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MX2008013411A - Nuevos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos.

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Publication number
MX2008013411A
MX2008013411A MX2008013411A MX2008013411A MX2008013411A MX 2008013411 A MX2008013411 A MX 2008013411A MX 2008013411 A MX2008013411 A MX 2008013411A MX 2008013411 A MX2008013411 A MX 2008013411A MX 2008013411 A MX2008013411 A MX 2008013411A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
amino
phenyl
fluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
MX2008013411A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony William James Cooper
Keith Biggadike
David House
Iain Mcfarlane Mclay
Grahame Robert Woollam
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0607840A external-priority patent/GB0607840D0/en
Priority claimed from GB0620382A external-priority patent/GB0620382D0/en
Priority claimed from GB0706516A external-priority patent/GB0706516D0/en
Priority claimed from GB0706515A external-priority patent/GB0706515D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of MX2008013411A publication Critical patent/MX2008013411A/es

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Abstract

La presente invención proporciona compuesto de fórmula (ver fórmula (I)) composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento, particularmente para el tratamiento de inflamación y/o afecciones alérgicas.

Description

Herrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246). La transactivación implica la unión directa del receptor de glucocorticoides a elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE) de ácido desoxirribonucleico (ADN) definido dentro de promotores de genes, que normalmente, pero no siempre, aumentan la transcripción del producto génico cadena abajo. Recientemente, se ha demostrado que el GR también puede regular la expresión génica por medio de una vía adicional (transrepresión) en la que el GR no se une directamente al ADN. Este mecanismo implica la interacción del GR con otros factores de transcripción, en particular NFkB y AP1, que conducen a la inhibición de su actividad pro-transcripcional (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; y Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S). Muchos de los genes implicados en la respuesta inflamatoria se activan a nivel de la transcripción a través de las rutas NFkB y AP1 y, por lo tanto, la inhibición de esta ruta por los glucocorticoides puede explicar su efecto antiinflamatorio (ver: Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14:436-441; y Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioassays 18: 371-378). A pesar de la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de una amplia serie de afecciones, varios efectos secundarios están asociados con aumentos patológicos en el cortisol endógeno o el uso de glucocorticoides exógenos y particularmente administrados de manera sistémica. Éstos incluyen reducción de la densidad mineral del hueso (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J.P. v colaboradores (2000) Lancet 355:1399-1403), ralentización del crecimiento (Alien, D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18), contusiones cutáneas (Pauwels, R.A., Lofdahl, C-G., Latinen, L.A. y colaboradores (1999) N Engl J Med 340:1948-1953), desarrollo de cataratas (Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14) y disregulación del metabolismo de lípidos y glucosa (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; y Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523). Los efectos secundarios son suficientemente graves para limitar con frecuencia la dosis de glucocorticoides que puede usarse para tratar la patología subyacente, lo cual reduce la eficacia del tratamiento. Los glucocorticoides conocidos actuales han resultado ser útiles en el tratamiento de inflamación, rechazo de tejidos, autoinmunidad, diversas malignidades tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación inmuno/apoptosis, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, apoplejía y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little.
Los glucocorticoides son especialmente útiles en patologías en las que está implicada una inflamación sistémica tales como enfermedad inflamatoria del intestino, lupus sistémico eritematoso, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis estacional, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis crónica activa autoinmune, trasplante de órganos, hepatitis y cirrosis. Los glucocorticoides también se han usado como inmunoestimulantes y represores y como agentes útiles para la curación de heridas y reparación de tejidos. Los glucocorticoides también se han considerado útiles en el tratamiento de enfermedades tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenosa, pénfigo vulgar, penfigoide buloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, herpes gestationis, fascitis eosinofílica, policondritis con recaídas, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nodosum, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de células T.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): (I) en donde A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo o 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo; R representa -N(R2)C(R3)(R4)CONHR5 o R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o hidroximetilo, o cada uno de R3 y R4 representa metilo; y R5 representa hidrógeno o metilo; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos (en lo sucesivo "compuestos de la invención"). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): (l) en donde A1 representa 5-fluoro-2-metox¡-fenilo o 5-fluoro-2-hidrox¡- R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o hidroximetilo, o cada uno de R3 y R4 representa metilo; y R5 representa hidrógeno o metilo; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos; donde el compuesto no es 1 -{[3-(4-{[(2f?)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. Los compuestos de fórmula (I) contienen uno o dos centros quirales. Por lo tanto, hay hasta cuatro estereoisómeros posibles de cada compuesto de fórmula (I). Además, al menos uno de los posibles estereoisómeros de cada compuesto de fórmula (I) modula el receptor de glucocorticoides. El término "modulador" se usa en este documento para hacer referencia a un compuesto que puede ser, por ejemplo, un agonista, un agonista parcial o antagonista del receptor de glucocorticoides. En una modalidad, un modulador del receptor de glucocorticoides puede ser un agonista del receptor de glucocorticoides. Los compuestos de la invención pueden proporcionar agonismo del receptor de glucocorticoides. Los compuestos de la invención pueden tener una solubilidad en agua adecuada para permitir su formulación como una solución acuosa, por ejemplo, como una solución acuosa para administración intranasal. Los expertos en la técnica apreciarán que al menos un isómero (por ejemplo, un enantiómero de un racemato) tiene la actividad descrita. Los otros isómeros pueden tener una actividad similar, menos actividad, ninguna actividad o pueden tener una actividad antagonista en un ensayo funcional. Los términos enantiómero A y enantiómero B se usan en este documento para hacer referencia a los enantiómeros de un compuesto de fórmula (I) basándose en el orden de elución usando la metodología de cromatografía quiral descrita en este documento. El enantiómero A se refiere al primer enantiómero en eluir y el enantiómero B se refiere al segundo enantiómero en eluir. De manera similar, los términos diastereómero A y diastereómero B se usan en este documento para hacer referencia a los diastereómeros de un compuesto de fórmula (I) basándose en su orden de elución usando la metodología cromatográfica quiral descrita en este documento. Diastereómero A se refiere al primer diastereómero en eluir y diastereómero B se refiere al segundo diastereómero en eluir. Los expertos en la técnica apreciarán que aunque el tiempo de retención absoluto en la cromatografía puede ser variable, el orden de elución sigue siendo el mismo cuando se emplea la misma columna y las mismas condiciones. Sin embargo, el uso de una columna de cromatografía y de condiciones diferentes puede alterar el orden de elución. Puede preferirse un solo enantiómero o diastereómero o una mezcla de isómeros (por ejemplo, una mezcla racémica). Por lo tanto, en una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (I) es el enantiómero A. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula (I) es el diastereómero A. En una modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fen¡lo. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que A1 representa 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo.
En una modalidad, R1 representa En otra modalidad, R1 representa Se entenderá que la presente invención incluye todas las combinaciones de los grupos sustituyentes descritos anteriormente. En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es: A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol- 1 -il)benzamida; /V-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero A); A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2 hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero B); A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2 hidroxi-4-metil-2-(trifluorometM)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol 1-il)-/\/-metilbenzamida; A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2 hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol 1 -il)-A/-metilbenzamida (enantiómero A); A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2 hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol 1 -il)-A/-metilbenzamida (enantiómero B); ?/-[(1 R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6 metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; ?/-[(1 ft)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6 metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida (diastereómero A); A/-[(1 )-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6 metil-1 /--indazol-1 -il)benzamida (diastereómero B); ?/-[(1 S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)benzamida; A/-(2-amino-1.1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; A/-(2-amino-1.1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero A); A/-(2-amino-1.1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero B); 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil} L-prolinamida; 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 --indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida; 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida (diastereómero A); 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilox¡)fenil]-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida (diastereómero B); N-[(1 S)-2-amino-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro 2-(metilox¡)fen¡l]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pent¡l]amino}-6-metil-1H-¡ndazol-1-¡l)benzamida; /V-(2-amino-2-oxoet¡l)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidrox¡fenil)-2-hidroxi-4-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)pentil]am¡no}-6-met¡l-1 -/-indazol- 1- ¡l)-/V-metilbenzamida; A/-(2-am¡no-2-oxoet¡l)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-h¡drox¡fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pent¡l]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1 -il)benzamida; ?/-[(1 f?)-2-amino-1-met¡l-2-oxoetil]-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzam¡da; 1 -{[3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidrox¡fen¡l)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida; 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 - il)-A/-[2-(metilam¡no)-2-oxoetil]benzamida; ?/-[(1 S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(met¡lox¡)fen¡l]-2-h¡drox¡-4-met¡l-2-(tr¡fluoromet'il)pentil]amino}-6-metil-1 --¡ndazol-1-il)-A/-met¡lbenzamida; ?/-[(1 R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)pentil]am¡no}-6-metil-1/--indazol-1-¡l)-A/-metilbenzamida; N-[(1 R)-2-amino-1 - (hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro- 2- (met¡lox¡)fenil]-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluorometil)pent¡l]am¡no}- 6-metil-1H-indazol-1-il)benzamida; 1-{[3-(4-{[(2 )-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida; o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es: A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1 -il)benzamida; /V-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 --indazol-1-il)-/V-metilbenzamida; ?/-[(1 )-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilox¡)fenil]-2-hídroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; ?/-[(1 S)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluoromet¡l)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; A/-(2-amino-1.1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzamida¡ 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilox¡)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-¡l)fenil]carbonil} L-prolinamida; 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida; ?/-[(1 S)-2-amino-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4-{[4-(5-fluoro 2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; /V-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)-/V-metilbenzamida; A/-(2-amino-2-oxoetM)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1 -il)benzamida; ?/-[(1 /=?)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; 1 -{[3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida; 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)-A/-[2-(metilamino)-2-oxoetil]benzamida; ?/-[(1 S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)-A/-metilbenzamida; /-[(1 )-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6- metil-1H-indazol-1-il)-A/-metilbenzamida; N-[(1 ft)-2-amino-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro 2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometM)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-¡l)benzamida; o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es: A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1 -il)benzamida; /V-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)-/V-metilbenzamida; ?/-[(1 R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1-il)benzamida; ?/-[(1 S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)benzam¡da; A/-(2-amino-1.1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1-il)benzamida; 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)fenil]carbonil} L-prolinamida; 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida; ?/-[(1 S)-2-a mino- 1 -(h id roxi metí l)-2-oxoetil]-3-(4-{[4-(5-fluoro 2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluoromet¡l)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1-il)benzamida; A/-(2-amino-2-oxoet¡l)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidrox¡fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol- 1- ¡l)-/V-metilbenzamida; A/-(2-am¡no-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifen¡l)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1 -il)benzamida; ?/-[(1 )-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)benzamida; 1 -{[3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidrox¡-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentil]amino}-6-met¡l-1/-/-indazol-1-¡l)fenil]carbon¡l}-D-prolinamida; 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fen¡l]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-met¡l-1 H-indazol-1 - il)-/V- [2-(metilamino)-2-oxoetil]benzamida; o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es: 1-{[3-(4-{[(2ft)-4-[5-fluoro-2-(metUox¡)fenil]-2-hidroxi-4-metil 2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida; o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es: 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida. La invención incluye derivados fisiológicamente funcionales del compuesto de fórmula (I). Por la expresión "derivado fisiológicamente funcional" se entiende un derivado químico de un compuesto de fórmula (I) que tiene la misma función fisiológica que el compuesto libre de fórmula (I), por ejemplo, al poderse convertir en el cuerpo en dicho compuesto e incluye cualquier éster, carbonato, carbamato, sal y solvato farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I), y solvatos de cualquier éster, carbonato, carbamato o sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I), que, tras la administración al destinatario, pueden proporcionar (directa o indirectamente) compuestos de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo del mismo. Por lo tanto, una modalidad de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención incluye compuestos de fórmula (I). Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos que son adecuados para uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, dentro del alcance de la presente invención se incluyen sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, una modalidad de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos del mismo. Otra modalidad de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y sales del mismo. Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen las formadas con ácidos o bases tanto orgánicas como inorgánicas. Por ejemplo, las sales adecuadas de acuerdo con la invención son las formadas con bases. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden incluir las formadas a partir de ácidos fuertes, por ejemplo, el ácido clorhídrico, bromhídrico y sulfúrico, y ácidos sulfónicos fuertes tales como el ácido tósico, alcanforsulfónico y metansulfónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio. Los ejemplos de solvatos incluyen los hidratos. Los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma. Ésta es una característica conocida como polimorfismo, y se entiende que estas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la presente invención. El polimorfismo generalmente se puede producir como respuesta a cambios en la temperatura o presión, o en ambas, y también puede deberse a variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por varias características físicas conocidas en la técnica tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
En una modalidad, la presente invención proporciona 1-{[3-(4-{[(2ft)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en forma cristalina. En otra modalidad, la presente invención proporciona 1-{[3-(4-{[(2fi)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida en forma cristalina. En otra modalidad, la presente invención proporciona 1-{[3-(4-{[(2ft)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida cristalina caracterizada porque proporciona: (i) un termograma de DSC (calorimetría de exploración diferencial) que tiene una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 112°C a aproximadamente 121°C, y/o (ii) un patrón de XRPD (difracción de rayos X en polvo) que tiene picos (°2T) a aproximadamente 5.7, aproximadamente 7.1, aproximadamente 8.2, aproximadamente 10.0 y aproximadamente 10.7. En otra modalidad, la presente invención proporciona 1-{[3-(4-{[(2f?)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida cristalina caracterizada porque proporciona un termograma de DSC sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.
En otra modalidad, la presente invención proporciona 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida cristalina caracterizada porque proporciona un patrón de XRPD que comprende picos sustancialmente como los indicados en la Tabla 2. En otra modalidad, la presente invención proporciona 1-{[3-(4-{[(2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida cristalina caracterizada porque proporciona un patrón de XRPD sustancialmente de acuerdo con la Figura 2. Cuando en este documento se indica que hay una temperatura de inicio a un valor dado, normalmente se quiere decir que la temperatura está dentro de ± 1.5°C del valor citado.
Cuando en este documento se indica que hay un pico en un patrón de XRPD a un valor dado, normalmente se quiere decir que el pico está dentro de ± 0.2 del valor citado. Cuando se indica en este documento que existe un pico en un patrón de XRPD a un valor dado, se entiende normalmente que el pico está dentro de ± 0.2 del valor mencionado. Los compuestos de la invención son moduladores del receptor de glucocorticoides y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor de glucocorticoides. Los ejemplos de enfermedades asociadas con la actividad del receptor de glucocorticoides incluyen inflamación, rechazo de tejido, auto-inmunidad, diversas malignidades (tales como leucemias y linfomas), síndrome de Cushing, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación inmune/apoptosis, supresión y regulación del eje HPA, hiercortisolemia, modulación del Equilibrio citocina Th1/Th2, enfermedad renal crónica, apoplejía y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia adrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, cistos inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide buloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, herpes gestationis, fasciitis eosinofílica, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliante, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y cutáneo linfoma de células T. Los estados de enfermedad que implican inflamación sistémica incluyen enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis estacional, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis crónica activa autoinmune , transplante de órganos, hepatitis y cirrosis. También pueden usarse moduladores del receptor de glucocorticoides como inmunoestimulantes y represores y como agentes de curación de heridas y reparación de tejido. Se espera que los compuestos de la invención tengan efectos anti-inflamatorios y/o anti-alérgicos potencialmente beneficiosos, particularmente después de la administración tópica, demostrados por, por ejemplo, su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y para provocar una respuesta mediante ese receptor. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos. Los ejemplos de estados de enfermedad inflamatorias y/o alérgicas en los que se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad incluyen enfermedades de la piel tales como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial, y fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades auto-inmunes tales como artritis reumatoide. El término "rinitis" se usa en este documento para referirse a todo tipo de rinitis incluyendo rinitis alérgica tal como rinitis estacional (por ejemplo fiebre del heno) o rinitis perenne, y rinitis no alérgica o rinitis vasomotora. Los expertos en la técnica entenderán que la referencia en este documento a tratamiento se extiende como a profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas. Como se ha mencionado anteriormente, se espera que los compuestos de la invención sean útiles en medicina humana o veterinaria, en particular como agentes anti-inflamatorios y/o antialérgicos. Por tanto se proporciona como un aspecto adicional de la invención, un compuesto de la invención para uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, tales como artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de rinitis, por ejemplo rinitis alérgica. Se proporciona además un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de pacientes con enfermedad de la piel tal como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y/o reacciones de hipersensibilidad . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, tales como artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con rinitis, por ejemplo rinitis alérgica. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedad de la piel tal como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y/o reacciones de hipersensibilidad. En un aspecto adicional o alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto ser humano o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica tal como artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis, procedimiento que comprende administrar a dicho sujeto ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto ser humano o animal con rinitis, por ejemplo rinitis alérgica, procedimiento que comprende administrar a dicho sujeto ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En un aspecto adicional o alternativo más, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto ser humano o animal con enfermedad de la piel tal como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neu rodermatitis, pruritis y/o reacciones de hipersensibilidad, procedimiento que comprende administrar a dicho sujeto ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden formularse para administración de cualquier manera adecuada, y la invención también incluye por lo tanto dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención junto, si fuera deseable, mezclado con uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de las composiciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención puede preparase mediante, por ejemplo, mezclado a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención pueden ser adecuadas para administración tópica (que incluye administración epicutánea, por inhalación, intranasal u ocular), administración enteral (que incluye administración oral o rectal) o administración parenteral (tal como mediante inyección o infusión). Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, formularse para administración oral, bucal, sublingual, parenteral, rectal local u otra administración local. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones o suspensiones (acuosas o no acuosas), comprimido, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, grageas, lociones, cremas, pomadas, geles, espumas, polvos reconstituibles o supositorios según se requiera por la vía de administración. Generalmente, las composiciones que contienen un compuesto de la invención pueden contener de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 99%, tal como de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60%, en peso en base al peso total de la composición, del compuesto de la invención, dependiendo de la vía de administración. La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo como guía general, una dosis unitaria adecuada puede ser de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg, por ejemplo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 mg, y las dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. La terapia puede prolongarse durante varias semanas o meses. Administración local, como se usa en este documento incluye administración por insuflación e inhalación. Los ejemplos de diversos tipos de preparación para administración local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para suministro mediante parches transdérmicos, polvos, pulverizaciones, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo gotas para ojos y nariz), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, supositorios vaginales, enemas de retención y comprimidos masticables o para chupar o gránulos (por ejemplo para el tratamiento de úlceras aftosas) o preparaciones de liposomas o micro encapsulado. La proporción del compuesto activo de la invención en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo exacto de composición a preparar, y la vía de administración, pero generalmente estará dentro del intervalo de desde el 0.001 al 10% en peso en base al peso total de la composición. Generalmente, para la mayoría de los tipos de preparaciones, la proporción usada estará dentro del intervalo de desde el 0.005 al 1%, por ejemplo desde el 0.01 al 1%, tal como del 0.01 al 0.5% en peso en base al peso total de la composición. Sin embargo en polvos para inhalación o insuflación la proporción usada estará normalmente dentro del intervalo de desde el 0.1 al 5% en peso en base al peso total de la composición. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención pueden ser adecuadas para administración tópica, por ejemplo para administración intranasal o por inhalación. La administración por inhalación implica administración tópica al pulmón, tal como mediante aerosol o composición de polvo seco. Generalmente, las composiciones adecuadas para administración intranasal o por inhalación pueden formularse adecuadamente en forma de aerosoles, soluciones, suspensiones, gotas, geles o polvos secos, opcionalmente con uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables tales como vehículos acuosos o no acuosos, agentes espesantes, agentes de ajuste de isotonicidad, antioxidantes y/o conservantes. Para composiciones adecuadas para administración intranasal o inhalada, el compuesto de la invención puede estar en una forma de partícula de tamaño reducido preparada mediante, por ejemplo, micronización y molido. Generalmente, el compuesto de tamaño reducido (por ejemplo micronizado) puede definirse mediante un valor de D50 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 micrometros (por ejemplo de acuerdo con lo medido usando difracción láser). En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención son adecuadas para administración intranasal. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse para uso intranasal en el hombre en forma de una composición de solución o una composición de suspensión, por ejemplo en forma de una composición de solución tal como una composición de solución acuosa. Un régimen de dosificación adecuado para una composición intranasal puede ser para el paciente inhalar lentamente por la nariz, después de que se haya despejado la cavidad nasal. Durante la inhalación, la composición puede administrarse a una fosa nasal mientras que la otra se comprime de forma manual. Este procedimiento puede repetirse después para la otra fosa nasal. Generalmente, pueden administrarse una o dos pulverizaciones por fosa nasal mediante el procedimiento anterior hasta dos o tres veces al día. En una modalidad, las composiciones intranasales que comprenden un compuesto de la invención son adecuadas para administración una vez al día. Normalmente, cada pulverización a la fosa nasal puede suministrar de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 µ? de composición intranasal. Además, generalmente, cada pulverización a la fosa nasal puede suministrar de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 µg, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 del compuesto de la invención. Las composiciones intranasales que comprenden un compuesto de la invención pueden permitir que el compuesto se suministre a todas las áreas de las cavidades nasales (el tejido diana) y además, pueden permitir que el compuesto permanezca en contacto con el tejido diana durante periodos de tiempo más largos. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención, adecuadas para administración intranasal, pueden contener opcionalmente uno o más agentes de suspensión, uno o más conservantes, uno o más agentes humectantes y/o uno o más agentes de ajuste de isotonicidad según se desee. Las composiciones adecuadas para administración intranasal pueden contener opcionalmente además otros excipientes tales como antioxidantes (por ejemplo metabisulfito sódico), agentes enmascaradores del sabor (por ejemplo mentol) y agentes edulcorantes (por ejemplo dextrosa, glicerol, sacarina y/o sorbitol). Los excipientes que pueden emplearse en las composiciones intranasales incluyen, por ejemplo, xilitol, sorbato potásico, EDTA, citrato sódico, ácido cítrico, polisorbato 80 y Avicel CL611. El agente de suspensión, si se incluye, estará normalmente presente en la composición intranasal en una cantidad de entre aproximadamente el 0.1 y el 5%, tal como entre aproximadamente el 1.5 y el 2.4%, en peso en base al peso total de la composición.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen Avicel, carboximetilcelulosa , veegum, goma de tragacanto, bentonita, metilcelulosa y polietilenglicoles, por ejemplo celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa sódica. Los agentes de suspensión también pueden estar incluidos en, por ejemplo, composiciones adecuadas para administración por inhalación, ocular y oral, según sea apropiado. Para finas de estabilidad, las composiciones intranasales que comprenden un compuesto de la invención pueden protegerse de contaminación y crecimiento microbianos o de hongos mediante la inclusión de un conservante. Los ejemplos de agentes anti-microbianos o conservantes farmacéuticamente aceptables pueden incluir compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida y cloruro de cetilpiridinio), agentes mercúricos (por ejemplo nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal), agentes alcohólicos (por ejemplo clorobutanol, alcohol feniletilico y alcohol bencílico), ésteres antibacterianos (por ejemplo, ésteres de ácido para-hidroxibenzoico), agentes quelantes tales como edetato disódico (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico y sus sales (tales como sorbato potásico) y polimixin. Los ejemplos de agentes anti-fúngicos o conservantes farmacéuticamente aceptables pueden incluir benzoato sódico. En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención sin cloruro de benzalconio. El conservante, si se incluye, puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0.001 y aproximadamente el 1%, tal como aproximadamente el 0.015%, en peso en base al peso total de la composición. Pueden incluirse conservantes en composición adecuada para otras vías de administración según sea apropiado.
Las composiciones que contienen un medicamento suspendido pueden incluir un agente humectante farmacéuticamente aceptable que funciona para humedecer las partículas del medicamento para facilitar la dispersión del mismo en la fase acuosa de la composición. Normalmente, la cantidad de agente humectante usado no causará formación de espuma de la dispersión durante el mezclado. Los ejemplos de agentes humectantes incluyen alcoholes, ésteres y éteres grasos, tales como polioxietileno (20) monooleato de sorbitán (polisorbato 80). El agente humectante puede estar presente en la composición en una cantidad de entre aproximadamente el 0.001 y aproximadamente el 1%, por ejemplo entre aproximadamente el 0.005% y aproximadamente el 1%, en peso en base al peso total de la composición. Pueden incluirse agentes humectantes en composiciones adecuadas para otras vías de administración, por ejemplo para administración por inhalación u ocular, según sea apropiado. Puede incluirse un agente de ajuste de isotonicidad para conseguir isotonicidad con fluidos corporales por ejemplo fluidos de la cavidad nasal, dando como resultado niveles de irritación reducidos. Los ejemplos de agentes de ajuste de isotonicidad incluyen cloruro sódico, dextrosa, xilitol y cloruro cálcico. Puede incluirse un agente de isotonicidad en la composición en una cantidad de entre aproximadamente el 0.1 y el 10%, tal como aproximadamente el 4.5% en peso en base al peso total de la composición. También pueden incluirse agentes de ajuste de isotonicidad en, por ejemplo, composiciones adecuadas para formas de administración por inhalación, ocular, oral y parenteral, según sea apropiado. Además, las composiciones intranasales pueden amortiguarse mediante la adición de agentes amortiguantes adecuados tales como citrato sódico, ácido cítrico, fosfatos tales como fosfato disódico (por ejemplo formas dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y anhidro) o fosfato sódico y mezclas de los mismos. También pueden incluirse agentes amortiguantes en composiciones adecuadas para otras vías de administración, según sea apropiado. Las composiciones para administración por vía tópica a la nariz por ejemplo, para el tratamiento de rinitis, incluyen composiciones de aerosol presurizado y composiciones acuosas administradas a la nariz mediante bomba a presión. En una modalidad, la presente invención comprende composiciones que no están presurizadas y están adaptadas para administrarse por vía tópica a la cavidad nasal. Las composiciones adecuadas contienen agua como el diluyente o vehículo para este fin. Las composiciones acuosas para administración al pulmón o nariz pueden estar provistas con excipientes convencionales tales como agentes amortiguantes, agentes modificantes de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas también pueden administrarse a la nariz por nebulización. Los compuestos de la invención pueden formularse en forma de una composición líquida para suministro desde un dispensador de líquidos, por ejemplo un dispensador de líquidos que tiene una boquilla de dispensado u orificio de dispensado a través del cual se dispensa una dosis medida de la composición líquida después de la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del dispensador de líquidos. Dichos dispensadores de líquidos generalmente están provistos con una reserva de múltiples dosis medidas de la composición líquida, siendo las dosis dispensables después de actuaciones secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio de dispensado puede configurarse para inserción en las fosas nasales del usuario para dispensar por pulverización la composición líquida en la cavidad nasal. Un dispensador de líquidos del tipo mencionado anteriormente se describe e ilustra en el documento WO05/044354, cuyo contenido total se incorpora por la presente en este documento como referencia. El dispensador tiene una carcasa que aloja un dispositivo de descarga de líquidos que tiene una bomba de compresión montada sobre un recipiente para contener composiciones líquidas. La carcasa tiene al menos una palanca lateral manejable con el dedo que es móvil hacia el interior con respecto a la carcasa, para elevar internamente el recipiente en la carcasa para causar que la bomba se comprima y bombee una dosis medida de la composición fuera de un tubo de la bomba, a través de una boquilla nasal de la carcasa. En una modalidad, el dispensador de líquidos es del tipo general que se ilustra en las Figuras 30-40 del documento WO05/044354. Pueden formularse composiciones de pulverización por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles suministrados a partir de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen un compuesto de fórmula (I) y a propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrogeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1.1.1.2-tetrafluoroetano, 1.1.1.2.3.3.3-heptafluoro-/i-propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos por ejemplo ácido oleico, lecitina o un ácido oligoláctico o derivado por ejemplo como se describe en los documentos W094/21229 y W098/34596 y co-disolventes por ejemplo etanol.
Por tanto se proporciona como un aspecto adicional de la invención una composición de aerosol farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrogeno como propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un codisolvente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición de aerosol farmacéutica en la que el propulsor se selecciona entre 1.1.1.2-tetrafluoroetano, 1.1.1.2.3.3.3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos. Las composiciones de la invención pueden amortiguarse mediante la adición de agentes amortiguantes adecuados. Las composiciones de aerosol pueden presentarse en cantidades de dosis única o dosis múltiple en forma estéril en un recipiente cerrado herméticamente, que puede tomar la forma de un cartucho o recarga para uso con un dispositivo atomizador o inhalador. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora (inhalador de dosis medida), que se pretende desechar una vez que se ha agotado el contenido del recipiente. Pueden formularse cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador, por ejemplo de gelatina, que contienen una mezcla en polvo para inhalación de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente de 20 ^g a 10 mg del compuesto de fórmula (I). Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes tales como lactosa. Opcionalmente, en particular para composiciones inhalables de polvo seco, una composición adecuada para administración por inhalación puede incorporarse en una pluralidad de recipientes de dosis cerrados herméticamente (por ejemplo, que contienen la composición de polvo seco) montados longitudinalmente en una banda o nervio dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. El recipiente se puede romper o despegar a voluntad y la dosis de, por ejemplo, la composición de polvo seco puede administrarse por inhalación mediante un dispositivo tal como el dispositivo DISKUS™, comercializado por GlaxoSmithKIine. El dispositivo de inhalación DISKUS™ se describe, por ejemplo, en el documento GB2242134A, y en dicho dispositivo, al menos un recipiente para la composición en forma de polvo (siendo preferiblemente el recipiente o recipientes una pluralidad de recipientes de dosis cerrados herméticamente montados longitudinalmente en una banda o nervio) está definido entre dos miembros fijados entre sí de manera despegable; el dispositivo comprende: un medio para definir un puesto de apertura para dicho recipiente o recipientes; un medio para despegar los miembros en el puesto de apertura para abrir el recipiente; y una salida que comunica con el recipiente abierto, a través de la cual un usuario puede inhalar la composición en forma de polvo desde el recipiente abierto. Las composiciones de aerosol se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga de 20 µg a 10 mg, preferiblemente de 20 µg a 2000 µg, más preferiblemente de 20 µg a 500 µg de un compuesto de fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 100 µg a 10 mg, preferiblemente de 200 µg a 2000 µg. La dosis diaria global y la dosis medida suministrada mediante cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador, generalmente será el doble que la suministrada con las composiciones de aerosol. En el caso de composiciones de aerosol de suspensión, el tamaño de partícula del fármaco particulado (por ejemplo, micronizado) deber ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el fármaco en los pulmones después de la administración de la composición de aerosol y por tanto será menos de 100 micrómetros, deseablemente menos de 20 micrómetros, y en particular en el intervalo de desde 1 a 10 micrómetros, tal como desde 1 a 5 micrómetros, más preferiblemente desde 2 a 3 micrómetros. Las composiciones de la invención puede preparase mediante dispersado o disolución del medicamento y un compuesto de la invención en el propulsor seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo, con ayuda de sonicación o un mezclador de alta cizalla. El procedimiento se realiza deseablemente en condiciones de humedad controladas. La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las composiciones de aerosol de acuerdo con la invención pueden determinarse mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. De este modo, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes puede determinarse mediante ensayo de CLAR, por ejemplo, después de almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física pueden obtenerse de otras técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, mediante ensayo de filtración, mediante ensayo de suministro de válvula (peso medio de disparo por actuación), mediante ensayo de reproductibilidad de la dosis (ingrediente activo por actuación) y análisis de la distribución de pulverización. La estabilidad de las composiciones de aerosol de suspensión de acuerdo con la invención puede medirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, midiendo la distribución del tamaño de floculación usando un instrumento de retrodispersión de luz o midiendo la distribución del tamaño de partícula medíante impacto en cascada o mediante el proceso analítico "twin impinger". Como se usa en este documento la referencia al ensayo "twin impinger" significa "Determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas usando el aparato A" como se define en British Pharmacopaeia 1988, páginas A204-207, Apéndice XVII C. Las técnicas permiten calcular la "fracción respirable" de las composiciones de aerosol. Un procedimiento usado para calcular la "fracción respirable" es mediante referencia a la "fracción de partícula fina" que es la cantidad de ingrediente activo recogida en la cámara de impactación inferior por actuación expresada como un porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo suministrado por actuación usando el procedimiento de twin impinger descrito anteriormente. La expresión "inhalador de dosis medida" o IDM significa una unidad que comprenden una lata, una tapa fijada que cubre la lata y una válvula dosificadora de composición situada en la tapa. El sistema IDM incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden por ejemplo, un accionador de válvula y un pasaje cilindrico o similar a un cono a través del que puede suministrarse el medicamento desde la lata llena, mediante la válvula dosificadora, a la nariz o boca de un paciente tal como un accionador de pieza bucal. Las latas de IDM generalmente comprenden un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado, tal como un frasco de plástico o de vidrio revestido de plástico, o preferiblemente una lata metálica, por ejemplo, aluminio o una aleación del mismo que opcionalmente puede estar anodizado, revestido de barniz y/o revestido de plástico (por ejemplo se incorpora en este documento como referencia el documento WO96/32099 en el que parte o todas las superficies internas se revisten con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros no de fluorocarbono), recipiente que se cierra con una válvula dosificadora . La tapa puede fijarse sobre la lata mediante soldadura ultrasónica, ajuste con tornillo o engarce. Los IDM que se muestran en este documento puede preparase medíante procedimientos de la técnica (por ejemplo, ver Byron, anteriormente y WO96/32099). Preferiblemente la lata está equipada con un ensamblaje de tapa, en el que una válvula dosificadora de fármaco se sitúa en la. tapa, y la tapa se engarza en su sitio. En una modalidad de la invención, la superficie metálica interna de la lata se reviste con un fluoropolímero, más preferiblemente mezclado con un no fluoropolímero. En otra modalidad de la invención la superficie metálica interna de la lata se reviste con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). En una modalidad adicional de la invención, toda la superficie metálica interna de la lata se reviste con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). Las válvulas dosificadoras se diseñan para suministrar una cantidad medida de la composición por actuación e incorporan una junta para prevenir la filtración de propulsor a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, gomas de butadien-acrilonitrilo blanca y negra, goma de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están disponibles en el mercado de fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60), Bespak pie, UK (por ejemplo BK300, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, TM UK (por ejemplo Spraymiser ). En diversas realizaciones, los IDM también pueden usarse junto con otras estructuras tales como, sin limitación, envases por encima del envoltorio para almacenamiento y que contienen los IDM, incluyendo los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291; y 6.679.374, así como unidades contadoras de dosis tales como, aunque sin limitación, las descritas en las Patentes de Estados Unidos N° 6.360.739 y 6.431.168. Pueden emplearse procedimientos y maquinaria de fabricación en masa convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica de fabricación de aerosol farmacéutico, para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de latas rellenas. De este modo, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación en masa para preparar composiciones de aerosol de suspensión, se engarza una válvula dosificadora en una lata de aluminio para formar una lata vacía. El medicamento particulado se añade a un recipiente de carga y el propulsor licuado junto con los excipientes opcionales se introduce a presión desde el recipiente de carga a un recipiente de fabricación. La suspensión de fármaco se mezcla antes de la recirculación a una máquina de llenado, y después se introduce una alícuota de la suspensión de fármaco a través de la válvula dosificadora en la lata. En un ejemplo de procedimiento de fabricación en masa para preparar composiciones de aerosol en solución, una válvula dosificadora se engarza en una lata de aluminio para formar una lata vacía. El propulsor licuado junto con los excipientes opcionales y el medicamento disuelto, se introduce a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. En un procedimiento alternativo, se añade una alícuota de la composición licuada a una lata abierta en condiciones que son suficientemente frías para asegurar que la composición no se evapora, y después una válvula dosificadora se engarza sobre la lata. Normalmente, en lotes preparados para uso farmacéutico, se verifica el peso de cada lata llena, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja para almacenamiento antes del ensayo de liberación. Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones por día al área afectada; sobre áreas de la piel pueden usarse ventajosamente vendajes oclusivos. El suministro continuo o prolongado puede conseguirse con un sistema de reserva adhesivo. Pueden formularse pomadas, cremas (por ejemplo una composición de aceite en agua o de agua en aceite tal como una emulsión) y geles, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente espesante y/o gelificante y/o disolventes adecuados. Las bases por tanto, pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polieti leng I icol . Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monostearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos. Las preparaciones tópicas también pueden contener opcionalmente uno o más agentes solubilizantes y/o agentes potenciadores de la penetración en la piel y/o tensioactivos y/o fragancias y/o conservantes y/o agentes emulsionantes. Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Pueden formarse polvos para aplicación externa con ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservantes. En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención que es adecuado para administración ocular. Las composiciones pueden contener opcionaimente uno o más agentes de suspensión, uno o más conservantes, uno o más agentes humectantes/lubricantes y/o uno o más agentes de ajuste de isotonicidad. Los ejemplos de agentes humectantes/lubricantes oftálmicos pueden incluir derivados de celulosa, dextrano 70, gelatina, polioles líquidos, alcohol polivinílico y povidona tal como derivados de celulosa y polioles. Para administración interna los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse, por ejemplo, de manera convencional para administración oral, nasal, parenteral o rectal. Las composiciones para administración oral incluyen jarabes, elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen normalmente excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales amortiguantes, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes, según sea apropiado. Pueden preferirse formas de dosificación unitarias. Los compuestos de la invención pueden darse en general mediante administración interna en casos en los que la terapia sistémica con agonista del receptor de glucocorticoides esté indicada. Las composiciones de liberación lenta o con revestimiento entérico pueden ser ventajosas, particularmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Las formas de dosificación unitaria fluidas para administración parenteral pueden prepararse usando un compuesto de la invención y un vehículo estéril que puede ser acuoso o estar basado en aceite. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto de la invención puede disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de cargarlo en un vial adecuado o ampolla y precintarse. Opcionalmente, pueden disolverse adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes amortiguantes en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarse en el vial y retirarse el agua al vacío. La composición parenteral liofilizada puede reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración. Las suspensiones parenteral pueden prepararse sustancialmente de mismo modo, excepto en que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y las esterilización no puede conseguirse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Puede incluirse un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención puede formularse para administración oral. En otras realizaciones, los compuestos de la invención pueden formularse para administración inhalada. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención pueden formularse para administración intranasal. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con o incluir uno o más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo seleccionados entre agentes anti-inflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M /M2/M3), agonistas del p2-adrenorreceptor, agentes anti-infecciosos tales como antibióticos o antivirales, o antihistaminas. La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes, por ejemplo seleccionados entre un agente anti-inflamatorio tal como un corticosteroide o un AINE, un agente anticolinérgico, un agonista del ß2-adrenorreceptor, un agente antiinfeccioso tal como un antibiótico o un antiviral, o una antihistamina. Una modalidad de la invención comprende combinaciones que comprende un compuesto de la invención junto con un agonista del 2-adrenorreceptor, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4, y/o una antihistamina. Una modalidad de la invención comprende combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes. Quedará claro para un especialista en la técnica que, cuando es apropiado, el otro u otros agentes terapéuticos pueden usarse en forma de sales, por ejemplo como sales de metales alcalinas o amina o como sales de adición de ácidos, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. Quedará claro también que, cuando es apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura. En una modalidad, la invención comprende una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un agonista del p2-adrenorreceptor. Los ejemplos de agonistas del 2-adrenorreceptor incluyen salmeterol (por ejemplo, en forma del racemato o un único enantiómero, tal como el enantiómero R), salbutamol (por ejemplo, en forma del racemato o un único enantiomero tal como el enantiomero R), formoterol (por ejemplo, en forma del racemato o un único diastereómero tal como el diastereómero R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerobuterol , reproterol, bambuterol, indacaterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato (1 -hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, las sal sulfato o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. En una modalidad, los agonistas del ß2- adrenorreceptor son agonistas del 2-adrenorreceptor de actuación prolongada, por ejemplo compuestos que proporcionan broncodilatación eficaz durante aproximadamente 12 horas o más. Ejemplos de agonistas del P2-adrenorreceptor pueden incluir los descritos en los documentos WO02/066422A, WO02/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO 03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766 , WO01/42193 y WO03/042160. Los ejemplos de agonistas del p2-adrenorreceptor incluyen: 3-(4-{[6-({(2^)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida; 3- (3-{[7-({(2 )-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida; 4- {(1 f?)-2-[(6-{2-[(2,6-d icio roben cil)oxi]etoxi}hexil)a mino]- 1- hidrox¡etil}-2-(hidrox¡metil) fenol; 4- {(1 )-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hex¡l) am ¡no]- 1-h¡droxietil}-2-(hidrox¡metil) fenol; A/-[2-hidrox¡l-5-[(1 -hidrox¡-2-[[2-4-[[(2f?)-2-h¡droxi-2-feniletil]am¡no]fenil]etil]amino]etil]fen¡l]foram¡da, /V-2{2-[4-(3-fen¡l-4-metoxifenil)aminofenil]et¡l}-2-h¡drox¡-2-(8-hidrox¡-2(1H)-quinoMnon-5-il)etilamina, y 5- [( )-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilam¡no)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 /-/-quinolin-2-ona, y sales de los mismos. El agonista del 2-adrenorreceptor puede estar en forma de una sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácido sulfúrico, clorhídrico, fumárico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), cinnámico, cinnámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenacrílico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico. Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen corticosteroídes. Ejemplos de corticosteroides que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención son los corticosteroides oral e inhalados y sus pro-fármacos que tienen actividad anti-inflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona , propionato de fluticasona, S-fluorometiléster del ácido 6oc.9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1.3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo- androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico, S-fluorometiléster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)ox¡]-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico (furoato de fluticasona), S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6a,9a-difluoro-1ip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17 -carbotioico, S-cianometiléster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a- (2, 2,3, 3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico y S-fluorometiléster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo el éster 17-propionato o el éster 17,21 -dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo furoato de mometasona), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16a,17-[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-1^,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. En una modalidad los corticosteroides incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometiléster del ácido 6a.9a-difluoro-1ip-hidroxi-16 -metil-17a-[(4-metil-1.3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-?3^???????, S-fluorometiléster del ácido 6a.9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 ^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17ß-carbotioico, S-cianometiléster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3- tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17 -carbotioico y S-fluorometiléster del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico. En una modalidad el corticosteroide es S-fluorometiléster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico. Los ejemplos de corticosteroides pueden incluir los descritos en los documentos WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451 , WO05/005452 , WO06/072599 y WO06/072600. Los compuestos no esteroides que tienen agonismo de glucocorticoides que pueden tener selectividad por la transrepresión sobre la transactivación y que pueden ser útiles en terapia de combinación incluyen los cubiertos en las siguientes solicitudes de patente y patentes publicadas: WO03/082827, W098/54159, WO04/005229, WO04/009017 , WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248 , WO03/061651 , WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398 y WO06/015870. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE). Los ejemplos de AINE incluyen cromoglicato sódico, nedocromil sódico, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mixtos), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrieno (por ejemplo, montelukast), inhibidores de ¡NOS, inhibidores de la triptasa y elastasa, antagonistas de la beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina, tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citocina, o inhibidores de 5-lipoxigenasa. Un iNOS (inhibidor inducible de la óxido nítrico sintasa) es preferiblemente para administración oral. Los inhibidores ¡NOS incluyen los descritos en los documentos WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, W095/34534 y W099/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen los descritos en los documentos WO02/26722. En una modalidad, la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo en el caso de una composición adaptada para inhalación. El inhibidor específico de PDE4 puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se ha descubierto que actúa como un inhibidor de PDE4, y que son solamente inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiben otros miembros de la familia de PDE, tales como PDE3 y PDE5, así como PDE4. Los compuestos incluyen ácido c/s-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2- carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ona y c/'s-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometox¡fenil)ciclohexan-1-ol]. Otro compuesto es ácido c/'s-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1 -carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, pro-fármacos o formas físicas, que se describen en la patente de Estados Unidos 5,552,438 expedida el 3 de septiembre de 1996; estando incorporados esta patente y los compuestos que describe en este documento en su totalidad como referencia. Otros compuestos incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. y colaboradores 15° EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referencia N° 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina llamado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como C I- 1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y colaboradores Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referencia N° 162401-32-3) y una ptalazinona (documento WO99/47505, cuya descripción se incorpora por la presente como referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR* .106S*)-9-etoxi-1.2.3.4.4a.10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1.6] n af t i r i d i n -6-i ?]-?, ?/- düsopropilbenzamida que un inhibidor de PDE3/PDE4 mixto que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofiiina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y colaboradores J Pharmacol Exp Ther.1998, 284(1): 162), y T2585. Se describen compuestos adicionales en la solicitud de patente internacional publicada WO04/024728, PCT/EP2003/014867 (WO2004/056823) y PCT/EP2004/005494 (WO2004/103998 por ejemplo, Ejemplo 399 o 544 descritos en el mismo), WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353, y WO2005/090354, todos a nombre de Glaxo Group Limited. Ejemplos de agentes anticolinérgicos son los compuestos que actúa como antagonistas en los receptores muscarínicos, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores M-i o M3, antagonistas duales de los receptores M 1 M3 o M2/M3 o pan-antagonistas de los receptores M1/M2/M3. Los compuestos ejemplares para la administración mediante inhalación incluyen ¡pratropio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 22254-24-6, vendido con el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 136310-93-5, vendido con el nombre Spiriva). También son de interés revatropato (por ejemplo, en forma del bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273 que se describe en el documento WO01/04118. Los compuestos ejemplares para administración oral incluyen pirenzepina (por ejemplo, CAS 28797-61-7), darifenacina (por ejemplo, CAS 133099-04-4, o CAS 133099-07-7 para el bromhidrato vendido con el nombre Enablex), oxibutinina (por ejemplo, CAS 5633-20-5, vendido con el nombre Ditropan), terodilina (por ejemplo, CAS 15793-40-5), tolterodina (por ejemplo, CAS 124937-51-5, o CAS 124937-52-6 para el tartrato, vendido con el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 26095-59-0, vendido con el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (por ejemplo, CAS 10405-02-4) y solifenacina (por ejemplo, CAS 242478-37-1, o CAS 242478-38-2, o el succinato también conocido como YM-905 y vendido con el nombre Vesicare). Se describen compuestos adicionales en los documentos WO 2005/037280, WO 2005/046586 y WO 2005/104745, incorporados en este documento como referencia. Las presentes combinaciones incluyen, aunque sin limitación: yoduro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano; y bromuro de (1 ft.5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano. Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos de fórmula (XXI), que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/487981: en la cual la orientación preferida de la cadena alquilo unida al anillo de tropano es endo; R31 y R32 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que no tiene más de 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxi que no tiene más de 4 átomos de carbono; X" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser, aunque sin limitación cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato, y tolueno sulfonato, incluyendo, por ejemplo: bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; 4-metilbencenesulfonato de (3-enc/o)-3-(2,2-difeniletenil)- 8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1 Joctano; bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3,2,1 ]octano; y lo bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)eten¡l]-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano. Los agentes anticolinérgicos adicionales incluyen compuestos de fórmula (XXII) o (XXIII), que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/511009: (XXIII) en donde: el átomo de H indicado está en la posición exo; R41" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N; R41" puede ser, aunque sin limitación cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato; R42 y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada (que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tiene de 5 a 6 átomos de carbono) y N u O como el heteroátomo, heterocicloalquil-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono) y N u O como el heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R44 se selecciona entre el grupo constituido por alqu¡lo(C-i-C6), cicloalquilo(C3-C12), heterocicloalquilo(C3-C7), alquiKC-,-C6)cicloalquilo(C3-Ci2), alquil(C-i-C6)heterocicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, a\qu \(C-[-Ce)-ar'\\o, alquil(Ci-C6)-heteroarilo, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH20(CO)R46, -C02R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)S02R45, -S02N(R47)(R48), -CON(R 7)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R 8)S02(R46), -CH2N(R 8)C02(R45), -CH2N(R 8)CONH(R47); R45 se selecciona entre el grupo constituido por alquiloíC!-C6), alquil(Ci-C6)cicloalquilo(C3-C12), alquila- Ce) hete rocicloalqu i lo(C3-C7), alquil(Ci-C6)-arilo, alquiKC-i-Ce)-heteroarilo; R46 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo(C-i-C6), cicloalquilo(C3-C 2), heterocicloalquilo(C3-C7), alquil(C-i-C6)cicloalquilo(C3-Ci2), alqui Ct-CeJheterocicloalquiloíCa-C?), arilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)-arilo, alqui CT-CeJ-heteroarilo; R47 y R48 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por H, alquilo(C-i-C6), cicloalquilo(C3-C12), heterocicloalquilo(C3-C7), alquil(C-i-C6)cicloalquilo(C3-C12), alquil(C1-C6)heterocicloalquilo(C3-C7), alquil(C -C6)-arilo, y alquil(Ci-C6)-heteroarilo, incluyendo, por ejemplo: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimet¡l-8-azonia-b¡ciclo[3,2,1]octano; 3-((endo)-8-met¡l-8-aza-biciclo[3,2,1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (endo)-8-metil-3-(2.2.2-trifen¡l-etil)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 3-((end o)-8-metil-8-aza-biciclo [3,2,1 ]oct-3-il)-2 ,2-d ife ni I-propionamida; ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; bromuro de (endo)-3-(2-c¡ano-2,2-difen¡l-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1 -ol; /V-bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; 1-bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil-propil]-urea; 1 -etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-il)-2 ,2-difenil-propil]-urea; A/-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; /V-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; /V-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propilj-bencenosulfonamida; [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; A/-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propilj-metanosulfonamida; y/o bromuro de (endo)-3-{2.2-difenil-3-[(1 -fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2, 1 Joctano. Los compuestos adicionales incluyen: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1 Joctano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1 Joctano; bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1 Joctano; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1 Joctano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1 Joctano; y/o bromuro de (endo)-3-{2.2-difen¡l-3-[(1 -fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-bic¡clo[3,2,1]octano. Los ejemplos de antihistaminas (también conocidas como antagonistas del receptor H1) incluyen uno cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores H1, y son seguros para uso humano. Los antagonistas de primera generación, incluyen derivados de etanolaminas, etilendiaminas, y alquilaminas, tales como difenilhidramina, pirilamina, clemastina, clorfeniramina. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, incluyen loratidina, desloratidina, terfenadina, astemizol, acrivastina, azelastina, levocetirizina fexofenadina y cetirizina. Los ejemplos de anti-histaminas incluyen loratidina, desloratidina, fexofenadina, cetirizina, levocabastina , olopatadina, amlexanox y epinastina. En una modalidad la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista de H1. Los ejemplos de antagonistas de H1 incluyen, sin limitación, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina. En otra modalidad la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista de H3 (y/o agonista inverso). Los ejemplos de antagonistas de H3 incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO2004/035556 y en el documento WO2006/045416. Otros antagonistas del receptor de histamina que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo, los compuestos descritos en Jablonowski y colaboradores, J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003). En una modalidad adicional, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista dual de H1/H3. Los ejemplos de antagonistas dual de H1/H3 incluyen 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2 )-1 -[4-(4-{[3-(hexahidro-1 -/-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1 (2/-/)-ftalazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la solicitud de prioridad GB0607839.8. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un inhibidor de PDE4. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un agonista del ß2-adrenorreceptor. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un corticosteroide.
Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con otro agonista GR no esteroideo. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un anticolinérgico.
Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con una antihistamina.
Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista del 2-adrenorreceptor. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE-4. Los compuestos individuales de las combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en composiciones farmacéuticas diferentes o combinadas. En una modalidad, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una composición farmacéutica combinada. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos. Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse de forma adecuada para su uso en forma de una composición farmacéutica y por tanto composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con una diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representa un aspecto adicional de la invención. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4.
Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del ß2-adrenorreceptor. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un corticosteroide. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con otro agonista GR no esteroideo. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un anticolinérgico. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con una antihistamina. Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista del 2-adrenorreceptor.
Por tanto la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE-4. Un procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de fórmula (I) comprende el acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula (II): (II) en la que A1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) con una amina HN(R2)C(R3)(R4)CONHR5 o donde R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). Este acoplamiento puede realizarse, por ejemplo, usando HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -\\)-N, N, ?', ?G-tetrametiluronio) en presencia de una base adecuada tal como N, /V-düsopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como DMF. El acoplamiento también puede realizarse usando condiciones convencionales alternativas para la formación de un enlace de amida conocidas en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir del ácido carboxilico (II) mediante dos acoplamientos secuenciales de amida en primer lugar con el aminoácido HN(R2)C(R3)(R4)C02H o D- o L-prolina seguido de un segundo acoplamiento con R5-NH2, por ejemplo amoniaco, donde R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). El ácido carboxilico (II) puede obtenerse por desprotección de un derivado protegido adecuado (III) (III) en el que A1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y P representa un grupo protector de éster adecuado, por ejemplo un éster bencílico o éster metílico. En el caso de un grupo protector de bencilo, la desprotección puede realizarse adecuadamente por hidrogenólisis sobre paladio sobre carbono en etanol. En el caso del grupo protector de éster metílico, la desprotección puede realizarse adecuadamente por hidrólisis básica usando por ejemplo hidróxido sódico o potásico en metanol acuoso. Los grupos protectores alternativos adecuados para uso de acuerdo con la presente invención se conocen bien por los expertos en la técnica y pueden usarse de manera convencional. Ver, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts (John Wiley y sons 1999) o "Protecting Groups" por P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los intermedios de fórmula (III) pueden obtenerse por reacción de un epóxido de fórmula (IV): (IV) en la que A1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un 4-amino-1 -arilindazol de fórmula (V): en la que P es un grupo (V)otector de éster como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (III). La reacción de apertura del epóxido puede realizarse, por ejemplo, por calentamiento del epóxido (IV) y el aminoindazol (V) en una solución de acetonitrilo a 85°C en presencia de triflato e iterbio (III) como catalizador (Synthetic Communications 2003, 33, 2989-2994 y Bioorg. Med. Chem. Letters. 2001, 11, 1625-1628). También puede utilizarse triflato de iterbio (III) como catalizador para esta reacción. Otros catalizadores que pueden usarse incluyen, por ejemplo, triflato de cinc, triflato de escandio, triflato de cobre y ácido tríflico. El compuesto de fórmula (IV) en la que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo se describe en forma racémica en el documento WO04/063163 y también se ha descrito como enantiómeros separados en los documentos US2005/0234250, WO05/040145, Bioorg. Med. Chem. Letters. 2006, 16, 654-657 y en J Org Chem. 2007, 72, 292-294. Los compuestos de fórmula (V) son nuevos y forman otro aspecto de la invención y pueden prepararse por reacción de 6-metil-1 H-indazol-4-amina (VI): con yoduros de arilo de fórmula (VII) en la que P1 es un grupo protector de éster como se ha definido para los compuestos de fórmula (III).
La reacción de (VI) con (VII) puede realizarse en presencia de un catalizador de cobre (I), tal como yoduro de cobre (I) y una base débil tal como carbonato potásico o fosfato potásico y un ligando de amida tal como L-prolina, ciclohexanodiamina, ?,?'-dimetilciclohexanodiamina o ?/,?/'-dimetilendiamina en una diversidad de disolventes incluyendo tolueno, dioxano, N,N-dimetilformamida, N, /V-dimetilacetamida y dimetilsulfóxido a una temperatura en el intervalo de 60-160°C, más normalmente a 110°C. Los procedimientos representativos se informan en la bibliografía: Synthesis 2005, 3, 496-499, J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587 y J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727-7729. Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse mediante una reacción similar de 6-metil-4-nitro- 1 H-indazol (VIII) con los yoduros de arilo (VII) seguido de reducción del grupo nitro, por ejemplo, por hidrogenación sobre paladio sobre carbono. La 6-metil-1 /-/-indazol-4-amina (VI) y el 6-metil-4-nitro-1 H-indazol (VIII) son compuestos conocidos que pueden prepararse, por ejemplo, usando procedimientos descritos en la bibliografía: J. Chem. Soc, 1955, 2412-2423 y referencias citadas en ese documento. Un procedimiento alternativo de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de fórmula (III) comprende la reacción de una amina de fórmula (IX): (IX) en la que A1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) con un 4-bromo-1 -arilindazol de fórmula (X): (X) en la que P1 es un grupo protector de éster como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (III). Esta reacción de acoplamiento puede realizarse adecuadamente usando catálisis con paladio del tipo descrito por Buchwald en Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento puede realizarse usando fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio (0), BINAP racémico (2.2'-j /s(difenilfosfino)-1.1 '-binaftilo) y íerc-butóxido sódico en tolueno a la temperatura de reflujo o usando calentamiento con microondas. El compuesto de fórmula (IX) en la que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo se conoce en forma racémica (documentos WO 05/003098, WO 03/082827). Los compuestos de fórmula (IX) también pueden prepararse por apertura de los epóxidos de fórmula (IV) con bencilamina seguido de retirada del grupo bencilo por hidrogenólisis usando, por ejemplo, paladio sobre carbono como catalizador. Pueden obtenerse enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula (IX), por ejemplo, por separación por CLAR sobre una columna quiral del material racémico (IX) o una versión protegida (XI) del mismo, (XI) donde el grupo A1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), y P2 representa un grupo protector que se retira después de la separación de los enantiómeros. En una modalidad, P2 representa un grupo protector de benciloxicarbonilo (CBZ) o bencilo. Sin embargo, los expertos en la técnica pueden prever el uso de otros grupos protectores como alternativas. Los grupos protectores de CBZ o bencilo pueden retirarse, por ejemplo, por hidrogenólisis sobre un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono. Cuando este grupo protector P2 en el compuesto (XI) contiene un centro quiral adicional de estereoquímica definida, por ejemplo, en el derivado de (f?)-1 -feniletilamina (XII) en el que el grupo A1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), los diastereoisómeros resultantes pueden separarse por cromatografía sobre un soporte quiral o no quiral. Como antes, la desprotección por hidrogenólisis seguido de separación de los isómeros proporciona los enantiómeros individuales del compuesto (IX). Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse directamente por protección de la amina racémica (IX). Como alternativa, los intermedios de fórmula (XI) y (XII) pueden prepararse por reacción del epóxido (IV) con una amina P2-NH2. La reacción de apertura del epóxido puede realizarse, por ejemplo, por calentamiento con la amina en solución de etanol a 50 - 80°C. Los compuestos de fórmula (X) son nuevos y forman otro aspecto de la invención y pueden prepararse por ciclación de una hidrazona de fórmula (XIII) en la que P es un grupo protector de éster como se ha definido para los compuestos de fórmula (III). Como alternativa, los compuestos de fórmula (X) pueden obtenerse por ciclación del ácido carboxílico (XIII, P1 = H) seguido de protección del éster. Esta /V-arilación intramolecular puede realizarse usando catálisis con paladio del tipo descrito por Buchwaid en Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209. Por ejemplo, la ciclación puede realizarse usando fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio (0), BINAP racémico (2.2'-£>/s(difen¡lfosf¡no)-1.1 '-binaftilo) y trifosfato potásico en tolueno o 1.4-dioxano a la temperatura de reflujo. Como alternativa, esta ciclación puede realizarse en ausencia de paladio usando por ejemplo £>/'s(trimetilsil¡l)amida de litio en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de DMF y THF. También puede emplearse adecuadamente ácido 4-bromo-1-arilindazolcarboxílico (X, P1 = H) para proporcionar los intermedios de 4-amino-1 -arilindazoles de fórmula (V). Por ejemplo, el tratamiento del 4-bromoindazol (X, P1 = H) con amoniaco acuoso a presión en presencia de catalizador de yoduro de cobre (I) proporciona los 4-amino-1 -arilindazoles (V, P1 = H). Las hidrazonas de fórmula (XIII) pueden prepararse por reacción del aldehido (XIV) con una arilhidrazina de fórmula (XV) (XV) en la que P1 es un grupo protector de éster como se ha definido para los compuestos de fórmula (III). Como alternativa, el aldehido (XIV) puede hacerse reaccionar con el ácido carboxílico no protegido (XV, P1 = H) para dar el ácido de hidrazona (XIII, P1 = H) que puede esterificarse y después ciclarse para dar el indazol (X) o ciclarse seguido de protección del éster para dar el indazol (X). El aldehido (XIV) se conoce y puede prepararse como se describe por Lulinski y Serwatowski en J. Org. Chem., 2003, 68, 5384-5387. Las arilhidrazinas (XV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de la anilina correspondiente por tratamiento con ácido nitroso generado in situ a partir de nitrito sódico seguido de reducción posterior de los iones de arildiazonio resultantes con cloruro de estaño (II) de acuerdo con procedimientos bibliográficos convencionales (ver, por ejemplo, J Med Chem 1991, 34, 2895; J Med Chem 2000 43: 4707, J Med Chem 200346: 2012). Los compuestos de fórmula (I) en la que A1 representa 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (I) en la que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, por ejemplo, con tribromuro de boro en solución en diclorometano o por tratamiento con yoduro de litio en N-metilpirrolidinona usando calentamiento con microondas a 220°C.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma de mezclas de enantiomeros o diastereoisómeros cuando se usan mezclas de isómeros como intermedios en la síntesis. Por ejemplo, el uso de un compuesto de fórmula (IV) o (IX) como una mezcla racémica de enantiomeros conducirá a una mezcla de isómeros en el producto final. Si se desea, estos isómeros pueden separarse mediante procedimientos convencionales (por ejemplo, CLAR sobre una columna quiral o por resolución con reactivos quirales, por ejemplo un ácido quiral o una amina quiral). Como alternativa, la separación de isómeros puede realizarse con anterioridad en la síntesis, por ejemplo, pueden emplearse isómeros individuales de los compuestos de fórmula (IV) o (IX) que pueden obviar la necesidad de realizar una separación de isómeros como etapa final de la síntesis. En teoría, el último procedimiento es más eficaz y por lo tanto se prefiere. El epóxido intermedio (IV) en el que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo puede obtenerse adecuadamente, por ejemplo, en forma homoquiral por separación de los enantiómeros del hidroxiácido precursor (XVI) Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención también constituyen un aspecto de la invención. Además, los procedimientos para preparar composiciones que incluyen uno o más compuestos de fórmula (I) forman un aspecto de esta invención. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales de los mismos o sales de los mismos, que no son fisiológicamente aceptables, pueden ser útiles como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I), derivados fisiológicamente funcionales de los mismos o sales de los mismos. Puede esperarse que los compuestos de la invención demuestren buenas propiedades anti-inflamatorias y/o antialérgicas. También puede esperarse que tengan un perfil de efectos secundarios atractivo, demostrado, por ejemplo, por una selectividad aumentada para el receptor de glucocorticoides sobre el receptor de progesterona y se espera que sean compatibles con un régimen adecuado de tratamiento en pacientes humanos.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes. EJEMPLOS EXPERIMENTOS SINTÉTICOS Abreviaturas CDCI3 Deuterocloroformo DMSO Dimetilsulfóxido EtOH Etanol Me Metilo RMN Resonancia magnética nuclear SPE Extracción en fase sólida CLAR Cromatografía líquida a alta presión CLEM Cromatografía líquida Espectrometría de masas DMF N, /V-Dimetilformamida BINAP (2,2'-fí/'s(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo) HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)- N, N, N', ?/'-tetrametiluronio HCI Acido clorhídrico EtOAc Acetato de etilo TBME í-Butilmetiléter (1 ,1-dimetiletilmetiléter) DCM Diclorometano TFA Acido trifluoroacético THF Te tra hidrh idro fu ra no IMS Alcohol metilado industrial Purificación cromatográf ica La purificación cromatográfica se realizó usando cartuchos de gel de sílice rellenados previamente. El Flashmaster II es un sistema de cromatografía ultrarrápida multi-usuario automatizada, disponible en Argonaut Technologies Ltd, que utiliza cartuchos SPE desechables de fase normal (de 2 g a 100 g). Proporciona una mezcla cuaternaria de disolventes en línea para permitir que se realicen procedimientos de gradiente. Las muestras se ordenan usando el software de acceso libre multi-funcional, que gestiona disolventes, velocidad de flujoes, perfil de gradiente y condiciones de recolección. El sistema está equipado con un detector de UV de longitud de onda variable Knauer y dos recolectores de fracciones Gilson FC204 que permiten el corte, la recolección y el rastreo automatizados de picos.
RMN Los espectros de H-RMN se registraron en CDCI3 o DMSO-d6 en un espectrómetro Bruker DPX 400 o Bruker Avance DRX o Varían Unity 400, que funcionaban todos a 400 MHz. El patrón interno usado fue tetrametilsilano o el disolvente protonado residual a 7.25 ppm para CDCI3 o a 2.50 ppm para DMSO-d6. CLAR Autopreparativa Dirigida a Masas Sistema A: Hardware de LC/MSD Agilent 1100 series, usando modo de electronebulización positiva (EN + ) ejecutando el software de purificación chemstation 32. Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT (dimensiones 212 x 100 mm, carga de 5 Dm), velocidad del disolvente 20 ml/min. Disolvente acuoso = Agua + TFA al 0.1% Disolvente orgánico = MeCN + TFA al 0.1% Gradientes específicos usados: Gradiente 1 (recolecciones en UV/activador de masa de iones) 1 min Agua al 70% (TFA al 0.1%):MeCN al 30% (TFA al 0.1%) aumentando durante 9 minutos a Agua al 5% (TFA al 0.1%):MeCN al 95% (TFA al 0.1%) para eluir los compuestos. Gradiente 2 (recolecciones sólo en UV) 1 min Agua al 70% (TFA al 0.1%):MeCN al 30% (TFA al 0.1%) aumentando durante 9 minutos a Agua al 5% (TFA al 0.1 %):MeCN al 95% (TFA al 0.1%) para eluir los compuestos.
Sistema B: Se realizó usando una plataforma Micromass ZQ. La columna fue una Supelco LCABZ++ de 100 mm x 20 mm con fase estacionaria y tamaño de partículas de 5 µ??.
Disolventes: A: agua + ácido fórmico al 0,1% B: 95:5 de MeCN:agua + ácido fórmico al 0.05% Gradiente B al 50-90% durante 10 minutos Caudal 20 ml/min Sistema de CLEM El sistema de CLEM usado fue el siguiente: Columna: ABZ+PLUS de 3.3 cm x 4.6 mm DI, 3 µ?t? de Supelco • Velocidad de flujo: 3 ml/min • Volumen de Inyección: 5 µ? • Temperatura: TA • Intervalo de Detección UV: de 215 a 330 nm Disolventes: A: Ácido Fórmico al 0,1% + Acetato de Amonio 10 mMolar.
B: Acetonitrilo al 95% + Ácido Fórmico al 0.05% Gradiente: Tiempo % de A % de B 0.00 100 0 0.70 100 0 4.20 0 100 Gradiente: Tiempo % de A % de B 5.30 0 100 5.50 100 0 Dicroismo Circular El dicroismo circular se realizó en un espectrofotómetro Applied Photophysics Chirascan a temperatura ambiente, usando acetonitrilo como disolvente, en el intervalo de 200-350 nm. Intermedio 1: 3-(4-Amino-6-metil-1 /-/-indazol-1 -iQbenzoato de fenilmetilo a) Preparación de 3-yodobenzoato de fenilmetilo Se disolvió ácido 3-yodobenzoico (12.4 g) en DMF (100 mi) y se añadió carbonato potásico (7.6 g). Después, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (6.5 mi) durante aproximadamente 10 minutos, provocando una ligera exotermia a 24°C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 11.5 horas. Después, la suspensión se vertió en agua (aproximadamente 300 mi) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica combinada se lavó de nuevo con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se destiló para producir un producto bruto en forma de un aceite incoloro (17.0 g). El producto bruto se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con ciclohexano-acetato de etilo (95:5) para dar un aceite incoloro (13.08 g). H-RM N (400 MHz, CDCI3) 8.41 (1H, t), 8.05 (1H, dt), 7.90 (1H, dt), 7.48-7.34 (5H, m), 7.19 (1H, t) y 5.37 (2H, s) b) Preparación de 3-(4-amino-6-metil-1 H-¡ndazol-1 -il)benzoato de fenilmetilo Se calentaron juntos clorhidrato de 6-metil-1 H-indazol-4-amina (0.5 g, 2.7 mmol), 3-yodobenzoato de fenilmetilo (0.9 g, 2.6 mmol), yoduro de cobre (I) (14 mg, 0.07 mmol), carbonato potásico (1.2 g, 8.68 mmol) y trans-N, ?/'-dimetil-l ,2-ciclohexanodiamina (20 mg, 0.14 mmol) en DMF (5 mi) a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se vertió en agua (15 mi) y se añadió acetato de etilo para disolver el aceite resultante. Después, la suspensión se filtró a través de celite. La fase orgánica se separó, se combinó con un segundo extracto de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (75 g) eluyendo con un gradiente del 1 al 5% de acetato de etilo en diclorometano para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo claro (0.3 g). 1 H-RM N : (CDCI3, 400 MHz) d 8.46 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) Intermedio 2: 3-(4-ff4-í5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil1-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiHamino)-6-metil-1H-indazol-1-¡Dbenzoato de fenilmetilo Una solución de 2-{2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil)oxirano racémico (que puede prepararse de acuerdo con el documento WO 04/063163, 350 mg, 1.2 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se añadió a una mezcla de 3-(4-amino-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzoato de fenilmetilo (357 mg, 1.0 mmol) y triflato de iterbio (III) (124 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 85°C en atmósfera de nitrógeno en un aparato greenhouse durante 18 horas, momento en el que la temperatura se aumentó a 100°C y la mezcla se calentó a reflujo vigoroso durante -21 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano (50 mi) y bicarbonato sódico acuoso (50 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando el Flashmaster II (cartucho de 50 g) eluyendo con un gradiente de ciclohexano a 1:1 de ciclohexano:acetato de etilo durante 40 minutos, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (424 mg). 1 H-RM N : (CDCI3, 400 MHz) d 8.40 (t, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.91 (ddd, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 4 H), 7.17 (dd, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 6.85 (dd, 1 H), 5.70 (s amplio, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.35 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 2.88 (d, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.28 (d.1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H) Intermedio 3: Acido 3-(4-(r4-r5-fluoro-2-(metiloxi)fenill-2-hidroxi- 4-metil-2-(trifluorometil)pentil1amino)-6-metil-1H-indazol-1- ¡Dbenzoico Procedimiento A: mediante éster bencílico Se suspendió 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)feníl]-2-hidroxi-4- metil-2-(tr¡fluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzoato de fenilmetilo (2.33 g, 3.59 mmol) en etanol (75 mi) y se hidrogenó con agitación vigorosa a 5 atmósferas a temperatura ambiente en presencia de paladio al 10% sobre carbono (700 mg) durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida (1.85 g). CLEM: tRET = 4.06 min; MH+ = 560 Procedimiento B: mediante éster metílico Se agitó 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzoato de metilo (440 mg, 0.77 mmol) en hidróxido potásico al 10% en metanol (3 mi) a 40°C. El material de partida se disolvió a medida que avanzaba la reacción y la hidrólisis se completó en 1.5 h como se indicó por CLAR. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 1 usando HCI 5 M. Se añadió agua (3 mi) y el producto precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío a 40°C durante el fin de semana, dando el compuesto del título en forma de un sólido (352 mg). CLEM: t R EX = 3.92 min; MH+ = 560 Procedimiento C: procedimiento en dos etapas de 2-{2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil)oxirano Se añadió 2-{2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil)oxirano (344.2 g, 1.18 mol) se añadió a acetonitrilo (1.375 I), seguido de la adición de 3-(4-amino-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzoato de metilo (333.3 g, 1.18 mol) y trifluorometansulfonato de iterbio (126.6 g, 0.236 mol, 20% en moles). La mezcla resultante se calentó a reflujo (83°C) durante 17 horas y 40 minutos y después se dejó enfriar a 20±3°C. Después, se añadió ácido clorhídrico (0.75 M, 3.42 I) seguido de TBME (1.7 I). La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se filtró a través de celite. El filtro se lavó con TBME (690 mi) y el filtrado orgánico combinado se lavó de nuevo en primer lugar con ácido clorhídrico 0.75 M (2 x 3.42 I) y después con salmuera saturada (2.6 I) y se filtró a través de celite. Se añadió metanol (2.8 I) y la mezcla se concentró hasta 2.76 I mediante la retirada por destilación del TBME. La mezcla se dejó enfriar a 40±3°C y se añadió hidróxido potásico (345 g). La hidrólisis del éster metílico se completó en aproximadamente 1 hora, después se añadió agua (3.45 I) y el pH se ajustó a aproximadamente 1 usando ácido clorhídrico 5 M. El producto se extrajo en TBME (2 I) y el extracto se lavó finalmente con salmuera saturada (2.6 I) y se filtró a través de celite. El filtro se lavó con TBME (0.69 I), los filtrados combinados se concentraron a sequedad y el producto se secó al vacío a 40°C, dando el compuesto del título (517.7 g). CLEM: tRET = 3.93 min; MH+ = 560 Intermedio 4: A/-(r3-(4-{r4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil1-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pent¡Mamino)-6-metil-1H-indazol-1-il)fen¡ncarbonil -A/-metil-L-alanina Se añadieron N, /V-diisopropiletilamina (0.149 mi, 0.855 mmol) y HATU (68.3 mg, 0.18 mmol) a una solución de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzoico (96 mg, 0.171 mmol) en DMF (1 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se añadió /V-metil-L-alanina (44.1 mg, 0.43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La suspensión resultante se diluyó con metanol y DMSO, dando una solución que se filtró y se purificó por autopreparación dirigida a masas (Sistema B), dando el compuesto del título (40.9 mg). CLEM: t R E T = 3.79 min; MH+ = 645 Intermedio 5: A/-fr3-(4-(f4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil1-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino)-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenillcarbonil)-A/-metil-D-alanina Se preparó de manera similar al Intermedio 4 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzoico y N-metil-D-alanina. CLEM: tRET = 3.80 min; MH+ = 645 Intermedio 6: A/-(r3-(4-(f4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil1-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentinamino)-6-metil-1 -/-indazol-1-il)fenil1carbonil)-D-serina Se preparó de manera similar al Intermedio 4 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzoico y D-serina. CLEM: tRET = 3.84 min; MH+ = 647 Intermedios 7 y 8: f4-f5-Fluoro-2-(metiloxi)fenill-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluoromet¡npentincarbamato de fenilmetilo Se disolvió 2-(aminometil)-1 , 1 , 1 -trifluoro-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-pentanol racémico (que puede prepararse de acuerdo con el documento WO03/082827, 894 mg, 2.89 mmol) en diclorometano (15 mi). Se añadió N-(bencilcarboniloxi)succinimida (1.08 g, 4.34 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió trietilamina (804 µ?, 5.78 mmol) y la agitación se continuó durante 33.5 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se evaporó al vacío. La purificación del residuo por Flashmaster II usando un cartucho de 100 g de sílice y un gradiente de disolventes de 100:0 a 0:100 de ciclohexano: EtOAc durante un periodo de 1 hora dio el producto racémico en forma de un aceite (1.12 g). Este aceite se aplicó a una columna Chiralpak AD de 5.08 cm x 20 cm eluyendo con 97.5:2.5 de heptano:IPA con un velocidad de flujo de 75 ml/min, dando el Intermedio 7 (isómero 2R, 443 mg) después de aproximadamente 42 min y el Intermedio 8 (isómero 2S, 441 mg) después de aproximadamente 60 min. Intermedio 7 (isómero 2R): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 97.5:2.5 de heptano:IPA eluyendo a 1 ml/min): aproximadamente 8 min CLEM: t R E T = 3.75 min; MH+ = 444. Intermedio 8 (isómero 2S): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 97.5:2.5 de heptano:IPA eluyendo a 1 ml/min): aproximadamente 9.8 min CLEM: tRET = 3.75 min; H+ = 444. Intermedios 9 y 10: 1 , 1 , 1 -Trifluoro-4-r5-fluoro-2-(metiloxQfenin-4-metil-2-( (1 ft)-1 -feniletillamino)metil)-2-pentanol A una solución agitada de 2-{2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil)oxirano racémico (que puede prepararse de acuerdo con el documento WO04/063163, 600 mg, 2.05 mmol) en EtOH anhidro (3 mi) se le añadió (ft)-( + )-1-feniletilamina (1.31 mi, 10.3 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante una noche y después durante 5 días, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho SPE de 70 g de sílice y se eluyó con NH3 al 0.5% en tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacío, dando un aceite incoloro (991.4 mg). Se separaron 710 mg de este aceite por CLAR quiral sobre una columna Chiralpak AD de 5.08 cm x 15 cm eluyendo con acetonitrilo al 25%/fosfato de amonio 0.25 M (pH 4.9) con un velocidad de flujo de 70 ml/min, dando el Intermedio 9 (isómero 2S, 230 mg después de 17.5 min y el Intermedio 10 (isómero 2R, 200 mg) después de 24.8 min. Intermedio 9 (isómero 2S): La estructura cristalina única de rayos X sobre un cristal ortorrómbico obtenida mediante evaporación lenta en acetato de etilo estableció la configuración 2S. CLEM: tRET = 2.81 min; MH+ = 414 Intermedio 10 (isómero 2R): CLEM: tRET = 2.91 min; MH+ = 414 Intermedio 11 : (2ff)-2-(Aminometil)-1.1.1 -trífluoro-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil1-4-metil-2-pentanol Procedimiento A: mediante [4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]carbamato de (2R)-fenilmetilo Se disolvió [4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]carbamato de (2f?)-fenilmetilo (343 mg, 0.774 mmol) en EtOH (25 mi) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (34 mg) a temperatura ambiente y a 3 bar durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se evaporó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido gris (213 mg) que se usó sin purificación adicional. CLEM: tRET = 2.38 min; MhT = 310 Dicroismo Circular (Longitud Celular: 0.5 cm; Concentración: 230 µ?) 221.0 nm (de = - 1.25) y 280.4 nm (de = - 0.76) Procedimiento B: mediante (2 )-1 , 1 , 1 -trifluoro-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-({[(1R)-1-feniletil]amino}metil)-2-pentanol Se disolvió (2f?)-1 , 1 , 1 -trifluoro-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-({[(1 f?)-1-feniletil]amino}metil)-2-pentanol (200 mg, 0.48 mmol) en EtOH (8 mi) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (100 mg) a 365.42 kPa (53 psi) y a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de celite. El celite se lavó varias veces con EtOH. El filtrado se evaporó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (158 mg) que se usó sin purificación adicional. CLEM: tRET = 2.38 min; MH+ = 310 Dícroismo Circular (Longitud Celular: 0.5 cm; Concentración: 230 µ?) 222.0 nm (de = - 0.96) y 280.8 nm (de = - 0.69) Intermedio 1_2j Acido 3-{2-r(2,6-dibromo-4-metilfenil)metilideno1hidrazino)benzoico Procedimiento A: Se suspendieron 2,6-dibromo-4-met¡lbenzaldehído (14.74 g, 53 mmol) y ácido 3-hidrazinobenzoico (8.07 g, 53 mmol) en metanol (250 mi) y se calentaron a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se enfrió en hielo y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol enfriado con hielo (aproximadamente 2 x 50 mi) y se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título (19.8 g). CLEM: tRET = 4.07 min; MH+ = 411/413/415 Procedimiento B: Se suspendieron 2,6-dibromo-4-metilbenzaldehído (1500 g, 5.39 mol) y ácido 3-hidrazinobenzoico (820.2 g, 5.39 mol) en metanol (12.75 I) en una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a 40°C. Después de 2 h, el calentamiento se interrumpió y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se lavó con metanol enfriado (1.5 I) y se secó al vacío a 55°C, proporcionando el compuesto del título (2121.8 g). CLEM: tRET = 3.96 min; MH+ = 411/413/415 Intermedio 13j 3-(2-r(2,6-dibromo-4-metilfenil)metilideno1 hidrazinolbenzoato de fenilmetilo Se añadió carbonato potásico (7.41 g, 53.61 mmol) a una solución de ácido 3-{2-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)metilideno] hidrazinojbenzoico (19.4 g, 44.65 mmol) en DMF seca (200 mi).
Después, se añadió bromuro de bencilo (5.42 mi, 45.6 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se repartió entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi). La fase orgánica se separó, se combinó con un segundo extracto de acetato de etilo (300 mi), se lavó sucesivamente con agua (4 x 500 mi) y salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó y se secó adicionalmente al vacío, dando el compuesto del título (23.2 g). CLEM: tRET = 4.51 min; MH+ = 501.503.505 Intermedio 14: 3-(4-Bromo-6-metil-1 /-/-indazol-1 -¡Dbenzoato de fenilmetilo Se disolvieron 3-{2-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)metilideno]hidrazino}benzoato de fenilmetilo (10.04 g, 20 mmol), trifosfato potásico (10.61 g, 50 mmol), rY/s(d¡bencilidenacetona)dipalad¡o (0) (575 mg, 1 mmol) y BINAP racémico (623 mg, 1 mmol) en dioxano (200 mi) y se calentaron a reflujo durante 48 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se enfrió y se repartió entre d iclorometano y ácido clorhídrico diluido (aproximadamente 300 mi de cada uno). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El producto bruto se combinó con el material obtenido de una reacción similar (entrada de 8.9 g de 3-{2-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)metilideno]hidrazino}benzoato de fenilmetilo) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando el Flashmaster II (cartuchos de 2 x 50 g) eluyendo con un gradiente de 100:0 a 0:100 de ciclohexano:diclorometano durante 40 minutos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron, dejando un aceite pardo que solidificó después de la agitación con éter dietílico. El lavado con éter (3 x 15 mi) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido beige (10.2 g). CLEM: tRET = 4.37 min; MH+ = 421/423 Intermedio 5: 3-(4-(r(2R)-4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil1-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino)-6-metil-1/-/-¡ndazol-1-iPbenzoato de fenilmetilo Una mezcla de (2f?)-2-(aminometil)-1 , 1 , 1 -trifluoro-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2-pentanol (54.7 mg, 0.177 mmol), 3-(4-bromo-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzoato de fenilmetilo (65.3 mg, 0.155 mmol), fr/'s(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (14.2 mg, 0.0155 mmol), BINAP racémico (9.7 mg, 0.0155 mmol) y terc-butóxido sódico (20.9 mg, 0.217 mmol) en tolueno anhidro (0.9 mi) se calentó en un reactor de microondas a 120°C (potencia establecida a 400 Watios, 30 segundos de pre-agitación) durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo (40 mi de cada uno). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó a través de una frita hidrófoba, se evaporó y se purificó por autopreparación dirigida a masas (Sistema B). Las fracciones que contenían el producto se repartieron entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío, dando el compuesto del título (18.8 mg). CLEM: tRET = 4.31 min; MH+ = 650 Intermedio 16: Acido 3-(4-(r(2f?)-4-r5-fluoro-2-(metiloxi)fenill-2-h¡drox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino)-6-metil-1/--indazol-1 -iPbenzoico Procedimiento A: Se hidrogenó 3-(4-{[(2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1 -il)benzoato de fenilmetilo (18.8 mg, 0.029 mmol) en metanol (0.6 mi) a 50 atmósferas a 25°C sobre paladio al 10% sobre carbono (700 mg) usando un cubo H. El metanol se evaporó, dando el compuesto del título impuro (11.9 mg) que se usó sin purificación adicional. CLEM: tRET = 4.03 min; MH+ = 560 Procedimiento B: Una solución de 3-(4-{[(2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1 -il)benzoato de metilo (400 mg, 0.7 mmol) en metanol (16 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidróxido sódico 2 M (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el pH se ajustó a aproximadamente 1 usando HCI 1 M, formando una suspensión blanquecina que se extrajo en TBME (15 mi). Después, la fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (10 mi) y salmuera saturada (10 mi). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido (331 mg). CLEM: tRET = 3.91 min; MH+ = 560 Intermedio 17: Acido 4-r5-fluoro-2-(metiloxi)fenil1-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico Se suspendió manganeso (109.2 g, 1.99 mol) en THF seco (630 mi), se trató con una solución de cloruro de cinc 0.5 M en THF (168 mi) y la mezcla se calentó a reflujo. Se añadió 3-bromo-2-metil-1 -propeno (2.1 mi, 20.8 mmol) a la temperatura de reflujo (contenidos a 66°C) seguido de un lavado lineal con THF (14 mi). Después, esta mezcla se agitó durante 57 min. Se disolvió una solución de 3-bromo-2-metil-1 -propeno (207 g, 1.53 mol) y 3.3.3-trifluoro-2-oxopropanoato de etilo (140 g, 0.82 mol) en THF (560 mi) en una atmósfera de N2 y después se le añadió a la mezcla a la temperatura de reflujo y a 3 ml/min. Cuando se añadió el 10% de esta solución, la extracción se enfrió a 50°C, la adición se interrumpió y se analizó por 19F RMN para comprobar la formación de 2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-4-pentenoato de etilo. El 90% restante de la solución anterior se añadió a la temperatura de reflujo* durante 4 h. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, después la camisa calefactora se ajustó a 20°C y la mezcla se agitó a 20°C durante una noche. (*Se descubrió que la adición de 3-bromo-2-metil-1 -propeno y 3.3.3-trifluoro-2-oxopropanoato de etilo en THF era muy exotérmica y podría conducir a una presurización peligrosa del recipiente. Esta reacción es más segura si se realiza iniciando la reacción mediante la adición de una pequeña cantidad de 3-bromo-2-metil-1-propeno a la temperatura de reflujo y después con refrigeración a 55°C antes de la adición del material restante, con muestreo múltiple y control por RMN para garantizar que la acumulación de 3.3.3-trifluoro-2-oxopropanoato de etilo no alcanza niveles peligrosos).
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1400 mi) y después se enfrió a 0°C (camisa calefactora ajustada a 0°C). Se añadió una solución al 27% p/v de cloruro de amonio (700 mi) durante 24 min y la emulsión resultante se agitó por debajo de 4.9°C durante 56 min. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (700 mi) entre 1 y 5°C durante 54 min. Después, la mezcla bifásica se agitó a 5°C durante 20 min y las fases se separaron a 5°C. Se analizó una muestra de la fase orgánica superior por 19F y 1H-RMN para comprobar la formación de 2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-4-pentenoato de etilo. La solución se dejó en reposo durante 1 hora y 11 min. La fase orgánica se lavó sucesivamente con salmuera acuosa al 25% p/v (560 mi), bicarbonato sódico acuoso al 9% p/v (560 mi) y salmuera acuosa al 25% p/v (560 mi) y se dejó en reposo durante una noche a 20°C. Después, la fase orgánica se concentró hasta 560 mi por destilación atmosférica. Se añadió -fluoro-4-(metiloxi)benceno (518 g, 4.1 mol) y la solución se puso a medio vacío y cuando se alcanzaron 150 mbar la mezcla se calentó muy lentamente a 87°C. Después, la mezcla se concentró hasta 630 mi, se mantuvo a un vacío de 135 mbar y a una temperatura de 90°C durante 11.2 horas y después el vacío se liberó antes de enfriarse a 20°C. (no se aisló 2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-4-pentenoato de etilo pero se usó directamente en la siguiente etapa). A la mezcla se le añadió cloruro de aluminio (231 g, 1.73 mol) en cinco porciones iguales con intervalos de 10 min, manteniendo la temperatura a 20-50°C durante esta adición. Después, la mezcla se agitó a 20°C durante una noche y después la mezcla se enfrió a 1°C (camisa calefactora ajustada a -2°C) y se inactivo con la adición lenta de IMS (140 mi) a 3±3°C durante 1 hora, después se añadió TBME (840 mi) a 5±5°C durante 20 min y después se añadió agua (840 mi) a 5±5°C durante 1 hora y 20 min. La mezcla bifásica resultante se agitó a 5±5°C durante 10 min y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCI 0.5 M (560 mi) y bicarbonato sódico acuoso al 9% p/v (560 mi) a 5±5°C. (No se aisló 4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoato de etilo pero se usó directamente en la siguiente etapa). La fase orgánica que contenía 4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoato de etilo se concentró hasta 590 mi por destilación atmosférica antes de diluirse con metanol (2800 mi) y después el recipiente se enfrió (camisa calefactora ajustada a 60°C). Después, la camisa calefactora se ajustó a 20°C y se dejó en reposo durante una noche. Después, esta solución se concentró de nuevo por destilación atmosférica a 80°C hasta 1120 mi antes de enfriarse a 20°C. Se añadieron copos de hidróxido potásico (231 g, 4.1 mol) en dos porciones iguales con agitación, con un intervalo de 10 min de agitación entre cada adición, manteniendo la temperatura a 20-50°C. Después, la suspensión se disminuyó hasta la temperatura de reflujo durante 53 min y después se enfrió a 20°C y se diluyó con agua (1260 mi). La solución acuosa metanólica se lavó con tolueno (2 x 840 mi) y la fase acuosa que contenía la sal potásica de ácido 4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico se separó y se dejó en reposo durante una noche. Después, la fase acuosa se diluyó con TBME (700 mi) antes de ajusfar el pH a 1 mediante la adición lenta de HCI 5 (875 mi) durante 45 min a una temperatura de 20±5°C (camisa calefactora ajustada a 15°C). Después, la mezcla se agitó durante 20 min y después las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera acuosa al 25% p/v (560 mi) y después se diluyó con iso-octano (2100 mi) y se concentró hasta 840 mi por destilación atmosférica. Después, se añadió TBME (140 mi) y la solución resultante se aplicó a una columna de sílice (238 g, eluyendo previamente con una mezcla de iso-octano/TBME (6:1, 980 mi)) y se eluyó con iso-octano/TBME (6:1, 1960 mi). Las fracciones que contenían el producto se diluyeron con más iso-octano (980 mi) antes de concentrarse hasta 1680 mi por destilación atmosférica. La solución se enfrió a 54°C y se sembró con cristales d ácido 4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico (21 mg). La cristalización se garantizó después de 5 min y la suspensión resultante se agitó a 53°C durante 30 min antes de enfriarse a 20°C y después se dejó en reposo durante el fin de semana. Después, la suspensión se agitó a 20°C durante 20 min y el producto se recogió por filtración y se lavó con iso-octano (2 x 210 mi) a 20°C. El producto se secó al vacío a 40°C durante 24 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino (136.1 g). CLEM: tRET = 1.02 min; MH" = 323 Se separaron 146 g de material racémico preparado de forma similar en sus enantiómeros por CLAR quiral usando un sistema de CLAR Prep Varían SD-2 800G equipado con una columna preparativa de CLAR de 50 mm d.i. x 244 mm rellenada con fase estacionaria quiral Chiralpak AD de 20 micrómetros. El racemato se disolvió en 95:5:0.05 de heptano:etanol:ácido trifluoroacético (normalmente 8.5 g en 80 mi) para la inyección en la columna. La columna se eluyó con 95:5:0.05 de heptano:etanol:ácido trifluoroacético a un velocidad de flujo de 118 ml/min. El primer enantiómero 2S de la elución se recogió como una elución de fracciones normalmente entre 4.2 min y 6.0 min. Se recogió una fracción mixta eluyendo normalmente de 6.0 min a 6.6 min. El segundo enantiómero 2R de la elución se recogió como una elución de fracciones normalmente entre 6.6 min y 10 min. Las fracciones mixtas se evaporaron y se procesaron de nuevo mediante el mismo procedimiento. La evaporación de las fracciones que contenían el primer enantiómero de elución proporcionaron el Intermedio 17-A ácido (2S)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico en forma de un sólido (66 g) que contenía <0.5% del enantiómero opuesto. La evaporación de las fracciones que contenían el segundo enantiómero de elución se evaporaron para proporcionar el Intermedio 17-B ácido (2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanoico en forma de un sólido (64 g) que contenía <0.5% del enantiómero opuesto. Intermedio 17-A (enantiómero 2S) CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 95:5:0.05 de heptano:etanol:ácido trifluoroacético, eluyendo a 1 ml/min, temperatura de la columna 20°C): tRET = 5.2 min Intermedio 17-B (enantiómero 2R) CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 95:5:0.05 de heptano:etanol:ácido trifluoroacético, eluyendo a 1 ml/min, temperatura de la columna 20°C): tRET = 6.6 min Intermedio 18: (2fi)-4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil1-4-metil-2-(trifluorometil)-1 ,2-pentanodiol Una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 12.6 mi, 12.6 mmol) se introdujo en un matraz en una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó ase calentó a 50°C en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió gota a gota ácido (2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico (2 g, 6.17 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) usando una bomba de jeringa (velocidad de adición 50 ml/h). Después, la solución se agitó durante 13 h a 50°C. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo con una adición lenta (velocidad de adición 10 ml/h) de agua (0.5 mi), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Cuando cesó el desprendimiento de gas, la solución turbia se dejó calentar a 20°C y se añadió gota a gota una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (0.5 mi) seguido de agua (1.5 mi) (velocidad de adición 40 ml/h). La suspensión se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, se filtró y las sales inorgánicas se lavaron dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mi). Después, las aguas orgánicas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa al 7.5% de bicarbonato sódico (20 mi) y salmuera saturada (20 mi). Las aguas orgánicas se dividieron en dos cantidades iguales, la primera mitad se concentró a sequedad, proporcionando el compuesto del título (851 mg) y la segunda mitad se recristalizó en metil-ciclohexano, proporcionando el compuesto del título (595 mg). CLEM (antes de la recristalización): tRET = 3.26 min; MH+ = 311 Intermedio 19: (2 )-2-(2-f5-Fluoro-2-(metilox¡)fen¡n-2-metilpropil)-2-(trifluorometil)oxirano añadió trietilamina (8.2 mi, 58.8 mmol) se añadió solución de (2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-4-metil-2- (trifluorometil)-l ,2-pentanodiol (3.4 g, 10.9 mmol) en DCM (34 mi). Después, esta solución se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metansulfonilo puro (1.1 mi, 15.3 mmol) durante 5 min, manteniendo la temperatura a 0-5°C. La suspensión resultante se agitó a 0-5°C durante 15 min, antes de calentarse a 20°C. Después, la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió más cloruro de metansulfonilo puro (0.84 µ?, 0.1 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con HCI 1 M (3 x 12 mi), bicarbonato sódico acuoso al 9% (12 mi) y agua (12 mi), antes de evaporarse a sequedad, proporcionando el compuesto del título, 3.08 g. CLAR analítica quiral (columna Chiralcel OD-H de 25 x 0.46 cm, 100% heptano eluyendo a 1 ml/min, temperatura de columna 30°C): t R E T - 5.5 min pureza del 99.8% ( t R e? del enantiómero 2S -5.1 min) Intermedio 20: Acido 3-(4-bromo-6-metil-1 H-indazol-1 -iPbenzoico Una solución de ácido 3-{2-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)metilideno]hidrazino}benzoico (1050 g) en DMF (3.46 I) se enfrió a 10°C en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió una solución de £>/s(trimetilsil¡l)amida de litio (1 M en THF, 6.34 I) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15°C. La solución agitada se calentó a 70±3°C durante 64 h y después la mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se inactivo secuencialmente con la adición lenta de agua (4.2 I), ácido clorhídrico 5 M (2.62 I) y agua (3.68 I). La suspensión resultante se agitó a 5°C durante 1 h y 34 min, se filtró y se lavó sucesivamente con agua purificada (1 I y después 2.1 I a 5±5°C) y metanol (2 x 1 I a 5±5°C). El sólido se secó al vacío a 50°C, proporcionando el compuesto del título (742.9 g). CLEM: tRET = 3.71 min; MH+ = 331, 333 Intermedio 21: Acido 3-(4-amino-6-metil-1 -/-indazol-1 -¡Dbenzoico Una suspensión de ácido 3-(4-bromo-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)benzoico (1450.5 g, 4.38 mol) y yoduro de cobre (I) (42.47 g, 0.22 mol, 5% en moles) en amoniaco acuoso (0.88 g, 13.5 I) se calentó en un recipiente sellado a presión hasta que se generó una presión de 7 Bar±0.3 Bar (temperatura de los contenidos ~78°C). La agitación se continuó durante un periodo de aproximadamente 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y después se cagó en un Reactor Controlled Lab equipado con una torre de lavado de HCI 5 M. La solución se calentó a reflujo para retirar el exceso de amoniaco aumentando gradualmente la temperatura de los contenidos a >90°C - pH del punto final 7.87. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 60±3°C y se añadió lentamente ácido acético (725 mi, 12.7 mol), formando un precipitado - pH del punto final = 5.68. La extracción se enfrió a 5±3°C y se agitó durante 825 minutos. La suspensión se filtró y se lavó con agua (3 x 4.5 I). El sólido se secó al vacío a 50°C, proporcionando el compuesto del título (1112.3 g). CLEM: tRET = 2.93 min; MH+ = 268 Intermedio 22: 3-(4-Amino-6-metil-1 H-indazol-1 -iDbenzoato de metilo Se añadió lentamente cloruro de acetilo (1000 mi, 11.5 mol) a metanol frío (10.84 I a 0±3°C), en una atmósfera de nitrógeno, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 35 min más a 0±3°C y después se añadió ácido 3-(4-amino-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzoico (1084.2 g, 4.06 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22.5 h y después el volumen se redujo por destilación hasta aproximadamente la mitad del volumen. Se añadió acetato de isopropilo (10.84 I), manteniendo la temperatura por encima de 50°C y la temperatura se mantuvo a 60°C durante 1 hora. La solución se enfrió a 0°C durante un periodo de 3 horas y se dejó en reposo a 3±3°C durante aproximadamente 10 horas más. El precipitado se filtró y se lavó con una mezcla de acetato de isopropilo enfriado:metanol (aproximadamente 10:1, 3.26 I a 3±3°C) y después acetato de isopropilo enfriado (2.1 I a 3±3°C). El sólido se secó al vacío a 55°C, proporcionando el compuesto del título en forma de su sal clorhidrato (933.2 g): CLEM: tRET = 3.20 min; MH+ = 282 min. Una proporción de este material (874.1 g, 2.76 mol) en una mezcla de agua (5.28 I) y 2-metiltetrahidrofurano (8.7 I) se trató con hidróxido sódico (1 M, 2720 mi y después 2 M, 13 mi) (hasta que se alcanzó pH = 7). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (6.1 I) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 2-metiltetrahidrofurano (4.4 I). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron casi a sequedad, después se añadió tolueno (4.4 I) y la mezcla se evaporó, proporcionando el compuesto del título (767.4 g). CLEM: tRET = 3.17 min; MH+ = 282. Intermedio 23: 3-(4-(r4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fen¡n-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometinpentillamino>-6-metil-1H-indazol-1-¡l) benzoato de metilo Se agitaron 2-{2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil)oxirano (que puede prepararse de acuerdo con el documento WO 04/063163, 96 mg, 0.33 mmol), 3-(4-am¡no-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)benzoato de metilo (85 mg, 0.3 mmol) y trifluorometansulfonato de iterbio (28 mg, 0.045 mmol) en acetonitrilo (0.4 mi) con algunos tamices moleculares. Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo (80°C) durante una noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió se vertió en acetato de etilo (5 mi) y se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera acuosa. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se concentró y el residuo el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en ciclohexano), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (75 mg). CLEM: tRET = 4.08 min; MH+ = 574 Intermedio 24: 3-(4-(r(2ft)-4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fen¡H-2-hidroxi-4-metil-2-(tr i fluorometil)pentillamino)-6-metil-1 /-/-indazol-1 -¡Dbenzoato de metilo Se añadió (2ft)-2-{2-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil)oxirano (530 mg, 1.81 mmol) a acetonitrilo (2.5 mi), seguido de la adición de 3-(4-amino-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)benzoato de metilo (590 mg, 2.1 mmol) y trifluorometansulfonato de iterbio (197 mg, 0.37 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo (83°C) durante una noche, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (7 mi). La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (10 mi) y agua (10 mi), se secó y se concentró. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10% en ciclohexano) para dar, después de la concentración, el compuesto del título (540 mg). CLEM: tRET = 4.08 min; MH+ = 574 Ejemplo /V-(2-Amino-2-oxoetil)-3-(4-{r4-r5-fluoro-2- (metiloxi)fenill-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino)-6-metil-1/-/- indazol-1 -iQbenzamida Se añadió N, A/-diisopropiletilam¡na (0.109 mi, 0.625 mmol) a solución de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H- indazol-1 -il)benzoico (70 mg, 0.125 mmol) y HATU (47.5 mg, 0.125 mmol) en DMF (2.5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió clorhidrato de glicina (34.6 mg, 0.313 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre HCI 2 M (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico acuoso (50 mi), se secó sulfato sódico anhidro y se evaporó, dando el producto bruto que se purificó por autopreparación dirigida a masas (Sistema B), dando el compuesto del título (62.5 mg). CLEM: tRET = 3.59 min; MH+ = 616 Este material racémico se resolvió por CLAR quiral sobre una columna Chiralpak AD de 5.08 cm x 20 cm eluyendo con 2:8 de heptano:EtOH con un velocidad de flujo de 75 ml/min para proporcionar el Ejemplo 1 -A (enantiómero A, 15.2 mg) y el Ejemplo 1-B (enantiómero B, 17.5 mg) Ejemplo 1 -A (enantiómero A): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 2:8 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): t RET — 6.7 min CLEM: tRET = 3.60 min; MH+ = 616 Ejemplo 1-B (enantiómero B): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 1:9 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 11.3 min CLEM: t R E T = 3.60 min; MH+ = 616 Ejemplo 2j A/-(2-Amino-2-oxoetin-3-(4-{r4-f5-fluoro-2- (metilox¡)fenill-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino)-6-metil-1/-/-indazol-1-il)-A/-metilbenzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzoico y clorhidrato de sarcosinamida. CLEM: tRET = 3.57 min; MH+ = 630 Se resolvieron 86.2 mg de este material racémico por CLAR quiral sobre una columna Chiralpak AD de 5.08 cm x 20 cm eluyendo con 4:6 de heptano:EtOH con un velocidad de flujo de 75 ml/min para proporcionar el Ejemplo 2-A (enantiómero A, 28.7 mg) y el Ejemplo 2-B (enantiómero B, 31.5 mg) Ejemplo 2-A (enantiómero A): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 4:6 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 10.9 min CLEM: tRET = 3.58 min; MH+ = 630 Ejemplo 2-B (enantiómero B): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 4:6 de heptano: EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 19.1 min CLEM: tRET = 3.58 min; MH+ = 630 Ejemplo 3: ?/-G? f?)-2-Amino-1 -metil-2-oxoet¡n-3-(4-fr4-r5-fluoro-2-(metiloxi)fen¡ll-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentin amino)-6-metil-1 /--indazol-1-il)benzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-met¡l-1 -/-indazol-1-il)benzoico y clorhidrato de D-alaninamida. CLEM: tRET = 3.65 min; MH+ = 630 Se resolvieron 95.8 mg de esta mezcla de diastereómeros por CLAR quiral sobre una columna Chiralpak AD de 5.08 cm x 20 cm eluyendo con 2:8 de heptano:EtOH con un velocidad de flujo de 75 ml/min para proporcionar el Ejemplo 3-A (diastereómero A, 42.4 mg) y el Ejemplo 3-B (diastereómero B, 45.2 mg) Ejemplo 3-A (diastereómero A): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 2:8 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 5.1 min CLEM: tRET = 3.66 min; MH+ = 630 Ejemplo 3-B (diastereómero B): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 2:8 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 10.9 min CLEM: tRET = 3.66 min; MH+ = 630 Ejemplo 4: ?/-G? S)-2-Amino-1 -metil-2-oxoet¡n-3-(4-f f4-f5-fluoro-2-(metiloxi)fenin-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentill amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1-il)benzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxí-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzoico y clorhidrato de L-alaninamida usando el Sistema A para la purificación por autopreparación dirigida a masas. CLEM: t R E T = 3.53 min; MhT = 630 fmetiloxOfenin^-hidroxi^-metil^-ftrifluorometiQpentillam metil-1/-/-indazol-1-inbenzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pent¡l]amino}-6-met¡l-1H-indazol-1-il)benzoico y 2-metilalaninamida. CLEM: tRET = 3.70 min; MH+ = 644 Se resolvieron 16 mg de este material racémico por CLAR quiral sobre una columna Chiralpak AD de 25 cm x 2 cm eluyendo con 1:1 de heptano:EtOH con un velocidad de flujo de 15 ml/min para proporcionar el Ejemplo 5-A (enantiómero A, 6.0 mg) y el Ejemplo 5-B (enantiómero B, 5.2 mg) Ejemplo 5-A (enantiómero A): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 1:1 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 14.8 min CLEM: t R E T = 3.58 min; MH+ = 644 Ejemplo 5-B (enantiómero B): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 1:1 de heptano: EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 23.8 min CLEM: tRET = 3.58 min; MH+ = 644 Ejemplo 6: 1 -{r3-(4-(r4-f5-Fluoro-2-(metiloxi)fen¡n-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluorometil)pent¡namino)-6-metil-1H-indazol-1-il)fenil1carbonil)-L-prolinamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fen¡l]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzoico y L-prolinamida usando el Sistema A para la purificación por autopreparación dirigida a masas CLEM: t E T = 3.52 min; MH+ = 656 Ejemplo 7: 1 -(r3-(4-(r4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenill-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino}-6-metil-1/--indazol-1-il)fenillcarbonil)-D-prolinamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzoico y D-prolinamida. CLEM: ÍR T = 3.63 min; MH+ = 656 Se resolvieron 118.8 mg de esta mezcla de diastereómeros por CLAR quiral sobre una columna Chiralpak AD de 5.08 cm x 20 cm eluyendo con 1:9 de heptano:EtOH con un velocidad de flujo de 75 ml/min para proporcionar Ejemplo 7-A (diastereómero A, 59 mg) y el Ejemplo 7-B (diastereómero B, 61 mg) Ejemplo 7-A (diastereómero A, isómero 2R): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 1:9 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): t R E T - 8.4 min CLEM: tRET = 3.63 min; MH+ = 656 Ejemplo 7-B (diastereómero B, isómero 2S): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0.46 cm, 1:9 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 22.4 min CLEM: tRET = 3.63 min; H+ = 656 Ejemplo 7-A: 1 -(r3-(4-(r(2F?)-4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenill-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino>-6-metil-1H-indazol- 1-il)fenil1carbonil>-P-prolinamida Procedimiento A: Se añadieron N, A/-diisopropiletilamina (0.017 mi, 0.098 mmol), seguido de HATU (7.8 mg, 0.02 mmol) a una solución de ácido 3-(4-{[(2/ )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzoico (11 mg, 0.0196 mmol) en DMF anhidra (0.3 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se añadió D-prolinamida (6 mg, 0.052 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se dejó en el frigorífico durante 6 días. La solución amarilla resultante se diluyó con metanol hasta 0.5 mi y se purificó por autopreparación dirigida a masas (Sistema B). Las fracciones que contenían el producto se repartieron entre d iclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron, dando el compuesto del título (4.7 mg). CLEM: tRET = 3.51 min; MH+ = 656, CLAR analítica quiral (columna Chiralcel OJ de 25 x 0.46 cm, 4:1 de heptano:EtOH eluyendo a 1 ml/min): tRET = 13.9 min. Usando este mismo sistema de CLAR analítica quiral, los diastereómeros separados previamente del Ejemplo 7 mostraron tRET = 13.8 min (Ejemplo 7-A) y 20.9 min (Ejemplo 7-B).
Procedimiento B: Se añadió ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil- H-indazol-1 -il)benzoico (464.3 g, 0.83 mol) a D F (2.8 I) en atmósfera de nitrógeno y la temperatura se ajustó a 20]3°C, seguido de la adición de N, /V-diisopropiletilamina (434 mi, 3 equivalentes) y HATU (331 g, 1.05 equivalentes). Después, la mezcla resultante se agitó a 20]3°C durante aproximadamente 1 hora. Después, se añadió D-prolinamida (115 g, 1.0 mol) y la mezcla resultante se agitó a 20±3°C hasta que se completó la reacción (aproximadamente 2 horas). A la mezcla se le añadió agua (4.6 I) y el producto se extrajo en TBME (3 x 2.8 I). Los extractos de TBME combinados se lavaron con salmuera saturada (2 x aproximadamente 4.5 I) y después se concentraron a sequedad a presión reducida y finalmente se secaron a 40°C al vacío para dar una mezcla del compuesto del título y su díastereómero 2S (1-{[3-(4-{[(2S)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metíl-2-(trifluoromet¡l)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida) (512.1 g). CLEM: t R ET = 3.53 min; H+ = 656 Se separaron 86 g de material preparado de manera similar en sus diastereómeros por CLAR quiral usando un sistema de CLAR Prep Varían SD-2 800G equipado con una columna de CLAR preparativa de 75 mm d.i. x 250 mm rellenada con fase estacionaria quiral Chiralpak AD de 20 micrómetros. El racemato se disolvió en etanol (extracciones de 1.5 g a 2.7 g en 15 mi) para la inyección en la columna. La columna se eluyó con 1:1 de etanol:metanol a un velocidad de flujo de 140 ml/min durante aproximadamente 15 a 18 min y después a 530 ml/min para eluir el segundo isómero de elución. El primer diasteréomero de elución 2R se recogió como una elución de fracciones normalmente entre 8.8 min y 14.6 min. Las fracciones mixtas se recogieron eluyendo normalmente en 14.6 min y 16.2 min y se evaporaron y se procesaron de nuevo usando el mismo procedimiento. La evaporación de las fracciones que contenían el primer díastereómero de elución evaporaron para proporcionar 1-{[3-(4-{[(2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida (díastereómero 2R, 39.7 g) que contenía un 1% del diastereómero opuesto. 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]am¡no}-6-metil-1/--indazol-1-il)fen¡l]carbonil}-D-prolinam¡da (diastereómero 2R): CLAR analítica quiral (columna Chiralpak AD-H de 25 x 0.46 cm, 1:1 de etanokmetanol, eluyendo a 0.7 ml/min, temperatura de la columna 40°C): t RET - 8.7 min (ÍRET del isómero 2S - 14.9 min). Una extracción preparada de forma similar 1 -{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida se recristalizó en tolueno. Se añadió 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(met¡loxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida (221 g) a tolueno (5.52 I) a 50±3°C. La solución se aclaró y se añadió un lavado lineal de tolueno (440 mi). Después, la mezcla se agitó a 50±3°C durante 45 min antes de que se enfriara a 20±3°C durante aproximadamente 1 hora. La suspensión se dejó en reposo a 20±3°C durante aproximadamente 2 horas, después se enfrió a 10±3°C y se dejó en reposo durante 95 min. El sólido se retiró por filtración al vacío, se lavó con tolueno (pre-filtrado, 2 x 660 mi) y se secó al vacío a 80°C hasta que alcanzó un peso constante, dando el compuesto del título (181 g). Inicio del punto de fusión (DSC) 114°C CLEM: tRET = 3.52 min; MH+ = 656 Los ángulos característicos de XRPD y los espaciadores d se registran en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo 8: ??(1 S)-2-Amino-1 - (h¡droximetil)-2-oxoetil1-3-(4-(r4-f5-fluoro-2-(metiloxi)fenill-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentinam¡no)-6-metil-1/-/-indazol-1-¡nbenzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-met¡l-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzoico y L-serinamida usando el Sistema A para la purificación por autopreparación dirigida a masas. CLEM: tRET = 3.40 min; MH+ = 646 Ejemplo 9: A/-(2-Amino-2-oxoetil)-3-(4-(r4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluoromet¡npentillamino)-6-met¡l-1/--indazol-1-il)-A/-metilbenzamida Se disolvió A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)-A/-metilbenzamida (55.1 mg, 0.0875 mmol) en diclorometano anhidro (0.2 mi) y se enfrió a -78°C (baño de hielo seco/acetona) en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió en porciones tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano) (0.435 mi, 0.435 mmol) y después de 5 minutos, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se enfrió de nuevo a -78°C y se inactivo con metanol (1 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente, momento en el que se añadieron más diclorometano (1 mi) y solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (2 mi), la mezcla se agitó vigorosamente y después se vertió en una frita hidrófoba y la fase de diclorometano se recogió y se evaporó al vacío. Este producto bruto se purificó por autopreparación dirigida a masas (Sistema B). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se repartieron entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces más con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente agua y salmuera, se secaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío, dando el compuesto del título (17.2 mg). CLEM: t R E T = 3.41 min; MH+ = 616 Ejemplo 10: A/-(2-Amino-2-oxoetin-3-(4-(r4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentinamino)-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 9 a partir de N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(met¡loxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzam¡da . CLEM: tRET = 3.43 min; MH+ = 602 Ejemplo 11: ?/-G? )-2-Amino-1 -metil-2-oxoetin-3-(4-(r4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentiMamino)-6-metM-1H-indazol-1-il)benzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 9 a partir de [(1 ft)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxí)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6 metil-1H-indazol-1-il)benzamida. CLEM: tRET = 3.49 min; MH+ = 616 Ejemplo 12: 1 -(G3-(4-( r4-(5-Fluoro-2-hidrox¡fenin-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pent¡l^am¡no)-6-metil-1/-Hndazol-1-il)fenil1carbonil)-D-prolinamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 9 a partir de 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida con la excepción de que después de calentar a temperatura ambiente, la reacción se dejó durante una noche en lugar de durante 6 horas. CLEM: t R ET = 3.32 min; MH+ = 642 Ejemplo 13: 3-(4- f4-r5-Fluoro-2-(metiloxi)fenin-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentillamino)-6-metil-1 --indazol-1-il)- \/-r2-(metilamino)-2-oxoetillbenzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 1 a partir de ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-¡l)benzoico y ?/1-metilglicinamida usando el Sistema A para la purificación por autopreparacion dirigida a masas. CLEM: tRET = 3.54 min; H+ = 630 Ejemplo 14: ??? S)-2-Amino-1 -metil-2-oxoetill-3-(4-{r4-r5-fluoro-2-(met¡loxi)fenil1-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentillamino)-6-metil-1/-/-¡ndazol-1-il)-/V-metilbenzamida Se añadieron N, /V-diisopropiletilamina (0.044 mi, 0.25 mmol) y HATU (20.1 mg, 0.053 mmol) a una solución de ?/-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-/V-metil-L-alanina (32.4 mg, 0.05 mmol) en DMF (1 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se añadió amoniaco en dioxano (5 M, 1.01 mi, 5.05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con metanol, se purificó por autopreparacion dirigida a masas (Sistema B) y las fracciones que contenían el producto se repartieron entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se separó, se combinó con un segundo extracto de diclorometano, se lavó dos veces con agua, se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó, dando el compuesto del título (11 mg). CLEM: tRET = 3.52 min; MH+ = 644 Ejemplo 15: ??? f?)-2-Amino-1 -metil-2-oxoet¡n-3-(4-(f4-r5-fluoro-2-(metiloxi)fenill-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil1amino>-6-metil-1 --indazol-1-il)-A/-metilbenzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 14 a partir de N-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-7-indazol-1-il)fenil]carbonil}-/V-metil-D-alanina y amoniaco. CLEM: tRET = 3.52 min; MH+ = 644 Ejemplo 16: ? ? f?)-2-Amino-1 -(hidroximetin-2-oxoetil1-3-(4-(r4-r5-fluoro-2-(met¡loxi)fenill-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentill amino)-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 14 a partir de N-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-serina y amoniaco. CLEM: tRET = 3.41 min; MH+ = 646 Ejemplo 7: 1 -f r3-(4-U(2re)-4-(5-Fluoro-2-hidrox¡fen¡l)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil^amino)-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil1carbonil)-D-prolinamida Se disolvió 1 -{[3-(4-{[(2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida (340 mg, 0.5185 mmol) en diclorometano anhidro (12 mi) y se enfrió a -78°C (baño de hielo seco/acetona) en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió en porciones tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 2.57 mi, 2.57 mmol) y después de 5 minutos, la mezcla agitada se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 4 horas, la CLEM sugirió que se había producido una pequeña reacción, la mezcla se enfrió de nuevo a -78°C, se añadió más tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 2 mi, 2 mmol) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La CLEM aún indicaba que la reacción no se había completado, la mezcla se enfrió una vez más a -78°C, se añadió más tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 2 mi, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de enfriarse de nuevo a -78°C e inactivarse mediante la adición gradual de metanol (5 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente, momento en el que se añadieron más diclorometano (30 mi) y solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (75 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La fase orgánica se separó pasándola a través de una frita hidrófoba y se evaporó al vacío. Este producto bruto se purificó por autopreparación dirigida a masas. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se repartieron entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó sucesivamente agua y salmuera, se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó al vacío, dando el compuesto del título (98 mg). CLEM: tRET = 3.36 min; MH+ = 642 POLIMORFO EXPERIMENTAL Se preparó 1 -{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida en forma cristalina mediante el siguiente procedimiento: Se añadió tolueno (0.5 mi) a 1 -{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2- (metiloxi)fenil]-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prol¡namida amorfa (25 mg) y la suspensión se sometió a un ciclo de temperatura (0 a 40°C en bloques de una hora) durante 2.5 días. El sólido se aisló forzando al disolvente a través de una frita de vidrio a temperatura ambiente a presión y después se dejó en aire seco a temperatura ambiente durante 1-2 días. La forma cristalina resultante se caracterizó usando DSC (calorimetría de exploración diferencial) y XRPD (difracción de rayos X en polvo). Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) El termograma de DSC de 1 -{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1 - il) fe nil]carbonil}-D-prolinamida cristalina se obtuvo usando un calorímetro TA Q1000, con número de serie 1000-0126. La muestra se pesó en un platillo de aluminio, se puso una tapa de platillo en la parte superior y se apretó ligeramente sin cerrar herméticamente el platillo. El experimento se realizó usando una velocidad de calentamiento de 10°C min"1.
Los datos se ilustran en la Figura 1. Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de 1-{[3-(4-{[(2 ?)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H- indazol-1 - il) fe nil]carbonil}-D-prolinamida cristalina se muestra en la Figura 2. Los datos se obtuvieron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, con número de serie DY1850 usando un detector XCelerator. Las condiciones de obtención fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo de inicio: 2.0° 2T?, ángulo final: 40.0° 2T, tamaño del incremento: 0.0167° 2T, tiempo por incremento: 31.75 segundos. La muestra se preparó montando unos pocos miligramos de muestra sobre placas de oblea de Si (fondo cero), dando como resultado una capa fina de polvo. Los ángulos XRPD y espaciados d característicos se registran en la Tabla 2. Los picos característicos para la forma en estado sólido se resumen en la Tabla 2 con los espaciados de red calculados. Las posiciones de pico se midieron usando el programa Highscore. 2T / 0 espaciado d / Á 4.1 21.7 5.7 15.5 7.1 12.4 8.2 10.8 9.0 9.8 10.0 8.9 10.7 8.2 2T / 0 espaciado d / Á 11.4 7'8 12.8 6.9 13.4 6.6 14.1 6.3 14.5 6.1 15.6 5.7 17.6 5.0 18.0 4.9 18.7 4.7 20.6 4.3 21.0 4.2 Tabla 2 PARTE EXPERIMENTAL DE LA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Composiciones para uso intranasal En las siguientes composiciones, las cantidades se expresan como % en peso basado en el peso total de la composición .
Procedimiento 1-{[3-(4-{[(2ft)-4-[5-Fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida (10 mg ± 1 mg) se pesa en un vial de centelleo y se añaden 5 mi del vehículo apropiado usando una pipeta Gilson. Cada mezcla se trata con ultrasonidos durante 2 minutos con agitación manual ocasional para asegurar dispersión y humedecimiento completos. Las muestras se ponen después en un agitador mecánico y se agitan suavemente durante una noche. Suspensión Se prepara una composición en suspensión de 1-{[3-(4-{[(2 ?)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida, por ejemplo, usando los siguientes excipientes:- 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)feni carbonil}-D-prolinamida Xilitol Sorbato Potásico EDTA (Edetato disódico dihidrato) Citrato Sódico 1.48% Ácido Cítrico 0.96% Polisorbato 80 0.005% Agua hasta el 100% Solución Se prepara una composición en solución de 1 -{[3-(4-{[(2f?)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida, por ejemplo, usando los siguientes excipientes: 1-{[3-(4-{[(2 )-4-[5-fluoro-2-(metiloxi) 0.2% fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil] carbonil}-D-prolinamida Xilitol 4.5% Sorbato Potásico 0.3% EDTA (Edetato disódico dihidrato) 0.015% Citrato Sódico 1.48% Ácido Cítrico 0.96% Polisorbato 80 1.0% Agua hasta el 100% PARTE EXPERIMENTAL BIOLÓGICA Datos In Vitro Ensayo de unión al receptor de glucocorticoides Se determinó la capacidad de los compuestos para unirse al receptor de glucocorticoides evaluando su capacidad para competir con un derivado de dexametasona marcado de forma fluorescente con Alexa 555. Los compuestos se solvataron y diluyeron en DMSO, y se transfirieron directamente a placas de ensayo. Se añadieron a las placas la dexametasona fluorescente y un receptor de glucocorticoides de longitud completa parcialmente purificado, junto con componentes tampón para estabilizar la proteína GR (incluyendo el péptido de estabilización (catálogo Panvera número P2815)) y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas en la oscuridad. Se evaluó la unión de cada compuesto analizando el desplazamiento del ligando fluorescente midiendo la disminución de la señal de polarización de fluorescencia de la mezcla. Ejemplos 1, 1-A, 1-B, 2, 2-A, 2-B, 3, 3-A, 3-B, 4, 5, 5-A, 5-B, 6, 7, 7-A, 7-B y 8 a 15 muestran la unión a glucocorticoides con un pCI50 >7 en este ensayo. Transrepresión mediada por Glucocorticoides de la actividad de NFkB Se modificaron genéticamente células A549 humanas del epitelio pulmonar para que contuvieran un gen de fosfatasa alcalina secretada bajo el control de la zona distal del promotor ELAM dependiente de NFkB como se ha descrito anteriormente en Ray, K.P., Farrow, S., Daly, M., Talabot, F. y Searle, N. "Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha, and inhibition by glucocorticoids" Biochemical Journal (1997) 328: 707-15. Los compuestos se solvataron y diluyeron en DMSO, y se transfirieron directamente a placas de ensayo de manera que la concentración final de DMSO era del 0.7%. Después de la adición de las células (40 K por pocilio), las placas se incubaron durante 1 h antes de la adición de 3 ng/ml de TNF humano recombinante. Después de la incubación continuada durante 16 h, se determinó la actividad fosfatasa alcalina midiendo el cambio de la densidad óptica a 405 nm con el tiempo después de la adición de 0.7 volúmenes de tampón de ensayo (1 mg/ml de p-nitrofenilfosfato disuelto en d ietanolamina 1 M, NaCI 0.28 M, MgCI20.5 mM). Se construyeron curvas de respuesta a dosis des las que se estimaron los valores de CE50. Ejemplos 1, 1-A, 2, 2-A, 2-B, 3, 3-A, 4, 5, 5-A, 6, 7, 7-A y 8 a 17 muestra una pCE50 >8.5 en este ensayo. Ensayo para la Actividad del Receptor de Progesterona Se lavó un matraz T225 de células CV-1 a una densidad del 80% de confluencia con PBS, se desprendieron del matraz usando tripsina al 0.25% y se contaron usando un Sysmex KX-21N. Las células se diluyeron en DMEM que contenía Hyclone al 10%, L-Glutamato 2 mM y Pen/Estrep al 1% a 140 células/µ? y se transdujeron con PRb-BacMam al 10% y M MTV-BacMam al 10%. Se suministraron 70 mi de suspensión a cada pocilio de placas Nunc de 384 pocilios, que contenían compuestos a la concentración necesaria. Después de 24 h se añadieron 10 µ? de Steadylite a cada pocilio de las placas. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 10 min antes de leerlas en un lector Viewlux. Se construyeron curvas de respuesta a dosis de las que se estimaron los valores de pCE50. Ejemplos 1-B, 2, 2-A, 2-B, 3-B, 5-B, 6, 7, 7-A, 7-B, 8 a 10, 12, 14 a 17 muestran pCE50 <8 en este ensayo. En la descripción de los ejemplos de acuerdo con su actividad en los ensayos anteriores, se apreciará que al menos un isómero, por ejemplo, un enantiómero en una mezcla de isómeros (tal como un racemato) tiene la actividad descrita. El otro enantiómero puede tener actividad similar, menos actividad, sin actividad o puede tener alguna actividad antagonista en el caso de un ensayo funcional. Datos In Vivo Neutrofilia inducida por dosificada LPS intra nasalmente en la rata CD macho Pretratamiento con Compuesto/Vehículo Se anestesiaron ratas CD macho de 150-200 g con isoflurano (5%, 2 l/min de 02, 1 l/min de NO) y se mantuvieron verticalmente mientras se les dosificaba el compuesto de ensayo o vehículo (Tween 80 al 0.2% en solución salina) a un volumen de dosis de 25 µ? por orificio nasal, usando una pipeta Gilson de 100 µ?. La punta de la pipeta se insertó aproximadamente 3 mm en el orificio nasal y la infundió la sustancia de dosificación. Después de la dosificación, los animales se colocaron en una posición supina durante la recuperación de la anestesia. Protocolo de Estimulación con LPS Se volvió a anestesiar a las ratas como anteriormente aproximadamente treinta minutos después de la dosificación de compuesto o vehículo, después se les dosificó del mismo modo 25 µ?/orificio nasal de vehículo de solución salina tamponada con fosfato, (PBS) o 10 mg/ml de lipopolisacárido (LPS). Protocolo de Lavado Nasal Cuatro horas después de la estimulación con PBS/LPS los animales se sacrificaron con una sobredosis de pentobarbitona sódica dada por vía intra peritoneal. La tráquea se expuso y se hico una pequeña incisión, en la que se insertó un tubo ortógrado hacia la cavidad nasal. Después se lavó la nariz con 15 mi de fluido de lavado nasal (NAL) (3.72 g de EDTA y 1 g de albúmina de suero bovino, disuelto en 1 litro de PBS). Se centrifugaron muestras NAL a 1300 rpm durante 7 minutos, se resuspendió el sedimento celular resultante en 0.5 mi de fluido NAL, y 100 µ? se sometieron a análisis FACS para determinar el recuento de neutrófilos. Los neutrófilos se expresaron por mi del volumen original de NAL. Modelo de hipersensibilidad de Tipo Retardado (DTH) en piel de oreja de Ratón Inducida por Oxazolona Protocolo de Sensibilización Antes de la sensibilización se afeitaron los costados de todos los ratones (BALB/c hembra de 10 -14 g, Charles River, UK) para permitir un mejor contacto del agente de sensibilización con la piel. Sea aplicó solamente vehículo (1 parte de aceite de olive a 4 partes de acetona) a un grupo de fondo. La sensibilización fue por aplicación normal de 50 µ? de una solución de Oxazolona al 2.5% (25 mg/ml) en el costado afeitado. Cinco días después se midió el grosor de la oreja con anestesia (Isoflurano al 5%, 2 l/min de 02) usando calibres técnicos. Protocolo de Dosificación del Compuesto Una hora antes de, y tres horas después de la estimulación, se dosificó a los animales de forma tópica, con anestesia en la oreja derecha solamente con 10 µ? de solución de vehículo (etanol) o compuesto. Protocolo de Estimulación Los animales se estimularon, con anestesia con solución de oxazolona al 0.25% (2.5 mg/ml en 1 parte aceite de oliva a 4 partes de acetona; 20 µ? en el dorso de cada oreja). Veinticuatro horas después de la estimulación se volvió a medir el grosor de la oreja. El grosor medio de la oreja del grupo de fondo se restó después de los grupos de estimulación y tratados con compuesto para dar el aumento específico en el grosor de la oreja inducido por cada tratamiento. La oreja izquierda no tratada de una indicación de actividad sistémica de los compuestos de ensayo. En los sistemas de modelo in vivo ensayados, se descubrió que 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida era de potencia similar o mayor que el propionato de fluticasona. En toda la memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, salvo que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra 'comprenden', y variaciones tales como 'comprende' y 'que comprende', implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. La solicitud de la que forma parte esta descripción y reivindicaciones puede usarse como base para prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de la solicitud posterior pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tomar forma de reivindicación de producto, composición, procedimiento, o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones. Las patentes y solicitudes de patente descritas en esta solicitud se incorporan en este documento como referencia.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de fórmula (I) en donde A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fen¡lo o 5-fluoro-2-hidroxi-
;
R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o hidroximetilo, o cada uno de R3 y R4 representa metilo; y R5 representa hidrógeno o metilo; o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó reivindicación 2 en donde R1 representa
4. Un compuesto como se describe en cualquiera de los Ejemplos 1 a 17, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
5. Un compuesto que es: A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1 -il)benzamida; A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero A); A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fen¡l]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero B); A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 -/-indazol-1-il)-A/-metilbenzamida; A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1 -il)-A/-metilbenzamida (enantiómero A); A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1 -il)-/V-metilbenzamida (enantiómero B); ?/-[(1 )-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6 metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; ?/-[(1 ft)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6 metil-1 /-/-indazol-1 -il)benzamida (diastereómero A); ?/-[(1 )-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)benzamida (diastereómero B); ?/-[(1 S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)benzamida; A/-(2-amino-1 , 1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzamida; A/-(2-amino-1 , 1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero A); A/-(2-amino-1 , 1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)benzamida (enantiómero B); 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 - il)fenil]carbonil} L-prolinamida; 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida; 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 --indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida (diastereómero A); 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-met¡l-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H- indazol-1 - il) fe nil]carbonil} D-prolinamida (diastereómero B); N-[(1 S)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro 2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzamida; A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)-/V-metilbenzamida; A/-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1 -M)benzamida; ?/-[(1 ^)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzamida; 1 -{[3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/--indazol-1-il)fenil]carbonil} D-prolinamida; 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)-/V-[2-(metilamino)-2-oxoetil]benzamida; ?/-[(1 S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-M)-A/-metilbenzamida; ?/-[(1 R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1/-/-indazol-1-il)-/\/-metilbenzamida; N-[(1 R)-2-a mino- 1 -(hidroxi metí l)-2-oxoet¡ l]-3-(4-{[4-[5-f I uoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il)benzamida; 1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 - il)fenil]carbonil}-D-prolinamida; o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
6. Un compuesto que es: 1-{[3-(4-{[(2f?)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(tri fluorometil)pentil]amin o} -6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida; o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
7. Un compuesto que es: 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(tri fluoro metil)pentil]amino}-6-metil-1/-/- indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida.
8. Un compuesto que es: 1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metiloxi)fenil]-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 /-/-indazol-1 -il)fenil]carbonil}-D-prolinamida o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en forma cristalina.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para usar en medicina humana o veterinaria.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para usar en el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para usar en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, COPD, alergia y/o rinitis.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para usar en el tratamiento de rinitis.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para usar en el tratamiento de pacientes con enfermedad cutánea.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para usar en el tratamiento de pacientes con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y/o reacciones de hipersensibilidad.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, asma, alergia y/o rinitis.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con rinitis.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedad cutánea.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y/o reacciones de hipersensibilidad .
20. Un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
21. Un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con artritis reumatoide, asma, COPD, alergia y/o rinitis, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
22. Un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con rinitis, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
23. Un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con enfermedad cutánea, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
24. Un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y/o reacciones de hipersensibilidad, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, si fuera deseable, mezclado con uno o más diluyentes y/o vehículos fisiológicamente aceptables.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la que dicha composición se ajusta para suministro intranasal.
27. Una composición farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos como propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un codisolvente.
28. Una composición farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 27 en la que el propulsor se selecciona entre 1 ,1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 que comprende adicionalmente otro agente terapéuticamente activo.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 en la que dicho otro agente terapéuticamente activo es un agonista de p2-adrenoreceptor.
31. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un inhibidor de PDE4.
32. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con una antihistamina.
33. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos.
34. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 33 en la que dicho agente terapéuticamente activo es un agonista de 2-adrenoreceptor.
35. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 33 en la que dicho agente terapéuticamente activo es un inhibidor de PDE4.
36. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 33 en la que dicho agente terapéuticamente activo es una antihistamina.
37. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, que comprende: a) acoplar un ácido carboxílico de fórmula (II): (II) en donde A1 es como se ha definido en la reivindicación 1 con una amina HN(R2)C(R3)(R )CONHR5 o en la que R2, R3, R4 y R5 son como se han definido reivindicación 1 , o b) acoplar un ácido carboxílico de fórmula (II): en la que A1 es como se ha definido en la reivindicación 1 con una amina HN(R2)C(R3)(R )C02H o D- o L-prolina, seguido de un segundo acoplamiento con R5-NH2, en la que R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido en la reivindicación 1.
38. Un compuesto de fórmula (V): (V) en done P1 es un grupo protector de éster.
39. Un compuesto de fórmula (X): (X) en la que P es un grupo protector de éster.
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