosforilación de MCM , más particularmente de MCM2, el cual comprende exponer a MCM o a MCM2 , CDC7, y ATP, a un compuesto de cualquiera de las modalidades anteriores. En una modalidad más particular, se inhibe la fosforilación de Ser40 y/o Ser1 08 sobre MCM2. Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o (I I ) como un producto farmacéutico , en particular para el tratamiento de cáncer. En otras modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I ) o (I I ) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para rastrear la inhibición de la actividad de CDC7 mediante un compuesto, el cual comprende exponer a MCM2, CDC7, y ATP a un compuesto, y monitorear la fosforilación de Ser1 08 sobre MCM2. Otra modalidad proporciona un método para identificar la actividad de cinasa de CDC7, el cual comprende monitorear la fosforilación de Ser108 sobre MCM2 , en donde la fosforilación de Ser1 08 indica la actividad de CDC7. Una modalidad más particular proporciona el monitoreo adicional de la fosforilación de Ser40 sobre MCM2. En una modalidad más particular, el método para identificar la actividad de CDC7, es para la identificación de un inhibidor de CDC7. En una modalidad más particular, el método para identificar la actividad de CDC7, es para identificar a un paciente que necesite un inhibidor de CDC7. Todavía más particularmente, el paciente está sufriendo de cáncer. Otra modalidad proporciona un método para rastrear inhibidores de CDC7, el cual comprende: exponer a un inhibidor potencial a CDC7 y MCM2, y monitorear la fosforilación de Ser1 08 sobre MCM2, en donde el inhibidor de CDC7 se identifica por una fosforilación reducida de Ser1 08 sobre MCM2. Una modalidad más particular comprende exponer al inhibidor potencial a CDC7, MC 2 , y ATP. En una modalidad más particular, la fosforilación reducida mencionada de Ser108 sobre MCM2 se identifica por un agotamiento reducido de ATP. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto inhibidor de CDC7 (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I ) o (I I )), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administrarse a un sujeto humano o animal , ya sea solo o bien junto con otros agentes contra el cáncer. En una modalidad , la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufran de una enfermedad proliferativa celular, tal como cáncer. Los cánceres representativos que pueden ser tratados de acuerdo con la invención incluyen , pero no se limitan a , carcinoma , tal como de vejiga , de mama, de colon, de riñon, de h ígado, de pulmón , incluyendo cáncer pulmonar microcelular, de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y carcinomas de piel , incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células-B , linfoma de células-T, linfoma de Hodgkin , linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda , leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células-B , linfoma de células-T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin , linfoma de células pilosas, y linfoma de Bukett; tumores hematopoiéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal , incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma , glioma , y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma , teratocarcinoma , osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides, y sarcoma de Kaposi . La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de CDC7 de la Fórmula ( I ) o ( I I ), ya sea solo o bien en combinación con otros agentes contra el cáncer.

En particular, las composiciones se formularán juntas como un producto terapéutico de combinación, o se administrarán por separado. Los agentes contra el cáncer para utilizarse con la invención incluyen , pero no se limitan a, uno o más de los siguientes estipulados en seguida: A. Inhibidores de Cinasa. Los inhibidores de cinasa para utilizarse como agentes contra el cáncer en conjunto con las composiciones de la presente invención incluyen los inhibidores de las cinasas receptoras del factor de crecimiento epidérmico ( EG FR), tales como quinazolinas de moléculas pequeñas, por ejemplo gefitinib (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 54571 05, US 561 6582 , y US 5770599), ZD-6474 (Publicación I nternacional Número WO 01 /32651 ), erlotinib (Tarceva®, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,747 ,498 y Publicación Internacional Número WO 96/30347), y lapatinib ( Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,727,256 y Publicación I nternacional Número WO 02/02552); I nhibidores de Cinasa Receptora del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR), incluyendo SU-1 1 248 (Sutent®, Publicación I nternacional Número WO 01 /60814), SU 541 6 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,883, 1 1 3 y Publicación I nternacional Número WO 99/61422), SU 6668 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,883, 1 1 3 y Publicación I nternacional Número WO 99/61 422), CH I R-258 (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 6,605,61 7 y US 6,774,237), vatalanib o PTK-787 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,258,81 2), VEGF-Trap (Publicación I nternacional Número WO 02/57423), B43-Genisteína (Publicación Internacional Número WO 096061 1 6), fenretinida (p-hidroxi-fenil-amina del ácido retinoico) (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,323, 581 ), IM-862 (Publicación Internacional Número WO 02/62826), bevacizumab o Avastin® (Publicación Internacional Número WO 94/1 0202), KRN-951 , 3-[5-(metil-sulfonil-piperadin-metil )-indolil]-quinolona , AG- 3736 y AG- 3925, pirrolo[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazinas, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601 , EG-004, CEP-701 ( Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,621 , 100), Cand5 (Publicación I nternacional N úmero WO 04/09769); i nhibidores de cinasa de tirosina Erb2 , tales como pertuzumab (Publicación Internacional Número WO 01 /00245), trastuzumab, y rituximab; inhibidores de la cinasa de proteína Akt, tales como RX-0201 ; inhibidores de la cinasa C de proteína (PKC), tales como LY-31 761 5 (Publicación Internacional Número WO 95/171 82), y perifosina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 20031 71 303); inhibidores de cinasa Raf/Map/M EK/Ras, incluyendo sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON , BMS-354825 AMG-548, y otras que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/82272 ; Inhibidores de Cinasa Receptora del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR); inhibidores de cinasa dependiente de células (CDK), incluyendo CYC-202 o roscovitina (Publicaciones I nternacionales N úmeros WO 97/20842 y WO 99/021 62); inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGFR), tales como CHI R-258, mAb 3G3, AG-1 3736, SU-1 1 248 y SU6668; e inhibidores de cinasa Bcr-Abl , y proteínas de fusión , tales como STI-571 o Gleevec® (imatinib). B. Anti-estrógenos. Los agentes de dirección a estrógenos para utilizarse en la terapia contra el cáncer en conjunto con las composiciones de la presente invención incluyen los Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógeno (SERMs), incluyendo tamoxifeno , toremifeno, raloxifeno; inhibidores de aromatasa, incluyendo Arimidex® o anastrozol; sub-reguladores del receptor de estrógeno (ERDs), incluyendo Faslodex® o fulvestrant. C. Anti-andrógenos. Los agentes de dirección a andrógenos para utilizarse en la terapia contra el cáncer en conjunto con las composiciones de la presente invención incluyen flutamida, bicalutamida , finasterida, amino-glutetimida , quetoconazol, y corticosteroides. D. Otros Inhibidores. Otros inhibidores para utilizarse como agentes contra el cáncer en conjunto con las composiciones de la presente invención incluyen los inhibidores de farnesil-transferasa de proteína, incluyendo tipifarnib o R-1 1 5777 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero US 20031 34846 y Publicación I nternacional Número WO 97/21 701 ), BMS-21 4662, AZD-3409 , y FTI-277; inhibidores de topoisomerasa, incluyendo merbarona y diflomotecano (BN-80915); inhibidores de la proteína de uso de cinesina mitótica (KSP), incluyendo SB-743921 y MKI-833; moduladores de proteasa, tales como bortezomib o Velcade® (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,780,454), XL-784; e inhibidores de ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), incluyendo los fármacos antiinflamatorios no esteroideos I (NSAIDs). E. Fármacos Quimioterapéuticos de Cáncer. Los agentes quimioterapéuticos de cáncer particulares para utilizarse como agentes contra el cáncer en conjunto con las composiciones de la presente invención incluyen anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), busulfano (Myleran®), inyección de busulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxi-carbonil-5-desoxi-5-fluoro-citidina, carboplatina (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucil (Leukeran®), cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® o Neosar®), citarabina, citosina-arabinosida (Cytosar-U®), inyección de liposoma de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegan), clorhidrato de daunorrubicina (Cerubidine®), inyección de liposoma de citrato daunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004073044), clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etoposida (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluoro-uracilo (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluoro-desoxi-citidina), hidroxi-urea (Hydrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), ¡rinotecano (Camptosar®), L-asparaginasa (ELSPAR®), leucovorina-calcio, melfalano (Alkeran®), 6-mercapto-purina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), Phoenix (Ytrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 con implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), teniposida (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), clorhidrato de topotecano para inyección (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®), y vinorelbina (Navelbine®). F. Agentes Alquilantes. Los agentes alquilantes para utilizarse en conjunto con las composiciones de la presente invención para los productos terapéuticos contra el cáncer incluyen VNP-40101M o cloretizina, oxaliplatina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,169,846, y Publicaciones Internacionales Números WO 03/24978 y WO 03/04505), glufosfamida, mafosfamida, etopofos (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,041,424), prednimustina; treosulfano; busulfano; irofluveno (acil-fulveno); penclomedina; pirazolo-acridina (PD-115934); 06-bencil-guanina; decitabina (5-aza-2-desoxi-citidina); brostalicina; mitomicina C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®); temozolomida; trabectedina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,478,932); AP-5280 (formulación de cisplatina en platinato); porfiromicina; y clearazida (mecloretamina). G. Agentes Quelantes. Los agentes quelantes para utilizarse en conjunto con las composiciones de la presente invención para los productos terapéuticos contra el cáncer incluyen tetratiomolibdato (Publicación Internacional Número WO 01/60814); RP-697; T84.66 quimérico (cT84.66); gadofosveset (Vasovist®); deferoxamina; y bleomicina opcionalmente en combinación con electroporación (EPT). H. Modificadores de la Respuesta Biológica. Los modificadores de la respuesta biológica, tales como los inmuno-moduladores, para utilizarse en conjunto con las composiciones de la presente invención para los productos terapéuticos contra el cáncer, incluyen estaurosporina y los análogos macrocíclicos de la misma, incluyendo UCN-01, CEP-701 y midostaurina (véanse las Publicaciones Internacionales Números WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 y WO 88/07045); escualamina (Publicación Internacional Número WO 01/79255); DA-9601 (Publicación Internacional Número WO 98/04541 y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,025,387); alemtuzumab; interferones (por ejemplo, IFN-a, IFN-ß, etc.); interleucinas, específicamente IL-2, o aldesleucina, así como IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, y las variantes biológicas activas de las mismas que tengan secuencias de aminoácidos mayores del 70 por ciento de la secuencia humana nativa; altretamina (Hexalen®); SU 101 o leflunomida (Publicación Internacional Número WO 04/06834 y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,331,555); imidazoquinolinas, tales como resiquimod e imiquimod (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, y 5,525,612); y SMIPs, incluyendo benzazoles, antraquinonas, tiosemicarbazonas, y triptantrinas (Publicaciones Internacionales Números WO 04/87153, WO 04/64759, y WO 04/60308). /. Vacunas de Cáncer. Las vacunas contra el cáncer para utilizarse en conjunto con las composiciones de la presente invención incluyen Avicine® (Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70); oregovomab (OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); vacunas de melanoma; la serie GI-4000 (Gl-4014, GI-4015, y GI-4016), las cuales se dirigen a las cinco mutaciones en la proteína Ras; GlioVax-1; MelaVax; Advexin® o INGN-201 (Publicación Internacional Número WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1 , que codifica HPV-16 E7; vacuna MAGE-3, o M3TK (Publicación Internacional Número WO 94/05304); HER-2VAX; ACTIVE, que estimula las células-T específicas para tumores; vacuna de cáncer GM-CSF; y vacunas basadas en monocitogenes de Listeria.

J. Terapia Anti-sentido. Los agentes contra el cáncer para utilizarse en conj unto con las composiciones de la presente invención también incluyen composiciones anti-sentido, tales como AEG-351 56 (G EM-640); AP-1 2009 y AP-1 1 01 4 (oligonucleótidos anti-sentido específicos de TGF-beta2); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; oblimersen (Genasense®); JFS2 ; aprinocarsen ( Publicación I nternacional Número WO 97/29780); GTI-2040 (oligonucleótido anti-sentido de ARNm de reductasa de ribonucleótido R2 ) (Publicación I nternacional N úmero WO 98/05769); GTI-2501 (Publicación Internacional Número WO 98/05769); oligodesoxinucleótidos anti-sentido de C-Raf encapsulados en liposomas (LErafAON) (Publicación I nternacional Número WO 98/43095); y Sirna-027 (ARN m de VEG FR-1 de dirección terapéutica basado en el ARNi). Los compuestos de la invención también se pueden combinar en una composición farmacéutica con sustancias de fármaco broncodilatadoras o anti-histam ínicas. Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio, y los agonistas del adreno-receptor ß-2 , tales como salbutamol , terbutalina, salmeterol , y en especial formoterol . Las sustancias de fármaco anti-histam ínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, fumarato de clemastina, prometazina, loratadina, desloratadina , difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina.

Los compuestos de la invención también se pueden combinar en una composición farmacéutica con compuestos que sean útiles para el tratamiento de una enfermedad trombol ítica, enfermedad card íaca , embolia , etc. (por ejemplo, aspirina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, uroci nasa , anticoagulantes, fármacos anti-plaquetarios (por ejemplo, PLAVIX; bisulfato de clopidogrel), una estatina (por ejemplo, LI PITOR o Atorvastatina-calcio), ZOCOR (Simvastatina), CRESTOR (Rosuvastatina), etc. ), un bloqueador beta (por ejemplo, Atenolol ), NORVASC (besilato de amlodipina), y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, lisinopril). Los compuestos de la invención también se pueden combinar en una composición farmacéutica con compuestos que sean útiles para el tratamiento de agentes contra la hipertensión, tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes reductores de l ípidos tales como estatinas, L I PITOR (Atorvastatina-calcio), bloqueadores del canal de calcio, tales como NORVASC (besilato de amlodipina). Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con fibratos, bloqueadores beta, inhibidores de N EPI , antagonistas del receptor de angiotensina-2, e inhibidores de la acumulación de plaquetas. Para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TN F-a , tales como anticuerpos monoclonales anti-TN Fa (tales como REM I CADE , CDP-870) y D2E7 ( H UM I RA), y moléculas de fusión de inmunoglobulina del receptor de TN F (tales como EN BREL), inhibidores de I L-1 , antagonistas de receptores o I L-1 Ra solubles (por ejemplo, KI N ERET o inhibidores de I CE), agentes anti-inflamatorios no esteroideos (NSAI Ds), piroxicam , d iclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno, ibuprofeno , fenamatos, ácido mefenámico , indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas, fenil-butazona, aspirina, inhibidores de COX-2 (tales como CELEBREX (celecoxib), PREXIGE (lumiracoxib)), inhibidores de metaloproteasa (de preferencia inhibidores selectivos de MM P-1 3) , inhibidores de p2x7 , inhibidores de a2d, NEUROTI N , pregabalina, metotrexato de dosis baja, leflunomida, hidroxi-cloroquina, d-penicilamina, auranofina , u oro parenteral u oral . Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con los agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados para utilizarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos convencionales (posteriormente en la presente NSAI Ds), tales como piroxicam , diclofenaco, ácidos propiónicos, tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno, e ibuprofeno; fenamatos, tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona , pirazolonas tales como fenil-butazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib , lumiracoxib o etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares, tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos, tales como hialgano y sinvisc. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes antivirales, tales como Viracept, AZT, aciclovir, y famciclovir, y compuestos anti-sepsis, tales como Valant. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para el sistema nervioso central , tales como antidepresivos (sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhi bidores de MAOB , tales como selegina y rasagilina , inhibidores de comP, tales como Tasmar, inhibidores de A-2 , inhibidores de la reabsorción de dopamina , antagonistas de N M DA, agonistas de nicotina , agonistas de dopamina, e inhibidores de la sintasa de óxido n ítrico neuronal ), y fármacos contra Alzheimer, tales como donepezil , tacrina, inhibidores de a2d, NEU ROTI N , pregabalina , inhibidores de COX-2 , propentofilina, o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para osteoporosis, tales como EVISTA (clorhidrato de raloxifeno), droloxifeno, lasofoxifeno, o fosomax, y agentes inmunosupresores, tales como FK-506 y rapamicina . En otro aspecto de la invención , se proporcionan kits que incluyen uno o más compuestos de la invención . Los kits representativos incluyen un compuesto inhibidor de CDC7 de la invención (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (l )-(l l ), y un inserto de paquete u otra etiqueta que incluya instrucciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, mediante la administración de una cantidad inhibidora de CDC7 del compuesto. Otro aspecto de la invención proporciona sitios de fosforilación de CDC7 funcionalmente importantes sobre MCM2. En términos generales, se proporciona un mecanismo mediante el cual la fosforilación mediada por CDC7 del complejo MCM contribuye a la activación del origen . Hacia esa meta, se llevó a cabo un análisis detallado de los sitios específicos sobre MCM2 fosforilada por el complejo de CDC7/Dbf4 utilizando separación de péptidos y espectrometría de masas en fila. Se hizo un análisis in vitro con el objeto de tener suficientes péptidos para proporcionar un primer "mapa" de paso de los sitios de fosforilación específicos supuestos. La verificación subsiguiente mostró que estos mismos sitios son fosforilados in vivo utilizando el desmantelamiento mediado por el ARNi del Dbf4 en las células de cáncer pulmonar A549. El trabajo de flujo y la metodología de análisis in vitro e in vivo es suficientemente general para que se puedan mapear y validar otros sustratos de cinasa de interés. El mapeo del sitio de fosforilación empleando proteómica y espectrometría de masas continúa presentando un desafío, debido a la baja abundancia relativa de fosfopéptidos. Por consiguiente, muchos estudios se han enfocado en el enriquecimiento de los fosfopéptidos utilizados cromatografía de quelación de metales, tales como I MAC-Fe o I MAC-Ga. (Posewitz, Anal. Chem. 71 :2883-2892 ( 1 999)). Sin embargo, estos métodos sufren de una pobre capacidad , debido al enlace no específico de los péptidos ácidos. Típicamente, sólo se capturan los fosfopéptidos más abundantes, inclusive en las proteínas "modelo", tales como caseína u ovalbúmina . Más recientemente, Beausoleil y colaboradores, "Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins" PNAS 1 01 (33): 1 21 30-1 21 35 (2004) describieron un método novedoso para enriquecer los fosfopéptidos, que se apoya en el diferencial de carga entre los péptidos trípticos fosforilados y no modificados. Utilizando cromatografía de intercambio de cationes fuerte a un bajo pH , se podrían separar los fosfopéptidos. Entonces las fracciones resultantes se separaron adicionalmente en LCMS de fase inversa . Empleando este planteamiento, se caracterizaron las fosfoproteínas nucleares en las células HeLa , y se encontraron 2002 sitios de fosforilación a partir de 967 proteínas. Este planteamiento a gran escala permitió hacer la identificación automatizada de cinco sitios de fosforilación sobre MCM2 en las células HeLa. Un aspecto más particular de la invención proporciona una caracterización detallada y completa de los sitios de fosforilación sobre una sola proteína, utilizando espectrometría de masas, seguida por confirmación con Western blot de los sitios encontrados. Por consiguiente, se utilizó un método de baja producción que emplea HPLC de fase inversa fuera de l ínea, seguida por espectrometría de masas en fila MALDI-qTOF sobre cada una de las fracciones de la H PLC (Krokhin y colaboradores, "MALDI QqTOF MS combined with off-line HPLC for characterization of protein primary structure and post-translational modifications" J. Biomol. Tech. 1 6(4)429-440 (2005)). No se requiere el enriquecimiento de los fosfopéptidos, y por consiguiente, no se excluyen los péptidos específicamente del análisis. Empleando esta metodolog ía, se describe la identificación de los sitios de fosforilación sobre MCM2 in vitro e in vivo, que son específicamente mediados por el complejo de cinasa CDC7/Dbf4. Se obtuvo una cobertura de casi el 75 por ciento de la secuencia de la MCM2 inmunopurificada de longitud completa in vivo. En adición a los sitios previamente encontrados mediante otros estudios, se identificó un nuevo sitio mediado por CDC7/Dbf4 (S 1 08). Este sitio fue previamente encontrado como fosforilado por ATR en respuesta al daño del ADN . Sin embargo , nuestros descubrimientos demuestran que, en ausencia del daño exógeno del ADN , el S 1 08 sobre MCM2 es fosforilado por el heterod ímero de CDC7/Dbf4. Las siguientes definiciones de términos se utilizan a través de toda esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones . "Alquilo" se refiere a los grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 1 0 átomos de carbono, y de preferencia de 1 a 6átomos de carbono. Este término incluye, a manera de ejemplo, los grupos hidrocarbilo lineales y ramificados, tales como metilo etilo (CH3CH2-), propilo normal (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), butilo normal (CH3CH2C H2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), butilo secundario ((CH3)(CH3CH2)CH-), butilo terciario ((CH3)3C-), pentilo normal (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ((CH3)3CCH2-). "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5, de preferencia de 1 a 3, o más preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo , amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo , amino-sulfonil-amino, amidino , arilo , arilo sustituido, ariloxilo , ariloxilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxilo, cicloalqueniloxilo sustituido , tiocicloalquenilo, tiocicloalquenilo sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halógeno , hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, tioheterociclilo, tioheterociclilo sustituido, nitro, S03H , sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol , tioalquilo, y tioalquilo sustituido, en donde estos sustituyentes se definen en la presente. "Alcoxilo" se refiere al grupo -O-alquilo, en donde alquilo se define en la presente. Alcoxilo incluye, a manera de ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal , isopropoxilo, butoxilo normal , butoxilo terciario, butoxilo secundario, y pentoxilo normal .

"Alcoxilo sustituido" se refiere al grupo -0-(alquilo sustituido), en donde el alquilo sustituido se define en la presente. "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo sustituido-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquenilo sustituido-C(O)-, alquinilo-C(O)-, alquinilo sustituido-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo sustituido-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, cicloalquenilo sustituido-C(O)-, arilo-C(O)-, arilo sustituido-C(O)-, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo sustituido-C(O)-, heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico sustituido-C(O)-, en donde alquilo, alquilo sustituido , alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. Acilo incluye al grupo "acetilo" CH3C(0)-. "Acil-amino" se refiere a los grupos -N RC(0)-alquilo, -N RC(O)-alquilo sustituido, -N RC(0)-cicloalquilo, -N RC(0)-cicloalquilo sustituido, -N RC(0)-cicloalquenilo, -N RC(0)-cicloalquenilo sustituido, -NRC(0)-alquenilo, -NRC(0)-alquenilo sustituido, -NRC(0)-alquinilo, -N RC(O)-alquinil0 sustituido, -N RC(0)-arilo, -N RC(0)-arilo sustituido, -N RC(0)-heteroarilo, -N RC(0)-heteroarilo sustituido, -N RC(O)-heterocíclico, y -N RC(0)-heterocíclico sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. "Aciloxilo" se refiere a los grupos alquilo-C(0)0-, alquilo sustituido-C(0)0-, alquenilo-C(0)0-, alquenilo sustituido-C(0)0-, alquinilo-C(0)0-, alquinilo sustitu¡do-C(0)0-, arilo-C(0)0-, arilo sustituido-C(0)0-, cicloalquilo-C(0)0-, cicloalquilo sustituido-C(0)0-, cicloalquenilo-C(0)0-, cicloalquenilo sustituido-C(0)0-, heteroarilo-C(0)0-, heteroarilo sustituido-C(0)0-, heterocíclico-C(0)0-, y heterocíclico sustituido-C(0)0-, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo , heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amino" se refiere al grupo -N H2. "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR'R", en donde R' y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en el grupo alquilo, alquilo sustituido , alquenilo , alquenilo sustituido, alquinilo , alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -S02-alquilo, -S02-alquilo sustituido, -S02-alquenilo, -S02-alquenilo sustituido, -S02-cicloalquilo, -S02-cicloalquilo sustituido, -S02-cicloalquenilo, -S02-cicloalquen¡lo sustituido, -S02-arilo, -S02-arilo sustituido, -S02-heteroarilo, -S02-heteroarilo sustituido, -S02-heterocíclico, -S02-heterocíclico sustituido, y en donde R' y R" opcionalmente se unen , junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, en el entendido de que R' y R" no son ambos hidrógeno, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo , alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. Cuando R' es hidrógeno y R" es alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente como alquil-amino, cuando R* y R" son alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente como dialquil-amino. Cuando se hace referencia a un amino mono-sustituido, esto significa que cualquiera de R' o R" es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, esto significa que ninguno de R' o R" es hidrógeno . "Amino-carbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR10R , en donde R 0 y R1 1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en donde R 0 y R opcionalmente se unen junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo , alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico , y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. "Amino-tiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)N Ri 0R , en donde R1 0 y 11 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico , y heterocíclico sustituido, y en donde Ri 0 y Rn opcionalmente se unen , junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico , y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amino-carbonil-amino" se refiere al grupo -N RC(O)N R1 0Rn , en donde R es hidrógeno o alquilo, y R1 0 y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo , alquenilo sustituido , alquinilo , alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo , heteroarilo sustituido, heterocíclico , y heterocíclico sustituido , y en donde R1 0 y R se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amino-tiocarbonil-amino" se refiere al grupo -N RC(S )N R10Rn , en donde R es hidrógeno o alquilo, y R1 0 y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo , alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en donde R1 0 y R se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico , o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo , alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amino-carboniloxilo" se refiere al grupo -O-C(O)N Ri0Rn , en donde R10 y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno , alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo , cicloalquenilo sustituido , heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en donde R 0 y se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo , alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido , cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amino-sulfonilo" se refiere al grupo -SO2N R1 0Ri i , en donde Ri 0 y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo , alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en donde R1 0 y R se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido , alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amino-sulfoniloxilo" se refiere al -O-SO2N R1 0Rn , en donde R1 0 y R11 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo , alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en donde R 0 y se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico , y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amino-sulfonil-amino" se refiere al grupo -N R-SO2N R10R1 , en donde R es hidrógeno o alquilo, y R1 0 y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido , alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en donde Ri0 y Rn se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo , alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Amidino" se refiere al grupo -C( = N R1 2)Ri oR , en donde R10, R11 , y R12 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido , heteroarilo , heteroarilo sustituido , heterocíclico , y heterocíclico sustituido, y en donde R1 0 y R se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 1 4 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo), cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo , 2-benzoxazolinona, 2H-1 ,4-benzoxazín-3(4H)-ona-7-ilo, y similares), en el entendido de que el punto de unión es un átomo de carbono aromático. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" se refiere a los grupos arilo que están sustituidos con 1 a 5, de preferencia 1 a 3, o más preferiblemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino , amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido , cicloalquenilo , cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxilo, cicloalqueniloxilo sustituido, tiocicloalquenilo, tiocicloalquenilo sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, tioheterociclilo, tioheterociclilo sustituido, nitro, S03H , sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol , tioalquilo, y tioalquilo sustituido, en donde los sustituyentes se definen en la presente. "Ariloxilo" se refiere al grupo -O-arilo, en donde arilo es como se define en la presente, que incluye, a manera de ejemplo, fenoxilo y naftoxilo. "Ariloxilo sustituido" se refiere al grupo -0-(arilo sustituido), en donde el arilo sustituido es como se define en la presente. "Tioarilo" se refiere al grupo -S-arilo, en donde el arilo es como se define en la presente. "Tioarilo sustituido" se refiere al grupo -S-(arilo sustituido), en donde el arilo sustituido es como se define en la presente. "Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y que tienen cuando menos uno, y de preferencia de uno a dos sitios de insaturación de alquenilo. Estos grupos son ejemplificados, por ejemplo, por vinilo, alilo, y but-3-en-1 -ilo. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo , amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, arilo , arilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, tioarilo , tioarilo sustituido, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino , (carboxil-éster)-oxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo , cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxilo, cicloalqueniloxilo sustituido, tiocicloalquenilo, tiocicloalquenilo sustituido, guanidino, sustituido guanidino, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, tioheterociclilo, tioheterociclilo sustituido , nitro, S03H , sulfonilo sustituido , sulfoniloxilo , tioacilo, tiol , tioalquilo, y tioalquilo sustituido, en donde los sustituyentes se definen en la presente, y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxilo no está unida a un átomo de carbono (insaturado) de vinilo. "Alquinilo" se refiere a los grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y de preferencia de 2 a 3 átomos de carbono, y que tienen cuando menos uno , y de preferencia de uno a dos sitios de insaturación de alquinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a los grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, arilo, arilo sustituido , ariloxilo, ariloxilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido , carboxilo , carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, tiocicloalquilo , tiocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxilo , cicloalqueniloxilo sustituido, tiocicloalquenilo, tiocictoalquenilo sustituido, guanidino, sustituido guanidino, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido , tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, tioheterociclilo, tioheterociclilo sustituido, nitro, S03H , sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo , tioacilo, tiol , tioalquilo, y tioalquilo sustituido , en donde los sustituyentes se definen en la presente, y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxilo no está unida a un átomo de carbono acetilénico. "Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-, que es equivalente a -C( = 0)-. "Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH , o sales del mismo. "Carboxil-éster o "carboxi-éster" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo , -C(0)0-alquilo sustituido, -C(0)0-alquenilo, -C(0)0-alquenilo sustituido, -C(0)0-alquinilo, -C(0)0-alquilo sustituido, -C(0)0-arilo, -C(0)0-arilo sustituido, -C(0)0-cicloalquilo, -C(0)0-cicloalquilo sustituido, -C(0)0-cicloalquenilo, -C(0)0-cicloalquenilo sustituido, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)0-heteroarilo sustituido, -C(0)0-heterocíclico, y -C(0)0-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, aiquiniio, aiquiniio sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo , cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo , heteroarilo sustituido, heterocíclico , y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. "(Carboxil-éster)-amino" se refiere al grupo -N R-C(0)0-alquilo, -N R-C(0)0-alquilo sustituido, -N R-C(0)0-alquenilo. -N R-C(0)0-alquenilo sustituido, -N R-C(0)0-alquinilo , -N R-C(0)0-alquinilo sustituido, -N R-C(0)0-arilo, -N R-C(0)0-arilo sustituido, -N R-C(0)0-cicloalquilo, -N R-C(0)0-cicloalquilo sustituido, -N R-C(0)0-cicloalquenilo, -N R-C(0)0-cicloalquenilo sustituido, -N R-C(0)0-heteroarilo, -NR-C(0)0-heteroarilo sustituido, -N R-C(0)0-heterocíclico, y -N R-C(0)0-heterocíclico sustituido, en donde R es alquilo o hidrógeno, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo , arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. "Inhibidor de CDC7" se utiliza en la presente para referirse a un compuesto que exhibe una EC50 con respecto a la actividad de CDC7 de no más de aproximadamente 1 00 µ? , y más típicamente no más de aproximadamente 50 µ? , medida en el ensayo in vitro de inhibición de CDC7/Dbf4, como se describe en el Ejemplo 79 que se encuentra más adelante en la presente. " IC50" es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, la cinasa Raf) hasta el nivel medio-máximo. Se ha descubierto que los compuestos representativos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora contra CDC7. Los compuestos de la presente invención de preferencia exhiben una IC50 con respecto a CDC7 de no más de aproximadamente 10 µ? , más preferiblemente no más de aproximadamente 1 5 µ? , todavía de una manera más preferible de no más de aproximadamente 1 µ? , y muy preferiblemente no más de aproximadamente 200 nM , medida en los ensayos de CDC7 descritos en la presente. "(Carboxil-éster)-oxilo" se refiere al grupo -0-C(0)0-alquilo, -0-C(0)0-alquilo sustituido, -C(0)0-alquenilo, -C(0)0-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinil0, -C(0)0-alquinilo sustituido, -C(0)0-arilo , -C(0)0-arilo sustituido, -C(0)0-cicloalquilo, -C(0)0-cicloalquilo sustituido, -C(0)0-cicloalquenilo, -C(0)0-cicloalquenilo sustituido, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)0-heteroarilo sustituido, -C(0)0-heterocíclico, y -C(0)0-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido , cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo , arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, son como se definen en la presente. "Ciano" se refiere al grupo -CN . "Cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de 3 a 1 0 átomos de carbono, que tienen anillos cíclicos individuales o múltiples, incluyendo sistemas de anillos fusionados, puenteados, y espiro. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo adecuados incluyen , por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclo-octilo. "Cicloalquenilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 3 a 1 0 átomos de carbono, que tienen anillos cíclicos individuales o múltiples, y que tienen cuando menos una insaturación de anillo >C=C< , y de preferencia de uno a dos sitios de insaturación de anillo >C=C< . "Cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refieren a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 1 a 5, o de preferencia de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxo, tiona, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo , amino-sulfonil-amino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino , (carboxil-éster)-oxilo , ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, tiocicloalquilo , tiocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido , cicloalqueniloxilo, cicloalqueniloxilo sustituido, tiocicloalquenilo, tiocicloalquenilo sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, heterociclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, tioheterociclilo, tioheterociclilo sustituido, nitro, S03H , sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol , tioalquilo, y tioalquilo sustituido, en donde los sustituyentes se definen en la presente. "Cicloalquiloxilo" se refiere a -O-cicloalquilo. "Cicloalquiloxilo sustituido" se refiere a -0-(cicloalquilo sustituido). "Tiocicloalquilo" se refiere a -S-cicloalquilo. "Tiocicloalquilo sustituido" se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido). "Cicloalqueniloxilo" se refiere -O-cicloalquenilo. "Cicloalqueniloxilo sustituido" se refiere a -0-(cicloalquenilo sustituido). "Tiocicloalquenilo" se refiere a -S-cicloalquenilo. "Tiocicloalquenilo sustituido" se refiere a -S-(cicloalquenilo sustituido). "Guanidino" se refiere al grupo -N HC(= N H )N H2. "Guanidino sustituido" se refiere a -N R1 3C(=N Ri 3)N(R1 3)2, en donde cada R1 3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y dos grupos Ri 3 unidos a un átomo de nitrógeno de guanidino común , se unen opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, para formar un grupo heterocíclico, o heterocíclico sustituido, en el entendido de que cuando menos un R 3 no es hidrógeno, y en donde estos sustituyentes son como se definen en la presente. "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH . "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 1 0 átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre dentro del anillo. Estos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo), o múltiples anillos condensados (por ejemplo , indolizinilo o benzotienilo), en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos, y/o pueden o no contener un heteroátomo, en el entendido de que el punto de unión es a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una modalidad , los átomos de nitrógeno y/o de azufre del anillo del grupo heteroarilo están opcionalmente oxidados, para proporcionar las fracciones de N-óxido (N?0) , sulfinilo , o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, o furanilo. "Heteroarilo sustituido" se refiere a los grupos heteroarilo que están sustituidos con de 1 a 5, de preferencia de 1 a 3, o más preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definido para arito sustituido . "Heteroariloxilo" se refiere a -O-heteroarilo. "Heteroariloxilo sustituido" se refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido. "Tioheteroarilo" se refiere al grupo -S-heteroarilo . "Tioheteroarilo sustituido" se refiere al grupo -S-(heteroarilo sustituido).

"Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" , se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo, o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos fusionados, puenteados, y espiro, de 1 a 1 0 átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, azufre, u oxígeno dentro del anillo, en donde, en los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos puede ser cicloaiquiio, arilo, o heteroarilo, en el entendido de que el punto de unión es a través del anillo no aromático. En una modalidad , los átomos de nitrógeno y/o de azufre del grupo heterocíclico están opcionalmente oxidados para proporcionar las fracciones de N-óxido, sulfinilo, y sulfonilo. "Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a los grupos heterociclilo que están sustituidos con de 1 a 5, o de preferencia de 1 a 3 de los mismos sustituyentes que se definen para cicloaiquiio sustituido. "Heterocicliloxilo" se refiere al grupo -O-heterociclilo. "Heterocicliloxilo sustituido" se refiere al grupo -0-(heterociclilo sustituido). "Tioheterociclilo" se refiere al grupo -S-heterociclilo. "Tioheterociclilo sustituido" se refiere al grupo -S-(heterociclilo sustituido). Los ejemplos del heterociclo y de los heteroarilos incluyen, pero no se limitan a , azetidina, pirrol , imidazol , pirazol , piridina , pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina , isoindol , indol , dihidroindol , indazol , purina, quinolizina, isoquinolina , quinolina , ftalazina, naftil-piridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina , isotiazol , fenazina , isoxazol , fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[b]-tiofeno, tiazol , tiazolidina, tiofeno, benzo-[b]-tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también referido como tiamorfolinilo), 1 , 1 -dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina , y tetrahidrofuranilo. "Nitro" se refiere al grupo -N02. "Oxo" se refiere al átomo (=0) u (-O-). "Espirociclilo" se refiere a un grupo cíclico saturado divalente de 3 a 10 átomos de carbono, que tiene un anillo de cicloalquilo o heterociclilo, con una unión espiro (la unión formada por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos), como se ejemplifica mediante la siguiente estructura: "Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(0)2-- "Sulfonilo sustituido" se refiere al grupo -S02-alquilo, -S02-alquilo sustituido, -S02-alquenilo, -S02-alquenilo sustituido, -S02-cicloalquilo, -S02-cicloalquilo sustituido, -S02-cicloalquenilo, -S02-cicloalquenilo sustituido, -S02-arilo, -S02-arilo sustituido, -S02-heteroarilo, -S02-heteroarilo sustituido, -S02-heterocíclico, -S02-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido , alquinilo , alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, son como se definen en la presente. Sulfonilo sustituido incluye grupos tales como metilo-S02-, fenilo-S02-, y 4-metil-fenilo-S02-. "Sulfoniloxilo" se refiere al grupo -OS02-alquilo , -OS02- alquilo sustituido, -OS02-alquenilo, -OS02-alquenilo sustituido, -OS02-cicloalquilo, -OS02-cicloalquilo sustituido, -OS02-cicloalquenilo , -OS02-cicloalquenilo sustituido, -OS02-arilo, -OS02-arilo sustituido, -OS02-heteroarilo, -OS02-heteroarilo sustituido, -OS02-heterocíclico, -OS02-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo , alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo , heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. "Tioacilo" se refiere a los grupos H-C(S)-, alquilo-C(S)-, alquilo sustituido-C(S)-, alquenilo-C(S)-, alquenilo sustituido-C(S)-, alquinilo-C(S)-, alquinilo sustituido-C(S)-, cicloalquilo-C(S)-, cicloalquilo sustituido-C(S)-, cicloalquenilo-C(S)-, cicloalquenilo sustituido-C(S)-, arilo-C(S)-, arilo sustituido-C(S)-, heteroarilo-C(S)-, heteroarilo sustituido-C(S)-, heterocíclico-C(S)-, heterocíclico sustituido-C(S)-, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo , cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, son como se definen en la presente. "Tiol" se refiere al grupo -SH . "Tiocarbonilo" se refiere al grupo divalente-C(S)-, que es equivalente a-C(=S)-. "Tiona" se refiere al átomo (=S). "Tioalquilo" se refiere al grupo -S-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente. "Tioalquilo sustituido" se refiere al grupo -S-(alquilo sustituido), en donde el alquilo sustituido es como se define en la presente. "Estereoisómero" o "estereoisómeros", se refiere a los compuestos que difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros. Los estereoisómeros incluyen los enantiómeros y los diaestereómeros. "Tautómero" se refiere a las formas alternadas de un compuesto que difieren en la posición de un protón , tales como los tautómeros de enol-queto y de imina-enamina , o las formas tautoméricas de los grupos heteroarilo que contienen un átomo del anillo unido tanto a una fracción-N H- del anillo como a una fracción de =N- del anillo, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles. "Homólogo" se refiere a una secuencia que tiene una homología de cuando menos el 50 por ciento, o una homolog ía de cuando menos el 60 por ciento, o una homología de cuando menos el 70 por ciento, o una homología de cuando menos el 80 por ciento, o una homología de cuando menos el 85 por ciento, o una homología de cuando menos el 90 por ciento, o una homología de cuando menos el 95 por ciento, o una homología de cuando menos el 96 por ciento, o una homolog ía de cuando menos el 97 por ciento, o una homología de cuando menos el 98 por ciento, o una homología de cuando menos el 99 por ciento, con la secuencia referenciada. "Paciente" se refiere a mamíferos, e incluye mamíferos humanos y no humanos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, cuyas sales se derivan a partir de una variedad de contra-iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica , e incluyen , a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y tetra-alquil-amonio; y, cuando la molécula contiene una funcionalidad básica , las sales de los ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, y oxalato. "Trata" o "tratamiento" de una enfermedad en un paciente, se refiere a: 1 ) impedir que ocurra la enfermedad en un paciente que esté predispuesto, o que todavía no exhiba los síntomas de la enfermedad ; 2) inhibir la enfermedad o detener su desarrollo; o 3) mejorar o provocar la regresión de la enfermedad . A menos que se indique de otra manera, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen expl ícitamente en la presente, se entiende nombrando la porción terminal de la funcionalidad , seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión . Por ejemplo, el sustituyente de "aril-alquiloxi-carbonilo" se refiere al grupo (aril )-(alquil)-O-C(O)-. Se entiende que, en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, no se pretende incluir en la presente a los polímeros a los que se llegue mediante la definición de los sustituyentes con sustituyentes adicionales para ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que él mismo está sustituido con un grupo arilo sustituido, que está adicionalmente sustituido por un grupo arilo sustituido, etc. ). En esos casos, el máximo número de estas sustituciones es de 3. Por ejemplo, las sustituciones en serie de los grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos están limitadas a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido . Los compuestos de la invención son útiles ¡n vitro o in vivo, para inhibir el crecimiento de las células de cáncer. Los compuestos se pueden utilizar solos o en composiciones, junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de CDC7 descrito en la presente, formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente , el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un relleno, diluyente, material encapsulante, o auxiliar de formulación de cualquier tipo , sólido, semi-sólido, o l íquido, inerte, y no tóxico.

Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio , etil-celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón ; aceite de azafrán ; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz; y aceite de semilla de soya; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores del pH , tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alg ínico; agua exenta de pirógeno; suero isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservadores, y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición , de acuerdo con el juicio del formulador. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co. , Nueva Jersey, 1 991 , incorporado a la presente como referencia. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y a otros animales oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante aerosolización o rocío de inhalación , rectalmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, bucalmente, o tópicamente, en formulaciones unitarias de dosificación conteniendo portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, como se desee. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término "parenteral" , como se utiliza en la presente, incluyen inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal , o técnicas de infusión. Los métodos de formulación son bien conocidos en este campo, por ejemplo, y se dan a conocer, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton , Pa . , 1 9a Edición ( 1995). Las composiciones farmacéuticas para utilizarse en la presente invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones líquidas no pirogénicas estériles, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos, u otras formas conocidas en la materia . Las preparaciones inyectables, por ejemplo las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución , suspensión o emulsión inyectable estéril , en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propanodiol o en 1 ,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio USP e isotónica. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o como un medio de suspensión . Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril antes de usarse. Con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua . La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución , la cual , a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa , la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se puede llevar a cabo mediante la disolución o dispersión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en pol ímeros biodegradables, tales como poliláctico-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al pol ímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orto-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones, que sean compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol , o una cera para supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente, pero l íquidos a la temperatura corporal , y por consiguiente, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal , y liberen el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con cuando menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol , y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como , por ejemplo , carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes, tales como glicerol , d ) agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido alg ínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución , tales como parafina, f) aceleradores de absorción , tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico, y monoestearato de glicerol , h) absorbentes, tales como caol ín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal , opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación, y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa , lactosa, o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal , sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo lubricantes de formación de tabletas y otros auxiliares de formación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores del pH . Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal , opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación l íquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y el íxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación l íquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, EtOAc, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 ,3-butilenglicol , dimetil-formamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón , de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjol í), glicerol , alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán , y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión , agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes, o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un veh ículo farmacéuticamente aceptable, y cualesquiera conservadores o reguladores del pH necesarios que se puedan requerir. También se contemplan las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, y similares, dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición a un compuesto activo de esta invención , excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Las composiciones de la invención también se pueden formular para suministrarse como un aerosol l íquido, o como un polvo seco inhalable. Las formulaciones en aerosol l íquidas se pueden nebulizar predominantemente en tamaños de partículas que se puedan suministrar a los bronquiolos terminales y respiratorios. Las formulaciones aerosolizadas de la invención se pueden suministrar utilizando un dispositivo formador de aerosol , tal como un nebulizador de chorro, de placa porosa vibratoria, o ultrasónico, de preferencia seleccionado para permitir la formación de partículas de aerosol que tengan un diámetro aerodinámico medio de masa predominantemente de entre 1 y 5 mieras. Además, la formulación de preferencia tiene una concentración iónica de osmolaridad y concentración de cloruro equilibradas, y el volumen aerosolizable más pequeño es capaz de suministrar una dosis efectiva de los compuestos de la invención al sitio de la infección. Adicionalmente, la formulación aerosolizada de preferencia no perjudica negativamente la funcionalidad de las vías respiratorias, y no provoca efectos secundarios indeseables. Los compuestos de la invención también se pueden formular para utilizarse como polvos y rocíos tópicos, que pueden contener, en adición a los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco , ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarbonos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer disolviendo o dosificando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad , o bien dispersando el compuesto en una matriz polimérica o en un gel . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan en general a partir de fosfol ípidos, o de otras sustancias de l ípido. Los liposomas se forman mediante cristales l íquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en la forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención , estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott (ed . ), "Methods in Cell Biology," Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, 1 976, página 33 y siguientes. Las cantidades efectivas de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para inhibir de una manera detectable la actividad de CDC7, mediante cualquiera de los ensayos descritos en la presente, mediante otros ensayos de actividad de CDC7 conocidos por los que tengan una experiencia ordinaria en este campo, o mediante la detección o el alivio de los síntomas de cáncer. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad , el peso corporal , la salud general , el sexo, la dieta , el tiempo de administración , la vía de administración , el índice de excreción, la combinación de fármacos , y la severidad de la enfermedad particular que se esté sometiendo a terapia . La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede ser fácilmente determinada mediante experimentación de rutina, y está dentro de la experiencia y juicio del cl ínico ordinario. De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención , se reduce o se previene el crecimiento tumoral en un paciente, tal como un ser humano o un mam ífero inferior, mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en cantidades tales, y por tal tiempo, como sean necesarios para lograr el resultado deseado. "Cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar el crecimiento tumoral , a una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda dentro del alcance de un buen juicio médico . El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad , el peso corporal , la salud general , el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración , la vía de administración, y el índice de excreción del compuesto específico empleado ; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica .

Para los propósitos de la presente invención , una dosis terapéuticamente efectiva será en general una dosis diaria total administrada a un huésped en una sola dosis o en dosis divididas que pueden estar en cantidades, por ejemplo , de 0.001 a 1 ,000 miligramos/kilogramo de peso corporal al d ía, y más preferiblemente de 1 .0 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal al d ía . Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener cantidades de submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. En general , los reg ímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento, de aproximadamente 1 0 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos de los compuestos de esta invención al d ía , en dosis individuales o múltiples. En otro aspecto de la invención , se proporcionan kits que incluyen uno o más compuestos de la invención . Los kits representativos incluyen un compuesto inhibidor de CDC7 de la Fórmula ( I ) o (I I ), y un inserto de paquete u otra etiqueta que incluya instrucciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular mediante la administración de una cantidad inhibidora de CDC7 del compuesto. El término "kit" como se utiliza en la presente, comprende un recipiente para contener las composiciones farmacéuticas , y también puede incluir recipientes divididos, tales como una botella dividida o un paquete de lámina dividido. El recipiente puede estar en cualquier forma o configuración convencional , como se conoce en la técnica , el cual se hace de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o de cartón, una botella de vidrio o de plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para contener un "repuesto" de tabletas para colocarse en un recipiente diferente), o un paquete de burbuja con dosis individuales para comprimirlas hacia afuera del paquete de acuerdo con una programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo, generalmente no se utilizará una caja de cartón convencional para contener una suspensión l íquida. Es factible que se pueda utilizar más de un recipiente en un solo paquete para comerciar una sola forma de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella, la cual a su vez está contenida dentro de una caja . Un ejemplo de este kit es el denominado paquete de burbuja. Los paquetes de burbuja son bien conocidos en la industria de empaque, y se utilizan ampliamente para el empaquete de formas de dosificación unitaria farmacéuticas (tabletas, cápsulas, y similares). Los paquetes de burbuja generalmente consisten en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material de plástico de preferencia transparente. Durante el proceso de empaque, se forman recesos en la lámina de plástico. Los recesos tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas individuales que se vayan a empacar, o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas que se vayan a empacar. En seguida, se colocan las tabletas o cápsulas en los recesos de conformidad con lo mismo, y se sella la hoja de material relativamente rígido contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en la cual se forman los recesos. Como resultado, las tabletas o cápsulas se sellan individualmente o se sellan colectivamente, como se desee, en los recesos entre la lámina de plástico y la hoja. De una manera preferible, la fuerza de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas se pueden remover del paquete de burbuja aplicando presión manualmente sobre los recesos, mediante lo cual , se forma una abertura en la hoja en el lugar del receso. Entonces la tableta o cápsula se puede remover por medio de esta abertura . Los kits de la presente invención también pueden comprender, en adición a un inhibidor de CDC7, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales. De preferencia , el compuesto adicional es otro agente contra el cáncer descrito anteriormente en uno de los grupos A a J . Los compuestos adicionales se pueden administrar en la misma forma de dosificación que el inhibidor de CDC7 , o en diferentes formas de dosificación. De la misma manera, los compuestos adicionales se pueden administrar al mismo tiempo que el inhibidor de CDC7 , o en diferentes tiempos. La presente invención se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración, y no pretenden ser limitantes de la presente invención . EJEMPLOS Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de la presente invención se sintetizaron empleando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que son conocidos en este campo. El análisis espectrométrico de masas se llevó a cabo en uno de dos instrumentos de LCMS: un Sistema Waters (Alliance HT H PLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ ; Columna: Eclipse XDB-C1 8, 2.1 x 50 mil ímetros; sistema de solvente: del 5 al 95 por ciento (o del 35 al 95 por ciento, o del 65 al 95 por ciento, o del 95 al 95 por ciento) de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento; velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 200 a 1 ,500; voltaje del cono de 20 voltios; temperatura de la columna de 40°C), o un Sistema Hewlett Packard (Serie 1 100 HPLC; Columna: Eclipse XDB-C1 8, 2.1 x 50 mil ímetros; sistema de solvente: del 1 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento; velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 1 50 a 850; voltaje del cono de 50 voltios; temperatura de la columna de 30°C). Todas las masas se reportaron como aquéllas de los iones progenitores protonados. El análisis GCMS se lleva a cabo en un instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo de gas Serie HP6890 con un Detector Selectivo de Masa 5973; volumen del inyector: 1 microlitro ; temperatura inicial de la columna: 50°C; temperatura final de la columna: 250°C; tiempo de rampa: 20 minutos; velocidad de flujo de gas: 1 mililitro/minuto; columna: fenil-metil-siloxano al 5 por ciento, modelo H P 1 9091 5-443; dimensiones: 30.0 m x 25 m x 0.25 m). El análisis de resonancia magnética nuclear ( RM N ) se lleva a cabo sobre los compuestos con un Varían 300 M Hz RM N (Palo Alto, CA, EUA). La referencia espectral es TMS, o el cambio químico conocido del solvente. Algunas muestras de compuestos se ejecutan a temperaturas elevadas (por ejemplo, a 75°C), para mover una mayor solubilidad de la muestra. La pureza de algunos de los compuestos de la invención se evalúa mediante análisis elemental ( Desert Analytics, Tucson , AZ, EUA). Los puntos de fusión se determinan en un aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston , MA, EUA). Las separaciones de preparación se llevan a cabo utilizando un sistema de cromatografía Flash 40, y KP-Sil , 60A (Biotage, Charlottesville, VA, EUA), o mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando un material de empaque de gel de sílice (malla 230-400), o mediante HPLC utilizando una columna de fase inversa Waters 2767 Sample Manager, C-1 8, de 30x50 mil ímetros, y flujo de 75 mililitros/minuto. Los solventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y para la cromatografía en columna por evaporación instantánea son dicloro-metano, metanol , acetato de etilo, hexano, acetona, amoniaco acuoso (o hidróxido de amonio), y trietil-amina. Los solventes típicos empleados para la HPLC en fase inversa son concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento. Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica de la estructura trazada. Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades estipuladas en la presente para ilustración , sino que abarca todas las formas de las mismas que entren en el alcance de la divulgación anterior. Se puede llevar a cabo una modificación de la síntesis de calcona por medio de la dibromo-calcona como sigue en el Esquema 1 (Dora y colaboradores, Journal of Heterocyclic Chemistry 20:691 -696 ( 1 983)). ESQU EMA 1 En adición a los métodos sintéticos para las pirimidinonas que utilizan calconas o reacciones de tipo Biginelli , las pirimidinonas también se pueden sintetizar a partir de acetilenos y ureas como se muestra en el Esquema 2 (Sasakura y colaboradores, Synthetic Communications 1 8:259-264 ( 1 988), Lee y colaboradores, Tetrahedron 61 :8705-871 0 (2005); Dora y colaboradores, Journal of Heterocyclic Chemistry 20:691 -696 ( 1 983), y Baddar y colaboradores, Journal of Heterocyclic Chemistry 1 3:257-268 ( 1 976)).

ESQUEMA 2 Las 4-aril-6-alquil-pirimidinonas se pueden sintetizar a partir de las dionas mediante una metodología similar a la utilizada para sintetizar las 4,6-diaril-pirimidinonas (Esquema 3, Walker y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 2003037896 (2003) página 116; Cárter y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,780,870 (2004), página 14; Cai y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 05121106 (2005), página 71; y Abdel-Rahman y colaboradores, Egyptian Journal of Chemistry 30:231-238 (1989)). ESQUEMA 3 R = alquilo o heterociclo alifático.

Los heterociclos aromáticos se incorporan mediante la combinación de una metil-cetona heteroaromática y el indazol- aldehído, empleando condiciones ácidas convencionales (urea, HCI , i-PrOH , Esquema 4(a), Bhendkar y colaboradores, W. Oriental Journal of Chemistry 1 9:731 -732 (2003)). También existen otras metodologías para la incorporación de los heterociclos de anillos de 5 miembros (Esquemas 4(b) y 4(c), Babu y colaboradores, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 66:647-652 (2004)).

W = 0, NH ó S X, Y, y Z = CH ó Las N-aril-4,6-dialquil-pirimidinonas, N-alquil-4-alquil-6-aril-pirimidinonas, y N-alquil-6-alqu¡l-4-ar¡l-pirimidinonas, también se pueden sintetizar a partir de N-aril- ó N-alquil-urea, y la diona correspondiente, como se muestra en el Esquema 5 (George y colaboradores, New Journal of Chemistry 27:568-576 (2003)).

ESQU E MA 5 R = alquilo o heterociclo alifático. R' = alquilo.

Los grupos alquilo pequeños en C-5 de la pirimidinona se pueden introducir mediante desprotonación y alquilación de una diona (Esquema 6, Cai , Publicación I nternacional N úmero WO051 21 106 (2005), página 71 ), o mediante reacción de Wittig (Esquema 7, Marzinzik y colaboradores, Journal of Organic Chemistry 63: 723-727 ( 1 998)), para dar la calcona correspondiente, la cual se puede funcionalizar adicionalmente para formar la pirimidinona deseada.

ESQU EMA 6 R = alquilo o eterociclo alifático. R' = alquilo. ESQU EMA 7 Se han desarrollado varios métodos que incorporan sustituyentes de arilo, alquilo, y heteroarilo, en C-4 y C-6, y metilo en C-3 de la piridona. El Esquema 8 ejemplifica estos métodos (8(a) Katritzky y colaboradores, Journal of Organic Chemistry 62:6210-6214 ( 1 997); 8(b) Wang y colaboradores, Synthesis 487-490 (2003)). ESQUEMA 8 Bt = Benzotriazol R = Alquilo o Ar Ri = H ó Me (b) R2 = alquilo o Ar.

Adicionalmente, las piridonas N-alquiladas y las piridonas sustituidas en C3 ó C5 son accesibles por medio de la qu ímica de amino-azabutadieno mostrada en el Esquema 9 (Hoberg y colaboradores, Synthesis No. 3, 1 42-1 44 ( 1 970), Wittig y colaboradores, Justus Liebigs Annalen der Chemie 1075-1 081 ( 1 973), Barluenga y colaboradores, Tetrahedron Letters 29:4855-4858 ( 1 988)). ESQUEMA 9 R2 = H, Me, Cl, CH2=CHCH2 Los análogos de azaindol (o 1 H-pirazolo-piridina) se pueden hacer mediante la síntesis de los 5-bromo-azaindazoles requeridos a partir de las bromo-metil-nitropiridinas (Esquema 10, Xie y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 05092890 (2005) página 300). Una vez que se sintetizan los bromo-azaindazoles, la metodolog ía sintética es idéntica a aquélla de la serie de 4-indazol-6-aril-pirimidinona. ESQUEMA 10 X = N ó CH Y = N ó CH La posición C-3 del indazol puede estar sustituida con grupos alquilo, como se indica en el Esquema 1 1 (Li y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2003/01 9951 1 (2003), página 120). En adición a metilo, se podrían utilizar otros reactivos de Grignard para incorporar otros grupos alquilo y arilo en C-3 del indazol , tales como etilo, propilo, isopropilo, fenilo , y alquilo sustituido, y grupos arilo. ESQU E MA 1 1 También se pueden incorporar otros sustituyentes en C-3, tales como metoxilo, heterociclos alifáticos tales como piperidina, y heterociclos enlazados con metileno, tales como morfolina (Esquema 12, Alien y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 9749698 (1997), página 84). ESQUEMA 12 También se pueden incorporar grupos alifáticos de cadena más larga en C-3 del indazol, como se realza en el Esquema 13 (Sasakura y colaboradores, Synthetic Communications 18:259-264 (1988)). ESQUEMA 13 R = N3, que se puede reducir adicionalmente hasta NH2, y se hace reaccionar con aldehidos y cetonas para formar la amina sustituida, NR1R2 u OR3 Ejemplo 1 Síntesis de la 4-H H-indazol-5-ih-6-(4-fenoxi-fenih-pirimidin- 2(1 H)-ona PASO 1 : 1 2 1 H-indazol-5-carbaldehído (2). Se agregó lentamente n-butil-litio (35.0 mililitros, 87.5 milimoles) al 5-bromo-indazol (1 , 4.98 gramos, 25.3 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros) a -78°C. Después de 30 minutos, la solución se calentó a -40°C durante 30 minutos, y luego se enfrió a -78°C. Se agregó dimetil-formamida (3.1 mililitros, 77.5 milimoles). Después de 1 5 minutos, el matraz de la reacción se removió del baño de hielo seco/acetona , y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución se apagó con H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta obtener un aceite dorado. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos), para dar el 2 como un sólido amarillo claro ( 1 .91 gramos, rendimiento del 52 por ciento). LCMS m/z 1 47.0 (MH + ), Rt 1 .53 minutos. Referencia para la síntesis del 1 H-indazol-5-carbaldehído: E. Piatnitski , Publicación I nternacional N úmero WO 2005/00081 3, página 37. PASO 2: 4-(1 H-i ndazol-5-il)-6-(4-fenox¡-fen il)-pirimid in-2(1 H)-ona (3).

El 1 H-indazol-5-carbaldeh ído (2, 0.27 gramos, 1 .85 milimoles) y urea (0.33 gramos, 5.45 milimoles) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente en i-PrOH ( 1 8 mililitros) y HCI (concentrado, 1 .8 mililitros). En ese tiempo, la solución viscosa se dividió en nueve porciones iguales. A una porción se le agregó la 4'-fenoxi-acetofenona (0.0531 gramos, 0.25 milimoles), y urea adicional . La reacción se calentó a 80°C durante la noche en un frasco sellado. Entonces la mezcla de reacción se enfrió, se concentró , y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar el 3 como la sal de ácido trifluoro-acético (9.6 miligramos, pureza del 99 por ciento). LCMS m/z 381 .1 (M H + ), Rt 2.39 minutos. Referencia para el ácido catalizador Biginelli : Sedova y colaboradores, Chem. Heterocyclic Compounds 40(2): 1 94-202 (2004). Ejemplos 2 a 16 Los compuestos de la siguiente Tabla 1 se sintetizaron empleando los métodos y procedimientos anteriores, y se nombraron utilizando el software ACD Ñame for ChemSketch, versión 10.00 (31 de agosto de 2006), disponible en Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street 14th Floor, Toronto, Ontario, Canadá.

Tabla 1 Los compuestos de la Tabla 1 se sintetizaron de acuerdo con Ejemplos proporcionados anteriormente. Los valores inhibidores de CDC7 ( IC50) de los compuestos se determinaron de acuerdo con el método biológico 1 . Como se describe en el Ejemplo 83 (ensayo in vitro de inhibición de CDC7/DBF4), cada uno de los compuestos de la Tabla 1 exhibió un valor I C50 de menos de 1 µ? con respecto a la inhibición de CDC7/DBF4. Muchos de los Ejemplos de la Tabla 1 exhibieron valores IC50 de menos de 0.1 µ? , e inclusive de menos de 0.01 µ? con respecto a la inhibición de CDC7. Por esta razón , cada uno de los compuestos son individualmente preferidos, y se prefieren como un miembro de un grupo. Ejemplos 17 a 80 Los compuestos en la siguiente Tabla 2 se pueden sintetizar empleando los métodos y procedimientos anteriores, y se nombran utilizando el software ACD Ñame for ChemSketch , versión 1 0.00 (31 de agosto de 2006), disponible en Advanced Chemistry Development, I nc. , 1 1 0 Yonge Street 1 4th Floor, Toronto, Ontario, Canadá .

Tabla 2 Ejem plo 79 Ensayo In Vitro de la In hibición de CDC7/DBF4 Se llevó a cabo una reacción de 20.5 microlitros de cinasa en placas OptiPlate384 (PerkinElmer, 6007290) como sigue, mediante la adición en secuencia de: 0.5 microlitros de los compuestos de prueba de la invención en sulfóxido de dimetilo, 1 0 microlitros de ATP 0.5 µ? en regulador de reacción , 1 0 microlitros de cdc7/dbf4 2.2 nM (derivada de baculovirus), MCM-2 4.4 nM en un regulador de reacción. La reacción procedió durante 1 hora a temperatura ambiente sobre un agitador orbital . La reacción se terminó mediante la adición de 1 0 microlitros de regulador de detección conteniendo perlas donadoras recubiertas con estreptavidina , y perlas aceptoras conjugadas con Proteína A (54 microgramos/mililitro), y anticuerpo de conejo contra fosfoserina 1 08-M CM-2 diluido a 1 :4,000 (Bethyl Labs. ). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 4 horas en la oscuridad . Luego la placa se leyó en un instrumento PerkinElmer Fusión . El regulador de reacción contenía Hepes 50 mM , pH de 7.2 a 7.5), MgCI2 1 0 mM , ditioeritritol 1 mM (DTT), leupeptina ( 1 0 microgramos/mililitro), y albúmina de suero bovino (BSA) (0.2 microgramos/mililitro). El regulador de detección contenía Tris 25 mM (pH de 7.5), NaCI 400 mM , EDTA 200 mM , albúmina de suero bovino al 0.3 por ciento, y Tween 20 al 0.05 por ciento. Los compuestos representativos de la invención que inhibieron la reacción de cinasa a >70 por ciento en el ensayo de cdc7/dbf4 anterior, se seleccionaron para un análisis adicional y para su confirmación . Los compuestos de prueba se diluyeron en sulfóxido de dimetilo a una concentración de 0.93 µ? o de 1 .39 µ? , y se agregaron 0.5 microlitros de cada solución de prueba a los pozos para el ensayo, utilizando las condiciones de ensayo y los métodos como se describen en lo anterior. El porcentaje de inhibición de los compuestos de prueba de los Ejemplos 2 a 1 6 se determinó como se muestra en la Tabla 3: Tabla 3 Concentración Inhibición Ejemplo Nombre del Compuesto de Prueba (µ?) (%) 6-(3-fluoro-fenil)-4-(1H-indazol-5- 2 0.93 82 il)-pirimidin-2(1 H)-ona 6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-(1H- 3 0.93 81 indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona Concentración Inhibición Ejemplo Nombre del Compuesto de Prueba (µ?) (%) 6-(2,5-dimetoxi-fenil)-4-(1 H- 4 0.93 94 indazol-5-il)-pir¡mid¡n-2(1H)-ona 6-(3-fluoro-4-metox¡-fenil)-4-(1 H- 5 0.93 75 ¡ndazol-5-¡l)-pirim¡din-2(1 H)-ona 6-(4-etil-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)- 6 0.93 83 pirimidin-2(1 H)-ona 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1 H- 7 0.93 62 indazol-5-il)-pirim¡din-2(1 H)-ona 4-(1 H-¡ndazol-5-il)-6-[3-(trifluoro- 8 0.93 55 metil)-fen¡l]-pirimidin-2(1H)-ona 6-(2-fluoro-fenil)-4-(1 H-indazol-5- 9 0.93 87 il)-p¡rimidin-2(1 H)-ona 6-(3-cloro-fenil)-4-(1 H-indazol-5- 10 0.93 98 il)-pirimidin-2(1 H)-ona 4-(1H-¡ndazol-5-il)-6-fenil- 11 1.39 98 pirimid¡n-2(1H)-ona 6-[3-(benciloxi)-fenil]-4-(1 H- 12 1.39 98 ¡ndazol-5-¡l)-pirim¡din-2(1 H)-ona Ejemplo 80 Ensayo de Modulación de Objetivo CDC7 pS 108 MCM2 Las células se aplican a placas de cultivo de tejido de 96 pozos en 1 00 microlitros de medio de cultivo celular, y se incuban durante la noche a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Al día siguiente, se agregan los compuestos en diferentes concentraciones para dar una concentración de sulfóxido de dimetilo final del 0.5 por ciento. Las células se incuban con el compuesto durante 4 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Luego las células se lavan con regulador de suero regulado con fosfato, se lisan en 1 00 microlitros de regulador de lisis celular, y se agregan 25 microlitros del Usado celular para separar las placas de 96 pozos MSD de alto enlace, de un punto (Meso Scale Discovery, MSD, Gaithersburg , Maryland , EUA), y se incuban a 4°C durante 1 hora. Se utiliza una placa para detectar la MCM2 total, utilizando el anticuerpo anti-MCM2 de conejo de Bethyl (BL248), y la otra placa se utiliza para detectar la M CM2 fosforilada, utilizando el anticuerpo anti-pSer1 08 MCM2 de conejo de Bethyl (BL 1 539). Los pozos se lavan y se incuban con el anticuerpo primario durante la noche. Después de un paso de lavado, se agrega el anticuerpo secundario (anticuerpo IgG con marca de sulfo MSD, marcado con rutenio), y se incuban durante 1 hora a 4°C. Las placas se lavan cuatro veces con regulador de lavado de MSD Tris 1 x, y se agrega regulador de Lectura MSD a cada pozo (Regulador de Lectura MSD T (cuatro veces) con tensoactivo, diluido a 1 .5 veces con agua). Las placas se leen en el lector de placas electroquimiluminiscente (ECL) MSD (Meso Scale Discovery). Las lecturas permiten hacer la determinación de los niveles de fosforilación sobre Ser1 08 de MCM2 en la presencia o en ausencia de agentes que afecten a la actividad de cinasa CDC7 en las células. Aunque se han ilustrado y descrito las modalidades ilustrativas, se apreciará que se pueden hacer diferentes cambios en las mismas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención .

Claims (1)

1. REIVINDICACION ES 1 . Un compuesto de la Fórmula (I ): en donde X es N ó CR7; Y es N ó CR8; Z es N ó CR4; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en H , halógeno , alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo , alcoxilo sustituido, amino, amino sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxiio, cicloalquiloxiio sustituido, heterocicliloxilo, heterocicliloxilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido , heterociclilo , y heterociclilo sustituido; R3 es H , alquilo , alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R4, R6 , R7, y Re se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo , alquilo sustituido , alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, S03H , sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo , tiol , tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido , heterociclilo, y heterociclilo sustituido; o un estereoisómero, tautómero , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde X es CR7 y Z es CR4. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde Ri es H . 4. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es arilo , o arilo sustituido. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 es H . 6. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde R4, R6, y R7 son H o halógeno. 7. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde R4, Re . y R7 son H . 8. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , halógeno, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alcoxilo, y alcoxilo sustituido. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R5 es H . 1 0. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es fenilo, o fenilo sustituido . 1 1 . Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde Y es N . 1 2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde Y es CR8, y solamente uno de X y Z es N . 1 3. Un compuesto de la Fórmula (I I ): en donde R4 l R6, y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, amino, y amino sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo , alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino , amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, S03H , sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; Rg. R10, Rii> Ri2, y 13 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino sustituido, amino-carbonilo, amino-tiocarbonilo, amino-carbonil-amino, amino-tiocarbonil-amino, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, S03H, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, heterocicliloxilo, y heterocicliloxilo sustituido; o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde cuando menos uno de R9, R10, R , R12, y R13 es alcoxilo. 15. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde cuando menos uno de R9, R10, , Ri2> y R13 es halógeno, alquilo, o alquilo sustituido. 16. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, ariloxilo, ariloxilo sustituido, heteroariloxilo, heteroariloxilo sustituido, cicloalquiloxilo, cicloalquiloxilo sustituido, heterocicliloxilo, y heterocicliloxilo sustituido. 17. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde R4, R6, y R7 son H o halógeno. 18. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde R4, R6, y R7 son H. 19. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alcoxilo, y alcoxilo sustituido. 20. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde R5 es H. 21. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en 6-(3-fluoro-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(2,5-dimetoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(4-etil-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1H)-ona, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-pirimidin-2(1 H)- ona, 6-(2-fluoro-fenil)-4-(1 H-indazol-5-M)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-(3-cloro-fenil)-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-fenil-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-[3-(benciloxi)-fenil]-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-(4-fenoxi-fenil)-pirimidin-2(1 H)-ona, 6-[4-(benciloxi)-fenil]-4-(1 H-indazol-5-il)-pirimidin-2(1 H)-ona, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-(4-piperazin-1-il-fenil)-pirimidin-2(1 H)-ona, o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 22. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde solamente uno de X y Z es N. 23. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 24. Un método para el tratamiento de una condición mediante la inhibición de la actividad de CDC7, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22. 25. El método de la reivindicación 24, en donde la condición es cáncer. 26. El método de la reivindicación 25, en donde el cáncer comprende células que expresan CDC7. 27. Un método para inhibir la fosforilación de MCM2, el cual comprende exponer a MCM2, CDC7, y ATP a un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22. 28. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, como un producto farmacéutico. 29. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para el tratamiento de cáncer. 30. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. RESUM EN Se proporcionan nuevos compuestos capaces de actuar como inhibidores de CDC7. Los compuestos son útiles solos o en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional , en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades mediadas por CDC7 , tales como cáncer. Los compuestos tienen la Fórmula ( I ) o ( I I ): (i) (II) en donde los valores de las variables se definen en la presente. * * * * *