PELÍCULA ORAL DE RÁPIDA DESINTEGRACIÓN, IMPOSIBLE DE ESCUPIR, PARA UN MEDICAMENTO NEUROLEPTICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una película oral de rápida desintegración, imposible de escupir, de una capa con un medicamento neuroléptico, a su producción y a su uso. Preferiblemente se usa olanzapina como medicamento neuroléptico . Las formas de administración farmacéutica como, por ejemplo, las tabletas derretibles que se adhieren en la boca y se desintegran rápidamente son favorables en muchos aspectos. Facilitan la administración oral de medicamentos a pacientes con enfermedades síquicas, como esquizofrenia, quienes solamente son difícilmente accesibles a una terapia con otras formas de medicamentos orales (por ejemplo, tabletas de película) . Debido a la muco-adhesividad y la rápida desintegración de la forma de administración no le resulta posible al paciente, por ejemplo, mantener el medicamento en la cavidad bucal y escupirlo de nuevo posteriormente. Sin embargo, la desventaja en las tabletas derretibles es el costo intensivo de su producción, que requiere de un proceso costoso de liofilización; compárese, por ejemplo, los documentos DE 27 44 493, EP 0 793 495 y WO
01/39 836. Además, algunos de los principios activos como, por ejemplo, la olanzapina, solamente son poco estables químicamente en tabletas de película. Como formas medicamentosas orales que son muco-adhesivas y oralmente se desintegran con rapidez también entran en consideración películas de forma plana. Estas se caracterizan por un reducido grosor de capa y por consiguiente por una gran superficie, lo cual tiene por efecto una rápida desintegración. Así, en el documento EP 936905 se describen películas muco-adhesivas con medicamentos hipnóticos, antiepilépticos y psiconeurotrópicos que contienen un agente tenso-activo. Sin embargo, la desventaja con el uso de los agentes tenso-activos es la posibilidad de su efecto irritante para la piel y la mucosa. Además muchos de los agentes tenso-activos usuales tienen un sabor muy amargo. Es igualmente desfavorable una posible interacción durante la absorción del principio activo en el conducto gastrointestinal . El documento WO 03/101 420 describe películas con menor tendencia a la adhesión a la mucosa bucal, el documento WO 03/070 227 películas muco-adhesivas, y específicamente en cada caso películas, por ejemplo con psicofármacos que contienen un formador de dióxido de carbono como aditivo efervescente. Las desventajas de un aditivo efervescente son el sabor ácido y la formación de espuma en la boca. Además, la formulación es muy sensible a la humedad. También es desfavorable una posible interacción química de los componentes efervescentes con los coadyuvantes de la formulación. El documento WO 02/02085 revela películas con menor tendencia a adherirse a la mucosa bucal y con cavidades para disminuir la adhesión de la película a la mucosa bucal. En los documentos WO 01/70194 y US 20040247649 se describen películas muco-adhesivas con polímeros solubles en agua, un enmascaramiento del sabor y principios activos, por ejemplo, psicofármacos. El objeto de la invención es proporcionar una película que no se puede escupir que tiene un medicamento neuroléptico, en particular olanzapina. La película debe ser adecuada para la administración oral del medicamento neuroléptico. La película deberá adherirse en la boca tras el contacto con líquido o saliva y desintegrarse en ella rápidamente, por ejemplo, disolverse o desintegrarse por el efecto de la saliva. La película que contiene principio activo 'deberá ser estable tanto química como también físicamente. La película deberá ser libre de los agentes tenso-activos, aditivos efervescentes o de enmascaramiento del sabor citados en lo precedente. La producción de la película deberá ser económica. Para solucionar el problema la invención proporciona una preparación en forma de película que comprende uno o varios formadores de película, uno o varios formadores de gel y uno o varios principios activos del grupo de los medicamentos neurolépticos. La preparación en forma de película preferiblemente está constituida por una sola capa y preferiblemente sustancialmente exenta de cavidades, agentes tenso-activos, aditivos efervescentes y agentes de enmascaramiento del sabor. Preferiblemente la preparación en forma de película es una película, en particular una película sólida. Preferiblemente la película consta de una sola capa y comprende uno o varios formadores de película, uno o varios formadores de gel y uno o varios principios activos. Preferiblemente la película está sustancialmente exenta de cavidades, agentes tenso-activos, aditivos efervescentes y agentes de enmascaramiento del sabor. Preferiblemente la película se desintegra rápidamente en la saliva. Se descubrió que la preparación de conformidad con la invención ofrece una combinación muy favorable de estabilidad mecánica de la película y rápida liberación del principio activo. Así, una forma de realización de la invención se refiere a una preparación de una capa en forma de película que comprende uno o varios formadores de película, uno o varios formadores de gel y uno o varios principios activos.
Preferiblemente la película está sustancialmente exenta de cavidades, agentes tenso-activos, aditivos efervescentes y agentes de enmascaramiento del sabor. En este aspecto el concepto de preparación de una sola capa en forma de película significa preferiblemente una preparación sólida que se encuentra presente en forma de una película de una sola capa. En este aspecto, de una sola capa significa que la película se encuentra presente en forma de una capa única, siendo que la capa preferiblemente es homogénea. La película puede ser flexible o no flexible, pero de preferencia es flexible. Preferiblemente la preparación de una sola capa en forma de película se encuentra sustancialmente exenta de cavidades. En este aspecto se entiende por una cavidad una región que se llena con un fluido (un gas y/o un líquido) . Una cavidad de este tipo tiene usualmente un diámetro inferior a 100 µm. Preferiblemente la preparación en forma de película se encuentra sustancialmente exenta de burbujas de gas y/o cavidades que contienen un fluido (gas y/o líquido) . Preferiblemente la preparación de una sola capa en forma de película se encuentra sustancialmente exenta' de agentes tenso-activos. En este aspecto, sustancialmente exenta de agentes de tenso-activos significa que la preparación en forma de película contiene, con relación a la totalidad de la preparación, menos de 1% en peso con relación a la preparación seca, preferiblemente menos de 0.1% en peso y de manera particularmente preferida menos de 0.01% en peso de agente tenso-activo. En particular no se adicionan agentes tenso-activos como componente en la producción de la preparación en forma de película. Un agente tenso-activo en el sentido de la invención es cualquier agente tenso-activo usual, agente humectante o sustancia con actividad tenso-activa . Preferiblemente la preparación de una sola capa en forma de película está sustancialmente exenta de aditivos efervescentes. En este aspecto, esencialmente exenta de aditivos efervescentes significa que la preparación en forma de película contiene, con relación a la totalidad de la preparación, menos de 1% en peso con relación a la preparación seca, preferiblemente menos de 0.1% en peso y de manera particularmente preferida menos de 0.01% en peso de aditivo efervescente. En particular no se agregan aditivos efervescentes como componente en la producción de la preparación en forma de película. Un aditivo efervescente en el sentido de esta invención es un compuesto que libera un compuesto gaseoso al agregar agua, durante el almacenamiento, a una temperatura elevada o lo similar. Preferiblemente un aditivo efervescente es un compuesto que, por ejemplo mediante el efecto de la saliva, libera en la boca un compuesto gaseoso, como por ejemplo un formador de dióxido de carbono. 0 sea que la preparación en forma de película no contiene o casi no contiene un aditivo efervescente, como, por ejemplo, un formador de dióxido de carbono. Preferiblemente la preparación de una sola capa en forma de película está sustancialmente exenta de agentes de enmascaramiento del sabor. En este aspecto, sustancialmente exenta de agentes de enmascaramiento del sabor significa que la preparación en forma de película contiene, con relación a la totalidad de la preparación, menos de 1% en peso con relación a la preparación seca, preferiblemente menos de 0.1% en peso y de manera particularmente preferida menos de 0.01% en peso de agentes de enmascaramiento del sabor. En particular no se adicionan agentes de enmascaramiento del sabor como componente en la producción de la preparación en forma de película. Un agente de enmascaramiento del sabor en el sentido de esta invención interactúa con una sustancia de mal sabor, mediante lo cual se "enmascara" su mal sabor. Por agente de enmascaramiento del sabor se entiende en particular una sustancia que sirve para ocultar el mal sabor de, por ejemplo, un principio activo. La película, en particular la preparación en forma de película se encuentra en particular exenta de mezclas de principio activo con resinas intercambiadoras de iones, compuestos de inclusión del principio activo con ciclodextrina o revestimientos del principio activo con un recubrimiento, por ejemplo, eudragita. Preferiblemente el principio activo se incluye en forma libre en la preparación, y no, por ejemplo, encapsulado o encerrado. Una forma de realización adicional se refiere a preparaciones en forma de película de una sola capa y preferiblemente exentas de cavidades, exentas de agentes tenso-activos, aditivos efervescentes y agentes de enmascaramiento del sabor, a base de uno o varios formadores de película, uno o varios formadores de gel y uno o varios principios activos del grupo de los medicamentos neurolépticos. Para la preparación de conformidad con la invención se prefiere olanzapina como medicamento neuroléptico. La preparación de conformidad con la invención está exenta de agentes de enmascaramiento del sabor, pero facultativamente puede contener edulcorantes o saboreadores . En la preparación de conformidad con la invención el contenido de principio activo en la película puede ser de 0.1 a 60% en peso y en particular de hasta 50% en peso, y preferiblemente de 20 a 30% en peso y de manera particularmente preferida de aproximadamente 25% en peso, en cada caso con relación a la preparación seca. Para la preparación de conformidad con la invención se pueden proporcionar uno o varios formadores de película del grupo siguiente: azúcar, alcoholes de azúcar y sus derivados, en particular sacarosa, sorbita, manita, xilita, glucosa, fructosa, lactosa y galactosa, ácidos orgánicos de bajo peso molecular, en particular ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico y ácido adípico, polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol, 1, 3-butandiol, propilenglicol, glicerol, isopropilpalmitato, dibutilsebazato, aceite de parafina y aceite de ricino, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de celulosa, y mezclas de estos formadores de película. Para la preparación de conformidad con la invención se prefieren uno o varios formadores de película del grupo formado por sorbita, xilita, polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol, 1, 3-butandiol, propilenglicol, isopropilpalmitato, dibutilsebazato, aceite de parafina, etilcelulosa, acetato de celulosa y ftalato de celulosa. De manera particularmente preferida al menos un formador de película es insoluble en agua. Los formadores de película insolubles en agua particularmente preferidos son etilcelulosa insoluble en agua, acetato de celulosa insoluble en agua y ftalato de celulosa insoluble en agua así como aceite de parafina. De conformidad con la invención, insoluble en agua se define preferiblemente en el sentido de que 1 parte de un compuesto (1 parte del formador de película o respectivamente del formador de gel) es soluble en 30 a 100 partes de agua, más preferiblemente en 100 a 1000 partes de agua, de manera mayormente preferida en 1000 a 10000 partes de agua y de manera particularmente preferida en más de 10000 partes de agua, en particular conforme a la Farmacopea Alemana (9. Edición del 1.7.1987). Soluble en agua preferiblemente se define de manera que 1 parte de un compuesto (1 parte del formador de película o respectivamente del formador de gel) es soluble en 10 a 30 partes de agua, más preferiblemente en 1 a 10 partes de agua, y de manera particularmente preferida en menos de 1 parte de agua, en particular conforme a la Farmacopea Alemana (9. Edición del 1.7.1987). En la preparación de conformidad con la invención, el contenido de formador de película en la película puede ser de 5 a 70% en peso, preferiblemente de 5 a 30% en peso, en cada caso con relación a la preparación seca . Un formador de película en el sentido de esta invención es en particular un compuesto que le proporciona a la preparación en forma de película una cierta flexibilidad de las propiedades mecánicas, como, por ejemplo, fuerza de reposición, módulo de flexión, módulo de dilatación y lo similar. Para la preparación de conformidad con la invención se puede proporcionar al menos un formador de gel del grupo siguiente: carbohidratos poliméricos, en particular celulosa y sus derivados, preferiblemente hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , almidón y sus derivados, agar-agar, ácido algínico, arabinogalactana, galactomanana, carragen, dextrano, tragacanto y goma de origen vegetal, polímeros sintéticos que son solubles o se esponjan 'en agua, en particular polivinilpirolidona, polivinilalcohol, ácido poliacrílico y poliacrilamida, polipéptidos, en particular gelatina, albúmina y colágeno, y - mezclas de estos formadores de gel.
En la preparación de conformidad con la invención el contenido de formador de gel en la película puede ser de 10 a 70% en peso, preferiblemente 20 a 50% en peso, en cada caso con relación a la preparación seca. Un formador de gel en el sentido de esta invención es, en particular, un compuesto polimérico con un peso molecular inferior a 60000 Dalton, preferiblemente de 10000 a 40000 Dalton. Los compuestos poliméricos con este peso molecular favorecen convenientemente una rápida desintegración de la preparación. Para la preparación de conformidad con la invención se prefiere una combinación de al menos dos formadores de gel; de conformidad con una forma de realización adicional uno de los formadores de gel es insoluble en agua. En una forma de realización preferida se prefiere para la preparación de conformidad con la invención una combinación de al menos un derivado de celulosa y un polímero sintético; de manera más preferida una combinación de al menos un derivado de celulosa insoluble en agua, opcionalmente uno o varios derivados de celulosa adicionales y un polímero sintético soluble en agua, y de manera particularmente preferida una combinación de etilcelulosa insoluble en agua y/o hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Así, en una forma de realización particularmente preferida se prefiere para la preparación de conformidad con la invención una combinación de al menos dos derivados de celulosa, de los cuales al menos uno es insoluble en agua, en particular una combinación de hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa, y etilcelulosa insoluble en agua . La preparación de conformidad con la invención puede incluir al menos un edulcorante, saboreador, conservador, colorante y/o sustancia de relleno, siendo que se prefiere un contenido de 0.1 a 30% en peso, de manera más preferida de 1 a 15% en peso, en cada caso con relación a la preparación seca. La preparación de conformidad con la invención puede tener, por ejemplo, un grosor de película de 1 a 500 µm, preferiblemente de 1 a 300 µm. La preparación de conformidad con la invención puede estar presente en forma de película redonda, redondeada, ovalada, elíptica, triangular, cuadrada o poligonal. Además, la película de conformidad con la invención o respectivamente la preparación de conformidad con la invención se puede proporcionar con una superficie lisa o una superficie que tiene protuberancias y/o depresiones. Preferiblemente la superficie puede tener un patrón regular de protuberancias y depresiones, como, por ejemplo, un patrón ondulado o un patrón de tipo reja. Además, la película de conformidad con la invención o respectivamente la preparación de conformidad con la invención se puede proporcionar sobre una hoja de soporte. Además, la película de conformidad con la invención o respectivamente la preparación de conformidad con la invención se puede proporcionar con una hoja de soporte de polietileno-papel (PE-papel), una hoja de polipropileno (hoja de PP) o una hoja de tereftalato de polietileno (hoja de PET) . Preferiblemente la película de conformidad con la invención o respectivamente la preparación de conformidad con la invención se proporciona sobre una hoja de soporte de polietileno-papel (PE-papel), una hoja de polipropileno (hoja de PP) o una hoja de tereftalato de polietileno (hoja de PET) . Finalmente, la película de conformidad con la invención o respectivamente la preparación de conformidad con la invención se puede proporcionar para la aplicación oral . Una forma de realización de la invención se refiere además a una bolsita con una o varias películas o preparaciones de conformidad con la invención. Finalmente la invención se refiere a un receptáculo de varias dosis, con una o varias de las películas o preparaciones de conformidad con la invención. Sorprendentemente también se descubrió que una película de una sola capa o respectivamente una preparación de una sola capa con uno o varios formadores de película, uno o varios formadores de gel y uno o varios medicamentos neurolépticos como, por ejemplo, olanzapina, tiene una estabilidad química notablemente más alta en comparación con, por ejemplo, las tabletas de película que contienen olanzapina. La película se adhiere en la cavidad bucal y se desintegra dentro de pocos segundos. Por ejemplo, la película se disuelve o desintegra mediante la saliva, por ejemplo, una película soluble en agua se disuelve. Por consiguiente ya no es posible escupir la película. Después de la desintegración de la película el principio activo se traga en su mayor parte y es resorbido en el conducto gastrointestinal. El principio activo puede ser absorbido en parte en forma transmucosal, pero esto es insignificante. La película preferiblemente se encuentra sustancialme'nte exenta de cavidades, agentes tenso-activos, aditivos efervescentes o agentes de enmascaramiento del sabor. La producción de las películas es sustancialmente más económica en comparación con las llamadas tabletas derretibles, para cuya producción se requiere un costoso proceso de liofilización.
La preparación de conformidad con la invención comprende preferiblemente al menos dos formadores de película. La preparación de conformidad con la invención comprende preferiblemente al menos dos formadores de gel. Se prefiere particularmente una combinación de al menos dos formadores de gel, siendo que uno de los formadores de gel preferiblemente es insoluble en agua. En una forma de realización preferida la preparación de conformidad con la invención comprende uno o varios derivados de celulosa y un polímero sintético, en particular un derivado de celulosa insoluble en agua y un polímero sintético soluble en agua. Preferiblemente la preparación comprende además uno o varios formadores de película adicionales que se seleccionan del grupo que consta de sorbita, polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol, 1, 3-butandiol, propilenglicol, isopropilpalmitato, dibutilsebazato, xilita y aceite de parafina. Preferiblemente la preparación comprende además uno o varios formadores de gel adicionales, en particular uno o varios derivados de celulosa 'adicionales, de manera más preferida uno o varios derivados de celulosa con un peso molecular inferior a 60000 Dalton, y de manera particularmente preferida hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa . Una combinación de este tipo de al menos un compuesto insoluble en agua y al menos un compuesto soluble en agua provoca que la preparación en forma de película libera el principio activo de manera favorablemente rápida y simultáneamente tiene una estabilidad suficientemente alta. En otra forma de realización preferida, la preparación de conformidad con la invención comprende varios derivados de celulosa de los cuales uno es insoluble en agua, en particular hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa, y etilcelulosa insoluble en agua, y uno o varios compuestos que se seleccionan del grupo que consta de sorbita, polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol, 1, 3-butandiol, propilenglicol, isopropilpalmitato, dibutilsebazato, xilita y aceite de parafina. Los formadores de película : formadores de gel pueden estar presentes en una proporción de 0.7:10 a 70:10, preferiblemente 3:10 a 50:10, en particular 4:10 a 30:10, por ejemplo, 5:10 a 15:10. De manera particularmente preferida la proporción de formador de película : formador de gel es de 5:10 a 8:10. Las películas pueden contener como principio activo uno o varios representantes del grupo de los medicamentos neurolépticos, por ejemplo, olanzapina, benperidol, haloperidol, clozapina, flupentixol, flufenazina, droperidol, melperona, decanoato de flupentixol, fluspirileno, bromperidol, pimozida, trifluprometazina, risperidon, sertindol, trifluperidol y/o sus sales farmacológicas inocuas. Preferiblemente se usa olanzapina como principio activo. El contenido de principio activo en la película puede ser de 0.1 a 60% en peso y en particular hasta 50% en peso, preferiblemente de 25% en peso, en cada caso con relación a la preparación seca. La película puede contener además edulcorantes, saboreadores, conservadores (por ejemplo, ácido sórbico o sus sales), colorantes y/o sustancias de relleno. Como edulcorantes son adecuados sucralosa, aspartam, ciclamato, sacarina y/o acesulfam, o cominaciones de estas sustancias. Como saboreadores es posible usar saboreadores naturales o artificiales, por ejemplo, aroma de limones, naranjas, fresas, vainilla, menta, acetato de cinamilo, citral, citronela, eugenilformato, mentol y/o metilanisol. Como colorantes se pueden usar los colorantes y pigmentos farmacéuticos usuales, en particular Ti02, FexOx, ß-carotina, azorubina, indigotina, riboflavina y similares. Como sustancias de relleno se pueden usar sales como carbonatos, fosfatos, óxidos, como, por ejemplo, Si02, en particular en forma de aerosil o lo similar, y/o celulosa y sus derivados, pero también azúcares y derivados de azúcar difícilmente solubles, como, por ejemplo, lactosa o derivados de almidón como ciclodextrinas, siempre y cuando estas se encuentren presentes en el producto sustancialmente no disueltas y con ello satisfagan las propiedades mecánicas de una sustancia de relleno. Como sustancia de relleno se usa preferiblemente Si02. El grosor de la película puede ser de 1 a 500 µm, preferiblemente 1 a 300 µm. Para evitar una sensación desagradable en la boca el grosor de la película no debe ser demasiado grande. Las películas pueden tener formas redondas, ovaladas, elípticas, triangulares, cuadradas o poligonales, pero también pueden tener cualquier forma redondeada a discreción. La superficie de las películas puede ser lisa o estar provista con protuberancias y recesos. El tiempo de desintegración de las películas en la cavidad bucal es inferior a 200 segundos, preferiblemente 10 a 60 segundos, en particular 10 a 30 segundos . Para producir la película, el/los principio (s) activo (s) se suspende (n) o disuelve (n) en un disolvente. Como disolvente es posible usar alcoholes y/o mezclas de alcohol/agua.
Después de la adición de los formadores de película, formadores de gel y opcionalmente edulcorantes, saboreadores, colorantes y/o sustancias de relleno la mezcla se homogeniza. La mezcla se aplica sobre un material de soporte con el auxilio de un método de aplicación adecuado. Como material de soporte es posible usar, por ejemplo, PE-papel, hoja de PP ó PET. El material de soporte recubierto se seca a 30 a 120°C, preferiblemente a 30 a 70°C. A continuación el material de soporte revestido se sigue procesando para obtener películas divididas de superficie definida. Esto se puede efectuar mediante estampado, corte o impresión. Las películas se envasan en bolsitas de manera individual con o sin hoja de soporte. También se pueden envasar en recipientes de varias dosis. Previamente a la toma la película que contiene el principio activo eventualmente se desprende del material de soporte. La preparación en forma de película se usa de conformidad con la invención para administrar medicamentos neurolépticos en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central, en el tratamiento de esquizofrenia, en el tratamiento de una enfermedad esquizofrénica, en el tratamiento de manía aguda, en el tratamiento de estados de angustia leves y lo similar. Preferiblemente la preparación en forma de película se usa para producir un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central, en el tratamiento de esquizofrenia, en el tratamiento de una enfermedad esquizofrénica, en el tratamiento de manía aguda, en el tratamiento de estados de angustia leves y lo similar. La invención se explica con más detalle mediante los ejemplos siguientes sin por ello limitar con ello el alcance de la invención. En cuanto no se indique otra cosa, todas las indicaciones en % en peso se refieren a la preparación seca. Ejemplo 1 Para la producción de películas de olanzapina se usan las sustancias siguientes:
* Se elimina durante el proceso de producción Producción: Para la producción de la película primero se disuelve la D-sorbita en agua. A esta solución se le adicionan 1, 3-butandiol, isopropilpalmitato, aceite de parafina y etanol como disolvente, y se agita. Luego se agregan y disuelven primero la etilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa, y a continuación se dosifica la olanzapina y la suspensión que se obtiene de esta manera se homogeniza con un agitador adecuado. A continuación la mezcla se aplica usando una máquina de recubrimiento sobre un soporte adecuado, por ejemplo, hoja de PE, y a 50°C se elimina la mezcla de etanol/agua. La película que se obtiene de esta manera se divide estampando de acuerdo a la dosificación y se envasa. Comparación de la estabilidad de la película de olanzapina con tabletas de olanzapina revestidas de película .
Ejemplo 2
* Se elimina durante el proceso de producción La producción se efectúa de manera análoga al ejemplo 1 Ejemplo 3 De manera análoga al ejemplo 1 se produjeron películas con la composición que se indica en la tabla siguiente con diferentes dosificaciones de olanzapina
Las preparaciones de película producidas de esta manera mostraron con tabletas de película de respectivamente igual dosificación niveles sanguíneos comparables de principio activo en las curvas de nivel sanguíneo .