MX2008000685A - Tiazoles, pirroles y tiofenos sustituidos con heterociclilamidas. - Google Patents

Abstract

Tiazoles, pirroles y tiofenos sustituidos con heterociclilamidas y metodos para su preparacion, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asi como su uso para la produccion de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular para su uso como agentes antivirales, especialmente contra citomegalovirus.

Description

TIAZOLES. PIRRÓLES Y TIOFENOS SUSTITUIDOS CON HETEROCICLILAMIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con tiazoles, pirróles y tiofenos sustituidos con heterociclilamidas y métodos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades así como su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular para el uso como agentes antivirales, especialmente contra los citomegalovirus.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En WO 99/23091 se describen compuestos heterocíclicos aromáticos como agentes antiinflamatorios que, entre otras cosas, también pueden ser adecuados para el tratamiento de infecciones virales y en WO 04/052852 se describen derivados de 3pirrolilurea como agentes antivirales que tienen un carbociclo como sustituyente en la urea.

Aunque en el mercado se ofrecen agentes con actividad antiviral estructuralmente diferentes, las terapias de las que se dispone actualmente con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir están asociadas con severos efectos colaterales, por ejemplo la nefrotoxicidad, la neutropenia o la trombo-citopenia. Además, siempre es posible que se desarrollen resistencias. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes para una terapia efectiva.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por ende, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que tienen una actividad antiviral igual o mejorada, para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en seres humanos y animales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En forma sorprendente, se ha encontrado que los heterociclos sustituidos descritos en la presente invención tienen un alto nivel de actividad antiviral.

La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula donde R1 representa un grupo de fórmula donde representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, Ci-Cß-alquilo, Cí-Cß-alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-Cß-alcoxicarbonilo, amino, C Cß-alquilamino, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo, R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, Ci-Cß-alquilo, C?-C6-alcoxilo, hidroxicarbonilo, CrCß-alcoxicarbonilo, amino, CrCe-alquilamino, aminocarbonilo y C C6- alquilaminocarbonilo, y R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, C?-C6-alquilo y C1-C6-alcoxilo, A representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, # representa el sitio de enlace con el átomo de nitrógeno de la urea, R7 representa d-Cß-alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente Í»3 selecciona del grupo que consiste en C3-C6-cicloalquilo, C6-C10-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, C C6-alquilo, d-Cß-alcoxilo, hidroxicarbonilo, CrCß-alcoxicarbonilo, amino, C^ C6-alquilamino, aminocarbonilo y CrCß-alquilaminocarbonilo, y R8 y R9 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, halógeno o desalquilo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6-cicloalquilo, C6-C10-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, Ci- C6-alquilo, CrCe-alcoxilo, hidroxicarbonilo, C?-C6-alcoxicarbonilo, amino, d- C6-alquilamino, aminocarbonilo y d-Ce-alquilaminocarbonilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos de las fórmulas mencionadas y abarcados por la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos abarcado por la fórmula (I) y mencionados más adelante como realizaciones ejemplificativas y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en la medida en la que los compuestos mencionados más adelante, y abarcados por la fórmula (I), no sean ya sales, solvatos ni solvatos de las sales.

Dependiendo de su estructura, los compuestos de la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención se relaciona con los enantiómeros o los diastereómeros, y sus mezclas respectivas. Los constituyentes estereoisoméricos uniformes pueden aislarse de forma conocida a partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros.

Cuando los compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.

Las sales preferidas para el propósito de la presente invención son sales aceptables para el uso fisiológico de los compuestos de la invención. Sin embargo, también se incluyen las sales que en sí mismas no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la invención.

Las sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos de la invención incluyen sales de adición acida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales aceptables para el uso fisiológico de los compuestos de la invención también incluyen sales de bases usuales, tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino férreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas que tienen entre 1 y 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Para el propósito de la presente invención, los solvatos hacen referencia a aquellas formas de los compuestos de la invención que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de solvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua.

Además, la presente invención también se extiende a prodrogas de los compuestos de la invención. El término "prodrogas" abarca compuestos que por sí mismos pueden presentar actividad biológica o no, pero que durante su período de residencia en el cuerpo se convierten en los compuestos de la invención (por ejemplo, por vía metabólica o hidrolítica).

Para el propósito de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario: Alquilo por sí mismo y "ale" y "alquil" en alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y alquil-aminocarbonilo representan un radical alquilo lineal o ramificado que tiene generalmente entre 1 y 6 ("d-C6-alquilo"), preferentemente entre 1 y 4, particularmente preferentemente entre 1 y 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alcoxilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, ter-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.

Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma mutuamente independiente), a modo de ejemplo y preferiblemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-cf/metilamino, ?/,?/-dietilamino, ?/-etil-?/-metilamino, ?/-metil-?/-n-propilamino, ?/-isopropil-?/-n-propilamino, ?/-t-butil-?-metilamino, ?-etil-?/-n-pentilamino y ?/-n-hexil-/V-metilamino. C1-C3-alquilamino representa, por ejemplo, un radical monoalquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.

Alcoxicarbonilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.

Alquilaminocarbonilo representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma mutuamente independiente), a modo de ejemplo y preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, ¡sopropilaminocarbonilo, ter-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, ?/,?/-dietilaminocarbonilo, ?/-etil-?-metilaminocarbonilo, ?-metíl-?/-n-propilaminocarbonilo, /V-isopropil-?-n-propilaminocarbonilo, ?/-ter-butil-/V-metilaminocarbonilo, ?/-etil-?-n-pentilaminocarbonilo y ?/-n-hexil-?/-metilaminocarbonilo. d-Cralquilaminocarbonilo representa, por ejemplo, un radical monoalquilaminocarbonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono, o un radical dialquilaminocarbonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.

Arilo representa un radical carbocíclico aromático mono o bicíclico que generalmente tiene entre 6 y 10 átomos de carbono; a modo de ejemplo y preferiblemente fenilo y naftilo.

A los efectos de la invención, heteroarilo de 5 ó 6 miembros representa un radical monocíclico aromático con 5 ó 6 átomos en el anillo y hasta 4 heteroátomos de la serie S. O y/o N.

El radical heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferiblemente: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo.

Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo que tiene generalmente entre 3 y 6 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo.

Halóqeno representa flúor, cloro, bromo e iodo.

Para el propósito de la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I), donde R1 representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo, d-C6-alcox¡lo, hidroxicarbonilo, d-Cß-alcoxicarbonilo, amino, d-Cß-alquilamino, aminocarbonilo y d-C6- alquilaminocarbonilo, R2 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo y d-C6-alcoxilo, A representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, # representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea, R7 representa d-C6-alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6-cicloalquilo, C6-C10-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d- C6-alquilo, d-Cß-alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo, amino, d- C6-alquilamino, aminocarbonilo y d-C6-alqu¡laminocarbonilo, y R8 y R9 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, halógeno o dC6alquilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. Para el propósito de la presente invención, también se prefieren los compuestos de fórmula (I), donde R1 representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R3 representa fenilo o piridilo, donde el fenilo y el piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, d-C4-alquilo y d-C4-alcox¡lo, R2 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometiltio y metilo, A representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, # representa el sitio de enlace con el átomo de nitrógeno de la urea, R7 representa metilo, etilo o n-butilo, donde el metilo, el etilo y el n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo y fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo, y R8 y R9, en forma independiente entre sí, representan hidrógeno, bromo, cloro, metilo o etilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Para el propósito de la presente invención, también se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde R representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, y R3 representa fenilo o piridilo, donde el fenilo y el piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, C?-C4-alquilo y d-C -alcoxilo.

Para el propósito de la presente invención, también se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde R2 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometiltio y metilo.

Para el propósito de la presente invención, también se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, # representa el sitio de enlace con el átomo de nitrógeno de la urea, R7 representa metilo, etilo o n-butilo, donde el metilo, el etilo y el n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo y fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo, R8 representa hidrógeno, bromo, cloro o metilo, y R9 representa hidrógeno.

Además, la invención se relaciona con un método para preparar los compuestos de fórmula (I), donde de acuerdo con el método [A], en el primer paso se hacen reaccionar compuestos de fórmula donde R1 tiene el significado indicado con anterioridad, se hacen reaccionar en el primer paso con un agente reductor, y en el segundo paso se los hace reaccionar en presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de fórmula H2N— R2 (lll). donde R2 tiene el significado indicado con anterioridad, o de acuerdo con el método [B], los compuestos de fórmula (II) se hacen reaccionar en el primer paso con un agente reductor, y en el segundo paso, con compuestos de fórmula OCN-R2 (IV), donde R2 tiene el significado indicado con anterioridad, o de acuerdo con el método [C], los compuestos de fórmula donde R2 tiene el significado indicado con anterioridad, y R10 representa metilo o etilo, se hacen reaccionar en el primer paso con una base, y en el segundo paso, con compuestos de fórmula R -H (VI), donde R1 tiene el significado indicado con anterioridad, en presencia de reactivos de deshidratación.

Los compuestos de las fórmulas (lll), (IV) y (VI) son conocidos o pueden sintetizarse a partir de los materiales iniciales correspondientes de acuerdo con métodos conocidos.

Para los métodos [A] y f'B]. 1er paso, se aplica lo siguiente: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, preferiblemente en un rango de temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, a una presión entre la presión atmosférica y 3 bar.

Los agentes reductores son, por ejemplo, paladio sobre carbón e hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón, cinc, cinc/ácido clorhídrico, hierro, hierro/ácido clorhídrico, sulfato de hierro(ll)/ácido clorhídrico, sulfuro de sodio, disulfuro de sodio, ditionita de sodio, polisulfuro de amonio, borohidruro de sodio/cloruro de níquel, dicloruro de estaño, tricloruro de titanio o níquel Raney, y una solución acuosa de hidrazina; se prefiere el níquel Raney y una solución acuosa de hidrazina, el paladio sobre carbón y el hidrógeno o el ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón.

Los solventes inertes son, por ejemplo, éteres, tales como éter dietílico, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol, n-butanol o ter-butanol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceite mineral u otros solventes, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, en el caso de los solventes miscibles en agua, también pueden usarse mezclas de éstos con agua; los solventes preferidos son metanol, etanol, isopropanol, o en el caso del níquel Raney y una solución acuosa de hidrazina, tetrahidrofurano.

Para el método [A] 2do paso, se aplica lo siguiente: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, preferiblemente en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y 40°C a presión atmosférica.

Los derivados de ácido carbónico son, por ejemplo, N,N-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloroformato de fenilo o cloroformato de 4-nitrofenilo; se prefiere el N,N-carbonildiimidazol.

Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietílico, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina, en el caso de los solventes miscibles con agua, también pueden usarse mezclas de éstos con agua; se prefiere el dimetil sulfóxido.

Para el método [B] 2do paso, se aplica lo siguiente: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes, a presión atmosférica.

Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietílico, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefiere el tetrahidrofurano o el cloruro de metileno.

Las bases son, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o terbutóxido de potasio, u otras bases, tales como hidruro de sodio, DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina.

Para el método [C] 1er paso, se aplica lo siguiente: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, preferiblemente en un rango de temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, a presión atmosférica.

Las bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, o carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, preferiblemente hidróxido de sodio.

Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietílico, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ter-butanol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina, o mezclas de solventes con agua; donde el solvente preferido es una mezcla de etanol y agua.

Para el método [C] 2ndo paso, se aplica lo siguiente: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un rango de temperatura de entre -70°C y 40°C, a presión atmosférica.

En este caso, los reactivos de deshidratación apropiados incluyen, por ejemplo, carbodiimidas, tales como, por ejemplo, N,N'-dietil, N,N'-dipropil, N,N'-diisopropil- o N,N'-diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N'-propiloximetil-poliestireno de N-cicIohexilcarbodiimida (PS-carbodiimida), o compuestos de carbonilo, tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1 ,2-oxazolio, tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1 ,2-oxazolio o perclorato de 2-ter-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos de acilamino, tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, o anhídrido propanfosfónico, o cloroformato de isobutilo, o cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidin¡l)fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri (dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), o mezclas de éstos con bases.

Las bases son, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o bases orgánicas, tales como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) o diisopropiletilamina, o DBU, DBN, piridina; se prefiere la trietilamina.

La condensación preferiblemente se efectúa usando TBTU y DMAP.

Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietílico, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina, en el caso de los solventes miscibles con agua, también pueden usarse mezclas de éstos con agua; se prefiere la dimetilformamida.

En un método alternativo, los ácidos carboxílicos que se obtienen del primer paso del método [C] en el segundo paso pueden hacerse reaccionar con un reactivo dorador tal como por ejemplo cloruro de tionilo para formar el cloruro carboxílico y a continuación con compuestos de fórmula (VI) en la presencia de una base para formar compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula donde R10 tiene el significado indicado con anterioridad, en el primer paso con una base y en el segundo paso con compuestos de fórmula (VI) en la presencia de reactivos deshidratantes.

La reacción tiene lugar como se describe en el método [C].

Los compuestos de fórmula (Vil) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula donde R10 tiene el significado indicado con anterioridad, con ácido nítrico fumante, ácido nítrico concentrado, ácido nitrificante u otras relaciones de mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico, opcionalmente en anhídrido acético como solvente, preferiblemente en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y 60°C, a presión atmosférica.

Los compuestos de fórmula (VIII) son conocidos o bien se pueden preparar por métodos conocidos a partir de los materiales iniciales correspondientes.

Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o bien se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (Vil) en el primer paso con un agente reductor y en el segundo paso en la presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de fórmula (lll) o en el segundo paso con compuestos de fórmula (IV).

La reacción tiene lugar como se describe en los métodos [A] y [B].

Esquema de síntesis 1 : Esquema de síntesis 2: Los compuestos de fórmula general (I) de la invención presentan un espectro de actividad impredecible y sorprendente. Presentan actividad antiviral sobre virus representantes del grupo del herpes (virus de herpes), especialmente sobre citomegalovirus (CMV), en particular sobre el citomegalovirus humano (HCMV). Por ende, son apropiados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, especialmente infecciones de virus, en particular el virus mencionado con anterioridad, y las enfermedades infecciosas causadas por él. De aquí en adelante, una infección viral se interpretará como una infección de un virus y una enfermedad causada por una infección de un virus.

Debido a sus propiedades particulares, los compuestos de fórmula general (I) pueden usarse para la producción de medicamentos apropiados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, en particular infecciones virales.

Las áreas de indicación que pueden mencionarse a modo de ejemplo son las siguientes: 1) Tratamiento y profilaxis de infecciones de HCMV en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales). 2) Tratamiento y profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes de transplante de médula espinal y de transplante de órganos que desarrollen neumonitis por HCMV o encefalitis, así como infecciones gastrointestinales y sistémicas por HCMV que puedan poner en peligro sus vidas. 3) Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en neonatos y bebés. 4) Tratamiento de una infección aguda de HCMV en mujeres embarazadas. 5) Tratamiento de una infección de HCMV en pacientes inmunosuprimidos con cáncer, y terapia del cáncer. 6) Tratamiento de pacientes de cáncer positivos para HCMV, con el objeto de reducir la progresión de tumores mediados por HCMV (véase J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

Los compuestos de la invención preferiblemente se usan para la producción de medicamentos apropiados para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones de representantes de los virus del grupo del herpes, en particular, un citomegalovirus, especialmente el citomegalovirus humano.

Debido a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la invención se pueden usar solos y, si es necesario, también en combinación con otros compuestos activos, en particular compuestos activos antivirales tales como, por ejemplo, ganciclovir, valganciclovir o aciclovir, para el tratamiento y/o prevención de infecciones virales, en particular infecciones por HCMV.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente infecciones virales, en particular infecciones de citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante de los virus del grupo del herpes.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas con anterioridad.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas con anterioridad.

Además, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas con anterioridad, en el que se usa una cantidad antiviral efectiva de los compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para este propósito, pueden administrarse de una forma apropiada, tal como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva o ótica, o como un implante o un stent.

Para estas vías de administración, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas.

Las formas de administración oral adecuadas que funcionan de acuerdo con el arte previo y liberan los compuestos de la invención en forma rápida y/o en forma modificada, y que contienen los compuestos de la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o recubrimientos que se disuelven con retardo o que son insolubles y que controlan la liberación del compuesto de la invención), comprimidos o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizatos, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azúcar, granulos, pélets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral puede tener lugar evitando un paso de absorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusión de un paso de absorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, ¡ntracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración apropiadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión bajo la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Los ejemplos apropiados para las otras rutas de administración son formas farmacéuticas para inhalación (entre otras, polvos, inhaladores, nebulizadores), gotas nasales, soluciones, rocíos; tabletas, películas/bolos o cápsulas, que se administran por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para las orejas o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos, leche, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o stentes.

Los compuestos de la invención pueden convertirse en las formas de administración mencionadas. Esto puede tener lugar de una manera conocida per se, mezclándolos con excipientes inertes no tóxicos, aceptables para el uso farmacéutico. Estos excipientes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecil sulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el aroma.

Además, la presente invención se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención, comúnmente junto con uno o más excipientes inertes no tóxicos aceptables para el uso farmacéutico, y su uso para los propósitos mencionados con anterioridad.

En general, se ha demostrado que es ventajoso administrar con la administración endovenosa cantidades de entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg, de peso corporal para obtener resultados eficientes, y la dosificación por administración oral es entre aproximadamente 0,01 y 25 mg/kg, preferentemente entre 0,1 y 10 mg/kg, del peso corporal.

Sin embargo, puede ser necesario, en caso necesario, desviarse de las cantidades establecidas, específicamente dependiendo del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual del compuesto activo, el tipo de preparación y el tiempo o intervalo durante el cual tiene lugar la administración. Por consiguiente, en algunos casos podrá ser suficiente usar una cantidad menor que la cantidad mínima mencionada con anterioridad, mientras que en otros casos será necesario superar el límite máximo mencionado. En el caso en que se administren cantidades mayores, será aconsejable dividirlas en una pluralidad de dosis individuales durante el día.

Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario, y las partes son partes en peso. En cada caso, los datos de relaciones entre los solventes, relaciones de dilución y concentración de soluciones de líquidos en líquidos estarán basados en volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas usadas: aqu. acuoso BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo CD CN deuteroacetonitrilo conc. concentrado DCI Ionización química directa (en MS) DCM diclorometano DIEA ?/,?/-diisopropiletilamina (base de Hünig) dil. diluido DMAP 4-?/,?/-dimetilaminopiridina DMF ?/,?/-dimet¡lformam¡da DMSO Dimetil sulfóxido EA Acetato de etilo EDCI x HCl Clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida El Ionización con impacto de electrones (en MS) ESI Ionización con chorro de electrones (en MS) Ej. ejemplo h hora HATU Hexafluorofbsfeto de 0-(7-azabenzoWazoM-¡l)-N,N,W',N-tetramet¡lurOnio HBTU Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta presión y alto rendimiento LC-MS Cromatografía líquida unida a espectroscopia de masa LDA Diisopropilamida de litio lit. Literatura (referencia) P f. Punto de fusión MS Espectroscopia de masa RMN Espectroscopia de resonancia magnética nuclear RP-HPLC HPLC de fase inversa RT Temperatura ambiente R. Tiempo de retención (en HPLC) sat. saturado sol. solución TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio THF tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa delgada Métodos de HPLC y LC-MS: Método 1 (LC-MS): Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Fenomenex Synergy 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A -> 2,5 minutos de 30% de A - 3,0 minutos de 5% de A -> 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3,0 minuto/4,5 minutos 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm.

Método 2 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent serie 1100; columna: Fenomenex Synergy 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A -> 2,5 minutos de 30% de A - 3,0 minutos de 5% de A -» 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3,0 minuto/4,5 minutos 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm.

Método 3 (LC-MS): Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 serie; UV DAD; columna: Fenomenex Synergy 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A - 2,5 minutos de 30% de A -> 3,0 minutos de 5% de A 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3,0 minuto/4,5 minutos 2ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm.

Compuestos iniciales Ejemplo 1A 1-Metil-2-tricloroacetil-1 H-pirrol Se proveen, bajo argón, 1 ,09 ml (12,3 mmol) de cloruro de tricloroacetilo en 5 ml de DCM, y una solución de Nmetilimidazol en 3 ml de DCM se agrega por goteo a temperatura ambiente a lo largo de un período de 30 min. La solución de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra, y el residuo se purifica sobre una frita para cromatografía flash (ciciohexano, ciclohexano/acetato de etilo 40:1). El producto se obtiene como un líquido. Rendimiento: 2,12 g (76% del teórico) LC-MS (Método 1 ): R, = 2,34 min.; MS (Ef): m/z = 225 (M+) Ejemplo 2A 1-Metil-4-nitro-2-tricloroacetil-1 H-pirrol Se disuelven 2,12 g (9,34 mmol) de 1-metil-2-tricloroacetil-1 H-pirrol en 9,5 ml de anhídrido acético, enfriados a 20°C, y se agregan 0,43 ml (9,34 mmol) de ácido nítrico. La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vuelca sobre 95 g de hielo y se agita vigorosamente durante 2,5 h (inicialmente depósito oleoso, luego cristalización). El precipitado se recoge por filtración por succión, se tritura con 20 ml de metanol, se filtra y se seca al vacío durante la noche. Para eliminar el regioisómero, que también se formó, la mezcla se tritura con 10 ml de ácido acético/agua 1 :1 durante 2 h, y el sólido se recoge por filtración por succión y se seca al vacío. Se obtiene un sólido. Rendimiento: 1 ,71 g (67% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 2,51 min. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,58 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 4,00 (s, 3H).

Ejemplo 3A 1-metil-4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo Se proveen 0,50 g (1 ,84 mmol) de 1-metil-4-nitro-2-tricloroacetil-1 H-pirrol en 5 ml de etanol, se agregan 0,26 ml (1 ,84 mmol) de trietilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregan 5 ml de agua, la mezcla de reacción se agita a 0CC durante 30 min y el precipitado a continuación se recoge por filtración por succión y se seca al vacío. Rendimiento: 321 mg (88% del teórico) LC-MS (Método 3): R, = 2,25 min.; MS (ESf ): m/z = 119 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,29 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 4,27 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 1 ,30 (t, 3H).

Ejemplo 4A 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo Se proveen 304 mg (1 ,53 mmol) de 1-metil-4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo en 6 ml de acetato de etilo/etanol (1 :1), se agregan 163 mg (0,15 mmol) de paladio (10% sobre carbón activado) y 580 mg (9,20 mmol) de formiato de amonio, y la mezcla se agita a 80°C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se filtra a través de kieselguhr, la almohadilla de filtrado se enjuaga con etanol y el filtrado se libera de solvente al vacío. El residuo se disuelve en 6 ml de THF, se agregan 374 mg (1 ,84 mmol) de isocianato de 4trifluorometoxifenilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de la reacción se concentra y el residuo se purifica por RP-HPLC (acetonitrilo/agua). Se obtiene un sólido.

Rendimiento: 486 mg (85% del teórico) LC-MS (Método 3): R, = 2,61 min.; MS (ESf ): m/z = 372 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,20 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,20 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 1 ,28 (t, 3H).

Ejemplo 5A ácido 1 -metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico Se proveen 470 mg (1 ,27 mmol) de 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo en 5 ml de THF, se agregan 152 mg (6,33 mmol) de hidróxido de litio en 1 ml de agua y la mezcla se agita bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2M y el precipitado formado se recoge por filtración por succión y se seca al vacío. Se obtiene un sólido. Rendimiento: 429 mg (98% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 2,09 min.; MS (ESf): m/z = 344 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 12,16 (s ancho, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H).

Ejemplo 6A 1-(5-Metilpiridin-2-il)piperazina Etapa 1 1-(tert-Butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina Bajo una atmósfera de argón, se disuelven 2,50 g (19,6 mmol) de 2-metil-5-cloropiridina y 4,38 g (23,5 mmol) de N-(tert-butiloxicarbonil)piperazina en 50 ml de tolueno absoluto. Se agregan 2,26 g (23,5 mmol) de tert-butóxido de sodio, 0,37 g (0,59 mmol) de BINAP y 0,36 g (0,39 mmol) de tris(dibencilideneacetona)dipaladio consecutivamente, y la mezcla se calienta a 70°C durante 12 h. Después de enfriar, se agrega dietiléter a la mezcla de reacción, la mezcla se lava tres veces con a solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se libera de solvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo 9:1 ). Rendimiento: 5,27 g (97% del teórico). LC-MS (Método 1): R, = 1,26 min.; MS (ESf): m/z = 278 (M+Hf 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 8,02 (d, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Etapa 2 1-(5-Metilpiridin-2-il)piperazina Se disuelven 3,47 g (12,5 mmol) de 1-(tert-but¡loxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina en 10 ml de dioxano, y se agregan 31 ml (125 mmol) de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 molar). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla luego se concentra, el residuo se torna alcalino usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentra y se seca al vacío. Rendimiento: 2,18 g (98% del teórico).

LC-MS (Método 3): Rt = 0,38 min.; MS (ESf): m/z = 177 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 8,02 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 3,45 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).

Ejemplo 7A ácido 1 -etil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2 -carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 5A. LC-MS (Método 2): R, = 2,10 min.; MS (ESf): m/z = 358 (M+Hf Ejemplo 8A ácido 1-butil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 5A. LC-MS (Método 3): R, = 2,47 min.; MS (ESf ): m/z = 386 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,90 (s ancho, 1H), 8,48 (s ancho, 1 H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 1 ,62 (quint., 2H), 1 ,25 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 9A ácido 1-(ciclopropilmetil)-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-pirrol-2- carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 5A. LC-MS (Método 2): R, = 2,33 min.; MS (ESf): m/z = 384 (M+Hf 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,86 (s ancho, 1 H), 8,45 (s ancho, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 3H), 6,68 (d, 1 H), 4,11 (d, 2H), 1 ,21 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,32 (m, 2H).

Ejemplo 10A ácido 4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]tiofeno-2-carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 4A y 5A partiendo de 4aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (sintetizado de acuerdo con A.A. Kiryano et al., Tetrahedron Lett. 2001, (42), 8797-8800). Rendimiento: 72 mg (27% del teórico, 2 etapas) LC-MS (Método 2): R, = 2,25 min.; MS (ESf): m/z = 347 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s ancho, 1 H), 9,10 (s ancho, 1 H), 8,98 (s ancho, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,29 (d, 2H).

Ejemplo 11 A ácido 2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 4A y 5A partiendo de 2amino-1 ,3tiazol-4-carboxilato de etilo (disponible comercialmente de ACROS). Rendimiento: 290 mg (61% del teórico, 2 etapas) LC-MS (Método 2): R, = 2,05 min.; MS (ESf): m/z = 348 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 12,8 (s ancho, 1H), 10,9 (s ancho, 1 H), 9,22 (s ancho, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).

Ejemplo 12A ácido 5-metil-2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 4A y 5A partiendo de 2amino-5metil-1 ,3tiazol-4-carboxilato de metilo (disponible comercialmente de Tyger Scientific). Rendimiento: 148 mg (40% del teórico, 2 etapas) LC-MS (Método 3): R, = 2,47 min.; MS (ESf): m/z = 362 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 12,7 (s ancho, 1 H), 10,7 (s ancho, 1 H), 9,18 (s ancho, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 3,34 (s, 3H).

Ejemplo 13A ácido 5-cloro-2-t({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 4A y 5A partiendo de 2amino-5cloro-1 ,3tiazol-4-carboxilato de etilo (síntesis descrita en K.J. Hodgetts et al., Org. Lett. 2002, (4), 1363-1366). Rendimiento: 365 mg (89% del teórico, 2 etapas) LC-MS (Método 3): R, = 2,51 min.; MS (ESf): m/z = 382 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 13,2 (s ancho, 1 H), 11,2 (s ancho, 1 H), 9,28 (s ancho, 1 H), 7,58 (m, 2H), 7,33 (m, 2H).

Ejemplo 14A ácido 5-bromo-2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 4A y 5A partiendo de 2amino-5bromo-1,3tiazol-4-carboxilato de etilo (síntesis descrita en J.F. Okonya et al., Tetrahedron Lett., 2002, (43), 7051-7054). Rendimiento: 343 mg (74% del teórico, 2 etapas) LC-MS (Método 2): R, = 2,22 min.; MS (ESf): m/z = 426 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 13,1 (s ancho, 1 H), 11 ,2 (s ancho, 1 H), 9,28 (s ancho, 1 H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).

Ejemplo 15A ácido 2-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxílico La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 4A y 5A partiendo de 2amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (disponible comercialmente de RareChem). Rendimiento: 200 mg (55% del teórico, 2 etapas) LC-MS (Método 3): R, = 2,36 min.; MS (ESf): m/z = 348 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 12,8 (s ancho, 1H), 10,9 (s ancho, 1 H), 9,21 (s ancho, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).

Realizaciones eiem plificati vas Ejemplo 1 N-{1-Metil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-¡l)carbonil]-1H-pirrol-3-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)-feniljurea Se proveen 50 mg (0,15 mmol) de ácido 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)-amino]-1 H-pirrol-2-carboxílico (Ejemplo 5A) en 1 ml de DMF, y se agregan 56 mg (0,18 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uron¡o (TBTU) y 8,9 mg (0,07 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). Se agregan 29 mg (0,18 mmol) de 1-2-piridil)piperazina consecutivamente, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 h. La solución de la reacción se purifica por RP-HPLC (acetonitrilo/agua). Se obtiene un sólido. Rendimiento: 54 mg (76% del teórico) LC-MS (Método 1 ): R, = 1 ,61 min.; MS (ESf): m/z = 489 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,75 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,13 (dd, 1 H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,02 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 3,72 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,55 (m, 4H).

Ejemplo 2 N-(1-Metil-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1 H-pirrol-3-il)-N'-[4(trifluorometoxi)fenil]urea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 5A y 6A.

Rendimiento: 50 mg (68% del teórico) LC-MS (Método 1 ): R, = 1,66 min.; MS (ESf): m/z = 503 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,75 (s ancho, 1 H), 8,32 (s ancho, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (dd, 1 H), 7,25 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,28 (d, 1 H), 3,68-3,76 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,45-3,53 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).

Ejemplo 3 N-{1-Etil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-pirrol-3-il}-N'-[4-(trifluoro-metoxi)-feniljurea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 7A y 6A. Rendimiento: 29 mg (43% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 1,79 min.; MS (ESf): m/z = 503 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,74 (s ancho, 1 H), 8,32 (s ancho, 1 H), 8,13 (d, 1H), 7,49-7,60 (m, 3H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,08 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,04 (q, 2H), 3,68-3,77 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 4H), 1,26 (t, 3H).

Ejemplo 4 N-(1-Etil-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)p¡perazin-1-il]carbonil}-1 H-pirrol-3-il)-N' [4(trifluorometoxi)fenil]urea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 7A y 6A.

Rendimiento: 26 mg (39% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 1,80 min.; MS (ESf): m/z = 517 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,75 (s ancho, 1 H), 8,32 (s ancho, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,03 (q, 2H), 3,68-3,76 (m, 4H), 3,44-3,52 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).

Ejemplo 5 N-{1-Butil-5-[(4-pir¡din-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-pirrol-3-il}-N'-[4-(trifluoro-metoxi)-feniljurea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 8A. Rendimiento: 41 mg (69% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 2,11 min.; MS (ESf): m/z = 531 (M+H)+ H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,75 (s ancho, 1 H), 8,33 (s ancho, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,07 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1 ,59 (quint., 2H), 1 ,18 (sext., 2H), 0,84 (t, 3H).

Ejemplo 6 N-(1-Butil-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1 H-p¡rrol-3-il)-N'-[4(trifluorometoxi)fenil]urea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 8A y 6A.

Rendimiento: 19 mg (20% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 1,97 min.; MS (ESf): m/z = 545 (M+H)+ 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,74 (s ancho, 1 H), 8,32 (s ancho, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,59 (quint., 2H), 1 ,18 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).

Ejemplo 7 N-{1-(Ciclopropilmetil)-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-3-il}-N'-[4(trifluorometoxi)fenil]urea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 9A. Rendimiento: 51 mg (86% del teórico) LC-MS (Método 1): R, = 1,84 min.; MS (ESf): m/z = 529 (M+H)+ H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,75 (s ancho, 1 H), 8,33 (s ancho, 1 H), 8,13 (dt, 1 H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 3,90 (d, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1 ,12 (m, 1 H), 0,45 (m, 2H), 0,28 (m, 2H).

Ejemplo 8 N-(1-(C¡clopropilmetil)-5-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1 H-pirrol-3-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 9A y 6A. Rendimiento: 52 mg (85% del teórico) LC-MS (Método 1 ): R, = 1,86 min.; MS (ESf): m/z = 543 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,77 (s ancho, 1 H), 8,34 (s ancho, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,54 (d, 2H), 7,41 (dd, 1 H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 1 H), 6,80 (d, 1H), 6,27 (d, 1 H), 3,89 (d, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,12 (m, 1 H), 0,45 (m, 2H), 0,28 (m, 2H).

Ejemplo 9 N-(5-{[4-(5-Metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-tienil)-N'-[4-(trifluoro-metoxi)-feniljurea La preparación se realiza de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del Ejemplo 10A y 6A. Rendimiento: 60 mg (63% del teórico) LC-MS (Método 3): R, = 2,05 min.; MS (ESf): m/z = 506 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,05 (s ancho, 1H), 8,95 (s ancho, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,80 (d, 1 H), 3,75 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).

Los siguientes compuestos se sintetizan de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de los compuestos de partida correspondientes: EL Evaluación de la actividad fisiológica La actividad in vitro de los compuestos de la invención puede demostrarse en los siguientes ensayos: Pruebas de citopatogenicidad anti-HCMV (anti-citomegalovirus humano) Los compuestos de prueba se emplean como soluciones 50 milimolares (mM) en dimetil sulfóxido (DMSO). Se usa ganciclovir, foscarnet y cidofovir como compuestos de referencia.

Después de agregar en cada caso 2 µl de las soluciones madre en DMSO 50, 5, 0,5 y 0,05 mM a porciones de 98 µl de medio de cultivo para células en la hilera 2 A-H para las determinaciones por duplicado, se realizan diluciones al 1 :2 con porciones de 50 µl de medio hasta la hilera 11 de la placa de 96 cavidades. Cada una de las cavidades en las hileras 1 y 12 contiene 50 µl de medio. Después se pipetean porciones de 150 µl de una suspensión de 1 x 104 células (fibroblastos de prepucio humano [NHDF]) en cada una de las cavidades (hilera 1 = células control), y en las hileras 2-12 se pipetea una mezcla de células NHDF infectadas con HCMV y no infectadas (M.O.I. = 0,001-0,002), es decir, 1-2 células infectadas por cada 1000 células no infectadas. La hilera 12 (sin sustancia) sirve como control para el virus. Las concentraciones finales de prueba son 250-0,0005 µM. Las placas se incuban a 37°C/5% de C02 por 6 días, es decir, hasta que todas las células en los controles para el virus están infectadas (100% de efecto citopatogénico [CPE]). Después, las cavidades se fijan y se colorean agregando una mezcla de formalina y colorante Giemsa (30 minutos), se lavan con agua doblemente destilada y se secan en un horno de secado a 50°C. Posteriormente, las placas se evalúan en forma visual usando un microscopio colocado sobre ellas (Plaque Multiplier from Technomara).

Los siguientes datos pueden adquirirse a partir de las placas de prueba: CC50 (NHDF) = concentración máxima de la sustancia en µM para la cual no hay efectos citostáticos visibles evidentes en las células, en comparación con el control con células sin tratar; EC50 (HCMV) = concentración de la sustancia en µM que inhibe el CPE (efecto citopático) en 50%, en comparación con el control con virus sin tratar; SI (índice de selectividad) = CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV).

Los datos representativos de actividad in vitro de los compuestos de la invención se presentan en la Tabla A: Tabla A La idoneidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones de HCMV puede demostrarse en el siguiente modelo en animales: Modelo de xenoinjerto de HCMV Gelfoam® Animales: Se adquieren ratones inmunodeficientes hembra de 3-4 semanas de edad (16-18 g) Fox Chase SCID, Fox Chase SCID-NOD o SCID beige en criadores comerciales (Bomholtgaard, Jackson). Los animales se mantienen bajo condiciones estériles (incluyendo el alojamiento y la alimentación) en seccionadores.

Cultivo del virus: Se cultivan citomegalovirus humanos (HCMV) cepa Davis, in vitro en fibroblastos de prepucio embrionario humano (células NHDF). Una vez que las células NHDF han sido infectadas con una multiplicidad de infección (M.O.I.) de 0,01, las células infectadas con virus se cosechan 5-7 después y se almacenan en presencia de medio mínimo esencial (MEM), con 10% de suero fetal de ternero (FCS) y 10% de DMSO a -40°C. Después de realizar diluciones al décimo en serie de las células infectadas con virus, se determina la titulación de las células NHDF confluentes en placas de 24 cavidades, una vez aplicada una coloración vital con rojo neutro, o después de fijar y colorear con una mezcla de formalina/Giemsa (como se describió con anterioridad).

Preparación de las esponjas, transplante, tratamiento y evaluación: Inicialmente se humedecen esponjas individuales de colágeno con un tamaño de 1 1 ?1 cm (Gelfoam®; Peasel & Lorey, orden N° 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al., Cáncer Research 1983, (43): 4822-4827) con solución salina amortiguada con fosfato (PBS), las burbujas de aire atrapadas se retiran por desgasificación, y luego se almacenan las esponjas en MEM + 10% FCS. 1 x Se despegan 1 x 106 células NHDF infectadas con virus (infección con HCMV Davis, M.O.I. = 0,01) 3 horas después de la infección, y se las agrega por goteo en 20 µl de MEM, 10% de FCS, en una esponja húmeda. Opcionalmente, después de 12-13 horas se agrega factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) 5 ng/µl en 25 µl de PBS/BSA 0,1%/DTT 1 mM sobre las esponjas infectadas y luego se incuban las esponjas por 1 h. Durante el transplante, los ratones inmunodeficientes se anestesian con avertina o una mezcla de azepromazina/xilazina y ketamina, se retira la piel del dorso usando una afeitadora, se abre la epidermis 1-2 cm, se acondiciona y se transplantas las esponjas húmedas debajo de la piel dorsa. La lesión quirúrgica se cierra con pegamento para tejido. 24 horas después del transplante, los ratones se tratan con la sustancia por vía peroral tres veces por día (7:00 horas y 14:00 horas y 19:00 horas), dos veces por día (8:00 horas y 17:00 horas) o una vez por día (14:00 horas) durante un período de 8 días. La dosis es de 3, 10, 30 ó 100 mg/kg de peso corporal, el volumen administrado es de 10 ml/kg de peso corporal. La formulación de las sustancias toma la forma de una suspensión al 0,5% de Tylose, opcionalmente con DMSO 2%. 9 días después del transplante y 16 horas después de la última administración de sustancia, se sacrifican los animales sin dolor y se retira la esponja. Las células infectadas con virus se liberan de la esponja con una digestión con colagenasa (330 U/1 ,5 ml) y se almacenan en presencia de MEM, 10% de suero fetal de ternero, 10% de DMSO a -140°C. La evaluación tiene lugar después de realizar diluciones en serie al décimo de las células infectadas con virus, determinando la titulación en placas de 24 cavidades de células NHDF confluentes, una vez aplicada una coloración vital con rojo neutro, o después de fijar y colorear con una mezcla de formalina/Giemsa (como se describió con anterioridad). Se determina la cantidad de partículas de virus infecciosos después del tratamiento con la sustancia, en comparación con el grupo control tratado con placebo.

C. Ejemplos de realizaciones de composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden convertirse en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras: Tableta: Composición: 100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta: 212 mg. Diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm.

Producción: La mezcla de compuesto activo, lactosa y almidón se granula con una solución de PVP en agua al 5% (m/m). Después del secado, los granulos se mezclan con el estearato de magnesio por 5 minutos. Esta mezcla se comprime usando una prensa para tabletas convencional (véase el formato de la tableta citado con anterioridad). Un valor sugerido para la fuerza de compresión usada es de 15 kN.

Suspensión que puede administrarse por vía oral: Composición: 1000 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de FMC, Pensilvania, EEUU) y 99 g de agua. 10 ml de suspensión oral corresponden a una dosis única de 100 mg del compuesto de la invención.

Producción: Se suspende el Rhodigel en etanol y se agrega el compuesto activo a la suspensión. El agua se agrega mientras se agita. La mezcla se agita por aproximadamente 6 horas hasta que se completa la dilatación del Rhodigel.

Solución que puede administrarse por vía intravenosa: Composición: 1 mg del compuesto del Ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para inyección.

Producción: El compuesto de la invención se disuelve con el polietilenglicol 400 en agua con agitación. La solución se esteriliza por filtración (diámetro de poro: 0,22 µm) y se coloca baja condiciones de asepsia en botellas de infusión esterilizadas con calor. Estas últimas se cierran con tapones de infusión y tapas a presión.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula R1 representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo, d-C6- alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo, amino, d-C6-alqu¡lamino, aminocarbonilo y d-Ce-alquilaminocarbonilo, R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alqu¡lo, d-C6- alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-C6-alcox¡carbon¡lo, amino, d-Cß-alquilamino, aminocarbonilo y CrCß-alquilaminocarbonilo, y R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo, representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alqu¡lo y d-C6- alcoxilo, A representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, # representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea, R7 representa d-C6-alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6-cicloalquilo, Cß-do-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo, d-C6-alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-C6-alcox¡carbon¡lo, amino, d-Cß-alquilamino, aminocarbonilo y CrCe-alquilaminocarbonilo, y R8 y R9, en forma independiente entre sí, representan hidrógeno, halógeno o dC6alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6-cicloalquilo, C6-C10-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo, d-C6-alcox¡lo, hidroxicarbonilo, d-Cß-alcoxicarbonilo, amino, d-C6-alqu¡lam¡no, aminocarbonilo y d-Ce-alquilaminocarbonilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo, d-C6- alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-Cß-alcoxicarbonilo, amino, d-C6-alqu¡lamino, aminocarbonilo y d-C6-alqu¡lam¡nocarbonilo, representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo y C C6- alcoxilo, A representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, # representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea, R7 representa d-C6-alqu¡lo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6-cicloalquilo, Cß-do-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alqu¡lo, d-C6-alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbon¡lo, amino, d-Ce-alquilamino, aminocarbonilo y C?-C6-alquilaminocarbonilo, y R8 y R9, en forma independiente entre sí, representan hidrógeno, halógeno o dC6alquilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R3 representa fenilo o piridilo, donde el fenilo y el piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, d-C4-alquilo y d-C4-alcoxilo, R2 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometiltio y metilo, representa un grupo de fórmula donde * repre enta el sitio de enlace con el grupo carbonilo, # representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea, R7 representa metilo, etilo o n-butilo, donde el metilo, el etilo y el n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo y fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo, y R8 y R9, en forma independiente entre sí, representan hidrógeno, bromo, cloro, metilo o etilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

4. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque de acuerdo con el método [A], en el primer paso se hace reaccionar un compuesto de fórmula donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , se hace reaccionar en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con un compuesto de fórmula H2N— R2 ("ID. donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , o de acuerdo con el método [B] un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula OCN-R2 (IV), donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , o de acuerdo con el método [C], un compuesto de fórmula donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , y R10 representa metilo o etilo, se hace reaccionar en la primera etapa con una base y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula R1-H (VI), donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , en presencia de reactivos de deshidratación.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un excipiente inerte no tóxico aceptable para el uso farmacéutico.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones virales.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la infección viral es una infección de citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante de los virus del grupo del herpes.

9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones virales.

10. Un método para controlar infecciones virales en seres humanos y animales, que comprende administrar una cantidad antiviral efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 o un medicamento obtenido de acuerdo con la reivindicación 7 o 8.