MX2008000794A - Procedimiento para la preparacion de derivados de sulfonamida. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de sulfonamida.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) (ver formula) en la que Q1 es un grupo seleccionado entre: (ver formulas) y un grupo *-NR6-Q2-A o, si es apropiado, sus sales y/o isomeros, tautomeros, solvatos o variaciones isotopicas farmaceuticamente aceptables de los mismos, asi como intermedios usados en dicho procedimiento.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE SULFONAMIDA
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)
en la que Q1 es como se define a continuación en este documento; o, si es apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos, asi como a los intermedios usados en dicho procedimiento, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son agonistas de los receptores de ß2, que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, mostrando excelente potencia, en particular cuando se administran mediante la vía de inhalación. La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I),
en la que Q1 es un grupo seleccionado entre:
y un grupo *-NR6-Q2-A, donde el símbolo * representa el punto de unión al grupo carbonilo, p es 1 o 2, Q2 es un alquileno C-?-C opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, R6 es H o alquilo C C4 y A es piridilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con OH, o un grupo
donde R , R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C?-C4, OR7, SR7, halo, CN, CF3, OCF3, COOR7, SO2NR7R8, CONR7R8, NR7R8, NHCOR7 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR7, halo y alquilo C-?-C , donde R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C?-C ; o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Q1 es como se ha definido anteriormente, que comprende el uso de un compuesto de fórmula
(7) . Preferiblemente, el procedimiento anterior comprende la etapa de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (5),
(5) o un compuesto de fórmula (6)
(6) en la que PG2 es un grupo protector de fenol adecuado, PG3 es un grupo protector de hidroxilo adecuado. LG es un grupo saliente adecuado y R9 es H o S02CH3.
Preferiblemente, dicho procedimiento comprende etapas de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, dicho procedimiento comprende una etapa para aislar dicho compuesto de fórmula (I). En una modalidad preferida, dicho procedimiento comprende la etapa de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (5)
(5) en la que R es H para obtener un compuesto de fórmula (3)
Preferiblemente, dicho compuesto de fórmula (3) se desprotege después para obtener un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, se realizan dos etapas de desprotección para retirar PG2 y PG3 y obtener un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, se realiza una primera etapa de desprotección para retirar PG3 y para obtener un compuesto de fórmula (2)
o una sal del mismo. Preferiblemente, dicho compuesto de fórmula (3) no se aisla y se realiza directamente la primera etapa de desprotección.
Preferiblemente, se prepara una sal del compuesto de fórmula (2) y se usa en la siguiente etapa. Una sal preferida del compuesto de fórmula (2) es la sal dibenzoil-(L)-tartrato. Preferiblemente, se realiza una segunda etapa de desprotección para retirar PG2 y obtener un compuesto de fórmula (I). En otra modalidad preferida, dicho compuesto de fórmula (7) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (5) O-PG3
PG2 NRßS02CH3 (5) en la que R es S02CH3 para obtener un compuesto de fórmula
(3a)
Preferiblemente, dicho compuesto de fórmula (3a) se desprotege después para obtener un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, se realizan tres etapas de desprotección para
retirar un grupo SO2CH3, PG2 y PG3. Preferiblemente, se realiza una primera etapa de desprotección para retirar PG3 y obtener un compuesto de fórmula Preferiblemente, se realiza una segunda etapa de desprotección
para retirar un grupo S02CH3 y obtener un compuesto de fórmula (2)
o una sal del mismo. Preferiblemente, se realiza una tercera etapa de desprotección para retirar PG2 y obtener un compuesto de fórmula (I). En otra modalidad preferida, dicho compuesto de fórmula (7) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (6)
(6) en la que PG2 es un grupo protector de fenol adecuado, para obtener un compuesto de fórmula
Preferiblemente, dicho compuesto de fórmula (4) se desprotege después para obtener un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, se realizan dos etapas de desprotección para retirar S02CH3 y PG2 y obtener un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, se realiza una primera etapa de desprotección para retirar un grupo S02CH3 y obtener un compuesto de fórmula (2)
o una sal del mismo. Preferiblemente se realiza una segunda etapa de desprotección para retirar PG2 y obtener un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, LG es bromuro. Preferiblemente, PG3 es TBDMS. Preferiblemente, PG2 es bencilo. En una modalidad preferida, dicho compuesto de fórmula (7) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (10)
(10) en la que PG1 es un grupo protector de amino adecuado, con Q1-H o en forma de una sal del mismo, donde Q1 es como se ha definido anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (8)
Preferiblemente, se realiza una etapa de desprotección para retirar PG1 y obtener dicho compuesto de fórmula (7).
Preferiblemente, dicho compuesto de fórmula (10) se prepara por hidrólisis de un compuesto de fórmula (11 )
<n) Preferiblemente, dicho compuesto de fórmula (11 ) se prepara por protección de un compuesto de fórmula (12).
(12) Preferiblemente, PG? es Boc, tricloroacetilo o cloroacetilo. En otra modalidad preferida, dicho compuesto de fórmula (8) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (19)
(19) con un alquilnitrilo o un arilnitrilo, preferiblemente tricloroacetonitrilo o cloroacetonitrilo. Preferiblemente, dicho compuesto de fórmula (19) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (15)
(15) con Q '-H o una sal del mismo, donde Q1 es como se ha definido
anteriormente. El compuesto de fórmula (16), que es un precursor del compuesto de fórmula (12) puede prepararse por hidrólisis en presencia de una enzima.
En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (16)
(16)
se prepara hidrolizando un compuesto de fórmula (18)
(18)
en presencia de una enzima seleccionada entre una lipasa, una esterasa o una proteasa. Preferiblemente, dicha enzima se selecciona entre
Mucor Miehei esterasa, Rhizomucor Miehei lipasa, Thermomuces
Languinosus lipasa, Penicillin acilasa. Más preferiblemente, dicha enzima es
Thermomuces Languinosus lipasa. Preferiblemente, la hidrólisis de dicho compuesto de fórmula (18) se realiza a un pH entre 5 y 9 y a una temperatura entre 10°C y 40°C en agua, en presencia de un agente tamponante adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada. La presente invención también se refiere a los intermedios usados en dicho procedimiento de la invención. En una modalidad preferida, la invención se refiere a los siguientes intermedios:
donde Q1 es como se ha definido antepormente, R10 es H o PG2 donde PG2 es un grupo protector de fenol adecuado, R9 es H o PG3 donde PG3 es un grupo protector de hidroxilo adecuado y R11 es H, PG1 donde PG1 es un grupo protector de amino adecuado. Los intermedios preferidos son: 2-(3-{2-[((2f?)-2-{4-Benciloxi-3-[(dimetilsulfonil)amino]fenil}-2-{[/e?C-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-2-met¡lpropil}fenil)-N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-{4-Benciloxi-3-[(dimetilsulfonil)amino]fenil}-2-hidroxietil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-acetamida; [2-(3-{[(4'-Hidroxibifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenil)-1 ,1 -(dimetil)etil]carbamato de terc-butilo; 2,2,2-Tricloro-?/-[2-(3-{[4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenil)-1 J-dimetil-etil]acetamida;
2-Cloro-/V-{2-[3-(2-{[(4,-h¡droxibifenil-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)fenil]-1 J -dimetiletiljacetamida; 2-[3-(2-Amino-2-metilpropil)-fenil]-?/-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]acetamida, y N-[(f?)-2-benciloxi-5-oxiranil-fenil]-dimetanosulfonamida. En la fórmula general (I) anterior de este documento, alquilo C
C4 se refiere a n grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Esto también se aplica si tienen sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales O-alquilo (d-C4), radicales S-alquilo (CrC4), etc. Son ejemplos de radicales alquilo (C-?-C4) adecuados metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, tere-butilo. Son ejemplos de radicales alcoxi (C C4) adecuados metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, /'so-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi. Halo se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y yodo, en particular fluoro o cloro. El término cicloalquilo C3-C incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Un grupo protector de hidroxilo adecuado incluye tercbutil(dimetil)sililo (TBDMS), trietilsililo, terc-butil(difenil)sililo, tri(isopropil)sililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, benciloximetilo, 1-etoxietilo y bencilo. Un grupo protector de hidroxilo preferido es terc-butil(dimetil)sil¡lo o trietilsililo.
Un grupo protector de fenol adecuado incluye bencilo, metilo, metoximetilo, benciloximetilo, TBDMS, 4-metoxibencilo y 4-clorobencilo. Un grupo protector de fenol preferido es bencilo. Un grupo protector de amino adecuado incluye terc-butoxicarbonilo (Boc), cloroacetilo, tricloroacetilo, acetilo, trifluoroacetilo, benciloxilcarbonilo, formilo, fenilacilo, aliloxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Un grupo protector de amino preferido es Boc, cloroacetilo o tricloroacetilo. Un grupo saliente adecuado incluye bromuro, 4-bromobencenosulfonilo, cloruro, yoduro, metanosulfonilo, 4-nitrobencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y trifluorometanosulfonilo. Un grupo saliente preferido es bromuro, cloruro o p-toluenosulfonilo. En los compuestos de fórmula (I) y en los intermedios para su preparación, preferiblemente Q1 es
Preferiblemente, R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C C , OR6, SR6, halo, preferiblemente cloro, CF3, OCF3, S02NR7R8, CONR7R8, NR7R8, NHCOR7, con la condición de que al menos 2 de R1 a R5 sean H; donde R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C C4.
Preferiblemente R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halo, preferiblemente cloro, CF3, OCF3, con la condición de que al menos 2 de R1 a R5 sean H. Preferiblemente R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o halo, preferiblemente cloro con la condición de que al menos 2 de R1 a R5 sean H. Preferiblemente, R2 y R3 son cloro y R1, R4 y R5 son H. Preferiblemente, uno de R1 a R5 es OH. Preferiblemente, uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es fenilo sustituido con OH y los otros son H. Preferiblemente, R2 es 4-hidroxi-fenilo y R1, R3, R4 y R5 son H. Preferiblemente, el procedimiento de la invención se usa para la preparación de los siguientes compuestos: ?/-[(4'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2 )-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(4-cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2f.)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
2-(3-{2-[((2f.)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-2-naftil)metil]acetamida; 2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(2-hidroxi-1-naftil)metil]acetamida, y 2-(3-{2-[((2f?)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil]acetamida. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde el átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxilo está en la configuración R;
donde Q1 es como se ha definido anteriormente e intermedios para su preparación. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (la):
en la que R1 a R5 son como se han definido anteriormente e intermedios para su preparación. El procedimiento de la invención se ilustra mediante los siguientes esquemas:
ESQUEMA 1
.OE) PG'-HN- .OEl PG'-HN OH H.C CH. U^ O Etapa (1.) HJC CH> ¿? Etapa (Ib) H.C CH. l^J O
Q1 es como se ha definido anteriormente. PG1 es un grupo protector de amino adecuado. Preferiblemente, PG1 es Boc, cloroacetilo o tricloroacetilo. PG2 es un grupo protector de fenol adecuado. Preferiblemente, PG2 es bencilo. PG3 es un grupo protector de hidroxilo adecuado. Preferiblemente, PG3 es TBDMS. LG es un grupo saliente adecuado. Preferiblemente, LG es bromuro. Preferiblemente, en el esquema anterior, el átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo OPG3 está en la configuración R. Q1-H se selecciona entre
y HNR6-Q2-A donde p, Q2, A, R1 a R5 y R6 son como se han definido anteriormente. En la etapa (1a), la amina de fórmula (12) se hace reaccionar con un agente protector tal como dicarbonato de di-terc-butilo o cloroformiato de bencilo en presencia de una amina tal como 4-dimetilaminopiridina o trietilamina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF). Otros agentes protectores adecuados se describen en el libro de texto "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (12), 1 a 3 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo y 0.05 a 2 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano de 10 a 50°C durante 12 a 48 horas. En la etapa (1 b), un éster de fórmula (11 ) se hidroliza en un ácido carboxílico de fórmula (10) usando metodología convencional como se describe en el libro de texto "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (11 ) y de 2 a 5 equivalentes de hidróxído sódico en un disolvente adecuado tal como una mezcla de agua y tetrahidrofurano o etanol de 10 a 50°C durante 12 a 48 horas. En la etapa (1c), un ácido carboxílico de fórmula (10) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria (o una sal de la misma) de fórmula H-Q1 en presencia de una base adecuada tal como tríetilamína o diisopropiletílamina y un reactivo de acoplamiento adecuado tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodíim¡da, diciciohexilcarbodiimida, carbonildiimídazol, cloruro de pivaloilo o cloroformiato de ¡sobutilo, opcíonalmente en presencia de un aditivo adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol o ?/-hidroxisuccinimida en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo o piridína. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (10), de 1.0 a 1.5 equivalentes del compuesto de fórmula H-Q1, de 1 a 5 equivalentes de base y de 1.05 a 2 equivalentes de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3- etilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como propionítrilo, dimetílformamida o acetonitrilo de 10 a 40°C durante de 1 a 24 horas. En la etapa (1d), PG1 puede retirarse usando metodología convencional como se describe en "Protectíve Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts. Cuando PG1 es terc-butoxicarbonilo, las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (8) y de 1 a 10 equivalentes de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o una mezcla de etanol y 1 ,4-dioxano de 10 a 50°C durante 12 a 100 horas. En la etapa (1e) una amina de fórmula (7) se hace reaccionar con un compuesto activado de fórmula (5a) opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato ácido sódico, trietanolamina, hidrogenofosfato dipotásico o diisopropíletilamina en presencia de un disolvente adecuado tal como propionitrilo, butironitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo o 4-metil-2-pentanona, a una temperatura entre 50°C y 150°C durante 12 a 48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (7), de 0.5 a 2.0 equivalentes del compuesto (5a) y de 2 a 5 equivalentes de carbonato ácido sódico en butironítrilo o acetato de n-butilo de 110 a 120°C durante 24 a 48 horas. En la etapa (1f), PG3 puede retirarse usando metodología convencional como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts. Cuando PG3 es terc-butildímetilsililo, puede usarse un agente de desprotección tal como fluoruro de tetrabutilamonio, HF o trifluorohidrato de trietílamina en presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, etanol, metanol o propionitrilo. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (3) y 1-5 equivalentes de trifluorohidrato de trietilamina, en un disolvente adecuado tal como metanol, tetrahidrofurano, una mezcla de butironitrilo y metanol, o una mezcla de acetato de n-butilo, acetato de etilo y metanol, de 25 a 40°C durante de 1 a 24 horas. En la etapa (1 g), una amina de fórmula (7) se hace reaccionar con un epóxido de fórmula (6) en un disolvente adecuado tal como propionitrilo, butironitrilo o n-butanol, a una temperatura entre 80°C y 150°C durante 12 a 60 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes del compuesto (7) y de 0.5 a 2 equivalentes del compuesto (6) en un disolvente adecuado tal como butironitrilo o n-butanol de 100 a 130°C durante 12 a 48 horas. En la etapa (1 h), un compuesto de fórmula (4) se trata con un reactivo de desprotección adecuado tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, fluoruro de tetrabutilamonio o carbonato potásico en presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o una mezcla de agua y un alcohol miscible en agua tal como etanol o metanol, de 10 a 50°C durante de 3 a 100 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (4) y 4-10 equivalentes de hidróxido sódico en una mezcla de etanol y agua de 25 a 40°C durante 12 a 100 horas.
En la etapa 1(i), PG2 puede retirarse usando metodología convencional como se describe en "Protective Groups ¡n Organic Synthesís" por T. W. Greene y P. Wutz. Cuando PG2 es bencilo, las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (2), en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd(OH)2 al 20%/C o Pd al 5%/C, en un disolvente adecuado tal como etanol, etanol acuoso, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano acuoso, etilenglicol, propilenglicol o dimetilformamida, de 275.790 a 551.580 kPa (de 40 a 80 psi) de hidrógeno, de 25 a 60°C durante 2 a 54 horas. Como alternativa, la etapa de desprotección (1 ¡) puede realizarse antes de la etapa de desprotección (1f), como se ilustra en el siguiente Esquema.
Etapa (10
En esta modalidad, PG2 y PG3 pueden retirarse usando metodología convencional como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz. Cuando PG2 es bencilo, las condiciones típicas para la etapa (1 ¡) comprenden 1.0 equivalente del compuesto (3), en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd(OH)2 al 20%/C o Pd al 5%/C, en un disolvente adecuado tal como etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo y acetato de n-butilo, de 275.790 a 551.580 kPa (de 40 a 80 psi) de hidrógeno, de 25 a 60°C durante 2 a 48 horas. Cuando PG3 es terc-butildimetilsililo, las condiciones típicas para la etapa (1f) comprenden 1.0 equivalente del compuesto (3a) y de 1.0 a 10.0 equivalentes de fluoruro amónico en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso, etanol acuoso o acetonitrilo acuoso de 10 a 40°C durante de 1 a 48 horas. Preferiblemente, en los compuestos anteriores, el átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo OPG3 está en la configuración R. Como alternativa, la etapa de desprotección (1 i) puede realizarse antes de la etapa de desprotección (1 h). Como alternativa, la etapa (1e) puede reemplazarse por las siguientes etapas, usando un compuesto de fórmula (5b).
Las condiciones de las etapas (1j) y (1 k) son idénticas a aquellas descritas para las etapas (1e) y (1 h) anteriores, respectivamente. Preferiblemente, en los compuestos anteriores, el átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo OPG3 está en la configuración R. En la etapa (1j), una amina de fórmula (7) se hace reaccionar con un compuesto activado de fórmula (5b) opcíonalmente en presencia de una base tal como carbonato ácido sódico, trietanolamina, hidrogenofosfato dipotásico o diisopropiletilamina en presencia de un disolvente adecuado tal como propionitrilo, butironitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo o 4-metil-2-pentanona, a una temperatura entre 50°C y 150°C durante 12-48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (7), de 0.5 a 2.0 equivalentes del compuesto (5b) y de 2 a 5 equivalentes de carbonato ácido sódico en butironitrilo de 110 a 120°C durante 24 a 48 horas. En la etapa (1 k), un compuesto de fórmula (3a) se trata con un reactivo de desprotección adecuado tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, fluoruro de tetrabutilamonio o carbonato potásico en presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o una mezcla de agua y un alcohol miscible en agua tal como etanol o metanol, de 10 a 50°C durante de 3 a 100 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (3a) y de 4 a 10 equivalentes de hidróxido sódico en una mezcla de etanol y agua de 25 a 40°C durante 12 a 100 horas.
Como alternativa, la secuencia de etapas de desprotección para la conversión de un compuesto de fórmula (3a) en un compuesto de fórmula (I) puede variarse de tal forma que cualquiera de PG2, PG3 y la metanosulfonamida puedan retirarse en cualquier orden. Los compuestos de fórmula (5) en la que PG2 es bencilo, PG3 es TBDMS y LG es bromuro pueden prepararse como se describe en el siguiente esquema:
(5a)
Los detalles de la preparación del compuesto (5a) se describen en los ejemplos. Preferiblemente, en los compuestos anteriores, el átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo OTBDMS está en la configuración R. Los compuestos de fórmula (5b) y (6) pueden prepararse mediante el procedimiento de acuerdo con el Esquema 2 ESQUEMA 2
);
(5a) Etapa (2a) (5b) Etapa (2b) (13j Etapa (2c) (6)
PG2, PG3 y LG son como se han definido anteriormente. Preferiblemente, en los compuestos anteriores, el átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo OPG3 está en la configuración R. También se prefiere el isómero R del compuesto de fórmula (6):
(6) En la etapa (2a), un compuesto de fórmula (5a) se trata con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletílamina, trietilamina, hidruro sódico, diisopropilamiduro de litio o n-butillitio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, 1 ,4-dioxano o dimetílformamida a una temperatura entre -80°C y 80°C durante de 1 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (5a), 2-5 equivalentes de diisopropiletilamina y de 1 a 5 equivalentes de cloruro de metanosulfonílo en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo durante de 1 a 5 horas y de 5 a 25°C.
En la etapa (2b), PG3 puede retirarse usando metodología convencional como se describe en "Protective Groups ¡n Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts. Cuando PG3 es terc-butildímetilsílilo, puede usarse un agente de desprotección tal como fluoruro de tetrabutilamonio, HF o trifluorohidrato de trietilamina en presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol o propionitrilo. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (5b) y de 1 a 5 equivalentes de trifluorohidrato de trietilamina, en un disolvente adecuado tal como metanol o tetrahidrofurano, de 25 a 40°C durante 12 a 48 horas. En la etapa (2c), un compuesto de fórmula (13) se hace reaccionar con una base adecuada tal como carbonato potásico, trietilamina, hidruro sódico, carbonato sódico, díisopropiletilamina en presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, agua durante 2 a 24 horas a 10-40°C. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (13) y de 1 a 5 equivalentes de carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como una mezcla de metanol y tetrahídrofurano de 20 a 25°C durante 12 a 18 horas. Los compuestos de fórmula H-Q1 están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales bien conocidos por un especialista en la técnica (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, acoplamiento mediado por un metal de transición, protección, desprotección etc.) a partir de un material disponible en el mercado. Los ejemplos de dichas preparaciones se describen en los documentos WO2004/032921 , WO2004/108676, WO2004/108675 y WO2004/100950. El compuesto de fórmula (12) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento del siguiente esquema 3:
ESQUEMA 3
(14)
Los detalles de la preparación del compuesto de fórmula (12) se describen en los ejemplos. Como alternativa, la etapa (3a) puede reemplazarse por las siguientes etapas:
ESQUEMA 4 Enzima H?,C COjH EtO.C •**. CO-Et — Etapa (4a) Etapa (4b) ) (18) (16) En la etapa (4a), el diéster de fórmula (18) se prepara por esterificación del diácido de fórmula (17) de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido por un especialista en la técnica para preparar un éster a partir de un ácido sin modificar el resto de la molécula. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1.0 equivalente del diácido de fórmula (17) con un disolvente alcohólico, preferiblemente etanol, en presencia de un catalizador ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico a una temperatura entre 10°C y 100°C durante de 6 a 24 horas. En la etapa (4b), el diéster de fórmula (18) se hidroliza selectivamente en el monoéster de fórmula (16) en presencia de una enzima adecuada conocida en la técnica, tal como una lipasa, esterasa o proteasa, preferiblemente una lipasa. Son enzimas preferidas Mucor Miehei esterasa, Rhizomucor Miehei lipasa, Thermomuces Languinosus lipasa, Penicillin acilasa. Más preferiblemente, la reacción se realiza con Lipolase® (Thermomuces Languinosus lipasa, (EC N° 3.1.1.3)) a un pH entre 5 y 9 y a una temperatura entre 10°C y 40°C en agua en presencia de un agente tamponante adecuado tal como acetato de calcio, hidrogenofosfato dipotásico o trietanolamina y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxído de litio. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1.0 equivalente del diéster de fórmula (18) con 5 a 200 ml de Lípolase® (formulación líquida) en una solución de tampón acetato de calcio a una temperatura entre 20°C y 40°C, manteniendo el pH entre 5.5 y 6.8 mediante la adición de una base tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico durante 12 a 24 horas. Como alternativa, la etapa (3d) puede reemplazarse por las siguientes etapas, como se ilustra en el Esquema 5:
ESQUEMA 5
Etapa (5b)
(12) En la etapa (5a), el éster de fórmula (14a) se prepara por esterificación del ácido de fórmula (14) de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido por un especialista en la técnica para preparar un éster a partir de un ácido sin modificar el resto de la molécula. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1.0 equivalente del ácido de fórmula (14) con un disolvente alcohólico, preferiblemente etanol, en presencia de un catalizador ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico a una temperatura entre 20°C y 100°C durante de 1 a 12 horas. En la etapa (5b), la amida de fórmula (14a) se desprotege usando metodología convencional como se describe en "Protectíve Groups in Organic Synthesís" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1.0 equivalente de la cloroacetamida de fórmula (14a) con 1 a 3 equivalentes de tiourea en un disolvente adecuado tal como una mezcla de etanol y ácido acético a una temperatura entre 50°C y 120°C durante 12 a 24 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (7) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema 6:
ESQUEMA 6
(15) (10) H-Q1 Etapa (6b)
Etapa (6c) (7) (8) En el esquema 6, PG1 es preferiblemente tricloroacetilo o cloroacetilo. Más preferiblemente, PG1 es tricloroacetilo. En la etapa (6a), el alcohol terciario de fórmula (15) se trata con un alquil o aril nitrilo y un catalizador ácido para dar la amida de fórmula (10). Preferiblemente, el alcohol terciario de fórmula (15) se hace reaccionar con tricloroacetonitrilo o cloroacetonitrilo en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético para dar la amida protegida de fórmula (20). Las condiciones típicas comprenden la adición de entre 1 y 3 ml de ácido sulfúrico concentrado (al 98%) por gramo de alcohol de fórmula (15) a una solución de 1.0 equivalente del alcohol de fórmula (15) y 1 -2 equivalentes de tricloroacetonitrilo en un disolvente adecuado tal como ácido acético a una temperatura entre 0°C y 25°C durante de 1 a 8 horas. En la etapa (6b), el ácido carboxílico de fórmula (10) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria de fórmula H-Q1 o una sal de la misma en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina y un reactivo de acoplamiento adecuado tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etílcarbodiimida, diciciohexilcarbodiimida, carbonildiímidazol, cloruro de pivaloílo o cloroformiato de isobutilo, opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado tal como 1-hidroxíbenzotriazol o N-hidroxisuccinimida en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo o piridina. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente de compuesto de fórmula (10), de 0.8 a 1.2 equivalentes de compuesto de fórmula H-Q1, de 1 a 5 equivalentes de base, de 1 a 2 equivalentes de 1-hidroxíbenzotriazol y de 1.05 a 2 equivalentes de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, propionitrilo, dimetilformamida de 20 a 60°C durante 12 a 36 horas. En la etapa (6c), PG1 se retira usando metodología convencional como se describe en "Protectíve Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts u otros procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Cuando PG1 es tricloroacetilo, las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (8) y de 2 a 10 equivalentes de una base adecuada tal como hidróxido potásico o hidróxido sódico en un disolvente adecuado tal como agua, etanol o metanol o preferiblemente una mezcla de agua y etanol a una temperatura entre 30°C y 80°C durante 16 a 36 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (7) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema 7:
ESQUEMA 7
(15) (19) Etapa (7b) (7) (8) En el esquema 7, PG1 es preferiblemente tricloroacetilo o cloroacetilo. Más preferiblemente, PG1 es cloroacetilo. En la etapa (7a), el ácido carboxílico de fórmula (15) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria de fórmula H-Q1 o una sal de la misma en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina y un reactivo de acoplamiento adecuado tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilamínopropil)-3-etilcarbodi¡mida, diciciohexilcarbodiimida, carbonildíimídazol, cloruro de pivaloílo o cloroformiato de isobutilo, opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetato de etilo, dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo o piridina. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente de compuesto de fórmula (15), de 0.8 a 1.2 equivalentes de compuesto de fórmula H-Q1, de 1 a 5 equivalentes de base, de 0.4 a 2 equivalentes de 1-hidroxibenzotriazol y de 1 a 2 equivalentes de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetato de etilo, propionitrilo, dimetilformamida de 20 a 60°C durante de 1 a 24 horas. En la etapa (7b), el alcohol terciario de fórmula (19) se trata con un alquil o aril nitrilo y un catalizador ácido para dar la amida de fórmula (8). Preferiblemente, el alcohol terciario de fórmula (19) se hace reaccionar con tricloroacetonitrilo o cloroacetonitrilo en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético para dar la amida protegida de fórmula (8). Las condiciones típicas comprenden la adición de entre 2 y 5 ml de ácido trifluoroacético por gramo de alcohol de fórmula (19) a una solución de 1.0 equivalente del alcohol de fórmula (19) y de 2 a 5 ml de cloroacetonitrilo por gramo de alcohol de fórmula (19) a una temperatura entre 0°C y 75°C durante de 1 a 8 horas. El compuesto de fórmula (8) puede aislarse antes de realizar la etapa (7c). En la etapa (7c), PG1 se retira usando metodología convencional como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts u otros procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Cuando PG1 es cloroacetilo, las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (8) y de 2 a 8 equivalentes de tiourea en un disolvente adecuado tal como ácido acético, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropílo, preferiblemente ácido acético a una temperatura entre 50°C y 120°C durante 1 a 36 horas. El procedimiento de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1 Preparación de N-(4'-Hidroxi-bifenil-3-ilmetil)-2-(3-(2-r2-hidroxi-2-(4- hidroxi-3-metil-fenil)-etilamino1-2-metil-propil}-fenil)-acetamida
Preparación 1
2,2'-(1 ,3-Fenileno)diacetato de dietilo
En una suspensión de ácido 2,2'-(1 ,3-fenileno)diacético (45.55 kg; 234.6 mol) en etanol (455.5 I) se cargó ácido sulfúrico concentrado (1.82 I). La suspensión fina resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se retiró a presión atmosférica y se reemplazó con tolueno (136.5 I). La solución de tolueno se lavó con carbonato ácido sódico acuoso al 5% (1 x 91 I) y después se concentró hasta una solución de aproximadamente 1 ml/g en tolueno y se llevó en la siguiente etapa. El análisis de una alícuota concentrada a sequedad al vacío indicó un rendimiento de -100%. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.21 (t, 6H), 3.59 (s, 4H), 4.10 (c, 4H), 7.15-7.27 (m, 4H) ppm. EM (electronebulización): m/z 251 [M+H]+ Preparación 2
Éster etílico del ácido [3-(2-oxo-propil)-fenin-acético
Se añadió Lipolase® (solución de lipasa Thermomyces lanuginosus; 9.4 I) a una solución 0.2 M de acetato de calcio en agua (1 17.5 I) y la solución homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió la solución en tolueno del producto de la preparación 1 (29.35 kg, 117.3 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. El pH se comprobó cada 15 minutos y se mantuvo entre 5.5 y 6.8 mediante la adición de alícuotas de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La reacción se completó después de 48 h. El pH se ajustó a 3-4 usando ácido clorhídrico acuoso 1 M y se añadió acetato de etilo (117 I). La mezcla bifásica se filtró a través de un filtro Gauthier para retirar la enzima desnaturalizada. Después, la mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 117 1). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con carbonato ácido sódico acuoso saturado (3 x 149.69 I). Los extractos de carbonato ácido sódico combinados se ajustaron a pH 2 usando ácido clorhídrico acuoso 2 M y la solución resultante se extrajo con tolueno (2 x 147 I). Después, el extracto de tolueno se concentró a aproximadamente una solución de 1 ml/g de tolueno para su uso en la siguiente etapa. El análisis de una alícuota concentrada a sequedad al vacío, dando el compuesto del título indicó un rendimiento de 19.68 kg; 75.6%. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.25 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.15 (c, 2H), 7.18-7.32 (m, 4H) ppm. EM (electronebulización): m/z 245 [M+Na]+
Procedimiento alternativo para la preparación del producto de la Preparación 2 En una suspensión de ácido 2,2'-(1 ,3-feníleno)diacét¡co (300.0 g; 1.54 mol) en THF (3.0 I) se cargó etanol absoluto (85.41 g; 1.85 mol) y ácido clorhídrico acuoso al 37% (30 ml), lo que dio una disolución casi completa. La suspensión fina resultante se calentó a 50°C hasta que la reacción se completó (controlada por HPLC). Cuando la reacción se completó, el disolvente se destiló y se reemplazó con tolueno (1.5 I) y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos antes de filtrarse al vacío. El precipitado se lavó con tolueno preparado recientemente (300 ml) y después se desechó (el precipitado es el ácido 2,2'-(1 ,3-fenileno)diacético de partida). La solución en tolueno se extrajo con carbonato ácido sódico acuoso saturado (1.35 I + 2 x 300 ml). Los extractos de carbonato ácido sódico combinados se ajustaron a pH 5-6 usando una combinación de ácido clorhídrico al 37% y ácido clorhídrico 2 M y la solución ligeramente lechosa resultante se extrajo con terc-butil metil éter (1.2 I + 2 x 600 ml). Los extractos de terc-butil metil éter combinados se lavaron con agua desmineralizada (600 ml), se secaron sobre MgS04 y se concentraron a sequedad al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color paja pálido (134J g).
Preparación 3
Ácido f3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenip-acét¡co
La solución en tolueno del producto de la preparación 2 (3.59 kg, disolvente corregido; 16.15 mol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0-5°C. A esta solución se le añadió bromuro de metilmagnesio (56.53 I de una solución 1 M en tetrahídrofurano,
56.53 mol) a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de
15°C. Cuando se completó la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó. Después, la mezcla de reacción se enfrió entre 0 y 5°C y se añadió agua desmineralizada (17.95 I), manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Cuando se completó la adición, el pH se ajustó a entre 1 y 2.5 mediante la adición de ácido clorhídrico
5 M. La mezcla se extrajo con acetato de isopropilo (2 x 17.95 I), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 17.95 I) y después el acetato de isopropilo se destiló y se reemplazó con tolueno, hasta que se alcanzó una concentración de aproximadamente 5 ml/g de tolueno. La solución en tolueno se enfrió a 5°C y la suspensión resultante se granuló durante 2 h. El producto se aisló por filtración, lavando con tolueno (3.59 I), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2.29 kg, 68%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m). EM (IEN): m/z 209 [M+H]+
Preparación 4
Ácido {3-f2-(2-cloro-acetilamino)-2-metil-prop¡n-fenil)-acético
Se añadió 2-Cloroacetonitrilo (1.63 kg, 21.62 mol) a una solución del alcohol de la preparación 3 (3.00 kg, 14.41 mol), en diclorometano (15 I). La solución resultante se trató con ácido acético (2.6 kg, 43.23 mol) manteniendo la temperatura entre 5°C y 10°C. La solución resultante se trató con ácido sulfúrico concentrado (2.83 kg, 28.82 mol) manteniendo la temperatura entre 5°C y 10°C. La mezcla se calentó a 20°C y después de 90 minutos la mezcla de reacción se añadió a agua fría (30 I) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos de 5 a 10°C y después a 20°C durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (15 I). Las fases de diclorometano combinadas se destilaron hasta un volumen de 8 I a presión atmosférica. El concentrado se trató con n-heptano (27 I) y tolueno (3 I) y se concentró al vacío para retirar el diclorometano residual. La suspensión resultante se granuló a 20°C durante 2 horas y el precipitado sólido se aisló por filtración y se lavó con n-heptano (2 x 3 I), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (3.76 kg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.36 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.19 (m, 1 H), 7.06-7.31 (m, 4H) ppm. EM (electronebulización): m/z 282 [M-H]"
Preparación 5
Éster etílico del ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenill-acético
Una mezcla de la amida de la preparación 4 (151.4 g, 534 mmol), tiourea (48.7 g, 640 mmol) y ácido acético (303 ml) en etanol (1.5 I) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la suspensión se concentró al vacío. Los residuos se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 x 900 ml), después se trataron con etanol (1.5 I) y se agitaron durante 1 hora. El precipitado sólido se retiró por filtración y el filtrado se enfrió en un baño de hielo, se trató con ácido sulfúrico al 98% (227 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío para retirar la mayor parte del etanol y se ajustó a pH 9 usando carbonato ácido sódico acuoso. El precipitado sólido se retiró por filtración y se lavó con agua (300 ml) y después acetato de etilo (1.0 I). Las fases del filtrado bifásico y los lavados combinados se separaron y la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (1.0 I + 500 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (89.5 g). H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (c, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1 H)
Preparación 5a
Éster etílico del ácido f3-(2-amino-2-metil-propil)-fenill-acético, sal di-p-toluoil- _-tartrato
HsN^- ^^^ ^O^CH, O C02H f^ ^3 H H3C CHHX, J ? ¡ oJ y
Una solución de la amina de la preparación 5 (asumiendo 9.45 mol) en acetonitrilo (24.8 I) se trató con una solución de ácido di-p-toluoil- -tartárico (3.65 kg, 9.45 mol) en acetonitrilo (18.6 I). La suspensión resultante se agitó durante 15 horas a 20°C y el precipitado sólido se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 x 6.2 I), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5.72 kg).
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.13 (s, 6H), 1.17 (t, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.06 (c, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 (m, 5H), 7.80 (d, 4H)
Preparación 5
Éster etílico del ácido í3-(2-amino-2-metil-propil)-fenill-acético
Se añadió una solución de carbonato potásico (6.232 kg, 45J mol) en agua (35.04 I) a una suspensión de la sal de la preparación 5a (7.008 kg, 11.272 mol) en propionitrilo (35.04 I) y se agitó hasta que se disolvió todo el sólido. Después, las fases se separaron y la fase de propionitrilo se lavó con agua (17.52 I). La solución se redujo en volumen a presión reducida hasta aproximadamente 3.70 kg, dando el compuesto del título en forma de una solución en propionitrilo. Se retiró una muestra (20 ml) y se concentró a sequedad, obteniendo un ensayo en peso/peso; se mostró que el rendimiento era del 92%. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (c, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1H) Procedimiento alternativo para la preparación del producto de la preparación 5 Una solución de la amida de la preparación 14 (3J0 kg, 9.945 mol) en etanol (34J I) se trató con tiourea (0.91 kg, 11.93 mol) y ácido acético (6.2 I) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado sólido se retiró por filtración y se lavó con etanol (3J I). El filtrado y el lavado combinados se concentraron hasta un volumen de 8 I al vacío y se destilaron azeotrópicamente hasta 8 I al vacío con tolueno (31.0 I y 24.8 I). La mezcla resultante se trató con agua (9.3 I) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (7.5 I) y se extrajo con diclorometano (31.0 I y 15.5 I). Los extractos de diclorometano combinados se concentraron hasta un volumen de 8 I a presión atmosférica, se trataron con acetonitrilo (12.4 I) y se concentraron hasta un volumen de 8 I al vacío. El concentrado se diluyó con acetonitrilo (24.8 I) y se usó directamente en la preparación 5a.
Preparación 6
?/-(2Jbenciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-hidroxietillfeniljmetanosulfonamida
. 227.2 mmol) a una solución de (1 /?)- 1-[3-amino-4-(benciloxi)fenil]-2-bromoetanol (Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96) (36.59 g; 113.6) en THF (160 ml). Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (10.5 ml; 136.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó de 20 a 25°C durante 2 horas. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 1 M (180 ml) y después se extrajo con tolueno (180 ml). Después, la solución en tolueno se lavó con agua (2 x 90 ml). Después, la solución en tolueno se concentró a presión reducida a 45°C hasta 110 ml y después la solución se enfrió a temperatura ambiente (20-25°C) y se agitó durante una hora, después la mezcla se enfrió hasta 10-15°C y se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con tolueno (2 x 10 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido rosa (37.95 g). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 2.93 (s, 3H), 3.52-3.66 (m, 2H),
4.74 (m, 1 H), 5.19 (s, 2H), 7.11 (d, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.95 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón): m/z 398 / 400 [M-H]" Procedimientos alternativos para la preparación del producto de la preparación 6 El producto de la preparación 6 puede prepararse por reducción enzimática estereoselectiva de N-[2-benciloxi-5-(2-bromo-acetil)-fenil]-metanosulfonamida (Journal of Medicinal Chemistry, 1967, 10, 462 y Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 738), como se describe en el Journal of the American Oil Chemists' Society 1998, 75, 1473 así como en los ejemplos que se muestran a continuación. Una biotransformación puede realizarse por los especialistas en la técnica poniendo en contacto la sustancia que va a transformarse y otros reactivos necesarios, con las enzimas derivadas de una diversidad de organismos vivientes en condiciones adecuadas para que se produzca una interacción química. Posteriormente, los productos de la reacción se separan y aquellos que son de interés se purifican por elucidación de su estructura química y de sus propiedades físicas y biológicas. Las enzimas pueden presentarse en forma de reactivos purificados, pueden estar en extractos o lisados brutos, o pueden estar en células intactas y pueden estar en solución, en suspensión (por ejemplo, células intactas), pueden unirse covalentemente a una superficie de soporte, o pueden incluirse en una matriz permeable (por ejemplo, perlas de agarosa o alginato). El sustrato y otros reactivos necesarios (por ejemplo, agua, aire, cofactores) se proporcionan en forma de dictados químicos. Generalmente, la reacción se realiza en presencia de una o más fases líquidas, acuosas y/u orgánicas, para potenciar la transferencia de masa de los reactivos y productos. La reacción puede realizarse asépticamente o no. Las condiciones para controlar el progreso de la reacción y el aislamiento de los productos de la reacción variarán de acuerdo con las propiedades físicas del sistema de reacción y la química de los reactivos y productos. Para la biocatálisis de célula completa, se añade un medio nutriente (por ejemplo, Medio IOWA: dextrosa, extracto de levadura, hidrogenofosfato dipotásico, cloruro sódico, harina de semilla de soja, agua; ajustado a pH neutro) a uno o más recipientes de cultivo (por ejemplo, tubos o matraces de fermentación) que después se esterilizan con vapor. Cada recipiente se inocula asépticamente con crecimiento de un cultivo de agar, una suspensión de células o esporas lavadas, o caldo de un cultivo de medio nutriente líquido del microorganismo de biotransformación. Los recipientes se colocan en un agitador diseñado para fermentación y se agitan (por ejemplo, operación rotatoria a 100-300 rpm) a una temperatura apropiada (por ejemplo, 20-40°C) durante un periodo de tiempo suficiente para potenciar el crecimiento del microorganismo hasta un tamaño de población adecuado (por ejemplo, 1 -3 días). El compuesto que va a transformarse (es decir, sustrato) se disuelve en agua o un disolvente miscible en agua adecuado (por ejemplo, dimetiisulfóxido, dimetilformamida, alcohol etílico, alcohol metílico). A cada uno de los recipientes de biotransformación se le añade asépticamente la solución resultante para alcanzar la concentración de sustrato deseada. Los recipientes dosificados se colocan en el agitador y se agitan como antes, hasta que el sustrato se convierte en el/los producto(s)] por metabolismo microbiano (por ejemplo, 1-10 días). Las enzimas aisladas pueden mezclarse con agitación adecuada en un tampón adecuado (por ejemplo, fosfato potásico) con cualquier co-factor requerido y con el sustrato, con o sin disolvente orgánico, a una temperatura adecuada (25-37°C) y duración para biocatálisís. Muchas enzimas pueden seleccionarse de una vez en placas de microtitulación. Las enzimas se disuelven en un tampón adecuado y se distribuyen en pocilios individuales de una placa de microtitulación. Las enzimas pueden congelarse (-80°C) o usarse inmediatamente. Para la selección, se añade tampón adicional a cada pocilio junto con el sustrato y cualquier co-factor requerido para la función de la enzima (por ejemplo, NADPH). Después, la placa se mezcla (por ejemplo, termomezclador Eppendorf) como se ha mencionado anteriormente. Los contenidos del recipiente de biotransformación pueden tratarse mecánicamente (por ejemplo, por filtración o centrifugación) para separar los sólidos de la fase acuosa y/o para extraer a un pH óptimo para la extracción de los compuestos deseados (los disolventes orgánicos inmiscibles en agua incluyen, pero sin limitación, cloruro de metileno o acetato de etilo). Las muestras pueden analizarse por HPLC u otra técnica adecuada. Lo siguiente son dos ejemplos de procedimientos de selección a escala de laboratorio para realizar las biotransformaciones que pueden ejercerse por los especialistas en la técnica para producir el compuesto de interés.
Procedimiento alternativo 1 para la sintesis de la preparación 6
Reducción microbiana estereoselectiva de N-f2-bencilox¡-5-(2-bromo-acetil)-fenip-metanosulfonamida en el (f?)-alcohol correspondiente Las incubaciones se realizaron en 2.5 ml de Medio IOWA
(dextrosa anhidra, 20 g; extracto de levadura, 5 g; hidrogenofosfato dipotásico, 5 g; cloruro sódico, 5 g; harina de semilla de soja, 5 g; agua destilada, 1 I; ajustado a pH 7.0 con ácido clorhídrico 1 ?, esterilizado con vapor durante 15 minutos a 15 psig (103.42 kPa) y 121°C en tubos de vidrio de 16 x 125 mm con cierres Morton de acero inoxidable. Los tubos se inocularon asépticamente con 0.025 ml de una solución madre almacenada criogénicamente (-80°C) de micelio Candida magnoliae ATCC 56463. Los tubos inoculados se colocaron en un ligero ángulo sobre un agitador rotatorio (recorrido de 2 pulgadas (5.08 cm)) y se agitaron a 210 rpm y a 29°C durante 2 días. Se disolvió ?/-[2-benciloxi-5-(2-bromo-acetil)-fenil]-metanosulfonamida (es decir, sustrato) en dimetiisulfóxido (10 mg/ml). A cada tubo se le añadió sustrato para dar una concentración inicial de sustrato de 0J mg/ml hasta 1 mg/ml. Los tubos dosificados se agitaron a 210 rpm y a 29°C durante 6 días más. Al final del periodo de biotransformación de seis días, los contenidos de los tubos de biotransformación se extrajeron con 4 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se concentraron en atmósfera de nitrógeno. Los residuos se reconstituyeron en una cantidad apropiada de metanol para análisis por HPLC quiral. A una concentración de sustrato de 1 mg/ml, el rendimiento de la reacción al (R)-alcohol fue del 33%, >99% de ee. Procedimiento analítico de HPLC quiral: Instrumento: sistema Waters 2695 HPLC con detector de secuencia de fotodiodos 996. Columna: Chiralpak AD-H, 4.6 x 150 mm. Fase móvil: metano etanol [1 :1] a 1 ml/min. Detección: PDA maxplot: 210 - 400 nm. El (R)-a\cobo\ eluyó en 2.95 minutos; el sustrato eluyó en 6.02 minutos.
Procedimiento alternativo 2 para la síntesis de la preparación 6
Reducción enzimática estereoselectiva de N-[2-bencilox¡-5-(2-bromo-acetiO-fenin-metanosulfonamida en el (f?)-alcohol correspondiente Se disolvieron 50 mg de KRED-130 de BioCatalytics (Pasadena, CA) en 1.5 ml de tampón (tampón fosfato potásico 50 mM, cloruro potásico 0J M, ditiotreitol 0.5 mM, pH 6.0) y se distribuyeron 0.030 ml en un pocilio como parte de una placa de selección de cetoreductasa. Las placas se habían congelado a -80°C con una tapa de polipropileno y una se descongeló antes del uso para este experimento. A cada pocilio de selección se le añadieron 0.42 ml de tampón (anterior) junto con 0J mg del sustrato (0.01 ml de una solución madre de 10 mg/ml de DMSO) y ?ADPH (0.040 ml de una solución madre de 100 mg/ml de agua). La placa se incubó en un termomezclador R Eppendorf a 30°C y 750 rpm durante 24 horas. Cada pocilio se extrajo con 0.8 ml de acetato de etilo y después se centrifugó (centrífuga Damon lEC (CRU5000), 2200 rpm, 3 minutos). Se retiraron 0.7 ml de cada pocilio en una nueva placa de mícrotitulación. La fase orgánica se secó en atmósfera de nitrógeno y después se reconstituyó en metanol para el análisis por HPLC (anterior). El (R)-alcohol deseado se produjo con un rendimiento del 57%, >99% de ee.
Preparación 7
A/-r2-(benciloxi)-5J(1 )-2-bromo-1-(rterc-butil(dimetil)sililloxil etiOfenillmetanosulfonamida
Una solución del bromuro de la preparación 6 (10 g; 25.0 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y después se añadió imidazol (4.58 g; 37.5 mmol) seguido de cloruro de terc-butíldimetilsililo (5.27 g; 35.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a 30°C. La mezcla se diluyó con acetato de isopropilo (80 ml), después se inactivo con ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml). Después, la fase orgánica se redujo en volumen a presión reducida a 45°C de 25 a 30 ml. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se formó rápidamente una suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió heptano (20 ml) durante 10 minutos y la suspensión se enfrió de 5 a 10°C y se agitó durante 1 hora. Después, la suspensión se filtró y se lavó sobre el papel de filtro con heptano (2 x 10 ml), , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (11.05 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: -0.07 (s, 3H), 0J 1 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 6.80 (s a, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, 1 H) ppm.
Preparación 8
?/-r2-(benciloxi)-5-((1 f?)-2-bromo-1-(rterc-butil(dimetil)silil1oxi)etil) fenip-dimetanosulfonamida
Se combinaron N-[2-(benc¡loxi)-5-((1 ft)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanosulfonamida preparada como se describe en la preparación 7 (20.0 g; 39.2 mmol) y diisopropiletilamina (24 ml; 138 mmol) en acetonitrilo (100 ml) y se enfriaron a aproximadamente 5°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (9.0 ml; 118.8 mmol) durante aproximadamente 10 minutos y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora a 5°C. Se añadió agua (300 ml) y la suspensión resultante se granuló durante 15 minutos, después se filtró y se secó a 40°C al vacío, proporcionando el compuesto del título (23.3 g) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: -0.06 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.31 (s, 6H), 3.40-3.50 (m, 2H), 4.83 (dd, 1 H), 5.14 (s, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 2H) ppm.
Preparación 9
?/-r2-(benciloxi)-5-((1 fl)-2-bromo-1 -hidroxietiQfenill-dimetanosulfonamida
El éter silílico de la preparación 8 (19.2 g; 32.4 mmol) se suspendió en una mezcla de tetrahidrofurano (40 ml) y metanol (2 ml). Se añadió trifluorohidrato de trietilamina (9 ml; 55.2 mmol) y la solución resultante se agitó durante 30 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con amoniaco acuoso (al 35%, 20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato ácido sódico acuoso saturado y agua, se secaron con MgS0 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. Después, el residuo se suspendió en acetato de etilo (40 ml) durante 2 horas, tiempo después del cual el producto se aisló por filtración, lavando con acetato de etilo (10 ml) y terc-butil metil éter (20 ml), dando el compuesto del título (11.3 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.33 (s, 6H), 3.51 (dd, 1 H), 3.63 (dd, 1 H), 4.90 (dd, 1 H), 5J6 (s, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 2H) ppm.
Preparación 10
N-[(f?)-2-benciloxi-5-oxiranil-fenin-dimetanosulfonam¡da
A una solución de la bromohidrina de la preparación 9 (6.0 g; 12.5 mmol) en una mezcla de metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió carbonato potásico (2.25 g; 16.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La reacción se interrumpió en agua (60 ml) y se extrajo con propionítrilo (2 x 60 ml). Las fases de propionitrilo combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron con MgS0 anhidro, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título (4.98 g) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.76 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.83 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 7.06 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 2H) ppm.
Preparación 11
(3-Bromobenci!)carbamato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (6.57 I; 46.7 mol) a clorhidrato de 3-bromobencilamina (9.9 kg; 44.5 mol) en acetato de etilo (39.6 I) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos de 20 a 25°C y después se enfrió a 0°C. Después, se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (10.7 kg; 49 mol) en acetato de etilo (19.8 I) durante 30 minutos a una velocidad tal que se mantenga la temperatura entre 0°C y 20°C. Después, la mezcla de reacción se agitó de 20 a 25°C durante 2 horas, después se añadió agua (29.7 I), la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y después las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se destiló y se reemplazó con heptano a presión reducida de 35 a 45°C hasta un volumen final de aproximadamente 40 I y después la solución se enfrió a 0°C durante 2 horas. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 12 horas y después el producto se recogió por filtración, lavando con heptano (2 x 3.37 I), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10.26 kg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.46 (s, 9H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.75-4.90 (s a, 1 H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.39 (dt, 1 H), 7.43 (s a, 1 H) ppm.
Preparación 12
[(4'-Hidroxibifenil-3-¡l)metil]carbamato de terc-butilo
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución agitada del bromuro de la preparación 11 (5J2 kg; 17.9 mol), ácido 4-hidroxífenilbórico (2.71 kg; 19.7 mol) y carbonato sódico (2.848 kg; 26.8 mol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (25.6 I) y agua desmineralizada (25.6 I) de 20 a 25°C durante 1 hora. Después, a la mezcla se le añadió cloruro de 1 ,1 '-o/'s(dífenilfosfíno)ferrocenil paladio (II) (14.6 g; 0.0179 mol) y el burbujeo de nitrógeno se continuó durante 30 minutos más. Posteriormente, la reacción se calentó de 65 a 70°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfrió de 20 a 25°C, se añadió acetato de etilo (41 I), la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos y después las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico (1.9 kg) en agua desmineralizada (18.9 I) seguido de una solución de cloruro sódico (3J 5 kg) en agua desmíneralizada (18.9 I). La solución de acetato de etilo se trató sobre carbono activado (Darco KB malla 100, polvo húmedo; 5J 2 kg) y se agitó durante 12 horas. Después, la suspensión resultante se filtró a través de Arbocel y la torta se lavó con metanol (25.6 I). El filtrado combinado se destiló y se reemplazó con tolueno a presión reducida de 40 a 50°C hasta un volumen final de aproximadamente 15 1. Después, la solución se enfrió a 10°C durante 2 horas y la suspensión resultante se agitó a 10°C durante 12 horas.
El producto se aisló por filtración y se lavó con ciciohexano (2 x 2.56 I), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.26 kg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.47 (s, 9H), 4.33-4.41 (m, 2H),
4.87-4.94 (s a, 1 H), 6.89 (d, 2H), 7.21 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.43-7.45 (m, 4H) ppm. EM (electronebulizacíón) m/z 298 [M-H]", 322 [M+Na]+
Preparación 13
Clorhidrato de 3'-(aminometil)bifenil-4-ol
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano/agua (4 M, 64.7 I; 135 mol) a una solución del fenol de la preparación 12 (8.09 kg; 27 mol) en 1 ,4-dioxano (16.15 I) durante 20 minutos y la mezcla resultante se agitó de 20 a 25°C durante 1 hora. La suspensión se concentró a presión reducida de 40 a 45°C hasta aproximadamente 40 I y se agitó durante 12 horas de 20 a 25°C. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con 1 ,4-dioxano (2 x 4.05 I). La torta de filtro resultante se añadió a acetonitrilo (80.9 I) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 x 4.05 I), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.65 kg; 57%). Las aguas madres de 1 ,4-dioxano acuosas se destilaron y se reemplazaron con 1 ,4-dioxano preparado recientemente hasta que la temperatura del vapor fue superior a 100°C y el volumen de reacción fue de -40 I. La mezcla de reacción se enfrió de 20 a 25°C, se granuló durante 18 horas y el producto bruto se aisló por filtración. La torta de filtro resultante se añadió a acetonitrilo (40 I) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 x 4.05 I), proporcionando un segundo cultivo del compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido (2.36 kg; 37%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 198 [M-H]", 200 [M+H]+
Preparación 14
Éster etílico del ácido {3-[2-(2-cloro-acetilamino)-2-metil-propil]-feniP-acético
Una solución del ácido de la preparación 4 (3.76 kg, 13.24 mol) en etanol (30J I) se trató con ácido sulfúrico concentrado (130 g, 1.31 mol) y se calentó a reflujo durante 90 minutos. La solución enfriada se ajustó a pH ~5 usando una solución acuosa 1.0 M de carbonato ácido sódico (2.0 kg). La mezcla se concentró hasta un volumen de 8 I al vacío, se diluyó con tolueno (11.7 I) y se concentró hasta un volumen de 12 I al vacío. El concentrado se diluyó con tolueno (25.8 I), se lavó con agua (22.6 I) y la fase acuosa se re-extrajo con más tolueno (15.0 I). Las fases de tolueno combinadas se concentraron hasta 8 I al vacío. El concentrado se mantuvo a 35°C y se trató con n-heptano (15.0 I) manteniendo la temperatura por encima de 30°C. La mezcla se enfrió y la suspensión resultante se granuló a 20°C durante 2 horas. El precipitado sólido se aisló por filtración y se lavó con n-heptano (2 x 3.76 I), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3J 5 kg). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 1.14 (t, 3H), 1.19 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.07 (c, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.09 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.59 (s, 1 H)
Preparación 15
[3-(2-terc-Butoxicarbonilamino-2-metilpropil)fen¡l1acetato de etilo
La amina de la preparación 5 (48.0 g; 204 mmol) se añadió a una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (55.0 g; 252 mmol) y 4-dimetilaminopiridína (1.5 g; 12.3 mmol) en THF (50 ml) durante aproximadamente 30 min y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 23 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico (1.5 M, 150 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró, dando el compuesto del título (65.8 g) en forma de un aceite pardo oscuro, que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22-1.24 (m, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.13 (c, 2H), 4.27 (s, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H) ppm
Preparación 16
Ácido [3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropil)fenil]acético
Se añadieron hidróxído sódico (16.0 g; 400 mmol) y agua (100 ml) a una solución enfriada del éster etílico de la preparación 15 (64.7 g; 193 mmol) en THF (100 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Después, la solución se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron, dando el compuesto del título (57.3 g) en forma de un aceite pardo espeso. La recristalización en tolueno/heptano dio el producto en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.96 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento alternativo para la preparación del producto de la preparación 16 Se añadió diisopropiletilamina (210 ml; 1.21 mol) a una suspensión de la sal de la preparación 5a (250 g; 0.40 mol) en propionítrilo (1.0 I), dando una solución amarilla pálida. Se añadió una solución de dicarbonato di-terc-butilo (97 g; 0.44 mol) en propíonitrilo (250 ml) y la solución amarilla pálida resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió agua (250 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10% (500 ml), agua (300 ml), carbonato ácido sódico acuoso saturado (500 ml) y salmuera (500 ml). Después, la fase orgánica se concentró hasta un aceite naranja oscuro y se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (250 ml) y agua (250 ml). Se añadió hidróxído sódico (80 g; 2.0 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 91 h. Se añadió tolueno (400 ml), la mezcla se agitó durante 30 min y después las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con una mezcla de agua (200 ml) y carbonato ácido sódico acuoso saturado (100 ml). Después, la fase acuosa combinada se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (2 x 200 ml) y después se concentraron a sequedad. El aceite resultante se disolvió en tolueno a reflujo (100 ml) y se añadió heptano (-400 ml). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 3 h. El sólido se aisló por filtración, lavando con heptano (2 x 200 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C, dando el compuesto del título (110.9 g; 90%) en forma de un sólido amarillo pálido.
Preparación 17
r2-(3-{f(4'-Hidrox¡bifenil-3-ilmetil)-carbamo¡n-metil)-fenil)-1 J -(dimetiDetilIcarbamato de tere-butilo
Una mezcla del ácido de la preparación 16 (25 g; 81.3 mmol), el clorhidrato de amina de la preparación 13 (18.2 g; 77.3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (100 mg; 0.81 mmol) y diisopropiletilamina (22J g; 170.8 mmol) en acetonitrilo (125 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno mientras se añadía después clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimída (17.15 g; 89.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (190 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 1.5 h. Después, el sólido se aisló por filtración, lavando con agua (100 ml) y se secó por succión durante 20 min. La torta de filtro húmeda se suspendió en ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) durante 1 h. El sólido se aisló por filtración, lavando con agua (100 ml), dando el compuesto del título (31.0 g; 82%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.11 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.85 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.25 (s, 1 H), 6.82 (d, 2H), 6.98 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.30 (t, 1 H), 7.35-7.42 (m, 4H), 8.50 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
Preparación 18
Ácido {3-[2-(212,2-tricloro-acetilamino)-2-metil-propil]-fen¡l}-acético
A una solución del alcohol de la preparación 3 (20 g, 0.09 mol) se le añadió tricloroacetonitrilo (20 g, 0J4 mol) en ácido acético (40 ml). La solución resultante se enfrió a 0°C, se trató con ácido sulfúrico concentrado (al 98%; 30 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 ml) y la solución se extrajo con acetato de isopropilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua desmineralizada (120 ml) y después se concentraron al vacío, proporcionando un aceite pardo viscoso. Después, el aceite se trató con tolueno (100 ml) y se concentró. Después, los residuos se trataron con heptano (100 ml) y se filtraron al vacío dando el producto del título en forma de un sólido blanquecino (28.32 g).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.39 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.07-7.45 (m, 1 H), ppm.
Preparación 19
2,2.2-Tricloro-?/-[2-(3-(r4'-hidrox¡-bifenil-4-ilmetil)-carbamo¡n-metil}-fenil)-1 J-dimetil-etinacetamida
El producto de la preparación 13 (19.8 g, 0.085 mol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodiimida (24.45 g, 0J 3 mol), 1-hidroxibenzotriazol (17.2 g, 0J3 mol), trietilamína (42.9 g, 0.42 mol) y el producto de la preparación 18 (30 g, 0.085 mol) se suspendieron en acetato de etilo y se calentaron a 40°C durante 20 horas. La solución de acetato de etilo se lavó con agua (4 x 150 ml) y después se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (33.7 g). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.34 (s, 6H), 3.01 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.82-7.41 (m, 12H) ppm.
Preparación 20
2-r3-(2-Amino-2-metilpropil)-fenin-A/-f(4'-h¡droxibifenil-3-il)metil1acetamida
Una suspensión de la amina Boc-protegida de la preparación 17 (28.0 g; 57.3 mmol) en etanol (100 ml) se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 35 ml; 80 mmol) y la reacción se agitó durante aproximadamente 100 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de amoniaco acuoso (al 35%, 30 ml) y agua (200 ml). Después, el producto se extrajo con propionitrilo (2 x 50 ml) y n-butanol (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se suspendió en acetona (100 ml) durante aproximadamente 18 horas y la suspensión resultante se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título (13.4 g) en forma de un sólido blanquecino. H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.09 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.20-7.42 (m, 8H). EM (electronebulizacíón) m/z 389 [M+H]\ 372 [M-H2Q]" Procedimientos alternativos para la preparación del producto de la preparación 20
Procedimiento alternativo 1 Una suspensión de la amina protegida de la preparación 17 (31.0 g; 63.4 mmol) en diclorometano (150 ml) se agitó en una atmósfera inerte mientras se añadía ácido trifluoroacético (50 ml; 649 mmol). La solución naranja-pardo pálida resultante se agitó durante 1.5 h y después se concentró a presión reducida dando un aceite pardo espeso. El aceite se trató con una mezcla de agua y amoniaco acuoso concentrado (9:1 , -250 ml) hasta que se alcanzó pH 12 y después la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 , 2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y después se concentraron a presión reducida. La espuma resultante se calentó a reflujo en acetona (500 ml) durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante una noche. El sólido se aisló por filtración, lavando con acetona y se secó a 40°C en un horno de vacío, dando el compuesto del título (13.42 g; 54%) en forma de un sólido blanco.
Procedimiento alternativo 2 El producto de la preparación 19 (33 g, 0.06 mol) se disolvió en una mezcla de hidróxido potásico acuoso 4 M (78.6 ml) y etanol (78.6 ml) y se agitó a 50°C durante 24 horas. La mezcla se concentró parcialmente al vacío (a aproximadamente 80 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío dando el producto del título bruto en forma de un aceite amarillo (24.11 g). Este material se suspendió en acetona (120 ml), se calentó a reflujo, la solución se enfrió a temperatura ambiente durante 10 horas y se granuló a 5°C durante 1 hora antes de filtrarse al vacío, lavando con acetona (25 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7 g).
Procedimiento alternativo 3 Se añadieron secuencialmente 1 -hidroxibenzotriazol hidrato
(11.93 g; 0.08 mol), el clorhidrato de amina de la preparación 13 (45.78 g; 0J 9 mol) y trietilamina (35.73 g; 0.35 mol) a una solución del alcohol de la preparación 3 (36.77 g; 0J 8 mol) en díclorometano (368 ml). La solución se agitó durante 1 h, después se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiímida (33.84 g; 0J8 mol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió tetrahidrofurano (184 ml) y la solución resultante se lavó secuencialmente con agua (2 x 184 ml), ácido clorhídrico acuoso 1 M (2 x 184 ml) y carbonato ácido potásico acuoso 1 M (2 x 184 ml). La solución orgánica se destiló y se reemplazó con cloroacetonítrilo (132 ml). A la solución de cloroacetonitrilo se le añadió ácido trifluoroacétíco (331 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 h. Se añadió díclorometano (331 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 662 ml) seguido de carbonato ácido potásico acuoso 1 M (2 x 331 ml). Después, la solución orgánica se destiló y se reemplazó con ácido acético (404 ml). A una alícuota de esta solución (250 ml) se le añadió tiourea (44 g; 0.58 mol) y la suspensión resultante se calentó a 100°C durante 3 h. La suspensión se filtró y la torta se lavó con ácido acético (54 ml). La solución de ácido acético se diluyó con agua (774 ml) y la fase acuosa se lavó con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1 , 2 x 242 ml). A la fase acuosa se le añadió metanol (53 ml) y el pH se ajustó a >9 usando amoniaco acuoso concentrado (-230 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Se añadió diclorometano (480 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Después, las fases se separaron y la fase orgánica se destiló y se reemplazó con acetona (-440 ml). La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y después se granuló a 5°C durante 2 h. El producto se recogió por filtración, lavando con acetona (2 x 45 ml), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (11.39 g).
Preparación 21
2J3-{2-[((2 )-2-(4-Benc¡loxi-3-[(dimetilsulfonil)amino]fenil)-2-hidroxietil)amino1-2-metilpropil)fenil)-N-f(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-acetamida
Una mezcla de la amina de la preparación 20 (500 mg; 1.29 mmol) y el epóxido de la preparación 10 (670 mg; 1.69 mmol) en butironitrilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas en una atmósfera inerte. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía directamente sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con metanol-diclorometano (de 1 :19 a 1 :9), proporcionando el compuesto del título (543 mg) en forma de un aceite ceroso. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.00 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 2.66 (dd, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.69 (dd, 1 H), 5J6 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.03-7.54 (m, 18H). EM (electronebulizacíón) m/z 786 [M+H]+
Preparación 22
2-(3-(2-r((2f?)-2-(4-Benciloxi-3-r(met¡lsulfonil)am¡no]fenil)-2-hidroxiet¡l)amino1-2-metilpropil)fenil)-N-[(4'-h¡droxibifenil-3-il)met¡p-acetamida
Una solución de hidróxido sódico (500 mg; 12.5 mmol) en agua (5 ml) se añadió a una solución de la o/'s-sulfonamida de la preparación 21
(500 mg; 0.64 mmol) en etanol (5 ml) y la solución amarilla resultante se agitó durante 14 días a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con diclorometano (10 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico y se extrajo con propionitrilo (2 x 20 ml). Los extractos de propionítrilo combinados se lavaron con agua, se secaron con
MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron, dando el compuesto del título
(272 mg) en forma de un sólido vidrioso amarillo pálido. 1H RM? (CD3OD, 400 MHz) d: 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H), 2.78-2.90 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.66 (dd, 1 H), 5.18 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.01-7.40 (m, 16H), 7.43-7.48 (m, 2H). EM (electronebulización) m/z 708 [M+H]+ Procedimientos alternativos para la preparación del producto de la preparación 22
Procedimiento alternativo 1 : El éter silílíco bruto de la preparación 24 (1.24 g; asumir 1.7 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (5 ml) y metanol (1 ml). Se añadió trifluorohidrato de trietilamina (0.5 ml; 3J mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La reacción se interrumpió con amoniaco acuoso (al 35%, 10 ml) y se extrajo con propionitrilo (2 x 20 ml). Los extractos de propionitrilo combinados se lavaron con agua, se secaron con MgS0 anhidro, se filtraron y se concentraron dando una espuma parda. Ésta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1 :9) produciendo el compuesto del título (474 mg) en forma de una espuma blanquecina.
Procedimiento alternativo 2: El éter silílico bruto de la preparación 25 (3.0 g; asumir 3.6 mmol) se disolvió en THF (15 ml). Se añadió trifluorohidrato de trietilamina (1 .5 ml; 9.2 mmol) seguido de etanol (0.5 ml) después 10 min. La solución naranja pálida se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió amoniaco acuoso (al 35%, 10 ml) y el producto se extrajo en propionitrilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgS0 anhidro, se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título (2.6 g) en forma de una espuma parda pálida (pura al -70%).
Proceso alternativo 3: Una mezcla de la bromohidrina protegida de la preparación 7
(13.21 g; 25.7 mmol), la amina de la preparación 20 (9.50 g; 24.4 mmol) y carbonato ácido sódico (4.11 g; 48.9 mmol) en acetato de n-butilo (29 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 ml) y acetato de etilo (114 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido ( )-tartárico acuoso 1 M (25 ml), agua-amoniaco acuoso concentrado (3:1 , 40 ml) y agua (19 ml). Se añadió metanol (19 ml), seguido de trifluorohidrato de trietílamina (4.5 ml; 27.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, se añadió una alícuota adicional de metanol (9.5 ml). Después de 6 h, la reacción se interrumpió con una mezcla de agua y amoniaco acuoso concentrado (3:1 , 40 ml) y se agitó durante 15 min. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (47.5 ml) y el acetato de etilo se retiró por destilación a presión reducida dando una solución de acetato de n-butilo del compuesto del título, que se usó directamente en la preparación 22a.
Preparación 22a:
2-(3-(2-r((2/?)-2-(4-Benciloxi-3-r(metilsulfonil)amino1fenil -2-hidroxietipamino1-2-metilpropil}fenil)-N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-acetamida, sal dibenzoilJÜ-tartrato
Una solución de ácido dibenzoil-( )-tartárico (8.74 g; 24.4 mmol) en 2-butanona (19 ml) se añadió a la solución en acetato de n-butilo de la amina de la preparación 22 (procedimiento alternativo 3), dando una goma pegajosa. La mezcla se diluyó con más 2-butanona (76 ml) y se calentó a 40°C, dando una solución naranja. Después, esta solución naranja se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a terc-butil metil éter (285 ml) durante 15 min con agitación vigorosa a temperatura ambiente, aclarando con 2-butanona (2 x 9.5 ml) y la suspensión resultante se granuló durante 18 h a temperatura ambiente. El sólido se aisló por filtración, lavando con más terc-butil metíl éter (2 x 95 ml), dando el compuesto del título (24.64 g) en forma de un sólido blanquecino (estimado en forma de una mezcla aproximadamente 4:3 de los componentes amina y ácido y que contenía un poco de terc-butil metil éter).
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.02 (s, 6H), 2.70-3.10 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 4.65 (d a, 1 H), 5.18 (s, 2H), 5.60 (s, 1.5H), 6.81 (d, 2H), 6.90-7.60 (m, 23.5H), 7.90 (m, 2H), 8.55 (t, 1 H).
Procedimiento alternativo para la preparación del producto de la preparación 22a Una solución de ácido dibenzoil-(Z_)-tartárico (9.0 g; 25J mmol) en 2-butanona (50 ml) se añadió a una solución del producto de la preparación 22 (16.9 g) en butironitrilo (35 ml). Se añadieron 50 ml más de 2-butanona para disolver completamente todo el material. Después, esta solución se añadió a terc-butíl metil éter (500 ml) durante 10 min con agitación vigorosa a temperatura ambiente, aclarando con más 2-butanona (20 ml). A la suspensión se le añadió más terc-butil metil éter (100 ml) y después ésta se dejó madurar a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido se aisló por filtración y se lavó con terc-butil metil éter (200 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (20.86 g).
Preparación 23
2-(3-(2-[((2f.)-2-(4-Benciloxi-3-[(dimetilsulfon¡l)amino]fenil)-2-{[terc-butil(dimetil)silillox¡}etil)amino1-2-metilpropil)fenil)-N-[(4'-hidroxibifenil-3-iOmetiH-acetamida
Una mezcla de la bromohidrina protegida de la preparación 8 (1.0 g; 1.7 mmol), la amina de la preparación 20 (650 mg; 1.67 mmol) y carbonato ácido sódico (560 mg; 6.7 mmol) en butironitrilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 31 h en una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con propionítrilo (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron; la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, dando el compuesto del título (1.54 g), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación 24
2-(3J2-[((2f?)-2-{4-Benc¡loxi-3-f(met¡lsulfonil)amino1fenil)-2-[fterc-butil(dimetil)silipoxi}etil)amino]-2-metilprop¡l)fen¡l)-?/-[(4'-hidroxibifenil-3-iDmetill-acetamida
La £>/'s-sulfonamida bruta de la preparación 23 (1.54 g; asumir 1.7 mmol) se disolvió en etanol (5 ml). Se añadieron agua (5 ml) e hidróxido sódico (600 mg; 15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Después, la mezcla se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y después se neutralizó (a pH 10) con amoniaco acuoso (al 35%). Después, el producto se extrajo en propíonitrilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y la solución se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1.24 g) que se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Preparación 25
2-(3-(2-f((2f?)-2-{4-Benciloxi-3-r(met¡lsulfoninamino1fenil)-2-[rterc-butil(dimetil)silil1oxi)etil)amino]-2-metilpropil)fenil)-N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-acetamida
Una mezcla de la bromohidrina protegida de la preparación 7
(2.0 g; 3.92 mmol), la amina de la preparación 20 (1.5 g; 3.86 mmol) y carbonato ácido sódico (1.0 g; 11.9 mmol) en butironitrilo (4 ml) se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 h en una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con propionitrilo (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo el producto del título (3.05 g, puro al -80%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 26
?/-f(4,-Hidroxibifenil-3-il)metill-2-(3-(2-[((2 )-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡-3-í(metilsulfonil)amino1fenil)etil)amino]-2-metilpropil)fenil)acetamida
Se añadió hidróxido de paladío (al 20% en peso sobre carbono; 60 mg) a una solución del éter bencílico de la preparación 22 (613 mg; 0.87 mmol) en una mezcla de etanol (4.5 ml) y agua (1.5 ml). Esta mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno (413.685 kPa (60 psi)) y se agitó a 60°C durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se diluyó con amoniaco acuoso (al 35%) en etanol (1 :9, -15 ml) y se filtró a través de Celite, lavando con más amoniaco acuoso (al 35%) en etanol (1 :9, -15 ml) y etanol (-10 ml). Las aguas madre se concentraron hasta un residuo que después se disolvió en una mezcla de amoniaco acuoso (al 35%) y THF (1 :19, -10 ml) y se filtró a través de una capa de sílice, lavando con más amoniaco acuoso (al 35%)/THF (1 :19, -250 ml). Las aguas madre se concentraron hasta un residuo, que se suspendió en metanol a reflujo (10 ml), después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El precipitado se aisló por filtración, lavando con metanol, dando el compuesto del título (296 mg) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.41 (dd, 1 H), 6.81 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 5H), 7.25-7.42 (m, 5H), 8.49 (t, 1 H) ppm.
Procedimientos alternativos para la preparación del producto de la preparación 26
Procedimiento alternativo 1 Una mezcla de la sal de la preparación 22a (6.7 g; 6.74 mmol), tetrahidrofurano (67 ml) y amoniaco acuoso concentrado (10 ml) se agitó vigorosamente durante 15 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una mezcla de agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml). Después, la solución en tetrahidrofurano se destiló hasta volumen constante (50-60 ml), añadiendo más tetrahidrofurano según fue necesario, hasta que se recogieron un total de 60 ml de destilado. Después, la solución se diluyó con más tetrahidrofurano (volumen total aprox. 84 ml) y agua (18 ml), se añadió paladio sobre carbono (al 5%, humedecer en agua al 50%; 670 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó a 40°C/344.737 kPa (50 psi) de presión de hidrógeno durante 31 h, añadiéndose catalizador adicional (500 mg y 600 mg) después de 8 h y 24 h, respectivamente. La mezcla se retiró del reactor de hidrogenación, se añadió Arbocel (5 g) y la mezcla se agitó durante 20 min. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de Arbocel, lavando con tetrahidrofurano/agua (9:1 , aprox. 50 ml). Después, el filtrado se diluyó con acetonitrilo (85 ml) y el tetrahidrofurano se retiró por destilación. Cuando la temperatura del vapor alcanzó 76°C, se añadieron 20 ml más de acetonitrilo y después se recogieron 20 ml más de destilado. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se dejó madurar durante 16 h. El sólido se recogió por filtración, lavando con acetonitrilo-agua (9:1 , 40 ml) y se secó al vacío durante 20 min. Después, la torta húmeda se suspendió en metanol-agua (9:1 , 40 ml), inicialmente a 50°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado se aisló por filtración, lavando con metanol-agua (8:2, 40 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2.25 g; 54%).
Procedimiento alternativo 2 Una mezcla de la sal de la preparación 22a (11.26 g; 11.6 mmol), 2-metiltetrahidrofurano (100 ml), amoniaco acuoso concentrado (50 ml) y agua (150 ml) se agitó vigorosamente durante 1 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 2-metiltetrahidrofurano (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), después se diluyó con etilenglicol (100 ml) y el 2-metiltetrahidrofurano se retiró por destilación a presión reducida. Se añadió catalizador de paladio sobre carbono (al 5%, humedecer en agua al 50%; 1100 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó a 40°C/344.737 kPa (50 psi) de presión de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se retiró del reactor de hídrogenación y se añadió Arbocel (5 g). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y después se filtró a través de una capa de Arbocel, lavando con etilenglicol (25 ml). Se añadió catalizador de paladio sobre carbono preparado recientemente (al 5%, humedecido con agua al 50%; 1100 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó a 40°C/344.737 kPa (50 psi) de presión de hidrógeno durante 7 h y después a 40°C/551.580 kPa (80 psi) durante 16 h. Después, se añadió más paladio sobre carbono (al 5%, humedecido con agua al 50%; 1000 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó a 40°C/551.580 kPa (80 psi) de presión de hidrógeno durante 4 h. La mezcla se retiró del reactor de hidrogenación y se añadió Arbocel (10 g). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y después se filtró a través de una capa de Arbocel, lavando con etilenglicol (25 ml). Después, el filtrado de etilenglicol se añadió a agua (200 ml) durante aproximadamente 10 min con agitación vigorosa, lavando con más etilenglicol (20 ml) y agua (100 ml) y la suspensión parda clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido se aisló por filtración, lavando con agua (100 ml) y se secó a 40°C en un horno de vacío. El sólido pardo claro resultante se purificó adicionalmente suspendiéndolo en metanol-agua (9:1 , 54 ml), ¡nicíalmente a 50°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado se aisló por filtración, lavando con metanol-agua (8:2, 15 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (4.57 g; 64%).
Procedimiento alternativo 3 Una mezcla de la bromohidrina protegida de la preparación 7 (10.93 g; 21.2 mmol), la amina de la preparación 20 (7.50 g; 19.3 mmol) y carbonato ácido sódico (9.0 g; 107J mmol) en acetato de n-butilo (55 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 53 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (180 ml) y acetato de etilo (180 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido (L)-tartárico acuoso 1 M (55 ml), agua (55 ml), agua-amoníaco acuoso concentrado (3:1 , 60 ml) y agua (55 ml). Se añadió catalizador de paladio sobre carbono (al 5%, humedecido con agua al 50%; 1300 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó a 60°C/413.685 kPa (60 psi) de presión de hidrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se retiró del reactor de hidrogenación, se añadió Arbocel (13 g) y la suspensión resultante se agitó durante 30 min. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Arbocel y el lecho de catalizador se lavó con acetato de etilo (200 ml). Después, el filtrado amarillo pálido se concentró a presión reducida retirando el acetato de etilo, después se añadió metanol (60 ml) y la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El aceite naranja-pardo viscoso resultante se disolvió en metanol (100 ml) y se puso en un recipiente de polipropileno. Se añadió fluoruro amónico (2J g; 56.7 mmol), lavando con agua (20 ml) y metanol (20 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 65 h. El sólido precipitado se aisló por filtración, lavando con metanol-agua (8:2, 100 ml) y se secó por succión durante 10 min y a 40°C en un horno de vacío durante 4 h.
Después, el sólido pardo pálido se suspendió en metanol-agua (9:1 , 75 ml), inicialmente a 50°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado se aisló por filtración, lavando con metanol-agua (8:2, 2 x 20 ml) y se secó a 40°C en un horno de vacío, después el sólido se purificó adicionalmente suspendiéndolo en agua (80 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Después, el sólido se aisló por filtración y se lavó con agua (50 ml), dando el compuesto del título (6.01 g; 50%) en forma de un sólido blanquecino.
Claims (46)
1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Q1 es un grupo seleccionado entre: y un grupo *-NR6-Q2-A, donde el símbolo * representa el punto de unión al grupo carbonilo, p es 1 o 2, Q2 es un alquileno C C4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, R6 es H o alquilo C?-C4 y A es piridilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con OH, o un grupo donde R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C C4, OR7, SR7, halo, CN, CF3, OCF3, COOR7, S02NR7R8, CONR7R8, NR7R8, NHCOR7 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR7, halo y alquilo CrC4, donde R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C C4; o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende el uso de un compuesto de fórmula (7).
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende la etapa de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (5), (5) o un compuesto de fórmula (6) (6) en la que PG2 es un grupo protector de fenol adecuado, PG3 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, LG es un grupo saliente adecuado y R9 es H o S02CH3.
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende la etapa de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (5) (5) en la que R >9 es H para obtener un compuesto de fórmula (3)
4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende dos etapas de desprotección.
5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado además porque comprende una primera etapa de desprotección para retirar PG3 y obtener un compuesto de fórmula (2)
6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende la etapa de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (5) O-PG3 NR8S02CH3 (5) en la que R9 es S02CH3 para obtener un compuesto de fórmula (3a)
7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende tres etapas de desprotección.
8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado además porque comprende una etapa de desprotección para retirar PG3 y obtener un compuesto de fórmula (4)
9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado además porque comprende una etapa de desprotección para retirar un grupo S02CH3 y obtener un compuesto de fórmula (2) o una sal del mismo.
10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende la etapa de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (6) (6) en la que PG¿ es un grupo protector de fenol adecuado, para obtener un compuesto de fórmula
11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende dos etapas de desprotección para retirar un grupo S02CH3 y PG2.
12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10 u 11 , caracterizado además porque dicho procedimiento comprende una primera etapa de desprotección para retirar un grupo S02CH3 y obtener un compuesto de fórmula (2)
13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, 9 o 12, caracterizado además porque comprende una etapa de desprotección para retirar PG2 y obtener un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1.
14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque LG es bromuro.
15.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 y 14, caracterizado además porque PG3 es TBDMS.
16.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, caracterizado además porque PG2 es bencilo.
17.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (7) se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) (10) en la que PG1 es un grupo protector de amíno adecuado, con Q1-H o una sal del mismo, donde Q1 es como se ha definido en la reivindicación 1 , para obtener un compuesto de fórmula (8)
18.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (7) se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (19) (19) con un alquilnitrilo o un arilnitrilo para obtener un compuesto de fórmula (8)
19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (19) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (15) (15) con Q1-H o una sal del mismo, donde Q1 es como se ha definido en la reivindicación 1.
20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17 o 18, caracterizado además porque comprende una etapa de desprotección para retirar PG1 y obtener dicho compuesto de fórmula (7).
21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (10) se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa de hidrolizar un compuesto de fórmula (11 )
22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (11 ) se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa de proteger un compuesto de fórmula (12), (12)
23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (10) se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa de proteger un compuesto de fórmula (15) (15)
24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, 18, 20 o 21 , caracterizado además porque PG1 es tricloroacetílo o cloroacetilo.
25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque PG1 es tricloroacetilo.
26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque PG1 es cloroacetilo.
27.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17, 18, 20 o 21 , caracterizado además porque PG1 es Boc.
28.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (16) (16) que comprende la etapa de hidrolizar un compuesto de fórmula (18) (18) en presencia de una enzima seleccionada entre una lipasa, una esterasa o una proteasa.
29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicha enzima se selecciona entre Mucor Miehei esterasa, Rhizomucor Miehei lipasa, Thermomuces Languinosus lipasa, Penicillin acílasa.
30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28 o 29, caracterizado además porque dicha enzima es Thermomuces Languinosus lipasa.
31.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado además porque la reacción se realiza a un pH entre 5 y 9 y a una temperatura entre 10°C y 40°C en agua, en presencia de un agente tamponante adecuado, y opcionalmente en presencia de una base adecuada.
32.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado además porque Q1 es un grupo de fórmula en la que R1 a R5 son como se han definido en la reivindicación 1.
33.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R1, R2, R3, R4 y R5 son ¡guales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C C , OR6, SR6, halo, CF3, OCF3, S02NR6R7, C0NR6R7, NR6R7, NHCOR7, con la condición de que al menos 2 de R1 a R5 sean H; donde R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C-?-C .
34.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R1, R2, R3, R4 y R5 son ¡guales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halo, CF3, OCF3, con la condición de que al menos 2 de R1 a R5 sean H.
35.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, caracterizado además porque uno de R1 a R5 es OH.
36.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es fenilo sustituido con OH y los otros son H.
37.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R2 es 4-hidroxi-fenilo y R1, R3, R4 y R5 son H.
38.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R2 y R3 son Cl y R1, R4 y R5 son H.
39.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, caracterizado además porque el carbono asimétrico sustituido con un hidroxilo o un grupo OPG3 está en la configuración R.
40.- Un compuesto de fórmula en la que Q1 es como se ha definido en la reivindicación 1 , R10 es H o PG2 donde PG2 es un grupo protector de fenol adecuado, R9 es H o PG3 donde PG3 es un grupo protector de hidroxilo adecuado y R11 es H, o PG1 donde PG1 es un grupo protector de amino adecuado.
41. - El compuesto de fórmula de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque Q1 es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 32 a 38.
42.- El compuesto de fórmula de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el carbono asimétrico sustituido con OR9 está en la configuración R.
43.- El compuesto de fórmula de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque PG2 es bencilo.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque dicho compuesto es de fórmula : (6)
45.- El compuesto de fórmula de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R )11 es H.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre: 2-(3-{2-[((2f?)-2-{4-Bencíloxi-3-[(dimetilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butíl(dimetil)silil]oxi}et¡l)amino]-2-met¡lpropil}fenil)-?/-[(4'-hidroxib¡fenil-3-il)metil]-acetamida; 2-(3-{2-[((2f?)-2-{4-Benciloxi-3-[(dímetilsulfonil)amino]fenil}-2-hidroxietil)amino]-2-met¡lpropil}fenil)-?/-[(4'-hidrox¡bifenil-3-il)met¡l]-acetamida; [2-(3-{[(4'-Hidroxibifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenil)-1 J- (dímetil)etíl]carbamato de terc-butilo; 2,2,2-Tricloro-N-[2-(3-{[4'-hidroxi-b¡fenil-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenil)-1 , 1 -dimetil-etiljacetamida; 2-Cloro-N-{2-[3-(2-{^'-hidroxibifenil-S-i metipaminoJ^-oxoeti fenill-I J-dimetiletilJacetamida; 2-[3-(2-Amino-2-metilpropil)-fenil]-N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]acetam¡da, y N-[(R)-2-benciloxi-5-oxiranil-fenil]-dimetanosulfonamida.
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