MX2008008166A - Derivados de pirimidinil-aril-urea que son inhibidores de fgf - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a heteroaril-aril-ureas de la Fórmula (lA):(ver fórmula (IA)) en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos en la presente, al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de proteína;a preparaciones farmacéuticas que comprenden estas heteroaril-aril-ureas;a procesos para la fabricación de estos compuestos novedosos, y a métodos de tratamiento que comprenden el uso de estas heteroaril-aril-ureas.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINIL-ARIL-UREA QUE SON INHIBIDORES DE FGF Descripción de la Invención La invención se refiere a novedosos compuestos, formulaciones, métodos y usos. De una manera más particular, se refiere a novedosas heteroaril-aril-ureas, y/o al uso de, o a métodos que comprenden el uso de, los compuestos, que se pueden describir como heteroaril-aril-ureas, en el tratamiento, o en la fabricación de formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento, de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína. La invención se refiere a métodos de uso de estos compuestos en el tratamiento de las enfermedades mencionadas, a preparaciones farmacéuticas que comprenden las heteroaril-aril-ureas, y a procesos para la fabricación de estas heteroaril-aril-ureas novedosas. La invención se refiere a otro asunto objeto, como se da a conocer más adelante. Antecedentes de la Invención Las cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de los residuos específicos de serina, treonina, o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como un conmutador molecular que regula la proliferación, activación, y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad aberrante o excesiva de la cinasa de proteína en muchos estados de enfermedad, incluyendo los trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades in vitro, y en muchos casos in vivo, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de los inhibidores de la cinasa de proteína. Las cinasas caen en gran parte en dos grupos, aquéllos específicos para la fosforilación de serina y treonina, y aquéllos específicos para la fosforilación de tirosina. En adición, algunas cinasas, referidas como cinasas de "especificidad doble", son capaces de fosforilar la tirosina, así como los residuos de serina/treonina. Las cinasas de proteína también se pueden caracterizar por su localización dentro de la célula. Algunas cinasas son proteínas receptoras transmembrana capaces de enlazarse con los ligandos externos a la membrana celular. El enlace de los ligandos altera la actividad catalítica de la cinasa de proteína receptora. Otras son las proteínas no receptoras que carecen de un dominio transmembrana, y todavía otras son ecto-cinasas que tienen un dominio catalítico sobre la porción extracelular (ecto) de una proteína transmembrana, o que son secretadas como proteínas extracelulares solubles. Muchas cinasas están involucradas en las cascadas reguladoras, en donde sus sustratos pueden incluir otras cinasas cuyas actividades sean reguladas por su estado de fosforilación . Por consiguiente, la actividad de un efector corriente abajo es modulada por la fosforilación que resulta de la activación de la senda. Las cinasas de proteína tirosina receptoras (RPTKs) son una sub-clase de receptores que se extienden transmembrana dedicados a una actividad de cinasa de tirosina intrínseca estimulable por el ligando. La actividad de las cinasas de proteína tirosina receptoras está estrechamente controlada. Cuando se mutan o se alteran estructuralmente, las cinasas de proteína tirosina receptoras pueden llegar a ser potentes oncoproteínas, provocando la transformación celular, o cuando menos la mala regulación. En principio, para todas las cinasas de proteína tirosina receptoras involucradas en cáncer, la mala regulación oncogénica resulta de la liberación perturbación de uno o varios de los mecanismos de auto-control que aseguran la represión normal de los dominios catalíticos. Más de la mitad de las cinasas de proteína tirosina receptoras se han encontrado repetidamente ya sea en las formadas mutadas o bien sobre-expresadas asociadas con las malignidades humanas (incluyendo los casos esporádicos; Blume-Jensen y colaboradores, Nature 41 1 : 355-365 (2001 )) . La sobre-expresión de la cinasa de proteína tirosina receptora conduce a la activación de la cinasa constitutiva, mediante el aumento de la concentración de dímeros. Los ejemplos son Neu/ErbB2, y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , que con frecuencia se amplifican en los carcinomas de mama y de pulmón, y los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR) asociados con los trastornos esqueléticos y proliferativos (Blume-Jensen y colaboradores, 2001 ) . La angiogénesis es el mecanismo mediante el cual se forman nuevos capilares a parti r de los vasos existentes. Cuando se requiere, el sistema vascular tiene el potencial para generar nuevas redes capilares, con el objeto de mantener el funcionamiento apropiado de los tejidos y órganos. Sin embargo, en el adulto, la angiogénesis está regularmente limitada, presentándose solamente en el proceso de sanado de heridas y en la neovascularización del endometrio durante la menstruación. Véase Merenmies y colaboradores, Cell Growth & Differentiation, 8, 3-1 0 ( 1 997) . Por otra parte, la angiogénesis indeseada es una indicación de varias enfermedades, tales como retinopatías, soriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , y cáncer (tumores sólidos). Folkman, Nature Med. , 1 , 27-31 ( 1 995) . Las cinasas de proteína que han mostrado estar involucradas en el proceso angiogénico incluyen a tres miembros de la familia de cinasa de ti rosina receptora del factor de crecimiento: VEGF-R2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2, también conocido como KDR (receptor del dominio de inserto de cinasa) , y como FLK1 ) ; FGF-R (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) ; y TEK (también conocido como Tie-2). TEK (también conocido como Tie-2) es una cinasa de tirosina receptora expresada solamente en las células endoteliales, que se ha demostrado que tiene un papel en la angiogénesis. El enlace del factor angiopoietina-1 da como resultado la autofosforilación del dominio de cinasa de TEK, y da como resultado un proceso de transducción de señal que parece mediar la interacción de las células endoteliales con las células de soporte peri-endotelial , facilitando de esta manera la maduración de los vasos sanguíneos recién formados. El factor angiopoietina-2, por otra parte, parece antagonizar la acción de la angiopoietina-1 sobre TEK, y altera la angiogénesis. Maisonpierre y colaboradores, Science, 277, 55-60 ( 1 997) . La administración de Ad-ExTek, un dominio extracelular de expresión adenoviral soluble de Tie-2, inhibe la metástasis tumoral cuando se suministra en el momento del corte quirúrgico de los tumores primarios en un modelo de metástasis tumoral de ratón clínicamente relevante (Lin y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 95, 8829-8834 (1 998)). La inhibición de la función de Tie-2 mediante ExTek, puede ser consecuencia del secuestro del ligando de angiopoietina y/o de la heterodimerización con el receptor de Tie-2 nativo. Este estudio demuestra que la alteración de las sendas de señalización de Tie-2, primero, puede ser bien tolerada en los organismos saludables, y segundo, puede proporcionar un beneficio terapéutico. El Cromosoma Filadelfia es un indicador de la leucemia mielógena crónica (CML), y llega un gen híbrido que contiene exones N-terminales del gen bcr, y la parte C-terminal mayor (exones 2-1 1 ) del gen c-abl. El producto genético es una proteína de 21 0 kD (p21 0 Bcr-Abl) . La parte de Abl de la proteína Bcr-Abl contiene la cinasa de tirosina abl , que es estrechamente regulada en la c-abl de tipo silvestre, pero es constitutivamente activada en la proteína de fusión Bcr-Abl. Esta cinasa de tirosina mal regulada interactúa con múltiples sendas de señalización celular, conduciendo a la transformación y a la proliferación mal regulada de las células (Lugo y colaboradores, Science 241, 1079 ( 1 990)). También se han identificado formas mutantes de la proteína Bcr-Abl. Se ha publicado una revisión detallada de las formas mutantes de Bcr-Abl (Cowan-Jones y colaboradores, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299) . La EphB4 (también denominada como HTK) y su ligando, efrina B2 (HTKL) tienen papeles críticos en el establecimiento y en la determinación de las redes vasculares. Sobre el epitelio venoso, EphB4 se expresa específicamente, mientras que, durante las primeras etapas del desarrollo vascular, la efrina B2 se expresa de una manera específica y recíproca sobre las células endoteliales arteriales. Los genes disfuncionales conducen a la letalidad embrionaria en ratones, y los embriones muestran defectos idénticos en la formación de las conexiones capilares en el caso de un defecto ya sea en la efrina B2 ó en la EphB4. Ambas se expresan en el primer sitio de la hematopoiesis y del desarrollo vascular, durante la embriogénesis. Se estableció un papel esencial para un desarrollo hematopoiético, endotelial , de hemangioblastos, y del mesodermo primitivo apropiado. La deficiencia de EphB4 da como resultado una alteración en el resultado de la diferenciación mesodérmica de las células totipotentes embrionarias. La expresión ectópica de EphB4 en el tejido de mamífero da como resultado una arquitectura desordenada, una función anormal del tejido, y una predisposición a la malignidad (véase, por ejemplo, N . Munarini y colaboradores, J. Cell. Sci. 1 1 5, 25-37 (2002)). A partir de estos y otros datos, se ha concluido que la expresión inadecuada de EphB4 puede estar involucrada en la formación de malignidades, y por lo tanto, que se puede esperar que la inhibición de EphB4 sea una herramienta para combatir las malignidades, por ejemplo el cáncer y similares. La c-Src (también conocida como p60 c-Src) es una cinasa de tirosina no receptora citosólica. c-Src está involucrada en la transducción de señales mitogénicas a partir de un número de factores de crecimiento de polipéptidos, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDG F). c-Src se sobre-expresa en los cánceres mamarios, en los cánceres pancreáticos, en los neu roblastomas, y en otros. Se ha identificado una c-Src mutante en el cáncer de colon humano. La c-Src fosforila un número de proteínas que están involucradas en la regulación del ruido entre la matriz extracelular y el citoesqueleto de actina citoplásmico. La modulación de la actividad de c-Src podría tener implicaciones en las enfermedades relacionadas con la proliferación , diferenciación, y muerte celular. Véase Bjorge, J . D. , y colaboradores, (2000) Oncogene 1 9(49) :5620-5635; Halpern, M. S. , y colaboradores, ( 1 996) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 93(2), 824-7; Beisches, A. P. , y colaboradores, ( 1 997) Frontiers in Bioscience [Publicación Electrónica] 2:D501 -D51 8; Zhan, X. , y colaboradores, (2001 ) Chemical Reviews 101 :2477-2496; Haskell, M . D. , y colaboradores, (2001 ) Chemical Reviews 1 01 :2425-2440.

Ahora se reconoce que la cinasa de tirosina receptora de cinasa de tirosina tipo fms 3 (FLT3) es un mediador crítico en la patogénesis de las leucemias mieloides y de algunas leucemias linfoides. La activación de FLT3 sobre las células leucémicas mediante el ligando de FLT3, conduce a la dimerización del receptor y a la transducción de señales en las sendas que promueven el crecimiento celular e inhiben la apoptosis (Blood, Volumen 98, Número 3, páginas 885-887 (2001)). El uso de los inhibidores de cinasa de tirosina para la terapia de la leucemia mielógena aguda es impedida por la adquisición de mutaciones en el dominio catalítico de cinasa, y en el caso de BCR-ABL, estas mutaciones confieren resistencia al imatinib. FLT3 se expresa ampliamente en la leucemia mieloide aguda, y en algunos casos de leucemia linfocítica aguda. La activación de las mutaciones en FLT3 contiene un pobre riesgo en los pacientes con leucemia mielógena aguda. Por consiguiente, FLT3 es un objetivo prometedor para la intervención terapéutica. La cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) se expresa en un número de tumores, tales como cáncer pulmonar microcelular, cáncer de próstata, y glioblastoma, así como en los compartimientos estromales y vasculares de muchos tumores. La expresión de tanto PDGF como de los receptores de PDGF (PDGFRs) se ha observado en el cáncer pancreático (Ebert M. y colaboradores, Int J Cáncer, 62:529-535 (1995)).

Las cinasas de serina/treonina Raf son componentes esenciales del módulo de señalización de la cinasa de proteína activada por mitógeno/Ras (MAPK) , que controla un programa de transcripción complejo en respuesta a los estímulos celulares externos. Los genes Raf codifican para cinasas de proteína específicas de seri na-treonina altamente conservadas, que se sabe que se enlazan con el oncogén ras. Son parte de una senda de transducción de señales que se cree que consiste en las cinasas de tirosina receptoras, p21 ras, cinasas de proteína Raf, cinasas Mek1 (activador de ERK, ó MAPKK) , y cinasas ERK (MAPK) , que finalmente fosforilan los factores de transcripción. En esta senda, las cinasas Raf son activadas por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de la Cinasa de Cinasa de Proteína Activada por Mitógeno (denominadas Mek1 y Mek2), que son cinasas de treonina/tirosina de especificidad doble. Ambas isoformas Mek activan las cinasas activadas por mitógeno 1 y 2 (MAPK, también denominada como cinasa regulada por ligando extracelular 1 y 2, o Erk1 y Erk2) . Las MAPKs fosforilan muchos sustratos, incluyendo los factores de transcripción, y al hacerlo de esta manera, establecen su programa de transcripción. La participación de la cinasa Rafe la senda de Ras/MAPK, tiene influencia sobre, y regula muchas funciones celulares, tales como proliferación , diferenciación , sobrevivencia, transformación oncogénica, y apoptosis. Tanto el papel esencial como la posición de Raf en muchas sendas de señalización, se han demostrado a partir de los estudios que utilizan mutantes de Raf inhibidores mal regulados y dominantes en células de mamífero, así como a partir de los estudios que emplean técnicas bioquímicas y genéticas en organismos modelo. En muchos casos, la activación de Raf mediante los receptores que estimulan la fosforilación de tirosina celular, depende de la actividad de Ras, indicando que Ras funciona corriente arriba de Raf. Después de la activación, Raf-1 fosforila entonces y activa Mek1, dando como resultado la propagación de la señal hasta los efectores corriente abajo, tales como MAPK (cinasa de proteína activada por mitógeno) (Crews y colaboradores (1993) Cell 74:215). Las cinasas de serina/treonina Raf se consideran como los efectores de Raf primarios involucrados en la proliferación de las células animales (Avruch y colaboradores (1994) Trends Biochem. Sci. 19:279). La cinasa Raf tiene tres isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf), A-Raf, y B-Raf, distinguidas por su capacidad para interactuar con Ras, para activar la senda de la cinasa MAPK, la distribución de tejido, y la localización sub-celular (Marias y colaboradores, Biochem. J. 351:289-305, 2000; Weber y colaboradores, Oncogene 19:169-176, 2000; Pritchard y colaboradores, Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995). Los estudios recientes han demostrado que la mutación de B-Raf en los nevos de la piel es un paso crítico en el inicio de la neoplasia melanocítica (Pollock y colaboradores, Nature Genetics 25:1-2, 2002). Adicionalmente, han surgido estudios más recientes de que se presenta una mutación activadora en el dominio de cinasa de B-Raf en aproximadamente el 66 por ciento de los melanomas, en el 12 por ciento de carcinoma de colon, y en el 14 por ciento de cáncer de hígado (Davies y colaboradores, Nature 417:949-954, 2002) (Yuen y colaboradores, Cáncer Research 62:6451-6455, 2002) (Brose y colaboradores, Cáncer Research 62:6997-7000, 2002). Los inhibidores de la senda de Raf/MEK/ERK al nivel de las cinasas Raf, pueden ser potencialmente efectivos como agentes terapéuticos contra los tumores con cinasas de tirosina receptoras sobre-expresadas o mutadas, cinasas de tirosina intracelulares activadas, tumores con Grb2 aberrantemente expresada (una proteína adaptadora que permite el estímulo de Ras mediante el factor de intercambio Sos), así como tumores que alojan mutaciones activadoras de Ras misma. En los primeros estudios clínicos, un inhibidor de la cinasa Raf-1, que también inhibe B-Raf, ha mostrado la promesa como un agente terapéutico en la terapia de cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002; Sebastien y colaboradores, Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253, 2002). La alteración de la expresión de Raf en las líneas celulares a través de la aplicación de la tecnología anti-sentido de ARN, ha mostrado suprimir la tumorigenicidad mediada tanto por Ras como por Raf (Kolch y colaboradores, Nature 349:416-428, 1991; Monia y colaboradores, Nature Medicine 2(6):668-675, 1996). Factores de Crecimiento de Fibroblastos El crecimiento normal, así como la reparación y remodelación del tejido, requieren de un control específico y delicado de activación de los factores de crecimiento y sus receptores. Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs) constituyen una familia de más de 20 polipéptidos estructuralmente relacionados que están regulados por el desarrollo y que se expresan en una amplia variedad de tejidos. Los factores de crecimiento de fibroblastos estimulan la proliferación, la migración celular, y la diferenciación, y tienen un papel importante en el desarrollo esquelético y de las extremidades, en el sanado de heridas, en la reparación del tejido, en la hematopoiesis, angiogénesis, y tumorigénesis (revisado en Ornitz, Novartis Found Svmp 232:63-76; discusión 76-80, 272-82 (2001 )) . La acción biológica de los factores de crecimiento de fibroblastos es mediada por los receptores de superficie celular específicos pertenecientes a la familia de cinasas de proteína RPTK. Estas proteínas consisten en un dominio de enlace de ligando extracelular, un solo dominio transmembrana, y un dominio de cinasa de tirosina intracelular que sufre fosforilación al enlazarse con el factor de crecimiento de fibroblastos. Se han identificado hasta la fecha cuatro receptores del factor de crecimiento de fibroblastos: FGFR 1 (también denominado como Flg, gen tipo fms, flt-2, bFG FR, N-bFGFR ó Cek1 ) , FGFR2 (también denominado como cinasa expresada en bacterias Bek, KGFR , Ksam , Ksaml, y Cek3) , FGFR3 (también denominado como Cek2), y FG FR4. Todos los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos maduros comparten una estructura com ún que consiste en un péptido de señal amino- terminal, tres dominios de tipo inmunoglobulina extracelulares (dominio Ig I , dominio Ig I I , dominio Ig I I I) , con una región acida entre los dominios Ig (el dominio de "cuadro ácido") , un dominio transmembrana, y dominios de cinasa intracelulares (Ullrich y Schlessinger, Cell 61 :203, 1 990; Johnson y Williams (1 992) Adv. Cáncer Res. 60: 1 -41 ). Las distintas isoformas de FG FR tienen diferentes afinidades de enlace para los diferentes ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos, y por lo tanto, FGF8 (factor de crecimiento inducido por andrógeno) y FGF9 (factor activador glial) parecen tener una mayor selectividad para el FGFR3 (Chellaiah y colaboradores, J. Biol. Chem. 1 994; 269: 1 1 620) . Otra importante clase de sitios de enlace de superficie celular incluye los sitios de enlace para los proteoglicanos de sulfato de heparano (HSPG) , que se requieren para la interacción de alta afinidad y la activación de todos los miembros de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos. La expresión específica del tejido de las variantes estructurales del sulfato de heparano confieren especificidad de ligando-receptor y actividad de FGFs. Enfermedades Relacionadas con el FGFR Los recientes descubrimientos muestran que un número creciente de anormalidades esqueléticas, incluyendo la acondroplasia, la forma más común de enanismo humano, resultan de las mutaciones en FGFRs. Las mutaciones puntuales específicas en diferentes dominios de FGF-R1 , FGF-R2, y FGF-R3, están asociadas con las displasias esqueléticas humanas dominantes autosomales clasificadas como síndromes de craneosinostosis y síndromes de enanismo (Coumoul y Deng, Birth Defects Research 69:286-304 (2003)). Las displasias esqueléticas asociadas con mutaciones de FGF-R3 incluyen hipocondroplasia, acondroplasia severa con retardo de desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN) , y displasia tanatofórica (TD) (Webster y colaboradores, Trends Genetics 1 3 (5) : 1 78-1 82 ( 1997); Tavormina y colaboradores, Am. J. Hum. Genet., 64:722-731 (1 999)) . También se han descrito mutaciones de FGFR3 en dos fenotipos de craneosinostosis: craneosinostosis coronal de Muenke (Bellus y colaboradores, Nature Genetics, 1 4: 1 74-1 76 (1 996) ; Muenke y colaboradores, Am. J. Hum. Genet., 60:555-564 ( 1 997)) , y síndrome de Crouzon con acantosis nigricans (Meyers y colaboradores, Nature Genetics, 1 1 :462-464 ( 1 995)). El síndrome de Crouzon está asociado con mutaciones puntuales específicas en FGFR2 , y tanto la forma familiar como esporádica del síndrome de Pfeiffer, están asociadas con mutaciones en FGFR1 y FGFR2 (Galvin y colaboradores, PNAS EUA, 93:7894-7899 (1 996) ; Schell y colaboradores, Hum. Mol. Gen., 4:323-328 (1 995)) . Las mutaciones en los FGFRs dan como resultado una activación constitutiva de los receptores mutados, y una mayor actividad de cinasa de proteína tirosina receptora, haciendo que las células y el tejido sean incapaces de diferenciarse. De una manera específica, la mutación de acondroplasia da como resultado una mejor estabilidad del recapturador mutado, que disocia la activación del receptor de la disminución , conduciendo a una maduración restringida de condrocitos y a una inhibición del crecimiento óseo (revisado en Vajo y colaboradores, Endocrme Reviews, 21 ( 1 ) .23-39 (2000)) . Existe una evidencia acumulada de mutaciones que activan FGFR3 en diferentes tipos de cáncer. El FGFR3 constitutivamente activado en dos cánceres epiteliales comunes, de vejiga y de cérvix, así como en mieloma múltiple, es la primera evidencia de un papel oncogénico para FGFR3 en los carcinomas. En adición, un estudio muy reciente reporta la presencia de mutaciones activadoras de FGFR3 en una gran proporción de tumores de piel benignos (Logie y colaboradores, Hum. Mol. Genet 2005) . FG FR3 parece ser actualmente el oncogén más frecuentemente mutado en el cáncer de vejiga, en donde se muta en casi el 50 por ciento de los casos de cáncer de vejiga totales, y en aproximadamente el 70 por ciento de los casos que tienen tumores de vejiga superficiales (Cappellen, y colaboradores, Nature Genetics 1 999, 23J 9-20; van Rhijn, y colaboradores, Cáncer Research 2001 , 61 : 1 265-1268; Billerey, y colaboradores, Am. J. Pathol 2001 , 1 58: 1955- 1959, Publicación Internacional Número WO 2004/085676) También, se ha reportado la sobre-expresión de FGFR3 en el cáncer de vejiga (superficial e invasivo) (Gomez-Roman y colaboradores, Climcal Cáncer Research 2005) . La sobre-expresión aberrante de FGFR3 como una consecuencia de la translocalización cromosómica t(4J 4) se reporta en el 1 0 al 25 por ciento de los casos de mieloma múltiple (Chesi y colaboradores, Nature Genetics 1997, 16:260-264; Richelda y colaboradores, Blood 1997, 90:4061-4070; Sibley y colaboradores, BJH 2002, 118:514-520; Santra y colaboradores, Blood 2003, 101:2374-2476). Se ven mutaciones activadoras de FGFR3 en del 5 aMO por ciento de los mielomas múltiples con t(4J4), y están asociadas con el progreso tumoral (Chesi y colaboradores, Nature Genetics 1997, 16:260-264; Chesi y colaboradores, Blood, 97 (3):729-736 (2001); Intini, y colaboradores, SJH2001, 114:362-364). En este contexto, las consecuencias de la señalización de FGFR3 con frecuencia parecen ser específicas del tipo. En los condrocitos, la hiperactivación de FGFR3 da como resultado la inhibición del crecimiento (revisado en Omitz, 2001), mientras que en las células de mieloma, contribuye al progreso tumoral (Chesi y colaboradores, 2001). Se ha encontrado que la inhibición de la actividad de FGFR3 representa un medio para tratar las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, como por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T que incluyen, pero limitándose a, artritis reumatoide (RA), artritis por colágeno II, esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), soriasis, diabetes de establecimiento juvenil, enfermedad de Sjogren, enfermedad de tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad celíaca, y miastenia gravis. Véase la Publicación Internacional Número WO 2004/1 1 0487. Los trastornos resultantes de las mutaciones de FG FR3 se describen también las Publicaciones Internacionales N úmeros WO 03/023004 y WO 02/1 02972. Entre las enfermedades promovidas por FGFR3, y también otros FGFRs (en especial en relación con , por ejemplo, con los niveles en suero aberrantes de FGF23), tenemos además el raquitismo hipofosfatémico dominante autosomal (ADHR) , raquitismo hipofosfatémico enlazado con el cromosoma-X (XLH) , osteomalacia inducida por tumor (TÍO) , displasia fibrosa del hueso (FH) , que deben mencionarse (véase también X. Yu y colaboradores, Cytokine & Growth Factor Reviews 16, 221 -232 (2005) , y X. Yu y colaboradores, Therapeutic Apheresis and Dialysis 9(4), 308-31 2 (2005)) . La amplificación y/o sobre-expresión genética de FGFR 1 , FGFR2, y FGFR4, se ha implicado en el cáncer de mama (Penault-Llorca y colaboradores, Int. J. Cáncer 1995; Theillet y colaboradores, Genes Chrom. Cáncer 1 993; Adnane y colaboradores, Oncogene 1 991 ; Jaakola y colaboradores, Int J Cáncer 1 993; Yamada y colaboradores, Neuro. Res. 2002) . La sobre-expresión de FGFR1 y FGFR4 también está asociada con los adenocarcinomas pancreáticos y los astrocitomas (Kobrin y colaboradores, Cáncer Research 1 993; Yamanaka y colaboradores, Cáncer Research 1993; Shah y colaboradores, Oncogene 2002; Yamaguchi y colaboradores, PNAS 1 994; Yamada y colaboradores, Neuro. Res. 2002). El cáncer de próstata también se ha relacionado con la sobre-expresión de FGFR 1 (Giri y colaboradores, Clin. Cáncer Res., 1 999) . Los FG Fs/FGFRs también están involucrados en la angiogénesis. Por consiguiente, la di rección al sistema de FG FR también se prevé como una terapia anti-angiogénica para tratar los tumores primarios, así como las metástasis. (Véase, por ejemplo, Presta y colaboradores, Cytokine & Growth Factors Reviews 1 6, 1 59- 1 78 (2005)) . También se ha descrito que las mutaciones, en especial en FG FR3 (por ejemplo, FGFR3b) , son responsables de la activación constitutiva de estos receptores en el caso del carcinoma oral de células escamosas (véase, por ejemplo, Y. Zhang y colaboradores, Int. J. Cáncer 1 1 7, 1 66- 1 68 (2005)) . Se ha reportado que la mayor expresión (especialmente bronquial) de los FGFRs, en especial del FGFR 1 , está asociada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (véase, por ejemplo, Kranenburg y colaboradores, J. Pathol. 206, 28-38 (2005)) . Se ha reportado que las translocalizaciones cromosómicas que involucran el locus de FGF-R 1 , y que dan como resultado las formas activadas del FGF-R 1 , son responsables del síndrome mieloproliferativo 8p1 1 = síndrome mieloproliferativo eosinofílico (EMS) (véase D. Macdonald y colaboradores, Cross NCP (2002) Acta Haematologica 107: 101 -107) . También se ha descrito que los métodos para antagonizar los FGFRs, en especial FGFR 1 ó FGFR4, son útiles en el tratamiento de obesidad, diabetes y/o enfermedades relacionadas con la misma, tales como síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, niveles aberrantes de colesterol y triglicéridos, trastornos dermatológicos (por ejemplo, infecciones, venas varicosas, acantosis nigricans, eczema, intolerancia al ejercicio, diabetes tipo 2, resistencia la insulina, hipercolesterolemia, colelitiasis, lesión ortopédica, enfermedad tromboembólica, restricción coronaria o vascular (por ejemplo, ateroesclerosis) , somnolencia durante el día, apnea del sueño, enfermedad renal en etapa final, enfermedad de la vesícula biliar, gota, trastornos de calor, respuesta inmune deteriorada, función respiratoria deteriorada, infecciones en seguida de heridas, infertilidad, enfermedad de h ígado, dolor de espalda baja, complicaciones obstétricas y ginecológicas, pancreatitis, embolia, complicaciones quirúrgicas, incontinencia con tensión urinaria y/o trastornos gastrointestinales (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2005/037235 A2) . También se ha descrito que el factor de crecimiento de fibroblastos ácido (en especial FGF-1 ) y el FGFR 1 , están involucrados en la señalización aberrante en retinoblastoma, conduciendo a la proliferación después del enlace de FGF-1 (véase, por ejemplo, S . Siffroi-y colaboradores, Arch. Ophthalmology 123, 368-376 (2005)) . Se ha demostrado que el crecimiento de sarcomas sinoviales es inhibido por la interrupción de la senda de señalización del factor de crecimiento de fibroblastos (véase, por ejemplo, T. Ishibe y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 11(7), 2702-2712 (2005)). Además, se pudo demostrar la involucración del FGFR en el caso del carcinoma de tiroides. Familia del Factor de Crecimiento Epidérmico y Enfermedades Relacionadas. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) y la cinasa ErbB2, son receptores de cinasa de proteína tirosina que, junto con los de su familia ErbB3 y ErbB4, tienen un papel clave en la transmisión de señales en un gran número de células de mamífero, incluyendo las células humanas, en especial las células epiteliales, las células del sistema inmune, y las células del sistema nervioso central y periférico. Por ejemplo, en diferentes tipos de células, la activación de la cinasa de proteína tirosina asociada con el receptor inducida por el factor de crecimiento epidérmico, es un requisito previo para la división celular, y por consiguiente, para la proliferación de la población celular. Más importante, se ha observado la sobre-expresión del EGF-R (HER-1) y/o de ErbB2 (HER-2) en fracciones sustanciales de muchos tumores humanos. Por ejemplo, se encontró que el EGF-R se sobre-expresa en los cánceres pulmonares no microcelulares, en el carcinoma escamoso (cabeza y cuello), en los cánceres de mama, gástricos, de ovario, de colon, y de próstata, así como en los gliomas. Se encontró que ErbB2 se sobre-expresa en el carcinoma escamoso (cabeza y cuello), en los cánceres de mama, gástricos, y de ovario, así como en gliomas. En todos los casos mencionados anteriormente, en donde están involucradas las cinasas de proteína, se puede esperar razonablemente que la modulación de una actividad aberrante (en especial la inhibición de una actividad de esta cinasa) sea útil en las enfermedades mencionadas. Por consiguiente, existe una necesidad insatisfecha de moléculas de alta afinidad y/o selectivas capaces de bloquear la actividad de la cinasa de proteína tirosina receptora constitutiva aberrante, en particular la actividad de FGFR, resolviendo de esta manera las manifestaciones clínicas asociadas con las mutaciones anteriormente mencionadas, y modulando diferentes funciones biológicas. En vista del gran número de inhibidores de cinasa de proteína, y de la gran cantidad de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína, hay una necesidad siempre existente de proporcionar clases novedosas de compuestos que sean útiles como inhibidores de cinasa de proteína, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína tirosina (PTK) . Lo que se requiere, son nuevas clases de compuestos inhibidores de cinasa de proteína farmacéuticamente convenientes. Descripción General de la Invención Ahora se ha encontrado que los compuestos dados con mayor detalle más adelante, los cuales se pueden describir como pertenecientes a la clase de heteroaril-aril-urea, muestran inhibición de un número de cinasas de proteína tirosina, en especial cualquier cinasa mencionada en la presente, más especial de FGFR. Como los ejemplos de las cinasas inhibidas por los compuestos de la descripción, se pueden mencionar en especial FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4. Otra cinasa inhibida es la cinasa de tirosina de recaptura VEGF-R, en particular la KDR receptora de VEGF (VEGF-R2). Los compuestos dados a conocer son apropiados para la inhibición de una o más de estas y/u otras cinasas de proteína tirosina, y/o para la inhibición de los mutantes de estas enzimas. En vista de estas actividades, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas en especial con una actividad aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, especialmente aquéllas mencionadas. Los compuestos de la divulgación pueden existir en diferentes formas, tales como ácidos libres, bases libres, éster, y otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la divulgación incluye todas las formas variantes de los compuestos. La extensión de la protección incluye la falsificación o los productos fraudulentos que contengan o pretendan contener un compuesto de la invención sin importar si de hecho contienen este compuesto, y sin importar si cualquiera de estos compuestos está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva. En el alcance de protección, por consiguiente, se incluyen los paquetes que incluyan una descripción o instrucciones que indiquen que el paquete contiene una especie o formulación farmacéutica o composición de la invención, y un producto que sea o que comprenda o que pretenda ser o comprender, esta formulación, composición, o especie. A través de toda la descripción y de las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular abarca el plural, a menos que el contexto lo requiera de otra manera. En particular, en donde se utiliza el artículo indefinido, se debe entender que la memoria descriptiva contempla la pluralidad así como la singularidad, a menos que el contexto lo requiera de otra manera. Los rasgos, enteros, características, compuestos, fracciones o grupos químicos descritos en conjunto con un aspecto, modalidad, o ejemplo particular de la invención, se deben entender como aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad, o ejemplo descrito en la presente, a menos que sea incompatible con el mismo. A través de toda la descripción y de las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprenden" y "contienen", y las variaciones de las palabras, por ejemplo "comprendiendo" y "comprende", significan "incluyendo, pero no limitándose a", y no pretenden excluir (y no lo hacen) otras fracciones, aditivos, componentes, enteros, o pasos. Otros aspectos y modalidades de la divulgación se estipulan en la siguiente descripción y en las reivindicaciones. Descripción Detallada de la Invención Ahora se ha encontrado que los compuestos novedosos de la Fórmula IA: en donde: dos de X, Y, y Z son N (nitrógeno), el tercero es CH ó N (de preferencia Y y Z son N, y Z es CH); y en donde, cualquiera de: R1 es fenilo que está sustituido hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1a 7 átomos de carbono, piperazin-1-ilo, ó 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo; o fenilo que está sustituido por: (i) halógeno o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y en adición (ii) por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-carbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada R4 es, independientemente de los otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; o R1 es fenilo que está sustituido por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo; N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-carbonilo; o fenilo que lleva uno de los sustituyentes mencionados hasta ahora en el presente párrafo, y en adición un sustituyente seleccionado a partir de halógeno y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno (preferido), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y cualquiera de: n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que cuando menos esté presente uno de cada uno de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno; o n es 2, y un R4 es halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y el otro R4 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o Y y Z son N (nitrógeno), y X es CH, en donde, cualquiera de: R1 es 3-piridilo, el cual está mono-sustituido por N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, cada R4 es, independientemente de los otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno, y n es 1,2, 3, 4, ó 5; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es etilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH, y/o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o mezclas de dos o más compuestos de la Fórmula IA; o en cada caso de un compuesto de la Fórmula IA (como se menciona anteriormente o más adelante), las sales, pro-fármacos, N-óxidos, o esteres del mismo, son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con la actividad de la cinasa de proteína, en especial con respecto a las enfermedades que puedan ser tratadas mediante compuestos moduladores de la cinasa de proteína tirosina, más especialmente compuestos moduladores de FGFR.

Por consiguiente, la invención se refiere a uno o más de estos compuestos de la Fórmula IA, sales, pro-fármacos, N-óxidos, o esteres de los mismos, así como a los usos, métodos, y formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula IA, en donde: dos de X, Y, y Z son N (nitrógeno, el tercero es CH ó N (de preferencia Y y Z son N, y Z es CH); y cualquiera de: (A) R es fenilo que está sustituido por hidroxilo, por fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial benciloxilo), por piperazin-1 -ilo o por 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo (en especial 4-bencil-piperazin-1 -ilo); o fenilo que está sustituido: (i) (una vez) por halógeno (en especial flúor o cloro), o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial metoxilo), y en adición (ii) (una vez) por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial benciloxilo), N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial dimetil-amino), pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-pirrolidino-etoxilo), 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo (en especial 1-etil-piperidin-4-ilo), morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-morfolino-etoxilo), tiomorfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-tiomorfolino-etoxilo), piperazin-1-ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo (en especial 4-bencil- piperazin-1 -ilo), 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo (en especial 4-(metil, etil , o isopropil)-piperazin-1 -ilo) , [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-[4-(metil o etil)-piperazin- 1 -il]-etilo), N-mono-ó N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial dimetil-amino-metilo) , N-mono-ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-(dimetil-amino)-etoxilo) , [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxilo) , o [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-carbonilo (en especial 4-eti I -piperaz i n- 1 -carbonilo) ; R2 es hidrógeno (preferido) , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (con menor preferencia) halógeno; R3 es hidrógeno (preferido) , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (preferido), o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada R4 es, independientemente de los otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno (preferido) , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y n es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o (B) en donde R1 es fenilo que está sustituido por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial benciloxilo) , piperazin- 1 -ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo (en especial 4-bencil-piperazin-1-il), N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial dimetil-amino-metilo), pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-pirrolidino-etoxilo), 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo (en especial 1 -etil-piperidin-4-il), morfolin-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-morfolino-etoxilo), tiomorfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-tiomorfolino-etoxilo), 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo (en especial 4-(metil, etil, o isopropil)-piperazin-1-il), [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-[4-(metil o etil)-piperazin-1 -il]-etilo), N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial dimetil-amino-metilo), N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-(dimetil-amino)-etoxilo), [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxilo), o [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-carbonilo (en especial 4-etil-piperazin-1 -carbonilo); o fenilo que lleva uno de los sustituyentes mencionados hasta ahora para R1 en el presente párrafo, y en adición un sustituyente seleccionado a partir de halógeno y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno (preferido), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (con menor preferencia) halógeno; R3 es hidrógeno (preferido), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (preferido), o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno (preferido), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y cualquiera de: n es 3,4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno; o n es 2, y un R4 es halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y el otro R4 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; (C) o un compuesto de la Fórmula IA, con los nombres: 1-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil- amino]-pirimidin-4-il}-urea (en donde, haciendo referencia a la Fórmula IA, R1 es 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, y n es 4 y R5 es hidrógeno), 3-(2, 6-dicloro-3,5-dimetoxi-f eni I)- 1 -metil-1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-urea (en donde, haciendo referencia a la Fórmula IA, R1 es 3-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, y n es 4, y R5 es hidrógeno), 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[3-(4-etil-piperazin- 1 -il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea (en donde, haciendo referencia a la Fórmula IA, R1 es 3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, y n es 4, y R5 es hidrógeno), 3-(2, 6-dicloro-3,5-dimetoxi-f eni I)- 1 -metil-1 -{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-urea (en donde, haciendo referencia a la Fórmula IA, R1 es 4-(2-morfolin-4-M-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, y n es 4, y R5 es hidrógeno), 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(1-etil-piperidin- 4-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea (en donde, haciendo referencia a la Fórmula IA, R1 es 4-(1 -etil-piperidin-4-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metil, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, y n es 4, y R5 es hidrógeno), 3-(2, 6-dicloro-3,5-dimetoxi-f eni I)- 1 -etil-1 -{6-[4-(4-etil- piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-urea (en donde, haciendo referencia a la Fórmula IA, R1 es 4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es etilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, y n es 4, y R5 es hidrógeno), o 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -carbonil)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea (en donde, haciendo referencia a la Fórmula IA, R1 es 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, y n es 4, y R5 es hidrógeno), (en donde, en cada uno de estos compuestos, las fracciones correspondientes a R1, R2, R3, R4, R5, X, Y y Z, y n en la Fórmula IA, se definen mediante los significados respectivos que se dan para estos compuestos, respectivamente); en donde, en cada uno de estos compuestos, Y y Z son nitrógeno, y X es CH; y en cada caso de un compuesto de la Fórmula IA (como se menciona anteriormente o más adelante), las sales, pro-fármacos, N-óxidos, o esteres del mismo. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IA, en donde: Y y Z son N (nitrógeno), y X es CH, en donde cualquiera de: R es 3-piridilo, el cual está mono-sustituido por N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, cada R4 es, independientemente de los otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno, y n es 1 , 2, 3, 4, ó 5. En esta modalidad, preferencia R4 es, independientemente de los otros, halógeno o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y n es de preferencia 3, 4, ó 5, más preferiblemente 4. Definiciones Preferidas Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" o "Ci-C/", denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos en la cadena, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos en la cadena. Las clases particulares de alquilo y alifático comprenden 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Los radicales en cuestión son lineales o ramificados, con ramificación individual o múltiple. Alquilo inferior o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyen 7 átomos de carbono, de preferencia 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; por ejemplo, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo o metilo. El alquilo inferior de ejemplo es metilo, etilo, o isopropilo. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto se toma para significar también un solo compuesto, sal, o similar. Cuando está presente el fenilo en R1 como en R1 de enlace de anillo con NR5 en la Fórmula IA, de preferencia los sustituyentes de hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo; N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-carbonilo, están presentes en la posición 3 ó 4 en relación con el enlace con NR5. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los radicales que tengan cualquier insaturación, están presentes en la forma cis, trans, o (cis, trans).

Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros pu ros, de preferencia como diaestereóme ros puros en enantiómeros. La invención se refiere también a los posibles tautómeros de los compuestos dados a conocer. En vista de la estrecha relación entre los compuestos de la Fórmu la IA en forma libre y en la forma de sus sales, incl uyendo las sales que se pueden uti l izar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, y los tautómeros o las mezclas tautoméricas y sus sales , cualquiera refe rencia anteriormente en la presente y más adelante en la presente a estos compuestos , debe entenderse para referi rse también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos , o las sales de cualq uiera de los mismos, y como sea apropiado y conven iente , y si no se menciona de otra manera. Por ejem plo, los tautóme ros pueden estar presentes en los casos en donde ami no o hidroxilo, cada uno con cuando menos u n h idrógeno enlazado, se enlazan con los átomos de carbono que están enlazados con los átomos adyacentes mediante dobles enlaces (por ejemplo, tautomerismo de queto-enol o imina-enamina) . Cuando se menciona "un compuesto... , un tautómero del mismo; o una sal del mismo", o similar, esto significa "u n compuesto ... , un tautóm ero del mismo, o u na sal del compuesto y/o del tautómero". Halógeno (halo) es de preferencia fl úor, cloro , bromo , o yodo , en especial (de preferencia en los compuestos de la Fórmula I), flúor, cloro, o yodo. Halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono significa un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno, por ejemplo trifluorometilo. [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-carbonilo significa [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-C(=0)-. La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula IA, como se describe anteriormente, y a sales, esteres, N-óxidos, o pro-fármacos de los mismos. En un aspecto, por consiguiente, la invención proporciona productos que son compuestos de la Fórmula IA, y/o sales, esteres, N-óxidos, o pro-fármacos de los mismos. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula IA (o de la fórmula de ejemplo de la misma) , en especial si están formando grupos formadores de sales. Los grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acidas. Los compuestos que tienen cuando menos un grupo básico o cuando menos un radical básico, por ejemplo nitrógeno básico, tal como amino, un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico, o amino terciario, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoro-acético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroxi-maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico, o aminoácidos, tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos hetero-aromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan-, o 2-hidroxi-etan-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, o naftalen-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de adición de mono- o poli-ácido. Los compuestos que tienen grupos ácidos, un grupo carboxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetil-piperazina. Son posibles las mezclas de sales. Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos como básicos pueden formar sales internas. Para los propósitos del aislamiento o la purificación, así como en el caso de los compuestos que se utilicen adicionalmente como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, para propósitos terapéuticos, solamente se pueden utilizar las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas, y por consiguiente, estas sales son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos o los N-óxidos de los mismos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres (incluyendo los compuestos de la Fórmula IA, los intermediarios, y los materiales de partida) anteriormente en la presente y más adelante en la presente, debe entenderse para referirse también a los N-óxidos correspondientes, y/o sales, hidratos, solvatos, y/o formas de cristal de los compuestos o sus N-óxidos, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la Fórmula IA (o de las fórmulas de ejemplo de la misma) tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describen anteriormente en la presente y más adelante en la presente. Biología La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina receptora Bcr-Abl, c-KIT, EphB4, EGF-R, VEGF-R2 (KDR), FG F-R , Tie-2 (Tek) , Ret, PDGFR, raf, FLT3, c-src y/o FGFR3, se puede demostrar como sigue: En lo siguiente, "inhibidores", "compuestos activos", o similares, se refieren a los compuestos de la Fórmula IA. Prueba de Actividad contra Bcr-Abl : La l ínea celular progenitora mieloide de murino 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl, pGDp21 0Bcr/Abl (32D-bcr/abl) se obtuvo de J . Griffin (Dana Faber Cáncer Institute, Boston, MA, EUA) . Las células expresan la proteína de fusión Bcr-Abl con una cinasa abl constitutivamente activa, y el factor de crecimiento proliferativo independiente. Las células se expanden en RPMI 1 640 (AMI M ED) , suero fetal de becerro al 2 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo") , y se prepara un suministro de procesamiento mediante la congelación de alícuotas de 2x1 06 células por frasco en un medio de congelación (suero fetal de becerro al 95 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (Sigma)). Después de la descongelación, las células se utilizan durante un máximo de 10 a 1 2 pasos para los experimentos. Se utiliza el dominio SH3 del anticuerpo anti-abl con número de catálogo 06-496 de Upstate Biotechnology para el ELISA. Para la detección de la fosforilación de bcr-abl , se utiliza el anticuerpo anti-fosfotirosina Ab PY20, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (Catálogo #03-7722) . Como un compuesto de comparación y referencia, se utiliza la (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil- amido]-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina, en la forma de la sal de metan-sulfonato (monomesilato) (STI571) (comerciada como Gleevec® o Glivec®, Novartis). Se prepara una solución de suministro de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se almacena a -20°C. Para los ensayos celulares, la solución de suministro se diluye en un medio completo en dos pasos (1:100 y 1:10), para proporcionar una concentración inicial de 10 µM, seguido por la preparación de diluciones en serie triples en un medio completo. No se encuentran problemas de solubilidad empleando este procedimiento. Los compuestos de prueba se tratan de una manera análoga. Para el ensayo, se siembran 200,000 células 32D-bcr/abl en 50 microlitros por pozo, en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de las diluciones en serie triples del compuesto de prueba a las células por triplicado. La concentración final del compuesto de prueba está en el intervalo, por ejemplo, de 5 µM bajando hasta 0.01 µM. Las células no tratadas se utilizan como control. El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con CO2 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 revoluciones por minuto (centrífugo Beckman GPR), y la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover las células granuladas. Los granulos celulares se lisan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris 50 mM/HCI, pH de 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1 por ciento (detergente no iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), orto-vanadato de sodio 2 mM, sulfonil-fluoruro de fenil-metilo 1 mM , 50 microgramos/mililitro de aprotinina, y 80 microgramos/mililitro de leupeptina) , y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan congelados a -20°C hasta su uso. El anticuerpo de dominio SH3 ant-abl se recubre a 200 nanogramos en 50 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo de las placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96, 6005207) durante la noche a 4°C. Después de lavar tres veces con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST) y TopBlock al 0.05 por ciento (Juro, Catálogo #TB 23201 0) , los sitios de enlace de proteína residual se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, Topblock al 3 por ciento, durante 4 horas a temperatura ambiente , seguido por incubación con 50 microlitros de los usados de las células no tratadas o tratadas con los compuestos de prueba (20 microgramos de proteína total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de lavar tres veces, se agregan 50 microlitros/pozo de PY20(AP) (Zymed) diluidos a 0.5 microgramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C). Para los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar, Catálogo #3095) . Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada, antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato AP CPDStar RTU con Emerald I I . Las placas ahora selladas con los selladores de placas Packard Top SealM R-A (se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) en el Contador de cintilación de microplacas Packard TopCount). Para la versión optimizada final del ELISA, 50 microlitros de los usados de las células cultivadas, tratadas y usadas en las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, se transfieren directamente desde estas placas hasta las placas ELISA que se recubren previamente con 50 nanogramos/pozo del dominio SH3 anti-abl policlonal de conejo AB 06-466 de Upstate. La concentración de AB PY20 (anti-fosfotirosina) (AAP) se pudo reducir hasta 0.2 microgramos/mililitro. El lavado, bloqueo, e incubación con el sustrato luminiscente, son como en lo anterior. La cuantificación se logra como sigue: se calcula la diferencia entre la lectura de ELISA (CPS) obtenida con los usados de las células 32D-bcr/abl no tratadas, y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el lisado celular), y se toma como el 100 por ciento, reflejando la proteína bcr-abl constitutivamente fosforilada presente en estas células. La actividad del compuesto en la actividad de cinasa bcr-abl se expresa como un porcentaje de reducción de la fosforilación de bcr-abl. Los valores para la IC50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante inter- o extrapolación gráfica. Los compuestos de la invención de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 15 nM a 500 µM, más preferiblemente de 15 nM a 200 µM. Para los ensayos celulares, los compuestos se disuelven en sulfóxido de dimetilo, y se diluyen con un medio completo para proporcionar una concentración inicial de 10 µM, seguido por la preparación de diluciones triples en serie en un medio completo. Las células 32D ó Ba/F3 que expresan ya sea Bcr-Abl de tipo silvestre o bien los mutantes de Bcr-Abl (por ejemplo, T-315-1) se siembran a 200,000 células en 50 microlitros de medio completo por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de las diluciones triples en serie del compuesto de prueba a las células por triplicado. Las células no tratadas se utilizan como control. El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 revoluciones por minuto (centrífugo Beckmann GPR), y la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover cualquiera de las células granuladas. Los granulos celulares se lisan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris/HCI 50 mM, pH de 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP40 al 1 por ciento, orto-vanadato de sodio 2 mM, PMSF 1 mM, 50 microgramos/mililitro de aprotinina, y 80 microgramos/mililitro de leupeptina), y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan congelados en las placas a -20°C hasta su uso. El dominio SH3 anti-Abl policlonal de conejo Ab 06-466 de Upstate se recubrió a 50 nanogramos en 50 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo, en placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96; 6005207) durante la noche a 4°C. Después de lavar tres veces con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST) y TopBlock al 0.5 por ciento (Juro) , los sitios de enlace de proteína residual se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento, durante 4 horas a temperatu ra ambiente, seguido por incubación con 50 microlitros de los Usados de las células no tratadas o bien tratadas con los compuestos (20 microgramos de proteína total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de tres lavados, se agregan 50 microlitros/pozo de anti-fosfotirosina Ab PY20(AP) marcada con fosfatasa alcalina (Zymed) , diluida a 0.2 microgramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C) . Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar) . Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada, antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato-AP CDPStar RTU con Emerald II . Las placas, ahora selladas con los selladores de placas Packard TopSealM R-A, se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count (Top Count) . Se calcula la diferencia entre la lectura de ELISA (CPS) obtenida con los usados de las células 32D-Bcr/Abl no tratadas y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el lisado celular), y se toma como el 1 00 por ciento, reflejando la proteína Bcr-Abl constitutivamente fosforilada presente en estas células. La actividad del compuesto sobre la actividad de la cinasa Bcr-Abl se expresa como el porcentaje de reducción de la fosforilación de Bcr-Abl. Los valores de la IC50 (y de la IC90) se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante extrapolación gráfica. Los compuestos de la invención aquí de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 50 nM a 500 µM para la inhibición de la autofosforilación y para la inhibición de la IL-3 independientemente de la proliferación de los mutantes de Bcr-Abl en las células transfectadas Ba/F3, en particular T315I. Las células 32D cl3 se obtienen de la American Type Culture Collection (ATCX CRL 11346), y las células Ba/F3de la Germán Collection of Microorganisms and Cell Culture (DSMZ, Braunschweig y DSMZ No. ACC 300). Palacios y colaboradores, Nature, 309:1984, 126, PubMed ID 6201749. Palacios y colaboradores, Cell, 41:1985, 727, PubMed ID 3924409. Las células Ba/F3 p210 y las células 32D cl3 hematopoiéticas de murino (células 32D p210) se obtienen mediante la transfección de la línea celular hematopoiética de murino Ba/F3 dependiente de IL-3 con un vector pGD que contiene el ADNc de p210BCR-ABL (B2A2). Daley Y Baltimore, 1988; Sattler y colaboradores, 1996; Okuda y colaboradores, 1 996. Daley, G. Q. , Baltimore, D. ( 1988) Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL protein. PNAS 85,9312-931 6. Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N , Durstin M. A. , Pisick E, y colaboradores (1 996) The proto-oncogene product p 120CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRK link c-ABL, p 190BCR-ABL and p210BCR-ABL to the phosphatidylinositol-3' kinase pathway. Oncogene 1 2, 839-46. Okuda K, Golub T. R. , Gilliland D. G . , G riffin J . D. ( 1 996) p210BCR-ABL, p190BCR-ABL, and TEL/ABL actívate similar signal transduction pathways in hematopoietic cell Unes. Oncogene 1 3, 1 147-52. Prueba de Actividad Contra c-KIT Se utiliza el vector donador de baculovirus pFbacGOl GIBCO para generar un baculovirus recombinante que exprese la región de los aminoácidos 544-976 de los dominios de cinasa citoplásmicos de la c-Kit humana. Las secuencias de codificación para el dominio citoplásmico de c-Kit se amplifican mediante reacción en cadena de la polimerasa, a partir de una biblioteca de ADNc de útero humano (Clontech) . El fragmento de ADN amplificado y el vector pFbacGOl se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con BamH 1 y EcoRI . El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido donador de baculovirus c-Kit. La producción de los virus, la expresión de las proteínas en células Sf9, y la purificación de las proteínas fusionadas con GST, se llevan a cabo como sigue: Producción del virus: El vector de transferencia pFbacG01 -c-Kit que contiene el dominio de cinasa c-Kit se transfecta a la l ínea celular DH I OBac (G IBCO) , y las células transfectadas se aplican a placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de las bacterias, mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Entonces las células Sf9 o las células Sf21 , American Type Culture Collection , se transfectan en matraces de 25 centímetros cuadrados con el AN D viral utilizando el reactivo Cellfectin. Determinación de la expresión de proteína a escala pequeña en células Sf9: Se recolecta medio que contiene virus del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección con el fin de aumentar su titulación. Se utiliza el medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo de tejido redondas de 100 centímetros cuadrados con 5x1 07 células/placa, y se infectan con 1 mililitro del medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 1 0 a 20 placas de 1 00 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 m M, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de la proteína marcada con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia) , y se lava tres veces con 1 0 mililitros de Tris-HCl 25 mM , pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTTA 1 mM , NaCI 200 mM . La proteína marcada con GST se eluye mediante diez aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 1 0 mM, NaCI 1 00 mM , DTT 1 mM , glicerol al 1 0 por ciento, y se almacena a -70°C. Ensayo de cinasa: Los ensayos de cinasa de proteína tirosina con GST-c-Kit purificada, se llevan a cabo en un volumen final de 30 microlitros que contienen de 200 a 1 ,800 miligramos de la proteína enzimática (dependiendo de la actividad específica) , Tris-HCl 20 mM, pH de 7.6, MnCI2 3 m M , MgCI2 3 mM , DTT 1 m M, Na3V04 1 0 µM , 5 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) , 4: 1 , sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP1 .0 µM , y 0J µCi de [?33 P] ATP. La actividad se ensaya en la presencia o en la ausencia de los inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir del [?33P]ATP en el sustrato de poli(Glu, Tyr), 4:1 . El ensayo (30 microlitros) se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 20 minutos, bajo las condiciones descritas más adelante , y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 1 25 mM. Subsiguientemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford , MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, enjuagada con agua, y luego remojada durante 5 minutos con H3P0 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H2P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H P03 al 1 .0por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatu ra ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR (Packard) . Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01 , 0J , 1 , y 10 µM) . Una unidad de actividad de cinasa de proteína se define como un nanomol de 33P ATP transferido desde el [33P]ATP hasta la proteína de sustrato por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Se pueden encontrar valores en el intervalo de preferencia de entre 50 n M y 500 µM con un compuesto de la Fórmula IA de acuerdo con la invención . Prueba de Actividad Contra EphB4 La eficacia de los compuestos de la Fórmula IA como inhibidores de las cinasas receptoras de Efrina B4 (EphB4) se puede demostrar como sigue: Generación de vectores de expresión de fusión con GST Bac-to-BacM R ( Invitrogen Life Technologies, Basilea, Suiza) : Las regiones de codificación citoplásmicas enteras de la clase EphB se amplifican mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de bibliotecas de ADNc derivadas de placenta o cerebro humano, respectivamente. Se generan baculovirus recombinantes que expresan la región de aminoácidos 566-967 del receptor de EphB4 humano (SwissProt Datábase, N úmero de Acceso P54760) . La secuencia de GST se clona en el vector pFastBad ® (I nvitrogen Life Technologies, Basilea, Suiza) , y se amplifica con reacción en cadena de la polimerasa. Los ADNcs que codifican los dominios del receptor de EphB4, se clonan respectivamente dentro del marco a 3' de la secuencia GST en este vector FastBad modificado, para generar los vectores donadores pBac-to-BacM R. Las colonias individuales que se presentan de la transformación se inoculan para dar cultivos nocturnos para la preparación del plásmido a pequeña escala. El análisis de la enzima de restricción del ADN del plásmido revela que varios clones contienen insertos del tamaño esperado. Mediante una secuenciación automatizada, se confirman los insertos y aproximadamente 50 pares de bases de las secuencias del vector de flanqueo sobre ambas cadenas. Producción de virus: Los virus para cada una de las cinasas se hacen de acuerdo con el protocolo proporcionado por FI BCO, si no se menciona de otra manera. En breve, los vectores de transferencia que contienen los dominios de cinasa se transfieren a la línea celular DHI OBac (GIBCO), y se aplican a placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por las bacterias) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de las bacterias, mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Luego las células Sf9 ó Sf21 se transfectan en matraces de 25 centímetros cuadrados con el ADN viral, utilizando el reactivo Cellfectin de acuerdo con el protocolo. Purificación de las cinasas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia), y se lava tres veces con 1 0 mililitros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego las proteínas marcadas con GST se eluyen mediante diez aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 1 0 mM, NaCI 100 mM , DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C. Ensayos de cinasa de proteína: Se ensayan las actividades de las cinasas de proteína en la presencia o en ausencia de los inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir de [?33P]ATP en un pol ímero de ácido glutámico y tirosina (poli(Glu, Tyr)) como un sustrato. Los ensayos de cinasa con la GST-EphB purificada (30 nanogramos) se llevan a cabo durante 1 5 a 30 minutos a temperatura ambiente, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo Tris-HCl 20 mM , pH de 7.5, MgCI2 1 0mM , MnCI2 3-50 nM, Na3V04 0.5 mM , sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, DTT 1 mM , 3 microgramos/mililitro de poli(Glu, Tyr) , 4: 1 (Sigma, St. Louis, MO, EUA) , y ATP 2.0-3.0 µM (?-[33P]-ATP OJ µCi). El ensayo se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM . Subsiguientemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana I mmobilon-PVDF (Millipore, Bedford , MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, enjuaga con agua, y luego remojada durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enj uaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3P04 al 1 .0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR (Packard) . Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01 , 0J , 1 , y 1 0 µM) . Una unidad de actividad de cinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P ATP transferido desde el [?33P]ATP hasta la proteína de sustrato por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Se pueden encontrar valores IC50 de preferencia en el intervalo de 50 mM a 500 µM con los compuestos de la Fórmula IA de acuerdo con la invención.

Prueba de Actividad Contra EGF-R: La inhibición de la actividad de la cinasa de tirosina EGF-R se puede demostrar empleando métodos conocidos, por ejemplo, utilizando el dominio intracelular recombinante del receptor de EGF [EGF-R, ICD; véase, por ejemplo, E. McGlynn y colaboradores, Europ. J. Biochem. 207, 265-275 ( 1 992)]. Comparándose con el control sin inhibidor, los compuestos de la Fórmula IA inhiben la actividad enzimática por el 50 por ciento (IC50) , por ejemplo, en una concentración de 0.05 a 500 µM. Así como se inhibe la actividad de cinasa, o en lugar de inhibir la actividad de cinasa de tirosina EGF-R, los compuestos de la Fórmula IA también inhiben a otros compuestos de esta familia de receptores , como ErBb-2. La actividad inhibidora (IC50) está aproximadamente en el intervalo de 0.01 a 500 µM. La inhibición de la cinasa de tirosina ErbB2 (HER-2) se puede determinar, por ejemplo, de una manera análoga al método empleado para la cinasa de proteína tirosina EGF-R [véase C . House y colaboradores, Europ. J. Biochem. 140, 363-367 ( 1984)] . La cinasa ErbB-2 se puede aislar, y se puede determinar su actividad, por medio de protocolos conocidos por sí mismos, de acuerdo con T. Akiyama y colaboradores, Science 232, 1 644 ( 1 986) . Prueba de Actividad Contra VEGF-R2 (KDR): La inhibición de la auto-fosforilación del receptor inducida por VEGF se puede confirmar con experimentos in vitro adicionales en células, tales como células CHO transfectadas , que expresen permanentemente al receptor VEGF-R2 humano (KDR), y se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 1 0 por ciento = FCS) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C con C02 al 5 por ciento, hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento. Entonces los compuestos que se van a probar se diluyen en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al OJ por ciento) , y se agregan a las células. (Los controles comprenden el medio sin compuestos de prueba). Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega el factor de crecimiento endotelial vascular recombinante; la concentración de factor de crecimiento endotelial vascular final es de 20 nanogramos/mililitro. Después de 5 minutos adicionales de incubación a37°C, las células se lavan dos veces con PBS (suero regulado con fosfato) helado, e inmediatamente se lisan en 1 00 microlitros de regulador de lisis por pozo. Luego los usados se centrifugan para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD) . Luego los usados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se almacenan a -20°C. Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación del VEGF-R2: Un anticuerpo monoclonal para VEGF-R2 (por ejemplo, Mab 1495J 2J 4; preparado por H . Towbin, Novartis, o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (Opti PlateM R HTRF-96 de Packard) . Entonces las placas se lavan, y los sitios de enlace de proteína libres restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat. #TB232010) en suero regulado con fosfato, con Tween20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno(20), ICI/Uniquema) (PBST). Los usados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) se incuban entonces en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20-AP de Zymed). (Las placas se lavan nuevamente, y) entonces se demuestra el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina con el receptor fosforilado capturado, utilizando un sustrato de AP luminiscente (CDF-Star, listo para usarse, con Emerald II; Applied Biosystems). La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count. La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con el VEGF) y aquélla del control negativo (no estimulado con el VEGF) corresponde a la fosforilación de VEGF-R2 inducida por el VEGF (= 100 por ciento). La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la fosforilación de VEGF-R2 inducida por el VEGF, en donde la concentración de sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define como la IC50 (dosis inhibidora para una inhibición del 50 por ciento). Se pueden encontrar valores IC50 de preferencia en el intervalo de 20 mM a 500 µM con los compuestos de la Fórmula IA, de acuerdo con la invención. Prueba de Actividad Contra las Cinasas de Proteína Recombinantes Ret (Rat-Men2A), Tie-2 (Tek), y FGFR3-K650E: Clonación y expresión de cinasas de proteína recombinante: (Ref; se utiliza el vector donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovirus recombinante que exprese la región de aminoácidos 658- 1 072 del dominio de cinasa intra-citoplásmico del Ref-Men2A humano que corresponde al dominio de cinasa de tipo silvestre de Ret. La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de Ret se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir del plásmido pBABEpuro RET-Men2A, que es recibido del Dr. James Fagin, Colegio de Medicina, Universidad de Cincinnati (colaboración de Novartis) . Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con Salí y Kpnl . El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido donador de baculovi rus pFB-GX3-Ret(-Men2A) . (Tie-2/Tek): El vector donador de baculovirus pFbacGOl se utiliza para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 773-1 1 24 del dominio de cinasa citoplásmico de la Tek humana, N-terminalmente fusionado con GST (proporcionado por Dr. Marmé, Institute of Molecular Medicine, Freiburg, Alemania, basado en una Colaboración de Investigación). Tek se vuelve a clonar en el vector de transferencia pFbacGO l mediante separación de EcoRI y ligamiento en pFbacGOl digerido con EcoRI (FBG-Tie2/Tek) . (FGFR-3-K650E): Se utiliza el vector donador de baculovirus pFastBacGST2 para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 41 1 -806 del dominio citoplásmico del FGFR-3 humano, N-terminalmente fusionado con GST (proporcionado por el Dr. Jim Griffin, Dana Farber Cáncer Institute, Boston, EUA, basado en una colación de investigación). El ADN que codifica los aminoácidos 41 1 -806 se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa, y se inserta en el vector pFastBac-GT2 para proporcionar el pFB-GT2-FGFR3-wt. Este plásmido a su vez se utiliza para generar un vector que codifica FGFR3(41 1 -806) con una mutación en K650, utilizando el Kit de Mutagénesis Di rigida al Sitio Stratagene XL, para producir el pFB-GT2-FGFR3-K650E. La producción de los virus, la expresión de las proteínas en células Sf9, y la purificación de las proteínas fusionadas con GST, se llevan a cabo como se describe en las siguientes secciones. Producción del virus: Los vectores de transferencia que contienen los dominios de cinasa se transfectan en la línea celular DH I OBac (GIBCO), y se aplican a placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por las bacterias) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Luego las células Sf9 y Sf21 se transfectan en matraces de 25 centímetros cuadrados con el ADN viral , utilizando el reactivo Cellfectin .

Determinación de la expresión de proteína a pequeña escala en células Sf9: El medio que contiene el virus se recolecta a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección, con el fin de aumentar su titulación. Se utiliza el medio que contiene el virus obtenido después de dos rondas de infección para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo redondas de 1 00 centímetros cuadrados con 5x1 07 células/placa, y se infectan con 1 mililitro del medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOIs) . Después de 3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 300 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 placas de 10 20 placas de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25mM , pH de 7.5, EDTA 2mM , N P-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM) . Las células se agitan sobre hielo durante 1 5 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de las proteínas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose, y se lava tres veces con 1 0 mililitros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 2 mM, NaCI 200 mM. Luego se eluyen las proteínas marcadas con GST mediante diez aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM , pH de 7.5, glutationa reducida 1 0 mM, NaCI 1 00 mM , DTT 1 mM, glicerol al 1 0 por ciento, y se almacenan a -70°C.

Medición de la actividad enzimática: Los ensayos de cinasa de proteína tirosina con cualquiera de GST-Ret purificado, GST-Tek, ó GST-FGFR-3-K650E, se llevan a cabo en un volumen final de 30 microlitros, con las concentraciones finales de los siguientes componentes: Ret incluyó 15 nanogramos de GST-Ret, Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 2.0 µM (?-[33P]-ATP OJ µCi). Tek incluyó 150 nanogramos de GST-Tek, Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.01 mM, 250 microgramos/mililitro de PEG 20,000, 10 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 4.0 µM (?-[33P]-ATP 0J µCi). FGFR-3-K650E incluyó 10 nanogramos de GST-FGFR-3-K650E, Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, MnCI23 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, PEG 20,000 0.01 mM, 10 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 4.0 µM (?-[33P]-ATP 0.1 µCi). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de los inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir de [?33P] ATP en poli(Glu,Tyr) 4:1. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo las condiciones descritas más adelante, y se termina mediante la adición de 50 microlitros de EDTA 125 mM. Subsiguientemente, se transfieren 50 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon-PVDF (Millipore) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, enjuagada con agua, luego remojada durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3P04 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0J, 1, y 10 pM). Una unidad de actividad de cinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P ATP transferido desde el [?33] ATP hasta la proteína de sustrato por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Se pueden encontrar valores IC50 de preferencia en el intervalo de 50 nM a 500 µM con los compuestos de la Fórmula IA de acuerdo con la invención. FGFR3 (Ensayo Enzimático) El ensayo de la actividad de cinasa con el FGFR3 purificado (Upstate) se lleva a cabo en un volumen final de 10 microlitros conteniendo 0.25 microgramos/mililitro de enzima en regulador de cinasa (Tris-HCl 30 mM, pH de 7.5, MgCI2 15 mM, MnCI2 4.5 mM, Na3V0 15 µM, y 50 microgramos/mililitro de albúmina de suero bovino), y los sustratos (5 microgramos/mililitro de biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) y 3µM ATP). Se hacen dos soluciones: la primera solución de 5 microlitros contiene la enzima FGFR3 en regulador de cinasa, que se dosificó primero en un formato de 384 pozos ProxiPlate® (Perkin-Elmer), seguido por la adición de 50 nanogramos de los compuestos disueltos en sulfóxido de dimetilo, luego se agregan 5 microlitros de la segunda solución que contiene el sustrato (poli-EY) y ATP en regulador de cinasa a cada pozo. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, se detienen mediante la adición de 10 microlitros de mezcla de detección HTRF, que contiene Tris-HCl 30 mM, pH de 7.5, KF 0.5 M, EDTA 50 mM, 0.2 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino, 15 microgramos/mililitro de estreptavidina-XL665 (CIB-US, Inc.), y 150 nanogramos/mililitro de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato CIS-US, Inc.). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción de la estreptavidina-biotina, se leen las señales fluorescentes resueltas en el tiempo en el Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en doce concentraciones (dilución a 1:3, de 50 µM a 0.28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención, por ejemplo, de preferencia tienen una IC50 en el intervalo de 2 nM a 400 µM, más preferiblemente en el intervalo de 5 nM a 100 µM. FGFR3 (Ensayo Celular) Los compuestos de la invención (= de la Fórmula IA) se prueban para determinar su capacidad para inhibir la proliferación de las células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, la cual depende de la actividad de la cinasa celular FGFR3. Las Ba/F3-TEL-FGFR3 se cultivan hasta 800,000 células/mililitro en suspensión, con RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento como el medio de cultivo. Las células se dosifican en una placa de un formato de 384 pozos, a 5,000 células/pozo, en 50 microlitros del medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se hacen diluciones en serie a 1:3 de 12 puntos en sulfóxido de dimetilo para crear un gradiente de concentraciones típicamente en el intervalo de 10 mM a 0.05 µM. Se agregan las células con 50 nanolitros de los compuestos diluidos, y se incuban durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular. Se agrega a las células AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), que se puede utilizar para monitorear el medio ambiente reductor creado por las células en proliferación, en una concentración final del 10 por ciento. Después de 4 horas adicionales de incubación en una incubadora de cultivo celular a 37°C, se cuantifican las señales fluorescentes a partir del AlamarBIue® reducido (excitación a 530 nanómetros, emisión a 580 nanómetros) en un Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores IC5o se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en doce concentraciones. Se pueden encontrar valores IC50 que de preferencia están en el intervalo de 2 nM a 400 µM con un compuesto de la Fórmula IA de acuerdo con la invención.

Upstate KinaseProfilerMR - Ensayo de Enlace de Filtro Radio-enzimático. Los compuestos de la invención se evalúan para determinar su capacidad para inhibir a los miembros individuales de un panel de cinasas (una lista parcial, no limitante, de cinasas incluye: Abl, BCR-Abl, BMX, FGFR3, Lck, JNK1, JNK2, CSK, RAF, MKK6 y P38). Los compuestos se prueban por duplicado a una concentración final de 10 µM siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición reguladora de cinasa y los sustratos varían para las diferentes cinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfilerMR". Se mezclan el regulador de cinasa (2.5 microlitros, 1 Ox - conteniendo MnCI2 cuando se requiera), cinasa activa (de 0.001 a 0.01 Unidades; 2.5 microlitros), péptido específico o Poli(Glu4-Tyr) (de 5 a 500 µM o 0.1 miligramos/mililitro) en regulador de cinasa, y regulador de cinasa (50 µM; 5 microlitros), en un Eppendorf sobre hielo. Se agrega una mezcla de Mg/ATP (10 microlitros; MgCI2 67.5 (ó 33.75), ATP 450 (ó 225) µM, y 1 µCi/µl de [?-32P)-ATP (3,000 Ci/milimol)), y la reacción se incuba a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se salpica (20 microlitros) sobre un cuadrado de papel de 2 centímetros x 2 centímetros, P81 (fosfocelulosa, para los sustratos peptídicos positivamente cargados), o Whatman No. 1 (para el sustrato peptídico de Poli-(Glu4-Tyr)). Los cuadrados del ensayo se lavan cuatro veces, durante 5 minutos cada uno, con ácido fosfórico al 0.75 por ciento, y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos.

Los cuadrados del ensayo se transfieren a un frasco de cintilación, se agregan 5 mililitros de cóctel de cintilación, y se cuantifica la incorporación de 3 P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de cintilación Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula IA también pueden inhibir otras cinasas de proteína tirosina, tales como en especial la cinasa c-Src que tiene una parte en la regulación del crecimiento y la transformación en animales, en especial en células de mamífero, incluyendo las células humanas. Un ensayo apropiado se describe en Andrejauskas-Buchdunger y colaboradores, Cáncer Res. 52, 5353-8 (1992). Utilizando este sistema de prueba, los compuestos de la Fórmula IA pueden mostrar valores IC50 para la inhibición de c-Src en el intervalo, por ejemplo, de 0.05 a 500 µM. Además, los compuestos de la Fórmula IA también se pueden utilizar para inhibir b-raf (V599E). Se ensaya la actividad de B-Raf V599E en la presencia o en ausencia de los inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir de [?33P]ATP en (His)-l?B. El compuesto de prueba se disuelve en sulfóxido de dimetilo (10 mM), y se almacena a -20°C. Se hacen diluciones en serie en sulfóxido de dimetilo frescas, y se diluyen adicionalmente con agua pura para obtener las soluciones de prueba tres veces concentradas en sulfóxido de dimetilo al 3 por ciento. El volumen final (30 microlitros) del ensayo contiene 10 microlitros de solución de prueba (sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento), 10 microlitros de mezcla de ensayo (Tris- HCl 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 nM, 3 microgramos/mililitro de (His)-l?B, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 3.5 µM [?33P]-ATP OJ µCi), y 10 microlitros de dilución enzimática (600 nanogramos de GST-B-Raf-V599E). Los pasos por pipeta se programan para llevarse a cabo en cualquiera de los robots MultiPROBE lix, MultiPROBE IILx, ó HamiltonSTAR en el formato de 96 pozos. El ensayo se lleva a cabo como se describe en la literatura (véase C. Garcia-Echeverria y colaboradores, Cáncer Cel., 5, 231-9 (2004)), y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. La captura de los péptidos fosforilados mediante el método de enlace de filtro se lleva a cabo como sigue: 40 microlitros de la mezcla de reacción se transfieren a membranas Immobilon-PVDF previamente remojadas durante 5 minutos con metanol, enjuagadas con agua, luego remojadas duranted minutos con H3P0 al 0.5 por ciento, y montadas sobre un múltiple de vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO al 0.5 por ciento. Las membranas libres se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3P04 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR. Las placas eventualmente se sellan y se cuentan en un contador de cintilación de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). En el caso del método de placa instantánea, primero se lleva a cabo la reacción de cinasa en placas de plástico basado en poliestireno, y luego se detiene después de 60 minutos mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM . Para la captura (60 minutos, a temperatura ambiente) , el sustrato biotinilado se transfiere a placas instantáneas recubiertas con n íquel . Las placas de ensayo se lavan tres veces con suero regulado con fosfato, y se secan a temperatura ambiente. Posteriormente, las placas se sellan y se cuentan en un contador de cintilación de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS) . Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición por el compuesto, ya sea por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01 , 0.1 , 1 , y 1 0 µM), o como una IC50 de 8 puntos individuales empezando en 1 0 µM , seguido por diluciones a 1 :3. Para la inhibición de b-raf, los compuestos de la Fórmula IA de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 0.05 a 500 µM. Cinasa Receptora FLT3 Con el fin de buscar los compuestos dirigidos a FLT3, se pueden emplear dos clases diferentes de ensayos: La actividad de cinasa Flt3 se determina como sigue: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFbacGOl (GIBCO) para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 563-993 del dominio de cinasa citoplásmico de la Flt3 humana. La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de Flt3 se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de bibliotecas de ADN-c humano (Clontech) . Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFbacGOl se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con BamH1 y Hindlll. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido donador de baculovirus Flt-3 (1.1). La producción de los virus, la expresión de la proteína en células Sf9, y la purificación de la proteína fusionada con GST, se llevan a cabo como sigue: Producción del virus: El vector de transferencia (pFbacGOl -Flt-3) que contiene el dominio de cinasa Flt-3, se transfecta en la línea celular BHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevadas por las bacterias)son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Entonces las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) se transfectan en matraces con el ADN viral, utilizando el reactivo Cellfectin. Determinación de la expresión de proteína a pequeña escala en células Sf9: El medio que contiene el virus se transfecta a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la inspección con el fin de aumentar su titulación. El medio que contiene el virus obtenido después de dos rondas de inspección se utiliza para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo de tejido redondas de 100 centímetros cuadrados con 5x107 células/placa, y se infectan con 1 mililitro del medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 d ías, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 placas, cada una de 100 centímetros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, N P-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM) . Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de la proteína marcada con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia) , y se lava tres veces con 1 0 mililitros de Tris-HCl 25 mM , pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM; NaCI 200 mM . Entonces la proteína marcada con GST se eluye mediante diez aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 m M, pH de 7.5, glutationa reducida 1 0 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM , glicerol al 10 por ciento, y se almacena a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de cinasa de proteína tirosina con la GST-FU2 purificada, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo de 200 a 1 ,800 nanogramos de la proteína enzimática (dependiendo de la actividad específica) , Tris-HCl 20 mM, pH de 7.6, MnCI2 3 m M, MgCI2 3 mM , DTT 1 mM, Na3V0 10 µM , 3 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) , 4: 1 , sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 6.0 µM, y 0.1 µCi de [?33P]ATP. La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir de [?33P]ATP en el sustrato de poli(Glu, Tyr) . El ensayo (30 microlitros por pozo) se lleva a cabo en placas de 96 pozos, a temperatura ambiente, durante 20 mi nutos, bajo las condiciones descritas más adelante, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM . Subsiguientemente, se transfieren 40 microlitros de cada mezcla de reacción a una membrana I mmobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, enjuagada con agua, luego remojada durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3P04 al 1 .0 por ciento, y una vez con etanol . Luego las membranas se cuentan individualmente después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintM R (Packard) . Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01 , 0.1 , 1 , y 10 µM) . Una unidad de cinasa de proteína se define como un nanomol de 33P ATP transferido desde el [?33P]ATP hasta el polipéptido de sustrato por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Los compuestos de la Fórmula IA muestran de preferencia aquí valores IC50 en el intervalo de entre 0.05 y 500 µM .

De una manera alternativa o en adición , se puede utilizar un ensayo basado en células para identificar los inhibidores de los receptores de cinasa de tirosina FLT3 mutantes. La técnica general involucra comparar los efectos de los posibles inhibidores sobre las líneas celulares que dependen de la FLT3 mutante contra la proliferación, contra las líneas celulares que no dependen de la FLT3 mutante para la proliferación. Se utilizan líneas celulares que expresan dos formas diferentes de FLT3 activada mutada: Las células Ba/F3-FLT3-ITD que expresan un mutante de FLT3 con una "Duplicación en Fila Interna" (ITD) dentro del dominio juxtamembrana del receptor. Las células Ba/F3-FLT3-D835Y que expresan un receptor FLT3 que contiene una mutación que convierte la asparagina en la posición 835 hasta tirosina. De preferencia, se puede demostrar que los compuestos de la Fórmula IA inhiben la proliferación tanto de las células Ba/F3-FLT3-ITD como de las células Ba/F3-D835Y a una IC50 de 50 nM a 500 µM , mientras que por otra parte, normalmente no inhiben el crecimiento de las células Ba/F3 no transformadas en concentraciones de hasta 500 nM , y se pueden revertir los efectos inhibidores del crecimiento de un compuesto de la Fórmula IA sobre las células Ba/F3-FLT3-ITD mediante la adición de altas concentraciones de I L-3, para proporcionar una señal de viabilidad alternativa. En las concentraciones requeridas para inhibir la proliferación de las líneas celulares dependientes de FLT3 , se puede demostrar que los compuestos de la Fórmula IA no son citotóxicos contra varias líneas celulares de leucemia y linfoma humanas, que no tengan receptores de FLT3 mutantes (cinasas hiperactivadas) , sugiriendo que el fármaco tiene un alto grado inesperado de especificidad como un agente citotóxico. Sobretodo, estos resultados indican que los compuestos de la Fórmula IA pueden ser potentes inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina receptora FLT3 mutante, y son un candidato prometedor para utilizarse en el tratamiento de pacientes con receptores FLT3 mutantes. En particular, se puede demostrar que los compuestos de la Fórmula IA inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora FLT3 en concentraciones en el intervalo de 0.05 a 500 µM. Con base en los estudios de inhibición descritos anteriormente en la presente, un compuesto de la Fórmula IA (o de las fórmulas de ejemplo del mismo) de acuerdo con la invención , muestra una eficacia terapéutica en especial contra los trastornos dependientes de (= en especial que respondan a la modulación, más específicamente a la inhibición de) la cinasa de proteína, especialmente las enfermedades proliferativas , tales como las enfermedades mencionadas anteriormente bajo "antecedentes de la invención". También existen experimentos para demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de la Fórmula IA in vivo. Por ejemplo con el objeto de probar si un compuesto de la Fórmula IA inhibe el crecimiento del carcinoma de vejiga, se puede aplicar el siguiente sistema de prueba: Se utiliza la línea celular de carcinoma celular de transición de vejiga urinaria humana RT- 1 12 como un modelo in vivo para la prueba de la actividad in vivo de los compuestos descritos en la invención. Esta línea celular se deriva a partir de un paciente femenino (edad desconocida) , con carcinoma de vejiga urinaria primario no tratado en 1 973. Esta línea celular expresa altos niveles de FGF-R3. Se inoculan 5x1 06 células con Matrigel subcutáneamente en el flanco de ratones sin pelo hembras (n=8), y se permite que se desarrollen los tumores. Se miden los tamaños de los tumores manualmente cada 2 a 3 días utilizando un calibre. Se monitorea el peso del animal como una medida de la salud del animal. El tratamiento con el inhibidor empieza cuando los volúmenes de los tumores alcanzan aproximadamente 100 milímetros cúbicos (aproximadamente 7 días) . Los ratones se seleccionan aleatoriamente de acuerdo con el volumen del tumor, y se tratan con vehículo (N MP/PEG300) o con el compuesto de prueba (n = 8) durante 1 4 días. La vía de administración es intubación oral, y el programa es una vez día/siete veces por semana. La actividad antitumoral se calcula como T/C % ((cambio promedio del volumen del tumor de los animales tratados/cambio promedio del volumen del tumor de los animales de control) x 100) . Los tamaños de los tumores del xeno-injerto se miden manualmente con calibres, y se estima el volumen tumoral utilizando la fórmula (W x H x L) x tt/6, en donde la anchura (W), la altura (H), y la longitud (L) son los tres diámetros más grandes. Las evaluaciones estadísticas se hacen utilizando SigmaStat 2.03. Si se incluyen más de dos grupos de animales en un experimento, la evaluación estadística se hace sobre los volúmenes tumorales absolutos o los pesos corporales en el día de la evaluación, utilizando la prueba ANOVA de una vía. Se utiliza la prueba de Dunnett ad hoc post cuando se compara un grupo de control con todos los demás grupos de tratamiento. Se utilizan las pruebas de Tukey y SNK (Student-Newman-Keuls) ad hoc post, cuando se evalúan todos los grupos unos contra otros. Se disectan las muestras tumorales y se congelan instantáneamente en N2 líquido. Los tumores se pulverizan mientras se mantienen congelados. Se lisa una alícuota del polvo congelado en regulador de extracción Tritón al 1 por ciento conteniendo inhibidores de proteasa y de fosfatasa. Los usados se aclaran mediante centrifugación, y se determina la concentración de proteína. El lisado de proteína se utiliza para determinar el grado de inhibición del receptor FGFR y la senda en los tumores. Los compuestos de la Fórmula IA descritos en esta invención pueden inhibir el crecimiento tumoral e inducir la regresión en dosis iguales y mayores de 10 miligramos/kilogramo. Como los ejemplos de las cinasas inhibidas por los compuestos de la Fórmula IA, como se dan a conocer, se pueden mencionar c-Abl y Bcr-Abl, en particular, se puede mencionar la inhibición de Bcr-Abl.

Otra cinasa inhibida es la cinasa de tirosina receptora VEGF-R . En particular, la KDR receptora de VEGF (VEG F-R2) . Los compuestos de la presente invención también inhiben a las formas mutantes de las cinasas Bcr-Abl . Los compuestos dados a conocer son apropiados para la inhibición de una o más de estas y/u otras cinasas de proteína tirosina, y/o la cinasa de tirosina no receptora Raf, y/o para la inhibición de los mutantes de estas enzimas. En vista de estas actividades, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas, en especial , con una actividad aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, especialmente las mencionadas. La capacidad para modular esta actividad de cinasa de proteína de preferencia se relaciona con la inhibición de la actividad de esta cinasa de proteína. Por ejemplo, como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina receptora de VEGF, los compuestos de la invención pueden inhibir primordialmente el crecimiento de los vasos sanguíneos, y por lo tanto, por ejemplo, son efectivos contra un número de enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial las enfermedades ocasionadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, en especial glomerulonefritis mesangio-proliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónico, y en especial las enfermedades neoplásicas (tumores sólidos, pero también leucemias y otros "tumores líquidos", en especial los que expresan c-Kit, KDR, Flt-1, ó Flt-3), tales como en especial cáncer de mama, cáncer del colon, cáncer pulmonar (especialmente cáncer pulmonar microcelular), cáncer de la próstata, o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo) (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento de tumores, y especialmente adecuado para prevenir la extensión metastásica de los tumores y el crecimiento de micro-metástasis. Una clase de cinasas objetivo de los compuestos de la presente invención son los mutantes de Bcr-Abl. Los mutantes Glu255?Lisina, Glu255-?Valina, o Thr315— Jsoleucina, se pueden mencionar en especial, más especialmente el mutante Thr315?isoleucina. Otros mutantes de Bcr-Abl incluyen Met244-?Val, Phe317->Leu, Leu248?Val, Met343->Thr, Gly250?Ala, Met351?Thr, Gly250?Glu, Glu355?Gly, Gln252?His, Phe358?Ala, Gln252?Arg, Phe359?Val, Tyr253?His, Val379?lle, Tyr253?Phe, Phe382?Leu, Glu255?Lys, Leu387?Met, Glu255-*Val, His396?Pro, Ph?311?ll?, His396?Arg, Phe311?Leu, Ser417?Tyr, Thr315?lle, Glu459?Lys y Phe486?Ser. Los compuestos de la Fórmula IA son en particular útiles para tratar leucemia mieloide aguda mediante la inhibición del dominio de cinasa de tirosina de Flt3. Una modalidad adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto reivindicado. Los compuestos de la Fórmula IA (o sus sales - en especial farmacéuticamente aceptables) , debido a su capacidad para inhibir FGFR , son en especial útiles en el tratamiento de un crecimiento (especialmente anormal) , reparación de tejido, remodelación; migración celular, diferenciación celular, desarrollo esquelético y/o de extremidades, sanado de heridas, transducción de señales, hematopoiesis y/o angiogénesis, así como tumorigénesis, o tumores o cánceres, incluyendo metástasis y formación de metástasis, en especial en el tratamiento de tumores humanos, tales como cánceres pulmonares no microcelulares, carcinoma escamoso (cabeza y cuello) , cánceres de mama, gástricos (por ejemplo adenocarcinomas pancreáticos, de ovarios, de colon, y/o de próstata, así como astrocitomas, gliomas, cáncer de vejiga, cánceres epiteliales, por ejemplo de la vejiga o cérvix, mieloma múltiple, carcinoma escamoso (cabeza y cuello) , tal como carcinoma oral de células escamosas, retinoblastoma, sarcoma, tal como sarcoma sinovial , y/o tumores de la piel ; síndrome mieloproliferativo 8p1 1 = síndrome mielo-proliferativo eosinofílico (EMS); anormalidades esqueléticas, enanismo humano, incluyendo acondroplasia, síndromes de craneosinostosis y síndromes de enanismo, displasias esqueléticas incluyendo hipocondroplasia, acondroplasia severa con retardo del desarrollo, acantosis nigricans, displasia tanatofórica, fenotipos de craneosinostosis, por ejemplo craneosinostosis coronal de Muenke o síndrome de Crouzon con acantosis nigricans, síndrome de Pfeiffer, maduración restringida de condrocitos, inhibición del crecimiento óseo; enfermedades inflamatorias o autoinmunes, tales como artritis reumatoide (RA) , artritis por colágeno I I , esclerosis múltiple (MS) , lupus eritematoso sistémico (SLE) , soriasis, diabetes de establecimiento juvenil , enfermedad de Sjogren, enfermedad de tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad celíaca y/o miastenia gravis; raquitismo hipofosfatémico dominante autosomal (ADHR) , raquitismo hipofosfatémico ligado con el cromosoma-X (XLH) , osteomalacia inducida por tumor (TÍO) , displasia fibrosa del hueso (FH) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); obesidad, diabetes, y/o enfermedades relacionadas con la misma, tales como síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, niveles aberrantes de colesterol y de triglicéridos, trastornos dermatológicos (por ejemplo, infecciones, venas varicosas, acantosis nigricans, eczema, intolerancia al ejercicio, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, colelitiasis, lesión ortopédica, enfermedad tromboembólica, restricción coronaria o vascular (por ejemplo, ateroesclerosis), somnolencia durante el día, apnea del sueño, enfermedad renal en etapa final , enfermedad de vesícula biliar, gota, trastornos de calor, respuesta inmune deteriorada, función respiratoria deteriorada, infecciones en seguida de heridas, infertilidad, enfermedad del h ígado, dolor de la espalda baja, complicaciones obstétricas y ginecológicas, pancreatitis, embolia, complicaciones quirúrgicas, incontinencia urinaria por tensión, y/o trastornos gastrointestinales. En la Publicación Internacional Número WO2006/0381 1 2, se describe un método para promover la neocondrogénesis localizada en un cartílago de un mam ífero, el cual comprende administrar localmente al cartílago ciertos inhibidores de cinasa. De una manera sorprendente, se encontró que los compuestos de la Fórmula IA, como se definen en la presente, se pueden emplear de la misma manera. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un método para promover la neocondrogénesis localizada en un cartílago de un mamífero, el cual comprende administrar localmente al cartílago, un derivado de urea de la Fórmula ( IA) , como se define anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, esteres, N-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, en una cantidad que sea efectiva para promover la neocondrogénesis localizada. El compuesto de la Fórmula IA es además útil en el tratamiento de osteoartritis en el contexto de la neocondrogénesis.

El término "tratamiento" incluye también la profilaxis, incluyendo el tratamiento preventivo, por ejemplo en los pacientes en los que se hayan encontrado mutaciones o cambios que indiquen que son o pueden ser susceptibles al desarrollo de una enfermedad, o de preferencia el tratamiento terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, paliativo, curativo, de alivio de los síntomas, reductor de los síntomas, supresor de la enfermedad o de los síntomas, demorador del progreso, regulador de cinasa, y/o inhibidor de cinasa) de estas enfermedades, en especial de cualquiera o más de las enfermedades mencionadas anteriormente. Se prefiere el tratamiento de un animal. Un animal es de preferencia un animal de sangre caliente, más preferiblemente un mamífero. Un ser humano (que en general también cae bajo el término general de "animal" es en especial un paciente o una persona que (por ejemplo, debido a alguna mutación o a otras características) es susceptible a un riesgo de una enfermedad, como se define anteriormente o más adelante. Preparaciones farmacéuticas, métodos, y usos La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo), o un N-óxido del mismo, como ingrediente activo, y que se pueden utilizar en especial en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrar a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano (o a las células o a las líneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, por ejemplo los linfocitos) , para el tratamiento, o, en un aspecto más amplio de la invención, la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína tirosina, en especial una de las enfermedades mencionadas anteriormente como preferidas, para utilizar un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo) , la cual comprende una cantidad de un compuesto novedoso de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para dicha inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefieren en especial las composiciones para administración enteral , tal como la administración nasal , bucal, rectal , o en especial oral, y para la administración parenteral, tal como la administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, a animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Las composiciones comprenden al ingrediente activo solo, o de preferencia, junto con un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar, y de la especie, peso, su edad, y condición individual , de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La presente invención se refiere en especial a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo), un tautómero, un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para utilizarse en un método para el manejo profiláctico, o en especial terapéutico, del cuerpo humano o animal, a un proceso para su preparación (en especial en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) , y a un método para el tratamiento de enfermedades (en especial tumorales), especialmente aquéllas mencionadas anteriormente en la presente. La invención también se refiere a procesos y al uso de los compuestos de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo de los mismos) , o N-óxidos de los mismos, para la preparación de preparaciones farmacéuticas, las cuales comprenden a los compuestos de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo de los mismos) , o N-óxidos de los mismos, como componente activo (ingrediente activo) .

Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo, y comprendiendo las formas que no sean del tipo de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria, por ejemplo, son tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, aerosoles, etc. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 1 .0 gramos de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. Se da preferencia al uso de las soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, en especial soluciones, dispersiones, o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, se puedan reconstituir antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH , y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de los procesos convencionales de disolución y liofilización . Estas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes incrementadores de la viscosidad o solubilizantes, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contengan, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, en especial de 1 2 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, o 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es mono-o poli-hidróxico, por ejemplo un mono-, di-, o tri-hidroxi-alcohol, por ejemplo metanol , etanol, propanol, butanol, o pentanol , o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se pueden mencionar los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé, París) , "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 1 2 átomos de carbono, H?ls AG , Alemania) , pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjol í, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos de plástico que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes anti-bacterianos. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas o a las cubiertas de cápsulas, por ejemplo, para propósitos de identificación , o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprende goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas. Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras consistentes en gelatina, y también cápsulas selladas blandas consistentes en gelatina y un plastificante. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo mezclado con rellenos, aglutinantes, y/o derrapantes, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, a los cuales también se pueden agregar estabilizantes y detergentes. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base para supositorio. Para administración parenteral , son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contengan sustancias incrementadoras de la viscosidad, por ejemplo carboxi-metil-celulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, y si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado, y se puede hacer en una solución antes de su administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados. También se pueden emplear soluciones, tales como se utilizan, por ejemplo, para administración parenteral, como soluciones para infusión. La invención se refiere de la misma manera a un proceso o a un método para el tratamiento de una de las enfermedades (condiciones patológicas) mencionadas en la presente, en especial una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de tirosina, más especialmente como se menciona en lo anterior, más especialmente FGFR , en especial una enfermedad neoplásica correspondiente. Los compuestos de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo de los mismos) , o los N-óxidos de los mismos (incluyendo esto también las sales, esteres, o similares) , se pueden administrar como tales, o en especial en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, de preferencia en una cantidad efectiva contra dichas enfermedades, a un animal, de preferencia a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano, cada uno de preferencia que requiera dicho tratamiento. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, la dosis diaria administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0.001 gramos a aproximadamente 1 2 gramos, de preferencia, por ejemplo, de aproximadamente 0J gramos a aproximadamente 3 gramos de un compuesto de la presente invención . "Aproximadamente" de preferencia significa con hasta una desviación del 1 0 por ciento, más preferiblemente con hasta una desviación menor del 1 por ciento, del número dado, respectivamente. Una enfermedad "que responde" es una en donde se puede demostrar que se puede encontrar algún efecto benéfico. La invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la cinasa de proteína, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano, uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo Glivec®, en combinación con un compuesto de la invención, ya sea al mismo tiempo, o en un tiempo separado. El término "al mismo tiempo" se toma para significar en rápida sucesión o uno inmediatamente después del otro.

La presente invención se refiere en especial también al uso de un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo) , o N-óxidos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo) , que se mencione como preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal , o en la forma de una formulación farmacéutica con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, de preferencia una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de proteína, en especial una enfermedad neoplásica, más especialmente leucemia que responda a la inhibición de la cinasa de tirosina Abl. La cantidad de dosis preferida, la composición, y la preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) que se van a utilizar en cada caso, se describen anteriormente. Un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo) también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de desacetilasa de histona, inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, anti-metabolitos anti-neoplásicos, compuestos de platina, compuestos que disminuyen la actividad de la cinasa de proteína y la actividad de la ATPasa, otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos anti-proliferativos, temozolomida (TEMODAL®), esteroides, como dexametasona, inhibidores de proteasoma, como velcade, y/o talidomida. El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol , respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial exemestano y formestano, y en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, borozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente, letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASINM R. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARONM R. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMAMR. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARI M I DEXM R. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARAMR o FEMARM R. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORIM ETENM R. Una combinación de la invención que comprenda un agente anti-neoplásico, que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores de mama positivos para el receptor de hormonas. El término "anti-estrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEXM R. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTAMR. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,51 6, se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEXM R . El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO99/1 7804) . El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSARMR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTI NM R. El término "inhibidores de topoisomerasa I I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYXM R) , epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPHOSMR. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BR ISTOLM R. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTI NM R. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORUB ICI NM R. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSM R . La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRONM R. El término "agentes activos en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, los taxanos paclitaxel y docetaxel; los alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tales como epotilonas B y D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTEREMR. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. R.MR. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTINMR. El término "agentes alquilantes", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, y melfalano. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTINMR. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXANMR. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa.' El término "inhibidores de farnesil-transferasa", se refiere a los compuestos que inhiben la farnesil-transferasa, y que poseen una actividad anti-proliferativa.

El término "inhibidores de COX-2", se refiere a los compuestos que inhiben la enzima ciclo-oxigenasa tipo 2 (COX-2), u que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), y lumiracoxib (COX189). El término "inhibidores de MMP", se refiere a los compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MMP), y que poseen una actividad anti-proliferativa. El término "inhibidores de mTOR", se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779 y ABT578. El término "anti-metabolitos anti-neoplásicos", incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercapto-purina, hidroxi-urea, metotrexato, edatrexato, y las sales de estos compuestos y además ZD 1694 (RALTITREXEDMR), LY231514 (ALIMTAMR), LY264618 (LOMOTREXOLMR) y OGT719. El término "compuestos de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT R. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATINMR. El término "compuestos que disminuyen la actividad de la cinasa de proteína, y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que disminuyen la actividad, por ejemplo, del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), del factor de crecimiento epidérmico (EGF) , c-Src, cinasa C de proteína, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDG F), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, el receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I R) , y las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) , los inhibidores de cinasa de fosfatidil-inositol 3 (PI3K), y los inhibidores de cinasa B de proteína (PKB) (por ejemplo, como se menciona en las Publicaciones Internacionales Números WO 2005/054238 y WO 2005/054237) , los inhibidores de la proteína de choque por calor 90 (HSP90) (una enzima de ATPasa) , y los compuestos anti-angiogénicos que tengan otro mecanismo de acción diferente de disminuir la actividad de la cinasa de proteína. Los compuestos que disminuyen la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular son en especial los compuestos que inhiben al receptor de VEGF, en especial la actividad de cinasa de tirosina del receptor de VEGF, y los compuestos que se enlazan con el VEGF, y son en particular los compuestos, proteínas, y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 98/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/1 1223, WO 00/2781 9, WO 01 /551 1 4, WO 01 /58899 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por M . Prewett y colaboradores, en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores, en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, volumen 93, páginas 1 4765-14770, diciembre de 1 996, por Z. Zhu y colaboradores, en Cáncer Res. 58, 1 998, 3209-321 4, y por J . Mordenti y colaboradores, en Toxicologic Pathology, volumen 27, número 1 , páginas 14-21 , 1999; en las Publicaciones Internacionales N úmeros WO 00/37502 y WO 94/10202; AngiostatinM R, descrita por M. S . O' Reilly y colaboradores, Cell 79, 1 994, 315-328; y EndostatinM R , descrita por M . S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1 997, 277-285; los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos que inhiben al receptor de EGF, en especial la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de EG F, y los compuestos que se enlazan con el EGF, y son en particular los compuestos genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y en especial WO 96/33980; los compuestos que reducen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que inhiben la actividad de la cinasa de proteína tirosina c-Src como se definen más adelante, y a los inhibidores que interactúan con SH2, tales como los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO97/071 31 y WO97/081 93; los compuestos que inhiben la actividad de la cinasa de proteína tirosina c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que pertenecen a las clases de estructura de las pirrolo-pirimidinas, en especial pirrolo-[2,3-d]-pirimidinas, purinas, pirazo-pirimidinas, en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, pirazo-pirimidinas, en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas y pirido-pirimidinas, en especial pirido-[2,3-d]-pirimidinas. De preferencia, el término se refiere a los compuestos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/10028, WO 97/28161, W097/32879 y WO97/49706; los compuestos que reducen la actividad de la cinasa C de proteína son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente Europea Número EP 0296 110 (la preparación farmacéutica descrita en la Publicación Internacional Número WO 00/48571), cuyos compuestos son inhibidores de la cinasa C de proteína; otros compuestos específicos que disminuyen la actividad de la cinasa de proteína, y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención, son imatinib (GleevecO/Glivec®), PKC412, lressaMR (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, KRN-633 y SU5416; ios compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de la cinasa de proteína incluyen, pero no se limitan a, talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), y ZD6126. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4, 1 00,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEXM R. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901 . El término "anti-andrógenos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXM R) , que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505. El término "bengamidas" se refiere a las bengamidas y derivados de las mismas que tienen propiedades anti-proliferativas. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, y ácido zolendrónico. El "ácido etidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DI DRONELMR. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOSM R. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELI DM R. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIA R. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAXM R. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANATM R. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTON ELM R. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETAMR. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TarcevaM R) , bevacizumab (AvastinM R) , rituximab (Rituxan®) , PR064553 (anti-CD40) , y el anticuerpo 2C4. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML) , los compuestos de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo de los mismos) se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo de los mismos) se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con inhibidores de farnesil-transferasa, y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP- 16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents I nternational (por ejemplo, IMS World Publications) . Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula IA (o una fórmula de ejemplo del mismo), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Cuando subsiguientemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula IA, o una sal (en especial farmacéuticamente aceptable) del mismo) , esto (si no se indica de una manera diferente o se sugiere de una manera diferente por el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente (si no se menciona de otra manera) : el uso en el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación (especialmente inhibición) de la cinasa de proteína (en especial tirosina) , el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación (en especial inhibición) de la cinasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula IA en el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación (en especial a la inhibición) de la cinasa de proteína y/o proliferativa, preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula IA para el tratamiento de esta enfermedad que responde a la modulación (en especial inhibición) de la cinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula IA en el tratamiento de dicha enfermedad que responde a la modulación (en especial inhibición)de la cinasa de proteína, como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto, las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula IA, se seleccionan a partir de las enfermedades que respondan (significando también "soportadas", no solamente "dependientes", incluyendo también las situaciones en donde una enfermedad esté respondiendo a la modulación , en especial a la inhibición, de una cinasa de proteína, es decir, la actividad de la cinasa de proteína soporta o inclusive provoca la manifestación de la enfermedad) a la modulación (en especial a la inhibición) de la cinasa de proteína (en especial tirosina) mencionadas anteriormente, o en especial las enfermedades proliferativas mencionadas anteriormente o más adelante. De preferencia, una enfermedad que responde a la modulación (en especial inhibición) de la cinasa de proteína es una que responde a la inhibición de una o más de las cinasas mencionadas anteriormente y más adelante, más preferiblemente FGFR. Proceso de Fabricación Un compuesto de la Fórmula IA se prepara de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la materia, de tal manera que, para los compuestos novedosos de la Fórmula IA, el proceso es novedoso como un proceso de analogía, de preferencia mediante: hacer reaccionar un compuesto de anilina de la Fórmula NA: en donde R4 y n son como se definen para un compuesto de la Fórmula IA, con una amina de la Fórmula MÍA: R2 en donde R1, R2, R3, R5, X, Y, y Z son como se definen para un compuesto de la Fórmula IA, en la presencia de un derivado de ácido carbónico bis-reactivo; y, si se desea, transformar un compuesto de la Fórmula IA en un compuesto diferente de la Fórmula IA, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula IA en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula IA en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula IA en los isómeros individuales. En la reacción, el derivado de ácido carbónico bis-reactivo de preferencia es un anh ídrido de ácido carbónico, y más preferiblemente un di-haluro carbónico, en especial dicloruro carbónico (fosgeno). La reacción de preferencia puede tener lugar mediante la reacción primeramente de un compuesto de la Fórmula NA (preferido) , o de un compuesto de la Fórmula I I IA, con el derivado de ácido carbónico bis-reactivo, hasta el isocianato correspondiente, al cual entonces se le agrega el otro compuesto (de la Fórmula M ÍA ó NA, respectivamente) . La primera reacción de preferencia tiene lugar en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo dioxano, a temperaturas elevadas, por ejemplo desde 20°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y de preferencia puede ser seguida por la concentración de la solución de isocianato resultante, para proporcionar el isocianato en una forma de preferencia sólida o de aceite. La segunda reacción del isocianato entonces tiene lugar después de la adición de un solvente apropiado, en especial N-metilpirrolidona (NMP), y/o tolueno, a una temperatura elevada, por ejemplo desde 20°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y la adición de la amina complementaria de la Fórmula M ÍA ó MA, respectivamente. Ambas reacciones de preferencia tienen lugar bajo un gas protector, en especial nitrógeno o argón . Reacciones y Conversiones Opcionales Un compuesto de la Fórmula IA se puede convertir en un compuesto diferente de la Fórmula IA. Por ejemplo, en un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es benciloxi-fenil-amino ó 4-bencil-piperazin-1 -il-fenil-amino, la fracción de bencilo se puede remover mediante hidrogenación, por ejemplo en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio sobre carbón, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol , a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 0°C a 50°C, en el caso de la remoción del nitrógeno de piperazina, en la presencia adicional de un ácido, por ejemplo HCl , para proporcionar el compuesto correspondiente, en donde en lugar de la fracción de bencilo, está presente un hidrógeno. Un compuesto de la Fórmula IA se puede convertir hasta un N-óxido correspondiente. La reacción se lleva a cabo con un agente oxidante adecuado, de preferencia un peróxido, por ejemplo ácido m-cloro-perbenzoico, en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, típicamente cloroformo o dicloro-metano, y en un ácido alcano inferior-carboxílico, típicamente ácido acético, de preferencia a una temperatura de entre 0°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, en especial a aproximadamente la temperatura ambiente.

Los compuestos de la invención en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) , en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) , de 0°C a 80°C . Las sales de los compuestos de la Fórmula IA que tengan cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, una sal de adición de ácido de los compuestos de la Fórmula IA con grupos básicos (por ejemplo, nitrógeno básico) , se puede obtener de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la Fórmula IA con un ácido o con reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal de un compuesto de la Fórmula IA que tenga grupos ácidos, se puede formar mediante el tratamiento del compuesto con un compuesto de metal, tal como una sal de metal alcalino de un ácido carboxílico orgánico adecuado, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con un compuesto de metal alcalino o de metal alcalinotérreo orgánico, tal como el hidróxido, carbonato, o carbonato ácido correspondiente, tal como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con u n compuesto de calcio correspondiente, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la Fórmula IA que contengan grupos formadores de sal ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de la Fórmula IA (= un compuesto de la invención) se puede converti r de la manera acostumbrada en el compuesto libre; una sal de metal o de amonio se puede convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con un ácido adecuado, y una sal de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado, en una sal diferente. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de los métodos de separación apropiados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales, por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula IA mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo, mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante H PLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H . Wilen , "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, I nc. , 1 981 . Los derivados de pro-fármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos ordinarios en este campo (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, (1 994) , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1 985) . Por ejemplo, se pueden preparar los pro-fármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1 ,1 -aciloxi-alquil-carbano-clorhidato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares) . Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups ¡n Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente, o se pueden formar, durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o procesar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo utilizando los métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización , y similares. Materiales de Partida Los materiales de partida y los intermediarios (en cada caso, incluyendo las sales de los mismos) , en especial de las Fórmulas MA y M ÍA, se pueden preparar en analogía a los métodos descritos en los Ejemplos, de acuerdo con, o en analogía a, los métodos que son conocidos en la materia, y/o que están comercialmente disponibles. Los materiales de partida, por ejemplo, se pueden preparar como sigue: Cuando en los materiales de partida e intermediarios se utilizan R1 , R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, y n, estos símbolos de preferencia tienen los significados dados para un compuesto de la Fórmula IA, si no se indica de otra manera. Un compuesto de la Fórmula IA que lleve una o más fracciones de halógeno, por ejemplo, se puede preparar mediante halogenación, por ejemplo, con un haluro de ácido inorgánico, tal como cloruro de sulfurilo, en un solvente apropiado, por ejemplo acetonitrilo, dicloro- metano, y/o tetrahidrofurano, de preferencia a temperaturas en el intervalo de -40°C a 25°C , de un compuesto correspondiente de la Fórmula I IA, en donde estén presentes hasta otras cuatro fracciones R4 seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y se protege el grupo amino, por ejemplo, mediante acetilo o terbutoxi-carbonilo (para la introducción de los grupos protectores, véase, por ejemplo, en los Ejemplos, o bajo las Condiciones Generales del Proceso más adelante), seguido por la remoción del grupo protector (por ejemplo, acetilo mediante el tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, tal como etanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo desde 30°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla; terbutoxi-carbonilo mediante la reacción con un ácido, por ejemplo HCl , en un solvente apropiado, por ejemplo dioxano, a temperaturas, por ejemplo, de -20°Ca 30°C) . R4 = alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo, se puede introducir mediante la alquilación del anillo de fenilo (en especial cuando ya están presentes las fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono R4) , en un compuesto precursor correspondiente, también de la Fórmula MA (con protección y desprotección del grupo amino como en el párrafo anterior), con un haluro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, yoduro) , en un solvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas de preferencia de -50°C a 25°C, después de la reacción del compuesto precursor de la Fórmula 11 con una base fuerte, por ejemplo butil- o terbutil-litio, en un solvente apropiado, por ejemplo pentano y tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas en el intervalo de -80°C a 0°C. Un compuesto de la Fórmula MÍA, por ejemplo, se puede preparar como sigue, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VIA: R3 en donde Hal es halógeno, en especial cloro o bromo, con una amina de la Fórmula VA:' R1 NH (VA) en la presencia de un ácido, por ejemplo ácido acético o ácido clorhídrico, en un solvente apropiado, por ejemplo agua o dioxano, a temperaturas elevadas, por ejemplo en el intervalo de 50°C a 160°C(si se requiere, en un tubo). De una manera alternativa, un compuesto de la Fórmula MÍA, en donde R1 es fenilo sustituido por [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-carbonilo, se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IVA, como se define anteriormente, con un compuesto de la Fórmula VIA: en donde A es hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno, de preferencia en la presencia de un ácido, por ejemplo HCl, en un solvente apropiado, por ejemplo dioxano, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C a 170°C (por ejemplo, en un horno de microondas) , y luego se hace reaccionar el compuesto resultante de la Fórmula Vi l A: en donde las fracciones son como se definen bajo las Fórmulas IVA y VIA, en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como anhídrido propil-fosfónico, en un solvente apropiado, tal como N , N-dimetil-formamida, en la presencia de una base de nitrógeno, por ejemplo trietil-amina y/o 4-dimetil-amino-piridina, de preferencia a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C, para obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula I MA. Un compuesto de la Fórmula VA, en donde R5 es hidrógeno, por 14 ejemplo, se puede obtener mediante la reducción de un compuesto correspondiente, en donde, en lugar del grupo amino (N R3) , está presente un grupo nitro, por ejemplo, con polvo de hierro en etanol, agua, y ácido acético, a temperaturas elevadas , por ejemplo, de 30°C a 1 00°C, o con hidrógeno en la presencia de un catalizador, por ejemplo n íquel de Raney en metanol, a temperaturas, por ejemplo, de 0°C a 50°C. En ambos casos, son posibles otros solventes acostumbrados. Entonces se puede obtener un compuesto correspondiente de la Fórmula VA, en donde R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mediante alquilación, por ejemplo, con un haluro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono correspondiente. Los materiales de partida correspondientes, así como otros compuestos de la Fórmula IA, se pueden obtener en analogía a, o mediante los métodos descritos en, los Ejemplos, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica, o están comercialmente disponibles. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores donde sea apropiado o donde se desee, inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Las reacciones que comprenden el uso de grupos protectores, por consiguiente, se incluyen como posibles, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula IA, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su remoción , se describen , por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1 973, en T. W. Greene y P. G . M . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1 999, en "The Peptides"; Vol umen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y N ueva York 1 981 , en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 1 5/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974, en H .-D. Jakubke y H . Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach , y Basilea 1 982, y en Jochen Lehmann , "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin que se presenten reacciones secundarias indeseadas) , por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan , en ausencia o en la presencia de catalizadores , agentes de condensación, o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -1 00°C a aproximadamente 1 90°C, de preferencia de aproximadamente-80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C , o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.

Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen aquéllos mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos , por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol , o 1 -ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, tales como ciciohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde un compuesto que se puede obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos del proceso restantes, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en la forma de una sal , o se produce un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente i nvención , de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la Fórmula IA descritos como preferidos. La invención también se refiere a los intermediarios y/o materiales de partida novedosos . Se da u na preferencia especial a las condiciones de reacción y a los intermediarios novedosos que sean idénticos o análogos a los mencionados en los Ejemplos . Modal idades Preferidas de Acuerdo con la I nvención : En las modalidades preferidas, así como en las modalidades anteriores y siguientes de un alcance más general , y también en las reivindicaciones, cualqu iera o más de las expresiones o s ímbolos generales , i ndependientemente unos de otros, pueden ser reemplazados por las defin iciones más específicas correspondientes proporcionados anteriormente y más adelante , produciendo de esta manera modalidades más preferidas de la invención . Se prefieren las modal idades dadas en las reivindicaciones, las cuales, por consiguiente, se incorporan aqu í como referencia. Se prefiere especialmente un compuesto de la Fórmula IA, como se da en cualquiera de los grupos A, B, ó C anteriores . Son muy preferidos uno o más com puestos de la Fórm ula IA dados en los Ejemplos , as í como las sales (en especial farmacéuticamente aceptables) de los mismos. Ejemplos: Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Los valores Rf que indican la proporción de la distancia movida por cada sustancia a la distancia movida por el frente de eluyente, se determinan en placas de cromatografía de capa delgada de 5x10 centímetros, de gel de sílice F254 (Merck, Darmstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa delgada, utilizando los sistemas de solventes indicados en seguida. Condiciones de HPLC Analítica: Sistema 1 Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN en 5 minutos + 1.5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0J por ciento); detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 (70x4.0 milímetros). Abreviaturas y Acrónimos AcOH Ácido acético. API-MS Espectroscopia de masas con ionización a presión atmosférica. Salmuera Solución saturada de NaCI en agua. Celite Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea.

CH3CN Acetonitrilo. DCM Dicloro-metano. Conc. Concentrado. DIEA Di-isopropil-etil-amina. DMAP 4-dimetil-amino-piridina. DMF Dimetil-formamida. DMP 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1 H)-pirimidinona.

DMSO Sulfóxido de dimetilo. Equiv. Equivalente(s). ESI-MS Espectroscopia de masas con ionización por electropulverización. Et3N Trietil-amina. EtOAc Acetato de etilo. EtOH Etanol. HN04 Ácido nítrico. H2S04 Ácido sulfúrico. h Horas. Hex Hexano. HCl Ácido clorhídrico. H20 Agua. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. L Litros LiOH Hidróxido de litio. Me Metilo. MeOH Metanol. mL Mililitros. Min Minutos P. f. Punto de fusión. MPLC Cromatografía de líquidos a presión media.

MS Espectro de masas. NaH Hidruro de sodio. Na2C03 Carbonato de sodio. NaHC03 Bicarbonato de sodio. Na2S04 Sulfato de sodio. NH3ac Amoniaco acuoso. NMP 1-metil-2-pirrolidona. RMN Resonancia magnética nuclear. PdCI2(dppf) [1 J'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro- paladio(ll). Pd(PPh3)4 Tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0). Pd(PhCN)2CI2 Cloruro de Bis-(benzonitrilo)-paladio (II).

Ph Fenilo. Rf Proporción de frentes (TLC). RT Temperatura ambiente. TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)- N,N,N',N'-tetrametil-uronio. TFA CF3COOH (ácido trifluoro-acético). THF Tetrahidrofurano. TLC Cromatografía de capa delgada. TR Tiempo de retención. wt Peso. Aparato de Microondas: Emrys Optimizer (Biotage) Ejemplo para el Esquema de Reacción AcOH/H,0 CA°J , OL, Ejemplo 1: 1-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-3-f6-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino1-pirimidin-4-¡n-urea Se agrega fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 0.8 mililitros, 1.58 milimoles, 2.4 equivalentes) a una solución de 2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-anilina (175 miligramos, 0.79 milimoles, 1.2 equivalentes) en dioxano (2.5 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calienta a reflujo, se agita durante 1 hora, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El isocianato resultante se agrega a una solución de N-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)- fenil]-pirimidin-4,6-diamina (208.5 miligramos, 0.66 milimoles) en NMP (2 mililitros), a 75°C, y bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a 75°C durante 2 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, y luego se diluye con dicloro-metano y una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 96:4), seguida por la trituración del material resultante en MeOH, proporciona el compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 562.9/564.9 [MH] + ; tR= 2.99 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.36 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Paso 1.1: N-r4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenill-pirimidin-4,6-diamina Una mezcla de 6-cloro-pirimidin-4-il-amina (194 miligramos, 1.5 milimoles, 1.3 equivalentes), 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amina (256 miligramos, 1J5 milimoles) en H20 (1 mililitro), y ácido acético glacial (5 mililitros), se agita durante 16 horas a 100°C. Después de la evaporación del solvente, el residuo se absorbe en diclorometano, y se diluye con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se tritura en EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris: ESI-MS: 316.2 [MH]+; tR= 1.00 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Paso 1.2: 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amina Se agrega clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (4.2 gramos, 22 milimoles, 1.2 equivalentes) en una porción, a una mezcla de 4-amino-fenol (2 gramos, 18.3 milimoles), e hidróxido de sodio finamente en polvo (1.87 gramos, 45.8 milimoles, 2.5 equivalentes) en dimetil-formamida (32 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 23.5 horas a temperatura ambiente. La suspensión oscura resultante se filtra. El filtrado se diluye con dicloro-metano (200 mililitros), y se lava con salmuera (60 mililitros, dos veces). La fase orgánica se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/EtOH, 95:5 — > 7:3), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo-café: API-MS: 223.2 [MH]+; TLC: R, = 0.31 (DCM/EtOH, 9:1). Paso 1.3: 2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-anilina A una solución de la N-82,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida (34.5 gramos, 264 milimoles) en etanol (1.3 litros), se le agrega KOH 2M (0.72 litros). Entonces, la mezcla de reacción se calienta a reflujo, se agita durante 44 horas a reflujo, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfría a 0°C, se agita durante 1 hora, y se filtra. El residuo se lava con una pequeña porción de EtOH/H20 frío (1:1), y con H20 fría hasta la neutralidad, y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 222.0 / 224.0 [MH] + , TLC: R, = 0.52 (Hex/EtOAc, 1:1). Paso 1.4: N-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feniD-acetamida Se agrega cloruro de sulfurilo (26.9 mililitros, 325 milimoles, 1.93 equivalentes) (en 7 minutos), a una suspensión fría (0°C) de N-(3,5-dimetoxi-fenil)-acetamida (32.9 gramos, 169 milimoles) en CH3CN (500 mililitros) bajo una atmósfera de argón. La mezcla amarillenta resultante se deja agitándose durante 30 minutos, y se apaga mediante la adición por goteo de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 mililitros). El precipitado resultante se recolecta mediante filtración al vacío, se lava con H20 (300 mililitros), y se seca para proporcionar 20 gramos del producto deseado (lote 1). El filtrado se diluye con una solución acuosa saturada de NaHC03 (300 mililitros), y se extrae con EtOAc (300 mililitros, dos veces). La fase orgánica se lava con H20 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 1:1 ? 2:1), para proporcionar 8.8 gramos del producto (lote 2). Los lotes 1 y 2 se combinan y se agitan en hexano. El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con hexano, y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ESI-MS: 264.0 / 266.0 [MH]+, TLC: R, = 0J5 (Hex/EtOAc, 1:1). Paso 1.5: N-(3.5-dimetoxi-fenih-acetamida Se agrega anhídrido acético (13 mililitros, 137 milimoles, 1.05 equivalentes) (en 15 minutos), a una suspensión de 3,5-dimetoxi-anilina (20 gramos, 131 milimoles) en tolueno (110 mililitros), manteniendo la temperatura interna en el intervalo de 35°C a 45°C. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 20 horas a temperatura ambiente. La suspensión color gris espesa resultante se diluye con hexano (55 mililitros), y se filtra. El residuo del filtro se lava con tolueno/hexanos(2:1 , 70 mililitros), y con hexanos, y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. API-ES-MS: 196.1 [MH]+, tR= 3.03 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1 ). Ejemplo 2: 3-(2.6-d icloro-3.5-dimetoxi-f en il)-1 -metil-1 -fß-T3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil-amino1-pirimidin-4-il)-urea Se agrega fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 1 mililitro, 2.0 milimoles, 2.4 equivalentes) a una solución de 2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-anilina (221miligramos, 1.0 milimoles, 1.2 equivalentes) en dioxano (2.5 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calienta a reflujo, se agita durante 1 hora, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El isocianato resultante se agrega a una solución de N-metil-N'-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-pirimidin-4,6-diamina (paso 2.1) (259 miligramos, 0.83 milimoles) en tolueno (5milil ¡tros) , a reflujo, y bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 3 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 560.0/562.0 [MH]J tR = 3.26 minutos (pureza: 99 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.37 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Paso 2J : N-metil-N'-í3-(4-metil-piperazin-1 -il-metiO-feniH-pirimidin-4,6-diamina Una mezcla de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (385 miligramos, 2.68 milimoles, 1.1 equivalentes), 3-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina (500 miligramos, 2.44 milimoles) y HCl 4N en dioxano (7 mililitros), se calienta en un tubo sellado a 150°C durante 17.5 horas. El solvente se remueve, y el residuo se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae con dicloro-metano y DCM/MeOH (95:5). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación del residuo mediante MPLC en gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), proporciona el compuesto del título como un sólido color beige: ESI-MS: 313.2 [MH]+; tR= 1.00 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.05 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Paso 2.2: 3-(4-metil-piperazin-1 -il-metip-fenil-amina Una suspensión de 1-metil-4-(3-nitro-bencil)-piperazina (6.9 gramos, 29.14 milimoles) y níquel de Raney (2 gramos) en MeOH (150 mililitros), se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 206.1 [MH]X Paso 2.3: 1 -metil-4-(3-nitro-bencil)-piperazina Una mezcla de cloruro de 3-nido-bencilo (5 gramos, 29.14 milimoles), N-metil-piperazina (3.9 mililitros, 34.97 milimoles, 1.2 equivalentes), carbonato de potasio (8 gramos, 58.28 milimoles, 2 equivalentes), y acetona (100 mililitros) se agita durante 15 horas a reflujo. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante MPLC en gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café: ESI-MS: 236.0 [MH]J tR= 1.40 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.31 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Ejemplo 3: 3-(2.6- icloro-3.5-d¡metoxi-fen¡l)-1-(6-r3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino1-pirimidin-4-il)-1-metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 559.9/561.9 [MH]J tR= 3.75 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.37 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 92:8). Paso 3J : N-í3-(4-etil-piperazin-1 -il)-feniH-N'-metil-pirimidin-4.6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 2J: ESI-MS: 313.2 [MH]J tR= 1.20 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: R, = OJO (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Paso 3.2: 3-(4-etil-piperazin-1 -¡l)-fenil-amina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 2.2: API-MS: 206.2 [MH]J TLC: R, = 0.31 (DCM/EtOH, 9:1). Paso 3.3: 1 -etil-4-(3-nitro-fenih-piperazina Una mezcla de 1-fluoro-3-nitro-benceno (3.2 mililitros, 29.7 milimoles) y N-etil-piperazina (7.6 mililitros, 59.4 milimoles, 2 equivalentes), se calienta a reflujo, y se agita durante 117 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con H20 (40 mililitros) y DCM/MeOH (9:1, 80 mililitros). La capa acuosa se separa y se extrae con DCM/MeOH (9:1). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra, La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice(DCM/MeOH, 1:0 ? 95:5), proporciona el compuesto del título como un aceite color café: ESI-MS: 236.0 [MH] + ; tR= 2.49 minutos (pureza: 99 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.26 (DCM/MeOH, 95:5). Ejemplo 4: 3-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-f en i l)-1 -metil-1 -{6-T4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino1-pirimidin-4-il)-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1: ESI-MS: 577.0/579.0 [MH]+; tR= 3.53 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.40 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso 93:7). Paso 4J : N-metil-N'-í4-(2-morfol¡n-4-il-etox¡)-fen¡H-pir¡m¡din-4,6- diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: ESI-MS: 330.2 [MH] + ; tR= 1.10 minutos (pureza: 100%, sistema 1); TLC: Rf = 0J6 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Ejemplo 5: ?.f6-(4-benciloxi-fenil-amino)-p¡rimidin-4-ill-3- (2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-1-metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 553.9/555.9 [MH]J tR= 5J6 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Paso 5J: N-(4-benciloxi-fen¡D-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: ESI-MS: 307.2 [MH]+; tR= 3.72 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Ejemplo 6: 3-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-1-r6-(4-hidroxi-fen i l-am i no)-pirim id i n-4-i 11-1 -metil-urea Una suspensión de 1-[6-(4-benciloxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]- 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-urea (Ejemplo 5) (67 miligramos, 0J21 milimoles), paladio sobre carbón (20 miligramos), y MeOH (3.5 mililitros), se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café: ESI- MS: 464.2/466.2 [MH]J tR= 3.91 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Ejemplo 7: 1-(2-cloro-3.5-dimetoxi-6-metil-fenil)-3-(6-r4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-aminol-pirimidin-4-il)-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 526.1/528.1 [MH]J tR= 3J2 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: R( = 0J3 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Paso 7.1: N-í4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenill-pirimidin-4.6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.1: ESI-MS: 299.1 [MH] + ; tR= 1.00 minutos (pureza: >95 por ciento, sistema 1). Paso 7.2: 4-(4-etil-piperazin-1-il)-anilina Una suspensión de la 1 -etil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (6.2 gramos, 26.35 milimoles) y níquel de Raney (2 gramos) en MeOH (120 mililitros), se agita durante 7 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido color violeta: ESI-MS: 206J [MH]J TLC: R, = 0.15 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Paso 7.3: 1 -etil-4-(4-nitro-fenih-piperazina Una mezcla del 1-bromo-4-nitro-benceno (6 gramos, 29.7 milimoles) y 1 -etil-piperazina (7.6 mililitros, 59.4 milimoles, 2 equivalentes), se calienta a 80°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y DCM/MeOH, 9:1. La capa acuosa se separa y se extrae con DCM/MeOH, 9:1. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 236.0 [MH] + ; tR= 2.35 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.50 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Paso 7.4: 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil-amina Se agrega por goteo HCl (91 mililitros, 360 milimoles, 8 equivalentes, 4N en dioxano) a una solución enfriada (10°C) del terbutil-éster del ácido (2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-carbámico (13.8 gramos, 45.7 milimoles) en dioxano (150 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 24 horas, y se concentra. El residuo se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cristalización a partir de DCM/hexanos, para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 202.0 [MH] + , TLC: R, = 0.37 (DCM). Paso 7.5: Terbutil-éster del ácido (2-cloro-3.5-dimetoxi-6-metil-feniP-carbámico Una solución de cloruro de sulfurilo (6.7 mililitros, 79.8 milimoles, 1.05 equivalentes) en dicloro-metano (140 mililitros), se agrega por goteo (75 mililitros) a una solución fría (-15°C) del terbutil-éster del ácido (3,5-dimetoxi-2-metil-fenil)-carbámico (20.4 gramos, 76.3 milimoles) en tetrahidrofurano (330mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 3 horas a -15°C, y luego se vierte sobre una mezcla de hielo/H20 (400 mililitros), una solución acuosa saturada de NaHC03 (400 mililitros), y EtOAc (400 mililitros). Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (200 mililitros, dos veces). La fase orgánica combinada se lava con H20 (200 mililitros, tres veces) y salmuera (200 mililitros), se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante trituración en dietil-éter, seguida por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/acetona, 95:5), para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 302.2 [MH]+, TLC: Rf = 0J3 (hexanos/acetona, 9:1). Paso 7.6: Terbutil-éster del ácido (3,5-dimetoxi-2-metil-fenil)-carbámico Una solución de terbutil-litio (200 mililitros, 340 milimoles, 2.4 equivalentes, 1.7M en pentano) se agrega por goteo a una solución fría (-65°C) del terbutil-éster del ácido (3,5-dimetoxi-fenil)-carbámico (36J gramos, 142 milimoles) en tetrahidrofurano (200 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 15 minutos a -65°C, y luego se deja calentar a -25°C. Luego se agrega una solución de yoduro de metilo (10.7 mililitros, 171 milimoles, 1.2 equivalentes) en tetrahidrofurano (140 mililitros). La mezcla de reacción se deja agitándose durante 1 hora a -25°C, y luego se vierte sobre una mezcla de hielo/H20 (300 mililitros) y EtOAc (300 mililitros). Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (150 mililitros, dos veces). La fase orgánica combinada se lava con H20 (150 mililitros, tres veces), y salmuera (200 mililitros), se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/acetona, 95:5 ? 9:1 ? 4:1), para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 268.1 [MH] + , TLC: R, = 0.25 (hexanos/acetona, 9:1). Paso 7.7: Terbutil-éster del ácido (3,5-dimetoxi-fenil)-carbámico Una solución de dicarbonato de diterbutilo (145 gramos, 651 milimoles, 1.3 equivalentes) en tetrahidrofurano (200 mililitros), se agrega por goteo a una solución de 3,5-dimetoxi-anilina (78.2 gramos, 500 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 litros) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4.5 horas (después del calentamiento, se observa un desprendimiento considerable de gas), se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra. El residuo se diluye con EtOAc (800 mililitros) y H20 (800 mililitros). Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (200 mililitros, dos veces). La fase orgánica combinada se lava con HCl 0JN (200 mililitros), H20, y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se cristaliza a partir de dicloro-metano/hexanos, para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 252J [M-H]", TLC: Rf = 0.34 (Hexanos/EtOAc, 3:1). Ejemplo 8: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-{6-r4-(4- etil-piperazin-1-il)-fenil-amino1-pirimidin-4-il)-1-metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1: ESI-MS: 540J/542J [MH] + ; tR= 3.56 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0J3 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Ejemplo 9: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-í6-r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amino1-pirimidin-4-il)-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1: ESI-MS: 515.2/517.2 [MH]J tR= 3.47 minutos (pureza: >95 por ciento, sistema 1). Paso 9.1: N-r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenill-N'-metil-pirimidin-4.6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.1: ESI-MS: 288.2 [MH] + ; tR= 0.95 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1). Paso 9.2: 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.2: ESI-MS: 181.2 [MH]+; TLC: R( = 0.18 (DCM/MeOH, 7:3). Ejemplo 10: 3-(2-cl oro-3.5-d i metoxi-6-met il-f enil )-1 -metí l-(6-(4-r2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxp-fenil-amino)-pirimidin-4-il)-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 570.0 [MH]+; tR= 3.20 minutos (pureza: 90 por ciento, sistema 1), TLC: Rf = 0J3 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7).

Paso 1 OJ : N-metil-N'-(4-r2-(4-metil-pi erazin-1 -¡D-etoxil-fenil)-pirimidin-4.6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: ESI-MS: 343.2 [MH] + ; tR= 1.00 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1), TLC: Rf = 0.23 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Ejemplo 11: 3-(2-cloro-6-yodo-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-r4-(4-etil-piperazin-1 -¡h-fen¡l-amino)-pir¡mid¡n-4-il)-1-met¡l-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1: ESI-MS: 651.8/653.7 [MH]J tR= 3.20 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1), TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Paso 11.1: N-f4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fen¡p-N'-metil-pir¡midin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: ESI-MS: 313.2 [MH] + ; tR= 1.10 minutos (sistema 1); TLC: R, = 0.21 (DCM/MeOH, 93:7). Pasol 1.2: 2-cloro-6-vodo-3,5-dimetoxi-fenil-amina Se agrega HCl (6.46 mililitros, 26 milimoles, 9J equivalentes, 4N en dioxano) a una solución enfriada (10°C) del terbutil-éster del ácido (2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-carbámico (1.28 gramos, 2.85 milimoles, pureza del 92 por ciento) en dioxano (10 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y luego se agita durante 1.5 horas. El residuo se diluye con EtOAc y hielo/agua, y se hace básico mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03). Las capas se separan. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del titulo. API-ES-MS: 314.0 [MH]J TLC: R, = 0.53 (DCM). Paso 11.3: Terbutil-éster del ácido (2-cloro-6-vodo-3,5-dimetoxi-feniO-carbámico Una solución de cloruro de sulfurilo (0.92 mililitros, 11.0 milimoles, 1.18 equivalentes) en dicloro-metano (20 mililitros) se agrega por goteo (30 minutos) a una solución fría (-15°C) del terbutil-éster del ácido (2-yodo-3,5-dimetoxi-fenil)-carbámico (3.6 gramos, 9.49 milimoles) en tetrahidrofurano (48 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 1 hora a -15°C, y luego se vierte sobre una mezcla de hielo/H20 (100 mililitros), una solución acuosa saturada de NaHC03 (80 mililitros), y EtOAc (100 mililitros). Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (100 mililitros, dos veces). La fase orgánica combinada se lava con H20 (60 mililitros, tres veces) y salmuera (60 mililitros), se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano), seguida por cristalización a partir de diclorometano/hexanos, para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 411.9, 413.9 [M-H]", TLC: R, = 0J8 (DCM/Hexanos, 7:3). Paso 11.4: Terbutil-éster del ácido (2-yodo-3,5-dimetoxi-fen¡l)- carbámico Una solución de terbutil-litio (14J mililitros, 24 milimoles, 2.4 equivalentes, 1.7M en pentano) se agrega por goteo (15 minutos) a una solución fría (-65°C) del terbutil-éster del ácido (3,5-dimetoxi-fenil)-carbámico (2.53 gramos, 10 milimoles) en tetrahidrofurano (18 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 15 minutos a -65°C, y luego se deja calentar a -25°C. Se burbujea un exceso de yoduro de trifluoro-metilo en la mezcla de reacción amarilla. La mezcla oscura resultante se vierte sobre una mezcla de hielo/H20 (60 mililitros) y EtOAc (60 mililitros). Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (30 mililitros, dos veces). La fase orgánica combinada se lava con H20 (40 mililitros, tres veces) y salmuera (60 mililitros), se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dicloro-metano/hexanos, 2:1), para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 380J [MH]+, TLC: Rf = 0.27 (DCM/Hex, 2:1). Paso 11.5: Terbutil-éster del ácido (3,5-dimetoxi-fenil)-carbámico Una solución de dicarbonato de diterbutilo (69.5 gramos, 312 milimoles, 1.3 equivalentes) en tetrahidrofurano (100 mililitros) se agrega a una solución de 3,5-dimetoxi-anilina (37.5 gramos, 240 milimoles) en tetrahidrofurano (600 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, se agita durante la noche, y se concentra. El residuo se divide entre EtOAc (500 mililitros) y H20 (500 mililitros). Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (100 mililitros, dos veces). La fase orgánica combinada se lava con HCl OJN (100 mililitros, dos veces), H20, y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante trituración con hexano, para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 254J [MH] + , TLC: R, = 0.42 (Hex/EtOAc, 3:1). Ejemplo 12: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1 -l6-í4-(4-isopropil-piperazin-1-iO-fenil-aminol-pirim ¡di n-4-il)-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1: ESI-MS: 554.0/555.0 [MH]J tR= 3.49 minutos (pureza: >95 por ciento, sistema 1), TLC: Rf = 0.13 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Paso 12J : N-r4-(4-lsopropil-piperazin-1 -¡p-fenip-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: ESI-MS: 288.2 [MH]+; tR= 0.95 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1). Paso 12.2: 4-(4-isoprop¡l-piperazin-1-iD-anilina Una suspensión de 1-isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (5J8 gramos, 20.80 milimoles) y paladio al 5 por ciento sobre carbón (0.5 gramos) en MeOH (100 mililitros) se agita durante 2.7 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido color violeta: ESI-MS: 220J [MH]J tR= 0.95 minutos (sistema 1).

Paso 12.3: 1 -isopropil-4-(4-nitro-fen¡p-piperazina Una mezcla de 1 -bromo-4-nitro-benceno (6 gramos, 29.7 milimoles) y 1 -etil-piperazina (7.6 mililitros, 59.4 milimoles, 2 equivalentes), se calienta a 80°C durante 15 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 95:5), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 250.1 [MH] + ; tR= 2.57 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0J6 (DCM/MeOH , 95:5). Ejemplo 13: 1-(6-r4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil-amino1-pirimidin-4-il)-3-(2,6-dicloro-3,5-d i metoxi-fen i I )-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 621.9 / 623.9 [MH]+; tR= 4.04 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Paso 13.1:N-í4-(4-bencil-piperazin-1-il)-feniH-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.1: ESI-MS: 375J [MH] + ; tR= 2.36 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1). Paso 13.2: 4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil-amina Se agrega en porciones polvo de hierro (5.4 gramos, 97 milimoles, 4 equivalentes) a una mezcla a 80°C de 1 -bencil-4-fenil-piperazina (7.2 gramos, 24.2 milimoles), EtOH (150 mililitros), H20 (40 mililitros), y AcOH (20 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 1.75 horas a 80°C, se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con EtOAc y una solución acuosa saturada de Na2C03. Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAC. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra para proporcionar el compuesto del título: ES-MS: 268.3 [MH] + ; un solo pico en tR= 1.30 minutos (sistema 1). Paso 13.3: 1 -bencil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina Una mezcla de 1 -bromo-4-nitro-benceno (5 gramos, 24.8 milimoles) y 1-bencil-piperazina (8.6 mililitros, 49.5 milimoles, 2 equivalentes) se calienta a 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano/H20. Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con dicloro-metano La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 1:1) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 298.3 [MH]J tR= 3.25 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Ejemplo 14: 3-(2,6-dicloro-3,5-dímetoxi-fenil)-1-metil-1-r6-(4-piperazin-1 -il-f eni l-amino)-pirimidin-4-ill-urea Una suspensión de la 1 -{6-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-metil-urea (100 miligramos, 0J61 milimoles) (Ejemplo 13), paladio sobre carbón (30 miligramos), MeOH (6 mililitros), y HCl (37 por ciento, 16 microlitros), se agita durante 5 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 2N en MeOH, 95:5), proporciona el compuesto del título como un sólido color beige: ESI-MS: 532.0/534.0 [MH]J tR= 3.39 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1 ). Ejemplo 15: 3-(2-cloro-3.5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-r6-(3-dimetil-am i no-metil-fenil-am i no)-pirimidin-4-i 11-1 -metí I-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 485.0/487.0 [MH]J tR= 3.69 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Ejemplo 16: 3-(2-cloro-3.5-dimetoxi-6-metil-fenip-1-(6-r3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-aminol-pirimidin-4-il)-1-metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 540.0/542.0 [MH]J tR= 3.74 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Ejemplo 17: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenip-1-metil-1-(6-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-aminol-pirimidin-4-il)-1-metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 541.0/543.0 [MH]J tR= 3.66 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Paso 17.1 : N-metil-N'-r4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-feniH-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 2.1: ESI-MS: 314.1 [MH]J tR= 1.15 minutos (sistema 1); TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 9:1). Paso 17.2: 4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil-amina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.2: ESI-MS: 207.1 [MH] + ; TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH, 1:1). Ejemplo 18: 3-(2-cloro-3.5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-met¡l-1-f6-r3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-aminol-pirimidin-4-il)-1-metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 578.9/580.9 [MH]+; tR= 3.96 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.38 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 92:8). Paso 18J : N-f3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fen¡n-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.1: ESI-MS: 332.2 [MH] + ; tR= 1.30 minutos (sistema 1); TLC: Rf = 0.37 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 99:1). Paso 18.2:3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil-amina Una suspensión de la 1-[2-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina (1.25 gramos, 4.92 milimoles) y paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.2 gramos) en EtOH (20 mililitros) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café: ESI-MS: 225.1 [MH] + ; tR= 0.80 minutos (sistema 1). Paso 18.3: 1 -f2-(2-fluoro-4-n¡tro-fenoxi)-etill-pirrolidina Se agrega clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (1.2 gramos, 7.0 milimoles, 1J equivalentes) a una suspensión de 2-fluoro-4-nitro-fenol (1 gramo, 6.4 milimoles) y carbonato de cesio (5.2 gramos, 15.9 milimoles, 2.5 equivalentes) en dimetil-formamida (20 mililitros). La mezcla resultante se calienta a 80°C, y se agita durante 18 horas. Se agrega clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina adicional (1 gramo), y la mezcla se agita durante 3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y H20. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con H20, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ESI-MS: 255.1 [MH]J tR= 2.57 minutos (sistema 1); TLC: R, = 0.55 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Ejemplo 19: 3-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-1-f6-r4-(1-etil-pi peridin-4-il)-fenil-am i nol-pirim id i n-4-il)-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 558.9/560.9 [MH]J tR= 3.85 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0J4 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5).

Paso 19J:N-r4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenil-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: ESI-MS: 312.2 [MH]+; tR= 1.3 minutos (sistema 1); TLC: Rf = 0.27 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 92:8). Paso 19.2: 4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenil-amina Una suspensión de la 1 -etil-4-(4-nitro-fenil)-piperidina (0.8 gramos, 4.92 milimoles), y paladio al 10 por ciento sobre carbón (OJ gramos) en EtOH (10 mililitros), se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 205.1 [MH]+; TLC: Rf = 0.29 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 19.3: 1-etil-4-(4-n¡tro-fenil)-piperidina Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (3.1 gramos, 14.6 milimoles, 3 equivalentes) a una solución fría (5°C) de 4-(4-nitro-fenil)-piperidina (1 gramo, 4.9 milimoles) y acetaldehído (0.82 mililitros, 14.6 milimoles, 3 equivalentes) en dicloro-metano (20 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 5°C, y luego se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 98:2), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. ESI-MS: 235J [MH]+; tR= 2.64 minutos (pureza: 85 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0J4 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 98:2). Paso 19.4: 4-(4-nitro-fenil)-p¡peridina Una solución de H2S04 concentrado (2.65 mililitros) en AcOH (40 mililitros), y una solución de HN03 concentrado (2J mililitros) en AcOH (20 mililitros), se agregan en secuencia y por goteo a una solución de 4-fenil-piperidina en AcOH (40 mililitros), manteniendo la temperatura debajo de 20°C. Luego se agrega H2S04 concentrado (40 mililitros) (no se aplica enfriamiento; la temperatura interna alcanza 60°C). La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo/agua (100 gramos), se neutraliza mediante la adición de NaHC03 sólido (150 gramos), y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante trituración en Et20, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 207J [MH]J tR= 2.42 minutos (sistema A Ejemplo 20: 3-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡p-1-etil-1-f6-r4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino1-pirimidin-4-il)-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 573.9/575.9 [MH]J tR= 3.69 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Paso 20J : N-etil-N'-í4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenill-pirimidin-4.6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: ESI-MS: 327.2 [MH] + ; tR= 1.5 minutos (sistema 1 ). Ejemplo 21 : 3-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-1-f6-r2-fluoro-4- (2-pi rrol idin-1 -i l-etoxi)-fen i l-aminol-pirim id i n-4-il|-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: ESI-MS: 578.9/580.9 [MH]J tR= 3.79 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Paso 21 J: N-r2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxH-fenill-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 2.1: ESI-MS: 332.2 [MH]X Paso 21.2: 2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-am¡na Una suspensión de la 1-[2-(3-fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina (1.96 gramos, 7.7 milimoles) y paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.2 gramos) en MeOH (40 mililitros), se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno.

La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 225J [MH]+; tR= 0.95 minutos (sistema 1). Paso 21.2: 1 -í2-(3-fluoro-4-nitro-fenoxi)-etip-pirrolidina Se agrega clorhidrato de 1 -(2-cloro-etil)-pirrolidina (2.6 gramos, 15.4 milimoles, 1.3 equivalentes) a una mezcla de 2-fluoro-4-nitro-fenol (1.84 gramos,11.7 milimoles) y carbonato de cesio (9J gramos, 27.9 milimoles, 2.5 equivalentes) en dimetil-formamida (40 mililitros). La mezcla resultante se calienta a 80°C, y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y luego se diluye con dicloro-metano y H20. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 97:3), para proporcionar 1.96 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo oscuro. ESI-MS: 255J [MH] + ; tR= 2.55 minutos (pureza: 93 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.40 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Ejemplo 22: 3-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenin-1-(6-r4-(4-etil-piperazin-1 -i l)-2-metoxi-fenil-am i nol-pirim id i n-4-¡ 11-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: API-MS: 589.9/591.8 [MH]J tR= 3.59 minutos (sistema 1); TLC: R, = 0J3 (DCM/MeOH + 0.5 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 22 J : N-í4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenill-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.1: ESI-MS: 343.2 [MH]+; tR= 1.30 minutos (sistema 1).

Paso 22.2: 4-(4-etil-piperazin-1 -ih-2-metoxi-fenil-amina Una suspensión de la 1-etil-4-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperazina (4 gramos, 15J milimoles) y níquel de Raney (1 gramo) en MeOH (80 mililitros), se agita durante 10.5 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café: ESI-MS: 236.2 [MH] + ; tR= 0.95 minutos (sistema 1 ). Paso 22.3: 1 -etil-4-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperazina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 248.3: ESI-MS: 266.1 [MH]X Ejemplo 23: 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-f6-f4-(4-etil-piperazin-1 -carboni l)-fenil-am i nol-pirimidin-4-i 11-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 23: API-MS: 587.8/589.8 [MH]J tR= 3.58 minutos (pureza: 94.8 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.47 (DCM/2N NH3 en MeOH, 9:1). Paso 23 J : (4-etil-piperazin-1 -ilH4-(6-metil-amino-pirimidin-4-il-aminoHenill-metanona Se agrega anhídrido propil-fosfónico (al 50 por ciento en dimetil-formamida, 2.72 mililitros, 4.7 milimoles, 2 equivalentes), a una solución de ácido 4-(6-metil-amino-pirimidin-4-il-amino)-benzoico (0.570 gramos, 2.33 milimoles), N-etil-piperazina (0.33 mililitros, 2.57 milimoles, 1J equivalentes), DMAP (7 miligramos), y Et3N (3.3 mililitros, 23.3 milimoles, 10 equivalentes) en dimetil-formamida (25 mililitros), a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye con EtOAc, y se lava con H20. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM ? DCM2/2N en MeOH, 86:14), para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla: ES-MS: 341.2 [MH] + ; tR= 1.00 minutos (sistema 1); R, = 0.33 (CH2CI2/2N NH3 en MeOH, 9:1). Paso 23.2: Ácido 4-(6-metil-amino-pirimidin-4-il-amino)-benzoico El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 2J: ESI-MS: 245.0 [MH]+; tR= 1.58 minutos (sistema 1 ). Ejemplo 24: 3-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-1-{6-í4-(4-etil-pi erazin-1 -i l)-3-fluoro-fenil-am i nol-pirimidin-4-i 11-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2: API-MS: 577.9/579.9 [MH]+; tR= 3.87 minutos (pureza: 90 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.20 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 24 J : N-r4-(4-etil-piperazin-1 -i I) -3-f luoro-f enill-N'-metil-pi rimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 2J , pero agitando la mezcla de reacción durante 15 minutos a 160°C en un aparato de microondas. El producto crudo se purifica mediante trituración en EtOAc, para proporcionar el compuesto del título: ESI-MS: 331.2 [MH]X Paso 24.2: 4-(4-etil-piperazin-1-ip-3-fluoro-f enil-amina Una suspensión de 1-etil-4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina (1.24 gramos, 15.1 milimoles) y níquel de Raney (13 miligramos) en MeOH (6 mililitros), se agita durante 17 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un aceite color púrpura: ESI-MS: 224J [MH]J tR= 0.90 minutos (sistema 1). Paso 24.3: 1 -etil-4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina Se agrega N-etil-piperazina (0.96 mililitros, 7.6 milimoles, 1.2 equivalentes) a una mezcla de 3,4-difluoro-nitro-benceno (0.7 mililitros, 6.32 milimoles) y carbonato de potasio (1.74 gramos, 12.6 milimoles, 2 equivalentes) en dimetil-formamida (10 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 17 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con H20, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04),se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DDCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 97:3), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 254.1 [MH] + ; tR= 2.65 minutos (sistema 1); Rf = 0.30 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 93:7). Ejemplo 25: 3-(2.4-dicloro-5-metoxi-3-trifluoro-metil-fen¡p-1-(6-f4-(4-etil-piperazin-1-M)-fenil-am¡nol-pirimidin-4-ill-1-metil- urea Se agrega fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 0.54 mililitros, 1.0 milimoles, 2.0 equivalentes) a una solución de 2,4-dicloro-5-metoxi-3-trifluoro-metil-anilina (156 miligramos, 0.60 milimoles, 1.2 equivalentes) en dioxano (2 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta a reflujo, se agita durante 75 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El sólido resultante de isocianato de 2,4-dicloro-5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenilo se agregan en porciones a una solución de N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina (156 miligramos, 0.50 milimoles; para la preparación véase el paso 25.5), en 6 mililitros de tolueno, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 3.3 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra. La trituración del sólido resultante con dos porciones de MeOH, proporciona el compuesto del título: ESI-MS: 598/600 [MH]+; tR= 5.1 minutos (pureza: 97 por ciento, sistema 1). Paso 25J : 2,4-dicloro-5-metoxi-3-trifluoro-metil-anilina Una solución de KOH 2M en agua (1.87 mililitros) se agrega a una solución de N-(2,4-dicloro-5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-acetamida (104 miligramos, 0.344 milimoles) en EtOH (3 mililitros). Después de agitar durante 3.5 horas a 80°C, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se evapora, y el residuo se absorbe en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa separada se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánica se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran, proporcionando el compuesto del título: ESI-MS: 258/260 [M-H]"; tR= 4.8 minutos (sistema 1); TLC: R, = 0.54 (EtOAc). Paso 25.2: N-(2,4-dicloro-5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-acetamida Una solución de N-(5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-acetamida (233 miligramos, 1.0 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría en un baño de hielo (precipitación). Luego se agregan 1.93 mililitros de una solución de S02CI2 1M en dicloro-metano. Después de 2 horas, se agregan otros 1.93 mililitros de la solución de S02CI2, y se continúa la agitación durante un total de 4 horas a 0°C. La suspensión se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase inorgánica separada se extrae dos veces con dicloro-metano. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. La cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 7:3), proporciona el compuesto del título: P. f.: 143-144°C; API-MS: 300/302 [M-H]'; TLC: R, = 0.23 (Hex/EtOAc, 1:1); 1H-RMN (DMSO-d6) d 2J3 (s, H3C), 3.88 (S, H3C), 7.84 (S, H,ßniio), 9-81 (s, HN). Paso 25.3: N-(5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-acetamida Se agrega anhídrido acético (1.22 mililitros, 12.8 milimoles) durante 10 minutos, a una solución de 5-metoxi-3-trifluoro-metil-anilina (2.29 gramos, 12.0 milimoles) en tolueno (10 mililitros), a una temperatura de 25°C a 33°C. Después de 90 minutos a temperatura ambiente, se agrega hexano (10 mililitros), y la suspensión se agita durante 20 minutos. La filtración, el lavado con tolueno/hexano, 2:1, y hexano, da el compuesto del título: P. f.: 123-124°C; API-MS: 234 [MH]J TLC: R, = 0.27 (Hex/EtOAc, 1:1). Paso 25.4: 5-metoxi-3-trifluoro-metil-anilina La hidrogenación de una solución de 3-metoxi-5-nitro-benzo-trifluoruro (6.19 gramos, 28 milimoles), en MeOH (140 mililitros), en la presencia de Pd-C (0.62 gramos, al 10 por ciento), la remoción del catalizador mediante filtración, y la concentración al vacío del filtrado resultante, da el compuesto del título: API-MS: 190 [M-H]"; TLC: R, = 0.7 (EtOAc). Paso 25.5: N-í4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenill-N'-metil-pirimidin-4.6-diamina Una mezcla de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-anilina (1 gramo, 4.88 milimoles) (preparada en analogía al Ejemplo 238, paso 238.1), (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (1.81 gramos, 12.68 milimoles, 1.3 equivalentes), y HCl 4N en dioxano (15 mililitros), se calienta en un tubo sellado a 150°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se separa y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 93:7), seguida por trituración en dietil-éter, proporciona el compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 313.2 [MH] + ; tR= 1.10 minutos (sistema 1); TLC: R, = 0.21 (DCM/MeOH, 93:7). Ejemplo 26: 3-(5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil -1-(6-r4-(4-etil-pi perazin-1 -i l)-fenil-am i nol-pirimid i n-4-¡ 11-1 -metil-urea Se agrega fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 1.62 mililitros, 3.0 milimoles, 2.0 equivalentes) a una solución de 5-metoxi-3-trifluoro-metil-anilina (344 miligramos, 1.8 milimoles, 1.2 equivalentes) en dioxano (6 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta a reflujo, se agita durante 80 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. Durante 45 minutos, se agrega en porciones una solución concentrada del isocianato de 5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenilo oleoso resultante en tolueno a una solución en ebullición de N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina (468 miligramos, 1.50 milimoles, paso 242J) en 18 mililitros de tolueno, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 4 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con dicloro-metano. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentra. La cromatografía en columna (DCM/MeOH, 49:1 ? 24:1) proporciona el compuesto del título: API-MS: 530/532 [MH]+; TLC: R, = 0.4 (DCM/MeOH, 9:1); tR= 4.3 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1). Ejemplo 27: 3-(5-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-1-(6-r3-cloro-4- (4-etil-piperazin-1 -i l)-fen i l-am i no1-pirimidin-4-il)-1 -metil-urea Se agregan repetidamente porciones de 0.4 mililitros de una solución de S02CI2 1M en dicloro-metano durante un período de 27 horas, a una solución helada de 3-(5-metoxi-3-t fluoro-metil-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}- 1-metil-urea (105 miligramos, 0.20 milimoles) (Ejemplo 26) en acetonitrilo (6 mililitros). La reacción es seguida por análisis de HPLC. La mezcla de reacción (que todavía contiene material de partida) se diluye con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con dicloro-metano. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. La MPLC en fase inversa (H20/CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0J por ciento) proporciona, después de la neutralización de las fracciones que contienen el producto con NaHC03, la concentración parcial y la extracción con dicloro-metano, el compuesto del título: API-MS: 564/566 [MH]J TLC: R, = 0.28 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5); 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.02 (t, H3C), 2.37 (q, H2C), 2.51 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 3.33 (s, H3C), 3.82 (s, H3C), 6.48 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7J2 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.66 (s, HN), 12.33 (s, HN). Ejemplo 28: 1-{6-r2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino1-pirimidin-4-il|-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 (1 hora con 20 minutos de agitación a reflujo): ESI-MS: 593.8/595.8 [MH] + ; tR= 3.80 minutos (pureza: 95 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.45 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 28J : N-r2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenill-N'-met¡l-pirimidin-4.6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.1: ESI-MS: 347.1/349.1 [MH] + ; TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 28.2: 2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amina Una suspensión de 1-cloro-4-nitro-fenil-4-etil-piperazina (1 gramo, 3.7 milimoles) y níquel de Raney (OJ gramos) en MeOH (20 mililitros) se agita durante 8 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo: ESI-MS: 240J/242J [MH] + ; tR= 0.90 minutos (sistema 1); TLC: R, = 0.46 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 28.3: 1 -(3-cloro-4-nitro-fenil)-4-etil-piperazina Se agrega N-etil-piperazina (4.3 gramos, 34.3 milimoles, 1.2 equivalentes) a una mezcla de 2-cloro-4-fluoro-nitro-benceno (5 gramos, 28.6 milimoles) y carbonato de potasio (7.9 gramos, 57.1 milimoles, 2 equivalentes) en dimetil-formamida (50 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 6 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con H20, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante trituración en dietiléter, para proporcionar 5.6 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 270.0 [MH] + ; tR= 2.90 minutos (sistema 1). Ejemplo 29: 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feniP-1-(6-r4-(4-etil-pi per azi n-1 -i l)-2-f luoro-f en i l-am i nol-pirimidin-4-i 11-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 (una hora de agitación a reflujo, y se utiliza EtOAc en lugar de dicloro-metano para extraer el producto): ESI-MS: 577.9/579.9 [MH]+; tR= 4.00 minutos (pureza: >95 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.35 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 97:3). Paso 29.1 : N-r4-(4-etil-piperazin-1 -i I) -2-f luoro-f enill-N'-metil-pi rimidin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 2.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 160°C en un aparato de microondas, y utilizando EtOAc en lugar de dicloro-metano para extraer el producto. Compuesto del título: ESI-MS: 331J [MH]J TLC: R, = OJO (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 29.2: 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-fluoro-fenil -a mina Una suspensión de 1-etil-4-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina (7 gramos, 27.7 milimoles), y Pd (al 10 por ciento) sobre carbón (0.35 gramos) en MeOH (140 mililitros), se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 224J [MH] + ; TLC: R, = 0.54 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Paso 29.3: 1 -etil-4-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina Se agrega N-etil-piperazina (4.8 mililitros, 37.7 milimoles, 1.2 equivalentes) a una mezcla de 2,4-difluoro-nitro-benceno (5 gramos, 31.4 milimoles), y carbonato de potasio (8.7 gramos, 62.9 milimoles, 2 equivalentes) en dimetil-formamida (50 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 2 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con H20, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo: ES-MS: 254.1 [MH]J TLC: Rf = 0.67 (DCM/MeOH + 1 por ciento de NH3 acuoso, 95:5). Ejemplo 30: 3-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-f6-r6-(4-isopropil-piperazin-1 -i I)- pir id i n-3-il-aminol-pirim id i n-4-il)-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (2 equivalentes de fosgeno para la formación del isocianato, 16 horas de agitación a 70°C en el siguiente paso, y se utiliza EtOAc en lugar de dicloro-metano para extraer el producto): ESI-MS: 574.8/576.8 [MH] + ; tR= 3.32 minutos (sistema 1); TLC: R, = OJO (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Paso 30J : N-r6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ill-N'-metil-pirimidin-4.6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1.1. Compuesto del título: ESI-MS: 328.2 [MH]X Paso 30.2: 6-(4-isopropil-piperazin-1 -iO-piridin-3-il-amina Una mezcla de polvo de hierro (1.4 gramos, 25.3 milimoles, 4 equivalentes), 1 -isopropil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina (1.58 gramos, 6.32 milimoles), EtOH (20 mililitros), H20 (5 mililitros), y AcOH (2.5 mililitros), se agita durante 2 horas a 90°C, se deja enfriar a temperatura ambiente, se basifica mediante la adición de amoniaco acuoso, se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra parcialmente para remover el EtOH. El residuo acuoso se satura con cloruro de sodio, y se extrae con EtOAc y dicloro-metano. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color púrpura: ESI-MS: 221.1 [MH]J TLC: R, = 0.20 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1). Paso 30.3: 1 -isopropil-4-(5-nitro-piridin-2-iP-piperazina (NVP-BKT293) Se agrega N-isopropil-piperazina (1.8 mililitros, 12.7 milimoles, 2 equivalentes) a una mezcla fría (5°C) de 2-cloro-5-nitro-piridina (1 gramo, 6.3 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 16 horas, se diluye con dicloro-metano/H20, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 251.2 [MH] + ; tR= 2.20 minutos (sistema 1 ). Ejemplo 31: 3-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-rß-(4-etil-pi perazi n-1 -i p-piridin-3-il-am i nol-pirimid i n-4-il)-1 -metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (2 equivalentes de fosgeno para la formación del isocianato, 4 horas de agitación a reflujo en el siguiente paso, y se utiliza EtOAc en lugar de dicloro-metano para extraer el producto): ESI-MS: 560.8/562.8 [MH]J tR= 3.20 minutos (sistema 1); TLC: Rf = 0.35 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Paso 31 J : N-r6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-iH-N'-metil-pir¡midin-4,6-diamina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 1J: Compuesto del título: ESI-MS: 314.2 [MH]+; TLC: R, = 0.20 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1). Paso 31.2: 6-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-amina Una suspensión de 1-etil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina (1.4 gramos) y níquel de Raney (140 miligramos) en MeOH (30 mililitros) se agita durante 10 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color púrpura: ESI-MS: 207.1 [MH]+; TLC: R, = 0.26 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Paso 31.3: 1 -etil-4-(5-nitro-pir¡din-2-il)-piperazina El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el paso 30.3, pero utilizando N-etil-piperazina. El compuesto del título: ES-MS: 237.1 [MH] + ; TLC: Rf = 0.25 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1). Ejemplo 32: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula IA mencionados en cualquiera de los Ejemplos 1 a 29 o anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos. Lauroglicol 2 litros. Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol* (laurato de propilenglicol, Gattefossé S. A., Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo, para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 33: Tabletas que comprenden los com puestos de la Fórmula IA Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 1 00 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula IA de cualquiera de los Ejemplos 1 a 29 anteriores, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 1 00 miligramos . Lactosa cristalina 240 miligramos . Avicel 50 miligramos. PVPPXL 20 miligramos. Aerosil 2 miligramos. Estearato de magnesio 5 miligramos. 447 miligramos.

Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprimen por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro del troquel de 1 0 milímetros) . Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA) . PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania) .

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES en donde: dos de X, Y, y Z son N (nitrógeno), el tercero es CH ó N (de preferencia Y y Z son N, y Z es CH); y en donde, cualquiera de: R1 es fenilo que está sustituido hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -ilo, ó 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo; o fenilo que está sustituido por: (i) halógeno o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y en adición (ii) por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-carbonilo; Rz es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada R4 es, independientemente de los otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y n es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o R1 es fenilo que está sustituido por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo; N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolídino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-carbonilo; o fenilo que lleva uno de los sustituyentes mencionados hasta ahora en el presente párrafo, y en adición un sustituyente seleccionado a partir de halógeno y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno (preferido), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y cualquiera de: n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que cuando menos esté presente uno de cada uno de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno; o n es 2, y un R4 es halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y el otro R4 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o Y y Z son N (nitrógeno), y X es CH, en donde, cualquiera de: R1 es 3-piridilo, el cual está mono-sustituido por N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, cada R4 es, independientemente de los otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno, y n es 1 ,2, 3, 4, ó 5; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-( 1 -et i I -piperidin-4-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es etilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH, y/o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o mezclas de dos o más compuestos de la Fórmula IA; o una sal, un pro-fármaco, un N-óxido, y/o un éster del mismo.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula IA, en donde: dos de X, Y, y Z son N (nitrógeno), el tercero es CH ó N (de preferencia Y y Z son N, y Z es CH); y en donde, cualquiera de: R1 es fenilo que está sustituido por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-ilo, ó 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo; o fenilo que está sustituido por: (i) halógeno o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y en adición (ii) por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-carbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada R4 es, independientemente de los otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, R5 es hidrógeno (preferido), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y n es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o R1 es fenilo que está sustituido por hidroxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -ilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo; N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperidin-4-ilo, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-ilo, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1-il]-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, [4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il]-carbonilo; o fenilo que lleva uno de los sustituyentes mencionados hasta ahora en el presente párrafo, y en adición un sustituyente seleccionado a partir de halógeno y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R5 es hidrógeno (preferido), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y cualquiera de: n es 3,4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halógeno; o n es 2, y un R4 es halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y el otro R4 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, yodo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o n es 3, 4, ó 5, y R4 se selecciona a partir de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que esté presente cuando menos uno de cada uno de halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(2- morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(1-etil-piperidin-4-il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es etilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH, y/o un compuesto de la Fórmula IA, en donde R1 es 4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil-amino, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2- y 6-cloro y 3- y 5-metoxilo, n es 4, R5 es hidrógeno, Y y Z son N, y X es CH; o mezclas de dos o más compuestos de la Fórmula IA; o una sal, un pro-fármaco, un N-óxido, y/o un éster de los mismos.
3. 3. Un compuesto de la Fórmula IA, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en: 1-[6-(4-benciloxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -metil-urea, 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-[6-(4-hidroxi-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-1 -metil-urea, 1-{6-[4-(4-bencil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-d icio ro-3,5-d i metoxi -f enil)- 1-metil-urea, 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 -[6- (4-pi pe razin- 1 -il-fenil-amino)-pirimidin-4-il]-urea, 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea, 3-(2, 6-dicloro-3,5-d i metoxi -fenil) -1-{6-[4-(4-eti I- pipe razin- 1 -i l)-2-metoxi-fenil-amino]-pir¡midin-4-¡l}-1 -metí I-urea, 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin- 1 -i I) -3-f luoro-f enil-amino]-pirimidin-4-il}- 1-metil-urea, 3-(5-metox¡ -3-trif luoro- metil -fe ni I )-1-{6-[3-cloro-4-(4-etil- piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}- 1-metil-urea, 1-{6-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-f enil)- 1-metil-urea, y 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin- 1-il)-2-f luoro-f enil-am i no]-pirimidin-4-il}- 1-metil-urea; o una sal, un pro-fármaco, un N-óxido, y/o un éster de los mismos.
4. 4. Un compuesto de la Fórmula IA, de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en: 1- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-3-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il -fenil-amino]-pirimidin-4-il}-urea, 3- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il -fenil-amino]-pirimidin-4-il}- 1-metil-urea, 3- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-{6-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)- enil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea, 3- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-metil-(6-{4-[2-(4-metil-piperaz n-1 -il)-etoxi]-fenil-amino}-pirimidin-4-il)-urea, 3- 2-cloro-6-iodo-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il -fe nil-amino}-pirimidin- 4- il}-1 -metil-urea, 3- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-{6-[4-(4-ísopropil-piperazin-1-il -fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea, 3- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-[6-(3-dimetil-amino-metil-f enil-amino)-pirimidin-4-il]- 1-metil-urea, 3- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1-{6-[3-(4-etil-piperazin-1-il -fenil-amino]-pirimidin-4-il}- 1-metil-urea, 3- 2-cloro-3,5-dimetoxi-6-metil-fenil)-1 -metil- 1-{6-[4-(2- pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea, 3-(2-cloro-3, 5-dimetoxi-6-metil-f enil)- 1 -metil-1 -{6-[3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-f eni l-amino]-pirimidin-4-il}- 1-metil-urea, 3-(2,4-dicloro-5-metoxi-3-trifluoro-metil fenil)-1-{6-[4-(4-eti I-pipe raz i n-1 -il) -fenil-amin o] -pirimidin-4-il}-1 -metil-urea, y 3-( 5- metoxi -3-trif luo ro-meti I -fen i I)- 1-{6-[4-(4-eti I -piperazin -1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea; o una sal, un pro-fármaco, un N-óxido, y/o un éster de los mismos.
5. 5. Un compuesto de la Fórmula IA, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en: 1-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-urea, 3-(2, 6-dicloro-3,5-dimetoxi-f enil)- 1 -metil- 1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il-m etil) -fenil-amin o] -pirimidin-4-il}-u re a, 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea, 3-(2, 6-dicloro-3,5-dimetoxi-f eni I)- 1 -metil-1 -{6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-urea, 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea, 3-(2, 6-dicloro-3,5-dimetoxi-f eni I)- 1 -etil-1 -{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-urea; y 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -carboni l)-fenil-amino]-pirimidin-4-i I}- 1 -metil-urea; o una sal, un pro-fármaco, un N-óxido, y/o un éster de los mismos.
6. 6. Un compuesto de la Fórmula IA, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en: 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea; y 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il-amino]-pirimidin-4-il}-1 -metil-urea, o una sal, un pro-fármaco, un N-óxido, y/o un éster de los mismos.
7. 7. Una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable, pro-fármaco, N-óxido, o éster del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. 8. Un compuesto de la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable, pro-fármaco, N-óxido, o éster del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano, en especial para el tratamiento de enfermedades que respondan a la inhibición de FGFR.
9. 9. El uso de un compuesto de la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable, pro-fármaco, N-óxido, o éster del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento enfermedades dependientes de cinasa de proteína, en especial de FGFR. 1 0. Un método para la fabricación de un compuesto de la Fórmula IA, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de anilina de la Fórmula MA: en donde R4 y n son como se definen para un compuesto de la Fórmula IA, con una amina de la Fórmula M ÍA: R R3 HN NH (IIIA) R2 en donde R1 , R2, R3, X, Y, y Z son como se definen para un compuesto de la Fórmula IA, en la presencia de un derivado de ácido carbónico bis-reactivo; y, si se desea, transformar un compuesto de la Fórmula IA en un compuesto diferente de la Fórmula IA, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula IA en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula IA en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula IA en los isómeros individuales. 1 1 . Un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de tirosina (en especial de FGFR), el cual comprende administrar a una persona que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva para este tratamiento, de un compuesto de la Fórmula IA, un N-óxido, una sal, un éster, o un profármaco del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.