MX2008009652A - Composicion farmaceutica que comprende un compuesto biciclico y metodo para estabilizar el compuesto biciclico. - Google Patents
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Abstract
Se describen un método para estabilizar un compuesto bicíclico farmacéuticamente activo de fórmula (I): (ver fórmula (I)) que comprende el paso de mezclar el mismo con un poliol y/o un éster de ácido graso distinto de glicérido, y una composición obtenida mediante el método; además, una formulación de cápsula de gelatina suave del compuesto de la fórmula (I), que se obtiene incorporando el compuesto en una concha de cápsula de gelatina suave y un plastificante de poliol.
Description
COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO BICICLICO Y METODO PARA ESTABILIZAR EL COMPUESTO BICICLICO
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un método para estabilizar un compuesto bicíclico y a una formulación de cápsula de gelatina suave del compuesto bicíclico de prostaglandina.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA
Los presentes inventores han revelado que un compuesto bicíclico tal como
el ácido 7-[(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-(1 ,1-difluoropentil)-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[¿)]piran-5-il]heptanoicó es útil para tratar o evitar la constipación y la estabilidad del compuesto puede mejorar mezclándolo con un glicérido (ver el documento WO2001/027099 (Patente US 6,583,174) y el
WO2002/020007 (patente US 6,414,016 y 6,610,732); los contenidos de estas referencias se incorporan aquí como referencia). A la fecha, no hay información acerca de cómo un solvente distinto del glicérido afecta la estabilidad del compuesto bicíclico.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para mejorar la estabilidad de un compuesto bicíclico de prostaglandina terapéuticamente activo. Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma de dosificación oralmente administrable del compuesto bicíclico, que tenga una excelente estabilidad en anaquel. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I):
en donde A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; Vi y V2 son carbono u oxígeno;
en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo hidrocarburo alifático bivalente inferior o medio saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo oxi heterocíclico; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo oxi heterocíclico; y R3 es un hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, o grupo heterocíclico;
y un poliol y/o éster de ácido graso distinto de glicérido. En otro aspecto de la invención, un método para estabilizar el compuesto bicíclico arriba especificado, que comprende: disolver el compuesto en un poliol y/o éster de ácido graso distinto de glicérido. Además, la presente invención proporciona una formulación de cápsula de gelatina suave del compuesto bicíclico arriba especificado, que comprende: una concha de cápsula de gelatina suave que comprende gelatina y un poliol como un plastificante, y una mezcla que comprende el compuesto bicíclico de la fórmula
(I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que está relleno en la concha. Además, la presente invención proporciona un método para estabilizar el compuesto bicíclico de la fórmula (I), que comprende: dispersar o mezclar el compuesto bicíclico en un vehículo farmacéuticamente aceptable para dar una mezcla líquida, e incorporar la mezcla líquida en una cápsula de gelatina suave cuya concha comprende gelatina y un poliol como un plastificante.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
En la fórmula (I) de arriba, el término "insaturado" en las definiciones para Ri y R2 se pretende que incluya al menos uno o más enlaces dobles y/o enlaces triples que están presentes de manera aislada, por
separado o de forma seriada, entre los átomos de carbono de las cadenas principal y/o lateral. De acuerdo con la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones seriales se representa denotando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales se representa denotando ambas posiciones. El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, son preferibles de 1 a 3 átomos de carbono) y preferiblemente de 1 a 10, especialmente de 2 a 8 átomos de carbono para R-? y de 1 a 10, especialmente de 1 a 8 átomos de carbono, para R2- El término "halógeno" cubre flúor, cloro, bromo y yodo. Particularmente preferido es un flúor. El término "inferior" se pretende que incluya a un grupo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra forma. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior-O-, donde el alquilo inferior se define como arriba.
El término "hidroxialquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior como se define arriba que es sustituido con al menos un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1 -metil-1 -hidroxietilo. El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, donde RCO- es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo inferior como se define arriba, tal como acetilo. El término "cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cíclico formado por la ciclización de un grupo alquilo inferior como se define arriba pero que contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquiloxi inferior" se refiere al grupo de cicloalquilo inferior-O-, donde el cicloalquilo inferior es como se definió arriba. El término "arilo" puede incluir anillos de hidrocarburo aromático no sustituidos o sustituidos (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo fenilo, naftilo, tolilo, xililo. Los ejemplos de los sustituyentes son el átomo de halógeno y el haloalquilo inferior, donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior son como se definieron arriba. El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, donde Ar es arilo como se definió arriba. El término "grupo heterocíclico" puede incluir el grupo mono o tricíclico, preferiblemente el grupo monocíclico heterocíclico que es el anillo de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 miembros que tiene el átomo de carbono
opcionalmente sustituido y de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3 del tipo 1 ó 2 de heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos del grupo heterociclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridacinilo, pirimidilo, piracinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperacinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiacinilo. Los ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno, y grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son como se describieron arriba. El término "grupo oxi heterociclico" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, donde He es un grupo heterociclico como se describió arriba. El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, ésteres y amidas. "Sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluye las sales no tóxicas que se usan convencionalmente, por ejemplo, una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalinotérreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por
ejemplo, una sal que incluye una amina (tal como una sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina; sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína), una sal básica de aminoácido (tal como sal de arginina y sal de lisina), sal de tetraalquilamonio, y similares. Estas sales pueden prepararse mediante un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y la base correspondiente o por intercambio de sal. Los ejemplos de éteres incluyen alquil éteres, por ejemplo, éteres de alquilo inferior tal como metil éter, etil éter, propil éter, isopropil éter, butil éter, isobutil éter, sec-butil éter, t-butil éter, pentil éter y 1-ciclopropiletil éter; y éteres de alquilo medio o superior tales como octil éter, dietilhexil éter, lauril éter y cetil éter; éteres insaturados tales como oleil éter y linolenil éter; éteres de alquenilo inferior tales como vinil éter, alil éter; éteres de alquinilo inferior tales como etinil éter y propinil éter; éteres de hidroxialquilo inferior tales como hidroxietil éter e hidroxiisopropil éter; éteres de alcoxi inferior alquilo inferior tales como metoximetil éter y 1-metoxietil éter; éteres de arilo opcionalmente sustituidos tales como fenil éter, tosil éter, t-butilfenil éter, salicil éter, 3,4-di-metoxifenil éter y benzamidofenil éter; y éteres de arilalquilo inferior tales como bencil éter, tritil éter y benzhidril éter. Los ejemplos de ésteres incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior tales como metil éster, etil éster, propil éster,
isopropil éster, butil éster, ¡sobutil éster, sec-butil éster, t-butil éster, pentil éster y 1-cicloproptIetil éster; ésteres de alquenilo inferior tales como vinil éster y alil éster; ésteres de alquinilo inferior tales como etinil éster y propinil éster; ésteres de hidroxialquilo inferior tales como hidroxietil éster; ésteres de alcoxi inferior alquilo inferior tales como metoximetil éster y 1-metoxietil éster; y ésteres de arilo opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, fenil éster, tolil éster, t-butilfenil éster, salicil éster, 3,4-di-metoxifenil éster y benzamidofenil éster; y ésteres de arilalquilo inferior tales como bencil éster, tritil éster y benzhidril éster. Los ejemplos de las amidas son amidas de mono- o di-alquilo inferior tales como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida. La A preferida es -COOH, -CH2OH, o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptables. La combinación preferida de Xi y X2 es que al menos uno de Xi y X2 es halógeno, y más preferiblemente, ambos son halógenos, especialmente flúor. La W1 preferida es -O, o donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, el otro es hidroxilo. La W2 preferida es cuando ambos de R y R5 son hidrógeno. La Z preferida es un oxígeno.
El Ri preferido es un residuo de hidrocarburo alifático bivalente de bajo a medio saturado o insaturado. Puede tener preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de Ri incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH -CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
El R2 preferido es un residuo de hidrocarburo alifático de inferior a medio bivalente saturado o insaturado. Puede tener preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. El R3 preferido es un hidrógeno. Los compuestos bicíclicos de conformidad con la presente invención abarcan no solamente a los compuestos representados en la fórmula (I) de arriba, sino también los isómeros ópticos, los isómeros estéricos y los isómeros tautoméricos de los mismos. Se ha demostrado que un compuesto bicíclico que tiene la fórmula que se muestra abajo (tautómero II) puede estar en equilibrio con su isómero tautomérico, el compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina (Tautómero I) (Patentes US Nos. 5,166,174, 5,225,439, 5,284,858, 5,380,709, 5,428,062 y 5,886,034; los contenidos de estas referencias citadas se incorporan aquí como referencia.
Tautómero II
Se considera que el o los átomos de halógeno en Xi y/o X2 promueven la formación del anillo bicíclico, tal como el compuesto 1 ó 2 de abajo. Además, en ausencia de agua, los compuestos tautoméricos como los anteriores existen predominantemente en la forma del compuesto bicíclico. En el medio acuoso, se supone que la unión del hidrógeno ocurre entre la molécula de agua y, por ejemplo, el grupo ceto en la cadena de hidrocarburo, entorpeciendo con ello la formación del anillo bicíclico. Las estructuras bicíclicas/monocíclicas, por ejemplo, pueden estar presentes en una relación de 6:1 en el D2O; de 10:1 en el CD3OD-D20 y de 96:4 en el CDCI3. De acuerdo con ello, una modalidad preferible de la presente invención es la composición en la cual la forma bicíclica esté presente en una relación de
bicíclico/monocíclico de al menos 50:50, preferiblemente de 90:10, o aún mayor, hasta sustancialmente toso el compuesto biciclico; el 100% de compuesto biciclico está dentro de esta invención. La modalidad preferida del compuesto de la presente invención incluye los compuestos 1 y 2 que se muestran abajo. Compuesto 1 :
ácido 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1 , 1 -difluoropentil)-2-hid oxooctahidrociclopenta[fe]piran-5-il] heptanoico. Compuesto 2:
ácido 7-{(4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1 ,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]piran-5-il} heptanoico. Los compuestos de la presente invención poseen algunas actividades farmacológicas; por ejemplo, son útiles para tratar la constipación. Ver el documento WO2001/027099 (Patente US No. 6,583,174) y el WO2002/02007 (Patentes US Nos. 6,414,016 y 6,610,732). Algunos de los compuestos bicíclicos usados en la presente invención pueden prepararse por el método descrito en los documentos WO2001/027099 (Patente US 6,583,174), WO2002/020007 (Patentes US Nos. 6,414,016 y 6,610,732), Patentes US Nos. 5,073,569, 5,166,174, 5,221 ,763, 5,212,324, 5,739,161 y 6,242,485, los contenidos de estas referencias de incorporan aquí como referencia. La composición farmacéutica de la presente invención comprende el compuesto bicíclico de la fórmula (I) y un poliol y/o éster de ácido graso distinto de glicérido. El poliol usado en la presente invención es un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxi, y se usan preferiblemente aquellos que tienen dos o tres grupos hidroxi, tales como glicerina, polietileno glicol y propileno glicol. El éster de ácido graso distinto de glicérido que se usa en la invención es un éster de ácido graso y un alcohol distinto de glicerina. El ácido graso preferido del que consiste el éster de ácido graso es un ácido graso de cadena media o mayor que tenga al menos C6, preferiblemente de C6-24 átomos de carbono, por ejemplo ácido caproico (C6), ácido caprílico (C8),
ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) y ácido mirístico (C14), ácido palmítico (C16), ácido palmitoleico (C16), ácido esteárico (C18), ácido oleico (C18), ácido linoleico (C18), ácido linolénico (C18), ácido ricinólico (C18) y ácido aráquico (C20). Los alcoholes preferidos de los que consiste en éster de ácido graso pueden comprender alcohol monovalente de C1-6 y polioles tales como polietileno glicol y propileno glicol. Los ésteres de ácido graso preferidos pueden incluir un éster de propileno glicol de un ácido graso saturado o insaturado que puede tener una cadena ramificada. En la presente invención también se usa preferiblemente un éster de ácido graso derivado de un ácido graso y un alcohol monovalente. El éster de ácido graso puede ser preferiblemente un éster de ácido graso de C8-20 y un alcohol monovalente de C2-3, tal como isopropil miristato, isopropil palmitato, etil linoleato y etil oleato. La composición farmacéutica de la presente invención puede obtenerse disolviendo o dispersando el compuesto bicíclico arriba descrito en el poliol y/o éster de ácido graso distinto de glicérido, arriba descrito. Cuando es difícil disolver el compuesto bicíclico directamente en el poliol y/o el éster de ácido graso distinto de glicérido, cada uno de ellos puede disolverse en un solvente en el cual ambos sean respectivamente solubles, y luego las soluciones pueden combinarse. En esta modalidad, el solvente puede ser removido al vacío. La cantidad del poliol y/o el éster de ácido graso distinto de glicérido en la composición con relación a la cantidad del compuesto bicíclico
no se limitan en tanto el compuesto bicíclico sea estable en la composición. En general, la cantidad del poliol y/o el éster de ácido graso distinto de glicérido por una parte del compuesto bicíclico pueden ser de 1-5,000,000, preferiblemente de 5-1 ,000,000, y lo más preferible, de 10-500,000 partes por peso. En una modalidad preferida, la composición de la presente invención está sustancialmente libre de agua. El término "sustancialmente libre de agua" significa que la composición no contiene agua que se añada de manera intencional. Se entiende que muchos materiales contienen agua que es absorbida de la atmósfera o que está presente como un complejo de coordinación en su estado normal. El agua absorbida por los materiales higroscópicos o presente como un hidrato, está presente de modo permisible en las composiciones de esta modalidad. De conformidad con la modalidad, cualquier agua que esté presente en la composición no debería estar presente en cantidades tales que el agua tenga un efecto dañino para la composición de la presente invención. La composición de la presente invención también puede comprender aditivos fisiológicamente aceptables que no proporcionen un efecto adverso a la estabilidad del compuesto de la fórmula (I). Los aditivos que pueden emplearse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes, diluyentes, rellenos, solventes, lubricantes, adyuvantes, aglutinantes, desintegrantes, recubrimientos, agentes de encapsulado, bases de ungüento, base de supositorio, aerosoles, emulsificantes, agentes
dispersantes, suspensiones, agentes que incrementen la viscosidad, agentes isotónicos, reguladores, agentes analgésicos, conservadores, antioxidantes, correctivos, sabores, colorantes, y agentes funcionales tales como ciclodextrina, polímeros biológicamente degradables. Los detalles de los aditivos pueden seleccionarse de los descritos en cualquiera de los libros de texto generales en el campo farmacéutico. La composición de la presente invención también puede comprender uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser formulada de una manera convencional. Puede ser en la forma adecuada para administración oral, supositorio, inyección, o administración tópica tal como gotas para ojos o ungüentos. De acuerdo con la presente invención, también se proporciona una formulación de cápsula de gelatina suave de un compuesto de la fórmula (I), donde el compuesto de la fórmula (I), disuelto o mezclado en un vehículo farmacéuticamente aceptable, se rellena en una concha de cápsula de gelatina suave que comprende gelatina y un plastificante de poliol. De acuerdo con esta modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable no se limita específicamente, en tanto que el vehículo pueda disolver o dispersar al compuesto bicíclico de la fórmula (I) en el mismo, y que no deteriore significativamente la estabilidad del compuesto. Con la mura de la fabricación de la formulación de cápsula de gelatina suave, un solvente que sea líquido a temperatura ambiente es preferible. Una solución, dispersión o
mezcla del compuesto bicíclico en el solvente puede ser rellenada en la concha de la cápsula. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir ésteres de ácido graso, es decir, un éster de ácido graso y un alcohol, y polioles. El ácido graso preferido del que consiste el éster de ácido graso es un ácido graso de cadena media o mayor que tenga al menos C6, preferiblemente de C6-24 átomos de carbono, por ejemplo ácido caproico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) y ácido mirístico (C1 ), ácido palmítico (C16), ácido palmitoleico (C16), ácido esteárico (C18), ácido oleico (C18), ácido linoleico (C18), ácido linolénico (C18), ácido ricinólico (C18) y ácido aráquico (C20). Los alcoholes preferidos de los que consiste en éster de ácido graso pueden comprender alcohol monovalente de C1-6 y polioles tales como glicerina, polietileno glicol y propileno glicol. Los ésteres de ácido graso preferidos pueden incluir un glicérido o un éster de propileno glicol de un ácido graso saturado o insaturado que puede tener una cadena ramificada. Pueden usarse dos o más glicéridos como una mezcla. Los ejemplos de la mezcla de glicéridos son la mezcla de triglicéndo de ácido caprílico y triglicérido de ácido cáprico, aceites vegetales tales como aceite de castor, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ajonjolí,
aceite de colza, aceite de ensalada, aceite de semilla de algodón, aceite de camelia, aceite de cacahuate, aceite de palma y aceite de girasol. Un éster de ácido graso derivado de un ácido graso y un alcohol monovalente, también se usa preferiblemente como un vehículo farmacéuticamente aceptable. El éster de ácido graso puede preferiblemente ser un éster de ácido graso de C8-20 y un alcohol monovalente de C2-3, tal como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo y oleato de etilo. Los ejemplos de polioles pueden incluir preferiblemente alcoholes que tengan dos o tres grupos hidroxi tales como glicerina, polietileno glicol y propileno glicol. De acuerdo con la presente invención, la mezcla que se rellena en la concha de cápsula de gelatina suave puede obtenerse disolviendo o dispersando el compuesto bicíclico arriba descrito en el vehículo farmacéuticamente aceptable arriba descrito, que sea líquido a temperatura ambiente. Cuando es difícil disolver el compuesto bicíclico directamente en el vehículo, cada uno de ellos puede ser disuelto en un solvente en el cual ambos sean respectivamente solubles, y luego pueden combinarse las soluciones. La cantidad de vehículo en la mezcla con relación a la cantidad de compuesto bicíclico no se limita en tanto el compuesto bicíclico sea estable en la formulación final. En general, la cantidad del vehículo por una parte del
compuesto bicíclico puede ser de 1-5,000,000, preferiblemente de 5-1,000,000, y lo más preferible, de 10-500,000 partes por peso. La mezcla de la invención también puede comprender un solvente de aceite tal como un aceite mineral, parafina líquida, y tocoferol. La mezcla de la presente invención también puede comprender otro ingrediente farmacéuticamente activo. De acuerdo con la presente invención, la concha de la cápsula de gelatina suave se fabrica a partir de gelatina y un poliol como un plastificante. La cantidad de poliol usado para preparar la concha de la cápsula de gelatina suave no se limita específicamente, en tanto que las propiedades físicas de la cápsula resultante no se deterioren. En general, la cantidad de plastificante de poliol es de 20-60 partes por peso, preferiblemente de 30-50 partes por peso, por 1200 partes por peso de gelatina. La formulación de la cápsula de gelatina suave del compuesto bicíclico puede fabricarse de acuerdo con una manera convencional, usando la mezcla líquida descrita arriba y una mezcla de gelatina y el plastificante. La presente invención se explicará con mayor detalle por medio de los ejemplos siguientes, que se ilustran solamente a modo de ejemplo y que nunca se pretende que limiten la competencia de la presente invención.
EJEMPLO 1
Se disolvió el compuesto 1 en un vehículo que se muestra en el Cuado 1 de abajo, para dar 240 µg/g de solución (muestra). La concentración precisa de compuesto 1 en la solución se determinó por medio de HPLC (día 0). Luego, la solución se puso en un contenedor duro de traslación y se mantuvo a 55°C durante 10 días, y luego se determinó la concentración precisa del compuesto 1 en la solución, mediante HPLC (día 10).
La determinación de la concentración del compuesto en la muestra se realizó como sigue. Aproximadamente 0.2 g de la muestra se mezclaron con exactamente 2 mi de solución estándar interna y luego con un agente disolvente que se muestra en el Cuado 1 , para dar 5 mi de la solución de muestra. Aproximadamente 12 mg del compuesto 1 estándar de referencia se pesaron con precisión y se añadieron con acetonitrilo para dar exactamente 100 mi de solución. Se obtuvieron exactamente 0.8 mi de la solución y se añadieron con exactamente 4 mi de la solución estándar interna,
y luego se añadieron con el agente disolvente para dar 10 mi de solución estándar. El agente fluorescente de etiquetado se añadió a la solución respectiva, se agitó y se dejó a temperatura ambiente. Luego, la solución respectiva en una cantidad que teóricamente da 3.6 ng del compuesto 1 , se cargó en la columna y se analizó bajo la condición que sigue.
Condición del análisis HPLC Columna: columna de acero inoxidable de 5 mm x 25 cm empacada con octadecilsilano tratado con gel de sílice para HPLC ( 5 µ?t?). Fase móvil: mezcla de acetonitrilo grado de HPLC.metanol grado de HPLC:acetato de amonio (0.05 mol/l). Temperatura: 35°C. Detector: espectrofotofluorómetro. Los resultados se muestran en el Cuadro 1.
CUADRO 1 Concentración del compuesto 1, después de almacenamiento a 5S°C
Porcentaje basado en la cantidad teórica (240 µg/g)
EJEMPLO COMPARATIVO 1
De conformidad con la misma manera que se describe en el Ejemplo 1 , se midió la estabilidad del compuesto bicíclico en varios vehículos. Los vehículos y los resultados se muestran en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Concentración del compuesto 1 después de almacenaje a 55°C
' Porcentaje basado en la cantidad teórica (240 µg/g) 2) Polysorb 85/70/00™, ROQUETTE AMERICA, Inc.
De conformidad con los resultados del Ejemplo 1 y del Ejemplo comparativo 1 , la estabilidad del compuesto 1 mejora de manera significativa al mezclarlo con un poliol y/o un éster de ácido graso distinto de glicérido.
EJEMPLO 2
Cien (100) partes por peso de gelatina (tipo A, masa alta, SKW
Biosystems #195F) y 35 partes por peso de glicerina, un plastificante, se mezclaron en agua y se secaron para dar la pieza de gelatina cuyo contenido de agua fue de aproximadamente 4%. El compuesto 1 se disolvió en
triglicérido de ácido graso de cadena media (grado USP/NF) para dar una mezcla líquida que comprende 60 µg/g del compuesto. 0.5 g de la mezcla liquida y 0.5 g de la pieza de gelatina se pusieron juntos en un contenedor sellado y se mantuvieron a 40°C durante 21 días. La concentración del compuesto 1 contenido en la mezcla líquida de la misma manera que en el Ejemplo 1. Como resultado, la cantidad del compuesto 1 en el día 27 fue de 97.0% sobre la base de una cantidad teórica (60 µg/g). De conformidad con el Ejemplo 2, la estabilidad del compuesto bicíclico de la fórmula (I) puede mejorar incorporándolo en la cápsula de gelatina que comprende un poliol como un plastificante.
EJEMPLO 3
Se añadió glicerina, en una cantidad que se muestra en el Cuadro 3, en una cantidad apropiada de agua; se agitó y se calentó. Luego, se le añadió gelatina en 100 partes por peso para dar la solución de gelatina. El compuesto 1 se disolvió en triglicérido de ácido graso de cadena media (grado USP/NF) para dar una solución de relleno que contenía 240 µg/g del compuesto 1. La solución de gelatina y la solución de relleno se cargaron en una máquina de formación y relleno de cápsula para dar la cápsula que contenía la solución de relleno, y la cápsula se secó para dar la cápsula de gelatina suave.
La cápsula se puso en un contenedor sellado y se mantuvo a
40°C durante 2 meses. La concentración de compuesto 1 en la solución de
relleno contenida en la cápsula se determinó después de 1 y 2 meses de
almacenamiento, de la misma manera que en el Ejemplo 1.
CUADRO 3
Estabilidad de la cápsula de gelatina suave del compuesto 1
Conc. (% de la inicial)
Cápsula de gelatina suave 40°C (partes por peso) 1 mes 2 meses Solución de 45 100.0% 98.7%
Gelatina 100 alcohol de azúcar 1) 55 97.7% 94.0%
Claims (22)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto biciclico representado por la fórmula (I): en donde: A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; V-i y V2 son carbono u oxígeno; Wi y W2 son
- ¾ R5 R4 R5 0 O en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo hidrocarburo alifático bivalente inferior o medio saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo oxi heterocíclico; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo oxi heterocíclico; y R3 es un hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, o grupo heterocíclico; y un poliol y/o éster de ácido graso distinto de glicérido. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto bicíclico es un compuesto de la fórmula (I), en donde: A es -COOH o un derivado funcional del mismo; X1 y X2 son halógeno; W-i es =0, o donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, el otro es hidroxi; W2 está cuando ambos de R4 y R5 son hidrógeno; Z es oxígeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente, saturado o insaturado, R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, R3 es un hidrógeno.
- 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el poliol es glicerina, propileno glicol o polietileno glicol.
- 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el éster de ácido graso es éster de ácido graso de propileno glicol.
- 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el éster de ácido graso es un éster de un ácido graso y un alcohol monovalente de C1-
- 6. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el éster de ácido graso es isopropil palmitato.
- 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está en una forma de dosificación adecuada para la administración oral.
- 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque está formulada como una cápsula.
- 9. - Un método para estabilizar un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): en donde: A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; V-? y V2 son carbono u oxígeno; \N- y W2 son en donde R y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo hidrocarburo alifático bivalente inferior o medio saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterociclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterociclico o grupo oxi heterociclico; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo, ariloxi, grupo heterociclico o grupo oxi heterociclico; y R3 es un hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, o grupo heterociclico; que comprende el paso de mezclar el mismo con un poliol y/o un éster de ácido graso distinto de glicérido.
- 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque A es -COOH o un derivado funcional del mismo; X^ y X2 son halógeno; W-i es =0, o donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, el otro es hidroxi; W2 está cuando ambos de R4 y R5 son hidrógeno; Z es oxígeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente, saturado o insaturado, R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, y R3 es un hidrógeno.
- 11. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el poliol es glicerina, propileno glicol o polietileno glicol.
- 12. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el éster de ácido graso es éster de ácido graso de propileno glicol.
- 13. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el éster de ácido graso es un éster de un ácido graso y un alcohol monovalente de C1-6.
- 14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el éster de ácido graso es isopropil palmitato.
- 15. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque está en una forma de dosificación adecuada para la administración oral.
- 16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque está formulada como una cápsula.
- 17. - Una formulación de cápsula de gelatina suave de un compuesto bicíclico de la fórmula (I): en donde: A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; Vi y V2 son carbono u oxígeno; W1 y W2 son en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo hidrocarburo alifático bivalente inferior o medio saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo oxi heterocíclico; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo, ariloxi, grupo heterociclico o grupo oxi heterocíclico; R3 es un hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, o grupo heterocíclico; que comprende: una concha de cápsula de gelatina suave que comprende gelatina y un alcohol de azúcar como plastificante; y una mezcla que comprende a dicho compuesto bicíclico y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que está relleno en la concha.
- 18. - La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque A es -COOH o un derivado funcional del mismo; Xi y X2 son halógeno; Vv^ es =O, o donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, el otro es hidroxi; W2 está cuando ambos de R4 y R5 son hidrógeno; Z es oxígeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente, saturado o insaturado, R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, y R3 es hidrógeno.
- 19. - La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es un éster de ácido graso o un poliol.
- 20. - La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el éster de ácido graso es un glicérido.
- 21. - La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el poliol es glicerina.
- 22. - Un método para estabilizar un compuesto bicíclico de la fórmula (I): en donde: A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; Vi y V2 son carbono u oxigeno; Wi y W2 son R4 R5 R4 R5 O O en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un carbono, oxigeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo hidrocarburo alifático bivalente inferior o medio saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo oxi heterocíclico; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo oxi heterocíclico; R3 es un hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, o grupo heterocíclico, que comprende: dispersar o mezclar el compuesto bicíclico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para dar una mezcla líquida, e incorporar la mezcla líquida en una cápsula de gelatina suave cuya concha comprende gelatina y un poliol como un plastificante.
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Family Cites Families (43)
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| US839223A (en) | 1906-07-11 | 1906-12-25 | George A Wickham | Ankle-brace. |
| US1334596A (en) | 1918-06-12 | 1920-03-23 | William S Crouch | Fracture apparatus |
| US1769781A (en) | 1926-09-21 | 1930-07-01 | Harrison Laurence | Antidazzle device for the headlights of motor vehicles |
| US1656322A (en) | 1927-06-01 | 1928-01-17 | Ottillie L Fischer | Brace for club feet |
| US2492920A (en) | 1945-12-22 | 1949-12-27 | Koster Grace Vivien | Device in aid of spastics |
| DE831872C (de) | 1950-11-14 | 1952-02-18 | Bartholomaeus Weingast | Fuss-Stuetzvorrichtung |
| USRE27957E (en) | 1971-12-15 | 1974-04-02 | Bi-valved cast | |
| US4358603A (en) * | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
| GB8305693D0 (en) * | 1983-03-02 | 1983-04-07 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| KR920007569B1 (ko) * | 1984-11-30 | 1992-09-07 | 쥬우가이 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 프로스타글란딘 e 유도체의 안정한 제제의 제조방법 |
| US5166174A (en) * | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
| US5380709A (en) | 1987-01-28 | 1995-01-10 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti ulcers containing same |
| CA1322749C (en) * | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
| US5225439A (en) | 1987-01-28 | 1993-07-06 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti ulcers containing same |
| US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| JPH0791192B2 (ja) * | 1989-11-22 | 1995-10-04 | 株式会社上野製薬応用研究所 | ガス交換機能不全処置剤 |
| TW249226B (es) * | 1990-04-04 | 1995-06-11 | Aderk Ueno Kk | |
| US5020523A (en) | 1990-10-09 | 1991-06-04 | Capra Resources, Inc. | Foot and leg splint device |
| ES2093774T3 (es) * | 1991-03-14 | 1997-01-01 | R Tech Ueno Ltd | Estimulacion de la curacion de heridas con un compuesto 15-cetoprostaglandina. |
| IT1263840B (it) * | 1993-03-30 | 1996-09-04 | Giuseppe Furiosi | Formulazioni orali di ubidecarenone in forma di capsule |
| DE9319050U1 (de) | 1993-12-11 | 1994-02-17 | Step-Medizintechnik GmbH, 78054 Villingen-Schwenningen | Peroneus-Orthese |
| CA2150287C (en) * | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| WO1996006087A1 (en) * | 1994-08-22 | 1996-02-29 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic compounds |
| AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| CN102126998B (zh) | 1996-06-10 | 2013-06-12 | 苏坎波公司 | 内皮素拮抗剂 |
| JP3217293B2 (ja) * | 1997-04-17 | 2001-10-09 | 株式会社アールテック・ウエノ | 発毛・育毛剤 |
| US5908398A (en) | 1998-01-27 | 1999-06-01 | Detoro; William W. | Ajustable ankle and foot orthosis brace |
| EP1172104A4 (en) | 1999-02-23 | 2002-11-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PREPARATIONS FROM SOFT POCKET CAPSULES CONTAINING DIHYDROBENZOFURANE DERIVATIVES |
| TWI225398B (en) * | 1999-07-14 | 2004-12-21 | R Tech Ueno Ltd | Composition for treatment of external secretion disorders |
| ATE402925T2 (de) * | 1999-10-15 | 2008-08-15 | Sucampo Ag | Neue zusammensetzung enthaltend eine bicyclische verbindung und ein glycerid |
| AU2001281119A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic compounds as h3 receptor ligands |
| US6414016B1 (en) | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
| TWI331920B (en) * | 2001-11-14 | 2010-10-21 | Sucampo Ag | Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients |
| JP4336099B2 (ja) * | 2002-11-29 | 2009-09-30 | 東海カプセル株式会社 | ユビデカレノン含有組成物 |
| EP1641462B1 (en) * | 2003-07-03 | 2010-11-24 | Sucampo AG | Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener |
| GEP20084527B (en) * | 2003-09-03 | 2008-11-10 | Pfizer | Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity |
| KR101166394B1 (ko) | 2004-02-06 | 2012-07-23 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Ｅｄ-71 제제 |
| CA2569654C (en) * | 2004-06-15 | 2010-12-21 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| CN101048163A (zh) * | 2004-09-02 | 2007-10-03 | 苏坎波公司 | 用于治疗胃肠道疾病的前列腺素衍生物 |
| TWI387454B (zh) * | 2004-09-02 | 2013-03-01 | 蘇坎波公司 | 治療胃腸道疾病之方法及組成物 |
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