MX2008011984A - Derivados de buprenorfina y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se describen derivados tipo éster del grupo hidroxilo fenólico de buprenorfina que se pueden utilizar en el tratamiento de dependencia de opiáceos y/o dolor moderado a severo. Los ésteres tienen una biodisponibilidad incrementada, una duración de acción incrementada, y un potencial de abuso reducido.

Description

DERIVADOS DE BUPRENORFINA Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de buprenorfina y usos de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tratamiento de abuso y dependencia de opiáceos sustituyendo el opiáceo del que se está abusando con un opioide más seguro, de acción más prolongada con frecuencia es una estrategia de intervención farmacoterapéutica exitosa. La heroína, un opiáceo cuyo abuso es muy amplio, actúa como un antagonista para el receptor de opioide mu (MOR por sus siglas en inglés) . Con frecuencia se abusa de la heroína usando inyección intravenosa, lo cual frecuentemente da como resultado que se compartan las agujas entre adictos, lo cual con frecuencia es responsable de la diseminación de infecciones letales tal como hepatitis C y VIH/SIDA. La metadona se ha utilizado como sustituto de agonista de MOR. La metadona es activa por vía oral, y tiene duración de acción suficiente para permitir que ésta se administre como una sola dosis diaria. Más recientemente, se ha utilizado buprenorfina 1 (21- (ciclopropil-7a- [ (S) -1-hidroxi-l , 2, 2-trimet ilpropil ] -6, 14-endo-etano-6, 7 , 8 , 14-tetrahidro-oripavina, un agonista parcial de MOR, como una fármacoterapia (véase, por ejemplo, patente E.U.A. No. 4,935,428). Como un agonista parcial de MOR, ésta tiene un limite máximo menor para sus efectos mediados por MOR que el de un agonista total de MOR (por ejemplo, metadona) . Como resultado, la buprenorfina tiene un mayor margen de seguridad que los agonistas totales de MOR. Además, la buprenorfina también tiene una duración de acción prolongada. La seguridad incrementada de buprenorfina, acoplada con su duración prolongada, permite un intervalo de dosificación relativamente más prolongado, típicamente cada 24 horas, pero éste se puede extender a cada 72 horas o más.

El perfil de seguridad favorable de la buprenorfina en comparación con la metadona ha permitido que ésta pueda ser recetada por médicos instalados en consultorios, lo cual ha reducido sustancialmente el costo del tratamiento, e incrementado el número de adictos en tratamiento de fármacoterapia . Para el tratamiento de abuso y dependencia de opiáceos, la buprenorfina está disponible como tabletas formuladas para administración sublingual, y se vende bajo la marca comercial Subutex®. La dosis de mantenimiento diaria de Subutex® está en el intervalo de 4-16 mg . Subutex® es fácilmente soluble en medio acuoso, lo que hace posible para los adictos que empleen de manera inadecuada la formulación disolviendo las tabletas en agua, e inyectando después la solución resultante. Para contrarrestar este abuso indebido, la buprenorfina se ha formulado como una mezcla con el antagonista de MOR naloxona en una relación 4:1 (Suboxona®) . La administración por vía sublingual de buprenorfina tiene varios inconvenientes, notablemente la necesidad de evitar deglutir la tableta debido a la baja biodisponibilidad de buprenorfina (~ 5%) cuando se toma por vía oral. En comparación, la biodisponibilidad de buprenorfina es de aproximadamente cincuenta por ciento cuando se absorbe por vía sublingual (véase, por ejemplo, Jasinski y Preston, Buprenorphine , Ed. A Cowan, J Lewis, Wiley-Lis, NY pp. 189-211) . Varios derivados de éster de buprenorfina son descritos por Stinchcomb et al. en Pharm. Res (1995), 12, 1526-1529. Se describen las propiedades fisicoquímicas de los ésteres, y se comparan con aquellas del clorhidrato de buprenorfina y de su base libre. Stinchcomb et al. también describen la absorción transdérmica de dichos ésteres en Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267 y Pharm. Res. (1996), 13, 1519-1523. ang, Solicitud publicada de patente E.U.A. No. 2005/0075361, también describe algunos derivados de buprenorfina, los cuales aparentemente son útiles para alivio del dolor cuando se suministran por vía intramuscular o subcutánea.

SUMARIO DE LA INVENCION En la presente invención se describen derivados de tipo éster del grupo hidroxilo fenólico de buprenorfina 1 (cuya estructura se mostró anteriormente) . En términos generales, dichos derivados incluyen una porción que está unida al oxígeno del grupo hidroxilo fenólico antes mencionado. La porción puede incluir, por ejemplo, un grupo ácido carboxílico terminal, o un éster del grupo ácido carboxílico. Como se describe en la presente invención, muchos de dichos derivados se pueden elaborar haciendo reaccionar buprenorfina con un ácido dicarboxí lico que tenga un buen grupo saliente, por ejemplo, tosilato, yoduro, bromuro, o cloruro. Los ésteres novedosos, por ejemplo, en formas de dosificación sólidas, se pueden utilizar para tratar a personas que físicamente son dependientes de opiáceos, o que padecen de dolor, por ejemplo, dolor severo o crónico. Las formas de dosificación sólidas pueden tener un excelente perfil de seguridad, duración de acción incrementada, y un potencial reducido de abuso . En un aspecto, la invención presenta compuestos de la estructura I, o sales de los mismos; Ri es (1) alquilo de Ci-Cio de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido con un anillo aromático, (2) - (CH2) PCH=CH (CH2) p-, en el cual cada p es de manera independiente un número entero de 0 a 4 , o (3) - (CH2) nX (CH2) n~, en el cual cada n es un número entero de 0 a 2, X es O, S, NH, N(COOCH2Ph), que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, en el cual 0, S o NH, que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, o en la cual m es un número entero de 1 a 4 ; R2 es H o alquilo de Ci~C6 de cadena recta o ramificada . En otro aspecto, la invención presenta compuestos de la estructura IA, o sales del mismo: Ri es (1) alquilo de Ci-Ci0 de cadena recta ramificada, opcionalmente sustituido con un anillo aromático, (2) alquilo de Ci-C8 sustituido con 1 a 4 grupos metilo o un grupo fenilo (3) - (CH2) PCH=CH (CH2) p-, en el cual cada p es de manera independiente un número entero de 0 a 3. En otro aspecto, la invención presenta compuestos de la estructura IAl, o sales del mismo: En otro aspecto, la invención presenta compuesto de la estructura IA2, o sales del mismo: Incluso en otro aspecto, la invención presenta compuesto de la estructura II, o sales del mismo; Cada n es un número entero de 0 a 2 , X es 0, S, NH, N(C00CH2Ph), que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, en el cual Y es 0, S o NH, que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, o en la cual m es un número entero de 1 a 4.

Los compuestos y/o composiciones descritos en la presente invención incluyen formas de dosificación sólidas que se pueden deglutir, aplicar por vía sublingual y/o en la cavidad bucal. Los compuestos y/o composiciones descritos en la presente invención también se pueden administrar mediante otras vías, tales como vía intravenosa, vía intramuscular o vía transdérmica . En otro aspecto, la invención presenta métodos para tratar el abuso y/o dependencia de opiáceos en un individuo administrando al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos y/o composiciones descritas en la presente invención. En otro aspecto, la invención presenta métodos para aliviar o tratar dolor en un individuo, por ejemplo, un individuo humano, administrando al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos y/o composiciones descritas en la presente invención. Los aspectos o modalidades pueden tener cualquiera, o combinaciones, de las siguientes ventajas. Los compuestos y/o composiciones descritas en la presente invención son útiles para tratar la dependencia de opiáceos. Algunos de los compuestos y/o composiciones pueden tener un potencial reducido de abuso, debido, por lo menos en parte, a su carácter hidrofilico reducido y a su solubilidad reducida en agua. Los tratamientos son sencillos de utilizar y menos propensos a que se efectúen en forma incorrecta. Los compuestos y/o composiciones se pueden utilizar en tratamientos fuera de un hospital. Los compuestos y/o composiciones son analgésicos poderosos que pueden aliviar dolor de moderado a severo. Los compuestos y/o composiciones se pueden administrar mediante una variedad de vías convenientes, incluyendo las vías oral, sublingual, en la cavidad oral, por via intravenosa, intramuscular o transdérmica . Los compuestos y/o composiciones se pueden proveer en un número de estados diferentes, incluyendo sólidos y líquidos. Los compuestos y/o composiciones se pueden proveer en un número de formas convenientes, incluyendo tabletas, polvos y parches. Los compuestos y/o composiciones se pueden hacer hidrosolubles o insolubles en agua. Las composiciones tienen una biodisponibilidad oral incrementada y una duración de acción incrementada. Los compuestos y/o composiciones pueden tener un inicio de acción más lento en comparación con buprenorfina . A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen los mismos significados que aquellos comúnmente entendidos por el experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. En la presente se describen métodos y materiales para ser utilizados en la presente invención; también se pueden utilizar otros métodos y materiales apropiados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos, y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitativos. Todas las publicaciones, publicaciones de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente quedan incorporadas para referencia en la presente invención en su totalidad. En caso de conflicto, la presente descripción, incluyendo las definiciones, es la que controla. Otras características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y figuras, y a partir de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1A es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de hemiadipato de buprenorfina y el producto de hidrólisis buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 1 mg/kg de hemiadipato de buprenorfina a un primer grupo de perros beagle . La figura IB es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 0.8 mg/kg de buprenorfina a un segundo grupo de perros beagle. La figura 2A es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de hemiglutarato de buprenorfina y el producto de hidrólisis buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 1 mg/kg de hemiglutarato de buprenorfina al primer grupo de perros beagle . La figura 2B es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 0.8 mg/kg de buprenorfina al segundo grupo de perros beagle. La figura 3A es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de hemiadipato de buprenorfina y el producto de hidrólisis buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 63 mg/kg de hemiadipato de buprenorfina a un primer grupo de perros beagle . La figura 3B es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 50 mg/kg de buprenorfina a un segundo grupo de perros beagle. La figura 4 es una gráfica que muestra un perfil farmacocinético de una dosis oral alta de hemiadipato de buprenorfina administrada diariamente durante 28 días a perros beagle.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la presente invención se describen derivados tipo éster novedosos del grupo hidroxilo fenólico de buprenorfina. Los ésteres novedosos se pueden utilizar, por ejemplo, para tratar a personas que físicamente son dependientes de los opiáceos. Se pueden proveer varias formas de dosificación sólidas que incluyan uno o más de los ésteres novedosos. Por ejemplo, las formas de dosificación sólidas se pueden deglutir, o aplicar por vía sublingual .

Derivados de buprenorfina Los derivados tipo éster se pueden describir en términos generales como compuestos de la estructura I o sales de compuestos de la estructura I.

En la estructura I, Ri es (1) una porción alquilo de Ci-Cio de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido con un anillo aromático, por ejemplo, un anillo aromático carbociclico o heterociclico ; (2) una porción - (CH2) PCH=CH (CH2) p- en la cual cada p es de manera independiente un número entero de 0 a 4; o (3) una porción - (CH2) nX (CH2) n- en la cual cada n es un número entero de 0 a 2, X es O, S, NH, un anillo de 5 miembros representados por la estructura 2 (más adelante) que tiene sustitución 1,2-(estructura 2A más adelante), 1,3- (2B) , o 1,4- (2C) en las cuales Y es O, S o NH, un anillo benceno representado por la estructura 3 (más adelante) que tiene sustitución 1,2-(3A), 1,3- (3B), o 1,4- (3C) o un anillo alquilo de 5, 6, 7 u 8 miembros, como el representado por la estructura 4 (más adelante) . En casos en los cuales X es un anillo alquilo de 5, 6, 7 u 8 miembros, se pueden utilizar todos los isómeros de posición de cada sistema de anillo respectivo, por ejemplo, las sustituciones 1,2- y 1,3- para el anillo de 5 miembros. En la estructura I, R2 es H o un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada. 2A 2B 2C 3A 3B 3C 4 Algunos ejemplos de porciones alquilo de C1-C10 de cadena recta o ramificada incluyen, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y las siguientes estructuras 5, 6, 7, y 8. 6 carbonos 10 carbonos 6 carbonos 8 8 carbonos Algunos ejemplos de porciones alquilo de Ci-Cio de cadena recta o ramificada sustituidas con un anillo aromático incluyen las siguientes estructuras 9, 10, 11, y 12 El anillo aromático puede ser, por ejemplo, un anillo individual o un anillo fusionado. El anillo aromático puede ser un anillo carbociclico (por ejemplo, un anillo de benceno o un sistema de anillos de naftaleno) , un anillo heterociclico (por ejemplo, un derivado de tiofeno, un derivado de furano, o un derivado de pirrol) o un anillo carbocíclico y heterociclico . En modalidades específicas, Ri es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH ( CH3 ) CH2- , -CH2C (CH3) 2CH2- , -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2NHCH2-, o -CH2N ( COOCH2Ph ) CH2- . En casos en los cuales R2 es una porción alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, R2 puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, amilo, isoamilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 , 1-dimetilpropilo, pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, y 1,1,2-trimetilpropilo . En algunas modalidades, R2 es H, lo que provee compuestos de la estructura IA, o sales del mismo.

En tales casos, en la estructura IA, Ri es (1) una porción alquilo de Ci-Ci0 de cadena recta; (2) una porción alquileno de Ci-Cs de cadena recta sustituida con 1 a 4 grupos metilo o un anillo aromático carbociclico, por ejemplo, un grupo fenilo; o (3) una porción - (CH2) pCH=CH (CH2) p- en la cual cada p es de manera independiente un número entero de 0 a 3. En algunas modalidades, los compuestos o sales de la estructura IA son aquellas para los cuales Ri es alquilo de C2-C5 de cadena recta, por ejemplo, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH ( CH3 ) CH2- o -CH2C(CH3)2CH2-. En modalidades particulares, el compuesto es aquel de la estructura IAl o IA2, o una sal de cualquiera de los mismos.

En algunas modalidades, R2 es H, y Ri es - (CH2) nX (CH2) n-, lo que provee compuestos de la estructura II, o sales del mismo.

En tales casos, - (CH2) nX (CH2) n~ puede ser cualquiera de las porciones descritas anteriormente. En modalidades especificas, n es 1 cada vez que aparece y X es S, NH, N (COOCH2Ph) u O.

Métodos para elaborar derivados de buprenorfina Los compuestos de la estructura I se pueden preparar, por ejemplo, a partir del ácido/base libre (IA) disolviendo el ácido/base libre en un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, y después tratando la solución de ácido/base libre con el diazoalcano (R2-H)N2 13 deseado de R2. En algunas modalidades, se utiliza exceso de diazoalcano. En algunas modalidades, el diazoalcano se disuelve en un éter, por ejemplo, éter dietilico. En algunas modalidades, el diazoalcano se agrega al ácido/base libre a una temperatura reducida, por ejemplo, menor de 50°C, y después luego de la adición, se deja que la solución se caliente hasta temperatura ambiente. La esterificación de ácidos carboxilicos utilizando compuestos diazo se discute en Furrow, J. Amer. Chem . Soc, 126, 12222-12223 (2004) . La purificación del éster se puede lograr haciendo pasar la mezcla de reacción cruda a través de una columna de cromatografía que contenga un adsorbente, por ejemplo, alúmina o sílice, y recristalizando después el material obtenido.

En términos generales, los compuestos de la estructura IA se pueden preparar, por ejemplo a partir de buprenorfina 1 o una sal fenoxi-metálica IA (por ejemplo, una sal de sodio) de buprenorfina con un ácido dicarboxílico 14, o un anhídrido 15 del mismo. Por ejemplo, el ácido dicarboxílico puede ser ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido 3-metilglutárico, ácido 3, 3-dimetilglutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido diglicólico, ácido tiodiglicólico, ácido imidodiacético, ácido N-benciloxicarbonil-imidodiacético , ácido tereftálico, ácido isoftálico, ácido 1 , 2-naftalen- dicarboxilico, ácido lH-pirrol-2, 5-dicarboxilico, ácido tiofen-2 , 5-dicarboxilico y ácido furan-2 , 5-dicarboxilico .

En particular, los compuestos de la estructura I se preparan, por ejemplo, mediante uno de tres métodos. En un primer método, se prepara una sal fenoxi 1A, tal como la sal sódica de buprenorfina, y se aisla. Por ejemplo, la sal sódica de buprenorfina se puede preparar haciendo reaccionar buprenorfina, la cual se disuelve en un solvente tal como etanol/agua, con hidruro de sodio. La sal fenoxi 1A se hace reaccionar después con el anhídrido deseado. La sal cruda obtenida de esta manera se convierte en la sal clorhidrato mediante tratamiento con ácido clorhídrico diluido, por ejemplo, 1 M. El ácido/base libre I se puede obtener a partir de la sal clorhidrato mediante neutralización. En un segundo método, la buprenorfina se hace reaccionar en un solvente seco, por ejemplo, una mezcla de éter dietílico y acetonitrilo, con el anhídrido de ácido deseado. Típicamente después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, se obtiene el hemiéster deseado. En un tercer método, los hemi-ésteres se obtienen utilizando el ácido dicarboxílico deseado mediante combinación del ácido dicarboxílico en un exceso considerable, por ejemplo, un exceso mayor de 5 molar, con buprenorfina en un solvente seco tal como tetrahidrofurano, junto con un exceso de un agente para copulación tal como N, ' -diciclohexilcarbodi-imida (DCCI).

Modo de acción de los derivados de buprenorfina Sin desear estar limitado a ninguna teoría particular, se cree que los compuestos tipo hemiéster y sales de los mismos descritos en la presente invención son profármacos que liberan el fármaco activo buprenorfina in vivo. Un profármaco se puede definir como un sistema de suministro para un fármaco precursor al cual éste es metabólicamente transformado después de su absorción, por ejemplo, una biotransformación para liberar el fármaco activo, por ejemplo, hidrólisis. En términos generales, un profármaco puede proteger al fármaco precursor contra inactivación y excreción prematuras antes que alcance su sitio de acción. Como ejemplos, la heroína (3,6- diacetilmorfina ) es un profármaco, aunque no principalmente para morfina, sino para 6-acetilmorfina . En este ejemplo, el grupo 6-acetoxi es generalmente más estable hacia el metabolismo que el grupo 3-acetoxi. En particular, se cree que los hemiésteres descritos son profármacos que liberan buprenorfina después de hidrólisis en el cuerpo de un individuo (como se muestra a continuación) .

Se puede controlar la velocidad de hidrólisis confeccionando el carácter hidrofílico del hemiéster. Por lo tanto, los compuestos de la estructura I pueden producir concentraciones más altas de buprenorfina en sangre cuando se administran por vía oral (mediante deglución) a un individuo que las que son producidas por dosis equivalentes de buprenorfina . Este rasgo también puede proveer una duración de acción incrementada, y un inicio de acción más lento en comparación con buprenorfina . Con referencia ahora a las figuras 1A, IB, 2A y 2B, se efectúan estudios farmacocinéticos en perros beagle utilizando el hemiadipato 16 tritiado y el hemiglutarato 17 tritiado .

T = tritio (3H) La figura 1A es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de hemiadipato de buprenorfina y el producto de hidrólisis buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 1 mg/kg de hemiadipato de buprenorfina a un primer grupo de perros beagle. Para comparación, la figura IB es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 0.8 mg/kg de buprenorfina a un segundo grupo de perros beagle. La figura 2B es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de hemiglutarato de buprenorfina y el producto de hidrólisis buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 1 mg/kg de hemiglutarato de buprenorfina al primer grupo de perros beagle. Para comparación, la figura 2B es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 0.8 mg/kg de buprenorfina al segundo grupo de perros beagle. Estos estudios muestran que a tiempos de hasta 1 hora después de la administración de 1 mg/kg del hemiéster de buprenorfina (ya sea el hemiadipato o el hemiglutarato) , se presentan concentraciones altas del éster intacto en plasma. Estos niveles son más altos que aquellos de la buprenorfina liberada, pero rápidamente caen hasta hacerse más bajos que los niveles de buprenorfina alrededor de las 2 horas. En cada estudio (figuras IB y 2B) , otro grupo de animales recibe una dosis equivalente de buprenorfina no esterificada . El nivel en plasma de buprenorfina después de la administración oral de dosis casi equivalentes a las dosis de los hemiésteres en los perros beagle es significativamente más bajo que aquellos que resultan de la administración de los hemiésteres. Por lo tanto, cada uno de los hemiésteres permite obtener niveles en sangre 2 a 3 veces más altos de buprenorfina que aquellos que se obtienen a partir del fármaco precursor.

Composiciones farmacéuticas En términos generales, las composiciones farmacéuticas son aquellas que incluyen por lo menos un hemiéster de buprenorfina como los descritos en la presente invención, y/o por lo menos una sal del mismo, como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas típicamente incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye material tal como solución salina, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, excipientes para tabletas, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes para isotonicidad y para retraso de absorción, los cuales son compatibles con la administración farmacéutica. También se pueden incorporar en las composiciones compuestos activos complementarios. Los ejemplos de un compuesto activo complementario son naloxona, naltrexona y nalmefeno.

Las composiciones farmacéuticas típicamente se formulan para que sean compatibles con su vía de administración pretendida. Los ejemplos de vías de administración incluyen administración por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica , o subcutánea; oral; transdérmica (tópica) ; y a través de las mucosas (por ejemplo, sublingual, mediante inhalación y rectal). Los métodos para formular composiciones farmacéuticas apropiadas se describen, por ejemplo, en la serie Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and onographs (Dekker, NY) . Por ejemplo, las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación por vía parenteral, intradérmica, o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabenos ; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiamintetra-acético; soluciones reguladoras, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral se puede encerrar en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples elaborados a partir de vidrio o plástico. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para uso inyectable pueden incluir soluciones acuosas estériles (en casos en los que sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración por vía intravenosa, los vehículos apropiados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina regulada con fosfatos (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado en el que exista la posibilidad de manejarla fácilmente con jeringa. Ésta debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe tener conservadores contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol líquido) , y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de agentes tensoactivos . La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido ascórbico y timerosal. En muchos casos, puede ser preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, y/o cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad deseada en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se desee, seguido por esterilización por filtración. En términos generales, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, el cual contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos provenientes de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado al vacío y secado por congelamiento, lo cual produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución del mismo previamente esterilizada por filtración. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente invención están especialmente adaptadas para administración por vía oral. Para el propósito de administración terapéutica por vía oral, dicho uno o más hemiésteres del compuesto activo (o sal del mismo) se pueden incorporar con excipientes y utilizar en forma de tabletas, trociscos, o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina; dichas composiciones por lo general pueden incluir un diluyente inerte o un vehículo comestible. También se pueden preparar composiciones orales utilizando un vehículo fluido que se utiliza como un lavado bucal. Se pueden incluir agentes aglutinantes y/o materiales coadyuvantes farmacéuticamente compatibles como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina , goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente para desintegración tal como ácido algínico o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como sabor menta, salicilato de metilo, o sabor naranja.

La administración sistémica de un compuesto terapéutico como el descrito en la presente invención también puede ser mediante medios a través de mucosas o transdérmicos . Para administración a través de mucosas o transdérmica , en la formulación se utilizan penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. Dichos penetrantes incluyen, por ejemplo, para administración a través de las mucosas, detergentes, sales biliares, y derivados del ácido fusidico. La administración a través de las mucosas se puede lograr mediante el uso de aspersiones nasales o supositorios. Para administración transdérmica, dicho uno o más hemiésteres del compuesto activo (y/o sales del mismo) se formulan como ungüentos, emplastes, geles o cremas. Para administración por inhalación, dicho uno o más hemiésteres del compuesto activo (y/o sales del mismo) se formulan en forma de una aspersión en aerosol proveniente de un contenedor o surtidor presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador. También se pueden utilizar materiales de vehículo utilizados en forma acostumbrada en formulaciones de polvo seco, por ejemplo, mono-sacáridos o disacáridos, tales como glucosa, lactosa, lactosa monohidratada , sacarosa o trehalosa, alcoholes de azúcar, tales como manitol o xilitol, ácido poliláctico o ciclodextrina, glucosa, trehalosa y en particular lactosa monohidratada . En algunas modalidades, las formulaciones también pueden contener dos o más materiales de vehículo. Si se desea, además de partículas portadoras no inhalables, la formulación también puede contener una proporción de partículas portadoras inhalables; por ejemplo, además de las partículas portadoras de lactosa monohidratada relativamente gruesas ésta puede contener una proporción de, por ejemplo, 0.1 a 10% en peso de lactosa monohidratada micronizada, la cual puede tener, por ejemplo, un diámetro de tamaño de partícula cuando mucho de 10 pm, de preferencia cuando mucho 5 pm, para por lo menos el 50% de las partículas. Las formulaciones de polvo seco incluyendo los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar en un inhalador de polvo seco como es sabido en la técnica, por ejemplo, inhaladores de polvo seco que contienen un depósito de polvo, por ejemplo, como se describe en el documento O97/20589. Una cantidad de otros métodos y dispositivos adecuados para suministro de compuestos mediante inhalación se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 6,645,466. Las composiciones farmacéuticas también se pueden preparar en forma de supositorios (por ejemplo, con bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o como enemas de retención para suministro por vía rectal.

En algunas modalidades, los compuestos terapéuticos se preparan con vehículos que protejan a los compuestos terapéuticos contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas para suministro micro-encapsulados . Se pueden utilizar polímeros biodegradables , biocompatibles , tales como vinilacetato de etileno, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágena, poliortoésteres , y ácido poliláctico. Dichas formulaciones se pueden preparar utilizando técnicas estándar. Los materiales también se pueden obtener comercialmente , por ejemplo, a partir de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals , Inc.

Métodos de tratamiento Los métodos descritos en la presente invención incluyen métodos para el tratamiento de abuso y dependencia de opiáceos. En algunas modalidades, el opiáceo del que se abusa es heroína. En términos generales, los métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemiéster de buprenorfina como el descrito en la presente invención, a un individuo está en necesidad de, o del que se ha determinado que está en necesidad de dicho tratamiento. Tal como se utiliza en este contexto, "tratar" el abuso y dependencia de opiáceo significa reducir o eliminar la dependencia del individuo sobre la droga de la que se abusa, eliminar la droga a la que se tiene adicción del cuerpo del individuo que es adicto, y, hasta cierto grado, impedir que el individuo restablezca una dependencia de dicha droga. Tratar también significa prevenir o reducir al mínimo los síntomas de abstinencia experimentados por el individuo o la necesidad de las drogas de las que se abusa, por ejemplo, empleando un régimen de dosis de mantenimiento . En la presente invención también se describen métodos para el tratamiento de dolor, por ejemplo, dolor severo o crónico. En términos generales, los métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemiéster de buprenorfina como el descrito en la presente invención, a un individuo que está en necesidad de, o del que se ha determinado que está en necesidad de dicho tratamiento, por ejemplo, un individuo que padece de dolor, por ejemplo, dolor severo o crónico. Tal como se utiliza en este contexto "tratar" el dolor significa aliviar, reducir, o eliminar la percepción de dolor del individuo. Se puede determinar la dosis, toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos, por ejemplo, mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares y/o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y éste se puede expresar como la relación DL50/DE50. Se pueden utilizar los datos obtenidos a partir de estudios en animales para formular un intervalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra de preferencia dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo en función de la forma de dosificación utilizada y de la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado en un método descrito en la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede calcular inicialmente a partir de pruebas en cultivos celulares. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración en plasma en circulación que incluya la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra el 50% máximo de inhibición de los síntomas) según se determina en cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar de manera más exacta las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma se pueden medir, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con sistemas de detección apropiados y los datos se pueden utilizar para determinar dosis apropiadas y periodos entre dosis para mantener la buprenorfina a niveles que eviten los efectos de abstinencia y que sean consistentes con los niveles clínicamente aceptables suministrados mediante tabletas sublinguales de buprenorfina . Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para efectuar los resultados benéficos o deseados. Por ejemplo, una cantidad terapéutica es aquella que logra el efecto terapéutico deseado. Se puede administrar una cantidad efectiva en una o más administraciones, aplicaciones o dosis. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar de una o más veces por día hasta una o más veces por semana; incluyendo una vez cada tercer día. El experto en la técnica apreciará que algunos factores pueden influenciar la dosificación y la sincronización requerida para tratar de manera efectiva a un individuo, incluyendo pero sin limitarse a la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general y/o edad del individuo, y otras enfermedades presentes. Asimismo, el tratamiento de un individuo con una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones descritas en la presente invención puede incluir un tratamiento individual o una serie de tratamientos. En términos generales, las composiciones se pueden administrar diariamente para establecer al paciente en tratamiento con el potencial de incrementar el periodo entre dosis una vez que el paciente se ha estabilizado. Sin embargo, a manera de lineamiento, se podría afirmar que en un humano que está siendo tratado para dependencia de drogas se requieren de dosis de aproximadamente 2-30 mg de un compuesto de la estructura I para brindar un efecto potencialmente benéfico. Puede estar presente un compuesto activo complementario, tal como naltrexona o nalmefeno para evitar el abuso de la composición. La relación en peso de un compuesto de la estructura I a un compuesto activo complementario presente para evitar el abuso de la composición, tal como naloxona, naltrexona o nalmefeno, está de manera adecuada en el intervalo de 2:1 a 8:1, de preferencia 2.5:1 a 6:1, más preferido 3:1 a 5:1, y más preferido aún de 3.5:1 a 4.5:1. Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no pretenden ser limitativos.

EJEMPLOS EJEMPLO A Síntesis de hemisuccinato de buprenorfina Método del fenóxido de sodio Se agrega buprenorfina (2.35 g, 0.005 moles) a una solución tibia de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite; 0.24 g, 0.005 moles de NaH) en etanol:H20 2:1 (9 mi). Después de agitar durante 30 minutos, el solvente se elimina mediante destilación azeotrópica repetida con benceno. El residuo se seca finalmente con pentóxido de fósforo al vacio. Esta sal sódica cruda se disuelve en benceno seco (30 mi), y después se agrega anhídrido succínico (0.5 g, 0.005 moles) y la mezcla se agita durante 1.5 horas. Después de eliminar el benceno, el residuo se agita con ácido clorhídrico 2 N (50 mi) durante 2 horas. La sal clorhidrato obtenida de esta manera se filtra, se lava con agua y se seca. La recristalización con isopropanol seguido por lavado del producto filtrado con metanol caliente produce la sal pura (1.0 g) , p.f. 214 - 216°C (se descompone). Encontrado (por ciento) C, 64.95; H, 7.6; N, 2.2; Cl, 6.25. C33H43NO7 (HC1) (V2 H20) requiere C, 64.84; H, 7.4; N, 2.3; Cl 5.8; 3480 (OH), 1757 y 1735 en crrf1.

Método del anhídrido Se disuelven buprenorfina (1.7 g, 0.0036 moles) y anhídrido succínico (1.1 g, 0.011 moles) en una mezcla tibia 3:5 de éter seco : acetonitrilo (40 mi) . Después de reposar durante la noche, el hemisuccinato deseado (1.65 g) se filtra y se seca, p.f. 195 - 197°C (se descompone). Se obtiene una cantidad adicional de material (0.1 g) de las soluciones madre cuando éstas se dejan reposar durante 24 horas adicionales. Encontrado (por ciento) C, 69.9; H, 7.8; N, 2.4. C33H49 07 requiere C, 70.0; H, 7.65; N , 2.5; 3460 (OH), 1760 y 1733 en cm"1.

EJEMPLO B Síntesis de hemiglutarato de buprenorfina Se agita a temperatura ambiente durante 5 días una solución de buprenorfina (2.1 g, 0.0045 moles) y anhídrido glutárico (1.6 g, 0.014 moles) en éter : acetonitrilo 3:5 seca (50 mi), tiempo durante el cual la sal de ácido glutárico hemiglutarato de buprenorfina precipita como un sólido denso de color blanco. El sólido se separa mediante filtración y se lava con éter seco (40 mi) . Este lavado produce la sal como un sólido cristalino de color blanco (1.4 g) , punto de fusión 160-161.5°C. La sal se disuelve en una cantidad mínima de metanol frío (12 mi), y después se agrega un exceso de éter seco (60 mi) seguido por HCl-éter. Esto da como resultado la precipitación de un sólido de color blanco que se separa mediante filtración y se lava con éter seco. La recristalización con metanol/éter produce el hemiglutarato de buprenorfina puro como el clorhidrato monohidratado (0.9 g) , punto de fusión 214-215°C (se descompone). Encontrado (por ciento) C 63.85; H 7.75; N 2.08. C34H47NO7 (HC1) (H20) requiere C 64.18; H 7.92; N 2.20; 3340 (OH), 1750 y 1720 en cm"1.

EJEMPLO C Síntesis de hemiadipato de buprenorfina Se disuelve buprenorfina (96 g, 0.2 moles) en tetrahidrofurano sometido a secado recientemente. A esta solución se agrega ácido adipico (129.2 g, 0.8 moles) y DCCI (100 g, 0.48 moles). La mezcla se agita durante 6 dias, y después se agregan cantidades adicionales de ácido adipico (30 g) y DECI (25 g) . Esta mezcla de reacción se agita durante tres dias. Después de transcurrido este tiempo, se detiene la agitación y la mezcla se deja sedimentar durante tres dias. Los sólidos se retiran mediante filtración y el solvente se elimina después del material soluble. La disolución en una cantidad mínima de metanol, seguido por la adición de etanol/HCl permite obtener el clorhidrato sólido de hemiadipato de buprenorfina (86 g) , el cual se purifica mediante recristalización con etanol. El material purificado tiene punto de fusión de 270 - 272°C (se descompone) . Encontrado (por ciento) C, 66.49; H,8.12; N,2.23; Cl, 5.53. C35H50NO7CI requiere C, 66.49; H, 7.97; N, 2.22; Cl, 5.61; 3440 (OH) 1762 y 1739 en cm"1.

Método alternativo A una solución agitada de 4-dimetilaminopiridina (1.232 g, 0.010 moles, catalizador para acilación) en tetrahidrofurano (1.5 L, THF) se agrega base libre de buprenorfina (93.534 g, 0.20 moles) seguido por ácido adipico (239.952 g, 1.64 moles) . La suspensión se agita durante 20 minutos y se agrega diciclohexilcarbodi-imida (45.409 g, 0.22 moles) en un lapso de aproximadamente 30 minutos al tiempo que se mantiene la temperatura interna entre 16-21°C con enfriamiento con agua fría. La agitación se continúa durante la noche. El precipitado insoluble (en su gran mayoría diciclohexilurea ) se retira mediante filtración al vacío y se lava con más THF. El solvente se elimina al vacío del material filtrado (960 mi recuperados) . El precipitado (principalmente ácido adipico) se retira mediante filtración y se lava con un poco más de THF y se seca al aire. Los filtrados combinados se agitan a temperatura ambiente y se tratan con ácido clorhídrico concentrado (20.606 g, 0.20 moles). El precipitado resultante se retira mediante filtración, se lava con THF y se seca al aire. Este producto crudo se cristaliza con etanol/diclorometano con filtración en caliente y remoción de solventes al vacío para concentrar la suspensión. El sólido se retira mediante filtración, se lava con etanol y se seca para obtener el clorhidrato de hemiadipato de buprenorfina (87.525 g) . La identidad del material se confirma mediante asignación completa de los espectros XH y 13C de RMN y mediante comparación de estos espectros con los espectros de RMN del clorhidrato de buprenorfina.

EJEMPLO D Síntesis de hemi-3-metilglutarato de buprenorfina Se agita una solución de buprenorfina (6.8 g, 0.0146 moles) y anhídrido 3-metilglutárico (5.13 g, 0.04 moles) en una mezcla 3:5 de éter : acetonitrilo seca (160 mi) durante dos días a temperatura ambiente, tiempo después de lo cual el análisis con CCF (Si02, metanol/acetato de etilo/amoniaco 880, 25:74.5:0.5) muestra una cantidad significativa de buprenorfina remanente. Se agrega una cantidad adicional del anhídrido, y la agitación se continúa durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se vierte en éter seco (600 mi), y después se agrega HCl-éter. El precipitado resultante se filtra y se cristaliza con metanol/éter . Esto produce el hidrato del clorhidrato de hemi-3-metilglutarato de buprenorfina como un sólido cristalino de color blanco (4.5 g) . El sólido se recristaliza tres veces más para obtener 1.8 g, punto de fusión 213-216°C (se descompone). Encontrado (por ciento) C 63.73; H 8.16; N 2.10; C35H47N06 (HC1) (H20) requiere C 64.65; H 8.06; N 2.15.

EJEMPLO E Síntesis de hemi-3 , 3-dime ilglutarato de buprenorfina A una solución de buprenorfina (7.05 g, 0.015 moles) en una mezcla 1:3 de éter/benceno seca (200 mi) se agrega hidruro de sodio (0.72 g, 0.015 moles, dispersión al 50% en aceite) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se agrega anhídrido 3 , 3-dimetilglutárico (4.26 g, 0.03 moles). La agitación se continúa durante 7 horas, tiempo después de lo cual se agrega una cantidad adicional de hidruro de sodio (0.72 g, 0.015 moles) y anhídrido 3, 3-dimetilglutárico (4.0 g, 0.028 moles). Después de dos días a temperatura ambiente, la mezcla se evapora hasta sequedad y se agrega metanol (20 mi) . La solución se eluye a través de una columna de sílice utilizando acetato de etilo/amoniaco 880 al 0.5%. Las primeras tres fracciones contienen buprenorfina pura; las fracciones remanentes consisten del hemiéster deseado. Las fracciones se combinan, se disuelven en una cantidad mínima de metanol (10 mi) y se agrega un exceso de éter seguido por HCl-éter. El sólido que precipita se retira mediante filtración y se recristaliza cinco veces con etanol/éter para obtener el clorhidrato de hemi-3 , 3-dimetilglutarato de buprenorfina como un sólido cristalino de color blanco (1.5 g) , punto de fusión 216-219°C (se descompone). Encontrado (por ciento) C 66.39; H, 8.50; , 2.16; C36H51NO7 ( HC1 ) requerido C, 66.91; H, 8.11; N, 2.17; 3300 (OH), 1730 y 1720 en cm"1.

EJEMPLO F Síntesis de hemidiglicolato de buprenorfina Una solución de buprenorfina (6.8 g, 0.0146 moles) y anhídrido diglicólico (5.1 g, 0.044 moles) en una mezcla 3:5 de éter : acetonitrilo seca (100 mi) se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega HCl-éter seguido por éter seco (500 mi), lo que produce un precipitado denso de color blanco, el cual se separa mediante filtración, se lava con éter seco y se seca. Dos recristalizaciones con etanol/éter producen hemidiglicolato de buprenorfina como el clorhidrato monohidratado (4.5 g) , punto de fusión 186-189°C (se descompone). Encontrado (por ciento) C, 62.04; H, 7.73; N, 2.10; C33H45N08 (HC1) (H20) requiere C, 62.10; H, 7.78, N, 2.19; 1780, 1760 y 1720 en cm-1.

EJEMPLO G Síntesis de hemitiodiglicolato de buprenorfina El anhídrido tiodiglicólico se prepara de conformidad con el método de Morril et al., J. Org. Chem. , 26, 4103 (1961). Se agitan ácido tiodiglicólico (32.4 g, 0.216 moles) y tricloruro del fósforo (9.2 g, 5.5 mi, 0.065 moles) a 55°C en cloroformo (40 mi) hasta que ya no se desprenda HC1. La mezcla se calienta después a reflujo durante un ahora, después de lo cual se agrega una cantidad adicional (4.6 g, 2.9 mi, 0.033 moles) de tricloruro de fósforo. Después de la adición, precipita un aceite y se continúa el reflujo durante 1 hora adicional. La solución de cloroformo caliente se decanta del aceite y se deja a un lado para que se enfríe. Se deposita un sólido cristalino de color blanco, el cual se filtra y seca (24.6 g) . Un análisis de CCF (Si02, cloroformo/metanol 4:1) muestra un componente principal, más una cantidad muy pequeña del diácido de partida. Una solución de buprenorfina (6.8 g, 0.0146 moles) y anhídrido tiodiglicólico (11.6 g, 0.088 moles) en una mezcla 3:5 de éte : acetonitrilo seca (160 mi) se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Precipita un aceite y se detiene la agitación. La mezcla se deja reposar durante 48 horas. Se forma un sólido de color blanco, el cual se separa mediante filtración y se disuelve el metanol caliente (25 mi). Se agrega éter seco (500 mi) seguido por HCl-éter. Precipita un sólido de color blanco (6.4 g) . Una porción de 2.5 g de éste se recristaliza con metanol/éter para obtener el clorhidrato monohidratado del hemi-ditioglicolato de buprenorfina (2.1 g) , punto de fusión 225-226°C (se descompone). Encontrado (por ciento) C, 60.50; H, 7.30; N, 2.03: C33H45NO7S (HC1) (H20) requiere C, 60.57; H, 7.39; , 2.14; 3300 (OH), 1745, y 1710 en cm'1.

EJEMPLO H Síntesis de hemi-iminodiacetato de buprenorfina La sal de diciclohexilamina del ácido N-benciloxicarboniliminodiacético se disuelve en una mezcla de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo y se agita vigorosamente. Se agrega ácido cítrico sólido hasta que las dos capas se vuelven transparentes; la capa de acetato de etilo se separa, se lava con agua y salmuera, se seca utilizando MgS04 y se evapora para producir un aceite de color amarillo. Una porción de éste se hace reaccionar a 0°C con una cantidad equimolar de N , N ' -diciclohexil-carbodi-imina en cloruro de metileno durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La diciclohexilurea se retira mediante filtración y el cloruro de metileno se evapora para producir el anhídrido como un sólido de color blanco. La recristalización con acetato de etilo/éter de petróleo produce el anhídrido N-benciloxicarboniliminodiacético como un sólido cristalino de color blanco. 1800, 1770, 1680 en cm"1. Una solución de anhídrido N-benciloxicarboniliminodiacético (5.9 g, 0.025 moles) y buprenorfina (4.3 g, 0.009 moles) en una mezcla 3:5 de éter : acetonitrilo seca (102 mi) se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El hemi-N-benciloxicarbonil-iminodiacetato de buprenorfina precipita y se separa mediante filtración y después se lava con éter (7.2 g) , punto de fusión 133-137°C; Encontrado (por ciento) C 66.64; H, 7.44; N, 4.29; C^H^ zOg (H20) requiere C, 67.00; H, 7.41; N, 3.81). 3400 (OH), 1770 y 1700 en cm"1. Se disuelve el hemi-N-benciloxicarboniliminodiacetato de buprenorfina (2.0 g, 0.0028 moles) en tetrahidrofurano seco (100 mi) y se agrega Pd sobre carbón al 10% (0.25 g) . La suspensión se agita a temperatura ambiente y se hace burbujear gas hidrógeno a través de la misma. Después de 4 horas, el análisis de CCF muestra que permanece muy poco material de partida. El Pd/C se separa mediante filtración y se agrega éter seco (600 mi) al material filtrado. Se agrega HCl-éter y, después de raspar un lado del matraz, se precipita un sólido de color. Este se separa mediante filtración y se seca al vacío con pentóxido de fósforo. El sólido (1.2 g) es relativamente insoluble en etanol, pero es muy soluble en metanol. Después de lavar con etanol, el producto se disuelve en metanol (una pequeña cantidad de sólido insoluble se separa con la filtración) y se agrega éter. Esto produce un sólido cristalino de color blanco, el cual se separa mediante filtración (0.25 g) . El análisis de CCF (Si02, CM20) muestra un producto principal más un contaminante pequeño de buprenorfina . Dos recristalizaciones más con metanol/éter producen un diclorhidrato monohidratado purificado de hemi-iminodiacetato de buprenorfina (0.1 g) , punto de fusión 214°C; Encontrado (por ciento) C, 58.96; H, 7.59; N, 3.17, C33H46N207 (2HC1) (H20) requiere C, 58.83; H, 7.48; N, 4.16). 3450 (OH), 1770 y 1630 en era"1.

EJEMPLO I Síntesis de 3- (3-carbometiloxipropionil) -buprenorfina El hemisuccinato de buprenorfina (2.1 g) (véase ejemplo A) se agita en metanol (50 mi) y se trata con exceso de diazometano-eter (recién destilado) . Después de eliminar el metanol, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se filtra a través de una columna de alúmina (grade I; 22.86 cm x 2.54 cm) . El filtrado se evapora y el residuo se cristaliza con éter/éter de petróleo ligero, lo que produce 1.58 g de material que tiene un punto de fusión de 119.5 - 121°C; Encontrado (por ciento) C, 70.3; H, 7.8; N, 2.5. C33H45NO7 requiere C, 70.45; H, 7.8; N, 2.4. 3440 (OH), 1766, y 1750 en cnf1. La sal clorhidrato se prepara con HCl/éter, punto de fusión 254-254.5°C. Encontrado (por ciento) C, 66.0; H, 7.8; N, 2.4; Cl, 5.9. 034?45??7 ( HC1 ) requiere C, 66.3; H, 7.5; N, 2.3; Cl, 5.57). 3450 (OH), 1763, 1735 y 1618 en cm~1.

EJEMPLO J Farmacocinética in vitro La hidrólisis in vitro de hemiésteres de buprenorfina se mide en plasma o sangre de diversas especies (para resultados, véase la siguiente tabla 1). a . Radioquimicos Se preparan hemiésteres de buprenorfina radio-marcados a partir de [15,16-3H] buprenorfina 18 utilizando los métodos de esterificación descritos anteriormente, por ejemplo, mediante reacción de 18 con el anhídrido apropiado para producir el hemiéster deseado. Las actividades específicas varían en el intervalo de 20 - 800 pCi/mg.

CH3 HO OCH3 Estructura de [15, 16-3H] -buprenorfina 18; T = tritio b . Sangre y plasma sangre se obtiene a partir de voluntarios humanos, perros beagle o mandriles mediante perforación de la vena y de otras especies mediante perforación cardiaca terminal. La sangre se recolecta en tubos de plástico heparinizados y el plasma, si se requiere, se obtiene mediante centrifugación (3,000 g, 10 minutos). El plasma, si no se utiliza inmediatamente, se almacena a -20°C. c . Incubaciones in vitro Los estudios se efectúan a 37°C por medio de un baño de agua con agitación termostáticamente controlado. Se deja que las muestras de plasma o sangre (con o sin solución reguladora agregada) se calienten hasta 37°C en tubos de vidrio cónicos antes de iniciar las incubaciones mediante la adición de una alícuota apropiada (3-30 µ?) de una solución acuosa del clorhidrato del hemiéster. Las incubaciones se efectúan a una concentración inicial de 0.1-30 pg/ml. A diversos tiempos durante la incubación, se retiran alícuotas de plasma o sangre (100 µ?) en tubos Eppendorf de plástico, se congelan rápidamente en un baño de hielo seco/acetona y se agrega metanol (100 µ?) . Los tubos se someten a acción de remolino y después se centrifugan en una centrífuga Eppendorf 3200 (1 minuto) y el sobrenadante se somete a cromatografía como se describe a continuación. d . Cromatografía en capa fina La CCF se efectúa en placas de gel de sílice 60 F254 de Merck (0.25 mm de espesor). Se utilizan los siguientes sistemas de solventes: i. Cloroformo/metanol 20: 1 (v/v) que contiene 0.5% v/v de NH4OH (gravedad específica 0.88). ii. Acetato de etilo/metanol 75:25 (v/v) que contiene 1% v/v de NH4OH (gravedad específica 0.88). Los sobrenadantes metanólicos descritos anteriormente se aplican al origen de placas de 20 x 5 cm, se secan y se eluyen en el sistema apropiado. Con untamente se someten a cromatografía muestras de marcador auténtico del éster y buprenorfina que se visualizan posteriormente bajo luz UV de onda corta. Después de la elución la sílice se retira como zonas de 1 cm en frascos de centelleo y se agita con 2 mi de agua y 5 mi de ES299 (Packard) o agente para centelleo con base similar. Los frascos se someten a conteo para 3H (como cpm) en un espectrómetro para centelleo Packard 2450 o Intertechnique SL 4221. e . Tratamiento de resultados Los resultados del radiocromatograma se expresan como remanente del éster intacto como un porcentaje de la radioactividad total recuperada. Los resultados se presentan gráficamente en papel semi-logaritmico contra el tiempo y se obtienen valores de tiempo de vida media de primer orden a partir de las rectas obtenidas. f . Resultados Los resultados se muestran en la tabla 1.

TABLA 1 Valores de tiempo de vida media in vitro de primer orden para hemiadipato de buprenorfina en el plasma y sangre amortiguada de varias especies Especies Concentración inicial Tl/2 en plasma Tl/2 en sangre del éster (pg/ml) (horas ) amortiguada (horas ) 3.0 4.3-4.8 7.5-9.6 Humano 0.25 3.3-4.8 -- Perro 3 24 4.6 TABLA 1 (cont.) Estos resultados demuestran que el hemiadipato de buprenorfina sobrevive en plasma y libera buprenorfina a través de un periodo prolongado de tiempo.

EJEMPLO K Farmacocinética in vivo Las determinaciones de los niveles en plasma de buprenorfina y hemiésteres de buprenorfina se efectúan en perros beagle después de la administración oral de hemiadipato de buprenorfina y hemiglutarato de buprenorfina, utilizando un método de análisis por cromatografía/espectrometría de masas (gc/ms) . a . Administración in vivo Se eligen perros beagle para modelar los parámetros farmacocinéticos de actividad de esterasa, la cual es responsable de hidrólisis in vivo de los hemiésteres a buprenorfina . La elección se efectúa después de un estudio in vitro exhaustivo de varios ésteres en la sangre entera y plasma de varias especies animales en comparación con sangre y plasma de humano. Se encontró que la sangre proveniente de especies roedoras - rata, ratón, cobayo y conejo, con actividad elevada de esterasa, rápidamente hidroliza los hemiésteres mientras que las especies superiores - perro y mandril, se comportan como la sangre de humano al efectuar la hidrólisis mucho más lenta (véase tabla 1) . Por lo tanto, el perro se elige como el animal de experimentación preferido. Para el hemiéster adipato, la investigación farmacocinética se repite a una dosis mucho más alta (63 mg/kg) administrada por vía oral a perros beagle en comparación con una dosis equivalente (50 mg/kg) de la buprenorfina precursora. b . Muestreo y almacenamiento de sangre Las muestras de sangre (2 mi) se toman mediante perforación de la vena a las 0.5, 1, 2, 5, 8 y 24 horas después de la administración de la dosis. Con el fin de reducir al mínimo cualquier posible hidrólisis de los hemiésteres, las muestras de sangre se almacenan en hielo inmediatamente después de la recolección, el plasma se separa en una centrífuga refrigerada, se transfiere a tubos sencillos, y se almacena a -20°C hasta que se analiza. c . Métodos analíticos Para buprenorfina libre Todas las operaciones de extracción y conversión en derivados se efectúan el material de vidrio modificado con silano mediante tratamiento con trimetilclorosilano (TMCS) al 5% en tolueno. El plasma (0.25 mi) en un tubo para centrífuga cónico de 15 mi se mezcla con 10 µ? (1 vq) del patrón de referencia interno, N-n-propilnorbuprenorfina en metanol. Se agrega éter dietílico grado reactivo redestilado (5 mi), el tubo se mezcla mediante acción de remolino durante 1 minuto y se centrifuga a 2000 rpm durante 10 minutos. La capa etérea se transfiere a un tubo limpio y el procedimiento se repite con 4 mi de éter. Las capas de éter combinadas se evaporan hasta sequedad bajo una corriente de N2 y los tubos que contienen los residuos extraídos se colocan en un desecador sobre pentóxido de fósforo durante 16 - 24 horas para eliminar las trazas de agua. A los residuos secos se agrega tolueno (grado reactivo redestilado) (20 µ?), trietilamina en tolueno (0.1 M, 20 µ?) y anhídrido heptafluorobutírico (HFBA, 10 µ?). Después de mezclar minuciosamente durante 1 minuto, la solución se deja reposar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega solución reguladora de fosfatos (0.5 M, pH 6.0, 50 µ?) para hidrolizar cualquier HFBA que no haya reaccionado y el tubo se mezcla durante 30 segundos. Después de centrifugar a 2000 rpm durante 10 minutos, se toma una porción (5 µ?) de la fase orgánica superior para gc/ms.

Para buprenorfina total El plasma (0.25 mi) en un tubo para centrifuga cónico de 15 mi se mezcla con 10 µ? (1 g) de solución del patrón de referencia interno y solución reguladora de glicina-hidróxido de sodio (lavada con éter, 0.2 M, pH 10.4, 0.25 mi). Después de mezclar durante 30 segundos, se trata el tubo se deja reposar a temperatura ambiente durante 18 horas con el fin de hidrolizar cualquier al impacto de buprenorfina que no haya experimentado cambio. Después de la hidrólisis, la muestra de plasma se transfiere a un tubo Clin-Elut™ (tipo CE 1003, Scientific Marketing Associates, Londres) , y se permite que se adsorba sobre el lecho. Se vierten tres porciones de éter dietilico redestilado (3 x 5 mi) a través del tubo, y se recolectan en un tubo para centrifuga cónico limpio. El éter se evapora bajo una corriente de gas N2 y el tubo se transfiere a un desecador sobre pentóxido de fósforo. Se agregan tolueno (20 µ?) y heptafluorobutirilimidazol (HFBI, 20 µ?) al residuo seco, se mezcla durante 1 minuto y se deja reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a temperatura ambiente bajo nitrógeno y el residuo se trata con tolueno (30 µ?) . Se toma una porción de este extracto para gc/ms.

Curva de calibración Se corre una curva de calibración preparada a partir de soluciones de reserva cada día antes del análisis durante el día de todas las muestras provenientes de tres perros que reciben la misma dosis. Para las dosis de 0.4 y 4.0 mg/kg, el intervalo de calibración es de 2-20 ng/0.25 mi de plasma, y para la dosis de 40 mg/kg es de 5-50 ng/0.25 mi. Se efectúan lineas de calibración similares a través del procedimiento de hidrólisis. Se construyen gráficas de relación de altura del pico contra cantidad de buprenorfina agregada para el análisis de cada día, y se utilizan para cuantificar los resultados de las muestras procesadas durante ese día. d . Instrumentación Se efectúa cromatografía de gases/espectroscopia de masas (gc/ms) utilizando un cromatógrafo de gases Pye 104 acoplado mediante un separador de chorro de dos plataformas de acero inoxidable a un espectrómetro de masas LKB 2091. La columna de vidrio (diámetro interior 1 m x 4 mm) se empata con OV-I al 3% sobre Gas-Chrom Q™ (malla 100-120) JJ's Chromatography, Kings Lynn) acondicionada durante la noche a 300°C. La velocidad de flujo del gas portador helio es de 30 ml/minuto. Las temperaturas de operación para la columna del cromatógrafo de gases, el separador y la fuente de iones son 290°C, 280°C, y 290°C, respectivamente. Se utilizan un voltaje de ionización de 20 eV y una corriente de trampa de 50 µ?. El monitoreo de ión seleccionado de m/e 562 (pico base del derivado de HFB del patrón de referencia interno) se efectúa mediante conmutación rápida del voltaje de aceleración utilizando el accesorio LKB 2091-710 M.I.D. La constante de calibración del voltaje de 3.5 KV para m/e 562 es 52620. Los otros parámetros de operación M.I.D. son los siguientes: ajuste de ganancia del pre-amplificador 3, ajuste de voltaje del multiplicador 800, duración del pico 64 segundos y ganancia M.I.D. a través del intervalo de 10 a 500. Las señales provenientes de los canales monitoreados se registran en un registrador oscilográfico SE 3006 UV con una velocidad del gráfico de 1 cm/minuto. Se calculan las relaciones de altura de pico de los iones y se hace referencia a la linea de calibración diaria para cuantificación . e . Resultados La figura 3A es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de hemiadipato de buprenorfina y el producto de hidrólisis buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 63 mg/kg de hemiadipato de buprenorfina a un primer grupo de perros beagle; y la figura 3B es una gráfica que muestra las concentraciones promedio en plasma (en ng/ml) de buprenorfina como una función del tiempo después de la administración oral (deglución) de una dosis de 50 mg/kg de buprenorfina a un segundo grupo de perros beagle. Esto es una repetición de los resultados descritos anteriormente (véase figuras 1A y IB) , sólo que utilizando una dosis mucho más alta (63 mg/kg, figura 3A) administrada por vía oral a perros beagle en comparación con una dosis casi equivalente (50 mg/kg, figura 3B) de la buprenorfina precursora. Como fue el caso a la dosis más baja, los niveles en plasma del éster intacto (éster no hidrolizado) son sustancialmente más altos que aquellos de la buprenorfina liberada y las concentraciones del éster intacto en plasma se mantienen durante 6 horas. El nivel máximo de buprenorfina del éster se logra después de 1 hora y es aproximadamente el doble del nivel máximo logrado a partir de la buprenorfina no esterificada .

En la figura 4 se muestra el perfil farmacocinético de una dosis oral alta de hemiadipato de buprenorfina administrada diariamente durante 28 días a perros beagle. En el día 28, los niveles en plasma de buprenorfina liberada del éster se mantienen durante más de 24 horas, mientras que los niveles de éster intacto declinan rápidamente después de 2 horas. Los perros de género masculino y los perros de género femenino muestran estos perfiles aunque no son cualitativamente equivalentes. Estos perfiles farmacocinéticos muestran que el hemiadipato de buprenorfina tiene una biodisponibilidad oral más alta que la que se puede obtener a partir de buprenorfina sola. A las dosis elevadas que se utilizan en el tratamiento de abuso de opiáceos, se espera que la duración de acción de los hemiésteres (o sales de los mismos) descritos en la presente invención sea más prolongada que la que se puede lograr por una dosis equivalente de buprenorfina, como se refleja en los niveles sostenidos en plasma del hemiadipato descritos anteriormente. De manera adicional, se espera que los niveles máximos en plasma de los hemiésteres (o sales de los mismos) descritos en la presente invención se puedan lograr en forma significativamente más tarde que aquellos logrados por una dosis equivalente de buprenorfina.

Otras modalidades Se debe entender que aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual queda definido por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Compuestos de la estructura I, o sales de los mismos: en la cual Rx es (1) alquilo de Ci-Ci0 de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido con un anillo aromático, (2) - (CH2) PCH=CH (CH2) p-, en el cual cada p es de manera independiente un número entero de 0 a 4 , o (3) - (CH2) nX (CH2) n-, en el cual cada n es un número entero de 0 a 2 , X es 0, S, NH, N(C00CH2Ph), que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, en el cual 0, S o NH, que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, o en la cual m es un número entero de 1 a 4; y caracterizado porque R2 es H o alquilo de CI-CÉ de cadena recta o ramificada.

2. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ri se selecciona a partir del grupo que consiste de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH ( CH3 ) CH2- , -CH2C ( CH3 ) 2CH2- , -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2NHCH2-, y -CH2N (COOCH2Ph) CH2-.

3. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R2 es H.

4. - Los compuestos de la estructura IA, o sales de los mismos; en la cual Ri es (1) alquilo de Ci-Cio de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido con un anillo aromático, (2) alquilo de Ci-Cg sustituido con 1 a 4 grupos metilo o un grupo fenilo, (3) - (CH2) PCH=CH (CH2) p-, en el cual cada p es de manera independiente un número entero de 0 a 3.

5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque Ri es alquilo de C2-C5 de cadena recta.

6.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque Ri se selecciona a partir del grupo que consiste de -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2CH2-.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ri es -CH2CH2CH2-.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Rx es -CH2CH2CH2CH2 - .

9. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque Rl es -CH2CH (CH3) CH2- o -CH2C ( CH3 ) 2CH2- .

10. - Los compuestos de de la estructura II, o sales de los mismos: en la cual cada n es un número entero de 0 a 2 , X es O, S, NH, (COOCH2Ph) , que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, en el cual 0, S o NH, que tiene sustitución 1,2-, 1,3-, o 1,4-, o en la cual m es un número entero de 1 a 4.

11. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque cada n es 1.

12. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque X es S, NH o N (COOCH2Ph) .

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X es O.

14. - El compuesto de la estructura IA1, o sales del mismo:

15.- El compuesto de la estructura IA2, o sales del mismo:

16. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 4, 10, 14 o 15.

17. - Un método para tratar el abuso y/o dependencia de opiáceo en un individuo, el método comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, 4, 10, 14 o 15.

18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque dicho uno o más compuestos se administran por vía oral o sublingual.

19.- Un método para aliviar o tratar dolor de moderado a severo en un individuo, el método comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, 4, 10, 14 o 15..

20.- Derivados del grupo hidroxilo fenólico de buprenorfina incluyendo una porción unida al oxigeno del grupo hidroxilo fenólico anterior, la porción incluye un grupo ácido carboxilico terminal o una sal del mismo.

21.- El uso de un compuesto de la estructura I, IA, II, IAl o IA2 como medios para liberar una carga terapéutica de buprenorfina a un paciente.